RO137326A2 - Agenţi antimicrobieni cu structură chinolonică - Google Patents

Agenţi antimicrobieni cu structură chinolonică Download PDF

Info

Publication number
RO137326A2
RO137326A2 ROA202100548A RO202100548A RO137326A2 RO 137326 A2 RO137326 A2 RO 137326A2 RO A202100548 A ROA202100548 A RO A202100548A RO 202100548 A RO202100548 A RO 202100548A RO 137326 A2 RO137326 A2 RO 137326A2
Authority
RO
Romania
Prior art keywords
ethyl
quinoline
ppm
nmr
carboxylic acid
Prior art date
Application number
ROA202100548A
Other languages
English (en)
Inventor
Lucia Pintilie
Adela-Ioana Staras
Original Assignee
Institutul Naţional De Cercetare-Dezvoltare Chimico-Farmaceutică - Iccf Bucureşti
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Institutul Naţional De Cercetare-Dezvoltare Chimico-Farmaceutică - Iccf Bucureşti filed Critical Institutul Naţional De Cercetare-Dezvoltare Chimico-Farmaceutică - Iccf Bucureşti
Priority to ROA202100548A priority Critical patent/RO137326A2/ro
Publication of RO137326A2 publication Critical patent/RO137326A2/ro

Links

Landscapes

  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Abstract

Invenţia se referă la derivaţi cu structură chinolonică cu activitate antimicrobiană utilizaţi în tratamentul infecţiilor cauzate de microorganisme gram-pozitive şi gram-negative. Derivaţii cu structură chinolonică, conform invenţiei, sunt definiţi de formula generală I, în care R6 este fluor, clor, hidrogen, metil, iar R7 este 3,5-dimetil-piperazinil, homopiperazinil, piperazinil, 4-metil-piperazinil.

Description

OFICIUL DE STAT PENTRU INVENȚII Șl MĂRCI Cerere de brevet de invenție Nr. .....
Data depozit......ίΐ.:ί$;.1ΰΐ]
Agenti antimicrobieni cu structura chinolonica
Prezenta invenție se refera la derivati chinolone cu activitate antimicrobiana si la procedee de preparare al lor.
Chinolonele sunt agenti antimicrobieni cu un spectru larg de acțiune, obținuți prin sinteza chimica.
Se cunosc dervatii de chinolone definiti prin structura generala :
in care substituentii au diferite semnificatii bine definite, care prezintă activitate antibacteriana atat împotriva bacteriilor gram-pozitive cat si a celor gram-negative. [US 4017622]; [Koga H.; Itoh A.; Murayama S.; J.Med. Chem. ,1980,23, 1358-1363; [US 292317], Jose A.; J. Med. Chem. 1991, 34,78-81];[EP 0191185]; [WO 9605192];[WO 89/06649]; [DE 2840910];[EP0235762];
Prezenta invenție lărgește gama derivatilor cu activitate antimicrobiana cu noi compuși care corespund formulei generale I:
in care : fa este fluor, clor, hidrogen, metil, iar R? este 3,5-dimetil-piperazinil, homopiperazinil, piperazinil, 4-metil-piperaziniI
Acești derivati se prepara prin metoda Gould-Jacobs - schema de Reacții Nr.l. care consta in următoarele etape de sinteza:
❖ Sinteza esterului etilic al acidului 6-(substituit/nesubstituit)-7-cloro-4-hidroxi-chinolin-3carboxilic (3)
Sinteza esterului etilic al acidului 6-(substituit/nesubstituit)-7-cloro-4-hidroxi-chinolin-3carboxilic consta in reacția de condensare a unei aniline N-nesubstituite (1) cu etoximetilenmalonatul de etil la temperatura de 130°C, timp de 1-1,5 ore si ciclizarea anilinometilenmalonatului obtinut in dowterm timp de 45 min. la 250°C.
Schema de reacții Nr.l
I.NaOH
2. HCI
Ri = etil
R«-F,C1, CHj, H
R7 = homopiperazinil. 3,5-dimetil-piperazinil piperazinil, 4-metil-piperazinil
R7H
❖ Sinteza acidului 6-(substituit/nesubstituit)-7-cloro-l-etil-l, 4-dihidro-4-oxo-chinolin-3- carboxilic (5)
Sinteza esterului etilic al acidului 6-(substituit/nesubstituit)-7-cloro-l-etil-l,4-dihidro-4-oxochinolin-3-carboxilic are loc printr-o reacție de alchilare pentru introducerea substituentului in poziția 1 a nucleului chinolonic. Reacția de alchilare se desfasoara in mediu de N,Ndimetilformamida, in prezenta de carbonat de potasiu si utilizând drept agent de alchilare dietil sulfat. Esterul etilic (4) este supus unei reacții de hidroliza in mediu bazic.
❖ Sinteza acidului 6-(substituit/nesubstituit)-7-substituit-l-etil-l,4-dihidro-4-oxo-chinolin-3carboxilic (6)
Sinteza acidului 6-(substituit/nesubstituit)-7-substituit-l-etil-l,4-dihidro-4-oxo-chinolin-3carboxilic (6) se realizează prin reacții de substituție regiospecifica a clorului din poziția 7 a acidului (5).
Exemplul 1: Sinteza esterului etilic al acidului 6,7-dicloro-4-hidroxi chinolin-3carboxilic - 6C1QE
Soluția formata din 3,4-dicloro-anilina (63,35 g; 0,387 moli) si etoximetilen malonatul de etil(EMME) (85,39 g, 0,387 moli) se încălzește timp de 1,5 ore, sub agitare , la temperatura de 130°C, cu îndepărtarea concomitenta a alcoolului etilic rezultat in urma reacției de condensare; [(3,4-dicloro-anilino)-metilen]-malonatul de dietil rezultat fara a fi separat din masa de reacție, se toama peste Dowterm (250 ml) încălzit la 245°C. Se încălzește amestecul de reacție, sub agitare intensa, timp de 45 de minute, la temperatura menționata mai sus, când are loc si îndepărtarea alcoolului etilic rezultat in urma reacției de condensare. Se răcește la 20°C si se filtrează precipitatul format, care se spala cu acetona si se usucă. Se obțin 105 g ester etilic al acidului 6,7-dicloro-4-hidroxi-chinolin-3-carboxilic (p.t.° 310-315°C; randamentul global 87%).
Prin același procedeu au fost preparati următorii compuși, prezentati in Tabel 1:
Tabel 1 Esterul etilic al acidului 6-(substituit/nesubstituit)-7-cloro-4-hidroxi-chinolin-3carboxilic (3) %
ci
OH
CO2C2H5
Exemplu Compus Rî RMN spectra IR specta p.t. °C
Exemplu 1 6CIQE CI *H-RMN(dmso-d6, 8 ppm, J Hz): 8.63(s, 1H, H-2); 8.23(s, 1H, H5(8)); 7.88(s, 1H, H-8(5)); 4.22(q, 2H, H-12, 7.1); 1.28(t, 3H, H-13, 7.1). FT-IR(solid in ATR, v cm-1): 3142m; 3088s; 1693vs; 1604s; 1546m; 1516s; 1447m; 1378m; 1359w; 133 Iw; 1294m; 1266w; 1187m; 1122m; 1108m; 1028w; 966w; 909w; 888w; 860w; 827w; 800m; 756w; 679w; 647w; 620w. 310-315
Exemplu la 6FQE F ‘H-RMN(dmso-d6, 8 ppm, J Hz): 8.63(s, 1H, H-2); 7.97(d, 1H, H-5, 3J(19F-'H)=9.6 Hz); 7.87(d, 1H, H8, V(,9F-'H)=6.3 Hz); 4.23(q, 2H, H-12, 7.1); 1.28(t, 3H, H-13, 7.1). FT-IR(solid in ATR, v cm-1): 3154m; 3099s; 2984m; 2907w; 1691vs; 1610vs; 1551s; 1530s; 1470s; 1379m; 1358m; 1293m; 1271m; 1251m; 1219w; 1190m; 1170m; 1104w; 1036m; 968w; 934w; 90Iw; 855w; 828w; 800m; 770w; 734w; 655w; 621w; 555w. 308-313
Exemplu 1b 6MeQE CHj 'H-RMN(dmso-d6, 8 ppm, J Hz): 8.56(s, 1HH-2); 8.08(s, 1H, H5(8)); 7.69(s, 1H, H-8(5)); 4.21(q, 2H, H-12, 7.1); 2.23(s, 3H, H-14); 1.28(t, 3H, H-13, 6.1). FT-IR(solid in ATR, v cm-1): 3145m; 3114m; 3089s; 2985m; 1691vs; 1609vs; 1551m; 1466m; 1443m; 1377m; 1355m; 1286s; 1243w; 1195s; 1167s; 1109m; 103 Im; 990m; 906w; 881m; 854w; 806m; 76 Iw; 727w; 654w; 547w. 312-316
Exemplu Ic HQE H 'H-RMN/dmso-dâ, 8 ppm, J Hz): 8.60(s, 1H, H-2); 8.15(d, 1H, H-5, 8.5); 7.68(d, 1H, H-8, 1.7); 7.44(dd, 1H, H-6, 1.7, 8.5); 4.22(q, 2H, H12,7.1); 1.28(t, 3H, H-13, 7.1). FT-IR(solid in ATR, v cm’1): 3102s; 2981s; 2904m; 1694vs; 161 Ivs; 1588m; 1548s; 1528s; 146Im; 1401w; 1378m; 1350m; 1291m; 1270m; I194s; 1140m; 1106w; 1076m; 1031w;937w; 910w; 887w; 855w; 830w; 788s; 751w; 678w;623w;513w. 310-312
Exemplul 2: Sinteza esterului etilic al acidului letil-6,7-dicloro-4-hidroxi chinolin-3carboxilic - 6C1QEE
Un amestec format din Ν,Ν-dimetilformamida - 110 ml, 0,025 moli ester etilic al acidului 6,7-dicloro-4-hidroxi-chinolin-3-carboxilic (7,17 g), si 0,1125 moli carbonat de potasiu (15,86 g) se încălzește sub agitare timp de 1 ora la 100°C, după care se răcește la 80°C. Se adauga apoi 0,1125 moli dietil sulfat (17,7 g) si se încălzește masa de reacție sub agitare la 100°C, timp de 2,5 ore.La sfârșitul regimului, masa de reacție se filtrează la cald (80°C) si se concentrează la vid.Reziduul se extrage cu cloroform. Soluția cloroformica obtinuta se spala cu apa, se usucă pe sulfat de sodiu anhidru si se concentrează la rotavapor.. Produsul brut se purifica prin recristalizare din isopropanol-apa.. Se obțin 4,74 g produs ( p.t. 169,9-170,9°C; randament global reacție + purificare 60 %)- 6C1QEE
Prin același procedeu au fost preparati următorii compuși, prezentati in Tabel 2:
Tabel 2 Esterul etilic al acidului l-substituit-6-(substituit/nesubstituit)-7-cloro-4-oxo-chinolin-3carboxilic (4)
Exemplu Compus Ri IU RMN spectra IR specta p.t°C
Exemplu 2 6CIQEE etil CI •H-NMR(CDC13, δ ppm, J Hz): 8.52(s, 1H, H-2); 8.45(s, 1H, H-5); 7.56(s, 1H, H-8); 4.38(q, 2H, H-17, 7.1); 4.22(q, 2H, H-20, 7.3); 1.56(t, 3H, H21, 7.3); 1.41(t, 3H, H-18, 7.1). 13C-NMR(CDCl3, δ ppm): 172.54(C-4); 165.10(C-19); 148.98(C-2); 137.59(Cq); 137.49(Cq);130.04(Cq); 129.40(CH); 128.60(Cq); 117.71(CH); 111.74(Cq); 61.14(C-20); 49.19(C-17); 14.50(C-22); 14.46(C-18). FT-IR (solid in ATR, v cm'1): 307 Iw; 2987w; 2936w; 1719vs; 1633m; 1610w; 1587s; 1532w; 1478m; I447m; 1381w; 1328m; 1309m; 1258w; 1230m; 121 Im; 1141w; I123m; U03m; 1024m; 961w; 936w; 912w; 884w; 865w; 850w; 802w; 748w; 678w; 647w; 625w; 591w; 535w; 492w; 474w; 428w. 169,9170,9
Exemplu 2a 6FQEE etil F 'H-NMR(CDC13, δ ppm, J Hz): 8.47(s, 1H, H-2); 8.23(d, 1H, H-5, JC’F-'H^.O Hz); 7.54(d, 1H, H-8, J(,9F-'H)=5.9 Hz); 4.39(q, 2H, H-17, 7.2); 4.24(q, 2H, H-20, 7.3); 1,57(t, 3H, H-21,7.3); 1.41(ζ3Η, H18, 7.2). 13C-NMR(CDC13, δ ppm): 172.98(C-4); 165.43(C-19); 155.52(d, C-6, J(”F13C)=250.4 Hz); 148.81 (C-2); 135.42(Cq); 131.21(Cq); 127.17(Cq); 118.15(C-8); 114.41(d, C-5, J(19F-'H)=23.1 Hz); 111.07(Cq); 61.17(C-20); 49.32(C-17); 14.51(C-18-21). FT-lR(solid in ATR, v cm '): 3052w; 2977m; 2937w; 2908w; 1713vs; 1689m; 161 Îs; 1595s; 1566m; 1547m; 1479s; 1442s; 1369s; 1343m; 1309s; 1261m; 1203s; 1162vs; 1095m; 1058s; 944w; 899m; 866m; 835w; 802m; 772m; 733m; 679w; 606w; 534w; 47 Iw. 145
Exemplu 2b 6MeQEE etil CHî 'H-NMR(CDC13, δ ppm, J Hz): 8.42(s, 1H, H-2); 8.33(q, 1H, H-5, V(H-22 - H-5)=10 Hz); 7.42(s, 1H, H-8); 4.39(q, 2H, H-17, 7.2); 4.21(q, 2H, H20, 7.3); 2.47(s, 3H, H-22); 1.54(t, 3H, H-21, 7.3); 1.41(t, 3H, H-18, 7.2). 13C-NMR(CDC13, δ ppm): FT-IR (solid in ATR, v cm1): 3026w; 2980w; 2935w; 2865w; 1682s; 1632s; 1593vs; 1536m; 1484s; 1457m; 1380m; 136lm; 1329m; 1307m; 1254m; 1216s;1179s; 1109m; 108 Im; 105 Iw; 1021m;990m; 931w; 312-316
173.67(O4);165.63(O19); 148.51(O2);139.69(Cq); 137.5O(Cq);133.57(Cq); 129.64(O5);127.70(Cq); 115.94(Ο8);1Π.25(Ο3); 60.95(020);48.94(017); 19.76(022); 14.50(018-21). 860w; 843m; 804m; 763w; 732w; 683w; 599w; 538w; 490w; 43 7w.
Exemplu 2c HQEE etil H 'H-NMR(CDCb, δ ppm, J Hz): 8.27(s, 1H, H-2); 8.23(d, 1H, H-5, 8.7); 7.26(d, 1H, H8,1.6); 7.17(dd, 1H, H-6,1.6, 8.7); 4.20(q, 2H, H-17, 7.2); 4.06(q, 2H, H-20, 7.2); 1.37(ζ 3H, H-21, 7.2); 1.23(t, 3H, H18, 7.2). I3ONMR(CDC13, δ ppm): 174.40(04); 166.23(019); 149.72(02); 140.46(Cq); 140.03(Cq); 130.59(CH); 128.57(Cq); 126.44(CH); 116.51(CH); 112.13(Cq); 61.82(020); 49.86(017); 15.41(018); 15.35(021). FT-IR (solid in ATR, v cm'1): 307 Iw; 3039w; 2977w; 2899w; 1676s; 163 Îs; 1594vs; 1542s; 1454s; 1385m; 1366m; 1329w; 1309m; 1281w; 1207s; 1152m; 1130m; 1084s; 1052m; 1018m; 983w; 925w; 851w; 793m; 678w; 605w; 517w; 488w; 449w; 432w. 310-312
Exemplul 3: Sinteza acidului letil-6,7-dicloro-4-hidroxi chinolin-3-carboxilic - 6C1QA
Se încălzește la reflux, sub agitare timp de 2 ore amestecul de reacție format din 0,0075 moli ester etilic al acidului letil-6,7-dicloro-4-hidroxi chinolin-3-carboxilic (2,37 g) si o soluție apa (50 ml)-etanol (20 ml) de 0,01875 moli hidroxid de sodiu (0,76 g). Se adauga cărbune activ, se agita inca 30 de minute la aceeași temperatura, se filtrează, se mai adauga 45 ml apa si se precipita acidul l-etil-6,7-dicloro-l,4-dihidro-4oxo-chinolin-3-carboxilic prin picurare de acid acetic glacial, pana la pH 4,5.Se filtrează produsul brut, se spala cu apa pana la pH neutru, si se usucă. După recristalizarea din dimetilformamida se obțin 1,72 g (p.t. 294,7-297,21°C, randament reacție +purificare 80 %
Prin același procedeu au fost preparati următorii compuși, prezentati in Tabel 3:
Tabel 3 Acidul l-substituit-6-(substituit/nesubstituit)-7-cloro-4-oxo-chinolin-3-carboxilic (5)
Exemplu Compus R1 R« RMN spectra IR specta p.t. °C
Exemplu 3 6C1QA etil a 'H-NMR(dmso-d6, δ ppm, J Hz): 9.06(s, 1H, H-2); 8.42(s, 1H, H-5); 8.41(s, 1H, H-8); 4.59(q, 2H, H-17, 7.1); 1.39(t, 3H, H-18, 7.1). l3C-NMR(dmso-d6, δ ppm): 176.31(C-19); 165.47(C-4); 150.33(C-2); 138.46(Cq); 137.51(Cq); 129.59(Cq); 127.11(CH); 125.57(Cq); 120.55(CH); 108.61(Cq); 49.36(C-17); 14.61(C-18). FT-lR(solid in ATR, v cm’ '): 3094w; 3038w; 2990w; 1715s; 1599vs; 1547m; 1526m; 1486m; 1456vs; 1437vs; 1382s; 1300m; 1258m; 1219s; 1147m; U22m; 1090m; 973m; 936s; 909m; 864m; 805m; 771 w; 752w; 688w; 666m; 541w. 294,7- 297,2
Exemplu 3a 6FQA etil F 'H-NMR(dmso-d63, δ ppm, J Hz): 9.05(s, 1H, H-2); 8.41(d, 1H, H-8, J(l9F-'H)=6.0 Hz); 8.14(d, 1H, H-5, J(I9F>H)=7.4 Hz); 4.60(q, 2H, H17, 7.1); 1.39(t, 3H, H-18, 7.1). l3C-NMR(dmso-d6, δ ppm): 176.49(C-4); 165.52(C-19); 154.91(d, C-6, J(I9F13C)=247.6 Hz); 149.76(C-2); 136.24(Cq); 127.46(d, C-7, 4”Ρ-13Ο=19.7Ηζ); 125.98(Cq); 121.06(C-8); 111.98(d, C-5, /(”Ρ-*Η)=22.7 Hz); 107.89(Cq); 49.42(C17); 14.60(C-18). FT-lR(solid in ATR, v cm’ '): 3055w; 2979m; 1712s; 1607s; 1562w; 1541w; 1508m; 1445vs; 1389s; 1339m; 13O3s; 1264s; 1227m; 1205s; 1114m; 1088m; 1027m; 974m; 929m; 896m; 806m; 776w; 750m; 684m; 545w; 494w; 442w. 178,5- 281,5
Exemplu 3b 6MeQA etil ch3 'H-NMR(dmso-d6, δ ppm, J Hz): 8.98(s, 1H, H-2); 8.23(s, lH,H-8); 8.1 l(s, 1H.H-5); 4.55(q,2H, H-17, 7.1); 2.46(s, 3H, H-19); 1.38(t, 3H, H-18,7.1). l3C-NMR(dmso-d6, δ ppm): 177.10(C-19); 165.91(C-4); 149.38(C-2); 140.35(Cq); 138.13(Cq); 134.45(Cq); 127.58(CH); 124.39(Cq); 118.12(Cq); 107.97(Cq); FT-IR(solid in ATR, v cm’ '): 3047w; 2986w; 1699s; 1603vs; 1564m; 1515m; 1457vs; 1379s; 133 Im; 1296m; 1264m; 1224s; 1120m; 1094w; 1019m; 994m; 953s; 902m; 869m; 806m; 776w; 736w; 686w; 607w; 538w. 272,3- 273,6
49.08(0-17); 19.45(0-19); 14.62(0-18).
Exemplu 3c HQA etil H 'H-NMR(dmso-d6, δ ppm, J Hz): 9.03(s, 1H, H-2); 8.38(d, 1H, H-5, 8.9); 8.16(d, ΙΗ,Η8,1.6); 7.69(dd, 1H, H-6, 1.6, 8.9); 4.58(q, 2H, H-17, 7.1); 1.39(t, 3H, H-18,7.1). l3C-NMR(dmso-d6, δ ppm): 177.19(0-19); 165.88(0-4); 149.97(0-2); 140.06(Cq); 139.42(Cq); 137.08(Cq); 128.20(CH); 126.69(CH); 124.57(Cq); 117.72(CH); 49.10(0-17); 14.58(0-18). FT-IR(solid in ATR, v cm’ >): 3100m; 3043m; 2986m; 2941w; 2913w; 1709vs; 1605vs; 1557m; 1533m; 1504s; 1448vs; 1383s; 1304m; 1268m; 1214s; 1154s; 1131m; 1081m; 1041m; 976m; 939m; 919m; 873m; 840m; 794s; 772m; 688w; 617w; 514w. 279,5- 282,1
Exemplul 4 : acidul l-etil-6-cloro-7-homopiprazinil-4-oxo-l,4-dihidro-chinolin-3-carboxilic (6C1PQ56)
Un amestec format din 0,02 moli acid l-etil-6,7-dicloro-l,4-dihidro-4-oxo-chinolin-3carboxilic (5,71 g), 0,1 moli homopiperazina (10 g) si DMSO (100 ml) se încălzește sub agitare energica timp de 7 ore la 120-130°C. La sfârșitul regimului masa de reacție se răcește sub agitare si apoi se distila la vid. Rreziduul obtinut se dizolva intr-o soluție de hidroxid de sodiu 2N iar după filtrare, soluția obtinuta se aduce la pH 7,2 cu o soluție de acid acetic 10%. Precipitatul format se filtrează, se spala cu apa si se dizolva intr-o soluție de acid acetic 10 %. După filtrare soluția obtinuta se aduce la pH 7,2 cu o soluție de hidroxid de sodiu 2N. Precipitatul format se filtrează, se spala cu apa si după uscare se recristalizeaza din Ν,Ν-DMF. Se obțin 3,57 g produs pur (p.t. = 179,3-181,5°C; randament reacție + purificare 51 %).
’H-NMR(dmso-d6, δ ppm, J Hz, 300 MHz): 8.90(s, 1H, H-2); 7.93(s, H-5); 7.20(s, 1H, H8);4.52(q, 2H, H-10, 7.0); 3.69(m, 2H, H-16); 3.62(m, 2H, H-12); 3.01(m, 2H, H-13); 2.99(m, 2H, H-14); 1.91(m, 2H, H-15); 1.40(t, 3H, H-ll, 7.0).
Semnalele Η-12 și Η-16 sunt acoperite de semnalul intens al apei din dmso. Atribuirea deplasărilor chimice pentru proton s-a făcut pe baza spectrelor de corelare bidimensionala HMQC.
Prin același procedeu au fost preparati următorii compuși
Exemplul 4a : acidul l-etil-6-fluoro-7-homopiprazinil-4-oxo-l,4-dihidro-chinolin-3-carboxilic (FPQ56)
'H-NMR(dmso-d6, δ ppm, JHz): 8.84(s, 1H, H-2); 7.82(d, 1H, H-5, J(H5-F)=15.0); 6.85(d, 1H, H-8, V(H8-F)=7.7); 4.51(q, 2H, H-10, 7.0); 3.64(m, 4H, H-12, H-16); 2.94(bt, 2H, H-13, 5.6); 2.73(t, 2H, H-14, 5.6); 1.83(qv, 2H, H-15, 5.6); 1,39(t, 3H, H-l 1, 7.0);
13C-NMR(dmso-d6, δ ppm): 175.69(C-9); 162.27(C-4); 148.10(C-2); 137.53(C-la); 111.55(d, C5, J(F-C5)=25.1 Hz); 106.44(C-4a); 101.35(C-3); 56.65(C-12 or C-16); 50.68(C-12 or C-16); 48.86(C-10); 48.53(C-13 or C-14); 47.46(C-13 or C-14); 36.84(C-15); 14.26(C-11).
FT-IR(ATR in solid, v cm’1): 3467w; 2984w; 2866w; 2540w, 2432w, 2159s, 2097m, 2032s, 1977s, 1621vs; 1560s; 1485s; 1380m; 1339m; 1282m; 1262m, 1248s, 1184m; 1128m; 1084m, 1067w 1009w; 968w; 952w; 905m, 893m, 743s, 629s, 560w, 546s, 517m
Exemplul 4b : acidul l-etil-6-7-homopiprazinil-4-oxo-l,4-dihidro-chinolin-3-carboxilic (HPQ56)
'H-NMR(dmso-d6, δ ppm, JHz): 8.16(s, 1H, H-2); 8.29(d, 1H, H-5); 5.60(d, 1H, H-8); 3.71(q, 2H, H-10); 3.70-3.20(m, 4H, H-12, H-16); 2.83(2H, H-13); 3.02(2H, H-14); 2.04(2H, H-15); 1.61(3H, H-l 1);
13C-NMR(dmso-d6, δ ppm): 167.8(C-9); 178.7(C-4); 144.2(C-2); 142,4(C-la); 130.6( C-5);
119.4(C-4a); 113,9(C-3); 51.8(C-12 or C-16); 48(C-12 or C-16); 45,5(C-10); 52.4(C-13 or C-14);
52.3(C-13 or C-14); 28.9(C-15); 11.9(C-11).
Exemplul 4c : acidul l-etil-6-metil-7-homopiprazinil-4-oxo-l,4-dihidro-chinolin-3-carboxilic (6MePQ56)
’H-NMRidmso-dâ, δ ppm, JHz): 8.33(s, 1H, H-2); 8.32(d, 1H, H-5); 6.79(d, 1H, H-8); 3.79(q, 2H, H-10); 3.64-3.26(m, 4H, H-12, H-16); 2.63(2H, H-13); 3.01(2H, H-14); 2.22(3H, H-6’);
2.03(2H, H-15); 1.63(3H, H-l 1);
13C-NMR(dmso-d6, δ ppm): 167.6(C-9); 179.1(C-4); 144.4(C-2);131.7(C-6); 156(C-7); 139.8(Cla); 113.3(C-8); 133.1( C-5); 112.6(C-4a); 114(C-3); 54.4(C-12 or C-16); 52.3(C-12 or C-16);
45,6(C-10); 49.9(C-13 or C-14); 49.3.3(C-13 or C-14); 33.5(C-15); 19.8(C6’);11.65(C-11).
Exemplul 6 : acidul l-etil-6-cloro-(3,5dimetiI-piperaznii)-4-oxo-l,4-dihidro-chinolin-3carboxilic (6C1PQ55)
Un amestec format din 0,02 moli acid l-etil-6,7-dicloro-l,4-dihidro-4-oxo-chinolin-3carboxilic (5,71 g), 0,1 moli 2,6-dimetil-piperazina (11,4 g) si DMSO (100 ml) se încălzește sub agitare energica timp de 6 ore la 110°C. La sfârșitul regimului masa de reacție se răcește sub agitare si apoi se distila la vid. Rreziduul obtinut se dizolva intr-o soluție de hidroxid de sodiu 2N iar după filtrare, soluția obtinuta se aduce la pH 7,2 cu o soluție de acid acetic 10%. Precipitatul format se filtrează, se spala cu apa si se dizolva intr-o soluție de acid acetic 10 %. După filtrare soluția obtinuta se aduce la pH 7,2 cu o soluție de hidroxid de sodiu 2N. Precipitatul format se filtrează, se spala cu apa si după uscare se recristalizeaza din Ν,Ν-DMF. Se obțin 4,22 g produs pur (p.t. = 220-223°C; randament reacție + purificare 58 %).
'n ,eCH2CH3 'H-NMR(300MHz, dmso-d6, δ ppm, JHz): 8.94 (s, 1H, H-2); 8.19(s, 1H, H-5); 7.23(s, H-8); 4.56(q, 2H, H-10, 7.0); 3.40(m, syst. AB, H-12, H-15, eq or ac); 2,98(bs, 2H, H-13, H-14); 2.41(t, syst. AB, H-12, H-15, eq or ax, 11.2); 1.41(t, 3H, H-ll, 7.0); 1.03(d, 6H, H-13’, H-14’, 6.2).
13C-NMR(dmso-d6, δ ppm, 75 MHz): 176.17(C-9); 166.15(04); 153.82(C-7); 149.27(C-2);
139.31(Ola); 127.35(C-5); 126.63(C-6); 120.59(C-4a); 107.80(C-3); 108.16(08); 57.13(C-12, 015); 50.45(013, C-14); 49.14(C-10); 19.18(013’, 014’); 14.42(011).
FT-IR(ATR in solid, v cm1): 3451w; 2981w; 2940w; 1627s; 1565vs; 1517m; 1464s; 1380m;
1353m; 1325m; 1239s; 1144w; 1113m; 1057w; 1027m; 973w; 91 Iw; 868w; 835w; 753m; 725w; 678w.
Exemplul 6a : acidul l-etil-6-fluoro-(3,5dimetil-piperazinil)-4-oxo-l,4-dihidro-chinolin-3carboxilic (FPQ55)
'H-NMR(dmso-d6, δ ppm, JHz): 8.89(s, 1H, H-2); 7.81(d, 1H, H-5, J(H5-F)=13.6); 7.07(d, 1H, H-8,4J(H8-F)=7.3); 4.55(q, 2H, H-10, 7.0); 3.51(dd, 2H, syst. AB, H-12, H-15, eq or ax, 2.7, 11.2); 2.91(m, 2H, H-13, H-14); 2.42(t, 2H, syst. AB, H-12, H-15, eq or ax, 11.2); 1.41(t, 3H, H-ll, 7.0); 1.03(d, 6H, H-13’, H-14’, 6.2).
Protonii H-12, H-15 formeaxă un sistem AB și in funcție de unghiul diedru cu H-13, H-14 cuplează sau nu cu aceștia. Astfel H-12, H-15 prezintă multiplicitatea de triplet, cuplaj egal cu protonul geminal și cu pratonul vicinal, și multiplicitate de dublet de dubleți când se observă cuplajul mare geminal și cuplajul vicinal mic.
13C-NMR(dmso-d6, δ ppm): 175.93(C-9); 163.94(C-4); 152.65(d, C-6, J(F-C6)=249.3 Hz); 148.21(02); 145.46(d, 07, J(F-C7)=21.4 Hz); 137.12(C-la); 116.75(d, 08, J(F-C8)=8.2 Hz);
111.02(d, 05, J(F-C5)=22.2 Hz); 106.86(C-4a); 105.38(C-3); 56.14(012, 015); 50.08(013, 014); 48.97(010); 19.24(013’, 014’); 14.32(011).
FT-IR(ATR in solid, v cm1): 3450w; 2979w; 2840w; 2446w 2159s, 2097m, 2032s, 1976s, 1618vs; 1568s; 1487s; 1383m; 1329m; 1282m; 1265m, 1240s, 1180m; 1120m; 1062m lOOOw; 974w; 948m; 920m, 834m, 739s, 627m, 519m
Exemplul 6b : acidul l-etil-6-(3,5dimetil-piperazinil)-4-oxo-l,4-dihidro-chinolin-3-carboxilic (HPQ55)
*H-NMR(dmso-d6, δ ppm, JHz, 300MHz): 8.81(s, 1H, H-2); 8.10(d, 1H, H-5, 9.2); 7.31(d, H-6, 9.2); 6.89(bs, 1H, H-8); 4.50(q, 2H, H-10, 7.0); 3.93(bd, syst. AB, H-12, H-15, eq or ax, 11.2); 2.39(t, syst. AB, H-12, H-15, eq or ax, 11.2); 2,81(bs, 2H, H-10, H-13); 1.38(t, 3H, H-ll, 7.0); 1.06(d, 6H, H-13’, H-14’, 6.2).
Protonii H-12 și H-15 sunt în conformație ecuatorială (eq) și axială (ax). Constanta de cuplaj geminal (syst AB) este egală cu constanta de cuplaj vicinal si protonii apar ca triplet la 2.39 ppm. Perechea de protoni cu 6=3.93 ppm apare ca dublet lărgit datorită cuplajului geminal; nu cuplează cu H-13, respectiv H-14 cu care se află în planuri diedre perpendiculare. H-13 sau H-14 cuplează cu protonii metilenici H-13’/H-14’ și cu una din perechile H-12/H-15 aflate in conformație axială sau ecuatorială.
13C-NMR(dmso-d6, 6 ppm, 75 MHz): 176.43(C-9); 166.84(C-4); 154.44(C-7); 148.41(C-2); 141.36(C-la); 127.21(C-5); 116.05(C-4a); 106.76(C-3); 114.77(C-6); 97.93(C-8); 53.24(C-12, C-15); 50.19(C-13, C-14); 48.65(C-10); 19.23(C-13’, C-14’); 14.39(C-U).
FT-IR(ATR in solid, v cm·'): 2965w; 2852w; 1712m; 1616vs; 1512m; 1453m; 1396m; 1320w; 1253m; 1189w; 1157w; 1090w; 962w; 800m; 658w.
Exemplul 6c : acidul l-etil-6-metil-(3,5dimetil-piperazinil)-4-oxo-l,4-dihidro-chinolin-3carboxilic (6MePQ55) io1 11
CH2CH3
6MePQ55 'H-NMR(dmso-d6, δ ppm, J Hz): 8.32(s, 1H, H-2); 8.32(d, 1H, H-5); 6.52(d, 1H, H-8); 3.76-3.74(q, 2H, H-10); 3.31(2H, H-12, H-15); 3.84(2H, H-13,H-13); 2.94(2H, H-12, H-15); 2.25(3H, H-6’); 1.62(3H, H-ll); 1.02(6H, H-13’, H-14’) l3C-NMR(dmso-d6, δ ppm): 167.6(C-9); 179.1(C-4); 144.4(C-2); 130.8(C-6);156.9(C-7); 140(Cla); 106.1(C-8);132.8(C-5); 123.8(C-4a); 114.1(C-3); 55(C-12,C-15); 52.3(C-13,C-14); 45,6(C10); 21.5(C-13’,C-14’); 19.8(C6’);11.9(C-11).
Exemplul 7 : acidul l-etil-piperazinil-4-oxo-l,4-dihidro-chinolin-3-carboxilic (HNF)
Un amestec format din 0,02 moli acid l-etil-l,4-dihidro-4-oxo-chinolin-3-carboxilic (5,03 g), 0,1 moli piperazina x 6 H2O (21.5 g) si DMSO (100 ml) se încălzește sub agitare energica timp de 2 ore la 120-130°C. La sfârșitul regimului masa de reacție se răcește sub agitare si apoi se distila la vid. Rreziduul obtinut se dizolva intr-o soluție de hidroxid de sodiu 2N iar după filtrare, soluția obtinuta se aduce la pH 7,2 cu o soluție de acid acetic 10%. Precipitatul format se filtrează, se spala cu apa si se dizolva intr-o soluție de acid acetic 10 %. După filtrare soluția obtinuta se aduce la pH 7,2 cu o soluție de hidroxid de sodiu 2N. Precipitatul format se filtrează, se spala cu apa si după uscare se recristalizeaza din Ν,Ν-DMF. Se obțin 3.6 g produs pur (p.t. = 270-273°C; randament reacție + purificare 60 %).
,eCH2CH3
HNF ’H-NMR(dmso-d6, δ ppm, JHz, T=333K): 8.28(s, 1H, H-2); 8.34(s, 1H, H-5); 6.25(s, 1H, H-8); 3.73(q, 2H, H-17, 7.1); 3.15(m, 4H, H-12, H-14); 2.90((m, 4H, H-13, H-15); 1.62(3H, H-18).
13C-NMR(dmso-d6, δ ppm, T=333K): 179.1(C-4); 167.6(C-9); C6(112.2); 141.7(C-la);
144.7 (C-2); 153.6(C-7); 131.5(C-5); 121.6(C-4a); 113.7(C-3); 101.7(C-8); 49.5(C-12, C-14);
45.6 (C-10); 47.1(C-13, C-15); 11.9(C-11). Temperatura a fost necesară pentru a asigura o solubilitate mărită a compusului.
Prin același procedeu a fost preparat următorul compus:
Exemplul 7a : acidul l-etil-(4-metil-piperazinil)-4-oxo-l,4-dihidro-chinolin-3-carboxilic (6MeNF) ,OCH2CH3
6MeNF ’H-NMR(dmso-d6, δ ppm, JHz): 8.07(s, 1H, H-2); 8.25(d, 1H, H-5); 6.39(d, 1H, H-8); 3.28(q, 2H, H-10); 3.27(2H, H-12, H-14); 2.76(2H, H-13.H-15); 2.94(2H, H-12, H-15); 2.19(3H, H-6’); 1.35(3H, H-ll);
13C-NMR(dmso-d6, δ ppm): 167.1(C-9); 179.1(C-4); 149.1(C-2); 127.6(C-6);154.3(C-7); 138.1(C-la); 104.8(C-8);133.8(C-5); 122.6(C-4a); 114.4(C-3); 51.6(C-12,C-14); 45.9(C-13,C15); 50(C-10); 20.7(C6’);14.2(C-ll).
Exemplul 8 acidul l-etil-7-(4-metil-piperazinil)-4-oxo-l,4-dihidro-chinolin-3carboxilic (HPF)
Un amestec format din 0,01 moli acid l-etil-7-cloro-l,4-dihidro-4-oxo-chinolin-3-carboxilic (2,51 g), 0,1 moli 4-metil-piperazina (10 g) si piridina (40 ml) se încălzește sub agitare energica timp de 10 ore la reflux. La sfârșitul regimului masa de reacție se răcește sub agitare si apoi se distila la vid. Rreziduul obtinut se dizolva intr-o soluție de acid acetic 10%. După filtrare soluția obtinuta se aduce la pH 7,2 cu o soluție de hidroxid de sodiu 20%. Precipitatul format se filtrează, se spala cu apa si după uscare se recristalizeaza din Ν,Ν-DMF. Se obțin 1,2 g produs pur (p.t. = 212,6-214,26°C; randament reacție + purificare 40 %).
*H-NMR(dmso-d6, δ ppm, J Hz): 8.84(s, 1H, H-2); 8.14(d, 1H, H-5, 9.2); 7.32(d, 1H, H-6, 9.2);
6.96(s, 1H, H-8); 4.52(q, 2H, H-17, 7.1); 3.5l(bt, 4H, 2H-20, 2H-24, 4.5); 3.36(vbs, 1H, COOH);
2.60(bs, 4H, 2H-21, 2H-23); 2.30(s, 3H, H-22); 1.40(t, 3H, H-18, 7.1).
13C-NMR(dmso-d6, δ ppm): 176.33(C-4); 166.34(C-19); 154.27(C-7); 148.28(C-2); 141.06(Cq);
127.00(C-5); 116.35(Cq); 114.50(C-6); 106.75(Cq); 98.22(C-8); 53.96(C-13, C-15); 48.39(C-10);
45.27(C-12, C-44); 40.43(C-16); 14.17(C-11).
FT-IR(solid in ATR, v cm1): 3053w; 2981w; 2934m; 2848w; 2809w; 2765w; 1697s; 1612vs; 1521s; 1455vs; 1371s; 1351s; 1298m; 1245s; 1144s; 1083m; 978m; 811m; 787m; 658w; 531w.
Prin același procedeu a fost preparat următorul compus:
Exemplul 8a : acidul l-etil-6-metil-(4-metil-piperazinil)-4-oxo-l,4-dihidro-chinolin-3carboxilic (6MePF)
1H-'NMR(dmso-d6, δ ppm, JHz): 8.09(s, 1H, H-2); 8.27(d, 1H, H-5); 6.47(d, 1H, H-8); 3.89(q, 2H, H-10); 3.40(4H, H-12, H-14); 2.29(4H, H-13,H-15); 2.94(2H, H-12, H-15); 2.22(3H, H-6’); 2.18(C-16); 1.36(3H, H-ll);
13C-NMR(dmso-d6, δ ppm): 167.1(C-9); 179.2(C-4); 149.3(C-2); 127.9(C-6);154.2(C-7); 138(Cla); 105.5(C-8);133.7(C-5); 122.8(C-4a); 114.5(C-3); 51.5(C-12,C-14); 52.4(C-13,C-15); 50(C10); 20.5(C6’);46.7(C-16);14.3(C-l 1).
In scopul determinării proprietății antimicrobiene pe care o pot avea chinolonele , s-a recurs la metoda dilutiilor seriate in vederea stabilirii unei concentratii minime inhibitorii (CMI) si a tipului de de acțiune pe care acestea le au fata de tulpini bacteriene test, frecvent întâlnite in tehnologiile farmaceutice (activitate bactericida-CMB).S-a determinat CMI în bulion MuellerHinton, utilizandu-se metoda microdiluțiilor. Tulpinile test față de care s-a făcut testarea sunt Escherichia coli ATCC 8739 si Staphylococcus aureus ATCC 6538.
Tabel 4 : Activitatea antimicrobiana „in vitro” a chinolonelor
Denumire compus Concentrație minima inhibitorie ( pg/ml)
Escherichia coli ATCC 8739 Staphylococcus aureus ATCC 6538
FPQ55 <0.25 0.5
FPQ 56 <0.25 4.00
6C1PQ 55 0.5 2.0
6CIPQ 56 <0.25 4.00
HPQ 55 4.00 32
HPF 8 64

Claims (9)

  1. REVENDICĂRI
    1. Derivati chinolonici, cu formula generala I
    caracterizati prin aceea ca R« este fluor, clor, hidrogen, metil, iar R7 este 3,5-dimetilpiperazinil, homopiperazinil, piperazinil, 4-metil-piperazinil.
  2. 2. Derivat chinolonic conform revendicării 1, caracterizat prin aceea ca, este acidul l-etil-6cloro-7-homopiperazinil-l,4-dihidro-4-oxo-chinoIin-3'Carboxilic.
  3. 3. Derivat chinolonic conform revendicării 1, caracterizat prin aceea ca, este acidul l-etil-7homopiperazinil-1,4-dihidro-4-oxo-chinolin-3 -carboxi lic.
  4. 4. Derivat chinolonic conform revendicării 1, caracterizat prin aceea ca, este acidul l-etil-6metil-7-homopiperazinil-l,4-dihidro-4-oxo-chinolin-3-carboxilic.
  5. 5. Derivat chinolonic conform revendicării 1, caracterizat prin aceea ca, este acidul l-etil-6cloro-7-(3,5-dimetil-piperazinil)-l,4-dihidro-4-oxo-chinolin-3-carboxilic.
  6. 6. Derivat chinolonic conform revendicării 1, caracterizat prin aceea ca, este acidul l-etil-7(3,5-dimetil-piperazinil)-l,4-dihidro-4-oxo-chinolin-3-carboxiIic.
  7. 7. Derivat chinolonic conform revendicării 1, caracterizat prin aceea ca, este acidul l-etil-6metil-7-(3,5-dimetil-piperazinil)-l,4-dihidro-4-oxo-chinolin-3-carboxilic.
  8. 8. Derivat chinolonic conform revendicării!, caracterizat prin aceea ca, este acidul l-etil-6metil-7-piperazinil-l,4-dihidro-4-oxo-chinolin-3-carboxilic.
  9. 9. Derivat chinolonic conform revendicării!, caracterizat prin aceea ca, este acidul l-etil-6metil-7-(4-metil-piperazinil)-l,4-dihidro-4-oxo-chinolin-3-carboxilic.
ROA202100548A 2021-09-14 2021-09-14 Agenţi antimicrobieni cu structură chinolonică RO137326A2 (ro)

Priority Applications (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
ROA202100548A RO137326A2 (ro) 2021-09-14 2021-09-14 Agenţi antimicrobieni cu structură chinolonică

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
ROA202100548A RO137326A2 (ro) 2021-09-14 2021-09-14 Agenţi antimicrobieni cu structură chinolonică

Publications (1)

Publication Number Publication Date
RO137326A2 true RO137326A2 (ro) 2023-03-30

Family

ID=85772276

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
ROA202100548A RO137326A2 (ro) 2021-09-14 2021-09-14 Agenţi antimicrobieni cu structură chinolonică

Country Status (1)

Country Link
RO (1) RO137326A2 (ro)

Similar Documents

Publication Publication Date Title
DK175617B1 (da) 1-cyklopropyl-6-fluor-4-oxoquinolin-3-carboxylsyrer, fremgangsmåde til fremstilling deraf samt farmaceutiske midler indeholdende disse forbindelser
KR900000555B1 (ko) 항균제로서의 5-아미노 6,8-디플루오로퀴놀론
PL120114B1 (en) Process for preparing novel derivatives of 1,8-naphtiridine
HU199821B (en) Process for production of derivatives of in 8 position substituated quinoline carbonic acid and medical compositions containing them
JPH0543551A (ja) 新規５−置換キノロン誘導体、そのエステルおよびその塩
KR920006236B1 (ko) 퀴놀론카복실산 유도체의 제조방법
JP2520549B2 (ja) フルオロシクロプロピルアミノアクリル酸エステル誘導体
HUT62288A (en) Process for producing 7-isoindolinylquinolone and naphthyridone-carboxylic acid derivatives, antibacterial agents and fodder additives comprising such compounds
US5547962A (en) 5-amino-8-methyl-7-pyrrolidinylquinoline-3-carboxylic acid derivative
PL192461B1 (pl) Sposób wytwarzania pochodnych kwasu 3-chinolonokarboksylowego
NO178149B (no) Analogifremgangsmåte for fremstilling av terapeutisk aktive 7-tetrahydro-naftyridin-6-fluor-1,4-dihydro-4-okso-kinolin-3-karboksylsyrer
IE840443L (en) Quinolonecarboxylic acids
JPS61205258A (ja) キノロンカルボン酸誘導体及びその製造方法
DK161457B (da) Quinolincarboxylsyreforbindelse eller hydrater eller farmaceutisk acceptable salte deraf, fremgangsmaade til deres fremstilling samt antibakterielle farmaceutiske praeparater indeholdende disse
RO137326A2 (ro) Agenţi antimicrobieni cu structură chinolonică
AU648212B2 (en) Azetidine compounds
EP0364943B1 (en) Benzoheterocyclic compounds
TWI515191B (zh) 新穎的吡啶苯并衍生物，含其之醫藥組成物及其用途
JP2704428B2 (ja) キノロンカルボン酸誘導体またはその塩
Hassanin et al. Synthesis of Some Novel Binuclear Heterocyclic Compounds from 6-Ethyl-3-Nitropyrano [3, 2-c]-Quinoline-4, 5 (6H)-Dione
RO129982B1 (ro) Noi 6,8-diclorochinolone cu activitate antimicrobiană şi procedeul de preparare a acestora
RO131025A2 (ro) Acizi 8-cloro-chinolin-carboxilici cu activitate antimicrobiană şi procedeu de preparare a acestora
RO136080A2 (ro) Derivaţi de chinolonă cu activitate antitumorală
JPH05112554A (ja) 新規なキノロンカルボン酸誘導体
JPS6259263A (ja) キノロンカルボン酸誘導体