JP5886433B2 - 嚢胞性線維症処置のためのヘテロ環式化合物 - Google Patents
嚢胞性線維症処置のためのヘテロ環式化合物 Download PDFInfo
- Publication number
- JP5886433B2 JP5886433B2 JP2014530370A JP2014530370A JP5886433B2 JP 5886433 B2 JP5886433 B2 JP 5886433B2 JP 2014530370 A JP2014530370 A JP 2014530370A JP 2014530370 A JP2014530370 A JP 2014530370A JP 5886433 B2 JP5886433 B2 JP 5886433B2
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- trifluoromethyl
- amino
- oxadiazol
- pyridin
- alkyl
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Active
Links
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
- A61K31/4965—Non-condensed pyrazines
- A61K31/497—Non-condensed pyrazines containing further heterocyclic rings
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
- A61K31/4427—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems
- A61K31/4439—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems containing a five-membered ring with nitrogen as a ring hetero atom, e.g. omeprazole
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
- A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/02—Stomatological preparations, e.g. drugs for caries, aphtae, periodontitis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/10—Laxatives
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
- A61P11/06—Antiasthmatics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
- A61P27/02—Ophthalmic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
- C07D413/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
- C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
- C07D417/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
Description
本発明は、ピリジン−オキサジアゾール/チアジアゾール誘導体、その製造および医薬としてのその使用に関する。
嚢胞性線維症(CF)は、肺を含む多数の臓器における塩および体液輸送に関与するタンパク質キナーゼA(PKA)活性化上皮性アニオンチャネルであるCF膜貫通コンダクタンス制御因子(CFTR)をコードする遺伝子の変異を原因とする致命的遺伝子疾患である。CF変異のほとんどは細胞表面でCFTRチャネル数を減らすか(例えば、合成または加工変異)またはチャネル機能を障害するか(例えば、ゲーティングまたはコンダクタンス変異)またはその両者である。CFTRを直接標的とする承認された治療薬は現在ない。本発明は、嚢胞性線維症、原発性線毛機能不全、慢性気管支炎、慢性閉塞性肺疾患、喘息、呼吸器感染症、肺癌、口内乾燥および乾性角結膜炎(keratoconjunctivitis sire)または便秘(IBS、IBD、オピオイド誘発)を処置するための変異型および/または野生型CFTRの機能を回復するまたは亢進する化合物を開示する。
第一の面において、本発明は、式(I)
AはNまたはCR4aであり;
Xは
R1はH、C1−C8アルキル(場合により1個以上のハロゲン原子で置換されていてよい)、C2−C8アルケニル、C2−C8アルキニル、C3−C10シクロアルキル、C5−C10シクロアルケニル、−C1−C4アルキル−C3−C8シクロアルキル、C1−C8アルコキシ(場合により1個以上のハロゲン原子で置換されていてよい)、ハロゲン、SO2NR8R9、SO2R10、S−C1−C8アルキル(場合により1個以上のハロゲン原子で置換されていてよい)、S−C6−C14アリール、−(C0−C4アルキル)−C6−C14アリールおよび−(C0−C4アルキル)−3〜14員ヘテロシクリル(ここで、該ヘテロシクリルはN、OおよびSから選択される少なくとも1個のヘテロ原子を有する)、CN、NR11R12、CONR13R14、NR13SO2R15、NR13C(O)R15およびCO2R15から選択され、ここで、該シクロアルキル基、シクロアルケニル基、アリール基およびヘテロシクリル基は場合により1個以上のZ置換基で置換されていてよく;
R2はC1−C4ハロアルキルであり;
R3はHまたはC1−C8アルキル(場合により1個以上のハロゲン原子で置換されていてよい)であり;
R4はH、C1−C8アルキル(場合により1個以上のハロゲン原子で置換されていてよい)、C2−C8アルケニル、C2−C8アルキニル、C3−C10シクロアルキル、C5−C10シクロアルケニル、−C1−C4アルキル−C3−C8シクロアルキル、C1−C8アルコキシ(場合により1個以上のハロゲン原子で置換されていてよい)、C1−C4アルコキシC1−C4アルキル、C1−C8ヒドロキシアルキル、OH、CN、フッ素、−(CH2)m−NR17R18、−(C0−C4アルキル)−C6−C14アリール、−(C0−C4アルキル)−3〜14員ヘテロシクリル(ここで、該ヘテロシクリルはN、OおよびSから選択される少なくとも1個のヘテロ原子を有する)または−(C0−C4アルキル)−CO2R15であり、ここで、該シクロアルキル基、シクロアルケニル基、−(C0−C4アルキル)−C6−C14アリール基および−(C0−C4アルキル)−3〜14員ヘテロシクリル基は各々場合により1個以上のZ置換基で置換されていてよく;
R4aはH、C1−C4アルキル(場合により1個以上のハロゲン原子で置換されていてよい)、C2−C8アルケニル、−(C0−C4アルキル)−C6−C14アリール、−(C0−C4アルキル)−3〜14員ヘテロシクリル、C1−C8ヒドロキシアルキル、ハロゲン、−(CH2)m−NR17R18、−(C0−C4アルキル)−CO2R15および−(C0−C4アルキル)−C(O)NR17R18から選択され、ここで、該−(C0−C4アルキル)−C6−C14アリール基および−(C0−C4アルキル)−3〜14員ヘテロシクリル基は各々場合により1個以上のZ置換基で置換されていてよく;
R5はC1−C8アルキル(場合により1個以上のハロゲン原子で置換されていてよい)、C2−C8アルケニル、C2−C8アルキニル、C3−C10シクロアルキル、C5−C10シクロアルケニル、−C1−C4アルキル−C3−C8シクロアルキル、C1−C8アルコキシ(場合により1個以上のハロゲン原子で置換されていてよい)、フッ素、−(CH2)m−NR17R18、−(CH2)m−OR4、−(C0−C4アルキル)−C6−C14アリール、−(C0−C4アルキル)−3〜14員ヘテロシクリル(ここで、該ヘテロシクリルはN、OおよびSから選択される少なくとも1個のヘテロ原子を有する)または−(C0−C4アルキル)−CO2R15であり、ここで、該シクロアルキル基、シクロアルケニル基、−(C0−C4アルキル)−C6−C14アリール基および−(C0−C4アルキル)−3〜14員ヘテロシクリル基は各々場合により1個以上のZ置換基で置換されていてよく;または
R3およびR4は一体となってオキソ基(C=O)を形成するか;または
R3およびR5はそれらが結合している炭素原子と一体となって3〜8員シクロアルキルを形成するか;または
R4およびR5はそれらが結合している炭素原子と一体となって5〜8員シクロアルキルまたはN、OおよびSから選択される1個以上のヘテロ原子を含む5〜8員ヘテロシクリルを形成し、ここで、該環系は場合により1個以上のZ置換基で置換されていてよく;
R8、R11、R13およびR17は各々独立してH、C1−C8アルキル(場合により1個以上のハロゲン原子で置換されていてよい)、C3−C10シクロアルキルまたは−(C1−C4アルキル)−C3−C8シクロアルキルであり;
R9、R10、R12、R14、R15、R16およびR18は各々独立してH、C1−C8アルキル(場合により1個以上のハロゲン原子で置換されていてよい)、C2−C8アルケニル、C2−C8アルキニル、C3−C10シクロアルキル、C5−C10シクロアルケニル、−C1−C4アルキル−C3−C8シクロアルキル、−(C0−C4アルキル)−C6−C14アリールまたは−(C0−C4アルキル)−3〜14員ヘテロシクリル(ここで、該ヘテロシクリルはN、OおよびSから選択される少なくとも1個のヘテロ原子を有する)であり、ここで、該シクロアルキル基、シクロアルケニル基、アリール基およびヘテロシクリル基は場合により1個以上のZ置換基で置換されていてよく;または
R8およびR9、R11およびR12、R13およびR14およびR17およびR18は、それらが結合している窒素原子と一体となって、場合により1個以上のZ置換基で置換されていてよい4〜14員ヘテロシクリルを形成してよく;
Zは独立してOH、アリール、O−アリール、ベンジル、O−ベンジル、C1−C6アルキル(場合により1個以上のOH基またはNH2基で置換されていてよい)、C1−C6アルキル(場合により1個以上のハロゲン原子で置換されていてよい)、C1−C6アルコキシ(場合により1個以上のOH基またはC1−C4アルコキシ基で置換されていてよい)、NR30(SO2)R32、(SO2)NR31R32、(SO2)R32、NR30C(O)R32、C(O)NR31R32、NR30C(O)NR31R32、NR30C(O)OR19、NR31R32、C(O)OR31、C(O)R31、SR31、OR31、オキソ、CN、NO2、ハロゲンまたは3〜14員ヘテロシクリル(ここで、該ヘテロシクリルはN、OおよびSから選択される少なくとも1個のヘテロ原子を有する)であり;
R30はHまたはC1−C6アルキルであり;
R31およびR32は各々独立してH、C1−C8アルキル、C3−C8シクロアルキル、C1−C4アルコキシ−C1−C4アルキル、(C0−C4アルキル)−アリール(場合によりC1−C6アルキル、C1−C6アルコキシおよびハロゲンから選択される1個以上の基で置換されていてよい)、(C0−C4アルキル)−3〜14員ヘテロシクリル(該ヘテロシクリルはN、OおよびSから選択される1個以上のヘテロ原子を含み、場合によりハロゲン、オキソ、C1−C6アルキルおよびC(O)C1−C6アルキルから選択される1個以上の基で置換されていてよい)、(C0−C4アルキル)−O−アリール(場合によりC1−C6アルキル、C1−C6アルコキシおよびハロゲンから選択される1個以上の基で置換されていてよい)および(C0−C4アルキル)−O−3〜14員ヘテロシクリル(該ヘテロシクリルはN、OおよびSから選択される1個以上のヘテロ原子を含み、場合によりハロゲン、C1−C6アルキルまたはC(O)C1−C6アルキルから選択される1個以上の基で置換されていてよい)であり、ここで、該アルキル基は、場合により1個以上のハロゲン原子、C1−C4アルコキシ、C(O)NH2、C(O)NHC1−C6アルキルまたはC(O)N(C1−C6アルキル)2で置換されていてよく;または
R31およびR32はそれらが結合している窒素原子と一体となって5〜10員へテロしくリルを形成し、該ヘテロシクリルはN、OおよびSから選択される1個以上のさらなるヘテロ原子を含み、該ヘテロシクリルは場合によりOH、ハロゲン、アリール、N、OおよびSから選択される1個以上のヘテロ原子を含む5〜10員ヘテロシクリル、S(O)2−アリール、S(O)2−C1−C6アルキル、C1−C6アルキル(場合により1個以上のハロゲン原子で置換されていてよい)、C1−C6アルコキシ(場合により1個以上のOH基またはC1−C4アルコキシ基で置換されていてよい)およびC(O)OC1−C6アルキルから選択される1個以上の置換基で置換されていてよく、ここで、該アリール置換基およびヘテロ環式置換基は、それ自体場合によりC1−C6アルキル、C1−C6ハロアルキルまたはC1−C6アルコキシで置換されていてよい。〕
の化合物またはその薬学的に許容される塩を提供する。
R1はH、C1−C8アルキル(場合により1個以上のハロゲン原子で置換されていてよい)、C3−C10シクロアルキル、C1−C8アルコキシ(場合により1個以上のハロゲン原子で置換されていてよい)、ハロゲン、C6−C14アリール、−(C0−C4アルキル)−3〜14員ヘテロシクリル(ここで、ヘテロシクリルはN、OおよびSから選択される少なくとも1個のヘテロ原子を含む)およびNR11R12から選択され、ここで、該アリールおよびヘテロシクリルは、各々場合により1個以上のZ置換基で置換されていてよい。
R1はH、メトキシ、トリフルオロメチル、臭素、シクロプロピルおよびメチルから選択される。
R1はアリールであり、ここで、該アリールは場合により1個以上のZ置換基で置換されていてよいフェニルである。
R2はCF3である。
R3はHまたはC1−C4アルキル(場合により1個以上のハロゲン原子で置換されていてよい)から選択される。
R3はHまたはC1−C4アルキル(場合により1個以上のハロゲン原子で置換されていてよい)から選択され;
R4はH、C1−C4アルキル(場合により1個以上のハロゲン原子で置換されていてよい)、C1−C4アルコキシ(場合により1個以上のハロゲン原子で置換されていてよい)、−(CH2)m−NR17R18およびOHから選択され;
R5はH、C1−C4アルキル(場合により1個以上のハロゲン原子で置換されていてよい)、C1−C4アルコキシ(場合により1個以上のハロゲン原子で置換されていてよい)、OH、CN、ハロゲン、−(C0−C4アルキル)−C6−C14アリールおよび−(C0−C4アルキル)−3〜14員ヘテロシクリル(ここで、該ヘテロシクリルはN、OおよびSから選択される少なくとも1個のヘテロ原子を有する)から選択され、ここで、該アリールおよびヘテロシクリル基は各々場合により1個以上のZ置換基で置換されていてよく;または
R3およびR5は、それらが結合している炭素原子と一体となって、3〜6員シクロアルキルを形成するか;または
R4およびR5は、それらが結合している炭素原子と一体となって5〜6員シクロアルキルまたはN、OおよびSから選択される1個以上のヘテロ原子を含む5〜6員ヘテロシクリルを形成し、ここで、該ヘテロシクリルは場合により1個以上のZ置換基で置換されていてよく;
R17およびR18は各々独立してHまたはC1−C8アルキル(場合により1個以上のハロゲン原子で置換されていてよい)である。
AはCR4aであり;
Xは
R1はH、C1−C4アルコキシ(場合により1個以上のハロゲン原子で置換されていてよい)およびC1−C4アルコキシ(場合により1個以上のハロゲン原子で置換されていてよい)から選択され;
R2はCF3であり;
R3はH、CH3またはCF3であり;
R4はHまたはMeであり;
R5はフェニル、−NR17R18またはOHであり;
R17およびR18は各々独立してH、C1−C8アルキル(場合により1個以上のハロゲン原子で置換されていてよい)である。
AはCR4aであり;
Xは
R1はC1−C4アルコキシ(場合により1個以上のハロゲン原子で置換されていてよい)およびC1−C4アルコキシ(場合により1個以上のハロゲン原子で置換されていてよい)から選択され;
R2はCF3であり;
R3はH、CH3またはCF3であり;
R4はHまたはMeであり;
R5は−NR17R18またはOHであり;
R17およびR18は各々独立してHまたはC1−C8アルキル(場合により1個以上のハロゲン原子で置換されていてよい)である。
A、R1、R2、R3およびR4aは態様1〜16に定義したとおりであり;
R101は
またはその薬学的に許容される塩を含む。
R1はC1−C4アルキル(場合により1個以上のハロゲン原子で置換されていてよい)であり;
R101は
AはCR4aであり;
Xは
R1はハロゲン、C1−C4アルキル(場合により1個以上のハロゲン原子で置換されていてよい)またはC1−C4アルコキシ(場合により1個以上のハロゲン原子で置換されていてよい)であり;
R2はC1−C4ハロアルキルであり;
R3はHまたはMeであり;
R4aはHであり;
R4は−(CH2)m−NR17R18、−(CH2)m−OR3またはOHであり;
mは0、1または2であり;
R5はC1−C4アルキル(場合により1個以上のハロゲン原子で置換されていてよい)、C1−C4アルコキシ(場合により1個以上のハロゲン原子で置換されていてよい)、−(CH2)m−NR17R18、−(CH2)m−OR4または−(C0−C4アルキル)−C6−C10アリールであり、ここで、該−(C0−C4アルキル)−C6−C10アリールは場合により1個以上のZ置換基で置換されていてよく;または
R4およびR5はそれらが結合している炭素原子と一体となってN、OおよびSから選択される1個以上のヘテロ原子を含む5〜6員ヘテロ環式環系を形成し、ここで、該環系は場合により1個以上のZ置換基で置換されていてよく;
R17およびR18は各々独立してHまたはC1−C4アルキル(場合により1個以上のハロゲン原子で置換されていてよい)である、
式(I)の化合物を提供する。
AはCR4aであり;
Xは
R1はC1−C4アルキル(場合により1個以上のハロゲン原子で置換されていてよい)であり;
R2はC1−C4ハロアルキルであり;
R3はHまたはC1−C4アルキル(場合により1個以上のハロゲン原子で置換されていてよい);
R4aはHであり;
R4は−(CH2)m−NR17R18、−(CH2)m−OR3またはOHであり;
mは0、1または2であり;
R5はC1−C4アルキル(場合により1個以上のハロゲン原子で置換されていてよい)、C1−C4アルコキシ(場合により1個以上のハロゲン原子で置換されていてよい)、−(CH2)m−NR17R18、−(CH2)m−OR4またはC6−C10アリールであり、ここで、該C6−C10アリールは場合により1個以上のZ置換基で置換されていてよく;または
R4およびR5はそれらが結合している炭素原子と一体となってN、OおよびSから選択される1個以上のヘテロ原子を含む5〜6員ヘテロ環式環系を形成し、ここで、該環系は場合により1個以上のZ置換基で置換されていてよく;
R17およびR18は各々独立してHまたはC1−C4アルキル(場合により1個以上のハロゲン原子で置換されていてよい)である
式(I)の化合物を提供する。
AはCR4aであり;
Xは
R1はC1−C4アルコキシ(場合により1個以上のハロゲン原子で置換されていてよい)であり;
R2はC1−C4ハロアルキルであり;
R3はHまたはC1−C4アルキル(場合により1個以上のハロゲン原子で置換されていてよい)であり;
R4aはHであり;
R4は−(CH2)m−NR17R18、−(CH2)m−OR3またはOHであり;
は0、1または2であり;
R5はC1−C4アルキル(場合により1個以上のハロゲン原子で置換されていてよい)、C1−C4アルコキシ(場合により1個以上のハロゲン原子で置換されていてよい)または−C6−C10アリールであり、ここで、該C6−C10アリールは場合により1個以上のZ置換基で置換されていてよく;または
R4およびR5はそれらが結合している炭素原子と一体となってN、OおよびSから選択される1個以上のヘテロ原子を含む5〜6員ヘテロ環式環系を形成し、ここで、該環系は場合により1個以上のZ置換基で置換されていてよく;
R17およびR18は各々独立してHまたはC1−C4アルキル(場合により1個以上のハロゲン原子で置換されていてよい)である
式(I)の化合物を提供する。
AはCR4aであり;
Xは
R1はC1−C4アルコキシ(場合により1個以上のハロゲン原子で置換されていてよい)であり;
R2はC1−C4ハロアルキルであり;
R3はH、メチルまたはトリフルオロメチルであり;
R4aはHであり;
R4は−NR17R18またはOHであり;
R5はC1−C4アルキル(場合により1個以上のハロゲン原子で置換されていてよい)またはフェニルであり、ここで、該フェニルは場合により1個以上のZ置換基で置換されていてよく;
R17およびR18は各々独立してHまたはC1−C4アルキル(場合により1個以上のハロゲン原子で置換されていてよい)である
式(I)の化合物を提供する。
AはCR4aであり;
Xは
R1はC1−C4アルキル(場合により1個以上のハロゲン原子で置換されていてよい)であり;
R2はC1−C4ハロアルキルであり;
R3はH、メチルまたはトリフルオロメチルであり;
R4aはHであり;
R4は−NR17R18またはOHであり;
R5はC1−C4アルキル(場合により1個以上のハロゲン原子で置換されていてよい)またはフェニルであり、ここで、該フェニルは場合により1個以上のZ置換基で置換されていてよく;
R17およびR18は各々独立してHまたはC1−C4アルキル(場合により1個以上のハロゲン原子で置換されていてよい)である
式(I)の化合物を提供する。
AはCR4aであり;
Xは
R1はC1−C4アルコキシ(場合により1個以上のハロゲン原子で置換されていてよい)であり;
R2はC1−C4ハロアルキルであり;
R3はH、メチルまたはトリフルオロメチルであり;
R4aはHであり;
R4は−NR17R18またはOHであり;
R5はC1−C4アルキル(場合により1個以上のハロゲン原子で置換されていてよい)であり;
R17およびR18は各々独立してHまたはC1−C4アルキル(場合により1個以上のハロゲン原子で置換されていてよい)である
式(I)の化合物を提供する。
R101は
の化合物またはその薬学的に許容される塩を含む。
AはCR4aであり;
R1はハロゲンであり;
R4aはHであり;
R101は
式(II)の化合物を提供する。
AはCR4aであり;
R1はC1−C4アルキル(場合により1個以上のハロゲン原子で置換されていてよい)であり;
R4aはHであり;
R101は
CR4a;
R1はC1−C4アルコキシ(場合により1個以上のハロゲン原子で置換されていてよい)であり;
R4aはHであり;
R101は
AはCR4aであり;
R1はハロゲン、C1−C4アルキル(場合により1個以上のハロゲン原子で置換されていてよい)またはC1−C4アルコキシ(場合により1個以上のハロゲン原子で置換されていてよい)であり;
R4aはHであり;
R101は
式(II)の化合物を提供する。
AはCR4aであり;
R1はハロゲン、C1−C4アルキル(場合により1個以上のハロゲン原子で置換されていてよい)またはC1−C4アルコキシ(場合により1個以上のハロゲン原子で置換されていてよい)であり;
R4aはHであり;
R101は
式(II)の化合物を提供する。
AはCR4aであり;
R1はハロゲン、C1−C4アルキル(場合により1個以上のハロゲン原子で置換されていてよい)またはC1−C4アルコキシ(場合により1個以上のハロゲン原子で置換されていてよい)であり;
R4aはHであり;
R101は
式(II)の化合物を提供する。
2−(5−(3−アミノ−6−メトキシ−5−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル)−1,3,4−オキサジアゾール−2−イル)−1,1,1−トリフルオロプロパン−2−オール(ラセミ体);
(R)−2−(5−(3−アミノ−6−メトキシ−5−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル)−1,3,4−オキサジアゾール−2−イル)−1,1,1−トリフルオロプロパン−2−オール;
(S)−2−(5−(3−アミノ−6−メトキシ−5−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル)−1,3,4−オキサジアゾール−2−イル)−1,1,1−トリフルオロプロパン−2−オール;
3−(5−ベンジル−1,3,4−オキサジアゾール−2−イル)−5−ブロモ−6−(トリフルオロメチル)ピラジン−2−アミン;
(5−(3−アミノ−6−ブロモ−5−(トリフルオロメチル)ピラジン−2−イル)−1,3,4−オキサジアゾール−2−イル)(フェニル)メタノン;
2−(5−(3−アミノ−5,6−ビス(トリフルオロメチル)ピラジン−2−イル)−1,3,4−オキサジアゾール−2−イル)−1,1,1−トリフルオロプロパン−2−オール;
2−(5−(3−アミノ−5,6−ビス(トリフルオロメチル)ピラジン−2−イル)−1,3,4−オキサジアゾール−2−イル)−1,1,1−トリフルオロプロパン−2−オール(ラセミ体);
(R)−2−(5−(3−アミノ−5,6−ビス(トリフルオロメチル)ピラジン−2−イル)−1,3,4−オキサジアゾール−2−イル)−1,1,1−トリフルオロプロパン−2−オール;
(S)−2−(5−(3−アミノ−5,6−ビス(トリフルオロメチル)ピラジン−2−イル)−1,3,4−オキサジアゾール−2−イル)−1,1,1−トリフルオロプロパン−2−オール;
2−(5−ベンジル−1,3,4−オキサジアゾール−2−イル)−6−ブロモ−5−(トリフルオロメチル)ピリジン−3−アミン;
2−(5−ベンジル−[1,3,4]オキサジアゾール−2−イル)−5−トリフルオロメチル−ピリジン−3−イル−アミン;
2−[5−(4−フルオロ−ベンジル)−[1,3,4]オキサジアゾール−2−イル]−5−トリフルオロメチル−ピリジン−3−イル−アミン;
6−ブロモ−2−[5−(4−フルオロ−ベンジル)−[1,3,4]オキサジアゾール−2−イル]−5−トリフルオロメチル−ピリジン−3−イルアミン;
6−ブロモ−2−[5−(2,2,2−トリフルオロ−エチル)−[1,3,4]オキサジアゾール−2−イル]−5−トリフルオロメチル−ピリジン−3−イルアミン;
2−(5−(3−アミノ−6−シクロプロピル−5−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル)−1,3,4−オキサジアゾール−2−イル)−1,1,1−トリフルオロプロパン−2−オール;
2−(5−(3−アミノ−6−メチル−5−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル)−1,3,4−オキサジアゾール−2−イル)−1,1,1−トリフルオロプロパン−2−オール;
2−(5−(3−アミノ−6−ブロモ−5−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル)−1,3,4−オキサジアゾール−2−イル)−1,1,1−トリフルオロプロパン−2−オール;
2−(5−(3−アミノ−5−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル)−1,3,4−オキサジアゾール−2−イル)−1,1,1−トリフルオロプロパン−2−オール;
(2−(5−(3−アミノ−5−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル)−1,3,4−オキサジアゾール−2−イル)−1,1,1−トリフルオロプロパン−2−オール(ラセミ体);
(R)−2−(5−(3−アミノ−5−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル)−1,3,4−オキサジアゾール−2−イル)−1,1,1−トリフルオロプロパン−2−オール;
(S)−2−(5−(3−アミノ−5−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル)−1,3,4−オキサジアゾール−2−イル)−1,1,1−トリフルオロプロパン−2−オール;
2−(5−(3−アミノ−6−ブロモ−5−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル)−1,3,4−オキサジアゾール−2−イル)プロパン−2−オール;
(R)−2−(5−(アミノ(フェニル)メチル)−1,3,4−オキサジアゾール−2−イル)−6−ブロモ−5−(トリフルオロメチル)ピリジン−3−アミン;
2−(5−(3−アミノ−5−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル)−1,3,4−チアジアゾール−2−イル)−1,1,1−トリフルオロプロパン−2−オール;
(R)−2−[5−(3−アミノ−4−クロロ−6−メトキシ−5−トリフルオロメチル−ピリジン−2−イル)−[1,3,4]オキサジアゾール−2−イル]−1,1,1−トリフルオロ−プロパン−2−オール;
(S)−2−(5−(3−アミノ−4−クロロ−6−メトキシ−5−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル)−1,3,4−オキサジアゾール−2−イル)−1,1,1−トリフルオロプロパン−2−オール;
(S)−2−[5−(3−アミノ−4−エチル−6−メトキシ−5−トリフルオロメチル−ピリジン−2−イル)−[1,3,4]オキサジアゾール−2−イル]−1,1,1−トリフルオロ−プロパン−2−オール;
(S)−2−[5−(3−アミノ−4−イソプロペニル−6−メトキシ−5−トリフルオロメチル−ピリジン−2−イル)−[1,3,4]オキサジアゾール−2−イル]−1,1,1−トリフルオロ−プロパン−2−オール;
(S)−2−[5−(3−アミノ−4−イソプロピル−6−メトキシ−5−トリフルオロメチル−ピリジン−2−イル)−[1,3,4]オキサジアゾール−2−イル]−1,1,1−トリフルオロ−プロパン−2−オール;および
(S)−2−[5−(3−アミノ−6−メトキシ−4−フェニル−5−トリフルオロメチル−ピリジン−2−イル)−[1,3,4]オキサジアゾール−2−イル]−1,1,1−トリフルオロ−プロパン−2−オール。
本明細書で使用する用語は次の意味を有する。
“場合により置換されていてよい”は、記載されている基がそれに関連して挙げられている基の何れか1個または複数個の任意の組み合わせで1箇所または複数箇所で置換されうることを意味する。
塩基性基および酸基のいずれもが同じ分子に存在するとき、本発明の化合物はまた分子内塩類、例えば、双性イオン分子を形成し得る。
一般的に、式(I)または(II)の化合物はスキーム1〜18および実施例に記載する方法に従い製造できる。
遊離形態または薬学的に許容される塩形態の式(I)の化合物は、以後便宜的に“本発明の薬剤”と称することもあるが、そのCFTR活性の調節を考慮して、CFTR活性の調節に応答する状態、特に粘膜の水和により利益を得る状態、例えば嚢胞性線維症の処置に有用である。
(a)吸入可能形態、例えばエアロゾルまたは他の噴霧可能組成物または吸入可能粒子、たとえば微粉化された形態の式(I)または(II)の化合物;
(b)吸入可能形態の式(I)または(II)の化合物を含む、吸入可能薬物;
(c)吸入可能形態の式(I)の化合物を吸入デバイスと組み合わせて含む、医薬品;および
(d)吸入可能形態の式(I)または(II)の化合物を含む、吸入デバイス
を含む。
式(I)または(II)の化合物およびそれらの薬学的に許容される塩類(以下、“本発明の薬剤”と略称する)は医薬として有用である。特に、本化合物は、適当なCFTR活性モジュレーターであり、次のアッセイで試験し得る。
CFTR活性を、膜電位差を測定することにより定量化できる。生物学的系における膜電位差を測定する手段は、電気生理学的および光学蛍光ベースの膜電位アッセイを含む多くの方法を使用できる。
安定にΔF508−CFTRチャネルを発現するチャイニーズハムスター卵巣(CHO)細胞を膜電位試験に使用した。細胞を8%v/v ウシ胎児血清、100μg/ml メトトレキサートおよび100U/ml ペニシリン/ストレプトマイシン添加改変イーグル培地(MEM)中、37℃で、5%v/v CO2の100%湿度で維持した。細胞を225cm2組織培養フラスコで増殖させた。膜電位アッセイのために、細胞を96ウェルプレートに40,000細胞/ウェルで播種し、接着させ、26℃で48時間維持して、チャネル挿入を促進した。
膜電位スクリーニングアッセイは、二倍添加プロトコール(double addition protocol)と組み合わせた低クロライドイオン含有細胞外溶液(〜5mM)を使用した。最初の添加は、化合物含有または非含有緩衝液の添加であり、5分後、フォルスコリン(1−20μM)を添加した − このプロトコールは、ΔF508−CFTR活性化に応答した最大クロライド流出を支持する。ΔF508−CFTR仲介クロライドイオン流出は膜脱分極をもたらし、これを光学的にFMP色素でモニターする。
低クロライド細胞外(mM):120 グルコン酸Na、1.2 CaCl2、3.3 KH2PO4、0.8 K2HPO4、1.2 MgCl2、10.0 D−グルコース、20.0 HEPES、NaOHでpH7.4
FMP色素:上に詳細に記載した低クロライド細胞外溶液中、製造者の指示に従い、最終濃度の10倍で製造し、1mLずつ−20℃で貯蔵した。
CFTR活性を、ホールセル配置のパッチクランプ法を使用して、電気生理学的にも定量化できる(Hamill et al Pflugers Acrhive 1981)。このアッセイは、直接CFTRチャネルを通るクロライド流に関連する電流を、経膜電位を維持または調節しながら測定する。このアッセイは、未処置または組み換え細胞系からのCFTR活性を測定するために、単一ガラスマイクロピペットまたは平面パラレルアレイを含む。平面パラレルアレイを使用して測定した電流を、適切に整備された装置、例えばIonWorks Quattro(Molecular Devices)またはQpatch(Sophion)を使用して定量化できる。Quattro系は、単一細胞/記録ウェル(HT配置)またはあるいは64細胞/ウェルの集団(Population Patch Clamp PPC)からのCFTR電流を測定できる(Finkel A, Wittel A, Yang N, Handran S, Hughes J, Costantin J. ‘Population patch clamp improves data consistency and success rates in the measurement of ionic currents.’ J Biomol Screen. 2006 Aug;11(5):488-96)。
安定にΔF508−CFTRチャネルを発現するチャイニーズハムスター卵巣(CHO)細胞をIonWorks Quattro試験に使用した。細胞を10%(v/v) FCS、100U/mL ペニシリン/ストレプトマイシン、1%(v/v) NEAA、1mg/ml ゼオシンおよび500μg/mlハイグロマイシンB添加D−MEM中、37℃で、5%v/v CO2で100%湿度で維持した。試験細胞を225cm2組織培養フラスコで、ほぼコンフルエンスになるまで培養し、その後26℃で48〜72時間培養して、チャネル挿入を促進した。細胞をフラスコから除き、直ぐ試験するならば細胞外記録溶液に再懸濁しまたは後日使用するならば10%v/v DMSO添加増殖培地に再懸濁し、−80℃で1〜2mL量で凍結させた。
細胞を、1,500,000〜3,000,000/mL密度で、Quattro系に入れ、平面パッチアレイに添加し、5〜10分間確立させた。シール抵抗(一般に>50MΩ)評価後、100μg/mL アンホテリシンBでの穿孔によりホールセルアクセスを得た。ベースライン電流を、−100〜+100mVの電位勾配の適用により化合物前走査を得た。その後、緩衝液または20μM フォルスコリン添加細胞外溶液で希釈した試験化合物を平面パッチアレイの384ウェルの各々に添加した。インキュベーション工程(5〜20分間)後、化合物後電流を、再び、−100〜+100mVの電位勾配の適用により測定した。化合物前および化合物後走査の電流差が、CFTR増強の効果を規定した。
細胞外溶液(ECS):145mM NaCl、4mM CsCl、5mM D−グルコース、10mM TES、1mM CaCl2、1mM MgCl2、pH7.4 NaOH
細胞内緩衝液(ICS):113mM L−アスパラギン酸、113mM CsOH、27mM CsCl、1mM NaCl、1mM MgCl2、1mM EGTA、10mM TES。CsOHでpH7.2。使用前にフィルター滅菌。
CFTR機能測定のための他の方法は、Ussingsチャンバー短絡電流測定である。走査したまたは未処置の上皮性細胞を、半透性フィルター上でコンフルエント単層まで増殖させ、2個のパースペクスブロック間にサンドイッチする。上皮の一方から他方へのCFTRを介するクロライドイオンの流れを、経上皮電位を0mVに維持しながら測定することにより定量化できる。これは、細胞単相を固定することおよび電流の流れを測定することの両方にKCl充填寒天ベース電極を使用して達成される。
ΔF508−CFTRを安定に発現するFRT細胞を、増殖培地として、32mM NaHCO3、10%v/v ウシ胎児血清、2mM L−グルタミン、100U/mL ペニシリン、100μg/mL ストレプトマイシンおよび30μg/mLハイグロマイシンB添加Coon改変F−12培地中のプラスチック上で培養した。Ussingチャンバー実験のために、細胞をSnapwell透過性支持体インサート(増殖培地中、500000細胞/インサート)上の分極上皮として増殖させ、7〜9日間培養した。インサートに新鮮Coon改変F−12増殖培地を、Ussingチャンバー実験48時間および24時間前に与えた。細胞表面でのΔF508−CFTRタンパク質発現を増加させるために、Ussingチャンバー実験実施前にプレートを27℃で48時間インキュベートした。
ヒトΔF508−CFTRを安定に発現するフィッシャーラット甲状腺(FRT)上皮性細胞を透過性支持体上の単層培養として使用した。Cl−電流を、短絡電流法を使用して、Ussingチャンバー内の負荷された基底面から頂端Cl−勾配の下に測定した。安定Cl−電流を測定するために、FRT細胞を48時間、27℃で培養して、原形質膜へのΔF508−CFTRの挿入を促進した。Ussingチャンバー試験を同様に27℃で行った。これらの条件下、ΔF508−CFTR電流に対する試験化合物の累積添加の影響を効力エンドポイントおよび有効性エンドポイントの両方で定量化できた。化合物を頂端側および基底側の両方に添加し、10μM フォルスコリンを添加した。化合物の有効性を、既知ポテンシエーター、例えばゲニステイン(gensitein)と比較した。
基底リンゲル溶液溶液(mM):126 NaCl、24 NaHCO3、0.38 KH2PO4、2.13 K2HPO4、1 MgSO4、1 CaCl2および10 グルコース。
頂端リンゲル溶液(mM):140 グルコン酸Na、1 MgSO4、2 CaCl2、1 HCl、10 グルコースおよび24 NaHCO3。
マススペクトルを、エレクトロスプレーイオン化を使用してLC−MS系で実施した。これらは、Agilent 1100 HPLC/Micromass Platform質量分光計組合せまたはWaters Acquity UPLCとSQD質量分光計であった。[M+H]+は、単一同位元素分子量を示す。
NMRスペクトルを、ICON-NMRを使用して、オープンアクセスBruker AVANCE 400 NMR分光計で行った。スペクトルを298Kで測定し、溶媒ピークを標準として決定した。
最終化合物の製造
実施例1.0
2−(5−(3−アミノ−6−メトキシ−5−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル)−1,3,4−オキサジアゾール−2−イル)−1,1,1−トリフルオロプロパン−2−オール
2−(ベンジルオキシ)−3,3,3−トリフルオロ−2−メチルプロパン酸(中間体D)(0.709g、2.85mmol)のDMF(15ml)溶液に、HATU(1.303g、3.43mmol)、DIPEA(0.598ml、3.43mmol)を添加した。30分間後、tert−ブチル2−(ヒドラジンカルボニル)−6−メトキシ−5−(トリフルオロメチル)ピリジン−3−イルカルバメート(中間体C)(1g、2.85mmol)を添加し、反応混合物をRTで3時間撹拌した。混合物を水に注加し、生成物をEtOAcで抽出した。有機部分を1M HCl、塩水で洗浄し、乾燥し(MgSO4)、減圧下で濃縮した。0%〜50%EtOAcのイソヘキサン溶液で溶出するシリカクロマトグラフィーで精製して、表題化合物を得た。
撹拌中のtert−ブチル2−(2−(2−(ベンジルオキシ)−3,3,3−トリフルオロ−2−メチルプロパノイル)ヒドラジンカルボニル)−6−メトキシ−5−(トリフルオロメチル)ピリジン−3−イルカルバメート(工程1)(1g、1.723mmol)の乾燥THF(20ml)懸濁液をバージェス試薬(3当量)で処理し、1時間45分間、N2下で加熱還流した。RMを減圧下で約5mlの体積まで濃縮し、EtOAc(150ml)で希釈した。混合物を2M NaOH、0.5M HCl、水、塩水で洗浄し、乾燥し(MgSO4)、減圧下で濃縮した。粗製の生成物をMeOHで摩砕して、表題化合物を得た。LC-MS Rt = 1.59 min [M+H]+ 563.5 方法High pH_v003
撹拌中のtert−ブチル2−(5−(2−(ベンジルオキシ)−1,1,1−トリフルオロプロパン−2−イル)−1,3,4−オキサジアゾール−2−イル)−6−メトキシ−5−(トリフルオロメチル)ピリジン−3−イルカルバメート(707mg、1.257mmol)のDCM(10ml)溶液に、TFA(3ml)を添加し、撹拌を45分間続けた。得られた混合物を2M NaOHで洗浄し、有機相を相分離器を使用して分離した。溶媒を減圧下に除去して、表題生成物をTFA塩として得た。LC-MS Rt = 1.42 min [M+H]+ 463.2 方法High pH_v003
撹拌中の2−(5−(2−(ベンジルオキシ)−1,1,1−トリフルオロプロパン−2−イル)−1,3,4−オキサジアゾール−2−イル)−6−メトキシ−5−(トリフルオロメチル)ピリジン−3−アミントリフルオロアセテート(工程3)(450mg、0.973mmol)のEtOH(25ml)溶液に、水酸化パラジウム/炭素(45.1mg、0.321mmol)、ギ酸アンモニウム(614mg、9.73mmol)を添加した。混合物を1時間加熱還流し、セライト(登録商標)で濾過し、EtOH、続いて水で洗い流した。エタノールを減圧下で除去し、得られた水性相をEtOAcで抽出した。併せた有機抽出物を水、塩水で洗浄し、乾燥し(MgSO4)、減圧下で濃縮して、表題生成物を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.85 (1H, s), 7.74 (1H, s), 6.74 (2H, s), 3.94 (3H, s), 1.86 (3H, s). LC-MS Rt = 1.17 min [M+H]+ 373.1 方法2minLC_v003
超臨界流体クロマトグラフィーを使用する2−(5−(3−アミノ−6−メトキシ−5−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル)−1,3,4−オキサジアゾール−2−イル)−1,1,1−トリフルオロプロパン−2−オール(実施例1)のキラル分割により、エナンチオマー1および2を得た:
3−(5−ベンジル−1,3,4−オキサジアゾール−2−イル)−5−ブロモ−6−(トリフルオロメチル)ピラジン−2−アミン
3−アミノ−6−ブロモ−5−トリフルオロメチル−ピラジン−2−カルボン酸エチルエステル(中間体F1)(1.00g、3.18mmol)の乾燥EtOH(25ml)溶液に、ヒドラジン一水和物(309μl、6.37mmol)を添加し、混合物を還流温度で撹拌した(約90℃)。3時間45分間後反応混合物を氷浴で冷却し、水に注加した。得られた黄色沈殿物を減圧下に濾過し、減圧下オーブンで一夜乾燥させて、表題化合物を黄色固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.10 (1H, s), 8.00 (2H, s), 4.65 (2H, s)
撹拌中のフェニル酢酸(95.0mg、0.698mmol)のNMP(6ml)溶液に、3−アミノ−6−ブロモ−5−(トリフルオロメチル)ピラジン−2−カルボヒドラジド(工程1)(250mg、0.837mmol)のNMP(6ml)溶液、DIPEA(609μl、3.49mmol)を添加した。得られた混合物を少量ずつのHATU(398mg、1.047mmol)で処理し、RTで90分間撹拌した。混合物をEtOAc(50ml)に添加し、0.1M NaOH(50ml)で洗浄した。水性層をEtOAc(50ml)で逆抽出した。併せた有機部分を水(50ml)、塩水(50ml)で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下で濃縮した。粗製の生成物を1:1 EtOAc/イソヘキサンで溶出するシリカクロマトグラフィーで精製して、表題化合物を黄色固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.65 (1H, s), 10.29 (1H, s), 8.02 (2H, s), 7.30 (5H, m), 3.52 (2H, s). 19F NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ -66 (s, CF3)
3−アミノ−6−ブロモ−N’−(2−フェニルアセチル)−5−(トリフルオロメチル)ピラジン−2−カルボヒドラジド(工程1)(92mg、0.220mmol)のTHF(2ml)溶液に、TsCl(50mg、1.200mmol)のTHF(0.5ml)溶液を添加した。得られた溶液をPS−BEMP(384mg、1.100mmol)に添加し、混合物をマイクロ波照射を使用して120℃で10分間加熱した。反応混合物をTHFで予め湿らせたIsolute(登録商標PE-AX/SCX-2)カートリッジ(10g、Solid Phase Extraction)に充填した。カートリッジをTHF(40ml)で溶出し、有機部分を減圧下で濃縮した。粗製の生成物を20%EtOAc/イソヘキサンで溶出するシリカクロマトグラフィーで精製し、続いて分取HPLCでさらに精製して、表題化合物を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.35 (5H), 4.49 (2H, s). LC-MS Rt = 5.76 min [M+H]+400.1 方法10minLC_v002
(5−(3−アミノ−6−ブロモ−5−(トリフルオロメチル)ピラジン−2−イル)−1,3,4−オキサジアゾール−2−イル)(フェニル)メタノン
2−(5−(3−アミノ−5,6−ビス(トリフルオロメチル)ピラジン−2−イル)−1,3,4−オキサジアゾール−2−イル)−1,1,1−トリフルオロプロパン−2−オール
撹拌中の3−アミノ−5,6−ビス(トリフルオロメチル)ピラジン−2−カルボヒドラジド(中間体G)(431mg、1.491mmol)の乾燥NMP(3ml)溶液を2−(ベンジルオキシ)−3,3,3−トリフルオロ−2−メチルプロパン酸(中間体D)(370mg、1.491mmol)で処理し、RTで5分間撹拌した。得られた黄色溶液を0℃に冷却し、HATU(567mg、1.491mmol)で処理し、トリエチルアミン(0.208ml、1.491mmol)を添加した。橙色/赤色懸濁液を0℃で15分間撹拌し、約2時間撹拌してRTに温めた。混合物をEtOAc(50ml)および1M NaOH(50ml)に分配し、振盪し、分離させた。有機部分を塩水(25ml)で洗浄し、乾燥し(MgSO4)、減圧下で濃縮して、橙色油状物を得た。粗製の生成物をMeCN/水/0.1%TFAで溶出する質量指向LC−MSで精製した。綺麗なフラクションをEtOAc(50ml)に注加し、飽和NaHCO3(50ml)で洗浄し、乾燥し(MgSO4)、減圧下で濃縮して、表題化合物を淡黄色結晶固体として得た。
1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 10.82 (1H, br s), 10.4 (1H, br s), 8.72 (1H, broad hump), 8.4 (1H, broad hump), 7.5 (2H, d), 7.3 - 7.42 (3H, m), 4.79 (2H, m), 1.7 (3H, s)(痕跡量のEtOAcが存在するが、高純度であり意図する構造と一致する)
19F NMR (400MHz, DMSO-d6):−61ppmにピーク1、−64.5ppmにピーク2、−76ppmにピーク3
撹拌中の3−アミノ−N’−(2−(ベンジルオキシ)−3,3,3−トリフルオロ−2−メチルプロパノイル)−5,6−ビス(トリフルオロメチル)ピラジン−2−カルボヒドラジド(工程1)(510mg、0.982mmol)のDCM(20ml)溶液をトリエチルアミン(0.411ml、2.95mmol)で処理し、RTで撹拌した。塩化トシル(562mg、2.95mmol)を添加し、撹拌を30分間続けた。反応混合物をEtOAc(50ml)および1M HCl(50ml)に分配し、振盪し、分離させた。有機部分を塩水(30ml)で洗浄し、乾燥し(MgSO4)、減圧下で濃縮して、黄色油状物を得た。粗製の生成物をMeCN/水/0.1%TFAで溶出する質量指向LC−MSで精製した。綺麗なフラクションをEtOAc(50ml)に注加し飽和NaHCO3(50ml)で洗浄し、乾燥し(MgSO4)、減圧下で濃縮して、表題化合物を白色結晶固体として得た。
1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 9.28 (1H, broad hump), 8.1 (1H, broad hump), 7.46 (2H, m), 7.3 - 7.4 (3H, m), 4.72 (1H, d), 4.52 (1H, d), 2.1 (3H, s). LC-MS Rt = 1.40 min [M+H]+502.2 方法2minLC_v003.
3−(5−(2−(ベンジルオキシ)−1,1,1−トリフルオロプロパン−2−イル)−1,3,4−オキサジアゾール−2−イル)−5,6−ビス(トリフルオロメチル)ピラジン−2−アミン(工程2)(50mg、0.100mmol)のEtOH(3ml)溶液に、N2下、Pd/C(1.061mg、9.97μmol)を満たし、H2(0.35バール)の陽圧下にRTで一夜置いた。反応混合物をセライト(登録商標)(Filter Material)で濾過し、エタノール(30ml)、DCM(10ml)で洗い流した。濾液を減圧下で濃縮し、得られた粗製の生成物をMeCN/水/0.1%TFAで溶出するUV指向LC−MSで精製した。綺麗なフラクションをEtOAc(50ml)に注加し、飽和NaHCO3(50ml)で洗浄し、乾燥し(MgSO4)、減圧下で濃縮して、表題化合物を淡橙色固体として得た。1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 9.22 (1H, broad hump), 8.1 (1H, broad hump), 7.92 (1H, s), 1.4 (3H, s). 19F NMR (400MHz, DMSO-d6) −61ppmにピーク1、−64ppmにピーク2、−79.4ppmにピーク3
これらの化合物、すなわち
(R)−2−(5−(3−アミノ−5,6−ビス(トリフルオロメチル)ピラジン−2−イル)−1,3,4−オキサジアゾール−2−イル)−1,1,1−トリフルオロプロパン−2−オールおよび(S)−2−(5−(3−アミノ−5,6−ビス(トリフルオロメチル)ピラジン−2−イル)−1,3,4−オキサジアゾール−2−イル)−1,1,1−トリフルオロプロパン−2−オールを、次のHPLC条件下を使用する2−(5−(3−アミノ−5,6−ビス(トリフルオロメチル)ピラジン−2−イル)−1,3,4−オキサジアゾール−2−イル)−1,1,1−トリフルオロプロパン−2−オール(実施例6)のキラル分割により製造した:
2−(5−ベンジル−1,3,4−オキサジアゾール−2−イル)−6−ブロモ−5−(トリフルオロメチル)ピリジン−3−アミン
撹拌中の3−アミノ−6−ブロモ−5−(トリフルオロメチル)ピコリノヒドラジド(中間体H)(150mg、0.502mmol)のNMP(4ml)溶液に、フェニル酢酸(57mg、0.419mmol)、DIPEA(366μl、2.093mmol)を添加した。この溶液にHATU(239mg、0.628mmmol)を少量ずつ添加し、反応混合物をRTで1時間撹拌した。
反応混合物をEtOAc(25ml)に添加し、有機部分を分離し、0.1M HCl(2×15ml)、水(25ml)、0.1M NaOH(2×15ml)、水(25ml)、塩水(25ml)で洗浄し、乾燥し(MgSO4)、減圧下で濃縮した。粗製の生成物を1:1 EtOAc/イソヘキサンで溶出するシリカクロマトグラフィーで精製して、表題化合物を黄色固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.30 (1H, s), 10.20 (1H, s), 7.70 (1H, s), 7.38 (4H, m), 7.25 (3H, m), 3.55 (2H, s). LC-MS Rt = 1.43 min [M+H]+417.1 方法2minLC_v002
撹拌中の3−アミノ−6−ブロモ−N’−(2−フェニルアセチル)−5−(トリフルオロメチル)ピコリノヒドラジド(106mg、0.254mmol)のCHCl3(2ml)懸濁液に、TEA(142μl、1.016mmol)、TsCl(145mg、0.762mmol)を添加した。混合物を65℃で3時間加熱した。
溶媒を減圧下で除去し、得られた褐色残渣をEtOAc(10ml)に懸濁した。混合物を塩水(10ml)で洗浄し、乾燥し(MgSO4)、減圧下で濃縮した。粗製の生成物を85%イソヘキサン/EtOAcで溶出するシリカクロマトグラフィーで精製して、表題化合物を黄色固体として得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.85 (1H, s), 7.39 (4H, m), 7.30 (3H, m), 4.45 (2H, s). LC-MS Rt = 5.84 min [M+H]+401.0 方法10minLC_v002
2−(5−(3−アミノ−6−シクロプロピル−5−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル)−1,3,4−オキサジアゾール−2−イル)−1,1,1−トリフルオロプロパン−2−オール
冷却中の(0℃)3−アミノ−6−ブロモ−5−(トリフルオロメチル)ピコリノヒドラジド(中間体H)(15g、50.2mmol)の乾燥NMP(50ml)溶液を、3,3,3−トリフルオロ−2−ヒドロキシ−2−メチルプロパン酸(8.72g、55.2mmol)、HATU(20.98g、55.2mmol)で処理し、TEA(15.38ml、110mmol)を10分間かけて滴下した。橙色溶液を0℃で撹拌し、RTに温め、3日間撹拌した。反応混合物をEtOAc(200mL)および1M NaOH(200mL)に分配し、振盪し、分離させた。有機部分を塩水(100mL)で洗浄し、乾燥し(MgSO4)、減圧下で濃縮して、橙色油状物を得た。油状物をメタノール(50mL)に溶解し、水(300mL)で摩砕して、表題化合物を黄色固体として得た。
1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 10.3 (1H, br s), 10.08 (1H, br s), 7.72 (1H, s), 7.24 (2H, br s), 7.16 (1H, br s), 1.54 (3H, s). LC-MS Rt = 1.04 min [M+H]+439.0/441.1 方法2minLC_v003. 19F NMR (400MHz, DMSO-d6) −62.6ppmにピーク1、−78ppmにピーク2
3−アミノ−6−ブロモ−N’−(3,3,3−トリフルオロ−2−ヒドロキシ−2−メチルプロパノイル)−5−(トリフルオロメチル)ピコリノヒドラジド(工程1)(4g、9.11mmol)のDCM(60ml)懸濁液に、トリエチルアミン(1.270ml、9.11mmol)を添加して黄色溶液とした。溶液を0℃(氷浴)に冷却し、トリイソプロピルシリルトリフルオロメタンスルホネート(4.94ml、18.22mmol)で処理した。反応混合物を0℃で1時間撹拌し、RTに温め、3日間撹拌した。反応混合物をDCM(100ml)および水(100ml)に分配し、振盪し、分離させた。有機部分を塩水(100ml)で洗浄し、乾燥し(MgSO4)、減圧下で濃縮した。得られた油状物を0〜30%DCMのイソへキサン溶液で溶出するシリカクロマトグラフィーで精製して、表題化合物を得た。LC-MS Rt = 1.58 min [M+H]+595/597 方法2minLC_v003
冷却中(0℃)の3−アミノ−6−ブロモ−N’−(3,3,3−トリフルオロ−2−メチル−2−(トリイソプロピルシリルオキシ)プロパノイル)−5−(トリフルオロメチル)ピコリノヒドラジド(5.42g、9.10mmol)のDCM(50ml)溶液に、TEA(3.81ml、27.3mmol)を添加した。得られた溶液を0℃で5分間撹拌し、塩化トシル(5.21g、27.3mmol)で処理した。混合物をRTに温め、48時間撹拌した。反応混合物をDCM(100ml)および水(100ml)に分配し、二相を振盪し、分離させた。有機部分を1M NaOH(100ml)、1M HCl(100ml)、水(100ml)、塩水(100ml)で洗浄し、乾燥し(MgSO4)(〜10g)、減圧下で濃縮して、橙色油状物を得た。油状物を0〜15%EtOAcのイソヘキサン溶液で溶出するシリカクロマトグラフィーで精製して、表題化合物を得た。LC-MS Rt = 7.41 min [M+H]+577/579 方法10minLC_v003
撹拌中の6−ブロモ−2−(5−(1,1,1−トリフルオロ−2−(トリイソプロピルシリルオキシ)プロパン−2−イル)−1,3,4−オキサジアゾール−2−イル)−5−(トリフルオロメチル)ピリジン−3−アミン(工程3)(200mg、0.346mmol)の乾燥1,4−ジオキサン(10ml)溶液に、N2下、RTでK2CO3(144mg、1.039mmol)、シクロプロピルボロン酸(89mg、1.039mmol)およびパラジウムテトラキス(40.0mg、0.035mmol)を添加した。得られた懸濁液を撹拌し、4日間、夜通し加熱還流した(120℃)。混合物をセライト(登録商標)(濾材)で濾過し、水(30ml)およびEtOAc(50ml)で洗い流した。濾液を分離し、有機部分を乾燥し(MgSO4)、減圧下で濃縮して、表題化合物を得て、さらに精製することなく次工程で使用した。LC-MS Rt = 7.75 min [M+H]+539.6 方法10minLC_v003
6−シクロプロピル−2−(5−(1,1,1−トリフルオロ−2−(トリイソプロピルシリルオキシ)プロパン−2−イル)−1,3,4−オキサジアゾール−2−イル)−5−(トリフルオロメチル)ピリジン−3−アミン(工程4)(200mg、0.371mmol)の乾燥THF(10ml)溶液を、シリカ支持テトラ−n−ブチルアンモニウムフルオライド(500mg、0.750mmol)で処理した。得られた赤色懸濁液をRTで5分間撹拌し、セライト(登録商標)(濾材)で濾過した。混合物をTHF(10ml)で洗い流し、濾液を減圧下で濃縮して、橙色油状物を得た。油状物を0〜40%EtOAcのイソヘキサン溶液で溶出するシリカクロマトグラフィーで精製して、表題化合物を得た。
1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 7.74 (1H, s), 7.73 (1H, s), 6.92 (2H, s), 2.16 (1H, m), 1.86 (3H, s), 1.01 (2H, m), 0.98 (2H, m). 19F NMR (400MHz, DMSO-d6) −60.2ppmにピーク1、−79.6ppmにピーク2. LC-MS Rt = 1.23 min [M+H]+383.2 方法2minLC_v003
2−(5−(3−アミノ−6−メチル−5−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル)−1,3,4−オキサジアゾール−2−イル)−1,1,1−トリフルオロプロパン−2−オール
表題化合物を実施例10に準じて、シクロプロピルボロン酸(工程4)を2,4,6−トリメチル−1,3,5,2,4,6−トリオキサトリボリナンに代えて製造した。
粗製のラセミ体物質の1H NMR(400MHz, DMSO-d6) δ 7.79 (1H, s), 7.75 (1H, s), 7.0 (2H, s), 2.53 (3H, s), 1.89 (3H, s). LC-MS Rt = 3.75 min [M+H]+357.2 方法10minLC_v003。粗製のラセミ体物質の119F NMR(400MHz, DMSO-d6) −61.9ppmにピーク1、−79.6ppmにピーク2
2−(5−(3−アミノ−6−ブロモ−5−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル)−1,3,4−オキサジアゾール−2−イル)−1,1,1−トリフルオロプロパン−2−オール
表題化合物を実施例10に準じて、6−シクロプロピル−2−(5−(1,1,1−トリフルオロ−2−(トリイソプロピルシリルオキシ)プロパン−2−イル)−1,3,4−オキサジアゾール−2−イル)−5−(トリフルオロメチル)ピリジン−3−アミン(工程5)を6−ブロモ−2−(5−(1,1,1−トリフルオロ−2−(トリイソプロピルシリルオキシ)プロパン−2−イル)−1,3,4−オキサジアゾール−2−イル)−5−(トリフルオロメチル)ピリジン−3−アミン(工程3)に代えて製造した。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.90 (1H, s), 7.84 (1H, s), 7.34 (2H, s), 1.86 (3H, s). LC-MS Rt = 4.42 min [M+H]+423 方法10minLC_v003
2−(5−(3−アミノ−5−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル)−1,3,4−オキサジアゾール−2−イル)−1,1,1−トリフルオロプロパン−2−オール
表題化合物を6−ブロモ−2−(5−(1,1,1−トリフルオロ−2−(トリイソプロピルシリルオキシ)プロパン−2−イル)−1,3,4−オキサジアゾール−2−イル)−5−(トリフルオロメチル)ピリジン−3−アミン(実施例10、工程3)に準じて、3−アミノ−6−ブロモ−5−(トリフルオロメチル)ピコリノヒドラジド(中間体H)(工程1)を3−アミノ−5−(トリフルオロメチル)ピコリノヒドラジド(中間体I)に代えて製造した。
LCMS:Rt =1.66 min;[M+H]+499.3 方法2minLC_v003
表題化合物を2−(5−(1,1,1−トリフルオロ−2−(トリイソプロピルシリルオキシ)プロパン−2−イル)−1,3,4−オキサジアゾール−2−イル)−5−(トリフルオロメチル)ピリジン−3−アミン(工程1)から、2−(5−(3−アミノ−6−シクロプロピル−5−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル)−1,3,4−オキサジアゾール−2−イル)−1,1,1−トリフルオロプロパン−2−オール(実施例10工程5)に準じて製造した。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.31 (1H, s), 7.78 (1H, s), 7.73 (1H, s), 7.21 (2H, s), 1.86 (3H, s). LCMS:Rt =1.07 min;[M+H]+343.1 方法2minLC_v003
次の化合物を、下記条件下の超臨界流体クロマトグラフィーを使用する2−(5−(3−アミノ−5−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル)−1,3,4−オキサジアゾール−2−イル)−1,1,1−トリフルオロプロパン−2−オール(実施例10.3)のキラル分割により製造した:
2−(5−(3−アミノ−6−ブロモ−5−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル)−1,3,4−オキサジアゾール−2−イル)プロパン−2−オール
表題化合物を3−アミノ−6−ブロモ−5−(トリフルオロメチル)ピコリノヒドラジド(中間体H)および2−ヒドロキシ−2−メチルプロパン酸から、実施例10(工程4除外)に準じて製造した。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.9 (1H, s), 7.3 (2H, s), 6.0 (1H, s), 1.6 (6H, s)
LC-MS Rt = 1.07 min [M+H]+367.1 方法2minLC_v003
(R)−2−(5−(アミノ(フェニル)メチル)−1,3,4−オキサジアゾール−2−イル)−6−ブロモ−5−(トリフルオロメチル)ピリジン−3−アミン
3−アミノ−6−ブロモ−5−トリフルオロメチル−ピリジン−2−カルボン酸(中間体A)(200mg、0.702mmol)のNMP(6ml)懸濁液を(R)−ベンジル2−ヒドラジニル−2−オキソ−1−フェニルエチルカルバメート(中間体JR)(231mg、0.772mg)で処理し、HATU(293mg、0.772mmol)を少量ずつ添加した。RTで45分間撹拌後、反応混合物をEtOAc(50ml)に添加し、0.1M NaOH(50ml)で洗浄した。水性層をEtOAc(25ml)で逆抽出した。併せた有機部分を水(75ml)、塩水(50ml)で洗浄し、乾燥し(MgSO4)、減圧下で濃縮した。粗製の生成物をMeOH中で予め湿らせた(MeOH)Isolute(登録商標)PE-AX(アニオン交換)カートリッジに充填した。カートリッジをMeOH(70ml)で溶出し、濾液を減圧下で濃縮して、黄色固体を得て、これを高度減圧下に静置して、表題化合物を黄色固体として得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.50 (2H, broad), 8.04 (1H, d), 7.70 (1H, s), 7.52 (2H, d), 7.35 (8H), 7.21 (2H, s), 5.45 (1H, d), 5.06 (2H)。幾分かのNMPおよび酢酸が存在。LC-MS Rt = 1.55 min [M+H]+568.1 方法2minLC_v002
(R)−ベンジル2−(2−(3−アミノ−6−ブロモ−5−(トリフルオロメチル)ピコリノイル)ヒドラジニル)−2−オキソ−1−フェニルエチルカルバメート(工程1)(360mg、0.636mmol)のCHCl3(6ml)溶液に、トリエチルアミン(354μl、2.54mmol)、塩化トシル(242mg、1.271mmol)を添加した。得られた混合物を65℃で2時間撹拌し、減圧下で濃縮した。残渣をEtOAc(20ml)に溶解し、塩水(20ml)で洗浄し、乾燥し(MgSO4)、減圧下に蒸発させた。粗製の生成物を75%イソヘキサン/EtOAcで溶出するシリカクロマトグラフィーで精製して、表題化合物を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.85 (1H, d), 7.85 (1H, s), 7.50 (2H, d), 7.45-7.30 (10H), 6.32 (1H, d), 5.10 (2H, s). LC-MS Rt = 1.64 min [M+H]+550 方法2minLC_v002
撹拌中の(R)−ベンジル(5−(3−アミノ−6−ブロモ−5−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル)−1,3,4−オキサジアゾール−2−イル)(フェニル)メチルカルバメート(工程2)(55mg、0.100mmol)の乾燥DCM(6ml)溶液に、ヨードトリメチルシラン(55μl、0.401mmol)を窒素下に添加した。反応混合物をRTで一夜撹拌した。MeOH、続いて3.5MアンモニアのMeOH溶液(5ml)で溶出するSPEカートリッジ(Isolute(登録商標)SCX-2)を使用して精製を行い、表題化合物を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.85 (1H, s), 7.50 (2H, d), 7.49 (2H, t), 7.31 (5H), 5.49 (1H, s). LC-MS Rt = 1.39 min [M+H]+416.1 方法2minLC_v002
2−(5−(3−アミノ−5−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル)−1,3,4−チアジアゾール−2−イル)−1,1,1−トリフルオロプロパン−2−オール
3,3,3−トリフルオロ−2−ヒドロキシ−2−メチルプロパン酸(324mg、2.049mmol)のNMP(5ml)に、HATU(935mg、2.458mmol)およびDIPEA(1.073ml、6.15mmol)を添加した。5分間撹拌後、3−アミノ−5−(トリフルオロメチル)ピコリノヒドラジド(中間体I)(451mg、2.049mmol)を添加し、撹拌をRTで1時間続けた。反応混合物を水で希釈し、EtOAcで抽出した。併せた有機抽出物を1M HCl(100ml)、水(2×100ml)、塩水で洗浄し、乾燥させ(相分離器)、減圧下で濃縮した。0〜30%EtOAcのイソヘキサン溶液で溶出するシリカクロマトグラフィーで精製して、表題化合物を得た。1H NMR 400 MHz, DMSO-d6:δ 10.3 (1H, s), 10.0 (1H, s), 8.0 (1H, s), 7.5 (1H, s), 7.1 (3H, s, overlap), 1.5 (3H, s). LC-MS Rt = 0.98 min [M+H]+361.2 方法2minLC_v003
3−アミノ−N’−(3,3,3−トリフルオロ−2−ヒドロキシ−2−メチルプロパノイル)−5−(トリフルオロメチル)ピコリノヒドラジド(184mg、0.511mmol)をトルエン(5.108ml)中に含む混合物を、ローソン試薬(310mg、0.766mmol)で処理し、1時間加熱還流した。反応混合物を水で希釈し、EtOAcで抽出した。併せた有機抽出物を飽和重炭酸ナトリウム溶液、塩水で洗浄し、乾燥させ(相分離器)、減圧下で濃縮した。0〜30%EtOAcのイソヘキサン溶液で溶出するシリカクロマトグラフィーで精製して、橙色ガム状物を得た。さらに30〜70%MeCNの水(0.1%TFA)溶液で溶出する分取逆相HPLCで精製して、表題化合物を得た。1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 8.2 (1H, s), 8.0 (1H, s), 7.6 (1H, s), 7.4 (2H, s), 1.9 (3H, s). LC-MS Rt = 4.03 min [M+H]+359.4 方法10minLC_v003
(R)−2−[5−(3−アミノ−4−クロロ−6−メトキシ−5−トリフルオロメチル−ピリジン−2−イル)−[1,3,4]オキサジアゾール−2−イル]−1,1,1−トリフルオロ−プロパン−2−オール
LC-MS Rt = 4.40 min [M+H]+407.1 方法10minLC_v003
1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 7.80 (1H, s), 6.90 (2H, s), 3.95 (3H, s), 1.87 (3H, s)
(S)−2−(5−(3−アミノ−4−クロロ−6−メトキシ−5−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル)−1,3,4−オキサジアゾール−2−イル)−1,1,1−トリフルオロプロパン−2−オール
LC-MS Rt = 1.25 min [M+H]+407.1 方法2minLC_v003
1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 7.81 (1H, s), 6.90 (2H, s), 3.96 (3H, s), 1.88, (3H, s)
(S)−2−[5−(3−アミノ−4−エチル−6−メトキシ−5−トリフルオロメチル−ピリジン−2−イル)−[1,3,4]オキサジアゾール−2−イル]−1,1,1−トリフルオロ−プロパン−2−オール
(S)−2−(5−(3−アミノ−4−クロロ−6−メトキシ−5−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル)−1,3,4−オキサジアゾール−2−イル)−1,1,1−トリフルオロプロパン−2−オール(実施例13.1)(160mg、0.393mmol)のMeCN(1ml)溶液に、ビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)クロライド(Aldrich)(83mg、0.118mmol)、4,4,5,5−テトラメチル−2−ビニル−1,3,2−ジオキサボロラン(Sigma Aldrich)(0.087ml、0.511mmol)を添加した。2M 炭酸ナトリウム(0.885ml、1.770mmol)を添加し、得られた混合物をマイクロ波照射を使用して130℃で30分間加熱した。混合物をセライト(登録商標)で濾過し、EtOAcで洗浄した。濾液をさらにEtOAc(50ml)で希釈し、飽和NaHCO3、水、塩水で洗浄し、MgSO4で乾燥した。Isolute Si-TMT(2,4,6−トリメルカプトトリアジンシリカ、パラジウムスカベンジャー)を添加し、混合物を30分間撹拌し、濾過した。溶媒を減圧下で除去して、表題化合物を得て、これをさらに精製することなく使用した。
LC-MS Rt = 1.25 min [M+H]+399.3 方法2minLC_v003
撹拌中の(S)−2−(5−(3−アミノ−6−メトキシ−5−(トリフルオロメチル)−4−ビニルピリジン−2−イル)−1,3,4−オキサジアゾール−2−イル)−1,1,1−トリフルオロプロパン−2−オール(工程1)(153mg、0.384mmol)のEtOH(10ml)溶液に、水酸化パラジウム/炭素(43.2mg、0.307mmol)、ギ酸アンモニウム(969mg、15.37mmol)を添加した。反応混合物を30分間加熱還流した。混合物をセライト(登録商標)で濾過し、EtOAcで希釈した。希釈濾液を飽和NaHCO3、水、塩水で洗浄し、MgSO4で乾燥した。Isolute Si-TMT(2,4,6−トリメルカプトトリアジンシリカ、パラジウムスカベンジャー)を添加し、混合物を30分間撹拌し、濾過した。溶媒を減圧下で除去し、粗製の生成物を0〜30%EtOAcのイソへキサンで溶出するシリカクロマトグラフィーで精製して、表題化合物を得た。
LC-MS Rt = 4.49 min [M+H]+401.2 方法10minLC_v003
1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 7.76 (1H, s), 6.72 (2H, s), 3.91 (3H, s), 2.85 (2H, m), 1.87 (3H, s), 1.17 (3H, t)
(S)−2−[5−(3−アミノ−4−イソプロペニル−6−メトキシ−5−トリフルオロメチル−ピリジン−2−イル)−[1,3,4]オキサジアゾール−2−イル]−1,1,1−トリフルオロ−プロパン−2−オール
LC-MS Rt = 4.80 min [M+H]+413.2 方法10minLC_v003
1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 7.77 (1H, s), 6.33 (2H, s), 5.48 (1H, s), 5.00 (1H, s), 3.94 (3H, s), 2.01 (3H, s), 1.87 (3H, s)
(S)−2−[5−(3−アミノ−4−イソプロピル−6−メトキシ−5−トリフルオロメチル−ピリジン−2−イル)−[1,3,4]オキサジアゾール−2−イル]−1,1,1−トリフルオロ−プロパン−2−オール
LC-MS Rt = 4.95 min [M+H]+415.2 方法10minLC_v003
1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 7.76 (1H, s), 6.51 (2H, s), 3.90 (3H, s), 3.60 (1H, m), 1.87 (3H, s), 1.41 (6H, d)
(S)−2−[5−(3−アミノ−6−メトキシ−4−フェニル−5−トリフルオロメチル−ピリジン−2−イル)−[1,3,4]オキサジアゾール−2−イル]−1,1,1−トリフルオロ−プロパン−2−オール
LC-MS Rt = 4.98 min [M+H]+449.3 方法10minLC_v003
1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 7.79 (1H, s), 7.56 (3H, m), 7.30 (2H, m), 5.80 (2H, s), 3.99 (3H, s), 1.88 (3H, s)
中間体A
3−アミノ−6−ブロモ−5−トリフルオロメチル−ピリジン−2−カルボン酸
3−ニトロ−5−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−オール(31.00g、149mmol)をアセトニトリル(250ml)に溶解し、暗褐色溶液を得た。オキシ臭化リン(V)(85g、298mmol)を添加し、混合物を4時間加熱還流し、RTで一夜撹拌した。反応混合物を激しく撹拌している炭酸水素ナトリウム(110g)含有水(600ml)に注加することにより反応停止させた。暗褐色混合物をDCM(3×200ml)で抽出し、有機相を水(200ml)および塩水(100ml)で洗浄し、乾燥し(MgSO4)、減圧下で濃縮して、表題生成物を褐色油状物として得た。1H-NMR:[400MHz, CDCl3, δ 8.87 (1H, d, J = 1.4Hz, ArH), 8.39 (1H, d, J = 1.9Hz, ArH)
2−ブロモ−3−ニトロ−5−トリフルオロメチル−ピリジン(10.00g、36.87mmol)を撹拌しながらトルエン(250ml)に溶解し、淡黄色溶液を得た。テトラブチルアンモニウムブロマイド(11.90g、36.9mmol)、シアン化銅(I)(9.92g、111mmol)を添加し、混合物を9時間加熱還流した。RTに冷却後、反応混合物を水(750ml)およびEtOAc(750ml)に分配した。有機画分を併せ、水(2×250ml)および塩水(100ml)で洗浄し、乾燥し(MgSO4)、減圧下で濃縮して、表題生成物を得た。1H-NMR:[400MHz, DMSO-d6] δ 9.55 (1H, m, ArH), 9.24 (1H, m, ArH)
3−ニトロ−5−トリフルオロメチル−ピリジン−2−カルボニトリル(6.5g、29.9mmol)をEtOAc(150ml)に溶解して、淡黄色溶液を得た。10%パラジウム/活性化炭素(3.19g、2.99mmol)を添加し、反応混合物を、水素雰囲気下、18時間撹拌した。反応混合物を濾過し、減圧下で濃縮した。粗製の残渣を濃HCl(45ml)に溶解し、24時間加熱還流した。反応混合物をRTに冷却し、減圧下で濃縮した。固体をMeOH(200ml)に溶解し、硫酸(8ml)を添加した。得られた溶液を84時間加熱還流した。反応物をRTに冷却し、10%NaHCO3(水性)(600ml)の添加により中和した。生成物をDCM(3×200mL)で抽出し、併せた有機相を水(200ml)、塩水(50mL)で洗浄し、乾燥し(MgSO4)、減圧下で濃縮した。得られた固体をシリカクロマトグラフィー:溶離剤勾配:イソヘキサン(500ml)、10%EtOAcのイソヘキサン溶液(1000mL)、20%EtOAcのイソヘキサン溶液(1500mL)で精製して、化合物を淡黄色固体として得た。1H-NMR:[400MHz, DMSO-d6] δ 8.13 (1H, d, J = 1.7Hz, ArH), 7.60 (1H, d, J = 1.3Hz, ArH), 7.01 (2H, br, NH2), 3.85 (3H, s, ArOCH3), m/z 221.1 [M+H]+
3−アミノ−5−トリフルオロメチル−ピリジン−2−カルボン酸メチルエステル(9.49g、43.16mmol)を水(300mL)に溶解した。硫酸(4.60mL、86mmol)を添加し、臭素(2.222mL、43.1mmol)の酢酸(29.6mL、517mmol)溶液を30分間かけて滴下した。反応混合物をRTで18時間撹拌した。さらに100mlの水を添加し、さらに0.25当量の臭素/AcOH混合物(7.4mL AcOH中550μL 臭素)を添加し、反応混合物をRTでさらに90分間撹拌した。反応混合物を水(500mL)で希釈し、固形NaHCO3(〜85g)の添加により中和した。懸濁液をDCM(3×300mL)で抽出し、併せた有機相を飽和NaHCO3(水性)(250mL)、水(250mL)および塩水(100mL)で洗浄し、乾燥し(MgSO4)、減圧下で濃縮した。粗製の物質を沸騰MeOH(〜300mL)から再結晶して、表題生成物を淡橙色固体として得た。m/z 301.0 [M+H]+1H-NMR:[400MHz, DMSO-d6] δ 7.77 (1H, s, ArH), 7.17 (2H, s, NH2), 3.86 (3H, s, ArCO2CH3)
3−アミノ−6−ブロモ−5−トリフルオロメチル−ピリジン−2−カルボン酸メチルエステル(1.40g、4.68mmol)をMeOH(15mL)に懸濁し、水酸化ナトリウム(2.0M水溶液)(14.04mL、28.1mmol)を添加し、懸濁液をRTで一夜撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、得られた残渣を水(100mL)に溶解し、5.0M HCl(水性)の添加により酸性化した。生成物を酢酸エチル(2×75mL)で抽出し、併せた有機抽出物を水(50mL)、塩水(25mL)で洗浄し、乾燥し(MgSO4)、減圧下で濃縮して、表題生成物を黄色固体として得た。1H-NMR:[400MHz, DMSO-d6] δ 13.24 (1H, br s, CO2H), 7.74 (1H, s, ArH), 7.17 92H, br s ArNH2). m/z 285.1, 287.1 [M+H]+
3−アミノ−6−メトキシ−5−トリフルオロメチル−ピリジン−2−カルボン酸
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.50 (1H, s), 7.77 (2H, s), 5.83 (3H, s), 1.90 (6H, s);19F NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ -62.26 (CF3, s)
3−(2,5−ジメチル−ピロール−1−イル)−6−メトキシ−5−トリフルオロメチル−ピリジン−2−カルボン酸(833mg、2.65mmol)をEtOH(45ml)および水(23ml)に溶解した。この混合物にTEA(1.102ml、7.95mmol)、ヒドロキシルアミンヒドロクロライド(1842mg、26.5mmol)を添加した。得られた混合物を一夜加熱還流した。RTに冷却後、混合物を20g Isolute(登録商標)PE-AX(酸性化合物の単離に使用する化学的に結合した4級アミン官能基を有するシリカ含有吸着剤)と30分間撹拌し、MeOH(100ml)、1M HCl:MeCN 2:8(200ml)で洗浄した。有機部分を除去し、混合物を濾過した。濾液を2M HCl(50ml)で酸性化し、EtOHを減圧下で除去した。水性部分をDCM(200ml)で抽出し、有機抽出物を乾燥し(MgSO4)、減圧下で濃縮して、褐色油状物を得た。DCM:MeOHで溶出するシリカクロマトグラフィーでの精製により、表題生成物を黄色固体として得た。LC-MS Rt = 2.90 min [M+H]+237 (方法10minLC_v002)
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.62-7.79 (NH2, b hump), 7.70 (1H, s), 3.89 (3H, s);19F NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ -62.92 (CF3, s)
tert−ブチル2−(ヒドラジンカルボニル)−6−メトキシ−5−(トリフルオロメチル)ピリジン−3−イルカルバメート
3−アミノ−6−メトキシ−5−トリフルオロメチル−ピリジン−2−カルボン酸(中間体B)5.5g、23.29mmol)をMeOH(90ml)に溶解した。H2SO4(6.21ml、116mmol)を滴下し、溶液を4時間加熱還流した。反応混合物を減圧下に約15mlまで濃縮し、水(15ml)を添加した。固形NaHCO3の注意深い添加によりpHを9に調節した。水(100ml)を添加し、混合物をDCMで抽出した。併せた有機抽出物を減圧下で濃縮して、表題化合物を得た。
撹拌中のメチル3−アミノ−6−メトキシ−5−(トリフルオロメチル)ピコリナート(工程1)(4.989g、19.94mmol)のDCM(100ml)溶液に、DIPEA(2.84g、21.94mmol)、boc無水物(4.79g、21.94mmol)、続いてDMAP(2.436g、19.94mmol)を添加した。3時間撹拌後、反応混合物を水(3回)で洗浄し、乾燥し(MgSO4)、減圧下で濃縮した。粗製の生成物を0%〜10%イソヘキサン:EtOAcで溶出するシリカクロマトグラフィーで精製して、表題化合物を得た。
メチル3−(tert−ブトキシカルボニルアミノ)−6−メトキシ−5−(トリフルオロメチル)ピコリナート(工程2)(3.1g、8.85mmol)の乾燥MeOH(20ml)懸濁液をヒドラジン一水和物(1.108g、22.12mmol)で処理し、懸濁液を一夜加熱還流した。混合物を水で希釈し、得られた沈殿を濾過により回収し、減圧下オーブンで乾燥して、表題化合物を明褐色固体として得た(3.01g)。LC-MS Rt = 1.27 min [M+H]+251 [-minus Boc基] (方法HighpH_v003)
2−(ベンジルオキシ)−3,3,3−トリフルオロ−2−メチルプロパン酸
3,3,3−トリフルオロ−2−ヒドロキシ−2−メチルプロパン酸(0.6g、3.80mmol)をMeCN(5ml)に溶解した。DIPEA(0.663ml、3.80mmol)を添加し、5分間撹拌した。臭化ベンジル(541mg、3.16mmol)を添加し、反応混合物をRTで16時間、続いて70℃で16時間撹拌した。RTに冷却後、溶媒を減圧下で除去し、得られた残渣をDCMに溶解した。混合物を水で洗浄し、有機部分を相分離器により分離した。溶媒を減圧下で除去して、表題化合物を得た。
冷却中の(0℃)ベンジル3,3,3−トリフルオロ−2−ヒドロキシ−2−メチルプロパノエート(中間体D1)(100mg、0.403mmol)のDMF(4ml)溶液を水素化ナトリウム(16.11mg、0.403mmol)、臭化ベンジル(0.048ml、0.403mmol)で処理し、0℃で2時間撹拌した。反応混合物を室温に温め、撹拌をさらに3時間続けた。反応混合物をEtOAcおよび0.1M HCl溶液に分配した。有機相を飽和塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下で濃縮して、表題化合物を油状物として得た。
ベンジル2−(ベンジルオキシ)−3,3,3−トリフルオロ−2−メチルプロパノエート(中間体D3)(170mg、0.502mmol)のMeOH(5ml)溶液を2M 水酸化ナトリウム(0.502ml、1.005mmol)で処理し、RTで2時間撹拌した。メタノールを減圧下で除去し、残渣を水に溶解し、EtOAcで洗浄した。水性相を5M HClで酸性化し、EtOAcで抽出した。併せた有機抽出物を飽和塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して、表題生成物を無色残渣として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 14.08 (1H, br s), 7.35 (5H, m), 4.62 (2H,dd), 1.64 (3H, s)
3−アミノ−5−トリフルオロメチル−ピラジン−2−カルボン酸エチルエステル
中間体E1:カルバムイミドイル−ニトロソ−酢酸エチルエステル
2MアンモニアのEtOH溶液(152ml、0.304mmol)に、0℃〜5℃で、エチルエトキシカルボニルアセトイミデートHCl(25g、0.127mmol)を30分間かけて添加した。反応物をこの温度で3時間激しく撹拌し、ナトリウムニトリルの水溶液(9.63g、0.139mmol)を一度に添加した。5N HClの添加により混合物のpHを6に調節した。反応混合物をRTで一夜撹拌した。形成した黄色沈殿を減圧下に濾過し、水で洗浄し、乾燥して、表題化合物を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.1 (2H, br s), 7.6 (2H, br s), 4.3 (2H, q), 1.3 (3H, t)
カルバムイミドイル−ニトロソ−酢酸エチルエステル(5.5g、31.4mmol)のエタノール/5M HCl(1:1比、250ml)溶液に、10%Pd/C(1.3g)。反応混合物を低圧で2夜水素化(H2(ガス))した。Pd/Cをセライト(登録商標)(濾材)で濾過し、濾液 を減圧下で濃縮して、表題化合物を白色固体として得た。これを粗製のまま次工程で使用した。
アミノ−カルバムイミドイル−酢酸エチルエステル(2g、9.22mmol)および水(50ml)の混合物に、トリフルオロピルビンアルデヒド20%水溶液(2.32g、18.43mmol)を添加した。この混合物に、酢酸ナトリウム(5.29g、64.52mmol)を添加した(反応混合物のpHはpH5)。反応混合物をRTで一夜撹拌した。得られた沈殿を減圧下下に濾過し、イソヘキサン:EtOAc(0〜10%EtOAcの勾配)で溶出するシリカクロマトグラフィーで精製して、表題化合物を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.4 (1H, s), 7.8 (2H, br s), 4.4 (2H, q), 1.4 (3H, t)
3−アミノ−6−ブロモ−5−トリフルオロメチル−ピラジン−2−カルボン酸
中間体F1:3−アミノ−6−ブロモ−5−トリフルオロメチル−ピラジン−2−カルボン酸エチルエステル
3−アミノ−5−トリフルオロメチル−ピラジン−2−カルボン酸エチルエステル(中間体E)(30mg、0.13mmol)の酢酸(5ml)溶液に、炭酸ナトリウム(15mg、0.14mmol)を添加した。この混合物に、臭素(7μL、0.13mmol)の酢酸(5ml)の半分を添加し、炭酸ナトリウム((15mg、0.14mmol)を添加した。残りの臭素の酢酸を添加し、反応混合物をRTで2時間撹拌した。混合物を水で希釈し、得られた黄色沈殿を減圧下で濾過して、表題化合物を得た。
撹拌中の3−アミノ−5−トリフルオロメチル−ピラジン−2−カルボン酸エチルエステル(10g、31.8mmol)のエタノール(20ml)溶液に、2M NaOH(20ml、31.8mmol)を添加した。得られた溶液をRTで5分間撹拌し、水(50ml)に注加した。1M HClの添加によりpHを6に調節した。得られた懸濁液を減圧下に濾過し、水(20ml)で洗浄し、乾燥して、表題化合物を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.98 (2H, s)
3−アミノ−5,6−ビス(トリフルオロメチル)ピラジン−2−カルボヒドラジド
アミノ−カルバムイミドイル−酢酸エチルエステル(中間体E2)(1.25g、8.61mmol)のDMF(5ml)溶液に、1,1,1,4,4,4−ヘキサフルオロブタン−2,3−ジオン(5g、25.8mmol)を添加し、混合物をRTで25日間撹拌した。黄色懸濁液をEtOAc(50ml)および水(50ml)に分配し、有機部分を塩水(30ml)で洗浄し、乾燥し(MgSO4)、減圧下で濃縮した。粗製の生成物をMeCN/水/0.1%TFAで溶出する質量指向LC−MSで精製した。綺麗なフラクションをEtOAc(50ml)に注加し、飽和NaHCO3(50ml)で洗浄し、乾燥し(MgSO4)、減圧下で濃縮して、表題化合物を得た。19F NMR (400MHz, DMSO-d6):−62ppmにピーク1、−64.6ppmにピーク2
エチル3−アミノ−5,6−ビス(トリフルオロメチル)ピラジン−2−カルボキシレート(中間体G1)(455mg、1.501mmol)のMeOH(10ml)懸濁液をヒドラジン一水和物(0.147ml、3.00mmol)で処理し、RTで一夜撹拌した。反応混合物を水(50ml)で希釈し、1M HClを使用してpHを4〜5に調節した。黄色沈殿が形成し、これを減圧下に濾過し、水で洗浄し、空気乾燥して、表題化合物を得て、これをさらに精製することなく使用した。
LC-MS Rt = 0.9 min [M+H]+290.1 方法2minLC_v003
1H NMR (400MHz, DMSO-d6):δ 10 (1H, s), 8.54 (2H, br hump), 4.69 (2H, s)
3−アミノ−6−ブロモ−5−(トリフルオロメチル)ピコリノヒドラジド
3−アミノ−6−ブロモ−5−トリフルオロメチル−ピリジン−2−カルボン酸メチルエステル(中間体A4)(1.00g、3.34mmol)の乾燥MeOH(20ml)懸濁液を還流温度(85℃)で30分間撹拌し、ヒドラジン一水和物(324μl、6.69mmol)で処理した。混合物を5時間30分間再び加熱還流し、RTに冷却した。水を添加し、得られた沈殿を濾過により回収し、減圧下オーブンで乾燥して、表題化合物をベージュ色固体として得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.50 (1H, s), 7.69 (1H, s), 7.19 (2H, s), 4.55 (2H)
LCMS:Rt =1.15 min;[M+H]+299 方法2minLC_v002
3−アミノ−5−(トリフルオロメチル)ピコリノヒドラジド
LC-MS Rt = 0.93 min [M+H]+221.1 (方法2minLC_v002)
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.80 (1H, s), 8.05 (1H, s), 7.51 (1H, s), 7.10 (2H, s), 4.50 (2H, s)
(R)−ベンジル2−ヒドラジニル−2−オキソ−1−フェニルエチルカルバメート(中間体JR)および(S)−ベンジル2−ヒドラジニル−2−オキソ−1−フェニルエチルカルバメート(中間体JS)
(R)−エチル2−(ベンジルオキシカルボニルアミノ)−2−フェニルアセテート(2.5g、7.98mmol)のEtOH(20ml)溶液をヒドラジン一水和物(1.956ml、39.9mmol)で処理し、RTで6日間撹拌した。得られた懸濁液を減圧下で濃縮して、白色固体を得た。次の条件下でのキラル分割を使用して精製を実施して、表題化合物を得た:
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) d 9.42 (NH, s), 7.94 (NH, d), 7.43 (2H, d), 7.35-7.25 (8H, m), 5.21 (1H, d), 5.03 (2H, t), 4.28 (NH2, b s)
中間体JS:(S)−ベンジル2−ヒドラジニル−2−オキソ−1−フェニルエチルカルバメート
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) d 9.42 (NH, s), 7.94 (NH, d), 7.43 (2H, d), 7.35-7.25 (8H, m), 5.21 (1H, d), 5.07 (2H, q), 4.28 (NH2, b s)
態様1. 式(I)
AはNまたはCR4aであり;
Xは
R1はH、C1−C8アルキル(場合により1個以上のハロゲン原子で置換されていてよい)、C2−C8アルケニル、C2−C8アルキニル、C3−C10シクロアルキル、C5−C10シクロアルケニル、−C1−C4アルキル−C3−C8シクロアルキル、C1−C8アルコキシ(場合により1個以上のハロゲン原子で置換されていてよい)、ハロゲン、SO2NR8R9、SO2R10、S−C1−C8アルキル(場合により1個以上のハロゲン原子で置換されていてよい)、S−C6−C14アリール、−(C0−C4アルキル)−C6−C14アリールおよび−(C0−C4アルキル)−3〜14員ヘテロシクリル(ここで、該ヘテロシクリルはN、OおよびSから選択される少なくとも1個のヘテロ原子を有する)、CN、NR11R12、CONR13R14、NR13SO2R15、NR13C(O)R15およびCO2R15から選択され、ここで、該シクロアルキル基、シクロアルケニル基、アリール基およびヘテロシクリル基は場合により1個以上のZ置換基で置換されていてよく、
R2はC1−C4ハロアルキルであり;
R3はHまたはC1−C8アルキル(場合により1個以上のハロゲン原子で置換されていてよい)であり;
R4はH、C1−C8アルキル(場合により1個以上のハロゲン原子で置換されていてよい)、C2−C8アルケニル、C2−C8アルキニル、C3−C10シクロアルキル、C5−C10シクロアルケニル、−C1−C4アルキル−C3−C8シクロアルキル、C1−C8アルコキシ(場合により1個以上のハロゲン原子で置換されていてよい)、C1−C4アルコキシC1−C4アルキル、C1−C8ヒドロキシアルキル、OH、CN、フッ素、−(CH2)m−NR17R18、、−(C0−C4アルキル)−C6−C14アリール、−(C0−C4アルキル)−3〜14員ヘテロシクリル(ここで、該ヘテロシクリルはN、OおよびSから選択される少なくとも1個のヘテロ原子を有する)または−(C0−C4アルキル)−CO2R15であり、ここで、該シクロアルキル基、シクロアルケニル基、−(C0−C4アルキル)−C6−C14アリール基および−(C0−C4アルキル)−3〜14員ヘテロシクリル基は各々場合により1個以上のZ置換基で置換されていてよく;
R4aはH、C1−C4アルキル(場合により1個以上のハロゲン原子で置換されていてよい)、C2−C8アルケニル、−(C0−C4アルキル)−C6−C14アリール、−(C0−C4アルキル)−3〜14員ヘテロシクリル、C1−C8ヒドロキシアルキル、ハロゲン、−(CH2)m−NR17R18、−(C0−C4アルキル)−CO2R15および−(C0−C4アルキル)−C(O)NR17R18から選択され、ここで、該−(C0−C4アルキル)−C6−C14アリール基および−(C0−C4アルキル)−3〜14員ヘテロシクリル基は各々場合により1個以上のZ置換基で置換されていてよく;
R5はC1−C8アルキル(場合により1個以上のハロゲン原子で置換されていてよい)、C2−C8アルケニル、C2−C8アルキニル、C3−C10シクロアルキル、C5−C10シクロアルケニル、−C1−C4アルキル−C3−C8シクロアルキル、C1−C8アルコキシ(場合により1個以上のハロゲン原子で置換されていてよい)、フッ素、−(CH2)m−NR17R18、−(CH2)m−OR4、−(C0−C4アルキル)−C6−C14アリール、−(C0−C4アルキル)−3〜14員ヘテロシクリル(ここで、該ヘテロシクリルはN、OおよびSから選択される少なくとも1個のヘテロ原子を有する)または−(C0−C4アルキル)−CO2R15であり、ここで、該シクロアルキル基、シクロアルケニル基、−(C0−C4アルキル)−C6−C14アリール基および−(C0−C4アルキル)−3〜14員ヘテロシクリル基は各々場合により1個以上のZ置換基で置換されていてよく;または
R3およびR4は一体となってオキソ基(C=O)を形成するか;または
R3およびR5はそれらが結合している炭素原子と一体となって3〜8員シクロアルキルを形成するか;または
R4およびR5はそれらが結合している炭素原子と一体となって5〜8員シクロアルキルまたはN、OおよびSから選択される1個以上のヘテロ原子を含む5〜8員ヘテロシクリルを形成し、ここで、該環系は場合により1個以上のZ置換基で置換されていてよく;
mは0、1、2または3であり;
R8、R11、R13およびR17は各々独立してH、C1−C8アルキル(場合により1個以上のハロゲン原子で置換されていてよい)、C3−C10シクロアルキルまたは−(C1−C4アルキル)−C3−C8シクロアルキルであり;
R9、R10、R12、R14、R15、R16およびR18は各々独立してHまたはC1−C8アルキル(場合により1個以上のハロゲン原子で置換されていてよい)である、C2−C8アルケニル、C2−C8アルキニル、C3−C10シクロアルキル、C5−C10シクロアルケニル、−C1−C4アルキル−C3−C8シクロアルキル、−(C0−C4アルキル)−C6−C14アリールまたは−(C0−C4アルキル)−3〜14員ヘテロシクリル(ここで、該ヘテロシクリルはN、OおよびSから選択される少なくとも1個のヘテロ原子を有する)、ここで、該シクロアルキル基、シクロアルケニル基、アリール基およびヘテロシクリル基は場合により1個以上のZ置換基で置換されていてよく;または
R8およびR9、R11およびR12、R13およびR14およびR17およびR18は、それらが結合している窒素原子と一体となって、場合により1個以上のZ置換基で置換されていてよい4〜14員ヘテロシクリルを形成してよく;
Zは独立してOH、アリール、O−アリール、ベンジル、O−ベンジル、C1−C6アルキル(場合により1個以上のOH基またはNH2基で置換されていてよい)、C1−C6アルキル(場合により1個以上のハロゲン原子で置換されていてよい)、C1−C6アルコキシ(場合により1個以上のOH基またはC1−C4アルコキシ基で置換されていてよい)、NR30(SO2)R32、(SO2)NR31R32、(SO2)R32、NR30C(O)R32、C(O)NR31R32、NR30C(O)NR31R32、NR30C(O)OR19、NR31R32、C(O)OR31、C(O)R31、SR31、OR31、オキソ、CN、NO2、ハロゲンまたは3〜14員ヘテロシクリル(ここで、該ヘテロシクリルはN、OおよびSから選択される少なくとも1個のヘテロ原子を有する)であり;
R30はHまたはC1−C6アルキルであり;
R31およびR32は各々独立してH、C1−C8アルキル、C3−C8シクロアルキル、C1−C4アルコキシ−C1−C4アルキル、(C0−C4アルキル)−アリール(場合によりC1−C6アルキル、C1−C6アルコキシおよびハロゲンから選択される1個以上の基で置換されていてよい)、(C0−C4アルキル)−3〜14員ヘテロシクリル(該ヘテロシクリルはN、OおよびSから選択される1個以上のヘテロ原子を含み、場合によりハロゲン、オキソ、C1−C6アルキルおよびC(O)C1−C6アルキルから選択される1個以上の基で置換されていてよい)、(C0−C4アルキル)−O−アリール(場合によりC1−C6アルキル、C1−C6アルコキシおよびハロゲンから選択される1個以上の基で置換されていてよい)および(C0−C4アルキル)−O−3〜14員ヘテロシクリル(該ヘテロシクリルはN、OおよびSから選択される1個以上のヘテロ原子を含み、場合によりハロゲン、C1−C6アルキルまたはC(O)C1−C6アルキルから選択される1個以上の基で置換されていてよい)であり、ここで、該アルキル基は、場合により1個以上のハロゲン原子、C1−C4アルコキシ、C(O)NH2、C(O)NHC1−C6アルキルまたはC(O)N(C1−C6アルキル)2で置換されていてよく;または
R31およびR32はそれらが結合している窒素原子と一体となって5〜10員へテロしくリルを形成し、該ヘテロシクリルはN、OおよびSから選択される1個以上のさらなるヘテロ原子を含み、該ヘテロシクリルは場合によりOH、ハロゲン、アリール、N、OおよびSから選択される1個以上のヘテロ原子を含む5〜10員ヘテロシクリル、S(O)2−アリール、S(O)2−C1−C6アルキル、C1−C6アルキル(場合により1個以上のハロゲン原子で置換されていてよい)、C1−C6アルコキシ(場合により1個以上のOH基またはC1−C4アルコキシ基で置換されていてよい)およびC(O)OC1−C6アルキルから選択される1個以上の置換基で置換されていてよく、ここで、該アリール置換基およびヘテロ環式置換基は、それ自体場合によりC1−C6アルキル、C1−C6ハロアルキルまたはC1−C6アルコキシで置換されていてよい。〕
の化合物またはその薬学的に許容される塩。
態様1〜態様2のいずれかに記載の化合物。
態様1〜3のいずれかに記載の化合物。
態様1〜4に記載の化合物。
態様1〜4のいずれかに記載の化合物。
態様1〜3のいずれかに記載の化合物。
態様1〜7のいずれかに記載の化合物。
態様1〜8のいずれかに記載の化合物。
R4がH;C1−C4アルキル(場合により1個以上のハロゲン原子で置換されていてよい)、C1−C4アルコキシ(場合により1個以上のハロゲン原子で置換されていてよい)、−(CH2)m−NR17R18およびOHから選択され;
R5がH、C1−C4アルキル(場合により1個以上のハロゲン原子で置換されていてよい)、C1−C4アルコキシ(場合により1個以上のハロゲン原子で置換されていてよい)、OH、CN、ハロゲン、−(C0−C4アルキル)−C6−C14アリールおよび−(C0−C4アルキル)−3〜14員ヘテロシクリル(ここで、該ヘテロシクリルがN、OおよびSから選択される少なくとも1個のヘテロ原子を有する)から選択され、ここで、該アリールおよびヘテロシクリル基が各々場合により1個以上のZ置換基で置換されていてよくまたは
R3およびR5が、それらが結合している炭素原子と一体となって、3〜6員シクロアルキルを形成するか;または
R4およびR5が、それらが結合している炭素原子と一体となって5〜6員シクロアルキルまたはN、OおよびSから選択される1個以上のヘテロ原子を含む5〜6員ヘテロシクリルを形成し、ここで、該ヘテロシクリルが場合により1個以上のZ置換基で置換されていてよく;
R17およびR18が各々独立してH;C1−C8アルキル(場合により1個以上のハロゲン原子で置換されていてよい)である、
態様1〜8のいずれかに記載の化合物。
Xが
R1がH、C1−C4アルコキシ(場合により1個以上のハロゲン原子で置換されていてよい)およびC1−C4アルコキシ(場合により1個以上のハロゲン原子で置換されていてよい)から選択され;
R2がCF3であり;
R3がH、CH3またはCF3であり;
R4がHまたはMeであり;
R5がフェニル、−NR17R18またはOHであり;
R17およびR18が各々独立してHまたはC1−C8アルキル(場合により1個以上のハロゲン原子で置換されていてよい)である、
態様1〜14のいずれかに記載の化合物。
Xが
R1がC1−C4アルコキシ(場合により1個以上のハロゲン原子で置換されていてよい)およびC1−C4アルコキシ(場合により1個以上のハロゲン原子で置換されていてよい)から選択され;
R2がCF3であり;
R3がH、CH3またはCF3であり;
R4がHまたはMeであり;
R5が−NR17R18またはOHであり;
R17およびR18が各々独立してHまたはC1−C8アルキル(場合により1個以上のハロゲン原子で置換されていてよい)である、
態様1〜15のいずれかに記載の化合物。
A、R1、R2、R3およびR4aは態様1〜16に定義したとおりであり;
R101は
の化合物またはその薬学的に許容される塩に記載の化合物を含む、態様1〜16のいずれかに記載の化合物。
R1がC1−C4アルキル(場合により1個以上のハロゲン原子で置換されていてよい)であり;
R101が
2−(5−(3−アミノ−6−メトキシ−5−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル)−1,3,4−オキサジアゾール−2−イル)−1,1,1−トリフルオロプロパン−2−オール(ラセミ体);
(R)−2−(5−(3−アミノ−6−メトキシ−5−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル)−1,3,4−オキサジアゾール−2−イル)−1,1,1−トリフルオロプロパン−2−オール;
(S)−2−(5−(3−アミノ−6−メトキシ−5−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル)−1,3,4−オキサジアゾール−2−イル)−1,1,1−トリフルオロプロパン−2−オール;
3−(5−ベンジル−1,3,4−オキサジアゾール−2−イル)−5−ブロモ−6−(トリフルオロメチル)ピラジン−2−アミン;
(5−(3−アミノ−6−ブロモ−5−(トリフルオロメチル)ピラジン−2−イル)−1,3,4−オキサジアゾール−2−イル)(フェニル)メタノン;
2−(5−(3−アミノ−5,6−ビス(トリフルオロメチル)ピラジン−2−イル)−1,3,4−オキサジアゾール−2−イル)−1,1,1−トリフルオロプロパン−2−オール;
2−(5−(3−アミノ−5,6−ビス(トリフルオロメチル)ピラジン−2−イル)−1,3,4−オキサジアゾール−2−イル)−1,1,1−トリフルオロプロパン−2−オール(ラセミ体);
(R)−2−(5−(3−アミノ−5,6−ビス(トリフルオロメチル)ピラジン−2−イル)−1,3,4−オキサジアゾール−2−イル)−1,1,1−トリフルオロプロパン−2−オール;
(S)−2−(5−(3−アミノ−5,6−ビス(トリフルオロメチル)ピラジン−2−イル)−1,3,4−オキサジアゾール−2−イル)−1,1,1−トリフルオロプロパン−2−オール;
2−(5−ベンジル−1,3,4−オキサジアゾール−2−イル)−6−ブロモ−5−(トリフルオロメチル)ピリジン−3−アミン;
2−(5−ベンジル−[1,3,4]オキサジアゾール−2−イル)−5−トリフルオロメチル−ピリジン−3−イル−アミン;
2−[5−(4−フルオロ−ベンジル)−[1,3,4]オキサジアゾール−2−イル]−5−トリフルオロメチル−ピリジン−3−イル−アミン;
6−ブロモ−2−[5−(4−フルオロ−ベンジル)−[1,3,4]オキサジアゾール−2−イル]−5−トリフルオロメチル−ピリジン−3−イルアミン;
6−ブロモ−2−[5−(2,2,2−トリフルオロ−エチル)−[1,3,4]オキサジアゾール−2−イル]−5−トリフルオロメチル−ピリジン−3−イルアミン;
2−(5−(3−アミノ−6−シクロプロピル−5−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル)−1,3,4−オキサジアゾール−2−イル)−1,1,1−トリフルオロプロパン−2−オール;
2−(5−(3−アミノ−6−メチル−5−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル)−1,3,4−オキサジアゾール−2−イル)−1,1,1−トリフルオロプロパン−2−オール;
2−(5−(3−アミノ−6−ブロモ−5−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル)−1,3,4−オキサジアゾール−2−イル)−1,1,1−トリフルオロプロパン−2−オール;
2−(5−(3−アミノ−5−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル)−1,3,4−オキサジアゾール−2−イル)−1,1,1−トリフルオロプロパン−2−オール;
(2−(5−(3−アミノ−5−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル)−1,3,4−オキサジアゾール−2−イル)−1,1,1−トリフルオロプロパン−2−オール(ラセミ体);
(R)−2−(5−(3−アミノ−5−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル)−1,3,4−オキサジアゾール−2−イル)−1,1,1−トリフルオロプロパン−2−オール;
(S)−2−(5−(3−アミノ−5−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル)−1,3,4−オキサジアゾール−2−イル)−1,1,1−トリフルオロプロパン−2−オール;
2−(5−(3−アミノ−6−ブロモ−5−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル)−1,3,4−オキサジアゾール−2−イル)プロパン−2−オール;
(R)−2−(5−(アミノ(フェニル)メチル)−1,3,4−オキサジアゾール−2−イル)−6−ブロモ−5−(トリフルオロメチル)ピリジン−3−アミン;
2−(5−(3−アミノ−5−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル)−1,3,4−チアジアゾール−2−イル)−1,1,1−トリフルオロプロパン−2−オール;
(R)−2−[5−(3−アミノ−4−クロロ−6−メトキシ−5−トリフルオロメチル−ピリジン−2−イル)−[1,3,4]オキサジアゾール−2−イル]−1,1,1−トリフルオロ−プロパン−2−オール;
(S)−2−(5−(3−アミノ−4−クロロ−6−メトキシ−5−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル)−1,3,4−オキサジアゾール−2−イル)−1,1,1−トリフルオロプロパン−2−オール;
(S)−2−[5−(3−アミノ−4−エチル−6−メトキシ−5−トリフルオロメチル−ピリジン−2−イル)−[1,3,4]オキサジアゾール−2−イル]−1,1,1−トリフルオロ−プロパン−2−オール;
(S)−2−[5−(3−アミノ−4−イソプロペニル−6−メトキシ−5−トリフルオロメチル−ピリジン−2−イル)−[1,3,4]オキサジアゾール−2−イル]−1,1,1−トリフルオロ−プロパン−2−オール;
(S)−2−[5−(3−アミノ−4−イソプロピル−6−メトキシ−5−トリフルオロメチル−ピリジン−2−イル)−[1,3,4]オキサジアゾール−2−イル]−1,1,1−トリフルオロ−プロパン−2−オール;および
(S)−2−[5−(3−アミノ−6−メトキシ−4−フェニル−5−トリフルオロメチル−ピリジン−2−イル)−[1,3,4]オキサジアゾール−2−イル]−1,1,1−トリフルオロ−プロパン−2−オール。
1種以上の薬学的に許容される添加物
を含む、医薬組成物。
医薬組み合わせ剤。
Claims (11)
- 式(I)
AはNまたはCR4aであり;
Xは
R1はH、C1−C8アルキル(場合により1個以上のハロゲン原子で置換されていてよい)、C 3−C10シクロアルキル、C 1−C8アルコキシ、およびハロゲンから選択され;
R2はC1−C4ハロアルキルであり;
R3はHまたはC1−C8アルキル(場合により1個以上のハロゲン原子で置換されていてよい)であり;
R4はH、OH、またはNH 2 であり;
R4aはHであり;
R5はC1−C8アルキル(場合により1個以上のハロゲン原子で置換されていてよい)、またはフェニルであり;または
R3およびR4は一体となってオキソ基(C=O)を形成する。〕
の化合物またはその薬学的に許容される塩。 - Xが
- R2がCF3である、請求項1または2に記載の化合物。
- 次のものから選択される、請求項1に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩:2−(5−(3−アミノ−6−メトキシ−5−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル)−1,3,4−オキサジアゾール−2−イル)−1,1,1−トリフルオロプロパン−2−オール(ラセミ体);
(R)−2−(5−(3−アミノ−6−メトキシ−5−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル)−1,3,4−オキサジアゾール−2−イル)−1,1,1−トリフルオロプロパン−2−オール;
(S)−2−(5−(3−アミノ−6−メトキシ−5−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル)−1,3,4−オキサジアゾール−2−イル)−1,1,1−トリフルオロプロパン−2−オール;
3−(5−ベンジル−1,3,4−オキサジアゾール−2−イル)−5−ブロモ−6−(トリフルオロメチル)ピラジン−2−アミン;
(5−(3−アミノ−6−ブロモ−5−(トリフルオロメチル)ピラジン−2−イル)−1,3,4−オキサジアゾール−2−イル)(フェニル)メタノン;
2−(5−(3−アミノ−5,6−ビス(トリフルオロメチル)ピラジン−2−イル)−1,3,4−オキサジアゾール−2−イル)−1,1,1−トリフルオロプロパン−2−オール;
2−(5−(3−アミノ−5,6−ビス(トリフルオロメチル)ピラジン−2−イル)−1,3,4−オキサジアゾール−2−イル)−1,1,1−トリフルオロプロパン−2−オール(ラセミ体);
(R)−2−(5−(3−アミノ−5,6−ビス(トリフルオロメチル)ピラジン−2−イル)−1,3,4−オキサジアゾール−2−イル)−1,1,1−トリフルオロプロパン−2−オール;
(S)−2−(5−(3−アミノ−5,6−ビス(トリフルオロメチル)ピラジン−2−イル)−1,3,4−オキサジアゾール−2−イル)−1,1,1−トリフルオロプロパン−2−オール;
2−(5−ベンジル−1,3,4−オキサジアゾール−2−イル)−6−ブロモ−5−(トリフルオロメチル)ピリジン−3−アミン;
2−(5−ベンジル−[1,3,4]オキサジアゾール−2−イル)−5−トリフルオロメチル−ピリジン−3−イル−アミン;
6−ブロモ−2−[5−(2,2,2−トリフルオロ−エチル)−[1,3,4]オキサジアゾール−2−イル]−5−トリフルオロメチル−ピリジン−3−イルアミン;
2−(5−(3−アミノ−6−シクロプロピル−5−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル)−1,3,4−オキサジアゾール−2−イル)−1,1,1−トリフルオロプロパン−2−オール;
2−(5−(3−アミノ−6−メチル−5−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル)−1,3,4−オキサジアゾール−2−イル)−1,1,1−トリフルオロプロパン−2−オール;
2−(5−(3−アミノ−6−ブロモ−5−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル)−1,3,4−オキサジアゾール−2−イル)−1,1,1−トリフルオロプロパン−2−オール;
2−(5−(3−アミノ−5−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル)−1,3,4−オキサジアゾール−2−イル)−1,1,1−トリフルオロプロパン−2−オール;
(2−(5−(3−アミノ−5−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル)−1,3,4−オキサジアゾール−2−イル)−1,1,1−トリフルオロプロパン−2−オール(ラセミ体);
(R)−2−(5−(3−アミノ−5−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル)−1,3,4−オキサジアゾール−2−イル)−1,1,1−トリフルオロプロパン−2−オール;
(S)−2−(5−(3−アミノ−5−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル)−1,3,4−オキサジアゾール−2−イル)−1,1,1−トリフルオロプロパン−2−オール;
2−(5−(3−アミノ−6−ブロモ−5−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル)−
1,3,4−オキサジアゾール−2−イル)プロパン−2−オール;
(R)−2−(5−(アミノ(フェニル)メチル)−1,3,4−オキサジアゾール−2−イル)−6−ブロモ−5−(トリフルオロメチル)ピリジン−3−アミン;
2−(5−(3−アミノ−5−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル)−1,3,4−チアジアゾール−2−イル)−1,1,1−トリフルオロプロパン−2−オール。 - 医薬として使用するための、請求項1〜4のいずれかに記載の化合物。
- 炎症性または閉塞性気道疾患の処置または粘膜の水和(mucosal hydration)に使用するための、請求項1〜4のいずれかに記載の化合物。
- 炎症性または閉塞性気道疾患の処置または粘膜の水和用医薬の製造における、請求項1〜4のいずれかに記載の化合物の使用。
- 請求項1〜4のいずれかに記載の化合物および1種以上の薬学的に許容される添加物を含む、医薬組成物。
- 請求項1〜4のいずれかに記載の化合物を含む第一剤および浸透物質、ENaCブロッカー、抗炎症剤、気管支拡張剤、抗ヒスタミン剤、鎮咳剤、抗生物質およびDNase医薬物質から選択される第二活性剤を含み、ここで、第一および第二活性剤は同一または異なる医薬組成物に存在し得る、医薬組み合わせ剤。
- CFTR仲介状態または疾患の処置用医薬の製造における、請求項1〜4のいずれかに記載の化合物の使用。
- 請求項1〜4のいずれかに記載の化合物および1種以上の薬学的に許容される添加物を含む、CFTR仲介状態または疾患の処置用医薬組成物。
Applications Claiming Priority (3)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US201161535560P | 2011-09-16 | 2011-09-16 | |
US61/535,560 | 2011-09-16 | ||
PCT/IB2012/054826 WO2013038386A1 (en) | 2011-09-16 | 2012-09-14 | Heterocyclic compounds for the treatment of cystic fibrosis |
Publications (3)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JP2014526500A JP2014526500A (ja) | 2014-10-06 |
JP2014526500A5 JP2014526500A5 (ja) | 2014-12-11 |
JP5886433B2 true JP5886433B2 (ja) | 2016-03-16 |
Family
ID=47143988
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2014530370A Active JP5886433B2 (ja) | 2011-09-16 | 2012-09-14 | 嚢胞性線維症処置のためのヘテロ環式化合物 |
Country Status (6)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US9034879B2 (ja) |
EP (1) | EP2755967B1 (ja) |
JP (1) | JP5886433B2 (ja) |
CN (1) | CN103946221B (ja) |
ES (1) | ES2558457T3 (ja) |
WO (1) | WO2013038386A1 (ja) |
Families Citing this family (57)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US8563573B2 (en) | 2007-11-02 | 2013-10-22 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | Azaindole derivatives as CFTR modulators |
US8802868B2 (en) | 2010-03-25 | 2014-08-12 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | Solid forms of (R)-1(2,2-difluorobenzo[D][1,3]dioxo1-5-yl)-N-(1-(2,3-dihydroxypropyl-6-fluoro-2-(1-hydroxy-2-methylpropan2-yl)-1H-Indol-5-yl)-Cyclopropanecarboxamide |
EP3381899B1 (en) | 2010-04-22 | 2021-01-06 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | Intermediate compound for process of producing cycloalkylcarboxamido-indole compounds |
JP6165733B2 (ja) | 2011-09-16 | 2017-07-19 | ノバルティス アーゲー | N−置換ヘテロシクリルカルボキサミド類 |
HRP20230709T1 (hr) | 2014-04-15 | 2023-10-13 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | Farmaceutski pripravci za liječenje bolesti povezanih s regulatorom provodljivosti transmembrane cistične fibroze |
EP3157917B1 (en) | 2014-06-19 | 2020-03-18 | Proteostasis Therapeutics, Inc. | Compounds, compositions and methods of increasing cftr activity |
JP6896619B2 (ja) | 2014-10-06 | 2021-06-30 | バーテックス ファーマシューティカルズ インコーポレイテッドVertex Pharmaceuticals Incorporated | 嚢胞性線維症膜貫通コンダクタンス制御因子のモジュレーター |
CN107427490A (zh) | 2014-10-31 | 2017-12-01 | 艾伯维公司 | 取代的四氢吡喃和使用方法 |
WO2016105477A1 (en) | 2014-12-23 | 2016-06-30 | Proteostasis Therapeutics, Inc | Derivatives of 5-phenyl- or 5-heteroarylthiazol-2-carboxylic amide useful for the treatment of inter alia cystic fibrosis |
CA2971835A1 (en) | 2014-12-23 | 2016-06-30 | Proteostasis Therapeutics, Inc. | Derivatives of 3-heteroarylisoxazol-5-carboxylic amide useful for the treatment of inter alia cystic fibrosis |
MA41253A (fr) | 2014-12-23 | 2017-10-31 | Proteostasis Therapeutics Inc | Composés, compositions et procédés pour augmenter l'activité du cftr |
CR20170595A (es) | 2015-06-02 | 2018-04-27 | Galapagos Nv | Piridinas sustituidas y método de uso |
US9840513B2 (en) | 2015-07-16 | 2017-12-12 | Abbvie S.Á.R.L. | Substituted tricyclics and method of use |
AU2016297886B2 (en) | 2015-07-24 | 2020-12-10 | Proteostasis Therapeutics, Inc. | Compounds, compositions and methods of increasing CFTR activity |
SG11201802798WA (en) | 2015-10-06 | 2018-05-30 | Proteostasis Therapeutics Inc | Compounds, compositions, and methods for modulating cftr |
TW201735769A (zh) | 2015-10-09 | 2017-10-16 | 盧森堡商艾伯維公司 | 經取代之吡唑并[3,4-b]吡啶-6-羧酸及使用方法 |
MX2018004359A (es) | 2015-10-09 | 2018-05-01 | Abbvie Sarl | Pirazolo [3,4-b] piridin-6-carboxamidas n-sulfoniladas y metodo de uso. |
BR112018007165A2 (pt) | 2015-10-09 | 2019-01-22 | AbbVie S.à.r.l. | novos compostos para tratamento da fibrose cística |
US10662207B2 (en) | 2016-04-07 | 2020-05-26 | Proteostasis Therapeutics, Inc. | Compounds, compositions, and methods for modulating CFTR |
MX2018013002A (es) | 2016-04-26 | 2019-01-31 | Abbvie Sarl | Moduladores de la proteina reguladora de la conductancia transmembrana de la fibrosis quistica. |
US10138227B2 (en) * | 2016-06-03 | 2018-11-27 | Abbvie S.Á.R.L. | Heteroaryl substituted pyridines and methods of use |
ES2954658T3 (es) | 2016-06-21 | 2023-11-23 | Proteostasis Therapeutics Inc | Compuestos, composiciones y procedimientos para aumentar la actividad de CFTR |
US10399940B2 (en) | 2016-10-07 | 2019-09-03 | Abbvie S.Á.R.L. | Substituted pyrrolidines and methods of use |
US9981910B2 (en) | 2016-10-07 | 2018-05-29 | Abbvie S.Á.R.L. | Substituted pyrrolidines and methods of use |
CA3041676A1 (en) | 2016-10-26 | 2018-05-03 | Daniel Parks | Pyridazine derivatives, compositions and methods for modulating cftr |
AU2017348183A1 (en) | 2016-10-26 | 2019-05-16 | Proteostasis Therapeutics, Inc. | Compounds, compositions, and methods for modulating CFTR |
EP3532461A1 (en) | 2016-10-26 | 2019-09-04 | Proteostasis Therapeutics, Inc. | N-phenyl-2-(3-phenyl-6-oxo-1,6-dihydropyridazin-1-yl)acetamide derivatives for treating cystic fibrosis |
ES2891527T3 (es) | 2016-12-19 | 2022-01-28 | Novartis Ag | Nuevos derivados de ácido picolínico y su uso como intermedios |
EP3558982A1 (en) | 2016-12-20 | 2019-10-30 | AbbVie S.À.R.L. | Deuterated cftr modulators and methods of use |
TW201831471A (zh) | 2017-02-24 | 2018-09-01 | 盧森堡商艾伯維公司 | 囊腫纖化症跨膜傳導調節蛋白的調節劑及其使用方法 |
CA3061476A1 (en) | 2017-04-28 | 2018-11-01 | Proteostasis Therapeutics, Inc. | 4-sulfonylaminocarbonylquinoline derivatives for increasing cftr activity |
US10988454B2 (en) | 2017-09-14 | 2021-04-27 | Abbvie Overseas S.À.R.L. | Modulators of the cystic fibrosis transmembrane conductance regulator protein and methods of use |
WO2019071078A1 (en) | 2017-10-06 | 2019-04-11 | Proteostasis Therapeutics, Inc. | COMPOUNDS, COMPOSITIONS AND METHODS FOR INCREASING CFTR ACTIVITY |
WO2019136314A1 (en) | 2018-01-05 | 2019-07-11 | The Curators Of The University Of Missouri | Compounds and methods for treatment of cystic fibrosis |
EA202091930A1 (ru) | 2018-02-15 | 2021-03-12 | Вертекс Фармасьютикалз Инкорпорейтед | Макроциклы в качестве модуляторов муковисцидозного трансмембранного регулятора проводимости, их фармацевтические композиции, применение их для лечения муковисцидоза и способ их изготовления |
WO2019193062A1 (en) | 2018-04-03 | 2019-10-10 | Abbvie S.Á.R.L | Substituted pyrrolidines and their use |
EP3747882A1 (en) | 2019-06-03 | 2020-12-09 | AbbVie Overseas S.à r.l. | Prodrug modulators of the cystic fibrosis transmembrane conductance regulator protein and methods of use |
US11236067B2 (en) | 2019-07-12 | 2022-02-01 | Orphomed, Inc. | Compound for treating cystic fibrosis |
TW202115092A (zh) | 2019-08-14 | 2021-04-16 | 美商維泰克斯製藥公司 | 囊腫纖維化跨膜傳導調節蛋白之調節劑 |
KR20220064366A (ko) | 2019-08-14 | 2022-05-18 | 버텍스 파마슈티칼스 인코포레이티드 | Cftr 조절제의 결정질 형태 |
IL292965A (en) | 2019-11-12 | 2022-07-01 | Genzyme Corp | Heteroarylaminosulfonamides with 6 positions and methods of using them |
WO2021113809A1 (en) | 2019-12-05 | 2021-06-10 | Genzyme Corporation | Arylamides and methods of use thereof |
WO2021113806A1 (en) | 2019-12-05 | 2021-06-10 | Genzyme Corporation | Arylamides and methods of use thereof |
CR20230120A (es) * | 2020-08-07 | 2023-09-01 | Vertex Pharma | Moduladores del regulador de la conductancia transmembrana de la fibrosis quística |
KR20230123522A (ko) * | 2020-11-18 | 2023-08-23 | 버텍스 파마슈티칼스 인코포레이티드 | 낭성 섬유증 막관통 전도도 조절제로서 사용하기 위한 1,3,4-옥사디아졸 고리를 함유하는 거대환 |
EP4274828A1 (en) | 2021-01-06 | 2023-11-15 | AbbVie Global Enterprises Ltd. | Modulators of the cystic fibrosis transmembrane conductance regulator protein and methods of use |
US20220213041A1 (en) | 2021-01-06 | 2022-07-07 | AbbVie Global Enterprises Ltd. | Modulators of the Cystic Fibrosis Transmembrane Conductance Regulator Protein and Methods of Use |
IL311038A (en) | 2021-09-03 | 2024-04-01 | Genzyme Corp | Indole compounds and methods of use |
WO2023034946A1 (en) | 2021-09-03 | 2023-03-09 | Genzyme Corporation | Indole compounds and uses thereof in the treatement of cystic fibrosis |
WO2023150237A1 (en) * | 2022-02-03 | 2023-08-10 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | Methods of treatment for cystic fibrosis |
WO2023150236A1 (en) * | 2022-02-03 | 2023-08-10 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | Methods of preparing and crystalline forms of (6a,12a)-17-amino-12-methyl-6,15-bis(trifluoromethyl)-13,19-dioxa-3,4,18-triazatricyclo[ 12.3.1.12,5]nonadeca-1(18),2,4,14,16-pentaen-6-ol |
WO2023154291A1 (en) * | 2022-02-08 | 2023-08-17 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | Modulators of cystic fibrosis transmembrane conductance regulator |
WO2023224924A1 (en) * | 2022-05-16 | 2023-11-23 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | Solid forms of a macrocyclic compounds as cftr modulators and their preparation |
WO2023224931A1 (en) * | 2022-05-16 | 2023-11-23 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | Methods of treatment for cystic fibrosis |
WO2024054840A1 (en) | 2022-09-07 | 2024-03-14 | Sionna Therapeutics | Macrocyclic compounds, compositions, and methods of using thereof |
WO2024054845A1 (en) | 2022-09-07 | 2024-03-14 | Sionna Therapeutics | Macrocycic compounds, compositions, and methods of using thereof |
WO2024054851A1 (en) | 2022-09-07 | 2024-03-14 | Sionna Therapeutics | Macrocyclic compounds, compositions and methods of using thereof |
Family Cites Families (108)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
GB1219606A (en) | 1968-07-15 | 1971-01-20 | Rech S Et D Applic Scient Soge | Quinuclidinol derivatives and preparation thereof |
JPS6235216A (ja) | 1985-08-09 | 1987-02-16 | Noritoshi Nakabachi | 不均質物質層の層厚非破壊測定方法および装置 |
GB8923590D0 (en) | 1989-10-19 | 1989-12-06 | Pfizer Ltd | Antimuscarinic bronchodilators |
PT100441A (pt) | 1991-05-02 | 1993-09-30 | Smithkline Beecham Corp | Pirrolidinonas, seu processo de preparacao, composicoes farmaceuticas que as contem e uso |
WO1993018007A1 (en) | 1992-03-13 | 1993-09-16 | Tokyo Tanabe Company Limited | Novel carbostyril derivative |
WO1993019750A1 (en) | 1992-04-02 | 1993-10-14 | Smithkline Beecham Corporation | Compounds useful for treating allergic or inflammatory diseases |
DE69331265T2 (de) | 1992-04-02 | 2002-08-08 | Smithkline Beecham Corp | Verbindungen zur behandlung von entzündlichen erkrankungen und zur hemmung der produktion von tumornekrosefaktor |
US5552438A (en) | 1992-04-02 | 1996-09-03 | Smithkline Beecham Corporation | Compounds useful for treating allergic and inflammatory diseases |
GB9622386D0 (en) | 1996-10-28 | 1997-01-08 | Sandoz Ltd | Organic compounds |
US6166037A (en) | 1997-08-28 | 2000-12-26 | Merck & Co., Inc. | Pyrrolidine and piperidine modulators of chemokine receptor activity |
AU9281298A (en) | 1997-10-01 | 1999-04-23 | Kyowa Hakko Kogyo Co. Ltd. | Benzodioxole derivatives |
US6362371B1 (en) | 1998-06-08 | 2002-03-26 | Advanced Medicine, Inc. | β2- adrenergic receptor agonists |
BR9815931A (pt) | 1998-06-30 | 2001-02-20 | Dow Chemical Co | Polióis poliméricos, um processo para sua produção, e espuma de poliuretanoobtida |
GB9913083D0 (en) | 1999-06-04 | 1999-08-04 | Novartis Ag | Organic compounds |
RU2299206C9 (ru) | 1999-05-04 | 2007-11-20 | Шеринг Корпорейшн | Производные пиперазина, фармацевтические композиции, их содержащие, и применение в качестве антагонистов ccr5 |
CN1151131C (zh) | 1999-05-04 | 2004-05-26 | 先灵公司 | 用作ccr5拮抗剂的哌啶衍生物 |
US6683115B2 (en) | 1999-06-02 | 2004-01-27 | Theravance, Inc. | β2-adrenergic receptor agonists |
ES2165768B1 (es) | 1999-07-14 | 2003-04-01 | Almirall Prodesfarma Sa | Nuevos derivados de quinuclidina y composiciones farmaceuticas que los contienen. |
IL147688A0 (en) | 1999-08-21 | 2002-08-14 | Byk Gulden Lomberg Chem Fab | Synergistic combination |
OA11558A (en) | 1999-12-08 | 2004-06-03 | Advanced Medicine Inc | Beta 2-adrenergic receptor agonists. |
WO2001083462A1 (de) | 2000-04-27 | 2001-11-08 | Boehringer Ingelheim Pharma Kg | Neue, langwirksame betamimetika, verfahren zu deren herstellung und deren verwendung als arzneimittel |
SI1300407T2 (sl) | 2000-06-27 | 2011-09-30 | S A L V A T Lab Sa | Karbamati, izvedeni iz arilalkilaminov |
GB0015876D0 (en) | 2000-06-28 | 2000-08-23 | Novartis Ag | Organic compounds |
DE10038639A1 (de) | 2000-07-28 | 2002-02-21 | Schering Ag | Nichtsteroidale Entzündungshemmer |
AR032361A1 (es) | 2000-08-05 | 2003-11-05 | Glaxo Group Ltd | Derivados de androstano y sales y solvatos de los mismos, su uso para la fabricacion de medicamentos, composiciones farmaceuticas que comprenden tales compuestos, proceso para la preparacion de dichos compuestos, e intermediarios utiles en la preparacion de tales compuestos |
GB0028383D0 (en) | 2000-11-21 | 2001-01-03 | Novartis Ag | Organic compounds |
PE20020719A1 (es) | 2000-12-22 | 2002-10-11 | Almirall Prodesfarma Ag | Derivados de carbamato de quinuclidina como agentes antimuscarinicos m3 |
JP4295985B2 (ja) | 2000-12-28 | 2009-07-15 | ラボラトリオス・アルミラル・ソシエダッド・アノニマ | 新規なキヌクリジン誘導体およびそれを含む医薬組成物 |
GB0103630D0 (en) | 2001-02-14 | 2001-03-28 | Glaxo Group Ltd | Chemical compounds |
US7144908B2 (en) | 2001-03-08 | 2006-12-05 | Glaxo Group Limited | Agonists of beta-adrenoceptors |
ES2296923T3 (es) | 2001-03-22 | 2008-05-01 | Glaxo Group Limited | Derivados formanilidas como agonistas del adrenorreceptor beta2. |
HUP0400070A2 (hu) | 2001-04-30 | 2004-04-28 | Glaxo Group Limited | 17alfa-helyzetben ciklusos észtercsoportot tartalmazó androsztán-17béta-karbotiosav-észter-származékok mint gyulladásgátló szerek, eljárás a vegyületek előállítására és ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények |
WO2002100879A1 (en) | 2001-06-12 | 2002-12-19 | Glaxo Group Limited | Novel anti-inflammatory 17.alpha.-heterocyclic-esters of 17.beta.carbothioate androstane derivatives |
DK2327765T3 (en) | 2001-06-21 | 2015-07-13 | Basf Enzymes Llc | nitrilases |
EP2042168B1 (en) | 2001-09-14 | 2013-10-23 | Glaxo Group Limited | Inhalation formulation comprising phenethanolamine derivatives for the treatment of respiratory diseases |
IL160896A0 (en) | 2001-10-17 | 2004-08-31 | Ucb Sa | Quinuclidine derivatives, processes for preparing them and their uses as m2 and/or m3 muscarinic receptor inhibitors |
GB0125259D0 (en) | 2001-10-20 | 2001-12-12 | Glaxo Group Ltd | Novel compounds |
MY130622A (en) | 2001-11-05 | 2007-07-31 | Novartis Ag | Naphthyridine derivatives, their preparation and their use as phosphodiesterase isoenzyme 4 (pde4) inhibitors |
WO2003042160A1 (en) | 2001-11-13 | 2003-05-22 | Theravance, Inc. | Aryl aniline beta-2 adrenergic receptor agonists |
TWI249515B (en) | 2001-11-13 | 2006-02-21 | Theravance Inc | Aryl aniline beta2 adrenergic receptor agonists |
WO2003048181A1 (en) | 2001-12-01 | 2003-06-12 | Glaxo Group Limited | 17.alpha. -cyclic esters of 16-methylpregnan-3,20-dione as anti-inflammatory agents |
IL162596A0 (en) | 2001-12-20 | 2005-11-20 | S A L V A T Lab Sa | 1-Alkyl-1-azoniabicyclo Ä2.2.2Ü octane carbamate derivatives and their use as muscarinic receptor ntagonists |
AU2003202044A1 (en) | 2002-01-15 | 2003-09-09 | Glaxo Group Limited | 17.alpha-cycloalkyl/cycloylkenyl esters of alkyl-or haloalkyl-androst-4-en-3-on-11.beta.,17.alpha.-diol 17.beta.-carboxylates as anti-inflammatory agents |
WO2003062259A2 (en) | 2002-01-21 | 2003-07-31 | Glaxo Group Limited | Non-aromatic 17.alpha.-esters of androstane-17.beta.-carboxylate esters as anti-inflammatory agents |
GB0202216D0 (en) | 2002-01-31 | 2002-03-20 | Glaxo Group Ltd | Novel compounds |
WO2004078163A2 (en) | 2003-02-28 | 2004-09-16 | Transform Pharmaceuticals, Inc. | Pharmaceutical co-crystal compositions of drugs such as carbamazepine, celecoxib, olanzapine, itraconazole, topiramate, modafinil, 5-fluorouracil, hydrochlorothiazide, acetaminophen, aspirin, flurbiprofen, phenytoin and ibuprofen |
GB0204719D0 (en) | 2002-02-28 | 2002-04-17 | Glaxo Group Ltd | Medicinal compounds |
AU2003230700A1 (en) | 2002-03-26 | 2003-10-13 | Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc. | Glucocorticoid mimetics, methods of making them, pharmaceutical compositions, and uses thereof |
ES2298508T3 (es) | 2002-03-26 | 2008-05-16 | Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals Inc. | Mimeticos de glucocorticoides, metodos para prepararlos, composiciones farmaceuticas y sus usos. |
ATE496620T1 (de) | 2002-04-11 | 2011-02-15 | Merck Sharp & Dohme | 1h-benzo(f)indazol-5-yl-derivate als selektive glucocorticoid-rezeptor-modulatoren |
ES2206021B1 (es) | 2002-04-16 | 2005-08-01 | Almirall Prodesfarma, S.A. | Nuevos derivados de pirrolidinio. |
DE60318193T2 (de) | 2002-04-25 | 2008-12-04 | Glaxo Group Ltd., Greenford | Phenethanolaminderivate |
US6747043B2 (en) | 2002-05-28 | 2004-06-08 | Theravance, Inc. | Alkoxy aryl β2 adrenergic receptor agonists |
US7186864B2 (en) | 2002-05-29 | 2007-03-06 | Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc. | Glucocorticoid mimetics, methods of making them, pharmaceutical compositions, and uses thereof |
ES2201907B1 (es) | 2002-05-29 | 2005-06-01 | Almirall Prodesfarma, S.A. | Nuevos derivados de indolilpiperidina como potentes agentes antihistaminicos y antialergicos. |
DE10224888A1 (de) | 2002-06-05 | 2003-12-24 | Merck Patent Gmbh | Pyridazinderivate |
US7074806B2 (en) | 2002-06-06 | 2006-07-11 | Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc. | Glucocorticoid mimetics, methods of making them, pharmaceutical compositions, and uses thereof |
DE10225574A1 (de) | 2002-06-10 | 2003-12-18 | Merck Patent Gmbh | Aryloxime |
DE10227269A1 (de) | 2002-06-19 | 2004-01-08 | Merck Patent Gmbh | Thiazolderivate |
WO2004000814A1 (en) | 2002-06-25 | 2003-12-31 | Merck Frosst Canada & Co. | 8-(biaryl) quinoline pde4 inhibitors |
ES2204295B1 (es) | 2002-07-02 | 2005-08-01 | Almirall Prodesfarma, S.A. | Nuevos derivados de quinuclidina-amida. |
US20060004056A1 (en) | 2002-07-02 | 2006-01-05 | Bernard Cote | Di-aryl-substituted-ethan pyridone pde4 inhibitors |
JP4503436B2 (ja) | 2002-07-08 | 2010-07-14 | ファイザー・プロダクツ・インク | 糖質コルチコイド受容体のモジュレーター |
GB0217225D0 (en) | 2002-07-25 | 2002-09-04 | Glaxo Group Ltd | Medicinal compounds |
PE20050130A1 (es) | 2002-08-09 | 2005-03-29 | Novartis Ag | Compuestos organicos |
JP2005538138A (ja) | 2002-08-10 | 2005-12-15 | アルタナ ファルマ アクチエンゲゼルシャフト | Pde4インヒビターとしてのピリダジノン誘導体 |
US20060166995A1 (en) | 2002-08-10 | 2006-07-27 | Altana Pharma Ag | Piperidine-n-oxide-derivatives |
WO2004018457A1 (en) | 2002-08-10 | 2004-03-04 | Altana Pharma Ag | Pyrrolidinedione substituted piperidine-phthalazones as pde4 inhibitors |
AU2003255376A1 (en) | 2002-08-10 | 2004-03-11 | Altana Pharma Ag | Piperidine-derivatives as pde4 inhibitors |
RS20050117A (en) | 2002-08-17 | 2007-06-04 | Altana Pharma Ag., | Novel benzonaphthyridines |
US20060116518A1 (en) | 2002-08-17 | 2006-06-01 | Altana Pharma Ag | Novel phenanthridines |
AU2003259747A1 (en) | 2002-08-21 | 2004-03-11 | Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc. | Substituted hihydroquinolines as glucocorticoid mimetics, methods of making them, pharmaceutical compositions, and uses thereof |
SE0202483D0 (sv) | 2002-08-21 | 2002-08-21 | Astrazeneca Ab | Chemical compounds |
AU2002326072A1 (en) | 2002-08-23 | 2004-03-11 | Ranbaxy Laboratories Limited | Fluoro and sulphonylamino containing 3,6-disubstituted azabicyclo (3.1.0) hexane derivatives as muscarinic receptor antagonists |
AU2003273805B8 (en) | 2002-08-29 | 2010-06-17 | Takeda Gmbh | 3-hydroxy-6-phenylphenanthridines as PDE-4 inhibitors |
US20040097574A1 (en) | 2002-08-29 | 2004-05-20 | Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc. | Glucocorticoid mimetics, methods of making them, pharmaceutical compositions, and uses thereof |
CA2495827C (en) | 2002-08-29 | 2012-05-08 | Altana Pharma Ag | 2-hydroxy-6-phenylphenanthridines as pde-4 inhibitors |
GB0220730D0 (en) | 2002-09-06 | 2002-10-16 | Glaxo Group Ltd | Medicinal compounds |
EP1541574A4 (en) | 2002-09-18 | 2007-06-20 | Ono Pharmaceutical Co | TRIAZASPIRO DERIVATIVES 5.5 | UNDECANS AND DRUGS CONTAINING THEM AS AN ACTIVE INGREDIENT |
JP2006096662A (ja) | 2002-09-18 | 2006-04-13 | Sumitomo Pharmaceut Co Ltd | 新規6−置換ウラシル誘導体及びアレルギー性疾患の治療剤 |
JP2004107299A (ja) | 2002-09-20 | 2004-04-08 | Japan Energy Corp | 新規1−置換ウラシル誘導体及びアレルギー性疾患の治療剤 |
WO2004026248A2 (en) | 2002-09-20 | 2004-04-01 | Merck & Co., Inc. | Octahydro-2-h-naphtho[1,2-f] indole-4-carboxamide derivatives as selective glucocorticoid receptor modulators |
DE10246374A1 (de) | 2002-10-04 | 2004-04-15 | Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg | Neue Betamimetika mit verlängerter Wirkungsdauer, Verfahren zu deren Herstellung und deren Verwendung als Arzneimittel |
EP1440966A1 (en) | 2003-01-10 | 2004-07-28 | Pfizer Limited | Indole derivatives useful for the treatment of diseases |
CA2499314C (en) | 2002-10-11 | 2010-08-24 | Pfizer Inc. | Indole derivatives as beta-2 agonists |
WO2004037807A2 (en) | 2002-10-22 | 2004-05-06 | Glaxo Group Limited | Medicinal arylethanolamine compounds |
CA2503015A1 (en) | 2002-10-23 | 2004-05-06 | Glenmark Pharmaceuticals Ltd. | Novel tricyclic compounds useful for the treatment of inflammatory and allergic disorders: process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them |
GB0225030D0 (en) | 2002-10-28 | 2002-12-04 | Glaxo Group Ltd | Medicinal compounds |
RU2332400C2 (ru) | 2002-10-28 | 2008-08-27 | Глаксо Груп Лимитед | Производные фенэтаноламина для лечения респираторных заболеваний |
GB0225287D0 (en) | 2002-10-30 | 2002-12-11 | Glaxo Group Ltd | Novel compounds |
GB0225540D0 (en) | 2002-11-01 | 2002-12-11 | Glaxo Group Ltd | Medicinal compounds |
GB0225535D0 (en) | 2002-11-01 | 2002-12-11 | Glaxo Group Ltd | Medicinal compounds |
DE10253220A1 (de) | 2002-11-15 | 2004-05-27 | Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg | Neue Dihydroxy-Methyl-Phenyl-Derivate, Verfahren zu deren Herstellung und deren Verwendung als Arzneimittel |
DE10253426B4 (de) | 2002-11-15 | 2005-09-22 | Elbion Ag | Neue Hydroxyindole, deren Verwendung als Inhibitoren der Phosphodiesterase 4 und Verfahren zu deren Herstellung |
DE10253282A1 (de) | 2002-11-15 | 2004-05-27 | Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg | Neue Arzneimittel zur Behandlung von chronisch obstruktiver Lungenerkrankung |
DE10261874A1 (de) | 2002-12-20 | 2004-07-08 | Schering Ag | Nichtsteroidale Entzündungshemmer |
US7732432B2 (en) | 2003-01-21 | 2010-06-08 | Merck Sharp & Dohme Corp. | 17-carbamoyloxy cortisol derivatives as selective glucocorticoid receptor modulators |
PE20040950A1 (es) | 2003-02-14 | 2005-01-01 | Theravance Inc | DERIVADOS DE BIFENILO COMO AGONISTAS DE LOS RECEPTORES ADRENERGICOS ß2 Y COMO ANTAGONISTAS DE LOS RECEPTORES MUSCARINICOS |
EP1460064A1 (en) | 2003-03-14 | 2004-09-22 | Pfizer Limited | Indole-2-carboxamide derivatives useful as beta-2 agonists |
GB0312832D0 (en) | 2003-06-04 | 2003-07-09 | Pfizer Ltd | 2-amino-pyridine derivatives useful for the treatment of diseases |
CA2528851A1 (en) | 2003-06-10 | 2004-12-16 | Ace Biosciences A/S | Extracellular aspergillus polypeptides |
MX2010012441A (es) * | 2008-05-13 | 2010-12-06 | Novartis Ag | Derivados de acido 3,5-diamino-6-cloro-pirazin-2-carboxilico y su uso como bloqueadores del canal de sodio epitelial para el tratamiento de enfermedades de las vias respiratorias. |
CA2743134A1 (en) * | 2008-11-10 | 2010-05-14 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | Compounds useful as inhibitors of atr kinase |
CA3013000C (en) * | 2008-12-19 | 2022-12-13 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | Pyrazine derivatives useful as inhibitors of atr kinase |
US20120136003A1 (en) * | 2009-04-20 | 2012-05-31 | Institute For Oneworld Health | Compounds, compositions and methods comprising 1,3,4-oxadiazole derivatives |
WO2010151747A1 (en) * | 2009-06-26 | 2010-12-29 | Cystic Fibrosis Foundation Therapeutics, Inc. | Pyrimine compounds and methods of making and using same |
EP2569313A1 (en) * | 2010-05-12 | 2013-03-20 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | Compounds useful as inhibitors of atr kinase |
JP6165733B2 (ja) | 2011-09-16 | 2017-07-19 | ノバルティス アーゲー | N−置換ヘテロシクリルカルボキサミド類 |
-
2012
- 2012-09-14 EP EP12783308.5A patent/EP2755967B1/en active Active
- 2012-09-14 ES ES12783308.5T patent/ES2558457T3/es active Active
- 2012-09-14 US US14/343,861 patent/US9034879B2/en active Active
- 2012-09-14 CN CN201280056105.8A patent/CN103946221B/zh active Active
- 2012-09-14 JP JP2014530370A patent/JP5886433B2/ja active Active
- 2012-09-14 WO PCT/IB2012/054826 patent/WO2013038386A1/en active Application Filing
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
EP2755967B1 (en) | 2015-10-21 |
JP2014526500A (ja) | 2014-10-06 |
CN103946221A (zh) | 2014-07-23 |
WO2013038386A1 (en) | 2013-03-21 |
US9034879B2 (en) | 2015-05-19 |
ES2558457T3 (es) | 2016-02-04 |
US20140228376A1 (en) | 2014-08-14 |
CN103946221B (zh) | 2016-08-03 |
EP2755967A1 (en) | 2014-07-23 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
JP5886433B2 (ja) | 嚢胞性線維症処置のためのヘテロ環式化合物 | |
US11911371B2 (en) | Pyridine and pyrazine derivative for the treatment of chronic bronchitis | |
JP6165733B2 (ja) | N−置換ヘテロシクリルカルボキサミド類 | |
WO2013038378A1 (en) | Pyridine amide derivatives | |
WO2013038373A1 (en) | Pyridine amide derivatives | |
WO2013038381A1 (en) | Pyridine/pyrazine amide derivatives | |
HUE027997T2 (en) | Pyridine and pyrazine derivatives for treating CF |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
RD03 | Notification of appointment of power of attorney |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A7423 Effective date: 20140805 |
|
RD04 | Notification of resignation of power of attorney |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A7424 Effective date: 20140812 |
|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20141021 |
|
A621 | Written request for application examination |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A621 Effective date: 20141021 |
|
A977 | Report on retrieval |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A971007 Effective date: 20150625 |
|
A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20150630 |
|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20150928 |
|
TRDD | Decision of grant or rejection written | ||
A01 | Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01 Effective date: 20160202 |
|
A61 | First payment of annual fees (during grant procedure) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A61 Effective date: 20160210 |
|
R150 | Certificate of patent or registration of utility model |
Ref document number: 5886433 Country of ref document: JP Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R150 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |