CN114763343A - 一种西酞普兰或s-西酞普兰的纯化方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种西酞普兰或S‑西酞普兰或它们的盐的纯化方法。该方法包括用包含亚硫酸盐或硫代硫酸盐的洗涤水溶液处理西酞普兰或S‑西酞普兰与水不相溶的有机溶液，然后取有机层，进一步分离得到西酞普兰或S‑西酞普兰游离碱；或加酸成盐，分离得到西酞普兰或S‑西酞普兰的酸式盐。本发明提供的纯化方法操作简单、杂质去除率高。
Description
技术领域
本发明涉及一种西酞普兰或S-西酞普兰的纯化方法。
背景技术
西酞普兰式(I)是丹麦LUNDBECK开发的新一代的抗抑郁药，为高选择的5-HT再摄取抑制剂(SSRIs)，在抗抑郁药物中SSRIs同其他抗抑郁药相比具有四大优势：(1)治疗指数高；(2)不良反应发生率低；(3)作用谱广；(4)服用方便。西酞普兰氢溴酸盐是一种消旋混合物，有效成分主要是其左旋体。该药临床用剂量为20～60毫克，他被认为是“最纯”的SSRI，很少引起显著的药物相互作用，不良反应很少。
1-(3-二甲氨丙基)-1-(4-氟代苯基)-1,3-二氢异苯并呋喃-5-醛(式II)，俗名醛基杂质，是西酞普兰氢溴酸盐和草酸艾司西酞普兰中的固有杂质，该杂质性质与产品类似，极难去除，一般含量在0.05％～0.45％左右。目前无相关文献报告该杂质的来源及去除。
鉴于上述杂质的问题，开发一种西酞普兰或S-西酞普兰杂质的纯化方法是十分有必要的。
发明内容
本发明提供了一种新的西酞普兰或S-西酞普兰或它们的盐的纯化方法，包括以下步骤：
(a)将洗涤溶液倒入含西酞普兰或S-西酞普兰与水不相溶的有机溶剂组成的溶液中，搅拌洗涤，静置分层得到含西酞普兰或S-西酞普兰的有机层；
(b)将步骤(a)得到的有机层经分离得到纯的西酞普兰或S-西酞普兰；或进一步加酸成盐得到西酞普兰或S-西酞普兰的酸式盐；
其中步骤(a)所述洗涤溶液是洗涤剂配置的水溶液，洗涤剂选自亚硫酸盐，或硫代硫酸盐。
作为本发明的优选方案：
其中步骤(a)所述与水不相溶的有机溶剂选自甲苯、乙酸乙酯、甲基异丁酮、氯苯。
步骤(a)所述的含西酞普兰或S-西酞普兰与水不相溶的有机溶剂组成的溶液来源于西酞普兰酸式盐或S-西酞普兰酸式盐的游离，也可直接来源至西酞普兰或S-西酞普兰合成工艺中的反应液，反应液可参考现有技术方案制备得到；进一步优选来源于西酞普兰氢溴酸盐或S-西酞普兰草酸盐的游离，即将西酞普兰氢溴酸盐或S-西酞普兰草酸盐在水和水不溶性有机溶剂中加碱游离，并分离得到的有机层。
步骤(a)所述洗涤溶液中的洗涤剂优选为连二亚硫酸钠、硫代硫酸钠和亚硫酸钠，进一步优选为连二亚硫酸钠。
上述洗涤剂与西酞普兰/S-西酞普兰的摩尔比0.05～1.5，优选0.2。
步骤(a)所述洗涤溶液中洗涤剂的质量与水的质量比为1～30％，优选5％。
步骤(a)所述洗涤溶液优选加入无机碱，优选为碳酸钠、碳酸氢钠、碳酸钾、碳酸氢钾、氢氧化钠和氢氧化钾，进一步优选为碳酸氢钠。
所述碱的质量与洗涤剂的质量比为5～30％，优选10％。
步骤(b)所述酸优选为氢溴酸和草酸。
本发明提供西酞普兰或S-西酞普兰的纯化方法操作简单、杂质去除率高、原料便宜、条件温和。本发明方法操作简单，原辅料价廉易得。
具体实施方式
下面通过具体实施例对本发明作进一步详细说明，实施例中所用原料均可市购。
例1
在烧杯中依次加入连二亚硫酸钠2.5g、饮用水50mL，搅拌溶清得到洗涤液。
在三口瓶中依次加入西酞普兰氢溴酸盐(醛基杂质0.364％)25g、甲苯200mL、饮用水100mL，升温至45℃，缓慢滴加离子膜液碱调节水液pH＝12，搅拌溶清，静置分层，分离得到有机层。向有机层中加入洗涤液，控制混合物的温度至40～45℃，搅拌60分钟，静置分层，分离得到有机层。有机层减压浓缩至干，加入乙酸乙酯120mL溶解，控温50～60℃，滴加氢溴酸调节pH＝4±0.5使成盐，滴加结束后回流2小时，降温析晶，过滤-烘干得到西酞普兰氢溴酸盐。收率90％，纯度99.7％，醛基杂质0.04％，杂质去除率89.0％。
例2
在烧杯中依次加入连二亚硫酸钠2.5g、饮用水50mL、碳酸氢钠0.25g，搅拌溶清得到洗涤液。
在三口瓶中依次加入西酞普兰氢溴酸盐(醛基杂质0.470％)25g、甲苯200mL、饮用水100mL，升温至45℃，缓慢滴加离子膜液碱调节水液pH＝12，搅拌溶清，静置分层，分离得到有机层。向有机层中加入洗涤液，控制混合物的温度至40～45℃，搅拌60分钟，静置分层，分离得到有机层。有机层减压浓缩至干，加入乙酸乙酯120mL溶解，控温50～60℃，滴加氢溴酸调节pH＝4±0.5使成盐，滴加结束后回流2小时，降温析晶，过滤-烘干得到西酞普兰氢溴酸盐。收率91％，纯度99.8％，醛基杂质0.029％，杂质去除率93.8％。
例3
在烧杯中依次加入连二亚硫酸钠0.5g、饮用水50mL、碳酸氢钠0.05g，搅拌溶清得到洗涤液。
在三口瓶中依次加入草酸艾司西酞普兰(醛基杂质0.364％)25g、甲基异丁酮200mL、饮用水100mL，升温至45℃，缓慢滴加30％氢氧化钾溶液调节水液pH＝12，搅拌溶清，静置分层，分离得到有机层。向有机层中加入洗涤液，控制混合物的温度至40～45℃，搅拌60分钟，静置分层，分离得到有机层。有机层减压浓缩至干，加入无水乙醇48mL，搅拌溶清，控温40～50℃，加入草酸9.1g，搅拌反应2小时，降温析晶，过滤-烘干得到草酸艾司西酞普兰。收率88％，纯度99.9％，醛基杂质0.033％，杂质去除率90.9％。
例4
在烧杯中依次加入硫代硫酸钠2.3g、饮用水50mL、碳酸钠0.23g，搅拌溶清得到洗涤液。
在三口瓶中依次加入西酞普兰氢溴酸盐(醛基杂质0.470％)25g、乙酸乙酯200mL、饮用水100mL，升温至45℃，缓慢滴加离子膜液碱调节水液pH＝12，搅拌溶清，静置分层，分离得到有机层。向有机层中加入洗涤液，控制混合物的温度至40～45℃，搅拌60分钟，静置分层，分离得到有机层。有机层减压浓缩至干，加入乙酸乙酯120mL溶解，控温50～60℃，滴加氢溴酸调节pH＝4±0.5使成盐，滴加结束后回流2小时，降温析晶，过滤-烘干得到西酞普兰氢溴酸盐。收率92％，纯度99.8％，醛基杂质0.06％，杂质去除率87.2％。
例5
在烧杯中依次加入亚硫酸钠1.8g、饮用水50mL、碳酸氢钾0.54g，搅拌溶清得到洗涤液。
在三口瓶中依次加入西酞普兰氢溴酸盐(醛基杂质0.303％)25g、氯苯200mL、饮用水100mL，升温至45℃，缓慢滴加离子膜液碱调节水液pH＝12，搅拌溶清，静置分层，分离得到有机层。向有机层中加入洗涤液，控制混合物的温度至40～45℃，搅拌60分钟，静置分层，分离得到有机层。有机层减压浓缩至干，加入乙酸乙酯120mL溶解，控温50～60℃，滴加氢溴酸调节pH＝4±0.5使成盐，滴加结束后回流2小时，降温析晶，过滤-烘干得到西酞普兰氢溴酸盐。收率91％，纯度99.7％，醛基杂质0.023％，杂质去除率92.4％。
例6
在烧杯中依次加入连二亚硫酸钠15g、饮用水50mL、碳酸钾0.75g，搅拌溶清得到洗涤液。
在三口瓶中依次加入西酞普兰氢溴酸盐(醛基杂质0.303％)25g、甲苯200mL、饮用水100mL，升温至45℃，缓慢滴加离子膜液碱调节水液pH＝12，搅拌溶清，静置分层，分离得到有机层。向有机层中加入洗涤液，控制混合物的温度至40～45℃，搅拌60分钟，静置分层，分离得到有机层。有机层减压浓缩至干，加入乙酸乙酯120mL溶解，控温50～60℃，滴加氢溴酸调节pH＝4±0.5使成盐，滴加结束后回流2小时，降温析晶，过滤-烘干得到西酞普兰氢溴酸盐。收率90％，纯度99.8％，醛基杂质0.041％，杂质去除率86.5％。
例7
在烧杯中依次加入连二亚硫酸钠2.5g、饮用水50mL、氢氧化钠0.25g，搅拌溶清得到洗涤液。
在三口瓶中依次加入西酞普兰氢溴酸盐(醛基杂质0.522％)25g、甲基异丁酮200mL、饮用水100mL，升温至45℃，缓慢滴加离子膜液碱调节水液pH＝12，搅拌溶清，静置分层，分离得到有机层。向有机层中加入洗涤液，控制混合物的温度至40～45℃，搅拌60分钟，静置分层，分离得到有机层。有机层减压浓缩至干，加入乙酸乙酯120mL溶解，控温50～60℃，滴加氢溴酸调节pH＝4±0.5使成盐，滴加结束后回流2小时，降温析晶，过滤-烘干得到西酞普兰氢溴酸盐。收率93％，纯度99.8％，醛基杂质0.04％，杂质去除率92.3％。
Claims (10)
1.一种西酞普兰或S-西酞普兰或它们的盐的纯化方法，包括以下步骤：
(a)用洗涤溶液处理含西酞普兰或S-西酞普兰与水不相溶的有机溶剂组成的溶液，分离得到含西酞普兰或S-西酞普兰的有机层；
(b)将步骤(a)中得到的有机层，进一步分离得到西酞普兰或S-西酞普兰；或进一步加酸成盐，分离得到西酞普兰或S-西酞普兰的酸式盐；
其中步骤(a)所述洗涤溶液为包含洗涤剂的水溶液，洗涤剂选自亚硫酸盐，或硫代硫酸盐。
2.根据权利要求1所述的方法，其中步骤(a)所述与水不相溶的有机溶剂选自甲苯、乙酸乙酯、甲基异丁酮、氯苯。
3.根据权利要求1所述的方法，其中所述洗涤剂优选为连二亚硫酸钠、硫代硫酸钠和亚硫酸钠，进一步优选为连二亚硫酸钠。
4.根据权利要求1所述的方法，其中步骤(a)所述洗涤剂的质量与水的质量比为1～30％，优选5％。
5.根据权利要求1或3所述的制备方法，其中洗涤剂与西酞普兰或S-西酞普兰的摩尔比为0.05-1.5，优选0.2。
6.根据权利要求1所述的方法，其中步骤(a)所述洗涤溶液优选加入无机碱。
7.根据权利要求6所述的方法，所述无机碱优选为碳酸钠、碳酸氢钠、碳酸钾、碳酸氢钾、氢氧化钠和氢氧化钾，进一步优选为碳酸氢钠。
8.根据权利要求6所述的方法，所述碱的质量与洗涤剂的质量比为5～30％，优选10％。
9.根据权利要求1所述的方法，其中步骤(b)所述酸优选为氢溴酸和草酸。
10.根据权利要求1所述的方法，步骤(a)所述的含西酞普兰或S-西酞普兰与水不相溶的有机溶剂组成的溶液由如下过程得到：将西酞普兰氢溴酸盐或S-西酞普兰草酸盐在水和水不溶性有机溶剂中加碱游离，并分离得到有机层。
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