HU184821B - Process for preparing new optically active derivatives of 1,4-dihydro-pyridine - Google Patents
Process for preparing new optically active derivatives of 1,4-dihydro-pyridine Download PDFInfo
- Publication number
- HU184821B HU184821B HU802135A HU213580A HU184821B HU 184821 B HU184821 B HU 184821B HU 802135 A HU802135 A HU 802135A HU 213580 A HU213580 A HU 213580A HU 184821 B HU184821 B HU 184821B
- Authority
- HU
- Hungary
- Prior art keywords
- formula
- ester
- dihydro
- pyridine
- dimethyl
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
- C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D211/80—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D211/84—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen directly attached to ring carbon atoms
- C07D211/90—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/02—Drugs for disorders of the nervous system for peripheral neuropathies
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/06—Antiarrhythmics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/08—Vasodilators for multiple indications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/12—Antihypertensives
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Vascular Medicine (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Hydrogenated Pyridines (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
Description
A találmány tárgya eljárás azűj,(I) általános képletű, optikailag aktív l,4-dihidro-piridin-k2rbonsavészter-származékok - az (I) általános képletben
R jelentése nitrocsoporttal helyettesített fenilcsoport,
R1 jelentése 1-4 szénatomos alkilcsoport,
R2 jelentése 1-4 szénatomos alkilcsoport,
R3 jelentése adott esetben 1-4 szénatomos alkoxicsoporttal helyettesített 1—4 szénatomos alkilcsoport, és
X jelentése 2—6 szénatomos alkoxíkarbonil-csoport —, és gyógyászati szempontból elfogadható savaddíciós sóik előállítására.
A találmány szerinti vegyületek vérkeringést befolyásoló hatásúak.
(I)
-1184 821
A találmány tárgya eljárás új optikailag aktív 1,4-dihidro-piridin-származékok előállítására, A .találmány szerinti vegyületek alkalmazhatók gyógyszerek hatóanyagaként, különösen a vérkeringést befolyásoló szerekben.
Ismert, hogy bizonyos 1,4-dihidro-piridin-származékok értékes farmakológiai tulajdonságokkal rendelkeznek és különösen a vérkeringést befolyásoló készítményekként alkalmazhatók (F. Bossert, W. Vater, Naturwisselschaften 58, 578 /1971/ és 2 117 571 számú Német, Szövetségi Köztársaság-beíí közrebocsátási irat). Az eddig ismert farmakológiailag hatásos 1,4-dihidrc-piridin-származékok vagy akirális vegyületek vagy királis vegyületek racém alakjai.
Ismert továbbá, hogy már próbálkoztak a királis, racém alakban előforduló, különböző módon helyettesített 1,4-dihidro-piridin-származékok szétválasztásával, de eddig még nem sikerült a tiszta antipódok előállítása és izolálása (J. A. Berson és E..Brown J. Am. Chem. Soc. 77, 450 /1955/). A királis 1,4-dihidro-piridin-származékok optikai antipódjai, valamint a következőkben leírt előállítási eljárás tehát új, és gazdagítja a technikát.
A találmány szerinti királis 1,4-dihidro-pirídin-karbonsavészíerek antipódjait, amelyek különböző akirális szubsztituenseket tartalmaznak, az (I) általános képlettel jellemezzük. Az (I) általános képletben
R jelentése nitrocsoporttal helyettesített fenilcsoport
R1 jelentése 1—4 szénatomos alkilcsoport,
R2 jelentése 1-4 szénatomos alkilcsoport,
R3 jelentése adott esetben 1-4 szénatomos alkoxicsoporttal helyettesített 1-4 szénatomos alkilcsoport, X jelentése 2—6 szénatomos alkoxikarboniiesoport.
Azt tapasztaltuk, hogy az optikailag aktív (I) általános képletű 1,4-dihidro-piridiJi-karbonsavészter-származékokat - az (1) általános képletben R, R1, R2, R3, és X jelentése a már megadott, - úgy állíthatjuk elő, hogy valamilyen (II) általános képietű, az R*4 észtercsoportban valamilyen optikailag aktív alkoholkomponenst tartalmazó 1,4-dihidro piridin-száramzék - a (II) általános képletben R, R1, R2 és X jelentése a már megadott és R*4 jelentése 1-4 szánatomos alkoxicsoporttal helyettesített feni!-(l-4 szénatomus)-alkilcsoport - dihidro-piridín-gyűrűje C4 -atomjának két különböző lehetséges izomerje révén keletkező és előnyösen a megfelelően helyettesített acetecetészter és a királis R*4 csoportot tartalmazó a-amino-krotonsav-észler cikllzációja során kapóit reakcióelegyből kiváló diasztereomereket kristályosítással elválasztjuk és az így kapott (111) általános képletű, királis észtercsoportot tartalmazó 1,4-dihidro-pifidinszármazékot — a (III) általános képletben R, Rl, R2, R*4 és X jelentése a már megadott — ismert módszerekkel átészteresítjük, amelynek során a királis R*4 észtercsoportot valamilyen akirális R3 észtercsoportra cseréljük ki.
A találmány szerinti (I) általános képletű optikailag aktív 1,4-dihidro-piridinszánuazékok - az (I) általános képletben R, R1, R2, R3 és X jelentése a már megadott - értékes farmakológiai tulajdonságokkal rendelkeznek. A vérkeringést befolyásoló hatásuk révén alkalmazhatók vérnyomáscsökkentőszerekként, perifériás és cerebrális értágítószerekként, valamint koszorúér megbetegedéseknél. Azt tapasztaltuk, hogy a találmány szerinti dihidro-piridin-származékok farmakológiai hatása függ a konfigurációtól és az egyik antipód mindig sokkal jobb hatású, mint a megfelelő racemát. Rendkívül meglepő o
ezért, hogy a királis észtercsoport konfigurációja nem befolyásolja a farmakológiai hatást, a hatás csak a diliidro-pirídin-gyűrű 4-helyzet.ében levő szénatom konfigurációjától függ. Ennek a váratlan felismerésnek az alapján a szakember a mát ismeri dihidro-piridin-származékokat specifikusabban tudja alkalmazni, kisebb hatóanyagtartalmú galenikus készítményeket tud előállítani és a nemkívánt mellékhatásokat csökkentheti. A találmány szerinti új, optikailag aktív 1,4-dihidro-piridin-származékok ezáltal gazdagítják a gyógyszerek választékát.
A találmány szerinti eljárásban először valamilyen ismert 1,4-dihidrq-piridin szintézis szerint valamilyen (íí) általános képletű dihidre-piridin-észtert - a (II) általános képletben R, R1, R2, R*4 és X jelentése a már megadott - szintetizálunk, amely az optikailag aktív-OR*4 alkoholkom ponensse! rendelkezik. Ennek során az 1,4-dihidro-piridin-gyűrű C4 atomján lehetséges ellentétes konfigurációnak megfelelően két diasztereomer keletkezik. Ezeket ismert módszerekkel elválasztjuk, majd az optikailag aktív alkoholkomponenst valamilyen akirális optikailag inaktív alkoholkomponensre (-OR3) cseréljük, amikoris az (I) általános képletű vegyületeket — az (I) általános képletben R, R1, R2, R3 és X jelentése a már megadott — kapjuk.
Az eljárás szerint a (II) általános képletű vegyúletekben levő -OR*4 alkoholkomponensként - a (II) általános képletben R, R1, R2, R*4 és X jelentése a már megadó it — jobbra és balra forgató alkoholcsoportok is alkalmazhatók, így az -OR*4 csoport konfigurációját nem szükséges közelebbről meghatározni.
Az eljárásban kiindulási anyagként alkalmazott (II) általános képletű diasztereomer 1,4-dihidro-piridin-származékok - a (11) általános képletben R, R1, R2, R4 és X jelentése a már megadott — ismertek (2 117 571 számú Német Szövetség! Köztársaság-beli közrebocsátási irat) vagy ismert eljárásokkal, a megfelelő ilidén-származéknak /í-aminokrotonsavészterrel — amelynek az észtercsoportja optikailag aktív alkoholkomponenssel rendelkezik - történő átalakítása révén állíthatók elő.
Példákként megemlítjük a következő vegyületeket: 1, 4~dihidro-2, 6-dimefi]-4-(3'-niíro-fenil)-pirídin-3, 5-dikarbonsav-metil(/?-metoxi-/5-fenil-etil)-é3Zter
1, 4-diiiidro-2, 6-dimetil4-(2'-nitiO-feníl)-piridin-3, 5-dikarbonsav-etii-(p-metoxi-/?-fe>űl-eíil)-észter
1, 4-dihídro-2, 6-dimeti!4-(3'-nitro-fenil)-piridin-3, 5-dikarbonsav-izopropil ((3-metoxi-/3-feni1-etíI)-cszter
1, 4-dihidro-2, 6-dimeííl-4-(2’-nitro-feníl)-pindín-3, 5-dikarbonsav-izobutií-(j3-metoxi-j3-fenil-etil)-észtcr
Az eljárás szerint kapott (II) általános képletű vegyületek - a (II) általános képletben R, R1, R2, R*4 és X jelentése a már megadott — mint diasztercomerek, különböznek egymástól fizikai és kémiai tulajdonságaikban és így ismert módszerekkel elválaszthatók. Ilyen elválasztási módszerek például az inért oldószerből való átkristályosítás, a vékonyrétegkromatográfia, az oszlopkromatográfia és a nagynyomású folyadékkromatográfia.
Az elválasztó! t egységes konfigurációjú (III) általános képletű vegyületek - a (UI) általános képletben R, R1, R2, R3, R*4 és X jelentése a már megadott - közbenső termékek lehetnek az (1) általános képletű vegyületek az (I) általános képletben R, R!, R2, R3 és X jelentése a már megadott - egyszerű előállításánál. A (III) általános képletű vegyületek a (111) általános képletben R, R1, R2 , R*4 és X jelentése a már megadott — átészterezését alkálikus alkanolizissel végezzük, adott esetben valami-21
184 821 lyen inért oldószer alkalmazásával egyidejűleg, amely alkoholos komponensként R3-0® csoportot tartalmaz
- a képletben R3 jelentése a már megadott
Az átészterezésnél minden inért szerves oldószert vagy ezek keverékét alksmazhatjuk. Ilyenek előnyösen az éterek — mint a dioxán, a tetrahidrofurán, a glikol-monometil-éter, a giikol-dimeíil-éter-, a dimetil-formamid, a dimetil-szulfoxid, az acetonitril, a piridin és a hexame til -foszforsav-íriamid.
A reakció hőmérséklete széles tartományon belül változhat. Általában 20 °C és 150 °C hőmérséklet között, előnyösen mintegy 50 °C és 100 °C hőmérséklet között dolgozunk.
A reakciót végrehajthatjuk normálnyomáson, de dolgozhatunk megemelt nyomáson is. Általában normálnyomáson dolgozunk.
Alkoholos komponensként előnyösen alkálifém-alkoholátokat - mint nátrium- vagy kálium-alkoholátot alkalmazunk. Az alkoholátokat az alkoholízis során mindig moláris mennyiségben vagy kis feleslegben alkalmazzuk.
A találmány szerinti (I) általános képletű vegyületek
- az (I) általános képletben R, R1, R2, R3 és X jelentése a már megadott — gyógyszerek, különösen a véredény és a vérkeringési rendszert befolyásoló hatóanyagokként alkalmazhatók. Széles, sokoldalú farmakológiai hatásspektrummal rendelkeznek. Állatkísérletekkel az alábbi fő hatásaikat bizonyítottuk:
1. Parenterális, orális és perlingvális alkalmazás esetén jelentős és hosszú ideig tartó koronaértágító hatásúak. A koronaérre kifejtett hatásukat nitrittípusu, a szív terhelését csökkentő hatás erősíti.
Az energiamegtakarítás irányában befolyásolják, illetve megváltoztatják a szív anyagcseréjét.
2. Az. ingerképző és ingervezető rendszer izgathatósága a szívben lecsökken és így a gyógyászati adagokban kimutatható remegés elleni hatást eredményez.
3. A véredények sima izomzatának tónusa a vegyületek hatására erősen csökken. Ez a véredény-spazmolitikus hatás az egész véredényrendszerben létrejön, vagy kisebb vagy nagy-obb mértékben a véredényeket körülvevő területre, például a központi idegrendszerre, különösen a cerebrális területre izolálódva nyilvánul meg.
4. A vegyületek csökkentik a normál vérnyomású és hipertóniás állatok vérnyomását, így vérnyomáscsökkeníőszerként alkalmazhatók.
5. A vegyületeknek erős izomspazmolitikus hatása van a gyomor, a béltraktus, az urogenitális traktus és a légzőrendszer sima izomzatában.
A találmány szerinti vegyületek fenti tulajdonságaik alapján különösen alkalmasak az akut és krónikus helyi vérszegénységből eredő szívbetegségek megelőzésére és gyógyítására a legtágabb értelemben, valamint a magas vérnyomás gyógyítására és a cerebrális és perifériás vérkeringési zavarok kezelésére.
Az új hatóanyagokból ismert módon készíthetünk szokásos készítményeket, mint tablettákat, kapszulákat, drazsékat, pilulákat, granulátumokat, aeroszolokat, emulziókat, szuszpenziókat és oldatokat inért, nem-toxikus gyógyászati szempontból megfelelő hordozóanyagok és oldószerek felhasználásával. A hatóanyagot 0,590 súly% mennyiségben alkalmazzuk a keverék összsúlyára számítva, azaz olyan mennyiségben alkalmazzuk, amely elegendő ahhoz, hogy a megfelelő adagolási menynyiséget érjük el.
A készítményeket például úgy állítjuk elő, hogy a hatóanyagot összekeverjük az oldószerekkel és/vagy hordozóanyagokkal, adott esetben emulgeálószer és/vagy diszpergálószer alkalmazásával, amikoris abban az esetben, ha hígítószerként vizet alkalmazunk, úgy adott esetben segédoldószerként valamilyen szerves oldószert használ jnk.
Segédanyagokként megemlítjük a következőket:
Víz, nem-toxikus szerves oldószerek, mint paraffinok (például kőolaj-frakciók), növényi olajok (például földimogyoró- vagy szezámolaj), alkoholok (például etilalkohol, glicerin), glikolok (például propilénglikol, polietilénglikol), szilárd hordozóanyagok, mint természetes kőzetlisztek (például kaolinok, agyagok, talkum, kréta), szintetikus kőzetlisztek (például nagy diszperzitásfokú kovasavak, szilikátok), cukrok (például nyerscukor, tejcukor és szőlőcukor), emulgeálószerek, mint nemionos és an:onos emulgeátorok (például polioxietilén-zsírsav-észterek, polioxietilén-zsíralkohol-éterek, alkil-szulfonátok, aril-szulfonátok), diszpergálószerek (például lignin, szulfit.zennylúgok, metilcellulóz, keményítő és polivinilpirrolidon), valamint síkosítószerek (például magnézium-sztearát, talkum, sztearinsav és nátrium-lauril-szulfát).
Az adagolás szokásos módon történik, előnyösen orálisan vagy parenterálisan, különösen perlingválisan vagy intravénásán. Orális adagolás esetén a tabletták a megadott hordozóanyagokon kívül természetesen tartalmazhatnak további adalékokat is, például nátrium-citráiot, kalcium-karbonátot vagy dikalcium-foszfátot különböző további adalékokkal együtt, mint keményítők, előnyösen burgonyakeményítő, zselatin. Tartalmazhatnak a tabletták továbbá síkosító anyagokat, mint magnézium-sz te arát, nátrium-lauril-szulfát és talkum. Vizes sz iszpenziók és/vagy elixírek esetén, amelyeket orálisan alkalmazunk, a hatóanyagokat a már megadott segédaryagokon kívül különböző ízjavító, illetve színezőanyagokkal is összekeverhetjük.
Parenterális alkalmazás esetén a hatóanyagok oldatait alkalmazzuk, amely megfelelő folyékony hordozó anyagi kát tartalmaz.
Intravénás alkalmazásnál előnyösen mintegy 0,001 — 10 mg/kg, előnyösen mintegy 0,05-1 mg/kg testsúly mennyiséget alkalmazunk naponta a hatásos eredmény eléréséhez, orális alkalmazás esetén pedig naponta mintegy 0,05-20 mg/kg, előnyöen 0,1-5 mg/kg testsúly mennyiséget adagolunk.
Ennek ellenére adott esetben szükséges lehet a megadott mennyiségektől való eltérés, mégpedig a kísérleti állat súlyától, illetve az alkalmazás módjától függően az állatorvos véleménye alapján az állatnak a gyógyszerrel szembeni viselkedése, a készítmény fajtája, az adagolás időpontja, illetve az adagolás közötti intervallumok figyelembevételével. Egyes esetekben ennek alapián elegendő lehet a megadott minimális mennyiségnél kisebb mennyiség is, míg más esetekben a felső határt kell átlépni. Nagyobb mennyiségben történő adagolás esetén ajánlatos az adagot több kisebb adagra elosztani. A fenti adagolási mennyiségek az embergyógyászatban is várhatóan megfelelőek. Értelemszerűen itt is a fentiek szerint kell eljárni.
Az alábbi kiviteli példák szerint előállított (I) általános képletű vegyületek - az (I) általános képletben R, R1, R2 , R3 és X jelentése a már megadott —, valamint a kiindulási vegyületek a közbenső termékek optikai tisz-31
184 321 taságát protonrezonancia spektroszkópiával (királis) lantanidákat tartalmazó eltolódást okozó reagensek alkalmazásával vizsgáltuk és határoztuk meg.
Előállítási példák
A) /+)-7, 4-Dihidro-2, 6>-dimetil-4-(3'-nitro-fenil)-piridin-3, 5-dikarbonsav4zopropil-[2-(S)-metoxi-2-fenil-etH]-észter /{A ) képletű vegyület/ előállítása
14,5 g (98 mmól) 3-nitro-benzaldehid, 13,7 g (96 mmól) /3-ainino-krotonsav-izopropilészter és 22,8 (96 mmól) acetecetsav-[2-(S)-metoxi-2-fenil-etil]-észter 150 ml izopropanolban készített oldatát 12 órán keresztül i nitrogénatmoszférában; forraljuk. Ezután az oldószert vákuumban lepároljuk és a visszamaradó olajos anyagot kevés éterrel eldörzsöljük, ekkor a termék részben megszilárdul. A kiváló kristályos anyagot leszivatjuk és etanolból átkristályosítjuk.
Olvadáspont 173 °C.
Kitermelés 19 g (40 %).
A kapott kristályos termék egységes konfigurációjú, fajlagos forgatóképessége: [α]θ — +53,82° (c= 1,1 súly/ /térf%, etanol).
B) (-)-l, 4-Dihidro-2, 6-dimetil-4-(3'nitro-fenil)-piridin-3, 5-dikarbonsav-izopropil-[2-/R)-metoxi-2-fenil-etil]· -észter [(B) képletű vegyület] előállítása
27,7 g (0,1 mól) 3’-nitro-benzilidén-acetecetsav-izopropilészter és 23,5 g (0,1 mól) ,6-amino-krotonsav-[2-(R)-metoxi-2-fenil-etil]észter 160 ml metanolban készített oldatát 12 órán keresztül nitrogénatmoszférában forraljuk. Ezután az oldószert vákuumban lepároljuk és a visszamaradó olajos anyagot kevés éterrel eldörzsöljük, ekkor a termék részben megszilárdul. A kapott anyagot leszivatjuk és etanolból átkristályosítjuk.
Olvadáspont 173 °C.
Kitermelés 11,8 g (24 %).
A kapott termék egységes konfigurációjú, fajlagos forgatóképessége [ajp = -53,3° (c = 1,04 súly/térf%, etanol).
C) /+)-/, 4-Dihidro-2, 6-dimetil-4-(3-nitro-feml)-piridin-3,5-dikarbonsav-etil-[2-/R )-metoxi-2-fenil-etil]-észter [(C) képletű vegyület] előállítása
32,0 g (0,12 mól) 2-(3-nitro-benzilidén)-acetecetsav-etil-észter és 28,6 g(0,12 mól) R(-)-ű-amino-krotonsav-(2-metoxi-2-feniI-eril)-észter 170 ml etanolban készített oldatát 15 órán át nitrogénlégkörben forraljuk. Az oldószert vákuumban ledesztilláljuk és a visszamaradó olajos anyagot kevés etanollal eldörzsöljük és így kristályosítjuk. A nyers terméket leszivatjuk és etanolból átkristályosítjuk. Op. 133-134 °C, kitermelés: 14,8 g (26 %).
A termék egységes konfigurációjú, fajlagos forgatóképessége: [a]p = +52,59° (c = 0,22súly/térf%, etanol).
D) (-)-l, 4-Dihidro-2, 6-dimetil-4-(3-nitro-fenil)-piridin-3, 5xiikarbonsav-etil-[2-(S)-metoxi-2-fenil-etil]-észter [(D) képletű vegyület] előállítása
27,6 g (0,105 mól) 2-(3-nitro-benzilidén)-acetecetsav-etil-észter és 24,7 g (0,105 mól) S(+)-0-amino-krotonsav-(2-metoxi-2-fenil-etil)-észter 150 ml etanolban készí( tett oldatát 15 órán át nitrogénlégkörben forraljuk. Az oldószert vákuumban ledesztilláljuk és a visszamaradó olajos anyagot kevés etanollal keverjük össze és igy kristályosítjuk, leszivatjuk és etanolból átkristályosítjuk. A kapott cím szerinti vegyület olvadáspontja 133134 °C, kitermelés 12,1 g(24%).
A termék egységes konfigurációjú, fajlagos forgatóképessége: [ajp = -51,90° (c = 0,70 súly/térf%, etanol).
E) /+)-1, 4-Dihidro-2, 6-dimetil-4-/3-nitro-fenil)-piridin-3,5-dikarbonsav-terc-buÍil-[2-(R)-metoxi-2-fenil-etil]-észter [(E) képletű vegyület] előállítása
18,2 g (0,062 mól) 2-(3-nitro-benzilidén)-acetecetsav-terc-butil-észter és 14,7 g (0,0623 mól) R(-)-j3-amino-krotonsav-(2-metoxi-2-fenil-etil)-észter 100 ml etanolban készített oldatát 12 órán át nitrogénlégkörben forraljuk. Az oldószert vákuumban ledesztilláljuk és a visszamaradó olajos anyagot éter/petroléter elegyével dörzsöljük el és így kristályosítjuk. A kapott szilárd terméket leszivatjuk és etanolból átkristályosítjuk. Op. 140-141 °C, kitermelés 5,6 g (18 %).
A termék egységes konfigurációjú, fajlagos forgatóképessége; [a]p = +47,77 ° (c = 0,42 súly/térf%, etanol).
F) /-)-1, 4-Dihidro-2, 6-dimetil-4-(3-mtro-fenil)-piridin-3,5-dikarbonsav-terc-butil-[2-/S)-metoxi-2-fenil-etil]-észter [(F) képletű vegyület] előállítása
29,1 g (0,1 mól) 2-(3-nitro-benzilidén)-acetecetsav-terc-butil-észter és 23,5 g (0,1 mól) S(+)-0-amino-krotonsav-(2-metoxi-2-fenil-etil)-észter 150 ml etanolban készített oldatát 15 órán át nitrogénlégkörben forraljuk. Az oldószert vákuumban ledesztilláljuk és a visszamaradó olajos anyagot kevés etanollal elegyítjük és így kristályosítjuk. A kapott szilárd anyagot leszivatjuk és etanolból átkristályosítjuk. Op, 140—141 °C, kitermelés 11,1 g (22 %). A termék egységes konfigurációjú, fajlagos forgatóképessége: [a]™ = -47,72 ° (c = 0,45 súíy/térfi%, etanol).
1. példa /+)-/, 4-Dihidro-2, 6-dimetil-4-(3'-nitro-ferdl)-piridin-3, 5-dikarbonsav-izopropil-metilészter [/1) képletű vegyület] előállítása g (38 mmól) (+)-l, 4-dihidro-2, 6-dimetil-4-(3'-nitro-fenil)-piridin-3, 5-dikarbonsav-izopropil-[2(S)-metoxi-2-fenil-etiI]-észter-t [(A) képletű vegyület] 5 órán keresztül nitrogénlégkörben 0,87 g (38 mmól) nátriumból, 50 ml metanolból és 50 ml 1,2-dimetoxi-etán-ból készített oldatban forralunk. A kapott oldatot vákuumban fele térfogatra pároljuk be és híg sósav-oldattal savanyítjuk meg. Azonos mennyiségű víz hozzáadása után a reakcióelegyet többször extraháljuk metilén-kloriddal és az extraktumot nátrium-szulfát felett való szárítás után vákuumban bepároljuk. A visszamaradó szilárd anyagot metanolból átkristályosítjuk (nyerskitermelés: 5,5 g (39 %), olvadáspont 134-136 °C), majd nagynyomású folyadékkromatográfiás módszerrel 16 mm belső átmérőjű, 250 mm hosszú preparatív RP8-oszlopon (10 pm) acetonitril/víz 45:55 arányú elegyét eluálószerként alkalmazva tisztítjuk.
184 821
Olvadáspont: 136 °C.
Fajlagos forgatóképesség :[α]β° = +24,97 (c = 0,93 súly/ /térf %, etanol).
2. példa (-)-7, 4-Dihidro-2, 6-dimetil-4-(3'nitro-fenil)-piridin-3, 5-dikarbonsav-izopropil-metilészter [(2) képletű vegyület] előállítása
16,5 g (33,4 mmól) (_)-l,4-dihidro-2, 6-dimetil-4-(3'-nitro-fenil)-piridin-3, 5-dikarbonsav-izopropil-{2(R)-metoxi-2-fenil-etil)-észter-t [(B) képletű vegyület] 24 órán keresztül nitrogénlégkörben 0,87 (38 mmól) nátriumból és 100 ml metanolból készített oldatban fonalunk. Lehűlés után az oldószert vákuumban mintegy a fele mennyiségűre pároljuk be, és a reakcióelegyet híg sósavoldattal megsavanyítjuk. A kapott reakcióelegyhez azonos mennyiségű vizet adunk, majd többször metilén-kloriddal extraháljuk és az extraktumokat nátrium-szulfát felett való szárítás után vákuumban bepároljuk. A visszamaradó átkristályosodott anyagot leszívatjuk és metanolból átkristályositjuk (nyerskitermelés: 4,2 g (34 %), olvadáspont 132—134 °C), majd az 1. példában leírtakkal azonos módon nagynyomású folyadékkromatográfiás módszerrel tisztítjuk.
Olvadáspont: 136 °C.
Fajlagos forgaíóképesség: [ajp - -24,60 (c = 1,07 súly/térf%, etanol).
3. példa (+/-I, 4-Dihidro-2, 6-dimetil-4-(3 '-nitro-fenil)-piridin-3, 5-dikarbonsav-etil-izopropilészter [(3) képletű vegyület] előállítása g (38 mmól) (+)-l,4-dihidro-2,6-dimetil-4-(3'-nitro-fent!)-pkidín-3, 5-dikarbonsav-ízopropil-[2(S)-metoxi-2-fenil-etilj-észter-t [(A) képletű vegyület] 8 órán keresztül nitrogénlégkörben 0,87 g (38 mmól) nátriumból és 100 ml etanolból készített oldatban forralunk. Ezt követően az oldószert vákuumban ledesztilláljuk, a visszamaradó anyagot felvesszük vízben, a kapott reakcióelegyet híg sósav-oldattal megsavanyítjuk és többször metilén-kloriddal extraháljuk. Nátrium-szulfáton való szárítás után az extraktumokat vákuumban bepároljuk. A visszamaradó átkristályosodott anyagot leszívatjuk és metanolból átkristályositjuk (nyerskitermelés: 4,1 g (28 %), olvadáspont 143-146 °C), majd az 1. példában leírtakkal azonos módon nagynyomású folyadékkromatográfiás módszerrel tisztítjuk.
Olvadáspont: 140 °C.
Fajlagos forgatóképesség: [α]^ — +4,61 (c = 0,46 súly/ /térf %, etanol).
4. példa (-)-7, 4-Dihidro-2, 6-dimetil-4-(3'-nitro-fenilfpiridin-3, 5-dikarbonsav-etil-izobutilészter [(4) képletű vegyület] előállítása
18,6 g (27,6 mmól) (-)-l,4-dihidro-2,6-dimetil-4-(3'-nitro-fenil)-pirídin-3, 5-dikarbonsav-izopropil-[2 (R)-metoxi-2-fenil-etil]-észter-t [(B) képletű vegyület] 8 órán kiresztül nitrogénlégkörben 0,86 g (37,6 mmól) nátriumból és 100 ml etanolból készített oldatban forralunk. Az oldatot ezután vákuumban mintegy fele menynyiségűre pároljuk be, híg sósav-oldattal megsavanyítjuk és azonos mennyiségű víz hozzáadása után többször metilén-kloriddal extraháljuk. Nátrium-szulfát felett történő szárítás után az extraktumokat vákuumban bepároljuk. Az először olajos alakban kiváló visszamaradó anyag h imar átkristályosodik, ezután leszívatjuk és metanolból áikristályosítjuk (nyerskitermelés: 2,8 g (19,2 %), olvadispont 146- 149 °C), majd az 1. példában leírtakkal azonos módon nagynyomású folyadékkromatográfiás módszerrel tisztítjuk.
Olvadáspont: 140 °C.
Fajlagos forgatóképesség [ajp — -4,75 (c = 0,51 súly/ /térf %, etanol).
5. példa (+)-7, 4-Dihidro-2, 6-dimetil-4-(3'-nitro-fenil)-piridin-3, 5 -dikarbonsav izopropil-(2-metoxi-etil)-észter [(5) képletű vegyület] előállítása
24,7 g (50 mmól) (+)-l, 4-díhidro-2, 6-dimetil-4-(3'-nitro-fenil) -piridin-3, 5-dikarbonsav-izopropil-[2(S)-metoxi-2-feniI-etilj-észter-t [(A) képletű vegyület] 8 órán keresztül 85 °C hőmérsékleten nitrogénlégkörben 1,4 g (ól mmól) nátriumból 230 ml frissen desztillált glikol-monometil-éterből készített oldatban keverünk. Lehűlés után az oldószert vákuumban ledesztilláljuk, a visszamaradó anyagot felvesszük vízben, a kapott reakcióelegyet híg sósav-oldattal megsavanyítjuk és többször metilén-kloriddal extraháljuk. A szerves extraktumokat nátrium-szulfát felett történő szárítás után bepároljuk, a visszamaradó olajos anyagot kevés éterrel eldörzsöljük, amikoris az anyag gyorsan áfkristályosodik. A szilárd terméket leszívaíjuk (nyerskitermelés: 15,1 g (72 %), olvadáspont 126-129 °C), majd kétszer etanolból átkristályosítjuk.
Olvadáspont: 134 °C.
Fajlagos forgatóképesség: [a]p = +17,10 ° (c = 0,96 súly/térf %, etanol).
6. példa (-)-7, 4-Dihidro-2, 6-dimetil-4-(3'-nitro-fenilj-piridin-3, 5 - dikarbonsav -izopropil-(2-metoxi-etil)-észter [(ó) képletű vegyület] előállítása
8,2 g (16,6 mmól) (-)-l, 4-dihidro-2,6-dimetil4-(3'-nitro-fenil)-piridin-3, 5-dikarbonsav-izopropil-[2 (R)-metoxi-2-fenií-etilj-észter-t [(B) képletű vegyület] 8 órán keresztül 85 °C hőmérsékleten 0,5 g (21,8 mmól) nátrium és 80 ml frissen desztillált glikol-monometil-éterből készített oldatban keverünk. Lehűlés után az oldószert vákuumban ledesztilláljuk, a visszamaradó anyagot felvesszük vízben, a kapott reakcióelegyet híg sósav-oldattal megsavanyítjuk és többször metilén-kloriddal extraháljuk. A szerves extraktumokat nátrium-szulfát felett történő szárítás után bepároljuk. A visszamaradó olajos anyag gyorsan átkristályosodik, majd kevés éter hozzá5
184 821 adása után leszívatjuk (nyerskitermelés: 5,1 g (73 %), és etanolból kétszer átkristályosítjuk.
Olvadáspont: 134°C.
Fajlagos forgatóképesség: [a]j® = -16,9 (c = 1,5 súly/ /térf%, etanol).
7. példa (4-)-1, 4-Dihidro-2, 6-dimetil-4-(3-nitro-fenil)-piridin-3, 5-dikarbonsav-etil-inetil-észter [(7) képletű vegyület} előállítása g (0,021 mól) (+)-l, 4-dihidro-2, 6-dimetii-4-(3-nitro-feníl)-piridin-3, 5-dikarbonsav-etil-[2- (R)-metoxi-2-fenil-etil]-észtert [(C) képletű vegyület) 5 órán át nitrogénlégkörben 0,55 g (0,024 mól) nátriumnak 100 ml metanolban készített oldatában forralunk. Az oldószert vákuumban lepároljuk, a visszamaradó anyagot feiveszszük híg sósavoldatban és metilén-kloriddal extraháijuk. A szerves extraktumokat vízzel mossuk és nátrium-szulfát felett szárítjuk, bepároljuk és a visszamaradó olajos anyagot kristályosítjuk. A kristályos anyagot leszívaíjuk (4,7 g) és az 1. példában leírtak szerint nagynyomású folyadékkromatográfiás módszerrel tisztítjuk. Op. 158— Ϊ59 °C, fajlagos forgatóképesség [a]p = + 15,56 ° (c = = 0,41 súly/térf %, etanol).
nitrogénlégkörben 0,2 g (8,7 mmól) nátriumnak 30 ml metanolban készített oldatában forralunk. Az oldószert vákuumban ledeszüiláljuk, a visszamaradó olajos anyagot felvesszük híg sósav-oldattal és metilén-kloriddal extraháljuk. A szerves extraktumokat vízzel mossuk, nátrium-szulfát felett szárítjuk. Az oldószert vákuumban lepároljuk, így olajos anyag marad vissza, amelyet Craig-megosztással tisztítunk.
10. példa (-)-l, 4-Dihidro-2, 6-dimetil-4-( 3-nltro-fenií) piridin-3, 5-dikarbonsav-terc-butil-etil-észter [(10) képletű vegyület] előállítása
3,9 g (7,7 mmól) (-)-l, 4-dihidro-2, 6-dimetii4-(3-niíro-fenil)-piridin-3,5-dikarbonsav-terc-butil-[2- (S)-metoxi-2-fenií-etil]-észtert [(F) k&pletű vegyület] 7 órán át nitrogénlégkörben 0,2 g (8,7 mmól) nátriumnak 40 ml metanolban készített oldatában forralunk. Az oldószert vákuumban ledesztilláljuk, a visszamaradó olajos anyagot felvesszük híg sósav-oldatban és metilén-kloriddal extraháljuk. A szerves extraktumokat vízzel mossuk, nátrium-szulfát felett szárítjuk, az oldószert vákuumban ledeszíííláljuk és a kapott olajos nyers terméket Craig-megosztással tisztítjuk.
8. példa (-1 j-7, 4-Dihidro-2, 6-dimetil-4-(3-nitro-fenil)-piridin-3, 5-dikarkonsav-etil-metil-észter [(δ) képletű vegyület} előállítása
7,5 g (0,016 mól) (-)-!, 4-dihidro-2, 6-dimetil4-(3-nítro-fenil)-piridin-3,5 -dikarbonsav-etil-[2- (S)-metoxi-2-fenil-etil)-észterí [(D) képletű vegyület) 5 órán át nitrogénlégkörben 0,41 g (0,018 mól) nátriumnak 75 ml metanolban készített oldatában forralunk. Az oldószert vákuumban ledesztilláljuk, a visszamaradó anyagot felvesszük híg sósav-oldatban és metilén-kloriddal extraháljuk. A szerves extraktumokat vízzel mossuk, nátrium-szulfát felett szárítjuk és vákuumban bepáröljuk. A kapott olaj átkristályosodik, a nyers terméket leszívatjuk (3,5 g) és az l. példában leírtak szerint nagynyomású folyadékkromatográfiás módszerrel tisztítjuk. Op. 159160 °C, fajlagos forgatóképesség [a]p = -15,02 ° (c = = 0,49 súly/térf %, etanol).
9. példa (+)-7, 4-Dihidro-2, 6-dimetii-4-{3-nitro-fenil)-plridin-3, 5-dikarbonsav-terc-butiI-metil-észter [(9) képletű vegyület] előállítása
3,9 g (7,7 mmól) (+)-l, 4-dihidro-2, 6-dimetil4-(3-mtro-fenil)-piridin-3, 5-dikarbonsav-terc-butil-[2-(R)-meíoxi-2-fenil-etil]-észtert [(E) képletű vegyület] 7 órán át
Claims (3)
- Szabadalmi igénypontok1. Eljárás az új (I) általános képletű optikailag aktív 1,4-dihidro-phidin-karbonsavészter-származékok - az (I) általános képletbenR jelentése nitrocsoporttal helyettesített fenilcsoport,R1 jelentése 1 -4 szénatomos alkilcsoport,R2 jelentése 1-4 szénatomos alkilcsoport,R3 jelentése adott esetben 1 -4 szénatomos alkoxicsoporttal helyettesített 1-4 szénatomos alkilcsoport, ésX jelentése 2-6 szénatomos alkoxikarbonil-csoport előállítására, azzal jellemezve, hogy valamilyen (II) általános képletű, az R*4 észtercsoportban valamilyen optikailag aktív alkoholkomponenst tartalmazó 1,4-dihidro-piridin-származék — a (II) általános képletben R, R1, R2 és X jelentése a már megadott és R*4 jelentése 1-4 szénatomos alkoxicsoporttal helyettesített fenil-( 1 —4 szénalomos)-alkilcsoport dihidro-pirídin-gyűrűje C4-atomjának két különböző lehetséges izomerje révén keletkező és előnyösen a megfelelően helyettesített acetecetészter és a királis R*4 csoportot tartalmazó ft-amino-krotonsav-észter ciklizációja során kapott reakcióelegyből kiváló diasztereomereket kristályosítással elválasztjuk és az így kapott (!!!) általános képletű, kiráiis észtercsoportot tartalmazó 1,4-dihidro-piridin-származékot - a (III) általános képletben R, R1, R2, R*4 és X jelentése a már megadott — ismert módszerekkel átészteresítjük, amelynek során a királis észtercsoportot valamilyen akirális R3 észtercsoportra cseréljük ki.184 821
- 2. Eljárás vérkeringést befolyásoló hatású gyógyszerkészítmények előállítására, azzal jellemezve, hogy valamilyen 1. igénypont szerint előállított (I) általános képletű vegyületből - az (l) általános képletben R, R1,R°, R3 és X jelentése a már megadott - gyógyszergyártásban szokásos hordozó és vivőanyagokkal összekeverve gyógyszerkészítményeket készítünk.
- 3 db ábra-7184 821
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
DE2935451A DE2935451A1 (de) | 1979-09-01 | 1979-09-01 | Optisch aktive 1,4-dihydropyridine, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung als arneimittel |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
HU184821B true HU184821B (en) | 1984-10-29 |
Family
ID=6079874
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
HU802135A HU184821B (en) | 1979-09-01 | 1980-08-29 | Process for preparing new optically active derivatives of 1,4-dihydro-pyridine |
Country Status (25)
Country | Link |
---|---|
US (3) | US4510310A (hu) |
EP (1) | EP0026317B1 (hu) |
JP (2) | JPS5636455A (hu) |
AR (1) | AR228576A1 (hu) |
AT (1) | ATE16101T1 (hu) |
AU (1) | AU545023B2 (hu) |
CA (1) | CA1142937A (hu) |
CS (1) | CS228506B2 (hu) |
DD (1) | DD154014A5 (hu) |
DE (2) | DE2935451A1 (hu) |
DK (2) | DK160549C (hu) |
EG (1) | EG15011A (hu) |
ES (1) | ES8104228A1 (hu) |
FI (1) | FI78686C (hu) |
GR (1) | GR70080B (hu) |
HU (1) | HU184821B (hu) |
IE (1) | IE50504B1 (hu) |
IL (1) | IL60937A (hu) |
NO (1) | NO159928C (hu) |
NZ (1) | NZ194805A (hu) |
PH (3) | PH19749A (hu) |
PL (1) | PL128310B1 (hu) |
PT (1) | PT71724B (hu) |
SU (1) | SU932988A3 (hu) |
ZA (1) | ZA805372B (hu) |
Families Citing this family (48)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
DE2935451A1 (de) * | 1979-09-01 | 1981-03-19 | Bayer Ag, 5090 Leverkusen | Optisch aktive 1,4-dihydropyridine, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung als arneimittel |
JPS57200364A (en) * | 1981-06-04 | 1982-12-08 | Yoshitomi Pharmaceut Ind Ltd | 1,4-dihydropyridine-3,5-dicarboxylic ester derivative and its salt |
JPS57200386A (en) * | 1981-06-04 | 1982-12-08 | Yoshitomi Pharmaceut Ind Ltd | Novel 1,4-dihydropyridine-3,5-dicarboxylic ester derivative and its salts |
NZ201395A (en) * | 1981-07-30 | 1987-02-20 | Bayer Ag | Pharmaceutical compositions containing 1,4-dihydropyridines and certain of these dihydropyridines |
GB2111978B (en) * | 1981-10-19 | 1985-05-01 | Maruko Pharmaceutical Co | 1 4-dihydropyridine compounds |
EP0096299B1 (en) * | 1982-06-03 | 1989-02-01 | Pierrel S.p.A. | Hydroxyimino and alkoxyimino derivatives of 1,4-dihydropyridine, process for the preparation thereof and pharmaceutical composition therefrom |
JPS59225162A (ja) * | 1983-06-03 | 1984-12-18 | Kyowa Hakko Kogyo Co Ltd | 1,4−ジヒドロピリジン誘導体 |
JPS5970667A (ja) * | 1982-10-15 | 1984-04-21 | Kyowa Hakko Kogyo Co Ltd | 1,4−ジヒドロピリジン誘導体 |
DE3248548A1 (de) * | 1982-12-29 | 1984-07-05 | Heinrich Mack Nachf., 7918 Illertissen | Acylderivate von 1,4:3,6-dianhydro-hexiten, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung als arzneimittel |
JPS60120861A (ja) * | 1983-12-02 | 1985-06-28 | Otsuka Pharmaceut Co Ltd | ジヒドロピリジン誘導体 |
DE4342196A1 (de) * | 1993-12-10 | 1995-06-14 | Bayer Ag | Neue 4-Phenyl-substituierte 1,4-Dihydropyridine |
IE57810B1 (en) * | 1984-03-27 | 1993-04-21 | Delagrange Lab | 1,4-dihydropyridine derivatives,their preparation and their use |
US5364872A (en) * | 1984-04-16 | 1994-11-15 | Yamanouchi Pharmaceutical Co., Ltd. | Dihydropyridine-3,5-dicarboxylic acid ester derivatives |
JPS60246313A (ja) * | 1984-05-22 | 1985-12-06 | Yamanouchi Pharmaceut Co Ltd | 塩酸ニカルジピンの注射剤およびその製法 |
USRE34618E (en) * | 1984-05-22 | 1994-05-24 | Yamanouchi Pharmaceutical Co., Ltd. | Injection of nicardinpine hydrochloride and process for the production thereof |
DE3423105A1 (de) * | 1984-06-22 | 1986-01-02 | Bayer Ag, 5090 Leverkusen | Verfahren zur herstellung optisch aktiver 1,4-dihydropyridine |
JPS6143165A (ja) * | 1984-08-07 | 1986-03-01 | Otsuka Pharmaceut Co Ltd | ジヒドロピリジン誘導体の製造法 |
DE3431152A1 (de) * | 1984-08-24 | 1986-03-06 | Cassella Ag, 6000 Frankfurt | Verfahren zur herstellung optisch aktiver, substituierter 1,4-dihydropyridine und ihre verwendung als arzneimittel |
US4975440A (en) * | 1984-09-28 | 1990-12-04 | Byk Gulden Lomberg Chemische Fabrik Gmbh | Optically-active 1,4-dihydropyridine |
DE3447169A1 (de) * | 1984-12-22 | 1986-07-03 | Bayer Ag, 5090 Leverkusen | Optisch aktive nitrodihydropyridine, verfahren zur herstellung und ihre verwendung in arzneimitteln |
JPS61161263A (ja) * | 1985-01-09 | 1986-07-21 | Teijin Ltd | 1,4−ジヒドロピリジンモノエステルモノカルボン酸の製造法 |
US4771057A (en) * | 1986-02-03 | 1988-09-13 | University Of Alberta | Reduced pyridyl derivatives with cardiovascular regulating properties |
DK142287A (da) * | 1986-03-27 | 1987-09-28 | Byk Gulden Lomberg Chem Fab | Optisk aktive 1,4-dihydropyridinderivater |
JPH0686429B2 (ja) * | 1986-08-27 | 1994-11-02 | 株式会社ミドリ十字 | ジヒドロピリジン誘導体 |
US4886819A (en) * | 1986-08-27 | 1989-12-12 | The Green Cross Corporation | Dihydropyridine derivatives and pharmaceutical composition thereof |
JPH0755955B2 (ja) * | 1986-09-10 | 1995-06-14 | 日産化学工業株式会社 | 光学活性なジヒドロピリジン−5−ホスホン酸エステル |
HU196755B (en) * | 1986-09-16 | 1989-01-30 | Gyogyszerkutato Intezet | Process for production of new substituated amilid derivatives and medical compositions containing them |
US4920225A (en) * | 1986-12-22 | 1990-04-24 | Laboratoires Syntex S.A. | Resolution of 1,4-dihydropyridine derivatives |
AU1570588A (en) * | 1987-03-27 | 1988-11-02 | Byk Gulden Lomberg Chemische Fabrik Gmbh | New intermediate products and process |
US4994461A (en) * | 1987-03-27 | 1991-02-19 | Byk Gulden Lomberg Chemische Fabrik Gmbh | 1,4-dihydropyridine enantiomers |
US4889866A (en) * | 1987-06-11 | 1989-12-26 | Syntex (U.S.A.) Inc. | Arylsulfonyl dihydropyridine derivatives |
JPS6429359A (en) * | 1987-07-24 | 1989-01-31 | Teijin Ltd | 1,4-dihydropyridine derivative and production thereof |
DE3821334A1 (de) * | 1988-06-24 | 1989-12-28 | Bayer Ag | 1,4-dihydropyridin-threonin-derivate, verfahren zu ihrer herstellung, zwischenprodukte und ihre verwendung als arzneimittel |
US5158963A (en) * | 1989-08-02 | 1992-10-27 | Kaken Pharmaceutical Co., Ltd. | 1-4-dihydropyridine derivative, process for preparing the same and pharmaceutical composition containing the same |
DE4011106A1 (de) * | 1990-04-06 | 1991-10-10 | Bayer Ag | Neue heterocyclisch substituierte dihydropyridine, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung in arzneimitteln |
DE4117750A1 (de) * | 1991-05-30 | 1992-12-24 | Bayer Ag | Neue 2-amino-5-cyano-1,4-dihydropyridine, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung in arzneimitteln |
US5834496A (en) * | 1991-12-02 | 1998-11-10 | Sepracor, Inc. | Methods for treating hypertension using optically pure S(-) felodipine |
AT399718B (de) * | 1992-04-16 | 1995-07-25 | Lek Tovarna Farmacevtskih | Inklusionskomplexe von optisch aktiven und racemischen 1,4-dihydropyridinen mit methyl-beta- cyclodextrin oder anderen cyclodextrinderivaten, ein verfahren zur herstellung von optisch aktiven dihydropyridinen und deren inklusionskomplexen und diese komplexe enthaltende pharmazeutische formulierungen |
ES2096179T3 (es) * | 1992-10-30 | 1997-03-01 | Bayer Ag | Dihidropiridinas sustituidas en la posicion 4 con un heterociclilfenilo. |
US6001857A (en) * | 1992-10-30 | 1999-12-14 | Bayer Aktiengesellschaft | Heterocyclyl substituted dihydropyridines |
DE4236707A1 (de) * | 1992-10-30 | 1994-05-05 | Bayer Ag | 4-Heterocyclyl substituierte Dihydropyridine |
EE03192B1 (et) * | 1993-12-10 | 1999-06-15 | Bayer Aktiengesellschaft | Isopropüül-(2-metoksüetüül)-4-(2-kloro-3-tsüanofenüül)-1,4-dihüdro-2,6-dimetüülpüri diin-3,5-dikarboksülaat, selle enantiomeerid ja vaheühend, meetodid nimetatud ühendite valmistamiseks ja kasutamine |
DE4342193A1 (de) * | 1993-12-10 | 1995-06-14 | Bayer Ag | Arylsubstituierte Alkoxycarbonyl-1,4-dihydropyridin-5-carbonsäureester |
DE59410255D1 (de) | 1993-12-10 | 2003-04-17 | Bayer Ag | Phenyl-substituierte 1,4-Dihydropyridine mit cerebraler Aktivität |
US5478848A (en) * | 1994-01-26 | 1995-12-26 | Bayer Corporation | Inhibition of arthritis by L-type calcium channel antagonists nimodipine, nisoldipine and nifedipine |
DE19532320A1 (de) * | 1995-09-01 | 1997-03-06 | Bayer Ag | Verfahren zur Herstellung von optisch aktiven ortho-substituierten 4-Aryl-Dihydropyridinen |
JPH11106375A (ja) * | 1997-08-18 | 1999-04-20 | Pfizer Pharmaceut Inc | ブラジキニンアンタゴニストとしての光学的に活性な1,4−ジヒドロピリジン化合物 |
US20100247646A1 (en) * | 2009-03-26 | 2010-09-30 | Ranbaxy Laboratories Limited | Extended release tablets of nisoldipine |
Family Cites Families (7)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
DE2117571C3 (de) * | 1971-04-10 | 1979-10-11 | Bayer Ag, 5090 Leverkusen | Unsymmetrische 1,4-Dihydropyridin-33-dicarbonsäureester, Verfahren zu ihrer Herstellung sowie ihre Verwendung als Arzneimittel |
US3985758A (en) * | 1973-02-20 | 1976-10-12 | Yamanouchi Pharmaceutical Co., Ltd. | 1,4-Dihydropyridine derivatives |
DE2508181A1 (de) * | 1975-02-26 | 1976-09-09 | Bayer Ag | 1,4-dihydropyridincarbonsaeurearal- kylester, verfahren zu ihrer herstellung sowie ihre verwendung als arzneimittel |
GB1552911A (en) * | 1975-07-02 | 1979-09-19 | Fujisawa Pharmaceutical Co | 1,4 dihydropyridine derivatives and the preparation thereof |
GB1591089A (en) * | 1976-12-17 | 1981-06-10 | Fujisawa Pharmaceutical Co | 1,4-dihydropyridine derivatives and process for preparation thereof |
SE429652B (sv) * | 1978-06-30 | 1983-09-19 | Haessle Ab | 2.6-dimetyl-4-(2.3-diklorfenyl)-1.4-dihydropyridin-3.5-dikarboxylsyra-3-metylester-5-etylester |
DE2935451A1 (de) * | 1979-09-01 | 1981-03-19 | Bayer Ag, 5090 Leverkusen | Optisch aktive 1,4-dihydropyridine, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung als arneimittel |
-
1979
- 1979-09-01 DE DE2935451A patent/DE2935451A1/de not_active Withdrawn
-
1980
- 1980-08-15 NO NO802446A patent/NO159928C/no unknown
- 1980-08-16 EP EP80104900A patent/EP0026317B1/de not_active Expired
- 1980-08-16 DE DE8080104900T patent/DE3071186D1/de not_active Expired
- 1980-08-16 AT AT80104900T patent/ATE16101T1/de not_active IP Right Cessation
- 1980-08-22 PT PT71724A patent/PT71724B/pt not_active IP Right Cessation
- 1980-08-27 SU SU802969272A patent/SU932988A3/ru active
- 1980-08-28 FI FI802717A patent/FI78686C/fi not_active IP Right Cessation
- 1980-08-28 DD DD80223572A patent/DD154014A5/de unknown
- 1980-08-29 DK DK368480A patent/DK160549C/da not_active IP Right Cessation
- 1980-08-29 NZ NZ194805A patent/NZ194805A/en unknown
- 1980-08-29 IE IE1820/80A patent/IE50504B1/en not_active IP Right Cessation
- 1980-08-29 IL IL60937A patent/IL60937A/xx not_active IP Right Cessation
- 1980-08-29 AR AR282348A patent/AR228576A1/es active
- 1980-08-29 HU HU802135A patent/HU184821B/hu not_active IP Right Cessation
- 1980-08-29 CA CA000359359A patent/CA1142937A/en not_active Expired
- 1980-08-29 CS CS805915A patent/CS228506B2/cs unknown
- 1980-08-29 JP JP11856180A patent/JPS5636455A/ja active Pending
- 1980-08-29 ZA ZA00805372A patent/ZA805372B/xx unknown
- 1980-08-29 GR GR62770A patent/GR70080B/el unknown
- 1980-08-29 ES ES494614A patent/ES8104228A1/es not_active Expired
- 1980-08-30 EG EG80533A patent/EG15011A/xx active
- 1980-08-30 PL PL1980226503A patent/PL128310B1/pl unknown
- 1980-09-01 PH PH24522A patent/PH19749A/en unknown
- 1980-09-03 AU AU61982/80A patent/AU545023B2/en not_active Ceased
-
1982
- 1982-05-11 PH PH27281A patent/PH17914A/en unknown
- 1982-05-11 PH PH27282A patent/PH19006A/en unknown
- 1982-09-30 US US06/429,732 patent/US4510310A/en not_active Expired - Lifetime
-
1987
- 1987-02-09 US US07/012,515 patent/US4849433A/en not_active Expired - Fee Related
-
1989
- 1989-03-30 US US07/331,312 patent/US4988717A/en not_active Expired - Fee Related
-
1990
- 1990-10-05 DK DK241390A patent/DK164158C/da not_active IP Right Cessation
-
1991
- 1991-02-20 JP JP3047607A patent/JPH07600B2/ja not_active Expired - Lifetime
Also Published As
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
HU184821B (en) | Process for preparing new optically active derivatives of 1,4-dihydro-pyridine | |
US4492703A (en) | 4-(2-Substituted phenyl)-1,4-dihydropyridine-3,5-dicarboxylic acid esters active on blood circulation | |
US4559351A (en) | Dihydropyridine derivatives of 1,4:3,6-dianhydrohexitols | |
CH633266A5 (en) | Process for preparing 1,4-dihydropyridine compounds | |
KR880002704B1 (ko) | 1,4-디하이드로피리딘 화합물의 제조방법 | |
HU184434B (en) | Process for preparing 1,4-dihydro-pyridine derivatives containing different substituents in position 2. and 6. and pharmaceutical compositions containing such compounds as active substances | |
CA1258263A (en) | 2-nitro-oxyalkyl-1,4-dihydropyridine derivatives | |
US4937242A (en) | 1,4-dihydropyridine derivatives and pharmaceutical composition thereof | |
EP0197488A2 (en) | 1,4-Dihydropyiridine derivative, a process for preparing the same, a pharmaceutical composition as well as the use thereof | |
US4900833A (en) | Asymmetrical ester derivatives of 1,4-dihydropyridine-3,5-dicarboxylic acid | |
EP0093945B1 (en) | 1,4-dihydropyridine derivatives | |
EP0207674B1 (en) | 1,4-dihydropyridine derivatives, their preparation and their pharmaceutical use | |
JP2007084567A (ja) | フエニル−置換1,4−ジヒドロピリジン類 | |
KR900004923B1 (ko) | 1,4-디히드로피리딘 유도체의 제조방법 | |
EP0161917A2 (en) | Dihydropyridines | |
HU197304B (en) | Process for producing fluor-containing 1,4-dihydro-pyridines and pharmaceutical compositions containing them | |
US4675329A (en) | Isopropyl 2-(3-trifluoromethylphenoxy)-ethyl 1,4-dihydro-2,6-dimethyl-4-(3-nitrophenyl)-pyridine-3,5-dicarboxylate as vaso-dilators | |
KR860000583B1 (ko) | 광학적 활성 1,4-디하이드로피리딘 화합물의 제조방법 | |
RU1816282C (ru) | Способ получени производных 2-аминоалкилтиометил-1,4-дигидропиридина или их энантиомеров | |
US5047543A (en) | 1,4-dihydropyridine derivatives | |
FI85483C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av nya, terapeutiskt anvaendbara av 1,4:3,6-dianhydrohexitolderivat. | |
JPS61251661A (ja) | 1,4−ジヒドロピリジン誘導体 | |
CS271498B2 (en) | Method of new dihydropyridinamides production | |
DK152359B (da) | 6-formyl-1,4-dihydropyridinderivater til anvendelse som mellemprodukter ved fremstilling af farmaceutisk aktive 6-cyano-1,4-dihydropyridinderivater |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
HU90 | Patent valid on 900628 | ||
HMM4 | Cancellation of final prot. due to non-payment of fee |