PL205724B1 - Sposób wytwarzania citalopramu - Google Patents
Sposób wytwarzania citalopramuInfo
- Publication number
- PL205724B1 PL205724B1 PL353398A PL35339801A PL205724B1 PL 205724 B1 PL205724 B1 PL 205724B1 PL 353398 A PL353398 A PL 353398A PL 35339801 A PL35339801 A PL 35339801A PL 205724 B1 PL205724 B1 PL 205724B1
- Authority
- PL
- Poland
- Prior art keywords
- citalopram
- amide
- group
- cyanide
- reaction
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
- C07D307/77—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D307/87—Benzo [c] furans; Hydrogenated benzo [c] furans
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/24—Antidepressants
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
Description
Opis wynalazku
Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarzania dobrze znanego leku antydepresyjnego citalopramu, to jest 1-[3-(dimetyloamino)propylo]-1-(4-fluorofenylo)-1,3-dihydro-5-izobenzofuranokarbonitrylu, w szczególności zaś sposób wytwarzania czystego citalopramu na drodze wymiany cyjankowej.
Citalopram jest dobrze znanym lekiem antydepresyjnym, który jest dostępny na rynku od kilku lat i posiada następującą budowę:
Jest to selektywny, działający ośrodkowo inhibitor wychwytu zwrotnego serotoniny (5-hydroksytryptaminy; 5-HT), który jak dalej ujawniono wykazuje działanie w leczeniu demencji i chorób naczyniowych mózgu, zobacz EP-A-474580.
Citalopram został po raz pierwszy ujawniony w niemieckim patencie DE 2,657,013 odpowiadającym patentowi amerykańskiemu US 4,136,193.
Ta publikacja patentowa przedstawia w skrócie, między innymi, proces wytwarzania citalopramu z odpowiedniej pochodnej 5-bromo- w reakcji z cyjankiem miedziawym w odpowiednim rozpuszczalniku. Inne sposoby wytwarzania citalopramu na drodze wymiany atomu halogenu w pozycji 5 albo grupy 5-CF3-(CF2)n-SO2-O- na grupę cyjankową zostały ujawnione w WO 0011926 i WO 0013648.
Inne sposoby obejmują:
Konwersję grupy 5-amidowej albo 5-estrowej w grupę 5-cyjanową (WO 9819513)
Konwersję grupy 5-aminowej w grupę 5-cyjanową (WO 9819512)
Konwersję grupy 5-formylowej w grupę 5-cyjanową (WO 9900548)
Konwersję grup 5-oksazolinylowej albo 5-tiazolinylowej w grupę 5-cyjanową (WO 0023431)
Okazało się, że istnieją trudności w wytwarzaniu citalopramu o wymaganej jakości. Jak stwierdzono, reakcje z patentów DE 2,657,013, WO 0011926 i WO 0013648 obejmujące wymianę atomu halogenu w pozycji 5 na grupę cyjankową, opisane powyżej, dają demetylowaną pochodną citalopramu w nieakceptowalnych ilościach. To zanieczyszczenie jest trudne do usunięcia z zastosowaniem zwyczajnych procedur przerabiania mieszanin poreakcyjnych, prowadząc do rozszerzonego i kosztowniejszego sposobu oczyszczania.
Dlatego, dla uzyskania atrakcyjnego przemysłowo sposobu wytwarzania citalopramu, konieczny jest proces, zapewniający usuwanie zanieczyszczeń powstających podczas wytwarzania citalopramu na drodze wymiany grupy 5-halogenowej albo podobnej na grupę 5-cyjanową.
Obecnie stwierdzono, że zanieczyszczenia w postaci demetylowanego citalopramu można usunąć na drodze reakcji z grupą tworzącą amid albo podobną grupę. Powstały amid można oddzielić od produktu końcowego na drodze tradycyjnych procedur przerabiania mieszanin poreakcyjnych.
Niniejszy wynalazek dostarcza nowego sposobu wytwarzania citalopramu o wzorze:
PL 205 724 B1 w którym zwią zek o wzorze II:
gdzie Z oznacza atom jodu, bromu, chloru albo grupę CF3-(CF2)n-SO2-O-, a n oznacza liczbę 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 albo 8, poddaje się reakcji wymiany na grupę cyjankową z wykorzystaniem źródła jonów cyjankowych;
wytworzony surowy produkt citalopramu poddaje się ewentualnie wstępnemu oczyszczaniu, a następnie działaniu czynnika tworzącego grupę amidową albo grupę amidopodobną, wybranego spośród czynników o wzorach (a), (b) albo (c):
Υ
(a) (b) gdzie X oznacza atom halogenu albo grupę O-CO-R', Hal oznacza atom halogenowca, Y oznacza O albo S, W oznacza O, N albo S, a R, R', R'' i R''' są wybrane z grupy składającej się z wodoru, alkilu, fenylu, tolilu i fenyloalkilu, gdzie alkil jest wybrany z grupy obejmującej metyl, etyl, 1-propyl, 2-propyl, 1-butyl, 2-butyl, 2-metylo-2-propyl, 2-metylo-1-propyl;
następnie mieszaninę reakcyjną poddaje się przemyciu kwasowo/zasadowemu i/lub krystalizacji oraz rekrystalizacji citalopramu w celu usunięcia amidów wytworzonych z surowego citalopramu; i otrzymany citalopram ewentualnie oczyszcza się dalej, przerabia i/lub wydziela jako zasadę albo jako jej akceptowalną farmaceutycznie sól.
W trakcie wykonywania tego sposobu, zanieczyszczenie stanowią ce demetylowany citalopram o wzorze III
reaguje z czynnikiem tworzącym grupę amidową albo grupę amidopodobną, o wzorach (a), (b) albo (c). Reakcja ta prowadzi do związku amidowego albo amidopodobnego o wzorze IV:
PL 205 724 B1
gdzie A oznacza grupy: R-CO-, R'-CO-, R''-W-CY-, R'''-SO2-, a R, R', R'' i R''', W oraz Y zdefiniowano powyżej. Produkt reakcji o wzorze IV można usunąć na drodze przemycia kwasowo/zasadowego albo krystalizacji i odrzucić go, a citalopram można otrzymać jako czysty produkt, spełniający wymagania instytucji odpowiedzialnych za zdrowie. Reakcję tę można również, przeprowadzić w tradycyjnych warunkach.
W całym tym opisie włącznie z zastrzeżeniami patentowymi, termin halogen oznacza atom chloru, bromu, bądź jodu.
Termin alkil określa rozgałęzioną albo nierozgałęzioną grupę alkilową, taką jak metyl, etyl, 1-propyl, 2-propyl, 1-butyl, 2-butyl, 2-metylo-2-propyl i 2-metylo-1-propyl.
Termin aryl określa karbocykliczną grupę aromatyczną, taką jak fenyl. Termin aryloalkil odnosi się do grupy aryloalkilowej, w której grupy arylowe i alkilowe są takie jak zdefiniowane powyżej. Grupy arylowe i aryloalkilowe mogą być ewentualnie podstawione, np., grupami alkilowymi, tworząc na przykład tolil.
Reakcja wymiany cyjankowej jest to reakcja, w której podstawnik Z w związku o wzorze II jest wymieniany na grupę cyjankową. Reakcję wymiany cyjankowej można przeprowadzić:
• Gdy Z oznacza Br, na drodze reakcji z cyjankiem miedziawym w odpowiednim rozpuszczalniku, jak to opisano w patencie US 4,136,193, korzystnie w sulfolanie.
• Gdy Z oznacza atom jodu, bromu, chloru albo grupę CF3-(CF2)n-SO2-O-, gdzie n oznacza liczbę z zakresu 0 do 8, na drodze reakcji ze źródłem jonów cyjankowych w obecności katalizatora palladowego i katalitycznych ilości Cu+ albo Zn2+, jak to opisano w WO 0013648.
Preferowanymi źródłami jonów cyjankowych są: KCN, NaCN albo ((Ra)4N)CN, gdzie (Ra)4 oznacza cztery jednakowe bądź różne grupy, wybrane spośród wodoru i grup alkilowych o prostych bądź rozgałęzionych łańcuchach. Alternatywnie, reakcja może być przeprowadzona z Zn(CN)2 w obecności katalizatora palladowego.
Katalizatorem palladowym może być każdy odpowiedni katalizator zawierający Pd(0) albo Pd(II), taki jak Pd(PPh3)4, Pd2(dba)3, Pd (PPh2)2Cl2, itp. Katalizatory, warunki reakcji, źródła jonów Cu+ i Zn2+, itp., są opisane w WO 0013648.
Reakcje katalizowane palladem są szczególnie dogodne, gdy Z oznacza atom Br.
• Gdy Z oznacza Cl albo Br, ze ź ródł em jonów cyjankowych w obecnoś ci katalizatora niklowego, jak opisano w WO 0011926. Korzystnymi źródłami jonów cyjankowych są KCN, NaCN albo ((Ra)4N)CN, gdzie (Ra)4 oznacza cztery jednakowe bądź różne grupy, wybrane spośród wodoru i grup alkilowych o prostych bądź rozgałęzionych łańcuchach. Ewentualnie reakcja może być przeprowadzona w obecności katalitycznych ilości Cu+ albo Zn2+.
Katalizatorem niklowym może być każdy odpowiedni kompleks zawierający Ni(0) albo Ni(II), działający jako katalizator, taki jak Ni(PPh3)3, ^-aryl)-Ni(PPh3)2Cl, itp., korzystnie sporządzony in situ. Katalizatory niklowe i warunki reakcji są dalej opisane w WO 0011926.
Reakcje katalizowane niklem są szczególnie dogodne, gdy Z oznacza atom Cl.
Produkt pośredni o wzorze II, w którym Z oznacza atom bromu albo chloru, można otrzymać odpowiednio z bromo- albo chloroftalidu, jak opisano w DE 2,657,013. Związek, w którym Z oznacza atom jodu albo Z jest grupą CF3-(CF2)n-SO2-O-, można otrzymać w taki sposób jak to opisano w WO
0013648. Korzystnie stosuje się produkt pośredni, w którym Z oznacza atom Br.
Jako czynnik tworzący grupę amidową lub grupę amidopodobną, w sposobie według wynalazku korzystnie stosuje się związek o wzorze (a), bardziej korzystnie bezwodnik kwasowy lub halogenek
PL 205 724 B1 kwasowy, np. chlorek acylu, a szczególnie korzystnie bezwodnik kwasu octowego albo chlorek acetylu. Czynnik ten stosuje się w ilości do 10 mol/mol% ilości citalopramu, zależnie od zawartości demetylowanego zanieczyszczenia o wzorze III.
Surowy citalopram wytworzony w reakcji wymiany cyjankowej, przed poddaniem go reakcji z czynnikiem tworzą cym grupę amidow ą lub amidopodobną , moż na poddać wstę pnemu oczyszczaniu, tj. ekstrakcji, krystalizacji, przemyciu mieszaniną wodną i rozpuszczalnikiem organicznym, w celu usunięcia soli metali.
Przemycia kwasowo/zasadowego można dokonać na drodze:
• Rozpuszczenia surowego citalopramu zawierają cego amid albo produkt amidopodobny o wzorze IV, w odpowiednim rozpuszczalniku np., w toluenie, następnie • Dodania wodnego roztworu kwasu do momentu aż mieszanina będzie mieć odczyn kwaśny (tj. do momentu aż pH osiągnie wartość około 0,5 - 3, najkorzystniej około 1) i oddzielenia fazy wodnej zawierającej citalopram, • Odrzucenia fazy organicznej zawieraj ą cej amid albo produkt amidopodobny o wzorze IV, i • Zoboję tnienia fazy wodnej za pomocą zasady aż do odczynu zasadowego a następnie rozpuszczenia mieszaniny w rozpuszczalniku organicznym, i następnie • Oddzielenia fazy organicznej.
Surowy citalopram można rozpuścić w dowolnym, stosownym rozpuszczalniku, korzystnie w toluenie.
Kwasem może być dowolny kwas mineralny, na przykład: HCl, HBr, H2SO4 albo H3PO4 albo też kwas karboksylowy, taki jak kwas octowy, natomiast zasadą może być dowolna zasada, korzystnie NH3 albo NaOH. Drugim rozpuszczalnikiem organicznym może być odpowiedni rozpuszczalnik najlepiej ten sam, jakiego używano w pierwszym etapie przemywania kwasowo/zasadowego.
Dalsze usuwanie amidu albo produktu aminopodobnego o wzorze IV i innych zanieczyszczeń, jeżeli to konieczne, można przeprowadzić na drodze krystalizacji i/lub rekrystalizacji zasady citalopram (patent holenderski Nr 1016435) i/albo krystalizacji i rekrystalizacji farmaceutycznie akceptowanej soli citalopramu.
Według korzystnego wykonania sposobu będącego przedmiotem wynalazku:
• 5-Bromo citalopram poddaje się reakcji ze źródłem jonów cyjankowych, jak to opisano powyżej;
• uzyskany surowy citalopram wydziela się jako zasadę w postaci oleju;
• w celu usunięcia soli metali (pochodzących ze źródła jonów cyjankowych) mieszaninę reakcyjną przemywa się mieszaniną składającą się z rozpuszczalnika wodnego oraz rozpuszczalnika organicznego np., mieszaniną woda/etylenodiamina i toluen albo wodny roztwór EDTA i toluen;
• dodaje się do 10 mol/mol% bezwodnika octowego;
• Pozwala się na przebieg reakcji, w rozpuszczalniku albo bez rozpuszczalnika udział u, pomię dzy bezwodnikiem octowym a zanieczyszczeniem stanowiącym demetylowany citalopram;
• mieszaninę reakcyjną zakwasza się przez dodanie kwasu chlorowodorowego;
• fazę wodną zawierają cą citalopram oddziela się od fazy organicznej zawierają cej zanieczyszczenia w postaci acetamidu o wzorze IV (A = acetyl);
• odrzuca się fazę organiczną;
• fazę wodną doprowadza się do odczynu zasadowego przez dodanie NH3 albo NaOH, a następnie dodaje się rozpuszczalnik organiczny;
• oddziela się fazę organiczną, a wolną zasadę poddaje się krystalizacji;
• nastę pnie z wykorzystaniem znanych technik można wytworzyć akceptowalną farmaceutycznie sól citalopramu, taką jak bromowodorek albo chlorowodorek.
W celu otrzymania tej soli, krystaliczną zasadę można poddać reakcji albo z obliczoną ilością kwasu w rozpuszczalniku mieszającym się z wodą, takim jak aceton lub etanol, po czym następuje wydzielenie soli poprzez zagęszczenie i schłodzenie, albo z nadmiarem kwasu w rozpuszczalniku niemieszającym się z wodą, takim jak eter etylowy, octan etylu albo dichlorometan, po czym sól wypada samoistnie. Bromowodorek albo chlorowodorek citalopramu otrzymany sposobem według wynalazku ma bardzo wysoką czystość, powyżej 99,7%, a korzystnie powyżej 99,8%. Stosując sposób tutaj opisany można również otrzymać, w bardzo czystej postaci, inne sole citalopramu, np., szczawian.
Kompozycje farmaceutyczne citalopramu mogą być podawane w każdy odpowiedni sposób i w każdej stosownej postaci, na przykład doustnie w postaci tabletek, kapsu łek, proszków lub syropów albo też pozajelitowo w postaci typowych sterylnych roztworów do iniekcji.
PL 205 724 B1
Preparaty farmaceutyczne citalopramu mogą być wytworzone z wykorzystaniem znanych w tej dziedzinie technik. Na przykład, tabletki mogą być wytworzone na drodze zmieszania składnika aktywnego z substancją pomocniczą i/albo rozcieńczalnikiem, a następnie sprasowania mieszaniny w typowej tabletkarce. Przykł ady substancji pomocniczych lub rozcień czalników obejmują mię dzy innymi: skrobię kukurydzianą, skrobię ziemniaczaną, talk, stearynian magnezu, żelatynę, laktozę, gumę i tym podobne. Inne substancje pomocnicze albo dodatki, barwniki, aromaty, konserwanty itp., mogą być użyte o ile są zgodne ze składnikami aktywnymi.
Roztwory do iniekcji mogą być wytworzone poprzez rozpuszczenie składnika aktywnego oraz substancji dodatkowych w części rozpuszczalnika do iniekcji, najlepiej w sterylizowanej wodzie, uregulowanie objętości roztworu do potrzebnego poziomu a następnie sterylizację roztworu i napełnienie nim odpowiednich ampułek lub fiolek. Można dodawać każdy rodzaj odpowiednich substancji dodatkowych używanych w tej dziedzinie, takich jak czynniki tonizujące, konserwanty, antyutleniacze, itp.
Stwierdzono również, że zasadę można formułować w postać bardzo dobrych i stabilnych preparatów stałych, mających dobre własności uwalniania zasady (patent holenderski Nr 1016435).
Wynalazek zilustrowano dalej następującymi przykładami.
P r z y k ł a d 1
Wytwarzanie surowej zasady citalopramu (1-[3-(dimetyloamino)propylo]-1-(4-fluorofenylo)-1,3-dihydro-5-izobenzofuranokarbonitrylu)
Do roztworu 1-[3-(dimetyloamino)propylo]-1-(4-fluorofenylo)-1,3-dihydro-5-bromo-izobenzo-furanu (720 g, 1,9 mola) w sulfolanie (250 ml) dodano Cu(I)CN (197 g, 2,2 mola). Po podgrzaniu mieszaniny reakcyjnej do 150°C i utrzymywaniu jej w tej temperaturze przez 5 godzin dodano kolejna porcję sulfolanu (500 ml). Następnie mieszaninę reakcyjną schłodzono do 80°C, po czym dodano etylenodiaminę (wodny roztwór, 50% wag./obj.). Następnie dodano toluen (2 l), po czym rozdzielono fazy. Fazę organiczną przemyto EDTA (wodny roztwór, 500 ml, 5% wag./obj.) i wodą (dwukrotnie po 500 ml). Substancje lotne z fazy organicznej usunięto na drodze odparowania pod próżnią.
Wydzielono 540 g surowego citalopramu zasady w postaci oleju. Czystość na podstawie HPLC 85% (z pola pod pikiem).
P r z y k ł a d 2
Oczyszczanie surowego citalopramu poprzez usunięcie 1-[3-(metyloamino)propylo]-1-(4-fluorofenylo)-1,3-dihydro-5-izobenzofurankarbonitrylu w postaci jego amidu.
Surowy citalopram zasadę z Przykładu 1 (324 g, 1 mol), zawierający około 2,5% mol/mol 1-[3-(metyloamino)propylo]-1-(4-fluorofenylo)-1,3-dihydro-5-izobenzofurankarbonitrylu, rozpuszczono w toluenie (1,5 l). Następnie dodano bezwodnik octowy (10 g, 0,1 mola) a mieszaninę reakcyjną ogrzewano w 60°C przez 30 min. Następnie dodano wodę (2 l) i ustawiono pH na wartość 1, dodając stężony HCl (roztwór wodny, 12M) i rozdzielono fazy. Fazę organiczną odrzucono, a pH fazy wodnej ustawiono na wartość 9, dodając amoniak (wodny roztwór, 25% wag./obj.). Następnie dodano toluen (1,5 l) wytrząśnięto i rozdzielono fazy. Fazę wodną odrzucono, a rozpuszczalnik organiczny odpędzono pod próżnią. Z wydajnością 330 g wyizolowano olej, zawierający surową wolną zasadę citalopramu i toluen.
Zawartość 1-[3-(metyloamino)propylo]-1-(4-fluorofenylo)-1,3-dihydro-5-izobenzofuranokarbonitrylu jest mniejsza od 0,1% mol/mol.
Claims (11)
- Zastrzeżenia patentowe1. Sposób wytwarzania citalopramuPL 205 724 B1 znamienny tym, że związek o wzorze II gdzie Z oznacza atom jodu, bromu, chloru, bą d ź grupę CF3-(CF2)n-SO2-O-,, a n oznacza liczbę 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, albo 8, poddaje się reakcji wymiany cyjankowej z użyciem źródła jonów cyjankowych;otrzymany surowy citalopram poddaje się ewentualnie wstępnemu oczyszczaniu, a następnie działaniu czynnika tworzącego grupę amidową lub amidopodobną, wybranego spośród czynników o wzorach (a), (b) albo (c):Υ gdzie X oznacza atom halogenu albo grupę O-CO-R', Hal oznacza atom halogenu, Y oznacza O albo S, W oznacza O, N albo S, a R, R', R'' i R''' są wybrane z grupy skł adają cej się z wodoru, alkilu, fenylu, tolilu i fenyloalkilu, gdzie alkil jest wybrany z grupy obejmującej metyl, etyl, 1-propyl, 2-propyl, 1-butyl, 2-butyl, 2-metylo-2-propyl, 2-metylo-1-propyl;nastę pnie mieszaninę reakcyjną poddaje się przemyciu kwasowo/zasadowemu i/albo krystalizacji oraz rekrystalizacji citalopramu w celu usunięcia amidów wytworzonych z mieszaniny zawierającej surowy citalopram;otrzymany citalopram ewentualnie oczyszcza się dalej, przerabia i wydziela jako zasadę albo jej farmaceutycznie akceptowalną sól.
- 2. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że jako czynnik tworzący grupę amidową lub amidopodobną stosuje się czynnik o wzorze R-CO-X, gdzie R i X są takie jak zdefiniowane w zastrzeż . 1.
- 3. Sposób według zastrz. 2, znamienny tym, że jako czynnik tworzący grupę amidową lub amidopodobną stosuje się bezwodnik kwasu karboksylowego albo halogenek acylu.
- 4. Sposób wedł ug zastrz. 3, znamienny tym, ż e jako czynnikiem tworzący grupę amidową lub amidopodobną stosuje się bezwodnik kwasu octowego.
- 5. Sposób według zastrz. 3, znamienny tym, że jako czynnik tworzący grupę amidową lub amidopodobną stosuje się chlorek acylu, korzystnie chlorek acetylu.
- 6. Sposób według zastrz. 1-5, znamienny tym, że Z oznacza atom Br, a reakcję cyjankową prowadzi się z użyciem cyjanku miedziawego w rozpuszczalniku, korzystnie w sulfolanie.
- 7. Sposób według zastrz. 1-5, znamienny tym, że Z oznacza atom jodu, bromu, chloru albo grupę CF3-(CF2)n-SO2-O-,, a n oznacza liczbę 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, albo 8, a reakcję wymiany cyjankowej prowadzi się na drodze reakcji ze źródłem jonów cyjankowych w obecności katalizatora palladowego i katalitycznych ilości jonów Cu+ albo Zn2+.
- 8. Sposób według zastrz. 1-5, znamienny tym, że Z oznacza atom jodu, bromu, chloru albo grupę CF3-(CF2)n-SO2-O-,, a n oznacza liczbę 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, albo 8, a reakcję wymiany cyjankowej prowadzi się z użyciem Zn(CN)2 w obecności katalizatora palladowego.
- 9. Sposób według zastrz. 8, znamienny tym, że Z oznacza atom Br.
- 10. Sposób według zastrz. 1-5, znamienny tym, że Z oznacza atom Cl albo Br, a reakcję wymiany cyjankowej prowadzi się z użyciem źródła jonów cyjankowych w obecności katalizatora niklowego, ewentualnie w obecności katalitycznych ilości jonów Cu+ albo Zn2+.
- 11. Sposób według zastrz. 10, znamienny tym, że Z oznacza atom Cl.
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
DKPA200001929 | 2000-12-22 | ||
PCT/DK2001/000147 WO2001045483A2 (en) | 2000-12-22 | 2001-03-07 | Method for the preparation of pure citalopram |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
PL353398A1 PL353398A1 (pl) | 2003-11-17 |
PL205724B1 true PL205724B1 (pl) | 2010-05-31 |
Family
ID=8159922
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
PL353398A PL205724B1 (pl) | 2000-12-22 | 2001-03-07 | Sposób wytwarzania citalopramu |
Country Status (43)
Families Citing this family (30)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
AR022329A1 (es) | 1999-01-29 | 2002-09-04 | Lundbeck & Co As H | Metodo para la preparacion de 5-cianoftalida |
ATE237604T1 (de) * | 1999-04-14 | 2003-05-15 | Lundbeck & Co As H | Verfahren zur herstellung von citalopram |
ITMI991579A1 (it) | 1999-06-25 | 2001-01-15 | Lundbeck & Co As H | Metodo per la preparazione di citalopram |
ITMI991581A1 (it) * | 1999-06-25 | 2001-01-15 | Lundbeck & Co As H | Metodo per la preparazione di citalopram |
GB2360281B (en) | 1999-10-25 | 2002-01-16 | Lundbeck & Co As H | Method for the preparation of citalopram |
WO2001047909A1 (en) | 1999-12-28 | 2001-07-05 | H. Lundbeck A/S | Method for the preparation of citalopram |
PL198803B1 (pl) | 1999-12-30 | 2008-07-31 | Lundbeck & Co As H | Sposób wytwarzania 5-cyjano-3H-izobenzofuran-1-onu |
ES2206177T3 (es) | 2000-01-14 | 2004-05-16 | H. Lundbeck A/S | Metodo para la preparacion de 5-cianoftalida. |
IES20010157A2 (en) | 2000-03-03 | 2002-03-06 | Lundbeck & Co As H | Method for the preparation of citalopram |
CA2402553A1 (en) | 2000-03-13 | 2001-09-20 | H. Lundbeck A/S | Stepwise alkylation of 5-substituted 1-(4-fluorophenyl)-1,3-dihydroisobenzofurans |
IES20010206A2 (en) | 2000-03-13 | 2002-03-06 | Lundbeck & Co As H | Method for the preparation of citalopram |
BR0109176A (pt) | 2000-03-13 | 2003-04-22 | Lundbeck & Co As H | Método para preparação de citalopram e composto da fórmula |
IL151488A0 (en) | 2000-03-14 | 2003-04-10 | Lundbeck & Co As H | Method for the preparation of citalopram |
EP1274699A1 (en) * | 2000-03-16 | 2003-01-15 | H. Lundbeck A/S | Method for the preparation of 5-cyano-1-(4-fluorophenyl)-1,3-dihydroisobenzofurans |
AR032455A1 (es) | 2000-05-12 | 2003-11-12 | Lundbeck & Co As H | Metodo para la preparacion de citalopram, un intermediario empleado en el metodo, un metodo para la preparacion del intermediario empleado en el metodo y composicion farmaceutica antidepresiva |
CA2354880C (en) | 2000-08-18 | 2003-06-03 | H. Lundbeck A/S | Method for the preparation of citalopram |
PT1181272E (pt) | 2000-12-28 | 2003-01-31 | Lundbeck & Co As H | Processo para a preparacao de citalopram puro |
GB0105627D0 (en) * | 2001-03-07 | 2001-04-25 | Cipla Ltd | Preparation of phthalanes |
RU2003130073A (ru) * | 2001-03-09 | 2005-04-10 | Ранбакси Лабораторис Лимитед (In) | Способ получения циталопрама |
US6967259B2 (en) * | 2001-09-24 | 2005-11-22 | Pharmachem Technologies Limited | Process for the preparation of Citalopram intermediate |
MXPA04004368A (es) * | 2001-11-08 | 2004-08-11 | Sepracor Inc | Metodos para tratar depresion y otros transtornos del sistema nervioso central utilizando desmetil-y didesmetil-metabolitos del citalopram enantiomericamente enriquecidos. |
AU2003222435A1 (en) * | 2002-01-07 | 2003-07-24 | Sun Pharmaceutical Industries Limited | Process for the preparation of 1-(3-(dimethylamino)propyl)-1-(4-fluorophenyl)- 1,3-dihydro-5-isobenzofuran carbonitrile |
GB0204607D0 (en) * | 2002-02-27 | 2002-04-10 | Matrix Lab Ltd | Process |
BR0316217B1 (pt) * | 2002-11-15 | 2013-10-01 | tratamento de purificaÇço/descoloraÇço para nitrilas graxas | |
US20050154052A1 (en) * | 2003-03-24 | 2005-07-14 | Hetero Drugs Limited | Novel crystalline forms of (s)-citalopram oxalate |
US7019153B2 (en) * | 2003-06-10 | 2006-03-28 | Sun Pharmaceutical Industries Limited | Process for hydrogenolysis of [1-(3-dimethylamino)propyl)]-1-(4-fluorophenyl)-1,3-dihydro-5-halo-isobenzofuran acetamido-3-substituted-3-cephem-4-carboxylic acid |
CA2546422A1 (en) * | 2003-10-28 | 2005-05-12 | Wockhardt Limited | Improved process for the manufacture of citalopram hydrobromide |
CN100569765C (zh) | 2003-12-19 | 2009-12-16 | 杭州民生药业集团有限公司 | 西酞普兰中间体晶体碱 |
TWI347942B (en) * | 2005-06-22 | 2011-09-01 | Lundbeck & Co As H | Crystalline base of escitalopram and orodispersible tablets comprising escitalopram base |
CN114763343A (zh) * | 2021-01-14 | 2022-07-19 | 浙江华海药业股份有限公司 | 一种西酞普兰或s-西酞普兰的纯化方法 |
Family Cites Families (32)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
DE536169C (de) * | 1926-08-21 | 1931-10-20 | British Dyestuffs Corp Ltd | Verfahren zur Gewinnung von tertiaeren aromatischen Aminen aus ihren Gemischen mit sekundaeren und primaeren aromatischen Aminen |
US1992111A (en) * | 1931-06-20 | 1935-02-19 | Du Pont | Separation of secondary and tertiary amines |
DE1032261B (de) * | 1955-03-08 | 1958-06-19 | Leda Chemicals Ltd | Verfahren zur Abtrennung sekundaerer Amine aus einer primaeres und sekundaeres Amin enthaltenden Mischung |
GB1143702A (pl) | 1965-03-18 | |||
GB1526331A (en) * | 1976-01-14 | 1978-09-27 | Kefalas As | Phthalanes |
US4302399A (en) * | 1978-09-28 | 1981-11-24 | Dynapol | Acetylation of crude reaction products containing polymeric colorants |
GB8419963D0 (en) | 1984-08-06 | 1984-09-12 | Lundbeck & Co As H | Intermediate compound and method |
US4943591A (en) | 1984-10-17 | 1990-07-24 | Glaxo Group Limited | Dichloroaniline derivatives |
DE3926765A1 (de) * | 1989-08-12 | 1991-02-14 | Hoechst Ag | Verfahren zur verminderung von primaerem und sekundaerem amin in einem tertiaeren amin |
US5296507A (en) | 1990-09-06 | 1994-03-22 | H.Lundbeck A/S | Treatment of cerbrovascular disorders |
DK213290D0 (da) * | 1990-09-06 | 1990-09-06 | Lundbeck & Co As H | Treatment of cerebrovascular disorders |
DE19626659A1 (de) | 1996-07-03 | 1998-01-08 | Basf Ag | Verfahren zur Herstellung von Phthaliden |
DE19627697A1 (de) | 1996-07-10 | 1998-01-15 | Basf Ag | Verfahren zur Herstellung von Phthaliden |
EP0993524B1 (en) * | 1997-06-30 | 2002-11-20 | Beloit Technologies, Inc. | Method and apparatus for the high speed application of coating to a traveling paper web |
JP3526581B2 (ja) | 1997-07-08 | 2004-05-17 | ハー・ルンドベック・アクティーゼルスカブ | シタロプラムの製造方法 |
UA62985C2 (en) | 1997-11-10 | 2004-01-15 | Lunnbeck As H | A method for the preparation of citalopram |
CZ292911B6 (cs) | 1997-11-11 | 2004-01-14 | H. Lundbeck A/S | Způsob výroby citalopramu |
PL199423B1 (pl) * | 1998-10-20 | 2008-09-30 | Lundbeck & Co As H | Sposób wytwarzania citalopramu |
TR200101796T2 (tr) | 1998-12-23 | 2001-11-21 | H. Lundbeck A/S | 5-Siyanofitalitin preparasyonuna yönelik metot |
AR022329A1 (es) | 1999-01-29 | 2002-09-04 | Lundbeck & Co As H | Metodo para la preparacion de 5-cianoftalida |
ATE237604T1 (de) | 1999-04-14 | 2003-05-15 | Lundbeck & Co As H | Verfahren zur herstellung von citalopram |
ITMI991579A1 (it) * | 1999-06-25 | 2001-01-15 | Lundbeck & Co As H | Metodo per la preparazione di citalopram |
ITMI991581A1 (it) * | 1999-06-25 | 2001-01-15 | Lundbeck & Co As H | Metodo per la preparazione di citalopram |
ITMI991486A1 (it) * | 1999-07-06 | 2001-01-06 | Vis Farmaceutici S P A | Processo per la sintesi di citalopram |
GB2360281B (en) | 1999-10-25 | 2002-01-16 | Lundbeck & Co As H | Method for the preparation of citalopram |
US6310222B1 (en) | 1999-11-01 | 2001-10-30 | Sumika Fine Chemicals Co., Ltd. | Production method of 5-phthalancarbonitrile compound, intermediate therefor and production method of the intermediate |
NL1017415C1 (nl) | 2000-02-24 | 2001-05-18 | Lundbeck & Co As H | Werkwijze voor de bereiding van Citalopram. |
IES20010143A2 (en) | 2000-02-24 | 2001-07-25 | Lundbeck & Co As H | Method for the preparation of citalopram |
GB0005477D0 (en) | 2000-03-07 | 2000-04-26 | Resolution Chemicals Limited | Process for the preparation of citalopram |
GB2357762B (en) * | 2000-03-13 | 2002-01-30 | Lundbeck & Co As H | Crystalline base of citalopram |
CA2354880C (en) | 2000-08-18 | 2003-06-03 | H. Lundbeck A/S | Method for the preparation of citalopram |
PT1181272E (pt) | 2000-12-28 | 2003-01-31 | Lundbeck & Co As H | Processo para a preparacao de citalopram puro |
-
2001
- 2001-03-07 IL IL147226A patent/IL147226A/en not_active IP Right Cessation
- 2001-03-07 BR BR0106272-7A patent/BR0106272A/pt not_active Application Discontinuation
- 2001-03-07 SK SK1848-2001A patent/SK284428B6/sk not_active IP Right Cessation
- 2001-03-07 AU AU2001100405A patent/AU2001100405B4/en not_active Ceased
- 2001-03-07 EA EA200200018A patent/EA003581B1/ru not_active IP Right Cessation
- 2001-03-07 CN CNB018011225A patent/CN1282648C/zh not_active Expired - Lifetime
- 2001-03-07 KR KR10-2001-7016686A patent/KR100439329B1/ko not_active IP Right Cessation
- 2001-03-07 EP EP04004482A patent/EP1462447A3/en not_active Withdrawn
- 2001-03-07 AT AT01913726T patent/ATE277920T1/de not_active IP Right Cessation
- 2001-03-07 DK DK01913726T patent/DK1181713T3/da active
- 2001-03-07 TR TR2002/01166T patent/TR200201166T1/xx unknown
- 2001-03-07 NL NL1017525A patent/NL1017525C1/nl not_active IP Right Cessation
- 2001-03-07 ES ES01913726T patent/ES2228824T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2001-03-07 CA CA002360303A patent/CA2360303C/en not_active Expired - Fee Related
- 2001-03-07 MX MXPA01013151A patent/MXPA01013151A/es active IP Right Grant
- 2001-03-07 EP EP01913726A patent/EP1181713B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2001-03-07 SK SK4-2005A patent/SK286283B6/sk not_active IP Right Cessation
- 2001-03-07 WO PCT/DK2001/000147 patent/WO2001045483A2/en active Application Filing
- 2001-03-07 SG SG200504030-8A patent/SG167655A1/en unknown
- 2001-03-07 JP JP2001546230A patent/JP3798982B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 2001-03-07 AU AU39201/01A patent/AU3920101A/en active Pending
- 2001-03-07 PT PT01913726T patent/PT1181713E/pt unknown
- 2001-03-07 SI SI200130238T patent/SI1181713T1/xx unknown
- 2001-03-07 PL PL353398A patent/PL205724B1/pl not_active IP Right Cessation
- 2001-03-07 DE DE60105926T patent/DE60105926T2/de not_active Expired - Lifetime
- 2001-03-09 IS IS5883A patent/IS2060B/xx unknown
- 2001-03-09 HU HU0101029A patent/HU0101029D0/hu unknown
- 2001-03-12 GB GB0105983A patent/GB2357763B/en not_active Revoked
- 2001-03-12 CZ CZ2001890A patent/CZ292200B6/cs not_active IP Right Cessation
- 2001-03-13 NO NO20011271A patent/NO20011271A/no not_active IP Right Cessation
- 2001-03-13 FI FI20010500A patent/FI108639B/fi not_active IP Right Cessation
- 2001-03-14 FR FR0103455A patent/FR2812877B1/fr not_active Expired - Fee Related
- 2001-03-15 AR ARP010101209A patent/AR030056A1/es not_active Application Discontinuation
- 2001-03-15 IE IE20010254A patent/IES20010254A2/en not_active IP Right Cessation
- 2001-03-16 DE DE10112829A patent/DE10112829C1/de not_active Expired - Fee Related
- 2001-03-16 GR GR20010100132A patent/GR1003874B/el not_active IP Right Cessation
- 2001-03-21 AT AT0020801U patent/AT4367U1/de not_active IP Right Cessation
- 2001-03-22 BE BE2001/0188A patent/BE1013212A6/fr not_active IP Right Cessation
- 2001-03-22 IT IT2001MI000602A patent/ITMI20010602A1/it unknown
- 2001-03-22 CH CH00545/01A patent/CH691535A5/de not_active IP Right Cessation
- 2001-06-22 NL NL1018360A patent/NL1018360C1/nl not_active IP Right Cessation
- 2001-06-26 BE BE2001/0435A patent/BE1013213A6/fr not_active IP Right Cessation
- 2001-07-03 UA UA2002021552A patent/UA71634C2/uk unknown
- 2001-07-05 HU HU0102817A patent/HUP0102817A3/hu unknown
- 2001-07-26 FI FI20011577A patent/FI20011577A0/fi unknown
- 2001-07-27 ES ES200101762A patent/ES2170732B2/es not_active Expired - Fee Related
- 2001-09-14 SE SE0103045A patent/SE517623C2/sv not_active IP Right Cessation
- 2001-12-10 BG BG106203A patent/BG65131B1/bg unknown
- 2001-12-11 ZA ZA200110179A patent/ZA200110179B/xx unknown
- 2001-12-20 NZ NZ516298A patent/NZ516298A/xx unknown
-
2002
- 2002-01-04 HR HR20020004A patent/HRP20020004A2/hr not_active Application Discontinuation
- 2002-01-08 US US10/046,126 patent/US6455710B1/en not_active Expired - Fee Related
-
2003
- 2003-02-10 HK HK03100966.7A patent/HK1048812B/zh not_active IP Right Cessation
Also Published As
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
PL205724B1 (pl) | Sposób wytwarzania citalopramu | |
AU2001100399A4 (en) | Process for the preparation of pure citalopram | |
SK285528B6 (sk) | Spôsob výroby bázy citalopramu alebo soli citalopramu | |
AU744112B1 (en) | Process for the preparation of pure citalopram | |
GB2359811A (en) | Purification of citalopram by acylation of the methylamino group of the desmethyl citalopram impurity & subsequent removal of the ensuing amide | |
DK174018B1 (da) | Proces til fjernelse af desmethyl citalopram fra et citalopram produkt | |
CH691998A5 (de) | Verfahren zur Herstellung von reinem Citalopram. |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
RECP | Rectifications of patent specification | ||
LAPS | Decisions on the lapse of the protection rights |
Effective date: 20110307 |