CN114105887B - 一种氨基嘧啶衍生物及其制备方法和用途 - Google Patents
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Abstract
本发明属于药物化学领域，具体涉及一种具有通式(I)或通式(II)所示结构的氨基嘧啶衍生物、其立体异构体、药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物或前药，以及其制备方法和在制备治疗剂特别是原肌球蛋白受体激酶(TRK)抑制剂中的用途。优选地，所述氨基嘧啶衍生物、其立体异构体、药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物或前药具有作为蛋白激酶抑制剂，特别是TRK抑制剂的活性。
Description
技术领域
本发明属于药物化学领域，具体涉及一种氨基嘧啶衍生物、其立体异构体、药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物或前药，以及其制备方法和在制备治疗剂特别是TRK抑制剂中的用途。
背景技术
恶性肿瘤已经成为严重危害人类健康的疾病之一。人类与癌症的抗争史已有近一个世纪之久。抗肿瘤药物的研发正在逐步由非选择性的化疗药物向具有高选择性的靶向药物转变。自伊马替尼上市以来，以激酶为靶点的抗肿瘤药物研发就步入了快车道。随着精准医疗概念的提出，针对特定生物标志物来划分肿瘤类型已经是大势所趋。而靶向特定生物标志物来医治肿瘤的疗法，已经收获了大量成功的临床经验。
大约有17％-20％的肿瘤是由NTRK基因融合引起的，NTRK是编码TRK蛋白的DNA序列。TRK全称是原肌球蛋白受体激酶(Tropomyosin receptor kinase)，是细胞表面受体酪氨酸激酶(Receptor tyrosine kinase，RTK)家族的一员。TRK共有三种亚型，分别是由NTRK1基因编码的TRKA，由NTRK2编码的TRKB以及由NTRK3编码的TRKC。TRK是一类跨膜受体蛋白，其包括一个与配体结合的胞外域，一个跨膜域，以及一个具有激酶活性的胞内域。受体酪氨酸激酶的胞内激酶域在结构上是相对保守的，TRK三种亚型在激酶域的同源性在71.9％至78.3％之间，而三种亚型的主要差异在于活化它们的天然配体不同。激动TRKA的天然配体主要是：神经生长因子(NGF)、神经营养蛋白-7(NT-7)和神经营养蛋白-6(NT-6)；激动TRKB的天然配体有：脑源性神经营养因子(BDNF)和神经营养蛋白4/5；而激动TRKC的天然配体则是神经营养蛋白-3(NT-3)。前期的科学研究表明，TRK作为一个神经生长因子受体，可以通过磷酸化下游蛋白来调节细胞的增殖，分化，迁移和凋亡。在人类的恶性肿瘤中，TRK可以通过多种机制被持续的活化。其中，最具代表性的机制当属NTRK的基因融合。NTRK的基因融合是指其3，末端序列在染色体内或者染色体间发生重组，然后其5，末端序列与其它基因(伴侣基因)相互链接，从而形成一个新的突变蛋白。这种蛋白会导致TRK的持续活化，并最终诱导肿瘤的形成。研究者们已经在多种肿瘤中发现了NTRK的基因融合行为，如在结肠癌(CRC)中，人们发现了存在TPM3-NTRK1的基因融合；而在分泌性中胚层先天纤维肉瘤和婴儿纤维肉瘤中，发现了ETV6-NTRK3的基因融合。除基因融合外，NTRK基因的持续活化，转录和翻译过程中产生的剪接变体以及TRK蛋白的过表达也是诱发肿瘤的关键因素。目前，人们已经在神经胶质瘤、急性髓细胞白血病(AML)、肺癌、乳腺癌等多种癌症中发现了TRK相关蛋白的异常行为，并证明了其与癌症的发生发展紧密相关。由NTRK基因融合导致的TRK蛋白异常活化，已经被证明是引起肿瘤的关键因素。而令人遗憾的是，NTRK的基因融合通常会导致TRK蛋白胞外域的遗失，这意味着，诸如单克隆抗体等靶向蛋白胞外域的抑制剂对于NTRK基因融合型癌症将不再有效。因此，小分子TRK抑制剂应是解决NTRK基因融合型癌症的唯一有效手段。
本发明着眼于NTRK基因融合型肿瘤，设计具有通式(I)或通式(II)所示结构的氨基嘧啶衍生物，并发现具有此类结构的化合物表现出较好的TRK抑制活性，可以用以治疗由NTRK基因融合所引起的肿瘤或与TRK表达异常相关的其他疾病。
发明内容
本发明的目的在于提供一种新型氨基嘧啶衍生物、其立体异构体、药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物或前药，以及其制备方法和在制备治疗剂特别是TRK抑制剂中的用途。
具体地，通过以下几个方面的技术方案实现了本发明：
在第一个方面中，本发明提供了一种氨基嘧啶衍生物或其立体异构体、药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物或前药，所述氨基嘧啶衍生物具有通式(I)或通式(II)所示结构：
其中，R1选自氢，卤素，硝基，氰基，C1-C4烷基，C1-C4卤代烷基，N上有烷基取代或无取代的氨基；
R2选自芳基甲基氨基，2-芳基吡咯烷基，2-芳基氮杂环丁烷基或2-芳基哌啶基，
其中，芳基选自苯基，吡啶基或嘧啶基，并且所述芳基无取代或进一步被1-4个Ra取代；
Ra选自氢，卤素，C1-C4烷基或C1-C4卤代烷基；
R3选自氢，卤素，磺胺基，羟基，烷氧基，O上有取代或无取代的羟甲基，N上有烷基取代或无取代的氨基，N上被1-2个Rb所取代的酰胺基，含1-2个杂原子的C3-C7脂肪环，
其中，环上包含不多于2个羰基，或者环上氢原子进一步被不多于2个有烷基取代或无取代的氨基取代，杂原子选自氮，氧或硫，或者在所述杂原子上进一步被C1-C4烷基取代；
Rb选自氢，C1-C4烷基，C3-C7环烷基，含1-2个杂原子的C3-C7脂肪环，
其中，环上包含不多于2个羰基，或者环上氢原子进一步被不多于2个有烷基取代或无取代的氨基取代，杂原子选自氮，氧或硫，当杂原子为氮原子时，氮原子无取代或进一步被C1-C4烷基取代；
X和Y选自C或N，且X和Y是相同的或不同的；
Z1和Z2选自C或杂原子，且Z1和Z2是相同的或不同的，
其中，杂原子选自氮，氧或硫，当杂原子为氮原子时，氮原子无取代或进一步被C1-C4烷基取代。
在一个优选实施方式中，对于本发明所述的具有通式(I)或通式(II)所示结构的氨基嘧啶衍生物或其立体异构体、药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物或前药而言，
其中，R1选自氢，卤素，硝基，氰基，甲基，三氟甲基，氨基，甲氨基或二甲氨基；
R2选自芳基甲基氨基或2-芳基吡咯烷基，
其中，芳基选自苯基，吡啶基或嘧啶基，并且所述芳基无取代或进一步被1-4个Ra取代；
Ra选自氢，卤素，C1-C4烷基或C1-C4卤代烷基；
R3选自氢，卤素，磺胺基，羟基，烷氧基，O上有取代或无取代的羟甲基，N上有烷基取代或无取代的氨基，N上被1-2个Rb所取代的酰胺基，含1-2个杂原子的C3-C7脂肪环，
其中，环上包含不多于2个羰基，或者环上氢原子进一步被不多于2个有烷基取代或无取代的氨基取代，杂原子选自氮，氧或硫，当杂原子为氮原子时，氮原子无取代或进一步被C1-C4烷基取代；
Rb选自氢，C1-C4烷基，C3-C7环烷基，含1-2个杂原子的C3-C7脂肪环，
其中，环上包含不多于2个羰基，或者环上氢原子进一步被不多于2个有烷基取代或无取代的氨基取代，杂原子选自氮，氧或硫，当杂原子为氮原子时，氮原子无取代或进一步被C1-C4烷基取代；
X和Y均为C；
Z1和Z2选自C或杂原子，且Z1和Z2是相同的或不同的，
其中，杂原子选自氮，氧或硫，当杂原子为氮原子时，氮原子无取代或进一步被甲基取代。
在另一个优选实施方式中，对于本发明所述的具有通式(I)或通式(II)所示结构的氨基嘧啶衍生物或其立体异构体、药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物或前药而言，
其中，R1选自氢，卤素，硝基，氰基，甲基，三氟甲基，氨基，甲氨基或二甲氨基；
R2选自苄胺基或2-苯基吡咯烷基，并且所述R2无取代或进一步被1-4个Ra取代；
Ra选自氢，卤素，C1-C4烷基或C1-C4卤代烷基；
R3选自氢，卤素，磺胺基，O上有取代或无取代的羟甲基，N上有烷基取代或无取代的氨基，N上被1-2个Rb所取代的酰胺基，含1-2个杂原子的C3-C7脂肪环，
其中，环上包含不多于2个羰基，或者环上氢原子进一步被不多于2个有烷基取代或无取代的氨基取代，杂原子选自氮，氧或硫，当杂原子为氮原子时，氮原子无取代或进一步被C1-C4烷基取代；
Rb选自氢，C1-C4烷基，C3-C7环烷基，含1-2个杂原子的C3-C7脂肪环，
其中，环上包含不多于2个羰基，或者环上氢原子进一步被不多于2个有烷基取代或无取代的氨基取代，杂原子选自氮，氧或硫，当杂原子为氮原子时，氮原子无取代或进一步被C1-C4烷基取代；
X和Y均为C；
Z1和Z2选自C或杂原子，且Z1和Z2是相同的或不同的，
其中，杂原子选自氮，氧或硫，当杂原子为氮原子时，氮原子无取代或进一步被甲基取代。
在又一个优选实施方式中，对于本发明所述的具有通式(I)或通式(II)所示结构的氨基嘧啶衍生物或其立体异构体、药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物或前药而言，
其中，R1选自氢，卤素，硝基，氰基，甲基或三氟甲基；
R2选自苄胺基或2-苯基吡咯烷基，并且所述R2无取代或进一步被1-4个Ra取代；
Ra选自氢，卤素，C1-C4烷基或C1-C4卤代烷基；
R3选自氢，磺胺基，羟甲基，被C1-C4烷基取代的羟甲基，氨基，甲氨基，二甲氨基，吗啉基，硫代吗啉基，哌嗪基，被C1-C4烷基取代的哌嗪基，高哌嗪基，被C1-C4烷基取代的高哌嗪基，2-氧代吗啉基，2-氧代哌嗪基，3-氧代哌嗪基，哌啶基，1-氮杂环丁基，吡咯烷基或含有Rb取代的羰基；
Rb选自氢，N上有取代或无取代的氨基，含1-2个杂原子的C3-C7脂肪环，
其中，环上包含不多于2个羰基，或者环上氢原子进一步被不多于2个有烷基取代或无取代的氨基取代，杂原子选自氮，氧或硫，当杂原子为氮原子时，氮原子无取代或进一步被C1-C4烷基取代；
或者，Rb选自含有Rc取代的氨基，吗啉基，硫代吗啉基，哌嗪基，被C1-C4烷基取代的哌嗪基，高哌嗪基，被C1-C4烷基取代的高哌嗪基，2-氧代吗啉基，2-氧代哌嗪基，3-氧代哌嗪基，哌啶基，1-氮杂环丁基，吡咯烷基，4-氨基哌啶基，其中所述氨基无取代或进一步被1-2个C1-C4烷基取代，3-氨基哌啶基，其中所述氨基无取代或进一步被1-2个C1-C4烷基取代；
Rc选自氢，C1-C4烷基，C3-C7含1-2个杂原子的脂肪环，其中，环上可包括不多于2个羰基，环上氢原子可进一步被不多于2个有烷基取代或无取代的氨基取代，杂原子可为氮，氧，硫，当杂原子为氮原子时，氮原子可进一步被C1-C4烷基取代；
或者，Rb选自氢，氨基，二甲氨基，哌啶-4-氨基，其中所述哌啶环上的N原子无取代或进一步被C1-C4烷基取代，哌啶-3-氨基，其中所述哌啶环上的N原子无取代或进一步被C1-C4烷基取代，四氢吡咯基-2-氨基，其中所述四氢吡唑环上的N原子无取代或进一步被C1-C4烷基取代，氮杂环丁基-2-氨基，其中所述氮杂环丁基上的N原子无取代或进一步被C1-C4烷基取代，吗啉基，硫代吗啉基，哌嗪基，被C1-C4烷基取代的哌嗪基，高哌嗪基，被C1-C4烷基取代的高哌嗪基，2-氧代吗啉基，2-氧代哌嗪基，3-氧代哌嗪基，哌啶基，1-氮杂环丁基，吡咯烷基，4-氨基哌啶基，其中所述氨基无取代或进一步被1-2个C1-C4烷基取代，3-氨基哌啶基，其中所述氨基无取代或进一步被1-2个C1-C4烷基取代；
X和Y均为C；
Z1和Z2选自C或杂原子，且Z1和Z2是相同的或不同的，
其中，杂原子选自氮，氧或硫，当杂原子为氮原子时，氮原子无取代或进一步被甲基取代。
在一个更优选的实施方式中，对于本发明所述的具有通式(I)或通式(II)所示结构的氨基嘧啶衍生物或其立体异构体、药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物或前药而言，所述衍生物如下所示：
4-({5-氯-4-[(3-氟苄基)氨基]嘧啶-2-基}氨基苯磺酰胺(实施例1)；
3-({5-氯-4-[(3-氟苄基)氨基]嘧啶-2-基}氨基苯磺酰胺(实施例2)；
[3-({5-氯-4-[(3-氟苄基)氨基]嘧啶-2-基}氨基)苄基]甲醇(实施例3)；
5-氯-N2-[4-(二甲氨基)苄基]-N4-(三氟苄基)嘧啶-2,4-二胺(实施例4)；
5-氯-N2-[4-(4-甲基哌嗪-1-基)苄基]-N4-(三氟苄基)嘧啶-2,4-二胺(实施例5)；
5-氯-N2-[3-(4-甲基哌嗪-1-基)苄基]-N4-(三氟苄基)嘧啶-2,4-二胺(实施例6)；
5-氯-N2-[4-(4-乙基哌嗪-1-基)苄基]-N4-(三氟苄基)嘧啶-2,4-二胺(实施例7)；
5-氯-N2-[4-(4-吗啉基)苄基]-N4-(三氟苄基)嘧啶-2,4-二胺(实施例8)；
5-氯-N2-[3-(4-吗啉基)苄基]-N4-(三氟苄基)嘧啶-2,4-二胺(实施例9)；
4-({5-氯-4-[(3-氟苄基)氨基]嘧啶-2-基}氨基苯甲酰胺(实施例10)；
5-氯-N2-[3-(乙氧基甲基)苄基]-N4-(三氟苄基)嘧啶-2,4-二胺(实施例11)；
5-氯-N2-[3-(异丙氧基甲基)苄基]-N4-(三氟苄基)嘧啶-2,4-二胺(实施例12)；
4-[4-({5-氯-4-[(3-氟苄基)氨基]嘧啶-2-基}氨基)苄基]吗啉-3-酮(实施例13)；
[4-({5-氯-4-[(3-氟苄基)氨基]吡啶-2-基}氨基)苯基](4-甲基哌嗪-1-基)甲基酮(实施例14)；
[3-({5-氯-4-[(3-氟苄基)氨基]吡啶-2-基}氨基)苯基](4-甲基哌嗪-1-基)甲基酮(实施例15)；
[4-({5-氯-4-[(3-氟苄基)氨基]吡啶-2-基}氨基)苯基](吗啉基)甲基酮(实施例16)；
[3-({5-氯-4-[(3-氟苄基)氨基]吡啶-2-基}氨基)苯基](吗啉基)甲基酮(实施例17)；
[3-({5-氯-4-[(3-氟苄基)氨基]吡啶-2-基}氨基)苯基](哌啶-1-基)甲基酮(实施例18)；
[3-({5-氯-4-[(3-氟苄基)氨基]吡啶-2-基}氨基)苯基](4-乙基哌嗪-1-基)甲基酮(实施例19)；
[3-({5-氯-4-[(3-氟苄基)氨基]吡啶-2-基}氨基)苯基](4-异丙基哌嗪-1-基)甲基酮(实施例20)；
4-[3-({5-氯-4-[(3-氟苄基)氨基]嘧啶-2-基}氨基)苯甲酰基]哌嗪-2-酮(实施例21)；
[3-({5-氯-4-[(3-氟苄基)氨基]吡啶-2-基}氨基)苯基](哌嗪-1-基)甲基酮(实施例22)；
[3-({5-氯-4-[(3-氟苄基)氨基]吡啶-2-基}氨基)苯基](4-甲基-1,4高哌嗪-1-基)甲基酮(实施例23)；
[3-({5-氯-4-[(3-氟苄基)氨基]吡啶-2-基}氨基)苯基](1,4高哌嗪-1-基)甲基酮(实施例24)；
[3-({5-氯-4-[(3-氟苄基)氨基]吡啶-2-基}氨基)苯基][4-(二甲氨基)哌啶-1-基]甲基酮(实施例25)；
[3-({5-氯-4-[(3-氟苄基)氨基]吡啶-2-基}氨基)苯基][4-(甲氨基)哌啶-1-基]甲基酮(实施例26)；
[3-({5-氯-4-[(3-氟苄基)氨基]吡啶-2-基}氨基)苯基](4-氨基哌啶-1-基)甲基酮(实施例27)；
3-({5-氯-4-[(3-氟苄基)氨基]嘧啶-2-基}氨基)-N-(1-甲基哌啶-4-基)苯甲酰胺(实施例28)；
3-({5-氯-4-[(3-氟苄基)氨基]嘧啶-2-基}氨基)-N-(哌啶-4-基)苯甲酰胺(实施例29)；
(R)-[3-({5-氯-4-[(3-氟苄基)氨基]吡啶-2-基}氨基)苯基](3-氨基哌啶-1-基)甲基酮(实施例30)；
(S)-[3-({5-氯-4-[(3-氟苄基)氨基]吡啶-2-基}氨基)苯基](3-氨基哌啶-1-基)甲基酮(实施例31)；
(S)-3-({5-氯-4-[(3-氟苄基)氨基]嘧啶-2-基}氨基)-N-(哌啶-3-基)苯甲酰胺(实施例32)；
(R)-3-({5-氯-4-[(3-氟苄基)氨基]嘧啶-2-基}氨基)-N-(哌啶-3-基)苯甲酰胺(实施例33)；
3-({5-氯-4-[(4-氟苄基)氨基]嘧啶-2-基}氨基)-N-(哌啶-3-基)苯甲酰胺(实施例34)；
3-({5-氯-4-[(3,5-二氟苄基)氨基]嘧啶-2-基}氨基)-N-(哌啶-3-基)苯甲酰胺(实施例35)；
3-({5-氯-4-[(3,4,5-三氟苄基)氨基]嘧啶-2-基}氨基)-N-(哌啶-3-基)苯甲酰胺(实施例36)；
3-({5-氯-4-[(2-氟苄基)氨基]嘧啶-2-基}氨基)-N-(哌啶-3-基)苯甲酰胺(实施例37)；
3-({5-氯-4-[(3,4-二氟苄基)氨基]嘧啶-2-基}氨基)-N-(哌啶-3-基)苯甲酰胺(实施例38)；
3-({5-氯-4-[(2,6-二氟苄基)氨基]嘧啶-2-基}氨基)-N-(哌啶-3-基)苯甲酰胺(实施例39)；
3-({5-氯-4-[(2,5-二氟苄基)氨基]嘧啶-2-基}氨基)-N-(哌啶-3-基)苯甲酰胺(实施例40)；
3-({5-氯-4-[(2,4-二氟苄基)氨基]嘧啶-2-基}氨基)-N-(哌啶-3-基)苯甲酰胺(实施例41)；
3-({5-氯-4-[(2,3-二氟苄基)氨基]嘧啶-2-基}氨基)-N-(哌啶-3-基)苯甲酰胺(实施例42)；
3-({5-氯-4-[2-(3-氟苯基)四氢吡咯-1-基]嘧啶-2-基}氨基)-N-(哌啶-3-基)苯甲酰胺(实施例42)；
3-({5-氯-4-[2-(4-氟苯基)四氢吡咯-1-基]嘧啶-2-基}氨基)-N-(哌啶-3-基)苯甲酰胺(实施例44)；
3-({5-氯-4-[2-(3,5-二氟苯基)四氢吡咯-1-基]嘧啶-2-基}氨基)-N-(哌啶-3-基)苯甲酰胺(实施例45)；
3-({5-氯-4-[2-(3,4,5-三氟苯基)四氢吡咯-1-基]嘧啶-2-基}氨基)-N-(哌啶-3-基)苯甲酰胺(实施例46)；
3-({5-氟-4-[(3-氟苄基)氨基]嘧啶-2-基}氨基)-N-(哌啶-3-基)苯甲酰胺(实施例47)；
3-({5-溴-4-[(3-氟苄基)氨基]嘧啶-2-基}氨基)-N-(哌啶-3-基)苯甲酰胺(实施例48)；
3-({5-甲基-4-[(3-氟苄基)氨基]嘧啶-2-基}氨基)-N-(哌啶-3-基)苯甲酰胺(实施例49)；
3-({5-硝基-4-[(3-氟苄基)氨基]嘧啶-2-基}氨基)-N-(哌啶-3-基)苯甲酰胺(实施例50)；
3-({4-[(3-氟苄基)氨基]-5H-吡咯[3,2-d]嘧啶-2-基)氨基-N-(哌啶-3-基)苯甲酰胺(实施例51)；
3-({4-[(3-氟苄基)氨基]-7H-吡咯[2,3-d]嘧啶-2-基)氨基-N-(哌啶-3-基)苯甲酰胺(实施例52)；
3-({4-[(3-氟苄基)氨基]-7-甲基-7H-吡咯[2,3-d]嘧啶-2-基)氨基-N-(哌啶-3-基)苯甲酰胺(实施例53)；
3-({4-[(3-氟苄基)氨基]噻吩[2,3-d]嘧啶-2-基)氨基-N-(哌啶-3-基)苯甲酰胺(实施例54)；
3-({4-[(3-氟苄基)氨基]噻吩[3,2-d]嘧啶-2-基)氨基-N-(哌啶-3-基)苯甲酰胺(实施例55)；
3-({5-三氟甲基基-4-[(3-氟苄基)氨基]嘧啶-2-基}氨基)-N-(哌啶-3-基)苯甲酰胺(实施例56)；
3-({5-三氟甲基基-4-[(4-氟苄基)氨基]嘧啶-2-基}氨基)-N-(哌啶-3-基)苯甲酰胺(实施例57)；
(R)-3-({5-三氟甲基基-4-[(3-氟苄基)氨基]嘧啶-2-基}氨基)-N-(哌啶-3-基)苯甲酰胺(实施例58)；
(R)-3-({5-三氟甲基基-4-[(4-氟苄基)氨基]嘧啶-2-基}氨基)-N-(哌啶-3-基)苯甲酰胺(实施例59)；
(S)-3-({5-三氟甲基基-4-[(3-氟苄基)氨基]嘧啶-2-基}氨基)-N-(哌啶-3-基)苯甲酰胺(实施例60)；或
(S)-3-({5-三氟甲基基-4-[(4-氟苄基)氨基]嘧啶-2-基}氨基)-N-(哌啶-3-基)苯甲酰胺(实施例61)。
在第二个方面中，本发明提供了上述第一个方面所述的通式(I)所示氨基嘧啶衍生物或其立体异构体、药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物或前药的制备方法：
(1)目标衍生物具有如通式3所示结构或类似结构，且R1为卤素，硝基，氰基或其他给电子基，R3为不含有酰胺键的取代基时，按照路线1所示方法制备，即，以多氯取代的嘧啶为起始原料1，在碱性条件下与不同取代的苄胺经过选择性取代反应得到中间体2，中间体2在酸催化的条件下，与不同取代的芳胺经过取代反应得到目标化合物3，根据路线1方法亦可制备具有与通式3类似结构的目标化合物，将条件a中的苄胺替换为其他胺，即可制备含有其他基团取代的目标化合物；
进一步地，以多氯嘧啶作为起始原料1，与不同取代的苄胺经过亲核取代反应得到中间体2，反应溶剂可为甲醇，乙醇，异丙醇，正丙醇，叔丁醇，仲丁醇，正丁醇，二甲基亚砜，四氢呋喃，1,4-二氧六环，N,N-二甲基甲酰胺，优选乙醇，反应温度为0～78℃，优选25℃，反应中的碱可为三乙胺，N,N-二异丙基乙胺，碳酸铯，碳酸钾，碳酸钠，碳酸氢钠等，优选N,N-二异丙基乙胺；中间体2与不同取代的芳胺反应得到目标化合物3，反应溶剂可为甲醇，乙醇，异丙醇，正丙醇，叔丁醇，仲丁醇，正丁醇，二甲基亚砜，四氢呋喃，1,4-二氧六环，N,N-二甲基甲酰胺，优选乙醇，反应温度为30～150℃，优选120℃，反应中的酸可为氯化氢的乙酸乙酯饱和溶液，氯化氢的乙醇溶液，氯化氢的1,4-二氧六环溶液，氯化氢的甲醇溶液，氯化氢的水溶液，对甲苯磺酸，苯磺酸等，优选氯化氢的1,4-二氧六环溶液；
(2)目标衍生物具有如通式6所示结构或类似结构，且R3为不含有酰胺键的取代基时，按照路线2所示方法制备，即，以5-三氟甲基-2,4-二氯嘧啶为起始原料4，在碱性条件下经过选择性取代反应得到中间体5，中间体5进一步在碱性条件下发生取代反应得到目标化合物6，根据路线2方法亦可制备具有与通式6类似结构的目标化合物，将条件d中的苄胺替换为其他胺，即可制备含有其他基团取代的目标化合物；
进一步地，以5-三氟甲基-2,4-二氯嘧啶为起始原料4，与不同取代的芳胺发生亲核取代反应得到中间体5，反应溶剂可为甲醇，乙醇，异丙醇，正丙醇，叔丁醇，仲丁醇，正丁醇，二甲基亚砜，四氢呋喃，1,4-二氧六环，N,N-二甲基甲酰胺，优选叔丁醇，反应中的碱可为三乙胺，N,N-二异丙基乙胺，碳酸铯，碳酸钾，碳酸钠，碳酸氢钠等，优选N,N-二异丙基乙胺，反应温度为0～100℃，优选70℃；中间体5与不同取代的胺发生亲核取代反应得到目标化合物6，反应溶剂可为甲醇，乙醇，异丙醇，正丙醇，叔丁醇，仲丁醇，正丁醇，二甲基亚砜，四氢呋喃，1,4-二氧六环，N,N-二甲基甲酰胺，优选N,N-二甲基甲酰胺，反应中的碱可为三乙胺，N,N-二异丙基乙胺，碳酸铯，碳酸钾，碳酸钠，碳酸氢钠等，优选N,N-二异丙基乙胺，反应温度为55～185℃，优选120℃；
(3)目标衍生物具有如通式8所示结构或类似的结构，且R1为卤素，硝基，氰基或其他给电子基时，按照路线3所示方法制备，即，以多氯取代的嘧啶为起始原料1，在碱性条件下经过选择性取代反应得到中间体2，中间体2在酸催化条件下与间氨基苯甲酸反应得到中间体7，中间体7与不同的胺缩合得到目标化合物8，根据路线3方法亦可制备具有类似结构的目标化合物，将条件a中的苄胺替换为其他胺，即可制备含有其他基团取代的目标化合物；将条件d中的反应物由间氨基苯甲酸替换为对氨基苯甲酸即可制备取代基在对位的产物；将条件e中不同的胺替换为含有Boc保护的胺，并在原有缩合反应后串联强酸性条件下的脱保护反应，即可得到通式8所示结构的其他类似物；
进一步地，以多氯嘧啶为起始原料1，与不同取代的苄胺经过亲核取代反应得到中间体2，反应溶剂可为甲醇，乙醇，异丙醇，正丙醇，叔丁醇，仲丁醇，正丁醇，二甲基亚砜，四氢呋喃，1,4-二氧六环，N,N-二甲基甲酰胺，优选乙醇，反应温度为0～78℃，优选25℃，反应中的碱可为三乙胺，N,N-二异丙基乙胺，碳酸铯，碳酸钾，碳酸钠，碳酸氢钠等，优选N,N-二异丙基乙胺；中间体2与间氨基苯甲酸反应中间体7，反应溶剂可为甲醇，乙醇，异丙醇，正丙醇，叔丁醇，仲丁醇，正丁醇，二甲基亚砜，四氢呋喃，1,4-二氧六环，N,N-二甲基甲酰胺，优选乙醇，反应温度为30～150℃，优选120℃，反应中的酸可为氯化氢的乙酸乙酯饱和溶液，氯化氢的乙醇溶液，氯化氢的1,4-二氧六环溶液，氯化氢的甲醇溶液，氯化氢的水溶液，对甲苯磺酸，苯磺酸等，优选氯化氢的1,4-二氧六环溶液。中间体7与不同的胺经过缩合反应得到目标化合物8，反应溶剂可为二氯甲烷，三氯甲烷，丙酮，N,N-二甲基甲酰胺，二甲基亚砜，四氢呋喃，1,4-二氧六环等，优选N,N-二甲基甲酰胺，反应温度为-20～40℃，优选0～20℃，反应中使用的缩合剂可为氯化亚砜，草酰氯，2-(7-氮杂苯并三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸酯，O-苯并三氮唑-四甲基脲六氟磷酸盐，二环己基碳二亚胺，1-羟基苯并***，(1-乙基-3(3-二甲基丙胺)碳二亚胺)等，优选1-羟基苯并***，及(1-乙基-3(3-二甲基丙胺)碳二亚胺)，反应中的碱可为碳酸铯，碳酸钾，碳酸钠，三乙胺，N,N-二异丙基乙胺等，优选N,N-二异丙基乙胺；强酸条件下的脱保护反应的反应溶剂可为乙酸乙酯，甲醇，乙醇，二氧六环等，优选乙酸乙酯，反应温度为-20～40℃，优选0～20℃，反应中的酸可为盐酸，三氟乙酸，苯磺酸等，优选盐酸；
(4)目标衍生物具有如通式12所示结构或类似的结构，按照路线4所示方法制备，即，以间氨基苯甲酸为起始原料9，与不同的胺经过缩合反应得到中间体10，中间体10与5-三氟甲基-2,4-二氯嘧啶发生取代反应得到中间体11，中间体11与不同取代的苄胺经过取代反应得到目标化合物12，根据路线4方法亦可制备具有类似结构的目标化合物，将条件e中不同的胺替换为含有Boc保护的胺，并在原有条件h后串联强酸性条件下的脱保护反应，即可得到通式12所示结构的其他类似物；将条件f中的反应物由间氨基苯甲酸替换为对氨基苯甲酸即可制备取代基在对位的产物；将条件h中的苄胺替换为其他胺，即可制备含有其他基团取代的目标化合物；
进一步地以间氨基苯甲酸为起始原料，与不同的胺发生缩合反应得到中间体10，反应溶剂可为二氯甲烷，三氯甲烷，丙酮，N,N-二甲基甲酰胺，二甲基亚砜，四氢呋喃，1,4-二氧六环等，优选N,N-二甲基甲酰胺，反应温度为-20～40℃，优选0～20℃，反应中使用的缩合剂可为氯化亚砜，草酰氯，2-(7-氮杂苯并三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸酯，O-苯并三氮唑-四甲基脲六氟磷酸盐，二环己基碳二亚胺，1-羟基苯并***，(1-乙基-3(3-二甲基丙胺)碳二亚胺)等，优选1-羟基苯并***，及(1-乙基-3(3-二甲基丙胺)碳二亚胺)，反应中的碱可为碳酸铯，碳酸钾，碳酸钠，三乙胺，N,N-二异丙基乙胺等，优选N,N-二异丙基乙胺；中间体10与5-三氟甲基-2,4-二氯嘧啶发生取代反应得到中间体11，反应溶剂可为甲醇，乙醇，异丙醇，正丙醇，叔丁醇，仲丁醇，正丁醇，二甲基亚砜，四氢呋喃，1,4-二氧六环，N,N-二甲基甲酰胺，优选叔丁醇，反应中的碱可为三乙胺，N,N-二异丙基乙胺，碳酸铯，碳酸钾，碳酸钠，碳酸氢钠等，优选N,N-二异丙基乙胺，反应温度为0～100℃，优选70℃；中间体11与不同取代的胺发生亲核取代反应得到目标化合物12，反应溶剂可为甲醇，乙醇，异丙醇，正丙醇，叔丁醇，仲丁醇，正丁醇，二甲基亚砜，四氢呋喃，1,4-二氧六环，N,N-二甲基甲酰胺，优选N,N-二甲基甲酰胺，反应中的碱可为三乙胺，N,N-二异丙基乙胺，碳酸铯，碳酸钾，碳酸钠，碳酸氢钠等，优选N,N-二异丙基乙胺，反应温度为55～185℃，优选120℃。
在第三个方面中，本发明提供了上述第一个方面所述的通式(II)所示氨基嘧啶衍生物或其立体异构体、药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物或前药的制备方法：
(1)目标衍生物具有如通式15所示结构或类似的结构，按照路线5所示方法制备，即，将起始原料13在碱性条件下与不同取代的苄胺发生取代反应得到中间体14，中间体14与不同的芳胺发生钯催化的偶联反应得到目标化合物15，其中，部分含有Boc保护的复杂芳胺需要在钯催化的偶联反应后串联强酸条件下的脱保护反应，才能得到目标化合物，根据路线5方法亦可制备具有类似结构的目标化合物，将起始原料13中的噻吩环替换为呋喃环，N上含有取代基的吡咯环或者改变杂原子的位置，即可得到不同母核的通式15所示结构的其他类似物；将条件i中的苄胺替换为其他胺，即可制备含有其他基团取代的目标化合物；
进一步地，将起始原料13与不同取代的苄胺经过亲核取代反应得到中间体14，反应溶剂可为甲醇，乙醇，异丙醇，正丙醇，叔丁醇，仲丁醇，正丁醇，二甲基亚砜，四氢呋喃，1,4-二氧六环，N,N-二甲基甲酰胺，优选乙醇，反应温度为0～78℃，优选25℃，反应中的碱可为三乙胺，N,N-二异丙基乙胺，碳酸铯，碳酸钾，碳酸钠，碳酸氢钠等，优选N,N-二异丙基乙胺；中间体14与不同的芳胺发生钯催化的偶联反应得到目标化合物15，反应温度为90～150℃，优选100～120℃，反应溶剂可为二甲基亚砜，甲苯，N,N-二甲基甲酰胺，N-甲基吡咯烷酮，1,4-二氧六环，四氢呋喃等，优选1,4-二氧六环，催化剂可为乙酸钯，Pd(dba)2，四三苯基磷钯，PdCl2(dppf)2等，优选乙酸钯，配体可为三苯基磷，Xphos，Xtanphos等，优选Xtanphos，碱可为乙酸钾，碳酸钾，碳酸钠，碳酸氢钠，氢化钠，叔丁醇钾，叔丁醇钠，碳酸铯，甲醇钠，乙醇钠等，优选碳酸铯；
(2)目标衍生物具有如通式20所示结构或类似的结构，按照路线6所示方法制备，即，使起始原料16经过Ts保护得到中间体17，中间体17与不同取代的苄胺反应得到中间体18，中间体18经过钯催化的偶联反应得到中间体19，中间体19在碱性条件下脱除Ts保护得到目标化合物20，其中，部分含有Boc保护的复杂芳胺需要在钯催化的偶联反应后串联强酸条件下的脱保护反应，才能得到中间体19，根据路线6方法亦可制备具有类似结构的目标化合物，将条件i中的苄胺替换为其他胺，即可制备含有其他基团取代的目标化合物；改变起始原料16中N原子的位置，可得到具有其他母核的目标化合物；
进一步地，使起始原料16经过Ts保护得到中间体17，反应溶剂可为甲醇，乙醇，异丙醇，正丙醇，叔丁醇，仲丁醇，正丁醇，二甲基亚砜，四氢呋喃，1,4-二氧六环，N,N-二甲基甲酰胺，二氯甲烷，三氯甲烷，甲基叔丁基醚，***等，优选四氢呋喃，反应温度可为35～125℃，优选80℃，反应中的碱可为三乙胺，N,N-二异丙基乙胺，碳酸铯，碳酸钾，碳酸钠，碳酸氢钠，氢化钠，氢化钙等，优选氢化钠；中间体17与不同取代的苄胺反应得到中间体18，反应溶剂可为甲醇，乙醇，异丙醇，正丙醇，叔丁醇，仲丁醇，正丁醇，二甲基亚砜，四氢呋喃，1,4-二氧六环，N,N-二甲基甲酰胺，优选乙醇，反应温度为0～78℃，优选25℃，反应中的碱可为三乙胺，N,N-二异丙基乙胺，碳酸铯，碳酸钾，碳酸钠，碳酸氢钠等，优选N,N-二异丙基乙胺；中间体18经过钯催化的偶联反应得到中间体19，反应温度为90～150℃，优选100～120℃，反应溶剂可为二甲基亚砜，甲苯，N,N-二甲基甲酰胺，N-甲基吡咯烷酮，1,4-二氧六环，四氢呋喃等，优选1,4-二氧六环，催化剂可为乙酸钯，Pd(dba)2，四三苯基磷钯，PdCl2(dppf)2等，优选乙酸钯，配体可为三苯基磷，Xphos，Xtanphos等，优选Xtanphos，碱可为乙酸钾，碳酸钾，碳酸钠，碳酸氢钠，氢化钠，叔丁醇钾，叔丁醇钠，碳酸铯，甲醇钠，乙醇钠等，优选碳酸铯；中间体19在碱性条件下脱除Ts保护得到目标化合物20，反应溶剂可为甲醇，乙醇，水，四氢呋喃，丙酮，1,4-二氧六环，N,N-二甲基甲酰胺，二甲基亚砜，N-甲基吡咯烷酮等，优选水和乙醇的混合溶液，反应温度为60～120℃，优选80～100℃，反应中的碱可为氢氧化钠，氢氧化钾，氢氧化铯等，优选氢氧化钠。
在第四个方面中，本发明提供了一种药物组合物，所述药物组合物包含治疗有效量的上述第一个方面所述的氨基嘧啶衍生物或其立体异构体、药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物或前药以及药学上可接受的载体或赋形剂。
在第五个方面中，本发明提供了上述第一个方面所述的氨基嘧啶衍生物或其立体异构体、药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物或前药或者上述第四个方面所述的药物组合物在制备TRK抑制剂中的用途。
在第六个方面中，本发明提供了上述第一个方面所述的氨基嘧啶衍生物或其立体异构体、药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物或前药或者上述第四个方面所述的药物组合物在制备预防或治疗与TRK的表达或活性相关的疾病的药物中的用途，其特征在于：优选地，所述疾病为肿瘤、癌症或由不同原因而引起的剧痛，特别是由NTRK基因融合而导致的癌症。
本发明相对于现有技术，具有以下有益效果：
本发明着眼于NTRK基因融合型肿瘤，设计了一系列新型氨基嘧啶衍生物，并发现具有此类结构的化合物表现出较好的TRK抑制活性，可以用以治疗由NTRK基因融合所引起的肿瘤或与TRK表达异常相关的其他疾病。
具体实施方式
下面参照具体的实施例对本发明做进一步说明。应当理解，此处所描述的具体实施例仅用于解释本发明，并不用于限定本发明的范围。化合物的核磁共振氢谱用BrukerARX-400测定；所用试剂均为分析纯或化学纯。
实施例中未注明具体技术或条件者，按照本领域内的文献所描述的技术或条件，或者按照产品说明书进行。所用试剂或仪器未注明生产厂商者，均为可通过正规渠道购买得到的常规产品。
下面实施例中的实验方法，如无特殊说明，均为常规方法。下述实施例中所用的试验材料，如无特殊说明，均为市售产品。
实施例1的制备路线如下所示：
具体合成步骤如下：
2,5-二氯-N-(3-氟苄基)嘧啶-4-胺(2)的合成
将2,4,5-三氯嘧啶(1.00g,5.50mmol)溶于15mL无水乙醇，加入N,N-二异丙基乙胺(1.00mL,6.05mmol)，室温搅拌10min，向反应液内滴加3-氟苄胺(0.69mL,6.05mmol)的无水乙醇(15mL)溶液,室温反应。TLC监测原料反应完毕，旋除溶剂，柱层析纯化，得淡黄色固体，收率88％。
4-({5-氯-4-[(3-氟苄基)氨基]嘧啶-2-基}氨基)苯磺酰胺(实施例1)的制备
将中间体2(0.10g,0.37mmol)溶于3mL异丙醇，加入4-氨基苯磺酰胺(0.070g,0.41mmol)和催化量的饱和的氯化氢1,4-二氧六环溶液，在封管下加热至120℃。TLC监测原料反应完毕，冷却反应液，有白色固体析出，过滤，用少量异丙醇洗涤滤饼，甲醇重结晶，得到白色粉末状固体，收率85％。1HNMR(600MHz,DMSO-d6)δ10.64(s,1H),9.00(s,1H),8.27(s,1H),7.70–7.58(m,4H),7.43–7.37(m,1H),7.26(s,2H),7.17(t,J＝9.8Hz,1H),7.09(td,J＝8.7,2.2Hz,1H),4.69(d,J＝5.5Hz,2H).HRMS(ESI,m/z)理论值C17H15ClFN4O2SNa[M+Na]+,430.0517；实测值430.0521。
3-({5-氯-4-[(3-氟苄基)氨基]嘧啶-2-基}氨基)苯磺酰胺(实施例2)的制备
参考制备实施例1的方法，将b步骤中4-胺基苯磺酰胺原料等比例替换为3-胺基苯磺酰胺，即得实施例2。1HNMR(600MHz,DMSO-d6)δ10.23(s,1H),8.69(s,1H),8.26–8.15(m,1H),8.11(d,J＝10.7Hz,1H),7.68(s,1H),7.52–7.31(m,5H),7.14(t,J＝9.5Hz,2H),7.05(td,J＝6.8,1.7Hz,1H),4.67(d,J＝5.7Hz,2H).HRMS(ESI,m/z)理论值C17H15ClFN4O2SNa[M+Na]+,430.0517；实测值430.0518。
[3-({5-氯-4-[(3-氟苄基)氨基]嘧啶-2-基}氨基)苄基]甲醇(实施例3)的制备
参考制备实施例1的方法，将b步骤中4-胺基苯磺酰胺原料等比例替换为3-氨基苄醇，即得实施例3。1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ10.44(s,1H),9.15(s,1H),8.26(s,1H),7.46(s,1H),7.36(td,J＝8.0,6.2Hz,1H),7.30(d,J＝8.1Hz,1H),7.22(t,J＝7.8Hz,1H),7.13(t,J＝7.5Hz,2H),7.10–7.02(m,3H),4.66(d,J＝6.1Hz,2H),4.42(s,2H).HRMS(ESI,m/z)理论值C18H17ClFN4O[M+H]+,359.1075；实测值359.1082。
5-氯-N2-[4-(二甲氨基)苄基]-N4-(三氟苄基)嘧啶-2,4-二胺(实施例4)的制备
参考制备实施例1的方法，将b步骤中4-胺基苯磺酰胺原料等比例替换为4-二甲氨基苯胺，即得实施例4。1HNMR(600MHz,DMSO-d6)δ10.48(s,1H),9.05(s,1H),8.23(s,1H),7.55–7.35(m,5H),7.15(d,J＝7.7Hz,1H),7.09(q,J＝9.8,8.5Hz,3H),4.64(d,J＝6.0Hz,2H),3.05(s,6H).HRMS(ESI,m/z)理论值C19H20ClFN5[M+H]+,372.1391；实测值372.1396。
5-氯-N2-[4-(4-甲基哌嗪-1-基)苄基]-N4-(三氟苄基)嘧啶-2,4-二胺(实施例5)的制备
参考制备实施例1的方法，将b步骤中4-胺基苯磺酰胺原料等比例替换为4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯胺，即得实施例5。1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ9.12(s,1H),8.19(s,1H),7.40–7.36(m,1H),7.30(d,J＝8.9Hz,2H),7.13–7.06(m,3H),6.94(d,J＝8.9Hz,2H),4.60(d,J＝6.0Hz,2H),3.75(d,J＝12.4Hz,2H),3.48(d,J＝11.4Hz,2H),3.17–3.04(m,4H),2.80(d,J＝3.9Hz,3H).HRMS(ESI,m/z)理论值C22H24ClFN6[M+H]+,427.1813；实测值427.1817。
5-氯-N2-[3-(4-甲基哌嗪-1-基)苄基]-N4-(三氟苄基)嘧啶-2,4-二胺(实施例6)的制备
参考制备实施例1的方法，将b步骤中4-胺基苯磺酰胺原料等比例替换为3-(4-甲基哌嗪-1-基)苯胺，即得实施例6。1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ10.82(s,1H),8.91(s,1H),8.21(s,1H),7.36(q,J＝7.1,6.5Hz,1H),7.18–7.10(m,3H),7.08(t,J＝7.6Hz,2H),7.04–6.96(m,1H),6.77(d,J＝7.2Hz,1H),4.64(d,J＝5.7Hz,2H),3.69(d,J＝11.0Hz,2H),3.42(s,2H),3.12–3.04(m,4H),2.79(s,3H).HRMS(ESI,m/z)理论值C22H24ClFN6[M+H]+,427.1813；实测值427.1825。
5-氯-N2-[4-(4-乙基哌嗪-1-基)苄基]-N4-(三氟苄基)嘧啶-2,4-二胺(实施例7)的制备
参考制备实施例1的方法，将b步骤中4-胺基苯磺酰胺原料等比例替换为4-(4-乙基哌嗪-1-基)苯胺，即得实施例7。1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ11.06(s,1H),10.37(s,1H),9.18(s,1H),8.21(s,1H),7.38(q,J＝7.7Hz,1H),7.29(d,J＝8.7Hz,2H),7.10(dt,J＝16.2,8.0Hz,3H),6.95(d,J＝8.6Hz,2H),4.61(d,J＝5.8Hz,2H),3.76(d,J＝12.1Hz,3H),3.54(d,J＝11.1Hz,3H),3.18–3.06(m,6H),1.29(t,J＝7.2Hz,3H).HRMS(ESI,m/z)理论值C23H27ClFN6[M+H]+,441.1970；实测值441.1979。
5-氯-N2-[4-(4-吗啉基)苄基]-N4-(三氟苄基)嘧啶-2,4-二胺(实施例8)的制备
参考制备实施例1的方法，将b步骤中4-胺基苯磺酰胺原料等比例替换为4-吗啉基苯胺，即得实施例8。1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ10.21(s,1H),9.05(s,1H),8.17(s,1H),7.38(q,J＝7.8Hz,1H),7.31(d,J＝7.3Hz,2H),7.14–7.06(m,3H),7.02(s,2H),4.60(d,J＝5.7Hz,2H),3.79(s,4H),3.15(s,4H).HRMS(ESI,m/z)理论值C21H22ClFN5O[M+H]+,414.1497；实测值414.1497。
5-氯-N2-[4-(3-吗啉基)苄基]-N4-(三氟苄基)嘧啶-2,4-二胺(实施例9)的制备
参考制备实施例1的方法，将b步骤中4-胺基苯磺酰胺原料等比例替换为3-吗啉基苯胺，即得实施例9。1HNMR(600MHz,DMSO-d6)δ9.05(s,1H),7.98(s,1H),7.81(t,J＝6.2Hz,1H),7.39–7.34(m,1H),7.25(t,J＝2.0Hz,1H),7.17(d,J＝7.7Hz,1H),7.13(d,J＝10.1Hz,1H),7.09(d,J＝8.1Hz,1H),7.05(td,J＝8.6,2.4Hz,1H),7.01(t,J＝8.1Hz,1H),6.49(dd,J＝8.1,2.0Hz,1H),4.66(d,J＝6.2Hz,2H),3.67–3.63(m,4H),2.99–2.94(m,4H).HRMS(ESI,m/z)理论值C21H22ClFN5O[M+H]+,414.1497；实测值414.1507。
4-({5-氯-4-[(3-氟苄基)氨基]嘧啶-2-基}氨基苯甲酰胺(实施例10)的制备
参考制备实施例1的方法，将b步骤中4-胺基苯磺酰胺原料等比例替换为4-氨基苯甲酰胺，即得实施例10。1HNMR(600MHz,DMSO-d6)δ10.55(s,1H),9.04(s,1H),8.27(s,1H),7.88(s,1H),7.79(d,J＝8.7Hz,2H),7.52(d,J＝8.7Hz,2H),7.40(td,J＝7.9,6.2Hz,1H),7.25(s,1H),7.18(d,J＝7.8Hz,1H),7.15(d,J＝10.0Hz,1H),7.09(td,J＝8.6,2.4Hz,1H),4.68(d,J＝6.1Hz,2H).HRMS(ESI,m/z)理论值C18H15ClFN5ONa[M+Na]+,394.0847；实测值394.0850。
5-氯-N2-[3-(乙氧基甲基)苄基]-N4-(三氟苄基)嘧啶-2,4-二胺(实施例11)的制备
参考制备实施例1的方法，将b步骤中4-胺基苯磺酰胺原料等比例替换为4-(乙氧基甲基)苯胺，即得实施例11。1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ9.21(s,1H),7.98(s,1H),7.86(t,J＝6.1Hz,1H),7.51(d,J＝8.4Hz,2H),7.39–7.35(m,1H),7.18(d,J＝7.7Hz,1H),7.14(d,J＝10.1Hz,1H),7.10(d,J＝8.5Hz,2H),7.05(td,J＝8.5,2.4Hz,1H),4.63(d,J＝6.1Hz,2H),4.33(s,2H),3.43(q,J＝7.0Hz,2H),1.13(t,J＝7.0Hz,3H).HRMS(ESI,m/z)理论值C20H21ClFN4O[M+H]+,387.1388；实测值387.1389。
5-氯-N2-[3-(异丙氧基甲基)苄基]-N4-(三氟苄基)嘧啶-2,4-二胺(实施例12)的制备
参考制备实施例1的方法，将b步骤中4-胺基苯磺酰胺原料等比例替换为4-(异丙氧基甲基)苯胺，即得实施例12。1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ9.19(s,1H),7.98(s,1H),7.85(t,J＝6.1Hz,1H),7.49(d,J＝8.4Hz,2H),7.39–7.34(m,1H),7.17(d,J＝7.8Hz,1H),7.14(d,J＝10.1Hz,1H),7.09(d,J＝8.5Hz,2H),7.05(td,J＝8.5,2.4Hz,1H),4.62(d,J＝6.4Hz,1H),4.34(s,2H),3.60(dq,J＝12.2,6.1Hz,1H),1.12(d,J＝6.1Hz,6H).HRMS(ESI,m/z)理论值C21H23ClFN4O[M+H]+,401.1544；实测值401.1547。
4-[4-({5-氯-4-[(3-氟苄基)氨基]嘧啶-2-基}氨基)苄基]吗啉-3-酮(实施例13)的制备
参考制备实施例1的方法，将b步骤中4-胺基苯磺酰胺原料等比例替换为4-(4-氨基苯基)吗啉-3-酮，即得实施例13。1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ9.29(s,1H),7.99(s,1H),7.88(t,J＝6.1Hz,1H),7.56(d,J＝8.8Hz,2H),7.39–7.36(m,1H),7.18(d,J＝7.7Hz,1H),7.16–7.12(m,3H),7.05(td,J＝8.5,2.4Hz,1H),4.63(d,J＝6.1Hz,2H),4.17(s,2H),3.99–3.92(m,2H),3.68–3.61(m,2H).HRMS(ESI,m/z)理论值C21H20ClFN5O2[M+H]+,428.1290；实测值428.1301。
实施例14的制备路线如下所示：
4-({5-氯-4-[(3-氟苄基)氨基)嘧啶-2-基)氨基苯甲酸(4)的制备
参考制备实施例1的方法，将b步骤中4-胺基苯磺酰胺原料等比例替换为对氨基苯甲酸，即得中间体4。
[4-({5-氯-4-[(3-氟苄基)氨基]吡啶-2-基}氨基)苯基](4-甲基哌嗪-1-基)甲基酮(实施例14)的制备
将中间体4(0.10g,0.27mmol)，N-甲基哌嗪(0.032g,0.32mmol)，EDCI(0.061g,0.32mmol)，HOBt(0.043g,0.32mmol)和DIPEA(0.053mL,0.32mmol)溶于3mL DMF，室温反应。TLC监测原料反应完全，将反应液倾入30mL 10％的碳酸钾溶液中，有白色固体析出。减压过滤，用水洗涤滤饼三次，得到白色固体。收率75％。1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ9.45(s,1H),8.02(s,1H),7.94(t,J＝6.1Hz,1H),7.59(d,J＝8.6Hz,2H),7.37(td,J＝7.9,6.2Hz,1H),7.19(t,J＝9.1Hz,3H),7.15(d,J＝10.1Hz,2H),7.05(td,J＝8.4,2.3Hz,2H),4.64(d,J＝6.1Hz,2H),3.48(s,4H),2.36(s,4H),2.23(s,3H).HRMS(ESI,m/z)理论值C23H25ClFN6O[M+H]+,455.1762；实测值455.1785。
[3-({5-氯-4-[(3-氟苄基)氨基]吡啶-2-基}氨基)苯基](4-甲基哌嗪-1-基)甲基酮(实施例15)的制备
参考制备实施例14的方法，将b步骤中对氨基苯甲酸原料等比例替换为间氨基苯甲酸，即得实施例15。1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ9.37(s,1H),8.01(s,1H),7.91(t,J＝6.2Hz,1H),7.70(s,1H),7.64(d,J＝8.2Hz,1H),7.35(td,J＝7.9,6.3Hz,1H),7.21(t,J＝7.9Hz,1H),7.17(d,J＝7.7Hz,1H),7.13(d,J＝10.0Hz,1H),7.04(td,J＝8.7,2.6Hz,1H),6.86(d,J＝7.5Hz,1H),4.64(d,J＝6.1Hz,2H),3.58(s,2H),3.29(s,2H),2.32(s,2H),2.23(s,2H),2.18(s,3H).HRMS(ESI,m/z)理论值C22H25ClFN6O[M+H]+,455.1762；实测值455.1785。
[4-({5-氯-4-[(3-氟苄基)氨基]吡啶-2-基}氨基)苯基](吗啉基)甲基酮(实施例16)的制备
参考制备实施例14的方法，将c步骤中N-甲基哌嗪原料等比例替换为吗啉，即得实施例16。1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ9.46(s,1H),8.02(s,1H),7.95(t,J＝6.0Hz,1H),7.60(d,J＝8.5Hz,2H),7.38(q,J＝7.8Hz,1H),7.23(d,J＝8.6Hz,2H),7.19(d,J＝7.7Hz,1H),7.15(d,J＝10.0Hz,1H),7.05(td,J＝8.6,2.3Hz,0H),4.64(d,J＝6.0Hz,2H),3.60(s,4H),3.48(s,4H).HRMS(ESI,m/z)理论值C22H22ClFN5O2[M+H]+,442.1446；实测值442.1459。[3-({5-氯-4-[(3-氟苄基)氨基]吡啶-2-基}氨基)苯基](吗啉基)甲基酮(实施例17)的制备
参考制备实施例16的方法，将b步骤中对氨基苯甲酸原料等比例替换为间氨基苯甲酸，即得实施例17。1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ9.37(s,1H),8.01(s,1H),7.91(t,J＝6.2Hz,1H),7.72(s,1H),7.67–7.62(m,1H),7.39–7.31(m,1H),7.22(t,J＝7.9Hz,1H),7.17(d,J＝7.7Hz,1H),7.14(d,J＝10.1Hz,1H),7.04(td,J＝8.5,2.3Hz,1H),6.89(d,J＝7.5Hz,1H),4.64(d,J＝6.1Hz,2H),3.65–3.44(m,8H).HRMS(ESI,m/z)理论值C22H22ClFN5O2[M+H]+,442.1446；实测值442.1457。
[3-({5-氯-4-[(3-氟苄基)氨基]吡啶-2-基}氨基)苯基](哌啶-1-基)甲基酮(实施例18)的制备
参考制备实施例17的方法，将c步骤中吗啉原料等比例替换为哌啶，即得实施例18。1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ9.37(s,1H),8.01(s,1H),7.91(t,J＝6.2Hz,1H),7.70(s,1H),7.61(d,J＝8.2Hz,1H),7.39–7.32(m,1H),7.21(t,J＝7.9Hz,1H),7.17(d,J＝7.7Hz,1H),7.14(d,J＝10.1Hz,1H),7.05(td,J＝8.5,2.4Hz,1H),6.84(d,J＝7.5Hz,1H),4.64(d,J＝6.2Hz,2H),3.54(s,2H),3.23(s,2H),1.59(q,J＝6.6,6.1Hz,2H),1.51(s,2H),1.41(s,2H).HRMS(ESI,m/z)理论值C23H24ClFN5O[M+H]+,440.1653；实测值440.1660。
[3-({5-氯-4-[(3-氟苄基)氨基]吡啶-2-基}氨基)苯基](4-乙基哌嗪-1-基)甲基酮(实施例19)的制备
参考制备实施例17的方法，将c步骤中吗啉原料等比例替换为N-乙基哌嗪，即得实施例19。1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ9.37(s,1H),8.01(s,1H),7.91(t,J＝6.2Hz,1H),7.70(s,1H),7.64(d,J＝9.4Hz,1H),7.39–7.31(m,1H),7.21(t,J＝7.9Hz,1H),7.17(d,J＝7.7Hz,1H),7.14(d,J＝10.0Hz,1H),7.04(td,J＝8.5,2.4Hz,1H),6.86(d,J＝7.5Hz,1H),4.64(d,J＝6.1Hz,2H),3.58(s,2H),3.30(s,2H),2.42–2.23(m,6H),0.99(t,J＝7.2Hz,3H).HRMS(ESI,m/z)理论值C24H27ClFN6O[M+H]+,469.1919；实测值469.1932。
[3-({5-氯-4-[(3-氟苄基)氨基]吡啶-2-基}氨基)苯基](4-异丙基哌嗪-1-基)甲基酮(实施例20)的制备
参考制备实施例17的方法，将c步骤中吗啉原料等比例替换为N-异丙基哌嗪，即得实施例20。1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ9.37(s,1H),8.01(s,1H),7.91(t,J＝6.2Hz,1H),7.69(s,1H),7.64(d,J＝9.4Hz,1H),7.37–7.32(m,1H),7.21(t,J＝7.9Hz,1H),7.17(d,J＝7.7Hz,1H),7.14(d,J＝10.0Hz,1H),7.04(td,J＝8.6,2.3Hz,1H),6.86(d,J＝7.5Hz,1H),4.64(d,J＝6.1Hz,2H),3.57(s,2H),3.28(s,2H),2.66(p,J＝6.5Hz,1H),2.45(s,2H),2.36(s,2H),0.96(d,J＝6.5Hz,6H).HRMS(ESI,m/z)理论值C25H29ClFN6O[M+H]+,483.2075；实测值483.2086。
4-[3-({5-氯-4-[(3-氟苄基)氨基]嘧啶-2-基}氨基)苯甲酰基]哌嗪-2-酮(实施例21)的制备
参考制备实施例17的方法，将c步骤中吗啉原料等比例替换为哌嗪-2-酮，即得实施例21。1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ9.41(s,1H),8.12(s,1H),8.02(s,1H),7.93(t,J＝6.2Hz,1H),7.74(s,1H),7.70–7.63(m,1H),7.38–7.31(m,1H),7.24(t,J＝7.9Hz,1H),7.15(dd,J＝18.2,8.9Hz,2H),7.04(td,J＝8.5,2.4Hz,1H),6.93(d,J＝7.5Hz,1H),4.64(d,J＝6.1Hz,2H),4.07–3.44(m,4H),3.21(s,2H).HRMS(ESI,m/z)理论值C22H20ClFN6O2Na[M+Na]+,477.1218；实测值477.1227。
[3-({5-氯-4-[(3-氟苄基)氨基]吡啶-2-基}氨基)苯基](哌嗪-1-基)甲基酮(实施例22)的制备
参考制备实施例17的方法，将c步骤中吗啉原料等比例替换为哌嗪，即得实施例22。1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ9.37(s,1H),8.01(s,1H),7.91(t,J＝5.9Hz,1H),7.69(s,1H),7.63(d,J＝8.1Hz,1H),7.35(q,J＝7.7Hz,1H),7.21(t,J＝7.8Hz,1H),7.17(d,J＝7.6Hz,1H),7.14(d,J＝10.0Hz,1H),7.04(t,J＝8.4Hz,1H),6.85(d,J＝7.4Hz,1H),4.64(d,J＝5.9Hz,2H),3.51(s,2H),3.22(s,2H),2.71(s,2H),2.62(s,1H).HRMS(ESI,m/z)理论值C22H23ClFN6O[M+H]+,441.1606；实测值441.1627。
[3-({5-氯-4-[(3-氟苄基)氨基]吡啶-2-基}氨基)苯基](4-甲基-1,4高哌嗪-1-基)甲基酮(实施例23)的制备
参考制备实施例17的方法，将c步骤中吗啉原料等比例替换为N-甲基高哌嗪，即得实施例23。1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ9.37(s,1H),8.01(s,1H),7.90(t,J＝6.0Hz,1H),7.69(s,1H),7.61(d,J＝7.8Hz,1H),7.38–7.32(m,1H),7.20(td,J＝8.0,3.0Hz,1H),7.17(d,J＝7.7Hz,1H),7.14(d,J＝10.1Hz,1H),7.05(td,J＝8.6,2.4Hz,1H),6.84(t,J＝6.5Hz,1H),4.64(d,J＝6.1Hz,2H),3.60(s,1H),3.58–3.54(m,1H),3.37–3.30(m,4H),2.64(s,1H),2.55(s,1H),2.33–2.20(m,3H),1.82(s,1H),1.72(s,1H).HRMS(ESI,m/z)理论值C24H27ClFN6O[M+H]+,469.1919；实测值469.1931。
[3-({5-氯-4-[(3-氟苄基)氨基]吡啶-2-基}氨基)苯基](1,4高哌嗪-1-基)甲基酮(实施例24)的制备
参考制备实施例17的方法，将c步骤中吗啉原料等比例替换为N-甲基高哌嗪，即得实施例24。1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ9.37(s,1H),8.01(s,1H),7.90(t,J＝6.0Hz,1H),7.69(s,1H),7.61(d,J＝7.8Hz,1H),7.38–7.33(m,1H),7.20(td,J＝8.0,3.0Hz,1H),7.17(d,J＝7.7Hz,1H),7.14(d,J＝10.1Hz,1H),7.05(td,J＝8.6,2.4Hz,1H),6.84(t,J＝6.5Hz,1H),4.64(d,J＝6.1Hz,2H),3.60(s,1H),3.58–3.54(m,1H),3.32(d,J＝6.2Hz,2H),2.64(s,1H),2.55(s,1H),2.30(s,1H),2.24(s,1H),1.83(s,1H),1.72(s,1H).HRMS(ESI,m/z)理论值C23H25ClFN6O[M+H]+,455.1762；实测值455.1773。
[3-({5-氯-4-[(3-氟苄基)氨基]吡啶-2-基}氨基)苯基][4-(二甲氨基)哌啶-1-基]甲基酮(实施例25)的制备
参考制备实施例17的方法，将c步骤中吗啉原料等比例替换为4-二甲氨基哌啶，即得实施例25。1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ9.45–9.34(m,1H),8.00(d,J＝3.4Hz,1H),7.90(t,J＝6.3Hz,1H),7.86–7.79(m,1H),7.67(d,J＝9.4Hz,1H),7.36–7.31(m,1H),7.18(dd,J＝14.7,7.0Hz,2H),7.13(d,J＝10.2Hz,1H),7.03(td,J＝8.5,2.3Hz,1H),6.96(d,J＝7.6Hz,1H),4.65(d,J＝6.1Hz,2H),3.61(t,J＝7.0Hz,2H),3.02(p,J＝7.2Hz,2H),2.25(s,2H),2.22(s,1H),2.15–2.06(m,6H),1.66(p,J＝7.0Hz,2H).HRMS(ESI,m/z)理论值C25H29ClFN6O[M+H]+,482.1997；实测值482.2072。
[3-({5-氯-4-[(3-氟苄基)氨基]吡啶-2-基}氨基)苯基][4-(甲氨基)哌啶-1-基]甲基酮(实施例26)的制备
参考制备实施例17的方法，将c步骤中吗啉原料等比例替换为4-甲氨基哌啶，即得实施例26。1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ9.37(s,1H),8.01(s,1H),7.91(t,J＝6.2Hz,1H),7.69(s,1H),7.63(d,J＝9.4Hz,1H),7.39–7.32(m,1H),7.21(t,J＝7.9Hz,1H),7.17(d,J＝7.7Hz,1H),7.14(d,J＝10.0Hz,1H),7.04(td,J＝8.6,2.3Hz,1H),6.84(d,J＝7.5Hz,1H),4.64(s,2H),4.25(s,1H),3.55(s,1H),3.17(s,1H),3.02–2.89(m,2H),2.58(s,1H),2.29(s,3H),2.03–1.94(m,1H),1.87(s,1H),1.73(s,1H).HRMS(ESI,m/z)理论值C24H27ClFN6O[M+H]+,469.1919；实测值469.1933。
[3-({5-氯-4-[(3-氟苄基)氨基]吡啶-2-基}氨基)苯基](4-氨基哌啶-1-基)甲基酮(实施例27)的制备
参考制备实施例17的方法，将c步骤中吗啉原料等比例替换为4-氨基哌啶，即得实施例27。1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ9.33(s,1H),8.19(d,J＝6.7Hz,1H),7.99(s,1H),7.89(s,1H),7.67(s,1H),7.34–7.29(m,2H),7.23–7.13(m,3H),7.01(t,J＝9.5Hz,1H),4.65(d,J＝6.6Hz,2H),2.93(d,J＝12.3Hz,1H),2.46(d,J＝12.1Hz,2H),2.03–1.95(m,1H),1.69(d,J＝11.9Hz,1H),1.48–1.34(m,2H),1.29(d,J＝8.0Hz,2H).HRMS(ESI,m/z)理论值C23H25ClFN6O[M+H]+,455.1762；实测值455.1772。
3-({5-氯-4-[(3-氟苄基)氨基]嘧啶-2-基}氨基)-N-(1-甲基哌啶-4-基)苯甲酰胺(实施例28)的制备
参考制备实施例17的方法，将c步骤中吗啉原料等比例替换为1-甲基哌啶-4-胺，即得实施例28。1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ9.35(s,1H),8.30(d,J＝7.5Hz,1H),8.20(s,1H),7.99(s,1H),7.91(t,J＝6.2Hz,1H),7.84(d,J＝8.4Hz,1H),7.69(d,J＝7.7Hz,1H),7.55(d,J＝8.2Hz,1H),7.30–7.26(m,1H),7.23(t,J＝7.9Hz,1H),7.19–7.14(m,2H),7.02(td,J＝8.6,2.3Hz,1H),4.65(d,J＝4.9Hz,2H),3.88(s,1H),3.35–3.31(m,2H),3.12(d,J＝11.6Hz,2H),2.48(s,3H),1.87(d,J＝11.1Hz,2H),1.74(q,J＝13.8Hz,2H).HRMS(ESI,m/z)理论值C24H27ClFN6O[M+H]+,469.1919；实测值469.1926。
实施例29采用如下路线进行制备：
3-({5-氯-4-[(3-氟苄基)氨基]嘧啶-2-基}氨基)-N-(哌啶-4-基)苯甲酰胺(实施例29)的制备
参考制备实施例17的方法，将c步骤中吗啉原料等比例替换为N-Boc-哌啶-4-胺，即得中间体7。将中间体7(0.050g,0.090mmol)，溶于氯化氢的乙酸乙酯饱和溶液，室温搅拌(步骤d)。TLC监测反应完全，减压过滤，用乙酸乙酯洗涤滤饼三次，将滤饼溶于20mL水，乙酸乙酯萃取(10mL×3)，弃去有机层。水层在冰浴条件下用10％的氢氧化钠溶液调pH>10，乙酸乙酯萃取(10mL×3)，饱和食盐水洗涤(10mL×3)，无水硫酸钠干燥。减压过滤除去硫酸钠，旋除乙酸乙酯，得白色固体。收率69％。1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ9.41(s,1H),8.01(s,1H),7.93(s,1H),7.69(s,1H),7.62(s,1H),7.35(q,J＝7.9Hz,1H),7.22–7.16(m,2H),7.14(d,J＝10.1Hz,1H),7.04(t,J＝8.5Hz,1H),6.83(t,J＝6.3Hz,1H),4.64(s,2H),4.25(s,1H),3.54(s,1H),3.43(s,1H),2.99–2.85(m,2H),1.78–1.36(m,4H).HRMS(ESI,m/z)理论值C23H25ClFN6O[M+H]+,455.1762；实测值455.1772。
(R)-[3-({5-氯-4-[(3-氟苄基)氨基]吡啶-2-基}氨基)苯基](3-氨基哌啶-1-基)甲基酮(实施例30)的制备
参考制备实施例29的方法，将c步骤中吗啉原料等比例替换为(S)-哌啶-3-基碳酰胺叔丁酯，即得实施例30。1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ9.37(s,1H),8.01(s,1H),7.91(t,J＝6.2Hz,1H),7.69(s,1H),7.62(d,J＝9.4Hz,1H),7.36(q,J＝7.9Hz,1H),7.19(dt,J＝15.4,7.8Hz,2H),7.14(d,J＝10.0Hz,1H),7.05(td,J＝8.7,2.4Hz,1H),6.85(d,J＝7.5Hz,1H),4.64(d,J＝6.1Hz,2H),4.32–4.14(m,1H),3.51(s,1H),2.93–2.71(m,1H),2.62(s,1H),1.83(d,J＝12.8Hz,1H),1.70(s,1H),1.55(s,1H),1.35(s,1H),1.19(d,J＝12.5Hz,1H).HRMS(ESI,m/z)理论值C23H25ClFN6O[M+H]+,455.1762；实测值455.1771。
(S)-[3-({5-氯-4-[(3-氟苄基)氨基]吡啶-2-基}氨基)苯基](3-氨基哌啶-1-基)甲基酮(实施例31)的制备
参考制备实施例29的方法，将c步骤中吗啉原料等比例替换为(R)-哌啶-3-基碳酰胺叔丁酯，即得实施例31。1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ9.37(s,1H),8.01(s,1H),7.91(t,J＝6.2Hz,1H),7.69(s,1H),7.62(d,J＝8.2Hz,1H),7.36(q,J＝7.8Hz,1H),7.19(dt,J＝15.5,7.8Hz,2H),7.14(d,J＝10.0Hz,1H),7.05(t,J＝8.6Hz,1H),6.85(d,J＝7.5Hz,1H),4.64(d,J＝6.1Hz,2H),4.35–4.08(m,1H),3.52(s,1H),2.91–2.70(m,1H),2.61(s,1H),2.47(s,1H),1.83(d,J＝10.1Hz,1H),1.73–1.53(m,2H),1.49–1.27(m,2H),1.20(d,J＝12.5Hz,1H).HRMS(ESI,m/z)理论值C23H25ClFN6O[M+H]+,455.1762；实测值455.1769。
(S)-3-({5-氯-4-[(3-氟苄基)氨基]嘧啶-2-基}氨基)-N-(哌啶-3-基)苯甲酰胺(实施例32)的制备
参考制备实施例29的方法，将c步骤中吗啉原料等比例替换为(S)-3-氨基哌啶-1-碳酰胺叔丁酯，即得实施例32。1HNMR(600MHz,DMSO-d6)δ9.34(s,1H),8.19(s,1H),8.03(d,J＝7.0Hz,1H),7.99(s,1H),7.89(t,J＝5.7Hz,1H),7.68(d,J＝7.4Hz,1H),7.32(t,J＝6.8Hz,2H),7.22(t,J＝7.8Hz,1H),7.17(dd,J＝15.1,9.0Hz,2H),7.02(t,J＝8.8Hz,1H),4.66(d,J＝5.8Hz,2H),3.77(s,1H),2.93(d,J＝10.1Hz,1H),2.77(d,J＝11.7Hz,1H),2.38(s,2H),1.81(d,J＝8.6Hz,1H),1.61(d,J＝10.9Hz,1H),1.47–1.33(m,2H).HRMS(ESI,m/z)理论值C23H25ClFN6O[M+H]+,455.1762；实测值455.1766。
(R)-3-({5-氯-4-[(3-氟苄基)氨基]嘧啶-2-基}氨基)-N-(哌啶-3-基)苯甲酰胺(实施例33)的制备
参考制备实施例29的方法，将c步骤中吗啉原料等比例替换为(R)-3-氨基哌啶-1-碳酰胺叔丁酯，即得实施例33。1HNMR(600MHz,DMSO-d6)δ9.37(s,1H),8.01(s,1H),7.91(t,J＝6.2Hz,1H),7.69(s,1H),7.62(d,J＝9.4Hz,1H),7.36(q,J＝7.9Hz,1H),7.19(dt,J＝15.4,7.8Hz,2H),7.14(d,J＝10.0Hz,1H),7.05(td,J＝8.7,2.4Hz,1H),6.85(d,J＝7.5Hz,1H),4.64(d,J＝6.1Hz,2H),4.32–4.14(m,1H),3.51(s,1H),2.93–2.71(m,1H),2.62(s,1H),1.83(d,J＝12.8Hz,1H),1.70(s,1H),1.55(s,1H),1.35(s,1H),1.19(d,J＝12.5Hz,1H).HRMS(ESI,m/z)理论值C23H25ClFN6O[M+H]+,455.1762；实测值455.1774。
实施例34按照如下路线进行制备：
2,5-二氯-N-(4-氟苄基)嘧啶-4-胺的制备(9)
参考2,5-二氯-N-(3-氟苄基)嘧啶-4-胺(2)的制备方法，将反应中的3-氟苄胺等比例替换为4-氟苄胺即可制得中间体9。
3-({5-氯-4-[(4-氟苄基)氨基)嘧啶-2-基)氨基苯甲酸(10)的制备
将中间体4(0.10g,0.37mmol)溶于3mL异丙醇，加入间氨基苯甲酸(0.056g,0.41mmol)和催化量的饱和的氯化氢1,4-二氧六环溶液，在封管下加热至120℃。TLC监测原料反应完毕，冷却反应液，有白色固体析出，过滤，用少量异丙醇洗涤滤饼，甲醇重结晶，得到白色粉末状固体，收率88％。
3-({5-氯-4-[(4-氟苄基)氨基]嘧啶-2-基}氨基)-N-(哌啶-3-基)苯甲酰胺(实施例34)的制备
参考制备实施例29的方法，将c步骤中的中间体6等比例替换为中间体10，吗啉等比例替换为哌啶-3-基碳酰胺叔丁酯，即得实施例34。1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ9.32(s,1H),8.18(s,1H),8.03(d,J＝8.0Hz,1H),7.98(s,1H),7.85(t,J＝6.2Hz,1H),7.70(d,J＝7.7Hz,1H),7.38(dd,J＝8.4,5.7Hz,2H),7.33(d,J＝7.7Hz,1H),7.24(t,J＝7.9Hz,1H),7.09(t,J＝8.9Hz,2H),4.62(d,J＝6.1Hz,3H),3.79(d,J＝8.2Hz,1H),2.99–2.89(m,1H),2.79(d,J＝12.4Hz,1H),2.43–2.35(m,2H),1.81(d,J＝11.6Hz,1H),1.61(d,J＝12.5Hz,1H),1.47–1.36(m,2H).HRMS(ESI,m/z)理论值C23H25ClFN6O[M+H]+,455.1762；实测值455.1769。
3-({5-氯-4-[(3,5-二氟苄基)氨基]嘧啶-2-基}氨基)-N-(哌啶-3-基)苯甲酰胺(实施例35)的制备
参考制备实施例34的方法，将e步骤中的4-氟苄基等比例替换为3,5-二氟苄基，即得实施例35。1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ9.39(s,1H),8.24(s,1H),8.05(d,J＝7.5Hz,1H),8.01(s,1H),7.92(t,J＝5.5Hz,1H),7.66(d,J＝7.1Hz,1H),7.35(d,J＝7.5Hz,1H),7.22(t,J＝7.7Hz,1H),7.08–7.02(m,3H),4.65(d,J＝5.4Hz,2H),3.78(s,1H),2.94(d,J＝10.6Hz,1H),2.77(d,J＝11.7Hz,1H),2.38(t,J＝10.4Hz,2H),1.86–1.78(m,1H),1.61(d,J＝11.4Hz,1H),1.49–1.33(m,2H).HRMS(ESI,m/z)理论值C23H24ClF2N6O[M+H]+,473.1668；实测值473.1679。
3-({5-氯-4-[(3,4,5-三氟苄基)氨基]嘧啶-2-基}氨基)-N-(哌啶-3-基)苯甲酰胺(实施例36)的制备
参考制备实施例34的方法，将e步骤中的4-氟苄基等比例替换为3,4,5-三氟苄基，即得实施例36。1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ9.41(s,1H),8.28(s,1H),8.08(d,J＝7.1Hz,1H),8.00(s,1H),7.92(t,J＝5.7Hz,1H),7.66(d,J＝7.0Hz,1H),7.37(d,J＝7.6Hz,1H),7.32–7.27(m,2H),7.25(t,J＝7.9Hz,1H),4.61(d,J＝5.6Hz,2H),3.78(s,1H),2.94(d,J＝11.2Hz,1H),2.77(d,J＝12.1Hz,1H),2.39(t,J＝10.5Hz,2H),1.81(d,J＝9.3Hz,1H),1.61(d,J＝12.4Hz,1H),1.53–1.36(m,2H).HRMS(ESI,m/z)理论值C23H23ClF3N6O[M+H]+,491.1574；实测值473.1589。
3-({5-氯-4-[(2-氟苄基)氨基]嘧啶-2-基}氨基)-N-(哌啶-3-基)苯甲酰胺(实施例37)的制备
参考制备实施例34的方法，将e步骤中的4-氟苄基等比例替换为2-氟苄基，即得实施例37。1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ9.33(s,1H),8.41(d,J＝7.7Hz,1H),8.04(s,1H),8.01(s,1H),7.78(t,J＝6.0Hz,1H),7.74(d,J＝9.3Hz,1H),7.39(d,J＝7.7Hz,1H),7.29(q,J＝8.1Hz,2H),7.19(q,J＝7.5Hz,2H),7.12(t,J＝7.4Hz,1H),4.70(d,J＝5.9Hz,2H),4.12(d,J＝7.7Hz,1H),3.20(dd,J＝12.1,3.8Hz,1H),3.09(d,J＝12.4Hz,1H),2.76(t,J＝10.9Hz,2H),1.84(s,2H),1.66(d,J＝10.6Hz,1H),1.58–1.53(m,1H).HRMS(ESI,m/z)理论值C23H25ClFN6O[M+H]+,455.1762；实测值455.1787。
3-({5-氯-4-[(3,4-二氟苄基)氨基]嘧啶-2-基}氨基)-N-(哌啶-3-基)苯甲酰胺(实施例38)的制备
参考制备实施例34的方法，将e步骤中的4-氟苄基等比例替换为3,4-二氟苄基，即得实施例38。1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ9.35(s,1H),8.22(s,1H),8.03(d,J＝7.8Hz,1H),7.99(s,1H),7.89(t,J＝5.8Hz,1H),7.68(d,J＝7.5Hz,1H),7.43–7.37(m,1H),7.36–7.28(m,2H),7.24(t,J＝7.8Hz,1H),7.19(s,1H),4.62(d,J＝5.8Hz,2H),3.78(d,J＝8.0Hz,1H),2.93(d,J＝9.8Hz,1H),2.77(d,J＝12.1Hz,1H),2.38(t,J＝10.1Hz,2H),2.18(s,1H),1.81(d,J＝9.0Hz,1H),1.61(d,J＝12.2Hz,1H),1.50–1.34(m,2H).HRMS(ESI,m/z)理论值C23H24ClF2N6O[M+H]+,473.1668；实测值473.1686。
3-({5-氯-4-[(2,6-二氟苄基)氨基]嘧啶-2-基}氨基)-N-(哌啶-3-基)苯甲酰胺(实施例39)的制备
参考制备实施例34的方法，将e步骤中的4-氟苄基等比例替换为2,6-二氟苄基，即得实施例39。1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ9.36(s,1H),8.23(s,1H),8.02–7.98(m,2H),7.77(d,J＝8.1Hz,1H),7.47(t,J＝5.2Hz,1H),7.43–7.35(m,1H),7.34–7.26(m,2H),7.08(t,J＝8.0Hz,2H),4.75(d,J＝5.4Hz,2H),3.73(d,J＝8.1Hz,1H),2.92–2.85(m,1H),2.75(d,J＝12.4Hz,1H),2.35–2.28(m,2H),1.75(d,J＝9.3Hz,1H),1.55(dd,J＝8.8,3.6Hz,1H),1.43–1.31(m,2H).HRMS(ESI,m/z)理论值C23H24ClF2N6O[M+H]+,473.1668；实测值473.1681。
3-({5-氯-4-[(2,5-二氟苄基)氨基]嘧啶-2-基}氨基)-N-(哌啶-3-基)苯甲酰胺(实施例40)的制备
参考制备实施例34的方法，将e步骤中的4-氟苄基等比例替换为2,5-二氟苄基，即得实施例40。1HNMR(600MHz,DMSO-d6)δ9.35(s,1H),8.03(s,1H),8.01(t,J＝1.8Hz,1H),7.98(d,J＝8.0Hz,1H),7.79(t,J＝6.0Hz,1H),7.73(d,J＝8.1Hz,1H),7.31(d,J＝7.8Hz,1H),7.26(td,J＝9.2,4.4Hz,1H),7.19(t,J＝7.9Hz,1H),7.14–7.07(m,2H),4.67(d,J＝5.9Hz,2H),3.75(d,J＝8.3Hz,1H),2.92(dd,J＝11.8,3.3Hz,1H),2.76(d,J＝12.4Hz,1H),2.36(q,J＝9.7Hz,2H),1.82–1.75(m,1H),1.59(d,J＝12.6Hz,1H),1.47–1.33(m,2H).HRMS(ESI,m/z)理论值C23H24ClF2N6O[M+H]+,473.1668；实测值473.1686。
3-({5-氯-4-[(2,4-二氟苄基)氨基]嘧啶-2-基}氨基)-N-(哌啶-3-基)苯甲酰胺(实施例41)的制备
参考制备实施例34的方法，将e步骤中的4-氟苄基等比例替换为2,4-二氟苄基，即得实施例41。1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ9.32(s,1H),8.03–8.00(m,2H),7.98(d,J＝8.0Hz,1H),7.76(t,J＝5.9Hz,1H),7.73(d,J＝8.0Hz,1H),7.35(q,J＝8.5Hz,1H),7.31(d,J＝7.7Hz,1H),7.26–7.17(m,2H),7.00(td,J＝8.5,2.2Hz,1H),4.65(d,J＝5.8Hz,2H),3.79–3.70(m,1H),2.91(dd,J＝11.7,3.1Hz,2H),2.76(d,J＝12.5Hz,1H),2.42–2.30(m,2H),2.18(s,1H),1.83–1.72(m,1H),1.59(dd,J＝8.8,3.8Hz,1H),1.47–1.34(m,2H).HRMS(ESI,m/z)理论值C23H24ClF2N6O[M+H]+,473.1668；实测值473.1679。
3-({5-氯-4-[(2,3-二氟苄基)氨基]嘧啶-2-基}氨基)-N-(哌啶-3-基)苯甲酰胺(实施例42)的制备
参考制备实施例34的方法，将e步骤中的4-氟苄基等比例替换为2,3-二氟苄基，即得实施例42。1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ9.33(s,1H),8.02(s,1H),8.00(s,1H),7.97(d,J＝8.0Hz,1H),7.83(t,J＝5.9Hz,1H),7.71(d,J＝8.0Hz,1H),7.32–7.26(m,2H),7.17(t,J＝7.9Hz,1H),7.14–7.09(m,2H),4.72(d,J＝5.9Hz,2H),3.77–3.70(m,1H),2.91(dd,J＝11.6,3.1Hz,1H),2.76(d,J＝12.4Hz,1H),2.36(q,J＝9.9Hz,2H),2.14(s,1H),1.79(d,J＝13.9Hz,1H),1.59(dd,J＝8.8,3.8Hz,1H),1.46–1.34(m,2H).HRMS(ESI,m/z)理论值C23H24ClF2N6O[M+H]+,473.1668；实测值473.1678。
3-({5-氯-4-[2-(3-氟苯基)四氢吡咯-1-基]嘧啶-2-基}氨基)-N-(哌啶-3-基)苯甲酰胺(实施例43)的制备
参考制备实施例34的方法，将e步骤中的4-氟苄基等比例替换为2-(3-氟苯基)吡咯烷，即得实施例43。1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ9.36(s,1H),8.47(d,J＝7.7Hz,1H),8.13(s,1H),7.98(s,1H),7.59(d,J＝7.6Hz,1H),7.42(d,J＝7.6Hz,1H),7.30(q,J＝6.9Hz,1H),7.24(t,J＝7.9Hz,1H),7.03(d,J＝7.8Hz,2H),6.98(t,J＝8.8Hz,1H),5.64(s,1H),4.21(s,2H),3.97–3.86(m,1H),3.28(d,J＝12.1Hz,1H),3.16(d,J＝12.5Hz,1H),2.82(t,J＝12.5Hz,2H),2.42–2.34(m,1H),2.03–1.83(m,5H),1.80(dt,J＝11.6,5.5Hz,1H),1.71(d,J＝11.3Hz,1H),1.65–1.57(m,1H).HRMS(ESI,m/z)理论值C26H29ClFN6O[M+H]+,495.2075；实测值495.2084。
3-({5-氯-4-[2-(4-氟苯基)四氢吡咯-1-基]嘧啶-2-基}氨基)-N-(哌啶-3-基)苯甲酰胺(实施例44)的制备
参考制备实施例34的方法，将e步骤中的4-氟苄基等比例替换为2-(4-氟苯基)吡咯烷，即得实施例44。1HNMR(600MHz,DMSO-d6)δ9.32(s,1H),8.15(d,J＝7.9Hz,1H),8.10(s,1H),7.95(s,1H),7.57(d,J＝7.3Hz,1H),7.34(d,J＝7.6Hz,1H),7.26–7.19(m,3H),7.07(t,J＝8.8Hz,2H),5.63(s,1H),4.19(dt,J＝12.4,6.9Hz,1H),3.90(dt,J＝10.8,7.1Hz,2H),3.38(q,J＝7.0Hz,1H),3.06(d,J＝11.7Hz,1H),2.90(d,J＝11.9Hz,1H),2.41–2.33(m,1H),2.03–1.81(m,4H),1.78(dt,J＝11.5,5.6Hz,1H),1.70(d,J＝9.9Hz,1H),1.50(q,J＝9.8Hz,2H).HRMS(ESI,m/z)理论值C26H29ClFN6O[M+H]+,495.2075；实测值495.2084。
3-({5-氯-4-[2-(3,5-二氟苯基)四氢吡咯-1-基]嘧啶-2-基}氨基)-N-(哌啶-3-基)苯甲酰胺(实施例45)的制备
参考制备实施例34的方法，将e步骤中的3,5-二氟苄基等比例替换为2-(4-氟苯基)吡咯烷，即得实施例45。1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ9.35(s,1H),8.13(s,1H),8.09(d,J＝7.8Hz,1H),8.00(s,1H),7.56(d,J＝7.6Hz,1H),7.36(d,J＝7.1Hz,1H),7.22(t,J＝7.9Hz,1H),6.99(t,J＝9.1Hz,1H),6.94(d,J＝8.1Hz,2H),5.62(s,1H),4.26–4.19(m,1H),3.94–3.84(m,2H),3.38(q,J＝7.0Hz,1H),3.00(d,J＝11.8Hz,1H),2.83(d,J＝12.5Hz,1H),2.48–2.42(m,2H),2.40–2.35(m,1H),1.94–1.77(m,4H),1.65(d,J＝11.2Hz,1H),1.54–1.41(m,2H).HRMS(ESI,m/z)理论值C26H28ClF2N6O[M+H]+,513.1981；实测值513.1990。
3-({5-氯-4-[2-(3,4,5-三氟苯基)四氢吡咯-1-基]嘧啶-2-基}氨基)-N-(哌啶-3-基)苯甲酰胺(实施例46)的制备
参考制备实施例34的方法，将e步骤中的3,4,5-三氟苄基等比例替换为2-(3,4,5-三氟苯基)吡咯烷，即得实施例46。1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ9.37(s,1H),8.48(d,J＝7.4Hz,1H),8.13(s,1H),8.00(s,1H),7.59(s,1H),7.46(d,J＝7.0Hz,1H),7.24(t,J＝7.4Hz,1H),6.97(d,J＝8.7Hz,2H),5.55(s,1H),4.22(s,2H),4.05(d,J＝6.8Hz,2H),3.89(d,J＝9.0Hz,1H),3.26(d,J＝11.6Hz,1H),3.13(d,J＝11.8Hz,1H),2.95(q,J＝6.5Hz,1H),2.81(s,2H),2.34(s,1H),1.89(s,4H),1.84–1.76(m,1H),1.71(d,J＝10.5Hz,1H),1.65–1.58(m,1H).HRMS(ESI,m/z)理论值C26H26ClF3N6ONa[M+Na]+,553.1706；实测值553.1722。
3-({5-氟-4-[(3-氟苄基)氨基]嘧啶-2-基}氨基)-N-(哌啶-3-基)苯甲酰胺(实施例47)的制备
参考制备实施例34的方法，将e步骤中的2,4,5-三氯嘧啶等比例替换为5-氟-2,4-二氯嘧啶，即得实施例47。1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ9.21(s,1H),8.11–8.05(m,2H),8.00(d,J＝7.5Hz,1H),7.95(d,J＝3.5Hz,1H),7.75(d,J＝7.8Hz,1H),7.35–7.27(m,2H),7.22–7.10(m,3H),4.70(d,J＝5.8Hz,2H),3.75(s,1H),3.38(q,J＝7.0Hz,1H),2.91(d,J＝10.5Hz,1H),2.76(d,J＝11.4Hz,1H),2.36(s,2H),1.79(s,1H),1.58(s,1H),1.47–1.35(m,2H).HRMS(ESI,m/z)理论值C23H24F2N6ONa[M+Na]+,461.1877；实测值461.1874。
3-({5-溴-4-[(3-氟苄基)氨基]嘧啶-2-基}氨基)-N-(哌啶-3-基)苯甲酰胺(实施例48)的制备
参考制备实施例34的方法，将e步骤中的2,4,5-三氯嘧啶等比例替换为5-溴-2,4-二氯嘧啶，即得实施例48。1HNMR(600MHz,DMSO-d6)δ9.35(s,1H),8.18(s,1H),8.07(s,1H),8.03(d,J＝7.8Hz,1H),7.71(t,J＝6.2Hz,1H),7.67(d,J＝7.8Hz,1H),7.34–7.28(m,2H),7.22(t,J＝7.9Hz,1H),7.17(d,J＝7.7Hz,1H),7.15(d,J＝10.1Hz,1H),7.01(td,J＝8.5,2.3Hz,1H),4.65(d,J＝6.2Hz,2H),3.78(d,J＝8.3Hz,1H),3.44(q,J＝7.0Hz,1H),2.93(d,J＝9.6Hz,1H),2.77(d,J＝12.2Hz,1H),2.38(t,J＝10.1Hz,3H),1.81(d,J＝9.4Hz,1H),1.60(dd,J＝8.7,3.9Hz,1H),1.49–1.33(m,2H).HRMS(ESI,m/z)理论值C23H25BrFN6O[M+H]+,501.1237；实测值501.1255。
3-({5-甲基-4-[(3-氟苄基)氨基]嘧啶-2-基}氨基)-N-(哌啶-3-基)苯甲酰胺(实施例49)的制备
参考制备实施例34的方法，将e步骤中的2,4,5-三氯嘧啶等比例替换为5-溴-2,4-二氯嘧啶，即得实施例49。参考制备实施例34的方法，将e步骤中的2,4,5-三氯嘧啶等比例替换为5-甲基-2,4-二氯嘧啶，即得实施例49.1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ8.95(s,1H),8.20(s,1H),7.99(d,J＝7.8Hz,1H),7.72(d,J＝8.8Hz,2H),7.35–7.28(m,2H),7.25(d,J＝7.5Hz,1H),7.21–7.14(m,3H),7.00(t,J＝7.5Hz,1H),4.66(d,J＝5.8Hz,2H),3.79(s,1H),2.95(d,J＝10.8Hz,1H),2.79(d,J＝12.1Hz,1H),2.40(s,2H),1.99(s,3H),1.81(d,J＝9.5Hz,1H),1.62(d,J＝12.2Hz,1H),1.50–1.34(m,2H).HRMS(ESI,m/z)理论值C24H28FN6O[M+H]+,435.2309；实测值435.2317。
3-({5-硝基-4-[(3-氟苄基)氨基]嘧啶-2-基}氨基)-N-(哌啶-3-基)苯甲酰胺(实施例50)的制备
参考制备实施例34的方法，将e步骤中的2,4,5-三氯嘧啶等比例替换为5-硝基-2,4-二氯嘧啶，即得实施例50。1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ10.41(s,1H),9.46(s,1H),9.02(s,1H),8.29(s,1H),8.12(d,J＝7.4Hz,1H),7.65(s,1H),7.51(d,J＝7.4Hz,1H),7.34–7.12(m,4H),7.02(s,1H),4.82(d,J＝5.6Hz,2H),3.79(s,1H),2.95(d,J＝10.6Hz,1H),2.78(d,J＝11.9Hz,1H),2.38(t,J＝10.3Hz,2H),1.82(d,J＝8.6Hz,1H),1.61(d,J＝10.9Hz,1H),1.49–1.33(m,2H).HRMS(ESI,m/z)理论值C24H28FN6O[M+H]+,466.2003；实测值435.2012。
实施例51按照如下路线进行制备：
2,4-二氯-5-对甲苯磺酰基-5H-吡咯[3,2-d]嘧啶(14)的制备
将原料13(0.30g,1.60mmol)和DMAP(0.098g,0.80mmol)溶于5mL无水二氯甲烷，缓慢滴加对甲苯磺酰氯(0.46g,2.40mmol)的无水二氯甲烷溶液，滴毕，加入三乙胺(0.33mL,2.40mmol)，室温下搅拌。TLC监测反应完全，有机层用饱和氯化铵溶液洗涤(5mL×3)，饱和食盐水洗涤(5mL×3)，无水硫酸钠干燥。减压过滤，旋除二氯甲烷，得到淡黄色固体，收率99％。
2-氯-N-(3-氟苄基)-5-对甲苯磺酰基-5H-吡咯[3,2-d]嘧啶-4-胺(15)的制备
将中间体14(0.50g,1.46mmol)，3-氟苄胺(0.18mL,1.60mmol)和DIPEA(0.26mL,1.60mmol)溶于5mL无水乙醇，封管中加热至100℃。TLC监测，原料反应完全，旋除溶剂，柱层析纯化。展开剂极性：二氯甲烷。收率85％。
3-[3-({4-[(3-氟苄基)氨基]-5-对甲苯磺酰基-5H-吡咯[3,2-d]嘧啶-2-基}氨基苯甲酰胺)哌啶-1-碳酰胺叔丁酯(16)的制备
将中间体15(0.030g,0.07mmol)，3-(3-氨基苯甲酰胺)哌啶-1-碳酰胺叔丁酯(0.022g,0.07mmol)和碳酸铯(0.046g,0.14mmol)溶于3mL无水1,4-二氧六环，加入催化量的醋酸钯和Xphos，惰性气体置换，回流反应。TLC监测，原料反应完全，旋除溶剂。乙酸乙酯复溶，减压过滤，浓缩滤液至临界状态，加入1.5mL无水甲醇，搅拌2h，减压过滤，得白色固体。收率75％。
3-[3-({4-[(3-氟苄基)氨基]-5H-吡咯[3,2-d]嘧啶-2-基}氨基苯甲酰胺)哌啶-1-碳酰胺叔丁酯(17)的制备
将中间体16(0.037g,0.05mmol)溶于1mL无水乙醇，加入3mL 2mol/L的氢氧化钠溶液，50℃反应1h。浓缩反应液，用饱和氯化铵溶液调pH＝7，二氯甲烷萃取(5mL×3)，饱和食盐水洗涤(5mL×3)，无水硫酸钠干燥。减压过滤，旋除二氯甲烷，得到淡黄色固体，收率99％。
3-({4-[(3-氟苄基)氨基]-5H-吡咯[3,2-d]嘧啶-2-基)氨基-N-(哌啶-3-基)苯甲酰胺(实施例51)的制备
将中间体17(0.028g,0.05mmol)溶于氯化氢的饱和乙酸乙酯溶液，室温搅拌。TLC监测反应完全。减压过滤，滤饼用5mL水溶解，乙酸乙酯洗涤(5mL×3)，弃去有机层。水层用10％的氢氧化钠调pH>11，乙酸乙酯萃取(5mL×3)，饱和食盐水洗涤(5mL×3)，无水硫酸钠干燥。减压过滤，旋除乙酸乙酯，得到白色固体，收率99％。1HNMR(600MHz,DMSO-d6)δ11.13(s,1H),8.69(s,1H),8.30(s,1H),7.94(d,J＝7.7Hz,1H),7.90(d,J＝6.9Hz,1H),7.87(s,1H),7.39–7.31(m,2H),7.27(t,J＝8.4Hz,2H),7.23–7.17(m,2H),7.06(t,J＝7.7Hz,1H),6.14(s,1H),4.78(d,J＝5.5Hz,2H),3.78(s,1H),2.94(d,J＝10.0Hz,1H),2.76(d,J＝10.5Hz,1H),2.39(s,2H),1.81(s,1H),1.59(s,1H),1.49–1.31(m,2H).HRMS(ESI,m/z)理论值C25H27FN7O[M+H]+,460.2261；实测值460.2282。
3-({4-[(3-氟苄基)氨基]-7H-吡咯[2,3-d]嘧啶-2-基)氨基-N-(哌啶-3-基)苯甲酰胺(实施例52)的制备
参考制备实施例51的方法，将i步骤中13等比例替换为2,4-二氯-7H-吡咯[2,3-d]嘧啶，即得实施例52。1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ11.05(s,1H),8.78(s,1H),8.20(s,1H),7.96(d,J＝7.6Hz,1H),7.90(d,J＝11.7Hz,1H),7.34(d,J＝6.7Hz,1H),7.26–7.15(m,4H),7.03(t,J＝7.8Hz,1H),6.81(s,1H),6.46(s,1H),4.75(d,J＝5.6Hz,2H),3.79(s,1H),2.94(d,J＝10.2Hz,1H),2.77(d,J＝11.7Hz,1H),2.38(t,J＝9.9Hz,2H),1.80(s,1H),1.60(d,J＝11.4Hz,1H),1.49–1.35(m,2H).HRMS(ESI,m/z)理论值C25H27FN7O[M+H]+,460.2261；实测值460.2278。
实施例53的制备路线如下所示：
2-氯-N-(3-氟苄基)-7-甲基-7H-吡咯[2,3-d]嘧啶-4-胺(20)的制备
参考制备中间体15的方法，将j步骤中14等比例替换19，即得中间体20。
3-[3-({4-[(3-氟苄基)氨基]-7-甲基-7H-吡咯[2,3-d]嘧啶-2-基}氨基苯甲酰胺)哌啶-1-碳酰胺叔丁酯(21)的制备
参考制备中间体16的方法，将k步骤中15等比例替换20，即得中间体21。
3-({4-[(3-氟苄基)氨基]-7-甲基-7H-吡咯[2,3-d]嘧啶-2-基)氨基-N-(哌啶-3-基)苯甲酰胺(实施例53)的制备
参考制备实施例51的方法，将m步骤中17等比例替换为21，即得实施例53。1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ8.92(s,1H),8.52(s,1H),7.96(d,J＝8.0Hz,1H),7.92(s,1H),7.80(d,J＝7.6Hz,1H),7.34(q,J＝7.8Hz,1H),7.25–7.15(m,4H),7.03(td,J＝8.7,2.1Hz,1H),6.87(d,J＝3.4Hz,1H),6.48(d,J＝3.2Hz,1H),4.76(d,J＝6.1Hz,2H),3.79(d,J＝8.3Hz,1H),3.65(s,3H),2.93(d,J＝9.9Hz,1H),2.77(d,J＝12.1Hz,1H),2.39(t,J＝10.4Hz,2H),1.81(d,J＝8.5Hz,1H),1.60(d,J＝12.2Hz,1H),1.50–1.33(m,2H).HRMS(ESI,m/z)理论值C26H29FN7O[M+H]+,474.2418；实测值474.2413。
3-({4-[(3-氟苄基)氨基]噻吩[2,3-d]嘧啶-2-基)氨基-N-(哌啶-3-基)苯甲酰胺(实施例54)的制备
参考制备实施例53的方法，将n步骤中19等比例替换为2,4-二氯噻吩[2,3-d]嘧啶，即得实施例54。1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ9.31(s,1H),8.47(s,1H),8.30(s,1H),8.03(d,J＝7.1Hz,1H),7.79(d,J＝7.0Hz,1H),7.51(d,J＝5.4Hz,1H),7.36–7.29(m,2H),7.26–7.20(m,3H),7.16(d,J＝5.4Hz,1H),7.04(t,J＝7.2Hz,1H),4.78(d,J＝4.6Hz,2H),3.78(s,1H),2.94(d,J＝10.7Hz,1H),2.77(d,J＝11.2Hz,1H),2.39(t,J＝9.6Hz,3H),2.24(s,1H),1.85–1.76(m,1H),1.60(d,J＝9.4Hz,1H),1.51–1.33(m,2H).HRMS(ESI,m/z)理论值C25H26FN6OS[M+H]+,477.1873；实测值477.1883。
3-({4-[(3-氟苄基)氨基]噻吩[3,2-d]嘧啶-2-基)氨基-N-(哌啶-3-基)苯甲酰胺(实施例55)的制备
参考制备实施例53的方法，将n步骤中19等比例替换为2,4-二氯噻吩[3,2-d]嘧啶，即得实施例55。1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ9.15(s,1H),8.30(dd,J＝12.4,6.2Hz,2H),8.00(d,J＝5.3Hz,2H),7.85(d,J＝7.5Hz,1H),7.34(q,J＝7.6Hz,1H),7.29(d,J＝7.5Hz,1H),7.26–7.20(m,3H),7.16(d,J＝5.3Hz,1H),7.04(t,J＝8.3Hz,1H),4.77(d,J＝5.8Hz,2H),3.79(d,J＝8.2Hz,1H),2.94(d,J＝9.7Hz,1H),2.77(d,J＝12.2Hz,1H),2.39(t,J＝10.4Hz,2H),1.81(d,J＝8.8Hz,1H),1.61(d,J＝12.2Hz,1H),1.50–1.36(m,2H).HRMS(ESI,m/z)理论值C25H26FN6OS[M+H]+,477.1873；实测值477.1891。
实施例56按照如下路线进行制备：
3-(3-{[4-氯-5-(三氟甲基)嘧啶-2-基]氨基}苯甲酰胺)哌啶-1-碳酰胺叔丁酯(24)的制备
将23(1.05g,4.82mmol)，3-(3-氨基苯甲酰胺)哌啶-1-碳酰胺叔丁酯(1.40g,4.38mmol)和DIPEA(1.81mL,10.94mmol)溶于20mL叔丁醇，70℃反应。TLC监测，原料反应完全，旋除叔丁醇，柱层析纯化。展开剂极性：二氯甲烷:甲醇＝200:1。得白色固体，收率77％。
3-[3-({4-[(3-氟苄基)氨基]-5-(三氟甲基)嘧啶-2-基}氨基)苯甲酰基]哌啶-1-碳酰胺叔丁酯(25)的制备
将24(0.25g,0.50mmol)，4-氟苄胺(0.069mL,0.60mmol)和DIPEA(0.25mL,1.5mmol)溶于5mLDMF，140℃反应7h。将反应液倾入50mL冰水中，乙酸乙酯萃取(25mL×3)，饱和食盐水洗涤(25mL×3)，无水硫酸钠干燥。减压过滤，除去硫酸钠，旋除溶剂。将剩余物用2mL二氯甲烷复溶，室温搅拌2h。有白色固体析出，减压过滤，用0.5mL二氯甲烷洗涤滤饼，得白色固体。收率45％。
3-({5-三氟甲基基-4-[(3-氟苄基)氨基]嘧啶-2-基}氨基)-N-(哌啶-3-基)苯甲酰胺(实施例56)的制备
参考实施例29的制备方法，将d步骤中7等比例替换为25，即得实施例56。1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ9.71(s,1H),8.23(s,1H),8.19(s,1H),8.15–8.10(m,1H),7.81(s,1H),7.68(s,1H),7.40(d,J＝7.0Hz,1H),7.33(s,2H),7.27(t,J＝7.3Hz,1H),7.08(t,J＝8.1Hz,2H),4.69–4.58(m,2H),3.83(s,1H),2.98(d,J＝9.3Hz,1H),2.82(d,J＝10.2Hz,1H),2.45(s,2H),1.82(s,1H),1.64(s,1H),1.51–1.37(m,2H).HRMS(ESI,m/z)理论值C24H25F4N6O[M+H]+,489.2026；实测值489.2052。
3-({5-三氟甲基基-4-[(4-氟苄基)氨基]嘧啶-2-基}氨基)-N-(哌啶-3-基)苯甲酰胺(实施例57)的制备
参考实施例56的制备方法，将r步骤中3-氟苄胺等比例替换为4-氟苄胺，即得实施例57。1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ9.72(s,1H),8.24(s,1H),8.20(s,1H),8.09(d,J＝8.0Hz,1H),7.85(s,1H),7.65(s,1H),7.41(d,J＝7.7Hz,1H),7.30(q,J＝7.7Hz,1H),7.25(t,J＝7.9Hz,1H),7.14(d,J＝7.6Hz,1H),7.10(d,J＝10.0Hz,1H),7.00(t,J＝9.4Hz,1H),4.69(d,J＝6.0Hz,2H),3.84–3.75(m,1H),2.95(dd,J＝11.7,3.1Hz,1H),2.79(d,J＝12.3Hz,1H),2.44–2.36(m,2H),1.82(d,J＝14.7Hz,1H),1.62(d,J＝9.0Hz,1H),1.51–1.36(m,2H).HRMS(ESI,m/z)理论值C24H25F4N6O[M+H]+,489.2026；实测值489.2051。
(R)-3-({5-三氟甲基基-4-[(3-氟苄基)氨基]嘧啶-2-基}氨基)-N-(哌啶-3-基)苯甲酰胺(实施例58)的制备
参考实施例56的制备方法，将q步骤中3-(3-氨基苯甲酰胺)哌啶-1-碳酰胺叔丁酯等比例替换为(R)-3-(3-氨基苯甲酰胺)哌啶-1-碳酰胺叔丁酯，即得实施例58。1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ9.72(s,1H),8.31–8.16(m,2H),8.07(d,J＝8.1Hz,1H),7.85(s,1H),7.65(s,1H),7.41(d,J＝7.8Hz,1H),7.32–7.21(m,2H),7.17–7.07(m,2H),7.01(d,J＝8.9Hz,1H),4.69(d,J＝6.1Hz,2H),3.80(s,1H),2.95(d,J＝11.6Hz,1H),2.80–2.70(m,1H),2.40(s,2H),1.89–1.74(m,1H),1.62(s,1H),1.53–1.34(m,2H).HRMS(ESI,m/z)理论值C24H25F4N6O[M+H]+,489.2026；实测值489.2042。
(R)-3-({5-三氟甲基基-4-[(4-氟苄基)氨基]嘧啶-2-基}氨基)-N-(哌啶-3-基)苯甲酰胺(实施例59)的制备
参考实施例57的制备方法，将q步骤中3-(3-氨基苯甲酰胺)哌啶-1-碳酰胺叔丁酯等比例替换为(R)-3-(3-氨基苯甲酰胺)哌啶-1-碳酰胺叔丁酯，即得实施例59。1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ9.41(s,1H),9.11(s,1H),8.67(d,J＝7.6Hz,1H),8.39(s,1H),8.16(s,1H),7.65(t,J＝8.5Hz,2H),7.37(t,J＝7.9Hz,1H),7.28(s,2H),7.09(t,J＝8.8Hz,2H),4.66(d,J＝5.9Hz,2H),4.23(td,J＝13.4,6.7Hz,1H),3.27(d,J＝9.9Hz,1H),3.15(d,J＝12.4Hz,1H),2.86(p,J＝11.8,10.7Hz,2H),1.93–1.85(m,2H),1.73(qd,J＝12.2,10.9,3.8Hz,1H),1.66–1.57(m,1H).HRMS(ESI,m/z)理论值C24H25F4N6O[M+H]+,489.2026；实测值489.2044。
(S)-3-({5-三氟甲基基-4-[(3-氟苄基)氨基]嘧啶-2-基}氨基)-N-(哌啶-3-基)苯甲酰胺(实施例60)的制备
参考实施例56的制备方法，将q步骤中3-(3-氨基苯甲酰胺)哌啶-1-碳酰胺叔丁酯等比例替换为(S)-3-(3-氨基苯甲酰胺)哌啶-1-碳酰胺叔丁酯，即得实施例60。1HNMR(600MHz,DMSO-d6)δ9.46(d,J＝8.5Hz,1H),9.16(d,J＝8.5Hz,1H),8.68(d,J＝7.7Hz,1H),8.42(s,1H),8.17(s,1H),7.67(d,J＝7.7Hz,1H),7.62(d,J＝6.5Hz,1H),7.36–7.29(m,2H),7.08(dd,J＝15.7,8.6Hz,2H),7.05–7.00(m,1H),4.70(d,J＝6.0Hz,2H),4.24(d,J＝7.9Hz,1H),3.27(d,J＝10.1Hz,1H),3.15(d,J＝12.3Hz,1H),2.89(dd,J＝13.0,8.4Hz,1H),1.89(d,J＝6.4Hz,1H),1.73(dd,J＝10.8,3.9Hz,1H),1.62(q,J＝9.9Hz,1H).HRMS(ESI,m/z)理论值C24H25F4N6O[M+H]+,489.2026；实测值489.2044。
(S)-3-({5-三氟甲基基-4-[(4-氟苄基)氨基]嘧啶-2-基}氨基)-N-(哌啶-3-基)苯甲酰胺(实施例61)的制备
参考实施例57的制备方法，将q步骤中3-(3-氨基苯甲酰胺)哌啶-1-碳酰胺叔丁酯等比例替换为(R)-3-(3-氨基苯甲酰胺)哌啶-1-碳酰胺叔丁酯，即得实施例61。1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ9.45(d,J＝7.8Hz,1H),9.15(d,J＝8.9Hz,1H),8.69(d,J＝7.7Hz,1H),8.40(s,1H),8.16(s,1H),7.67(d,J＝7.7Hz,1H),7.64(d,J＝7.2Hz,1H),7.38(t,J＝7.9Hz,1H),7.28(s,2H),7.09(t,J＝8.8Hz,2H),4.66(d,J＝5.9Hz,2H),4.23(d,J＝7.9Hz,1H),3.27(d,J＝9.9Hz,1H),3.15(d,J＝12.5Hz,1H),2.87(q,J＝10.2,9.3Hz,2H),1.88(d,J＝6.3Hz,2H),1.73(dd,J＝10.7,3.9Hz,1H),1.61(q,J＝13.5,11.5Hz,1H).HRMS(ESI,m/z)理论值C24H25F4N6O[M+H]+,489.2026；实测值489.2043。
实施例62：本发明部分氨基嘧啶衍生物的体外酶抑制活性研究
实验材料：
TecanF500酶标仪。
KinEASETM-STK试剂盒(包含生物素化的多肽底物S2，Eu3+标记的只针对特异性磷酸化位点的单抗，Sa-XL665标记的链霉亲和素，激酶反应缓冲溶液(KinEASE酶反应缓冲液)，384浅孔板，TRKA全长蛋白。
TRKA蛋白浓度0.111ng/μl，MgCl2，乙二胺四乙酸(EDTA)，二硫苏糖醇(DL-Dithiothreitol，DTT)，DMSO。
实验方法：
第一步：激酶反应：
首先将上述实施例制备化合物样品用DMSO配成20mM的溶液，之后根据测试需要，再用激酶反应缓冲溶液稀释成100μM、10μM、1μM等浓度。然后将TRKA激酶(浓度为0.111ng/μL)、ATP(4μM)、生物素标记的多肽底物TK(1μM)和化合物样品(4μL)加入到10μL激酶反应缓冲溶液(含有MgCl25 mM和DTT 1mM)中，在室温下孵育40分钟，激酶将底物TK磷酸化。之后加入10μL的含有EDTA的检测试剂(试剂盒自带)，来检测磷酸化产物。
第二步：检测磷酸化产物：
稀土元素铕(Eu3+)标记的抗体识别磷酸化底物，XL665标记的链霉亲和素与底物上的生物素结合。Eu3+是荧光供体，XL665是荧光受体，当Eu3+与XL665接近，Eu3+能量转移给XL665，产生HTRF信号。
结果评定方法：荧光信号是由Eu3+的620nm和XL665的665nm荧光吸收信号产生的。所以每一个孔板反应的HTRF信号(665/620)比值被计算。结果被表征为DeltaF(DF％)：
计算抑制率(活性％)：在不加化合物样品的情况下，激酶活性的DF％被定义为100％。当加入化合物样品后，激酶活性率：
计算IC50：在加入化合物的情况下，激酶活性的DF％被绘制成Y-轴，化合物的浓度对数值被绘制成X-轴。IC50值是通过数据拟合成S-型计量反应曲线获得。
表1：本发明部分氨基嘧啶衍生物的IC50值
以上测试结果表明，上述实施例均对于TRKA激酶具有较好的抑制作用，大部分实施例的IC50值在nM范围内。
显然，本领域的技术人员可以对本发明进行各种改动和变型而不脱离本发明的精神和范围。这样，倘若本发明的这些修改和变型属于本发明权利要求及其等同技术的范围之内，则本发明也意图包含这些改动和变型在内。
Claims (5)
1.一种作为TRK抑制剂的氨基嘧啶衍生物或其药学上可接受的盐，其特征在于：所述氨基嘧啶衍生物具有通式(I)所示结构：
；
其中，R1选自卤素；
R2选自苄胺基或2-苯基吡咯烷基，并且所述R2进一步被1个Ra取代；
Ra选自卤素；
R3选自N上被1个Rb所取代的酰胺基；
Rb选自含1-2个氮原子的C3-7脂肪环，
其中，氮原子无取代或进一步被甲基取代；
X和Y均为C。
2.一种作为TRK抑制剂的氨基嘧啶衍生物或其药学上可接受的盐，其特征在于：所述衍生物为；
[3-({5-氯-4-[(3-氟苄基)氨基]吡啶-2-基}氨基)苯基](4-甲基哌嗪-1-基)甲基酮
；
[3-({5-氯-4-[(3-氟苄基)氨基]吡啶-2-基}氨基)苯基][4-(甲氨基)哌啶-1-基]甲基酮
；
[3-({5-氯-4-[(3-氟苄基)氨基]吡啶-2-基}氨基)苯基](4-氨基哌啶-1-基)甲基酮
；
3-({5-氯-4-[(3-氟苄基)氨基]嘧啶-2-基}氨基)-N-(1-甲基哌啶-4-基)苯甲酰胺
；
3-({5-氯-4-[(3-氟苄基)氨基]嘧啶-2-基}氨基)-N-(哌啶-4-基)苯甲酰胺
；
(S)-3-({5-氯-4-[(3-氟苄基)氨基]嘧啶-2-基}氨基)-N-(哌啶-3-基)苯甲酰胺
；
(R)-3-({5-氯-4-[(3-氟苄基)氨基]嘧啶-2-基}氨基)-N-(哌啶-3-基)苯甲酰胺
；
3-({5-氯-4-[2-(3-氟苯基)四氢吡咯-1-基]嘧啶-2-基}氨基)-N-(哌啶-3-基)苯甲酰胺
；
3-({5-溴-4-[(3-氟苄基)氨基]嘧啶-2-基}氨基)-N-(哌啶-3-基)苯甲酰胺
。
3.一种作为TRK抑制剂的药物组合物，其特征在于：所述药物组合物包含治疗有效量的权利要求1或权利要求2所述的氨基嘧啶衍生物或其药学上可接受的盐以及药学上可接受的载体或赋形剂。
4.权利要求1或权利要求2所述的氨基嘧啶衍生物或其药学上可接受的盐或者权利要求3所述的药物组合物在制备TRK抑制剂中的用途。
5.权利要求1或权利要求2所述的氨基嘧啶衍生物或其药学上可接受的盐或者权利要求3所述的药物组合物在制备预防或治疗与TRK的表达或活性相关的疾病的药物中的用途，其特征在于：所述疾病为癌症或由不同原因而引起的剧痛。
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