HU184821B - Process for preparing new optically active derivatives of 1,4-dihydro-pyridine - Google Patents

Process for preparing new optically active derivatives of 1,4-dihydro-pyridine Download PDF

Info

Publication number
HU184821B
HU184821B HU802135A HU213580A HU184821B HU 184821 B HU184821 B HU 184821B HU 802135 A HU802135 A HU 802135A HU 213580 A HU213580 A HU 213580A HU 184821 B HU184821 B HU 184821B
Authority
HU
Hungary
Prior art keywords
formula
ester
dihydro
pyridine
dimethyl
Prior art date
Application number
HU802135A
Other languages
English (en)
Inventor
Egbert Wehinger
Horst Meyer
Friedrich Bossert
Wulf Vater
Robertson Towart
Kurt Stoepel
Stanislav Kazda
Original Assignee
Bayer Ag
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Bayer Ag filed Critical Bayer Ag
Publication of HU184821B publication Critical patent/HU184821B/hu

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/80—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/84—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/90—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/02—Drugs for disorders of the nervous system for peripheral neuropathies
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/06—Antiarrhythmics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/08—Vasodilators for multiple indications
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)

Description

A találmány tárgya eljárás azűj,(I) általános képletű, optikailag aktív l,4-dihidro-piridin-k2rbonsavészter-származékok - az (I) általános képletben
R jelentése nitrocsoporttal helyettesített fenilcsoport,
R1 jelentése 1-4 szénatomos alkilcsoport,
R2 jelentése 1-4 szénatomos alkilcsoport,
R3 jelentése adott esetben 1-4 szénatomos alkoxicsoporttal helyettesített 1—4 szénatomos alkilcsoport, és
X jelentése 2—6 szénatomos alkoxíkarbonil-csoport —, és gyógyászati szempontból elfogadható savaddíciós sóik előállítására.
A találmány szerinti vegyületek vérkeringést befolyásoló hatásúak.
(I)
-1184 821
A találmány tárgya eljárás új optikailag aktív 1,4-dihidro-piridin-származékok előállítására, A .találmány szerinti vegyületek alkalmazhatók gyógyszerek hatóanyagaként, különösen a vérkeringést befolyásoló szerekben.
Ismert, hogy bizonyos 1,4-dihidro-piridin-származékok értékes farmakológiai tulajdonságokkal rendelkeznek és különösen a vérkeringést befolyásoló készítményekként alkalmazhatók (F. Bossert, W. Vater, Naturwisselschaften 58, 578 /1971/ és 2 117 571 számú Német, Szövetségi Köztársaság-beíí közrebocsátási irat). Az eddig ismert farmakológiailag hatásos 1,4-dihidrc-piridin-származékok vagy akirális vegyületek vagy királis vegyületek racém alakjai.
Ismert továbbá, hogy már próbálkoztak a királis, racém alakban előforduló, különböző módon helyettesített 1,4-dihidro-piridin-származékok szétválasztásával, de eddig még nem sikerült a tiszta antipódok előállítása és izolálása (J. A. Berson és E..Brown J. Am. Chem. Soc. 77, 450 /1955/). A királis 1,4-dihidro-piridin-származékok optikai antipódjai, valamint a következőkben leírt előállítási eljárás tehát új, és gazdagítja a technikát.
A találmány szerinti királis 1,4-dihidro-pirídin-karbonsavészíerek antipódjait, amelyek különböző akirális szubsztituenseket tartalmaznak, az (I) általános képlettel jellemezzük. Az (I) általános képletben
R jelentése nitrocsoporttal helyettesített fenilcsoport
R1 jelentése 1—4 szénatomos alkilcsoport,
R2 jelentése 1-4 szénatomos alkilcsoport,
R3 jelentése adott esetben 1-4 szénatomos alkoxicsoporttal helyettesített 1-4 szénatomos alkilcsoport, X jelentése 2—6 szénatomos alkoxikarboniiesoport.
Azt tapasztaltuk, hogy az optikailag aktív (I) általános képletű 1,4-dihidro-piridiJi-karbonsavészter-származékokat - az (1) általános képletben R, R1, R2, R3, és X jelentése a már megadott, - úgy állíthatjuk elő, hogy valamilyen (II) általános képietű, az R*4 észtercsoportban valamilyen optikailag aktív alkoholkomponenst tartalmazó 1,4-dihidro piridin-száramzék - a (II) általános képletben R, R1, R2 és X jelentése a már megadott és R*4 jelentése 1-4 szánatomos alkoxicsoporttal helyettesített feni!-(l-4 szénatomus)-alkilcsoport - dihidro-piridín-gyűrűje C4 -atomjának két különböző lehetséges izomerje révén keletkező és előnyösen a megfelelően helyettesített acetecetészter és a királis R*4 csoportot tartalmazó a-amino-krotonsav-észler cikllzációja során kapóit reakcióelegyből kiváló diasztereomereket kristályosítással elválasztjuk és az így kapott (111) általános képletű, királis észtercsoportot tartalmazó 1,4-dihidro-pifidinszármazékot — a (III) általános képletben R, Rl, R2, R*4 és X jelentése a már megadott — ismert módszerekkel átészteresítjük, amelynek során a királis R*4 észtercsoportot valamilyen akirális R3 észtercsoportra cseréljük ki.
A találmány szerinti (I) általános képletű optikailag aktív 1,4-dihidro-piridinszánuazékok - az (I) általános képletben R, R1, R2, R3 és X jelentése a már megadott - értékes farmakológiai tulajdonságokkal rendelkeznek. A vérkeringést befolyásoló hatásuk révén alkalmazhatók vérnyomáscsökkentőszerekként, perifériás és cerebrális értágítószerekként, valamint koszorúér megbetegedéseknél. Azt tapasztaltuk, hogy a találmány szerinti dihidro-piridin-származékok farmakológiai hatása függ a konfigurációtól és az egyik antipód mindig sokkal jobb hatású, mint a megfelelő racemát. Rendkívül meglepő o
ezért, hogy a királis észtercsoport konfigurációja nem befolyásolja a farmakológiai hatást, a hatás csak a diliidro-pirídin-gyűrű 4-helyzet.ében levő szénatom konfigurációjától függ. Ennek a váratlan felismerésnek az alapján a szakember a mát ismeri dihidro-piridin-származékokat specifikusabban tudja alkalmazni, kisebb hatóanyagtartalmú galenikus készítményeket tud előállítani és a nemkívánt mellékhatásokat csökkentheti. A találmány szerinti új, optikailag aktív 1,4-dihidro-piridin-származékok ezáltal gazdagítják a gyógyszerek választékát.
A találmány szerinti eljárásban először valamilyen ismert 1,4-dihidrq-piridin szintézis szerint valamilyen (íí) általános képletű dihidre-piridin-észtert - a (II) általános képletben R, R1, R2, R*4 és X jelentése a már megadott - szintetizálunk, amely az optikailag aktív-OR*4 alkoholkom ponensse! rendelkezik. Ennek során az 1,4-dihidro-piridin-gyűrű C4 atomján lehetséges ellentétes konfigurációnak megfelelően két diasztereomer keletkezik. Ezeket ismert módszerekkel elválasztjuk, majd az optikailag aktív alkoholkomponenst valamilyen akirális optikailag inaktív alkoholkomponensre (-OR3) cseréljük, amikoris az (I) általános képletű vegyületeket — az (I) általános képletben R, R1, R2, R3 és X jelentése a már megadott — kapjuk.
Az eljárás szerint a (II) általános képletű vegyúletekben levő -OR*4 alkoholkomponensként - a (II) általános képletben R, R1, R2, R*4 és X jelentése a már megadó it — jobbra és balra forgató alkoholcsoportok is alkalmazhatók, így az -OR*4 csoport konfigurációját nem szükséges közelebbről meghatározni.
Az eljárásban kiindulási anyagként alkalmazott (II) általános képletű diasztereomer 1,4-dihidro-piridin-származékok - a (11) általános képletben R, R1, R2, R4 és X jelentése a már megadott — ismertek (2 117 571 számú Német Szövetség! Köztársaság-beli közrebocsátási irat) vagy ismert eljárásokkal, a megfelelő ilidén-származéknak /í-aminokrotonsavészterrel — amelynek az észtercsoportja optikailag aktív alkoholkomponenssel rendelkezik - történő átalakítása révén állíthatók elő.
Példákként megemlítjük a következő vegyületeket: 1, 4~dihidro-2, 6-dimefi]-4-(3'-niíro-fenil)-pirídin-3, 5-dikarbonsav-metil(/?-metoxi-/5-fenil-etil)-é3Zter
1, 4-diiiidro-2, 6-dimetil4-(2'-nitiO-feníl)-piridin-3, 5-dikarbonsav-etii-(p-metoxi-/?-fe>űl-eíil)-észter
1, 4-dihídro-2, 6-dimeti!4-(3'-nitro-fenil)-piridin-3, 5-dikarbonsav-izopropil ((3-metoxi-/3-feni1-etíI)-cszter
1, 4-dihidro-2, 6-dimeííl-4-(2’-nitro-feníl)-pindín-3, 5-dikarbonsav-izobutií-(j3-metoxi-j3-fenil-etil)-észtcr
Az eljárás szerint kapott (II) általános képletű vegyületek - a (II) általános képletben R, R1, R2, R*4 és X jelentése a már megadott — mint diasztercomerek, különböznek egymástól fizikai és kémiai tulajdonságaikban és így ismert módszerekkel elválaszthatók. Ilyen elválasztási módszerek például az inért oldószerből való átkristályosítás, a vékonyrétegkromatográfia, az oszlopkromatográfia és a nagynyomású folyadékkromatográfia.
Az elválasztó! t egységes konfigurációjú (III) általános képletű vegyületek - a (UI) általános képletben R, R1, R2, R3, R*4 és X jelentése a már megadott - közbenső termékek lehetnek az (1) általános képletű vegyületek az (I) általános képletben R, R!, R2, R3 és X jelentése a már megadott - egyszerű előállításánál. A (III) általános képletű vegyületek a (111) általános képletben R, R1, R2 , R*4 és X jelentése a már megadott — átészterezését alkálikus alkanolizissel végezzük, adott esetben valami-21
184 821 lyen inért oldószer alkalmazásával egyidejűleg, amely alkoholos komponensként R3-0® csoportot tartalmaz
- a képletben R3 jelentése a már megadott
Az átészterezésnél minden inért szerves oldószert vagy ezek keverékét alksmazhatjuk. Ilyenek előnyösen az éterek — mint a dioxán, a tetrahidrofurán, a glikol-monometil-éter, a giikol-dimeíil-éter-, a dimetil-formamid, a dimetil-szulfoxid, az acetonitril, a piridin és a hexame til -foszforsav-íriamid.
A reakció hőmérséklete széles tartományon belül változhat. Általában 20 °C és 150 °C hőmérséklet között, előnyösen mintegy 50 °C és 100 °C hőmérséklet között dolgozunk.
A reakciót végrehajthatjuk normálnyomáson, de dolgozhatunk megemelt nyomáson is. Általában normálnyomáson dolgozunk.
Alkoholos komponensként előnyösen alkálifém-alkoholátokat - mint nátrium- vagy kálium-alkoholátot alkalmazunk. Az alkoholátokat az alkoholízis során mindig moláris mennyiségben vagy kis feleslegben alkalmazzuk.
A találmány szerinti (I) általános képletű vegyületek
- az (I) általános képletben R, R1, R2, R3 és X jelentése a már megadott — gyógyszerek, különösen a véredény és a vérkeringési rendszert befolyásoló hatóanyagokként alkalmazhatók. Széles, sokoldalú farmakológiai hatásspektrummal rendelkeznek. Állatkísérletekkel az alábbi fő hatásaikat bizonyítottuk:
1. Parenterális, orális és perlingvális alkalmazás esetén jelentős és hosszú ideig tartó koronaértágító hatásúak. A koronaérre kifejtett hatásukat nitrittípusu, a szív terhelését csökkentő hatás erősíti.
Az energiamegtakarítás irányában befolyásolják, illetve megváltoztatják a szív anyagcseréjét.
2. Az. ingerképző és ingervezető rendszer izgathatósága a szívben lecsökken és így a gyógyászati adagokban kimutatható remegés elleni hatást eredményez.
3. A véredények sima izomzatának tónusa a vegyületek hatására erősen csökken. Ez a véredény-spazmolitikus hatás az egész véredényrendszerben létrejön, vagy kisebb vagy nagy-obb mértékben a véredényeket körülvevő területre, például a központi idegrendszerre, különösen a cerebrális területre izolálódva nyilvánul meg.
4. A vegyületek csökkentik a normál vérnyomású és hipertóniás állatok vérnyomását, így vérnyomáscsökkeníőszerként alkalmazhatók.
5. A vegyületeknek erős izomspazmolitikus hatása van a gyomor, a béltraktus, az urogenitális traktus és a légzőrendszer sima izomzatában.
A találmány szerinti vegyületek fenti tulajdonságaik alapján különösen alkalmasak az akut és krónikus helyi vérszegénységből eredő szívbetegségek megelőzésére és gyógyítására a legtágabb értelemben, valamint a magas vérnyomás gyógyítására és a cerebrális és perifériás vérkeringési zavarok kezelésére.
Az új hatóanyagokból ismert módon készíthetünk szokásos készítményeket, mint tablettákat, kapszulákat, drazsékat, pilulákat, granulátumokat, aeroszolokat, emulziókat, szuszpenziókat és oldatokat inért, nem-toxikus gyógyászati szempontból megfelelő hordozóanyagok és oldószerek felhasználásával. A hatóanyagot 0,590 súly% mennyiségben alkalmazzuk a keverék összsúlyára számítva, azaz olyan mennyiségben alkalmazzuk, amely elegendő ahhoz, hogy a megfelelő adagolási menynyiséget érjük el.
A készítményeket például úgy állítjuk elő, hogy a hatóanyagot összekeverjük az oldószerekkel és/vagy hordozóanyagokkal, adott esetben emulgeálószer és/vagy diszpergálószer alkalmazásával, amikoris abban az esetben, ha hígítószerként vizet alkalmazunk, úgy adott esetben segédoldószerként valamilyen szerves oldószert használ jnk.
Segédanyagokként megemlítjük a következőket:
Víz, nem-toxikus szerves oldószerek, mint paraffinok (például kőolaj-frakciók), növényi olajok (például földimogyoró- vagy szezámolaj), alkoholok (például etilalkohol, glicerin), glikolok (például propilénglikol, polietilénglikol), szilárd hordozóanyagok, mint természetes kőzetlisztek (például kaolinok, agyagok, talkum, kréta), szintetikus kőzetlisztek (például nagy diszperzitásfokú kovasavak, szilikátok), cukrok (például nyerscukor, tejcukor és szőlőcukor), emulgeálószerek, mint nemionos és an:onos emulgeátorok (például polioxietilén-zsírsav-észterek, polioxietilén-zsíralkohol-éterek, alkil-szulfonátok, aril-szulfonátok), diszpergálószerek (például lignin, szulfit.zennylúgok, metilcellulóz, keményítő és polivinilpirrolidon), valamint síkosítószerek (például magnézium-sztearát, talkum, sztearinsav és nátrium-lauril-szulfát).
Az adagolás szokásos módon történik, előnyösen orálisan vagy parenterálisan, különösen perlingválisan vagy intravénásán. Orális adagolás esetén a tabletták a megadott hordozóanyagokon kívül természetesen tartalmazhatnak további adalékokat is, például nátrium-citráiot, kalcium-karbonátot vagy dikalcium-foszfátot különböző további adalékokkal együtt, mint keményítők, előnyösen burgonyakeményítő, zselatin. Tartalmazhatnak a tabletták továbbá síkosító anyagokat, mint magnézium-sz te arát, nátrium-lauril-szulfát és talkum. Vizes sz iszpenziók és/vagy elixírek esetén, amelyeket orálisan alkalmazunk, a hatóanyagokat a már megadott segédaryagokon kívül különböző ízjavító, illetve színezőanyagokkal is összekeverhetjük.
Parenterális alkalmazás esetén a hatóanyagok oldatait alkalmazzuk, amely megfelelő folyékony hordozó anyagi kát tartalmaz.
Intravénás alkalmazásnál előnyösen mintegy 0,001 — 10 mg/kg, előnyösen mintegy 0,05-1 mg/kg testsúly mennyiséget alkalmazunk naponta a hatásos eredmény eléréséhez, orális alkalmazás esetén pedig naponta mintegy 0,05-20 mg/kg, előnyöen 0,1-5 mg/kg testsúly mennyiséget adagolunk.
Ennek ellenére adott esetben szükséges lehet a megadott mennyiségektől való eltérés, mégpedig a kísérleti állat súlyától, illetve az alkalmazás módjától függően az állatorvos véleménye alapján az állatnak a gyógyszerrel szembeni viselkedése, a készítmény fajtája, az adagolás időpontja, illetve az adagolás közötti intervallumok figyelembevételével. Egyes esetekben ennek alapián elegendő lehet a megadott minimális mennyiségnél kisebb mennyiség is, míg más esetekben a felső határt kell átlépni. Nagyobb mennyiségben történő adagolás esetén ajánlatos az adagot több kisebb adagra elosztani. A fenti adagolási mennyiségek az embergyógyászatban is várhatóan megfelelőek. Értelemszerűen itt is a fentiek szerint kell eljárni.
Az alábbi kiviteli példák szerint előállított (I) általános képletű vegyületek - az (I) általános képletben R, R1, R2 , R3 és X jelentése a már megadott —, valamint a kiindulási vegyületek a közbenső termékek optikai tisz-31
184 321 taságát protonrezonancia spektroszkópiával (királis) lantanidákat tartalmazó eltolódást okozó reagensek alkalmazásával vizsgáltuk és határoztuk meg.
Előállítási példák
A) /+)-7, 4-Dihidro-2, 6>-dimetil-4-(3'-nitro-fenil)-piridin-3, 5-dikarbonsav4zopropil-[2-(S)-metoxi-2-fenil-etH]-észter /{A ) képletű vegyület/ előállítása
14,5 g (98 mmól) 3-nitro-benzaldehid, 13,7 g (96 mmól) /3-ainino-krotonsav-izopropilészter és 22,8 (96 mmól) acetecetsav-[2-(S)-metoxi-2-fenil-etil]-észter 150 ml izopropanolban készített oldatát 12 órán keresztül i nitrogénatmoszférában; forraljuk. Ezután az oldószert vákuumban lepároljuk és a visszamaradó olajos anyagot kevés éterrel eldörzsöljük, ekkor a termék részben megszilárdul. A kiváló kristályos anyagot leszivatjuk és etanolból átkristályosítjuk.
Olvadáspont 173 °C.
Kitermelés 19 g (40 %).
A kapott kristályos termék egységes konfigurációjú, fajlagos forgatóképessége: [α]θ — +53,82° (c= 1,1 súly/ /térf%, etanol).
B) (-)-l, 4-Dihidro-2, 6-dimetil-4-(3'nitro-fenil)-piridin-3, 5-dikarbonsav-izopropil-[2-/R)-metoxi-2-fenil-etil]· -észter [(B) képletű vegyület] előállítása
27,7 g (0,1 mól) 3’-nitro-benzilidén-acetecetsav-izopropilészter és 23,5 g (0,1 mól) ,6-amino-krotonsav-[2-(R)-metoxi-2-fenil-etil]észter 160 ml metanolban készített oldatát 12 órán keresztül nitrogénatmoszférában forraljuk. Ezután az oldószert vákuumban lepároljuk és a visszamaradó olajos anyagot kevés éterrel eldörzsöljük, ekkor a termék részben megszilárdul. A kapott anyagot leszivatjuk és etanolból átkristályosítjuk.
Olvadáspont 173 °C.
Kitermelés 11,8 g (24 %).
A kapott termék egységes konfigurációjú, fajlagos forgatóképessége [ajp = -53,3° (c = 1,04 súly/térf%, etanol).
C) /+)-/, 4-Dihidro-2, 6-dimetil-4-(3-nitro-feml)-piridin-3,5-dikarbonsav-etil-[2-/R )-metoxi-2-fenil-etil]-észter [(C) képletű vegyület] előállítása
32,0 g (0,12 mól) 2-(3-nitro-benzilidén)-acetecetsav-etil-észter és 28,6 g(0,12 mól) R(-)-ű-amino-krotonsav-(2-metoxi-2-feniI-eril)-észter 170 ml etanolban készített oldatát 15 órán át nitrogénlégkörben forraljuk. Az oldószert vákuumban ledesztilláljuk és a visszamaradó olajos anyagot kevés etanollal eldörzsöljük és így kristályosítjuk. A nyers terméket leszivatjuk és etanolból átkristályosítjuk. Op. 133-134 °C, kitermelés: 14,8 g (26 %).
A termék egységes konfigurációjú, fajlagos forgatóképessége: [a]p = +52,59° (c = 0,22súly/térf%, etanol).
D) (-)-l, 4-Dihidro-2, 6-dimetil-4-(3-nitro-fenil)-piridin-3, 5xiikarbonsav-etil-[2-(S)-metoxi-2-fenil-etil]-észter [(D) képletű vegyület] előállítása
27,6 g (0,105 mól) 2-(3-nitro-benzilidén)-acetecetsav-etil-észter és 24,7 g (0,105 mól) S(+)-0-amino-krotonsav-(2-metoxi-2-fenil-etil)-észter 150 ml etanolban készí( tett oldatát 15 órán át nitrogénlégkörben forraljuk. Az oldószert vákuumban ledesztilláljuk és a visszamaradó olajos anyagot kevés etanollal keverjük össze és igy kristályosítjuk, leszivatjuk és etanolból átkristályosítjuk. A kapott cím szerinti vegyület olvadáspontja 133134 °C, kitermelés 12,1 g(24%).
A termék egységes konfigurációjú, fajlagos forgatóképessége: [ajp = -51,90° (c = 0,70 súly/térf%, etanol).
E) /+)-1, 4-Dihidro-2, 6-dimetil-4-/3-nitro-fenil)-piridin-3,5-dikarbonsav-terc-buÍil-[2-(R)-metoxi-2-fenil-etil]-észter [(E) képletű vegyület] előállítása
18,2 g (0,062 mól) 2-(3-nitro-benzilidén)-acetecetsav-terc-butil-észter és 14,7 g (0,0623 mól) R(-)-j3-amino-krotonsav-(2-metoxi-2-fenil-etil)-észter 100 ml etanolban készített oldatát 12 órán át nitrogénlégkörben forraljuk. Az oldószert vákuumban ledesztilláljuk és a visszamaradó olajos anyagot éter/petroléter elegyével dörzsöljük el és így kristályosítjuk. A kapott szilárd terméket leszivatjuk és etanolból átkristályosítjuk. Op. 140-141 °C, kitermelés 5,6 g (18 %).
A termék egységes konfigurációjú, fajlagos forgatóképessége; [a]p = +47,77 ° (c = 0,42 súly/térf%, etanol).
F) /-)-1, 4-Dihidro-2, 6-dimetil-4-(3-mtro-fenil)-piridin-3,5-dikarbonsav-terc-butil-[2-/S)-metoxi-2-fenil-etil]-észter [(F) képletű vegyület] előállítása
29,1 g (0,1 mól) 2-(3-nitro-benzilidén)-acetecetsav-terc-butil-észter és 23,5 g (0,1 mól) S(+)-0-amino-krotonsav-(2-metoxi-2-fenil-etil)-észter 150 ml etanolban készített oldatát 15 órán át nitrogénlégkörben forraljuk. Az oldószert vákuumban ledesztilláljuk és a visszamaradó olajos anyagot kevés etanollal elegyítjük és így kristályosítjuk. A kapott szilárd anyagot leszivatjuk és etanolból átkristályosítjuk. Op, 140—141 °C, kitermelés 11,1 g (22 %). A termék egységes konfigurációjú, fajlagos forgatóképessége: [a]™ = -47,72 ° (c = 0,45 súíy/térfi%, etanol).
1. példa /+)-/, 4-Dihidro-2, 6-dimetil-4-(3'-nitro-ferdl)-piridin-3, 5-dikarbonsav-izopropil-metilészter [/1) képletű vegyület] előállítása g (38 mmól) (+)-l, 4-dihidro-2, 6-dimetil-4-(3'-nitro-fenil)-piridin-3, 5-dikarbonsav-izopropil-[2(S)-metoxi-2-fenil-etiI]-észter-t [(A) képletű vegyület] 5 órán keresztül nitrogénlégkörben 0,87 g (38 mmól) nátriumból, 50 ml metanolból és 50 ml 1,2-dimetoxi-etán-ból készített oldatban forralunk. A kapott oldatot vákuumban fele térfogatra pároljuk be és híg sósav-oldattal savanyítjuk meg. Azonos mennyiségű víz hozzáadása után a reakcióelegyet többször extraháljuk metilén-kloriddal és az extraktumot nátrium-szulfát felett való szárítás után vákuumban bepároljuk. A visszamaradó szilárd anyagot metanolból átkristályosítjuk (nyerskitermelés: 5,5 g (39 %), olvadáspont 134-136 °C), majd nagynyomású folyadékkromatográfiás módszerrel 16 mm belső átmérőjű, 250 mm hosszú preparatív RP8-oszlopon (10 pm) acetonitril/víz 45:55 arányú elegyét eluálószerként alkalmazva tisztítjuk.
184 821
Olvadáspont: 136 °C.
Fajlagos forgatóképesség :[α]β° = +24,97 (c = 0,93 súly/ /térf %, etanol).
2. példa (-)-7, 4-Dihidro-2, 6-dimetil-4-(3'nitro-fenil)-piridin-3, 5-dikarbonsav-izopropil-metilészter [(2) képletű vegyület] előállítása
16,5 g (33,4 mmól) (_)-l,4-dihidro-2, 6-dimetil-4-(3'-nitro-fenil)-piridin-3, 5-dikarbonsav-izopropil-{2(R)-metoxi-2-fenil-etil)-észter-t [(B) képletű vegyület] 24 órán keresztül nitrogénlégkörben 0,87 (38 mmól) nátriumból és 100 ml metanolból készített oldatban fonalunk. Lehűlés után az oldószert vákuumban mintegy a fele mennyiségűre pároljuk be, és a reakcióelegyet híg sósavoldattal megsavanyítjuk. A kapott reakcióelegyhez azonos mennyiségű vizet adunk, majd többször metilén-kloriddal extraháljuk és az extraktumokat nátrium-szulfát felett való szárítás után vákuumban bepároljuk. A visszamaradó átkristályosodott anyagot leszívatjuk és metanolból átkristályositjuk (nyerskitermelés: 4,2 g (34 %), olvadáspont 132—134 °C), majd az 1. példában leírtakkal azonos módon nagynyomású folyadékkromatográfiás módszerrel tisztítjuk.
Olvadáspont: 136 °C.
Fajlagos forgaíóképesség: [ajp - -24,60 (c = 1,07 súly/térf%, etanol).
3. példa (+/-I, 4-Dihidro-2, 6-dimetil-4-(3 '-nitro-fenil)-piridin-3, 5-dikarbonsav-etil-izopropilészter [(3) képletű vegyület] előállítása g (38 mmól) (+)-l,4-dihidro-2,6-dimetil-4-(3'-nitro-fent!)-pkidín-3, 5-dikarbonsav-ízopropil-[2(S)-metoxi-2-fenil-etilj-észter-t [(A) képletű vegyület] 8 órán keresztül nitrogénlégkörben 0,87 g (38 mmól) nátriumból és 100 ml etanolból készített oldatban forralunk. Ezt követően az oldószert vákuumban ledesztilláljuk, a visszamaradó anyagot felvesszük vízben, a kapott reakcióelegyet híg sósav-oldattal megsavanyítjuk és többször metilén-kloriddal extraháljuk. Nátrium-szulfáton való szárítás után az extraktumokat vákuumban bepároljuk. A visszamaradó átkristályosodott anyagot leszívatjuk és metanolból átkristályositjuk (nyerskitermelés: 4,1 g (28 %), olvadáspont 143-146 °C), majd az 1. példában leírtakkal azonos módon nagynyomású folyadékkromatográfiás módszerrel tisztítjuk.
Olvadáspont: 140 °C.
Fajlagos forgatóképesség: [α]^ — +4,61 (c = 0,46 súly/ /térf %, etanol).
4. példa (-)-7, 4-Dihidro-2, 6-dimetil-4-(3'-nitro-fenilfpiridin-3, 5-dikarbonsav-etil-izobutilészter [(4) képletű vegyület] előállítása
18,6 g (27,6 mmól) (-)-l,4-dihidro-2,6-dimetil-4-(3'-nitro-fenil)-pirídin-3, 5-dikarbonsav-izopropil-[2 (R)-metoxi-2-fenil-etil]-észter-t [(B) képletű vegyület] 8 órán kiresztül nitrogénlégkörben 0,86 g (37,6 mmól) nátriumból és 100 ml etanolból készített oldatban forralunk. Az oldatot ezután vákuumban mintegy fele menynyiségűre pároljuk be, híg sósav-oldattal megsavanyítjuk és azonos mennyiségű víz hozzáadása után többször metilén-kloriddal extraháljuk. Nátrium-szulfát felett történő szárítás után az extraktumokat vákuumban bepároljuk. Az először olajos alakban kiváló visszamaradó anyag h imar átkristályosodik, ezután leszívatjuk és metanolból áikristályosítjuk (nyerskitermelés: 2,8 g (19,2 %), olvadispont 146- 149 °C), majd az 1. példában leírtakkal azonos módon nagynyomású folyadékkromatográfiás módszerrel tisztítjuk.
Olvadáspont: 140 °C.
Fajlagos forgatóképesség [ajp — -4,75 (c = 0,51 súly/ /térf %, etanol).
5. példa (+)-7, 4-Dihidro-2, 6-dimetil-4-(3'-nitro-fenil)-piridin-3, 5 -dikarbonsav izopropil-(2-metoxi-etil)-észter [(5) képletű vegyület] előállítása
24,7 g (50 mmól) (+)-l, 4-díhidro-2, 6-dimetil-4-(3'-nitro-fenil) -piridin-3, 5-dikarbonsav-izopropil-[2(S)-metoxi-2-feniI-etilj-észter-t [(A) képletű vegyület] 8 órán keresztül 85 °C hőmérsékleten nitrogénlégkörben 1,4 g (ól mmól) nátriumból 230 ml frissen desztillált glikol-monometil-éterből készített oldatban keverünk. Lehűlés után az oldószert vákuumban ledesztilláljuk, a visszamaradó anyagot felvesszük vízben, a kapott reakcióelegyet híg sósav-oldattal megsavanyítjuk és többször metilén-kloriddal extraháljuk. A szerves extraktumokat nátrium-szulfát felett történő szárítás után bepároljuk, a visszamaradó olajos anyagot kevés éterrel eldörzsöljük, amikoris az anyag gyorsan áfkristályosodik. A szilárd terméket leszívaíjuk (nyerskitermelés: 15,1 g (72 %), olvadáspont 126-129 °C), majd kétszer etanolból átkristályosítjuk.
Olvadáspont: 134 °C.
Fajlagos forgatóképesség: [a]p = +17,10 ° (c = 0,96 súly/térf %, etanol).
6. példa (-)-7, 4-Dihidro-2, 6-dimetil-4-(3'-nitro-fenilj-piridin-3, 5 - dikarbonsav -izopropil-(2-metoxi-etil)-észter [(ó) képletű vegyület] előállítása
8,2 g (16,6 mmól) (-)-l, 4-dihidro-2,6-dimetil4-(3'-nitro-fenil)-piridin-3, 5-dikarbonsav-izopropil-[2 (R)-metoxi-2-fenií-etilj-észter-t [(B) képletű vegyület] 8 órán keresztül 85 °C hőmérsékleten 0,5 g (21,8 mmól) nátrium és 80 ml frissen desztillált glikol-monometil-éterből készített oldatban keverünk. Lehűlés után az oldószert vákuumban ledesztilláljuk, a visszamaradó anyagot felvesszük vízben, a kapott reakcióelegyet híg sósav-oldattal megsavanyítjuk és többször metilén-kloriddal extraháljuk. A szerves extraktumokat nátrium-szulfát felett történő szárítás után bepároljuk. A visszamaradó olajos anyag gyorsan átkristályosodik, majd kevés éter hozzá5
184 821 adása után leszívatjuk (nyerskitermelés: 5,1 g (73 %), és etanolból kétszer átkristályosítjuk.
Olvadáspont: 134°C.
Fajlagos forgatóképesség: [a]j® = -16,9 (c = 1,5 súly/ /térf%, etanol).
7. példa (4-)-1, 4-Dihidro-2, 6-dimetil-4-(3-nitro-fenil)-piridin-3, 5-dikarbonsav-etil-inetil-észter [(7) képletű vegyület} előállítása g (0,021 mól) (+)-l, 4-dihidro-2, 6-dimetii-4-(3-nitro-feníl)-piridin-3, 5-dikarbonsav-etil-[2- (R)-metoxi-2-fenil-etil]-észtert [(C) képletű vegyület) 5 órán át nitrogénlégkörben 0,55 g (0,024 mól) nátriumnak 100 ml metanolban készített oldatában forralunk. Az oldószert vákuumban lepároljuk, a visszamaradó anyagot feiveszszük híg sósavoldatban és metilén-kloriddal extraháijuk. A szerves extraktumokat vízzel mossuk és nátrium-szulfát felett szárítjuk, bepároljuk és a visszamaradó olajos anyagot kristályosítjuk. A kristályos anyagot leszívaíjuk (4,7 g) és az 1. példában leírtak szerint nagynyomású folyadékkromatográfiás módszerrel tisztítjuk. Op. 158— Ϊ59 °C, fajlagos forgatóképesség [a]p = + 15,56 ° (c = = 0,41 súly/térf %, etanol).
nitrogénlégkörben 0,2 g (8,7 mmól) nátriumnak 30 ml metanolban készített oldatában forralunk. Az oldószert vákuumban ledeszüiláljuk, a visszamaradó olajos anyagot felvesszük híg sósav-oldattal és metilén-kloriddal extraháljuk. A szerves extraktumokat vízzel mossuk, nátrium-szulfát felett szárítjuk. Az oldószert vákuumban lepároljuk, így olajos anyag marad vissza, amelyet Craig-megosztással tisztítunk.
10. példa (-)-l, 4-Dihidro-2, 6-dimetil-4-( 3-nltro-fenií) piridin-3, 5-dikarbonsav-terc-butil-etil-észter [(10) képletű vegyület] előállítása
3,9 g (7,7 mmól) (-)-l, 4-dihidro-2, 6-dimetii4-(3-niíro-fenil)-piridin-3,5-dikarbonsav-terc-butil-[2- (S)-metoxi-2-fenií-etil]-észtert [(F) k&pletű vegyület] 7 órán át nitrogénlégkörben 0,2 g (8,7 mmól) nátriumnak 40 ml metanolban készített oldatában forralunk. Az oldószert vákuumban ledesztilláljuk, a visszamaradó olajos anyagot felvesszük híg sósav-oldatban és metilén-kloriddal extraháljuk. A szerves extraktumokat vízzel mossuk, nátrium-szulfát felett szárítjuk, az oldószert vákuumban ledeszíííláljuk és a kapott olajos nyers terméket Craig-megosztással tisztítjuk.
8. példa (-1 j-7, 4-Dihidro-2, 6-dimetil-4-(3-nitro-fenil)-piridin-3, 5-dikarkonsav-etil-metil-észter [(δ) képletű vegyület} előállítása
7,5 g (0,016 mól) (-)-!, 4-dihidro-2, 6-dimetil4-(3-nítro-fenil)-piridin-3,5 -dikarbonsav-etil-[2- (S)-metoxi-2-fenil-etil)-észterí [(D) képletű vegyület) 5 órán át nitrogénlégkörben 0,41 g (0,018 mól) nátriumnak 75 ml metanolban készített oldatában forralunk. Az oldószert vákuumban ledesztilláljuk, a visszamaradó anyagot felvesszük híg sósav-oldatban és metilén-kloriddal extraháljuk. A szerves extraktumokat vízzel mossuk, nátrium-szulfát felett szárítjuk és vákuumban bepáröljuk. A kapott olaj átkristályosodik, a nyers terméket leszívatjuk (3,5 g) és az l. példában leírtak szerint nagynyomású folyadékkromatográfiás módszerrel tisztítjuk. Op. 159160 °C, fajlagos forgatóképesség [a]p = -15,02 ° (c = = 0,49 súly/térf %, etanol).
9. példa (+)-7, 4-Dihidro-2, 6-dimetii-4-{3-nitro-fenil)-plridin-3, 5-dikarbonsav-terc-butiI-metil-észter [(9) képletű vegyület] előállítása
3,9 g (7,7 mmól) (+)-l, 4-dihidro-2, 6-dimetil4-(3-mtro-fenil)-piridin-3, 5-dikarbonsav-terc-butil-[2-(R)-meíoxi-2-fenil-etil]-észtert [(E) képletű vegyület] 7 órán át

Claims (3)

  1. Szabadalmi igénypontok
    1. Eljárás az új (I) általános képletű optikailag aktív 1,4-dihidro-phidin-karbonsavészter-származékok - az (I) általános képletben
    R jelentése nitrocsoporttal helyettesített fenilcsoport,
    R1 jelentése 1 -4 szénatomos alkilcsoport,
    R2 jelentése 1-4 szénatomos alkilcsoport,
    R3 jelentése adott esetben 1 -4 szénatomos alkoxicsoporttal helyettesített 1-4 szénatomos alkilcsoport, és
    X jelentése 2-6 szénatomos alkoxikarbonil-csoport előállítására, azzal jellemezve, hogy valamilyen (II) általános képletű, az R*4 észtercsoportban valamilyen optikailag aktív alkoholkomponenst tartalmazó 1,4-dihidro-piridin-származék — a (II) általános képletben R, R1, R2 és X jelentése a már megadott és R*4 jelentése 1-4 szénatomos alkoxicsoporttal helyettesített fenil-( 1 —4 szénalomos)-alkilcsoport dihidro-pirídin-gyűrűje C4-atomjának két különböző lehetséges izomerje révén keletkező és előnyösen a megfelelően helyettesített acetecetészter és a királis R*4 csoportot tartalmazó ft-amino-krotonsav-észter ciklizációja során kapott reakcióelegyből kiváló diasztereomereket kristályosítással elválasztjuk és az így kapott (!!!) általános képletű, kiráiis észtercsoportot tartalmazó 1,4-dihidro-piridin-származékot - a (III) általános képletben R, R1, R2, R*4 és X jelentése a már megadott — ismert módszerekkel átészteresítjük, amelynek során a királis észtercsoportot valamilyen akirális R3 észtercsoportra cseréljük ki.
    184 821
  2. 2. Eljárás vérkeringést befolyásoló hatású gyógyszerkészítmények előállítására, azzal jellemezve, hogy valamilyen 1. igénypont szerint előállított (I) általános képletű vegyületből - az (l) általános képletben R, R1,
    R°, R3 és X jelentése a már megadott - gyógyszergyártásban szokásos hordozó és vivőanyagokkal összekeverve gyógyszerkészítményeket készítünk.
  3. 3 db ábra
    -7184 821
HU802135A 1979-09-01 1980-08-29 Process for preparing new optically active derivatives of 1,4-dihydro-pyridine HU184821B (en)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE2935451A DE2935451A1 (de) 1979-09-01 1979-09-01 Optisch aktive 1,4-dihydropyridine, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung als arneimittel

Publications (1)

Publication Number Publication Date
HU184821B true HU184821B (en) 1984-10-29

Family

ID=6079874

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU802135A HU184821B (en) 1979-09-01 1980-08-29 Process for preparing new optically active derivatives of 1,4-dihydro-pyridine

Country Status (25)

Country Link
US (3) US4510310A (hu)
EP (1) EP0026317B1 (hu)
JP (2) JPS5636455A (hu)
AR (1) AR228576A1 (hu)
AT (1) ATE16101T1 (hu)
AU (1) AU545023B2 (hu)
CA (1) CA1142937A (hu)
CS (1) CS228506B2 (hu)
DD (1) DD154014A5 (hu)
DE (2) DE2935451A1 (hu)
DK (2) DK160549C (hu)
EG (1) EG15011A (hu)
ES (1) ES8104228A1 (hu)
FI (1) FI78686C (hu)
GR (1) GR70080B (hu)
HU (1) HU184821B (hu)
IE (1) IE50504B1 (hu)
IL (1) IL60937A (hu)
NO (1) NO159928C (hu)
NZ (1) NZ194805A (hu)
PH (3) PH19749A (hu)
PL (1) PL128310B1 (hu)
PT (1) PT71724B (hu)
SU (1) SU932988A3 (hu)
ZA (1) ZA805372B (hu)

Families Citing this family (48)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE2935451A1 (de) * 1979-09-01 1981-03-19 Bayer Ag, 5090 Leverkusen Optisch aktive 1,4-dihydropyridine, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung als arneimittel
JPS57200364A (en) * 1981-06-04 1982-12-08 Yoshitomi Pharmaceut Ind Ltd 1,4-dihydropyridine-3,5-dicarboxylic ester derivative and its salt
JPS57200386A (en) * 1981-06-04 1982-12-08 Yoshitomi Pharmaceut Ind Ltd Novel 1,4-dihydropyridine-3,5-dicarboxylic ester derivative and its salts
NZ201395A (en) * 1981-07-30 1987-02-20 Bayer Ag Pharmaceutical compositions containing 1,4-dihydropyridines and certain of these dihydropyridines
GB2111978B (en) * 1981-10-19 1985-05-01 Maruko Pharmaceutical Co 1 4-dihydropyridine compounds
EP0096299B1 (en) * 1982-06-03 1989-02-01 Pierrel S.p.A. Hydroxyimino and alkoxyimino derivatives of 1,4-dihydropyridine, process for the preparation thereof and pharmaceutical composition therefrom
JPS59225162A (ja) * 1983-06-03 1984-12-18 Kyowa Hakko Kogyo Co Ltd １，４−ジヒドロピリジン誘導体
JPS5970667A (ja) * 1982-10-15 1984-04-21 Kyowa Hakko Kogyo Co Ltd １，４−ジヒドロピリジン誘導体
DE3248548A1 (de) * 1982-12-29 1984-07-05 Heinrich Mack Nachf., 7918 Illertissen Acylderivate von 1,4:3,6-dianhydro-hexiten, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung als arzneimittel
JPS60120861A (ja) * 1983-12-02 1985-06-28 Otsuka Pharmaceut Co Ltd ジヒドロピリジン誘導体
DE4342196A1 (de) * 1993-12-10 1995-06-14 Bayer Ag Neue 4-Phenyl-substituierte 1,4-Dihydropyridine
IE57810B1 (en) * 1984-03-27 1993-04-21 Delagrange Lab 1,4-dihydropyridine derivatives,their preparation and their use
US5364872A (en) * 1984-04-16 1994-11-15 Yamanouchi Pharmaceutical Co., Ltd. Dihydropyridine-3,5-dicarboxylic acid ester derivatives
JPS60246313A (ja) * 1984-05-22 1985-12-06 Yamanouchi Pharmaceut Co Ltd 塩酸ニカルジピンの注射剤およびその製法
USRE34618E (en) * 1984-05-22 1994-05-24 Yamanouchi Pharmaceutical Co., Ltd. Injection of nicardinpine hydrochloride and process for the production thereof
DE3423105A1 (de) * 1984-06-22 1986-01-02 Bayer Ag, 5090 Leverkusen Verfahren zur herstellung optisch aktiver 1,4-dihydropyridine
JPS6143165A (ja) * 1984-08-07 1986-03-01 Otsuka Pharmaceut Co Ltd ジヒドロピリジン誘導体の製造法
DE3431152A1 (de) * 1984-08-24 1986-03-06 Cassella Ag, 6000 Frankfurt Verfahren zur herstellung optisch aktiver, substituierter 1,4-dihydropyridine und ihre verwendung als arzneimittel
US4975440A (en) * 1984-09-28 1990-12-04 Byk Gulden Lomberg Chemische Fabrik Gmbh Optically-active 1,4-dihydropyridine
DE3447169A1 (de) * 1984-12-22 1986-07-03 Bayer Ag, 5090 Leverkusen Optisch aktive nitrodihydropyridine, verfahren zur herstellung und ihre verwendung in arzneimitteln
JPS61161263A (ja) * 1985-01-09 1986-07-21 Teijin Ltd １，４−ジヒドロピリジンモノエステルモノカルボン酸の製造法
US4771057A (en) * 1986-02-03 1988-09-13 University Of Alberta Reduced pyridyl derivatives with cardiovascular regulating properties
DK142287A (da) * 1986-03-27 1987-09-28 Byk Gulden Lomberg Chem Fab Optisk aktive 1,4-dihydropyridinderivater
JPH0686429B2 (ja) * 1986-08-27 1994-11-02 株式会社ミドリ十字 ジヒドロピリジン誘導体
US4886819A (en) * 1986-08-27 1989-12-12 The Green Cross Corporation Dihydropyridine derivatives and pharmaceutical composition thereof
JPH0755955B2 (ja) * 1986-09-10 1995-06-14 日産化学工業株式会社 光学活性なジヒドロピリジン−５−ホスホン酸エステル
HU196755B (en) * 1986-09-16 1989-01-30 Gyogyszerkutato Intezet Process for production of new substituated amilid derivatives and medical compositions containing them
US4920225A (en) * 1986-12-22 1990-04-24 Laboratoires Syntex S.A. Resolution of 1,4-dihydropyridine derivatives
AU1570588A (en) * 1987-03-27 1988-11-02 Byk Gulden Lomberg Chemische Fabrik Gmbh New intermediate products and process
US4994461A (en) * 1987-03-27 1991-02-19 Byk Gulden Lomberg Chemische Fabrik Gmbh 1,4-dihydropyridine enantiomers
US4889866A (en) * 1987-06-11 1989-12-26 Syntex (U.S.A.) Inc. Arylsulfonyl dihydropyridine derivatives
JPS6429359A (en) * 1987-07-24 1989-01-31 Teijin Ltd 1,4-dihydropyridine derivative and production thereof
DE3821334A1 (de) * 1988-06-24 1989-12-28 Bayer Ag 1,4-dihydropyridin-threonin-derivate, verfahren zu ihrer herstellung, zwischenprodukte und ihre verwendung als arzneimittel
US5158963A (en) * 1989-08-02 1992-10-27 Kaken Pharmaceutical Co., Ltd. 1-4-dihydropyridine derivative, process for preparing the same and pharmaceutical composition containing the same
DE4011106A1 (de) * 1990-04-06 1991-10-10 Bayer Ag Neue heterocyclisch substituierte dihydropyridine, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung in arzneimitteln
DE4117750A1 (de) * 1991-05-30 1992-12-24 Bayer Ag Neue 2-amino-5-cyano-1,4-dihydropyridine, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung in arzneimitteln
US5834496A (en) * 1991-12-02 1998-11-10 Sepracor, Inc. Methods for treating hypertension using optically pure S(-) felodipine
AT399718B (de) * 1992-04-16 1995-07-25 Lek Tovarna Farmacevtskih Inklusionskomplexe von optisch aktiven und racemischen 1,4-dihydropyridinen mit methyl-beta- cyclodextrin oder anderen cyclodextrinderivaten, ein verfahren zur herstellung von optisch aktiven dihydropyridinen und deren inklusionskomplexen und diese komplexe enthaltende pharmazeutische formulierungen
ES2096179T3 (es) * 1992-10-30 1997-03-01 Bayer Ag Dihidropiridinas sustituidas en la posicion 4 con un heterociclilfenilo.
US6001857A (en) * 1992-10-30 1999-12-14 Bayer Aktiengesellschaft Heterocyclyl substituted dihydropyridines
DE4236707A1 (de) * 1992-10-30 1994-05-05 Bayer Ag 4-Heterocyclyl substituierte Dihydropyridine
EE03192B1 (et) * 1993-12-10 1999-06-15 Bayer Aktiengesellschaft Isopropüül-(2-metoksüetüül)-4-(2-kloro-3-tsüanofenüül)-1,4-dihüdro-2,6-dimetüülpüri diin-3,5-dikarboksülaat, selle enantiomeerid ja vaheühend, meetodid nimetatud ühendite valmistamiseks ja kasutamine
DE4342193A1 (de) * 1993-12-10 1995-06-14 Bayer Ag Arylsubstituierte Alkoxycarbonyl-1,4-dihydropyridin-5-carbonsäureester
DE59410255D1 (de) 1993-12-10 2003-04-17 Bayer Ag Phenyl-substituierte 1,4-Dihydropyridine mit cerebraler Aktivität
US5478848A (en) * 1994-01-26 1995-12-26 Bayer Corporation Inhibition of arthritis by L-type calcium channel antagonists nimodipine, nisoldipine and nifedipine
DE19532320A1 (de) * 1995-09-01 1997-03-06 Bayer Ag Verfahren zur Herstellung von optisch aktiven ortho-substituierten 4-Aryl-Dihydropyridinen
JPH11106375A (ja) * 1997-08-18 1999-04-20 Pfizer Pharmaceut Inc ブラジキニンアンタゴニストとしての光学的に活性な１，４−ジヒドロピリジン化合物
US20100247646A1 (en) * 2009-03-26 2010-09-30 Ranbaxy Laboratories Limited Extended release tablets of nisoldipine

Family Cites Families (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE2117571C3 (de) * 1971-04-10 1979-10-11 Bayer Ag, 5090 Leverkusen Unsymmetrische 1,4-Dihydropyridin-33-dicarbonsäureester, Verfahren zu ihrer Herstellung sowie ihre Verwendung als Arzneimittel
US3985758A (en) * 1973-02-20 1976-10-12 Yamanouchi Pharmaceutical Co., Ltd. 1,4-Dihydropyridine derivatives
DE2508181A1 (de) * 1975-02-26 1976-09-09 Bayer Ag 1,4-dihydropyridincarbonsaeurearal- kylester, verfahren zu ihrer herstellung sowie ihre verwendung als arzneimittel
GB1552911A (en) * 1975-07-02 1979-09-19 Fujisawa Pharmaceutical Co 1,4 dihydropyridine derivatives and the preparation thereof
GB1591089A (en) * 1976-12-17 1981-06-10 Fujisawa Pharmaceutical Co 1,4-dihydropyridine derivatives and process for preparation thereof
SE429652B (sv) * 1978-06-30 1983-09-19 Haessle Ab 2.6-dimetyl-4-(2.3-diklorfenyl)-1.4-dihydropyridin-3.5-dikarboxylsyra-3-metylester-5-etylester
DE2935451A1 (de) * 1979-09-01 1981-03-19 Bayer Ag, 5090 Leverkusen Optisch aktive 1,4-dihydropyridine, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung als arneimittel

Also Published As

Publication number Publication date
PH19006A (en) 1985-12-03
US4849433A (en) 1989-07-18
FI802717A (fi) 1981-03-02
ES494614A0 (es) 1981-04-16
DK368480A (da) 1981-03-02
PH19749A (en) 1986-06-23
NO159928B (no) 1988-11-14
AU545023B2 (en) 1985-06-27
DD154014A5 (de) 1982-02-17
DK160549C (da) 1991-09-16
IE801820L (en) 1981-03-01
FI78686C (fi) 1989-09-11
DE3071186D1 (en) 1985-11-21
DK160549B (da) 1991-03-25
SU932988A3 (ru) 1982-05-30
EG15011A (en) 1985-03-31
NO802446L (no) 1981-03-02
AR228576A1 (es) 1983-03-30
NO159928C (no) 1989-02-22
ATE16101T1 (de) 1985-11-15
EP0026317B1 (de) 1985-10-16
JPH05310694A (ja) 1993-11-22
FI78686B (fi) 1989-05-31
DK241390D0 (da) 1990-10-05
AU6198280A (en) 1982-03-25
US4988717A (en) 1991-01-29
JPH07600B2 (ja) 1995-01-11
DK164158C (da) 1992-10-12
NZ194805A (en) 1984-05-31
US4510310A (en) 1985-04-09
JPS5636455A (en) 1981-04-09
EP0026317A1 (de) 1981-04-08
CS228506B2 (en) 1984-05-14
CA1142937A (en) 1983-03-15
GR70080B (hu) 1982-07-27
IE50504B1 (en) 1986-04-30
PH17914A (en) 1985-01-25
ES8104228A1 (es) 1981-04-16
PT71724A (en) 1980-09-01
PL128310B1 (en) 1984-01-31
DK164158B (da) 1992-05-18
IL60937A0 (en) 1980-10-26
IL60937A (en) 1984-02-29
DE2935451A1 (de) 1981-03-19
PL226503A1 (hu) 1982-05-24
PT71724B (en) 1981-06-17
DK241390A (da) 1990-10-05
ZA805372B (en) 1981-09-30

Similar Documents

Publication Publication Date Title
HU184821B (en) Process for preparing new optically active derivatives of 1,4-dihydro-pyridine
US4492703A (en) 4-(2-Substituted phenyl)-1,4-dihydropyridine-3,5-dicarboxylic acid esters active on blood circulation
US4559351A (en) Dihydropyridine derivatives of 1,4:3,6-dianhydrohexitols
CH633266A5 (en) Process for preparing 1,4-dihydropyridine compounds
KR880002704B1 (ko) 1,4-디하이드로피리딘 화합물의 제조방법
HU184434B (en) Process for preparing 1,4-dihydro-pyridine derivatives containing different substituents in position 2. and 6. and pharmaceutical compositions containing such compounds as active substances
CA1258263A (en) 2-nitro-oxyalkyl-1,4-dihydropyridine derivatives
US4937242A (en) 1,4-dihydropyridine derivatives and pharmaceutical composition thereof
EP0197488A2 (en) 1,4-Dihydropyiridine derivative, a process for preparing the same, a pharmaceutical composition as well as the use thereof
US4900833A (en) Asymmetrical ester derivatives of 1,4-dihydropyridine-3,5-dicarboxylic acid
EP0093945B1 (en) 1,4-dihydropyridine derivatives
EP0207674B1 (en) 1,4-dihydropyridine derivatives, their preparation and their pharmaceutical use
JP2007084567A (ja) フエニル−置換１，４−ジヒドロピリジン類
KR900004923B1 (ko) 1,4-디히드로피리딘 유도체의 제조방법
EP0161917A2 (en) Dihydropyridines
HU197304B (en) Process for producing fluor-containing 1,4-dihydro-pyridines and pharmaceutical compositions containing them
US4675329A (en) Isopropyl 2-(3-trifluoromethylphenoxy)-ethyl 1,4-dihydro-2,6-dimethyl-4-(3-nitrophenyl)-pyridine-3,5-dicarboxylate as vaso-dilators
KR860000583B1 (ko) 광학적 활성 1,4-디하이드로피리딘 화합물의 제조방법
RU1816282C (ru) Способ получени производных 2-аминоалкилтиометил-1,4-дигидропиридина или их энантиомеров
US5047543A (en) 1,4-dihydropyridine derivatives
FI85483C (fi) Foerfarande foer framstaellning av nya, terapeutiskt anvaendbara av 1,4:3,6-dianhydrohexitolderivat.
JPS61251661A (ja) １，４−ジヒドロピリジン誘導体
CS271498B2 (en) Method of new dihydropyridinamides production
DK152359B (da) 6-formyl-1,4-dihydropyridinderivater til anvendelse som mellemprodukter ved fremstilling af farmaceutisk aktive 6-cyano-1,4-dihydropyridinderivater

Legal Events

Date Code Title Description
HU90 Patent valid on 900628
HMM4 Cancellation of final prot. due to non-payment of fee