CH633266A5 - Process for preparing 1,4-dihydropyridine compounds - Google Patents

Description

Die Erfindung betrifft Verfahren zur Herstellung neuer 1,4-Dihydropyridin-Verbindungen, die eine gefässerweiternde und blutdrucksenkende Wirkung haben und sich deshalb für die therapeutische Behandlung von Herzgefässerkrankungen und Bluthochdruck bei Menschen eignen. The invention relates to processes for the preparation of new 1,4-dihydropyridine compounds which have a vasodilating and hypotensive effect and are therefore suitable for the therapeutic treatment of cardiovascular diseases and high blood pressure in humans.

Aus der US-Patentschrift 3 485 847 ist bereits die folgende 1,4-Dihydropyridin-Verbindung bekannt: The following 1,4-dihydropyridine compound is already known from US Pat. No. 3,485,847:

no cooch ch no cooch ch

3 3rd

ch ch

Ziel der vorliegenden Erfindung ist es, neue, brauchbare 1,4-Dihydropyridin-Verbindungen durch geeignete Verfahren herzustellen, so dass die neuen Verbindungen, vorzugsweise in der Form eines gefässerweiternden und blutdrucksenkenden Mittels, zur Behandlung von Herzgefässerkrankungen, wie Coronarinsuffizienz, Angina pectoris, Myocardinfarkt und Bluthochdruck, therapeutisch verwendet werden können. The aim of the present invention is to produce new, useful 1,4-dihydropyridine compounds by suitable processes so that the new compounds, preferably in the form of a vasodilator and antihypertensive agent, for the treatment of cardiovascular diseases such as coronary insufficiency, angina pectoris, myocardial infarction and hypertension, can be used therapeutically.

Die erfindungsgemäss erhältlichen neuen 1,4-Dihydro-pyridin-Verbindungen werden durch die folgende allgemeine Formel dargestellt: The new 1,4-dihydropyridine compounds obtainable according to the invention are represented by the following general formula:

Es bedeuten darin R1 Cyano oder niederes Alkoxycarbonyl, R2 und R3 jeweils verestertes Carboxy und R4 niederes Alkyl. It means R1 cyano or lower alkoxycarbonyl, R2 and R3 each esterified carboxy and R4 lower alkyl.

Die Verbindungen der oben angegebenen Formel (I) umfassen selbstverständlich auch ein oder mehrere optische Isomere, die als Folge der Anwesenheit eines oder mehrerer asymmetrischer Kohlenstoff atome in dem Molekül auftreten können, und diese Isomeren fallen ebenfalls in den Rahmen der vorliegenden Erfindung. The compounds of formula (I) above, of course, also include one or more optical isomers that may occur as a result of the presence of one or more asymmetric carbon atoms in the molecule, and these isomers are also within the scope of the present invention.

Die erfindungsgemässen Verfahren werden in den Ansprüchen 1 und 4 definiert. The methods according to the invention are defined in claims 1 and 4.

Die Herstellung der für diese Verfahren benötigten Ausgangsprodukte wird im folgenden beschrieben. The preparation of the starting products required for these processes is described below.

5 5

10 10th

15 15

20 20th

25 25th

30 30th

35 35

40 40

45 45

50 50

55 55

60 60

65 65

Verfahren 1 Procedure 1

3 3rd

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/■V-CH^C-CO-R5 \=J U a / ■ V-CH ^ C-CO-R5 \ = J U a

R* R *

R4-C=CH-R2 R4-C = CH-R2

NH, NH,

(II) (II)

(III) (III)

R R

R R

■R ■ R

[i y [i y

N-H N-H

(1-1) (1-1)

1 R. 1 row

R[ R [

a worin R1, R2, R3 und R4 jeweils die oben angegebenen Bedeutungen haben und R5a Methyl, das einen Substituenten trägt, ausgewählt aus niederem Alkoxy, niederem Alkanoyloxy und niederem Alkylendioxy, bedeuten. a wherein R1, R2, R3 and R4 each have the meanings given above and R5a is methyl which carries a substituent selected from lower alkoxy, lower alkanoyloxy and lower alkylenedioxy.

Verfahren 2 Procedure 2

20 20th

Hydrolysemittel 2 Hydrolysis agent 2

3 ? R 3? R

R R

worin R1, R2, R3 und R4 jeweils die oben angegebenen Bedeutungen haben und R5'a Methyl, das einen Substituenten trägt, ausgewählt aus gem-Di(niedrig)alkoxy, gem-Di(niedrig)alka-noyloxy und gem-Niedrigalkylendioxy, bedeutet wherein R1, R2, R3 and R4 each have the meanings given above and R5'a is methyl which carries a substituent selected from gem-di (lower) alkoxy, gem-di (lower) alkanoyloxy and gem-lower alkylenedioxy

Verfahren 3 Procedure 3

40 40

(1-2) (1-2)

H H

(1-2) (1-2)

(1-3) (1-3)

Verfahren 4 Procedure 4

1 1

55 55

R R

R R

R Dehydratisierungsmittel ch=noh R dehydrating agent ch = no

(1-3') (1-3 ')

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worin R1, R2, R3 und R4 jeweils die oben angegebenen Bedeutungen haben. wherein R1, R2, R3 and R4 each have the meanings given above.

Nachfolgend werden die hier verwendeten Definitionen näher erläutert und geeignete Beispiele dafür angegeben . The definitions used here are explained in more detail below and suitable examples are given.

Unter dem hier in Verbindung mit allen Alkanresten verwendeten Ausdruck «nieder bzw. niedrig» sind Reste mit 1 bis 8, vorzugsweise 1 bis 6, insbesondere 1 bis 4 Kohlenstoffatomen zu verstehen. The term "lower or lower" used here in connection with all alkane residues is understood to mean residues with 1 to 8, preferably 1 to 6, in particular 1 to 4 carbon atoms.

Der für R1 stehende «niedere Alkoxycarbonyl»-Rest kann auch durch die Formel -C0-0-(Niedrig)alkyl dargestellt werden, worin die niedere Alkylgruppe umfasst einen monovalenten Rest von geradkettigen (unverzweigten) und verzweigt-kettigen niederen Alkanen. Eine geeignete niedere Alkoxy-carbonylgruppe kann sein Methoxycarbonyl, Äthoxycarbonyl, Propoxycarbonyl, Isopropoxycarbonyl, Butoxycarbonyl, t-Butoxycarbonyl und dgl. The "lower alkoxycarbonyl" radical which represents R1 can also be represented by the formula -C0-0- (lower) alkyl, in which the lower alkyl group comprises a monovalent radical of straight-chain (unbranched) and branched-chain lower alkanes. A suitable lower alkoxy-carbonyl group can be methoxycarbonyl, ethoxycarbonyl, propoxycarbonyl, isopropoxycarbonyl, butoxycarbonyl, t-butoxycarbonyl and the like.

«Verestertes Carboxy», das für R2 und R3 steht, kann umfassen eine substituierte oder unsubstituierte Alkoxycarbonyl-gruppe, z.B. solche, wie sie bei der Erläuterung der für R1 stehenden Gruppe angegeben worden sind, wie Halogen(nied-rig)alkoxycarbonyl (z.B. 2-Bromäthoxycarbonyl, 2-Chlor-äthoxycarbonyl, 2-(oder 3)-Chlorpropoxycarbonyl, 2-(oder 3)--Brompropoxycarbonyl, 2,2-Dichloräthoxycarbonyl, 2,2,2-Tri-chloräthoxycarbonyl und dgl.); Hydroxy(niedrig)alkoxycar-bonyl (z.B. 2-Hydroxyäthoxycarbonyl, 2-(oder 3)-Hydroxy-propoxycarbonyl und dgl.), niederes Alkoxy(niedrig)alkoxy-carbonyl (z.B. 2-Methoxyäthoxycarbonyl, 2-Äthoxyäthoxy-carbonyl, 2-(oder 3)-Methoxy(oder -Äthoxy)propoxycarbonyl und dgl.); substituiertes oder unsubstituiertes Ar(niedrig)alk-oxycarbonyl (z.B. Benzyloxycarbonyl, p-Brombenzyloxycar-bonyl, o-Methoxybenzyloxycarbonyl, Phenäthyloxycarbonyl und dgl.); Ar(niedrig)alkoxy(niedrig)alkoxycarbonyl (z.B. 2-Benzyloxyäthoxycarbonyl, 2-(oder 3)-Benzyloxypropoxy-carbonyl und dgl.); Aryloxy(niedrig)aIkoxycarbonyl (z.B. 2-Phenoxyäthoxycarbonyl, 2-(oder 3)-Phenoxypropoxycar-bonyl und dgl.); N- oder N,N-(Di)substituiertes Amino(nied-rig)alkoxycarbonyl, wie N- oder N,N-(Di)(niedrig)alkylami-no(niedrig)alkoxycarbonyl [z.B. l-(oder 2)-[N-Methyl(oder -N,N-Dimethyl)amino] äthoxycarbonyl, 3-(oder 2)-(N,N-Di-methylaminopropoxycarbonyl), l-(oder 2)-[N-Äthyl(oder -N,N-Diäthyl)amino] äthoxycarbonyl oder l-(oder 2)-N-Me-thyl-N-äthylamino)äthoxycarbonyl und dgl.] oder N-Niedrig-alkyl-N-ar(niedrig)alkylamino(niedrig)alkoxycarbonyl (z.B. N-Methyl-N-benzylaminoäthoxycarbonyl und dgl.), substituiertes oder unsubstituiertes Aryloxycarbonyl (z.B. Phenoxy-carbonyl, Tolyloxycarbonyl, Xylyloxycarbonyl, p-Chlor-phenoxycarbonyl und dgl.) und dgl., und ausserdem sei darauf hingewiesen, dass R2 und R3 gleich oder voneinander verschieden sein können. "Esterified carboxy", which represents R2 and R3, may include a substituted or unsubstituted alkoxycarbonyl group, e.g. those as stated in the explanation of the group representing R1, such as halogen (lower rig) alkoxycarbonyl (for example 2-bromoethoxycarbonyl, 2-chloroethoxycarbonyl, 2- (or 3) -chloropropoxycarbonyl, 2- (or 3rd ) - Bromopropoxycarbonyl, 2,2-dichloroethoxycarbonyl, 2,2,2-trichloroethoxycarbonyl and the like.); Hydroxy (low) alkoxycarbonyl (e.g. 2-hydroxyethoxycarbonyl, 2- (or 3) -hydroxy-propoxycarbonyl and the like), lower alkoxy (low) alkoxycarbonyl (e.g. 2-methoxyethoxycarbonyl, 2-ethoxyethoxycarbonyl, 2- (or 3) methoxy (or ethoxy) propoxycarbonyl and the like); substituted or unsubstituted ar (lower) alk-oxycarbonyl (e.g. benzyloxycarbonyl, p-bromobenzyloxycarbonyl, o-methoxybenzyloxycarbonyl, phenethyloxycarbonyl and the like); Ar (low) alkoxy (low) alkoxycarbonyl (e.g. 2-benzyloxyethoxycarbonyl, 2- (or 3) -benzyloxypropoxy-carbonyl and the like); Aryloxy (lower) alkoxycarbonyl (e.g. 2-phenoxyethoxycarbonyl, 2- (or 3) -phenoxypropoxycarbonyl and the like); N- or N, N- (di) substituted amino (lower rig) alkoxycarbonyl, such as N- or N, N- (di) (lower) alkylamino-no (lower) alkoxycarbonyl [e.g. l- (or 2) - [N-methyl (or -N, N-dimethyl) amino] ethoxycarbonyl, 3- (or 2) - (N, N-dimethylaminopropoxycarbonyl), l- (or 2) - [N -Ethyl (or -N, N-diethyl) amino] ethoxycarbonyl or 1- (or 2) -N-methyl-N-ethylamino) ethoxycarbonyl and the like] or N-lower alkyl-N-ar (low) alkylamino (lower) alkoxycarbonyl (e.g. N-methyl-N-benzylaminoethoxycarbonyl and the like), substituted or unsubstituted aryloxycarbonyl (e.g. phenoxycarbonyl, tolyloxycarbonyl, xylyloxycarbonyl, p-chlorophenoxycarbonyl and the like) and the like, and in addition be on it noted that R2 and R3 may be the same or different.

Der Ausdruck «niederes Alkyl» kann umfassen einen monovalenten Rest von geradkettigen (unverzweigten) und verzweigtkettigen niederen Alkanen, und geeignete niedere Alkylgruppen können vorzugsweise sein Methyl, Äthyl, Pro-pyl, Isopropyl, Butyl, Isobutyl, t-Butyl, Pentyl, Neopentyl, Hexyl, Heptyl, Octyl und dgl., insbesondere solche der Cj-C^ -Alkylgruppen und besonders bevorzugt Methyl. The term "lower alkyl" can include a monovalent radical of straight-chain (unbranched) and branched-chain lower alkanes, and suitable lower alkyl groups can preferably be methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, t-butyl, pentyl, neopentyl, Hexyl, heptyl, octyl and the like, especially those of the Cj-C ^ alkyl groups and particularly preferably methyl.

Der Ausdruck «niederes Alkanoyl» kann umfassen For-myl, Acetyl, Propionyl, Butyryl, Isobutyryl, Valeryl, Isovaleryl, Pivaloyl und dgl., worunter Formyl am meisten bevorzugt ist. The term "lower alkanoyl" can include formyl, acetyl, propionyl, butyryl, isobutyryl, valeryl, isovaleryl, pivaloyl and the like, among which formyl is most preferred.

«Methyl, das niederes Alkoxy trägt», das für R5a steht, "Methyl which carries lower alkoxy" which stands for R5a,

kann umfassen Mono-niedrigalkoxymethyl, wie Methoxy-methyl, Äthoxymethyl und dgl., vorzugsweise Di-niedrig-alkoxymethyl, wie gem-Di(niedrig)alkoxymethyl, wie Di-methoxymethyl, Diäthoxymethyl, Dipropoxymethyl und dgl., worunter l,l-gem-Di(niedrig)alkoxymethyl besonders bevorzugt ist. may include mono-lower alkoxymethyl such as methoxymethyl, ethoxymethyl and the like, preferably di-lower alkoxymethyl such as gem-di (lower) alkoxymethyl such as di-methoxymethyl, diethoxymethyl, dipropoxymethyl and the like, including l, l-gem -Di (low) alkoxymethyl is particularly preferred.

«Methyl, das niederes Alkylendioxy trägt», das für R5a steht, kann vorzugsweise umfassen gem-Niedrigalkylendioxy- “Methyl carrying lower alkylenedioxy” which stands for R5a can preferably comprise gem-Niederalkylenendioxy-

methyl, z.B. l,3-Dioxolan-2-yl, 4-Methyl-l,3-dioxolan-2-yl, 4,5-Dimethyl-l,3-dioxolan-2-yl und dgl. methyl, e.g. l, 3-dioxolan-2-yl, 4-methyl-l, 3-dioxolan-2-yl, 4,5-dimethyl-l, 3-dioxolan-2-yl and the like.

«Methyl, das niederes Alkanoyloxy trägt», das für R5a steht, wobei der niedere Alkanoylrest die gleichen Bedeutun- “Methyl which carries lower alkanoyloxy” which stands for R5a, where the lower alkanoyl radical has the same meaning

5 gen hat wie oben angegeben wird, kann vorzugsweise umfassen gem-Di(niedrig)alkanoyloxymethyl, wie Diacetoxymethyl, Dipropionyloxymethyl und dgl. 5 gene as indicated above may preferably include gem-di (lower) alkanoyloxymethyl such as diacetoxymethyl, dipropionyloxymethyl and the like.

Die erfindungsgemäss zu verwendenden Ausgangsverbindungen umfassen bekannte und neue Verbindungen und sie io können wie folgt hergestellt werden: The starting compounds to be used according to the invention include known and new compounds and they can be prepared as follows:

Die in dem Verfahren 1 verwendete Ausgangsverbindung (II) kann hergestellt werden durch Umsetzung des 4-substi-tuierten Acetoacetats (IIA) und eines Aldehyds (IIB), wie in dem folgenden Reaktionsschema angegeben: The starting compound (II) used in Process 1 can be prepared by reacting the 4-substituted acetoacetate (IIA) and an aldehyde (IIB) as shown in the following reaction scheme:

15 15

R^C0CH2-R3 + R ■"* Ra"C0|j"R3 R ^ C0CH2-R3 + R ■ "* Ra" C0 | j "R3

CHO CH CHO CH

Ò"r1 Ò "r1

(iia) (iib) od (iia) (iib) or

25 worin R1, R3 und R5a jeweils die oben angegebenen Bedeutungen haben. 25 wherein R1, R3 and R5a each have the meanings given above.

Die in dem Verfahren 1 verwendete andere Ausgangs Verbindung (III) kann hergestellt werden aus einer Acetylenver-bindung (IIIA) und Ammoniak oder einem Salz davon oder The other starting compound (III) used in the method 1 can be prepared from an acetylene compound (IIIA) and ammonia or a salt thereof or

30 aus einer 4-substituierten Acetoacetat-Verbindung (IIIB) und Ammoniak oder einem Salz davon, wie in dem folgenden Reaktionsschema angegeben: 30 from a 4-substituted acetoacetate compound (IIIB) and ammonia or a salt thereof, as indicated in the following reaction scheme:

35 © R4-C'CH-R2 + NH3 + R4-C=CH-R2 35 © R4-C'CH-R2 + NH3 + R4-C = CH-R2

Ah2 Ah2

(iiia) (hd (iiia) (hd

40 worin R2 und R4 jeweils die oben angegebenen Bedeutungen haben; 40 wherein R2 and R4 each have the meanings given above;

© R4-C-CH7R2 + NH. R4-C=CH-R2 © R4-C-CH7R2 + NH. R4-C = CH-R2

w Ii 2 3 j w Ii 2 3 j

45 0 nh2 45 0 nh2

(iiib) (iii) (iiib) (iii)

worin R2 und R4 jeweils die oben angegebenen Bedeutungen wherein R2 and R4 each have the meanings given above

50 haben. Have 50.

Verfahren zur Herstellung von 1,4-Dihydropyridin-Verbindungen (I) werden nachfolgend näher erläutert. Processes for the preparation of 1,4-dihydropyridine compounds (I) are explained in more detail below.

Verfahren 1 Procedure 1

55 Dieses Verfahren bezieht sich auf die Herstellung einer Verbindung (1-1) durch Umsetzung einer Verbindung (II) mit einer Aminoverbindung (III). 55 This process relates to the preparation of a compound (1-1) by reacting a compound (II) with an amino compound (III).

Jede der Ausgangsverbindungen (II) und (III) umfasst auch die cis-trans-Isomeren als Folge der Doppelbindung und Each of the starting compounds (II) and (III) also includes the cis-trans isomers as a result of the double bond and

60 beide eis- und trans-Isomeren sind im Hinblick auf die Verbindungen (1-1) zueinander äquivalent und deshalb fallen jedes Isomere und jede beliebige Mischung der Isomeren dieser Ausgangsverbindungen (II) und (III) in den Rahmen dieses Verfahrens. Both eis and trans isomers are equivalent to one another with regard to compounds (1-1) and therefore any isomer and any mixture of the isomers of these starting compounds (II) and (III) fall within the scope of this process.

65 Die Umsetzung kann bei Umgebungstemperatur oder unter Erwärmen oder unter Erhitzen durchgeführt werden. Die Umsetzung kann auch in Abwesenheit eines Lösungsmittels durchgeführt werden, sie wird jedoch in der Regel in einem 65 The reaction can be carried out at ambient temperature or with heating or with heating. The reaction can also be carried out in the absence of a solvent, but it is usually carried out in one

5 5

633266 633266

geeigneten Lösungsmittel, wie Benzol, Toluol, Xylol, Chloroform, Tetrachlorkohlenstoff, Methylenchlorid, Äthylenchlorid, Methanol, Propanol, Butanol, Wasser oder in anderen konventionellen Lösungsmitteln, durchgeführt. Die Reaktionen können in der Regel in Gegenwart eines Agens, wie z.B. einer Säure (wie Essigsäure), einer Base (wie Pyridin oder Picolin) oder in einer konventionellen Pufferlösung, beschleunigt werden. Diese Agentien wirken als Reaktionsbeschleuniger und sie können als Lösungsmittel verwendet werden, wenn sie flüssig sind. Die Reaktionen können auch durch Erhitzen beschleunigt werden. Die Reaktionsbedingungen können in Abhängigkeit von der Art der verwendeten Reaktanten variieren. suitable solvents, such as benzene, toluene, xylene, chloroform, carbon tetrachloride, methylene chloride, ethylene chloride, methanol, propanol, butanol, water or in other conventional solvents. The reactions can usually be carried out in the presence of an agent such as e.g. an acid (such as acetic acid), a base (such as pyridine or picoline) or in a conventional buffer solution. These agents act as reaction accelerators and can be used as solvents if they are liquid. The reactions can also be accelerated by heating. The reaction conditions can vary depending on the type of reactants used.

Bezüglich der Art der Reaktion dieses Verfahrens sei bemerkt, dass das Verfahren durchgeführt werden kann beispielsweise durch Umsetzung einer Mischung aus dem 4-sub-stituierten Acetoacetat (IIA), dem Aldehyd (1IB) und der Aminoverbindung (III) oder alternativ durch Umsetzung der Ace-tylenverbindung (IIIA) zuerst mit Ammoniak oder einem Salz davon und dann mit der Verbindung (II). Regarding the type of reaction of this method, it should be noted that the method can be carried out, for example, by reacting a mixture of the 4-sub-substituted acetoacetate (IIA), the aldehyde (1IB) and the amino compound (III) or alternatively by reacting the Ace -tylene compound (IIIA) first with ammonia or a salt thereof and then with compound (II).

Das in der obigen Reaktion verwendete Ammoniaksalz kann umfassen ein anorganisches Ammoniumsalz, wie Ammoniumchlorid oder Ammoniumsulfat, und ein organisches Ammoniumsalz, wie Ammoniumacetat. The ammonia salt used in the above reaction may include an inorganic ammonium salt such as ammonium chloride or ammonium sulfate and an organic ammonium salt such as ammonium acetate.

Verfahren 2 Procedure 2

Dieses Verfahren bezieht sich auf die Herstellung einer Verbindung (1-2) durch Hydrolyse einer Verbindung (1-1'). This method relates to the preparation of a compound (1-2) by hydrolysis of a compound (1-1 ').

Die Verbindung (1-1') kann wie in dem obigen Verfahren 1 erläutert hergestellt werden. Bei diesem Verfahren werden die gem-Di(niedrig)alkoxy-, gem-Di(niedrig)alkanoyloxy- und gem-Niedrig-alkylendioxy-Gruppen, für die R4,a oder R5'a in der Verbindung (1-1') stehen, durch Hydrolyse in die Oxo-gruppe umgewandelt. The compound (1-1 ') can be prepared as explained in the above method 1. In this process, the gem-di (lower) alkoxy, gem-di (lower) alkanoyloxy and gem-lower alkylenedioxy groups for which R4, a or R5'a in compound (1-1 ') stand , converted into the oxo group by hydrolysis.

Die Hydrolyse kann auf konventionelle Weise durchgeführt werden, wie sie üblicherweise für die Verseifung (Spaltung) der sogenannten Acetal-, Ketal- oder Acylal-Funktion in die entsprechende Carbonylfunktion angewendet wird. Insbesondere wird die Hydrolyse für eine gem-Di(niedrig)alkoxy-und gem-Niedrigalkylendioxy-Gruppe z.B. vorzugsweise unter Anwendung einer sauren Hydrolyse, d.h. in Gegenwart einer Säure, wie z.B. einer anorganischen Säure (wie Chlorwasserstoffsäure, Schwefelsäure und dgl.) oder einer organischen Säure (wie Ameisensäure, Essigsäure, Trifluoressigsäure, p-Toluolsulfonsäure und dgl.), durchgeführt, und die Hydrolyse für eine gem-Di(niedrig)alkanoyloxy-Gruppe wird vorzugsweise unter Anwendung der oben genannten sauren Hydrolyse oder alternativ unter Anwendung einer basischen Hydrolyse, d.h. in Gegenwart einer Base, wie z.B. einer anorganischen Base (wie Natriumhydroxid, Kaliumhydroxid, Natriumcarbonat, Kaliumcarbonat und dgl.) oder einer organischen Base (wie Natriummethylat, Natriumäthylat, Kalium-methylat, Kaliumäthylat, Pyridin, Picolin und dgl.), durchgeführt. The hydrolysis can be carried out in a conventional manner, as is usually used for the saponification (cleavage) of the so-called acetal, ketal or acylal function in the corresponding carbonyl function. In particular, hydrolysis for a gem-di (lower) alkoxy and gem-lower alkylenedioxy group e.g. preferably using acidic hydrolysis, i.e. in the presence of an acid, e.g. an inorganic acid (such as hydrochloric acid, sulfuric acid and the like) or an organic acid (such as formic acid, acetic acid, trifluoroacetic acid, p-toluenesulfonic acid and the like), and hydrolysis for a gem-di (lower) alkanoyloxy group is preferred using the above acid hydrolysis or alternatively using basic hydrolysis, ie in the presence of a base, e.g. an inorganic base (such as sodium hydroxide, potassium hydroxide, sodium carbonate, potassium carbonate and the like) or an organic base (such as sodium methylate, sodium ethylate, potassium methylate, potassium ethylate, pyridine, picoline and the like).

Die Hydrolyse kann in einem geeigneten konventionellen Lösungsmittel, wie Wasser, Aceton, Methyläthylketon, Di-oxan, Äthanol, Methanol, N,N-Dimethylformamid, N-Me-thylmorpholin oder Dimethylsulfoxid, in einer beliebigen Mischung davon oder in einer Pufferlösung davon durchgeführt werden. Die Reaktionstemperatur unterliegt keinen Beschränkungen und die Umsetzung wird in der Regel unter Kühlen, bei Raumtemperatur oder bei etwas erhöhter Temperatur durchgeführt. The hydrolysis can be carried out in a suitable conventional solvent such as water, acetone, methyl ethyl ketone, di-oxane, ethanol, methanol, N, N-dimethylformamide, N-methylmorpholine or dimethyl sulfoxide, in any mixture thereof or in a buffer solution thereof . The reaction temperature is not subject to any restrictions and the reaction is usually carried out under cooling, at room temperature or at a slightly elevated temperature.

Verfahren 3 Procedure 3

Dieses Verfahren betrifft die Herstellung einer Verbindung (1-3) durch Umsetzung der Verbindung (1-2) mit Hy-droxylamin oder einem Salz davon. This method relates to the preparation of a compound (1-3) by reacting the compound (1-2) with hydroxylamine or a salt thereof.

Bei diesem Verfahren wird die Formylgruppe der Ausgangsverbindung (1-2) in die Hydroxyiminomethylgruppe umgewandelt. Die Verbindung (1-2) kann nach dem vorstehend beschriebenen Verfahren 2 hergestellt werden. In this process, the formyl group of the starting compound (1-2) is converted into the hydroxyiminomethyl group. The compound (1-2) can be prepared by the method 2 described above.

5 Bei dem bevorzugten Hydroxylaminsalz kann es sich um ein Salz mit einer Säure, wie z.B. einer anorganischen Säure (wie Chlorwasserstoffsäure, Schwefelsäure und dgl.) oder einer organischen Säure (wie Essigsäure und dgl.), handeln. 5 The preferred hydroxylamine salt can be a salt with an acid, e.g. an inorganic acid (such as hydrochloric acid, sulfuric acid and the like) or an organic acid (such as acetic acid and the like).

Die Umsetzung wird auf übliche Weise durchgeführt, z.B. io in Gegenwart eines Katalysators, wie z.B. einer Säure (wie Chlorwasserstoffsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Ameisensäure, Essigsäure, p-Toluolsulfonsäure, Bortrifluorid, Siliciumtetrafluorid oder Titantetrachlorid), in einem basischen Zustand, der durch Verwendung von freiem Hydroxyl-15 amin erzeugt wird, oder in einer sauren oder basischen konventionellen Pufferlösung, und in der Regel wird sie in einem geeigneten konventionellen Lösungsmittel, wie Wasser, Di-oxan, Äthanol, Methanol oder Dimethylformamid oder in einer beliebigen Mischung davon, durchgeführt. The reaction is carried out in the usual way, e.g. io in the presence of a catalyst, e.g. an acid (such as hydrochloric acid, hydrobromic acid, sulfuric acid, formic acid, acetic acid, p-toluenesulfonic acid, boron trifluoride, silicon tetrafluoride or titanium tetrachloride), in a basic state, which is generated by using free hydroxyl-15 amine, or in an acidic or basic conventional buffer solution , and usually it is carried out in a suitable conventional solvent such as water, di-oxane, ethanol, methanol or dimethylformamide or in any mixture thereof.

Die Reaktionstemperatur unterliegt keinen Beschränkungen und die Umsetzung wird in der Regel unter Kühlen, bei Raumtemperatur oder bei etwas erhöhter Temperatur durchgeführt. The reaction temperature is not subject to any restrictions and the reaction is usually carried out under cooling, at room temperature or at a slightly elevated temperature.

Verfahren 4 Procedure 4

Dieses Verfahren betrifft die Herstellung einer Verbindung (1-4) durch Umsetzung der Verbindung (1-3') mit einem Dehydratisierungsmittel. Die Oximverbindüng (1-3') kann nach dem vorstehend beschriebenen Verfahren 3 hergestellt werden. This process relates to the preparation of a compound (1-4) by reacting the compound (1-3 ') with a dehydrating agent. The oxime compound (1-3 ') can be produced according to method 3 described above.

Zu geeigneten Dehydratisierungsmitteln gehören konventionelle organische oder anorganische Dehydratisierungsmittel, wie z.B. eine anorganische Säure (wie Schwefelsäure, Phosphorsäure, Polyphosphorsäure und dgl.), eine organische Säure (wie Ameisensäure, Essigsäure, Äthansulfonsäure, p-Toluolsulfonsäure und dgl.), ein organisches Säureanhydrid (wie Essigsäureanhydrid, Benzoesäureanhydrid, Phthalsäure-anhydrid und dgl.), ein organisches Säurehalogenid (wie Ace-tylchlorid, Benzoylchlorid, Trichloracetylchlorid, Mesylchlo-rid, Tosylchlorid, Äthylchlorformiat, Phenylchlorformiat und dgl.); eine anorganische Halogenverbindung (z.B. Thionyl-chlorid, Phosphorpentachlorid, Phosphoroxychlorid, Phos-phortribromid, Zinn(IV)chlorid, Titantetrachlorid und dgl.); ein Carbodiimid (z.B. N,N'-Dicyclohexylcarbodiimid, N-Cyclo-hexyl-N'-morpholinoäthylcarbodiimid und dgl.), N,N'-Car-bonyldiimidazol; Pentamethylenketen-N-cyclohexylimin; Äthoxyacetylen; 2-Äthyl-7-hydroxyisoxazoIiumsalz; eine andere Phosphorverbindung (z.B. Phosphorpentoxid, Polyphos-phorsäureäthylester, Triäthylphosphat oder Phenylphosphat) und dgl. oder eine Mischung davon. Wenn eine Säure als Dehydratisierungsmittel verwendet wird, kann die Reaktion auch in Gegenwart ihres Salzes, wie z.B. ihres Alkalimetallsalzes (wie Natrium- oder Kaliumsalzes) oder dgl., durchgeführt werden. Suitable dehydrating agents include conventional organic or inorganic dehydrating agents such as e.g. an inorganic acid (such as sulfuric acid, phosphoric acid, polyphosphoric acid and the like), an organic acid (such as formic acid, acetic acid, ethanesulfonic acid, p-toluenesulfonic acid and the like), an organic acid anhydride (such as acetic anhydride, benzoic anhydride, phthalic anhydride and the like) , an organic acid halide (such as acetyl chloride, benzoyl chloride, trichloroacetyl chloride, mesyl chloride, tosyl chloride, ethyl chloroformate, phenyl chloroformate and the like); an inorganic halogen compound (e.g. thionyl chloride, phosphorus pentachloride, phosphorus oxychloride, phosphorus tribromide, tin (IV) chloride, titanium tetrachloride and the like); a carbodiimide (e.g. N, N'-dicyclohexylcarbodiimide, N-cyclo-hexyl-N'-morpholinoethylcarbodiimide and the like), N, N'-carbonyldiimidazole; Pentamethylene ketene-N-cyclohexylimine; Ethoxyacetylene; 2-ethyl-7-hydroxyisoxazoium salt; another phosphorus compound (e.g. phosphorus pentoxide, polyphosphoric acid ethyl ester, triethyl phosphate or phenyl phosphate) and the like, or a mixture thereof. If an acid is used as the dehydrating agent, the reaction can also be carried out in the presence of its salt, e.g. their alkali metal salt (such as sodium or potassium salt) or the like.

Die Umsetzung wird in der Regel in einem konventionellen Lösungsmittel, wie Diäthyläther, Dimethylformamid, Pyridin, Essigsäure, Ameisensäure, Benzol, Tetrachlorkohlenstoff, Chloroform, Methylenchlorid, Tetrahydrofuran, Di-oxan und dgl., durchgeführt und in der Regel wird sie bei Raumtemperatur oder unter Erhitzen durchgeführt und die Reaktionstemperatur unterliegt keinen Beschränkungen. The reaction is usually carried out in a conventional solvent such as diethyl ether, dimethylformamide, pyridine, acetic acid, formic acid, benzene, carbon tetrachloride, chloroform, methylene chloride, tetrahydrofuran, di-oxane and the like, and is usually carried out at room temperature or below Heating performed and the reaction temperature is not restricted.

Dieses Dehydratationsverfahren kann auch nach dem vorstehend beschriebenen Kondensationsverfahren ohne Isolierung des Oxims (1-3') durchgeführt werden. Dieser Fall fällt ebenfalls in den Rahmen der vorliegenden Erfindung. This dehydration process can also be carried out according to the condensation process described above without isolation of the oxime (1-3 '). This case also falls within the scope of the present invention.

Das Reaktionsprodukt kann von der Reaktionsmischung abgetrennt und isoliert und beispielsweise durch Extraktion mit einem geeigneten Lösungsmittel, durch Chromatographie, The reaction product can be separated from the reaction mixture and isolated and, for example, by extraction with a suitable solvent, by chromatography,

25 25th

30 30th

35 35

40 40

45 45

50 50

55 55

60 60

633266 633266

6 6

Ausfällung, Umkristallisation und dgl., gereinigt werden. Precipitation, recrystallization and the like can be cleaned.

Die erhaltene Verbindung (I) umfasst häufig mindestens ein Paar von optischen Isomeren als Folge der Anwesenheit eines asymmetrischen Kohlenstoffatoms in der 4-Position des 1,4-Dihydropyridin-Kerns, und sie kann in Form jedes optischen Isomeren oder in Form einer racemischen Mischung vorliegen. Die racemische Verbindung kann nach einem konventionellen Verfahren für die Aufspaltung einer racemischen Mischung in ihre jeweiligen optischen Isomeren aufgetrennt werden, beispielsweise durch chemische Aufspaltung der Salze des Diastereoisomeren mit einer konventionellen optisch aktiven Säure (wie Weinsäure oder Kampfersulfonsäure und dgl.). The compound (I) obtained often comprises at least one pair of optical isomers due to the presence of an asymmetric carbon atom in the 4-position of the 1,4-dihydropyridine nucleus, and can be in the form of any optical isomer or in the form of a racemic mixture . The racemic compound can be separated into its respective optical isomers by a conventional method for resolving a racemic mixture, for example, by chemically decomposing the salts of the diastereoisomer with a conventional optically active acid (such as tartaric acid or camphor sulfonic acid and the like).

Bezüglich der Verwendbarkeit der nach dem vorstehend beschriebenen Verfahren hergestellten Verbindung (I) sei bemerkt, dass die Verbindung (I) eine gefässerweiternde Wirkung aufweist und dass sie sich für die therapeutische Behandlung von Bluthochdruck (Hypertension) und von Herzgefässerkrankungen, wie Coronarinsuffizienz, Angina pectoris oder Myocardinfarkt, eignet. Regarding the usability of the compound (I) prepared by the process described above, it should be noted that the compound (I) has a vasodilatory effect and that it is suitable for the therapeutic treatment of high blood pressure (hypertension) and cardiovascular diseases such as coronary insufficiency, angina pectoris or Myocardial infarction.

Für therapeutische Zwecke können die 1,4-Dihydropyri-din-Verbindungen (I) oral in einer täglichen Dosis von 0,1 bis 500 mg, vorzugsweise von 1 bis 50 mg, verabreicht werden. For therapeutic purposes, the 1,4-dihydropyridine compounds (I) can be administered orally in a daily dose of 0.1 to 500 mg, preferably 1 to 50 mg.

Verabreicht werden sie vorzugsweise in Form eines Arzneimittels, welches als Wirkstoff die 1,4-Dihydropyridin-Ver-bindungen (I) in einer Menge von 0,01 bis 500 mg, vorzugsweise von 0,1 bis 250 mg, pro Dosiseinheit für die orale und parenterale Verwendung enthält. They are preferably administered in the form of a medicament which contains the 1,4-dihydropyridine compounds (I) as an active ingredient in an amount of 0.01 to 500 mg, preferably 0.1 to 250 mg, per dose unit for the oral route and contains parenteral use.

Bei der Bestimmung der Menge des Wirkstoffes in der Dosiseinheitsform müssen die Aktivität des Wirkstoffes sowie die Grösse des Patienten in Betracht gezogen werden. Für die Verabreichung dieses Arzneimittels können die Wirkstoffe in der Regel in Form einer Tablette, eines Körnchens, eines Pulvers, einer Kapsel, eines Suppositoriums, einer Suspension, einer Lösung und dgl. vorliegen. Zu verwendbaren pharmazeutischen Trägern oder Verdünnungsmitteln gehören feste oder flüssige nicht-toxische, pharmazeutisch verträgliche Substanzen. Beispiele für feste oder flüssige Träger oder Verdünnungsmittel sind Lactose, Magnesiumstearat, Kaolin, Saccharose, Maisstärke, Talk, Stearinsäure, Gelatine, Agar, Pektin, Akaziengummi, Erdnussöl, Olivenöl oder Sesamöl, Kakaobutter oder andere konventionelle Materialien. In entsprechender Weise kann der Träger oder das Verdünnungsmittel auch ein Zeitverzögerungsmaterial, wie z.B. ein Glyceryi-monostearat, Glyceryldistearat, ein Wachs und dgl., enthalten. When determining the amount of the active ingredient in the dosage unit form, the activity of the active ingredient and the size of the patient must be taken into account. For the administration of this drug, the active ingredients can usually be in the form of a tablet, a granule, a powder, a capsule, a suppository, a suspension, a solution and the like. Pharmaceutical carriers or diluents that can be used include solid or liquid non-toxic, pharmaceutically acceptable substances. Examples of solid or liquid carriers or diluents are lactose, magnesium stearate, kaolin, sucrose, corn starch, talc, stearic acid, gelatin, agar, pectin, acacia, peanut oil, olive oil or sesame oil, cocoa butter or other conventional materials. Similarly, the carrier or diluent can also be a time delay material such as e.g. a glyceryi monostearate, glyceryl distearate, a wax and the like.

Es können die verschiedensten pharmazeutischen Präparate verwendet werden. Wenn ein fester Träger verwendet wird, kann das Präparat tablettiert, in einer harte Gelatinekapsel eingebettet oder in Form einer Pille oder Pastille verwendet werden. A wide variety of pharmaceutical preparations can be used. If a solid carrier is used, the preparation can be tableted, embedded in a hard gelatin capsule or used in the form of a pill or lozenge.

Um die Brauchbarkeit der Verbindung (I) zu erläutern, wurden mit den nachfolgend angegebenen Verbindungen pharmazeutische Tests durchgeführt. Die dabei erzielten Testergebnisse sind ebenfalls nachfolgend angegeben. In order to explain the usefulness of the compound (I), pharmaceutical tests were carried out on the following compounds. The test results obtained are also shown below.

Die pharmakologische Aktivität der 1,4-Dihydropyridin-Verbindungen der Formel (I) wurde durch Standardverfahren bestimmt, d.h. durch intravenöse Verabreichung der 1,4-Di-hydropyridin-Verbindungen an mit Pentobarbital anästhesierte Hunde und Aufzeichnung des Coronarblutstromes. The pharmacological activity of the 1,4-dihydropyridine compounds of formula (I) was determined by standard methods, i.e. by intravenous administration of the 1,4-di-hydropyridine compounds to dogs anesthetized with pentobarbital and recording of the coronary blood flow.

Verbindung A: Dimethyl-2,6-dimethyl-4-(2-nitrophenyl)--3,5-dicarboxylat Compound A: Dimethyl-2,6-dimethyl-4- (2-nitrophenyl) -3,5-dicarboxylate

Verbindung B: Dimethyl-2-methyl-4-(2-cyanophenyl)-6--cyano-3,5-dicarboxylat. Compound B: Dimethyl-2-methyl-4- (2-cyanophenyl) -6-cyano-3,5-dicarboxylate.

TABELLE TABLE

Zunahme des Coronarblutstromes (%) Coronary Blood Flow Increase (%)

Die in % angegebenen Werte wurden verglichen mit dem The values given in% were compared with the

Kontrollwert [29,5 ± 5,5 ml/Min.] Control value [29.5 ± 5.5 ml / min.]

10 10th

15 15

Dosis [ig/Kg Dose [ig / kg

getestete Verbindung tested connection

64 64

250 250

1000 1000

A A

169 169

118 118

tot dead

B B

173 173

159 159

156 156

Die Verbindung A ist unter dem Gattungsnamen «Nifedi-pine» bekannt und als Coronarvasodilatator bereits auf dem Markt. The compound A is known under the generic name “Nifedi-pine” and is already on the market as a coronary vasodilator.

Die Erfindung wird durch die folgenden Beispiele, in de-20 nen die Synthesen einiger spezifischer Verbindungen beschrieben werden, näher erläutert, ohne jedoch darauf beschränkt zu sein. The invention is illustrated by the following examples, in which the syntheses of some specific compounds are described, but is not limited thereto.

Herstellung der Ausgangsprodukte Production of the starting products

25 25th

Beispiel 1 example 1

1-i) 80,5 g Natriummetall wurden in 960 ml Methanol gelöst und dann eingeengt zur Herstellung von 470 ml einer Suspension von Natriummethylat in Methanol. Zu dieser 30 Suspension wurden 129 g 2,2-DichIoressigsäure mit einer solchen Geschwindigkeit zugetropft, dass das Lösungsmittel unter schwachem exothermen Kochen unter Rückfluss gehalten wurde und die Mischung wurde unter Rühren 3,5 Stunden lang unter Rückfluss erhitzt. Nachdem die dabei erhaltene 35 Lösung bis auf unter 10°C abgekühlt worden war, wurde eine Mischung aus 200 ml Methanol und 100 g wasserfreiem Chlorwasserstoff über einen Zeitraum von % h unter 10°C zugetropft und die Mischung wurde 18 h lang bei Raumtemperatur gerührt. Die Reaktionsmischung wurde unter Ab-40 kühlen auf unterhalb 10°C neutralisiert durch Behandlung mit einer methanolischen Lösung von Natriummethylat, die aus 32 g Natriummetall und 400 ml Methanol hergestellt worden war, filtriert und die Niederschläge wurden mit 150 ml Methanol gewaschen. Das Filtrat und die Waschwässer wur-45 den miteinander vereinigt und unter vermindertem Druck bei 30°C zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wurde durch Dekantieren mit Benzol (einmal mit 200 ml und zusätzlich zweimal mit 100 ml-Portionen) extrahiert. Die Benzolextrakte wurden miteinander vereinigt und unter verminder-50 tem Druck zur Trockne eingedampft und der Rückstand wurde durch Destillation unter vermindertem Druck fraktioniert, wobei man 89,5 g eines öligen Methyl-2,2-dimethoxy-acetats erhielt, Kp. 68 bis 69°C/20 mmHg. 1-i) 80.5 g of sodium metal was dissolved in 960 ml of methanol and then concentrated to produce 470 ml of a suspension of sodium methylate in methanol. To this suspension, 129 g of 2,2-dichloroacetic acid was added dropwise at such a rate that the solvent was refluxed with weak exothermic boiling, and the mixture was refluxed with stirring for 3.5 hours. After the resulting solution was cooled to below 10 ° C, a mixture of 200 ml of methanol and 100 g of anhydrous hydrogen chloride was added dropwise over a period of% h below 10 ° C, and the mixture was stirred at room temperature for 18 hours. The reaction mixture was neutralized with cooling down to below 10 ° C. by treatment with a methanolic solution of sodium methylate, which had been prepared from 32 g of sodium metal and 400 ml of methanol, and the precipitates were washed with 150 ml of methanol. The filtrate and the washing water were combined and evaporated to dryness at 30 ° C. under reduced pressure. The residue was extracted by decanting with benzene (once with 200 ml and additionally twice with 100 ml portions). The benzene extracts were combined and evaporated to dryness under reduced pressure and the residue was fractionated by distillation under reduced pressure to give 89.5 g of an oily methyl 2,2-dimethoxy acetate, bp 68 to 69 ° C / 20 mmHg.

Andererseits wurden 18,28 g Natriummetall in 300 ml 55 Methanol gelöst und das Methanol wurde durch Verdampfen unter vermindertem Druck entfernt. Der Rückstand wurde in etwa 700 ml wasserfreiem Toluol suspendiert und die Suspension wurde unter Atmosphärendruck auf 200 ml eingeengt, wobei man eine methanolfreie Suspension von 200 ml Na-60 triummethylat in Toluol erhielt. Zu dieser Suspension wurde eine Mischung aus 88,8 g Methyl-2,2-dimethoxyacetat, das oben hergestellt worden war, und 58,8 g Methylacetat bei 50 bis 60°C über einen Zeitraum von etwa 50 min zugetropft, danach wurde die Mischung unter Rühren 2,5 Stunden lang 65 unter Rückfluss erhitzt. Nach dem Abkühlen wurde die Reaktionsmischung in ein Gemisch aus Essigsäure und Eiswasser gegossen und dann wurde die saure Mischung eine Zeitlang gerührt. Die organische Schicht wurde gesammelt, mit On the other hand, 18.28 g of sodium metal was dissolved in 300 ml of 55 methanol, and the methanol was removed by evaporation under reduced pressure. The residue was suspended in about 700 ml of anhydrous toluene and the suspension was concentrated to 200 ml under atmospheric pressure to give a methanol-free suspension of 200 ml of Na-60 trium methylate in toluene. To this suspension was added a mixture of 88.8 g of methyl 2,2-dimethoxyacetate prepared above and 58.8 g of methyl acetate at 50 to 60 ° C over a period of about 50 minutes, after which the mixture heated to reflux with stirring for 2.5 hours. After cooling, the reaction mixture was poured into a mixture of acetic acid and ice water, and then the acidic mixture was stirred for a while. The organic layer was collected using

7 7

633266 633266

einer wässrigen Natriumbicarbonatlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck zur Trockne eingedampft. Der ölige Rückstand wurde unter vermindertem Druck destilliert, wobei man 82,27 g öliges Methyl-4,4-dimethoxyacetoacetat erhielt, Kp. 88 bis 91°C/ 5 mmHg. an aqueous sodium bicarbonate solution, dried over magnesium sulfate and evaporated to dryness under reduced pressure. The oily residue was distilled under reduced pressure to give 82.27 g of oily methyl 4,4-dimethoxyacetoacetate, bp 88-91 ° C / 5 mmHg.

1-ii) Zu einer Mischung von 5,0 g 2-Cyanobenzaldehyd, 7,39 g Methyl-4,4-dimethoxyacetoacetat und 0,458 g Essigsäure in 15 ml Benzol wurden portionsweise jeweils Yi einer Lösung von 390 mg Piperidin in 5 ml Benzol innerhalb eines Zeitraumes von jeweils 20 min zugegeben. Die Mischung wurde 2 h lang unter Rückfluss erhitzt und das dabei gebildete Wasser wurde während des Verlaufs der Reaktion azeotrop entfernt. Nach dem Abkühlen wurde die Reaktionsmischung mit einem Gemisch aus 50 ml Benzol und 30 ml Wasser geschüttelt und die organische Schicht wurde abgetrennt und mit einer verdünnten wässrigen Natriumbicarbonatlösung und Wasser gewaschen. Die wässrigen Waschwässer wurden mit 30 ml Benzol extrahiert. Der Benzolextrakt wurde mit der oben angegebenen organischen Schicht vereinigt, mit Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck zur Trockne eingedampft. Der ölige Rückstand (14,8 g) wurde an einer Silicagelkolonne (200 g) chro-matographiert und mit einem Benzol/Äthylacetat (Vol.-Ver-hältnis 25:1) eluiert, wobei man 6,90 g öliges Methyl-2-(2--cyanobenzyliden)-4,4-dimethoxyacetoacetat erhielt. Das Dünnschichtchromatogramm und das NMR-Spektrum dieses Produktes zeigten, dass es sich dabei um eine Mischung von zwei Stereoisomeren handelte. 1-ii) Yi a solution of 390 mg of piperidine in 5 ml of benzene was added in portions to a mixture of 5.0 g of 2-cyanobenzaldehyde, 7.39 g of methyl 4,4-dimethoxyacetoacetate and 0.458 g of acetic acid in 15 ml of benzene added over a period of 20 min each. The mixture was refluxed for 2 hours and the water formed was removed azeotropically during the course of the reaction. After cooling, the reaction mixture was shaken with a mixture of 50 ml of benzene and 30 ml of water, and the organic layer was separated and washed with a dilute aqueous sodium bicarbonate solution and water. The aqueous washings were extracted with 30 ml of benzene. The benzene extract was combined with the above organic layer, washed with water, dried over magnesium sulfate and evaporated to dryness under reduced pressure. The oily residue (14.8 g) was chromatographed on a silica gel column (200 g) and eluted with a benzene / ethyl acetate (vol. Ratio 25: 1), whereby 6.90 g of oily methyl-2- (2 - cyanobenzylidene) -4,4-dimethoxyacetoacetate. The thin layer chromatogram and the NMR spectrum of this product showed that it was a mixture of two stereoisomers.

NMR-Spektrum: 5 ppm (CDC13): NMR spectrum: 5 ppm (CDC13):

3,4 (3H, s); 3,48 (3H, s); 3,78 und 3,90 (3H, jeweils s); 4,82 und 5,09 (1H, jeweils s); 7,43 bis 7,8 (4H, m); 8,0 und 8,15 (1H, jeweils s). 3.4 (3H, s); 3.48 (3H, s); 3.78 and 3.90 (3H, each s); 4.82 and 5.09 (1H, each s); 7.43 to 7.8 (4H, m); 8.0 and 8.15 (1H, each s).

1-ii), anderes Beispiel 1-ii), another example

(1) Eine Lösung von 6,56 g 2-Cyanobenzaldehyd, 7,93 g 4,4-Dimethoxyacetessigsäuremethylester, 0,18 g Essigsäure und 0,17 g Piperidin in 40 ml Benzol wird während 5 Stunden unter Rühren und azeotropischer Entfernung des Wassers am Rückfluss zum Sieden erhitzt. Nach dem Abkühlen wird das Reaktionsgemisch mit Benzol verdünnt, hierauf zuerst mit Wasser und dann mit einer wässrigen Natriumbicarbonatlösung gewaschen und über Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wird unter vermindertem Druck entfernt und das verbleibende Öl (13,75 g) wird auf einer Säule von 420 g Silicagel mit einer Mischung (20:1 Vol. /Vol.) von Benzol und Äthylacetat als Elutionsmittel chromatographiert. Die die gewünschte Verbindung enthaltenden Fraktionen werden vereinigt und das Lösungsmittel wird unter vermindertem Druck abdestilliert, wobei 10,11 g 2-(2-Cyanobenzyliden)-4,4-di-methoxy-acetessigsäuremethylester (Gemisch der eis- und trans-Isomere) in Form eines gelblichen Öls erhalten werden. NMR-Spektrum: (1) A solution of 6.56 g of 2-cyanobenzaldehyde, 7.93 g of 4,4-dimethoxyacetoacetic acid, methyl ester, 0.18 g of acetic acid and 0.17 g of piperidine in 40 ml of benzene is stirred for 5 hours with azeotropic removal of the water heated to boiling at reflux. After cooling, the reaction mixture is diluted with benzene, then washed first with water and then with an aqueous sodium bicarbonate solution and dried over magnesium sulfate. The solvent is removed under reduced pressure and the remaining oil (13.75 g) is chromatographed on a column of 420 g of silica gel with a mixture (20: 1 v / v) of benzene and ethyl acetate as the eluent. The fractions containing the desired compound are combined and the solvent is distilled off under reduced pressure, 10.11 g of methyl 2- (2-cyanobenzylidene) -4,4-di-methoxyacetoacetate (mixture of the ice and trans isomers) in Form of a yellowish oil can be obtained. NMR spectrum:

5 ppm (CDCI3): 3,41 (s) ) 3,79 (s) ) 5 ppm (CDCI3): 3.41 (s)) 3.79 (s))

(6H), (3H), (6H), (3H),

3,49 (s) 3,92 (s) 3.49 (s) 3.92 (s)

4,83 (s) 4.83 (s)

5,11 (s) 8,07 (s) 5.11 (s) 8.07 (s)

8,16 (s) 8.16 (s)

(1H), 7,5 bis 8,0 (4H, m), (1H), 7.5 to 8.0 (4H, m),

(1H) (1H)

Nach derselben Arbeitsweise werden auch die folgenden Ausgangsprodukte erhalten: The following starting products are obtained in the same way:

(2) 2-(2-Methoxycarbonylbenzyliden)-4,4-dimethoxyacet-essigsäure-methylester (Gemisch der eis- und trans-Isomere). (2) 2- (2-Methoxycarbonylbenzylidene) -4,4-dimethoxyacet-acetic acid methyl ester (mixture of the ice and trans isomers).

NMR-Spektrum: NMR spectrum:

6 ppm (CDC13): 3,26 (s) 6 ppm (CDC13): 3.26 (s)

3,43 (s) 3.43 (s)

(6H) (6H)

3,56 (s) 3,83 (s) 3,87 (s) 3,89 (s) 3.56 (s) 3.83 (s) 3.87 (s) 3.89 (s)

4,67 (s) 4.67 (s)

(6H) (6H)

10 10th

15 15

(1H) (1H)

5,13 (s) J 5.13 (s) J

7,2 bis 8,1 (4H, m), 8,39 (s) 8,46 (s) 7.2 to 8.1 (4H, m), 8.39 (s) 8.46 (s)

(1H) (1H)

(3) 2-Chloräthylester der 2-(2-Cyanobenzyliden)-acetes-sigsäure (Gemisch der eis- und trans-Isomere). NMR-Spektrum: (3) 2-chloroethyl ester of 2- (2-cyanobenzylidene) -acetes-acetic acid (mixture of the ice and trans isomers). NMR spectrum:

6 ppm (CDCI3): 2,34 (s) j 20 i (3H) 6 ppm (CDCI3): 2.34 (s) j 20 i (3H)

2,50 (s) ) 2.50 (s))

3,6 bis 3,9 (2H, m), 4,3 bis 4,6 (2H, m), 7,25 bis 7,9 (4H, m), 3.6 to 3.9 (2H, m), 4.3 to 4.6 (2H, m), 7.25 to 7.9 (4H, m),

25 25th

8,00 (s) 7,88 (s) 8.00 (s) 7.88 (s)

(1H) (1H)

30 (4) 2-Äthoxyäthylester der 2-(2-Cyanobenzyliden)-acet-essigsäure (Gemisch der eis- und trans-Isomere). NMR-Spektrum: 30 (4) 2-ethoxyethyl ester of 2- (2-cyanobenzylidene) -acetic acetic acid (mixture of the ice and trans isomers). NMR spectrum:

S ppm (CDCI3): 1,15 (t, J = 6,5 Hz) ) S ppm (CDCI3): 1.15 (t, J = 6.5 Hz))

(3H), (3H),

35 1,23 (t, J = 6,5 Hz) J 35 1.23 (t, J = 6.5 Hz) J

2,35 (s) ) 2.35 (s))

(3H) (3H)

2,48 (s) 2.48 (s)

40 40

45 45

3,58 (2H, q, J = 6,5 Hz), 3,7 bis 3,8 (2H, m), 3.58 (2H, q, J = 6.5 Hz), 3.7 to 3.8 (2H, m),

4,3 bis 4,5 (2H, m), 7,30 bis 8,05 (4H, m), 4.3 to 4.5 (2H, m), 7.30 to 8.05 (4H, m),

7,95 (s) 7,91 (s) 7.95 (s) 7.91 (s)

(1H) (1H)

50 (5) 2-Phenoxyäthylester der 2-(2-Cyanobenzyliden)-acet-essigsäure (eines der eis- und trans-Isomere), Smp. 102,5 bis 104°C. 50 (5) 2-phenoxyethyl ester of 2- (2-cyanobenzylidene) -acetic acetic acid (one of the ice and trans isomers), mp. 102.5 to 104 ° C.

(6) 2-Benzyloxyäthylester der 2-(2-Cyanobenzyliden)-acet-essigsäure (Gemisch der eis- und trans-Isomere). 55 NMR-Spektrum: (6) 2-Benzyloxyethyl ester of 2- (2-cyanobenzylidene) -acetic acetic acid (mixture of the ice and trans isomers). 55 NMR spectrum:

§ ppm (CDCI3): 2,29 (s) I § ppm (CDCI3): 2.29 (s) I

(3H), (3H),

2,43 (s) 2.43 (s)

60 60

65 65

3,50 bis 3,85 (2H, m), 4,20 bis 4,60 (2H, m), 3.50 to 3.85 (2H, m), 4.20 to 4.60 (2H, m),

4,55 (s) ! 4.55 (s)!

(2H) (2H)

4,44 (s) j 7,15 bis 7,85 (9H, m), 7,96 (s) 4.44 (s) j 7.15 to 7.85 (9H, m), 7.96 (s)

7,83 (s) 7.83 (s)

(1H) (1H)

633266 633266

1-iii) Eine Mischung aus 6,8 g des oben erhaltenen Me-thyl-2-(2-cyanobenzyliden)-4,4-dimethoxyacetoacetats und 2,98 g Methyl-3-aminocrotonat wurde 2 h lang bei etwa 60°C unter Erwärmen gerührt und dann wurde die Temperatur allmählich erhöht und 10 h lang bei 100 bis 103°C gehalten. Während des Ablaufs der Reaktion wurden 3 ml n-Propyl-alkohol zu der Reaktionsmischung zugegeben, um die dabei erhaltene kristalline Masse aufzulösen. Die Reaktionsmischung wurde in einem Gemisch aus 9 ml Isopropyläther und 3 ml Methanol gelöst und eine Zeitlang stehengelassen, wobei man 6,39 g blassbraune feine Kristalle von Dimethyl-2--methyl-4-(2-cyanophenyl)-6-dimethoxymethyl-l,4-dihydro-pyridin-3,5-dicarboxylat erhielt; ein aliquoter Anteil davon wurde aus einem Diisopropyläther/Methanol (Vol.-Verhält-nis 1:1)-Gemisch umkristallisiert, wobei man die reinen Kristalle erhielt, F. 133 bis 134,5°C. 1-iii) A mixture of 6.8 g of the methyl 2- (2-cyanobenzylidene) -4,4-dimethoxyacetoacetate obtained above and 2.98 g of methyl 3-aminocrotonate was stirred at about 60 ° C for 2 hours stirred with heating and then the temperature was gradually raised and held at 100 to 103 ° C for 10 hours. During the course of the reaction, 3 ml of n-propyl alcohol was added to the reaction mixture to dissolve the crystalline mass thereby obtained. The reaction mixture was dissolved in a mixture of 9 ml of isopropyl ether and 3 ml of methanol and allowed to stand for a while, whereby 6.39 g of pale brown fine crystals of dimethyl-2-methyl-4- (2-cyanophenyl) -6-dimethoxymethyl-1 , 4-dihydro-pyridine-3,5-dicarboxylate; an aliquot of it was recrystallized from a diisopropyl ether / methanol (volume ratio 1: 1) mixture to give the pure crystals, mp 133 to 134.5 ° C.

NMR-Spektrum: S ppm (CDC13): NMR spectrum: S ppm (CDC13):

3,4 (3H), s); 3,48 (3H, s), 3,78 und 3,9 (3H, s), 4,83 und 5,09 (1H, s), 7,43 bis 7,8 (4H, m), 8,0 und 8,5 (1H, s). 3.4 (3H), s); 3.48 (3H, s), 3.78 and 3.9 (3H, s), 4.83 and 5.09 (1H, s), 7.43 to 7.8 (4H, m), 8, 0 and 8.5 (1H, s).

2-i) Zu einer Mischung aus 4,92 g Methyl-2-formyl-benzoat, 7,2 g Äthyl-4,4-diäthoxyacetoacetat und 0,36 g Essigsäure in 15 ml Benzol wurde portionsweise jeweils Yi einer Lösung von 306 mg Piperidin in 5 ml Benzol innerhalb eines Zeitraumes von jeweils 20 min zugegeben und die Mischung wurde 3 h lang unter Rückfluss erhitzt, wobei das gebildete Wasser azeotrop entfernt wurde. Nach dem Abkühlen wurde die Reaktionsmischung mit weiteren 25 ml Benzol verdünnt, 3mal mit Wasser und nacheinander mit einer verdünnten wässrigen Natriumbicarbonatlösung, Wasser und einer gesättigten Natriumchloridlösung gewaschen und über Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck abdestilliert, wobei man 12,7 g eines rötlichen Öls von rohem Äthyl-2-(2-methoxycarbonylbenzyliden)-4,4--diäthoxyacetoacetat erhielt, das ohne weitere Reinigung in der folgenden Reaktion verwendet wurde. 2-i) Yi of a solution of 306 mg was added in portions to a mixture of 4.92 g of methyl 2-formyl benzoate, 7.2 g of ethyl 4,4-diethoxyacetoacetate and 0.36 g of acetic acid in 15 ml of benzene Piperidine in 5 ml of benzene was added over a period of 20 minutes each and the mixture was heated under reflux for 3 hours, the water formed being removed azeotropically. After cooling, the reaction mixture was diluted with a further 25 ml of benzene, washed 3 times with water and successively with a dilute aqueous sodium bicarbonate solution, water and a saturated sodium chloride solution and dried over magnesium sulfate. The solvent was distilled off under reduced pressure to obtain 12.7 g of a reddish oil of crude ethyl 2- (2-methoxycarbonylbenzylidene) -4,4-diethoxyacetoacetate, which was used in the following reaction without further purification.

2-ii) Eine Mischung aus 12,7 g Äthyl-2-(2-methoxycar-bonylbenzyliden)-4,4-diäthoxyacetoacetat und 5,03 g Äthyl--3-aminocrotonat wurde 1,5 h lang bei etwa 60 bis 70°C unter Rühren erhitzt und dann wurde die Temperatur allmählich erhöht, um sie 3,5 h lang bei 90°C und schliesslich 4,5 h lang bei 110°C zu halten. Nach dem Abkühlen wurde die Reaktionsmischung in 50 ml Äthylacetat gelöst, 2mal mit Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck zur Trockne eingedampft, wobei man 12,8 g eines rötlich-braunen öligen Rückstandes erhielt. Das Öl wurde mit einem Isopropyläther/n-Hexan (Vol.-Verhältnis 1:10)-Gemisch behandelt, wobei man 3,5 g eines hellbraunen kristallinen Pulvers von Diäthyl-2-methyI-4-(2-methoxycarbo-nylphenyl)-6-diäthoxymethyl-1,4-dihydropyridin-3,5-dicarb-oxylat erhielt. Eine zusätzliche Charge von 0,33 g wurde aus der Mutterlauge gewonnen und eine weitere Charge von 1,6 g wurde aus der Gesamtmutterlauge gewonnen, indem man das zurückbleibende Öl (8,0 g) einer Säulenchromatographie an Silicagel (240 g) unterwarf und mit einem Benzol/Äthylacetat (Vol.-Verhältnis 15:1 und 10:l)-Gemisch eluierte (Gesamtausbeute 5,43 g). Eine 300 mg-Portion der ersten Charge wurde aus 3 ml n-Hexan umkristallisiert, wobei man 290 mg reine Kristalle, F. 94 bis 95°C, erhielt. 2-ii) A mixture of 12.7 g of ethyl 2- (2-methoxycar-bonylbenzylidene) -4,4-diethoxyacetoacetate and 5.03 g of ethyl 3-aminocrotonate was stirred at about 60 to 70 for 1.5 hours ° C with stirring and then the temperature was gradually raised to hold it at 90 ° C for 3.5 hours and finally at 110 ° C for 4.5 hours. After cooling, the reaction mixture was dissolved in 50 ml of ethyl acetate, washed twice with water, dried over magnesium sulfate and evaporated to dryness under reduced pressure to give 12.8 g of a reddish-brown oily residue. The oil was treated with an isopropyl ether / n-hexane (vol. Ratio 1:10) mixture, whereby 3.5 g of a light brown crystalline powder of diethyl-2-methyl-4- (2-methoxycarbonylphenyl) - 6-diethoxymethyl-1,4-dihydropyridine-3,5-dicarb-oxylate was obtained. An additional batch of 0.33 g was recovered from the mother liquor and another batch of 1.6 g was recovered from the total mother liquor by subjecting the remaining oil (8.0 g) to silica gel column chromatography (240 g) and with a benzene / ethyl acetate (volume ratio 15: 1 and 10: 1) mixture eluted (total yield 5.43 g). A 300 mg portion of the first batch was recrystallized from 3 ml of n-hexane to give 290 mg of pure crystals, mp 94 to 95 ° C.

NMR-Spektrum: 5 ppm (CDC13): NMR spectrum: 5 ppm (CDC13):

1,25 (6H, t, J=7Hz), 1,15 (6H, t, J=7Hz), 2,33 (3H, s), 3,92 (3H, s), 3,42 bis 4,23 (8H, m), 6,04 (1H, s), 6,11 (1H, s), 6,6 (1H, breit s), 7,0 bis 7,8 (4H, m). 1.25 (6H, t, J = 7Hz), 1.15 (6H, t, J = 7Hz), 2.33 (3H, s), 3.92 (3H, s), 3.42 to 4, 23 (8H, m), 6.04 (1H, s), 6.11 (1H, s), 6.6 (1H, broad s), 7.0 to 7.8 (4H, m).

Beispiel 2 Example 2

(1) Zu einer Lösung von 6,0 g Dimethyl-2-methyl-4-(2--cyanophenyl)-6-dimethoxymethyl-1,4-dihydropyridin-3,5-di-carboxylat in 60 ml Aceton wurden 6 ml 6 n Chlorwasserstoffsäure zugegeben und die dabei erhaltene Mischung wurde 3 h lang bei Raumtemperatur gerührt. Die Reaktionsmischung wurde mit 30 ml Wasser verdünnt und mit einer wässrigen Natriumbicarbonatlösung auf pH 7,5 eingestellt und das Ace-5 ton wurde unter vermindertem Druck abdestilliert. Die dabei erhaltene kristalline Masse wurde mit einem Glasstab so fein wie möglich zerkleinert, mit weiteren 100 ml Wasser gewaschen, durch Filtrieren gesammelt, mit Wasser weiterhin gründlich gewaschen und an der Luft getrocknet, wobei man io 5,19 g eines kristallinen Pulvers von Dimethyl-2-methyl-4-(2--cyanophenyl)-6-f ormyl-1,4-dihydropyridin-3,5-dicarboxylat erhielt. (1) To a solution of 6.0 g of dimethyl-2-methyl-4- (2-cyanophenyl) -6-dimethoxymethyl-1,4-dihydropyridine-3,5-di-carboxylate in 60 ml of acetone was added 6 ml 6N hydrochloric acid was added and the resulting mixture was stirred at room temperature for 3 hours. The reaction mixture was diluted with 30 ml of water and adjusted to pH 7.5 with an aqueous sodium bicarbonate solution, and the Ace-5 ton was distilled off under reduced pressure. The crystalline mass obtained was comminuted as finely as possible with a glass rod, washed with a further 100 ml of water, collected by filtration, further washed thoroughly with water and dried in air, 5.19 g of a crystalline powder of dimethyl 2-methyl-4- (2-cyanophenyl) -6-formyl-1,4-dihydropyridine-3,5-dicarboxylate.

NMR-Spektrum: 5 ppm (CDC13): NMR spectrum: 5 ppm (CDC13):

2,41 (3H, s), 3,65 (3H, s), 3,75 (3H, s), 5,5 (1H, s), 7,0 15 (1H, s), 7,25 bis 7,66 (4H, m), 10,53 (1H, s). 2.41 (3H, s), 3.65 (3H, s), 3.75 (3H, s), 5.5 (1H, s), 7.0 15 (1H, s), 7.25 to 7.66 (4H, m), 10.53 (1H, s).

(2) Zu einer Lösung von 5,03 g Diäthyl-2-methyl-4-(2--methoxycarbonylphenyl)-6-diäthoxymethyl-l,4-dihydropyri-din-3,5-dicarboxylat in 50 ml Aceton wurden 5 ml 6 n Chlor-20 wasserstoffsäure zugegeben und die Mischung wurde 2 h lang bei Raumtemperatur gerührt. Nach der Zugabe von 30 ml Wasser wurde die Reaktionsmischung mit einer wässrigen Natriumbicarbonatlösung neutralisiert und das Aceton wurde unter vermindertem Druck ab destilliert. Die dabei erhaltenen 25 öligen Niederschläge wurden mit Äthylacetat extrahiert. Die Äthylacetatextrakte wurden mit Wasser und mit einer gesättigten wässrigen Natriumchloridlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck zur Trockne eingedampft, wobei man 4,26 g eines rötlichen Öls 30 von rohem Diäthyl-2-methyl-4-(2-methoxycarbonylphenyl)--6-formyl-l,4-dihydropyridin-3,5-dicarboxylat erhielt, das ohne weitere Reinigung in der nachfolgenden Reaktion verwendet wurde. (2) To a solution of 5.03 g of diethyl 2-methyl-4- (2-methoxycarbonylphenyl) -6-diethoxymethyl-1,4-dihydropyridine-3,5-dicarboxylate in 50 ml of acetone was added 5 ml 6N chloro-20 hydrochloric acid was added and the mixture was stirred at room temperature for 2 hours. After the addition of 30 ml of water, the reaction mixture was neutralized with an aqueous sodium bicarbonate solution and the acetone was distilled off under reduced pressure. The resulting 25 oily precipitates were extracted with ethyl acetate. The ethyl acetate extracts were washed with water and with a saturated aqueous sodium chloride solution, dried over magnesium sulfate and evaporated to dryness under reduced pressure, giving 4.26 g of a reddish oil 30 from crude diethyl-2-methyl-4- (2-methoxycarbonylphenyl) - -6-formyl-l, 4-dihydropyridine-3,5-dicarboxylate, which was used in the subsequent reaction without further purification.

NMR-Spektrum: 5 ppm (CDC13): NMR spectrum: 5 ppm (CDC13):

35 1,1 (3H, t, J=7Hz), 1,8 (3H, t, J=7Hz), 2,37 (3H, s), 35 1.1 (3H, t, J = 7Hz), 1.8 (3H, t, J = 7Hz), 2.37 (3H, s),

3,93 (3H, s), 3,9 bis 4,28 (4H, m), 6,2 (1H, s), 6,98 (1H, s), 7,1 bis 7,8 (4H, m), 10,2 (1H, s). 3.93 (3H, s), 3.9 to 4.28 (4H, m), 6.2 (1H, s), 6.98 (1H, s), 7.1 to 7.8 (4H, m), 10.2 (1H, s).

Beispiel 3 Example 3

40 Isopropyl-2-methyl-4-(2-methoxycarbonylphenyl)-5-meth-oxycarbonyl-6-äthylendioxymethyl-l,4-dihydropyridin-3--carboxylat wurde hergestellt durch Umsetzung von Methyl--2-(2-methoxycarbonylbenzyliden)-4,4-äthylendioxyaceto-acetat mit Isopropyl-3-aminocrotonat auf praktisch die gleiche 45 Weise wie in Beispiel 1 (2-ii) beschrieben. F. 129 bis 129,5°C. 40 isopropyl-2-methyl-4- (2-methoxycarbonylphenyl) -5-meth-oxycarbonyl-6-ethylenedioxymethyl-1,4-dihydropyridine-3-carboxylate was prepared by the reaction of methyl 2- (2-methoxycarbonylbenzylidene) -4,4-ethylenedioxyacetoacetate with isopropyl-3-aminocrotonate in practically the same manner as described in Example 1 (2-ii). F. 129 to 129.5 ° C.

Beispiel 4 Example 4

(1) Ein Gemisch von 10,1 g (2-Cyanobenzyliden)-4,4-di-methoxyacetessigsäuremethylester und 5,51 g 3-Aminocroton-50 säureisopropylester wird während 40 Minuten auf 78°C und während 5% Stunden auf 120°C unter Rühren erhitzt, worauf das Erhitzen während 1 Stunde bei 125°C ohne Rühren fortgesetzt wird. Das Realctionsgemisch wird über Nacht stehengelassen und dann in Äthylacetat aufgelöst. Die Lösung wird 55 einmal mit Wasser gewaschen, getrocknet und unter vermindertem Druck zur Trockne eingedampft: es verbleibt ein Rückstand, welcher aus Äthyläther umkristallisiert wird. Die Kristalle werden durch Abfiltrieren gesammelt und mit einer kleinen Menge Äthyläther gewaschen; man erhält 8,96 g Iso-60 propylester der 4-(2-Cyanophenyl)-5-methoxycarbonyl-6-di-methoxymethyl-2-methyl-l,4-dihydropyridin-3-carbonsäure in Form eines rohen Pulvers. Weitere 0,77 g Rohprodukt werden aus dem Filtrat zurückgewonnen. 0,5 g Rohprodukt werden aus Isopropyläther umkristallisiert, wobei 0,37 g gereinig-65 tes weisses Pulver erhalten werden; die Verbindung schmilzt bei 171 bis 172,5°C. (1) A mixture of 10.1 g of (2-cyanobenzylidene) -4,4-di-methoxyacetoacetic acid methyl ester and 5.51 g of 3-aminocroton-50 acid isopropyl ester is heated to 78 ° C for 40 minutes and 120 ° for 5% hours C heated with stirring, whereupon heating was continued for 1 hour at 125 ° C without stirring. The reaction mixture is left to stand overnight and then dissolved in ethyl acetate. The solution is washed once with water, dried and evaporated to dryness under reduced pressure: a residue remains which is recrystallized from ethyl ether. The crystals are collected by filtration and washed with a small amount of ethyl ether; 8.96 g of iso-60 propyl ester of 4- (2-cyanophenyl) -5-methoxycarbonyl-6-di-methoxymethyl-2-methyl-l, 4-dihydropyridine-3-carboxylic acid are obtained in the form of a crude powder. A further 0.77 g of crude product are recovered from the filtrate. 0.5 g of crude product is recrystallized from isopropyl ether, giving 0.37 g of pure 65 t white powder; the compound melts at 171 to 172.5 ° C.

Nach derselben Arbeitsweise wird auch die folgende Verbindung erhalten: Following the same procedure, the following connection is also obtained:

9 9

633266 633266

(2) Isopropylester der 5-Methoxycarbonyl-4-(2-methoxy-carbonylphenyI)-6-dimethoxymethyl-2-methyl-1,4-dihydro-pyridin-3-carbonsäure. (2) Isopropyl ester of 5-methoxycarbonyl-4- (2-methoxy-carbonylphenyl) -6-dimethoxymethyl-2-methyl-1,4-dihydropyridine-3-carboxylic acid.

NMR-Spektrum: 5 ppm (CDC13): NMR spectrum: 5 ppm (CDC13):

0,95 (3H, d, J=7Hz), 1,19 (3H, d, J=7Hz), 2,37 (3H, s), 3,40 (3H, s), 3,46 (3H, s), 3,61 (3H, s), 3,97 (3H, s), 4,97 (1H, Heptet, J=7Hz), 5,93 (1H, s), 6,05 (1H, s), 6,59 (1H, breites Singulett), 7,0 bis 7,9 (4H, m). 0.95 (3H, d, J = 7Hz), 1.19 (3H, d, J = 7Hz), 2.37 (3H, s), 3.40 (3H, s), 3.46 (3H, s), 3.61 (3H, s), 3.97 (3H, s), 4.97 (1H, Heptet, J = 7Hz), 5.93 (1H, s), 6.05 (1H, s ), 6.59 (1H, broad singlet), 7.0 to 7.9 (4H, m).

Beispiel 5 Example 5

(1) Ein Gemisch von 4,72 g des 2-Chloräthylesters der 2-(2-Cyanobenzyliden)-acetessigsäure und 4,06 g 3-Amino--4,4-diäthoxycrotonsäureäthylester wird während 3 Stunden auf 100 bis 105°C unter Rühren erhitzt. Nach dem Abkühlen wird das Reaktionsgemisch in Äthylacetat gelöst und die Lösung wird zweimal mit einer wässrigen Natriumchloridlösung gewaschen und hierauf über Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wird unter vermindertem Druck entfernt und das verbleibende Öl wird auf Silicagel mit einem Gemisch (5:1, Vol./Vol.) von Benzol und Äthylacetat chromatogra-phiert; man erhält 5,81 g 2-Chloräthylester der 4-(2-Cyano-phenyl)-5-äthoxycarbonyl-6-diäthoxymethyl-2-methyl-1,4--dihydropyridin-3-carbonsäure. (1) A mixture of 4.72 g of the 2-chloroethyl ester of 2- (2-cyanobenzylidene) -acetoacetic acid and 4.06 g of 3-amino-4,4-diethoxycrotonic acid ethyl ester is brought to 100-105 ° C. over 3 hours Stir heated. After cooling, the reaction mixture is dissolved in ethyl acetate and the solution is washed twice with an aqueous sodium chloride solution and then dried over magnesium sulfate. The solvent is removed under reduced pressure and the remaining oil is chromatographed on silica gel with a mixture (5: 1, v / v) of benzene and ethyl acetate; 5.81 g of 2-chloroethyl ester of 4- (2-cyano-phenyl) -5-ethoxycarbonyl-6-diethoxymethyl-2-methyl-1,4-dihydropyridine-3-carboxylic acid are obtained.

NMR-Spektrum: 5 ppm (CDC13): NMR spectrum: 5 ppm (CDC13):

1,1 bis 1,4 (9H, m), 2,37 (3H, s), 3,4 bis 3,95 (6H, m), 1.1 to 1.4 (9H, m), 2.37 (3H, s), 3.4 to 3.95 (6H, m),

4.0 bis 4,4 (4H, m), 5,39 (1H, s), 6,24 (1H, s), 6,90 (1H, breites Singulett), 7,1 bis 7,6 (4H, m). 4.0 to 4.4 (4H, m), 5.39 (1H, s), 6.24 (1H, s), 6.90 (1H, broad singlet), 7.1 to 7.6 (4H, m ).

Nach derselben Arbeitsweise werden auch die folgenden Verbindungen erhalten: The following connections are obtained in the same way:

(2) 2-(N-Benzyl-N-methylamino)äthylester der 4-(2-Cya-nophenyl)-5-äthoxycarbonyl-6-diäthoxymethyl-2-methyl-1,4--dihydropyridin-3-carbonsäure. (2) 2- (N-Benzyl-N-methylamino) ethyl ester of 4- (2-cyano-phenyl) -5-ethoxycarbonyl-6-diethoxymethyl-2-methyl-1,4-dihydropyridine-3-carboxylic acid.

NMR-Spektrum: 5 ppm (CDC13): NMR spectrum: 5 ppm (CDC13):

1.1 bis 1,5 (9H, m), 2,21 (3H, s), 2,40 (3H, s), 2,72 (2H, t, J=6Hz), 3,53 (2H, s), 3,5 bis 4,5 (8H, m), 5,44 (1H, s), 6,30 (1H, s), 6,87 (1H, breites Singulett), 7,2 bis 7,8 (9H, m). 1.1 to 1.5 (9H, m), 2.21 (3H, s), 2.40 (3H, s), 2.72 (2H, t, J = 6Hz), 3.53 (2H, s) , 3.5 to 4.5 (8H, m), 5.44 (1H, s), 6.30 (1H, s), 6.87 (1H, broad singlet), 7.2 to 7.8 ( 9H, m).

(3) 2-Äthoxyäthylester der 4-(2-Cyanophenyl)-5-äthoxy-carbonyl-6-diäthoxymethyl-2-methyl-l,4-dihydropyridin-3--carbonsäure. (3) 2-ethoxyethyl ester of 4- (2-cyanophenyl) -5-ethoxycarbonyl-6-diethoxymethyl-2-methyl-1,4-dihydropyridine-3-carboxylic acid.

NMR-Spektrum: 8 ppm (CDC13): NMR spectrum: 8 ppm (CDC13):

1,0 bis 1,5 (12H, m), 2,42 (3H, s), 3,3 bis 4,4 (12H, m), 5,45 (1H, s), 6,30 (1H, s), 6,87 (1H, s), 7,1 bis 7,7 (4H, m). 1.0 to 1.5 (12H, m), 2.42 (3H, s), 3.3 to 4.4 (12H, m), 5.45 (1H, s), 6.30 (1H, s), 6.87 (1H, s), 7.1 to 7.7 (4H, m).

(4) 2-Phenoxyäthylester der 4-(2-Cyanophenyl)-5-äthoxy-carbonyl-6-diäthoxymethyl-2-methyl-l,4-dihydropyridin-3--carbonsäure, Smp. 94 bis 95°C. (4) 2-phenoxyethyl ester of 4- (2-cyanophenyl) -5-ethoxy-carbonyl-6-diethoxymethyl-2-methyl-l, 4-dihydropyridine-3-carboxylic acid, mp. 94 to 95 ° C.

(5) 2-Benzyloxyäthylester der 4-(2-Cyanophenyl)-5-äth-oxycarbonyl-6-diäthoxymethyl-2-methyl-1,4-dihydropyridin--3-carbonsäure, Smp. 97,5 bis 98,5°C. (5) 2-Benzyloxyethyl ester of 4- (2-cyanophenyl) -5-ether-oxycarbonyl-6-diethoxymethyl-2-methyl-1,4-dihydropyridine - 3-carboxylic acid, mp. 97.5 to 98.5 ° C.

Beispiel 6 Example 6

(1) Eine Lösung von 9,32 g Isopropylester der 4-(2-Cyano-phenyl)-5-methoxycarbonyl-6-dimethoxymethyl-2-methyl-l,4--dihydropyridin-3-carbonsäure in 11 ml 6-normaler Salzsäure und 95 ml Aceton wird während 5 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wird mit Natriumhydro-gencarbonat neutralisiert und hierauf wird das Aceton durch Destillation entfernt. Die verbleibende Lösung wird mit Wasser und Äthylacetat versetzt, die Äthylacetatschicht wird abgetrennt, mit Wasser und einer wässrigen Natriumchloridlösung gewaschen und schliesslich über Magnesiumsulfat getrocknet. Das Äthylacetat wird unter vermindertem Druck abdestilliert und der verbleibende feste Stoff wird mit einem Gemisch von Äthyläther und Hexan gewaschen; man erhält (1) A solution of 9.32 g of isopropyl ester of 4- (2-cyano-phenyl) -5-methoxycarbonyl-6-dimethoxymethyl-2-methyl-1,4-dihydropyridine-3-carboxylic acid in 11 ml of 6-normal Hydrochloric acid and 95 ml acetone is stirred for 5 hours at room temperature. The reaction mixture is neutralized with sodium hydrogen carbonate and then the acetone is removed by distillation. The remaining solution is mixed with water and ethyl acetate, the ethyl acetate layer is separated off, washed with water and an aqueous sodium chloride solution and finally dried over magnesium sulfate. The ethyl acetate is distilled off under reduced pressure and the remaining solid is washed with a mixture of ethyl ether and hexane; you get

7,45 g Isopropylester der 4-(2-Cyanophenyl)-6-formyl-5--methoxycarbonyl-2-methyl-l,4-dihydropyridin-3-carbonsäure in Form eines rohen gelborangen Pulvers. Durch Umkristallisieren von 0,5 g dieses Pulvers aus Isopropyläther erhält man 0,34 g reines Produkt vom Smp. 132 bis 134°C in Form eines gelborangen Pulvers. 7.45 g of isopropyl ester of 4- (2-cyanophenyl) -6-formyl-5-methoxycarbonyl-2-methyl-1,4-dihydropyridine-3-carboxylic acid in the form of a crude yellow-orange powder. By recrystallizing 0.5 g of this powder from isopropyl ether, 0.34 g of pure product with a melting point of 132 ° to 134 ° C. is obtained in the form of a yellow-orange powder.

Nach derselben Arbeitsweise werden auch die folgenden Verbindungen erhalten: The following connections are obtained in the same way:

(2) Isopropylester der 6-Formyl-5-methoxycarbonyl-4-(2--methoxycarbonylphenyl)-2-methyl-l,4-dihydropyridin-3-car-bonsäure. (2) Isopropyl ester of 6-formyl-5-methoxycarbonyl-4- (2-methoxycarbonylphenyl) -2-methyl-1,4-dihydropyridine-3-carbonic acid.

NMR-Spektrum: NMR spectrum:

S ppm (CDCl3): 0,94 (d, J=6,5 Hz)\ S ppm (CDCl3): 0.94 (d, J = 6.5 Hz) \

(6H), (6H),

1,19 (d, J = 6,5 Hz) J 2,41 (3H, s), 3,70 (3H, s), 3,97 (3H, s), 4,96 (1H, Heptet, J = 6,5 Hz), 6,21 (1H, s), 6,82 (1H, breites Singulett), 7,0 bis 7,9 (4H, m), 10,23 (1H, s). 1.19 (d, J = 6.5 Hz) J 2.41 (3H, s), 3.70 (3H, s), 3.97 (3H, s), 4.96 (1H, Heptet, J = 6.5 Hz), 6.21 (1H, s), 6.82 (1H, broad singlet), 7.0 to 7.9 (4H, m), 10.23 (1H, s).

(3) 2-(N-Benzyl-N-methylamino)äthylester der 4-(2-Cya-nophenyl)-5-äthoxycarbonyl-6-formyl-2-methyl-l,4-dihydro-pyridin-3-carbonsäure. (3) 2- (N-Benzyl-N-methylamino) ethyl ester of 4- (2-cyano-phenyl) -5-ethoxycarbonyl-6-formyl-2-methyl-1,4-dihydro-pyridine-3-carboxylic acid.

NMR-Spektrum: 6 ppm (CDC13): NMR spectrum: 6 ppm (CDC13):

1,29 (3H, t, J=7,5 Hz), 2,21 (3H, s), 2,44 (3H, s), 2,71 (2H, t, J = 6 Hz), 3,51 (2H, s), 4,1 bis 4,4 (4H, m), 5,51 (1H, s), 7,04 (1H, breites Singulett), 7,2 bis 7,75 (9H, m), 10,57 (1H, s). 1.29 (3H, t, J = 7.5 Hz), 2.21 (3H, s), 2.44 (3H, s), 2.71 (2H, t, J = 6 Hz), 3, 51 (2H, s), 4.1 to 4.4 (4H, m), 5.51 (1H, s), 7.04 (1H, broad singlet), 7.2 to 7.75 (9H, m ), 10.57 (1H, s).

(4) 2-Äthoxyäthylester der 4-(2-Cyanophenyl)-5-äthoxy-carbonyl-6-formyl-2-methyl-1,4-dihydropyridin-3-carbon-säure, Smp. 115 bis 116°C. (4) 2-ethoxyethyl ester of 4- (2-cyanophenyl) -5-ethoxy-carbonyl-6-formyl-2-methyl-1,4-dihydropyridine-3-carboxylic acid, mp. 115 to 116 ° C.

(5) 2-Phenoxyäthylester der 4-(2-Cyanophenyl)-5-äthoxy-carbonyl-6-formyl-2-methyl-l,4-dihydropyridin-3-carbon-säure, Smp. 104 bis 105°C. (5) 2-phenoxyethyl ester of 4- (2-cyanophenyl) -5-ethoxycarbonyl-6-formyl-2-methyl-l, 4-dihydropyridine-3-carboxylic acid, mp. 104 to 105 ° C.

(6) 2-Benzyloxyäthylester der 4-(2-Cyanophenyl)-5-äthoxy-carbonyl-6-formyl-2-methyl-1,4-dihydropyridin-3-carbon-säure. (6) 2-Benzyloxyethyl ester of 4- (2-cyanophenyl) -5-ethoxycarbonyl-6-formyl-2-methyl-1,4-dihydropyridine-3-carboxylic acid.

NMR-Spektrum: 5 ppm (CDC13): NMR spectrum: 5 ppm (CDC13):

1,28 (3H, t, J=7 Hz), 2,41 (3H, s), 3,5 bis 3,8 (2H, m), 4,0 bis 4,5 (4H, m), 4,48 (2H, s), 5,48 (1H, s), 6,9 bis 7,5 (10H, m), 10,51 (lHs). 1.28 (3H, t, J = 7 Hz), 2.41 (3H, s), 3.5 to 3.8 (2H, m), 4.0 to 4.5 (4H, m), 4 , 48 (2H, s), 5.48 (1H, s), 6.9 to 7.5 (10H, m), 10.51 (lHs).

V erfahrensbeispiele Procedural examples

Beispiel I Example I

(1) Eine Mischung aus 2,4 g Dimethyl-2-methyl-4-(2--cyanophenyl)-6-formyl-l,4-dihydropyridin-3,5-dicarboxylat, 539,3 mg Hydroxylaminhydrochlorid und 752,3 mg Natrium-acetat in 15 ml Essigsäure wurde 55 min lang bei Raumtemperatur gerührt, wobei Dimethyl-2-methyl-4-(2-cyanophenyl)--6-hydroxyiminomethyl-l,4-dihydropyridin-3,5-dicarboxylat gebildet wurde. Zu der Reaktionsmischung wurden 2,375 g Essigsäureanhydrid zugegeben und die Mischung wurde 4 h lang unter Rühren auf 110°C erhitzt. Die Reaktionsmischung wurde eingeengt und mit 30 ml Wasser behandelt. Die dabei erhaltene saure Lösung wurde mit einer wässrigen Natriumbicarbonatlösung auf pH 7,5 bis 8 eingestellt und 2mal mit Äthylacetat extrahiert. Die organische Schicht wurde mit Wasser und mit einer gesättigten wässrigen Natriumchloridlösung gewaschen und unter vermindertem Druck zur Trockne eingedampft. Der erhaltene Rückstand wurde über Nacht in einem Kühlschrank gehalten, um eine Kristallisation zu bewirken. Die dabei erhaltenen Kristalle wurden durch Filtrieren gesammelt und mit einer kleinen Portion kaltem Methanol gewaschen, wobei man 1,71 g Kristalle von Dimethyl-2-methyl-4--(2-cyanophenyl)-6-cyano-l,4-dihydropyridin-3,5-dicarboxylat (1) A mixture of 2.4 g of dimethyl-2-methyl-4- (2-cyanophenyl) -6-formyl-l, 4-dihydropyridine-3,5-dicarboxylate, 539.3 mg of hydroxylamine hydrochloride and 752.3 mg of sodium acetate in 15 ml of acetic acid was stirred at room temperature for 55 minutes to form dimethyl 2-methyl-4- (2-cyanophenyl) 6-hydroxyiminomethyl-1,4-dihydropyridine-3,5-dicarboxylate. 2.375 g of acetic anhydride was added to the reaction mixture, and the mixture was heated at 110 ° C. for 4 hours with stirring. The reaction mixture was concentrated and treated with 30 ml of water. The acidic solution obtained was adjusted to pH 7.5 to 8 with an aqueous sodium bicarbonate solution and extracted twice with ethyl acetate. The organic layer was washed with water and with a saturated aqueous sodium chloride solution and evaporated to dryness under reduced pressure. The residue obtained was kept in a refrigerator overnight to cause crystallization. The crystals thus obtained were collected by filtration and washed with a small portion of cold methanol, whereby 1.71 g of crystals of dimethyl-2-methyl-4 - (2-cyanophenyl) -6-cyano-l, 4-dihydropyridine- 3,5-dicarboxylate

5 5

10 10th

15 15

20 20th

25 25th

30 30th

35 35

40 40

45 45

50 50

55 55

60 60

65 65

633266 633266

10 10th

erhielt. Eine weitere Charge (0,9 g) wurde aus der Mutterlauge gewonnen. Die vereinigten Kristalle (2,61 g) wurden aus Methanol umkristallisiert, wobei man 1,2 g reine Kristalle erhielt (F. 166 bis 166,5°C). received. Another batch (0.9 g) was obtained from the mother liquor. The combined crystals (2.61 g) were recrystallized from methanol to give 1.2 g of pure crystals (mp 166 to 166.5 ° C).

NMR-Spektrum: S ppm (CDC13): NMR spectrum: S ppm (CDC13):

2,4 (3H, s), 3,67 (3H, s), 3,75 (3H, s), 5,42 (1H, s), 7,2 bis 7,62 (4H, m), 7,9 (1H, s). 2.4 (3H, s), 3.67 (3H, s), 3.75 (3H, s), 5.42 (1H, s), 7.2 to 7.62 (4H, m), 7 , 9 (1H, s).

(2) Eine Mischung aus 2,6 g Diäthyl-2-methyl-4-(2-meth-oxycarbonylphenyl)-6-formyl-l,4-dihydropyridin-3,5-dicarb-oxylat, 495 mg Hydroxylaminhydrochlorid und 691 mg Na-triumacetat in 20 ml Essigsäure wurde 1 h lang bei Raumtemperatur gerührt, wobei Diäthyl-2-methyl-4-(4-methoxy-carbonylphenyl)-6-hydroxyiminomethyl-1,4-dihy dropyridin--3,5-dicarboxylat gebildet wurde. Zu der Reaktionsmischung wurden 2,18 g Essigsäureanhydrid zugegeben und die Mischung wurde 3,5 h lang unter Rühren auf 110°C erhitzt. Die Essigsäure wurde unter vermindertem Druck aus der Reaktionsmischung abdestilliert und der dabei erhaltene Rückstand wurde mit einer wässrigen Natriumbicarbonatlösung auf pH 8 eingestellt und mit Äthylacetat extrahiert. Die Äthyl-acetatextrakte wurden mit Wasser und einer gesättigten wässrigen Natriumchloridlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und dann zur Trockne eingedampft. Das dabei erhaltene Öl (2,88 g) wurde an einer Silicagelkolonne (72 g) chromatographiert und mit einem Benzol/Äthylacetat (Vol.-Verhältnis 10:l)-Gemisch eluiert, wobei man 1,6 g eines Öls erhielt, das mit 3 ml Isoprppyläther verrieben wurde unter Bildung von 1,3 g kristallinem Pulver. Nach der Umkristal-lisation aus 20 ml eines Diisopropyläther/Äthanol (Vol.-Ver-hältnis 15:1 J-Gemisches erhielt man 1,03 g reine Kristalle von Diäthyl-2-methyI-4-(2-methoxycarbonylphenyl)-6-cyano--l,4-dihydropyridin-3,5-dicarboxylat, F. 126 bis 127°C. NMR-Spektrum: 5 ppm (CDC13): (2) A mixture of 2.6 g of diethyl 2-methyl-4- (2-meth-oxycarbonylphenyl) -6-formyl-1,4-dihydropyridine-3,5-dicarboxoxide, 495 mg of hydroxylamine hydrochloride and 691 mg Sodium acetate in 20 ml of acetic acid was stirred at room temperature for 1 hour to form diethyl 2-methyl-4- (4-methoxycarbonylphenyl) -6-hydroxyiminomethyl-1,4-dihy dropyridine - 3,5-dicarboxylate has been. 2.18 g of acetic anhydride was added to the reaction mixture, and the mixture was heated to 110 ° C with stirring for 3.5 hours. The acetic acid was distilled off from the reaction mixture under reduced pressure, and the residue thereby obtained was adjusted to pH 8 with an aqueous sodium bicarbonate solution and extracted with ethyl acetate. The ethyl acetate extracts were washed with water and a saturated aqueous sodium chloride solution, dried over magnesium sulfate and then evaporated to dryness. The resulting oil (2.88 g) was chromatographed on a silica gel column (72 g) and eluted with a benzene / ethyl acetate (v / v ratio 10: 1) to give 1.6 g of an oil containing 3 ml of isoprppyl ether was triturated to form 1.3 g of crystalline powder. After recrystallization from 20 ml of a diisopropyl ether / ethanol (vol. Ratio 15: 1 J mixture, 1.03 g of pure crystals of diethyl-2-methyl-4- (2-methoxycarbonylphenyl) -6- cyano - 1,4-dihydropyridine-3,5-dicarboxylate, m.p. 126 to 127 ° C. NMR spectrum: 5 ppm (CDC13):

1,15 (3H, t, J=7Hz), 1,24 (3H, t, J = 7Hz), 2,33 (3H, s), 3,98 (3H, s), 3,90 bis 4,38 (4H, q, J=7Hz), 6,22 (1H, s), 7,2 bis 7,88 (4H, m). 1.15 (3H, t, J = 7Hz), 1.24 (3H, t, J = 7Hz), 2.33 (3H, s), 3.98 (3H, s), 3.90 to 4, 38 (4H, q, J = 7Hz), 6.22 (1H, s), 7.2 to 7.88 (4H, m).

Beispiel II Example II

(1) Einer Lösung von 3,90 g Isopropylester der 4-(2-Cya-nophenyl)-6-formyl-5-methoxycarbonyl-2-methyl-l,4-dihydro-pyridin-3-carbonsäure in 20 ml Essigsäure werden 0,88 g Hydroxylaminhydrochlorid und 1,30 g Natriumacetat zugegeben und das Gemisch wird während 1 Stunde bei Raumtemperatur gerührt. Dem Reaktionsgemisch werden unter Rühren 3,97 g Essigsäureanhydrid zugegeben und das Rühren wird während (1) A solution of 3.90 g of isopropyl ester of 4- (2-cyano-phenyl) -6-formyl-5-methoxycarbonyl-2-methyl-l, 4-dihydro-pyridine-3-carboxylic acid in 20 ml of acetic acid 0.88 g of hydroxylamine hydrochloride and 1.30 g of sodium acetate are added and the mixture is stirred at room temperature for 1 hour. 3.97 g of acetic anhydride are added to the reaction mixture with stirring and the stirring is continued during

1 Stunde bei Raumtemperatur und während weiterer 4 Stunden bei 95 bis 100°C fortgesetzt. Das Reaktionsgemisch wird stehen gelassen, bis es auf Raumtemperatur abgekühlt ist, und die Essigsäure wird dann unter vermindertem Druck abgedampft. Der Rückstand wird mit Wasser verdünnt, mit einer wässrigen Natriumhydrogencarbonatlösung nautralisiert und zweimal mit Äthylacetat extrahiert. Die organischen Phasen werden vereinigt, zweimal mit Wasser gewaschen und hierauf getrocknet und das Lösungsmittel wird unter vermindertem Druck abdestilliert; man erhält ein Öl, welches über Nacht stehen gelassen und dann mit einer kleinen Menge Äthyläther zu einem Pulver verrieben wird. Das Pulver wird mit Isopropyläther gewaschen und aus Methanol umkristallisiert; man erhält 1,99 g Isopropylester der 6-Cyano-4-(2-cyanophenyl)--5-methoxycarbonyl-2-methyl-l,4-dihydropyridin-3-carbon-säure vom Smp. 198 bis 200°C in Form von gelblich-orangen Kristallen. Continue for 1 hour at room temperature and for a further 4 hours at 95 to 100 ° C. The reaction mixture is left to cool to room temperature and the acetic acid is then evaporated under reduced pressure. The residue is diluted with water, neutralized with an aqueous sodium hydrogen carbonate solution and extracted twice with ethyl acetate. The organic phases are combined, washed twice with water and then dried and the solvent is distilled off under reduced pressure; an oil is obtained which is left to stand overnight and then triturated with a small amount of ethyl ether to give a powder. The powder is washed with isopropyl ether and recrystallized from methanol; 1.99 g of isopropyl ester of 6-cyano-4- (2-cyanophenyl) -5-methoxycarbonyl-2-methyl-1,4-dihydropyridine-3-carbon acid of mp 198 to 200 ° C. are obtained in the form of yellowish-orange crystals.

Nach derselben Arbeitsweise werden auch die folgenden Verbindungen erhalten: The following connections are obtained in the same way:

(2) Isopropylester der 6-Cyano-5-methoxycarbonyl-4-(2- (2) isopropyl ester of 6-cyano-5-methoxycarbonyl-4- (2-

-methoxycarbonylphenyl)-2-methyl-l,4-dihydropyridin-car-bonsäure, Smp. 121,5 bis 123°C. -methoxycarbonylphenyl) -2-methyl-l, 4-dihydropyridine-carboxylic acid, mp. 121.5 to 123 ° C.

(3) 2-(N-Benzyl-N-methyIamino)äthylester des 6-Cyano--4-(2-cyanophenyl)-5-äthoxycarbonyl-2-methyl-1,4-dihydro- (3) 2- (N-benzyl-N-methylamino) ethyl ester of 6-cyano - 4- (2-cyanophenyl) -5-ethoxycarbonyl-2-methyl-1,4-dihydro-

5 pyridin-3-carbonsäure-Hydrochlorids, Smp. 230°C (Zers.). 5 pyridine-3-carboxylic acid hydrochloride, mp. 230 ° C (dec.).

(4) 2-Äthoxyäthylester der 6-Cyano-4-(2-cyanophenyI)-5--äthoxycarbonyl-2-methyl-l,4-dihydropyridin-3-carbonsäure, Smp. 135 bis 136°C. (4) 2-ethoxyethyl ester of 6-cyano-4- (2-cyanophenyI) -5 - ethoxycarbonyl-2-methyl-l, 4-dihydropyridine-3-carboxylic acid, mp. 135 to 136 ° C.

(5) 2-Phenoxyäthylester der 6-Cyano-4-(2-cyanophenyl)-io -5-äthoxycarbonyl-2-methyl-l,4-dihydropyridin-3-carbon- (5) 2-phenoxyethyl ester of 6-cyano-4- (2-cyanophenyl) -io -5-ethoxycarbonyl-2-methyl-l, 4-dihydropyridine-3-carbon-

säure, Smp. 170,5 bis 172°C. acid, mp. 170.5 to 172 ° C.

(6) 2-Benzyloxyäthylester der 6-Cyano-4-(2-cyanophenyl)--5-äthoxycarbonyl-2-methyl-l,4-dihydropyridin-3-carbon-säure, Smp. 132 bis 133°C. (6) 2-Benzyloxyethyl ester of 6-cyano-4- (2-cyanophenyl) -5-ethoxycarbonyl-2-methyl-l, 4-dihydropyridin-3-carboxylic acid, mp. 132 to 133 ° C.

15 15

Beispiel III Example III

Ein Gemisch von 4,29 g 6-Formyl-2-methyl-4-(2-cyano-phenyI)-5-methoxycarbonyl-l,4-dihydropyridin-3-carbon-20 säure-n-propylester, 0,87 g Hydroxylamin-hydrochlorid, 1,13 g Natriumacetat und 26 ml Essigsäure wird während 5 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Dem Gemisch wer-" den 5 g Essigsäureanhydrid zugegeben und hierauf wird während 80 Minuten bei Raumtemperatur, dann während 2^ 25 Stunden bei 85°C und schliesslich während weiterer 9% Stunden bei 93°C gerührt. Nach dem Abkühlen wird das Lösungsmittel unter vermindertem Druck aus dem Reaktionsgemisch entfernt* und der Rückstand wird mit einer wässrigen Natriumbicarbonatlösung und mit Methylenchlorid versetzt. Die or-30 ganische Phase wird abgetrennt, mit Wasser gewaschen, getrocknet und zur Trockne eingedampft. Sie hinterlässt 3,42 g Rückstand, welcher an 100 g Kieselgel unter Elution mit Methylenchlorid chromatographiert wird, wobei die gewünschten Fraktionen vereinigt und eingedampft werden. Der 35 verbleibende Rückstand wird zweimal aus einem Gemisch von Methanol und Wasser und dann aus Methylenchlorid umkristallisiert; man erhält 2,29 g reine Kristalle von 6-Cyano-2--methyl-4-(2-cyanophenyl)-5-methoxycarbonyl-l,4-dihydro-pyridin-3-carbonsäure-n-propylester vom Smp. 150,0 bis 40 151,5°C. A mixture of 4.29 g of 6-formyl-2-methyl-4- (2-cyano-phenyl) -5-methoxycarbonyl-l, 4-dihydropyridine-3-carbon-20 acid-n-propyl ester, 0.87 g Hydroxylamine hydrochloride, 1.13 g sodium acetate and 26 ml acetic acid is stirred for 5 hours at room temperature. 5 g of acetic anhydride are added to the mixture, followed by stirring for 80 minutes at room temperature, then for 2 ^ 25 hours at 85 ° C. and finally for a further 9% hours at 93 ° C. After cooling, the solvent is reduced under reduced pressure Pressure is removed from the reaction mixture * and the residue is mixed with an aqueous sodium bicarbonate solution and with methylene chloride The organic phase is separated off, washed with water, dried and evaporated to dryness, leaving 3.42 g of residue, which is 100 g Chromatograph silica gel eluting with methylene chloride, combining the desired fractions and evaporating, and the residue which remains is recrystallized twice from a mixture of methanol and water and then from methylene chloride to give 2.29 g of pure crystals of 6-cyano-2 - methyl-4- (2-cyanophenyl) -5-methoxycarbonyl-l, 4-dihydropyridine-3-carboxylic acid n-propyl ester of mp 150.0 to 40 151, 5 ° C.

NMR-Spektrum: 5 ppm (CDC13): NMR spectrum: 5 ppm (CDC13):

0,77 (3H, Triplett, H=7Hz), 1,59 (2H, Sixtett, J=7Hz), 0.77 (3H, triplet, H = 7Hz), 1.59 (2H, Sixtett, J = 7Hz),

2,37 (3H, Singulett), 3,74 (3H, Singulett), 3,98 (2H, Triplett, J=7Hz), 5,38 (1H, Singulett), 6,85 (1H, Multiplett), 45 7,0-7,7 (4H, Multiplett). 2.37 (3H, singlet), 3.74 (3H, singlet), 3.98 (2H, triplet, J = 7Hz), 5.38 (1H, singlet), 6.85 (1H, multiplet), 45 7.0-7.7 (4H, multiplet).

Beispiel IV Example IV

so 1,81 g 6-Cyano-2-methyl-4-(2-cyanophenyl)-5-methoxy-carbonyl-l,4-dihydropyridin-3-carbonsäure-isobutylester werden durch Reaktion von 3,39 g 6-Formyl-2-methyl-4-(2-cyano-phenyl)-5-methoxycarbonyl-1,4-dihydropyridin-3-carbon-säure-isobutylester mit 0,89 g Hydroxylamin-hydrochlorid, 55 1,12 g Natriumacetat, 25 ml Essigsäure und 6,24 g Essigsäureanhydrid nach jener von Beispiel III ähnlicher Arbeitsweise erhalten; Smp. 196,0 bis 197,5°C. 1.81 g of 6-cyano-2-methyl-4- (2-cyanophenyl) -5-methoxy-carbonyl-l, 4-dihydropyridine-3-carboxylic acid isobutyl ester are reacted with 3.39 g of 6-formyl Isobutyl 2-methyl-4- (2-cyano-phenyl) -5-methoxycarbonyl-1,4-dihydropyridine-3-carbonate with 0.89 g hydroxylamine hydrochloride, 55 1.12 g sodium acetate, 25 ml acetic acid and 6.24 g of acetic anhydride obtained by the procedure similar to that of Example III; M.p. 196.0 to 197.5 ° C.

NMR-Spektrum: § ppm (CDC13): NMR spectrum: § ppm (CDC13):

0,75 (3H, Dublett, J=7Hz), 0,81 (3H, Dublett, J=7Hz), 60 1,97 (1H, Multiplett), 2,40 (3H, Singulett), 3,78 (3H, Singulett), 3,85 (2H, Dublett, J=7Hz), 5,41 (1H, Singulett), 7,02 (1H, Multiplett), 7,19-7,68 (4H, Multiplett). 0.75 (3H, doublet, J = 7Hz), 0.81 (3H, doublet, J = 7Hz), 60 1.97 (1H, multiplet), 2.40 (3H, singlet), 3.78 (3H , Singlet), 3.85 (2H, doublet, J = 7Hz), 5.41 (1H, singlet), 7.02 (1H, multiplet), 7.19-7.68 (4H, multiplet).

65 Beispiel V 65 Example V

1,69 g 6-Cyano-2-methyl-4-(2-cyanophenyl)-5-methoxy-carbonyl-l,4-dihydropyridin-3-carbonsäure-neopentylester werden durch Reaktion von 3,78 g 6-Formyl-2-methyl-4-(2- 1.69 g of 6-cyano-2-methyl-4- (2-cyanophenyl) -5-methoxycarbonyl-l, 4-dihydropyridine-3-carboxylic acid neopentyl ester are reacted with 3.78 g of 6-formyl-2 -methyl-4- (2-

-cyanophenyl)-5-methoxycarbonyl-l,4-dihydropyridin-3-car-bonsäure-neopentylester mit 0,97 g Hydroxylamin-hydrochlorid, 1,19 Natriumacetat, 25 ml Essigsäure und 6,4 g Essigsäureanhydrid in jener von Beispiel III ähnlicher Arbeitsweise erhalten; Smp. 173,0 bis 174,0°C. j -cyanophenyl) -5-methoxycarbonyl-l, 4-dihydropyridine-3-carbonic acid neopentyl ester with 0.97 g of hydroxylamine hydrochloride, 1.19 sodium acetate, 25 ml of acetic acid and 6.4 g of acetic anhydride in that of Example III more similar Get working style; Mp 173.0 to 174.0 ° C. j

633266 633266

NMR-Spektrum: S ppm (CDC13): NMR spectrum: S ppm (CDC13):

0,87 (9H, Singulett), 2,41 (3H. Singulett), 3,79 (3H, Singulett), 3,84 (2H, Singulett), 5,44 (1H, Singulett), 6,85 (1H, Multiplett), 7,2-7,8 (4H, Multiplett). 0.87 (9H, singlet), 2.41 (3H. Singlet), 3.79 (3H, singlet), 3.84 (2H, singlet), 5.44 (1H, singlet), 6.85 (1H , Multiplet), 7.2-7.8 (4H, multiplet).

Claims (6)

633266 633266 2 2nd R R 2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass in der Formel I das niedere Alkoxycarbonyl R1 und/oder das veresterte Carboxy R2 und R3 Methoxycarbonyl, Äthoxy-carbonyl, Propoxycarbonyl, Isopropoxycarbonyl, Butoxy-carbonyl oder t-Butoxycarbonyl ist. 2. The method according to claim 1, characterized in that in formula I the lower alkoxycarbonyl R1 and / or the esterified carboxy R2 and R3 is methoxycarbonyl, ethoxycarbonyl, propoxycarbonyl, isopropoxycarbonyl, butoxycarbonyl or t-butoxycarbonyl. 2 2nd PATENTANSPRÜCHE 1. Verfahren zur Herstellung von 1,4-Dihydropyridin-Verbindungen der Formel: PATENT CLAIMS 1. Process for the preparation of 1,4-dihydropyridine compounds of the formula: R R worin R1 Cyano oder niederes Alkoxycarbonyl, R2 und R3 jeweils verestertes Carboxy und R4 niederes Alkyl bedeuten, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel: wherein R1 is cyano or lower alkoxycarbonyl, R2 and R3 are each esterified carboxy and R4 is lower alkyl, characterized in that a compound of the formula: R R h=noh h = no R R worin R1, R2, R3 und R4 jeweils die oben angegebenen Bedeutungen haben, mit einem waserabspaltenden Mittel behandelt. wherein R1, R2, R3 and R4 each have the meanings given above, treated with a water-releasing agent. 3. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass das Dimethyl-2-methyl-4-(2-cyanophenyl)-6-cyano-l,4--dihydropyridin-3,5-dicarboxylat hergestellt wird. 3. The method according to claim 1, characterized in that the dimethyl-2-methyl-4- (2-cyanophenyl) -6-cyano-l, 4 - dihydropyridine-3,5-dicarboxylate is prepared. 4 4th R R ch=noh ch = no H H umsetzt und letztere mit einem wasserabspaltenden Mittel behandelt. implemented and treated the latter with a water-releasing agent. 4. Verfahren zur Herstellung von 1,4-Dihydropyridin-Verbindungen der in Anspruch 1 definierten Formel I, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel: 4. A process for the preparation of 1,4-dihydropyridine compounds of the formula I defined in claim 1, characterized in that a compound of the formula: cho worin R1, R2, R3 und R4 die im Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen haben, mit Hydroxylamin oder einem Salz davon zu einer Verbindung der Formel: cho wherein R1, R2, R3 and R4 have the meanings given in claim 1, with hydroxylamine or a salt thereof to give a compound of the formula: 5. Verfahren nach Anspruch 4, dadurch gekennzeichnet, dass in der Formel I das niedere Alkoxycarbonyl R1 und/oder das veresterte Carboxy Rz und R3 Methoxycarbonyl, Äthoxy-carbonyl, Propoxycarbonyl, Isopropoxycarbonyl, Butoxy-carbonyl oder t-Butoxycarbonyl ist. 5. The method according to claim 4, characterized in that in formula I the lower alkoxycarbonyl R1 and / or the esterified carboxy Rz and R3 is methoxycarbonyl, ethoxycarbonyl, propoxycarbonyl, isopropoxycarbonyl, butoxycarbonyl or t-butoxycarbonyl. 6. Verfahren nach Anspruch 4, dadurch gekennzeichnet, dass das Dimethyl-2-methyl-4-(2-cyanophenyI)-6-cyano=l,4--dihydropyridin-3,5-dicarboxylat hergestellt wird. 6. The method according to claim 4, characterized in that the dimethyl-2-methyl-4- (2-cyanophenyI) -6-cyano = 1,4 - dihydropyridine-3,5-dicarboxylate is prepared.