JPS6256474A - ジヒドロピリジン−２−ヒドロキシアミン類 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は新規なジヒドロピリジン−２−ヒドロキシアミ
ン類、その製造方法、その製造のための中間体及び薬剤
、殊に循環器系に影響を及ぼす薬剤におけるその用途に
関する。

１．４−ジヒドロ−２，６−シメチルー４−フェニル−
ピリジン−３，５〜ジカルボン嫁ジエチルは２−ぺ／ジ
リデンアセト酢酸エチルまたはアセト酢酸エチル及びア
ンモニアと反応させ７Ｃ場合に得られることがすでに開
示されている〔イー・ノーベナーゲル（Ｅ、Ｋｎｏａｖ
＠ｎａｇｅｌ）％ベリヒテ・デル・ドイチェン・ヘミツ
シエン・ゲゼルシャフト（Ｂｅｒ、ｄｔｓｃｈ、ｃｈｅ
ｍ、Ｇａｓ、）３１．７４５（１８９８）Ｊ。

更に、成る−の１．４−ジヒドロピリジン類は興味ある
薬理学的特性を有することが開示されている〔エフ・ボ
ツセルト（Ｆ＊　　Ｂｏｓａｅｒｔ）、ダブリュ・ファ
ンター（Ｗ＊　　Ｖａｔｅｒ）、ナラ−ルビラセンシャ
ツテン（Ｎａｔｕｒｗｉｓｓ＠ｎ５ｃｈａ−ｆｔｅｎ）
５Ｂ、５７８（１９７１）］。

同様に、ドイツ国特許出願公開明細書第λ８４７、２３
６号及び同第２，２１８，６４４号において、ジヒドロ
ピリジンエステル類を冠状脈剤及び降圧剤として使用し
得ることが開示されている。

本発明は一般式（Ｉ） 式中、 Ｒはアリール６２わすか、或いはチェニル、。

フリル、ピリル、ピラゾリル、イミダゾリル、オキサゾ
リル、イソキサゾリル、チアゾリル、ピリジル、ピリダ
ジニル、ピリミジル、ピラジニル、インドリル、ベンズ
イミダゾリル、ベンズオキサゾリル、ベンズイソキサゾ
リル、ベンズオキサジアゾリル、キノリル、イソキノリ
ル、キナゾリルまたはキノキサリルを表わし、該アリー
ル基及び複素環式基は随時フェニル、アルキル、アルコ
キシ、アルキレン、ジオキシアルキレン、ハロゲン、ト
リフルオロメチル、ｙｊｅリフルオロアルコキシ、ニト
ロ、シアノ、アジドまたはＳＯｍ−アルキル（ｍ＝０〜
３）よシなる群からの１〜２個の園−もしくは相異なる
置換基を含んでいてもよく、Ｒ１は直鎖状、分枝鎖状ま
たは環式の飽和または不飽和炭化水素基を表わし、収差
には随時鎖中に酸素または硫黄原子が介在していてもよ
く、そして／または随時ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ
ル、アシルオキシ、ピリジルで、またはフェニル、フェ
ノキシ、フェニルチオもしくはフェニルスルホニル基で
置換されていてもよく、また該アリール基はさらにハロ
ゲン、シアノ、ジアルキルアミノ、アルコキシ、アルキ
ル、トリフルオロメチルまたはニトロで置換されること
ができ、或いは該炭化水素基は随時アミン基で置換され
ていてもよく、該アミン基はアルキル、アルコキシアル
キル、アリール及びアラルキルよシなる群からの２個の
同一もしくは相異なる置換基金有し、そしてこれらの置
換基は随時窒素原子と共に５〜７員環を形成することが
でき、線環は更にヘテロ原子として酸素もしくは硫黄原
子またはＮ−アルキル基を含むことができ、Ｒ２は水素
、シアノ、アリール、アラルキルを表わすか、或いり随
時シアノ、ＯＨ，アセトキシまたはハロゲンで置換され
ていてもよい直鎖状ちたは分枝鎖状アルキル企表わし、
Ｒａは水素または随時アルキル鎖中に１個せたけ２個の
配素原子が介在していてもよい直鎖状または分枝鎖状ア
ルキルを表わすか、或いにアリールまたはアラルキルを
表わし、Ｒ４は水素を表わすか、直鎖状またり分枝鎖状
アルキルを表わすか、アリールまたはアラルキルを表わ
すか、或いり弐Ｃｏ−Ｒ”、Ｃｏｔ−Ｒ”、Ｃ０−ＮＲ
’Ｒ’　、Ｓｏ、Ｒ’、−ＣＨ，−Ｃ）（−ＣＨ，−Ｏ
Ｒ’の基を表わし、こＯＨ こＫ Ｒａ及びＲ７は同一もしくは相異なるものであり、各々
水素、低級炭化水素基、アリールまたはアラルキルｆｒ
、表わし、 Ｒ６′はＲｏの意味を有するが、但し、水素全表わさず
、 Ｒ８はＲ５に対して示した意味を有し、そしてＲ５と同
一もしくは相異なることができ、Ｒ１はアリールまたは
ヘテロアリールを表わし、該７１ノール及びヘテロアリ
ールは随時）工二ル、アルキル、シクロアルキル、モル
ホリニル、アルコキシ、アルキレン、アルケニル、アル
ケニルオキシ、ジオキシアルキレン、ハロゲン、ポリフ
ルオロアルコキシ、ニトロ、シアノ、アジド、Ｓ　Ｏｍ
−Ｒ’　、Ｒ’Ｒ’Ｎ−８ｏｒｒｌ（ｒｎ＝ｃｌ〜２　
）、ＮＲ’Ｒ’、ＮＲ’ＣＯＲ’及び式ＣＯ−Ｒａのア
シルよりなる群からの１〜３個の同一もしくは相異なる
置換基を含んでいてもよく、また該アルキル基には随時
１個または２個の酸素原子、硫黄原子または式−ＮＲ’
−１−ＣＯＮＲ’−もしく祉−ＮＣＯｌ−匡 の基が介在していてもよく、そして／またはハロゲンで
置換されていてもよく、ここに、ｕｌ及びＲＹＨ各々の
場合に同一もしく一相異なるものでちり、そして上記の
意味を有し、Ａは炭素原子２０個までを有する直鎖状、
分枝鎖状または環式アルキレン基を表わし、収差は随時
ハロゲン、シアノ、ジアルキルアミノ、アルキル、アル
コキシ、トリフルオロメチルまたはニトロで置換されて
いてもよいフェニル基で置換されているか、または該フ
ェニル基が介在していてもよく、そして／または随時１
個もしくはそれ以上の酸素原子、硫黄原子せたは式−Ｎ
Ｒ’−もしくは −Ｃｏ−ＮＲ’−の基が介在していてもよく、ここに、 Ｒａ及びＲ７は上記の意味を有し、 Ｘは基−〇ＯＲ”を表わし、ここに、 Ｒ９は随時置換されていてもよいアルキル、アリール、
アラルキルもしく―アニリノまたはアミン、モノアルキ
ルアミノもしくはジアルキルアミノ基を表わし、該アル
キル基は随時窒素原子と共に５〜７員環を形成していて
もよく、線環は更にヘテロ原子として酸素または硫黄原
子を含むことができ、或いりＲ９は基−０００Ｒ”　　
を表わし、ここに、Ｒ１０はＲ１と同一の意味を有し、
そしてＲ１と同一もしくね相異なることができる、の２
−置換された１、４−ジヒドロピリジン誘導体及びその
生理学的に許容し得る酸付加物に関する。

本発明による一般式（Ｉ）の化合物は一般式（ＩＩ）式
中、 Ｒ，Ｒ’、Ｒ”、Ｒ”、Ｘ及び人は上記の意味を有し、
そして Ｒ４Ｉｔｊ水素、アルキル、アリールまたはアラルキル
を表わす、 のジヒドロピリジン類を適当ならば不活性有機溶媒の存
在下において一般式（１） 式中　Ｒ１は上記の意味を有する、 のエポキシド類と反応させる方法によって製造される。

Ｒ４が基ＣＨ，−ＣＨ−ＣＨ，−ＯＲ’を表わし、Ｈ Ｒ１が８１と異なるものである一般式（１）の化合物の
製造は、好ましくは第一級ジヒドロピリジンアミン類（
ＩＤをまず置換基Ｒ′を有するエポキシド類と、次に置
換基Ｒ１を有する一般式（’　ＩＩＩ　ａ　）の他のエ
ポキシド類と段階的に反応させることによって行われる
。

Ｒ４が基Ｃｏ−Ｒ’　、Ｃｏ！Ｒ”、Ｃｏ−ＮＲ’Ｒ’
またはＳｏ！Ｒ”を表わす一般式（１）の化合物の製造
は　Ｒ４が水素である化合物（Ｉ）とアシル化剤または
スルホニル化剤、例えばＲ”ＣＯ，ＨＳＲ”−ＣＯＣＩ
、（Ｒ”Ｃ０）２０、Ｒ”Ｏ，ＣＣ１，Ｒ’Ｒ’Ｎ−Ｃ
ＯＣｌ。

Ｒ’　−Ｎ　ＣＯ及びＲ”　−Ｓ　Ｏ□Ｃ１、ここで　
Ｒ６、Ｂ　１１７及びＲ？は上記の意味を有する、との
反応によって行われる。

本発明による方法は次の反応式において詳細に示された
例によって説明することができる。

＋ ヱ　　　　　　　　　　　　　　↑ ＾　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　　　　　＾本発明による一般式（１
） Ｒ 式中、 Ｒはフェニルまたはナフチルヲ表わすか、或ＩＭ１ｆエ
ニル、フリル、ピリル、ピラゾリル、イミダゾリル、オ
キサゾリル、イソキサゾリル、チアゾリル、ピリジル、
ピリダジニル、ピリミジル、ピラジニル、インドリル、
ベンズイミダゾリル、ベンズオキサゾリル、ベンズイソ
キサゾリル、ベンズオキサジアゾリル、キノリル、イン
キノリル、キナゾリルまたはキノキサリルを表わし、該
環系は各々フェニル、炭素原子８個までを有する直鎖状
または分枝鎖状アルキル、炭素原子３〜７個を有するシ
クロアルキル、炭素原子１〜４個を有するアルコキシ、
トリ−、テトラ−及びペンタメチレン、ジオキシメチレ
／、ハＯ’１７、トリフルオロメチル、トリフルオロメ
トキシ、ジフルオロメトキシ、テトラフルオロエトキシ
、ニトロ、シアノ、アジドまたはＳＯｍ−アルキルより
なる群からの１個または２個の同一もしくは相異なる置
換基で置換されていることができ、ここに ｍｈ数０〜２を表わし、そして アルキルは好ましくは炭素原子１〜４個を含み、 Ｒ１け炭素原子１６個までを有する直鎖状、分枝鎖状ま
たは環式の飽和または不飽和炭化水素基金表わし、鉄基
には随時鎖中に１個の酸素または硫黄原子が介在してい
てもよく、そして／または随時フッ素、塩素、臭素、シ
アノ、ヒドロキシル、ピリジル、炭素原子４個までを有
するアシルオキシで置換されていてもよいか、フッ素、
塩素、臭素、シアノ、ジアルキルアミノ（炭素原子１〜
４個）、アルコキシ（炭素原子１〜４個）、アルキル（
炭素原子１〜４個）、トリフルオロメチルｔｉｈニトロ
で置換されていることができるフェニル、フェノキシ、
フェニルチオもしくはフェニルスルホニル基で置換され
ていてもよいか、或いは随時アミン基で置換されていて
もよく、核アミン基はアルキル（炭素原子１〜４個）、
アルコキシアルキル（炭素原子８個まで）、フェニル、
ナフチルまたはアルキル基に炭素原子１〜４個を有する
フェニルアルキルよシなる群からの２個の同一もしくは
相異なる置換基を有し、そしてこれらの置換基は随時窒
素原子と共に５〜７員環を形成していてもよく、線環り
更にヘテロ原子として酸素もしくは硫黄原子または炭素
原子１〜４個を有するＮ−アルキル基を含むことができ
、 Ｒ”　Ｖｉ水素、シアノ、フェニルまたはベンジルを表
わすか、或いは炭素原子４個までを有し且つｐ１時アセ
トキシ、シアノ、ヒドロキシル、１個またはそれ以上の
フッ素、塩素もしくは臭素で置換されていてもよい直鎖
状または分枝鎖状アルキルを表わし、 Ｒａは水素を表わすか、随時１個の酸素原子が介在して
いてもよく且つ炭素原子６個までを有する直鎖状または
分枝鎖状アルキルを表わずか、或いはフェニルまたはベ
ンジルを表わし、 Ｒ４は水素を表わすか、炭素原子６個までを有する直鎖
状または分枝鎖状アルキルを表わすか、フェニルまたは
ベンジルを表わすか、或イＦ２　弐〇　〇　−Ｒ’　、
ＣＯ！　Ｒ”　％　ＣＯ−Ｎ　Ｒ’　Ｒ’、Ｓ　０２Ｒ
”　％　−ＣＨ２−ＣＨ−ＣＨｌ　−ＯＲ”の基を■ Ｈ 表わし、ここに、 Ｒ６及びＲ７は同一もしくは相異なるものであり、各々
水素、炭素原子１〜６個を有する炭化水素基、フェニル
またはベンジルを表わし、 Ｒ１１／はＲ６の意味を有するが、但し、水素を表わさ
ず、 Ｒ１はＲ１＋に示した意味を有し、そしてＲ１と同一も
しくは相異なるものであることができ、 Ｒ５はフェニルまたはナフチルを表わすか、或いはフリ
ル、チェニル、ピリル、ピラゾリル、イミダゾリル、オ
キサゾリル、イソキサゾｉノル、チアゾリル、チアジア
ゾリル、ピリジル、ピリダジニル、ピラジニル、インド
リル、ベンズイミダゾリル、ベンズオキサゾリル、ベン
ズオキサジアゾリル、ベンゾチアジアゾリル、キノリル
、イソキノリル、キナゾリル、キノキサゾリルまたはカ
ルバゾリルを表わし、該環系は随時フェニル、アルキル
（炭素原子１〜８個）、アルケニル（炭素原子２〜８個
）、シクロアルキル（炭素原子５〜７個）、アルコキシ
（炭素原子１〜４個）、アルケニルオキシ（炭素原子２
〜４個）、アルキレン（炭素原子２〜４個）、モルホリ
ニル、ジオキシアルキレン（炭素原子１〜３個）、ハロ
ゲン、ポリフルオロアルコキシｃ　炭素原子１〜４個）
、ニトロ、シアノ、アジド、Ｓｏｍ−Ｒ＠、Ｒ＠Ｒ’Ｎ
−８ＯｍＮ−８Ｏまたは２　）、ＮＲ’ＲＴ、　ＮＲ’
ＣＯＲ’　　及び弐〇〇−Ｒ’のアシルよシなる群から
の１個または２個の同一もしくは相異なる置換基を含ん
でいてもよく、該アルキル置換基には随時１個または２
個の酸素原子、硫黄原子または式−ＮＲ’−１−ＣＯＮ
Ｒ’−もしくは−ＮＧＯ−の基が介在していてもよく、
そして／またはハロゲンで置換されていてもよく、ここ
に、Ｒ６及びＨ？は各々上記の意味を有し、Ａ＃−１炭
素原子２０個までを有する直鎖状、分枝鎖状または環式
アルキレン基を表わし、収差は随時ハロゲン、シアノ、
各々炭素原子１〜４個を有するジアルキルアミノ、アル
キルもしく祉アルコキシ、トリフルオロメチルまたはニ
トロで置換されていてもよいフェニル基で置換されるか
、または該フェニル基が介在していてもよく、そして／
または随時１個もしくは２個の酸素原子、硫黄原子及び
式−ＮＲ’−または−〇〇−ＮＲ’−の基が介在してい
てもよく、ここＫ。

Ｒ６及びＲ１は上記の意味を有し、そしてｘＨ基−ＣＯ
Ｒ’ｙｆｒ：表わし、ここに、Ｒｏは炭素原子１〜７個
を有し且つ随時ハロゲン、シアノ、各々炭素原子１〜４
個を有するアルコキシもしくねジアルキルアミノで置換
されていてもよいアルキルを表わすか、或いはフェニル
、ナフチル、フェニルアルキルまたはアニリノもしくは
アミン、各々炭素原子１〜４個を有するモノアルキルア
ミノもしいてもよく、鉄環は更にヘテロ原子として１個
の酸素または硫黄原子を含むことができ、或いｉｉＲ”
＃−ｉ基−〇　〇　ＯＲ”　　を表わし、ここに、 Ｂ　Ｉ　ＯはＲ１と同一の意味を有し、そしてＲ８と同
一もしくは相異なることができる、の化合物及びその生
理学的に許容し得る酸付加物が殊に興味あるものと考え
られる。

生理学的に許容し傅る酸付加物は無機酸または有機酸に
よる本発明の化合物の塩であることができる。挙げ得る
例は次のものである：酸例えばハロゲン化水素酸、硫酸
、リン酸、スルホン酸、酢酸、マレイン酸、フマル酸、
クエン散、酒石酸、乳飯または安息香酸による塩。

殊に極めて興味ある化合物は一般式（■）、但し、Ｒが
フェニル、チェニル、フリル、ピリジルまたはベンズオ
キサジアゾリルを表わし、該フェニル基ハ二トロ、トリ
フルオロメチル、フッ素、塩素、シアノ、炭素原子４個
までを有するアルコキシまたはジオキシメチレンよυな
る群からの１個または２個の同一もしくは相異なる置換
基を含み、　　　′ Ｒ１が炭素原子１２個までを有する直鎖状、分枝鎖状ま
たは環式アルキル基を表わし、収差に祉随時鎖中に酸素
原子が介在していてもよく、そして／または随時フッ素
、塩素、ヒドロキシル、ピリジル、フェニルまたはアミ
ノで置換されていてもよく、 Ｒ”がフェニル、ベンジル、メチル、エチル、アセトキ
シメチル、トリフルオロメチル、クロロメチルまたはブ
ロモメチルを＆ワＬ、Ｒ”が水挑または炭素原子１〜２
個を有するアルキルを表わし、 Ｒ４が水素を表わすか、炭素原子４個までを有する直鎖
状または分枝鎖状アルキルを表わすか、ベンジルを表わ
すか、或いは式−ｃ　ｏ　−ａ’、−ＣＯ，Ｒ’、　Ｃ
０−ＮＲ’Ｒ’、Ｓｏ、Ｒ”、−ＣＨｌ−ＣＨ−ＣＨＩ
−ＯＲ’Ｏａｋ表すし、ここＨ に、 Ｒ６及びＲ１は同一もしくは相異なるものであり、各々
水素、炭素原子４個までを有するアルキル、フェニルま
たはベンジルを表わし、Ｂ　６　／はＲ６の意味を有す
るが、但し、水素を表わさず、 Ｒ１はＲ１に示した意味を有し、そしてＲ５と同一もし
くは相異なることができ、 Ｒ１がフェニル、ナフチルまたはインドリルを表わし、
該フェニル基は随時フッ素、塩素、ニトロ、シアノ、シ
クロペンチル、シクロヘキシル、炭素原子１〜２個を有
するアルキル、炭素原子１〜２個を有するアルコキシ、
アリル、アルキルオキシ、ＮＲ’Ｒ’、ＮＲ’ＣＯＲ’
またはアセチルよりなる群からの１個または２個の同一
もしくは相異なる置換基で置換されていてもよく、 Ａが炭素原子１２個までを有する直鎖状、分枝鎖状また
は環式アルキレン基を表わし、鉄基は随時フェニル基で
置換されていてもよいか、または該フェニル基が介在し
ていてもよく、そして／または随時１個の酸素原子また
は式−ＮＲ’−もしくは−〇〇ＮＲこの基が介在してい
てもよく、ここに、 Ｒ＠及びＲＹＢ上記の意味を有し、そしてＸが基−ＣＯ
ＯＲ”　　ｔ−表わし、ここに、Ｒ１ＯはＲ１と同一の
意味を有し、そしてＲ１と同一もしくは相異なることが
できる、 化合物及びその生理学的に許容し得る酸付加物である。

本発明による方法に対して全ての不活性有機溶媒が適し
ている。これらの溶媒には好ましくは低級アルコール、
例えばエタノール、メタノール、グロパノールマタはイ
ングロパノール、エーテル類、例えばジオキサン、ジエ
チルエーテル、テトラヒドロフランまたはグリコールモ
ノメチルエーテル、並びに塩素化された炭化水素、例え
ばジクロロメタン、クロロホルム及び１．２−ジクロロ
エタン、並びにこれら′の溶媒の混合物が含まれる。

反応湯度は比較的広い範囲内で変えることができる。一
般に、用いるｔｈ１夏龜１０乃至１５０℃間）好ましく
は２０乃至１３０℃間、殊に特定の溶媒の沸点である。

本反応ｔコ大気圧下で並びに減圧下または昇圧下で行う
ことができる。一般に、反応は大気圧下で行われる。

ｎ４＝水素である式（１）の化合物を合成するために、
式（Ｉｔ）の適当なアミンを１モル乃至２借上本ル量で
用いる。

Ｒ’　２＞Ｅｆｉ−ＣＨＩ−ＣＨ−ＣＨ−ＯＲ”　　ｋ
表ｂｆ式（１）の化合物を生成させる続いての反応に対
して、式（ＩＩＩ）の適当なエポキシドを１モル乃至３
倍モル量で用いる。

アシル化またはスルホン化に対して反応体全モル量で用
いる。

上記の製造方法は単なる説明のためのものであシ、式（
１）の化合物の製造はこの方法に限定されず、本発明に
よる化合物の製造に対してこの方法のあらゆる変法を同
様の方法において用いることができる。

出発物質の選定に応じて、本発明による化合物は立体異
性体屋として存在することができ、紋型は像及び鏡像の
関係にある（エナンチオマー）か、像及び鏡像の関係に
ない（ジアステレオフ−）。

本発明は対掌体及び２モル体型並びにジアステレオマー
の混合物の双方に関する。ラセミ体型を、ジアステレオ
マーと同様に、公知の方法において立体異性体的に均一
な成分に分割することができル〔例エバイー・エル・エ
リエル（Ｅ、　Ｌ。

Ｅｌｔｅｌ）、炭素化合物の立体化学（Ｓｔｅｒｅｏ−
ｃｈｅｍｉａｔｒｙ　　ｏｆ　　Ｃａｒｂｏｎ　Ｃｏｍ
ｐｏｕｎｄｓ））マツフグロー・ヒル（ＭｃＧｒａｗ　
Ｈｉｌｌ）、１．６２参照〕。

出発物質として用いる一般式〇１）のジヒドロピリジン
類の成るものね公知であるＣＥＰ−Ｏ８（ヨーロッパ特
許出願公開明細書）第ｆ３９．１６７号参照〕。

本発明は同様に出発物質として用いる一般式式中、 Ｒ−アリールを表わすか、或いはチェニル、フリル、ピ
リル。ピラゾリル、イミダゾリル、オキサゾリル、イソ
キサゾリル、チアゾリル、ピリジル、ピリダジニル、ピ
リミジル、ピラジニル、インドリル、ベンズイミダゾリ
ル、ベンズオキサゾリル、ベンズイソキサゾリル、ベン
ズオキサジアゾリル、キノリル、イソキノリル、キナゾ
リルまたはキノキサリルｋｆｉわし、該アリール基及び
覆素環式基は随時フェニル、アルキル、アルコキシ、ア
ルキレン、ジオキシアルキレン、ハロゲン、トリフルオ
ロメチル、ポリフルオロアルコキシ、ニトロ、シアノ、
アジドまたーＳＯｍ−アルキル（ｍ＝０〜３）よりなる
群からの１〜２個の同一もしくは相異なる置換基を含ん
でいてもよく、Ｒ１は直鎖状、分枝鎖状または環式の飽
和または不飽和炭化水素基全表わし、鉄基には随時鎖中
に酸素または硫黄原子が介在していてもよく、そして／
ま九は随時ハロゲン、シアノ、ヒドロキシル、アシルオ
キシ、ピリジルで、またはフェニル、フェノキシ、フェ
ニルチオもしくはフェニルスルホニル基で置換されてい
てもよく、また該アリール基はさらにハロゲン、シアノ
、ジアルキルアミノ、アルコキシ、アルキル、トリフル
オロメチルまたはニトロで置換されていることができ、
或いは該炭化水素基は随時アミン基で置換されていても
よく、該アミン基はアルキル、アルコキシアルキル、ア
リール及びアラルキルよシなる群からの２個の同一もし
くは相異なる置換基を有し、そしてこれらの置換基は随
時窒素原子と共に５〜７員環を形成することができ、鉄
環は更にヘテロ原子として酸素もしくは硫黄原子また１
−ＬＮ−アルキル基を含むことができ、 Ｒ２は水素、シアノ、アリール、アラルキルを表わすか
、或いは随時シアノ、ＯＨ，アセトキシまたはハロゲン
で置換されていてもよい直鎖状または分枝鎖状アルキル
を表わし、Ｒ８は水素または随時アルキル鎖中に１個ま
たは２個の酸素原子が介在していてもよい直鎖状または
分枝鎖状アルキルを表わすか、或い線アリールまたはア
ラルキルを表わし、Ｒ″は水素、アルキル、アリールま
たはアラルキルを表わし、 人は炭素原子２０個まで金有する直鎖状、分枝鎖状また
は環式アルキレン基７ａ−表わし、鉄基は随時ハロゲン
、シアノ、ジアルキルアミノ、アルキル、アルコキシ、
トリフルオロメチルまたはニトロで置換されていてもよ
いフェニル基で置換されているか、または該フェニル基
が介在していてもよく、そして／′または随時１個もし
くはそれ以上の酸素原子、硫黄原子または式−ＮＲ’−
もしくは−〇〇−ＮＲ’−の基が介在していてもよく、 Ｒ６及びＲ７は同一もしくは相異なるものであシ、各々
水素、低級炭化水素基、アリールまたはアラルキルを表
わし、但し、 Ａは基−＜ＣＨｘ）ｔ−１−（ＣＨｔ）ｓ−１−ＣＨｔ
ＣＨ（ＣＨｓ）−及び−ＣＨＩＣ（ＣＨｓ）ｔ−を表わ
すことができず、そして Ｘは基−ＣＯＲ”を表わし、ここに、 Ｒｏね随時置換されていてもよいアルキル、アリール、
アラルキルもしくはアニリノまたはアミノ、モノアルキ
ルアミノもしくはジアルキルアミノ基を表わし、核アル
キル基は随時窒素原子と共に５〜７ｊ（環を形成してい
てもよく、成環は更にヘテロ原子として酸素または硫黄
原子を含むことができ、或いはＲｏは基−〇　〇　ＯＲ
”を表わし、ここに、ＲＩＯはＲ１と同一の意味を有し
、そしてＲ１と同一もしくね相異なることができる、の
新規なジヒドロピリジン類及びその酸付加物に関する。

一般式（ト）のジヒドロぎりジン類は式動式中、Ｒ，Ｒ
”及びＸ−上記の意味を有する、の化合物を不活性溶媒
中で一般式（至）ａ 式中、 １１　、Ｒ８ＳＲ４／及びＡは上記の意味を有し、そし
て Ｑはアミン保論基を表わし、好ましくｈｔｅｒｔ、−ブ
チルオキシカルボニルまたはベンジルを表わすか、或い
は Ｒ４／及びＱは共にフタルイミドを表わす、のエナミン
類と反応させ、次に公知の方法においてアミノ保ｗｈａ
ｔ除去することによって製造することができる。

溶媒として全ての不活性有機溶媒が適している。

これらの溶媒には好ましくは低級アルコール、例えばメ
タノール、エタノール、グロパノールまたはイングロパ
ノール、エーテル類、例エバジオキサン、テトラヒドロ
フランまたはジエチルエーテル、並びに塩素化された炭
化水素、例えばジー、トリ−もしくにテトラクロロメタ
ン、１．２−ジクロロエタンまたはトリクロロエチレン
が含まれる。

反応湛度は比較的広い範囲内で変えることができる。一
般に、用いる湯度は１０乃至１５０℃間、好ましくは２
０乃至１３０℃間、殊に特定の鵬の佛点である。

この反応は大気圧下で、並びに昇圧下ま九は減圧下で行
うことができる。一般に１反応は大気圧下で行われる。

アミノ保護基ねそれ自体公知の方法において、例えばＱ
がベンジルを表わす場合、酸条件下でパラジウム／獣炭
を用いて水素添加によって除去され、或いはＱがフタル
イミド残基を表わす場合、該保護基の除去は通常有機溶
媒、例えばエーテル類例えばテトラヒドロフランまたは
ジオキサン、或いはアルコール例えばメタノール、エタ
ノールまたはイソプロパツール中でヒト２ジン水和物に
よって行われる。

一般式（財）のイリデン化合物は公知のものであるか、
或いは公知の方法によって製造することができる〔ジー
・ジョーンズ（Ｇ、Ｊｏｎｅｓ）、ｒノーペナーゲル縮
８」（”Ｔｈ＠　Ｋｎｏｅｖ＠ｎａｇ＠ＩＣｏｎｄａｎ
ｓａｔｉｏｎ”）、オーガニック・リアクションズ（Ｏ
ｒｇａｎｉｃ　　Ｒｅａｃｔｌｏｎ＋ｓ）、　　第ＸＶ
巻）２０４（１９６７））。一般式（至）のエナミン類
は公知のものであるハ、或いは公知の方法によって製造
することができる［ＥＰ−Ｏ８（ヨーロッパ特許出願公
開明細書）第８９．１６７号〕。

本発明に従って中間体として用いる一般式（１０のジヒ
ドロピリジン類の例として次のものを挙げることができ
る：２−（（２−７ミノエトキシ）メチル）−４−（２
−クロロフェニル）−５〜エトキシカルボニル−５〜メ
トキシカルボニル−６−メチル−１，４−ジヒドロピリ
ジン、２−（（２−アミノエトキシ）メチルクー５〜エ
トキシカルボニル−５〜ブトキシカルボニル−６−メチ
ル−４−（３−ニトロフェニル）−１，４−ジヒドロピ
リジン／、２−［（２−アミノエトキシ）メチル〕−４
−（２−クロロフェニル）−４−メトキシカルボニルー
５〜イングロポキシカルポニル−６−メチル−１，４−
ジヒドロピリジン、２−（：（２−アミノエトキシ）メ
チル］−４−（２−クロロフェニル）−３−エトキシカ
ルボニル−５〜イ”、’プロポキシカルボニルー６−メ
テルー１．４−ジヒドロピリジン、２−［（２−アミノ
エトキシ）メチルツー４−ペンスオキザジアゾリル−３
−エトキシカルボニル−５〜イングロボキシカルボニル
−６−メチル−１゜４−ジヒドロピリジン、２−［（２
Ｓ−アミノエトキシ）メチル〕−４−（２−クロロフェ
ニル）−５〜エトキシカルボニル−５〜メ）キシカルボ
ニル−６−メチル−１，４−ジヒドロピリジン、２−［
：（２Ｓ−アミノブトキシ）メチル３−４−（２−クロ
ロフェニル）−３−エトキシカルボニル−５〜メトキシ
カルボニル−６−メチル−１，４−ジヒドロピリジン、
２−ｒ（２Ｓ−アミノ−２Ｓ−フェニル−エトキシ）メ
チルツー３−エトキシカルボニル−５〜メトキシカルボ
ニル−６−メチル−４−（２−ト　リフルオロメチルフ
ェニル）−１，４−ジヒドロピリジン及び２−（（２Ｒ
−アミノ−２Ｒ−フェニル−エトキシ）メチル〕−４−
（２−クロロフェニル）−３−インプロポキシカルボニ
ル−５〜メトキシカルホニル−６−メチル−１，４−ジ
ヒドロピリジン。

出発物質として用いる一般式（１）または（Ｉ［［ａ）
のエポキシド類は文献から公知のものであるか、或いは
文献から公知の方法によって製造することができる〔エ
イ・エフ・グローサー（Ａ、　　Ｆ、　Ｇｒｏｖｔｈｅ
ｒ）及びエル・エイチ・ヌース（Ｌ、Ｈ，Ｇｎｕｔｈ）
、ジャーナル・オブ・メデイシナル・ケミストリ−（Ｊ
、Ｍｅｄ　　Ｃｈｅｍ。

弧、１００９（１９６８）参照〕。

挙げ得る例は次のものである：１−フェノキシー２．３
−エポキシ−プロパン、１−（４−メトキシフェノキシ
）−２，５〜エポキシ−プロパン、１−（５〜メトキシ
フェノキシ）−２，３−エボキシープロノソン、１−（
２−７リルフエノキシ）−２，４−エポキシ−プロパン
、１−（２−アリルオキシフェノキシ）−２，３−エポ
キシ−グロノ９ン、１−（４−カルバゾリルオキシ）−
２，３−エポキシ−プロパン、１−（４−メトキシエチ
ルフェノキシ）−２，５〜工、＜キシ−プロパン、１−
（４−インドリルオキシ）−２，３−エポキシープロノ
ｆン、１−（１−ナフチルオキシ）−２，３−エポキシ
−プロパン、１−（４−アリル−３−メトキシフェノキ
シ）−２，５〜エポキシ−プロパン、１−（２−シアノ
フェノキシ）−２，３−エポキシ−プロパン、１−（５
〜アリル−２−エトキシフェノキシ）−２，３−エポキ
シ−７’　ａ　ｔ＃ン、１−（４−アミノカルボニルメ
チル−フェノキシ）−２，３−エボキシープロノ９ン、
１−（４−メチルスルホニル−Ｎ−メチルアミド−フェ
ノキシ）−２，３−エポキシ−プロパン、１−（４−メ
チル−カルバモイルエチル−フェノキシ）−２，３−エ
ポキシ−プロパン、ｊ−（２−アセチル−４−グロビオ
ンアミドーフエノキシー２．５〜エポキシーグロパン及
び１−（４−アセトアミドフェノキシ）−２，３−二？
キシ−グロノセンっ 本発明による式（１）の新規化合物は薬理学的作用の広
く多方面にわたるスペクトルを有している。

本化合物はカルシウム−拮抗（ａａｌｃｉｕｍ−ａｎｔ
ａｇｏｎｌｓ口Ｃ）及びβ−アドレルセグターブロッキ
ング特性（β−ａｄｒｅｎｏｒｅｃｅｐｔｏｒ−ｂｌｏ
ｃｋｉｎｇ　　ｐｒｏｐｅｒｔｉｅｓ）を有する。驚く
べきことに、本化合物は単離したうさぎ大動脈のＫＣｌ
−及びノルアドレナリン−誘発された収縮を抑制する〔
実験計画法：アール・ツウオート（Ｒ，Ｔｏｗａｒｔ）
、ジャーナル・オブ・カーテイオパスクラル・ファーマ
コロジー（Ｊ、Ｃａｒｄｌ−ｏｖａｓｃｕｌａｒ　　Ｐ
ｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ　　４ｅ　　８９５〜９０２（
１９８２）］。

更に詳細には、次の主要な作用が動物実験において認め
られた： １、　非経口的、経口的及び舌下的に投与した際、本化
合物は冠状脈の顕著な拡張を起こさせる。冠状脈に対す
るこの作用ね、心臓における同時的な軽減効果によって
強められる。β−アドレナリン性レセプター（β−ａｄ
ｒｅｎｅｒｇｉｃ　　ｒｅｃｅｐｔｏｒｓ）における追
加的拮抗作用のために、本化合物は心臓の病理学的に増
加した収縮性を抑制する。本化合物はエネルギー節約の
意味において心臓代謝作用に影響を与えるかまたは該作
用を改善する。

２　心臓における刺激生成及び伝達系の応刺性（ｅｘｃ
　ｌ　ｔａｂ　＋目ｔｙ）が減じられ、従って抗不整脈
作用をもたらし、これは治療投薬量において検出するこ
とができる。

五　脈管の平滑筋の緊張力（ｔｏｎｏ）が本化合物の作
用によシ著しるしく減じられる。この脈管−鎮痙作用は
全脈管系に起シ得るか、或いは外接した脈管領域（ｃｉ
ｒｃｕｍｓｅｒｉｂｅｄ　　ｖａａｃｕｌａｒｒｅｇｉ
ｏｎ）（例えば中枢神経系または腎臓）において多少隔
離して表われる。かくして、本化合物は脳油療剤及び腎
機能障害の処置剤として殊に適している。

４、本化合物は普通緊張型及び高妾緊張型の動物の血圧
を低下させ、従って抗高血圧剤として使用することがで
きる。

５、本化合物は強度の筋肉−鎮痙作用を有し、この作用
は胃、腸管、泌尿生殖器及び呼吸器系の平滑筋に顕著に
現われる。

＆　本化合物は心得度数を低下させる。

本発明による化合物は、上記の特性のために、広い意味
において急性及び慢性の虚血性心臓医患の予防及び治療
、高血圧症の治療、脳、腎及び全身的血液流障害の処置
、心律動不整、妊娠性高血圧症、好クローム性細胞腫、
肥大性カージオミオファテイエス（ｈｙｐｅｒｔｒｏｐ
ｈｉｃ　　ｃａｒｄｔｏ−ｍｙｏｐｈａｔｉｅｓ）、過
運動性心症候群の処置、急性心筋梗塞及び心臓麻痺にお
ける心臓保護、並びに続発性梗塞の予防に殊に適してい
る。

加えて、本化合物を甲状腺機能先進症、ノ９−キンソン
症候群、不安状態、片頭痛、心身障害及び緑内障の症候
処置に対する同時薬剤として用いることができる。

新規な活性化合物は公知の方法において、不活性な無毒
性の製薬学的に適する賦形剤または溶媒を用いて、普通
の調製物、例えば錠剤、カプセル剤、被覆された錠剤、
丸剤、粒剤、エアロゾル、シロップ、乳液、懸濁液及び
溶液に変えることができる。各々の場合に、各治療的に
活性物質が全混会物の約ｃＬ５〜９０重量−の濃度で、
即ち指示した投薬量範囲を達成するために十分な量で存
在ナベきである。

調製物は例えば随時乳化剤及び／ｌたは分散剤音用いて
、活性化合物を溶媒及び／または賦形剤で伸展すること
によって製造され、そして例えば希釈剤として水を用い
る場合、補助溶媒として場合によっては臂機浴媒を用い
ることができる。

挙げ得る補助剤の例は次のものである：水、無涌性の有
機溶媒、例えばパラフィン（例えば石油留分）、植物油
（例えば落花生油／ゴマ油）、アルコール（例えばエチ
ルアルコール及ヒグリセリン）及びグリコール（例えば
プロピレングリコール及びポリエチレングリコール）、
固体の賦形剤、例えば天然岩石粉末（例えばカオリン、
アルミナ、メルク及びチョーク）、合成岩石粉末（例え
ば高分散シリカ及びシリケート）及び１．！ａ（例えば
粗糖、ラクトース及びグルコース）、乳化剤（例えばポ
リオキシエチレン脂肪酸エステル、ポリオキＪ７　工ｆ
　Ｖ７月Ｆ肪族アルコールエーテル、アルキルスルホネ
ート及びアリールスルホネート）、分散剤（例えばリグ
ニン、亜硫散塩廃液、メチルセルロース、殿粉及びポリ
ビニルピロリドン）、並ヒに潤滑剤（例えばステアリン
版マグネシウム、タルク、ステアリン醇及びラウリル硫
酸ナトリウム）。

投与は普通の方法において、好ましくは経口的または非
経口的、殊に舌下的もしくは静脈内に行われる。経口用
途の場合、勿論、また錠剤にね上記の賦形剤に加えて、
殿粉、好ましくはポテト殿粉、ゼラチン等の如き種々な
追加物質と共に、添加物、例えばクエン酸ナトリウム、
炭酸カルシウム及びリン酸二カルシウムを含ませること
ができる。更に、錠剤ヲ製造する際に、潤滑剤、例えば
ステアリン散マグネシウム、２ウリル硫酸ナトリウム及
びメルクを用いることができる。経口用途を意図する水
性懸濁液及び／またはエリキシルの場合、上記の補助物
質に加えて、活性化合物を種々な風味改善剤または着色
剤と配合することができる。

非経口用途の場合、適当な液体賦形剤を用いて、活性化
合物の溶液を使用することができる。

一般に静脈内投与の場合、効果的な成果？得るためには
、約ｃＬＯＯ１〜５η／（体重７日、好ましくは約１１
０５〜２ｒダ／に４体重／日の量を投与することが有利
であることがわか）、そして経口投与の場合、投薬量は
約α０１〜２０η／一体重／日、好ましくはα１〜１０
〜７４体重／日である。

しかしながら、時には上記の投薬量からはずれる必要が
あり、特にそのことは実験動物の体重または投与方法の
特質、また動物の＆類及び薬剤に対するその個々の反応
の理由によシ、薬剤調製物の特質及び投与全行う時期及
び間隔に依存する。

かくして、ある場合には、上記の最少投薬量よシも少な
いＲ４−用いて十分であり、一方他の場合には、上記の
上限を超えなければならないことがある。比較的多量に
投与する場合には、１日に数回に分けて投与することか
望ましい。人間の医薬としての投与に対して同様な投薬
激範囲が考えられる。これについては、上記の事が同様
に適用される。

製造実施例： 実施例　１ ２−（２−（２−ヒドロキシ−５〜〔１−ナフチルオキ
シ）−１−７’ロビル〕−アミノエトキシ）−メチル−
４−（２−クロロフェニル）−５〜エトキシカルボニル
−５〜メトキシカルボニル−６−メチル−１，４−ジヒ
ドロピリジン １−（１−ナフチルオキシ）−２，３−エポキシ−グロ
ノ譬ン２．０ｆ（１００ミリモル）全イングロパノーセ
ＢＣＢｄ中の２−（（２−アミンエトキシ）−メチル］
−４−（２−クロロフェニル）−３−エトキシカルボニ
ル−５〜メトキシカルボニル−６−メチル−１，４−ジ
ヒドロピリジンａ２ｆ（２α０ミリモル）の溶液に加え
、この混合物全還流下で２４時間攪拌した。

次にこのものを真空下で蒸発させ、生じた残渣上シリカ
ゲル（４０〜６５μｍ）上で、クロロホルム／メタノー
ル／ＮＨ３＝２０：１：α０５溶媒混合物（系１）を用
いて、カラムクロマトグラフィーによって精製した。

真空下で蒸発させた後に得られた非晶質粉末を真空下に
て４０℃で乾燥した。

収ＪＩＡ：　４．４６　ｙ　（７五１％）。

元素分析 ＣＨＣＩ　　　　Ｎ 計算イ直　：　　　　６５．０７　　　　６．１２　　
　　５．８２　　　　４．５９実測値：　　６５．１２
　　６．１５　　５，８２　　４．６１実施例１と同様
にして、次の表に示した実施例の化合物を製造した。

二二　　ＨＮＢ二」し 土工工二 ”　　　ｂ４，８’／　　　’）、’メソ　　４．０５
　　　　；：、ｂ実施例　３９　（中間体） ２−［（２Ｓ−アミノブトキシ）メチル〕−４−（２１
’ロロフエニル）−３−エトキシカルボニル−５〜メト
キシカルボニル−６−メチル−１，４−ジヒドロピリジ
ン Ｃ！山 エタノール１００〇−中の４−（２−クロロフェニル）
−３−二トキシカルボニル−５〜メトキシカルボニル−
６−メチル−２−（２８−７タルイミドプトキシ）メチ
ル−１，４−ジヒドロピリジン５４７ｆ（ｉｏｏミリモ
ル）及びヒドラジン水利物２５２の溶液を還流下で２時
間沸騰させた。

生じた沈殿物を熱時ｐ過し、涙液を回転蒸発機でτの容
量に蒸発させた。塩化メチレン５０〇−の添加後、混合
物を水５００ゴで洗浄した。有機相全硫酸す）　ＩＪウ
ムで乾燥し、真空下で蒸発させた。かくして得られた非
晶質生成物をオイルポンプによる真空下にて４０℃で乾
燥した。

収量：２五２ｒ（５！Ｌ１％）。

元素分析 ＣＨＣＩＮ 計算値：６（Ｌ４７　　６．６９　　　ａｌｌ　　　＆
４１実測値：６α５８　　６．７２　　　ａ５４　　　
＆５０β−ブロッキング活性を測定するために、ラット
を２４時間レセルピンで前処理して内因性カテコールア
ミン貯蔵を減じた。次にラットを麻酔し、β−アドレノ
セプター調停された傾脈をインプロテレノール１０μ９
フ麺の皮下注射によって誘発させた。供戴化合物のβ−
ブロッキング活性を、イングロテレノールー誘発されｆ
ｃ煩脈の投薬量−依存抑制によって定量した。

カルシウム拮抗作用を、レセルピン及びインブレテレノ
ールで前処理せずに、ラットにおける化合物の降圧作用
によって測定した。結果を下記表に示す。

表−（つづき） ＊ＢＰ：正常緊張状態のラットの血圧降下チ↓　　１５
〜（２０ ↓↓　２０・−＜３０ ↓↓↓　３０−（４０ ＊＊ＨＲ：イソプレナリン（皮下）で刺激したラットに
おける心搏数の絶対値の低下 ↓　　１５〜（４０ ↓↓　４０−（６５ ↓↓↓　６５〜（１００

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １、一般式（ I ） ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） 式中、 Ｒはアリールを表わすか、或いはチエニル、フリル、ピ
   リル、ピラゾリル、イミダゾリル、オキサゾリル、イソ
   キサゾリル、チアゾリル、ピリジル、ビリダジニル、ピ
   リミジル、ピラジニル、インドリル、ベンズイミダゾリ
   ル、ベンズオキサゾリル、ベンズイソキサゾリル、ベン
   ズオキサジアゾリル、キノリル、イソキノリル、キナゾ
   リルまたはキノキサリルを表わし、該アリール基及び複
   素環式基は随時フェニル、アルキル、アルコキシ、アル
   キレン、ジオキシアルキレン、ハロゲン、トリフルオロ
   キチル、ポリフルオロアルコキシ、ニトロ、シアノ、ア
   ジドまたはＳＯ＿ｍ−アルキル（ｍ＝０〜３）よりなる
   群からの１〜２個の同一もしくは相異なる置換基を含ん
   でいてもよく、Ｒ＾１は直鎖状、分枝鎖状または環式の
   飽和または不飽和炭化水素基を表わし、該基には随時鎖
   中に酸素または硫黄原子が介在していてもよく、そして
   ／または随時ハロゲン、シアノ、ヒドロキシル、アシル
   オキシ、ピリジルで、またはフェニル、フェノキシ、フ
   ェニルチオもしくはフェニルスルホニル基で置換されて
   いてもよく、また該アリール基はさらにハロゲン、シア
   ノ、ジアルキルアミノ、アルコキシ、アルキル、トリフ
   ルオロメチルまたはニトロで置換されていることができ
   、或いは該炭化水素基は随時アミノ基で置換されていて
   もよく、該アミノ基はアルキル、アルコキシアルキル、
   アリール及びアラルキルよりなる群からの２個の同一も
   しくは相異なる置換基を有し、そしてこれらの置換基は
   随時窒素原子と共に５〜７員環を形成することができ、
   該環は更にヘテロ原子として酸素もしくは硫黄原子また
   はＮ−アルキル基を含むことがてき、 Ｒ＾２は水素、シアノ、アリール、アラルキルを表わす
   か、或いは随時シアノ、ＯＨ、アセトキシまたはハロゲ
   ンで置換されていてもよい直鎖状または分枝鎖状アルキ
   ルを表わし、Ｒ＾３は水素または随時アルキル鎖中に１
   個または２個の酸素原子が介在していてもよい直鎖状ま
   たは分枝鎖状アルキルを表わすか、或いはアリールまた
   はアラルキルを表わし、 Ｒ＾４は水素を表わすか、直鎖状または分枝鎖状アルキ
   ルを表わすか、アリールまたはアラルキルを表わすか、
   或いは式　ＣＯ−Ｒ＾６、ＣＯ＿２−Ｒ＾６′、ＣＯ−
   ＮＲ＾８Ｒ＾７、ＳＯ＿２Ｒ＾６、▲数式、化学式、表
   等があります▼の基を表わし、こ こに、 Ｒ＾６及びＲ＾７は同一もしくは相異なるものであり、
   各々水素、低級炭化水素基、アリールまたはアラルキル
   を表わし、 Ｒ＾６′はＲ＾６の意味を有するが、但し、水素を表わ
   さず、 Ｒ＾８はＲ＾５に対して示した意味を有し、そしてＲ＾
   ３と同一もしくは相異なることができ、Ｒ＾５はアリー
   ルまたはヘテロアリールを表わし、該アリール及びヘテ
   ロアリールは随時フェニル、アルキル、シクロアルキル
   、モルホリニル、アルコキシ、アルキレン、アルケニル
   、アルケニルオキシ、ジオキシアルキレン、ハロゲン、
   ポリフルオロアルコキシ、ニトロ、シアノ、アジド、Ｓ
   Ｏ＿ｍ−Ｒ＾６、Ｒ＾６Ｒ＾７Ｎ−ＳＯ＿ｍ（ｍ＝０〜
   ２）、ＮＲ＾６Ｒ＾７、ＮＲ＾６ＣＯＲ＾７及び式ＣＯ
   −Ｒ＾６のアシルよりなる群からの１〜３個の同一もし
   くは相異なる置換基を含んでいてもよく、また該アルキ
   ル基にはさらに随時１個または２個の酸素原子、硫黄原
   子または式−ＮＲ＾６−、−ＣＯＮＲ＾７−もしくは▲
   数式、化学式、表等があります▼の基が介在していても
   よく、そして／またはハロゲンで置換されていてもよく
   、ここに、 Ｒ＾６及びＲ＾７は各々の場合に同一もしくは相異なる
   ものであり、そして上記の意味を有し、Ａは炭素原子２
   ０個までを有する直鎖状、分枝鎖状または環式アルキレ
   ン基を表わし、該基は随時ハロゲン、シアノ、ジアルキ
   ルアミノ、アルキル、アルコキシ、トリフルオロメチル
   またはニトロで置換されていてもよいフェニル基で置換
   されているか、または該フェニル基が介在していてもよ
   く、そして／または随時１個もしくはそれ以上の酸素原
   子、硫黄原子または式−ＮＲ＾６−もしくは−ＣＯ−Ｎ
   Ｒ＾７の基が介在していてもよく、ここに、 Ｒ＾６及びＲ＾７は上記の意味を有し、 Ｘは基−ＣＯＲ＾８を表わし、ここに、 Ｒ＾８は随時置換されていてもよいアルキル、アリール
   、アラルキルもしくはアニリノまたはアミノ、モノアル
   キルアミノもしくはジアルキルアミノ基を表わし、該ア
   ルキル基は随時窒素原子と共に５〜７員環を形成してい
   てもよく、該環は更にヘテロ原子として酸素または硫黄
   原子を含むことができ、或いはＲ＾９は基−ＣＯＯＲ＾
   １＾０を表わし、ここに、Ｒ＾１＾０はＲ＾１と同一の
   意味を有し、そしてＲ＾１と同一もしくは相異なること
   ができる、 の化合物及びその生理学的に許容し得る酸付加物。 ２、Ｒがフェニルまたはナフチルを表わすか、或いはチ
   エニル、フリル、ピリル、ピラゾリル、イミダゾリル、
   オキサゾリル、イソキサゾリル、チアゾリル、ピリジル
   、ビリダジニル、ピリミジル、ピラジニル、インドリル
   、ベンズイミダゾリル、ベンズオキサゾリル、ベンズイ
   ソキサゾリル、ベンズオキサジアゾリル、キノリル、イ
   ソキノリル、キナゾリルまたはキノキサリル、を表わし
   、該環系は各々フェニル、炭素原子８個までを有する直
   鎖状または分枝鎖状アルキル、炭素原子３〜７個を有す
   るシクロアルキル、炭素原子１〜４個を有するアルコキ
   シ、トリ−、テトラ−及びペンタメチレン、ジオキシメ
   チレン、ハロゲン、トリフルオロメチル、トリフルオロ
   メトキシ、ジフルオロメトキシ、テトラフルオロエトキ
   シ、ニトロ、シアノ、アジドまたはＳＯ＿ｍ−アルキル
   よりなる群からの１個または２個の同一もしくは相異な
   る置換基で置換されていることができ、ここに ｍは数０〜２を表わし、そして アルキルは炭素原子１〜４個を含み、 Ｒ＾１が炭素原子１６個までを有する直鎖状、分枝鎖状
   または環式の飽和または不飽和炭化水素基を表わし、該
   基には随時鎖中に１個の酸素または硫黄原子が介在して
   いてもよく、そして／または随時フッ素、塩素、臭素、
   シアノ、ヒドロキシル、ピリジル、炭素原子４個までを
   有するアシルオキシで置換されていてもよいか、フッ素
   、塩素、臭素、シアノ、ジアルキルアミノ（炭素原子１
   〜４個）、アルコキシ（炭素原子１〜４個）、アルキル
   （炭素原子１〜４個）、トリフルオロメチルまたはニト
   ロで置換されていることができるフェニル、フェノキシ
   、フェニルチオもしくはフェニルスルホニル基で置換さ
   れていてもよいか、或いは随時アミノ基で置換されてい
   てもよく、該アミノ基はアルキル（炭素原子１〜４個）
   、アルコキシアルキル（炭素原子８個まで）、フェニル
   、ナフチルまたはアルキル基に炭素原子１〜４個を有す
   るフェニルアルキルよりなる群からの２個の同一もしく
   は相異なる置換基を有し、そしてこれらの置換基は随時
   窒素原子と共に５〜７員環を形成していてもよく、該環
   は更にヘテロ原子として酸素もしくは硫黄原子または炭
   素原子１〜４個を有するＮ−アルキル基を含むことがで
   き、Ｒ＾２が水素、シアノ、フェニルまたはベンジルを
   表わすか、或いは炭素原子４個までを有し且つ随時ＯＨ
   、アセトキシ、シアノ、１個またはそれ以上のフッ素、
   塩素もしくは臭素で置換されていてもよい直鎖状または
   分枝鎖状アルキルを表わし、 Ｒ＾３が水素を表わすか、随時１個の酸素原子が介在し
   ていてもよく且つ炭素原子６個までを有する直鎖状また
   は分枝鎖状アルキルを表わすか、或いはフェニルまたは
   ベンジルを表わし、 Ｒ＾４が水素を表わすか、炭素原子６個までを有する直
   鎖状または分枝鎖状アルキルを表わすか、フェニルまた
   はベンジルを表わすか、或いは式ＣＯ−Ｒ＾６、ＣＯ＿
   ２Ｒ＾６′、ＣＯ−ＮＲ＾６Ｒ＾７、ＳＯ＿２Ｒ＾６′
   、▲数式、化学式、表等があります▼の基を表わし、こ こに、 Ｒ＾６及びＲ＾７は同一もしくは相異なるものであり、
   各々水素、炭素原子６個までを有する炭化水素基、フェ
   ニルまたはベンジルを表わし、 Ｒ＾６′はＲ＾６の意味を有するが、但し、水素を表わ
   さず、 Ｒ＾８はＲ＾５に示した意味を有し、そしてＲ＾５と同
   一もしくは相異なるものであることができ、Ｒ＾５がフ
   ェニルまたはナフチルを表わすか、或いはフリル、チエ
   ニル、ピリル、ピラゾリル、イミダゾリル、オキサゾリ
   ル、イソキサゾリル、チアゾリル、チアジアゾリル、ピ
   リジル、ピリダジニル、ピラジニル、インドリル、ベン
   ズイミダゾリル、ベンズオキサゾリル、ベンズオキサジ
   アゾリル、ベンゾチアジアゾリル、キノリル、イソキノ
   リル、キナゾリル、キノキサゾリルまたはカルバゾリル
   を表わし、該環系は随時フェニル、アルキル（炭素原子
   １〜８個）、アルケニル（炭素原子２〜８個）、シクロ
   アルキル（炭素原子５〜７個）、アルコキシ（炭素原子
   １〜４個）、アルケニルオキシ（炭素原子２〜４個）、
   アルキレン（炭素原子２〜４個）、モルホリニル、ジオ
   キシアルキレン（炭素原子１〜３個）、ハロゲン、ポリ
   フルオロアルコキシ（炭素原子１〜４個）、ニトロ、シ
   アノ、アジド、ＳＯ＿ｍ−Ｒ＾６、Ｒ＾６Ｒ＾７Ｎ−Ｓ
   Ｏ＿ｍ（ｍ＝０または２）、ＮＲ＾６Ｒ＾７、ＮＲ＾６
   ＣＯＲ＾７及び式ＣＯ−Ｒ＾６のアシルよりなる群から
   の１個または２個の同一もしくは相異なる置換基を含ん
   でいてもよく、該アルキル置換基には随時１個または２
   個の酸素原子、硫黄原子または式 −ＮＲ＾６−、−ＣＯＮＲ＾７−もしくは▲数式、化学
   式、表等があります▼の基が介在していてもよく、そし
   て／またはハロゲンで置換されていてもよく、ここに、 Ｒ＾６及びＲ＾７は上記の意味を有し、 Ａが炭素原子２０個までをする直鎖状、分枝鎖状または
   環式アルキレン基を表わし、該基は随時ハロゲン、シア
   ノ、各々炭素原子１〜４個を有するジアルキルアミノ、
   アルキルもしくはアルコキシ、トリフルオロメチルまた
   はニトロで置換されていてもよいフェニル基で置換され
   るか、または該フェニル基が介在していてもよく、そし
   て／または随時１個もしくは２個の酸素原子、硫黄原子
   及び式−ＮＲ＾６−または−ＣＯ−ＮＲ＾７−の基が介
   在していてもよく、ここに、 Ｒ＾６及びＲ＾７は上記の意味を有し、そしてＸが基−
   ＣＯＲ＾９を表わし、ここに、 Ｒ＾９は炭素原子１〜７個を有し且つ随時ハロゲン、シ
   アノ、各々炭素原子１〜４個を有するアルコキシもしく
   はジアルキルアミノで置換されていてもよいアルキルを
   表わすか、或いはフェニル、ナフチル、フェニルアルキ
   ルまたはアニリノもしくはアミノ、各々炭素原子１〜４
   個を有するモノアルキルアミノもしくはジアルキルアミ
   ノを表わし、該アルキル基は随時窒素原子と共に５〜７
   員環を形成していてもよく、該環は更にヘテロ原子とし
   て１個の酸素または硫黄原子を含むことができ、或いは
   Ｒ＾９は基 −ＣＯＯＲ＾１＾０を表わし、ここに、 Ｒ＾１＾０はＲ＾１と同一の意味を有し、そしてＲ＾１
   と同一もしくは相異なることができる、 特許請求の範囲第１項記載の一般式（ I ）の化合物。 ３、Ｒがフェニル、チエニル、フリル、ピリジルまたは
   ベンズオキサジアゾリルを表わし、該フェニル基はニト
   ロ、トリフルオロメチル、フッ素、塩素、シアノ、炭素
   原子４個までを有するアルコキシまたはジオキシメチレ
   ンよりなる群からの１個または２個の同一もしくは相異
   なる置換基を含み、 Ｒ＾１が炭素原子１２個までを有する直鎖状、分枝鎖状
   または環式アルキル基を表わし、該基には随時鎖中に酸
   素原子が介在していてもよく、そして／または随時フッ
   素、塩素、ヒドロキシル、ピリジル、フェニルまたはア
   ミノで置換されていてもよく、 Ｒ＾２がフェニル、ベンジル、メチル、エチル、アセト
   キシメチル、トリフルオロメチル、クロロメチルまたは
   プロモメチルを表わし、 Ｒ＾３が水素または炭素原子１〜２個を有するアルキル
   を表わし、 Ｒ＾４が水素を表わすか、炭素原子４個までを有する直
   鎖状または分枝鎖状アルキルを表わすか、ベンジルを表
   わすか、或いは式−ＣＯ−Ｒ＾６、−ＣＯ＿２Ｒ′、Ｃ
   Ｏ−ＮＲ＾６Ｒ＾７、ＳＯ＿２Ｒ＾６′、▲数式、化学
   式、表等があります▼の基を表わし、ここ に、 Ｒ＾６及びＲ＾７は同一もしくは相異なるものであり、
   各々水素、炭素原子４個までを有するアルキル、フェニ
   ルまたれベンジルを表わし、 Ｒ＾６′はＲ＾６の意味を有するが、但し、水素を表わ
   さず、 Ｒ＾８はＲ＾５に示した意味を有し、そしてＲ＾５と同
   一もしくは相異なることができ、 Ｒ＾５がフェニル、ナフチルまたはインドリルを表わし
   、該フェニル基は随時フッ素、塩素、ニトロ、シアノ、
   シクロペンチル、シクロヘキシル、炭素原子１〜２個を
   有するアルキル、炭素原子１〜２個を有するアルコキシ
   、アリル、アルキルオキシ、ＮＲ＾６Ｒ＾７、ＮＲ＾６
   ＣＯＲ＾７おたはアセチルよりなる群からの１個または
   ２個の同一もしくは相異なる置換基で置換されていても
   よく、 Ａが炭素原子１２個までを有する直鎖状、分枝鎖状また
   は環式アルキレン基を表わし、該基は随時フェニル基で
   置換されていてもよいか、または該フェニル基が介在し
   ていてもよく、そして／または随時１個の酸素原子また
   は式 −ＮＲ＾６−もしくは−ＣＯＮＲ＾７−の基が介在して
   いてもよく、ここに、 Ｒ＾６及びＲ＾７は上記の意味を有し、そしてＸが基−
   ＣＯＯＲ＾１＾０を表わし、ここに、Ｒ＾１＾０はＲ＾
   １と同一の意味を有し、そしてＲ＾１と同一もしくは相
   異なることができる、 特許請求の範囲第１項記載の一般式（ I ）の化合物。 ４、一般式（ I ） ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） 式中、 Ｒはアリールを表わすか、或いはチエニル、フリル、ピ
   リル、ピラゾリル、イミダゾリル、オキサゾリル、イソ
   キサゾリル、チアゾリル、ピリジル、ピリダジニル、ピ
   リミジル、ピラジニル、インドリル、ベンズイミダゾリ
   ル、ベンズオキサゾリル、ベンズイソキサゾリル、ベン
   ズオキサジアゾリル、キノリル、イソキノリル、キナゾ
   リルまたはキノキサリルを表わし、該アリール基及び複
   素環式基は随時フェニル、アルキル、アルコキシ、アル
   キレン、ジオキシアルキレン、ハロゲン、トリフルオロ
   メチル、ポリフルオロアルコキシ、ニトロ、シアノ、ア
   ジドまたはＳＯ＿ｍ−アルキル（ｍ＝０〜３）よりなる
   群からの１〜２個の同一もしくは相異なる置換基を含ん
   でいてもよく、Ｒ＾１は直鎖状、分枝鎖状または環式の
   飽和または不飽和炭化水素基を表わし、該基には随時鎖
   中に酸素または硫黄原子が介在していてもよく、そして
   ／または随時ハロゲン、シアノ、ヒドロキシル、アシル
   オキシ、ピリジルで、またはフェニル、フェノキシ、フ
   ェニルチオもしくはフェニルスルホニル基で置換されて
   いてもよく、また該アリール基はさらにハロゲン、シア
   ノ、ジアルキルアミノ、アルコキシ、アルキル、トリフ
   ルオロメチルまたはニトロで置換されていることができ
   、或いは該炭化水素基は随時アミノ基で置換されていて
   もよく、該アミノ基はアルキル、アルコキシアルキル、
   アリール及びアラルキルよりなる群からの２個の同一も
   しくは相異なる置換基を有し、そしてこれらの置換基は
   随時窒素原子と共に５〜７員環を形成することができ、
   該環は更にヘテロ原子として酸素もしくは硫黄原子また
   はＮ−アルキル基を含むことができ、 Ｒ＾２は水素、シアノ、アリール、アラルキルを表わす
   か、或いは随時シアノ、ＯＨ、アセトキシまたはハロゲ
   ンで置換されていてもよい直鎖状または分枝鎖状アルキ
   ルを表わし、Ｒ＾３は水素または随時アルキル鎖中に１
   個または２個の酸素原子が介在していてもよい直鎖状ま
   たは分枝鎖状アルキルを表わすか、或いはアリールまた
   はアラルキルを表わし、 Ｒ＾４は水素を表わすか、直鎖状または分枝鎖状アルキ
   ルを表わすか、アリールまたはアラルキルを表わすか、
   或いは式ＣＯ−Ｒ＾６、ＣＯ＿２−Ｒ＾６′、ＣＯ−Ｎ
   Ｒ＾６Ｒ＾７、ＳＯ＿２Ｒ＾６、▲数式、化学式、表等
   があります▼の基を表わし、こ こに、 Ｒ＾６及びＲ＾７は同一もしくは相異なるものであり、
   各々水素、低級炭化水素基、アリールまたはアラルキル
   を表わし、 Ｒ＾６′はＲ＾６の意味を有するが、但し、水素を表わ
   さず、 Ｒ＾８はＲ＾５に対して示した意味を有し、そしてＲ＾
   ５と同一もしくは相異なることができ、Ｒ＾５はアリー
   ルまたはヘテロアリールを表わし、該アリール及びヘテ
   ロアリールは随時フェニル、アルキル、シクロアルキル
   、モルホリニル、アルコキシ、アルキレン、アルケニル
   、アルケニルオキシ、ジオキシアルキレン、ハロゲン、
   ポリフルオロアルコキシ、ニトロ、シアノ、アジド、Ｓ
   Ｏ＿ｍ−Ｒ＾６、Ｒ＾６Ｒ＾７Ｎ−ＳＯ＿ｍ（ｍ＝０〜
   ２）、ＮＲ＾６Ｒ＾７、ＮＲ＾６ＣＯＲ＾７及び式ＣＯ
   −Ｒ＾６のアシルよりなる群からの１〜３個の同一もし
   くは相異なる置換基を含んでいてもよく、また該アルキ
   ル基にはさらに随時１個または２個の酸素原子、硫黄原
   子または式−ＮＲ＾６−、−ＣＯＮＲ＾７−もしくはＮ
   ＣＯ＿２−の基が介在していてもよく、そして／またれ
   ハロゲンで置換されていてもよく、ここに、 Ｒ＾６及びＲ＾７は各々の場合に同一もしくは相異なる
   ものであり、そして上記の意味を有し、Ａは炭素原子２
   ０個までを有する直鎖状、分枝鎖状または環式アルキレ
   ン基を表わし、該基は随時ハロゲン、シアノ、ジアルキ
   ルアミノ、アルキル、アルコキシ、トリフルオロメチル
   またはニトロで置換されていてもよいフェニル基で置換
   されているか、または該フェニル基が介在していてもよ
   く、そして／または随時１個もしくはそれ以上の酸素原
   子、硫黄原子または式−ＮＲ＾６−もしくは−ＣＯ−Ｎ
   Ｒ＾７の基が介在していてもよく、ここに Ｒ＾６及びＲ＾７は上記の意味を有し、 Ｘは基−ＣＯＲ＾９を表わし、ここに、 Ｒ＾９は随時置換されていてもよいアルキル、アリール
   、アラルキルもしくはアニリノまたはアミノ、モノアル
   キルアミノもしくはジアルキルアミノ基を表わし、該ア
   ルキル基は随時窒素原子と共に５〜７員環を形成してい
   てもよく、該環は更にヘテロ原子として酸素または硫黄
   原子を含むことができ、或いはＲ＾９は基−ＣＯＯＲ＾
   １＾０を表わし、ここに、 Ｒ＾１＾０はＲ＾１と同一の意味を有し、そしてＲ＾１
   と同一もしくは相異なることができる、 の化合物及びその生理学的に許容し得る酸付加物を製造
   するにあたり、一般式（II） ▲数式、化学式、表等があります▼（II） 式中、 Ｒ、Ｒ＾１、Ｒ＾２、Ｒ＾３、Ｘ及びＡは上記の意味を
   有し、そして Ｒ＾４′は水素、アルキル、アリールまたはアラルキル
   を表わす、 のジヒドロピリジン類を適当ならば不活性有機溶媒の存
   在下において一般式（III） ▲数式、化学式、表等があります▼（III） 式中、Ｒ＾５は上記の意味を有する、 のエポキシド類と反応させることを特徴とする上記一般
   式（ I ）の化合物及びその生理学的に許容し得る酸付
   加物の製造方法。 ５、第一級ジヒドロピリジンアミン（II）をまず置換基
   Ｒ＾５を有する一般式（III） ▲数式、化学式、表等があります▼（III） のエポキシドと、次に置換基Ｒ＾３を有する一般式（I
   IIａ） ▲数式、化学式、表等があります▼（IIIａ） の他のエポキシドと段階的に反応させることを特徴とす
   る Ｒ＾４は基▲数式、化学式、表等があります▼を表わし
   、 Ｒ＾８はＲ＾５とは異なるものである、 特許請求の範囲第４項記載の一般式（ I ）の化合物の
   製造方法。 ６、Ｒ＾４が水素を表わす式（ I ）の化合物をアシル
   化剤またはスルホニル化剤と反応させることを特徴とす
   る特許請求の範囲第４項記載のＲ＾４が基ＣＯ−Ｒ＾６
   、ＣＯ＿２Ｒ＾６、ＣＯ−ＮＲ＾６Ｒ＾７またはＳＯ＿
   ２Ｒ＾６を表わす、一般式（ I ）の化合物の製造方法
   。 ７、一般式（IIａ） ▲数式、化学式、表等があります▼（IIａ） 式中、 Ｒはアリールを表わすか、或いはチエニル、フリル、ピ
   リル、ピラゾリル、イミダゾリル、オキサゾリル、イソ
   キサゾリル、チアゾリル、ピリジル、ピリダジニル、ピ
   リミジル、ピラジニル、インドリル、ベンズイミダゾリ
   ル、ベンズオキサゾリル、ベンズイソキサゾリル、ベン
   ズオキサジアゾリル、キノリル、イソキノリル、キナゾ
   リルまたはキノキサリルを表わし、該アリール基及び複
   素環式基は随時フェニル、アルキル、アルコキシ、アル
   キレン、ジオキシアルキレン、ハロゲン、トリフルオロ
   メチル、ポリフルオロアルコキシ、ニトロ、シアノ、ア
   ジドまたはＳＯ＿ｍ−アルキル（ｍ＝０〜３）よりなる
   群からの１〜２個の同一もしくは相異なる置換基を含ん
   でいてもよく、Ｒ＾１は直鎖状、分枝鎖状または環式の
   飽和または不飽和炭化水素基を表わし、該基には随時鎖
   中に酸素または硫黄原子が介在していてもよく、そして
   ／または随時ハロゲン、シアノ、ヒドロキシル、アシル
   オキシ、ピリジルで、またはフェニル、フェノキシ、フ
   ェニルチオもしくはフェニルスルホニル基で置換されて
   いてもよく、また該アリール基はさらにハロゲン、シア
   ノ、ジアルキルアミノ、アルコキシ、アルキル、トリフ
   ルオロメチルまたはニトロで置換されていることができ
   、或いは該炭化水素基は随時アミノ基で置換されていて
   もよく、該アミノ基はアルキル、アルコキシアルキル、
   アリール及びアラルキルよりなる群からの２個の同一も
   しくは相異なる置換基を有し、そしてこれらの置換基は
   随時窒素原子と共に５〜７員環を形成することができ、
   該環は更にヘテロ原子として酸素もしくは硫黄原子また
   はＮ−アルキル基を含むことができ、 Ｒ＾２は水素、シアノ、アリール、アラルキルを表わす
   か、或いは随時シアノ、ＯＨ、アセトキシまたはハロゲ
   ンで置換されていてもよい直鎖状または分枝鎖状アルキ
   ルを表わし、Ｒ＾３は水素または随時アルキル鎖中に１
   個または２個の酸素原子が介在していてもよい直鎖状ま
   たは分枝鎖状アルキルを表わすか、或いはアリールまた
   はアラルキルを表わし、 Ｒ＾４′は水素、アルキル、アリールまたはアラルキル
   を表わし、 Ａは炭素原子２０個までを有する直鎖状、分枝鎖状また
   は環式アルキレン基を表わし、該基は随時ハロゲン、シ
   アノ、ジアルキルアミノ、アルキル、アルコキシ、トリ
   フルオロメチルまたはニトロで置換されていてもよいフ
   ェニル基で置換されているか、または該フェニル基が介
   在していてもよく、そして／または随時１個もしくはそ
   れ以上の酸素原子、硫黄原子または式−ＮＲ＾６−もし
   くは−ＣＯ−ＮＲ＾７の基が介在していてもよく、 Ｒ＾６及びＲ＾７は同一もしくは相異なるものであり、
   各々水素、低級炭化水素基、アリールまたはアラルキル
   を表わし、但し、 Ａは基−（ＣＨ＿２）＿２、−（ＣＨ＿２）＿３−、−
   ＣＨ＿２ＣＨ（ＣＨ＿３）−及び−ＣＨ＿２Ｃ（ＣＨ＿
   ３）＿２−を表わすことができず、そして Ｘは基−ＣＯＲ＾９を表わし、とこに、 Ｒ＾９は随時置換されていてもよいアルキル、アリール
   、アラルキルもしくはアニリノまたはアミノ、モノアル
   キルアミノもしくはジアルキルアミノ基を表わし、該ア
   ルキル基は随時窒素原子と共に５〜７員環を形成してい
   てもよく、該環は更にヘテロ原子として酸素または硫黄
   原子を含むことができ、或いはＲ＾９は基−ＣＯＯＲ＾
   １＾０を表わし、ここに、Ｒ＾１＾０はＲ＾１と同一の
   意味を有し、そしてＲ＾１と同一もしくは相異なること
   ができる、 の化合物及びその酸付加物。 ８、一般式（IV） ▲数式、化学式、表等があります▼（IV） 式中、Ｒ、Ｒ＾２及びＸは特許請求の範囲第７項記載の
   意味を有する、 の化合物を不活性溶媒中で一般式（Ｖ） ▲数式、化学式、表等があります▼（Ｖ）式中、 Ｒ＾１、Ｒ＾３、Ｒ＾４′及びＡは特許請求の範囲第７
   項記載の意味を有し、そして Ｑはアミノ保護基、好ましくはｔｅｒｔ．−ブチルオキ
   シカルボニルまたはベンジルを表わすか、或いは Ｒ＾４′及びＱは共にフタルイミドを表わす、のエナミ
   ン類と反応させ、次にアミノ保護基を既知の方法で除去
   することを特徴とする特許請求の範囲第７項記載の一般
   式（IIａ）の化合物の製造方法。 ９、特許請求の範囲第１項記載の一般式（ I ）の化合
   物の少なくとも１種を含有する薬剤。 １０、病気を防除するために使用するための特許請求の
   範囲第１項記載の一般式（ I ）の化合物。 １１、循環器系に作用する薬剤の製造のための特許請求
   の範囲第１項記載の一般式（ I ）の化合物の使用。 １２、特許請求の範囲第１項記載の一般式（ I ）の化
   合物の製造のための特許請求の範囲第７項記載の一般式
   （IIａ）の化合物の使用。