NO326889B1 - Aminobenzamidderivater som glykogensyntase-kinase 3beta-inhibitorer - Google Patents

Aminobenzamidderivater som glykogensyntase-kinase 3beta-inhibitorer Download PDF

Info

Publication number
NO326889B1
NO326889B1 NO20042253A NO20042253A NO326889B1 NO 326889 B1 NO326889 B1 NO 326889B1 NO 20042253 A NO20042253 A NO 20042253A NO 20042253 A NO20042253 A NO 20042253A NO 326889 B1 NO326889 B1 NO 326889B1
Authority
NO
Norway
Prior art keywords
alkyl
monocyclic
bicyclic
tricyclic
substituted
Prior art date
Application number
NO20042253A
Other languages
English (en)
Other versions
NO20042253L (no
Inventor
Michael Joseph Kukla
Jan Heeres
Eddy Jean Edgard Freyne
Werner Constant Johan Embrechts
Marc Willems
Peter Jacobus Johannes Antonius Buijnsters
Lucien Maria Henricus Koymans
Frederik Frans Desire Daeyaert
Paulus Joannes Lewi
Paul Adriaan Jan Janssen
Marc Rene De Jonge
Hugo Alfons Gabriel Geerts
Rony Maria Nuydens
Marc Hubert Mercken
Donald William Ludovici
Original Assignee
Janssen Pharmaceutica Nv
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Janssen Pharmaceutica Nv filed Critical Janssen Pharmaceutica Nv
Publication of NO20042253L publication Critical patent/NO20042253L/no
Publication of NO326889B1 publication Critical patent/NO326889B1/no

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D239/32—One oxygen, sulfur or nitrogen atom
    • C07D239/42—One nitrogen atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D239/46—Two or more oxygen, sulphur or nitrogen atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/506—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim not condensed and containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
    • A61P21/04—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system for myasthenia gravis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D239/46—Two or more oxygen, sulphur or nitrogen atoms
    • C07D239/47—One nitrogen atom and one oxygen or sulfur atom, e.g. cytosine
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D239/46—Two or more oxygen, sulphur or nitrogen atoms
    • C07D239/48—Two nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D239/46—Two or more oxygen, sulphur or nitrogen atoms
    • C07D239/50—Three nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links

Description

Foreliggende oppfinnelse vedrører en ny gruppe forbindelser, deres anvendelse som en medisin, deres anvendelse for fremstillingen av et medikament for behandlingen av sykdommer mediert gjennom glykogensyntase-kinase 3, spesielt glykogensyntase-kinase 3P; fremgangsmåter for deres fremstilling og farmasøytiske sammensetninger omfattende dem.
WO 00/62778 beskriver cykliske protein-tyrosin-kinaseinhibitorer.
WO 91/18887 vedrører diaminopyrimidinderivater som har magesyresekresjonshem-mende egenskaper.
US 5 691 364 vedrører benzamidinderivater som antikoagulerende midler.
WO 98/41512 vedrører substituerte 2-anilinopyrimidiner nyttige som inhibitorer av src-familie proteinkinase.
WO 00/78731 bringer for dagen 5-cyano-2-aminopyrimidiner som KDR og/eller FGFr-kinaseinhibitorer.
WO 99/50250 og WO 00/27825 vedrører HIV-hemmende aminopyrimidinderivater. WO 95/09853 beskriver N-fenyl-2-pyrimidinaminderivater for behandlingen av tumor-sykdommer.
WO 98/18782 vedrører 2-pyrimidinaminderivater som selektive protein-tyrosin-kinaseinhibitorer.
EP 0 337 943 bringer for dagen N-fenyl-N-pyrimidin-2-ylderivater som har herbicidal plantevekstregulerende aktivitet.
EP 0 164 204 vedrører 2-aminopyrimidiner som øker immunresponsen.
EP 0 233 461 vedrører 4,5,6-substituerte 2-pyrimidinaminer som har antiastmatisk aktivitet.
US 5 516 775 vedrører anvendelsen av 2-anilinopyrimidiner som proteinkinase C-inhibitorer.
Den foreliggende oppfinnelse vedrører forbindelser som skiller seg fra den tidligere teknikk i struktur, farmakologisk aktivitet, potens eller selektivitet.
Den foreliggende oppfinnelse vedrører en forbindelse med formel (a-2)
et 7V-oksid, et farmasøytisk akseptabelt addisjonssalt, et kvaternært amin og en stereo-kjemisk isomer form derav, hvori R<1> er hydrogen; aryl; formyl; Ci-6alkylkarbonyl; Ci^alkyl; Ci-6alkyloksykarbonyl; Ci^alkyl substituert med formyl, Ci-6alkylkarbonyl, Ci^alkyloksykarbonyl, Ci^alkylkarbonyloksy; Ci_6alkyloksyCi_6alkylkarbonyl eventuelt substituert med C i _6 alkyloksykarbony 1; X er -NR<1->; -NH-NH-; -N=N-; -C(=0)-; -C(=S)-; -0-C(=0)-; -C(=0)-0-; -0-C(=0)-Ci.6alkyl-; -C(=0)-0-Ci.6alkyl-; -0-Ci.6alkyl-C(=0)-; -C(=0)-Ci.6alkyl-0-; -O-C^-NR1-; -NR^C^-O-; -0-C(=0)-C(=0)-; -CCO^NR<1->, -NR^CCO)-; -C^-NR<1->, -NR<!->C(=S)-; -NR^CCO^NR<1->; -NR<1->C(=S)-NR<1->; -NR^S^-NR1-; -NR^SCO^-NR1-; -Ci^alkyl-CC^-NR<1->; -O-Ci-ealkyl-CC^-NR1-; -Ci-ealkyl-O-CC^-NR1-; -Ci.6alkyl-; -0-Ci.6alkyl-; -Ci.6alkyl-0-; -NR^Ci-ealkyl-; -d-ealkyl-NR<1->; -NR^Ci^alkyl-NR<1->; -NR^Ci-ealkyl-Ca-Tcykloalkyl-; -C2.6alkenyl-; -C2.6alkynyl-; -0-C2.6alkenyl-; -C2-6alkenyl-0-; -NR^C^alkenyl-; -C^alkenyl-NR<1->; -NR^C^alkenyl-NR<1->; -NR<1->C2-6aikenyl-C3.7cykloalkyl-; -0-C2-6alkynyl-; -C2-6alkynyl-0-; -NR<1->C2-6alkynyl-; -C^alkynyl-NR<1->; -NR<1->C2-6alkynyl-NR<1->; -NR1-C2-6alkynyl-C3.7cykloalkyl-; -0-Ci.6alkyl-0-; -0-C2.6alkenyl-0-; -0-C2-6alkynyl-0-; -CHOH-; -S(=0)-; -S(=0)2-; -SC^-NR1-; -S^O^-NR1-; -NR^SCO)-; -NR^SC^-; -S-Ci.6alkyl-; -Ci.6alkyl-S-; -S-C2^alkenyl-; -C2.6alkenyl-S-; -S-C2.6alkynyl-; -C2.6alkynyl-S-; -0-Ci.6alkyl-S(=0)2-;
R2 er hydrogen, Ci-ioalkyl, C2.ioalkenyl, C2.ioalkynyl, R<20>, hver av gruppene som representerer R<2> kan eventuelt være substituert hvor mulig med en eller flere substituenter som hver er uavhengig valgt fra =S; =0; R<15>; hydroksy; halo; nitro; cyano; R<15->0-;
SH; R<15->S-; formyl; karboksyl; R<15>-C(=0)-; R<15->0-C(=0)-;
R<15->C(=0)-0-; R<15->0-C(=0)-0-; -S03H; R<15->S(=0)-; R<15->S(=0)2-; R<5>R<6>N;
R<5>R<6>N-Ci^alkyl; R^^-Ca.vcykloalkyl; R<5>R<6>N-Ci.6alkyloksy; R<5>R<6>N-C(=0)-;
R<5>R<6>N-C(=S)-; R<5>R<6>N-C(=0)-NH-;R5R<6>N-C(=S)-NH-; R<5>R<6>N-S(=0)„-;
R<5>R<6>N-S(=0)„-NH-; R<15->C(=S)-; R<15->C(=0)-NH-; R<15->0-C(=0)-NH-;
R<15->S(=0)n-NH-; R<15->0-S(=0)n-NH-; R<15->C(=S)-NH-; R<15->0-C(=S)-NH-;
R17R<18>N-Yla-; R<17>R<18>N-Y2-NR<16->Y!-; R<15->Y2-NR<19->Y!-; H-Y2-NR<19->Y!-;
R3 er hydroksy; halo; Ci-6alkyl substituert med cyano, hydroksy eller -C(=0)R<7>; C2.
6alkenyl; C2^alkenyl substituert med ett eller flere halogenatomer eller cyano; C2. 6alkynyl; C2_6alkynyl substituert med ett eller flere halogenatomer eller cyano;
Ci^alkyloksy; Ci_6alkyltio; Ci_6alkyloksykarbonyl; Ci^alkylkarbonyloksy; karboksyl; cyano; nitro; amino; mono- eller di(Ci-6alkyl)amino; polyhaloCi-6alkyl; poly-haloCi.6alkyloksy; polyhaloCi.6alkyltio; R21;R2<1->Ci.6al<ky>l; R<21->0-; R21-S-;
R<21->C(=0)-; R<21->S(=0)p-; R<7->S(=0)p-; R<7->S(=0)p-NH-; R<21->S(=0)p-NH-;
R<7->C(=0)-; -NHC(=0)H; -C(=0)NHNH2; R<7->C(=0)-NH-; R<21->C(=0)-NH-; -C(=NH)R<7>; -C(=NH)R<21>;
R<4a> eller R<4b> er hver uavhengig hydrogen, R<8>, -Yi-NR<9->Y2-NR<10>R<n>, -YrNR9-Yi-R8, -
YrNRV0;
R<5> og R<6> er hver uavhengig hydrogen, R<8>, -Yi-NR<9->Y2-NR<10>R<11>, -Yj-NR^Yj-R<8>, -Yj-NR<9>R<10>, eller
R<5> og R<6> kan sammen med nitrogenet til hvilket de er bundet danne en mettet eller delvis mettet monocyklisk 3- til 8-leddet heterocykel eller en aromatisk 4- til 8-leddet monocyklisk heterocykel, hver av nevnte heterocykler kan eventuelt være substituert med en eller flere substituenter valgt fra R<12>, R13 og R<14>, eller hver av nevnte heterocykler kan eventuelt være kondensert med en benzenring, benzenringen er eventuelt
substituert med en eller flere substituenter valgt fra R<12>, R13 og R<14>;
R7 er Ci^alkyl, Ci-6alkyloksy, amino, mono- eller di(Ci-6alkyl)amino eller polyhaloCi.
ealkyl;
R<8> er Ci^alkyl; C2_6alkenyl; C2_6alkynyl; en monocyklisk, bicyklisk eller tricyklisk mettet karbocykel; en monocyklisk, bicyklisk eller tricyklisk delvis mettet karbocykel; en monocyklisk, bicyklisk eller tricyklisk aromatisk karbocykel; en monocyklisk, bicyklisk eller tricyklisk mettet heterocykel; en monocyklisk, bicyklisk eller tricyklisk delvis mettet heterocykel; en monocyklisk, bicyklisk eller tricyklisk aromatisk heterocykel; Ci-6alkyl substituert med en monocyklisk, bicyklisk eller tricyklisk mettet karbocykel eller med en monocyklisk, bicyklisk eller tricyklisk delvis mettet karbocykel eller med en monocyklisk, bicyklisk eller tricyklisk aromatisk karbocykel eller med en monocyklisk, bicyklisk eller tricyklisk mettet heterocykel eller med en monocyklisk, bicyklisk eller tricyklisk delvis mettet heterocykel eller
med en monocyklisk, bicyklisk eller tricyklisk aromatisk heterocykel;
R9, R1<0> og R<11> er hver uavhengig hydrogen eller R<8>, eller
hvilke som helst to av R9, R10 og R<11> kan sammen være Ci-6alkandiyl eller C2.
6alkendiyl å derved danne en mettet eller delvis mettet monocyklisk 3- til 8-leddet heterocykel eller en aromatisk 4- til 8-leddet monocyklisk heterocykel sammen med nitrogenatomene til hvilke de er bundet, hver av nevnte heterocykler kan eventuelt
være substituert med en eller flere substituenter valgt fra R<12>, R13 og R<14>;
R12, R1<3> og R<14> er hver uavhengig hydrogen; R<15>; hydroksy; halo; nitro; cyano; R15-0-;
SH; R<15->S-; formyl; karboksyl; R15-C(=0)-; R<15->0-C(=0)-; R<15->C(=0)-0-; R<15->0-C(=0)-0-; -SO3H; R<15->S(=0)-; R<15->S(=0)2-; R<15>R<16>N-S(=0)-; R<15>R<16>N-S(=0)2-;
R<17>R<18>N-Yi-; R<17>R<18>N-Y2-NR<16->Yi-; R15-Y2-NR19-Yr; H-Y2-<N>R<19->Yi-; okso, eller hvilke som helst to av R<12>, R13 og R<14> kan sammen være Ci-6alkandiyl eller C2.
6alkendiyl å derved danne en mettet eller delvis mettet monocyklisk 3- til 8-leddet karbo- eller heterocykel eller en aromatisk 4- til 8-leddet monocyklisk karbo- eller
heterocykel sammen med atomene til hvilke de er bundet, eller
hvilke som helst to av R<12>, R13 og R<14> kan sammen være -0-(CH2)r-0- å derved danne en mettet, delvis mettet eller aromatisk monocyklisk 4- til 8-leddet karbo- eller
heterocykel sammen med atomene til hvilke de er bundet;
R<15> er Ci^alkyl, C2_6alkenyl, C2_6alkynyl, en monocyklisk, bicyklisk eller tricyklisk mettet karbocykel; en monocyklisk, bicyklisk eller tricyklisk delvis mettet karbocykel; en monocyklisk, bicyklisk eller tricyklisk aromatisk karbocykel; en monocyklisk, bicyklisk eller tricyklisk mettet heterocykel; en monocyklisk, bicyklisk eller tricyklisk delvis mettet heterocykel; en monocyklisk, bicyklisk eller tricyklisk aromatisk heterocykel; Ci-6alkyl substituert med en monocyklisk, bicyklisk eller tricyklisk mettet karbocykel eller med en monocyklisk, bicyklisk eller tricyklisk delvis mettet karbocykel eller med en monocyklisk, bicyklisk eller tricyklisk aromatisk karbocykel eller med en monocyklisk, bicyklisk eller tricyklisk mettet heterocykel eller med en monocyklisk, bicyklisk eller tricyklisk delvis mettet heterocykel eller med en monocyklisk, bicyklisk eller tricyklisk aromatisk heterocykel; hver av nevnte substituenter som representerer R<15> kan eventuelt være substituert med en eller flere substituenter valgt fra R<12>, R13 og R1<4>; eller hver av nevnte karbocykler eller heterocykler kan eventuelt være kondensert med en benzenring, benzenringen
er eventuelt substituert med en eller flere substituenter valgt fira R<12>, R13 og R<14>; R16, R17, R18 og R<19> er hver uavhengig hydrogen eller R<15>, eller R<17> og R<18>, eller R15 og R<19> kan sammen være Ci^alkandiyl eller C2.6alkendiyl å derved danne en mettet eller delvis mettet monocyklisk 3- til 8-leddet heterocykel eller en aromatisk 4- til 8-leddet monocyklisk heterocykel, hver av nevnte heterocykler kan eventuelt være substituert med en eller flere substituenter valgt fra R<12>, R13 og R<14>;
eller
R 17 og R 18 sammen med R Irt kan være Ci-6alkandiyl eller C2-6alkendiyl å derved danne en mettet eller delvis mettet monocyklisk 3- til 8-leddet heterocykel eller en aromatisk 4- til 8-leddet monocyklisk heterocykel sammen med nitrogenatomene til hvilke de er bundet, hver av nevnte heterocykler kan eventuelt være substituert med
en eller flere substituenter valgt fra R<12>, R13 og R<14>;
R<20> er en monocyklisk, bicyklisk eller tricyklisk mettet karbocykel; en monocyklisk,
bicyklisk eller tricyklisk delvis mettet karbocykel; en monocyklisk, bicyklisk eller tricyklisk aromatisk karbocykel; en monocyklisk, bicyklisk eller tricyklisk mettet heterocykel; en monocyklisk, bicyklisk eller tricyklisk delvis mettet heterocykel; en
monocyklisk, bicyklisk eller tricyklisk aromatisk heterocykel;
R<21> er en monocyklisk, bicyklisk eller tricyklisk mettet karbocykel; en monocyklisk,
bicyklisk eller tricyklisk delvis mettet karbocykel; en monocyklisk, bicyklisk eller tricyklisk aromatisk karbocykel; en monocyklisk, bicyklisk eller tricyklisk mettet heterocykel; en monocyklisk, bicyklisk eller tricyklisk delvis mettet heterocykel; en monocyklisk, bicyklisk eller tricyklisk aromatisk heterocykel, hver av nevnte karbocykler eller heterocykler som representerer R<21> kan eventuelt være substituert med
en eller flere substituenter valgt fra R<12>, R13 og R<14>;
Yia er -Y3-S(=0)-Y4-; -Y3-S(=0)2-Y4-, -Y3-C(=0)-Y4-, -Y3-C(=S)-Y4-, -Y3-0-Y4-,
-Y3-S-Y4-, -Y3-0-C(=0)-Y4- eller-Y3-C(=0)-0-Y4-; Yi eller Y2 er hver uavhengig en direktebinding, -Y3-S(=0)-Y4-; -Y3-S(=0)2-Y4-, -Y3-C(=0)-Y4-, -Y3-C(=S)-Y4-, -Y3-0-Y4-, -Y3-S-Y4-, -Y3-0-C(=0)-Y4- eller -Y3-C(=0)-0-Y4-;
Y3 eller Y4 er hver uavhengig en direktebinding, Ci^alkandiyl, C2-6alkendiyl eller
C2-6alkyndiyl;
n er 1 eller 2;
m er 1 eller 2;
p er 1 eller 2;
r er 1 til 5;
s er 1 til 3;
aryl er fenyl eller fenyl substituert med en, to, tre, fire eller fem substituenter hver uavhengig valgt fra halo, Ci-6alkyl, C3.7cykloalkyl, Ci-6alkyloksy, cyano, nitro, poly-haloCi-6alkyl og polyhaloCi-6alkyloksy;
forutsatt at X-R<2> og R3 er forskjellige fra hydrogen.
Også foretrukne er de forbindelser med formel (a-2) hvori
R<1> er hydrogen; aryl; formyl; Ci-6alkylkarbonyl; Ci^alkyl; Ci-6alkyloksykarbonyl;
Ci^alkyl substituert med formyl, Ci-6alkylkarbonyl, Ci^alkyloksykarbonyl, Ci^alkylkarbonyloksy; Ci_6alkyloksyCi_6alkylkarbonyl eventuelt substituert med
C i ^alkyloksykarbonyl;
X er -NR<1->; -C(=0)-; -0-C(=0)-; -C(=0)-0-; -0-C(=0)-Ci.6alkyl-; -C(=0)-0-Ci.6alkyl-; -0-Ci^alkyl-C(=0)-; -C(=0)-Ci.6alkyl-0-; -O-C^CO-NR1-; -NR<1->C(=0)-0-; -C^CO-NR1-, -NR^CCO)-; -Ci.6alkyl-; -O-Ci^alkyl-; -Ci^alkyl-O-; -NR^Ci-ealkyl-; -Ci^alkyl-NR<1->; -NR^Ci^alkyl-NR<1->; -C2^alkenyl-; -C2.6alkynyl-; -0-C2-6alkenyl-; -C2.6alkenyl-0-; -NR<1->C2.6alkenyl-; -Q^alkenyl-NR<1->; -NR1-^ ealkenyl-NR<1->; -0-C2.6alkynyl-; -C2.6alkynyl-0-; -NR<1->C2.6alkynyl-; -C2.6alkynyl-NR<1->; -NR^C^alkynyl-NR<1->; -0-Ci.6alkyl-0-; -0-C2.6alkenyl-0-; -0-C2.6alkynyl-0-; -CHOH-; -S(=0)-; -S(=0)2-; -S(=0)-NR<!->; -S^O^-NR<1->; -NR^SCO)-; -NR<1->S(=0)2-; -S-Ci^alkyl-; -Ci^alkyl-S-; -S-C2.6alkenyl-; -C2.6alkenyl-S-; -S-C2.
6alkynyl-; -C2.6alkynyl-S-;
R<2> er hydrogen, Ci-ioalkyl, C2.ioalkenyl, C2.ioalkynyl, R<20>, hver av gruppene som representerer R<2> kan eventuelt være substituert hvor mulig med en eller flere substituenter som hver uavhengig er valgt fra =0; R15; hydroksy; halo; nitro; cyano; R15-0-; SH;
R<15->S-<;><f>ormyl; karboksyl; R<15->C(=0)-; R<15->0-C(=0)-;
R<15->C(=0)-0-; R<15->0-C(=0)-0-; -S03H; R<15->S(=0)-; R<15->S(=0)2-; R<5>R<6>N;
R<5>R<6>N-Ci^alkyl; R^^-Ci-ealkyloksy; R<5>R6N-C(=0)-; R<5>R<6>N-S(=0)n-; R<5>R<6>N-S(=0)n-NH-; R<15->C(=0)-NH-;
R<3> er hydroksy; halo; Ci-6alkyl substituert med cyano, hydroksy eller -C(=0)R<7>; C2.
6alkenyl; C2^alkenyl substituert med ett eller flere halogenatomer eller cyano; C2. 6alkynyl; C2.6alkynyl substituert med ett eller flere halogenatomer eller cyano;
Ci^alkyloksy; Ci_6alkyltio; Ci.6alkyloksykarbonyl; Ci^alkylkarbonyloksy; karboksyl; cyano; nitro; amino; mono- eller di(Ci_6alkyl)amino; polyhaloCi_6alkyl; poly-haloCi.6alkyloksy; polyhaloCi.6alkyltio; R21;R2<1->Ci.6al<ky>l; R21-0-; R<21->S-;
R<21->C(=0)-; R<21->S(=0)p-; R<7->S(=0)p-; R<7->C(=0)-; -NHC(=0)H; -C(=0)NHNH2; R<7->
C(=0)-NH-; R<21->C(=0)-NH-; -C(=NH)R<7>; -C(=NH)R<21>;
R<4a> eller R<4b> er hver uavhengig hydrogen eller R<8>;
R<5> og R6 er hver uavhengig hydrogen eller R<8>;
R er Ci^alkyl, Ci-6alkyloksy, amino, mono- eller di(Ci-6alkyl)amino eller polyhaloCi.
6alkyl;
R<8> er Ci^alkyl; C2_6alkenyl; C2.6alkynyl; en monocyklisk, bicyklisk eller tricyklisk mettet karbocykel; en monocyklisk, bicyklisk eller tricyklisk delvis mettet karbocykel; en monocyklisk, bicyklisk eller tricyklisk aromatisk karbocykel; en monocyklisk, bicyklisk eller tricyklisk mettet heterocykel; en monocyklisk, bicyklisk eller tricyklisk delvis mettet heterocykel; en monocyklisk, bicyklisk eller tricyklisk aromatisk heterocykel; Ci-6alkyl substituert med en monocyklisk, bicyklisk eller tricyklisk mettet karbocykel eller med en monocyklisk, bicyklisk eller tricyklisk delvis mettet karbocykel eller med en monocyklisk, bicyklisk eller tricyklisk aromatisk karbocykel eller med en monocyklisk, bicyklisk eller tricyklisk mettet heterocykel eller med en monocyklisk, bicyklisk eller tricyklisk delvis mettet heterocykel eller
med en monocyklisk, bicyklisk eller tricyklisk aromatisk heterocykel;
R12, R<1>3 og R1<4> er hver uavhengig hydrogen; R<15>; hydroksy; halo; nitro; cyano; R15-0-;
SH; R<15->S-; formyl; karboksyl; R15-C(=0)-; R<15->0-C(=0)-; R<15->C(=0)-0-; R<15->0-C(=0)-0-; -SO3H; R<15->S(=0)-; R<15->S(=0)2-; R<15>R<16>N-S(=0)-; R<15>R<16>N-S(=0)2-; R<15> er Ci-6alkyl, C2.6alkenyl, C2.6alkynyl, en monocyklisk, bicyklisk eller tricyklisk mettet karbocykel; en monocyklisk, bicyklisk eller tricyklisk delvis mettet karbocykel; en monocyklisk, bicyklisk eller tricyklisk aromatisk karbocykel; en monocyklisk, bicyklisk eller tricyklisk mettet heterocykel; en monocyklisk, bicyklisk eller tricyklisk delvis mettet heterocykel; en monocyklisk, bicyklisk eller tricyklisk aromatisk heterocykel; Ci.6alkyl substituert med en monocyklisk, bicyklisk eller tricyklisk mettet karbocykel eller med en monocyklisk, bicyklisk eller tricyklisk delvis mettet karbocykel eller med en monocyklisk, bicyklisk eller tricyklisk aromatisk karbocykel eller med en monocyklisk, bicyklisk eller tricyklisk mettet heterocykel eller med en monocyklisk, bicyklisk eller tricyklisk delvis mettet heterocykel eller med en monocyklisk, bicyklisk eller tricyklisk aromatisk heterocykel; hver av substituentene som representerer R<15> kan eventuelt være substituert med en eller
flere substituenter valgt fra R<12>, R13 og R<14>;
R<16> er hydrogen eller R<15>;
R<20> er en monocyklisk, bicyklisk eller tricyklisk mettet karbocykel; en monocyklisk,
bicyklisk eller tricyklisk delvis mettet karbocykel; en monocyklisk, bicyklisk eller tricyklisk aromatisk karbocykel; en monocyklisk, bicyklisk eller tricyklisk mettet heterocykel; en monocyklisk, bicyklisk eller tricyklisk delvis mettet heterocykel; en
monocyklisk, bicyklisk eller tricyklisk aromatisk heterocykel;
R<21> er en monocyklisk, bicyklisk eller tricyklisk mettet karbocykel; en monocyklisk,
bicyklisk eller tricyklisk delvis mettet karbocykel; en monocyklisk, bicyklisk eller tricyklisk aromatisk karbocykel; en monocyklisk, bicyklisk eller tricyklisk mettet heterocykel; en monocyklisk, bicyklisk eller tricyklisk delvis mettet heterocykel; en monocyklisk, bicyklisk eller tricyklisk aromatisk heterocykel, hver av nevnte karbocykler eller heterocykler som representerer R<21> kan eventuelt være substituert med
en eller flere substituenter valgt fra R<12>, R13 og R<14>;
n er 1 eller 2;
m er 1 eller 2;
p er 1 eller 2;
s er 1 til 3;
aryl er fenyl eller fenyl substituert med en, to, tre, fire eller fem substituenter hver uavhengig valgt fra halo, Ci^alkyl, C3-7cykloalkyl, Ci-6alkyloksy, cyano, nitro, poly-haloCi-6alkyl og polyhaloCi-6alkyloksy;
Også foretrukket er de forbindelser med formel (a-2) som definert i det foregående hvori R2 er forskjellig fra hydrogen eller Ci^alkyl.
Spesielt foretrukne forbindelser med formel (a-2) er de forbindelser valgt fra 3 - [ [5 -brom-4-(fenylmetoksy)-2-pyrimidinyl]amino] -benzamid (forbindelse 4);
3 -[[5-cyano-4-(fenylmetoksy)-2-pyrimidinyl]amino]-benzamid (forbindelse 9); et 7V-oksid, et farmasøytisk akseptabelt addisjonssalt, et kvaternært amin og en stereo-kjemisk isomer form derav. Ytterligere foretrukne forbindelser med formel (a-2) er de forbindelser valgt fra 3-(4-benzyloksy-pyrimidin-2-ylamino)-benzamid; 3 -(4-hydroksy-pyrimidin-2 -ylamino)-benzamid;
3-(5-brom-4-hydroksy-pyrimidin-2-ylamino)-benzamid;
et 7V-oksid, et farmasøytisk akseptabelt addisjonssalt, et kvaternært amin og en stereo-kjemisk isomer form derav.
Den foreliggende oppfinnelse vedrører også anvendelsen av en forbindelse med formel (a-2) som en medisin.
Den foreliggende oppfinnelse vedrører også anvendelsen av en forbindelse for fremstillingen av et medikament for forebyggingen eller behandlingen av sykdommer mediert gjennom GSK3, forbindelsen er en forbindelse med formel
hvor
R1 er hydrogen; aryl; formyl; Ci-6alkylkarbonyl; Ci^alkyl; Ci-6alkyloksykarbonyl;
Ci^alkyl substituert med formyl, Ci_6alkylkarbonyl, Ci^alkyloksykarbonyl, Ci^alkylkarbonyloksy; Ci_6alkyloksyCi_6alkylkarbonyl eventuelt substituert med
C i ^alkyloksykarbonyl;
X er -NR<1->; -NH-NH-; -N=N-; -C(=0)-; -C(=S)-; -0-C(=0)-; -C(=0)-0-;
-0-C(=0)-Ci.6alkyl-; -C(=0)-0-Ci.6alkyl-; -0-Ci.6alkyl-C(=0)-; -C(=0)-Ci.6alkyl-0-; -O-CC^-NR1-; -NR^CC^-O-; -0-C(=0)-C(=0)-; -CC^-NR<1>-, -NR^CCO)-; -C(=S)-NR<1->, -NR<1->C(=S)-; -NR^CC^-NR<1->; -NR<1->C(=S)-NR<1->; -NR^SC^-NR1-; -N^-S^O^-NR1-; -C^alkyl-CC^-NR<1->; -O-Ci-ealkyl-CC^-NR<1->; -Ci-ealkyl-O-CC^-NR1-; -Ci.6alkyl-; -0-Ci.6alkyl-; -Ci.6alkyl-0-; -NR^d-ealkyl-; -Ci^alkyl-NR<1>-; -NR^Ci^alkyl-NR1-; -NR^Ci-ealkyl-Ca-vcykloalkyl-; -C2.6alkenyl-; -C2.6alkynyl-; -0-C2.6alkenyl-; -C2.6alkenyl-0-; -NR<1->C2.6alkenyl-; -C2.6alkenyl-NR1-;-NR<1->C2.6alkenyl-NR<1>-; -NR^C^alkenyl-Ca-vcykloalkyl-; -0-C2.6alkynyl-; -C2.6alkynyl-0-; -NR^C^alkynyl-; -C^alkynyl-NR<1->; -NR<1->C2.6alkynyl-NR<1->; -NR^C^alkynyl-Ca-Tcykloalkyl-; -0-Ci.6alkyl-0-; -0-C2.6alkenyl-0-; -0-C2.6alkynyl-0-; -CHOH-; -S(=0)-; -S(=0)2-; -SC^-NR1-; -S^O^-NR<1->; -NR^SCO)-; -NR^SC^-; -S-Ci.6alkyl-; -Ci.6alkyl-S-; -S-C2^alkenyl-; -C2.6alkenyl-S-; -S-C2.6alkynyl-; -C2.6alkynyl-S-; -0-Ci.6alkyl-S(=0)2-;
R2 er hydrogen, Ci-ioalkyl, C2.ioalkenyl, C2.ioalkynyl, R<20>, hver av gruppene som representerer R<2> kan eventuelt være substituert hvor mulig med en eller flere substituenter som hver er uavhengig valgt fra =S; =0; R15; hydroksy; halo; nitro; cyano; R15-0-;
SH; R<15->S-; formyl; karboksyl; R15-C(=0)-; R<15->0-C(=0)-;
R<15->C(=0)-0-; R<15->0-C(=0)-0-; -S03H; R<15->S(=0)-; R<15->S(=0)2-; R<5>R<6>N;
R<5>R<6>N-Ci^alkyl; R^^-Ca^cykloalkyl; R<5>R<6>N-Ci.6alkyloksy; R<5>R<6>N-C(=0)-;
R<5>R<6>N-C(=S)-; R<5>R<6>N-C(=0)-NH-; R<5>R<6>N-C(=S)-NH-; R<5>R<6>N-S(=0)n-;
R<5>R<6>N-S(=0)„-NH-; R<15->C(=S)-; R<15->C(=0)-NH-; R<15->0-C(=0)-NH-;
R<15->S(=0)n-NH-; R<15->0-S(=0)n-NH-; R<15->C(=S)-NH-; R<15->0-C(=S)-NH-;
R17R<18>N-Yia-; R<17>R<1>8N-Y2-NR<16->Yi-; R<15->Y2-NR<19->Yi-; H-Y2-NR<19->Yi-;
R3 er hydroksy; halo; Ci^alkyl substituert med cyano, hydroksy eller -C(=0)R<7>; C2.
6alkenyl; C2^alkenyl substituert med ett eller flere halogenatomer eller cyano; C2_ 6alkynyl; C2.6alkynyl substituert med ett eller flere halogenatomer eller cyano;
Ci^alkyloksy; Ci-6alkyltio; Ci-6alkyloksykarbonyl; Ci^alkylkarbonyloksy; karboksyl; cyano; nitro; amino; mono- eller di(Ci_6alkyl)amino; polyhaloCi_6alkyl; poly-haloCi.6alkyloksy; polyhaloCi.6alkyltio; R21;R21-Ci.6alkyl; R<21>-0-; R21-S-;
R<21->C(=0)-; R<21->S(=0)p-; R<7->S(=0)p-; R<7->S(=0)p-NH-; R<21->S(=0)p-NH-;
R<7->C(=0)-; -NHC(=0)H; -C(=0)NHNH2; R<7->C(=0)-NH-; R<21->C(=0)-NH-; -C(=NH)R<7>; -C(=NH)R<21>;
R<4a> eller R<4b> er hver uavhengig hydrogen, R<8>, -Y1-NR<9->Y2-NR<10>R<11>, -Yi-NR<9>-Yi-R<8>, -
Yi-NR<9>R<10>;
R<5> og R<6> er hver uavhengig hydrogen, R<8>, -Yi-NR<9->Y2-NR<10>R<n>, -Yi-NR<9->YrR<8>, -Yi-NR<9>R<10>, eller
R<5> og R<6> kan sammen med nitrogenet til hvilket de er bundet danne en mettet eller delvis mettet monocyklisk 3- til 8-leddet heterocykel eller en aromatisk 4- til 8-leddet monocyklisk heterocykel, hver av nevnte heterocykler kan eventuelt være substituert med en eller flere substituenter valgt fra R<12>, R13 og R<14>, eller hver av nevnte heterocykler kan eventuelt være kondensert med en benzenring, benzenringen er eventuelt
substituert med en eller flere substituenter valgt fra R<12>, R13 og R<14>;
R7 er Ci^alkyl, Ci-6alkyloksy, amino, mono- eller di(Ci-6alkyl)amino eller polyhaloCi.
6alkyl;
R<8> er Ci^alkyl; C2.6alkenyl; C2.6alkynyl; en monocyklisk, bicyklisk eller tricyklisk mettet karbocykel; en monocyklisk, bicyklisk eller tricyklisk delvis mettet karbocykel; en monocyklisk, bicyklisk eller tricyklisk aromatisk karbocykel; en monocyklisk, bicyklisk eller tricyklisk mettet heterocykel; en monocyklisk, bicyklisk eller tricyklisk delvis mettet heterocykel; en monocyklisk, bicyklisk eller tricyklisk aromatisk heterocykel; Ci_6alkyl substituert med en monocyklisk, bicyklisk eller tricyklisk mettet karbocykel eller med en monocyklisk, bicyklisk eller tricyklisk delvis mettet karbocykel eller med en monocyklisk, bicyklisk eller tricyklisk aromatisk karbocykel eller med en monocyklisk, bicyklisk eller tricyklisk mettet heterocykel eller med en monocyklisk, bicyklisk eller tricyklisk delvis mettet heterocykel eller
med en monocyklisk, bicyklisk eller tricyklisk aromatisk heterocykel;
R<9>, R10 og R<11> er hver uavhengig hydrogen eller R<8>, eller
hvilke som helst to av R9, R10 og R<11> kan sammen være Ci-6alkandiyl eller C2.
6alkendiyl å derved danne en mettet eller delvis mettet monocyklisk 3- til 8-leddet
heterocykel eller en aromatisk 4- til 8-leddet monocyklisk heterocykel sammen med nitrogenatomene til hvilke de er bundet, hver av nevnte heterocykler kan eventuelt
være substituert med en eller flere substituenter valgt fra R<12>, R13 og R<14>;
R12, R<1>3 og R14 er hver uavhengig hydrogen; R<15>; hydroksy; halo; nitro; cyano; R15-0-;
SH; R<15->S-; formyl; karboksyl; R<15->C(=0)-; R<15->0-C(=0)-; R<15->C(=0)-0-; R<15->0-C(=0)-0-; -SO3H; R<15->S(=0)-; R<15->S(=0)2-; R<15>R<16>N-S(=0)-; R<15>R<16>N-S(=0)2-;
R17R18N-YlS R<17>R<18>N-Y2-NR<16->Y!-; R<15->Y2-NR<19->Yr; H-Y2-NR<1>9-Y!-; okso, eller hvilke som helst to av R<12>, R13 og R14 kan sammen være Ci_6alkandiyl eller C2_
6alkendiyl å derved danne en mettet eller delvis mettet monocyklisk 3- til 8-leddet karbo- eller heterocykel eller en aromatisk 4- til 8-leddet monocyklisk karbo- eller
heterocykel sammen med atomene til hvilke de er bundet, eller
hvilke som helst to av R<12>, R13 og R<14> kan sammen være -0-(CH2)r-0- å derved danne en mettet, delvis mettet eller aromatisk monocyklisk 4- til 8-leddet karbo- eller
heterocykel sammen med atomene til hvilke de er bundet;
R<15> er Ci-6alkyl, C2.6alkenyl, C2.6alkynyl, en monocyklisk, bicyklisk eller tricyklisk mettet karbocykel; en monocyklisk, bicyklisk eller tricyklisk delvis mettet karbocykel; en monocyklisk, bicyklisk eller tricyklisk aromatisk karbocykel; en monocyklisk, bicyklisk eller tricyklisk mettet heterocykel; en monocyklisk, bicyklisk eller tricyklisk delvis mettet heterocykel; en monocyklisk, bicyklisk eller tricyklisk aromatisk heterocykel; Ci.6alkyl substituert med en monocyklisk, bicyklisk eller tricyklisk mettet karbocykel eller med en monocyklisk, bicyklisk eller tricyklisk delvis mettet karbocykel eller med en monocyklisk, bicyklisk eller tricyklisk aromatisk karbocykel eller med en monocyklisk, bicyklisk eller tricyklisk mettet heterocykel eller med en monocyklisk, bicyklisk eller tricyklisk delvis mettet heterocykel eller med en monocyklisk, bicyklisk eller tricyklisk aromatisk heterocykel; hver av nevnte substituenter som representerer R<15> kan eventuelt være substituert med en eller flere substituenter valgt fra R<12>, R13 og R1<4>; eller hver av nevnte karbocykler eller heterocykler kan eventuelt være kondensert med en benzenring, benzenringen
er eventuelt substituert med en eller flere substituenter valgt fira R<12>, R13 og R<14>; R<16>, R<1>7, R18 og R<19> er hver uavhengig hydrogen eller R<15>, eller R<17> og R<18>, eller R15 og R<19> kan sammen være Ci^alkandiyl eller C2.6alkendiyl å derved danne en mettet eller delvis mettet monocyklisk 3- til 8-leddet heterocykel eller en aromatisk 4- til 8-leddet monocyklisk heterocykel, hver av nevnte heterocykler kan eventuelt være substituert med en eller flere substituenter valgt fra R<12>, R13 og R<14>;
eller
R 17 og R 18 sammen med R Irt kan være Ci-6alkandiyl eller C2.6alkendiyl å derved danne en mettet eller delvis mettet monocyklisk 3- til 8-leddet heterocykel eller en aro-
matisk 4- til 8-leddet monocyklisk heterocykel sammen med nitrogenatomene til hvilke de er bundet, hver av nevnte heterocykler kan eventuelt være substituert med
en eller flere substituenter valgt fra R<12>, R13 og R<14>;
R<20> er en monocyklisk, bicyklisk eller tricyklisk mettet karbocykel; en monocyklisk,
bicyklisk eller tricyklisk delvis mettet karbocykel; en monocyklisk, bicyklisk eller tricyklisk aromatisk karbocykel; en monocyklisk, bicyklisk eller tricyklisk mettet heterocykel; en monocyklisk, bicyklisk eller tricyklisk delvis mettet heterocykel; en
monocyklisk, bicyklisk eller tricyklisk aromatisk heterocykel;
R<21> er en monocyklisk, bicyklisk eller tricyklisk mettet karbocykel; en monocyklisk,
bicyklisk eller tricyklisk delvis mettet karbocykel; en monocyklisk, bicyklisk eller tricyklisk aromatisk karbocykel; en monocyklisk, bicyklisk eller tricyklisk mettet heterocykel; en monocyklisk, bicyklisk eller tricyklisk delvis mettet heterocykel; en monocyklisk, bicyklisk eller tricyklisk aromatisk heterocykel, hver av nevnte karbocykler eller heterocykler som representerer R<21> kan eventuelt være substituert med
en eller flere substituenter valgt fra R<12>, R13 og R<14>;
Yla er -Y3-S(=0)-Y4-; -Y3-S(=0)2-Y4-, -Y3-C(=0)-Y4-, -Y3-C(=S)-Y4-, -Y3-0-Y4-,
-Y3-S-Y4-, -Y3-0-C(=0)-Y4- eller -Y3-C(=0)-0-Y4-; Yi eller Y2 er hver uavhengig en direktebinding, -Y3-S(=0)-Y4-; -Y3-S(=0)2-Y4-, -Y3-C(=0)-Y4-, -Y3-C(=S)-Y4-, -Y3-0-Y4-, -Y3-S-Y4-, -Y3-0-C(=0)-Y4- eller -Y3-C(=0)-0-Y4-;
Y3 eller Y4 er hver uavhengig en direktebinding, Ci^alkandiyl, C2_6alkendiyl eller
C2-6alkyndiyl;
n er 1 eller 2;
m er 1 eller 2;
p er 1 eller 2;
r er 1 til 5;
s er 1 til 3;
aryl er fenyl eller fenyl substituert med en, to, tre, fire eller fem substituenter hver uavhengig valgt fra halo, Ci_6alkyl, C3_7cykloalkyl, Ci_6alkyloksy, cyano, nitro, poly-haloCi_6alkyl og polyhaloCi_6alkyloksy.
forutsatt at X-R<2> og R<3> er forskjellige fra hydrogen.
Som anvendt heri definerer Ci_3alkyl som en gruppe eller del av en gruppe rettkjedede eller forgrenede mettede hydrokarbonradikaler som har fra 1 til 3 karbonatomer slik som metyl, etyl, propyl, 1-metyletyl; Ci^alkyl som en gruppe eller del av en gruppe definerer rettkjedede eller forgrenede mettede hydrokarbonradikaler som har fra 1 til 4 karbonatomer slik som gruppene definert for Ci-3alkyl og butyl; Ci-6alkyl som en gruppe eller del av en gruppe definerer rettkjedede eller forgrenede mettede hydrokarbonradikaler som har fra 1 til 6 karbonatomer slik som gruppene definert for C^alkyl og pentyl, heksyl, 2-metylbutyl og lignende; Ci-ioalkyl som en gruppe eller del av en gruppe definerer rettkjedede eller forgrenede mettede hydrokarbonradikaler som har fra 1 til 10 karbonatomer slik som gruppene definert for Ci^alkyl og heptyl, oktyl, nonyl, dekyl og lignende; Ci^alkandiyl som en gruppe eller del av en gruppe definerer bivalente rettkjedede eller forgrenede mettede hydrokarbonradikaler som har fra 1 til 6 karbonatomer slik som metylen, 1,2-etandiyl eller 1,2-etyliden, 1,3-propandiyl eller 1,3-propyliden, 1,4-butandiyl eller 1,4-butyliden og lignende; C2-6alkenyl definerer rettkjedede og forgrenede hydrokarbonradikaler som har fra 2 til 6 karbonatomer inneholdende en dobbeltbinding slik som etenyl, propenyl, butenyl, pentenyl, heksenyl og lignende; C2-ioalkenyl definerer rettkjedede og forgrenede hydrokarbonradikaler som har fra 2 til 10 karbonatomer inneholdende en dobbeltbinding slik som gruppene definert for C2-6alkenyl og heptenyl, oktenyl, nonenyl, dekenyl og lignende; C2-6alkendiyl definerer bivalente rettkjedede og forgrenede hydrokarbonradikaler som har fra 2 til 6 karbonatomer inneholdende en eller flere dobbeltbindinger slik som etendiyl, propen-diyl, butendiyl, pentendiyl, heksendiyl og lignende; C2-6alkynyl definerer rettkjedede og forgrenede hydrokarbonradikaler som har fra 2 til 6 karbonatomer inneholdende en trippelbinding slik som etynyl, propynyl, butynyl, pentynyl, heksynyl og lignende; C2-ioalkynyl definerer rettkjedede og forgrenede hydrokarbonradikaler som har fra 2 til 10 karbonatomer inneholdende en trippelbinding slik som gruppene definert for C2-6alkynyl og heptynyl, oktynyl, nonynyl, dekynyl og lignende; C2-6alkyndiyl definerer bivalente rettkjedede og forgrenede hydrokarbonradikaler som har fra 2 til 6 karbonatomer inneholdende en trippelbinding slik som etyndiyl, propyndiyl, butyndiyl, pentyndiyl, heksyndiyl og lignende; C3_6cykloalkyl er generisk for cyklopropyl, cyklobutyl, cyklopentyl, cykloheksyl; C3-7cykloalkyl er generisk for cyklopropyl, cyklobutyl, cyklopentyl, cykloheksyl og cykloheptyl; en monocyklisk, bicyklisk eller tricyklisk mettet karbocykel representerer et ringsystem bestående av 1, 2 eller 3 ringer, nevnte ringsystem er sammensatt bare av karbonatomer og ringsystemet inneholder bare enkeltbindinger; en monocyklisk, bicyklisk eller tricyklisk delvis mettet karbocykel representerer et ringsystem bestående av 1,2 eller 3 ringer, nevnte ringsystem er sammensatt av bare karbonatomer og omfatter minst en dobbeltbinding forutsatt at ringsystemet ikke er et aromatisk ringsystem; en monocyklisk, bicyklisk eller tricyklisk aromatisk karbocykel representerer et aromatisk ringsystem bestående av 1,2 eller 3 ringer, nevnte ringsystem er sammensatt av bare karbonatomer; begrepet aromatisk er velkjent for fagmannen og betegner cyklisk konjugerte systemer av 4n' + 2 elektroner, det vil si med 6,10,14 etc. rc-elektroner (Huckels regel; n' er 1, 2,3 etc); en monocyklisk, bicyklisk eller tricyklisk mettet heterocykel representerer et ringsystem bestående av 1, 2 eller 3 ringer og omfatter minst ett heteroatom valgt fra O, N eller S, nevnte ringsystem inneholder bare enkeltbindinger; en monocyklisk, bicyklisk eller tricyklisk delvis mettet heterocykel representerer et ringsystem bestående av 1,2 eller 3 ringer og omfatter minst ett heteroatom valgt fra O, N eller S, og minst en dobbeltbinding forutsatt at ringsystemet ikke er et aromatisk ringsystem; en monocyklisk, bicyklisk eller tricyklisk aromatisk heterocykel representerer et aromatisk ringsystem bestående av 1,2 eller 3 ringer og omfatter minst ett heteroatom valgt fra O, N eller S.
Spesielle eksempler på monocykliske, bicykliske eller tricykliske mettede karbocykler er cyklopropyl, cyklobutyl, cyklopentyl, cykloheksyl, cykloheptyl, cyklooktyl, bicyk-lo[4,2,0]oktanyl, cyklononanyl, cyklodekanyl, dekahydronaftalenyl, tetradekahydro-antracenyl.
Spesielle eksempler på monocykliske, bicykliske eller tricykliske delvis mettede karbocykler er cyklopropenyl, cyklobutenyl, cyklopentenyl, cykloheksenyl, cykloheptenyl, cyklooktenyl, bicyklo[4,2,0]oktenyl, cyklononenyl, cyklodekenyl, oktahydronaftalenyl, 1,2,3,4-tetrahydronaftalenyl, l,2,3,4,4a,9,9a,10-oktahydro-antracenyl.
Spesielle eksempler på monocykliske, bicykliske eller tricykliske aromatiske karbocykler er fenyl, naftalenyl, antracenyl.
Spesielle eksempler på monocykliske, bicykliske eller tricykliske mettede heterocykler er tetrahydrofuranyl, pyrrolidinyl, dioksolanyl, imidazolidinyl, tiazolidinyl, tetrahydro-tienyl, dihydrooksazolyl, isotiazolidinyl, isoksazolidinyl, oksadiazolidinyl, triazolidinyl, tiadiazolidinyl, pyrazolidinyl, piperidinyl, heksahydropyrimidinyl, heksahydropyrazinyl, dioksanyl, morfolinyl, ditianyl, tiomorfolinyl, piperazinyl, tritianyl, dekahydrokinolinyl, oktahydroindolyl.
Spesielle eksempler på monocykliske, bicykliske eller tricykliske delvis mettede heterocykler er pyrrolinyl, imidazolinyl, pyrazolinyl, 2,3-dihydrobenzofuranyl, 1,3-benzodioksolyl, 2,3-dihydro-l,4-benzodioksinyl, indolinyl og lignende.
Spesielle eksempler på monocykliske, bicykliske eller tricykliske aromatiske heterocykler er azetyl, oksetylidenyl, pyrrolyl, furyl, tienyl, imidazolyl, oksazolyl, isoksazolyl, tiazolyl, isotiazolyl, pyrazolyl, triazolyl, tiadiazolyl, oksadiazolyl, tetrazolyl, pyridyl, pyrimidinyl, pyrazinyl, pyridazinyl, triazinyl, pyranyl, benzofuryl, isobenzofuryl, benzotienyl, isobenzotienyl, indolizinyl, indolyl, isoindolyl, benzoksazolyl, benzimidazolyl, indazolyl, benzisoksazolyl, benzisotiazolyl, benzopyrazolyl, benzoksadiazolyl, benzotiadiazolyl, benzotriazolyl, purinyl, kinolinyl, isokinolinyl, cinnolinyl, kinolizinyl, ftalazinyl, kinoksalinyl, kinazolinyl, naftiridinyl, pteridinyl, benzopyranyl, pyrrolopyridyl, tienopyridyl, furopyridyl, isotiazolopyridyl, tiazolopyridyl, isoksazolopyridyl, oksazolopyridyl, pyrazolopyridyl, imidazopyridyl, pyrrolopyrazinyl, tienopyrazinyl, furopyrazinyl, isotiazolopyrazinyl, tiazolopyrazinyl, isoksazolopyrazinyl, oksazolopyrazinyl, pyrazolopyrazinyl, imidazopyrazinyl, pyrrolopyrimidinyl, tienopyrimidinyl, furopyrimidinyl, isotiazolopyrimidinyl, tiazolopyirmidinyl, isoksazolopyrimidinyl, oksazolopyrimidinyl, pyrazolopyrimidinyl, imidazopyirmidinyl, pyrrolopyridazinyl, tienopyridazinyl, furopyridazinyl, isotiazolopyridazinyl, tiazolopyirdazinyl, isoksazolopyridazinyl, oksazolopyridazinyl, pyrazolopyridazinyl, imidazopyridazinyl, oksadiazolopyridyl, tiadiazolopyridyl, triazolopyridyl, oksadiazolopyrazinyl, tiadiazolopyrazinyl, triazolopyrazinyl, oksadiazolopyrimidinyl, tiadiazolopyrimidinyl, triazolopyirmidinyl, oksadiazolo-pyridazinyl, tiadiazolopyridazinyl, triazolopyirdazinyl, imidazooksazolyl, imidazotia-zolyl, imidazoimidazolyl, isoksazolotriazinyl, isotiazolotriazinyl, pyrazolotriazinyl, oksazolotriazinyl, tiazolotirazinyl, imidazotriazinyl, oksadiazolotriazinyl, tiadiazolotriazinyl, triazolotirazinyl, karbazolyl, akridinyl, fenazinyl, fenotiazinyl, fenoksazinyl.
Som anvendt heri tidligere, danner begrepet (=0) en karbonylenhet når bundet til et karbonatom, en sulfoksidenhet når bundet til et svovelatom og en sulfonylenhet når to av begrepene er bundet til et svovelatom.
Begrepet halo er generisk for fluor, klor, brom og jod. Som anvendt i det foregående og i det følgende, er polyhalometyl som en gruppe eller del av en gruppe definert som mono- eller polyhalosubstituert metyl, spesielt metyl med ett eller flere fluoratomer, for eksempel, difluormetyl eller trifluormetyl; polyhaloCi-6alkyl som en gruppe eller del av en gruppe er definert som mono- eller polyhalosubstituert Ci^alkyl, for eksempel, gruppene definert i halometyl, 1,1-difluor-etyl og lignende. I tilfelle mer enn ett halogenatom er bundet til en alkylgruppe innenfor definisjonen av polyhalometyl eller polyhaloCi-6alkyl, kan de være de samme eller forskjellige.
Begrepet heterocykel som i definisjonen av for eksempel R 9 , R S , R fi , R 8 eller R IS er ment å inkludere alle de mulige isomere former av heterocyklene, for eksempel, inkluderer pyrrolyl også 2/f-pyrrolyl.
De ovennevnte karbocykler kan være bundet til resten av molekylet med formel (a-2) gjennom ethvert ringkarbon som passende, hvis ikke annet er spesifisert. Således, for eksempel, når den delvis mettede bicykliske karbocykel er 1,2,3,4-tetrahydronaftalenyl, kan den være 1,2,3,4-tetrahydronaftalen-l-yl, l,2,3,4-tetrahydronaftalen-2-yl og lignende.
De overnevnte heterocykler kan være bundet til resten av molekylet med formel (a-2) gjennom ethvert ringkarbon eller heteroatom som passende, hvis ikke annet er spesifisert. Således, for eksempel, når den aromatiske monocykliske heterocykel er imidazolyl, kan den være 1-imidazolyl, 2-imidazolyl, 4-imidazolyl og lignende.
Når enhver variabel (f.eks. R<5>, R<6> etc.) forekommer mer enn en gang i enhver konsti-tuent, er hver definisjon uavhengig.
Linjer trukket inn i ringsystemer fra substituenter indikerer at bindingen kan være bundet til ethvert av de passende ringatomer.
For terapeutisk anvendelse er salter av forbindelsene med formel (a-2) de hvori motionet er farmasøytisk akseptabelt. Imidlertid kan salter av syrer og baser som er ikke-farmasøytisk akseptable også finne anvendelse, for eksempel, i fremstillingen eller rensingen av en farmasøytisk akseptabel forbindelse. Alle salter, enten farmasøytisk akseptable eller ikke, er inkludert innenfor omfanget av den foreliggende oppfinnelse.
De farmasøytisk akseptable addisjonssalter som nevnt i det foregående er ment å omfatte de terapeutisk aktive ikke-toksiske syreaddisjonssaltformer som forbindelsene med formel (a-2) er i stand til å danne. De sistnevnte kan beleilig oppnås ved å behandle baseformen med slike passende syrer som uorganiske syrer, for eksempel, hydrohalosyrer, f.eks. saltsyre, hydrobromsyre og lignende; svovelsyre; salpetersyre; fosforsyre og lignende; eller organiske syrer, for eksempel, eddiksyre, propansyre, hyd-roksyeddiksyre, 2-hydroksypropansyre, 2-oksopropansyre, oksalsyre, malonsyre, rav-syre, maleinsyre, fumarsyre, eplesyre, vinsyre, 2-hydroksy-l,2,3-propantrikarboksyl-syre, metansulfonsyre, etansulfonsyre, benzensulfonsyre, 4-metylbenzensulfonsyre, cykloheksansulfaminsyre, 2-hydroksybenzosyre, 4-amino-2-hydroksybenzosyre og lignende syrer. Omvendt kan saltformen omdannes ved behandling med alkali til den frie baseform.
Forbindelsene med formel (a-2) inneholdende sure protoner kan omdannes til sine terapeutisk aktive ikke-toksiske metall- eller aminaddisjonssaltformer ved behandling med passende organiske og uorganiske baser. Passende basesaltformer omfatter, for eksempel, ammoniumsaltene, alkali- og jordalkalimetallsaltene, f.eks. litium-, natrium-, kalium-, magnesium-, kalsiumsaltene og lignende, salter med organiske baser, f.eks. primære, sekundære og tertiære alifatiske og aromatiske aminer slik som metylamin, etylamin, propylamin, isopropylamin, de fire butylaminisomerer, dimetylamin, dietyl-amin, dietanolamin, dipropylamin, diisopropylamin, di-n-butylamin, pyrrolidin, piperi-din, morfolin, trimetylamin, trietylamin, tripropylamin, kinuklidin, pyridin, kinolin og isokinolin, benzatin-, N-metyl-D-glukamin-, 2-amino-2-(hydroksymetyl)-l,3-propan-diol-, hydrabaminsaltene, og salter med aminosyrer slik som, for eksempel, arginin, lysin og lignende. Omvendt kan saltformen omdannes ved behandling med syre til den frie syreform.
Begrepet addisjonssalt omfatter også hydratene og løsningsmiddeladdisjonsformene som forbindelsene med formel (a-2) er i stand til å danne. Eksempler på slike former er f.eks. hydrater, alkoholater og lignende.
Begrepet "kvaternært amin", som anvendt i det foregående, definerer de kvaternære ammoniumsalter som forbindelsene med formel (a-2) er i stand til å danne ved reaksjon mellom et basisk nitrogen av en forbindelse med formel (a-2) og et passende kvaterniseringsmiddel, slik som, for eksempel, et eventuelt substituert alkylhalid, arylhalid eller arylalkylhalid, f.eks. metyljodid eller benzyljodid. Andre reaktanter med gode utgående grupper kan også anvendes, slik som alkyl-trifluormetansulfonater, alkyl-metansulfonater, og alkyl-p-toluensulfonater. Et kvaternært amin har et positivt ladet nitrogen. Farmasøytisk akseptable motioner inkluderer klor, brom, jod, trifluor-acetat og acetat. Det valgte motion kan introduseres ved å anvende ionbytter-resiner.
Det vil bli verdsatt at noen av forbindelsene med formel (a-2) og deres N-oksider, addisjonssalter, kvaternære aminer og stereokjemisk isomere former kan inneholde ett eller flere kiralitetssentere og eksistere som stereokjemisk isomere former.
Begrepet "stereokjemisk isomere former", som anvendt i det foregående, definerer alle de mulige stereoisomere former som forbindelsene med formel (a-2), og deres N-oksider, addisjonssalter, kvarternære aminer eller fysiologisk funksjonelle derivater kan inneha. Med mindre annet er nevnt eller indikert, betegner den kjemiske angivelse av forbindelser blandingen av alle mulige stereokjemisk isomere former, nevnte blandinger inneholdende alle diastereomerer og enantiomerer med basismolekylstrukturen samt hver av de individuelle isomere former med formel (a-2) og deres N-oksider, salter, solvater eller kvarternære aminer hovedsakelig frie, dvs. assosiert med mindre enn 10 %, fortrinnsvis mindre enn 5 %, spesielt mindre enn 2 % og mest foretrukket mindre enn 1 % av de andre isomerer. Spesielt kan stereogene sentere ha R- eller S-konfigurasjonen; substituenter på bivalente cykliske (delvis) mettede radikaler kan ha enten cis- eller /raws-konfigurasjonen. Forbindelser omfattende dobbeltbindinger kan ha en E- eller Z-stereokjemi ved nevnte dobbeltbinding. Stereokjemisk isomere former av forbindelsene med formel (a-2) er åpenbart ment å være omfattet innenfor rammen av denne oppfinnelse.
N-oksidformene av de foreliggende forbindelser er ment å omfatte forbindelsene med formel (a-2) hvori ett eller flere tertiære nitrogenatomer er oksidert til det såkalte N-oksid.
Noen av forbindelsene med formel (a-2) kan også eksistere i sin tautomere form (f.eks. keto-enoltautomeri). Slike former selv om de ikke er eksplisitt indikert i formlene over er ment å være inkludert innenfor rammen av den foreliggende oppfinnelse.
Hver gang anvendt i det følgende er begrepet "forbindelser med formel (a-2)" eller "forbindelser med formel (a-2)" ment å også inkludere deres N-oksidformer, deres salter, deres kvarternære aminer og deres stereokjemisk isomere former. Av spesiell interesse er de forbindelser med formel (a-2) som er stereokjemisk rene.
Spesielle forbindelser er de forbindelser med formel (a-2) som definert i det foregående forutsatt at molekylmassen til forbindelsene er høyst 1000 u, spesielt høyst 800 u, mer spesielt høyst 700 u (u står for samlet atommasseenhet og er lik l,66xl0"<27> kg).
Forbindelser med formel (a-2) kan fremstilles ved å reagere et intermediat med formel (II) med et intermediat med formel (III) hvori Wi representerer en passende utgående gruppe, slik som for eksempel et haloatom, f.eks. klor, brom, eller Ci-6alkyl-S-, i nærvær av et passende løsningsmiddel, slik som for eksempel Ay<y->dimetylacetamid, AyV-dimetylformamid, metylenklorid, diglyme, tetrahydrofuran, vann, en alkohol, f.eks. etanol, isopropanol og lignende, og eventuelt i nærvær av en passende syre, slik som for eksempel saltsyre, eller en passende base, slik som for eksempel natrium-karbonat, A^A^dietyletanamin eller AyV-diisopropyletanamin.
Forbindelser med formel (a-2) kan også fremstilles ved å reagere et intermediat med formel (IV) hvori W2 representerer en passende utgående gruppe, slik som for eksempel et haloatom, f.eks. klor, brom og lignende, med et intermediat med formel (V) eventuelt i nærvær av et passende løsningsmiddel, slik som for eksempel CH3OCH2CH2OH.
Forbindelser med formel (a-2) hvori Z er O, forbindelsene er representert ved formel (I-a) kan fremstilles ved å reagere et intermediat med formel (VI) hvori W3 representerer en passende utgående gruppe, slik som for eksempel et haloatom, f.eks. klor, brom og lignende, eller Ci-6alkyloksy, med et intermediat med formel (VII) i nærvær av et passende løsningsmiddel, slik som for eksempel tetrahydrofuran eller en alkohol, f.eks. metanol, etanol og lignende.
Forbindelser med formel (a-2) hvori Z er O og R4a og R<4b> er hydrogen, forbindelsene er representert ved formel (I-a-1), kan fremstilles ved å reagere et intermediat med formel (VIII) med et passende oksidasjonsmiddel, slik som for eksempel H2O2 eller NaBC>3, i nærvær av et passende løsningsmiddel, slik som for eksempel vann, dimetylsulfoksid eller en alkohol, f.eks. metanol, etanol og lignende, og eventuelt i nærvær av en passende base, slik som for eksempel dikaliurnkarbonat.
I denne og de følgende fremstillinger kan reaksjonsproduktene isoleres fra reaksjons-mediumet og, om nødvendig, renses ytterligere i henhold til metoder generelt kjent i faget slik som, for eksempel, ekstraksjon, krystallisasjon, destillasjon, triturering og kromatografi.
Forbindelsene med formel (a-2) kan videre fremstilles ved å omdanne forbindelser med formel (a-2) til hverandre i henhold til kjente gruppetransformasjonsreaksjoner i faget.
Forbindelsene med formel (a-2) kan omdannes til de tilsvarende Af-oksidformer ved å følge kjente prosedyrer i faget for å omdanne et trivalent nitrogen til dets Af-oksidform. Af-oksidasjonsreaksjonen kan generelt utføres ved å reagere utgangsmaterialet med formel (a-2) med et passende organisk eller uorganisk peroksid. Passende uorganiske peroksider omfatter, for eksempel, hydrogenperoksid, alkalimetall- eller jordalkali-metallperoksider, f.eks. natriumperoksid, kaliumperoksid; passende organiske peroksider kan omfatte peroksysyrer slik som, for eksempel, benzenkarboperoksosyre eller halosubstituert benzenkarboperoksosyre, f.eks. 3-klorbenzenkarboperoksosyre, peroksoalkansyrer, f.eks. peroksoeddiksyre, alkylhydroperoksider, f.eks. t.butyl-hydro-peroksid. Passende løsningsmidler er, for eksempel, vann, lavere alkoholer, f.eks. etanol og lignende, hydrokarboner, f.eks. toluen, ketoner, f.eks. 2-butanon, halogenerte hydrokarboner, f.eks. diklormetan, og blandinger av slike løsningsmidler.
Forbindelser med formel (a-2) hvori R3 er halo, eller hvori R<2> er substituert med halo, kan omdannes til en forbindelse med formel (a-2) hvori R er cyano, eller hvori R er substituert med cyano, ved reaksjon med et passende cyano-introduserende middel, slik som natriumcyanid eller CuCN, eventuelt i nærvær av en passende katalysator, slik som for eksempel tetrakis(trifenylfosfin)palladium og et passende løsningsmiddel, slik som AyV-dimetylacetamid eller AyV-dimetylformamid. En forbindelse med formel (a-2) hvori R3 er cyano, eller hvori R<2> er substituert med cyano, kan videre omdannes til en forbindelse med formel (a-2) hvori R<3> er aminokarbonyl, eller hvori R<2> er substituert med aminokarbonyl, ved reaksjon med HCOOH, i nærvær av en passende syre, slik som saltsyre. En forbindelse med formel (a-2) hvori R<3> er cyano, eller hvori R<2> er substituert med cyano, kan videre også omdannes til en forbindelse med formel (a-2) hvori R<3> er tetrazolyl, eller hvori R<2> er substituert med tetrazolyl, ved reaksjon med natriumazid i nærvær av ammoniumklorid og N, A^-dimetylacetoacetamid.
Forbindelser med formel (a-2) hvori R<2> er substituert med halo, kan også omdannes til en forbindelse med formel (a-2) hvori R<2> er substituert med merkapto, ved reaksjon med dinatriumsulfid i nærvær av et passende løsningsmiddel, slik som, for eksempel, 1,4-dioksan.
Forbindelser med formel (a-2) hvori R<2> er substituert med halo, kan også omdannes til en forbindelse med formel (a-2) hvori R<2> er substituert med Ci_6alkyltio, ved reaksjon med et reagens med formel alkalimetali<+> "S-Ci^alkyl, f.eks. Na<+> "S-Ci^alkyl, i nærvær av et passende løsningsmiddel, slik som dimetylsulfoksid. De sistnevnte forbindelser kan videre omdannes til en forbindelse med formel (a-2) hvori R<2> er substituert med Ci_6alkyl-S(=0)-, ved reaksjon med et passende oksidasjonsmiddel, slik som et peroksid, f.eks. 3-klorbenzenkarboperoksosyre, i nærvær av et passende løsningsmiddel, slik som en alkohol, f.eks. etanol.
Forbindelser med formel (a-2) hvori R<3> er halo, eller hvori R2 er substituert med halo, kan også omdannes til en forbindelse med formel (a-2) hvori R<3> er Ci-6alkyloksy, eller hvori R<2> er substituert med Ci-6alkyloksy, ved reaksjon med alkoholatsalt, slik som, for eksempel, LiOCi^alkyl, i nærvær av et passende løsningsmiddel, slik som en alkohol, f.eks. metanol.
Forbindelser med formel (a-2) hvori R<3> er halo, eller hvori R<2> er substituert med halo, kan også omdannes til en forbindelse med formel (a-2) hvori R er hydroksy, eller hvori R<2> er substituert med hydroksy, ved reaksjon med et passende karboksylat, f.eks. natriumacetat, i et passende reaksjonsinert løsningsmiddel, slik som, for eksempel, dimetylsulfoksid, etterfulgt av behandling av det oppnådde reaksjonsprodukt med en passende base, slik som pyridin, og acetylklorid.
Forbindelser med formel (a-2) hvori R<3> er halo, eller hvori R<2> er substituert med halo, kan også omdannes til en forbindelse med formel (a-2) hvori R<3> er en monocyklisk, bicyklisk eller tricyklisk mettet karbocykel; en monocyklisk, bicyklisk eller tricyklisk delvis mettet karbocykel; en monocyklisk, bicyklisk eller tricyklisk aromatisk karbocykel; en monocyklisk, bicyklisk eller tricyklisk mettet heterocykel; en monocyklisk, bicyklisk eller tricyklisk delvis mettet heterocykel; en monocyklisk, bicyklisk eller tricyklisk aromatisk heterocykel, eller hvori R<2> er substituert med en monocyklisk, bicyklisk eller tricyklisk mettet karbocykel; en monocyklisk, bicyklisk eller tricyklisk delvis mettet karbocykel; en monocyklisk, bicyklisk eller tricyklisk aromatisk karbocykel; en monocyklisk, bicyklisk eller tricyklisk mettet heterocykel; en monocyklisk, bicyklisk eller tricyklisk delvis mettet heterocykel; en monocyklisk, bicyklisk eller tricyklisk aromatisk heterocykel, nevnte substituenter er representert ved -L, ved reaksjon med H-L i nærvær av en passende base, slik som for eksempel natriumhydroksid, dikaliumkarbonat, natriumhydrid, i nærvær av et passende løsningsmiddel, slik som, for eksempel, 1,4-dioksan, A^Af-dimetylacetamid, N, N-dimetylformamid.
Forbindelser med formel (a-2) hvori R<3> er klor, eller hvori R2 er substituert med klor, kan omdannes til en forbindelse med formel (a-2) hvori R<3> er fluor, eller hvori R<2> er substituert med fluor, ved reaksjon med et passende fluoridsalt, slik som for eksempel kaliumfluorid, i nærvær av et passende løsningsmiddel, f.eks. sulfolan.
Forbindelser med formel (a-2) hvori X-R<2> er hydrogen og hvori R<3->substituenten plassert ved meta-stillingen sammenlignet med NR^linkeren, er halo, kan omdannes til en forbindelse med formel (a-2) hvori R<3->substituenten er erstattet av X-R<2> hvori X er forskjellig fra en direktebinding når R2 er hydrogen, ved reaksjon med H-X-R<2> i nærvær av et passende løsningsmiddel, slik som Ay<y->dimetylacetamid eller AyV-dimetylformamid eventuelt i nærvær av en passende base, slik som for eksempel AyV-diisopropyletanamin.
Forbindelser med formel (a-2) hvori R<2> er substituert med Ci^alkyloksyCi-6alkyl, kan omdannes til en forbindelse med formel (a-2) hvori R er substituert med hydroksyCi. 6alkyl, ved dealkylering av eteren i nærvær av et passende dealkyleringsmiddel, slik som, for eksempel, tribromboran, og et passende løsningsmiddel, slik som metylenklorid.
Forbindelser med formel (a-2) hvori R<3> eller X-R<2> er Ci-6alkyloksykarbonyl, eller hvori R<2> er substituert med Ci_6alkyloksykarbonyl, kan omdannes til en forbindelse med formel (a-2) hvori R<3> eller X-R<2> er aminokarbonyl, eller hvori R<2> er substituert med aminokarbonyl eller mono- eller di(Ci-6alkyi)aminokarbonyl ved reaksjon med et passende middel slik som ammoniakk, NH2(Ci-6alkyl), AlCH3[N(Ci-6alkyl)2]Cl eventuelt i nærvær av en passende syre, slik som for eksempel saltsyre, og i nærvær av et passende løsningsmiddel slik som en alkohol, f.eks. metanol; tetrahydrofuran; AyV-diisopropyletan.
Forbindelser med formel (a-2) hvori R er hydrogen eller hvori R er usubstituert, kan omdannes til en forbindelse hvori R<3> er halo eller hvori R2 er substituert med halo, ved reaksjon med et passende halogeneringsmiddel, slik som, for eksempel Br2 eller l-(klormetyl)-4-fluor-l,4-diazoniabicyklo[2,2,2]oktan-bis[tetrafluorborat], i nærvær av et passende løsningsmiddel, slik som tetrahydrofuran, vann, acetonitril, kloroform og eventuelt i nærvær av en passende base slik som Ay<y->dietyletanamin.
Forbindelser med formel (a-2) hvori R<3> eller -X-R<2> er Ci_6alkyloksykarbonyl eller hvori R<2> er substituert med Ci_6alkyloksykarbonyl, kan omdannes til en forbindelse med formel (a-2) hvori R<3> eller X-R<2> er hydroksymetyl eller hvori R<2> er substituert med hydroksymetyl ved reaksjon med et passende reduksjonsmiddel, slik som for eksempel L1AIH4.
Forbindelser med formel (a-2) hvori -X-R2 er -0-CH2-(eventuelt substituert)fenyl kan omdannes til en forbindelse med formel (a-2) hvori -X-R<2> representerer OH ved reaksjon med et passende reduksjonsmiddel, slik som H2, i nærvær av en passende katalysator, slik som for eksempel palladium på tjærekull, og et passende løsningsmiddel, slik som for eksempel en alkohol, f.eks. metanol, etanol og lignende, eller N, A^dimetylacetamid. Forbindelser med formel (a-2) hvori -X-R<2> representerer OH kan omdannes til en forbindelse med formel (a-2) hvori -X-R<2> representerer -O-X1-R2 ved reaksjon med W1-X1-R2 hvori Wi representerer en passende utgående gruppe, slik som for eksempel et haloatom, f.eks. klor, og hvori -O-Xi representerer de linkere som faller under definisjonen av X som er bundet til ring A via et O-atom (i definisjonen av Xi representerer den del av linkeren hvori O-atomet ikke er inkludert), i nærvær av en passende base, slik som for eksempel dikaliumkarbonat, og et passende løsningsmiddel, slik som for eksempel Ay<y->dimetylacetamid.
Forbindelser med formel (a-2) hvori R er nitro, eller hvori R er substituert med nitro, kan omdannes til en forbindelse med formel (a-2) hvori R3 er amino eller hvori R<2> er substituert med amino, ved reaksjon med et passende reduksjonsmiddel, slik som for eksempel H2, i nærvær av en passende katalysator, slik som for eksempel palladium på tjærekull, en passende katalysatorgift, slik som for eksempel en tiofenløsning, og et passende løsningsmiddel, slik som for eksempel en alkohol, f.eks. metanol, etanol og lignende.
Forbindelser med formel (a-2) hvori R<2> er substituert med NH2, kan omdannes til en forbindelse med formel (a-2) hvori R2 er substituert med NH-S(=0)2-NR<5>R<6>, ved reaksjon med Wi-S(=0)2-NR<5>R<6> hvori Wi representerer en passende utgående gruppe slik som for eksempel et haloatom, f.eks. klor, i nærvær av et passende løsningsmiddel, slik som for eksempel Ayy-dimetylacetamid og en passende base, slik som for eksempel AyV-dietyletanamin.
Noen av forbindelsene med formel (a-2) og noen av intermediatene i den foreliggende oppfinnelse kan inneholde et asymmetrisk karbonatom. Rene stereokjemisk isomere former av forbindelsene og intermediatene kan oppnås ved anvendelsen av kjente prosedyrer i faget. For eksempel kan diastereoisomerer separeres ved fysiske metoder slik som selektiv krystallisasjon eller kromatografiske teknikker, f.eks. motstrømsfordeling, væskekromatografi og lignende metoder. Enantiomerer kan oppnås fra racemiske blandinger ved å først omdanne de racemiske blandinger med passende oppløsningsmidler slik som, for eksempel, kirale syrer, til blandinger av diastereomere salter eller forbindelser; deretter fysisk separere blandingene av diastereomere salter eller forbindelser ved, for eksempel, selektiv krystallisasjon eller kromatografiske teknikker, f.eks. væskekromatografi og lignende metoder; og til sist omdanne de separerte diastereomere salter eller forbindelser til de tilsvarende enantiomerer. Rene stereokjemisk isomere former kan også oppnås fra de rene stereokjemisk isomere former av de passende intermediater og utgangsmaterialer, forutsatt at de mellomliggende reaksjoner skjer stereo-spesifikt.
En alternativ måte for å separere de enantiomere former av forbindelsene med formel (a-2) og intermediater involverer væskekromatografi, spesielt væskekromatografi ved å anvende en kiral stasjonærfase.
Noen av intermediatene og utgangsmaterialene er kjente forbindelser og kan være kommersielt tilgjengelige eller kan fremstilles i henhold til kjente prosedyrer i faget, slik som de beskrevet i WO 99/50250, WO 00/27825 eller EP 0 834 507.
Intermediater med formel (III) kan fremstilles ved å reagere et intermediat med formel (IX) hvori Wi er som definert i det foregående, med et intermediat med formel (X) i nærvær av et passende løsningsmiddel, slik som for eksempel acetonitril eller dioksan, og i nærvær av en passende base, slik som for eksempel AyV-diisopropyletanamin.
Intermediater med formel (VI) kan fremstilles ved å reagere et intermediat med formel (V) med et intermediat med formel (XI) hvori W4 representerer en passende utgående gruppe, slik som for eksempel et haloatom, f.eks. klor og lignende, i nærvær av et passende løsningsmiddel, slik som for eksempel CH3OCH2CH2OH.
Intermediater med formel (VI) hvori R<1> er hydrogen, intermediatene er representert ved formel (VI-a), kan fremstilles ved å reagere et intermediat med formel (XI) med et intermediat med formel (XII) i nærvær av et passende salt slik som for eksempel dikaliumkarbonat og Cul.
Intermediater med formel (XII) kan fremstilles ved å reagere et intermediat med formel (V) hvori R<1> er hydrogen, intermediatet er representert ved formel (V-a), med maursyre.
Intermediater med formel (VI) hvori X-R er OH, intermediatene er representert ved formel (VI-b), kan fremstilles ved å redusere et intermediat med formel (XIII) i nærvær av et passende reduksjonsmiddel, slik som for eksempel H2, en passende katalysator, slik som palladium på tjærekull, og et passende løsningsmiddel, slik som en alkohol, f.eks. etanol og lignende.
Intermediater med formel (VIII) kan fremstilles ved å reagere et intermediat med formel (III) med et intermediat med formel (XIV) i nærvær av et passende løsningsmiddel, slik som for eksempel dioksan og dietyleter, og en passende syre, slik som for eksempel saltsyre.
Intermediater med formel (VIII) hvori X er -O-Ci^alkyl, intermediatene er representert ved formel (VIII-a), kan fremstilles ved å reagere et intermediat med formel (XV) med et intermediat med formel (XVI) i nærvær av natriumhydrid, og et passende løsnings-middel, slik som for eksempel tetrahydrofuran.
Forbindelsene med formel (a-2) hemmer glykogensyntase-kinase 3 (GSK3), spesielt glykogensyntase-kinase 3 beta (GSK3P). De er selektive glykogensyntase-kinase 3-inhibitorer. Spesifikke hemmende forbindelser er utmerkede terapeutiske midler siden de er karakterisert ved en større virkning og lavere toksisitet i kraft av sin spesifisitet. Synonymer for GSK3 er tau-proteinkinase I (TPK I), FA (faktor A) kinase, kinase FA og ATP-citrat-lysase-kinase (ACLK).
Glykogensyntase-kinase 3 (GSK3), som eksisterer i to isoformer, dvs. GSK3a og GSK3J3, er en prolin-rettet serin/treoninkinase originalt identifisert som et enzym som fosforylerer glykogensyntase. Imidlertid har det blitt demonstrert at GSK3 fosforylerer tallrike proteiner in vitro slik som glykogensyntase, fosfatase-inhibitor 1-2, type-II-subenheten av cAMP-avhengig proteinkinase, G-subenheten av fosfatase-1, ATP-citrat-lyase, acetyl-koenzym A karboksylase, myelin basisk protein, et mikrotubuli-assosiert protein, et nevrofilamentprotein, et N-CAM celleadhesjonsmolekyl, nerve-vekstfaktorreseptor, c-Jun-transkripsjonsfaktor, JunD-transkripsjonsfaktor, c-Myb-transkripsjonsfaktor, c-Myc-transkripsjonsfaktor, L-Myc-transkripsjonsfaktor, adenomatøs polypose colitumor supressorprotein, tau-protein og p-catenin.
Det over indikerte mangfold av proteiner som kan fosforyleres av GSK3 impliserer at GSK3 er implisert i tallrike metabolske og regulatoriske prosesser i celler. GSK3-inhibitorer kan derfor være nyttige i forebyggingen eller behandlingen av sykdommer mediert gjennom GSK3-aktivitet slik som bipolar forstyrrelse (spesielt manisk depresjon), diabetes, Alzheimers sykdom, levkopeni, FTDP-17 (Frontotemporal demens assosiert med Parkinsons sykdom), kortiko-basal degenerasjon, progressiv supranukleær palsi, multippel systematrofi, Picks sykdom, Niemann-Picks sykdom type C, dementia pugilistica, demens bare med nøster, demens med nøster og kalsifikasjon, Downs syndrom, myotonisk dystrofi, Parkinsonisme-demenskompleks av Guam, aids-relatert demens, postencefalisk Parkinsonisme, prionsykdommer med nøster, subakutt skleroserende panencefalitt, frontallapp degenerasjon (FLD), sykdom med argyrofiliske korn, subakutt sklerotiserende panencefalitt (SSPE) (sen komplikasjon av virale infeksjoner i sentralnervesystemet), inflammatoriske sykdommer, cancer, dermatologiske forstyrrelser slik som skallethet, nevronal skade, schizofreni, smerte, spesielt nevropatisk smerte. GSK3-inhibitorer kan også anvendes for å hemme sædmotilitet og kan derfor anvendes som mannlige prevensjonsmidler.
Spesielt er forbindelsene av den foreliggende oppfinnelse nyttige i forebyggingen eller behandlingen av Alzheimers sykdom, diabetes, spesielt type 2 diabetes (ikke- insulinavhengig diabetes).
De viktigste nevropatologiske kjennemerker i Alzheimers sykdom er nevronalt tap, av-setningen av amyloidfibere og parede heliske filamenter (PHF) eller nevrofibrillære nøster (NFT). Nøstedannelse synes å være konsekvensen av akkumulasjon av aberrant fosforylert tau-protein. Denne aberrante fosforylering destabiliserer nevronalt cyto-skjelett, som fører til redusert aksonal transport, mangelfull funksjonering og til sist nevronal død. Tettheten av nevrofibrillære nøster har blitt vist å tilsvare varighet og alvorlighet av Alzheimers sykdom. Reduksjon av tau-fosforyleringsgraden kan sørge for nevrobeskyttelse og kan forhindre eller behandle Alzheimers sykdom eller kan bremse sykdommens progresjon. Som nevnt i det foregående fosforylerer GSK3 tau-protein. Således kan forbindelser som har en hemmende aktivitet for GSK3 være nyttige for forebyggingen eller behandlingen av Alzheimers sykdom.
Insulin regulerer syntesen av lagringspolysakkaridet glykogen. Det hastighetsbegren-sende trinn i glykogensyntesen er katalysert av enzymet glykogensyntase. Det er antatt at glykogensyntase hemmes av fosforyleringen og at insulin stimulerer glykogensyntase ved å forårsake en netto minskning i fosforyleringen av dette enzym. Således, for å aktivere glykogensyntase, må insulin enten aktivere fosfataser eller hemme kinaser, eller begge.
Det er antatt at glykogensyntase er et substrat for glykogensyntase-kinase 3 og at insulin inaktiverer GSK3 og derved fremmer defosforyleringen av glykogensyntase.
I tillegg til GSK3's rolle i insulin-indusert glykogensyntese, kan GSK3 også spille en rolle i insulinresistens. Det er antatt at GSK3-avhengig insulinreseptor substrat-1-fosforylering bidrar til insulinresistens.
Derfor kan GSK3-hemming resultere i den økte avsetning av glykogen og en ledsagen-de reduksjon av blodglukose, som således etterligner insulins hypoglykemiske effekt. GSK3-hemming gir en alternativ terapi for å håndtere insulinresistens vanligvis obser-vert i ikke-insulinavhengig diabetes mellitus og obesitet. GSK3-inhibitorer kan således gi en ny modalitet for behandlingen av type 1 og type 2 diabetes.
GSK3-inhibitorer, spesielt GSK3p-inhibitorer, kan også være indikert for anvendelse i forebyggingen eller behandlingen av smerte, spesielt nevropatisk smerte.
Etter aksotomi eller kronisk konstriksjonsskade dør nevronale celler gjennom en apop-totisk vei og de morfologiske endringer korrelerer med inntredenen av hyperalgesi og/eller allodyni.
Introduksjonen av apoptose utløses sannsynligvis av en redusert tilførsel av nevrotro-fiske faktorer når tidsforløpet av nevronalt tap endres positivt ved administrasjon av nevrotrofiner. GSK, spesielt GSK3J3, har blitt vist å være involvert i initieringen av den apoptotiske kaskade og trofisk-faktor tilbaketrekking stimulerer GSK3J3 apoptosebanen.
I betraktning av det overnevnte kan GSK3p-inhibitorer redusere signaler av og til og med forhindre nivåer av nevropatisk smerte.
På grunn av deres GSK3-hemmende egenskaper, spesielt deres GSK3p-hemmende egenskaper er forbindelsene med formel (a-2), deres N-oksider, farmasøytisk akseptable addisjonssalter, kvarternære aminer og stereokjemisk isomere former derav, nyttige for å forebygge eller behandle GSK3-medierte sykdommer, spesielt GSK3P-medierte sykdommer, slik som bipolar forstyrrelse (spesielt manisk depresjon), diabetes, Alzheimers sykdom, levkopeni, FTDP-17 (Frontotemporal demens assosiert med Parkinsons sykdom), kortiko-basal degenerasjon, progressiv supranukleær palsi, multippel systematrofi, Picks sykdom, Niemann-Picks sykdom type C, dementia pugilistica, demens bare med nøster, demens med nøster og kalsifikasjon, Downs syndrom, myotonisk dystrofi, Parkinsonisme-demenskompleks av Guam, aids-relatert demens, postencefalisk Parkinsonisme, prionsykdommer med nøster, subakutt skleroserende panencefalitt, frontallapp degenerasjon (FLD), sykdom med argyrofiliske korn, subakutt sklerotiserende panencefalitt (SSPE) (sen komplikasjon av virale infeksjoner i sentralnervesystemet), inflammatoriske sykdommer, cancer, dermatologiske forstyrrelser slik som skallethet, nevronal skade, schizofreni, smerte, spesielt nevropatisk smerte. De foreliggende forbindelser er også nyttige som mannlige prevensjonsmidler. Generelt kan forbindelsene av den foreliggende oppfinnelse være nyttige i behandlingen av varmblodige dyr som lider av sykdom mediert gjennom GSK3, spesielt GSK3P, eller de kan være nyttige for å forhindre varmblodige dyr i å lide av sykdom mediert gjennom GSK3, spesielt GSK3p. Mer spesielt kan forbindelsene av den foreliggende oppfinnelse være nyttige i behandlingen av varmblodige dyr som lider av Alzheimers sykdom, diabetes, spesielt type 2 diabetes, cancer, inflammatoriske sykdommer eller bipolar forstyrrelse.
I betraktning av de over beskrevne farmakologiske egenskaper kan forbindelsene med formel (a-2) eller enhver undergruppe derav, deres N-oksider, farmasøytisk akseptable addisjonssalter, kvarternære aminer og stereokjemisk isomere former, anvendes som en medisin. Spesielt kan de foreliggende forbindelser anvendes for fremstillingen av et medikament for behandling eller forebygging av sykdommer mediert gjennom GSK3, spesielt GSK3p. Mer spesielt kan de foreliggende forbindelser anvendes for fremstillingen av et medikament for behandling eller forebygging av Alzheimers sykdom, diabetes, spesielt type 2 diabetes, cancer, inflammatoriske sykdommer eller bipolar forstyrrelse.
I betraktning av anvendbarheten til forbindelsene med formel (a-2), tilveiebringes det en fremgangsmåte for å behandle varmblodige dyr, inklusive mennesker, som lider av eller en fremgangsmåte for å forebygge varmblodige dyr, inklusive mennesker, som lider av sykdommer mediert gjennom GSK3, spesielt GSK3P, mer spesielt en fremgangsmåte for å behandle eller forebygge Alzheimers sykdom, diabetes, spesielt type 2 diabetes, cancer, inflammatoriske sykdommer eller bipolar forstyrrelse. Frem-gangsmåten omfatter administrasjonen, fortrinnsvis oral administrasjon, av en effektiv mengde av en forbindelse med formel (a-2), en N-oksidform, et farmasøytisk akseptabelt addisjonssalt, et kvaternært amin eller en mulig stereoisomer form derav, til varmblodige dyr, inklusive mennesker.
Den foreliggende oppfinnelse tilveiebringer også sammensetninger for å forebygge eller behandle sykdommer mediert gjennom GSK3, spesielt GSK3J3, omfattende en terapeutisk effektiv mengde av en forbindelse med formel (a-2) og en farmasøytisk akseptabel bærer eller fortynningsmiddel.
Forbindelsene av den foreliggende oppfinnelse eller enhver undergruppe derav kan formuleres i forskjellige farmasøytiske former for administrasjonsformål. Som passende sammensetninger kan det nevnes alle sammensetninger vanligvis anvendt for systemisk administrasjon av legemidler. For å fremstille de farmasøytiske sammensetninger av denne oppfinnelse kombineres en effektiv mengde av den spesielle forbindelse, eventuelt i addisjonssaltform, som den aktive ingrediens i tett blanding med en farmasøytisk akseptabel bærer, hvilken bærer kan ha en vid variasjon av former avhengig av preparatformen ønsket for administrasjon. Disse farmasøytiske sammensetninger er ønskelig i enhetsdoseringsform passende, spesielt, for administrasjon oralt, rektalt, perkutant, eller ved parenteral injeksjon. For eksempel, i fremstilling av sammensetningene i oral doseringsform, kan enhver av de vanlige farmasøytiske medier anvendes slik som, for eksempel, vann, glykoler, oljer, alkoholer og lignende i tilfellet av orale flytende preparater slik som suspensjoner, siruper, eliksirer, emulsjoner og løsninger; eller faste bærere slik som stivelser, sukkere, kaolin, fortynningsmidler, smøremidler, bindemidler, desintegrerende midler og lignende i tilfellet av pulvere, piller, kapsler og tabletter. På grunn av deres enkelhet i administrasjon representerer tabletter og kapsler de mest fordelaktige orale doserings-enhetsformer, i hvilket tilfelle faste farmasøytiske bærere åpenbart anvendes. For parenterale sammensetninger vil bæreren vanligvis omfatte sterilt vann, i det minste for en stor del, selv om andre ingredienser, for eksempel, for å hjelpe på løselighet, kan inkluderes. Injiserbare løsninger, for eksempel, kan fremstilles hvor bæreren omfatter salineløsning, glukoseløsning eller en blanding av saline- og glukoseløsning. Injiserbare suspensjoner kan også fremstilles i hvilket tilfelle passende flytende bærere, suspensjonsmidler og lignende kan anvendes. Også inkludert er preparater i faste form som er ment å omdannes, kort før bruk, til preparater i flytende form. I sammensetningene passende for perkutan administrasjon omfatter bæreren eventuelt et penetrasjonsøkende middel og/eller et passende fuktemiddel, eventuelt kombinert med passende additiver av enhver natur i mindre proporsjoner, hvilke additiver ikke introdu-serer en signifikant skadelig effekt på huden. Additivene kan lette administrasjonen til huden og/eller kan være nyttige for å fremstille de ønskede sammensetninger. Disse sammensetninger kan administreres på forskjellige måter, f.eks., som et transdermalt plaster, som en "spot-on", som en salve.
Forbindelsene av den foreliggende oppfinnelse kan også administreres via inhalasjon
eller insufflasjon ved hjelp av metoder og formuleringer anvendt i faget for administrasjon via denne vei. Således kan forbindelsene av den foreliggende oppfinnelse generelt administreres til lungene i form av en løsning, en suspensjon eller et tørt pulver. Etvert system utviklet for leveringen av løsninger, suspensjoner eller tørre pulvere via oral
eller nasal inhalasjon eller insufflasjon er passende for administrasjonen av de foreliggende forbindelser.
Det er spesielt fordelaktig å formulere de ovennevnte farmasøytiske sammensetninger i enhetsdoseringsform for enkelhet av administrasjon og uniformitet av doseringer. Enhetsdoseringsform som anvendt heri refererer til fysisk diskrete enheter passende som enhetsdoseringser, hver enhet inneholdende en forbestemt mengde aktiv ingrediens beregent for å frembringe den ønskede terapeutiske effekt i assosiasjon med den krevde farmasøytiske bærer. Eksempler på slike enhetsdoseringsformer er tabletter (inklusive skårne eller belagte tabletter), kapsler, piller, pulverpakker, kjeks, suppositorier, injiserbare løsninger eller suspensjoner og lignende, og segregerte multipler derav.
De foreliggende forbindelser er oralt aktive forbindelser, og administreres fortrinnsvis oralt.
De eksakte doseringer, den terapeutisk effektive mengde og administrasjonsfrekvensen avhenger av den spesielle forbindelse med formel (a-2) anvendt, den spesielle tilstand som behandles, alvorligheten av tilstanden som behandles, alderen, vekten, kjønnet, forstyrrelses omfang og generell fysisk tilstand hos den spesielle pasient samt annen medisinsk behandling individet kan ta, hvilket er velkjent for fagmannen. Videre er det åpenbart at den effektive daglige mengde kan senkes eller økes avhengig av responsen til det behandlede individ og/eller avhengig av vurderingen til legen som foreskriver forbindelsene av den foreliggende oppfinnelse.
Når anvendt som et medikament for å forebygge eller behandle Alzheimers sykdom, kan forbindelsene med formel (a-2) anvendes i kombinasjon med andre konvensjonelle legemidler anvendt for å bekjempe Alzheimers sykdom, slik som galantamin, donepezil, rivastigmin eller tacrin.
Således vedrører den foreliggende oppfinnelse også kombinasjonen av en forbindelse med formel (a-2) og et annet middel i stand til å forebygge eller behandle Alzheimers sykdom. Kombinasjonen kan anvendes som en medisin. Den foreliggende oppfinnelse vedrører også et produkt inneholdende (a) en forbindelse med formel (a-2), og (b) et annet middel i stand til å forebygge eller behandle Alzheimers sykdom, som et kombinert preparat for samtidig, separat eller sekvensiell anvendelse i forebyggingen eller behandling av Alzheimers sykdom. De forskjellige legemidler kan kombineres i et enkelt preparat sammen med farmasøytisk akseptable bærere.
Når anvendt som et medikament for å forebygge eller behandle type 2 diabetes, kan forbindelsene med formel (a-2) anvendes i kombinasjon med andre konvensjonelle legemidler anvendt for å bekjempe type 2 diabetes, slik som glibenklamid, klorpropa-mid, gliclazid, glipizid, gliquidon, tolbutamid, metformin, akarbose, miglitol, nateglinid, repaglinid, acetoheksamid, glimepirid, glyburid, tolazamid, troglitazon, rosiglitazon, pioglitazon, isaglitazon.
Således vedrører den foreliggende oppfinnelse også kombinasjonen av en forbindelse med formel (a-2) og et annet middel i stand til å forebygge eller behandle type 2 diabetes. Kombinasjonen kan anvendes som en medisin. Den foreliggende oppfinnelse vedrører også et produkt inneholdende (a) en forbindelse med formel (a-2), og (b) et annet middel i stand til å forebygge eller behandle type 2 diabetes, som et kombinert preparat for samtidig, separat eller sekvensiell anvendelse i forebyggingen eller behandlingen av type 2 diabetes. De forskjellige legemidler kan kombineres i et enkelt preparat sammen med farmasøytisk akseptabel bærere.
Når anvendt som et medikament for å forebygge eller behandle cancer, kan forbindelsene med formel (a-2) anvendes i kombinasjon med andre konvensjonelle legemidler anvendt for å bekjempe cancer slik som platina-koordinasjonsforbindelser for eksempel cisplatin eller karboplatin; taxanforbindelser for eksempel paclitaxel eller docetaxel; camptothecinforbindelser for eksempel irinotecan eller topotecan; antitumor vinca-alkaloider for eksempel vinblastin, vinkristin eller vinorelbin; antitumor nukleosid-derivater for eksempel 5-fluorouracil, gemcitabin eller capecitabin; nitrogensennep-eller nitrosoureaalkyleringsmidler for eksempel cyklofosfamid, klorambucil, carmustin eller lomustin; antitumor antracyklinderivater for eksempel daunorubicin, doksorubicin eller idarubicin; HER2-antistoffer for eksempel trastzumab; og antitumor podofyllotokdinderivater for eksempel etoposid eller teniposid; og antiøstrogenmidler inklusive østrogenreseptorantagonister eller selektive østrogenreseptormodulatorer fortrinnsvis tamoksifen, eller alternativt toremifen, droloxifen, faslodex og raloxifen; aro-mataseinhibitorer slik som exemestan, anastrozol, letrazol og vorozol; differensierings-midler for eksempel retinoider, vitamin D og DNA metyl-transferaseinhibitorer for eksempel azacytidin; kinaseinhibitorer for eksempel flavoperidol og imatinibmesylat eller farnesyltransferaseinhibitorer for eksempel RI 15777.
således vedrører den foreliggende oppfinnelse også kombinasjonen av en forbindelse med formel (a-2) og et annet middel i stand til å forebygge eller behandle cancer. Nevnte kombinasjon kan anvendes som en medisin. Den foreliggende oppfinnelse ved-rører også et produkt inneholdende (a) en forbindelse med formel (a-2), og (b) et annet middel i stand til å forebygge eller behandle cancer, som et kombinert preparat for samtidig, separat eller sekvensiell anvendelse i forebyggingen eller behandlingen av cancer. De forskjellige legemidler kan kombineres i et enkelt preparat sammen med farmasøytisk akseptable bærere.
Når anvendt som et medikament for å forebygge eller behandle bipolar forstyrrelse, kan forbindelsene med formel (a-2) anvendes i kombinasjon med andre konvensjonelle legemidler anvendt for å bekjempe bipolar forstyrrelse slik som atypiske antipsykotika, antiepileptika, benzodiazepiner, litiumsalter, for eksempel olanzapin, risperidon, karbamazepin, valproat, topiramat.
Således vedrører den foreliggende oppfinnelse også kombinasjonen av en forbindelse med formel (a-2) og et annet middel i stand til å forebygge eller behandle bipolar forstyrrelse. Nevnte kombinasjon kan anvendes som en medisin. Den foreliggende oppfinnelse vedrører også et produkt inneholdende (a) en forbindelse med formel (a-2), og (b) et annet middel i stand til å forebygge eller behandle bipolar forstyrrelse, som et kombinert preparat for samtidig, separat eller sekvensiell anvendelse i forebyggingen eller behandlingen av bipolar forstyrrelse. De forskjellige legemidler kan kombineres i et enkelt preparat sammen med farmasøytisk akseptable bærere.
Når anvendt som et medikament for å forebygge eller behandle inflammatoriske sykdommer, kan forbindelsene med formel (a-2) anvendes i kombinasjon med andre konvensjonelle legemidler anvendt for å bekjempe inflammatoriske sykdommer slik som steroider, cyklooksygenase-2-inhibitorer, ikke-steroide antiinflammatoriske midler, TNF-a-antistoffer, slik som for eksempel acetylsalisylsyre, bufexamac, diklofenak-kalium, sulindak, diklofenak-natrium, ketorolac trometamol, tolmetin, ibuprofen, naproxen, naproxen-natrium, tiaprofensyre, flurbiprofen, mefenaminsyre, nifluminsyre, meklofenamat, indometacin, proglumetacin, ketoprofen, nabumeton, paracetamol, piroksikam, tenoksikam, nimesulid, fenylbutazon, tramadol, beklometason-dipropionat, betametason, beklametason, budesonid, flutikason, mometason, deksametason, hydrokortison, metylprednisolon, prednisolon, prednison, triamcinolon, celecoxib, rofecoxib, infliximab, leflunomid, etanercept, CPH 82, metotreksat, sulfasalazin.
Således vedrører den foreliggende oppfinnelse også kombinasjonen av en forbindelse med formel (a-2) og et annet middel i stand til å forebygge eller behandle inflammatoriske sykdommer. Nevnte kombinasjon kan anvendes som en medisin. Den foreliggende oppfinnelse vedrører også et produkt inneholdende (a) en forbindelse med formel (a-2), og (b) et annet middel i stand til å forebygge eller behandle inflammatoriske sykdommer, som et kombinert preparat for samtidig, separat eller sekvensiell anvendelse i forebyggingen eller behandlingen av inflammatoriske forstyrrelser. De forskjellige legemidler kan kombineres i et enkelt preparat sammen med farmasøytisk akseptable bærere.
Eksperimentell del
I det følgende er "DMF" definert som A<y>y-dimetylformamid, "THF" er definert som tetrahydrofuran, "DMSO" er definert som dimetylsulfoksid, "TFA" er definert som trifluoreddiksyre.
A. Fremstilling av intermediatforbindelsene
Eksempel Al
a) Reaksjon under argonatmosfære. 2,4,6-trimetylanilin (0,0678 mol) ble tilsatt til 2,4-diklorpyrimidin (0,0664 mol) i 1,4-dioksan (100 ml). Ar,Ar-di(l-metyletyl)-etanamin
(AyV-diisopropyletanamin) (0,0830mol) ble tilsatt. Reaksjonsblandingen ble omrørt og refluksert i 4 dager og løsningsmidlet ble fordampet. Residuet ble løst i CH2CI2, vasket med en mettet NaHC03-løsning, deretter tørket (Na2S04), filtrert og løsningsmidlet ble fordampet for å gi 17,1 g fast residu. Dette faste stoff ble løst i CH2Ci2:heksan (1:1; 150 ml), og den resulterende løsning ble konsentrert til 100 ml, deretter filtrert. Residuet ble renset ved kolonnekromatografi på KP-Sil (eluent: CH2CI2). De ønskede fraksjoner ble samlet og løsningsmidlet ble fordampet. Den minst polare fraksjon ble omrørt i CH2CI2 i 3 timer og filtrert, hvilket ga 0,44 g 4-klor-A7-(2,4,6-trimetylfenyl)-2-pyirmidinamin. En andre fraksjon ble omkrystallisert fira acetonitril, filtrert fira og tørket, hvilket ga 2-klor-A7-(2,4,6-trimetyl-fenyl)-4-pyrimidinamin (intermediat 1) (smp. 182-183 °C).
b) En blanding av intermediat 1 (1,06 mol) og 5,4 N HCl/2-propanol (1,15 mol) i vann (4000 ml) ble omrørt og varmet til 40-45 °C over 30 minutter. 4-aminobenzonitril (1,29
mol) ble tilsatt ved 40-45 °C. Reaksjonsblandingen ble omrørt og refluksert i 3,5 timer, deretter avkjølt til romtemperatur. EtOAc (1000 ml) ble tilsatt og blandingen ble alkali-sert ved porsjonsvis tilsetning av NaHC03. EtOAc (1000 ml) ble tilsatt og blandingen
ble omrørt kraftig i 10 minutter. Det hele ble filtrert fra for å gi presipitat (I) og filtrat (I). Filtrates (I) faser ble separert. Den organiske fase ble vasket med saltløsning, tørket (MgSC>4), filtrert og løsningsmidlet ble fordampet. Residuet ble omrørt i etanol (300 ml), filtrert fra, deretter tørket (vakuum, 40 °C), hvilket ga: 50 g av fraksjon 1. Presipitat (I) ble omrørt i EtOAc (1000 ml), filtrert fra og tørket (vakuum, 40 °C). Denne fraksjon ble omrørt i etanol (400 ml), filtrert fra og tørket (vakuum, 40 °C). Hvilket ga: 248 g av fraksjon 2. Fraksjon 1 og 2 ble kombinert, omrørt i 45 minutter i kokende etanol (2000 ml, p.a.), deretter tillatt å avkjøle under omrøring natten over. Presipitatet ble filtrert fra, vasket med etanol og tørket (vakuum, 40 °C, 24 timer), hvilket ga 271 g 4-[[4-[(2,4,6-trimetylfenyl]amino]-2-pyrimidinyl]amino]benzonitril (intermediat 2) (smp. 217,1-218,2 °C).
Eksempel A2
a) Fremstilling av intermediat 3
Forbindelse 8 (fremstilt i henhold til B4) (0,0162 mol) og POCl3 (25 ml) ble varmet i et oljebad ved 125-135 °C og omrørt i 12 minutter. Prøven ble helt over is, omrørt og filtrert. Det resulterende faste stoff ble tørket ved romtemperatur i 3 dager ved 200 mmHg, hvilket ga 4,86g av intermediat 3 (gult fast stoff, 97 %) b) Fremstilling av intermediat 4
NaH (0,00808 mol), THF (0,00808 mol) og benzenmetanol (0,00808 mol) ble omrørt i
5 minutter under Ar. Intermediat 3 (0,00646 mol) ble tilsatt, og prøven ble refluksert natten over. Prøven ble fordampet. Mer THF, vann og CH3CN ble tilsatt. Blandingen ble omrørt i 60 minutter, deretter filtrert for å frembringe 2,49 g fast stoff. Det faste stoff ble tørket ved 65 °C i 3 dager i 200 mmHg, deretter 1 dag ved 80 °C og 0,2 mmHg. En 0,26 g prøve ble renset ved flashkolonnekromatografi i CH2CI2, deretter tørket ved 80 °C i 16 timer ved 0,2 mmHg, hvilket ga 0,23 g av intermediat 4 (88 %)
(smp. 156-157 °C).
B. Fremstilling av sluttforbindelsene
Eksempel Bl
a) Fremstilling av forbindelse 1
En løsning av 2-klor-5-nitro-A7-(fenylmetyl)-4-pyrimidinamin (0,012 mol), 3-aminobenzamid (0,012 mol) og Et3N (0,012 mol) i DMF (50 ml) ble omrørt i 2 timer ved 60 °C. Blandingen ble tillatt å avkjøle til romtemperatur og metanol (10 ml) ble tilsatt. Blandingen ble omrørt i 10 minutter og det resulterende presipitat ble filtrert fra, vasket og tørket, hvilket ga 3,3 g av forbindelse 1 (77 %).
b) Fremstilling av forbindelse 2
4,5-diamino-6-metyl-2(lH)-pyrimidintion (0,0704 mol), 3-aminobenzamid (0,106 mol) og (CH30CH2CH2)20 (20 ml) ble refluksert under Ar i 3 timer, deretter omrørt natten over ved romtemperatur. Prøven ble varmet til refluks, filtrert og vasket med varm (CH3OCH2CH2)20 (2x) deretter filtrert, hvilket ga 15,25 g av forbindelse 2. c) Fremstilling av forbindelse 3
En blanding av MeOH (4 ml), H20 (4 ml) og HCl/2-propanol (0,2 ml) ble tilsatt til en
blanding av intermediat 1 (0,000242 mol) og 4-amino-N-metyl-benzamid (0,000242 mol). Reaksjonsblandingen ble omrørt natten over ved 60 °C. Den ønskede forbindelse ble isolert og renset ved høyytelses væskekromatografi over RP C-18 (eluent: (0,5 % NFL,OAc i H2O/CH3CN 90/10)/CH3OH/CH3CN 70/15/15; 0/50/50; 0/0/100). De ønskede fraksjoner ble samlet og løsningsmidlet ble fordampet, hvilket ga 0,017 g av forbindelse 3.
Eksempel B2
Fremstilling av forbindelse 4
30 % H202 (7,3 ml) ble tilsatt dråpevis til intermediat 4 (0,00378 mol) og K2C03 (1,22
g) i DMSO (17,5 ml) i et vannbad ved 16-17 °C. Mer DMSO (20 ml) ble tilsatt, og reaksjonen ble omrørt og varmet til romtemperatur i 4 timer. Mer DMSO (20 ml) ble
tilsatt for å redusere skum, og blandingen ble omrørt i 1 time. Vann ble tilsatt, og prøven ble filtrert til 2,56 g fast stoff. Det faste stoff ble fordelt mellom CHCI3 og vann, omrørt natten over, deretter filtrert til 1,11 g hvitt fast stoff, og filtratet ble fordampet til 0,17 g. Det faste filtrat ble omkrystallisert med metanol. Prøven ble tørket ved 80 °C i 16 timer ved 0,2 mmHg, hvilket ga 0,08 g av forbindelse 4 (smp.:216-217°C).
Eksempel B3
a) Fremstilling av forbindelse 5
En blanding av 0,0127 mol av forbindelse 6
hold til Bla) i DMF (80 ml)) ble behandlet med 3-(l-metyl-lH-imidazol-2-yl)benzenamin (0,0127 mol) og A7-etyl-A7-(l-metyletyl)-2-propanamin (0,0127 mol). Reaksjonsblandingen ble omrørt i 4 timer ved 60 °C, deretter avkjølt til romtemperatur, hvilket ga forbindelse 5 (100 %). b) Fremstilling av forbindelse 7
Blandingen av 0,0127 mol av forbindelse 5 i DMF (80 ml) ble hydrogenert (Hl66-080)
ved 50 °C med Pd/C, 10 % (2 g) som en katalysator i nærvær av tiofenløsning (2 ml) og ekstra DMF (20 ml). Etter opptak av H2 (3 ekv) ble katalysatoren filtrert fra, vasket og filtratet ble fordampet under redusert trykk, hvilket ga forbindelse 7 (100 %).
Eksempel B4
Fremstilling av forbindelse 8
N2 ble boblet gjennom en løsning av forbindelse 2 (fremstilt i henhold til Blb) (0,0663 mol), DMSO (800 ml) og Et3N (0,0729 mol) under Ar i 0,5 timer. Br2 (0,0729 mol) ble tilsatt. Reaksjonen ble omrørt ved romtemperatur natten over. Vann (1 1) ble tilsatt dråpevis. Filtrering frembrakte 17,5 g fast stoff. Prøven ble refluksert i MeOH (1 1) i 60 minutter, deretter avkjølt, filtrert og tørket ved 80 °C i 3 dager ved 200 mmHg, hvilket ga 11,51 g av forbindelse 8 (55 %).
Eksempel B5
Fremstilling av forbindelse 9
Forbindelse 4 (fremstilt i henhold til B2) (0,00226 mol), CuCN (0,03383 mol) og DMF (27 ml) ble tilsatt til et trykk-kar under argon. Blandingen ble omrørt ved 110-120 °C i 2 dager. Blandingen ble filtrert, og løsningsmidlet ble fordampet i 2 dager. Blandingen ble sonikert og omrørt i 10 % MeOH:CH2Cl2 (250 ml). Prøven ble renset ved kolonnekromatografi, og vasket med 10 % MeOH:CH2Cl2 for å gi 0,05 g fast stoff. Prøven ble renset med Gilson prep HPLC (gradient på 0,1 % TF A i H20 og 0,1 % TFA i CH3CN), lyofilisert, deretter tørket ved 80 °C i 16 timer ved 0,2 mmHg, hvilket ga 0,02 g av forbindelse 9 (smp.: 260-261 °C).
Tabell 1 til 2 lister forbindelsene med formel (a-2) som ble fremstilt i henhold til en av eksemplene over.
C. Farmakologisk eksempel
Den farmakologiske aktivitet av de foreliggende forbindelser ble undersøkt ved å anvende den følgende test.
GSK3beta-assayer ble utført ved 25 °C i et 100 ul reaksjonsvolum av 25 mM Tris (pH 7,4) inneholdende 10 mM MgCb, 1 mM DTT, 0,1 mg/ml BSA, 5 % glyserol og inneholdende 19 nM GSK3p, 5 uM biotinylert fosforylert CREB-peptid, 1 uM ATP, 2 nM ATP-P<33> og en passende mengde av en testforbindelse med formel (a-2). Etter en time ble reaksjonen terminert ved å tilsette 70 ul Stop mix (1 mM ATP, 18 mg/ml streptavidin belagte PVT SPA-perler pH 11,0). Perlene til hvilke det fosforylerte CREB-peptid er bundet ble tillatt å synke i 30 minutter og perlenes radioaktivitet ble talt i en mikrotiterplate-scintillasjonsteller og sammenlignet med resultatene oppnådd i et kontrolleksperiment (uten nærværet av en testforbindelse) for å bestemme prosenten av GSK3p-hemming. ICso-verdien, dvs. konsentrasjonen (M) av testforbindelsen ved hvilken 50 % av GSK3P hemmes, ble beregnet fra dose/responskurven oppnådd ved å utføre det over beskrevne GSK3p-assay i nærvær av forskjellige mengder av testforbindelsen.
Tabell 4 lister pICso-verdier (-log IC50 (M)) oppnådd i den over beskrevne test for de foreliggende forbindelser.

Claims (15)

1. Forbindelse med formel et N-oksid, et farmasøytisk akseptabelt addisjonssalt, et kvaternært amin og en stereokjemisk isomer form derav, hvori R<1> er hydrogen; aryl; formyl; Ci-6alkylkarbonyl; Ci^alkyl; Ci-6alkyloksykarbonyl; Ci-6alkyl substituert med formyl, Ci-6alkylkarbonyl, Ci-6alkyloksykarbonyl, Ci-6alkylkarbonyloksy; Ci-6alkyloksyCi-6alkylkarbonyl eventuelt substituert med C i _6alkyloksykarbonyl; X er-NR<1->; -NH-NH-; -N=N-; -0-; -C(=0)-; -C(=S)-; -0-C(=0)-; -C(=0)-0-; -0-C(=0)-Ci.6alkyl-; -C(=0)-0-Ci.6alkyl-; -0-Ci.6alkyl-C(=0)-; -C(=0)-Ci.6alkyl-0-; -O-C^-NR<1->; -NR^C^-O-; -0-C(=0)-C(=0)-; -CC^-NR<1->, - m}- C( rOy, -C(=S)-NR<!->, -NR<!->C(=S)-; -NR^CC^-NR<1->; -NR^C^-NR1-; -NR^SC^-NR1-; -NR^SCOfc-NR1-; -C^alkyl-CC^-NR<1->; -O-Ci-ealkyl-CC^-NR1-; -Ci-ealkyl-O-CC^-NR1-; -Ci.6alkyl-; -0-Ci.6alkyl-; -Ci.6alkyl-0-; -NR^Cwalkyl-; -Ci^alkyl-NR<1->; -NR^Ci^alkyl-NR<1->; -NR^Ci-ealkyl-Ca-vcykloalkyl-; -C2-6alkenyl-; -C2-6alkynyl-; -0-C2-6alkenyl-; -C2.6alkenyl-0-; -NR^Cwalkenyl-; -Cz^alkenyl-NR<1->; -NR^C^alkenyl-NR<1->; -NR<1->C2.6alkenyl-C3.7cykloalkyl-; -0-C2.6alkynyl-; -C2.6alkynyl-0-; -NR^Cwalkynyl-; -C^alkynyl-NR<1->; -NR<1->C2-6alkynyl-NR<1->; -NR^C^ealkynyl-Ca-Tcykloalkyl-; -0-Ci.6alkyl-0-; -0-C2-6alkenyl-0-; -0-C2-6alkynyl-0-; -CHOH-; -S-; -S(=0)-; -S(=0)2-; -S^CO-NR<1->; -SCOfc-NR<1->; -NR^SCO)-; -NR^SCO^-; -S-Ci.6alkyl-; -Ci.6alkyl-S-; -S-C2^alkenyl-; -C2.6alkenyl-S-; -S-C2-6alkynyl-; -C2-6alkynyl-S-; -0-Ci.6alkyl-S(=0)2- eller en direktebinding; R<2> er hydrogen, Ci-ioalkyl, C2-ioalkenyl, C2-ioalkynyl, R<20>, hver av gruppene som representerer R2 kan eventuelt være substituert hvor mulig med en eller flere substituenter som hver er uavhengig valgt fra =S; =0; R<15>; hydroksy; halo; nitro; cyano; R<15->0-; SH; R<15->S-; formyl; karboksyl; R<15->C(=0)-; R<15->0-C(=0)-; R<15->C(=0)-0-; R<15->0-C(=0)-0-; -S03H; R<15->S(=0)-; R<15->S(=0)2-; R<5>R<6>N; R<5>R<6>N-Ci^alkyl; R<5>R<6>N-C3.7cykloalkyl; R<5>R<6>N-Ci.6alkyloksy; R<5>R<6>N-C(=0)-; R<5>R<6>N-C(=S)-;R5R<6>N-C(=0)-NH-; R<5>R<6>N-C(=S)-NH-; R<5>R<6>N-S(=0)n-; R<5>R<6>N-S(=0)n-NH-; R<15->C(=S)-; R<15->C(=0)-NH-; R<15->0-C(=0)-NH-; R<15->S(=0)„-NH-; R<15->0-S(=0)„-NH-; R<15->C(=S)-NH-; R<15->0-C(=S)-NH-; R<17>R<18>N-Yla-; R<17>R<18>N-Y2-NR<16->Y!-; R<15->Y2-NR<19->Y!-; H-Y2-NR<19->Y!-; R<3> er hydrogen; hydroksy; halo; Ci^alkyl; Ci^alkyl substituert med cyano, hydroksy eller -C(=0)R ; C2.6alkenyl; C2.6alkenyl substituert med ett eller flere halogenatomer eller cyano; C2.6alkynyl; C2.6alkynyl substituert med ett eller flere halogenatomer eller cyano; Ci-6alkyloksy; Ci-6alkyltio; Ci-6alkyloksykarbonyl; Ci-6alkylkarbonyl-oksy; karboksyl; cyano; nitro; amino; mono- eller di(Ci_6alkyl)amino; polyhalo-Ci.6alkyl; polyhaloCi.6alkyloksy; polyhaloCi.6alkyltio; R21; R<21->Ci.6alkyl; R21-0-; R<21->S-; R<21->C(=0)-; R<21->S(=0)p-; R<7->S(=0)p-; R<7->S(=0)p-NH-; R<21->S(=0)p-NH-; R<7->C(=0)-; -NHC(=0)H; -C(=0)NHNH2; R7-C(=0)-NH-; R<21->C(=0)-NH-; -C(=NH)R<7>; -C(=NH)R<21>; R<4a> eller R<4b> er hver uavhengig hydrogen eller R<8>; R<5> og R6 er hver uavhengig hydrogen, R<8>, -Yi-NR<9->Y2-NR<10>R<n>, -Yi-NR<9->YrR<8>, -Yi-NR<9>R<10>, eller R<5> og R6 kan sammen med nitrogenet til hvilket de er bundet danne en mettet eller delvis mettet monocyklisk 3- til 8-leddet heterocykel eller en aromatisk 4- til 8-leddet monocyklisk heterocykel, hver av nevnte heterocykler kan eventuelt være substituert med en eller flere substituenter valgt fra R<12>, R13 og R<14>, eller hver av nevnte heterocykler kan eventuelt være kondensert med en benzenring, benzenringen er eventuelt substituert med en eller flere substituenter valgt fra R<12>, R13 og R<14>; R<7> er Ci_6alkyl, Ci^alkyloksy, amino, mono- eller di(Ci_6alkyl)amino eller polyhaloCi. 6alkyl; R<8> er Ci-ealkyl; R9, R1<0> og R<11> er hver uavhengig hydrogen eller R<8>, eller hvilke som helst to av R9, R10 og R<11> kan sammen være Ci^alkandiyl eller C2_6alkendiyl å derved danne en mettet eller delvis mettet monocyklisk 3- til 8-leddet heterocykel eller en aromatisk 4- til 8-leddet monocyklisk heterocykel sammen med nitrogenatomene til hvilke de er bundet, hver av nevnte heterocykler kan eventuelt være substituert med en eller flere substituenter valgt fra R<12>, R13 og R<14>; R12, R<1>3 og R1<4> er hver uavhengig hydrogen; R<15>; hydroksy; halo; nitro; cyano; R15-0-; SH; R<15->S-; formyl; karboksyl; R<15->C(=0)-; R<15->0-C(=0)-; R<15->C(=0)-0-; R<15->0-C(=0)-O; -S03H; R<15->S(=0)-; R<15->S(=0)2-; R<15>R<16>N-S(=0)-; R<15>R<16>N-S(=0)2-; R17R18N-YlS R<17>R<18>N-Y2-NR<16->Y!-; R<15->Y2-NR<19->Yr; H-Y2-NR<1>9-Y!-; okso, eller hvilke som helst to av R<12>, R13 og R<14> kan sammen være Ci^alkandiyl eller C2- 6alkendiyl å derved danne en mettet eller delvis mettet monocyklisk 3- til 8-leddet karbo- eller heterocykel eller en aromatisk 4- til 8-leddet monocyklisk karbo- eller heterocykel sammen med atomene til hvilke de er bundet, eller hvilke som helst to av R<12>, R13 og R<14> kan sammen være -0-(CH2)rO- å derved danne en mettet, delvis mettet eller aromatisk monocyklisk 4- til 8-leddet karbo- eller heterocykel sammen med atomene til hvilke de er bundet; R<15> er Ci-6alkyl, C2-6alkenyl, C2-6alkynyl, en monocyklisk, bicyklisk eller tricyklisk mettet karbocykel; en monocyklisk, bicyklisk eller tricyklisk delvis mettet karbocykel; en monocyklisk, bicyklisk eller tricyklisk aromatisk karbocykel; en monocyklisk, bicyklisk eller tricyklisk mettet heterocykel; en monocyklisk, bicyklisk eller tricyklisk delvis mettet heterocykel; en monocyklisk, bicyklisk eller tricyklisk aromatisk heterocykel; Ci-6alkyl substituert med en monocyklisk, bicyklisk eller tricyklisk mettet karbocykel eller med en monocyklisk, bicyklisk eller tricyklisk delvis mettet karbocykel eller med en monocyklisk, bicyklisk eller tricyklisk aromatisk karbocykel eller med en monocyklisk, bicyklisk eller tricyklisk mettet heterocykel eller med en monocyklisk, bicyklisk eller tricyklisk delvis mettet heterocykel eller med en monocyklisk, bicyklisk eller tricyklisk aromatisk heterocykel; hver av substituentene som representerer R<15> kan eventuelt være substituert med en eller flere substituenter valgt fra R<12>, R13 og R<14>; eller hver av nevnte karbocykler eller heterocykler kan eventuelt være kondensert med en benzenring, benzenringen er eventuelt substituert med en eller flere substituenter valgt fra R12, R13 og R14; R<16>, R<1>7, R18 og R<19> er hver uavhengig hydrogen eller R<15>, eller R<17> og R<18>, eller R15 og R<19> kan sammen være Ci^alkandiyl eller C2-6alkendiyl å derved danne en mettet eller delvis mettet monocyklisk 3- til 8-leddet heterocykel eller en aromatisk 4- til 8-leddet monocyklisk heterocykel, hver av nevnte heterocykler kan eventuelt være substituert med en eller flere substituenter valgt fra R<12>, R13 og R<14>; eller R 17 og R 18 sammen med R Irt kan være Ci-6alkandiyl eller C2-6alkendiyl å derved danne en mettet eller delvis mettet monocyklisk 3- til 8-leddet heterocykel eller en aromatisk 4- til 8-leddet monocyklisk heterocykel sammen med nitrogenatomene til hvilke de er bundet, hver av nevnte heterocykler kan eventuelt være substituert med en eller flere substituenter valgt fra R12, R13 og R14; R<20> er en monocyklisk, bicyklisk eller tricyklisk mettet karbocykel; en monocyklisk, bicyklisk eller tricyklisk delvis mettet karbocykel; en monocyklisk, bicyklisk eller tricyklisk aromatisk karbocykel; en monocyklisk, bicyklisk eller tricyklisk mettet heterocykel; en monocyklisk, bicyklisk eller tricyklisk delvis mettet heterocykel; en monocyklisk, bicyklisk eller tricyklisk aromatisk heterocykel; R 91 er en monocyklisk, bicyklisk eller tricyklisk mettet karbocykel; en monocyklisk, bicyklisk eller tricyklisk delvis mettet karbocykel; en monocyklisk, bicyklisk eller tricyklisk aromatisk karbocykel; en monocyklisk, bicyklisk eller tricyklisk mettet heterocykel; en monocyklisk, bicyklisk eller tricyklisk delvis mettet heterocykel; en monocyklisk, bicyklisk eller tricyklisk aromatisk heterocykel, hver av nevnte karbocykler eller heterocykler som representerer R<21> kan eventuelt være substituert med en eller flere substituenter valgt fra R<12>, R13 og R<14>; Yla er -Y3-S(=0)-Y4-; -Y3-S(=0)2-Y4-, -Y3-C(=0)-Y4-, -Y3-C(=S)-Y4-, -Y3-0-Y4-, -Y3-S-Y4-, -Y3-0-C(=0)-Y4- eller-Y3-C(=0)-0-Y4-; Yi eller Y2 er hver uavhengig en direktebinding, -Y3-S(=0)-Y4-; -Y3-S(=0)2-Y4-, -Y3-C(=0)-Y4-, -Y3-C(=S)-Y4-, -Y3-0-Y4-, -Y3-S-Y4-, -Y3-0-C(=0)-Y4- eller -Y3-C(=0)-0-Y4-; Y3 eller Y4 er hver uavhengig en direktebinding, Ci^alkandiyl, C2-6alkendiyl eller C2.6alkyndiyl; n er 1 eller 2; m er 1 eller 2; p er 1 eller 2; r er 1 til 5; s er 1 til 3; aryl er fenyl eller fenyl substituert med en, to, tre, fire eller fem substituenter hver uavhengig valgt fra halo, Ci_6alkyl, C3.7cykloalkyl, Ci-6alkyloksy, cyano, nitro, polyhaloCi_6alkyl og polyhaloCi_6alkyloksy; forutsatt at -X-R<2> og/eller R3 er forskjellig fra hydrogen.
2. Forbindelse ifølge krav 1, hvori X er -NR<1->; -NH-NH-; -N=N-; -0-; -C(=0)-; -C(=S)-; -0-C(=0)-; -C(=0)-0-; -0-C(=0)-Ci.6alkyl-; -C(=0)-0-Ci.6alkyl-; -0-Ci.6alkyl-C(=0)-; -C(=0)-Ci.6alkyl-0-; -O-CC^-NR1-; -NR^C^CO-O-; -0-C(=0)-C(=0)-; -CCOVNR<1->, -NR^CCO)-; -C^-NR1-, -NR^C^S)-; -NR^CC^-NR1-; -NR^C^-NR1-; -NR^SC^-NR1-; -NR^SCO^-NR1-; -Ci^alkyl-C^OVNR<1->; -O-Ci-ealkyl-CC^-NR1-; -Ci-ealkyl-O-CC^-NR1-; -Ci.6alkyl-; -0-Ci.6alkyl-; -Ci-ealkyl-O-; -NR^Ci-ealkyl-; -Ci-ealkyl-NR<1->; -NR^Ci^alkyl-NR<1->; -NR^Ci-ealkyl-Cs-Tcykloalkyl-; -C2.6alkenyl-; -C2.6alkynyl-; -0-C2.6alkenyl-; -C2.6alkenyl-0-; -NR^C^alkenyl-; -Q^alkenyl-NR<1->; -NR^C^alkenyl-NR<1->; -NR<1->C2.6alkenyl-C3.7cykloalkyl-; -0-C2.6alkynyl-; -C2.6alkynyl-0-; -NR^C^alkynyl-; -C^alkynyl-NR<1->; -NR^C^alkynyl-NR<1->; -NR1-C2.6alkynyl-C3.7cykloaikyl-; -0-Ci.6alkyl-0-; -0-C2.6alkenyl-0-; -0-C2-6alkynyl-0-; -CHOH-; -S-; -S(=0)-; -S(=0)2-; -S^CO-NR1-; -SCOfc-NR1-; -NR^SCO)-; -NR^SCO^-; -S-Ci.6alkyl-; -Ci.6alkyl-S-; -S-C^alkenyl-; -C2.6alkenyl-S-; -S-C2.6alkynyl-; -C2.6alkynyl-S-; -0-Ci.6alkyl-S(=0)2-; R<3> er hydroksy; halo; Ci^alkyl substituert med cyano, hydroksy eller -C(=0)R<7>; C2. 6alkenyl; C2.6alkenyl substituert med ett eller flere halogenatomer eller cyano; C2. 6alkynyl; C2.6alkynyl substituert med ett eller flere halogenatomer eller cyano; Ci-6alkyloksy; Ci-6alkyltio; Ci^alkyloksykarbonyl; Ci^alkylkarbonyloksy; karboksyl; cyano; nitro; amino; mono- eller di(Ci_6alkyl)amino; polyhaloCi_6alkyl; polyhaloCi.6alkyloksy; polyhaloCi.6alkyltio; R21;R2<1->Ci^alkyl; R21-0-; R21-S-; R21-C(=0)-; R<21->S(=0)p-; R<7->S(=0)p-; R<7->S(=0)p-NH-; R<21->S(=0)p-NH-; R<7->C(=0)-; -NHC(=0)H; -C(=0)NHNH2; R<7->C(=0)-NH-; R<21->C(=0)-NH-; -C(=NH)R<7>; -C(=NH)R<21>;
3. Forbindelse ifølge et hvilket som helst av kravene 1 til 2, hvori X er forskjellig fra NR<1> eller S.
4. Forbindelse ifølge krav 1 hvori R<1> er hydrogen; X er -NR<1->; -0-; -0-Ci.6alkyl-; -NR^Ci-ealkyl- eller en direktebinding; R<2> er hydrogen, Ci-ioalkyl, R<20>, hver av gruppene som representerer R<2> kan eventuelt være substituert hvor mulig med en eller flere substituenter som hver er uavhengig valgt fra R<15>; cyano; R<15->0-; R<5>R<6>N-C(=0)-; R<3> er hydrogen; halo; cyano; nitro; amino; R<21->Ci^alkyl; R<5> og R6 er hydrogen; R12, R13 og R14 er R15; R<15> er Ci^alkyl; en monocyklisk, bicyklisk eller tricyklisk aromatisk karbocykel; en monocyklisk, bicyklisk eller tricyklisk aromatisk heterocykel; Ci-6alkyl substituert med en monocyklisk, bicyklisk eller tricyklisk aromatisk karbocykel; R<20> er en monocyklisk, bicyklisk eller tricyklisk aromatisk karbocykel; R<21> er en monocyklisk, bicyklisk eller tricyklisk aromatisk karbocykel;
5. Forbindelse ifølge ethvert av kravene 1 til 4, hvori X-R2 og R<3> er forskjellig fra hydrogen.
6. Forbindelse ifølge ethvert av de foregående krav hvori R<2> er forskjellig fra hydrogen aller Ci^alkyl.
7. Forbindelse ifølge krav 1, hvori forbindelsen er 3-[[(5-brom-4-(fenylmetoksy)-2-pyrimidinyl]amino]-benzamid;
3 -[ [(5 -cyano-4-(fenylmetoksy)-2 -pyrimidinyl] amino] -benzamid; et N-oksid, et farmasøytisk akseptabelt addisjonssalt, et kvaternært amin og en stereokjemisk isomer form derav.
8. Forbindelse hvori forbindelsen er 3-(4-benzyloksi-pyrimidin-2-ylamino)-benzamid; 3-(4-hydroksy-pyrimidin-2-ylamino)-benzamid; 3-(5-brom-4-hydroksy-pyrimidin-2-ylamino)-benzamid; et N-oksid, et farmasøytisk akseptabelt addisjonssalt, et kvaternært amin og en stereokjemisk isomer form derav.
9. Forbindelse ifølge et hvilket som helst av kravene 1 til 8 for anvendelse som en medisin.
10. Anvendelsen av en forbindelse som definert i et hvilket som helst av kravene 1 til 8 for fremstillingen av et medikament for forebyggingen eller behandlingen av sykdommer mediert gjennom GSK3.
11. Anvendelsen av en forbindelse som definert i krav 10 eller 11 for fremstillingen av et medikament for forebyggingen eller behandlingen av bipolar forstyrrelse (spesielt manisk depresjon), diabetes, Alzheimers sykdom, levkopeni, FTDP-17 (Frontotemporal demens assosiert med Parkinsons sykdom), kortiko-basal degenerasjon, progressiv supranukleær palsi, multippel systematrofi, Picks sykdom, Niemann-Picks sykdom type C, dementia pugilistica, demens bare med nøster, demens med nøster og kalsifikasjon, Downs syndrom, myotonisk dystrofi, Parkinsonisme-demenskompleks av Guam, aids-relatert demens, postencefalisk Parkinsonisme, prionsykdommer med nøster, subakutt skleroserende panencefalitt, frontallapp degenerasjon (FLD), sykdom med argyrofiliske korn, subakutt sklerotiserende panencefalitt (SSPE) (sen komplikasjon av virale infeksjoner i sentralnervesystemet), inflammatoriske sykdommer, cancer, dermatologiske forstyrrelser, nevronal skade, schizofreni, smerte.
12. Anvendelsen av en forbindelse ifølge krav 11 for forebyggingen eller behandlingen av Alzheimers sykdom, diabetes, cancer, inflammatoriske sykdommer eller bipolar forstyrrelse.
13. Farmasøytisk sammensetning omfattende en farmasøytisk akseptabel bærer og som aktiv ingrediens en terapeutisk effektiv mengde av en forbindelse ifølge et hvilket som helst av kravene 1 til 8.
14. Fremgangsmåte for fremstillingen av en farmasøytisk sammensetning ifølge krav 13, karakterisert ved at en terapeutisk effektiv mengde av en forbindelse ifølge et hvilket som helst av kravene 1 til 8 blandes tett med en farmasøytisk akseptabel bærer.
15. Fremgangsmåte for å fremstille en forbindelse ifølge krav 1, karakterisert veda) å reagere et intermediat med formel (II) med et intermediat med formel (III) i nærvær av et passende løsningsmiddel og eventuelt i nærvær av en passende syre eller en passende base med Wi som representerer en passende utgående gruppe og med R1, R2, R3, R4<a>, R<4b> og X som definert i krav 1; b) å reagere et intermediat med formel (IV) med et intermediat med formel (V) eventuelt i nærvær av et passende løsningsmiddel med W2 som representerer en passende utgående gruppe og med R1, R2, R3, R4<a>, R<4b> og X som definert i krav 1; c) å reagere et intermediat med formel (VI) med et intermediat med formel (VII) i nærvær av et passende løsningsmiddel med W3 som representerer en passende utgående gruppe og med R1, R2, R3, R4<a>, R<4b> og X som definert i krav 1; d) å reagere et intermediat med formel (VIII) med et passende oksidasjonsmiddel i nærvær av et passende løsningsmiddel og eventuelt i nærvær av en passende base med R<1>, R2, R<3> og X som definert i krav 1; og, om ønsket, omdanne forbindelser med formel (I) til hverandre ved å følge kjente transformasjoner i faget, og videre, om ønsket, omdanne forbindelsene med formel (I), til et terapeutisk aktivt ikke-toksisk syreaddisjonssalt ved behandling med en syre, eller til et terapeutisk aktivt ikke-toksisk baseaddisjonssalt ved behandling med en base, eller omvendt, omdanne syreaddisjonssaltformen til den frie base ved behandling med alkali, eller å omdanne baseaddisjonssaltet til den frie syre ved behandling med syre; og, om ønsket, fremstille stereokjemisk isomere former, kvarternære aminer eller N-oksidformer derav.
NO20042253A 2001-11-01 2004-06-01 Aminobenzamidderivater som glykogensyntase-kinase 3beta-inhibitorer NO326889B1 (no)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
EP01204192 2001-11-01
PCT/EP2002/012079 WO2003037877A1 (en) 2001-11-01 2002-10-29 AMINOBENZAMIDE DERIVATIVES AS GLYCOGEN SYNTHASE KINASE 3β INHIBITORS

Publications (2)

Publication Number Publication Date
NO20042253L NO20042253L (no) 2004-06-01
NO326889B1 true NO326889B1 (no) 2009-03-16

Family

ID=8181175

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NO20042253A NO326889B1 (no) 2001-11-01 2004-06-01 Aminobenzamidderivater som glykogensyntase-kinase 3beta-inhibitorer

Country Status (21)

Country Link
US (1) US20060063789A1 (no)
EP (1) EP1442024B1 (no)
JP (1) JP2005507420A (no)
KR (1) KR20040062557A (no)
CN (1) CN100436427C (no)
AT (1) ATE389638T1 (no)
AU (1) AU2002363177B2 (no)
BR (1) BR0213790A (no)
CA (1) CA2463823A1 (no)
DE (1) DE60225709T2 (no)
DK (1) DK1442024T3 (no)
EA (1) EA007063B1 (no)
ES (1) ES2303565T3 (no)
HU (1) HUP0402245A3 (no)
IL (1) IL161663A0 (no)
MX (1) MXPA04004176A (no)
NO (1) NO326889B1 (no)
NZ (1) NZ531854A (no)
PL (1) PL368920A1 (no)
PT (1) PT1442024E (no)
WO (1) WO2003037877A1 (no)

Families Citing this family (41)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US7794965B2 (en) 2002-03-13 2010-09-14 Signum Biosciences, Inc. Method of identifying modulators of PP2A methylase
AU2003288198A1 (en) * 2002-11-28 2004-06-18 Schering Aktiengesellschaft CHK-,PDK- and AKT-inhibitory pyrimidines, their production and use as pharmaceutical agents
DE10322911A1 (de) * 2003-05-21 2004-12-16 Bayer Materialscience Ag Verfestigungsstabile blockierte Polyisocyanate
MXPA06001759A (es) * 2003-08-15 2006-05-12 Novartis Ag 2,4-pirimidinadiaminas utiles en el tratamiento de enfermedades neoplasticas, desordenes del sistema inmune e inflamatorios.
EP1734963A4 (en) 2004-04-02 2008-06-18 Merck & Co Inc METHOD FOR TREATING PEOPLE WITH METABOLIC AND ANTHROPOMETRIC DISORDER
WO2006084033A1 (en) * 2005-02-03 2006-08-10 Signum Biosciences, Inc. Compositions and methods for enhancing cognitive function
US7923041B2 (en) 2005-02-03 2011-04-12 Signum Biosciences, Inc. Compositions and methods for enhancing cognitive function
WO2006117212A2 (en) 2005-05-04 2006-11-09 Develogen Aktiengesellschaft Use of gsk-3 inhibitors for preventing and treating pancreatic autoimmune disorders
EP2258358A3 (en) 2005-08-26 2011-09-07 Braincells, Inc. Neurogenesis with acetylcholinesterase inhibitor
US7678363B2 (en) 2005-08-26 2010-03-16 Braincells Inc Methods of treating psychiatric conditions comprising administration of muscarinic agents in combination with SSRIs
JP2009512711A (ja) 2005-10-21 2009-03-26 ブレインセルス，インコーポレイティド Ｐｄｅ阻害による神経新生の調節
AU2006308889A1 (en) 2005-10-31 2007-05-10 Braincells, Inc. GABA receptor mediated modulation of neurogenesis
US20100216734A1 (en) 2006-03-08 2010-08-26 Braincells, Inc. Modulation of neurogenesis by nootropic agents
EP2377531A2 (en) 2006-05-09 2011-10-19 Braincells, Inc. Neurogenesis by modulating angiotensin
US20100184806A1 (en) 2006-09-19 2010-07-22 Braincells, Inc. Modulation of neurogenesis by ppar agents
MX2009004426A (es) 2006-10-23 2009-08-12 Cephalon Inc Derivados biciclicos fusionados de 2,4-diaminopirimidina como inhibidores alk y c-met.
AR065015A1 (es) 2007-01-26 2009-05-13 Smithkline Beecham Corp Derivados de antranilamida, composiciones farmaceuticas que los contienen, y usos para el tratamiento del cancer
US8242271B2 (en) 2007-06-04 2012-08-14 Avila Therapeutics, Inc. Heterocyclic compounds and uses thereof
US8969514B2 (en) 2007-06-04 2015-03-03 Synergy Pharmaceuticals, Inc. Agonists of guanylate cyclase useful for the treatment of hypercholesterolemia, atherosclerosis, coronary heart disease, gallstone, obesity and other cardiovascular diseases
US7989465B2 (en) 2007-10-19 2011-08-02 Avila Therapeutics, Inc. 4,6-disubstituted pyrimidines useful as kinase inhibitors
EP2214486A4 (en) * 2007-10-19 2011-03-09 Avila Therapeutics Inc HETEROARYL COMPOUNDS AND ITS USES
WO2009071535A1 (en) * 2007-12-03 2009-06-11 Boehringer Ingelheim International Gmbh Diaminopyridines for the treatment of diseases which are characterised by excessive or anomal cell proliferation
EP2282735B1 (en) 2008-04-21 2019-01-16 Signum Biosciences, Inc. Pp2a modulators for treating alzheimer, parkinson, diabetes
JP2011528375A (ja) 2008-07-16 2011-11-17 シナジー ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド 胃腸障害、炎症、癌、およびその他の障害の治療のために有用なグアニル酸シクラーゼのアゴニスト
US20100216805A1 (en) 2009-02-25 2010-08-26 Braincells, Inc. Modulation of neurogenesis using d-cycloserine combinations
CA2789711C (en) * 2010-02-17 2014-08-05 Amgen Inc. Aryl carboxamide derivatives as sodium channel inhibitors for treatment of pain
CA2798578C (en) 2010-05-21 2015-12-29 Chemilia Ab Novel pyrimidine derivatives
US20130156720A1 (en) 2010-08-27 2013-06-20 Ironwood Pharmaceuticals, Inc. Compositions and methods for treating or preventing metabolic syndrome and related diseases and disorders
US9616097B2 (en) 2010-09-15 2017-04-11 Synergy Pharmaceuticals, Inc. Formulations of guanylate cyclase C agonists and methods of use
MX348961B (es) 2011-02-18 2017-07-04 Asana Biosciences Llc Compuestos de aminoindano y su uso en el tratamiento del dolor.
BR112013024378A2 (pt) 2011-03-24 2016-12-13 Chemilia Ab novos derivados de pirimidina
TWI603957B (zh) 2012-08-15 2017-11-01 阿沙納生物科學有限責任公司 胺基氫茚化合物用於治療膀胱過動症及間質性膀胱炎之用途
WO2014031784A1 (en) 2012-08-23 2014-02-27 Alios Biopharma, Inc. Compounds for the treatment of paramoxyvirus viral infections
WO2014197720A2 (en) 2013-06-05 2014-12-11 Synergy Pharmaceuticals, Inc. Ultra-pure agonists of guanylate cyclase c, method of making and using same
EP3092233A1 (en) 2014-01-10 2016-11-16 Glaxosmithkline Intellectual Property (No. 2) Limited Hydroxy formamide derivatives and their use
WO2017156527A1 (en) * 2016-03-11 2017-09-14 H. Lee Moffitt Cancer Center And Research Institute, Inc. Aurora kinase and janus kinase inhibitors for prevention of graft versus host disease
CN106632021A (zh) * 2016-09-27 2017-05-10 中国药科大学 2‑取代异烟酸类化合物、其制备方法及其用途
WO2020163812A1 (en) 2019-02-08 2020-08-13 Frequency Therapeutics, Inc. Valproic acid compounds and wnt agonists for treating ear disorders
CN112876420B (zh) * 2019-11-29 2023-01-24 沈阳化工研究院有限公司 一种硫代苯甲酰衍生物及其应用
WO2021155185A1 (en) * 2020-01-30 2021-08-05 Sumitomo Dainippon Pharma Oncology, Inc. Aminopyrimidinylaminobenzonitrile derivatives as nek2 inhibitors
CN114105887B (zh) * 2021-09-16 2023-12-01 沈阳药科大学 一种氨基嘧啶衍生物及其制备方法和用途

Family Cites Families (15)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0164204A1 (en) * 1984-05-12 1985-12-11 FISONS plc Novel pharmaceutically useful pyrimidines
EP0162204A3 (de) * 1984-05-22 1988-07-06 Franz Grimme Landmaschinenfabrik GmbH &amp; Co. KG. Riemenschloss für Riemen von Siebkettenförderbändern
EP0233461B2 (en) * 1986-01-13 2002-05-29 American Cyanamid Company 4,5,6-Substituted-2-pyrimidinamines
US4966622A (en) * 1988-04-12 1990-10-30 Ciba-Geigy Corporation N-phenyl-N-pyrimidin-2-ylureas
GB9012592D0 (en) * 1990-06-06 1990-07-25 Smithkline Beecham Intercredit Compounds
US5516775A (en) * 1992-08-31 1996-05-14 Ciba-Geigy Corporation Further use of pyrimidine derivatives
GB9705361D0 (en) * 1997-03-14 1997-04-30 Celltech Therapeutics Ltd Chemical compounds
HU230522B1 (hu) * 1998-03-27 2016-10-28 Janssen Pharmaceutica N.V HIV-gátló pirimidinszármazékok
CN1312807A (zh) * 1998-06-19 2001-09-12 希龙公司 糖元合成酶激酶3的抑制剂
GB9914258D0 (en) * 1999-06-18 1999-08-18 Celltech Therapeutics Ltd Chemical compounds
GB0004890D0 (en) * 2000-03-01 2000-04-19 Astrazeneca Uk Ltd Chemical compounds
PL214667B1 (pl) * 2000-12-21 2013-08-30 Glaxo Group Ltd Pochodne pirydynoaminy, srodek farmaceutyczny i zastosowanie pochodnych pirymidynoaminy do wytwarzania leku
WO2003002544A1 (en) * 2001-06-26 2003-01-09 Bristol-Myers Squibb Company N-heterocyclic inhibitors of tnf-alpha expression
US6939874B2 (en) * 2001-08-22 2005-09-06 Amgen Inc. Substituted pyrimidinyl derivatives and methods of use
WO2003032997A1 (de) * 2001-10-17 2003-04-24 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Pyrimidinderivate, arzneimittel enthaltend diese verbindungen, deren verwendung und verfahren zu ihrer herstellung

Also Published As

Publication number Publication date
EP1442024B1 (en) 2008-03-19
CA2463823A1 (en) 2003-05-08
CN1703405A (zh) 2005-11-30
US20060063789A1 (en) 2006-03-23
EP1442024A1 (en) 2004-08-04
ES2303565T3 (es) 2008-08-16
NZ531854A (en) 2006-03-31
DE60225709D1 (de) 2008-04-30
ATE389638T1 (de) 2008-04-15
IL161663A0 (en) 2004-09-27
AU2002363177B2 (en) 2008-09-18
DK1442024T3 (da) 2008-06-30
EA200400616A1 (ru) 2004-08-26
WO2003037877A1 (en) 2003-05-08
HUP0402245A2 (hu) 2005-02-28
DE60225709T2 (de) 2009-05-07
CN100436427C (zh) 2008-11-26
BR0213790A (pt) 2004-12-07
NO20042253L (no) 2004-06-01
PL368920A1 (en) 2005-04-04
HUP0402245A3 (en) 2010-03-29
PT1442024E (pt) 2008-06-12
EA007063B1 (ru) 2006-06-30
MXPA04004176A (es) 2004-09-06
JP2005507420A (ja) 2005-03-17
KR20040062557A (ko) 2004-07-07

Similar Documents

Publication Publication Date Title
NO326889B1 (no) Aminobenzamidderivater som glykogensyntase-kinase 3beta-inhibitorer
EP1442019B1 (en) Amide derivatives as glycogen synthase kinase 3-beta inhibitors
US11325890B2 (en) Substituted diaminocarboxamide and diaminocarbonitrile pyrimidines, compositions thereof, and methods of treatment therewith
AU2002363176B2 (en) Heteroaryl amines as glycogen synthase kinase 3Beta inhibitors (GSK3 inhibitors)
AU2002363174A1 (en) Amide derivatives as glycogen synthase kinase 3-beta inhibitors
AU2002363177A1 (en) Aminobenzamide derivatives as glycogen synthase kinase 3Beta inhibitors
EP1934174B1 (en) Azetidines as mek inhibitors for the treatment of proliferative diseases
AU2002363176A1 (en) Heteroaryl amines as glycogen synthase kinase 3Beta inhibitors (GSK3 inhibitors)
CA2590250A1 (en) Pyrimidine inhibitors of erk protein kinase and uses therof
IL294247A (en) Heterocyclic compounds are useful as selective inhibitors of aurora a
EP3853225B1 (en) N-(5-(3-(1-((thiazol-2-yl)amino)-1-oxopropan-2-yl)phenyl)pyridin-2-yl)acrylamide derivatives as cdk7 inhibitors for the treatment of cancer
JP2018531266A (ja) ピリドン誘導体およびキナーゼ阻害剤としてのその使用
JP2018531266A6 (ja) ピリドン誘導体およびキナーゼ阻害剤としてのその使用
NZ543748A (en) Heteroaryl amines as glycogen synthase kinase 3beta inhibitors (GSK3 inhibitors)

Legal Events

Date Code Title Description
MM1K Lapsed by not paying the annual fees