NO159928B - Fremgangsmaate til fremstilling av optisk aktive 1-,4-dihydropyridinkarboksylsyreestere. - Google Patents

Fremgangsmaate til fremstilling av optisk aktive 1-,4-dihydropyridinkarboksylsyreestere. Download PDF

Info

Publication number
NO159928B
NO159928B NO802446A NO802446A NO159928B NO 159928 B NO159928 B NO 159928B NO 802446 A NO802446 A NO 802446A NO 802446 A NO802446 A NO 802446A NO 159928 B NO159928 B NO 159928B
Authority
NO
Norway
Prior art keywords
optically active
acid esters
general formula
ester
dihydropyridine
Prior art date
Application number
NO802446A
Other languages
English (en)
Other versions
NO159928C (no
NO802446L (no
Inventor
Egbert Wehinger
Horst Meyer
Friedrich Bossert
Wulf Vater
Robertson Towart
Kurt Stoepel
Stanislav Kazda
Original Assignee
Bayer Ag
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Bayer Ag filed Critical Bayer Ag
Publication of NO802446L publication Critical patent/NO802446L/no
Publication of NO159928B publication Critical patent/NO159928B/no
Publication of NO159928C publication Critical patent/NO159928C/no

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/80—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/84—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/90—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/02—Drugs for disorders of the nervous system for peripheral neuropathies
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/06—Antiarrhythmics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/08—Vasodilators for multiple indications
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)

Description

Oppfinnelsen vedrører fremstilling av nye optisk aktive 1,4-dihydropyridiner som kan anvendes som legemiddel, spesielt som kretsløpspåvirkende middel.
Det er allerede kjent at bestemte 1,4-dihydropyridinderivater har interessante farmakologiske egenskaper og spesielt kan anvendes som skretsløpspåvirkende middel (sammenlign F. Bossert, W. Vater, Naturwissenschaften 58, 578 (1971) og DOS 2.117.571). Ved alle hittil kjente farmakologisk virksomme 1,4-dihydropyridin-derivater dreier det seg enten om achirale forbindelser eller om racemformer av chirale forbindelser.
Det er videre kjent at adskillelsen av racemformene av chirale, forskjellige substituerte 1,4-dihydropyridinderiva-
ter , allerede ble forsøkt, men fremstillingen og isoleringen av rene antipoder er hittil ennu ikke lykkes (J.A.Berson og E.Brown, J.Amer.Chem. Soc. 77, 450 (1955)). De optisk aktive antipoder av chirale 1,4-dihydropyridinderivater er således likeledes som de i følgende omtalte fremstillingsfrem-gangsmåter nye og medfører en berikelse av teknikken.
Oppfinnelsens gjenstand er fremstilling av antipoder avchirale 1,4-dihydropyridinkarboksylsyreestere med forskjel-
lige av chirale substituenter i 3- og 5-stilling med den generelle formel (Ia)
hvori
R betyr nitrofenyl
R 4 betyr en achiral alkylrest med 1-6 karbonatomer, som evt.
er substituert med en alkoksygruppe med 1-4 karbonatomer og R<4> betyr en achiral alkylrest med 1-6 karbonatomer,
samt fremstilling av enhetlig konfigurerte 1,4-dihydropyridinkarboksylsyreestere med den generelle formel (Ib)
hvori
R og R<6> har den ovenfor under formel (Ia) angitte betydning, og
R*<4> betyr 2-metoksy-2-fenyletyl.
Disse forbindelser fremstilt ifølge oppfinnelsen med formel (Ib) er verdifulle mellomprodukter hvorover forbindelsene med formel (Ia) på enkel måte kan fåes ved omforestring av den chirale substituent R*<4>. Det ble funnet at man får de optisk aktive 1,4-dihydropyrldinkarboksylsyreestere med de generelle formler (Ia) og (Ib) når man bringer optisk aktive enaminokarboksylsyreestere med den generelle formel (II)
hvori
R<*>*<4> har ovennevnte betydning, bringes til reaksjon med benzyliden-P-dikarbonylforbindelser med den generelle formel
(III)
hvori
R og R^ har ovennevnte betydning, og spalter den dannede diastereomerblanding av dihydropyridiner med den generelle formel (Ib)
hvori
R, R*<4> og R^ har ovennevnte betydning, etter vanlige metoder omforestrer de dannede stereoisomere således at den chirale esterrest R<*4> utveksles med en achiral esterrest R<4>.
De optisk aktive 1,4-dihydropyridinene med den generelle formel (Ia) fremstilt ifølge oppfinnelsen har verdifulle farmakologiske egenskaper. På grunn av deres kretsløpspåvirk-ende virkning kan de finne anvendelse som anti-hypertensive midler som perifere og cerebrale vasodilatorer samt som koronarterapeutika. Det ble funnet at ved de hydropyridinene fremstilt ifølge oppfinnelsen avhenger den farmakologiske virkning av konfigurasjonen og at en av antipodene alltid har en tydelig bedre virkning enn det tilsvarende racemat. Helt uventet var dessuten at den farmakologiske virkning ikke påvirkes ved de forskjellige konfigurasjoner i den chirale esterrest, men bare ved konfigurasjonen av karbonatomet i 4-stilling av dihydropyridinringen. Ved dette uventede funn settes fagfolk Istand til å anvende de allerede nevnte verdifulle egenskaper av dihydropyridinene spesifikt å fremstille nye galeniske tilberedninger med mindre virksomt stoffinnhold, og å redusere uønskede farmakologiske bivirk-ninger.
De nye optisk aktive 1,4-dihydropyridinene ifølge oppfinnelsen betyr således en berikelse av farmasien.
I henhold til fremgangsmåten ifølge oppfinnelsen fremstilles i første rekke etter en vanlig 1,4-dihydropyridinsyntese en dihydropyridinester med formel (Ib) som har en chiral alkoholkomponent (-0R<*4>). Derved danner det seg på grunn av de to mulige motsatt rettede konfigurasjoner ved C^atomet av 1,4-dihydropyridinringen to diastereomere. Disse spaltes etter vanlige metoder, og deretter erstattes den chirale alkoholkomponent med en achiral alkoholkomponent (-OR4) således at det oppstår forbindelser med formel (Ia).
Ved denne fremgangsmåte lar det seg som alkoholkomponenter -OR*<4> såvel anvende høyredreiende såvel som venstredreiende alkoholrester, således at i det følgende behøver det ikke gåes nærmere inn på spesifiseringen av konfigurasjonen i resten -OR*4.
De som utgangsstoffer anvendte 3-aminokarboksylsyreestere med formel (II) og ylidenene med formel (III) er kjent eller kan fremstilles etter kjente metoder (sammenlign DE-OS 2 117 571). De to ved reaksjonen som mellomprodukter dannede forbindelser med formel (Ib) er nye.
De ifølge fremgangsmåten oppnådde forbindelser med formel (Ib) adskiller seg som diastereomere i deres fysikalske og kjemiske egenskaper, og kan derfor spaltes fra hverandre ved hjelp av kjente metoder. Som skillemetoder skal det fortrinnsvis nevnes: omkrystallisering fra inerte oppløsnings-midler, tynnsjiktkromatografi, søylekromatografi eller høytrykk-væskekromatografi.
De adskilte, konfigurativt enhetlige 1 ,4-dihydropyridinderivater med formel (Ib) ér egnet som mellomprodukter til enkel fremstilling av forbindelsene med formel (Ia) og er allerede verdifulle farmakologisk virksomme stoffer. Den evt. nødvendige omforestring av forbindelsene (Ib) foregår fortrinnsvis over alkalisk alkanolyse evt. i nærvær av et inert ekstra oppløsningsmiddel under anvendelse av R<4->0° som alkoholisk stoff, idet R<4> har ovennevnte betydning.
Som oppløsningsmidler for denne omforestring kommer det på tale alle lnerte organiske oppløsningsmidler eller blandinger herav. Hertil hører fortrinnsvis etere som dioksan, tetrahydrofuran, glykolmonometyleter, glykoldimetyleter eller dimetylformamid, dimetylsulfoksyd, acetonitril, pyridin eller heksametylfosforsyretriamid.
Reaksjonstemperaturene kan varieres innen et stort område. Vanligvis arbeider man mellom 20 og 150°C, fortrinnsvis ved ca. 50 - 100-C.
Omsetningen kan gjennomføres ved normaltrykk, men også ved forhøyet trykk. Vanligvis arbeider man under normaltrykk.
Som alkoholysestoffer kommer det fortrinnsvis i betraktning alkalialkoholater som natrium- eller kaliumalkoholater. Disse anvendes ved gjennomføring av alkoholysen resp. i molare mengder i lite overskudd.
Forbindelsene ifølge oppfinnelsen med formlene (Ia) og (Ib) er anvendbare som legemidler, spesielt som kar- og krets-løpspåvirkende virksomme stoffer. De har et bredt og mangesidig farmakologisk virkningsspektrum. I detalj kan det i dyreeksperiment påvises følgende hovedvirkninger: 1. Forbindelsene bevirker ved parenteral, oral eller perlingual Inngivning en tydelig og langvarig utvidelse av koronarkarene. Denne virkning på koronarkarene forsterkes med en samtidig nltritlignende hjerteavlastende effekt.
De påvirker respektivt endrer hjertestoffskiftet I form av energibesparelse. 2. Stimuerlerbarheten av irritasjonsdannelse- og stimuler-ingsydelsessystemet innen hjertet nedsettes således at det fremkommer en i terpeutiske doser påvisbare antiflimmervirk-ning. 3. Tonusen av karenes glatte muskulator nedsettes sterkt under virkning av forbindelsene. Denne karspasmolytiske virkning kan finne sted i det samlede karsystem, eller manifestere seg mer eller mindre isolert i de omgivende karområder, som f.eks. sentralnervesystemet, spesielt i det cerebrale området. 4. Forbindelsene senker blodtrykket av normotone og hypertone dyr, og kan således anvendes som antihypertensive midler. 5. Forbindelsene har sterk muskulær-spasmolytisk virkning, dette tydeliggjøres på den glatte muskulatur i maven, tarmkanalen, urogenitalkanalen og respirasjonssystemet.
Forbindelsene ifølge oppfinnelsen egner seg på grunn av disse egenskaper spesielt til profylakse og terapi av akutt og kroniske ischemiske hjertesykdommer i videste omfang, til terapi av høyt blodtrykk samt til behandling av cerebrale og perifere gjennomblødningsforst y rrelser.
De nye virksomme stoffer kan på i og for seg kjent måte overføres i de vanlige formuleringer som tabletter, kapsler, drageer, piller, granulater, aerosoler, siruper, emulsjoner, suspensjoner og oppløsninger, under anvendelse av inerte, ikke-toksiske farmasøytisk egnede bærestoffer eller opp-løsningsmidler. Herved skal den terapeutisk virksomme forbindelse hver gang være tilstede i en konsentrasjon fra 0,5 til 90 vekt-# av den samlede blanding, f.eks. i mengder som er tilstrekkelig til å oppnå det angitte doseringsspi1-lerom.
Formuleringene fremstilles eksempelvis ved drøying av de virksomme stoffer med oppløsningsmidler og/eller bærestoffer, evt. under anvendelse av emulgerlngsmidler og/eller dispergeringsmidler, idet f.eks. i tilfelle anvendelse av vann som fortynningsmiddel kan det evt. anvendes organisk oppløsningsmiddel som hjelpeoppløsningsmiddel.
Som hjelpestoffer skal det eksempelvis anføres:
Vann, ikke-toksiske organiske oppløsningsmidler, som parafiner (f.eks. jordoljefraksjoner), planteoljer (f.eks. jordnøtt-/sesamolje), alkoholer (f.eks. etylalkohol, glycerol), glykoler (f.eks. propylenglykol, polyetylengly-kol), faste bærestoffer, som f.eks. naturlige stenmel (f.eks. kalolin, leirjord, talkum, kritt), syntetisk stenmel (f.eks. høydispers kieselsyre, silikater), sukker (f.eks. roe-, melke- og druesukker), emuleringsmidler, som ikke-ionogene og anioniske emulgatorer (f.eks. polyoksyetylen-fettsyre-estere, polyoksyetylen-fett-alkoholetere, alkylsulfonater og arylsulfonater), dispergeringsmidler (f.eks. lignin, sulfittavlut, metylcellulose, stivelse og polyvinylpyr-rolidon) og glidemidler (f.eks. magnesiumstearat, talkum, stearinsyre og natriumlaurylsulfat).
Applikasjonen foregår på vanlig måte, fortrinnsvis oralt eller parenteralt, spesielt perlingualt eller Intravenøst. I tilfelle denne orale anvendelse kan tablettene selvsagt foruten de nevnte bærestoffer også inneholde tilsetninger som natriumcitrat, kalsiumkarbonat og dikalsiumfosfat sammen med forskjellige tilslagsstoffer som stivelse, fortrinnsvis potetstivelse, gelatin o.l. Videre kan det medanvendes glidemiddel, som magnesiumstearat, natriumlaurylsulfat og talkum til tabletteringen. I tilfelle vandige suspensjoner og/eller eleksirer som er beregnet for oral anvendelse, kan det virksomme stoff anvendes foruten ved de ovennevnte hjelpestoffer med forskjellige smaksforberedere eller farvestoffer.
For tilfelle parenteral anvendelse kan det anvendes opp-løsninger av de virksomme stoffer under anvendelse av egnede flytende bærestoffer.
Vanligvis har det vist seg fordelaktig ved intravenøs applikasjon å administrere mengder fra 0,001 til 10 mg/kg, fortrinnsvis 0,05 til 1 mg/kg legemsvekt pr. dag for oppnåelse av virksomme resultater, og ved oral applikasjon utgjør doseringen 0,05 til 20 mg/kg, fortrinnsvis 1 til 5 mg/kg legemsvekt pr. dag.
Allikevel kan det evt. være nødvendig å avvike fra de nevnte mengder, nemlig i avhengighet av forsøksdyrets legemsvekt, resp. applikasjonstypen, men også på grunn av dyreart og dens individuelle forhold overfor medikamenter resp. typen av dets formulering og tidsrommet resp. intervallet hvortil ad-ministsreringen foregår. Således kan det i noen tilfeller være tilstrekkelige å komme ut med mindre enn ovennevnte minstemengde, mens i andre tilfeller nevnte øvre grense må overskrides. I tilfelle applikasjon av større mengder kan det være lønnsomt å fordele disse i flere enkeltinngivninger over dagen. For applikasjon i humanmedisinen er det foreskrevet samme doseringsspillerom. Her gjelder også det som er anført ovenfor.
Den optiske renhet av de ifølge følgende fremstillings-eksempler dannede forbindelser med formel (Ia) og (b) likeledes som de eventelle utgangs- og mellomprodukter ble undersøkt og sikret protonresonansspektroskopisk ved tilsetning av (chirale) lanthanid-Shiftstoffer:
Fremsti11ingseksempler (forbindelser med formel (Ib)).
A) Fremstilling av (+ )-l,4-dihydro-2,6-dimetyl-4-(3'-nitrofenyl)-pyridin-3,5-dikarboksylsyreisopropyl-(2)-(S)-metoksy-2-fenyletyl)-ester (forbindelseA).
En oppløsning av 14,5 g (96 mmol) 3-nitrobenzaldehyd, 13,7 g (96 mmol) p<->aminokrotonsyreisopropylester og 22,8 g (96 mmol) aceteddiksyre-(2-(S)-metoksy-2-fenyletyl)-ester I 150 ml isopropanol ble oppvarmet i 12 timer under nitrogen til koking. Deretter ble oppløsningsmidlet avdestillert i vakuum og det oljeaktige residu utdrevet med litt eter, idet reaksjonsproduktet delvis ble fast. De utfelte krystaller ble suget fra og omkrystallisert fra etanol.
Smp. 173°C, utbytte 19 g (40*).
Den krystallinske fraksjon en konfigurativ enhetlig, den spesifike dreining utgjør:[a]<20>D=+53,82° (c=l,l* V/v (vekt pr. volum), etanol).
B) Fremstilling av (-)-l,4-dihydro-2,6-dimetyl-4-(3'-nitrofenyl)-pyridin-3,5-dikarboksylsyre-isopropyl-2-(R)-metoksy-2-fenyletyl)-ester (forbindelse B).
En oppløsning av 27,7 g (0,1 mol) 3'-nitrobenzylidenacet-eddiksyreisopropylester og 23,5 g (0,1 mol) ø-aminokroton-syre-(2-(R)-metoksy-2-fenyletyl )-ester i 160 ml metanol ble oppvarmet 12 timer under nitrogen til koking. Deretter ble oppløsningsmidlet avdestillert i vakuum og det oljeaktige residum utdrevet med litt eter. Reaksjonsproduktet ble frasuget og omkrystallisert fra etanol.
Smp. 173°C, utbytte: 11,8 g (24*).
Produktet er konflgurativt enhetlig, den spesifike dreining utgjør: [a]<20>D = -53,3° (c=l,04*w/v, etanol).
Eksempel 1.
( + )-l , 4-dihydro-2 , 6-dimetyl-4-(3 '-nitrofenyl )-pyridin-3 , 5-dikarboksylsyre-isopropylmetylester.
19 g (38 mmol) (+)-l,4-dihydro-2,6-dimetyl-4-(3'-nitrofenyl)-pyridin-3,5-dikarboksylsyre-isopropyl-(2(S)-metoksy-2-fenyletyl)-ester (forbindelse A) ble oppvarmet i en oppløs-ning av 0,87 g (38 mmol) natrium i 50 ml metanol og 50 ml 1,2-dimetoksyetan i 5 timer under nitrogen til koking. Deretter ble oppløsningen inndampet i vakuum til halvparten og surgjort med fortynnet klorhydrogensyre. Etter tilsetning av en lik del vann ble blandingen ekstrahert}flere ganger med metylenklorid og ekstraktene inndampet i vakuum etter tørkning over natriumsulfat. Det faste residum ble omkrystallisert fra metanol (råutbytte 5,5 g (39*). Smp. 134-136°C) og deretter renset ved hjelp av høytrykksvæske-kromatografi i en preparativ RP8-søyle (10p), indre diameter 16 mm, lengde 250 mm, under anvendelse av acetonitril/vann = 45/55 som elueringsmiddel. Smp. 136°C.
Spesifik dreining: [a]<20>D=+24,97 (c=0,93*w/v, etanol).
Eksempel 2.
( - )-l , 4-dihydro-2 , 6-dimetyl-4-( 3 '-ni trofenyl )-pyridin-3 , 5-dikarboksylsyre-isopropyl-metylester.
16,5 g (33,4 mmol) (-)-l,4-dlhydro-2,6-dimetyl-4-(3 * - ni trofenyl )-pyridin-3,5-dikarboksylsyre-isopropyl-(2-(R)-metoksy-2-fenyletyl)-ester (forbindelse B) ble oppvarmet i en oppløsning av 0,87 g (38 mmol) natrium i 100 ml metanol i 24 timer under nitrogen til kokning. Etter avkjøling ble oppløsningsmidlet inndampet i vakuum til halvparten og surgjort med fortynnet klorhydrogensyre. Etter tilsetning av like deler vann ble blandingen ekstrahert flere ganger med metylenklorid og ekstraktene inndampet i vakuum etter tørkning over natriumsulfat. Residuet gjennomkrystallisert, det ble frasuget, omkrytsallisert fra metanol (råutbytte 4,2 g (34*), smp. 132-134',C) og renset ved hjelp av høytrykksvæs-kekromatografi som omtalt under eksempel 1.
Smp. 136-C.
Spesifik dreining: [a]<20>D—24,60° (c=l,07*w/v, etanol).
Eksempel 3.
( + )-l , 4-dihydro-2 ,6-dimetyl-4-(3' -nitrofenyl )-pyr idin-3 , 5-dikarboksylsyre-etyl-isopropylester.
19 g (38 mmol) (+)-l,4-dihydro-2,6-dimetyl-4-(3'-nitrofenyl)-pyridin-3,5-dikarboksylsyre-i sopropyl - (2(S)-metoksy-2-fenyletyl)-ester (forbindelse A) ble oppvarmet i en oppløs-ning av 0,87 g (38 mmol) natrium i 100 ml etanol i 8 timer under nitrogen til kokning. Deretter ble oppløsningsmidlet avdestillert i vakuum, residuet opptatt i vann, blandingen surgjort med fortynnet klorhydrogensyre og ekstrahert flere ganger med metylenklorid. Etter tørkning over natriumsulfat ble ekstraktene inndampet i vakuum. Residuet gjennomkrystalliserte, ble frasuget og omkrystallisert fra metanol (råutbytte 4,1 g (28*), smp. 143-146°C) og renset ved hjelp av høytrykks-væskekromatografi, som angitt under eksempel 1. Smp. 140"C.
Spesifik dreining: [a]<20>D=+4,61 (c=0,46 w/v, etanol).
Eksempel 4.
( - )-l , 4-dihydro-2 , 6-dimetyl-4- (3 '-nitrofenyl )-pyridin-3 ,5-dikarboksylsyre-etyl-isopropylester
18,6 g (27,6 mmol) (-)-l,4-dihydro-2,6-dimetyl-4-(3'-nitrofenyl)-pyridin-3,5-dikarboksylsyre-i sopropyl-(2(R)-metoksy-2-fenyletyl)-ester (forbindelse B) ble oppvarmet til kokning i en oppløsning av 0,86 g (37,6 mmol) natrium i 100 ml etanol i 8 timer under nitrogen. Deretter ble oppløsnin-gen inndampet i vakuum omtrent til halvparten, surgjort med fortynnet klorhydrogensyre og etter tilsetning av like deler vann ekstrahert flere ganger med metylenklorid. Etter tørkning over natriumsulfat ble ekstraktene inndampet i
vakuum. Det første oljeaktige residu krystalliserte hurtig, ble frasuget, omkrystallisert fra metanol (råutbytte 2,8 g (19,2*), smp. 146-149°C) og renset ved hjelp av høytrykks-væskekromatograf i , som angitt under eksempel 1.
Smp. 140°C.
Spesifik dreining: [a]<20>D=-4,75 (c=0,51*w/v, etanol).
Eksempel 5.
( + )-l , 4-dihydro-2 , 6-dimetyl-4- ( 3 ' -nitrofenyl )-pyridin-3 ,5-dikarboksylsyre-isopropyl-(2-metoksyetyl)-ester.
24,7 g (50 mmol) ( +)-l,4-dihydro-2,6-dimetyl-4-(3'-nitrofenyl )-pyridin-3 , 5-dlkarboksylsyre-isopropyl-(2(S)-metoksy-2-fenyletyl )-ester (forbindelse A) ble omrørt i en oppløsning av 1,4 g (61 mmol) natrium i 230 ml nydestillert glykolmonometyleter i 8 timer under nitrogen ved 85°C. Etter avkjøling ble oppløsningsmidlet avdestillert i vakuum, residuet opptatt i vann, blandingen surgjort med fortynnet klorhydrogensyre og ekstrahert flere ganger med metylenklorid. De organiske ekstrakter ble inndampet etter tørkning over natriumsulfat, det oljeaktige residu utdrevet med litt eter, idet stoffet hurtig gjennomkrystalliserte. Det faste reaksjonsprodukt ble suget fra (råutbytte 15,1 g) (72*), smp. 126-129°C) og omkrystallisert to ganger fra etanol.
Smp. 134°C.
Spesifik dreining: [a]<20>D=+17,10° (c=0,96*w/v, etanol).
Eksempel 6.
( - )-l , 4-dihydro-2 , 6-dimetyl-4-( 3 '-ni trofenyl )-pyridin-3 ,5-dikarboksylsyre-isopropyl-(2-metoksyetyl9-ester.
8,2 g (16,6 mmol) (-)-l,4-dihydro-2,6-dimetyl-4-(3'-nitrofenyl )-pyridin-3, 5 - dikarboksylsyre-isopropyl-( 2 (R )-metoksy-2-fenyletyl)-ester (forbindelse B) ble omrørt i en oppløsning av 0,5 g (21,8 mmol) natrium i 80 ml nydestillert glykolmonometyleter i 8 timer under nitrogen ved 85° C. Etter avkjøling ble oppløsningsmidlet avdestillert i vakuum, residuet opptatt i vann, blandingen surgjort med fortynnet klorhydrogensyre og ekstrahert flere ganger med metylenklorid. De organiske ekstrakter ble inndampet etter tørkning over natriumsulfat. Det oljeaktige residu gjennomkrystalliserte hurtig, ble etter tilsetning av litt eter frasuget (råutbytte 5,1 g (73*)) og omkrystallisert to ganger fra etanol.
Smp. 134°C.
Spesifik dreining: [a]<20>D=-16,9 (c=l,5*w/v, etanol).

Claims (1)

  1. Fremgangsmåte til fremstilling av optisk aktive 1,4-dihydro- pyridinkarboksylsyreestere med den generelle formel(Ia) hvori R betyr nitrofenyl, R<4> betyr en achiral alkylrest med 1-6 karbonatomer, som evt. er substituert med en alkoksygruppe med 1-4 karbonatomer, og r<6> betyr en achiral alkylrest med 1-6 karbonatomer, og (Ib) hvori R og R<6> har ovennevnte betydning, og R<*4> betyr 2-metoksy-2-fenyletyl,karakterisert ved at optisk aktive enaminokarboksylsyreestere med den generelle formel (II) hvori R*<4> har ovennevnte betydning , bringes til reaksjon med benzyllden-P-dikarbonylforbindelser med den generelle formel (III)
    hvori
    R og r<6> har ovennevnte betydning, og den dannede diastéromer-blanding av dihydropyridiner med den generelle formel (Ib)
    hvori R*<4> og R^ har ovennevnte betydning, oppdeles etter vanlige metoder og de dannede stereoisomere omforestres, således at den chirale esterrest R<*4> utveksles med en achiral esterrest R4.
NO802446A 1979-09-01 1980-08-15 Fremgangsmaate til fremstilling av optisk aktive 1-,4-dihydropyridinkarboksylsyreestere. NO159928C (no)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE2935451A DE2935451A1 (de) 1979-09-01 1979-09-01 Optisch aktive 1,4-dihydropyridine, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung als arneimittel

Publications (3)

Publication Number Publication Date
NO802446L NO802446L (no) 1981-03-02
NO159928B true NO159928B (no) 1988-11-14
NO159928C NO159928C (no) 1989-02-22

Family

ID=6079874

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NO802446A NO159928C (no) 1979-09-01 1980-08-15 Fremgangsmaate til fremstilling av optisk aktive 1-,4-dihydropyridinkarboksylsyreestere.

Country Status (25)

Country Link
US (3) US4510310A (no)
EP (1) EP0026317B1 (no)
JP (2) JPS5636455A (no)
AR (1) AR228576A1 (no)
AT (1) ATE16101T1 (no)
AU (1) AU545023B2 (no)
CA (1) CA1142937A (no)
CS (1) CS228506B2 (no)
DD (1) DD154014A5 (no)
DE (2) DE2935451A1 (no)
DK (2) DK160549C (no)
EG (1) EG15011A (no)
ES (1) ES8104228A1 (no)
FI (1) FI78686C (no)
GR (1) GR70080B (no)
HU (1) HU184821B (no)
IE (1) IE50504B1 (no)
IL (1) IL60937A (no)
NO (1) NO159928C (no)
NZ (1) NZ194805A (no)
PH (3) PH19749A (no)
PL (1) PL128310B1 (no)
PT (1) PT71724B (no)
SU (1) SU932988A3 (no)
ZA (1) ZA805372B (no)

Families Citing this family (48)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE2935451A1 (de) * 1979-09-01 1981-03-19 Bayer Ag, 5090 Leverkusen Optisch aktive 1,4-dihydropyridine, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung als arneimittel
JPS57200386A (en) * 1981-06-04 1982-12-08 Yoshitomi Pharmaceut Ind Ltd Novel 1,4-dihydropyridine-3,5-dicarboxylic ester derivative and its salts
JPS57200364A (en) * 1981-06-04 1982-12-08 Yoshitomi Pharmaceut Ind Ltd 1,4-dihydropyridine-3,5-dicarboxylic ester derivative and its salt
NZ201395A (en) * 1981-07-30 1987-02-20 Bayer Ag Pharmaceutical compositions containing 1,4-dihydropyridines and certain of these dihydropyridines
GB2111978B (en) * 1981-10-19 1985-05-01 Maruko Pharmaceutical Co 1 4-dihydropyridine compounds
EP0096299B1 (en) * 1982-06-03 1989-02-01 Pierrel S.p.A. Hydroxyimino and alkoxyimino derivatives of 1,4-dihydropyridine, process for the preparation thereof and pharmaceutical composition therefrom
JPS59225162A (ja) * 1983-06-03 1984-12-18 Kyowa Hakko Kogyo Co Ltd １，４−ジヒドロピリジン誘導体
JPS5970667A (ja) * 1982-10-15 1984-04-21 Kyowa Hakko Kogyo Co Ltd １，４−ジヒドロピリジン誘導体
DE3248548A1 (de) * 1982-12-29 1984-07-05 Heinrich Mack Nachf., 7918 Illertissen Acylderivate von 1,4:3,6-dianhydro-hexiten, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung als arzneimittel
JPS60120861A (ja) * 1983-12-02 1985-06-28 Otsuka Pharmaceut Co Ltd ジヒドロピリジン誘導体
DE4342196A1 (de) * 1993-12-10 1995-06-14 Bayer Ag Neue 4-Phenyl-substituierte 1,4-Dihydropyridine
IE57810B1 (en) * 1984-03-27 1993-04-21 Delagrange Lab 1,4-dihydropyridine derivatives,their preparation and their use
US5364872A (en) * 1984-04-16 1994-11-15 Yamanouchi Pharmaceutical Co., Ltd. Dihydropyridine-3,5-dicarboxylic acid ester derivatives
JPS60246313A (ja) * 1984-05-22 1985-12-06 Yamanouchi Pharmaceut Co Ltd 塩酸ニカルジピンの注射剤およびその製法
USRE34618E (en) * 1984-05-22 1994-05-24 Yamanouchi Pharmaceutical Co., Ltd. Injection of nicardinpine hydrochloride and process for the production thereof
DE3423105A1 (de) * 1984-06-22 1986-01-02 Bayer Ag, 5090 Leverkusen Verfahren zur herstellung optisch aktiver 1,4-dihydropyridine
JPS6143165A (ja) * 1984-08-07 1986-03-01 Otsuka Pharmaceut Co Ltd ジヒドロピリジン誘導体の製造法
DE3431152A1 (de) * 1984-08-24 1986-03-06 Cassella Ag, 6000 Frankfurt Verfahren zur herstellung optisch aktiver, substituierter 1,4-dihydropyridine und ihre verwendung als arzneimittel
US4975440A (en) * 1984-09-28 1990-12-04 Byk Gulden Lomberg Chemische Fabrik Gmbh Optically-active 1,4-dihydropyridine
DE3447169A1 (de) * 1984-12-22 1986-07-03 Bayer Ag, 5090 Leverkusen Optisch aktive nitrodihydropyridine, verfahren zur herstellung und ihre verwendung in arzneimitteln
JPS61161263A (ja) * 1985-01-09 1986-07-21 Teijin Ltd １，４−ジヒドロピリジンモノエステルモノカルボン酸の製造法
US4771057A (en) * 1986-02-03 1988-09-13 University Of Alberta Reduced pyridyl derivatives with cardiovascular regulating properties
DK142287A (da) * 1986-03-27 1987-09-28 Byk Gulden Lomberg Chem Fab Optisk aktive 1,4-dihydropyridinderivater
US4886819A (en) * 1986-08-27 1989-12-12 The Green Cross Corporation Dihydropyridine derivatives and pharmaceutical composition thereof
JPH0686429B2 (ja) * 1986-08-27 1994-11-02 株式会社ミドリ十字 ジヒドロピリジン誘導体
JPH0755955B2 (ja) * 1986-09-10 1995-06-14 日産化学工業株式会社 光学活性なジヒドロピリジン−５−ホスホン酸エステル
HU196755B (en) * 1986-09-16 1989-01-30 Gyogyszerkutato Intezet Process for production of new substituated amilid derivatives and medical compositions containing them
US4920225A (en) * 1986-12-22 1990-04-24 Laboratoires Syntex S.A. Resolution of 1,4-dihydropyridine derivatives
DE3809912A1 (de) * 1987-03-27 1988-10-27 Byk Gulden Lomberg Chem Fab Neue zwischenprodukte zur herstellung von 1,4-dihydropyridin-3,5-dicarbonsaeurederivaten
AU1626488A (en) * 1987-03-27 1988-11-02 Byk Gulden Lomberg Chemische Fabrik Gmbh 1,4-dihydropyridine enantiomers
US4889866A (en) * 1987-06-11 1989-12-26 Syntex (U.S.A.) Inc. Arylsulfonyl dihydropyridine derivatives
JPS6429359A (en) * 1987-07-24 1989-01-31 Teijin Ltd 1,4-dihydropyridine derivative and production thereof
DE3821334A1 (de) * 1988-06-24 1989-12-28 Bayer Ag 1,4-dihydropyridin-threonin-derivate, verfahren zu ihrer herstellung, zwischenprodukte und ihre verwendung als arzneimittel
US5158963A (en) * 1989-08-02 1992-10-27 Kaken Pharmaceutical Co., Ltd. 1-4-dihydropyridine derivative, process for preparing the same and pharmaceutical composition containing the same
DE4011106A1 (de) * 1990-04-06 1991-10-10 Bayer Ag Neue heterocyclisch substituierte dihydropyridine, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung in arzneimitteln
DE4117750A1 (de) * 1991-05-30 1992-12-24 Bayer Ag Neue 2-amino-5-cyano-1,4-dihydropyridine, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung in arzneimitteln
US5834496A (en) * 1991-12-02 1998-11-10 Sepracor, Inc. Methods for treating hypertension using optically pure S(-) felodipine
AT399718B (de) * 1992-04-16 1995-07-25 Lek Tovarna Farmacevtskih Inklusionskomplexe von optisch aktiven und racemischen 1,4-dihydropyridinen mit methyl-beta- cyclodextrin oder anderen cyclodextrinderivaten, ein verfahren zur herstellung von optisch aktiven dihydropyridinen und deren inklusionskomplexen und diese komplexe enthaltende pharmazeutische formulierungen
DE4236707A1 (de) * 1992-10-30 1994-05-05 Bayer Ag 4-Heterocyclyl substituierte Dihydropyridine
EP0595164B1 (de) * 1992-10-30 1996-12-27 Bayer Ag 4-Heterocyclophenyl substituierte Dihydropyridine
US6001857A (en) * 1992-10-30 1999-12-14 Bayer Aktiengesellschaft Heterocyclyl substituted dihydropyridines
EE03192B1 (et) * 1993-12-10 1999-06-15 Bayer Aktiengesellschaft Isopropüül-(2-metoksüetüül)-4-(2-kloro-3-tsüanofenüül)-1,4-dihüdro-2,6-dimetüülpüri diin-3,5-dikarboksülaat, selle enantiomeerid ja vaheühend, meetodid nimetatud ühendite valmistamiseks ja kasutamine
DE59410255D1 (de) 1993-12-10 2003-04-17 Bayer Ag Phenyl-substituierte 1,4-Dihydropyridine mit cerebraler Aktivität
DE4342193A1 (de) * 1993-12-10 1995-06-14 Bayer Ag Arylsubstituierte Alkoxycarbonyl-1,4-dihydropyridin-5-carbonsäureester
US5478848A (en) * 1994-01-26 1995-12-26 Bayer Corporation Inhibition of arthritis by L-type calcium channel antagonists nimodipine, nisoldipine and nifedipine
DE19532320A1 (de) * 1995-09-01 1997-03-06 Bayer Ag Verfahren zur Herstellung von optisch aktiven ortho-substituierten 4-Aryl-Dihydropyridinen
JPH11106375A (ja) * 1997-08-18 1999-04-20 Pfizer Pharmaceut Inc ブラジキニンアンタゴニストとしての光学的に活性な１，４−ジヒドロピリジン化合物
US20100247646A1 (en) * 2009-03-26 2010-09-30 Ranbaxy Laboratories Limited Extended release tablets of nisoldipine

Family Cites Families (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE2117571C3 (de) * 1971-04-10 1979-10-11 Bayer Ag, 5090 Leverkusen Unsymmetrische 1,4-Dihydropyridin-33-dicarbonsäureester, Verfahren zu ihrer Herstellung sowie ihre Verwendung als Arzneimittel
US3985758A (en) * 1973-02-20 1976-10-12 Yamanouchi Pharmaceutical Co., Ltd. 1,4-Dihydropyridine derivatives
DE2508181A1 (de) * 1975-02-26 1976-09-09 Bayer Ag 1,4-dihydropyridincarbonsaeurearal- kylester, verfahren zu ihrer herstellung sowie ihre verwendung als arzneimittel
GB1552911A (en) * 1975-07-02 1979-09-19 Fujisawa Pharmaceutical Co 1,4 dihydropyridine derivatives and the preparation thereof
GB1591089A (en) * 1976-12-17 1981-06-10 Fujisawa Pharmaceutical Co 1,4-dihydropyridine derivatives and process for preparation thereof
SE429652B (sv) * 1978-06-30 1983-09-19 Haessle Ab 2.6-dimetyl-4-(2.3-diklorfenyl)-1.4-dihydropyridin-3.5-dikarboxylsyra-3-metylester-5-etylester
DE2935451A1 (de) * 1979-09-01 1981-03-19 Bayer Ag, 5090 Leverkusen Optisch aktive 1,4-dihydropyridine, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung als arneimittel

Also Published As

Publication number Publication date
DE3071186D1 (en) 1985-11-21
DK164158C (da) 1992-10-12
US4849433A (en) 1989-07-18
DK241390A (da) 1990-10-05
NO159928C (no) 1989-02-22
JPH07600B2 (ja) 1995-01-11
JPS5636455A (en) 1981-04-09
ATE16101T1 (de) 1985-11-15
DK160549B (da) 1991-03-25
FI78686C (fi) 1989-09-11
NO802446L (no) 1981-03-02
ES494614A0 (es) 1981-04-16
EP0026317A1 (de) 1981-04-08
ZA805372B (en) 1981-09-30
SU932988A3 (ru) 1982-05-30
CA1142937A (en) 1983-03-15
AU6198280A (en) 1982-03-25
FI802717A (fi) 1981-03-02
US4988717A (en) 1991-01-29
ES8104228A1 (es) 1981-04-16
AR228576A1 (es) 1983-03-30
DK368480A (da) 1981-03-02
PT71724B (en) 1981-06-17
EG15011A (en) 1985-03-31
HU184821B (en) 1984-10-29
JPH05310694A (ja) 1993-11-22
PL128310B1 (en) 1984-01-31
CS228506B2 (en) 1984-05-14
GR70080B (no) 1982-07-27
DK241390D0 (da) 1990-10-05
IL60937A (en) 1984-02-29
DK160549C (da) 1991-09-16
PH17914A (en) 1985-01-25
IE50504B1 (en) 1986-04-30
DD154014A5 (de) 1982-02-17
IE801820L (en) 1981-03-01
PH19749A (en) 1986-06-23
EP0026317B1 (de) 1985-10-16
PH19006A (en) 1985-12-03
PT71724A (en) 1980-09-01
IL60937A0 (en) 1980-10-26
DE2935451A1 (de) 1981-03-19
FI78686B (fi) 1989-05-31
US4510310A (en) 1985-04-09
PL226503A1 (no) 1982-05-24
AU545023B2 (en) 1985-06-27
NZ194805A (en) 1984-05-31
DK164158B (da) 1992-05-18

Similar Documents

Publication Publication Date Title
NO159928B (no) Fremgangsmaate til fremstilling av optisk aktive 1-,4-dihydropyridinkarboksylsyreestere.
EP0071819B1 (de) Dihydropyridine mit positiv inotroper Wirkung, neue Verbindungen, ihre Verwendung in Arzneimitteln und Verfahren zu ihrer Herstellung
US4822798A (en) Circulation-active 4-phenyl-6-substituted dihydropyrimidines
FI90543C (fi) Menetelmä lääkeaineina käyttökelpoisten dihydropyridiinin johdannaisten valmistamiseksi
NO830612L (no) Nye forbindelser, fremgangsmaate til deres fremstilling samt deres anvendelse i legemidler
US4559351A (en) Dihydropyridine derivatives of 1,4:3,6-dianhydrohexitols
CH633266A5 (en) Process for preparing 1,4-dihydropyridine compounds
EP0296316A1 (de) 1,4-Dihydropyridin-Enantiomere
US4772612A (en) Circulation-active 1,4-dihydropyridines
US4806534A (en) Therapeutically active flavonyl-1,4-dihydrophyridines
US4642310A (en) Circulation-active tetrahydrothienopyridines
DE3711991A1 (de) Dihydropyridinamide, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung in arzneimitteln
EP0186028B1 (de) Optisch aktive Nitrodihydropyridine, Verfahren zur Herstellung und ihre Verwendung in Arzneimitteln
EP0234196A1 (de) Substituierte 1,4-Dihydropyridin-3-carbonsäurepiperazide, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung in Arzneimitteln
NO854021L (no) 1,4-dihydropyridin-hydroksyaminer og fremgangsmaate til fremstilling derav.
JPS6256474A (ja) ジヒドロピリジン−２−ヒドロキシアミン類
US5015650A (en) Circulation-active basic 4-aryl-DHP amides
NO884671L (no) Nye flourmetoksyfenyldihydropyridiner, fremgangsmaate til deres fremstilling og deres anvendelse i legemidler.
NO145574B (no) Analogifremgangsmaate til fremstilling av 2,6-dimetyl-3-metoksykarbonyl-4-(2`-nitrofenyl)-1,4-dihydropyridin-5-karboksylsyreisobutylester
US4769375A (en) Circulation-active 1,4-dihydropyridine derivatives and use thereas
US4280998A (en) 1,4-Dihydropyridazine-3-carboxylic acid derivatives, a process for their preparation and their use as antihypertensives
US4675329A (en) Isopropyl 2-(3-trifluoromethylphenoxy)-ethyl 1,4-dihydro-2,6-dimethyl-4-(3-nitrophenyl)-pyridine-3,5-dicarboxylate as vaso-dilators
HU197304B (en) Process for producing fluor-containing 1,4-dihydro-pyridines and pharmaceutical compositions containing them
SK47794A3 (en) Chinolyl-dihydropyridinecarboxylic acid esters, method of their production, medicines containing these matters, method of their production and using of these compounds
US4558055A (en) Vaso-dilating 1,4-dihydropyridine lactams