CS228506B2 - Method for the production of optical active ester of 1,4-dihydropyridincarboxyl acid - Google Patents

Method for the production of optical active ester of 1,4-dihydropyridincarboxyl acid Download PDF

Info

Publication number
CS228506B2
CS228506B2 CS805915A CS591580A CS228506B2 CS 228506 B2 CS228506 B2 CS 228506B2 CS 805915 A CS805915 A CS 805915A CS 591580 A CS591580 A CS 591580A CS 228506 B2 CS228506 B2 CS 228506B2
Authority
CS
Czechoslovakia
Prior art keywords
group
dimethyl
ester
dihydro
pyridine
Prior art date
Application number
CS805915A
Other languages
English (en)
Inventor
Egbert Wehinger
Horst Meyer
Friedrich Bossert
Robertson Towart
Kurt Stoepel
Stanislav Kazda
Original Assignee
Bayer Ag
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Bayer Ag filed Critical Bayer Ag
Publication of CS228506B2 publication Critical patent/CS228506B2/cs

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/80—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/84—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/90—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/02—Drugs for disorders of the nervous system for peripheral neuropathies
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/06—Antiarrhythmics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/08—Vasodilators for multiple indications
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)

Description

Předložený vynález se týká způsobu výroby nových opticky aktivních esterů 1,4-dihydropyridinkarboxylové kyseliny, které mají cenné farmakologické vlastnosti a mohou se používat zejména jako prostředky mající vliv na krevní oběh.
Je již známo, že určité deriváty 1,4-dihydropyridinu vykazují zajímavé farmakologické vlastnosti a mohou být použity zvláště jako prostředky mající vliv na krevní oběh [šrov. F. Bossert, W. Vater, Naturwissenschaften 58, 578 (1971), a DOS 2 117 571]. U všech dosud známých farmakologicky účinných 1,4-dihydropyridinových derivátů se jednalo buď o achirální sloučeniny nebo o racemické formy chirálních sloučenin.
Je dále známo, že dělení racemických forem chirálních, různě substituovaných 1,4-dihydropyridinových derivátů, bylo již dříve zkoumáno, ale výroba a izolace čistých antipodů se zatím ještě nepodařila [J. A. Berson a E. Brown, J. Amer. shem. Soc. 77, 450 (1955)]. Opticky aktivní antipody chirálních 1,4-dihydropyridinových derivátů, jakož i dále popsaný způsob výroby jsou nové a představují obohacení stavu techniky.
Předmětem předloženého vynálezu je způsob výroby opticky aktivních esterů 1,4-dihydropyridinkarboxylové kyseliny obecného vzorce I .JI li r' ТУз v němž
R znamená fenylovou skupinu, která je popřípadě substituována jedním nebo dvěma stejnými nebo rozdílnými substituenty zvolenými ze skupiny tvořené nitroskupinou, halogenem, kyanoskupinou nebo trifluormethylovou skupinou, nebo znamená pyridylovou skupinu,
R1 a R3 znamenají vodík nebo alkylovou skupinu s 1 až 2 atomy uhlíku,
X znamená skupinu COOR6, ve které
R6 znamená achirální alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, která je popřípadě substituována alkoxyskupinou s 1 až 4 atomy uhlíku, fluorem nebo aminoskupinou, která je sama substituována benzylovou skupinou nebo alkylovou skupinou s 1 až 4 atomy uhlíku, a
R4 znamená achirální zbytek stejného významu jako zbytek R6, přičemž oba substituenty v poloze 3 a v poloze 5 jsou navzájem vždy rozdílné, jakož i jejich farmaceuticky nezávadných adičních solí s kyselinami.
Podle vynálezu se sloučeniny shora uvedeného obecného vzorce I vyrábějí tím, že Se rozdělí diastereomery rezultující v důsledku odlišných konfigurací na atomu uhlíku v poloze 4 1,4-dihydropyridinů s opticky aktivní složkou alkoholu ve zbytku esteru —R*8 obecného vzorce VI
v němž
R, R1, R3 a X mají shora uvedené významy, a
R*8 znamená chirální alifatický uhlovodíkový zbytek jednotné konfigurace s až 8 atomy uhlíku, který popřípadě obsahuje jeden, dva nebo tři různé zbytky přitahující elektrony ze skupiny tvořené nitrilovou skupinou, —COO-alkylovou skupinou s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylu, —COO-fenylovou skupinou, —COO-benzylovou skupinou a —COO-fenylethylovou skupinou, aminoskupinou a hydroxyskupinou, přičemž tyto aminoskupiny a hydroxyskupiny jsou popřípadě alkylovány, aralkylovány, acylovány, acetalovány nebo silylovány, a alkylové skupiny a acetalové skupiny obsahují až 6 atomů uhlíku, zatímco aralkylová skupina je představována benzylovou skupinou nebo fenylethylovou skupinou, nebo znamená zbytek cukru, který je popřípadě peralkylován, acetylován nebo acetalován zbytky shora uvedeného významu, připravených za použití shora odpovídajících opticky aktivních výchozích látek, načež se takto získané 1,-^-^<^í^l^'^<^i?opy]ridiny s chirální esterovou skupinou obecného vzorce VII
v němž
R, R1, R3, R*8 a X mají shora uvedené významy, reesterifikují tím, že se chirální esterový zbytek R*8 vymění achirálním esterovým zbytkem R4, a získané sloučeniny obecného vzorce I se popřípadě převedou na své farmaceuticky nezávodné adiční soli s kyselinami.
Zvláště významné jsou sloučeniny obecného vzorce I, ve kterém
R představuje fenyl, který . je jednou nebo dvakrát substituován nitroskupinou, kyano- * skupinou, trifluormethylem, fluorem, chlorem, bromem nebo znamená pyridyl,
Ri a R3 jsou stejné nebo rozdílné a zna- * menají vodík nebo alkyl s 1 až 2 atomy uhlíku,
X představuje skupinu —COOR6, kde R6 znamená achirální alkylový zbytek s 1 až 6 atomy uhlíku, který je popřípadě substituován alkoxyskupinou s 1 až 4 atomy uhlíku, fluorem nebo aminoskupinou, která je substituována alkylem s 1 až 4 atomy uhlíku nebo benzylovou skupinu a
R4 znamená achirální zbytek, který má význam R6, přičemž oba substituenty v poloze 3 a 5 jsou vždy rozdílné.
Opticky aktivní 1,4-dihydropyridiny obecného vzorce I vyráběné postupem podle vynálezu, vykazují cenné farmakologické vlastnosti. Na základě svého účinku na oběhový systém mohou nalézt použití jako antihypertenzní činidla, jako periferní a cerebrální vasodilatátory, jakož i koronární léčiva. Bylo zjištěno, že u dihydropyridinů vyráběných podle vynálezu závisí farmakologický účinek na konfiguraci a že jeden z antipodů má vždy zřetelně lepší účinnost, než odpovídající racemát. Zcela neočekávaná byla skutečnost, že farmakologický účinek není ovlivňován rozdílnými konfiguracemi chirálního esterového zbytku, nýbrž' pouze konfigurací na atomu uhlíku v poloze 4 dihydropyridinového kruhu. Tímto neočekávaným zjištěním může odborník předpovědět za využití specifických již známých cenných vlastností dihydropyridinů, jak připravit nové galenické přípravky s menším množstvím účinné látky a tak omezit nežádoucí farmakologické vedlejší účinky. Nové opticky aktivní 1,4-dihydropyridiny před- * stavují proto obohacení farmacie.
Při postupu podle vynálezu se nejprve syntetizuje běžnou syntézou 1,4-dihydropyridinu ester dihydropyridinu vzorce VI, kte- * rý obsahuje opticky aktivní složku alkoholu (—OR*8). Přitom se vytvoří na základě obou možných odpovídajících konfigurací na atom uhlíku v poloze 4 1,4-dihydropyridinového kruhu dva diastereomery. Tyto se rozdělí běžným způsobem a pak se popřípadě nahradí opticky aktivní složka alkoholu achirální, opticky neaktivní složkou alkoholu, takže vznikne sloučenina vzorce I.
Při postupu podle vynálezu je možno po228506 užít ' jako ' složky alkoholu —OR*8' ve vzorci VI jak pravotočivé, tak také levotočivé složky 1 alkoholu, takže dále není třeba se blíže zabývat určením konfigurace ve zbytku —O.R*8.
Diastereoisomerní 1,4-diJhydropyridinové deriváty vzorce VI používané jako výchozí sloučeniny při postupu podle vynálezu jsou známé (srov. DOS 2 117 571) nebo je lze připravit známými způsoby reakcí odpovídajících ylidenů s estery β-aminokrotonové kyseliny, jejichž esterové zbytky obsahují opticky aktivní alkoholovou složku.
Jako příklady mohou být uvedeny:
a;-kyanethylester 5-kyan-l,4-dihydro-2,6-dimethyl-4- (3‘-nitrof enyl) pyridin-3-karboxylové kyseliny, α-kyanethylester 5-acetyl-l,4-dihydro-2,6-dimethyl-4- (3‘-nitrof enyl )pyridin-3-karboxylové kyseliny, α-kyanethylester 5-benzoyl-l,4-dihydro-2-meíhyl-6-f enyl-4- (2‘-trif luormethyl) pyridin-3-karboxylové kyseliny, α-methoxykarbonylethylester 5-fenylsulfonyl-l^-dihydro^ík-dimethyM- (2‘-chlorfenyl)pyridin 3-karboxylové kyseliny, methyl-a-kyanethylester l,4-dihydro-2,6-dimethyl-4- (3‘-nitr of enyl) pyridin-3,5-dikarboxylové kyseliny, methyl-a-methoxykarbonylethylester 1,4-dihydro-2,6-dimethyl-4-(3‘-nitrofenyl)pyridin-3,5-dikarboxylové kyseliny, methyl-a-mi^tho}o^l^<^]^'bo^ylb(^i^:^^^]^l^í^t^i^]r 1,4-dihydro-2,6-dimethyl-4- (3‘-nitrof enyl )pyridin-3,5-dikarboxylové kyseliny, methyl- (/З-methoxy-S-f enylethyl) ester 1,4-dihydro-2,6-dimethyl-4- (3‘-nitrof enyl) pyridin-3,5-dikarboxylové kyseliny, ethyl- (α-kyanethyl) ester 1,4-dihydr o-2,6-dimethyl-4- (3‘-nitrofenyl )pyridin-3,5-dikarboxylové kyseliny, ethyl-(a-methoxykarbonylbenzyl) ester 1,4-dihydr o-2,6-dimethyl-4- (3‘-nitrof enyl) pyridin-3,5-dikarboxylové kyseliny, ethyl-(!S-nethoxy-/3-fenyllthyl)ester 1,4-dihydro-2,6--dimethyl-4- (2‘-nitr of enyl) pyridin-3,5-dikarboxylové kyseliny, methyl-2,2-dimethyl-l,3-dioxolanyl-4-methyl) ester l,4-dihydro-2,6-dimethyl-4- (3‘-nitr of enyl) pyr idin-3,5-dikarboxylové kyseliny, isopropyl-(a-kyanethyl) ester 1,4-dihydro-2)6-dimethyl-4-(3‘-mtrofenyl)pyridin-3,5-dikarboxylové kyseliny, isopropyl- (α-kyanbenzyl J ester ' 1,4-dihydro- -2,6-dimethyl-4-(3‘-nitrofenyi)pyririn-3,5-dikarboxylové kyseliny, isopropyl- (α-methoxykarbonylethyl ) ester
1.4- dihydr o-2,6-dimethyl-4- (3‘-nitrof enyl J- . pyridin-3,5-dikarboxylové kyseliny, isopropyl-(a-methoxykarbonylbenzyl) ester
1.4- dihydro-2,6-dimethyi-4- (3‘-nitrofeny]!) pyridin-3,5-dikarboxylové kyseliny, isopropyl- (^-mettioxy-^-f enylethyl) ester 1,4-dihydro-2,6-dimethyl-4- (34-nitrofenyl) pyridin-3,5-dikarboxylové kyseliny, isopropyl- (2,2-dimethyl-l,3-dioxolanyl-4-methyl) ester l,4-dihydro-2,6-dimethyl-4-(3‘-nitrofenyl)py 3,5-dikarboxylové kyseliny, ethyl- (2,2-dimethyl-l,3-dioxolanyl-4-methyl) ester l,4-dihydro-2,6-dimethyl-4- (3‘-nitrofenyl) pyridin-3,5-dikarboxylové kyseliny,
2- [ 1,4-díhydr o-5 - (2-propylooχkarbonyli -2,6-dimethyl-4- (3í-nitrof enyl) -3-pyridylkarbonyloxy ] ethyl-ž-D-glukopyranosid,
2- [ l,4-dihydro-5-methoxykarbonyl-2,6-dimetУdl-4- (2‘-chlorf enyl )-3-pyridylkarbonyloxd]eУhy--3-D~glukopyranoxid, metУyl-(α:-kdanethyl) ester 1,4-Г1У]Гг o-2,6-dimetУyl-4- (2‘-chlorf enyl ) pyridin-3,5-dikarboxylové kyseliny, isobutyl- (-Smethoxd-β-f eny^i^i^]^^^) ester 1,4-dihddro-2,6-dimethyl-4- (2‘-nitr of enyl) pyridm-3,5-dikarboxylové kyseliny, methyl- (а-теУУохукагЬопуМУуУ) ester 1,4-diУydro-2,6-dimetУdi-4- (2‘-chlorf enyl) pyridin-3,5-dikarboxylové kyseliny, methyl- (/--netlioxy-^-f endletУyl.) ester 1,4-dihydro-2,6-dimethyl-4- (2‘-chlorfenyl) Pdridin-3,5-dikaгboxdlové kyseliny, methyl- (/SmetУoxy-S-f enylethyl) ester 1,4-ГШуГг o-2,6-dimetУdid4- (pyridyl-2 )-3,5-dikarboxylové kyseliny, ethyl-t í3-metllOxyy/--enyletУdl) ester 1,4-diУydro-2,6IdimethyΊ-4- (pyridyl-3) - . pyridin-3,5-dikarboxylové kyseliny.
Sloučeniny vzorce VI připravené postupem podle vynálezu mají jako rlastereoisomery rozdílné fyzikální a chemické vlastnosti a je proto možno je oddělit známými způsoby. ' Jako metody dělení je možno uvést: rekrystalizaci z inertních rozpouštědel, chromatografii na tenké ' vrstvě, sloupcovou chro matografii nebo vysokotlakou kapalinovou chromatografií.
Oddělené, konfiguračně jednotné 1,4-dihydropyridinové deriváty vzorce VII jsou vhodnými meziprodukty pro jednoduchou výrobu sloučenin vzorce I a v případě, že R*8 neznamená případně substituovaný zbytek cukru představují již cenné farmakologicky účinné látky. Případná následující reesterifikace sloučenin vzorce VII se provádí zejména alkalickou alkanolýzou, popřípadě v přítomnosti inertního přídavného rozpouštědla za použití R4—O® jako alkoholického činidla, přičemž R4 má výše uvedený význam.
Jako rozpouštědla pro tuto reesterifikaci přicházejí v úvahu všechna inertní organická rozpouštědla nebo jejich směsi. К nim patří zejména ethery jako dioxan, tetrahydrofuran, glykolmonomethylether, glykoldimethylether nebo dimethylformamid, dimethylsulfoxld, acetonitril, pyridin nebo triamid kyseliny hexamethylfosforečné.
Reakční teploty se mohou měnit v širokém rozsahu. Obecně se pracuje mezi 20 a 150 °C, zejména při asi 50 až 100 °С.
Reakce se může provádět při atmosférickém, ale také při zvýšeném tlaku. Obecně se pracuje za normálního tlaku.
Jako činidla pro alkoholýzu přicházejí v úvahu zejména alkoxidy alkalických kovů, jako alkoxid sodný nebo draselný. Tyto se při provádění alkoholýzy používají v molárním množství nebo v malém přebytku.
Další možností provedení posledního stupně postupu podle vynálezu je, že se konfiguračně jednotné 1,4-dihydropyridinové deriváty vzorce VII nejprve hydrolyzují na konfiguračně jednotné, opticky aktivní 1,4-dihydropyridinkarboxylové kyseliny obecného vzorce IV
ve kterém
R, R1, R3 а X mají výše uvedený význam, a esteriflkují se působením derivátů alkoholu obecného vzorce V
HOR4 (V) ve kterém
R4 má výše uvedený význam, známým způsobem na sloučeniny obecného vzorce I.
Při této hydrolýze přicházejí v úvahu jako hydrolyzační činidla zejména anorganické báze. К nim patří zejména hydroxidy alka lických kovů jako hydroxid sodný nebo draselný. Báze je možno použít podle, druhu výchozích sloučenin ve 2- až 3násobném přebytku.
Jako reakční médium se osvědčil velký přebytek vody. Pro provedení homogenní reakce je běžně výhodné přidávat inertní, s vodou mísitelné organické rozpouštědlo. Mezi ně patří zejména alkohol, jako methanol, ethanol nebo propanol, ether jako dioxan, tetrahydrofuran nebo 1,2-dimethoxyethan, nebo pyridin, dimethylformamid, dimethylsulfoxid nebo triamid kyseliny hexamethylfosforečné.
Mimo dále uvedené příklady výroby mohou být uvedeny následující, opticky aktivní sloučeniny podle vynálezu:
methylethylester l,4-dihydro-2,6-dimethyl-4- (3‘-nitrofenyl )pyridin-3,5-dikarboxylové kyseliny, methylpropylester l,4-dihydro-2,6-dimethyl-4- (3‘-nitrof enyl ] pyridin-3,5-dikarboxylové kyseliny, methylcyklopentylester l,4-dihydro-2,6-dimethyl-4- (3‘-nitrof enyl jpyridin-3,5-dikarboxylové kyseliny, methyl-2‘-methoxyethyl) ester 1,4-dihydro-2,6-dimethyl-4- (3‘-nitrofenyl) pyridin-3,5-dikarboxylové kyseliny, methylbenzylester l,4-dihydro-2,6-dimethyl-4-(3‘-nitrofenyl)pyridin-3,5-dikarboxylové kyseliny, methyl- (2-f enoxyethyl) ester 1,4-dihydro-2,6-dimethyl-4- (3‘-nitrof enyl Jpyridin-3,5-dikarboxylové kyseliny, methyl- (2-dimethylaminoethyl) ester 1,4-dihydro-2,6-dimethyl-4- (3‘-nitrofenyI) pyridin-3,5-dikarboxylové kyseliny, methyl- (2-N-benzyl-N-methylaminoethyl) ester l,4-dihydro-2,6-dimethyl-4-(3‘-nitrofenyl)pyridin-3,5-dikarboxylové kyseliny, methylethylester l,4-dihydro-2,6-dimethyl-4- {2‘-nitr of enyl) pyridin-3,5-dikarboxylové kyseliny, methylisopropylester l,4-dihydro-2,6-dimethyl-4- (2‘-nitrofenyl jpyridin-3,5-dikarboxylové kyseliny, methylcyklopentylester l,4-dihydro-2,6-dimethyl-4- (2‘-nitrofenyl) pyridin-3,5-dikarboxylové kyseliny, methylisobutylester l,4-dihydro-2,6-dimethyl-4- (2‘-nitrof enyl) pyridin-3,5-dikarboxylové kyseliny, methylbenzylester l,4-dihydro-2,6-dimethyl-4- (2‘-nítrof enyl )pyridin-3,5-dikarboxylové kyseliny, methyl- (3-fenoxypropyl) ester 1,4-dihydro-2,6-dimethyl-4-(3‘-nitrofenyl) pyridin-3,5-dikarboxylové kyseliny, ethylisobutylester l,4-dihydro-2,6-dimethyi-4- (2‘-nitrof enyl) pyridin-3,5-dikarboxylové kyseliny, methyl- (2,2,2-trif luorethyl) ester 1,4-dihydro-2,6-dimethyl-4- (2‘-chlorf enyl) pyridin-3,5-d.ikarboxylové kyseliny, ethyl-(2,2,2--ιΉ luorethy i ) ester 1,4-dihydro-2,6-dimethyl-4- (2‘-c h lorf ony i ) pyridin-3,5-dikarboxylové kyseliny, isopropyl- ( 2-pr opoxyethyl ] ester 1,4-dihydro-2,6-dimethyl-4- (3‘-nitrof enyl jpyridin-3,5-dikarboxylové kyseliny, isopropyl- (2-fenoxyethyl) ester 1,4-dihydro-2,6-dimethyl-4- ( 3‘-nitrofenyl ) pyridin-
3,5-dikorboxélové kyseliny, isopropyl- (2-N-benzyl-N-methylaminoethyl) ester l,4-dihydro-2,6-dimethyl-4-(3‘-mtrofenyl)pyridm-3,5-dikarboxyloxé kyseliny, isopropyl- (2-d ime tl^i^lai^ii^<^<^tli у1 ) ester 1,4-dihydro-2,6-dimethyl-4- (3‘-nitrofenyl) pyri^di^r^-^3,5-dikai^boxyl^o^xé kyseliny, isopropylmethylester l,4-dihydro-2,6-dimethyl-4- (2 ‘-tr if luormethylf enyl) pyrldin-3,5tdlkarkoxylové kyseliny, ethylisopropylester l,4-dihydro-2,6-dimethyl-4- (2‘-trif luormethylfenyl j pyridin-3,5-dikarboxylové kyseliny, ethylmethylester l,4-dihydro-2,6-dimethyl-4- (pyridyl-3-) pyridin-3,5-dikarboxyloxé kyseliny, isopropylmethylester l,4-dihydro-2,6-dimethyl-4- (pyridyl-3) pyrÍdín-3,5-dikarboxylové kyseliny, isopropylmethylester l,4-dihydro-2,6-dimethyl-4- (pyridyl-2) pyridin-3,5-dikarboxylové kyseliny, ethylmethylester l,4-dihydro-2,6-dimethyl-4- (2-chlorpyridyl-3 )pyridin-3,5-dikarboxylové kyseliny, ethylisopropylester l,4-dihydro-2,6-dlmethyl-4- (2-chlorpyridyl-3) pyridín-3,5-dikarboxylové kyseliny, ethylmethylester l,4-dihydro-2,6-dimethyl10
-4- ( 2-methylthiopyгldylt3 jpyridin-3,5-dikarboxylové kyseliny, isopropylmethylester , l,4-dihydro-2,6-dimethyl-4- (2-ιώ601^111^ enyl-3) pyrldin-3,5-dikarkoryloxé kyseliny.
Sloučeniny podle vynálezu vzorce I se používají jako léčiva, zejména jako , látky · ovlivňující cévní a oběhový systém. Mají široké a mnohostranné spektrum farmakologické účinnosti.
Při pokusech na zvířatech byly zjištěny následující hlavní účinky:
1. Sloučeniny podle vynálezu způsobují při parenterální, orální a perlinguální aplikaci zřetelné a dlouhotrvající rozšíření koronárních cév. Tento účinek na koronární cévy je zesílen současným účinkem na zvýšení srdečního výkonu, který je podobný účinku dusitanů. Uvedené sloučeniny ovlivňují, popřípadě ' mění metabolismus srdečního svalu ve smyslu úspory energie.
2. Dráždivost nitrosrdečního systému, který tvoří a převádí' vzruchy, je tak snížena, že terapeutické dávky mají zřetelný účinek proti kmitání komor.
3. Tonus hladkého svalstva cév ' se účinkem sloučenin podle vynálezu silně zmenšuje. K spasmolytickému účinku na svalstvo může docházet ve veškerém cévním systému, nebo se může více méně izolovat na shora popsané oblasti cév (jako je například centrální nervový systém), zejména v cerebrální oblasti.
4. Sloučeniny podle vynálezu snižují krevní tlak normotonních a hypertonních zvířat a mohou se proto používat jakožto' antihypertenzivní prostředky.
5. Uvedené sloučeniny mají silné spasmolytické účinky na svalstvo, které se projevují na hladkém svalstvu zažívacího traktu, žaludku, urogenitálního traktu a resplračního systému.
Sloučeniny podle vynálezu ' jsou na základě těchto vlastností vhodné k profylaxi a terapii akutních a chronických ischemických srdečních onemocnění v širším smyslu, k ' terapii vysokého tlaku, jakož i k léčení cerebrálních a periferních poruch krevního oběhu.
Nové účinné sloučeniny mohou být převedeny běžným způsobem do známých přípravků, jako jsou tablety, kapsle, dražé, pilulky, granuláty, aerosoly, sirupy, emulze, suspenze a roztoky, za použití inertních, netoxických farmaceuticky vhodných nosičů . nebo rozpouštěcích činidel. Přitom se terapeutická dávka účinné sloučeniny pohybuje mezi asi 0,5 až' 90 hmotnostními procenty celkové směsi, to je v množství, které postačuje k tomu, aby bylo dosaženo rozsahu uvedené dávky.
Přípravky se vyrábějí například smísením účinné látky s rozpouštědlem a/nebo nosičem, popřípadě za použití emulgačních a/nebo dispergačních činidel, jako například v případě použití vody jako zřeďovacího činidla mohou být popřípadě použita . organická rozpouštědla jako pomocná rozpouštěcí činidla.
Jako pomocné látky mohou být například uvedeny: voda, netoxická organická rozpouštědla jako parafiny (například ropná frakce], rostlinné oleje · (například podzemnicový nebo sezamový olej), alkoholy (například ethylalkohol, glycerin), glykoly (například propylenglykol, polyethylenglykol), pevné nosiče, ' jako například moučky z přírodních kamenů (například kaolín, ionizující hlinky, talek, křída), moučky ze syntetických hornin (například vysoce · disperzní . kyselina křemičitá, silikáty), cukr (například surový cukr, mléčný a vinný cukr), emulgační činidla, jako neionogenní a anionické emulgátory (například ester polyoxyethylen mastných kyselin, ethery polyoxyethylen mastných alkoholů, alkylsulfonáty a araylsulfonáty), dispergační činidla (například lignin, sulfitový výluh, methylcelulóza, škroby a polyvinylpyrrolidon) a kluzná činidla (například magnesiumstearát, talek, kyselina stearová a natriumlurylsulfát).
Aplikace se provádí běžným způsobem, zejména orálně nebo parenterálně, zvláště perllnguálně nebo intravenózně. V případě orálního podání mohou tablety samozřejmě obsahovat mimo uvedených nosičů také přídavek natriumcitrátu, · uhličitanu vápenatého a dikalciumfosfátu spolu s různými látkami umožňujícími rozpad, jako škroby, zejména bramborový škrob, želatinu a podobné látky. Dále mohou být při tabletování použita kluzná činidla, jako stearan hořečnatý, laurylsíran sodný a talek. V případě, vodných suspenzí a/nebo elixírů pro orální podání, mohou být účinné látky mimo výše uvedených pomocných látek , spojeny s různými chuťovými prostředky a barvicími · či-, nidly.
V případě parenterálního použití mohou být roztoky účinných látek připraveny , za použití vhodného nosiče.
Obecně , se osvědčilo, při intravenózní aplikaci množství od asi 0,001 do 10 mg/kg, zejména asi 0,05 do 1 mg/kg tělesné hmotnosti na den pro dosažení účinného výsledku a při orální aplikaci činí dávka asi 0,05 až 20 mg/kg, zejména 0,1 až 5 mg/kg tělesné hmotnosti na den.
Přesto může popřípadě být prospěšné odchýlit se od uvedeného množství a sice v závislosti na tělesné hmotnosti pokusného zvířete, zejména na způsobu aplikace, , ale také na druhu zvířete a jejich individuálnímu vztah k léčivu, popřípadě druhu přípravku · a době, popřípadě intervalu podání. Tak může být v některých případech dostatečné použití · nižších dávek, · než je uvedená nejnlžší · hranice, · zatímco v jiných případech musí být překročena uvedená horní hranice. V , případě aplikace větších množství je možno doporučit, aby byla tato dávka rozdělena na více dávek denně. Při aplikaci v humánní medicíně je stanoven · stejný rozsah · dávek:.. V tomto smyslu platí výše uvedené , závěry.
V následujících příkladech byla optická čistota získaných sloučenin vzorce Ia a Ib, jakož i výchozích sloučenin a meziproduktů zkoušena ·, protonovou rezonanční spektroskopií · s , přidáním (chirálních) posuvných činidel na bázi lanthanidů a ověřena.
Příklady výroby
a) Příprava ( + )-isopropyl-[2-(S)-methoxy-2-fenylethyl ] esteru l,4-dihydro-2,6-dimethyl-4-(3‘-nitrofenyl) pyridin-3,5-dikarboxylové · kyseliny · (sloučenina A) ^v1'102 ! +) o2C Ph
JXX Г
V N^CH3 0CH3
Roztok. 14,5 g (96 . mmol) 3-nitrobenzylaldehydu, 13,7 . g · (96 mmol) kyseliny /í-aminokrotonové, isopropylesteru a 22,8 g (96 mmol) 2-(S)-methoxy-2-fenylethylesteru . kyseliny acetoctové ve 150 ml isopropanolu se zahřívá k varu pod dusíkem 12 hodin.
Pak se rozpouštědlo oddestiluje ve vakuu a olejovitý zbytek se . rozetře s malým množstvím · etheru, · přičemž reakční produkt · částečně · ztuhne. Vyloučené krystaly se odsají a rekrystalují z ethanolu.
Teplota . tání: 173°C, výtěžek 19 · g (40%). Tato ... · krystalická frakce je konfiguračně jednotná, · její · specifická otáčivost činí: И)? ·= +53,82° (c = 1,1 % hmot./obj.·, ethanol).
b) Výroba ( — ]-iso^iO^^^l-[2-(R)-^m^ethoxy-
-2-f enylethyl ] esteru l,4-dihydro-2,6-dlmethyl-4- (3‘-nitrof enyl) pyridin-3,5-dikarboxylové kyseliny · (sloučenina B)
•hmot./obj. = hmotnost na objem
Roztok 27,7 g (0,1 mol) isopropylesteru 3‘-nitrobenzylidenacetoctové kyseliny a 23,5 gramu (0,1 mol) 2-(R)-methoxy-2-fenylethyl-esteru β-aminokrotonové kyseliny ve 160 ml methanolu se zahřívá pod dusíkem 12 hodin к varu. Pak se rozpouštědlo oddestiluje ve vakuu a olejovitý zbytek se rozetře s malým množstvím etheru. Reakční produkt přitom ztuhne, odsaje se a rekrystaluje z ethanolu.
Teplota tání: 173 °C, výtěžek 11,8 g (24 proč.).
Produkt je konfiguračně jednotný, specifická otáČivost: [a]D 20 = —53,3° (c = 1,04 % hmot./obj., ethanol).
Příklad 1 (+) -Isopropyl-methylester l,4-dihydro-2,6-dimethyl-4- (3‘-nitr of enyl) pyridin-3,5-dikarboxylové kyseliny
g (38 mmol) ( + )-isopropyl-[2-(S)-methoxy-2-f enylethyl]esteru l,4-dihydro-2,6-dimethyl-4- (3*-nitrofenyl )pyridin-3,5-dikarboxylové kyseliny (sloučenina A) se zahřívá к varu 5 hodin pod dusíkem v roztoku 0,87 g (38 mmol) sodíku v 50 ml methanolu a 50 ml 1,2-dimethoxyethanu. Pak se roztok zahustí ve vakuu asi na polovinu a okyselí se zředěnou kyselinou chlorovodíkovou. Po přidání stejného podílu vody se směs extrahuje vícekrát methylenchloridem a extrakty se po sušení síranem sodným zahustí ve vakuu. Pevný zbytek se rekrystaluje z methanolu (výtěžek surového produktu 5,5 gramu (39 °/o), teplota tání 134 až 136 °C] a potom se čistí vysokotlakou kapalinovou chromatografií na preparativním sloupci RP8 (10 μΐη), vnitřní průměr 16 mm, délka 250 mm, za použití směsi acetonitril/voda = = 45/55 jako elučního činidla.
Teplota tání 136 °C.
Specifická otáčivost: [a]D 20 = +24,97 (c = ' = 0,93 % hmot./obj., ethanol).
Příklad 2 ( — )-isopropylmethylester l,4-dihydro-2,6-dimethyl-4- (З'-nitrofenyl) pyridin-3,5-dikarboxylové kyseliny
16,5 g (33,4 mmol) ( —)-isopropyl-[2-(R)-methoxy-2-f enylethyl ] -esteru 1,4-dihydro-2,6-dimethyl-4- (3‘-nitrof enyl) -pyridin-3,5-dikarboxylové kyseliny (sloučenina B) se zahřívá 24 hodin к varu pod dusíkem v roztoku 0,87 g (38 mmol) sodíku ve 100 ml methanolu. Po vychladnutí se zahustí rozpouštědlo ve vakuu asi na polovinu a okyselí se zředěnou kyselinou chlorovodíkovou. Po přidání stejného podílu vody se směs extrahuje vícekrát methylenchloridem a extrakty se po sušení síranem sodným zahustí ve vakuu. Takto vykrystalovaný zbytek se odsaje, krystaluje z methanolu [výtěžek surového produktu 4,2 g (34 %}, teplota tání 132 až 134 °C] a čistí se pomocí vysokotlaké kapalinové chromatografie, jak je popsáno v příkladu 1.
Teplota tání 136 °C.
Specifická otáčivost: [a] o20 = —24,60° (c = 1,07 % hmot./obj., ethanol).
Příklad 3 (+) -ethylisopropylester 1,4-dihydr o-2,6-dimethyl-4- (3‘-nitrofenyl )pyridin-3,5-dikarboxylové kyseliny
Q
.....x ^co^H5
H3C' H
g (38 mmol) ( + )-isopropyl-[2-(S)-methoxy-2-fenylethyl] esteru l,4-dihydro-2,6-dimethyl-4- (3‘-nitrof enyl) pyridin-3,5-dikarboxylové kyseliny (sloučenina A) se zahřívá v roztoku 0,87 g (38 mmol) sodíku ve 100 ml ethanolu 8 hodin pod dusíkem к varu. Pak se rozpouštědlo oddestiluje ve vakuu, zbytek se vyjme do vody, směs se okyselí zředěnou kyselinou chlorovodíkovou a několikrát extrahuje methylenchloridem. Po sušení síranem sodným se extrakty zahustí ve vakuu. Vykrystalovaný zbytek se odsaje, rekrystaluje z methanolu [výtěžek surového produktu 4,1 g (28 %j, teplota tání 143 až 146 °C] a způsobem popsaným v příkladu 1 se čistí pomocí kapalinové vysokotlaké chromatografie.
Teplota tání 140 °C.
Speccfická otáčivost: [α]υ20 = +4,61 (c = = 0,46 % hmot./obj., ethanol).
Příklad 4 (—) -Ethylisobutylester 1,4-dlhydr o-2,6-dimethyl-4- [ 3‘-nitr ofenyl) pyridin-3,5-dikarboxylové kyseliny
v' H 3
18,6 g (27,6 mmol) ( — J-isopropyb^^R)-methox'^-^:^-í^i^i^i^]^i^thyl) esteru 1,4-dihydro-2,6-dimethyl- (3‘-nitrofenyl) pyridin-3,5-dikarboxylové kyseliny (sloučenina B) se zahřívá 8 hodin pod dusíkem na teplotu varu v roztoku 0,86 g (37,6 mmol) sodíku ve 100 mililitrech ethanolu. Potom se roztok zahustí ve vakuu asi na polovinu, okyselí se zředěnou kyselinou chlorovodíkovou a po přidání stejného dílu vody se extrahuje několikrát methylenchloridem. Po sušení síranem - sodným se extrakty zahustí ve vakuu. Zbytek, který je nejprve olejovitý, brzy zkrystaluje, odsaje se, rekrystaluje z methanolu (výtěžek surového produktu 2,8 g (19,2 proč.), teplota tání 146 až 149 °C] a čistí se pomocí vysokotlaké kapalinové chromatografie způsobem popsaným v příkladu 1.
Teplota tání 140 °C.
Specifická otáčivost: [c^]d 20 = —4,75 [c = = 0,51 % hmot./obj., ethanol).
Příklad 5 (+) -Isopropyl- (2-m etho xyethyy) ester 1,4-<dihydr o-2,6-dimethyl<4< (3‘-nitrof enyy) pyridin-3,5-dikarboxylové kyseliny >_огс
Нэс
24,7 g (50 mmol ) ( + <-isopropyl-[2-(S< -methoxy-2-f enylethyl ] esteru 1,4-dihydro-2,6-dimethyl-4< (3‘-nitrofenyl )pyridin-3,5-dikarboxylové kyseliny (sloučenina A) se míchá 8 hodin pod dusíkem při 85 °C v roztoku 1,4 g (61 mmol) sodíku ve 230 ml čerstvě destilovaného glykolmonomethyletheru. Po ochlazení se rozpouštědlo oddestiluje ve vakuu, zbytek se vyjme do vody, směs se okyselí zředěnou kyselinou ' chlorovodíkovou a několikrát extrahuje methylenchloridem. Organické extrakty se po sušení síranem sodným zahustí, olejovitý zbytek se rozetře s malým množstvím etheru, přičemž látka rychle zkrystaluje. Pevný reakční produkt se odsaje (výtěžek surového produktu 15,1 g (72 %). Teplota tání 126 až 129 °C) a dvakrát se rekrystaluje z ethanolu.
Teplota tání 134 °C.
Speccfická otáčivost: [a]u20 = +17,10° (c = = 0,96 % hmot./obi·, ethanol).
Příklad 6 ( — ) - Isopropyl- (2-me №οχ у eetiy i ) ester 1,4-dihydro<2,6-dimethyl<4- (3‘-nitrof enyl) pyridin-S^-dikarboxylové kyseliny
8,2 g )16,6 тпкЯ] ) — )4sooropy+-2-^)-methoxy^-f eny yet^y 1) esteru 1,4-dihydro-
-2,6-dimethyl<4< (3‘-nitrof enyy) pyridin-3,5-dikarboxylové kyseliny (sloučenina B) se míchá pod dusíkem 8 hodin při 85 °C v roztoku 0,5 g (21,8 mmol) sodíku v 80 ml čerstvě destilovaného glykolmonomethyletheru. Po ochlazení se rozpouštědlo oddesttluje ve vakuu, zbytek se -vyjme do vody, směs se okyselí zředěnou kyselinou chlorovodíkovou a někohkrát extrahuje methylenchloridem. Organické extrakty se po sušení nad síranem sodným zahustí. Olejovitý zbytek brzy zkrystaluje, po přídavku malého množství etheru se odsaje [výtěžek surového produktu 5,1 - g (73 %)] a dvakrát se rekrystaluje z ethanolu.
Teplota tání 134 °C.
Specifická otáčivost: [a)D 20 = —16,9° (c = = 1,5 % hmot/obi·, ethanol).

Claims (1)

  1. PŘEDMĚT VYNÁLEZU
    Způsob výroby opticky aktivních esterů 1,4-dihydropyridinkarboxylové kyseliny obecného vzorce I v němž
    R znamená fenylovou skupinu, která je popřípadě substituována jedním nebo dvěma stejnými nebo rozdílnými substituenty zvolenými ze skupiny tvořené nitroskupinou, halogenem, kyanoskupinou nebo trifluormethylovou skupinou, nebo znamená pyridylovou skupinu,
    R1 a R3 znamenají vodík nebo alkylovou skupinu s 1 až 2 atomy uhlíku,
    X znamená skupinu COOR6, ve které
    R6 znamená achirální alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, která je popřípadě substituována alkoxyskupinou s 1 až 4 atomy uhlíku, fluorem nebo aminoskupinou, která je sama substituována benzylovou skupinou nebo alkylovou skupinou s 1 až 4 atomy uhlíku, a
    R4 znamená achirální zbytek stejného významu jako zbytek R6, přičemž oba substituenty v poloze 3 a v poloze 5 jsou navzájem vždy rozdílné, jakož i jejich farmaceuticky nezávadných adičních solí s kyselinami, vyznačující se tím, že se rozdělí diastereomery rezultující v důsledku odlišných konfigurací na atomu uhlíku v poloze 4 1,4-dihydropyridinů s opticky aktivní složkou alkoholu ve zbytku esteru —R*8 obecného vzorce VI v němž
    R, R1, R3 а X mají shora uvedené významy a
    R*8 znamená chirální alifatický uhlovodíkový zbytek jednotné konfigurace s až 8 atomy uhlíku, který popřípadě obsahuje jeden, dva nebo tri různé zbytky přitahující elektrony ze skupiny tvořené nitrilovou skupinou, —COO-alkylovou skupinou s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylu, —COO-fenylovou skupinou, —COO-benzylovou skupinou a —COO-fenylethylovou skupinou, aminoskupinou a hydroxyskupinou, přičemž tyto aminoskupiny a hydroxyskupiny jsou popřípadě alkylovány, aralkylovány, acylovány, acetalovány nebo silylovány, a alkylové skupiny, acylové skupiny a acetalové skupiny obsahují až 6 atomů uhlíku, zatímco aralkylová skupina je představována benzylovou skupinou nebo fenylethylovou skupinou, nebo znamená zbytek cukru, který je popřípadě peralkylován, acetylován nebo acetalován zbytky shora uvedeného významu, načež se takto získané 1,4-dihydropyridiny s chirální esterovou skupinou obecného vzorce VII v němž
    R, R1, R3, R*8 а X mají shora uvedené významy, reesterifikují tím, že se chirální esterový zbytek R*8 vymění achirálním esterovým zbytkem R4, a získané sloučeniny obecného vzorce I se popřípadě převedou na své farmaceuticky nezávadné adiční soli s kyselinami.
CS805915A 1979-09-01 1980-08-29 Method for the production of optical active ester of 1,4-dihydropyridincarboxyl acid CS228506B2 (en)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE2935451A DE2935451A1 (de) 1979-09-01 1979-09-01 Optisch aktive 1,4-dihydropyridine, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung als arneimittel

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CS228506B2 true CS228506B2 (en) 1984-05-14

Family

ID=6079874

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CS805915A CS228506B2 (en) 1979-09-01 1980-08-29 Method for the production of optical active ester of 1,4-dihydropyridincarboxyl acid

Country Status (25)

Country Link
US (3) US4510310A (cs)
EP (1) EP0026317B1 (cs)
JP (2) JPS5636455A (cs)
AR (1) AR228576A1 (cs)
AT (1) ATE16101T1 (cs)
AU (1) AU545023B2 (cs)
CA (1) CA1142937A (cs)
CS (1) CS228506B2 (cs)
DD (1) DD154014A5 (cs)
DE (2) DE2935451A1 (cs)
DK (2) DK160549C (cs)
EG (1) EG15011A (cs)
ES (1) ES8104228A1 (cs)
FI (1) FI78686C (cs)
GR (1) GR70080B (cs)
HU (1) HU184821B (cs)
IE (1) IE50504B1 (cs)
IL (1) IL60937A (cs)
NO (1) NO159928C (cs)
NZ (1) NZ194805A (cs)
PH (3) PH19749A (cs)
PL (1) PL128310B1 (cs)
PT (1) PT71724B (cs)
SU (1) SU932988A3 (cs)
ZA (1) ZA805372B (cs)

Families Citing this family (48)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE2935451A1 (de) * 1979-09-01 1981-03-19 Bayer Ag, 5090 Leverkusen Optisch aktive 1,4-dihydropyridine, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung als arneimittel
JPS57200364A (en) * 1981-06-04 1982-12-08 Yoshitomi Pharmaceut Ind Ltd 1,4-dihydropyridine-3,5-dicarboxylic ester derivative and its salt
JPS57200386A (en) * 1981-06-04 1982-12-08 Yoshitomi Pharmaceut Ind Ltd Novel 1,4-dihydropyridine-3,5-dicarboxylic ester derivative and its salts
NZ201395A (en) * 1981-07-30 1987-02-20 Bayer Ag Pharmaceutical compositions containing 1,4-dihydropyridines and certain of these dihydropyridines
GB2111978B (en) * 1981-10-19 1985-05-01 Maruko Pharmaceutical Co 1 4-dihydropyridine compounds
EP0096299B1 (en) * 1982-06-03 1989-02-01 Pierrel S.p.A. Hydroxyimino and alkoxyimino derivatives of 1,4-dihydropyridine, process for the preparation thereof and pharmaceutical composition therefrom
JPS59225162A (ja) * 1983-06-03 1984-12-18 Kyowa Hakko Kogyo Co Ltd １，４−ジヒドロピリジン誘導体
JPS5970667A (ja) * 1982-10-15 1984-04-21 Kyowa Hakko Kogyo Co Ltd １，４−ジヒドロピリジン誘導体
DE3248548A1 (de) * 1982-12-29 1984-07-05 Heinrich Mack Nachf., 7918 Illertissen Acylderivate von 1,4:3,6-dianhydro-hexiten, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung als arzneimittel
JPS60120861A (ja) * 1983-12-02 1985-06-28 Otsuka Pharmaceut Co Ltd ジヒドロピリジン誘導体
DE4342196A1 (de) * 1993-12-10 1995-06-14 Bayer Ag Neue 4-Phenyl-substituierte 1,4-Dihydropyridine
IE57810B1 (en) * 1984-03-27 1993-04-21 Delagrange Lab 1,4-dihydropyridine derivatives,their preparation and their use
US5364872A (en) * 1984-04-16 1994-11-15 Yamanouchi Pharmaceutical Co., Ltd. Dihydropyridine-3,5-dicarboxylic acid ester derivatives
JPS60246313A (ja) * 1984-05-22 1985-12-06 Yamanouchi Pharmaceut Co Ltd 塩酸ニカルジピンの注射剤およびその製法
USRE34618E (en) * 1984-05-22 1994-05-24 Yamanouchi Pharmaceutical Co., Ltd. Injection of nicardinpine hydrochloride and process for the production thereof
DE3423105A1 (de) * 1984-06-22 1986-01-02 Bayer Ag, 5090 Leverkusen Verfahren zur herstellung optisch aktiver 1,4-dihydropyridine
JPS6143165A (ja) * 1984-08-07 1986-03-01 Otsuka Pharmaceut Co Ltd ジヒドロピリジン誘導体の製造法
DE3431152A1 (de) * 1984-08-24 1986-03-06 Cassella Ag, 6000 Frankfurt Verfahren zur herstellung optisch aktiver, substituierter 1,4-dihydropyridine und ihre verwendung als arzneimittel
US4975440A (en) * 1984-09-28 1990-12-04 Byk Gulden Lomberg Chemische Fabrik Gmbh Optically-active 1,4-dihydropyridine
DE3447169A1 (de) * 1984-12-22 1986-07-03 Bayer Ag, 5090 Leverkusen Optisch aktive nitrodihydropyridine, verfahren zur herstellung und ihre verwendung in arzneimitteln
JPS61161263A (ja) * 1985-01-09 1986-07-21 Teijin Ltd １，４−ジヒドロピリジンモノエステルモノカルボン酸の製造法
US4771057A (en) * 1986-02-03 1988-09-13 University Of Alberta Reduced pyridyl derivatives with cardiovascular regulating properties
DK142287A (da) * 1986-03-27 1987-09-28 Byk Gulden Lomberg Chem Fab Optisk aktive 1,4-dihydropyridinderivater
JPH0686429B2 (ja) * 1986-08-27 1994-11-02 株式会社ミドリ十字 ジヒドロピリジン誘導体
US4886819A (en) * 1986-08-27 1989-12-12 The Green Cross Corporation Dihydropyridine derivatives and pharmaceutical composition thereof
JPH0755955B2 (ja) * 1986-09-10 1995-06-14 日産化学工業株式会社 光学活性なジヒドロピリジン−５−ホスホン酸エステル
HU196755B (en) * 1986-09-16 1989-01-30 Gyogyszerkutato Intezet Process for production of new substituated amilid derivatives and medical compositions containing them
US4920225A (en) * 1986-12-22 1990-04-24 Laboratoires Syntex S.A. Resolution of 1,4-dihydropyridine derivatives
AU1570588A (en) * 1987-03-27 1988-11-02 Byk Gulden Lomberg Chemische Fabrik Gmbh New intermediate products and process
US4994461A (en) * 1987-03-27 1991-02-19 Byk Gulden Lomberg Chemische Fabrik Gmbh 1,4-dihydropyridine enantiomers
US4889866A (en) * 1987-06-11 1989-12-26 Syntex (U.S.A.) Inc. Arylsulfonyl dihydropyridine derivatives
JPS6429359A (en) * 1987-07-24 1989-01-31 Teijin Ltd 1,4-dihydropyridine derivative and production thereof
DE3821334A1 (de) * 1988-06-24 1989-12-28 Bayer Ag 1,4-dihydropyridin-threonin-derivate, verfahren zu ihrer herstellung, zwischenprodukte und ihre verwendung als arzneimittel
US5158963A (en) * 1989-08-02 1992-10-27 Kaken Pharmaceutical Co., Ltd. 1-4-dihydropyridine derivative, process for preparing the same and pharmaceutical composition containing the same
DE4011106A1 (de) * 1990-04-06 1991-10-10 Bayer Ag Neue heterocyclisch substituierte dihydropyridine, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung in arzneimitteln
DE4117750A1 (de) * 1991-05-30 1992-12-24 Bayer Ag Neue 2-amino-5-cyano-1,4-dihydropyridine, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung in arzneimitteln
US5834496A (en) * 1991-12-02 1998-11-10 Sepracor, Inc. Methods for treating hypertension using optically pure S(-) felodipine
AT399718B (de) * 1992-04-16 1995-07-25 Lek Tovarna Farmacevtskih Inklusionskomplexe von optisch aktiven und racemischen 1,4-dihydropyridinen mit methyl-beta- cyclodextrin oder anderen cyclodextrinderivaten, ein verfahren zur herstellung von optisch aktiven dihydropyridinen und deren inklusionskomplexen und diese komplexe enthaltende pharmazeutische formulierungen
ES2096179T3 (es) * 1992-10-30 1997-03-01 Bayer Ag Dihidropiridinas sustituidas en la posicion 4 con un heterociclilfenilo.
US6001857A (en) * 1992-10-30 1999-12-14 Bayer Aktiengesellschaft Heterocyclyl substituted dihydropyridines
DE4236707A1 (de) * 1992-10-30 1994-05-05 Bayer Ag 4-Heterocyclyl substituierte Dihydropyridine
EE03192B1 (et) * 1993-12-10 1999-06-15 Bayer Aktiengesellschaft Isopropüül-(2-metoksüetüül)-4-(2-kloro-3-tsüanofenüül)-1,4-dihüdro-2,6-dimetüülpüri diin-3,5-dikarboksülaat, selle enantiomeerid ja vaheühend, meetodid nimetatud ühendite valmistamiseks ja kasutamine
DE4342193A1 (de) * 1993-12-10 1995-06-14 Bayer Ag Arylsubstituierte Alkoxycarbonyl-1,4-dihydropyridin-5-carbonsäureester
DE59410255D1 (de) 1993-12-10 2003-04-17 Bayer Ag Phenyl-substituierte 1,4-Dihydropyridine mit cerebraler Aktivität
US5478848A (en) * 1994-01-26 1995-12-26 Bayer Corporation Inhibition of arthritis by L-type calcium channel antagonists nimodipine, nisoldipine and nifedipine
DE19532320A1 (de) * 1995-09-01 1997-03-06 Bayer Ag Verfahren zur Herstellung von optisch aktiven ortho-substituierten 4-Aryl-Dihydropyridinen
JPH11106375A (ja) * 1997-08-18 1999-04-20 Pfizer Pharmaceut Inc ブラジキニンアンタゴニストとしての光学的に活性な１，４−ジヒドロピリジン化合物
US20100247646A1 (en) * 2009-03-26 2010-09-30 Ranbaxy Laboratories Limited Extended release tablets of nisoldipine

Family Cites Families (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE2117571C3 (de) * 1971-04-10 1979-10-11 Bayer Ag, 5090 Leverkusen Unsymmetrische 1,4-Dihydropyridin-33-dicarbonsäureester, Verfahren zu ihrer Herstellung sowie ihre Verwendung als Arzneimittel
US3985758A (en) * 1973-02-20 1976-10-12 Yamanouchi Pharmaceutical Co., Ltd. 1,4-Dihydropyridine derivatives
DE2508181A1 (de) * 1975-02-26 1976-09-09 Bayer Ag 1,4-dihydropyridincarbonsaeurearal- kylester, verfahren zu ihrer herstellung sowie ihre verwendung als arzneimittel
GB1552911A (en) * 1975-07-02 1979-09-19 Fujisawa Pharmaceutical Co 1,4 dihydropyridine derivatives and the preparation thereof
GB1591089A (en) * 1976-12-17 1981-06-10 Fujisawa Pharmaceutical Co 1,4-dihydropyridine derivatives and process for preparation thereof
SE429652B (sv) * 1978-06-30 1983-09-19 Haessle Ab 2.6-dimetyl-4-(2.3-diklorfenyl)-1.4-dihydropyridin-3.5-dikarboxylsyra-3-metylester-5-etylester
DE2935451A1 (de) * 1979-09-01 1981-03-19 Bayer Ag, 5090 Leverkusen Optisch aktive 1,4-dihydropyridine, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung als arneimittel

Also Published As

Publication number Publication date
PH19006A (en) 1985-12-03
US4849433A (en) 1989-07-18
FI802717A (fi) 1981-03-02
ES494614A0 (es) 1981-04-16
DK368480A (da) 1981-03-02
PH19749A (en) 1986-06-23
NO159928B (no) 1988-11-14
AU545023B2 (en) 1985-06-27
DD154014A5 (de) 1982-02-17
DK160549C (da) 1991-09-16
IE801820L (en) 1981-03-01
FI78686C (fi) 1989-09-11
DE3071186D1 (en) 1985-11-21
HU184821B (en) 1984-10-29
DK160549B (da) 1991-03-25
SU932988A3 (ru) 1982-05-30
EG15011A (en) 1985-03-31
NO802446L (no) 1981-03-02
AR228576A1 (es) 1983-03-30
NO159928C (no) 1989-02-22
ATE16101T1 (de) 1985-11-15
EP0026317B1 (de) 1985-10-16
JPH05310694A (ja) 1993-11-22
FI78686B (fi) 1989-05-31
DK241390D0 (da) 1990-10-05
AU6198280A (en) 1982-03-25
US4988717A (en) 1991-01-29
JPH07600B2 (ja) 1995-01-11
DK164158C (da) 1992-10-12
NZ194805A (en) 1984-05-31
US4510310A (en) 1985-04-09
JPS5636455A (en) 1981-04-09
EP0026317A1 (de) 1981-04-08
CA1142937A (en) 1983-03-15
GR70080B (cs) 1982-07-27
IE50504B1 (en) 1986-04-30
PH17914A (en) 1985-01-25
ES8104228A1 (es) 1981-04-16
PT71724A (en) 1980-09-01
PL128310B1 (en) 1984-01-31
DK164158B (da) 1992-05-18
IL60937A0 (en) 1980-10-26
IL60937A (en) 1984-02-29
DE2935451A1 (de) 1981-03-19
PL226503A1 (cs) 1982-05-24
PT71724B (en) 1981-06-17
DK241390A (da) 1990-10-05
ZA805372B (en) 1981-09-30

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CS228506B2 (en) Method for the production of optical active ester of 1,4-dihydropyridincarboxyl acid
US4492703A (en) 4-(2-Substituted phenyl)-1,4-dihydropyridine-3,5-dicarboxylic acid esters active on blood circulation
US4822798A (en) Circulation-active 4-phenyl-6-substituted dihydropyrimidines
FR2511247A1 (fr) Dihydropyridines ayant une action positivement inotrope, leur utilisation comme medicaments et un procede pour leur preparation
NO830612L (no) Nye forbindelser, fremgangsmaate til deres fremstilling samt deres anvendelse i legemidler
JPH0588226B2 (cs)
CZ396591A3 (en) Enantiomers of 1,4-dihydropyridine process of their preparation and pharmaceutical compositions prepared therefrom
US4772612A (en) Circulation-active 1,4-dihydropyridines
US4937242A (en) 1,4-dihydropyridine derivatives and pharmaceutical composition thereof
EP0197488A2 (en) 1,4-Dihydropyiridine derivative, a process for preparing the same, a pharmaceutical composition as well as the use thereof
US5464860A (en) N(pyrazol-3-yl) benzamides and pharmaceutical compositions
US4705786A (en) Novel oxadiazolyl-1,4-dihydropyridines useful as antihypertensive agents
JPS6256474A (ja) ジヒドロピリジン−２−ヒドロキシアミン類
EP0257616A2 (en) Dihydropyridine derivates and pharmaceutical composition thereof
IE922512A1 (en) Novel n-alkylated 1,4-dihydropyridinedicarboxylic acid¹esters
EP0093945A2 (en) 1,4-Dihydropyridine derivatives
US5064839A (en) 1,4-dihydropyridines with a 2-amino group or with an ether group in a side chain
EP0106276B1 (en) 1,4-dihydropyridine derivatives
US4886819A (en) Dihydropyridine derivatives and pharmaceutical composition thereof
NO893756L (no) Basiske 4-aryl-dhp-amider, fremgangsmaate til deres fremstilling og deres anvendelse i legemidler.
JP2640245B2 (ja) １，４−ジヒドロピリジン誘導体
US5158963A (en) 1-4-dihydropyridine derivative, process for preparing the same and pharmaceutical composition containing the same
US4593033A (en) Substituted indeno[2,1-c] pyridines useful as calcium channel blockers
HU197304B (en) Process for producing fluor-containing 1,4-dihydro-pyridines and pharmaceutical compositions containing them
EP0220917B1 (en) 1,4-dihydropyridine pharmaceutical derivatives and their salts, and the preparation thereof