UA71634C2 - Спосіб одержання чистого циталопраму - Google Patents
Спосіб одержання чистого циталопраму Download PDFInfo
- Publication number
- UA71634C2 UA71634C2 UA2002021552A UA200221552A UA71634C2 UA 71634 C2 UA71634 C2 UA 71634C2 UA 2002021552 A UA2002021552 A UA 2002021552A UA 200221552 A UA200221552 A UA 200221552A UA 71634 C2 UA71634 C2 UA 71634C2
- Authority
- UA
- Ukraine
- Prior art keywords
- citalopram
- cyanide
- differs
- amide
- reaction
- Prior art date
Links
- 229960001653 citalopram Drugs 0.000 title claims abstract description 43
- WSEQXVZVJXJVFP-HXUWFJFHSA-N (R)-citalopram Chemical compound C1([C@@]2(C3=CC=C(C=C3CO2)C#N)CCCN(C)C)=CC=C(F)C=C1 WSEQXVZVJXJVFP-HXUWFJFHSA-N 0.000 title claims abstract description 37
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 34
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title abstract description 3
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims abstract description 29
- XFXPMWWXUTWYJX-UHFFFAOYSA-N Cyanide Chemical group N#[C-] XFXPMWWXUTWYJX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 24
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 claims abstract description 20
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 10
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims abstract description 8
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 claims abstract description 8
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 claims abstract description 7
- 238000000746 purification Methods 0.000 claims abstract description 7
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 5
- WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N Acetic anhydride Chemical compound CC(=O)OC(C)=O WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 15
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims description 13
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 claims description 11
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 11
- 239000000047 product Substances 0.000 claims description 10
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 8
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 8
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 claims description 8
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 8
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- PXHVJJICTQNCMI-UHFFFAOYSA-N Nickel Chemical compound [Ni] PXHVJJICTQNCMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 125000003368 amide group Chemical group 0.000 claims description 7
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 claims description 7
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims description 7
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 claims description 6
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 claims description 6
- 125000003710 aryl alkyl group Chemical group 0.000 claims description 5
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 5
- PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N iodine Chemical compound II PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 230000003197 catalytic effect Effects 0.000 claims description 4
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 4
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 claims description 4
- DOBRDRYODQBAMW-UHFFFAOYSA-N copper(i) cyanide Chemical compound [Cu+].N#[C-] DOBRDRYODQBAMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- WETWJCDKMRHUPV-UHFFFAOYSA-N acetyl chloride Chemical compound CC(Cl)=O WETWJCDKMRHUPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 239000012346 acetyl chloride Substances 0.000 claims description 2
- 150000001244 carboxylic acid anhydrides Chemical class 0.000 claims description 2
- 239000012043 crude product Substances 0.000 claims description 2
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 claims description 2
- 125000003107 substituted aryl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 150000001263 acyl chlorides Chemical class 0.000 claims 1
- 150000001266 acyl halides Chemical class 0.000 claims 1
- 238000012876 topography Methods 0.000 claims 1
- 125000001246 bromo group Chemical group Br* 0.000 abstract 1
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 abstract 1
- 125000002346 iodo group Chemical group I* 0.000 abstract 1
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- 239000002585 base Substances 0.000 description 15
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 9
- -1 5-thiazolinyl group Chemical group 0.000 description 6
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 6
- VMJNTFXCTXAXTC-UHFFFAOYSA-N 2,2-difluoro-1,3-benzodioxole-5-carbonitrile Chemical group C1=C(C#N)C=C2OC(F)(F)OC2=C1 VMJNTFXCTXAXTC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000012535 impurity Substances 0.000 description 5
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 5
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 5
- PTJADDMMFYXMMG-LJQANCHMSA-N (1r)-1-(4-fluorophenyl)-1-[3-(methylamino)propyl]-3h-2-benzofuran-5-carbonitrile Chemical class C1([C@@]2(C3=CC=C(C=C3CO2)C#N)CCCNC)=CC=C(F)C=C1 PTJADDMMFYXMMG-LJQANCHMSA-N 0.000 description 4
- DLFVBJFMPXGRIB-UHFFFAOYSA-N Acetamide Chemical compound CC(N)=O DLFVBJFMPXGRIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 4
- LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N teixobactin Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H]1C(N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C[C@@H]2NC(=N)NC2)C(=O)N[C@H](C(=O)O[C@H]1C)[C@@H](C)CC)=O)NC)C1=CC=CC=C1 LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N 0.000 description 4
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 3
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 3
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 description 3
- 239000000935 antidepressant agent Substances 0.000 description 3
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 3
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 3
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 3
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 3
- QZAYGJVTTNCVMB-UHFFFAOYSA-N serotonin Chemical compound C1=C(O)C=C2C(CCN)=CNC2=C1 QZAYGJVTTNCVMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Chemical compound O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PIICEJLVQHRZGT-UHFFFAOYSA-N Ethylenediamine Chemical compound NCCN PIICEJLVQHRZGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003125 aqueous solvent Substances 0.000 description 2
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 2
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 description 2
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 2
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 2
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 2
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 2
- 229910052759 nickel Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 2
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 2
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 2
- HXJUTPCZVOIRIF-UHFFFAOYSA-N sulfolane Chemical compound O=S1(=O)CCCC1 HXJUTPCZVOIRIF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 2
- MGSRCZKZVOBKFT-UHFFFAOYSA-N thymol Chemical compound CC(C)C1=CC=C(C)C=C1O MGSRCZKZVOBKFT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WIHMBLDNRMIGDW-UHFFFAOYSA-N 1-[3-(dimethylamino)propyl]-1-(4-fluorophenyl)-3h-2-benzofuran-5-carbonitrile;hydron;bromide Chemical compound [Br-].O1CC2=CC(C#N)=CC=C2C1(CCC[NH+](C)C)C1=CC=C(F)C=C1 WIHMBLDNRMIGDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CLMSHAWYULIVFQ-UHFFFAOYSA-N 3-bromo-3h-2-benzofuran-1-one Chemical compound C1=CC=C2C(Br)OC(=O)C2=C1 CLMSHAWYULIVFQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GHZPDRVHYHFILK-UHFFFAOYSA-N 3-chloro-3h-2-benzofuran-1-one Chemical compound C1=CC=C2C(Cl)OC(=O)C2=C1 GHZPDRVHYHFILK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 1
- 206010012289 Dementia Diseases 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical compound Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005844 Thymol Substances 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000001430 anti-depressive effect Effects 0.000 description 1
- 229940005513 antidepressants Drugs 0.000 description 1
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 1
- 239000011260 aqueous acid Substances 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 208000026106 cerebrovascular disease Diseases 0.000 description 1
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- 229960000584 citalopram hydrobromide Drugs 0.000 description 1
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 1
- WSEQXVZVJXJVFP-FQEVSTJZSA-N escitalopram Chemical compound C1([C@]2(C3=CC=C(C=C3CO2)C#N)CCCN(C)C)=CC=C(F)C=C1 WSEQXVZVJXJVFP-FQEVSTJZSA-N 0.000 description 1
- 229960004341 escitalopram Drugs 0.000 description 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 1
- 238000011049 filling Methods 0.000 description 1
- 239000012467 final product Substances 0.000 description 1
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 1
- 235000019634 flavors Nutrition 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 1
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 1
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 125000004108 n-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000004123 n-propyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 230000021962 pH elevation Effects 0.000 description 1
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 229920001592 potato starch Polymers 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 238000003825 pressing Methods 0.000 description 1
- 238000003672 processing method Methods 0.000 description 1
- 125000002914 sec-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 229940076279 serotonin Drugs 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 239000008174 sterile solution Substances 0.000 description 1
- 239000008223 sterile water Substances 0.000 description 1
- 230000001954 sterilising effect Effects 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 1
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 229960000790 thymol Drugs 0.000 description 1
- 125000003944 tolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000001256 tonic effect Effects 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
- C07D307/77—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D307/87—Benzo [c] furans; Hydrogenated benzo [c] furans
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/24—Antidepressants
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
Abstract
(I) (II) Цей винахід стосується способу одержання та очищення циталопраму формули (І), за яким сполуку формули (II), у якій Z означає йод, бром, хлор або CF3-(CF2)n-SO2-O-, n дорівнює 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 або 8, піддають реакції ціанідного обміну з ціанідним джерелом; отриманий сирий продукт - циталопрам, необов'язково, піддають деякому первісному очищенню і потім обробляють агентом, що здатний утворювати амідну або подібну амідній групу; потім реакційну суміш піддають промиванню кислотою/основою та/або кристалізації і перекристалізації циталопраму для видалення амідів, що утворилися, із сирої суміші циталопраму; і одержаний продукт - циталопрам, необов'язково, додатково очищають, обробляють та/або виділяють у вигляді основи або її фармацевтично прийнятної солі.
Description
Опис винаходу
Цей винахід відноситься до способу одержання добре відомого антидепресивного лікарського засобу 2 циталопраму, 1-ІЗ-«(диметиламіно)пропіл/)-1-(4-фторфеніл)-1,3-дигідро-5-ізобензофуранкарбонітрилу, зокрема, способу одержання чистого циталопраму за допомогою ціанідного обміну.
Циталопрам являє собою добре відомий антидепресивний лікарський засіб, який представлений на ринку протягом декількох років і має наступну структуру: нс "дж - о і І)
Він є селективним інгібітором зворотного захоплення серотоніну (5-гідрокситриптаміну; 5-НТ) центральної дії, який, як було додатково встановлено, є ефективним при лікуванні деменції та цереброваскулярних порушень, див. ЕР-А-474580.
Уперше циталопрам був описаний у ОЕ 2 657 013, що відповідає патенту США 4 136 193. Дана патентна публікація, серед іншого, розкриває в загальних рисах спосіб одержання циталопраму з відповідного 5-бром-похідного за допомогою реакції з ціанідом одновалентної міді в придатному розчиннику. Крім того, способи одержання циталопраму за допомогою заміни 5-галогену або 5-СЕ 3-(СІ2)4и-5025-О-ціаногрупою описані в УМО 0011926 і УУО 0013648. с 29 Інші способи включають: Ге)
Перетворення 5-амідо- або 5-складноефірної групи в 5-ціаногрупу (МУО 9819513).
Перетворення 5-аміногрупи в 5-ціаногрупу (М/О 9819512).
Перетворення 5-форміл-групи в 5-ціаногрупу (УУХО 9900548).
Перетворення 5-оксазолініл- або 5-тіазолініл-групи в 5-ціаногрупу (МУО 0023431). З
Виявилося, що важко виробляти циталопрам необхідної якості. Було знайдено, що способи за ОЕ 2 657 013, со
МО 0011926 і МО 0013648, що містять описану вище заміну 5-галогену ціаногрупою, дають похідне десметилциталопраму в неприйнятних кількостях. Цю домішку важко видалити за допомогою звичайних о процедур переробки, що приводить до трудомістких і дорогих способів очищення. «--
Таким чином, для створення промислово привабливого виробництва циталопраму необхідним є спосіб видалення домішок, які утворюються в ході одержання циталопраму за реакцією ціанідного обміну, тобто заміни в 5-галогену або чогось аналогічного на 5-ціано.
Зараз знайдено, що домішка десметилциталопраму може бути вилучена за реакцією з амідоутворюючою групою або аналогічною групою. Отриманий амід може бути відділений від кінцевого продукту « загальноприйнятими способами обробки. З 50 Відповідно, цей винахід надає новий спосіб одержання циталопраму формули с . Ме
ОДА
-І з в, (22) о) 70 (0.
Т» за яким сполуку формули ІІ : вона
Ф) » в, 60 (1), в якій 7 означає йод, бром, хлор або СЕ 3-(СЕ2)1-505-О-, п дорівнює 0, 1, 2, З, 4, 5, 6, 7 або 8, піддають реакції ціанідного обміну з ціанідним джерелом; отриманий сирий продукт - циталопрам, необов'язково, піддають деякому первісному очищенню і потім обробляють агентом, який здатний утворювати амідну або аналогічну амідній групу, обраним з агентів формул бо (а), (Б) або (с):
к-с0-х (а)
Й її
На! м - В" (Б) к"-80;--Наї (с) де Х означає галоген або групу О-СО-К", Наї! означає галоген, У означає О або 5, МУ означає 0, М або 5 і кожний з К, КУ, К" і К" є незалежно обраним з групи, що складається з водню, алкілу, необов'язково заміщеного арилу або аралкілу; потім реакційну суміш піддають промиванню кислотою/основою та/або кристалізації і перекристалізації циталопраму для видалення із сирого циталопраму амідів, що утворилися; та одержаний продукт - циталопрам, необов'язково, додатково очищають, обробляють та/або виділяють у Вигляді основи або її фармацевтично прийнятної солі.
Відповідно до додаткового аспекту винахід стосується вищевказаного способу, у якому сполука формули ІІ є 5-енантіомером і одержаний продукт є есциталопрамом.
Згідно з ще одним аспектом цей винахід стосується антидепресивної фармацевтичної композиції, яка містить циталопрам, одержаний за способом винаходу. с
Відповідно до способу винаходу домішку десметилциталопраму формули ЇЇ сн, о
Мо во «
В, їй (Се) (І) - піддають реакції з реагентом, що здатний утворювати амідну або аналогічну амідній групу, формули (а), (Б) їх або (с), з утворенням амідної або аналогічної амідній сполуки формули ІМ: н
Ме Її з «
Фі й А. - с . :» с (ІМ), - де А означає групу КА-СО-, К-СО-, К"-М/-СУ- або К"-5О»2-,де К, КУ, К" і К", МУ і У є такими, як визначено - вище. Реакційний продукт формули ІМ може бути вилучений промиванням кислотою/основою або кристалізацією і відкинутий, а циталопрам може бути одержаний у вигляді чистого продукту, що задовольняє вимогам служби
Ме, охорони здоров'я. Крім того, реакція може здійснюватися в звичайних умовах. оо 50 Усюди в даному описі та формулі винаходу галоген означає хлор, бром або йод.
Термін "алкіл" означає розгалужену або нерозгалужену алкільну групу, таку як метил, етил, 1-пропіл,
Т» 2-пропіл, 1-бутил, 2-бутил, 2-метил-2-пропіл і 2-метил-1-пропіл.
Термін "арил" означає карбоциклічну ароматичну групу, таку як феніл. Аралкіл означає арилалкільну групу, у якій арил і алкіл є такими, як визначено вище. Арильна і аралкільна групи, необов'язково, можуть бути 2о заміщені, наприклад, алкільними групами, з утворенням, наприклад, толілу.
ГФ) Реакція ціанідного обміну є реакцією, у якій замісник 7 у сполуці формули ІІ замінюється ціаногрупою.
Реакція ціанідного обміну може здійснюватися: де коли 7 означає Вг, за реакцією з ціанідом одновалентної міді в придатному розчиннику, як описано в патенті США Мо4 136 193; 60 коли 72 означає йод, бром, хлор або СЕ3-(СЕ2)и-305-0-, Н дорівнює 0,1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 або 8, за реакцією з ціанідним джерелом у присутності паладієвого каталізатора і каталітичної кількості Си" або 7п2", як описано в УМО 0013648. Кращими ціанідними джерелами є КСМ, Масм або ((К2)АМ)СМ, де (К2)/ означає чотири групи, які можуть бути однаковими або різними та обрані з водню і лінійного або розгалуженого алкілу. в Альтернативно, реакція може здійснюватися з 2п(СМ)» у присутності паладієвого каталізатора.
Паладієвим каталізатором може бути будь-який придатний каталізатор, що містить Ра(0) або Рак), такий як
РЯ(РРНз)4, Раз(авба)з, РЯ(РРА)ЬСІ» тощо. Каталізатори, реакційні умови, джерела Си" та 7п?" і тан. додатково описані в МО 0013648.
Спосіб, де каталізатором є паладій, є, зокрема, зручним, коли 7 означає Вг.
Коли 7 означає СІ або Вг, з ціанідним джерелом у присутності нікелевого каталізатора, як описано в МО 0011926. Кращими ціанідними джерелами є КСМ, Масм або (К2)иМ)СМ, де (К2); означає чотири групи, які можуть бути однаковими або різними та обрані з водню і лінійного або розгалуженого алкілу. Реакція може необов'язково здійснюватися в присутності каталітичної кількості Си" або 7п2",
Нікелевим каталізатором може бути будь-який придатний комплекс, який містить Мі(0) або МІі(ІЇ), що діє як 70 каталізатор, такий як Мо(РРА 3з)3, (с-арил)-М(РРИз)»СІ тощо, і переважно готується іп з8йи. Нікелеві каталізатори і реакційні умови додатково описані в МО 0011926.
Спосіб, де каталізатором є нікель, є, зокрема, зручним, коли 7 означає СІ.
Проміжна сполука формули ІІ, де 7 означає бром або хлор, може бути отримана з бром- та хлорфталіду, відповідно, як описано в ОЕ 2 657 013. Сполука, де 7 означає йод або 7 означає СЕ 3-(СЕг»2)1-305-0-, може бути 75 одержана, як описано в УУХО 0013648. Переважно використовують проміжну сполуку, де 7 означає Вг.
Агентом, що утворює амідну або аналогічну амідній групу, який використовують за способом згідно з винаходом, переважно є сполука формули (а), бажано ангідрид карбонової кислоти або галогенід карбонової кислоти, найбільше переважно, оцтовий ангідрид або ацетилхлорид. Даний агент використовують у кількості до 1Омоль/мольн.оо кількості циталопраму в залежності від вмісту десметил-домішки формули ПІ.
Сирий продукт - циталопрам, отриманий за реакцією ціанідного обміну, може піддаватися деякому початковому очищенню перед тим, як продукт-циталопрам піддається реакції з агентом, що утворює амідну або аналогічну амідній групу, наприклад, за допомогою екстракції, кристалізації, промивання сумішшю водного та органічного розчинника для видалення солей металів.
Промивання кислотою/основою може здійснюватися за допомогою: с розчинення сирого продукту-циталопраму, що містить амідний або аналогічний амідному продукт формули о
ІМ, у придатному розчиннику, наприклад, толуолі, наступного додавання водної кислоти доти, доки суміш не стане кислою (наприклад, доти, доки рН не буде близько 0,5-3, більш переважно, біля 1), і відділення водної фази, що містить циталопрам, відкидання органічної фази, що містить амідний або аналогічний амідному продукт формули М, і « наступного підлужування водної фази додаванням основи і розчинення суміші в органічному розчиннику. со
Наступного збору органічної фази.
Сирий циталопрам може бути розчинений в будь-якому придатному розчиннику, переважно, толуолі. со
Використовуваною кислотою може бути будь-яка неорганічна кислота, наприклад, НСІ, НВг, Н.ьзО, або «-
НзРО,), або карбонова кислота, така як оцтова кислота, і використовуваною основою може бути будь-як
Зо придатна основа, переважно МНз або Маон. Другим органічним розчинником може бути будь-який придатний в. розчинник, переважно такий же, як і той, що використовувався на першій стадії промивання кислотою/основою.
Подальше видалення амідного або аналогічного амідному продукту формули ІМ і інших домішок, при необхідності, може здійснюватися кристалізацією та/або перекристалізацією основи циталопраму (див. « голландський патент Мо1016435) та/або кристалізацією і перекристалізацією фармацевтично прийнятної солі циталопраму. о) с Відповідно до одного з кращих варіантів здійснення винаходу: "» 5-бромциталопрам піддають взаємодії з ціанідним джерелом, як описано вище; " сирий циталопрам, який утворюється, виділяють у вигляді основи в формі масла; реакційну суміш промивають сумішшю водного розчинника та органічного розчинника, наприклад, сумішшю НоО/етилендіамін і толуолу або водним розчином ЕОТА (ЕДТОК) і толуолу для видалення солі металу - (що походить з ціанідного джерела); - додають до 1Омоль/мольн.бо оцтового ангідриду; дають можливість протікати реакції між оцтовим ангідридом і домішкою десметилциталопраму, або в чистому
Ме вигляді, або в розчиннику; со 20 реакційну суміш підкислюють додаванням соляної кислоти; водну фазу, що містить продукт-дциталопрам, відокремлюють від органічної фази, що містить ацетамідну ї» домішку формули ІМ (А-ацетил); органічну фазу відкидають; водну фазу підлужують додаванням МН» або Маосон і додають органічний розчинник; 29 органічну фазу збирають і вільну основу кристалізують;
ГФ! після цього фармацевтично прийнятна сіль циталопраму, така як гідробромід або гідрохлорид, може бути одержана за відомими з рівня техніки способами. ю Так, кристалічна основа може піддаватися взаємодії або з розрахованою кількістю кислоти у здатному змішуватися з водою розчиннику, такому як ацетон або етанол, з наступним виділенням солі концентруванням і 60 охолодженням, або з надлишком кислоти у нездатному змішуватися з водою розчиннику, такому як діетиловий ефір, етилацетат або дихлорометан, з безпосереднім виділенням солі. Гідробромід або гідрохлорид циталопраму, одержаний за способом винаходу, має дуже високу чистоту, переважно, більше 99,7905 чистоти, найбільше переважно, вище 99,8956 чистоти. Інші солі циталопраму, наприклад, оксалат, можуть також бути одержані даним способом у дуже чистій формі. бо Фармацевтичні композиції винаходу можуть бути введені будь-яким придатним способом у будь-якій придатній формі, наприклад, перорально у формі таблеток, капсул, порошків або сиропів, або парентерально у формі звичайних стерильних розчинів для ін'єкцій.
Фармацевтичні готові форми винаходу можуть одержуватися загальноприйнятими в даній області способами. Наприклад, таблетки можуть бути одержані змішуванням активного інгредієнта зі звичайними ад'ювантами та/або розріджувачами і наступним пресуванням суміші в звичайній таблетувальній машині. До прикладів ад'ювантів або розріджувачів належать кукурудзяний крохмаль, картопляний крохмаль, тальк, стеарат магнію, желатин, лактоза, камеді тощо. Будь-які інші ад'юванти або добавки, барвники, ароматизатори, консерванти тощо можуть використовуватися, за умови, що вони сумісні з активними інгредієнтами.
Розчини для ін'єкцій можуть бути одержані розчиненням активного інгредієнта і можливих добавок у частині 7/0 розчинника для ін'єкції, переважно стерильній воді, доведенням розчину до необхідного об'єму, стерилізацією розчину і заповненням їм придатних пляшечок або ампул. Можуть додаватися будь-які придатні добавки, які звичайно використовуються в даній області, такі як тонізуючі агенти, консерванти, антиоксиданти тощо.
Нарешті, знайдено, що основа може бути сформована в дуже гарні і стабільні тверді готові форми з гарними характеристиками вивільнення (див. голландський патент Мо1016435).
Винахід далі ілюструється наступними прикладами.
Приклад 1
Одержання сирого циталопраму у вигляді основи (1-І(З--диметиламіно)-пропіл|-1-(4-фторфеніл)-1,3-дигідро-5-ізобензофуранкарбонітрил)
СсцщО)СсМ (197г, 2,2мМоль) додають до розчину (1-І(З--диметиламіно)пропілІ|-1-(4-фторфеніл)-1,3-дигідро-5-бромізобензофурану (720г, 1,бмоль) у сульфолані (25О0мл). Після нагрівання реакційної суміші до 1507С протягом 5 годин додають сульфолан (500мл). Реакційну суміш охолоджують до 80"С і додають етилендіамін (водн., 5095 мас/об.). Додають толуол (2л) і розділяють фази.
Потім органічну фазу промивають ЕДТОК (водн., 50О0мл, 59омас/об.) і водою (2х50Омл). Леткі речовини з с органічної фази видаляють у вакуумі.
Виділяють 540г сирої основи циталопраму у вигляді масла. Чистота приблизно 8595 за даними НРІ С (ВЕРХ) о (площа піка).
Приклад 2:
Очищення сирого циталопраму видаленням «І 1-ІЗ-(метиламіно)пропіл)-1-(4-фторфеніл)-1,3-дипдро-5-ізобензофуранкарбонітрилу у вигляді його ацетаміду
Сирий циталопрам у вигляді основи з приклада 1 (324г, тїмоль) з вмістом приблизно 2,5мольн.Уб/моль о 1-(З-«метиламіно)пропіл/|-1-(4-фторфеніл)-1,3-дигідро-5-ізобензофуранкарбонітрилу розчиняють у толуолі (1,5л). Ге)
Додають оцтовий ангідрид (10г, О,Тмоль) і реакційну суміш нагрівають до 607"С протягом 30 хвилин. Додають воду (2л), рН доводять до 1 додаванням концентрованої НОСІ (водн., 12М) і розділяють фази. Органічну фазу - Відкидають, а рН водної фази доводять до 9 додаванням аміаку (водн., 2596мас/об.). Додають толуол (1,5л) і ча фази розділяють. Водну фазу відкидають і розчинники видаляють з органічної фази у вакуумі. Відокремлюють з виходом ЗЗОг масло, яке містить сиру вільну основу циталопраму, і толуол. Вміст 1-(З-(метиламіно)пропіл|-1-(4-фторфеніл)-1,3-дигідро-5-ізобензофуранкарбонітрилу складає менше 0,190 моль/моль. « - с
Claims (11)
1. Спосіб одержання циталопраму формули М - шо) - Ше ще я о тТ-- ї» Е за яким сполуку формули ІІ Ж у "(0 Ще М ГФ) | (в) - юю я 60 4 І; п- Е в якій 7 означає йод, бром, хлор або СЕ 3-(СЕ2)1-505-О-, п дорівнює 0, 1, 2, З, 4, 5, 6, 7 або 8, піддають реакції ціанідного обміну з ціанідним джерелом; бо одержаний сирий продукт - циталопрам, необов'язково, піддають деякому первісному очищенню і потім обробляють агентом, який здатний утворювати амідну або аналогічну амідній групу, вибраним з агентів формул (а), (Б) або (с): к- с0--хМ,(а) ч ; (в) На! Ши (ит еЕ" - - 0 - 51 , (с) 70 де Х означає галоген або групу О-СО-К", Наї! означає галоген, У означає О або 5, МУ означає 0, М або 5 і кожний з К, КУ, К" і Кк" є незалежно вибраним з групи, що складається з водню, алкілу, необов'язково заміщеного арилу або аралкілу; потім реакційну суміш піддають промиванню кислотою/основою та/або кристалізації і перекристалізації циталопраму для видалення із суміші сирого циталопраму амідів, що утворилися; та 75 одержаний продукт - циталопрам, необов'язково, додатково очищають, обробляють та/або виділяють у вигляді основи або її фармацевтично прийнятної солі.
2. Спосіб за п. 1, який відрізняється тим, що агентом, який здатний утворювати амідну або аналогічну амідній групу, є агент формули К-СО-Х, у якій К і Х мають значення, як визначено в п. 1.
3. Спосіб за п. 2, який відрізняється тим, що агентом, який здатний утворювати амідну або аналогічну амідній Трупу, Є ангідрид карбонової кислоти або ацилгалогенід.
4. Спосіб за п. 3, який відрізняється тим, що агентом, який здатний утворювати амідну або аналогічну амідній групу, є ангідрид оцтової кислоти.
5. Спосіб за п. 3, який відрізняється тим, що агентом, який здатний утворювати амідну або аналогічну амідній групу, є ацилхлорид, переважно, ацетилхлорид. сч
6. Спосіб за будь-яким з пп. 1-5, який відрізняється тим, що 7 означає В, а ціанідну реакцію здійснюють за реакцією з ціанідом одновалентної міді в придатному розчиннику. (о)
7. Спосіб за будь-яким з пп. 71 - 5, який відрізняється тим, що 7 означає йод, бром, хлор або СЕа3-(СЕо)0-505-0-, п дорівнює 0, 1, 2, З, 4, 5, 6, 7 або 8, і реакцію ціанідного обміну здійснюють за реакцією з ціанідним джерелом у присутності паладієвого каталізатора і каталітичної кількості Си" або 7п27. «г зо
8. Спосіб за будь-яким з пп. 1-5, який відрізняється тим, що 7 означає йод, бром, хлор або СЕз3-(Ст2)п-505-0-, п дорівнює 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 або 8, і реакцію ціанідного обміну здійснюють з 7п(СМ)» у о присутності паладієвого каталізатора. Ге
9. Спосіб за п. 8, який відрізняється тим, що 7 означає Вг.
10. Спосіб за будь-яким з пп. 1-5, який відрізняється тим, що 7 означає СІ або Вг, і реакцію ціанідного (87 обміну здійснюють з ціанідним джерелом у присутності нікелевого каталізатора, необов'язково, у присутності ї- каталітичної кількості Си" або 7п7.
11. Спосіб за п. 10, який відрізняється тим, що 7 означає СІ. Офіційний бюлетень "Промислоава власність". Книга 1 "Винаходи, корисні моделі, топографії інтегральних « мікросхем", 2004, М 12, 15.12.2004. Державний департамент інтелектуальної власності Міністерства освіти і-й с науки України. . а -І - (е)) о 50 ГТ» (Ф) ко бо б5
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DKPA200001929 | 2000-12-22 | ||
| PCT/DK2001/000147 WO2001045483A2 (en) | 2000-12-22 | 2001-03-07 | Method for the preparation of pure citalopram |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| UA71634C2 true UA71634C2 (uk) | 2004-12-15 |
Family
ID=8159922
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| UA2002021552A UA71634C2 (uk) | 2000-12-22 | 2001-07-03 | Спосіб одержання чистого циталопраму |
Country Status (43)
Families Citing this family (30)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| AR022329A1 (es) | 1999-01-29 | 2002-09-04 | Lundbeck & Co As H | Metodo para la preparacion de 5-cianoftalida |
| ATE237604T1 (de) * | 1999-04-14 | 2003-05-15 | Lundbeck & Co As H | Verfahren zur herstellung von citalopram |
| ITMI991579A1 (it) | 1999-06-25 | 2001-01-15 | Lundbeck & Co As H | Metodo per la preparazione di citalopram |
| ITMI991581A1 (it) * | 1999-06-25 | 2001-01-15 | Lundbeck & Co As H | Metodo per la preparazione di citalopram |
| GB2360281B (en) | 1999-10-25 | 2002-01-16 | Lundbeck & Co As H | Method for the preparation of citalopram |
| WO2001047909A1 (en) | 1999-12-28 | 2001-07-05 | H. Lundbeck A/S | Method for the preparation of citalopram |
| PL198803B1 (pl) | 1999-12-30 | 2008-07-31 | Lundbeck & Co As H | Sposób wytwarzania 5-cyjano-3H-izobenzofuran-1-onu |
| ES2206177T3 (es) | 2000-01-14 | 2004-05-16 | H. Lundbeck A/S | Metodo para la preparacion de 5-cianoftalida. |
| IES20010157A2 (en) | 2000-03-03 | 2002-03-06 | Lundbeck & Co As H | Method for the preparation of citalopram |
| CA2402553A1 (en) | 2000-03-13 | 2001-09-20 | H. Lundbeck A/S | Stepwise alkylation of 5-substituted 1-(4-fluorophenyl)-1,3-dihydroisobenzofurans |
| IES20010206A2 (en) | 2000-03-13 | 2002-03-06 | Lundbeck & Co As H | Method for the preparation of citalopram |
| BR0109176A (pt) | 2000-03-13 | 2003-04-22 | Lundbeck & Co As H | Método para preparação de citalopram e composto da fórmula |
| IL151488A0 (en) | 2000-03-14 | 2003-04-10 | Lundbeck & Co As H | Method for the preparation of citalopram |
| EP1274699A1 (en) * | 2000-03-16 | 2003-01-15 | H. Lundbeck A/S | Method for the preparation of 5-cyano-1-(4-fluorophenyl)-1,3-dihydroisobenzofurans |
| AR032455A1 (es) | 2000-05-12 | 2003-11-12 | Lundbeck & Co As H | Metodo para la preparacion de citalopram, un intermediario empleado en el metodo, un metodo para la preparacion del intermediario empleado en el metodo y composicion farmaceutica antidepresiva |
| CA2354880C (en) | 2000-08-18 | 2003-06-03 | H. Lundbeck A/S | Method for the preparation of citalopram |
| PT1181272E (pt) | 2000-12-28 | 2003-01-31 | Lundbeck & Co As H | Processo para a preparacao de citalopram puro |
| GB0105627D0 (en) * | 2001-03-07 | 2001-04-25 | Cipla Ltd | Preparation of phthalanes |
| RU2003130073A (ru) * | 2001-03-09 | 2005-04-10 | Ранбакси Лабораторис Лимитед (In) | Способ получения циталопрама |
| US6967259B2 (en) * | 2001-09-24 | 2005-11-22 | Pharmachem Technologies Limited | Process for the preparation of Citalopram intermediate |
| MXPA04004368A (es) * | 2001-11-08 | 2004-08-11 | Sepracor Inc | Metodos para tratar depresion y otros transtornos del sistema nervioso central utilizando desmetil-y didesmetil-metabolitos del citalopram enantiomericamente enriquecidos. |
| AU2003222435A1 (en) * | 2002-01-07 | 2003-07-24 | Sun Pharmaceutical Industries Limited | Process for the preparation of 1-(3-(dimethylamino)propyl)-1-(4-fluorophenyl)- 1,3-dihydro-5-isobenzofuran carbonitrile |
| GB0204607D0 (en) * | 2002-02-27 | 2002-04-10 | Matrix Lab Ltd | Process |
| BR0316217B1 (pt) * | 2002-11-15 | 2013-10-01 | tratamento de purificaÇço/descoloraÇço para nitrilas graxas | |
| US20050154052A1 (en) * | 2003-03-24 | 2005-07-14 | Hetero Drugs Limited | Novel crystalline forms of (s)-citalopram oxalate |
| US7019153B2 (en) * | 2003-06-10 | 2006-03-28 | Sun Pharmaceutical Industries Limited | Process for hydrogenolysis of [1-(3-dimethylamino)propyl)]-1-(4-fluorophenyl)-1,3-dihydro-5-halo-isobenzofuran acetamido-3-substituted-3-cephem-4-carboxylic acid |
| CA2546422A1 (en) * | 2003-10-28 | 2005-05-12 | Wockhardt Limited | Improved process for the manufacture of citalopram hydrobromide |
| CN100569765C (zh) | 2003-12-19 | 2009-12-16 | 杭州民生药业集团有限公司 | 西酞普兰中间体晶体碱 |
| TWI347942B (en) * | 2005-06-22 | 2011-09-01 | Lundbeck & Co As H | Crystalline base of escitalopram and orodispersible tablets comprising escitalopram base |
| CN114763343A (zh) * | 2021-01-14 | 2022-07-19 | 浙江华海药业股份有限公司 | 一种西酞普兰或s-西酞普兰的纯化方法 |
Family Cites Families (32)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE536169C (de) * | 1926-08-21 | 1931-10-20 | British Dyestuffs Corp Ltd | Verfahren zur Gewinnung von tertiaeren aromatischen Aminen aus ihren Gemischen mit sekundaeren und primaeren aromatischen Aminen |
| US1992111A (en) * | 1931-06-20 | 1935-02-19 | Du Pont | Separation of secondary and tertiary amines |
| DE1032261B (de) * | 1955-03-08 | 1958-06-19 | Leda Chemicals Ltd | Verfahren zur Abtrennung sekundaerer Amine aus einer primaeres und sekundaeres Amin enthaltenden Mischung |
| GB1143702A (uk) | 1965-03-18 | |||
| GB1526331A (en) * | 1976-01-14 | 1978-09-27 | Kefalas As | Phthalanes |
| US4302399A (en) * | 1978-09-28 | 1981-11-24 | Dynapol | Acetylation of crude reaction products containing polymeric colorants |
| GB8419963D0 (en) | 1984-08-06 | 1984-09-12 | Lundbeck & Co As H | Intermediate compound and method |
| US4943591A (en) | 1984-10-17 | 1990-07-24 | Glaxo Group Limited | Dichloroaniline derivatives |
| DE3926765A1 (de) * | 1989-08-12 | 1991-02-14 | Hoechst Ag | Verfahren zur verminderung von primaerem und sekundaerem amin in einem tertiaeren amin |
| US5296507A (en) | 1990-09-06 | 1994-03-22 | H.Lundbeck A/S | Treatment of cerbrovascular disorders |
| DK213290D0 (da) * | 1990-09-06 | 1990-09-06 | Lundbeck & Co As H | Treatment of cerebrovascular disorders |
| DE19626659A1 (de) | 1996-07-03 | 1998-01-08 | Basf Ag | Verfahren zur Herstellung von Phthaliden |
| DE19627697A1 (de) | 1996-07-10 | 1998-01-15 | Basf Ag | Verfahren zur Herstellung von Phthaliden |
| EP0993524B1 (en) * | 1997-06-30 | 2002-11-20 | Beloit Technologies, Inc. | Method and apparatus for the high speed application of coating to a traveling paper web |
| JP3526581B2 (ja) | 1997-07-08 | 2004-05-17 | ハー・ルンドベック・アクティーゼルスカブ | シタロプラムの製造方法 |
| UA62985C2 (en) | 1997-11-10 | 2004-01-15 | Lunnbeck As H | A method for the preparation of citalopram |
| CZ292911B6 (cs) | 1997-11-11 | 2004-01-14 | H. Lundbeck A/S | Způsob výroby citalopramu |
| PL199423B1 (pl) * | 1998-10-20 | 2008-09-30 | Lundbeck & Co As H | Sposób wytwarzania citalopramu |
| TR200101796T2 (tr) | 1998-12-23 | 2001-11-21 | H. Lundbeck A/S | 5-Siyanofitalitin preparasyonuna yönelik metot |
| AR022329A1 (es) | 1999-01-29 | 2002-09-04 | Lundbeck & Co As H | Metodo para la preparacion de 5-cianoftalida |
| ATE237604T1 (de) | 1999-04-14 | 2003-05-15 | Lundbeck & Co As H | Verfahren zur herstellung von citalopram |
| ITMI991579A1 (it) * | 1999-06-25 | 2001-01-15 | Lundbeck & Co As H | Metodo per la preparazione di citalopram |
| ITMI991581A1 (it) * | 1999-06-25 | 2001-01-15 | Lundbeck & Co As H | Metodo per la preparazione di citalopram |
| ITMI991486A1 (it) * | 1999-07-06 | 2001-01-06 | Vis Farmaceutici S P A | Processo per la sintesi di citalopram |
| GB2360281B (en) | 1999-10-25 | 2002-01-16 | Lundbeck & Co As H | Method for the preparation of citalopram |
| US6310222B1 (en) | 1999-11-01 | 2001-10-30 | Sumika Fine Chemicals Co., Ltd. | Production method of 5-phthalancarbonitrile compound, intermediate therefor and production method of the intermediate |
| NL1017415C1 (nl) | 2000-02-24 | 2001-05-18 | Lundbeck & Co As H | Werkwijze voor de bereiding van Citalopram. |
| IES20010143A2 (en) | 2000-02-24 | 2001-07-25 | Lundbeck & Co As H | Method for the preparation of citalopram |
| GB0005477D0 (en) | 2000-03-07 | 2000-04-26 | Resolution Chemicals Limited | Process for the preparation of citalopram |
| GB2357762B (en) * | 2000-03-13 | 2002-01-30 | Lundbeck & Co As H | Crystalline base of citalopram |
| CA2354880C (en) | 2000-08-18 | 2003-06-03 | H. Lundbeck A/S | Method for the preparation of citalopram |
| PT1181272E (pt) | 2000-12-28 | 2003-01-31 | Lundbeck & Co As H | Processo para a preparacao de citalopram puro |
-
2001
- 2001-03-07 IL IL147226A patent/IL147226A/en not_active IP Right Cessation
- 2001-03-07 BR BR0106272-7A patent/BR0106272A/pt not_active Application Discontinuation
- 2001-03-07 SK SK1848-2001A patent/SK284428B6/sk not_active IP Right Cessation
- 2001-03-07 AU AU2001100405A patent/AU2001100405B4/en not_active Ceased
- 2001-03-07 EA EA200200018A patent/EA003581B1/ru not_active IP Right Cessation
- 2001-03-07 CN CNB018011225A patent/CN1282648C/zh not_active Expired - Lifetime
- 2001-03-07 KR KR10-2001-7016686A patent/KR100439329B1/ko not_active IP Right Cessation
- 2001-03-07 EP EP04004482A patent/EP1462447A3/en not_active Withdrawn
- 2001-03-07 AT AT01913726T patent/ATE277920T1/de not_active IP Right Cessation
- 2001-03-07 DK DK01913726T patent/DK1181713T3/da active
- 2001-03-07 TR TR2002/01166T patent/TR200201166T1/xx unknown
- 2001-03-07 NL NL1017525A patent/NL1017525C1/nl not_active IP Right Cessation
- 2001-03-07 ES ES01913726T patent/ES2228824T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2001-03-07 CA CA002360303A patent/CA2360303C/en not_active Expired - Fee Related
- 2001-03-07 MX MXPA01013151A patent/MXPA01013151A/es active IP Right Grant
- 2001-03-07 EP EP01913726A patent/EP1181713B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2001-03-07 SK SK4-2005A patent/SK286283B6/sk not_active IP Right Cessation
- 2001-03-07 WO PCT/DK2001/000147 patent/WO2001045483A2/en active Application Filing
- 2001-03-07 SG SG200504030-8A patent/SG167655A1/en unknown
- 2001-03-07 JP JP2001546230A patent/JP3798982B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 2001-03-07 AU AU39201/01A patent/AU3920101A/en active Pending
- 2001-03-07 PT PT01913726T patent/PT1181713E/pt unknown
- 2001-03-07 SI SI200130238T patent/SI1181713T1/xx unknown
- 2001-03-07 PL PL353398A patent/PL205724B1/pl not_active IP Right Cessation
- 2001-03-07 DE DE60105926T patent/DE60105926T2/de not_active Expired - Lifetime
- 2001-03-09 IS IS5883A patent/IS2060B/xx unknown
- 2001-03-09 HU HU0101029A patent/HU0101029D0/hu unknown
- 2001-03-12 GB GB0105983A patent/GB2357763B/en not_active Revoked
- 2001-03-12 CZ CZ2001890A patent/CZ292200B6/cs not_active IP Right Cessation
- 2001-03-13 NO NO20011271A patent/NO20011271A/no not_active IP Right Cessation
- 2001-03-13 FI FI20010500A patent/FI108639B/fi not_active IP Right Cessation
- 2001-03-14 FR FR0103455A patent/FR2812877B1/fr not_active Expired - Fee Related
- 2001-03-15 AR ARP010101209A patent/AR030056A1/es not_active Application Discontinuation
- 2001-03-15 IE IE20010254A patent/IES20010254A2/en not_active IP Right Cessation
- 2001-03-16 DE DE10112829A patent/DE10112829C1/de not_active Expired - Fee Related
- 2001-03-16 GR GR20010100132A patent/GR1003874B/el not_active IP Right Cessation
- 2001-03-21 AT AT0020801U patent/AT4367U1/de not_active IP Right Cessation
- 2001-03-22 BE BE2001/0188A patent/BE1013212A6/fr not_active IP Right Cessation
- 2001-03-22 IT IT2001MI000602A patent/ITMI20010602A1/it unknown
- 2001-03-22 CH CH00545/01A patent/CH691535A5/de not_active IP Right Cessation
- 2001-06-22 NL NL1018360A patent/NL1018360C1/nl not_active IP Right Cessation
- 2001-06-26 BE BE2001/0435A patent/BE1013213A6/fr not_active IP Right Cessation
- 2001-07-03 UA UA2002021552A patent/UA71634C2/uk unknown
- 2001-07-05 HU HU0102817A patent/HUP0102817A3/hu unknown
- 2001-07-26 FI FI20011577A patent/FI20011577A0/fi unknown
- 2001-07-27 ES ES200101762A patent/ES2170732B2/es not_active Expired - Fee Related
- 2001-09-14 SE SE0103045A patent/SE517623C2/sv not_active IP Right Cessation
- 2001-12-10 BG BG106203A patent/BG65131B1/bg unknown
- 2001-12-11 ZA ZA200110179A patent/ZA200110179B/xx unknown
- 2001-12-20 NZ NZ516298A patent/NZ516298A/xx unknown
-
2002
- 2002-01-04 HR HR20020004A patent/HRP20020004A2/hr not_active Application Discontinuation
- 2002-01-08 US US10/046,126 patent/US6455710B1/en not_active Expired - Fee Related
-
2003
- 2003-02-10 HK HK03100966.7A patent/HK1048812B/zh not_active IP Right Cessation
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| UA71634C2 (uk) | Спосіб одержання чистого циталопраму | |
| AU2001100399A4 (en) | Process for the preparation of pure citalopram | |
| WO2001051478A1 (en) | Method for the preparation of citalopram | |
| AU744112B1 (en) | Process for the preparation of pure citalopram | |
| DK174018B1 (da) | Proces til fjernelse af desmethyl citalopram fra et citalopram produkt | |
| GB2359811A (en) | Purification of citalopram by acylation of the methylamino group of the desmethyl citalopram impurity & subsequent removal of the ensuing amide |