NL1018360C1 - Werkwijze voor de bereiding van zuiver Citalopram. - Google Patents
Werkwijze voor de bereiding van zuiver Citalopram. Download PDFInfo
- Publication number
- NL1018360C1 NL1018360C1 NL1018360A NL1018360A NL1018360C1 NL 1018360 C1 NL1018360 C1 NL 1018360C1 NL 1018360 A NL1018360 A NL 1018360A NL 1018360 A NL1018360 A NL 1018360A NL 1018360 C1 NL1018360 C1 NL 1018360C1
- Authority
- NL
- Netherlands
- Prior art keywords
- citalopram
- amide
- group
- cyanide
- reaction
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
- C07D307/77—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D307/87—Benzo [c] furans; Hydrogenated benzo [c] furans
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/24—Antidepressants
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
Description
Werkwijze voor de bereiding van zuiver Citalopram.
5
Beschrijving
De onderhavige uitvinding heeft betrekking op een werkwij ze voor de bereiding van het welbekende antidepres-10 sivum citalopram, 1-[3-(dimethylamino)propyl]-1-(4-fluor-fenyl)-1,3-dihydro-5-isobenzofurancarbonitril, in het bijzonder op een werkwij ze voor de bereiding van zuiver citalopram door cyanide-uitwisseling.
15 Achtergrond van de uitvinding
Citalopram is een welbekend antidepressivum dat nu enkele jaren in de handel verkrijgbaar is en dat de volgende structuur heeft: I 1 1018360« F (I)
Het is een selectieve, centraal werkende heropnameremmer van serotonine (5-hydroxytryptamine; 5-HT), waarvoor bovendien is beschreven dat het effecten vertoont bij de behandeling 25 van dementie en cerebrovasculaire aandoeningen, vgl. EP-A- 0.474.580.
Citalopram werd voor het eerst beschreven in DE 2.657.013, dat overeenkomt met US 4.136.193. In deze octrooipublicatie wordt o.a. een werkwijze voor de bereiding 30 van citalopram uit het overeenkomstige 5-broomderivaat door reactie met koper(I)cyanide in een geschikt oplosmiddel 2 geschetst. Verdere werkwijzen voor de bereiding van citalopram door uitwisseling van een 5-halogeen of 5-CF3-(CF2)n-S02-0- met een cyaanrest worden in WO 0011926 en WO 0013648 beschreven.
5 Andere werkwijzen omvatten: de omzetting van een 5-amido- of 5-estergroep in een 5-cyaangroep (WO 9819513), de omzetting van een 5-aminogroep in een 5-cyaangroep (WO 9819512), 10 de omzetting van een 5-formylgroep in een 5-cyaangroep (WO 9900548), en de omzetting van een 5-oxazolinyl- of 5-thiazolinylgroep in een 5-cyaangroep (WO 0023431).
Gebleken is dat het moeilijk is citalopram met de 15 vereiste kwaliteit te bereiden. Voor de werkwijzen volgens DE 2.657.013, WO 0011926 en WO 0013648, die de hiervoor beschreven uitwisseling van een 5-halogeenrest met een cyaanrest omvatten, is gevonden dat daarbij het demethyl-citalopramderivaat in onaanvaardbare hoeveelheden wordt 20 gevormd. Deze verontreiniging is moeilijk te verwijderen met de gebruikelijke opwerkingsprocedures, hetgeen tot uitgebreide en dure zuiveringsprocessen leidt.
Zodoende is er behoefte aan een werkwijze voor de verwijdering van een demethyl citalopram verontreiniging en 25 verontreinigingen die zijn gevormd tijdens de bereiding van citalopram door een cyanide-uitwisselingsreactie, d.w.z. de uitwisseling van een 5-halogeenrest en dergelijke met een 5-cyaanrest, om een commercieel aantrekkelijke bereiding van citalopram te verkrijgen.
30 Thans is gevonden dat een demethyl-citalopram verontreiniging kan worden verwijderd door reactie met een amide-vormende groep of soortgelijke groep. Het gevormde amide kan door middel van de klassieke opwerkingsprocedures van het eindproduct worden gescheiden.
35
Samenvatting van de uitvinding
Dienovereenkomstig voorziet de onderhavige uitvinding 1018360- 3 in een nieuwe werkwijze voor de bereiding van gezuiverd citalopram met de formule I: NVv^ l^L>l F (I) 5 door verwijdering van demethyl citalopram met formule III:
"V'V'N
T [ o ?H3 ^Ts/V^'h F (III) 10 waarbij optioneel een ruw citalopram product, dat de demethyl citalopram verontreiniging bevat, aan een eerste zuivering wordt onderworpen en vervolgens wordt behandeld met een amide- of een amide-achtige-groep vormend middel dat is gekozen uit middelen met de formules (a), (b) en (c): 15
Y
II
/ \ R-CO-X Hal W-R" R,,,-S02-Hal 20 (a) (b) (c) waarin X een halogeenatoom of een groep O-CO-R' is, Hal een halogeenatoom is, Y is O of S, W is O, N of S en R, R’, R’ 1 25 en R’ ' ' elk onafhankelijk worden gekozen uit de groep die wordt gevormd door waterstof, alkyl en optioneel gesubstitueerd aryl of aralkyl, 101 836 0 - 4 waarna het reactiemengsel wordt onderworpen aan een wasbehandeling met een zuur/base en/of kristallisatie en herkristallisatie van citalopram om de gevormde amiden uit het ruwe citalopram-mengsel te verwijderen, en 5 het resulterende citalopram product optioneel verder gezuiverd, opgewerkt en/of geïsoleerd wordt als de base of een farmaceutisch aanvaardbaar zout daarvan.
In het bijzonder voorziet de uitvinding in een dergelijke werkwijze voor de bereiding van citalopram, 10 waarbij het ruwe citalopram product wordt bereid door een verbinding met de formule II: F (II) 15 waarin Z een jood-, broom-, chlooratoom of CF3- (CF2)n~S02-0-is, waarin n 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 of 8 is, te onderwerpen aan een cyanide-uitwisselingsreactie met een cyanide-bron.
In een verder aspect heeft de uitvinding betrekking op de bovenstaande werkwijze waarbij de verbinding met de 20 formule II de S-enantiomeer is en het verkregen product escitalopram is.
In weer een ander aspect heeft de onderhavige uitvinding betrekking op een farmaceutische samenstelling als antidepressivum die volgens de werkwijze van de 25 uitvinding bereid citalopram omvat.
In overeenstemming met de werkwijze volgens de uitvinding wordt het demethyl-citalopram als verontreiniging met de formule III: 10 1 836 0 * 5 ncVn-\ 1 Γ o ?h3
l^SOv*H
F (III) tot reactie gebracht met het amide- of amide-achtige-groep vormende middel met de formules (a), (b) of (c), waarbij een 5 amide of amide-achtige verbinding wordt gevormd met de formule IV: ncyV\ F (IV) 10 waarin A een groep R-CO-, R'-CO-, R''-W-CY- of R'^-SC^- is, waarin R, R', R'' en R'1 ', W en Y zoals hierboven worden gedefinieerd. Het reactieproduct met de formule IV kan met wassen met een zuur/base of door kristallisatie worden verwijderd en als verontreiniging worden afgescheiden en 15 citalopram kan worden verkregen als een zuiver product dat aan de eisen van de gezondheidsinstanties voldoet. Bovendien kan de reactie onder geschikte omstandigheden worden uitgevoerd.
In de gehele onderhavige beschrijving en conclusies 20 betekent "halogeen" chloor, broom of jood.
De uitdrukking "alkyl" verwijst naar een vertakte of niet-vertakte alkylgroep, zoals een methyl-, ethyl-, 1-propyl-, 2-propyl-, 1-butyl-, 2-butyl-, 2-methyl-2-propyl-en 2-methyl-l-propylgroep.
25 De uitdrukking "aryl" verwijst naar een carbo- cyclische aromatische groep, zoals een fenylgroep. "Aralkyl" 1018360 * 6 verwijst naar een arylalkylgroep waarin aryl en alkyl zoals hierboven worden gedefinieerd. De aryl- en aralkylgroepen kunnen optioneel gesubstitueerd zijn, b.v. met alkylgroepen, waarbij bijvoorbeeld een tolylgroep wordt gevormd.
5 De cyanide-uitwisselingsreactie is een reactie waarbij de substituent Z in de verbinding met de formule II tegen een cyaangroep wordt uitgewisseld. De cyanide-uitwisselingsreactie kan uitgevoerd worden: wanneer Z is Br, door reactie met koper (I) cyanide in 10 een geschikt oplosmiddel zoals in US 4.136.193 is beschreven, en wanneer Z een jood-, broom-, chlooratoom of een rest CF3— (CF2) n_S02—O— is, waarin n 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 of 8 is, door reactie met een cyanide-bron in 15 aanwezigheid van een palladiumkatalysator en een katalytische hoeveelheid Cu+ of Zn2+, zoals is beschreven in WO 0013648. Cyanide-bronnen die de voorkeur genieten, zijn KCN, NaCN of ((Ra)4N)CN, , waarin (Ra)4 duidt op vier groepen, die al dan niet 20 hetzelfde kunnen zijn, en die worden gekozen uit waterstof en alkyl met een rechte of vertakte keten.
Als alternatief kan de reactie worden uitgevoerd met Zn(CN)2 in .aanwezigheid van een palladiumkatalysator.
De palladiumkatalysator kan een geschikte Pd(0)- of 25 Pd(II)-houdende katalysator zijn, zoals Pd(PPh3)4,
Pd2(dba)3, Pd(PPh)2Cl2, enz. De katalysatoren, reactie-omstandigheden, Cu+- en Zn++-bronnen, enz. worden verder in WO 0013648 beschreven.
De door palladium gekatalyseerde werkwijze is 30 bijzonder geschikt wanneer Z is Br.
Wanneer Z is Cl of Br, met een cyanide-bron in aanwezigheid van een nikkelkatalysator, zoals is beschreven in WO 0011926. Cyanide-bronnen die de voorkeur genieten, zijn KCN, NaCN of ((Ra)4N)CN, 35 waarin (Ra) 4 duidt op vier groepen, die al dan niet hetzelfde kunnen zijn, en die worden gekozen uit waterstof en alkyl met een rechte of vertakte keten.
101836Ö· 7
De reactie kan optioneel worden uitgevoerd in aanwezigheid van een katalytische hoeveelheid Cu+ of Zn2+.
De nikkelkatalysator kan een geschikt Ni(0)- of 5 Ni(II)-houdend complex zijn, dat als katalysator fungeert, zoals Ni(PPh3)4, (σ-aryl)-Ni (PPh3) 2C1, enz., waarbij het bij voorkeur in situ wordt bereid. De nikkelkatalysatoren en reactieomstandigheden worden verder in WO 0011926 beschreven.
10 De werkwijze met een nikkelkatalysator is bijzonder geschikt wanneer Z is Cl.
Het tussenproduct met de formule II waarin Z is broom of chloor kan uit respectievelijk het broom- en chloor-ftalide worden bereid, zoals is beschreven in DE 2.657.013. 15 De verbinding waarin Z is jood of Z is CF3-(CF2)n-S02-0-, kan worden bereid zoals in WO 0013648 is beschreven. Bij voorkeur wordt het tussenproduct waarin Z Br is, gebruikt.
Het bij de werkwijze volgens de uitvinding gebruikte vormingsmiddel voor een amide- of amide-achtige groep is bij 20 voorkeur een verbinding met de formule (a), met meer voorkeur een zuuranhydride of een zuurhalogenide en het liefst azijnzuuranhydride of acetylchloride. Dit middel wordt in een hoeveelheid van maximaal 10 mol% ten opzichte van de hoeveelheid citalopram afhankelijk van het gehalte 25 van de demethyl-verontreiniging met de formule III gebruikt.
Het bij de cyanide-uitwisselingsreactie resulterende ruwe citalopram-product kan voordat het citaloprara-product tot reactie wordt gebracht met een vormingsmiddel voor een amide- of amide-achtige groep worden onderworpen aan een 30 eerste zuivering, b.v. extraheren, kristalliseren of met een mengsel van een waterig oplosmiddel en een organisch oplosmiddel wassen om metaalzouten te verwijderen.
Met zuur/base wassen kan geschieden door: oplossen van het ruwe citalopram-product dat het 35 amide of amide-achtige product met de formule IV
omvat, in een geschikt oplosmiddel, b.v. tolueen, daarna toevoegen van een waterig zuur totdat het 1 0 1 8360 ' 8 mengsel zuur is (b.v. totdat de pH ca. 0,5 - 3 en liever ca. 1 is) en afscheiden van de citalopram bevattende waterfase, weggooien van de organische fase die het amide of 5 amide-achtige product met de formule IV omvat, en daarna basisch maken van de waterfase door toevoegen van een base, en het oplossen van het mengsel in een organisch oplosmiddel, daarna de organische fase te verzamelen.
10 Het ruwe citalopram kan in een geschikt oplosmiddel, bij voorkeur tolueen, worden opgelost.
Het gebruikte zuur kan een anorganisch zuur, bijvoorbeeld HC1, HBr, H2SO4 of H3PO4 of een carbonzuur zoals azijnzuur zijn, en de gebruikte base kan een geschikte base 15 zijn, bij voorkeur NH3 of NaOH. Het tweede organische oplosmiddel kan een geschikt oplosmiddel zijn, bij voorkeur hetzelfde als het bij de eerste stap van het wassen met zuur/base gebruikte oplosmiddel.
Verdere verwijdering van het amide of amide-achtige 20 product met de formule IV en andere verontreinigingen kan zonodig geschieden door kristallisatie en/of herkristalli-satie van citalopram als base (vgl. het Nederlandse octrooi no. 1016435) en/of kristallisatie en herkristallisatie van een farmaceutisch aanvaardbaar zout van citalopram.
25 Volgens een voorkeursuitvoeringsvorm van de uitvinding wordt: 5-broomcitalopram tot reactie gebracht met een cyanide-bron zoals hierboven is beschreven, het resulterende ruwe citalopram geïsoleerd als de 30 base in de vorm van een olie, het ' reactiemengsel gewassen met een mengsel van een waterig oplosmiddel en een organisch oplosmiddel, b.v. een mengsel van H20/ethyleendiamine en tolueen of van een waterige EDTA-oplossing en tolueen, om 35 metaalzouten (die van de cyanide-bron afkomstig zijn) te verwijderen, 101 8360 ^ 9 maximaal 10 mol% azijnzuuranhydride toegevoegd, het mogelijk gemaakt dat er een reactie plaatsvindt tussen het azijnzuuranhydride en de demethyl citalopram-verontreiniging, hetzij onverdund, hetzij 5 in een oplosmiddel, het reactiemengsel aangezuurd door toevoegen van waterstofchloride, de waterfase met het citalopram-product gescheiden van de organische fase met het aceetamide als veront-10 reiniging met de formule IV (A = acetyl), de organische fase weggegooid, de waterfase basisch gemaakt door toevoegen van NH3 of NaOH, waarna een organisch oplosmiddel wordt toegevoegd, 15 · de organische fase verzameld en de vrije base gekris talliseerd, waarna een farmaceutisch aanvaardbaar zout van cita-lopram, zoals het hydrobromide of hydrochloride, ' volgens in de techniek bekende werkwijzen bereid kan 20 worden.
Zo kan de kristallijne base tot reactie worden gebracht met ofwel de berekende hoeveelheid zuur in een met water mengbaar oplosmiddel, zoals aceton of ethanol, met daaropvolgende isolatie van het zout door concentreren en 25 koelen, ofwel met een overmaat zuur in een met water niet-mengbaar oplosmiddel, zoals ether, ethylacetaat of dichloormethaan, waarbij het zout zich spontaan afscheidt.
Het bij de werkwijze volgens de uitvinding verkregen hydro-bromide of hydrochloride van citalopram heeft een zeer hoge 30 zuiverheid, bij voorkeur meer dan 99,7% zuiver en het liefst een zuiverheid hoger dan 99,8%. Eveneens kunnen bij de onderhavige werkwijze andere zouten van citalopram, b.v. het oxalaat, in zeer zuivere vorm worden verkregen.
Farmaceutische samenstellingen volgens de uitvinding 35 kunnen worden toegediend op een geschikte wijze en in een geschikte vorm, bijvoorbeeld oraal in de vorm van tabletten, 1018360^ 10 capsules, poeders of siropen, of parenteraal in de vorm van de gebruikelijke steriele oplossingen voor injectie.
Farmaceutische formuleringen volgens de uitvinding kunnen volgens de klassieke werkwijzen in de techniek worden 5 bereid. Tabletten bijvoorbeeld kunnen worden bereid door mengen van het werkzame bestanddeel met de gewone toevoegsels en/of verdunningsmiddelen en vervolgens persen van het mengsel in een klassieke tabletteermachine. Voorbeelden van toevoegsels of verdunningsmiddelen omvatten: 10 maïs-zetmeel, aardappelzetmeel, talk, magnesiumstearaat, gelatine, lactose, gommen en dergelijke. Elk ander toevoegsel of elke andere toevoeging, kleurstoffen, geurstoffen, conserveermiddelen, enz. kan worden gebruikt, mits deze verenigbaar zijn met de werkzame bestanddelen.
15 Oplossingen voor injecties kunnen worden bereid door oplossen van het werkzame bestanddeel en de mogelijke toevoegsels in een gedeelte van het oplosmiddel voor injectie, bij voorkeur steriel water, instellen van de oplossing op het gewenste volume, steriliseren van de 20 oplossing en afvullen in geschikte ampullen of flesjes. Elk geschikt toevoegsel dat gewoonlijk in de techniek wordt gebruikt, kan worden toegevoegd, zoals toniseermiddelen, conserveermiddelen, antioxidatiemiddelen, enz.
Tenslotte is gevonden dat de base geformuleerd kan 25 worden in zeer goede en stabiele vaste formuleringen met goede afgifte-eigenschappen (vgl. het Nederlandse octrooi no. 1016435).
De uitvinding wordt verder door de volgende voorbeelden geïllustreerd.
30
Voorbeeld 1
Bereiding van ruw Citalopram als base (1-[3-(dimethylamino) propyl]-1-(4-fluorfenyl)-1,3-dihydro-5-isobenzofurancarbo-nitril) 35 Cu(I)CN (197 g, 2,2 mol) wordt toegevoegd aan een oplossing van 1-[3-(dimethylamino)propyl]-1-(4-fluorfenyl)- 1,3-dihydro-5-broomisobenzofuran (720 g, 1,9 mol) in sulfo- 1Ü1 836 0^ 11 laan (250 ml) . Nadat het reactiemengsel 5 uur bij 150°C is verwarmd, wordt sulfolaan (500 ml) toegevoegd. Het reactiemengsel wordt tot 80°C afgekoeld, waarna ethyleendiamine (50 gew.%/vol in water) wordt toegevoegd. Er wordt tolueen 5 (21) toegevoegd, waarna de fasen gescheiden worden.
De organisch fase wordt verder gewassen met EDTA (500 ml 5 gew.%/vol in water) en met water (2x500 ml). De vluchtige stoffen in de organische fase worden bij verminderde druk verwijderd. Er wordt 540 g ruwe Citalopram-base als olie 10 geïsoleerd. Met HPLC blijkt de zuiverheid ca. 85% (piek-oppervlakte) te zijn.
Voorbeeld 2
Zuivering van ruw citalopram door verwijdering van 1— [3— 15 methylamino)propyl]-1-(4-fluorfenyl)-1,3-dihydro-5-isobenzo-furancarbonitril als het aceetamide.
Ruwe citalopram-base volgens voorbeeld 1 (324 g, 1 mol) met een gehalte van ca. 2,5 mol% 1-[3-methylamino) propyl]-1-(4-fluorfenyl)-1,3-dihydro-5-isobenzofurancarbo-20 nitril wordt opgelost in tolueen (1,5 1). Er wordt azijnzuuranhydride (10 g, 0,1 mol) toegevoegd, waarna het reactiemengsel 30 min bij 60°C wordt verwarmd. Er wordt water (2 1) toegevoegd, de pH wordt op 1 ingesteld door toevoegen van geconc. HC1 (12 M in water) en de fasen worden 25 gescheiden. De organische fase wordt weggegooid en de pH van de waterfase wordt op 9 ingesteld door toevoegen van ammoniak (25 gew.%/vol in water). Er wordt tolueen (1,5 1) toegevoegd en de fasen worden gescheiden. De waterfase wordt weggegooid en de oplosmiddelen worden bij verminderde druk 30 uit de organische fase verwijderd. Er wordt een opbrengst van 330 g olie geïsoleerd die de citalopram als de ruwe vrije base en tolueen bevat. Het gehalte aan 1— [ 3— methylamino)propyl]-1-(4-fluorfenyl)-1,3-dihydro-5-isobenzo-furancarbonitril is <0,1 mol%.
r .· C
[; U> li O \j ^
Claims (12)
1. Werkwijze voor de bereiding van gezuiverd citalopram met de formule I: F (I) door verwijdering van demethyl citalopram met formule III: T |0 ch3
2. Werkwijze voor de bereiding van citalopram volgens conclusie 1, waarbij het ruwe citalopram product wordt bereid door een verbinding met de formule II: Ζχχ^
15 F (II) waarin Z een jood-, broom-, chlooratoom of CF3-(CF2)n-S02-0-is, waarin n 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 of 8 is, te onderwerpen aan een cyanide-uitwisselingsreactie met een cyanide-bron. 20
3. Werkwijze volgens een of meer van de conclusies 1-2, met het kenmerk, dat het amide- of amide-achtige groep vormende middel een middel met de formule R-CO-X is, waarin R en X zijn zoals gedefinieerd in conclusie 1. 25
4. Werkwijze volgens conclusie 3, met het kenmerk, dat het amide- of amide-achtige groep vormende middel een carbonzuuranhydride of een acylhalogenide is.
5. Werkwijze volgens conclusie 4, met het kenmerk, dat het amide- of amide-achtige groep vormende middel azijn- 1 n 1 8^6 O-' zuuranhydride is.
6. Werkwijze volgens conclusie 4, met het kenmerk, dat het amide- of amide-achtige groep vormende middel een 5 acylchloride, bij voorkeur acetylchloride is.
7. Werkwijze volgens een of meer van conclusies 2 tot 6, met het kenmerk, dat Z is Br en de cyanide- uitwisselingsreactie wordt uitgevoerd door reactie met 10 koper(I)cyanide in een geschikt oplosmiddel.
8. Werkwijze volgens een of meer van conclusies 2 tot 6, met het kenmerk, dat Z een jood-, broom-, chlooratoom of een rest CF3-(CF2)n-S02-0- is, waarin n 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 15 of 8 is, en dat de cyanide-uitwisselingsreactie wordt uitgevoerd door reactie met een cyanide-bron in aanwezigheid van een palladiumkatalysator en een katalytische hoeveelheid Cu+ of Zn2+.
9. Werkwijze volgens een of meer van conclusies 2 tot 6, met het kenmerk, dat Z een jood-, broom-, chlooratoom of een rest CF3-(CF2) n-S02-0- is, waarin n 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 of 8 is, en dat de cyanide-uitwisselingsreactie met Zn(CN)2 in aanwezigheid van een palladiumkatalysator wordt 25 uitgevoerd.
10. Werkwijze volgens conclusie 9, met het kenmerk, dat Z staat voor Br.
10 F (III) waarbij optioneel een ruw citalopram product, dat de demethyl citalopram verontreiniging bevat, aan een eerste zuivering wordt onderworpen en vervolgens wordt behandeld 15 met een amide- of een amide-achtige-groep vormend middel dat is gekozen uit middelen met de formules (a), (b) en (c): Y II 20 / \ R-CO-X Hal W-R'' R''1-S02-Hal (a) (b) (c) 1 ''ι Π ''i p> ’ ;· !· ' ^ waarin X een halogeenatoom of een groep O-CO-R' is, Hal een halogeenatoom is, Y is 0 of S, W is 0, N of S en R, R', R'' en R'' ' elk onafhankelijk worden gekozen uit de groep die wordt gevormd door waterstof, alkyl en optioneel gesubstitueerd aryl of aralkyl, waarna het reactiemengsel wordt onderworpen aan een wasbehandeling met een zuur/base en/of kristallisatie en 5 herkristallisatie van citalopram om de gevormde amiden uit het ruwe citalopram-mengsel te verwijderen, en het resulterende citalopram product optioneel verder gezuiverd, opgewerkt en/of geïsoleerd wordt als de base of een farmaceutisch aanvaardbaar zout daarvan. 10
11. Werkwijze volgens een of meer van conclusies 2 tot 6, met het kenmerk, dat Z Cl of Br is en dat de cyanide- uitwisselingsreactie met een cyanide-bron in aanwezigheid van een nikkelkatalysator, optioneel in aanwezigheid van een katalytische hoeveelheid Cu+ of Zn2+ wordt uitgevoerd.
12. Werkwijze volgens conclusie 11, met het kenmerk, dat Z Cl is. 1 o 1 836 35
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| NL1018360A NL1018360C1 (nl) | 2000-12-22 | 2001-06-22 | Werkwijze voor de bereiding van zuiver Citalopram. |
Applications Claiming Priority (6)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DKPA200001929 | 2000-12-22 | ||
| DK200001929 | 2000-12-22 | ||
| NL1017525A NL1017525C1 (nl) | 2000-12-22 | 2001-03-07 | Werkwijze voor de bereiding van zuiver Citalopram |
| NL1017525 | 2001-03-07 | ||
| NL1018360 | 2001-06-22 | ||
| NL1018360A NL1018360C1 (nl) | 2000-12-22 | 2001-06-22 | Werkwijze voor de bereiding van zuiver Citalopram. |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| NL1018360C1 true NL1018360C1 (nl) | 2001-10-04 |
Family
ID=8159922
Family Applications (2)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| NL1017525A NL1017525C1 (nl) | 2000-12-22 | 2001-03-07 | Werkwijze voor de bereiding van zuiver Citalopram |
| NL1018360A NL1018360C1 (nl) | 2000-12-22 | 2001-06-22 | Werkwijze voor de bereiding van zuiver Citalopram. |
Family Applications Before (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| NL1017525A NL1017525C1 (nl) | 2000-12-22 | 2001-03-07 | Werkwijze voor de bereiding van zuiver Citalopram |
Country Status (43)
Families Citing this family (30)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| AR022329A1 (es) | 1999-01-29 | 2002-09-04 | Lundbeck & Co As H | Metodo para la preparacion de 5-cianoftalida |
| ATE237604T1 (de) * | 1999-04-14 | 2003-05-15 | Lundbeck & Co As H | Verfahren zur herstellung von citalopram |
| ITMI991579A1 (it) | 1999-06-25 | 2001-01-15 | Lundbeck & Co As H | Metodo per la preparazione di citalopram |
| ITMI991581A1 (it) * | 1999-06-25 | 2001-01-15 | Lundbeck & Co As H | Metodo per la preparazione di citalopram |
| GB2360281B (en) | 1999-10-25 | 2002-01-16 | Lundbeck & Co As H | Method for the preparation of citalopram |
| WO2001047909A1 (en) | 1999-12-28 | 2001-07-05 | H. Lundbeck A/S | Method for the preparation of citalopram |
| PL198803B1 (pl) | 1999-12-30 | 2008-07-31 | Lundbeck & Co As H | Sposób wytwarzania 5-cyjano-3H-izobenzofuran-1-onu |
| ES2206177T3 (es) | 2000-01-14 | 2004-05-16 | H. Lundbeck A/S | Metodo para la preparacion de 5-cianoftalida. |
| IES20010157A2 (en) | 2000-03-03 | 2002-03-06 | Lundbeck & Co As H | Method for the preparation of citalopram |
| CA2402553A1 (en) | 2000-03-13 | 2001-09-20 | H. Lundbeck A/S | Stepwise alkylation of 5-substituted 1-(4-fluorophenyl)-1,3-dihydroisobenzofurans |
| IES20010206A2 (en) | 2000-03-13 | 2002-03-06 | Lundbeck & Co As H | Method for the preparation of citalopram |
| BR0109176A (pt) | 2000-03-13 | 2003-04-22 | Lundbeck & Co As H | Método para preparação de citalopram e composto da fórmula |
| IL151488A0 (en) | 2000-03-14 | 2003-04-10 | Lundbeck & Co As H | Method for the preparation of citalopram |
| EP1274699A1 (en) * | 2000-03-16 | 2003-01-15 | H. Lundbeck A/S | Method for the preparation of 5-cyano-1-(4-fluorophenyl)-1,3-dihydroisobenzofurans |
| AR032455A1 (es) | 2000-05-12 | 2003-11-12 | Lundbeck & Co As H | Metodo para la preparacion de citalopram, un intermediario empleado en el metodo, un metodo para la preparacion del intermediario empleado en el metodo y composicion farmaceutica antidepresiva |
| CA2354880C (en) | 2000-08-18 | 2003-06-03 | H. Lundbeck A/S | Method for the preparation of citalopram |
| PT1181272E (pt) | 2000-12-28 | 2003-01-31 | Lundbeck & Co As H | Processo para a preparacao de citalopram puro |
| GB0105627D0 (en) * | 2001-03-07 | 2001-04-25 | Cipla Ltd | Preparation of phthalanes |
| RU2003130073A (ru) * | 2001-03-09 | 2005-04-10 | Ранбакси Лабораторис Лимитед (In) | Способ получения циталопрама |
| US6967259B2 (en) * | 2001-09-24 | 2005-11-22 | Pharmachem Technologies Limited | Process for the preparation of Citalopram intermediate |
| MXPA04004368A (es) * | 2001-11-08 | 2004-08-11 | Sepracor Inc | Metodos para tratar depresion y otros transtornos del sistema nervioso central utilizando desmetil-y didesmetil-metabolitos del citalopram enantiomericamente enriquecidos. |
| AU2003222435A1 (en) * | 2002-01-07 | 2003-07-24 | Sun Pharmaceutical Industries Limited | Process for the preparation of 1-(3-(dimethylamino)propyl)-1-(4-fluorophenyl)- 1,3-dihydro-5-isobenzofuran carbonitrile |
| GB0204607D0 (en) * | 2002-02-27 | 2002-04-10 | Matrix Lab Ltd | Process |
| BR0316217B1 (pt) * | 2002-11-15 | 2013-10-01 | tratamento de purificaÇço/descoloraÇço para nitrilas graxas | |
| US20050154052A1 (en) * | 2003-03-24 | 2005-07-14 | Hetero Drugs Limited | Novel crystalline forms of (s)-citalopram oxalate |
| US7019153B2 (en) * | 2003-06-10 | 2006-03-28 | Sun Pharmaceutical Industries Limited | Process for hydrogenolysis of [1-(3-dimethylamino)propyl)]-1-(4-fluorophenyl)-1,3-dihydro-5-halo-isobenzofuran acetamido-3-substituted-3-cephem-4-carboxylic acid |
| CA2546422A1 (en) * | 2003-10-28 | 2005-05-12 | Wockhardt Limited | Improved process for the manufacture of citalopram hydrobromide |
| CN100569765C (zh) | 2003-12-19 | 2009-12-16 | 杭州民生药业集团有限公司 | 西酞普兰中间体晶体碱 |
| TWI347942B (en) * | 2005-06-22 | 2011-09-01 | Lundbeck & Co As H | Crystalline base of escitalopram and orodispersible tablets comprising escitalopram base |
| CN114763343A (zh) * | 2021-01-14 | 2022-07-19 | 浙江华海药业股份有限公司 | 一种西酞普兰或s-西酞普兰的纯化方法 |
Family Cites Families (32)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE536169C (de) * | 1926-08-21 | 1931-10-20 | British Dyestuffs Corp Ltd | Verfahren zur Gewinnung von tertiaeren aromatischen Aminen aus ihren Gemischen mit sekundaeren und primaeren aromatischen Aminen |
| US1992111A (en) * | 1931-06-20 | 1935-02-19 | Du Pont | Separation of secondary and tertiary amines |
| DE1032261B (de) * | 1955-03-08 | 1958-06-19 | Leda Chemicals Ltd | Verfahren zur Abtrennung sekundaerer Amine aus einer primaeres und sekundaeres Amin enthaltenden Mischung |
| GB1143702A (nl) | 1965-03-18 | |||
| GB1526331A (en) * | 1976-01-14 | 1978-09-27 | Kefalas As | Phthalanes |
| US4302399A (en) * | 1978-09-28 | 1981-11-24 | Dynapol | Acetylation of crude reaction products containing polymeric colorants |
| GB8419963D0 (en) | 1984-08-06 | 1984-09-12 | Lundbeck & Co As H | Intermediate compound and method |
| US4943591A (en) | 1984-10-17 | 1990-07-24 | Glaxo Group Limited | Dichloroaniline derivatives |
| DE3926765A1 (de) * | 1989-08-12 | 1991-02-14 | Hoechst Ag | Verfahren zur verminderung von primaerem und sekundaerem amin in einem tertiaeren amin |
| US5296507A (en) | 1990-09-06 | 1994-03-22 | H.Lundbeck A/S | Treatment of cerbrovascular disorders |
| DK213290D0 (da) * | 1990-09-06 | 1990-09-06 | Lundbeck & Co As H | Treatment of cerebrovascular disorders |
| DE19626659A1 (de) | 1996-07-03 | 1998-01-08 | Basf Ag | Verfahren zur Herstellung von Phthaliden |
| DE19627697A1 (de) | 1996-07-10 | 1998-01-15 | Basf Ag | Verfahren zur Herstellung von Phthaliden |
| EP0993524B1 (en) * | 1997-06-30 | 2002-11-20 | Beloit Technologies, Inc. | Method and apparatus for the high speed application of coating to a traveling paper web |
| JP3526581B2 (ja) | 1997-07-08 | 2004-05-17 | ハー・ルンドベック・アクティーゼルスカブ | シタロプラムの製造方法 |
| UA62985C2 (en) | 1997-11-10 | 2004-01-15 | Lunnbeck As H | A method for the preparation of citalopram |
| CZ292911B6 (cs) | 1997-11-11 | 2004-01-14 | H. Lundbeck A/S | Způsob výroby citalopramu |
| PL199423B1 (pl) * | 1998-10-20 | 2008-09-30 | Lundbeck & Co As H | Sposób wytwarzania citalopramu |
| TR200101796T2 (tr) | 1998-12-23 | 2001-11-21 | H. Lundbeck A/S | 5-Siyanofitalitin preparasyonuna yönelik metot |
| AR022329A1 (es) | 1999-01-29 | 2002-09-04 | Lundbeck & Co As H | Metodo para la preparacion de 5-cianoftalida |
| ATE237604T1 (de) | 1999-04-14 | 2003-05-15 | Lundbeck & Co As H | Verfahren zur herstellung von citalopram |
| ITMI991579A1 (it) * | 1999-06-25 | 2001-01-15 | Lundbeck & Co As H | Metodo per la preparazione di citalopram |
| ITMI991581A1 (it) * | 1999-06-25 | 2001-01-15 | Lundbeck & Co As H | Metodo per la preparazione di citalopram |
| ITMI991486A1 (it) * | 1999-07-06 | 2001-01-06 | Vis Farmaceutici S P A | Processo per la sintesi di citalopram |
| GB2360281B (en) | 1999-10-25 | 2002-01-16 | Lundbeck & Co As H | Method for the preparation of citalopram |
| US6310222B1 (en) | 1999-11-01 | 2001-10-30 | Sumika Fine Chemicals Co., Ltd. | Production method of 5-phthalancarbonitrile compound, intermediate therefor and production method of the intermediate |
| NL1017415C1 (nl) | 2000-02-24 | 2001-05-18 | Lundbeck & Co As H | Werkwijze voor de bereiding van Citalopram. |
| IES20010143A2 (en) | 2000-02-24 | 2001-07-25 | Lundbeck & Co As H | Method for the preparation of citalopram |
| GB0005477D0 (en) | 2000-03-07 | 2000-04-26 | Resolution Chemicals Limited | Process for the preparation of citalopram |
| GB2357762B (en) * | 2000-03-13 | 2002-01-30 | Lundbeck & Co As H | Crystalline base of citalopram |
| CA2354880C (en) | 2000-08-18 | 2003-06-03 | H. Lundbeck A/S | Method for the preparation of citalopram |
| PT1181272E (pt) | 2000-12-28 | 2003-01-31 | Lundbeck & Co As H | Processo para a preparacao de citalopram puro |
-
2001
- 2001-03-07 IL IL147226A patent/IL147226A/en not_active IP Right Cessation
- 2001-03-07 BR BR0106272-7A patent/BR0106272A/pt not_active Application Discontinuation
- 2001-03-07 SK SK1848-2001A patent/SK284428B6/sk not_active IP Right Cessation
- 2001-03-07 AU AU2001100405A patent/AU2001100405B4/en not_active Ceased
- 2001-03-07 EA EA200200018A patent/EA003581B1/ru not_active IP Right Cessation
- 2001-03-07 CN CNB018011225A patent/CN1282648C/zh not_active Expired - Lifetime
- 2001-03-07 KR KR10-2001-7016686A patent/KR100439329B1/ko not_active IP Right Cessation
- 2001-03-07 EP EP04004482A patent/EP1462447A3/en not_active Withdrawn
- 2001-03-07 AT AT01913726T patent/ATE277920T1/de not_active IP Right Cessation
- 2001-03-07 DK DK01913726T patent/DK1181713T3/da active
- 2001-03-07 TR TR2002/01166T patent/TR200201166T1/xx unknown
- 2001-03-07 NL NL1017525A patent/NL1017525C1/nl not_active IP Right Cessation
- 2001-03-07 ES ES01913726T patent/ES2228824T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2001-03-07 CA CA002360303A patent/CA2360303C/en not_active Expired - Fee Related
- 2001-03-07 MX MXPA01013151A patent/MXPA01013151A/es active IP Right Grant
- 2001-03-07 EP EP01913726A patent/EP1181713B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2001-03-07 SK SK4-2005A patent/SK286283B6/sk not_active IP Right Cessation
- 2001-03-07 WO PCT/DK2001/000147 patent/WO2001045483A2/en active Application Filing
- 2001-03-07 SG SG200504030-8A patent/SG167655A1/en unknown
- 2001-03-07 JP JP2001546230A patent/JP3798982B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 2001-03-07 AU AU39201/01A patent/AU3920101A/en active Pending
- 2001-03-07 PT PT01913726T patent/PT1181713E/pt unknown
- 2001-03-07 SI SI200130238T patent/SI1181713T1/xx unknown
- 2001-03-07 PL PL353398A patent/PL205724B1/pl not_active IP Right Cessation
- 2001-03-07 DE DE60105926T patent/DE60105926T2/de not_active Expired - Lifetime
- 2001-03-09 IS IS5883A patent/IS2060B/xx unknown
- 2001-03-09 HU HU0101029A patent/HU0101029D0/hu unknown
- 2001-03-12 GB GB0105983A patent/GB2357763B/en not_active Revoked
- 2001-03-12 CZ CZ2001890A patent/CZ292200B6/cs not_active IP Right Cessation
- 2001-03-13 NO NO20011271A patent/NO20011271A/no not_active IP Right Cessation
- 2001-03-13 FI FI20010500A patent/FI108639B/fi not_active IP Right Cessation
- 2001-03-14 FR FR0103455A patent/FR2812877B1/fr not_active Expired - Fee Related
- 2001-03-15 AR ARP010101209A patent/AR030056A1/es not_active Application Discontinuation
- 2001-03-15 IE IE20010254A patent/IES20010254A2/en not_active IP Right Cessation
- 2001-03-16 DE DE10112829A patent/DE10112829C1/de not_active Expired - Fee Related
- 2001-03-16 GR GR20010100132A patent/GR1003874B/el not_active IP Right Cessation
- 2001-03-21 AT AT0020801U patent/AT4367U1/de not_active IP Right Cessation
- 2001-03-22 BE BE2001/0188A patent/BE1013212A6/fr not_active IP Right Cessation
- 2001-03-22 IT IT2001MI000602A patent/ITMI20010602A1/it unknown
- 2001-03-22 CH CH00545/01A patent/CH691535A5/de not_active IP Right Cessation
- 2001-06-22 NL NL1018360A patent/NL1018360C1/nl not_active IP Right Cessation
- 2001-06-26 BE BE2001/0435A patent/BE1013213A6/fr not_active IP Right Cessation
- 2001-07-03 UA UA2002021552A patent/UA71634C2/uk unknown
- 2001-07-05 HU HU0102817A patent/HUP0102817A3/hu unknown
- 2001-07-26 FI FI20011577A patent/FI20011577A0/fi unknown
- 2001-07-27 ES ES200101762A patent/ES2170732B2/es not_active Expired - Fee Related
- 2001-09-14 SE SE0103045A patent/SE517623C2/sv not_active IP Right Cessation
- 2001-12-10 BG BG106203A patent/BG65131B1/bg unknown
- 2001-12-11 ZA ZA200110179A patent/ZA200110179B/xx unknown
- 2001-12-20 NZ NZ516298A patent/NZ516298A/xx unknown
-
2002
- 2002-01-04 HR HR20020004A patent/HRP20020004A2/hr not_active Application Discontinuation
- 2002-01-08 US US10/046,126 patent/US6455710B1/en not_active Expired - Fee Related
-
2003
- 2003-02-10 HK HK03100966.7A patent/HK1048812B/zh not_active IP Right Cessation
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| NL1018360C1 (nl) | Werkwijze voor de bereiding van zuiver Citalopram. | |
| AU2001100399A4 (en) | Process for the preparation of pure citalopram | |
| SK285528B6 (sk) | Spôsob výroby bázy citalopramu alebo soli citalopramu | |
| NL1018410C1 (nl) | Werkwijze voor de bereiding van zuiver Citalopram. | |
| AU744112B1 (en) | Process for the preparation of pure citalopram | |
| GB2359811A (en) | Purification of citalopram by acylation of the methylamino group of the desmethyl citalopram impurity & subsequent removal of the ensuing amide | |
| DK174018B1 (da) | Proces til fjernelse af desmethyl citalopram fra et citalopram produkt | |
| CH691998A5 (de) | Verfahren zur Herstellung von reinem Citalopram. |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| RD1A | Patents in respect of which a request for advice has been filed [in relation to nullification] | ||
| RD1N | Patents in respect of which a request for novelty search has been filed |
Free format text: MR. IR. A.W. PRINS C.S. |
|
| RD2N | Patents in respect of which a decision has been taken or a report has been made (novelty report) |
Effective date: 20011112 |
|
| VD2 | Discontinued due to expiration of the term of protection |
Effective date: 20070622 |