SK284428B6

SK284428B6 - Spôsob výroby citalopramu

Info

Publication number: SK284428B6
Application number: SK1848-2001A
Authority: SK
Inventors: Marco Villa; Federico Sbrogi; Robert Dancer
Original assignee: H. Lundbeck A/S
Priority date: 2000-12-22
Filing date: 2001-03-07
Publication date: 2005-04-01
Also published as: SK286283B6; ES2170732B2; BG65131B1; SI1181713T1; CA2360303A1; CZ292200B6; SG167655A1; FI20011577A0; AT4367U1; BG106203A; BE1013213A6; GR1003874B; HUP0102817A3; PL205724B1; EP1462447A3; KR100439329B1; BE1013212A6; HU0102817D0; GB0105983D0; NL1017525C1

Abstract

Opísaný je spôsob výroby citalopramu vzorca (I), v ktorom sa zlúčenina všeobecného vzorca (II), kde Z je jód, bróm, chlór alebo CF3-(CF2)n-SO2-O-, n je 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 alebo 8, podrobí kyanidovej výmennej reakcii s kyanidovým zdrojom, výsledný surový citalopramový produkt sa voliteľne podrobí počiatočnej purifikácii a následne sa naň pôsobí činidlom tvoreným amidovou skupinou alebo skupinou podobnou amidu, reakčná zmes sa potom podrobí kyselino/bázickému premytiu a/alebo kryštalizácii citalopramu s cieľom odstrániť amidy vytvorené zo surového citalopramu a výsledný citalopram sa potom podrobí ďalšej purifikácii, čím sa vytvorí a izoluje vo forme bázy alebo jej farmaceuticky prijateľnej soli.ŕ

Description

Oblasť techniky

Tento vynález sa týka spôsobu výroby dobre známeho antidepresívncho liečiva citalopramu - l-[3-(dimetylamino)propyl]-l -(4-fluórfenyl)-1,3-dihydro-5-izo-benzofuránkarbonitrilu, najmä spôsobu výroby čistého citalopramu kyanidovou výmenou.

Doterajší stav techniky

Citalopram je dobre známe antidepresívne liečivo, známe už niekoľko rokov a má nasledujúci vzorec

Je to selektívny, centrálne pôsobiaci inhibítor reabsorpcie serotonínu (5-hydroxytryptamín; 5-HT), pri ktorom sa ďalej zistilo, že je účinný pri liečení demencie a cerebrovaskulámych porúch, pozri EP-A-474580.

Citalopram bol prvýkrát opísaný v DE 2 657 013 zodpovedajúcom US patentu 4 136 193. Táto patentová prihláška načrtáva spôsob výroby citalopramu zo zodpovedajúceho 5-bróm-derivátu reakciou s kyanidom meďným vo vhodnom rozpúšťadle. Ďalšie spôsoby výroby citalopramu výmenou 5-halogénu alebo 5-CF₃-(CF₂)_n-SO₂-O- kyanoskupinou sú opísané vo WO 0011926 a WO 0013648.

Ďalšie spôsoby sa týkajú:

- konverzie 5-amidoskupiny alebo 5-esterovej skupiny na 5-kyanoskupinu (WO 9819513),

- konverzie 5-aminoskupiny na 5-kyanoskupinu (WO 9819512),

- konverzie 5-formylovej skupiny na 5-kyanoskupinu (WO 9900548),

-konverzie 5-oxazolinylovej alebo 5-tiazolinylovcj skupiny na 5-kyanoskupinu (WO 0023431).

Ukázalo sa, že je ťažké vyrobiť citalopram v požadovanej kvalite. Ako bolo zistené, spôsobmi z DE 2 657 013, WO 0011926 a WO 0013648 zahrnujúcimi výmenu 5-halogénu kyanoskupinou, ako bolo opísané skôr, vznikajú desmetyl-citalopramové deriváty v neprijateľných množstvách. Táto prímes je ťažko odstrániteľná pomocou bežne používaných spôsobov, čo vedie k rozsiahlym a nákladným purifikačným spôsobom.

Takže spôsob na odstránenie nečistôt vytvorených počas výroby citalopramu pomocou kyanidovej výmennej reakcie, napríklad výmenou 5-halogénu alebo podobnej skupiny 5-kyanoskupinou, je nevyhnutný na získanie komerčne atraktívnej výroby citalopramu.

Zistilo sa, že desmetyl-citalopramové nečistoty sa môžu odstrániť reakciou so skupinou vytvárajúcou amid alebo podobnú skupinu. Vytvorený amid sa môže oddeliť z konečného produktu pomocou bežných postupov.

Podstata vynálezu

Podstatou vynálezu je spôsob výroby citalopramu vzorca (I) v ktorom sa zlúčenina všeobecného vzorca (II)

kde

Zje jód, bróm, chlór alebo CF₃-(CF₂)_n-SO₂-O-, n je 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 alebo 8, podrobí kyanidovej výmennej reakcii s kyanidovým zdrojom;

výsledný surový citalopramový produkt sa voliteľne podrobí počiatočnej purifikácii a následne sa naň pôsobí činidlom tvoreným amidovou skupinou alebo skupinou podobnou amidu, ktoré je vybrané z činidiel všeobecných vzorcov (a), (b), alebo (c)

R—CO—X —R” R'—SO5—Hal (a) (b) (c) i

kde

X znamená halogén alebo skupinu O-CO-R¹, Hal znamená halogén, Y je O alebo S, W je O, N alebo S a R, R', R a R' je každý nezávisle vybraný zo skupiny zahrnujúcej vodík, alkyl a nesubstituovaný alebo substituovaný aryl alebo aralkyl;

reakčná zmes sa potom podrobí kyselino/bázickému premytiu a/alebo kryštalizácii a rekryštalizácii citalopramu s cieľom odstrániť amidy vytvorené zo surového citalopramu; a výsledný citalopram sa potom podrobí ďalšej purifikácii, čím sa vytvorí a/alebo izoluje vo forme bázy alebo jej farmaceutický prijateľnej soli.

Ďalej sa vynález týka spôsobu, v ktorom zlúčenina všeobecného vzorca (II) je 5-enantiomér a získaným produktom je escitalopram.

Ďalej vynález poskytuje antidepresívne farmaceutické prostriedky, ktoré obsahujú citalopram vyrobený spôsobom podľa vynálezu.

V spôsobe podľa vynálezu, desmetylcitalopramová nečistota vzorca (III)

reaguje s činidlom tvoreným amidovou skupinou alebo skupinou podobnou amidovej všeobecného vzorca (a), (b) alebo (c) za vzniku amidovej alebo amidu podobnej zlúčeniny všeobecného vzorca (TV)

kde

A znamená skupinu R-CO-, R'-CO-, R”-W-CY- alebo R'-SO2-, kde R, R’, R, R’, W a Y sú určené skôr.

Reakčný produkt všeobecného vzorca (IV) sa môže odstrániť pomocou kyselino/bázického premytia alebo kryštalizácie a jeho vyňatia a citalopram sa môže získať ako čistý produkt naplňujúci požiadavky na zdravie ľudí.

Okrem toho, reakcia sa môže uskutočniť za bežných podmienok.

V celom opise a nárokoch, halogén znamená chlór, bróm alebo jód.

Termín alkyl znamená rozvetvenú alebo nerozvetvenú alkylovú skupinu, ako je metyl, etyl, 1-propyl, 2-propyl, 1-butyl, 2-butyl, 2-metyl-2-propyl a 2-metyl-1-propyl.

Termín aryl znamená karbocyklickú aromatickú skupinu, ako je fenyl. Aralkyl znamená aryl-alkylovú skupinu, kde aryl a alkyl sú určené skôr. Arylové a aralkylové skupiny môžu byť substituované, napríklad alkylovými skupinami, za vytvárania napríklad tolylu.

Kyanidová výmenná reakcia je reakcie, kde substituent Z v zlúčenine všeobecného vzorca (II) je vymenený kyanoskupinou. Kyanidová výmenná reakcia sa môže uskutočniť:

- Ak Z je Br, reakciou s kyanidom med’ným vo vhodnom rozpúšťadle, ako je opísané v US 4 136 193.

- Ak Zje jód, bróm, chlór alebo CF₃-(CF₂)_n-SO₂-O-, n znamená 0, 1,2, 3, 4, 5, 6, 7 alebo 8, reakciou s kyanidovým zdrojom v prítomnosti paládiového katalyzátora a katalytického množstva Cu alebo Zn²⁺, ako je opísané vo WO 0013648. Výhodné kyanidová zdroje sú KCN, NaCN alebo ((R^a)4N)CN, kde (R^a)4 znamená 4 skupiny, ktoré môžu byť rovnaké alebo odlišné a ktoré sú vybrané zo skupiny zahrnujúcej vodík a nerozvetvený alebo rozvetvený alkyl. Reakcia sa môže uskutočniť aj s Zn(CN)₂ v prítomnosti paládiového katalyzátora.

Paládiový katalyzátor môže byť akýkoľvek vhodný katalyzátor obsahujúci Pd(0) alebo Pd(II), napríklad Pd(PPh₃)₄, Pd₂(dba)₃, Pd(PPh)₂Cl₂ a podobne. Katalyzátory, reakčné podmienky, Cu⁺ a Zn ^:; a podobne sú opísané vo WO 0013648.

Paládiom katalyzovaný spôsob je zvlášť výhodný vtedy, ak Zje Br.

- Ak Z je C1 alebo Br reakciou s kyanidovým zdrojom v prítomnosti niklového katalyzátora, ako je opísané vo WO 0011926. Výhodné kyanidové zdroje sú KCN, NaCN alebo ((R^a)4N)CN, kde (R^a)4 znamená štyri skupiny, ktoré môžu byť rovnaké alebo odlišné a sú vybrané zo skupiny zahrnujúcej vodík a nerozvetvený alebo rozvetvený alkyl. Reakcia sa môže výhodne uskutočniť v prítomnosti katalytického množstva Cu⁺ alebo Zn²⁺.

Niklový katalyzátor môže byť akýkoľvek vhodný Ni(0) alebo Ni(II) obsahujúci komplex, ktorý sa správa ako ka talyzátor, ako je napríklad Ni(PPh₃)₃, (ó-aryl)-Ni(PPh₃)₂Cl, a podobne a je výhodne pripravený in situ. Niklový katalyzátor a reakčné podmienky sú ďalej opísané vo WO 0011926.

Niklom katalyzovaný spôsob je zvlášť výhodný, ak Z je Cl.

Medziprodukt všeobecného vzorca (II), kde Z je bróm alebo chlór sa môže pripraviť z bróm- alebo chlórftalidu, alebo, ako je opísané vDE 2 657 013. Zlúčenina, kde Zje jód alebo Zje ČF₃-(CF₂)_n-SO₂-O- sa môže pripraviť, ako je opísané vo WO 0013648. Výhodný je medziprodukt, kde Z je Br.

Činidlom tvoreným amidovou skupinou alebo amidu podobnou skupinou v spôsobe podľa vynálezu je výhodne zlúčenina vzorca (a), výhodnejšie anhydrid kyseliny alebo halogenid kyseliny, najvýhodnejšie acetanhydrid alebo acetylchlorid. Činidlo je použité v množstve až do 10 % molových vztiahnuté na množstvo citalopramu závislé od obsahu desmetylovej nečistoty vzorca (III).

Surový citalopramový produkt získaný kvanidovu výmennou reakciou sa môže podrobiť počiatočnej purifikácii predtým, ako citalopramový produkt reaguje s činidlom tvoreným amidovou alebo amidu podobnou skupinou, napríklad extrakciou, kryštalizáciou, premytím zmesou vodného a organického rozpúšťadla s cieľom odstrániť kovové soli.

Kyselino/bázické premytie sa môže uskutočniť:

- rozpustením surového citalopramového produktu obsahujúceho amidový alebo amidu podobný produkt všeobecného vzorca (IV) vo vhodnom rozpúšťadle, napríklad toluéne,

- potom pridaním vodného roztoku kyseliny až. kým zmes nie je kyslá (napríklad až kým pH nie je približne 0,5 až 3, výhodnejšie približne 1) a oddelením vodnej fázy obsahujúcej citalopram,

- odstránením organickej fázy obsahujúcej amidový alebo amidu podobný produkt všeobecného vzorca (IV), a

- potom alkalizáciou vodnej fázy pridaním bázy a rozpustením zmesi v organickom rozpúšťadle,

- potom zozbieraním organickej fázy.

Surový citalopram sa môže rozpustiť v akomkoľvek bežnom rozpúšťadle, napríklad v toluéne.

Ako kyselina sa môže použiť akákoľvek organická kyselina, napríklad HC1, HBr, H₂SO₄ alebo H₃PO₄ alebo karboxylová kyselina, ako je napríklad kyselina octová, a ako báza sa môže použiť bežná báza, výhodne NH₃ alebo NaOH. Druhé organické rozpúšťadlo môže byť akékoľvek vhodné rozpúšťadlo, výhodne také isté ako v prvom kroku kyselino/bázického premytia.

Ďalej odstránenie amidového alebo amidu podobného produktu všeobecného vzorca (IV) a iných nečistôt sa môže uskutočniť, ak je to potrebné, kryštalizáciou a/alebo rekryštalizáciou citalopramovej bázy (pozri holandský patent č. 1016435) a/alebo kryštalizáciou a rekryštalizáciou farmaceutický prijateľnej soli citalopramu.

Podľa jedného výhodného uskutočnenia vynálezu:

- 5-bróm-citalopram reaguje s kyanidovým zdrojom, ako je opísané;

- výsledný surový citalopram sa izoluje ako báza vo forme oleja;

- reakčná zmes sa premyje zmesou vodného rozpúšťadla a organického rozpúšťadla, napríklad zmesou H₂O/etyléndiamínu a toluénu alebo vodného roztoku EDTA a toluénu, s cieľom odstrániť kovovú soľ (vzniknutú z kyanidovcho zdroja);

- pridá sa až do 10 % molových anhydridu kyseliny octovej;

- nechá sa prebehnúť reakcia medzi acetanhydridom a desmetyl-citalopramovou nečistotou, buď bez rozpúšťadla alebo v rozpúšťadle;

- reakčná zmes sa okyslí pridaním kyseliny chlorovodíkovej;

- vodná fáza obsahujúca citalopramový produkt sa oddelí z organickej fázy obsahujúcej acetamidovú nečistotu vzorca (IV) (A = acetyl);

- organická fáza sa odstráni;

- vodná fáza sa alkalizuje pridaním NH₃ alebo NaOH a pridá sa organické rozpúšťadlo;

- organická fáza sa zozbiera a voľná báza sa kryštalizuje;

- potom sa môže pripraviť farmaceutický prijateľná soľ citalopramu, ako je hydro-bromid alebo hydrochlorid spôsobmi známymi v danej oblasti techniky.

Takže kryštalická báza môže reagovať buď s vypočítaným množstvom kyseliny v rozpúšťadle miešateľnom s vodou, ako je napríklad acetón alebo etanol, s následnou izoláciou soli koncentrovaním a ochladením, alebo s prebytkom kyseliny v rozpúšťadle nemiešateľnom s vodou, ako je etyléter, etylacetát alebo dichlórmetán, so spontánnym oddelením soli. Hydrobromid alebo hydrochlorid citalopramu získaný spôsobom podľa vynálezu mal veľmi vysokú čistotu, výhodne viac ako 99,7 % čistotu, najvýhodnejšie 99,8 % čistotu. Týmto spôsobom sa môžu získať aj iné soli citalopramu s veľmi vysokou čistotou, napríklad oxalát.

Farmaceutické prostriedky podľa vynálezu sa môžu podávať akýmikoľvek vhodnými cestami a v akejkoľvek vhodnej forme, napríklad perorálne vo forme tabliet, kapsúl, práškov alebo sirupov, alebo parenterálne vo forme sterilných roztokov pre injekcie.

Farmaceutické prostriedky podľa vynálezu sa môžu pripraviť bežnými spôsobmi známymi v danej oblasti techniky. Napríklad tablety sa môžu vyrobiť zmiešaním účinnej zložky s bežnými adjuvans a/alebo s riedidlami a následne stlačením zmesi v bežnom tabletovacom stroji. Príklady adjuvans alebo riedidiel zahrnujú: kukuričný škrob, zemiakový škrob, mastenec, stearan horečnatý, želatínu, laktózu, gumy a podobne. Môžu sa použiť akékoľvek ďalšie adjuvans alebo prísady, farbivá, arómy, konzervačné látky a podobne, ktoré sú kompatibilné s účinnými zložkami.

Roztoky pre injekcie sa môžu pripraviť rozpustením účinnej zložky a prípadných prísad v časti rozpúšťadla pre injekcie, výhodne v sterilnej vode, doplnením roztoku na požadovaný objem, sterilizáciou roztoku a naplnením do vhodných ampúl alebo fľaštičiek. Môžu sa pridať akékoľvek vhodné prísady bežne používané v danej oblasti techniky, napríklad činidlá na úpravu tonicity, konzervačné látky, antioxidanty a podobne.

Nakoniec, bolo zistené, že báza sa môže formulovať do veľmi dobrých a stabilných tuhých formulácií s dobrými uvoľňovacími vlastnosťami (pozri holandský patent č. 1016435).

Vynález je ďalej ilustrovaný nasledujúcim príkladmi.

Príklady uskutočnenia vynálezu

Príklad 1

Príprava surovej citalopramovej bázy (l-[3-(dimetylamino)propylj-1 -(4-fluórfenyl)-1,3-dihydro-5-izobenzofuránkarbonitril)

Do roztoku l-[3-(dimetylamino)propyl]-l-(4-fluórfenyl)-l,3-dihydro-5-bróm-izobenzofuránu (720 g, 1,9 mol) v sulfolane (250 ml) sa pridal Cu(I)CN (197 g, 2,2 mol). Po zahriatí reakčnej zmesi na 150 °C počas 5 hodín sa pridal sulfolan (500 ml). Po ochladení reakčnej zmesi na 80 °C sa pridal etyléndiamín (vodný roztok, 50 % hmotnosť/objem). Po pridaní toluénu (2 1) sa fázy oddelili. Organická fáza sa premyla EDTA (vodný roztok, 500 ml, 5 % hmotnosť/objem) a vodou (2 x 500 ml). Prchavé látky sa z organickej fázy odstránili vo vákuu.

Izolovalo sa 540 g surovej citalopramovej bázy ako oleja. Čistota je približne 85 % stanovené pomocou HPLC (piková oblasť).

Príklad 2

Purifikácia surového citalopramu odstránením l-[3-(dimetylamino)propyl]-l-(4-fluór-fenyl)-l,3-dihydro-5-izobenzofuránkarbonitrilu ako jeho acetamidu

Surová citalopramová báza z príkladu 1 (324 g, 1 mol), ktorá obsahuje 2,5 % molových l-[3-(dimetylamino)propyl]-l -(4-fluórfenyl)-1,3 -dihydro-5-izobenzofurán-karbonitrilu sa rozpustila v toluéne (1,5 1). Pridal sa acetanhdyrid (10 g, 0,1 mol) a reakčná zmes sa zahrievala na 60 °C 30 minút. Pridala sa voda (2 1), pH sa upravilo na 1 pridaním koncentrovanej HC1 (vodný roztok, 12M) a fázy sa oddelili. Organická fáza sa odstránila a pH vodnej fázy sa upravilo na 9 pridaním amoniaku (vodný roztok 25 % hmotnosť/objem). Po pridaní toluénu (1,5 1) sa fázy oddelili. Vodná fáza sa odstránila a rozpúšťadlá sa z organickej fázy odstránili vo vákuu. Izolovalo sa 330 g oleja, ktorý obsahoval surovú voľnú bázu citalopramu a toluén. Obsah 1-[3-(dimetylamino)propyl] -1 -(4-fluórfenyl)-1,3-dihydro-5 -izobenzofuránkarbonitrilu bol <0,1 % molových.

Claims

PATENTOVÉ NÁROKY

1. Spôsob výroby citalopramu vzorca (I) vyznačujúci sa tým, že zlúčenina všeobecného vzorca (II) (II), kde

Zje jód, bróm, chlór alebo CF3-(CF₂)_n-SO₂-O-, n je 1,2, 3, 4, 5, 6, 7 alebo 8, sa podrobí kyanidovej výmennej reakcii skyanidovým zdrojom;

výsledný surový citalopramový produkt sa voliteľne podrobí počiatočnej purifikácii a následne sa naň pôsobí činidlom tvoreným amidovou skupinou alebo skupinou podobnou amidu, ktoré je vybrané z činidiel všeobecných vzorcov (a), (b), alebo (c)

Λ__κ.

(a) (b) (c) kde

X znamená halogén alebo skupinu O-CO-R', Hal znamená halogén, Y je O alebo S, W je O, N alebo S a R, R¹, R a R' je každý nezávisle vybraný zo skupiny zahrnujúcej vodík, alkyl a nesubstituovaný alebo substituovaný aryl alebo aralkyl;

reakčná zmes sa potom podrobí kyselino/bázickému premytiu a/alebo kryštalizácii a rekryštalizácii citalopramu s cieľom odstrániť amidy vytvorené zo surového citalopramu; a výsledný citalopram sa potom podrobí ďalšej purifikácii, čím sa vytvorí a izoluje vo forme bázy alebo jej farmaceutický prijateľnej soli.
2. Spôsob podľa nároku 1,vyznačujúci sa t ý m , že činidlom tvoreným amidovou alebo amidu podobnou skupinou je činidlo vzorca (R-CO-X), kde R a X sú určené v nároku 1.
3. Spôsob podľa nároku 2, vyznačujúci sa t ý m , že činidlom tvoreným amidovou alebo amidu podobnou skupinou je anhydrid karboxylovej kyseliny alebo acylhalogenid.
4. Spôsob podľa nároku 3, vyznačujúci sa t ý m , že činidlom tvoreným amidovou skupinou alebo amidu podobnou skupinou je anhydrid akyseliny octovej.
5. Spôsob podľa nároku 3, vyznačujúci sa t ý m , že činidlom tvoreným amidovou alebo amidu podobnou skupinou je acylchlorid, výhodne acetyl-chlorid.
6. Spôsob podľa nároku 1 až 5, vyznačujúci sa t ý m , že Z je Br a kyanidová reakcia je uskutočnená s kyanidom meďným vo vhodnom rozpúšťadle.
7. Spôsob podľa nárokov laž 5, vyznačujúci sa t ý m , že Z je jód, bróm, chlór alebo CF₃-(CF₂)n-SO₂-O-, n znamená 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 alebo 8, a že kyanidová výmenná reakcia je uskutočnená reakciou s kyanidovým zdrojom v prítomnosti paládiového katalyzátora a katalytického množstva Cu⁺ alebo Zn²⁺.
8. Spôsob podľa nárokov laž 5, vyznačujúci sa t ý m , že Z je jód, bróm, chlór alebo CF₃-(CF₂)_n-SO₂-O-, n znamená 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 alebo 8, a že kyanidová výmenná reakcia je uskutočnená reakciou so Zn(CN)₂ v prítomnosti paládiového katalyzátora.
9. Spôsob podľa nároku 8, vyznačujúci sa t ý m , že Z je Br.
10. Spôsob podľa nárokov 1 až 5, vyznačujúci sa t ý m , že Z je C1 alebo Br a že kyanidová výmenná reakcia je uskutočnená s kyanidovým zdrojom v prítomnosti niklového katalyzátora, voliteľne v prítomnosti katalytického množstva Cu⁺ alebo Zn²~.
11. Spôsob podľa nároku 10, vyznačujúci sa t ý m , že Z je Cl.