NO152788B - Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive piperazinylbenzoheterocykliske forbindelser - Google Patents

Description

Foreliggende oppfinnelse vedrører en analogifremgangsmåte for fremstilling av terapeutisk aktive piperazinylbenzoheterocykliske forbindelser med formel (I)

hvori R står for et hydrogenatom eller en lavere alkyl-gruppe, R 2 stpr for et hydrogenatom, R 3 står for et hydrogenatom, en lavere alkyl-gruppe, en lavere alkanoyl-gruppe, en lavere alkansulfonyl-gruppe, en fenyl-lavere-alkyl-gruppe, en benzoyl-gruppe, en p-toluensulfonyl-gruppe eller en gruppe med formel

R 4 står for et hydrogenatom eller en halogen-gruppe, n er

1 2

et helt tall 0 eller 1, eller R og R danner sammen med de karbonatomer som de er knyttet til en cykloheksanring når n er 0, eller farmasøytisk tålbare salter derav, og det karakteristiske ved oppfinnelsen er at enten

a) omsettes en benzoheterocyklisk forbindelse med formel

(II)

i 2 4 hvori R , R , R og n har den ovennevnte betydning, og R 5 star for et halogenatom, en lavere alkansulfonyl-gruppe, eller en arylsulfonyloksy -gruppe, med en piperazinforbindelse med formel (III)

hvori R"^ har den ovennevnte betydning, eller

b) en forbindelse med formel (I")

hvori R og R' er hydrogen eller lavere alkyl, Y betyr en aromatisk ring som inneholder et tertiært nitrogenatom hvormed den er tilknyttet eller Y betyr en trialkylaminogruppe, og 1 betyr et anion, underkastes en hydrolyse og, om ønsket, for fremstilling av forbindelser med formel

(Ib)

12 4 9 hvori R , R , R og na har den ovennevnte betydning og R står for en lavere alkyl-gruppe, en lavere alkanoyl-gruppe, en benzoyl-gruppe, en lavere alkansylfonyl-gruppe, en p-toluensulfonyl-gruppe, en fenyl-lavere-alkyl-gruppe eller en gruppe representert ved formel omsettes en erholdt forbindelse med formel (Ia) 12 4 hvori R , R , R og n har den ovennevnte betydning, med en forbindelse med formel

hvori R 9 har den ovennevnte betydning og X er et halogenatom og, om ønsket, omsettes en erholdt forbindelse I i et farmasøytisk tålbart salt.

Disse trekk ved oppfinnelsen fremgår av patentkravet.

De nye forbindelser er nyttige som antimikrobielle midler,

se mer detaljert redegjørelse i det følgende.

Det er kjent at visse typer av polyheterocykliske forbindelser fremviser antimikrobielle virkninger. F.eks. omhandler US patentskrift nr. 3.917.609 substituerte derivater av 1,2-dihydro-6-okso-6H-pyrrolo[3,2,1-ijJkinolin som er nyttige som antimikrobielle midler eller som utgangsmaterial for fremstilling av antimikrobielle midler..

Også US patentskrifter nr. 3.896.131, 3.985.882,

3.969.463, 4.001.243, og 4.014.877 omhandler 6,7-dihydro-l-okso-lH,5H-benzo[ij]kinolizin-derivater med antimikrobielle virkninger.

Betegnelsen "halogen" som anvendt heri omfatter et kloratom, et bromatom, et jodatom og et fluoratom.

Betegnelsen "lavere alkyl" som anvendt heri refererer til en rettkjedet eller forgrenet alkyl-gruppe med 1 til 4 karbonatomer som f.eks. en metyl-gruppe, en etyl-gruppe,

en propyl-gruppe, en isopropyl-gruppe, en butyl-gruppe, en tert.butyl-gruppe o.l.

Betegnelsen "lavere alkanoyl" som"anvendt heri refererer

til en rettkjedet eller forgrenet alkanoyl-gruppe med 1

til 4 karbonatomer som f.eks. en formyl-gruppe, en acetyl-gruppe, en propanoyl-gruppe, en butanoyl-gruppe, en iso-

butanoyl-gruppe o.l.

Betegnelsen "lavere alkansulfonyl" som anvendt heri refererer til en rettkjedet eller forgrenet alkansulfonyl-gruppe med 1 til 4 karbonatomer som f.eks. en metansulfonylgruppe, en etansulfonyl-gruppe, en propansulfonyl,gruppe, en isopropansulfonyl-gruppe, en butansulfonyl-gruppe, en tert.butuansulfonyl-gruppe o.l.

Betegnelsen "fenyl-lavere-alkyl" som anvendt heri refererer til en fenylalkyl-gruppe bestående av en fenyl-gruppe og en rettkjedet eller forgrenet alkylen-gruppe med 1 til 4 karbonatomer som f.eks. en benzyl-gruppe, en 2-fenyletyl-gruppe, en 3-fenylpropyl-gruppe, en 4-fenylbutyl-gruppe, en 1-fenyletyl-gruppe, en 1,l-dimetyl-2-fenyletyl-gruppe o.l.

I den ovennevnte formel (I) er gruppen med formel

som står for R 3 tilstede som en tautomer, dvs. som

en gruppe av enoltypen (A), dvs. en 4-hydroksy-l,5-naftyridin-3-karbonyl-gruppe og en gruppe av ketotypen (B), dvs- en 4-okso-l,4-dihydro-l,5-naftyridin-3-karbonyl-gruppe. Oppfinnelsen omfatter fremstillingen av både tautomerene av enoltypen og ketotypen.

Forbindelsene som kan fremstilles ved hjelp av fremgangsmåten i henhold til oppfinnelsen er spesielt effektive overfor bakterier som hører til slektene streptococcus, pseudomonas, enterobacter, etc. og fremviser kraftig antibakteriell virkning mot disse bakterier som er resistente overfor streptomycin, ampicillin og/eller tetracyklin.

Med betegnelsen "lavere alkansulfonyloksy" som anvendt heri menes en rett eller forgrenet alkansulfonyloksygruppe med 1

til 4 karbonatomer som f.eks. enmetansulfonyloksygruppe, en etansulfonyloksygruppe, en propansulfonyloksygruppe, en isopropansulfonyloksygruppe, en butansulfonyloksygruppe, en tert-butansulfonyloksygruppe o.l.

Med betegnelsen "arylsulfonyloksy" som anvendt heri menes en benzensulfonyloksygruppe, en naftalensulfonyloksygruppe o.l. Arylringen inkludert i arylsulfonyloksygruppen kan være substituert med 1 eller flere halogenatomer, en lavere alkyl-gruppe, en hydroksygruppe, en nitrogruppe o.l. Mer spesielt kan reaksjonen mellom forbindelsen med formel (II) og forbindelsen med formel (III) gjennomfbres i et inert løsningsmiddel under trykkbetingelser, dvs. ved et trykk på fra 1 til 20 atm., foretrukket 1 til 10 atm. ved en temperatur på fra 100 til 250°C, foretrukket ved 140 til 200°C i lopet av fra 5 til 20 timer.

I den ovennevnte reaksjon er mengdeforhold mellom forbindelse med formel (III) og forbindelse med formel (II) ikke spesielt begrenset og kan varieres innen vide grenser. Vanligvis kan reaksjonen gjennomfbres ved å anvende i det minste en ekvimolar mengde, foretrukket 1 til 5 mol, av forbindelsen med formel (III) pr. mol av forbindelsen med formel (II).

Passende eksempler på det inerte lbsningsmiddel er vann, lavere alkoholer som metanol, etanol, isopropanol, etc, arom*i.ske hydrokarboner som f.eks. benzen, toluen, xylen, etc, etere som f.eks. tetrahydrofuran, dioksan, diglym (dietylenglykoldimetyl-eter), etc, dimetylsulfoksyd, dimetylformamid, heksametylfosforsyretriamid o.l., idet dimetylsulfoksyd, dimetylformamid og heksametylfosiorsyre-triamid foretrekkes.

Den ovennevnte reaksjon kan gjennomfdres i nærvær av et deoksydasjonsmiddel i en mengde på minst 1 omtrent ekvimolar mengde, foretrukket 1 til 2 mol, av deoksyderende middel pr. mol av forbindelsen med formel (II).

Eksempler på passende deoksyderende midler omfatter alkalimetall hydroksyder som f.eks. natriumhydroksyd, kaliumhydroksyd, etc, uorganiske karbonater som f.eks. natriumkarbonat, kaliumkarbonat, kaliumhydrogenkarbonat, natriumhydrogenkarbonat, etc, tertiære aminer som f.eks. pyridin, kinolin, trietylamin,

etc.

Med hensyn til de benzoheterocykliske forbindelser med formel (II) som kan anvendes som utgangsmaterial for fremstilling av forbindelsene med formel (I), er enkelte av dem kjente forbindelser- som beskrevét i US patentskrift nr. 3.917.609, 3.896.131, 3.985.882, 3.969.463, 4u001.243;og 4.014.877 mens andre forbindelser er nye og kan fremstilles ved hjelp av det etterfølgende reaksjonsskjema 1. På den annen side er forbindelsene med formel (III), et annet utgangsmaterial for fremstilling av de n/e forbindelser med formel (I), kjente forbindelser og kan fås i handelen eller kan lett fremstilles ved hjelp av konvensjonelle prosesser fra kommersielt tilgjengelig piperazfn.

I de ovenstående formler (II), (IV), (V), (VI) og (VII), har R'1", R<2>, R<4>, R5 og n den tidligere angitte betydning og R^ og , som kan være like eller forskjellige, står hver for en lavere alkylgruppe.

I reaksjonsskjerna - 1 ovenfor er de forbindelser med formel (IV) og som anvendes som et utgangsmaterial, og hvori R står for et halogenatom, kjente forbindelser som beskrevet i de tidligere nevnte US patentskrifter, videre Bayer, Annalen 278, 105

(1894), Schmidt og Sitward, Berichte 45, 1979 (1912), etc. eller kan lett fremstilles ved hjelp av kjente prosesser beskrevet deri, mens de forbindelser hvori R<5> står for en lavere alkansulf onyloksygruppe eller en arylsulfonyloksygruppe er nye forbindelser og kan lett fremstilles i samsvar med den fremgangsmåte som er vist i reaksjonsskjerna - 2 vist i det folgende.

På den annen side er forbindelsene med formel (V), et annet mulig utgangsmaterial, kjente forbindelser og kan fås i handelen.

Videre kan også forbindelsene med formel (IV) hvori R<5> står for et halogenatom lett fremstilles i samsvar med fremgangsmåten vist i det etterfolgende reaksjonsskjerna - 2.

12 4 5

I de ovennevnte formler har R , R , R , R og n den samme betydning som nevnt ovenfor og R 8står for en lavere alkansulf onylgruppe eller en arylsulfonylgruppe og x står for et halogenatom.

Betegnelsen "lavere alkansulfonyl" som anvendt heri refererer til en rettkjedet eller forgrenet alkansulf onylgruppe med 1 til 4 karbonatomer som f.eks. en metansulfonylgruppe, en etan-sulfonylgruppe, en propansulfonylgruppe, en isopropansulfonyl-gruppe, en butansulfonylgruppe, en tert-butansulfonylgruppe o.l.

Betegnelsen "arylsulfonyl" som anvendt heri refererer til en benzensulfonylgruppe, en naftalensulfonylgruppe o.l. Arylringen inkludert i arylsulfonylgruppen kan være substituert med et eller flere halogenatomer, en lavere alkylgruppe, en hydroksygruppe, en nitrogruppe o.l. Mer spesielt kan i henhold til reaksjonsskjema - 1 reaksjonen mellom forbindelsen med formel (IV) og forbindelsen med formel (V) gjennomføres i fravær av løsningsmidler eller i nærvær av løsningsmidler som f.eks. metanol, etanol, isopropanol, acetonitril, dimetylformamid, dimetylsulfoksyd, heksametylfosforsyre-triamid o.l., foretrukket i fravær av løsningsmidler.

Forbindelsen med formel (V) kan anvendes i overskuddsmengder i forhold til en ekvimolar mengde av forbindelsen med formel (IV), foretrukket i en ekvimolar mengde i fravær av løsningsmiddel og i en mengde på fra 1,1 til 1,5 mol pr. mol av forbindelsen med formel (III) i nærvær av løsningsmidler. Reaksjonen kan generelt gjennomforgs ved en temperatur på fra romtemperatur

(15 - 30°C) til 150 C, foretrukket 100 til 130°C, i lopet av

et tidsrom fra 0,5 til 6 timer og gir derved lett forbindelsen representert ved formel (VI).

Den etterfølgende ringslutningsreaksjon av den således oppnådde forbindelse med formel (VI) kan gjennomfores i samsvar med konvensjonelle ringslutningsreaksjoner, f.eks. ved oppvarming av forbindelsen med formel (VI) eller ved ringslutningsmetoder som anvender en sur substans som f.eks., fosforoksyklorid, fosfor-pentaklorid, fosfortriklorid, tionylklorid, konsentrert svovels/re, polyfosforsyre o.l. Når ringslutningen gjennomfbres ved oppvarming foretrekkes det å oppvarme forbindelsen med formel (VI) i et lbsningsmiddel som f.eks. hbytkokende hydrokarboner eller hbytkokende etere, f.eks. tetralin-difenyleter, diet/lenglykoldimetyleter, etc. ved en temperatur på 100 til 250°C, foretrukket 150 til 200°C i en periode på 0,5 til 6 timer. Når ringslutningen gjennomfores under anvendelse av en sur substans kan ringslutningen gjennomfores i nærvær av den sure substans i en mengde fra omtrent ekvimolar mengde til en stor overskuddsmengde, foretrukket 10 til 20 molart overskudd av syre i forhold til mengden av forbindelse med formel (VI) ved en temperatur på fra 100 til 150°C i et tidsrom av fra 0,5 til 6 timer, hvorved de bnskede forbindelser med formel (VII) fordelaktig kan fremstilles.

I det foregående reaksjonsskjerna - 1. kan hydrolysen av forbindelsen med formel (VII) til forbindelsen med formel (II) oppnås ved en konvensjonell hydrolysemetode i nærvær av en vanlig typisk hydrolysekatalysator, f.eks. en basisk forbindelse som f.eks. natriumhydroksyd, kaliumh/droksyd, bariumhydroksyd o.l., eller en uorganisk eller organisk syre som f.eks. svovelsyre, saltsyre, salpetersyre, eddiksyre, en aromatisk sulfon-s/re o.l. Hydrol/sen kan gjennomfbres i et lbsningsmiddel som f.eks. vann, metanol, etanol, isopropanol, aceton, metyletyl-keton, dioksan, etylenglykol, eddiks/re o.l. ved temperatur på fra romtemperatur til 200°C, foretrukket 50 til 150°C i et tidsrom på fra 0,5 til 6 timer, slik at man lett oppnår forbindelsen med formel (II).

I det foregående reaksjonsskjerna - 2 er en passende mengde av forbindelsen med formel (X) som skal omsettes med forbindelsen med formel (VIII) eller (IX) i det minste en omtrent ekvimolar mengde, idet foretrukket 1 til 2 mol av forbindelsen med formel (X) omsettes pr. mol av forbindelsen med formel (VIII) eller

(IX).

Reaksjonen foregår vanligvis i et inert løsningsmiddel i nærvær

av et deoksydasjonsmiddel i en mengde på i det minste en omtrent ekvimolar mengde, foretrukket 1 til 2 mol, av det oksyderende middel pr. mol av forbindelsen med formel (VIII) eller (IX) ved en temperatur på fra 0 til 100°C, foretrukket ved romtemperatur i lopet av 0,5 til 6 timer og gir derved forbindelsen med formel (IV) eller (XII).

Eksempler på passende deoksydasjonsmidler omfatter alkalimetall-hydroksyder som f.eks. natriumhydroksyd, kaliumhydroksyd, etc, uorganiske karbonater som f.eks. natriumkarbonat, kalium-

karbonat, kaliumhydrogenkarbonat, natriumhydrogenkarbonat, natriumhydrogenkarbonat, etc, tertiære aminer som f.eks. pyridin, kinolin, trietylamin, etc

Eksempler på passende inerte losningsmidler omfatter lavere alkoholer som f.eks. metanol, etanol, isopropanol, etc, etere

som f.eks. dioksan, tetrahydrofuran, diglym, etc, aromatiske hydrokarboner som f.eks. benzen, toluen etc., dimetylsulfoksyd, dimet/lformamid, heksametylfosforsyretriamid, pyridin, etc.

I reaksjonsskjerna - 2 ovenfor kan reduksjonen av forbindelsene med formel (XI) eller (XII) gjennomfores katalytisk eller ved å anvende et konvensjonelt hydrogenerende middel som f.eks. en kombinasjon av natriumborhydrid eller litiumaluminiumhydrid og en lavere fettsyre, f.eks. eddiksyre, trifluoreddiksyre, propionsyre, etc.

Passende mengder av natriumborhydrid eller litiumaluminiumhydrid

og den lavere fetts yre er en mengde fra en omtrent ekvimolar mengde til en stor overskuddsmengde, foretrukket 3 til 5 mol pr. mol av forbindelsen med formel (XI) eller (XII).

Reduksjonsreaksjonen under anvendelse av et hydrogenerende middel kan foredelaktig foregå i et inert lbsningsmiddel som f.eks.

etere som dioksan, tetrahydrofuran, diglym, etc, aromatiske hydrokarboner som f.eks. benzen, toluen, etc, lavere fetts/rer som f.eks. trifluoreddiksyre, propionsyre, etc. ved en

temperatur på fra romtemperatur til 100°C, foretrukket 50 til 100°C i en ueriode på fra 1 til 6 timer.

Forbindelsene med formel (I) kan også fremstilles ved hjelp av det etterfølgende reaksjonsskjerna - 2a

Reaksionsskjerna - 2a

hvori R og R' står for ot hydrogenatom eller en lavere alkyl-gruppe, f står for en aromatisk heterocyklisk ring inneholdende et tertiært nitrogenatom hvorigjennom den er forbundet eller • 12 står for en trialkylaminogruppe, Z står for et anion, og R , R , R^, R<*>, R^, R^, R^ og n har den ovennevnte betydning.

I det ovennevnte reaksjonskjema - 2a kan reaksjonen mellom forbindelsen med (IV) og forbindelsen med formel (V) gjennomfores på samme måte som reaksjonen mellom forbindelsen med formel (IV) og forbindelsen med formel (V) beskrevet ovenfor. Ringslutningen av forbindelsen med formel (VI<1>) kan gjennomfores på samme måte som ringslutningen av forbindelsen med formel (VI) beskrevet ovenfor. Reaksjonen mellom forbindelsen med formel (VII<*>) og forbindelsen med formel (III) kan gjennomfores på samme måte som reaksjonen mellom forbindelsen med formel (II) og forbindelsen med formel (III).

Fremstillingen av forbindelsene med formel (I) fra forbindelsen med formel (I<*>) kan gjennomfores ved oppvarming av forbindelsen med formel (I<1>) med en aromatisk heterocyklisk forbindelse som inneholder et tertiært nitrogenatom, eller et trialkylamin, og en anion-donorforbindelse i et passende inert lbsningsmiddel til å gi en forbindelse med formel (I") og hydrolysering av forbindelsen med formel (I") oppnådd derved etter isolering eller uten isolering derav.

I den ovennevnte reaksjon er eksempler på passende aromatiske heterocykliske forbindelser som inneholder et tertiært nitrogenatom usubstituert pyridin og alkylsubstituerte pyridin-forbindelser som f.eks. picoliner, lutidiner, etc, kinolin og alkylsubstituerte kinoliner som f.eks. kinaldin, lepidin, etc.

Eksempler på passende trialkylaminer omfatter trialkylaminer med 1 til 6 karbonatomer i hver alkyldel, som f.eks. trimetylamin, triet/lamin, tripropylamin, triisopropylamin, etc.

Eksempler på passende anion-donorforbindelser omfatter de forbindelser som kan donere et halogenion som f.eks. et jodion, et bromion, et klorion, etc. eller f.eks. jod, brom, klor eller de forbindelser som kan donere en sulfatrest, en fosfatrest, en perkloratrest, etc, f.eks. svovelsyre, fosforsyre, perklorsyre, etc.

Eksempler på passende inerte løsningsmidler som kan anvendes i den ovennevnte reaksjon omfatter lavere alkoholer som f.eks. metanol, etanol, isopropanol, etc, aromatiske hydrokarboner som f.eks. benzen, toluen, etc, etere som f.eks. tetrahydrofuran, dioksan, diglym, etc, dimetylsulf oksyd, dimetylf ormamid, heksametylfosforsyretriamid, pyridin, etc.

Den aromatiske heterocykliske forbindelse som inneholder det tertiære nitrogenatom og den anion-donerende forbindelse kan anvendes i overskuddsmengder utover den ekvimolare mengde i forhold til forbindelsene med formel (I<1>) foretrukket i en mengde på fra 1 til 2 mol pr. mol av forbindelsen med formel (I').

Reaksjonen kan vanligvis gjennomfores ved fra romtemperatur til omtrent 120°C, foretrukket 50 til 100°C i fra 30 min. til 6 timer.

Hydrolysen av forbindelsen med formel (I") oppnådd på denne måte kan gjennomfores i et passende løsningsmiddel i fravær eller nærvær av et surt hydrolyserende middel eller et alkalisk hydrolyserende middel, foretrukket i nærvær av et slikt middel.

Eksempler på passende alkaliske hydrolyserende midler som kan anvendes i den ovenstående hydrolysereaksjon omfatter alkali-metallhydroksyder som f.eks. natriumhydroksyd, kaliumhydroksyd, etc, jordalkalimetallhydroksyder, som f.eks. kalsiumhydroksyd, etc, ammon iumhydr oksyd og karbonater av disse metaller og ammonium.

Hydrolysen av forbindelsen med formel (I") kan også gjennomfores i et vandig medium i nærvær av et trialkylamin som f.eks. et lavere trialkylamin, f.eks. trimetylamin, trietylamin, etc. Eksempler på passende løsningsmidler som kan anvendes omfatter lavere alkoholer som f.eks. metanol, etanol, isopropanol, etc., aromatiske hydrokarboner som f.eks. benzen, toluen, etc, etere som f.eks. tetrahydrofuran, dioksan, diglym, etc, vann, pyridin, dimetylsulfoksyd, dimetylf ormamid, heksametylf osf orsyretriamid, etc.

Hydrolysen kan vanligvis gjennomfores ved fra 20 til 150°C, foretrukket 80 til 120°C i lopet av fra 30 min. til 6 timer.

Den ovennevnte hydrolyse kan påskyndes ved tilsetning av en lavere alkohol.

Forbindelser med formel (I) hvori R 3 står for en lavere alkyl-gruppe, en lavere alkanoylgruppe, en benzoylgruppe, en lavere alkansulfonylgruppe, en p-toluensulfonylgruppe, en fenyl-lavere-alkyl-gruppe, eller en gruppe med den følgende formel

(forbindelser med formel (lb) anfort i det folgende) kan også fremstilles ved å omsette forbindelser hvori R 3 står for et hydrogenatom (forbindelser med formel Ia i det etterfølgende) med en forbindelse med formel (XIII) i nærvær av et deoksydasjons-• middel. I de ovenstående formler har R 1, R 2 , R 4, n og X den samme betydning som definert ovenfor, og R Qstår for en lavere alkyl-gruppe, en lavere alkanoylgruppe, en benzoylgruppe, en Lavere alkansulfonylgruppe, en p-toluensulfonylgruppe, en fenyl-lavere-alkyl-gruppe eller en gruppe med den følgende formel

Forbindelsene med formel (I) fremstilt som beskrevet ovenfor

kan danne farmasoytisk tålbare salter med syrer når forbindelsen med formel (I) har en basisk gruppe, og de farmasoytisk tålbare syrer som kan anvendes for saltdannelsen kan være forskjellige organiske eller uorganiske syrer, f.eks. saltsyre, svovelsyre, salpetersyre, bromhydrogensyre, fosforsyre, eddiksyre, oksalsyre, malonsyre, ravsyre, maleinsyre, fumarsyre, eplesyre, mandelsyre, etansulfonsyre, p-toluensulfonsyre o.l.

De benzoheterocykliske forbindelser med formel (I) kan omdannes til et tilsvarende karboksylat ved å omsette karboksylsyren med en farmasoytisk tålbare basisk forbindelse. Eksempler på basiske forbindelser er uorganiske basiske forbindelser som natriumhydroksyd, kaliumhydroksyd, kalsiumhydroksyd, aluminium-hydroksyd, natriumbikarbonat o.l. og organiske basiske forbindelser som f.eks. morfolin, piperazin, pyridin, piperidin, etylamin, dimetylamin, trietylamin, anilin o.l.

Forbindelsene med formel (I) og salter derav oppnådd som beskrevet ovenfor kan isoleres fra de respektive reaksjons-blandinger etter fullfort reaksjon og kan renses ved hjelp av konvensjonelle metoder som f.eks. losningsmiddelekstråksjon, fortynning, utfelling, omkrystallisering, kolonnekromatografering o.l.

Forbindelsene med formel (I) og salter derav fremviser utmerket antimikrobiell aktivitet pa bred basis overfor grampositive og gramnegative bakterier ved lave konsentrasjoner. De er nyttige forbindelser som viser spesiell kraftig antibakteriell aktivitet mot Streptococcus, iøseudomonas, Enterobacter, etc. overfor hvilke konvensjonelle syntetiske antibakterielle midler ikke er effektive eller bare litt effektive. I tillegg viser de en hoy antibakteriell aktivitet mot koliforme basiller, stafylokokker, etc. som er vesentlige kilder til infeksjonssykdommer og forbindelsene er også effektive mot Serratia, Krebsiella etc. som også bevirker infeksjonssykdommer som nylig er blitt viet bred oppmerksomhet og forbindelsene er for meget klinisk nyttige.

Forbindelsene med formel (I) er fordelaktige ikke bare på grunn av at de karakteriseres ved en bredspektret antimikrobiell og kraftig aktivitet, men også på grunn av at de ikke viser noen nedsettelse av antimikrobiell aktivitet men heller viser en tendens til okning i antimikrobiell aktivitet endog i nærvær av et serttm. Dette forhold er overraskende for den fagkyndige da det hittil er iakttatt at konvensjonelle farmasoytiske produkter med antimikrobiell aktivitet viser nedsatt aktivitet i nærvær av et serum. Dette tyder sterkt på at forbindelsene med formel (I) kan fremvise kraftig antimikrobiell aktivitet i blodet.

Den orale giftighet av forbindelsene med formel (I) er meget

lav i sammenligning med effektiv oral dosering, og forbindelsene har utmerket antimikrobiell aktivitet mot bakterier som er resistente eller har oppnådd resistens overfor konvensjonelle antibiotika som f.eks. penicillin, cefalosporin, ampicillin, streptomycin, erytromycin, kanamycin, nalidiksins/re, etc.

Det vil være klart for den fagkyndige at forbindelsene med

formel (I) kan eksistere i optisk aktive former.

Ved bruk av forbindelsene med formel (I) og saltene derav som terapeutiske midler, kan forbindelsene sammensettes til farmasoytiske preparater sammen med vanlige farmasoytisk tålbare bærere, som f.eks. fortynningsmidler eller tilsetningsmidler som fyllstoffer, strekkmidler, bindemidler, fuktemidler, desintegrasjonsmidler, overflateaktive midler og smoremidler som vanligvis anvendes for fremstilling av preparater avhengig av typen av tilforselsformer.

Forskjellige tilforselsformer for de terapeutiske midler som et antimikrobielt middel kan velges alt etter terapiformålet.

Typiske tilforselsformer som kan anvendes er tabletter, piller, pulvere, flytende preparater, suspensjoner, emulsjoner, granuler, kapsler, suppositorier og injiserbare preparater som losninger, suspensjoner, etc.

Mengden av forbindelse med formel (I) og de farmasoytisk tålbare salter derav som en aktiv bestanddel som skal inneholdes i et farmasoytisk preparat egnet som et antimikrobielt middel er ikke spesielt begrenset og kan variere innen vide grenser. En passende terapeutisk effektiv mengde av forbindelsen med den generelle formel (I) og de farmasoytisk tålbare salter derav er vanligvis fra 1 til 70 vekt*, fortrukket 5 til 50 vekt*, basert

på det totale preparat.

Der er ingen spesiell begrensning med hensyn til tilforselsmåten for det terapeutiske middel og dette kan tilfores på hvilken som helst måte egnet for de spesielle former av det terapeutiske middel, f.eks. tilfores tabletter, piller, flytBnde preparater, suspensjoner, emulsjoner, granuler og kapsler oralt og injiserbare preparater tilfores intravenost enten alene eller sammen med vanlige hjelpemidler som f.eks. glukose og aminosyrer. Om nbdvendig kan det terapeutiske middel tilfores i seg selv intra muskulært, intra-Jsutant, subkutant eller intra peritonealt. Suppositorier tilfores intra rectalt og salver påfores på huden.

Doseringen av det antimikrobielle middel velges alt etter formålet med hensyn til bruka symptomer, etc. og vanligvis foretrekkes tilforsel av forbindelser med formel (I) på fra 10 mg til 5 g/kg legemsvekt pr. dogn i form av 3 til 4 deldoser.

I. Antimikrobiell aktivitet

1. Test- metode

Den antimikrobielle aktivitet av f olgende test-forbindelser på forskjellige test-organismer gjengitt i det etterfolgende ble bestemt ved hjelp av serie-fortynningsmetode på agarplate

(Heart Infusion Agar fremstilt av Difco Co.) (se CHEMOTH ER APY 22, side 1126 - 1128 (1974)) og de minste inhiberende konsentrasjoner (mcg/ml) oppnådd er vist i det etterfolgende tabell 1.

En prove av hver test-organisme ble fremstilt slik at popula-sjonen av organismen var 1 x 10 Q celler/ml (O.D. 660 my = 0,07 til 0,16) og 1 x 10^ cller/ml (oppnådd ved fortynning av det ovennevnte 1 x 10 Q celler/ml preparat).

3. Test- forbindelse

(II) Innvirkning av tilsetning av heste-serum på den minste

inhiberende konsentrasjon av kinolin-derivater.

Den minste inhiberende konsentrasjon av test-forbindelsene A,

C og F på forskjellige test-organismer vist i tabell 3 ble bestemt. Bestemmelsen ble gjennomfbrt ved å bedomme den minste inhiberende konsentrasjon av hver test-forbindelse ved serie-messig platemetode under anvendelse av dyrkingsmedium av "Heart Infusion Agar" (et produkt fra Difco Co.) inneholdende heste-resum med en endelig konsentrasjon på 0, 10, 20 eller 40 volum% med inoculum-stbrrelsen av hver test-organisme på IO<8> celler/ml (CHEMOTHERAPY, 22, side 1126 - 1128 (1974)).

De oppnådde resultater er vist i den etterfolgende tabell 3.

På samme måte som ovenfor ble den antimikrobielle aktivitet

for de fblgende forbindelser mot forskjellige test-organismer som bevirker infeksjonssykdommer i fisk bestemt. De oppnådde resultater er vist i den etterfølgende tabell 2.

(III) Inaktiverings-forhold på grunn av protein fra human-serum.

En i/15 mol/l fosfat-buffer ble tilsatt til pulveret av

•Moni-Trol" 1 (dehydratisert preparat av human-serum, et produkt av Midori Juji Co., Ltd.) for fremstilling av en blanding med samme serum-proteinkonsentrasjon som naturlig human-serum og dette preparat ble merket "100% human-serum", og en del av "100% human-serum"-preparatet ble blandet med samme volum av bufferen for å fremstille "50% human-serum" og en annen del ble blandet med det firedobbelte volum av buffer for fremstilling av "20% human-serum".

Hver av test-forbindelsene A og E ble opplost i en passende

mengde av de ovennevnte serum-préparater siik at slutt-konsentrasjonene var 12,5 ug/ml og 3,1 ug/ml. Etter inkubasjon av de resulterende preparater ved 37°C i 2 timer, ble mengden av aktiv komponent bedomt ved å bestemme aktiviteten av test-forbindelsen i human-serumet mot Escherichia coli As-19

(Inoculum storrelse: 10 celler/ml).

Inaktiverings-forholdet for test-forbindelsene A og E i human-serum ble beregnet i samsvar med folgende ligning:

"hvori Co angir konsentrasjonen av test-forbindelse i fravær av serum og C konsentrasjonen av aktiv komponent i serumet.

De oppnådd resultater er vist i den etterfolgende tabell 4.

Akutt giftighet

Den akutte giftighet av forbindelsene med formel (I) ble bestemt ved intravenøs tilførsel (i.v.) i mus som ikke hadde fått tilført føde i 12 timer før testen. LD^Q-verdien (50% letal dose) som ble oppnådd var som følger.

På samme måte somovenfor ble LD^Q-verdier for andre testforbindelser oppnådd og disse utgjorde 500 mg/kg eller mer.

Oppsummert fremviser forbindelsene fremstilt i samsvar med oppfinnelsen overlegen antimikrobiell aktivitet, spesielt mot Pseudomonas, Streptococcus bg Enterobacter, sammenlignet med sammenligningsforbindelsene F og G. Forbindelsene fremstilt i samsvar med oppfinnelsen har videre lavt bindingsforhold med serum og nedsettelse av deres antimikrobielle virkning in vivo i nærvær av serum er bemerkelsesverdig lav, i sammenligning med sammenligningsforbindelsene.

Oppfinnelsen skal videre illustreres ved hjelp av de folgende undereksempler og hovedeksempler, og den antimikrobielle aktivitet av typiske forbindelser med formel (I) er også vist i eksemplene. Med mindre annet er angitt er alle deler, %-andeler og forhold på vektbasis.

Med mindre annet er angitt ble elementaeranalyser utfort ved

en temperatur på 70 til 80°C ved redusert trykk (1 til 2 mmHg)

i 6 timer ved å anvende P2°5 som tor^emi^del.

Undereksempel 1

10 g 5-hydroksy-3,4-dihydrokarbostyril ble tilsatt til 100 ml metanol hvori det var opplost .3,8 g kaliumhydroksyd og blandingen ble omrort ved romtemperatur i 30 min. etterfulgt av fjernelse av metanol under redusert trykk. Benzen ble tilsatt til resten for å danne krystaller og deretter ble benzen fjernet ved avdamping. Den således oppnådde rest ble suspendert i 50 ml dimetylformamid og 10,6 g metansulfonylklorid ble tilsatt dråpevis til suspensjonen under isavkjoling og omroring. Etter tilsetning av 3,5 g metansulfonylklorid ble den resulterende blanding omrort ved romtemperatur i 4 timer. Etter fullfort reaksjon ble losningsmidlet fjernet under redusert trykk og resten ble renset ved hjelp av silikagel-kolonnékromatografering (silikagel:"Wako C-200", en handelsbetegnelse for et produkt fra Wako Junyaku Co., Ltd.; elueringsmiddel: kloroform). Omkrystallisering av det eluerte produkt fra vannholdig etanol ga 5,7 g 5-metan-sulfonyloksy-3,4-dihydrokarbostyril som farvelose prismåtiske krystaller med smp. 227 til 231°C.

Undereksempel 2

På samme måte som i undereksempel 1 ble dét oppnådd 5-(p-toluensulfonyloksy)-3,4-dihydrokarbostyril med et smp. 215 - 216°C.

Undereksempel 3

45 g 5-amino-3,4-dihydrokarbostyril ble suspendert i 250 ml 15% saltsyre og 2 50 ml vann hvori det var opplost 20 g natrium-nitrit ble tilsatt dråpevis til blandingen etterfulgt av omroring ved romtempetatur i 1 time. Den resulterende opplosning ble tilsatt dråpevis til en opplosning fremstilt ved opplosning av 41,2 g cuproklorid i 120 ml konsentrert saltsyre ved romtemperatur under omroring. Etter fullfort tilsetning ble blandingen oppvarmet på et vannbad ved 50 til 60°C i 1 time under omroring. Etter at blandingen hadde fått avkjole seg for utfelling av krystaller ble disse samlet ved filtrering og vasket med vann. De fuktige krystaller ble opplost i kloroform og uopploselige materialer ble fjernet ved filtrering. Resten ble torket over vannfritt natriumsulfat. Etter fjernelse av losningsmidlet, ble resten opplost ved hjelp av oppvarming og opplosningen ble behandlet med aktivkull i varm tilstand. Etanolopplosningen behandlet på denne måte ble inndampet under redusert trykk. Omkrys tallisering av konsentratet fra etanol ga 31,5 g 5-klor-3,4-dihydrokarbostyril med smp. 1<Q>3 - 194°C.

Undereksempel 4

42,5 g 5-klor-3,4-dihydrokarbostyril ble suspendert i 250 ml dioksan og 44,3 g NaBH^ ble tilsatt til suspensjonen. Deretter ble 67 ml eddiksyre (d=l,05) tilsatt dråpevis til blandingen ved romtemperatur. Etter, koking under tilbakelop av den resulterende blanding i 2 timer ble losningsmidlet fjernet under redusert trykk. Vann ble tilsatt til resten og uopploselige materialer ble fjernet ved filtrering etterfulgt av vasking med diet/leter. Resten ble ekstrahert med dietyleter, torket over vannfritt natriumsulfat og destillert under redusert trykk til å gi 36,0 g 5-klor-l,2,3,4-tetrahydrokinolin med kokepunkt 116 til 120°C/0,2 mmHg.

Undereksempel 5

4,5 g 5-metansulfonyloksy-3,4-dihydrokarbostyril ble suspendert i 90 ml dioksan og 35 g NaBH^ ble tilsatt til suspensjonen og deretter ble 5,3 ml eddiks/re tilsatt dråpevis til blandingen. Etter koking under tilbakelop av den resulterende blanding i 1 time ble losningsmidlet fjernet under redusert trykk. En mettet vandig losning av natriumbikarbonat ble tilsatt til resten for å danne bunnfall som ble frafiltrert og vasket med kloroform. Filtratet ble ekstrahert med kloroform og kloroform-laget ble torket over Na2SO^ etterfulgt av fjernelse av losningsmidlet. Resten ble renset ved hjelp av silikagel-kolonnekromatografering (silikagel:"Wako C-200" som er en handelsbetegnelse på et produkt fra Wako Junyaku Co., Ltd.; elueringsmiddel:kloroform) og det således oppnådde eluerte produkt ble krystallisert fra petroleter. Omkrysta!lisering av krystallene oppnådd på denne måte fra metanol ga 1, g 5-metansulfonyloksy-1,2,3,4-tetrahydrokinolin som farvelose prismer med smp. 74 til 76°C.

Undereksempel 6

På samme måte som i undereksempel 5 ble det oppnådd 5-(p-toluen-sulfon/loksy)-1,2,3,4-tetrahydrokinolin med smp. 112 til U3°C.

Undereksempel 7

5,5 g 4-klor-oksindol ble opplost i 80 ml dioksan og 6,2 g natriumborhydrid ble suspendert i den resulterende losning og 12,7 ml trif luoreddiksyre (d=l, 48) ,-ble tilsatt dråpevis dertil ved romtemperatur under omroring. Etter koking av blandingen under tilbakelop i 4,5 timer ble losningsmidlet fjernet derfra under redusert tr/kk. Vann ble tilsatt til resten og vannuopploselige materialer ble fjernet ved filtrering og vasket med dietyleter. Filtratet ble ekstrahert med dietyleter og eter-laget ble torket over vannfritt natriumsulfat ettsfulgt av fjernelse av losningsmidlet. Resten ble destillert under

redusert trykk til å gi 3,9 g 4-klorir.dol som et farvelost oljeaktig produkt med kokepunkt 135°C ved 10 mmHg.

Undereksempel 8

5 g natriumborhydrid ble tilsatt til 66 ml pyridin hvori det var opplost 4,4 g 2-met/l-4-klorindol. Til blandingen ble gradvis tilsatt 10,6 g av et finpulverisert aluminiumklorid under isavkjoling under omroring. Etter fullfort tilsetning ble blandingen omrort og fikk reagere ved romtemperatur i 2 7 timer. Losningsmidlet ble fjernet derfra under redusert trykk. Vann ble tilsatt til resten og blandingen ble ekstrahert med 100 ml benzen. Benzenlaget ble vasket med en mettet vandig natriumkloridlosning etterfulgt av inndamping. Til resten ble tilsatt en 10% vandig saltsyre som bevirket skumming. Etter at skummingen opphorte ble blandingen innstilt til noytral reaksjon ved en vandig natrium-karbonatlbsning etterfulgt av ekstråksjon av blandingen med 100 ml benzen. Benzenlaget ble torket over vannfritt natriumsulfat. Etter fjernelse av losningsmidlet under redusert trykk ble ekstrakten renset ved silikagel-kolonnekromatografering (elueringsmiddel: kloroform) til å gi 3,4 g 2-metyl-4-klorindol bekreftet ved hjelp av NMR.

Undereksempel 9

21,6 g etyl-etoksymetylenmalonat ble tilsatt til 22,4 g 5-metansulfonyloksy-l,2,3,4-tetrahydrokinolin og blandingen ble oppvarmet ved 110°C på et oljebad i 30 min. under omroring, hvorunder det ble iakttatt av-destillasjon av etanol. Etter oppvarming ble 240 g polyfosforsyre fremstilt fra 120 g fosforsyre og 120 g fosforpentoksyd tilsatt til blandingen og blandingen fikk reagere på et oljebad ved 140°C i 45 min. Etter fullfort reaksjon fikk blandingen avkjble seg til romtemperatur og ble helt ut i 400 ml vann, etterfulgt av at blandingen ble innstilt til noytral reaksjon med en 40% vandig natriumhydroksyd-lbsning for utfelling av krystaller. De således oppnådde krystaller ble blandet med 150 ml av en 10% vandig natrium-hydroksydlbsning og blandingen ble kokt under tilbakelop i 40 min.

hvorunder krystallene opploste seg til å danne en ensartet opplosning. Opplosningen ble behandlet med aktivkull i varm tilstand og filtrert. Filtratet fikk avkjble seg og ble innstilt til pH 2 for utfelling av krystaller som ble fra-

filtrert. Omkrystallisering av de rå krystaller oppnådd på

denne måte fra dimetylformamid ga 21,3 g 8-metansulfonyloksy-6, 7-dihydro-l-okso-lH, 5H-benzo/ijj/kinolizin-2-karboksylsyre som hvite nåler med et smp. på 270 til 275°C.

Undereksempel 10

21,6 g etyl-etoksymetylenmalonat ble tilsatt til 30,0 g 5-(p-toluensulfonyloksy)-1,2,3,4-tetrahydrokinolin og blandingen ble oppvarmet ved 110°C på et oljebad i 30 min. under omroring, hvorunder avdestillering av etanol ble iakttatt. Etter oppvarming ble 240 g polyfosforsyre fremstilt fra 120 g fosforsyre og 120 g fosforpentoksyd tilsatt til blandingen og blandingen fikkreagere på et oljebad ved 140°C i 40 min. Etter fullfort reaksjon fikk blandingen avkjble seg til romtemperatur og ble helt ut i 400 ml vann, etterfulgt av at blandingen ble innstilt til noytral reaksjon med en 40% vandig natriumhydroksyd-lbsning for utfelling av kr/staller. De således oppnådde krystaller ble blandet med 150 ml av en 10% vandig natrium-hydroksydlbsning og blandingen ble kokt under tilbakelop i 40 min. hvorunder krystallene ble opplost til en ensartet losning. Lbsningen ble filtrert og filtratet fikk avkjble seg og ble innstilt til pH 2 for utfelling av krystaller som ble samlet ved filtrering. OmkrjStallisering av de rå krystaller oppnådd på

denne måte fra dimetylformamid ga 27,4 g av en 8-(p-toluen-sulf onyloks/)-6, 7-dihydro-l-okso-lH,5H-benzo/i j/kinolizin-2-karboksylsyre som hvite nåler med et smp. på over 300°C.

Undereksempel 11

4,4 g dietyl-etoks/met/lenmalonat ble tilsatt 3 g 4-klorindolin og blandingen ble oppvarmet på et oljebad ved 110 til 120°C hvorunder det ble iakttatt frigivelse av etanol. 20 g polyfosforsyre fremstilt fra 10 g fosforsyre og 10 g fosforpentoksyd

ble tilsatt og blandingen ble oppvarmet på et oljebad ved 130 til 140°C i 40 min. Etter fullfort reaksjon fikk blandingen avkjole seg til 60°C, helt ut i vann og innstilt til noytral reaksjon med en 10% vandig natriumhydroksydlosning. De utfelte krystaller ble samlet ved filtrering og vasket med vann. De således behandlede krystaller ble blandet med 50 ml av en

10% vandig natriumhydroksydlosning og blandingen ble kokt under tilbakelop på et oljebad i 1 time. Ettersom reaksjonen foregikk gikk blandingen over til en ensartet losning. Losningen ble behandlet med aktivkull i varm tilstand etterfulgt av filtrering. Filtratet ble innstilt til sur reaksjon med konsentrert saltsyre for utfelling av krystaller. Omkrystallisering av krystallene fra dimetylformamid ga 3,5 g 9-klor-6-okso-l,2-dihydro-6H-pyrrolo/3,2,l-ij/kinolin-5-karboksylsyre som hvite nåler med et smp. på 307,5°C (spalting).

Undereksempel 12

4,4 g dietyl-etoksymetylenmalonat ble tilsatt til 3,4 g 2-metyl-4-klorindolin og blandingen ble oppvarmet på et oljebad ved 110 til 120°C i 40 min. 20 g polyfosforsyre fremstilt fra 10 g fosforsyre og 10 g fosforpentoksyd ble tilsatt dertil og blandingen ble oppvarmet på et oljebad ved 130 til 140°C i 1 time. Etter fullfort reaksjon fikk blandingen avkjole seg til 60°C, ble helt ut i isblandet vann og innstilt til noytral reaksjon med en 10% vandig natriumhydroksydlosning. De utfelte krystaller ble samlet ved filtrering og vasket med vann. De således behandlede krystaller ble blandet med 50 ml av en 10% vandig natriumhydroksydlosning og blandingen ble oppvarmet under tilbakelop på et oljebad i 1 time. Ettersom reaksjonen foregikk endret blandingen seg til en ensartet losning. Losningen ble behandlet med aktivkull i varm tilstand etterfulgt av filtrering. Filtratet ble innstilt til sur reaksjon med konsentrert saltsyre for utfelling av krystaller. Omkrystallisering av produktet fra dimetylformamid ga 3,8 g 9-klor-2-metyl-6-okso-l,2-dihydro-6H-pyrrolo/3, 2,1-ij7kinolin-5-karboksylsyre som hvite nåler med et smp. på 288 til 290°C.

Undereksempel 13

25 g etyl-etoksymetylenmalonat ble tilsatt til 21 g 5-klor-2-metyl-1,2,3,4-tetrahydrokinolin og blandingen ble oppvarmet på

et oljebad ved 110 til 120°C hvorunder avdestillering av etanol ble iakttatt. Etter oppvarming av blandingen ved samme temperatur som ovenfor i 30 min. ble 160 g polyfosforsyre fremstilt fra 80 g fosforsyre og 80 g fosforpentoksyd tilsatt dertil etterfulgt av oppvarming på et oljebad ved 130 til 140 C

i 1 time. Etter fullfort reaksjon ble reaksjonsblandingen helt ut i 600 ml vann og den resulterende blanding ble gjort noytral med en 10% vandig natriumhydroksydlosning for utfelling av krystaller som ble samlet ved filtrering og blandet med 20 ml av en 10% vandig natriumhydroksydlosning og blandingen ble kokt under tilbakelop i 1 time hvorunder krystallene ble opplost til å danne en ensartet losning. Losningen ble behandlet med aktivkull i varm tilstand og filtrert. Filtratet fikk avkjole seg og pH ble innstilt med konsentrert saltsyre til pH 2 for utfelling av krystaller. Omkrystallisering av de derved oppnådde rå krystaller fra dimetylformamid ga 22 g 8-klor-5-metyl-6, 7-dihydro-l-okso-lH, 5H-benzo/ij/kinolizin-2-karboksylsyre som farvelose rombiske krystaller méd smp. 290 til 291°C.

Undereksempel 14

På samme måte som i undereksempel 13 ble det oppnådd 8-klor-6,7-dihydro-l-okso-lH,5H-benzo/ij/kinolizin-2-karboksylsyre som farvelose nåler med et smp. på ikke under 300°C.

Undereksempel 15

9 g dietyl-etoksymetylenmalonat ble tilsatt til 9g 5-klor-l,2, 3,4-tetrahydrokarbazol og blandingen ble oppvarmet uten losningsmiddel ved 110°C på et oljebad i 30 min. under omroring hvorunder avdestillasjon av etanol ble iakttatt. Etter oppvarming ble 100 g pol/fosforsyre fremstilt fra 50 g fosforsyre og 50 g fosforpentoksyd tilsatt til blandingen og blandingen fikk reagere på et oljebad ved 140°C i 40 min. Etter fullfort reaksjon fikk blandingen avkjole seg til 60DC oc helt ut i 500 ml isblandet vann for utfelling av lysegule krystaller. De således dannede krystaller ble frafiltrert og vasket med tilstrekkelig vann etterfulgt av koking under tilbakelop med 100 ml av en 10% vandig NaOH-losning i 1 time. Krystallene ble opplost til å gi en ensartet losning som så ble behandlet med aktivkull i varm tilstand og pH i losningen ble innstilt til pH 2 med konsentrert saltsyre til å gi 9,3 g l-klor-7a,8, 9,10, 11,lla-heksahydro-4H-pyrido/3,2,1-j k/karbazol-4-okso-5-karboksylsyre som lysegule krystaller med et smp. på 273 til 275°C.

Undereksempel 16,

21,6 g etyl-etoksymetylenacetoacetat ble tilsatt til 18 g 5-klor-2-met/l-l,2,3,4-tetrahydrokinolin og blandingen ble oppvarmet på et oljebad ved 120°C i 40 min. hvorunder avdestillasjon av etanol ble iakttatt. Deretter ble 100 g polyfosforsyre fremstilt fra 50 g fosforsyre og 50 g fosforpentoksyd tilsatt dertil etterfulgt av oppvarming av blandingen på et oljebad ved 140°C i 30 min. for reaksjon. Etter fullfort reaksjon fikk feaksjonsblandingen avkjole seg til 60°C og ble helt ut i 200 ml vann etterfulgt av innstilling av blandingen til pH 7 med en 40% vandig natriumhydroksydlosning for utfelling av krystaller. Omkrystallisering av de således oppnådde krystaller fra etanol-vann ga 15 g 8-klor-5-metyl-2-acetyl-6, 7-dihydro-l-okso-lH,5H-benzo/ij/kinolizin med smp. °C.

Undereksempel 17

8 g vannfritt piperazin ble tilsatt til 5 g 8-klor-5-metyl-2-acetyl-6,7-dihydro-l-okso-lH,5H-benzo/ijyT^inolizin. 70 ml heksamet/lfosforsyre-triamid ble tilsatt dertil og blandingen fikk reagere ved 140°C på et oljebad i 6 timer. Etter fullfort reaksjon ble eventuelt overskudd av løsningsmiddel og piperazin fjernet ved destillasjon under redusert trykk og 100 ml etylacetat

ble tilsatt til resten for utfelling av lysegule krystaller.

De således oppnådde krystaller ble fjernet ved filtrering og 300 ml vann ble tilsatt dertil etterfulgt av at den resulterende losning ble innstilt til pH 2 med IN saltsyre. Opplosningen ble oppvarmet og filtrert. Filtratet ble inndampet til 50 ml og gjort alkalisk med en 10% vandig natriumhydroksydlosning til å gi 3,2 g 8-(1-piperazinyl)-5-metyl-2-acetyl-6,7-dihydro-l-okso-1H,5H-benzo/ij/kinolizin.

Hovedeksempel 1

19,2 g 8-klor-6,7-dihydro-l-okso-lH,5H-benzo/ij/kinolizin-2-karboksylsyre og 35,5 g piperazin ble tilsatt til 350 ml vannfritt dimetylsulfoksyd og blandingen ble oppvarmet på et oljebad ved 170 til 180°C i 6 timer under omroring. Etter fullfort reaksjon ble losningsmidlet fjernet under redusert trykk. 500 ml vann ble tilsatt til resten og pH-verdien i blandingen ble innstilt til pH 2 etterfulgt av frafiltrering av vannuopploselige materialer. Filtratet ble konsentrert til 100 ml under redusert trykk og gjort alkalisk (pH=9) med en 10% vandig natriumhydroksydlosning. Etter ekstrahering av den vandige alkalildsning med kloroform for derved å fjerne kloroform-opploselige materialer fikk det vandige alkali-opplosnings-lag stå for utfelling av krystaller som ble frafiltrert. De

således oppnådde krystaller ble opplost i 10 ml av en 10% vandig natriumhydroksydlosning og opplosningen ble behandlet med aktivkull og innstilt til pH 8 med en 10% vandig saltsyrelosning for utfelling av krystaller som ble frafiltrert og vasket med tilstrekkelig vann. Omkrystallisering av krystallene fra dimetylformamid ga 6,5 g 8-(1-piperazinyl)-6,7-dihydro-l-okso-1H,5H-benzo/ij/kinolizin-2-karboksylsyre som hvite nåler med et smp. på 267 til 268°C.

Elementæranalyse for g°3N3 • 4H2°

Den ovennevnte elementæranalyse ble gjennomfort ved romtemperatur under redusert trykk (1 til 2 mmHg) i 6 timer under anvendelse av ^^ 0^ som torremiddel.

6,4 g 8- (1-piperazinyl )-6, 7-dihydro-l-okso-lH, 5H-benzo/i jy7-kinolizin-2-karboksylsyre oppnådd på denne måte ble suspendert i 50 ml vann og 15 ml av en 10% vandig saltsyrelosning ble tilsatt til den resulterende losning. Etter fjernelse av de uopploselige materialer ved filtrering ble vann avdestillert til å gi 5,7 g 8- (1-piperazinyl)-6, 7-dihydro-l-oks-lH, 5H-benzo/i j_7_ kinolizin-2-karboksylsyre-hydroklorid som hvite amorfe i krystaller med et smp. på 300°C eller mer.

Elementæranalyse for C ^ H^g°3N3.HC1.H20

Hovedeksempel 2

19,5 g 8-klor-5-metyl-6,7-dihydro-l-okso-lH,5H-benzo/ij7-kinolizin-2-karboksylsyre og 35,5 g piperazin ble tilsatt til 3 50 ml vannfritt dimetyl-sulfoksyd og blandingen ble oppvarmet på et oljebad ved 170 til 180°C i 6 timer under omroring. Behandling av reaksjonsblandingen på samme måte som i hovedeksempel 1 ga 5,3 g 8-(1-piperazinyl)-5-metyl-6,7-dihydro-l-okso-1H,5H-benzo/ijykinolizin-2-karboksylsyre-hydroklorid som hvite amorfe krystaller med smp. på 300°C eller mer.

Elementæranalyse for C-^<g>^i°3N3-HC1 .^0

3,8 g 8-(1-piperazinyl)-5-metyl-6,7-dihydro-l-okso-lH,5H-benzo-/ij_7kinolizin-2-karboksylsyre-hydroklorid ble tilsatt til 100 ml vann og IN vandig natriumhydroksydlosning ble tilsatt dertil etterfulgt av oppvarming av blandingen for å danne en ensartet losning. Losningen ble gjort alkalisk (pH=8) med fortynnet saltsyre til å gi 3,1 g 8-(1-piperazinyl)-5-metyl-6,7-dihydro-l-okso-lH, 5H-benzo/T.jJ7kinolizin-2-karboksylsyre som farvelose nåler med et smp. på 264 til 265°C.

Elementæranalyse for C^8H21°3N3

Hovedeksempel 3

På samme måte som i hovedeksempel 2 ble 8-(1-piperazinyl)-9-f luor-5-metyl-6, 7-dihydro-l-okso-lH, 5H-benzo/JijJ7kinolizin-2-karboksyls/re fremstilt.

Hovedeksempel 4

4,0 g 8-klor-6,7-dihydro-l-okso-lH,5H-benzo/ijL7kinolizin-2-karboksylsyre og 4,6 g N-metylpiperazin ble tilsatt til 10 ml vannfritt dimetylsulfoksyd og blandingen ble oppvarmet på et oljebad ved 150 til 160°C i 8 timer under omroring. Etter fullfort reaksjon ble losningsmidlet og overskudd av N-metylpiperazin fjernet under redusert trykk og en blanding av metanol og dietyleter ble tilsatt for å danne bunnfall som ble fra-

separert ved filtrering og vasket med dietyleter. De således oppnådde kr/staller ble suspendert i 20 ml av en 10% vandig saltsyrelosning og uopploselige materialer ble fjernet ved filtrering. Filtratet ble renset ved hjelp av kolonnekromatografering under anvendelse av "Amberlite LH-20" (en handelsbetegnelse for et produkt fra Tokyo Organic Chemical Industries Ltd.) (elueringsmiddel: vann, etanol). Omkrystallisering av eluatet fra dimetylformamid ga 1,0 g 8-(4-metyl-l-piperazinyl)-6,7-dihydro-l-okso-lH,5H-benzo/ii7kinolizin-2-karboksylsyre som lysegule plater med et smp. på 278 til 280,5°C.

Elementæranalyse for c^gH2i°3<N>3

Hovedeksempel 5

4,4 g 8,10-diklor-6,7-dihydro-l-okso-lH,5H-benzo/ij/kinolizin-2-karboksylsyre og 4,5 g piperazin ble tilsatt til 10 ml vannfritt dimetylsulfoksyd og blandingen ble oppvarmet på et oljebad ved 160 til 170°C i 7 timer under omroring. Behandling av reaksjonsblandingen på samme måte som i hovedeksempel 4 ga 0, 9 g 8-(1-piperazin/l)-10-klor-6,7-dihydro-l-okso-lH,5H-benzo-/ijJ7kinolizin-2-karboksylsyre-hydroklorid som hvite amorfe krystaller med et smp. på 300°C eller mer.

Elementæranalyse for C17H1803<N>3<C>1.HC1.H20

Hovedeksempler 6- 14

På samme måte som beskrevet i hovedeksempel 1 til 5 ble folgende forbindelser med forskjellige substituenter vist i den etterfolgende tabell 5 fremstilt. Smeltepunktet og krystallformen av de resulterende produkter er også vist i den etterfolgende tabell 5. Elementæranalyse av forbindelsene fremstilt i samsvar med hovedeksemplene 6-14 er vist i den etterfølgende tabell 6.

Hovedeksempel 15

19,1 g 8-(p-toluensulfonyloksy)-6,7-dihydro-l-okso-lH,5H-benzo/ii/kinolizin-2-karboksylsyre og 12,9 g piperazin ble tilsatt til 200 ml vannfritt dimetylsulfoksyd og blandingen ble oppvarmet i en autoklav under nitrogenstrom ved 10 atm. ved en temperatur på 150 til 160°C i 18 timer under omroring. Etter fullfort reaksjon ble losningsmidlet og overskudd av piperazin fjernet under redusert trykk og en blanding av metanol og etanol ble tilsatt til resten. De dannede bunnfall ble fraseparert ved filtrering og vasket med dietyleter. De således oppnådde krystaller ble suspendert i en blanding av 200 ml vann og 40 ml av en 10% vandig saltsyrelosning og uopploselige materialer ble fjernet ved filtrering. Filtratet ble gjort noytralt med mettet vandig opplosning av natriumbikarbonat og renset gjennom kolonnekromatografering under anvendelse av "Amberlite LH-20"

(en haridelsbetegnelse for et produkt fra Tokyo Organic Chemical Industries, Ltd.) (elueringsmiddel: vann, etanol). Omkrystallisering av eluatet fra dimetylformamid ga 2,7 g 8-(1-piperazinyl)-6, 7-dihydro-l-okso-lH, 5H-benzo//i j7kinolizin-2-karboksylsyre som hvite nåler med et smp. på 267 til 268°C.

Hovedeksempel 16

20,0 g 8-(p-nitrobenzensulfonyloksy)-6,7-dihydro-l-okso-lH, 5H-benzo/ijykinolizin-2-karboksylsyre og 12,9 g piperazin ble tilsatt til 200 ml vannfritt dimetylsulfoksyd og blandingen ble oppvarmet i en autoklav under nitrogenstrom ved 10 atm. ved en temperatur på 150 til 160°C i 17 timer under omroring. Behandling på samme r.åte som i hovedeksempel 15 ga 2,1 g 8-(1-piperazinyl)-6,7-dihydro-l-okso-lH,5H-benzo/i jJ7kinolizin-2-karboksylsyre som hvite nåler med et smp. på 267 til 268°C.

Hovedeksempel 17

15,4 g 8-metansulfon/loksyd-5-metyl-6,7-dihydro-l-okso-lH,5H-benzo/1 jJ7kinolizin-2-karboksylsyre og piperazin 12,9 g ble tilsatt til 200 ml vannfritt dimetylsulfoksyd og blandingen ble

oppvarmet i en autoklav under nitrogenstrom ved 8 atm. ved en temperatur på 170 til 180°C i 20 timer under omroring. Behandling på samme måte som i hovedeksempel 15 ga 1,7 g 8-(1-piperazinyl)-5-metyl-6,7-dihydro-l-okso-lH,5H-benzo/l j/kinolizin-2-karboksyls/re-hydroklorid som hvite amorfe krystaller med et smp. på ikke under 300°C.

Hovedeksempel 18

18,5 g 8-benzensulfonyloksy-6,7-dihydro-l-okso-lH,5H-benzo-/ij7kinolizin-2~karboksylsyre og 12,9 g piperazin ble tilsatt til 200 ml vannfritt dimetylsulfoksyd og blandingen ble oppvarmet i en autoklav under nitrogenstrom ved 18 atm. ved en temperatur på 160 til 170°C i 20 timer under omroring. Behandling på samme måte som i hovedeksempel 15 ga 1,5 g 8-(l-piperazinyl)-6,7-dihydro-l-okso-lH,5H-benzo/Ij/kinolizin-2-karboksylsyre som hvite nåler med smp. på 267 til 268°C.

Hovedeksempel 19

20,7 g 8-(o-metoksybenzensulfonyloksy)-5-metyl-6,7-dihydro-l-okso-lH, 5H-benzo</>ijL7kinolizin-2-karboksylsyre og 12,9 g piperazin ble tilsatt til 200 ml vannfritt dimetylsulfoksyd og blandingen ble oppvarmet i en autoklav under en nitrogenstrom ved 10 atm. ved en temperatur på 150 til 160°C i 18 timer under omroring. Behandling på samme måte som i hovedeksempel 17 ga 2,5 g 8-(l-piperazinyl)-5-metyl-6,7-dihydro-l-okso-lH,5H-benzo-/ix7kinolizin-2-karboksylsyre som hvite amorfe kr/staller med et smp. på ikke under 300°C.

Hovedeksempler 20 - 26

På samme måte som beskrevet i hovedeksempel 15 til 19 ble folgende forbindelser med forskjellige substituenter vist i den etterfølgende tabell 7 fremstilt. Snp. og krystallform av de resulterende produkter er også vist i tabell 7.

Hovedeksempel 2 7

2,0 g 8-(1-piperazinyl)-6,7-dihydro-l-okso-lH, 5H-benzo/ii/- kinolizin-2-karboksylsyre og 1,2 g natriumhydrogenkarbonat ble tilsatt til 30 ml vann og blandingen ble omrort ved romtemperatur i 30 min. 5 ml aceton hvori det var opplost 1,0 g benzoylklorid ble tilsatt dråpevis til blandingen under isavkjoling etterfulgt av omroring ved den samme temperatur som ovenfor i 30 min. og deretter ved romtemperatur i 1,5 time for utfelling av krystaller, som ble separert ved filtrering og vasket med vann. Omkr/stallisering av de således oppnådde krystaller fra dimetylformamid ga 2,4 g 8-(4-benzo/l-l-piperazinyl) -6,7-dihydro-l-okso-lH,5H-benzo/ij/kinolizin-2-karboksylsyre som hvite nåler med smp. ikke lavere enn 300°C.

Hovedeksempel 28

2,0 g 8-(1-piperazinyl )-6, 7-dihydro-l-okso-lH, 5H-benzo/ij.7-kinolizin-2-karboks/lsyre ble opplost i 20 ml vann hvori det var opplost 0,8 g kaliumhydroksyd og 0,8 g metansulfonylklorid ble tilsatt dråpevis til opplosningen. Den resulterende blanding fikk stå over natten ved den samme temperatur som ovenfor under omroring. De utfelte krystaller ble fraseparert ved filtrering og vasket med vann. De således behandlede krystaller ble opplost i IN vandig natriumhydroksydlosning og losningen ble behandlet med aktivkull og gjort noytral med en 10% vandig saltsyrelosning for utfelling av krystaller, som ble fraseparert ved filtrering og vasket med vann. Omkrystallisering av de således oppnådde kr/staller fra dimetylformanid ga 1,0 g 8-(4-metan-sulf onyl-l-piperazinyl) -6, 7-dihydro-l-okso-lH, 5H-benzo//i\ J-kinolizin-2-karboksylsyre som hvite nåler med et smp. på ikke under 300°C.

Hovedeksempel 2 9

2,0 g 8-(1-piperazinyl)-6,7-dihydro-l-okso-lH,5H-benzo/ij7-kinolizin-2-karboksylsyre ble tilsatt til 20 ml vann hvori det var opplost 2,0 g kaliumkarbonat og blandingen ble omrort ved

romtemperatur i 30 min. Etter fullstendig opplosning av uopploselige materialer med tilsetning av 3 ml IN vandig natriumhydroksydlosning, ble 10 ml metanol hvori det var opplost 0,9 g benzylklorid tilsatt dråpevis til blandingen under isavkjoling. Etter fullfort tilsetning ble den resulterende blanding kokt under tilbakelop i 3 timer for å danne en ensartet losning. Den oppnådde losning ble behandlet med aktivkull i varm tilstand og gjort noytral med en 10% vandig saltsyre for utfelling av krystaller som ble separert ved filtrering og vasket med vann. Omkrystallisering av de således behandlede krystaller fra dimetylformamid ga 0,25 g 8-(4-benzyl-l-piperazinyl)-6,7-dihydro-l-okso-lH,SH-benzo/i jy'kinolizin-2-karboksylsyre med et smp. på 274 til 278°C.

Hovedeksempel 30

20 ml dimetylsulfoksyd ble tilsatt til en blanding av 3 g 9-klor-6-okso-l,2-dihydro-6H-pyrrolo/3,2,1-i jJ7kinolin-5-karboksylsyre og 6 g vannfritt piperazin og blandingen ble oppvarmet på et oljebad ved 140 til 150°C. Etter fullstendig reaksjon ble losningsmidlet fjernet derfra under redusert trykk og 50 ml vann ble tilsatt til resten for opplosning av denne. Opplosningen ble rystet med 100 ml kloroform og vannlaget ble fraskilt og behandlet med aktivkull. Den vandige losning ble gjort sur med en 10% vandig salts/re og filtrert. Filtratet ble pånytt behandlet ed aktivkull etterfulgt av inndampning. Tilsetning av metanol til konsentratet forte til krystaller som ble omkrystallisert fra etanol-vann til å gi 1,5 g 9-(1-piperazinyl)-6-okso-l,2-dihydro-6H-pyrrolo/3,2 , l-ii7-kinolin-5-karboksylsyre-hydroklorid som lysegule nåler med et smp. på 300°C eller mer.

Elementæranalyse for <C>16<H>17°3<N>3<-H>C1•4H2°

Hovedeksempel 31

20 ml dimetyl-sulfoksyd ble tilsatt til en blanding av 1,6 g 9-klor-2-metyl-6-okso-l, 2-dihydro-6H-pyrrolo/3, 2, l-ii7kinolin-5-karboksyls/re og 3 g vannfritt piperazin og blandingen ble oppvarmet på et oljebad ved 140 til 150°C i 6 timer. Etter fullfort reaksjon ble losningsmidlet fjernet derfra under redusert trykk og 50 ml vann ble tilsatt til resten for opplosning av denne. Opplosningen ble rystet med 100 ml kloroform og vannlaget ble fraseparert og behandlet med aktivkull. Den vandige losning ble gjort sur ved en 10% vandig saltsyrelosning og filtrert. Filtratet ble pånytt behandlet med aktivkull etterfulgt av inndampning. Tilsetning av etanol til konsentratet ga krystaller som ble omkrystallisert fra etanol-vann til. å gi 0,9 g 9-(1-piperazinyl)-2metyl-6-okso-l,2-dihydro-6H-pyrrolo/3,2,1-ij_7kinolin-5-karboksylsyre-hydroklorid som lysegule nåler med et smp. på 269 - 273°C (spalting). Elementæranalyse for g°3N3-HC1 -H20

Hovedeksempel 32

3,1 g l-klor-7a, 8, 9,10,11, lla-heksahydro-4H-pyrido/3, 2,1-jkJ-karbazol-4-okso-5-karboksylsyre ble blandet med 5 g vannfritt piperazin og 50 ml dimetylsulfoksyd og blandingen ble oppvarmet ved 140 til 150°C på et oljebad i 4 timer under omroring. Etter fullfort reaksjon ble losningsmidlet fjernet under redusert trykk. 200 ml vann og 200 ml kloroform ble tilsatt til resten og etter omrysting ble vannlaget fraseparert. Etter innstilling av pH-verdien i laget til en pH på 3 ble vannlaget filtrert. Filtratet ble behandlet med aktivkull og inndampet til å gi lysegult bunnfall. Bunnfallene ble vasket med en liten r.engde vann og torket til å gi 1,3 g 1-(1-piperazinyl)-7a,8,9,1C, 11, 1la-

heksahydro-4H-p/rido/3 , 2 , l-jk7karbazo.l-4-okso-5-karboksylsyre-hydroklorid med et smp. på 289 til 294°C (spalting).

Elementæranalyse for <c>2o<H>23<N>3°3•<H>C1•3H2°

Hovedeksempel 33,

a) 3 g jod og 20 ml pyridin ble tilsatt til 2,75 g 8-(1-piperazinyl)-5-metyl-2-acetyl-6,7-dihydro-l-okso-lH, 5H-benzo/ijJTkinolizin og blandingen ble oppvarmet ved 100°C i 1 time. Etter fullfort reaksjon ble de utfelte krystaller fraseparert ved filtrering og vasket med 10 ml kold pyridin og 10 ml metanol til å gi 8-(1-piperazinyl)-5-metyl-6,7-dihydro-l-okso-lH, 5H-benzo/i j/kinolizin-2-karbonylmetylpyridiniumjodid.

b) Produktet oppnådd under a) ovenfor tilsatt til 50 ml metanol og 50 ml av en 10% vandig natriumhydroksydlosning ble

tilsatt dertil og blandingen ble kokt under tilbakelop i 1 time. Etter fullfort reaksjon ble metanol fjernet ved avdestillering under redusert trykk etterfulgt av innstilling av konsentratet til pH 7 med IN saltsyre til å gi 1,8 g 8-(1-piperazinyl)-5-met/1-6,7-dihydro-l-okso-lH,5H-benzo/i jv^kinolizin-2-karboks/ls/re som farvelose nåler med et smp. på 264 til 265°C.

Den således oppnådde forbindelse ble omdannet til korresponderende s/resalt med salts/re til å gi 8-(1-piperazinyl)-5-metyl-6, 7-dihydro-l-okso-lH,5H-benzo/ii/ki noii zin-2-karboksylsyre-hydroklorid som hvite amorfe krystaller med et smp. på 300°C.

Hovedeksempel 34

På samme måte som i hovedeksempel 33 ble 8-(1-piperazinyl)-6,7-dihydro-l-okso-lH,5H-benzo/ij7kinolizin-2-karboksylsyre oppnådd som hvite nåler med et smp. på 267 til 268°C.

Hovedeksempel 3 5

På samme måte som i hovedeksempel 33 ble 8-(4-metyl-l-piperazinyl)-6,7-dihydro-l-okso-lH,5H-benzo/i jJ7kinolizin-2-karboksylsyre oppnådd som lysegule plate med et smp. på 278 til 280,5°C.

Hovedeksempel 36

På samme måte som i hovedeksempel 33 ble 8-(1-piperazinyl)-10-klor-6,7-dihydro-l-okso-lH,5H-benzo/i j/kinolizin-2-karboksylsyre-hydroklorid oppnådd som hvite amorfe krystaller med et smp. på ikke under 300°C.

Hovedeksem<p>el 3 7

På samme måte som i hovedeksempel 33 ble 8-(4-benzoyl-l-piperazinyl)-6,7-dih/dro-l-okso-lH,5H-benzo/T.i/kinolizin-2-karboksylsyre oppnådd som hvite nåler med et smp. på ikke under 300°C.

Hovedeksempel 38

På . samme måte som i hovedeksempel 33 ble 8-(4-benzyl-l-piperazinyl)-6,7-dihydro-l-okso-lH,5H-benzo/ii7kinolizin-2-karboksylsyre oppnådd som lysegule flak med et smp. på 274 til 278°C.

Hovedeksempel 3 9

På samme måte som i hovedeksempel 33 ble 9-(1-piperazinyl)-2-metyl-6-okso-l, 2-dihydro-6H-pyrrolo/3, 2,1-ij[/kinolin-5- . karboksylsyre-hydroklorid oppnådd som lysegule nåler med et smp. på 269 til 273°C. (spalting).

Hovedeksempel 40

På samme måte som i hovedeksempel 33 ble 9-(1-piperazinyl)-6-okso-1, 2-dihydro-6H-pyrrolo/3, 2 , l-ij_7kinolin-5-karboksylsyre-hydroklorid oppnådd som lysegule nåler med et smp. på ikke under 300°C.

Hovedeksempel 41

På samme måte som i hovedeksempel 33 ble 1-(1-piperazinyl)-7a,8, 9,10, 11,lla-heksahydro-4H-pyrido/3,2,l-jk7karbazol-4-okso-5-karboksylsyre-hydroklorid oppnådd med et smp. på 289 til 294°C.

(spalting).

Claims (1)

1. Analogifremgangsmåte for fremstilling av terapeutisk aktive piperazinylbenzoheterocykliske forbindelser med formel (I) hvori R står for et hydrogenatom eller en lavere alkyl-gruppe, R 2 står for et hydrogenatom, R 3 står for et hydrogenatom, en lavere alkyl-gruppe, en lavere alkanoyl-gruppe, en lavere alkansulfonyl-gruppe, en fenyl-laverealkyl-gruppe, en benzoyl-gruppe, en p-toluensulfonyl-gruppe eller én gruppe med formel 4 R star for et hydrogenatom eller en halogen-gruppe, n 1 2 er et helt tall 0 eller 1, eller R og R danner sammen med de karbonatomer som de er knyttet til en cykloheksanring når n er 0, eller farmasøytisk tålbare salter derav, karakterisert ved at enten a) omsettes en benzoheterocyklisk forbindelse med formel II 12 4

   hvori R , R , R og n har den ovennevnte betydning, og R^ står for et halogenatom, en lavere alkansulfonyloksygruppe, eller en arylsulfonyloksy-gruppe, med en piperazinforbindelse med formel (III)

   hvori R 3 har den ovennevnte betydning eller b) en forbindelse med formel (I") hvori R og R' er hydrogen eller lavere alkyl, Y betyr en aromatisk ring som inneholder et tertiært nitrogenatom hvormed den er tilknyttet eller Y betyr en trialkyl-gruppe, og Z betyr et anion, underkastes en hydrolyse og, om ønsket, for fremstilling av forbindelser med formel (Ib) 12 4 hvori R , R , R og n har den ovennevnte betydning og R g står for en lavere alkyl-gruppe, en lavere alkanoyl-gruppe, en benzoyl-gruppe, en lavere alkansulfonyl-gruppe, en p-toluensulfonyl-gruppe, en fenyl-laverealkanyl-gruppe eller en gruppe representert ved formel omsettes en erholdt forbindelse med formel (Ia) 12 4

   hvori R , R , R og n har den ovennevnte betydning, med en forbindelse med formel

   hvori R g har den ovennevnte betydning og X er et halogenatom og, om ønsket omsettes en erholdt forbindelse (I) i et farmasøytisk tålbart salt.