RU2634122C1 - Фторхинолоны на основе 4-дезоксипиридоксина - Google Patents
Фторхинолоны на основе 4-дезоксипиридоксина Download PDFInfo
- Publication number
- RU2634122C1 RU2634122C1 RU2016149174A RU2016149174A RU2634122C1 RU 2634122 C1 RU2634122 C1 RU 2634122C1 RU 2016149174 A RU2016149174 A RU 2016149174A RU 2016149174 A RU2016149174 A RU 2016149174A RU 2634122 C1 RU2634122 C1 RU 2634122C1
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- infections
- fluoroquinolones
- antibacterial
- mmol
- compounds
- Prior art date
Links
- 229940124307 fluoroquinolone Drugs 0.000 title claims abstract description 30
- KKOWAYISKWGDBG-UHFFFAOYSA-N 4-deoxypyridoxine Chemical compound CC1=NC=C(CO)C(C)=C1O KKOWAYISKWGDBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 title description 5
- 230000000844 anti-bacterial effect Effects 0.000 claims abstract description 16
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 30
- 230000000694 effects Effects 0.000 abstract description 10
- 239000000126 substance Substances 0.000 abstract description 7
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 abstract 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 19
- MYSWGUAQZAJSOK-UHFFFAOYSA-N ciprofloxacin Chemical compound C12=CC(N3CCNCC3)=C(F)C=C2C(=O)C(C(=O)O)=CN1C1CC1 MYSWGUAQZAJSOK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 19
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 19
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Chemical compound O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- NLKNQRATVPKPDG-UHFFFAOYSA-M potassium iodide Substances [K+].[I-] NLKNQRATVPKPDG-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 16
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N Piperazine Chemical compound C1CNCCN1 GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 14
- -1 H 2 O Chemical compound 0.000 description 13
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 12
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 12
- 229960003702 moxifloxacin Drugs 0.000 description 12
- FABPRXSRWADJSP-MEDUHNTESA-N moxifloxacin Chemical compound COC1=C(N2C[C@H]3NCCC[C@H]3C2)C(F)=CC(C(C(C(O)=O)=C2)=O)=C1N2C1CC1 FABPRXSRWADJSP-MEDUHNTESA-N 0.000 description 12
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 12
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 11
- 229960003405 ciprofloxacin Drugs 0.000 description 10
- 241000894006 Bacteria Species 0.000 description 9
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 description 9
- OGJPXUAPXNRGGI-UHFFFAOYSA-N norfloxacin Chemical compound C1=C2N(CC)C=C(C(O)=O)C(=O)C2=CC(F)=C1N1CCNCC1 OGJPXUAPXNRGGI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 229960001180 norfloxacin Drugs 0.000 description 9
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 8
- 229960002422 lomefloxacin Drugs 0.000 description 8
- ZEKZLJVOYLTDKK-UHFFFAOYSA-N lomefloxacin Chemical compound FC1=C2N(CC)C=C(C(O)=O)C(=O)C2=CC(F)=C1N1CCNC(C)C1 ZEKZLJVOYLTDKK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 244000005700 microbiome Species 0.000 description 8
- 150000007660 quinolones Chemical class 0.000 description 8
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 8
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 7
- 229940124350 antibacterial drug Drugs 0.000 description 7
- 230000001580 bacterial effect Effects 0.000 description 7
- 125000001559 cyclopropyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C1([H])* 0.000 description 7
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 7
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N Pyrrolidine Chemical compound C1CCNC1 RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 230000012010 growth Effects 0.000 description 6
- 210000004400 mucous membrane Anatomy 0.000 description 6
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 6
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 6
- 229940088710 antibiotic agent Drugs 0.000 description 5
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 5
- 239000002054 inoculum Substances 0.000 description 5
- 241000588724 Escherichia coli Species 0.000 description 4
- 241000191967 Staphylococcus aureus Species 0.000 description 4
- 239000004599 antimicrobial Substances 0.000 description 4
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 4
- 238000001460 carbon-13 nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 4
- 230000034994 death Effects 0.000 description 4
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 description 4
- 238000001819 mass spectrum Methods 0.000 description 4
- 238000000034 method Methods 0.000 description 4
- WHQSYGRFZMUQGQ-UHFFFAOYSA-N n,n-dimethylformamide;hydrate Chemical compound O.CN(C)C=O WHQSYGRFZMUQGQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000000425 proton nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 4
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 4
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 4
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 4
- 108020000946 Bacterial DNA Proteins 0.000 description 3
- 208000035143 Bacterial infection Diseases 0.000 description 3
- 206010011409 Cross infection Diseases 0.000 description 3
- 206010012735 Diarrhoea Diseases 0.000 description 3
- 241000192125 Firmicutes Species 0.000 description 3
- 208000032843 Hemorrhage Diseases 0.000 description 3
- 241000588747 Klebsiella pneumoniae Species 0.000 description 3
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- RJQXTJLFIWVMTO-TYNCELHUSA-N Methicillin Chemical compound COC1=CC=CC(OC)=C1C(=O)N[C@@H]1C(=O)N2[C@@H](C(O)=O)C(C)(C)S[C@@H]21 RJQXTJLFIWVMTO-TYNCELHUSA-N 0.000 description 3
- 206010028813 Nausea Diseases 0.000 description 3
- 241000589517 Pseudomonas aeruginosa Species 0.000 description 3
- 241000191963 Staphylococcus epidermidis Species 0.000 description 3
- 210000000683 abdominal cavity Anatomy 0.000 description 3
- 208000022362 bacterial infectious disease Diseases 0.000 description 3
- 210000000988 bone and bone Anatomy 0.000 description 3
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 3
- 229940125904 compound 1 Drugs 0.000 description 3
- 239000012634 fragment Substances 0.000 description 3
- 235000012907 honey Nutrition 0.000 description 3
- 230000001771 impaired effect Effects 0.000 description 3
- 229960003085 meticillin Drugs 0.000 description 3
- 230000008693 nausea Effects 0.000 description 3
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 3
- 210000002345 respiratory system Anatomy 0.000 description 3
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 3
- WBNOJOPJSNEHHD-UHFFFAOYSA-N 1,2-dihydroquinoline-3-carboxylic acid;hydrochloride Chemical compound Cl.C1=CC=C2NCC(C(=O)O)=CC2=C1 WBNOJOPJSNEHHD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JJWDELPVPRCLQN-UHFFFAOYSA-N 1-ethyl-6-fluoro-4-oxo-7-piperazin-1-ylquinoline-3-carboxylic acid;hydrochloride Chemical compound Cl.C1=C2N(CC)C=C(C(O)=O)C(=O)C2=CC(F)=C1N1CCNCC1 JJWDELPVPRCLQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WWJBDSBGLBEFSH-UHFFFAOYSA-N 2-(4-methoxyphenyl)azepane Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1C1NCCCCC1 WWJBDSBGLBEFSH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GRFNBEZIAWKNCO-UHFFFAOYSA-N 3-pyridinol Chemical compound OC1=CC=CN=C1 GRFNBEZIAWKNCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000028185 Angioedema Diseases 0.000 description 2
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000193738 Bacillus anthracis Species 0.000 description 2
- 241000606161 Chlamydia Species 0.000 description 2
- 208000035473 Communicable disease Diseases 0.000 description 2
- 206010010741 Conjunctivitis Diseases 0.000 description 2
- 108020004414 DNA Proteins 0.000 description 2
- 108010054814 DNA Gyrase Proteins 0.000 description 2
- 230000006820 DNA synthesis Effects 0.000 description 2
- 241000606768 Haemophilus influenzae Species 0.000 description 2
- 206010020751 Hypersensitivity Diseases 0.000 description 2
- 241000589248 Legionella Species 0.000 description 2
- 208000007764 Legionnaires' Disease Diseases 0.000 description 2
- 241000588655 Moraxella catarrhalis Species 0.000 description 2
- 241000204031 Mycoplasma Species 0.000 description 2
- 208000003251 Pruritus Diseases 0.000 description 2
- 208000024780 Urticaria Diseases 0.000 description 2
- 108010059993 Vancomycin Proteins 0.000 description 2
- 230000009471 action Effects 0.000 description 2
- 230000007059 acute toxicity Effects 0.000 description 2
- 231100000403 acute toxicity Toxicity 0.000 description 2
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 2
- 230000000845 anti-microbial effect Effects 0.000 description 2
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 description 2
- 230000003115 biocidal effect Effects 0.000 description 2
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 2
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 2
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 2
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 2
- 238000002224 dissection Methods 0.000 description 2
- 208000002173 dizziness Diseases 0.000 description 2
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 2
- 208000037824 growth disorder Diseases 0.000 description 2
- 229940047650 haemophilus influenzae Drugs 0.000 description 2
- 230000002458 infectious effect Effects 0.000 description 2
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 2
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 2
- 210000001503 joint Anatomy 0.000 description 2
- 229960003814 lomefloxacin hydrochloride Drugs 0.000 description 2
- 239000000463 material Substances 0.000 description 2
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 2
- 230000000813 microbial effect Effects 0.000 description 2
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 2
- 210000000214 mouth Anatomy 0.000 description 2
- IDIIJJHBXUESQI-DFIJPDEKSA-N moxifloxacin hydrochloride Chemical compound Cl.COC1=C(N2C[C@H]3NCCC[C@H]3C2)C(F)=CC(C(C(C(O)=O)=C2)=O)=C1N2C1CC1 IDIIJJHBXUESQI-DFIJPDEKSA-N 0.000 description 2
- 229960005112 moxifloxacin hydrochloride Drugs 0.000 description 2
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000015097 nutrients Nutrition 0.000 description 2
- 230000010076 replication Effects 0.000 description 2
- 238000013207 serial dilution Methods 0.000 description 2
- 210000004872 soft tissue Anatomy 0.000 description 2
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 2
- 210000002784 stomach Anatomy 0.000 description 2
- 210000000115 thoracic cavity Anatomy 0.000 description 2
- 238000013518 transcription Methods 0.000 description 2
- 230000035897 transcription Effects 0.000 description 2
- 208000019206 urinary tract infection Diseases 0.000 description 2
- MYPYJXKWCTUITO-LYRMYLQWSA-N vancomycin Chemical compound O([C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1OC1=C2C=C3C=C1OC1=CC=C(C=C1Cl)[C@@H](O)[C@H](C(N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@H]3C(=O)N[C@H]1C(=O)N[C@H](C(N[C@@H](C3=CC(O)=CC(O)=C3C=3C(O)=CC=C1C=3)C(O)=O)=O)[C@H](O)C1=CC=C(C(=C1)Cl)O2)=O)NC(=O)[C@@H](CC(C)C)NC)[C@H]1C[C@](C)(N)[C@H](O)[C@H](C)O1 MYPYJXKWCTUITO-LYRMYLQWSA-N 0.000 description 2
- 229960003165 vancomycin Drugs 0.000 description 2
- MYPYJXKWCTUITO-UHFFFAOYSA-N vancomycin Natural products O1C(C(=C2)Cl)=CC=C2C(O)C(C(NC(C2=CC(O)=CC(O)=C2C=2C(O)=CC=C3C=2)C(O)=O)=O)NC(=O)C3NC(=O)C2NC(=O)C(CC(N)=O)NC(=O)C(NC(=O)C(CC(C)C)NC)C(O)C(C=C3Cl)=CC=C3OC3=CC2=CC1=C3OC1OC(CO)C(O)C(O)C1OC1CC(C)(N)C(O)C(C)O1 MYPYJXKWCTUITO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DQXKOHDUMJLXKH-PHEQNACWSA-N (e)-n-[2-[2-[[(e)-oct-2-enoyl]amino]ethyldisulfanyl]ethyl]oct-2-enamide Chemical compound CCCCC\C=C\C(=O)NCCSSCCNC(=O)\C=C\CCCCC DQXKOHDUMJLXKH-PHEQNACWSA-N 0.000 description 1
- VRQYUGXGRUGHRB-UHFFFAOYSA-N 1,3-oxazolidin-2-one;quinoline Chemical compound O=C1NCCO1.N1=CC=CC2=CC=CC=C21 VRQYUGXGRUGHRB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000001644 13C nuclear magnetic resonance spectroscopy Methods 0.000 description 1
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 1
- QWENRTYMTSOGBR-UHFFFAOYSA-N 1H-1,2,3-Triazole Chemical compound C=1C=NNN=1 QWENRTYMTSOGBR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PWLJKJVEJJSIAO-UHFFFAOYSA-N 5-(chloromethyl)-2,4-dimethylpyridin-3-ol;hydrochloride Chemical compound Cl.CC1=NC=C(CCl)C(C)=C1O PWLJKJVEJJSIAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004939 6-pyridyl group Chemical group N1=CC=CC=C1* 0.000 description 1
- 208000004998 Abdominal Pain Diseases 0.000 description 1
- 206010001076 Acute sinusitis Diseases 0.000 description 1
- 241000276408 Bacillus subtilis subsp. subtilis str. 168 Species 0.000 description 1
- 108020004256 Beta-lactamase Proteins 0.000 description 1
- 206010061695 Biliary tract infection Diseases 0.000 description 1
- 241000167854 Bourreria succulenta Species 0.000 description 1
- 206010006458 Bronchitis chronic Diseases 0.000 description 1
- 241000589876 Campylobacter Species 0.000 description 1
- 241000498849 Chlamydiales Species 0.000 description 1
- 206010008631 Cholera Diseases 0.000 description 1
- 241000588919 Citrobacter freundii Species 0.000 description 1
- 241000588917 Citrobacter koseri Species 0.000 description 1
- 208000037041 Community-Acquired Infections Diseases 0.000 description 1
- 108010041052 DNA Topoisomerase IV Proteins 0.000 description 1
- 208000027244 Dysbiosis Diseases 0.000 description 1
- 208000000059 Dyspnea Diseases 0.000 description 1
- 206010013975 Dyspnoeas Diseases 0.000 description 1
- 241000588697 Enterobacter cloacae Species 0.000 description 1
- 241000194033 Enterococcus Species 0.000 description 1
- 241000194032 Enterococcus faecalis Species 0.000 description 1
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 1
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 1
- 206010015548 Euthanasia Diseases 0.000 description 1
- 206010018612 Gonorrhoea Diseases 0.000 description 1
- 241000606766 Haemophilus parainfluenzae Species 0.000 description 1
- 206010019233 Headaches Diseases 0.000 description 1
- 239000006142 Luria-Bertani Agar Substances 0.000 description 1
- 239000006137 Luria-Bertani broth Substances 0.000 description 1
- 238000006683 Mannich reaction Methods 0.000 description 1
- 241000191938 Micrococcus luteus Species 0.000 description 1
- 241000186359 Mycobacterium Species 0.000 description 1
- 241000588650 Neisseria meningitidis Species 0.000 description 1
- IABBAGAOMDWOCW-UHFFFAOYSA-N Nicametate citrate Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O.CCN(CC)CCOC(=O)C1=CC=CN=C1 IABBAGAOMDWOCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000043141 Nuclear RNA Human genes 0.000 description 1
- 108020003217 Nuclear RNA Proteins 0.000 description 1
- 206010031252 Osteomyelitis Diseases 0.000 description 1
- 108010087702 Penicillinase Proteins 0.000 description 1
- 206010034972 Photosensitivity reaction Diseases 0.000 description 1
- 206010035664 Pneumonia Diseases 0.000 description 1
- 241000588770 Proteus mirabilis Species 0.000 description 1
- 241000588767 Proteus vulgaris Species 0.000 description 1
- CZPWVGJYEJSRLH-UHFFFAOYSA-N Pyrimidine Chemical compound C1=CN=CN=C1 CZPWVGJYEJSRLH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000700157 Rattus norvegicus Species 0.000 description 1
- 241000607142 Salmonella Species 0.000 description 1
- 206010039438 Salmonella Infections Diseases 0.000 description 1
- 206010040047 Sepsis Diseases 0.000 description 1
- 241000607715 Serratia marcescens Species 0.000 description 1
- 241000607768 Shigella Species 0.000 description 1
- 208000013738 Sleep Initiation and Maintenance disease Diseases 0.000 description 1
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 206010041349 Somnolence Diseases 0.000 description 1
- 241000295644 Staphylococcaceae Species 0.000 description 1
- 241001147691 Staphylococcus saprophyticus Species 0.000 description 1
- 241000193985 Streptococcus agalactiae Species 0.000 description 1
- 241000193998 Streptococcus pneumoniae Species 0.000 description 1
- 101710183280 Topoisomerase Proteins 0.000 description 1
- 108010046308 Type II DNA Topoisomerases Proteins 0.000 description 1
- 102000007537 Type II DNA Topoisomerases Human genes 0.000 description 1
- 208000037386 Typhoid Diseases 0.000 description 1
- 206010052428 Wound Diseases 0.000 description 1
- 208000027418 Wounds and injury Diseases 0.000 description 1
- HHRFWSALGNYPHA-UHFFFAOYSA-N [N].C1CNCCN1 Chemical group [N].C1CNCCN1 HHRFWSALGNYPHA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 description 1
- 210000000436 anus Anatomy 0.000 description 1
- 230000036528 appetite Effects 0.000 description 1
- 235000019789 appetite Nutrition 0.000 description 1
- 244000052616 bacterial pathogen Species 0.000 description 1
- 239000003782 beta lactam antibiotic agent Substances 0.000 description 1
- 102000006635 beta-lactamase Human genes 0.000 description 1
- 230000000740 bleeding effect Effects 0.000 description 1
- 208000010217 blepharitis Diseases 0.000 description 1
- 201000005668 blepharoconjunctivitis Diseases 0.000 description 1
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 1
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 1
- 206010006451 bronchitis Diseases 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 210000000170 cell membrane Anatomy 0.000 description 1
- 210000002421 cell wall Anatomy 0.000 description 1
- 230000002490 cerebral effect Effects 0.000 description 1
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 238000002512 chemotherapy Methods 0.000 description 1
- 235000019693 cherries Nutrition 0.000 description 1
- 208000003167 cholangitis Diseases 0.000 description 1
- 239000013611 chromosomal DNA Substances 0.000 description 1
- 208000007451 chronic bronchitis Diseases 0.000 description 1
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 description 1
- DIOIOSKKIYDRIQ-UHFFFAOYSA-N ciprofloxacin hydrochloride Chemical compound Cl.C12=CC(N3CCNCC3)=C(F)C=C2C(=O)C(C(=O)O)=CN1C1CC1 DIOIOSKKIYDRIQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001229 ciprofloxacin hydrochloride Drugs 0.000 description 1
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 1
- 230000001054 cortical effect Effects 0.000 description 1
- 230000001186 cumulative effect Effects 0.000 description 1
- 230000007812 deficiency Effects 0.000 description 1
- 238000013461 design Methods 0.000 description 1
- 238000011161 development Methods 0.000 description 1
- 230000018109 developmental process Effects 0.000 description 1
- 238000007865 diluting Methods 0.000 description 1
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 1
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 1
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 1
- 230000007140 dysbiosis Effects 0.000 description 1
- 208000001848 dysentery Diseases 0.000 description 1
- 210000001174 endocardium Anatomy 0.000 description 1
- 229940032049 enterococcus faecalis Drugs 0.000 description 1
- 210000003238 esophagus Anatomy 0.000 description 1
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 1
- 230000005713 exacerbation Effects 0.000 description 1
- 230000001747 exhibiting effect Effects 0.000 description 1
- 239000000835 fiber Substances 0.000 description 1
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 1
- 235000013305 food Nutrition 0.000 description 1
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 1
- 230000002496 gastric effect Effects 0.000 description 1
- 210000001035 gastrointestinal tract Anatomy 0.000 description 1
- 230000002068 genetic effect Effects 0.000 description 1
- 210000004392 genitalia Anatomy 0.000 description 1
- 208000001786 gonorrhea Diseases 0.000 description 1
- 231100000869 headache Toxicity 0.000 description 1
- 230000036541 health Effects 0.000 description 1
- 231100000086 high toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 230000000544 hyperemic effect Effects 0.000 description 1
- 208000027866 inflammatory disease Diseases 0.000 description 1
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 1
- 206010022437 insomnia Diseases 0.000 description 1
- 238000000752 ionisation method Methods 0.000 description 1
- 210000003734 kidney Anatomy 0.000 description 1
- 230000006651 lactation Effects 0.000 description 1
- 210000002429 large intestine Anatomy 0.000 description 1
- 231100001231 less toxic Toxicity 0.000 description 1
- 231100000636 lethal dose Toxicity 0.000 description 1
- 210000003041 ligament Anatomy 0.000 description 1
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 1
- 230000004807 localization Effects 0.000 description 1
- 231100000053 low toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 210000004072 lung Anatomy 0.000 description 1
- 239000003120 macrolide antibiotic agent Substances 0.000 description 1
- 229940041033 macrolides Drugs 0.000 description 1
- 238000007726 management method Methods 0.000 description 1
- 238000004949 mass spectrometry Methods 0.000 description 1
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 1
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 1
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 1
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 1
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 1
- GBMDVOWEEQVZKZ-UHFFFAOYSA-N methanol;hydrate Chemical compound O.OC GBMDVOWEEQVZKZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 1
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 1
- 230000004660 morphological change Effects 0.000 description 1
- 230000007659 motor function Effects 0.000 description 1
- 210000003205 muscle Anatomy 0.000 description 1
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 description 1
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 1
- 238000000655 nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 1
- 150000004395 organic heterocyclic compounds Chemical class 0.000 description 1
- 230000003642 osteotropic effect Effects 0.000 description 1
- 210000001672 ovary Anatomy 0.000 description 1
- 206010033675 panniculitis Diseases 0.000 description 1
- 244000052769 pathogen Species 0.000 description 1
- 230000007170 pathology Effects 0.000 description 1
- 229950009506 penicillinase Drugs 0.000 description 1
- 210000003800 pharynx Anatomy 0.000 description 1
- 150000004714 phosphonium salts Chemical group 0.000 description 1
- 208000007578 phototoxic dermatitis Diseases 0.000 description 1
- 231100000018 phototoxicity Toxicity 0.000 description 1
- 125000004193 piperazinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000035935 pregnancy Effects 0.000 description 1
- 230000008569 process Effects 0.000 description 1
- 201000007094 prostatitis Diseases 0.000 description 1
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 1
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 1
- LISFMEBWQUVKPJ-UHFFFAOYSA-N quinolin-2-ol Chemical group C1=CC=C2NC(=O)C=CC2=C1 LISFMEBWQUVKPJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000006798 recombination Effects 0.000 description 1
- 238000005215 recombination Methods 0.000 description 1
- 230000008439 repair process Effects 0.000 description 1
- 238000011160 research Methods 0.000 description 1
- 238000012552 review Methods 0.000 description 1
- 206010039447 salmonellosis Diseases 0.000 description 1
- 210000004706 scrotum Anatomy 0.000 description 1
- 208000013223 septicemia Diseases 0.000 description 1
- 208000013220 shortness of breath Diseases 0.000 description 1
- 210000003491 skin Anatomy 0.000 description 1
- 210000000813 small intestine Anatomy 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 210000000952 spleen Anatomy 0.000 description 1
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 1
- 229940031000 streptococcus pneumoniae Drugs 0.000 description 1
- 210000004304 subcutaneous tissue Anatomy 0.000 description 1
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 1
- 230000001629 suppression Effects 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 210000002435 tendon Anatomy 0.000 description 1
- 210000001550 testis Anatomy 0.000 description 1
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 1
- 201000008297 typhoid fever Diseases 0.000 description 1
- 210000001635 urinary tract Anatomy 0.000 description 1
- 210000002700 urine Anatomy 0.000 description 1
- 210000004291 uterus Anatomy 0.000 description 1
- 239000002132 β-lactam antibiotic Substances 0.000 description 1
- 229940124586 β-lactam antibiotics Drugs 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/4353—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
- A61K31/437—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems the heterocyclic ring system containing a five-membered ring having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. indolizine, beta-carboline
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
- A61K31/4427—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
- A61K31/4709—Non-condensed quinolines and containing further heterocyclic rings
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
- A61K31/496—Non-condensed piperazines containing further heterocyclic rings, e.g. rifampin, thiothixene or sparfloxacin
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
- C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D471/04—Ortho-condensed systems
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
Изобретение относится к области органической химии, а именно к новым производным фторхинолона общей формулы (I), где R1 = 
; R2 = H; R3 = 
; или R1 = C2H5; R2 = H; R3 = 
; или R1 = C2H5; R2 = F; R3 = 
; или R1 = 
; R2 = OCH3; R3 = 
. Технический результат: получены новые производные фторхинолона, обладающие антибактериальной активностью. 2 табл., 6 пр.
Description
Изобретение относится к химии органических гетероциклических соединений, а именно - к новым соединениям фторхинолонового ряда общей формулы (I), содержащих фрагмент 4-дезоксипиридоксина, проявляющих антибактериальные свойства. Соединения могут найти применение в медицине и ветеринарии.
где 
; R2=H; 
,
R1=C2H5; R2=H; 
,
R1=С2Н5; R2=F; 
,
Заболевания, вызываемые болезнетворными бактериями, являются одной из важнейших проблем современности. В последние годы в России и в мире растет число инфекций, вызываемых не чувствительными к антибиотикам штаммами бактерий. Подобный рост наблюдается как для внутрибольничных инфекций (ВБИ), возникающих в лечебно-профилактических учреждениях вследствие непосредственного распространения бактерий от пациента к пациенту, так и для внебольничных случаев заражения.
По данным официальной статистики ежегодно в России регистрируется от 50 до 60 тыс. случаев ВБИ, однако, по расчетным данным, эта цифра в 40-50 раз выше. При этом только в 2015 году от бактериальных инфекций в России умерло около 2500 человек [Федеральная служба государственной статистики. www.gks.ru/free_doc/2015/demo/t3_3.xls]. В Европейском союзе резистентные инфекции также приводят к значительному увеличению нагрузки на экономику и здравоохранение: число пациентов, погибших в результате резистентных бактериальных внутрибольничных инфекций, ежегодно составляет там свыше 25 тыс. человек [Возрастающая угроза развития антимикробной резистентности Возможные меры. Доклад ВОЗ: www.who.int/iris/bitstream/10665/44812/16/9789244503188_rus.pdf].
Одним из наиболее эффективных классов антибактериальных препаратов, использующихся в современной практике, являются фторхинолоны. Фторхинолоны отличаются широким спектром антимикробного действия, включая стафилококки, высокой бактерицидной активностью и хорошей фармакокинетикой, что позволяет применять их для лечения инфекций различной локализации. Наличие у ряда препаратов лекарственных форм для внутривенного введения и приема внутрь в сочетании с высокой биодоступностью позволяет проводить ступенчатую терапию, которая при сопоставимой клинической эффективности существенно дешевле парентеральной.
Из препаратов группы фторхинолонов следует выделить: ципрофлоксацин, ломефлоксацин, моксифлоксацин, входящие в Перечень жизненно необходимых и важнейших лекарственных препаратов РФ [Распоряжение правительства РФ №2724-р от 26.12.2015, с 56], а также норфлоксацин.
Ципрофлоксацин - антибактериальное средство группы фторхинолонов II поколения. Механизм его действия заключается в подавлении бактериальной ДНК-гиразы (топоизомеразы II и IV, ответственные за процесс суперспирализации хромосомной ДНК вокруг ядерной РНК, что необходимо для считывания генетической информации), нарушении синтеза ДНК, роста и деления бактерий, что вызывает выраженные морфологические изменения (в том числе клеточной стенки и мембран) и быструю гибель бактериальной клетки.
Ципрофлоксацин оказывает антибактериальное действие с наибольшей активностью в отношении ряда аэробных грамотрицательных и грамположительных бактерий, а именно: Pseudomonas aeruginosa, Haemophilus influenzae, Escherichia coli, Shigella spp., Salmonella spp., Neisseria meningitidis, N. Gonorrhoeae, Staphylococcus spp. (продуцирующих и не продуцирующих пенициллиназу), некоторых штаммов Enterococcus spp., а также Campylobacter spp., Legionella spp., Mycoplasma spp., Chlamidia spp., Mycobacterium spp [Яковлев В.П. Антибактериальные препараты группы фторхинолонов // Рус. мед. журн. - 1997, Вып. 5 - С. 1405-1413].
Ципрофлоксацин применяют при инфекционно-воспалительных заболеваниях, вызванных чувствительными к ципрофлоксацину микроорганизмами, в т.ч. при заболеваниях дыхательных путей, брюшной полости и органов малого таза, костей, суставов, кожи, септицемии, тяжелых инфекциях ЛОР-органов и др. [
G. Quinolones: a class of antimicrobial agents // Vet. Med. - 2001 - V. 46 - P. 257-274].
Существенным недостатком ципрофлоксацина является ограничение приема по возрасту - противопоказано назначение этого препарата детям и подросткам, так как он вызывает нарушение роста [Белобородова Н.В., Падейская Е.Н., Бирюков А.В. Фторхинолоны в педиатрии - за и против // Педиатрия - 1996. Вып. 2. - С. 76-84].
Также к недостаткам ципрофлоксацина относят и довольно часто встречающиеся побочные проявления действия препарата - боль в животе, тошнота, дисбактериоз, бессонница, головокружение, проявление аллергических реакций (отек Квинке, крапивница, зуд). В последние годы отмечается значительный рост резистентности микроорганизмов ко всему классу фторхинолонов [Norrby S.R. Side-effects of quinolones: comparisons between quinolones and other antibiotics // Eur. J. Clin. Microbiol. Infect. Dis. - 1991 - V. 10 - P. 378-383].
Ломефлоксацин - антибактериальное средство группы фторхинолонов II поколения. Воздействует на бактериальный фермент ДНК-гиразу, обеспечивающую сверхспирализацию, образует комплекс с ее тетрамером (субъединицы гиразы А2В2) и нарушает транскрипцию и репликацию ДНК, приводит к гибели микробной клетки. Активен в отношении широкого ряда грамотрицательных аэробных микроорганизмов: Citrobacter diversus, Enterobacter cloacae, Escherichia coli, Klebsiella pneumoniae, Moraxella catarrhalis, Proteus mirabilis, Pseudomonas aeruginosa (только для инфекций мочевыводящих путей) и др.; грамположительных аэробных микроорганизмов: Staphylococcus aureus (включая метициллин-устойчивые штаммы), Staphylococcus epidermidis (включая метициллин-устойчивые штаммы). Также ломефлоксацин активен в отношении бактерий, которые продуцируют бета-лактамазы [Яковлев В.П. Антибактериальные препараты группы фторхинолонов // Рус. мед. журн. - 1997, Вып. 5 - С. 1405-1413].
Ломефлоксацин применяют при инфекциях мочевыводящих путей, желудочно-кишечного тракта (далее - ЖКТ) (дизентерия, брюшной тиф, сальмонеллез, холера) и желчевыводящих путей, инфекциях органов дыхания, гнойных инфекциях кожи и мягких тканей, инфицированных ранах, ожогах, гонорее, хламидиозе, простатите, остеомиелите, бактериальных инфекциях переднего отдела глаза: конъюнктивите, блефарите, блефароконъюнктивите, в т.ч. хламидийной этиологии [ G. Quinolones: a class of antimicrobial agents // Vet. Med - 2001 - V. 46 - P. 257-274].
К недостатком ломефлоксацина относится ограничение его приема по возрасту - противопоказано назначение этого препарата детям и подросткам, так как он вызывает нарушение роста [Белобородова Н.В., Падейская Е.Н., Бирюков А.В. Фторхинолоны в педиатрии - за и против // Педиатрия - 1996. Вып. 2. - С. 76-84].
Помимо этого, к недостаткам ломефлоксацина относят возникающие аллергические реакции (отек Квинке, крапивница, зуд), фототоксичность, а также запрет на его употребление в период беременности и лактации [Norrby S.R. Side-effects of quinolones: comparisons between quinolones and other antibiotics // Eur. J. Clin. Microbiol. Infect. Dis. - 1991 - V. 10 - P. 378-383].
Норфлоксацин - антибактериальное средство группы фторхинолонов II поколения. Ингибирует бактериальную ДНК-гиразу, нарушает синтез ДНК белков, что приводит к гибели бактерий. Норфлоксацин активен в отношении большинства штаммов аэробных грамположительных бактерий - Enterococcus faecalis, Staphylococcus aureus, Staphylococcus epidermidis, Staphylococcus saprophyticus, Streptococcus agalactiae, аэробные грамотрицательных бактерий - Citrobacter freundii, Enterobacter aerogenes, Enterobacter cloacae, Escherichia coli, Klebsiella pneumoniae, Neisseria gonorrhoeae, Proteus mirabilis, Proteus vulgaris, Pseudomonas aeruginosa, Serratia marcescens [Яковлев В.П. Антибактериальные препараты группы фторхинолонов // Рус. мед. журн. - 1997, Вып. 5 - С. 1405-1413].
Применяется норфлоксацин при острых и хронических инфекциях мочевыводящих путей (неосложненных и осложненных), вызванных чувствительными к препарату возбудителями.
К недостатком норфлоксацина можно отнести побочные действия препарата - тошноту, понос, головную боль, чувство усталости, сонливость [Rubinstein Е. History of Quinolones and Their Side Effects // Chemotherapy - 2001 - V. 47 - P. 3-8].
Моксифлоксацин - антибактериальное средство группы фторхинолонов IV поколения. Ингибирует топоизомеразу II (ДНК-гираза) и топоизомеразу IV - ферменты, необходимые для репликации, транскрипции, репарации и рекомбинации бактериальной ДНК. Нарушает синтез ДНК микробной клетки, оказывает бактерицидное действие. Проявляет активность в отношении широкого спектра грамположительных (Staphylococcus aureus (включая штаммы, нечувствительные к метициллину), Streptococcus pneumoniae) и грамотрицательных (Haemophilus influenzae, Haemophilus parainfluenzae, Klebsiella pneumoniae, Moraxella catarrhalis, Escherichia coli, Enterobacter cloacae) микроорганизмов, анаэробных, кислотоустойчивых и атипичных бактерий: Mycoplasma spp., Chlamydia spp., Legionella spp. Эффективен в отношении бактериальных штаммов, резистентных к бета-лактамным антибиотикам и макролидам [Keating G.M., Scott L.J. Moxifloxacin A Review of its Use in the Management of Bacterial Infections // Drugs - 2004 - V. 64. - P. 2347-2377].
Применяется моксифлоксацин при инфекциях верхних и нижних дыхательных путей: остром синусите, обострениях хронического бронхита, внебольничной пневмонии; инфекциях кожи и мягких тканей.
Побочные эффекты у моксифлоксацина выражены редко, тем не менее иногда наблюдаются случаи тошноты, диареи и головокружения. Также необходимо отметить высокую (на порядок) стоимость моксифлоксацина в сравнении с фторхинолонами II поколения [Ball P., Stahlmann R., Kubin R., Choudhri S., Owens R. Safety profile of oral and intravenous moxifloxacin: Cumulative data from clinical trials and postmarketing studies // Clinical Therapeutics - 2004. - V. 26 - P. 940-950].
Исследование взаимоотношений структура-биологическая активность в ряду производных фторхинолонов выявило, что наибольшее влияние на их биологическое действие оказывает природа заместителя при атоме С-7. Наиболее часто в качестве таких заместителей оказываются пяти- и шестичленные азотсодержащие гетероциклы, такие как пиперазин, пиримидин, 1,2,3-триазол, пирролидин и их замещенные производные [Emamia S., Shafiee A., Foroumadi A. Quinolones: Recent Structural and Clinical Developments // Iran. J. Pharm. Res. - 2005. - V. - P. 123-136].
В статье [Gamal El-Din А.А. Abuo-Rahma, Н.А. Sarhan, Gamal F.M. Gad. Design, synthesis, antibacterial activity and physicochemical parameters of novel N-4-piperazinyl derivatives of norfloxacin // Bioorg. Med. Chem. - 2009. - V. 17 - P. 3879-3886] описаны производные норфлоксацина, модифицированные по атому азота пиперазинового кольца в реакции Манниха. Данные производные обладали существенно большей антибактериальной активностью по отношению к штаммам P. aeruginosa, Е. coli, K. pneumonia и S. aureus чем норфлоксацин.
В статье [J.С. McPherson III, R. Runner, Т.В. Buxton, J.F. Hartmann, D. Farcasiu, I. Bereczki, E. Roth, S. Tollas, E. 
, F. Rozgonyi, P. Herczegh. Synthesis of osteotropic hydroxybisphosphonate derivatives of fluoroquinolone antibacterials // Eur. J. Med. Chem. - 2012. - V. 47. - P. 615-618] предложено эффективное использование бисфонатов фторхинолонов, полученных модификацией пиперазинового атома азота, показывающее возможность направленной доставки антимикробных агентов для лечения инфекций костной ткани.
В патенте [US 2012322766. Use of oxazolidinone-quinoline hybrid antibiotics for the treatment of anthrax and other infections / Morphochem ag komb chemie - Опубл. - 20.12.2012] описаны «гибридные» фторхинолоны, модифицированные по атому С-7 хинолонового кольца фрагментами оксазалидинонов, эффективные в лечении сибирской язвы и других инфекционных заболеваний.
Следует обратить внимание на то, что существенным недостатком всех приведенных выше соединений является их высокая токсичность, которая не позволяет рассматривать их в качестве кандидатов в антибактериальные лекарственные средства.
Задачей заявленного технического решения является создание новых нетоксичных (безопасных) антибактериальных препаратов фторхинолонового ряда, обладающих высокой антибактериальной активностью, с целью расширения арсенала известных средств указанного назначения.
Техническим результатом заявленного технического решения является получение новых соединений общей формулы (I), содержащих в своем составе как фрагмент 4-дезоксипиридоксина, так и фрагмент антибактериального препарата фторхинолонового ряда.
Задача решается и указанный технический результат достигается получением заявленных новых соединений фторхинолонового ряда общей формулы (I):
согласно нижеприведенной схеме 1, где заявленные соединения обозначены номерами I-1 - I-4.
(a) N,N-Диметилформамид (далее - ДМФА), Ципрофлоксацин, KI, NaHCO3, 60°С, 48 ч;
(b) ДМФА, H2O, норфлоксацин гидрохлорид, KI, NaHCO3, 70°С, 72 ч;
(c) ДМФА, H2O, ломефлоксацин гидрохлорид, KI, NaHCO3, 60°С, 72 ч;
(d) ДМФА, H2O, моксифлоксацин гидрохлорид, KI, NaHCO3, 80°С, 4 ч;
(e) Н2О, HCl, 20°С.
Характеристики новых соединений, полученных в соответствии со схемой 1, приведены далее в примерах конкретного выполнения.
Структуры полученных соединений подтверждены методами масс-спектрометрии, 1Н и 13С ЯМР-спектроскопии.
Спектры ЯМР регистрируют на приборе Bruker AVANCE-400. Химический сдвиг определяют относительно сигналов остаточных протонов дейтерированных растворителей (1Н и 13С).
Температуры плавления определяют с помощью прибора Stanford Research Systems МРА-100 OptiMelt. Контроль за ходом реакций и чистотой соединений проводят методом ТСХ на пластинах Sorbfil Plates.
HRMS-эксперимент проводят с использованием масс-спектрометра TripleTOF 5600, АВ Sciex (Германия) из раствора в метаноле методом ионизации - турбоионный спрей (TIS) - при энергии столкновения с молекулами азота 10 еВ.
Примеры конкретного выполнения заявленного технического решения
Пример 1. Получение гидрохлорида 1-циклопропил-6-фтор-7-(4-((5-гидрокси-4,6-диметилпиридин-3-ил)метил)пиперазинил)-4-оксо-1,4-дигидрохинолин-3-карбоновой кислоты (I-1)
К раствору 8.12 г (39.0 ммоль) 3-гидрокси-5-хлорометил-2,4-диметилпиридиний хлорида 1 [Штырлин Н.В. Синтез и биологическая активность четвертичных фосфониевых солей на основе 3-гидроксипиридина и 4-дезоксипиридоксина [Текст] / Н.В. Штырлин, P.M. Вафина, М.В. Пугачев, P.M. Хазиев, Е.В. Никитина, М.И. Зелди, А.Г. Иксанова, Ю.Г. Штырлин // Известия Академии наук. Серия химическая - 2016. - N. 2. - С. 537-545] в 200 мл смеси вода-ДМФА 1:1 добавляют 12.49 г (33.9 ммоль) ципрофлоксацина гидрохлорида и 8.98 г (106.9 ммоль) гидрокарбоната натрия. По окончанию активного выделения газа (~2 минуты) добавляют 1.40 г (8.4 ммоль) йодистого калия. Полученный раствор перемешивают в течение 48 ч при плюс 60°С. По окончании перемешивания растворитель удаляют в вакууме. К сухому остатку добавляют 150 мл дистиллированной воды и кипятят 30 минут. Нерастворившийся осадок отфильтровывают и кипятят в 100 мл ацетона 30 минут. Раствор охлаждают до 30°С и отфильтровывают нерастворившийся осадок в вакууме.
Осадок переносят в круглодонную колбу на 100 мл, добавляют 50 мл дистиллированной воды и подкисляют концентрированной соляной кислотой до pH=2.56. Растворитель удаляют в вакууме. К сухому остатку добавляют 50 мл диметилформамида и перемешивают при 80°С на масляной бане 30 минут, после чего охлаждают до комнатной температуры. Нерастворившийся осадок отфильтровывают и высушивают в вакууме.
Сухой остаток переносят в круглодонную колбу на 100 мл, заливают 60 мл воды и при перемешивании нейтрализуют добавлением NaHCO3 до pH=6.00. Выпавший осадок отфильтровывают, переносят в круглодонную колбу на 100 мл, добавляют 100 мл дистиллированной воды и подкисляют 4 мл концентрированной соляной кислоты. Выпавший осадок отфильтровывают, переносят в круглодонную колбу на 100 мл, заливают 60 мл воды и при перемешивании нейтрализуют добавлением NaHCO3 до pH=6.00.
Выпавший осадок отфильтровывают, переносят в круглодонную колбу на 100 мл, добавляют 50 мл дистиллированной воды и подкисляют концентрированной соляной кислотой до pH=2.56. Раствор высушивают в вакууме. Далее кипятят в этаноле (на 1 г вещества берется 10 мл этанола) и порционно добавляют воду до полного растворения содержимого колбы. Выпавший осадок отфильтровывают, высушивают досуха. Выход соединения I-1 - 9.00 г (46%). Т.пл не ниже 190°С (разл.).
Спектр ЯМР 1Н (400 МГц, ДМСО-d6) δ, м.д.: 1.18-1.20 м (2Н, СН2циклопропил), 1.30-1.31 м (2Н, СН2циклопропил), 2.56 с (3Н, СН3), 2.64 с (3Н, СН3), 3.56 уш.с (4Н, 2СН2пиперазин), 3.49-3.56 уш.с (4Н, 2СН2пиперазино + СНциклопропил), 4.63 с (2Н, CH2N), 7.60 д (1Н, 4JH-F=7.3 Гц, СНар), 7.97 д (1H, 3JH-F=13.0 Гц, СНар), 8.68 с (1Н, СНар), 8.72 с (1H, СНпир), 15.06 с (1Н, С(О)ОН).
Спектр ЯМР 13С (100 МГц, ДМСО-d6) δ, м.д.: 7.62 с (2СН2циклопропил), 14.24 с (СН3), 15.29 c (СН3), 35.97 c (СНциклопропил), 46.12 c (2СН2пиперазино), 50.57 с (2СН2пиперазино), 52.78 с (СН2), 106.85 с (Сар), 106.87 с (Сар), 111.21 д (2JC-F=22.7 Гц, Cap), 119.32 д (3JC-F=7.6 Гц, Сар), 126.24 с (Сар), 135.06 с (Cap), 139.08 с (Сар), 144.55 с (Cap), 143.66 д (2JC-F=10.3 Гц, Cap-N), 145.35 с (Сар), 148.26 с (Сар), 152.45 с (Сар), 152.83 д (1JC-F=250.0 Гц, Cap-F), 165.83 с (С(О)ОН), 176.38 с (C=O).
Масс-спектр (HRMS-ESI): Найдено [М-Cl]+ 467.2089, C25H28FN4O5. Вычислено [М-Cl]+ 467.2089.
Пример 2. Получение гидрохлорида 1-этил-6-фтор-7-(4-((5-гидлрокси-4,6-диметилпиридин-3-ил)метил)пиперазин-1-ил)-4-оксо-1,4-дигидрохинолин-3-карбоновой кислоты (I-2)
2.00 г (9.6 ммоль) соединения 1, 2.97 г (8.4 ммоль) норфлоксацина гидрохлорида, 2.21 г (26.3 ммоль) бикарбоната натрия и 0.35 г (2.1 ммоль) йодида калия растворяют в 100 мл смеси ДМФА-вода (9:1). Реакционную смесь перемешивают 72 часа при 70°С. Растворитель удаляют в вакууме, сухой остаток суспензируют в воде и кипятят. Нерастворимую часть отфильтровывают, суспензируют в ацетоне и кипятят. Остаток заливают водой и добавляют концентрированную соляную кислоту до гомогенизации раствора. Полученный раствор высушивают досуха и заливают ДМФА. Нерастворившуюся часть отделяют, растворяют в воде и добавляют эквимольное количество бикарбоната натрия. Выпавший осадок отфильтровывают, суспензируют в воде и добавляют, концентрированную соляную кислоту до гомогенизации раствора. Полученный раствор высушивают досуха. Выход соединения - I-2 1.80 г (47%), т.пл. 295-300°С (разл.).
Спектр ЯМР 1Н (400 МГц, ДМСО-d6) δ, м.д.: 1.41 т (3Н, 3JH-H=6.9 Гц, СН2 СН3), 2.56 с (3Н, СН3), 2.64 с (3Н, СН3), 3.32-3.62 м (8Н, 4СН2пиперазин), 4.61 с (2Н, CH2N), 4.62 кв (2Н, 4JH-F=6.9 Гц, СН2СН3), 7.26 д (1Н, 4JH-F=7.3 Гц, СНар), 7.97 д (1Н, 3JH-F=12.2 Гц, CHap), 8.69 с (1H, CHap), 8.97 с (1Н, СНпир).
Спектр ЯМР 13С (100 МГц, ДМСО-d6) δ, м.д.: 14.28 с (СН2 СН3), 14.51 с (СН3), 15.33 с (СН3), 46.43 с (2СН2пиперазино), 49.22 с (CH2CH3), 50.52 с (2СН2пиперазино), 52.89 с (CH2N), 106.53 д (3JC-F=2.1 Гц, Сар), 107.22 с (Cap), 111.53 д (2JC-F=22.8 Гц, Сар), 120.04 д (4JC-F=7 Гц, Сар), 137.20 с (Сар), 141.49 с (Сар), 144.00 уш.с (Cap), 145.51 уш.с (Сар), 148.84 с (Сар), 152.73 с (Сар), 153.38 д (4JC-F=250.0 Гц, Сар), 166.11 с (С(О)ОН), 176.27 с (C=O).
Масс-спектр (HRMS-ESI): Найдено [M-Cl]+ 455.2089, C24H28FN4O5. Вычислено [M-Cl]+ 455.2089.
Пример 3. Получение гидрохлорида 1-этил-6,8-дифтор-7-(4-((5-гидрокси-4,6-диметилпиридин-3-ил)метил)-3-метилпиперазин-1-ил)-4-оксо-1,4-дигидрохинолин-3-карбоновой кислоты (I-3)
0.50 г (2.4 ммоль) соединения 1, 0.81 г (2.1 ммоль) ломефлоксацина гидрохлорида, 0.55 г (6.6 ммоль) бикарбоната натрия и 0.07 г (0.4 ммоль) йодида калия растворяют в 60 мл смеси ДМФА-вода (9:1). Реакционную смесь перемешивают, например, 72 часа при 60°С. Растворитель удаляют в вакууме, сухой остаток суспензируют в воде и кипятят. Нерастворимую часть отфильтровывают, суспензируют в ацетоне и кипятят. Остаток заливают 5 мл воды, добавляют 2 мл концентрированной соляной кислоты, до выпадения осадка. Реакционную смесь упаривают досуха. Остаток перекристаллизовывают из смеси метанол-вода (10:1). Выпавший осадок отделяют, растворяют в воде и добавляют эквимольное количество бикарбоната натрия. Выпавший осадок отфильтровывают, суспензируют в воде и добавляют концентрированную соляную кислоту до гомогенизации раствора. Содержимое колбы высушивают досуха. Выход соединения I-3 - 0.15 г (14%), бежевое кристаллическое вещество, т.пл. 230-250°С (разл.).
Спектр ЯМР 1Н (400 МГц, ДМСО-d6) δ, м.д.: 1.45 т (3Н, 3JH-H=6.9 Гц, СН2 СН3), 1.57 уш.с (3Н, СН3пиперазин), 2.56 с (3Н, СН3), 2.63 с (3Н, СН3), 3.23-3.71 м (9Н, СНпиперазин + 3СН2пиперазин + CH2N), 4.60 уш.с (2Н, CH2CH3), 7.91 д (1Н, 3JH-F=11.6 Гц, CHap), 8.71 уш.с (1Н, СНар), 8.95 с (1Н, СНпир), 10.90 уш.с (1H, ОН).
Спектр ЯМР 13С (100 МГц, ДМСО-d6), δ, м.д.: 14.18 с (СН2 СН3), 15.36 с (СН3), 15.98 с (СН3), 16.03 с (СН3), 47.15 уш.с (СН2пиперазино), 50.03 уш.с (СН2пиперазино), 50.22 уш.с (СНпиперазино), 53.72 с (СН2), 53.87 с (СН2), 107.02 с (Cap), 107.18 с (Сар), 107.23 д (4JC-F=1.7 Гц, Сар), 121.48 уш.с (С), 127.18 д (JC-F=7 Гц, Сар), 141.56 с (Сар), 145.41 с (Сар), 151.44 с (Сар), 152.47 с (Cap), 154.12 дд (1JC-F=253.03 Гц, 3JC-F=3.8 Гц, Сар), 165.51 с (С(О)ОН), 175.57 с (С=O).
Масс-спектр (HRMS-ESI): Найдено [M-Cl]+ 487.2151, C25H29F2N4O4. Вычислено [М-Cl]+ 487.2151.
Пример 4. Получение гидрохлорида 1-циклопропил-6-фтор-7-((4aS,7aS)-1-((5-гидрокси-4,6-диметилпиридин-3-ил)метил)октагидро-6Н-пиррол[3,4-b]пиридин-6-ил)-8-метокси-4-оксо-1,4-дигидрохинолин-3-карбоновой кислоты (I-4)
16.30 г (78.3 ммоль) соединения 1, 29.7 г (68.1 ммоль) моксифлоксацина гидрохлорида, 18.00 г (214.6 ммоль) гидрокарбоната натрия и 2.26 г (13.6 ммоль) йодида калия растворяют в 500 мл смеси ДМФА-вода (9:1). Реакционную смесь перемешивают, например, 4 часа при 80°С. Растворитель удаляют в вакууме, сухой остаток суспензируют в воде и кипятят. Нерастворимую часть отфильтровывают, заливают водой и растворяют добавлением концентрированной соляной кислоты до гомогенизации раствора. Растворитель высушивают в вакууме. Сухой остаток промывают этанолом. Нерастворимую часть отделяют и высушивают досуха. Выход соединения I-4 - 19.50 г (50%), желтое кристаллическое вещество, т.пл. 230-250°С (разл.).
Спектр ЯМР 1Н (400 МГц, ДМСО-d6) δ, м.д.: 0.92-1.14 уш.м (4Н, 2СН2циклопропил), 1.52 уш.с (1H, СН), 1.82 уш.с (3Н, СН3), 2.50 с (3Н, СН3), 2.60 с (3Н, СН3), 3.16 уш.с (1H, СНциклопропил), 3.30-3.58 уш.м (11Н, 2СН2пирролидин + 2СН + 3СН2пиперазин), 3.63 с (3Н, ОСН3), 4.15 с (2Н, CH2N), 4.51 уш.с (1H, ОН), 7.69 д (3JC-F=13.8 Гц, СНар), 8.61 уш.с (1H, СНар), 8.67 с (1H, СНар).
Спектр ЯМР 13С (100 МГц, ДМСО-d6), δ, м.д.: 7.61 с (СН2), 13.15 с (СН3), 14.96 с (СН3), 14.33 с (СН2), 19.48 с (СН2), 19.98 с (СН2), 20.03 с (СН2), 21.61 с (СН), 34.23 с (СН), 39.74 с (ОСН3), 51.57 с (СН2), 60.91 уш.с (СН2), 105.45 с (Сар), 107.5 с (Сар), 133.49 с (Сар), 135.48 д (Cap, 2JC-F=10.58 Гц, Cap-N), 140.42 с (Сар), 149.48 с (Сар), 151.43 с (Сар), 164.89 с (С(О)ОН), 175.08 д (4JC-F=2.3 Гц, С=O).
Масс-спектр (HRMS-ESI): Найдено [М-Cl]+ 537.2508, C29H34FN4O5. Вычислено [М-Cl]+ 537.2508.
Пример 5. Исследование антибактериальной активности заявленных соединений фторхинолонового ряда
Измерение антибактериальной активности заявленных соединений проводилось на штаммах Staphylococcus aureus АТСС 29213 (музейный штамм), Staphylococcus epidermidis (клинический изолят), Micrococcus luteus (клинический изолят), Bacillus subtilis 168 (музейный штамм), Escherichia coli АТСС 25922 (музейный штамм), Salmonella typhimurium ТА100 (музейный штамм). Сравнительная оценка спектра антибактериального действия на эталонных штаммах и клинических изолятах грамположительных микроорганизмов проводилась с использованием микрометода определения минимальной подавляющей концентрации (далее - МПК) методом серийных разведений в бульоне Мюллера-Хинтон с использованием 96-луночных стерильных планшетов.
Минимальной подавляющей концентрацией (МПК) принято считать первую наименьшую концентрацию антибиотика (из серии последовательных разведений), где визуально не определяется бактериальный рост [Methods for the determination of susceptibility of bacteria to antimicrobial agents. Terminology. EUCAST Definitive Document. January 1998 // Clin. Microb. Infect. 1998. - V. 4. - №5. - P. 291-296].
Для приготовления инокулюма (инфекционного материала, используемого для искусственного заражения), предназначенного для исследования антибактериальной активности, используют чистую, суточную культуру бактерий, выросших на плотной питательной среде (агаризованная среда LB). В стерильном изотоническом растворе хлорида натрия готовят взвесь микроорганизмов, доводя плотность инокулюма до 0.5 по стандарту МакФарланда (1.5⋅108 КОЕ/мл). Затем полученный инокулят разводят до концентрации 107 КОЕ/мл LB-бульоном. Инокулюм используют в течение 15 минут после приготовления; чистоту бактериальных штаммов контролируют перед каждым экспериментом.
В лунки каждого планшета вносят по 100 мкл бульона Мюллера-Хинтон; в первую лунку вносят испытуемое соединение в концентрации 128 мкг/мл в объеме 100 мкл и последовательным двукратным разведением доводят его концентрацию до 0.25 мкг/мл. Затем в каждую лунку вносят приготовленный инокулюм, разводя тем самым вдвое концентрацию изучаемых соединений (до 64.0 мкг/мл). Каждый препарат в эксперименте титруют трижды. В качестве контроля включают лунки, не содержащие тестируемых препаратов (контроль роста культуры). Кроме того, ставят контроль чистоты питательных сред и растворителей. Планшеты инкубируют в термостате при 36°С в течение, например, 24 часов.
Оценку роста культур проводят визуально, сравнивая рост микроорганизмов в присутствии изучаемых тестируемых соединений и рост культуры без тестируемых соединений.
В качестве препаратов сравнения используют широко применяемые известные антибактериальные средства фторхинолонового ряда - ципрофлоксацин, норфлоксацин, ломефлоксацин и моксифлоксацин. Также в качестве препарата сравнения заявителем использован так называемый «антибиотик последней надежды» ванкомицин.
Как видно из представленных в таблице 1 данных, все заявленные соединения обладают выраженной антибактериальной активностью по отношению ко всем исследуемым штаммам микроорганизмов. При этом в отношении грамположительных бактерий соединения I-1 - I-4 оказались, в зависимости от штамма, сопоставимы или в 2-16 раз более активны, чем препараты сравнения. В отношении грамотрицательных бактерий соединения I-1 - I-4 существенно более активны, чем ломефлоксацин и ванкомицин, и сопоставимы по активности с моксифлоксацином, ципрофлоксацином и норфлоксацином.
Пример 6. Исследование общей острой токсичности соединения I-4 на крысах при внутрижелудочном введении
Острую токсичность соединения I-4 исследовали по методу фиксированной дозы на крысах линии Wistar (ООО «Питомник РАМНТ») обоего пола, по 6 голов в группе самок и группе самцов. Начальная доза для исследования соединения I-4 - 2000 мг/кг. Использовали внутрижелудочное (пероральное) введение соединения I-4 животным (<2.5 мл/100 г) с применением желудочного зонда.
При введении дозы 2000 мг/кг соединения I-4 крысам обоего пола наблюдалось небольшое угнетение активности, вызванное механическим воздействием на животных. Через 20-30 минут поведение животных нормализовалось. Через 1.5-2,0 часа животные начинали принимать корм и воду. На 2 и 3 сутки наблюдения был зафиксирован падеж среди самок - одна самка пала на вторые, а другая - на третьи сутки (Таблица 2).
На протяжении всего эксперимента все основные показатели жизнедеятельности у подопытных животных соответствовали норме и не отличались от нормы. У крыс отмечался хороший аппетит, блестящая шерсть, видимые слизистые оболочки были бледно-розового цвета, поведение соответствовало данному виду животного, никаких отклонений при наблюдении выявлено не было.
В конце эксперимента проводили эвтаназию и патоморфологическое вскрытие контрольных и подопытных животных. При вскрытии крыс никаких патологий не наблюдалось. Трупы животных правильного телосложения, средней упитанности. Естественные отверстия: рот - закрыт, язык находится в ротовой полости, слизистая оболочка губ, десен бледно-розовые гладкие, блестящие. Носовые отверстия - слизистая бледно-розовая, сухая, истечений нет, проходимость хорошая. Ушные раковины без изменений, наружный слуховой проход чистый. Анус - закрыт, слизистая оболочка бледно-розовая. Шерсть удерживается хорошо, шерстный покров блестящий. Кожа эластичная, подкожная клетчатка хорошо выражена, желтоватого цвета, эластичная. Мышцы красноватого цвета, хорошо развиты, сухожилия и связки белого цвета, эластичные, прочные. Конфигурация костей и суставов не нарушена. Положение органов грудной и брюшной полостей: анатомически правильное. Жидкости в грудной и брюшной полостях нет. Проходимость глотки и пищевода не нарушена. Сердце в объеме не изменено. В полостях сердца содержится незначительное количество несвернувшейся крови, эндокард гладкий, блестящий. Легкие от бледно-розового до красного цвета, неравномерно окрашенные, дольчатость выражена хорошо. Селезенка не увеличена в объеме, края острые, продолговатой формы, упругой консистенции, красно-коричневого цвета. Печень не увеличена в размере, края острые, форма не изменена, консистенция плотная, цвет вишневый. Желудок заполнен кормовыми массами. Слизистая оболочка желудка не гиперемирована, без кровоизлияний. Слизистая оболочка тонкого и толстого отделов кишечника без изменений. Почки бобовидной формы, темно-коричневого цвета, в околопочечной клетчатке содержится умеренное количество жира, капсула отделяется легко, граница между корковой и мозговой зонами выражена. Мочевой пузырь пустой или переполнен мочой светло-желтого цвета, слизистая оболочка бледно-розового цвета. Половые органы без отклонений. У самцов семенники упругой консистенции, находятся в полости мошонки, имеют эллиптическую форму. У самок яичники и матка в норме. Головной мозг не отечен, мозговое вещество упругой консистенции, без кровоизлияний.
Среднесмертельная доза (ЛД50) для соединения I-4 на крысах выявлена не была, поскольку при введении соединения I-4 в дозе 2000 мг/кг не наблюдалось 50% гибели животных. Таким образом, проведенные исследования показали, что соединение I-4 при внутрижелудочном введении в дозе 2000 мг/кг не вызывает никаких отклонений в основных показателях жизнедеятельности крыс и существенно менее токсично (минимум в 1.5 раза), чем моксифлоксацин, для которого величина ЛД50 на крысах при внутрижелудочном введении составляет 1320 мг/кг, причем для моксифлоксацина наблюдались ряд побочных эффектов, таких как, нарушение двигательных функций, одышка, понос [Е. von Keutz, G. 
. Preclinical safety evaluation of moxifloxacin, a novel fluoroquinolone // J. Antimicrob. Chemother. - 1999 - V. 43 - P. 91-100].
Таким образом, из описанных выше примеров конкретного осуществления заявленного технического решения можно сделать вывод, что заявителем получены новые фторхинолоны на основе 4-дезоксипиридоксина, обладающие высокой антибактериальной активностью и низкой токсичностью.
Заявленное техническое решение соответствует критерию «новизна», предъявляемому к изобретениям, так как из исследованного уровня техники не выявлены технические решения, обладающие заявленной совокупностью отличительных признаков, обеспечивающих достижение заявленных технических результатов.
Заявленное техническое решение соответствует критерию «изобретательский уровень», предъявляемому к изобретениям, так как не является очевидным для специалиста в данной области науки и техники.
Заявленное техническое решение соответствует критерию «промышленная применимость», т.к. может быть реализовано на любом специализированном предприятии с использованием стандартного оборудования, известных отечественных материалов и технологий.
Claims (6)
- Соединения фторхинолонового ряда общей формулы (I), обладающие антибактериальной активностью,
- ,
- где R1 =; R2 = H; R3 =
,
- R1 = C2H5; R2 = H; R3 =,
- R1 = C2H5; R2 = F; R3 =,
- R1 =; R2 = OCH3; R3 =
.
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| RU2016149174A RU2634122C1 (ru) | 2016-12-14 | 2016-12-14 | Фторхинолоны на основе 4-дезоксипиридоксина |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| RU2016149174A RU2634122C1 (ru) | 2016-12-14 | 2016-12-14 | Фторхинолоны на основе 4-дезоксипиридоксина |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| RU2634122C1 true RU2634122C1 (ru) | 2017-10-24 |
Family
ID=60153989
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| RU2016149174A RU2634122C1 (ru) | 2016-12-14 | 2016-12-14 | Фторхинолоны на основе 4-дезоксипиридоксина |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| RU (1) | RU2634122C1 (ru) |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| RU2713932C1 (ru) * | 2019-10-31 | 2020-02-11 | федеральное государственное автономное образовательное учреждение высшего образования "Казанский (Приволжский) федеральный университет" (ФГАОУ ВО КФУ) | Соединения фторхинолонового ряда на основе производных пиридоксина, обладающие антибактериальными свойствами |
Citations (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| SU993818A3 (ru) * | 1978-08-31 | 1983-01-30 | Оцука Фармасьютикал Ко,Лтд (Фирма) | Способ получени производных пиперазинилбензогетероциклических соединений или их кислотно-аддитивных солей |
| EP1813610A1 (en) * | 2004-11-17 | 2007-08-01 | Wakunaga Pharmaceutical Co., Ltd. | Novel pyridonecarboxylic acid derivatives or salts thereof |
-
2016
- 2016-12-14 RU RU2016149174A patent/RU2634122C1/ru active
Patent Citations (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| SU993818A3 (ru) * | 1978-08-31 | 1983-01-30 | Оцука Фармасьютикал Ко,Лтд (Фирма) | Способ получени производных пиперазинилбензогетероциклических соединений или их кислотно-аддитивных солей |
| EP1813610A1 (en) * | 2004-11-17 | 2007-08-01 | Wakunaga Pharmaceutical Co., Ltd. | Novel pyridonecarboxylic acid derivatives or salts thereof |
Non-Patent Citations (1)
| Title |
|---|
| Wang, Kang-Min и др.: "Design, synthesis and antibacterial evaluation of novel fluoroquinolone and its derivatives", ;Asian Journal of Chemistry, 2014, 26(1), стр. 209-215. * |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| RU2713932C1 (ru) * | 2019-10-31 | 2020-02-11 | федеральное государственное автономное образовательное учреждение высшего образования "Казанский (Приволжский) федеральный университет" (ФГАОУ ВО КФУ) | Соединения фторхинолонового ряда на основе производных пиридоксина, обладающие антибактериальными свойствами |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| Foroumadi et al. | Synthesis and antibacterial activity of levofloxacin derivatives with certain bulky residues on piperazine ring | |
| EP2678319B1 (en) | Antibiotic tolerance inhibitors | |
| US10517865B2 (en) | 2-pyridone antimicrobial compositions | |
| CN110818648B (zh) | 一种具有三氮唑侧链的截短侧耳素衍生物及其制备方法和应用 | |
| JPH05508868A (ja) | キノリン、ナフチリジンおよびピリドベンゾキサジン誘導体 | |
| Chai et al. | Synthesis and in vitro antibacterial activity of a series of novel gatifloxacin derivatives | |
| EA013244B1 (ru) | 8-МЕТОКСИ-9Н-ИЗОТИАЗОЛО[5,4-b]ХИНОЛИН-3,4-ДИОНЫ И РОДСТВЕННЫЕ СОЕДИНЕНИЯ В КАЧЕСТВЕ ПРОТИВОИНФЕКЦИОННЫХ СРЕДСТВ | |
| WO2014180182A1 (zh) | [1,2,4]***并[4,3-a]吡啶类衍生物，其制备方法或其在医药上的应用 | |
| TW200533340A (en) | Rifamycin analogs and uses thereof | |
| JP2022025116A (ja) | 抗菌性化合物 | |
| US10759810B2 (en) | Antibacterial agents based on ciprofloxacin derivatives | |
| KR20210046015A (ko) | 염증성 장 질환의 치료를 위한 신규 의약 | |
| BRPI0911991B1 (pt) | Derivados de 5-hidroximetil-oxazolidin-2-ona para o tratamento de doenças intestinais bacterianas | |
| WO2010093341A1 (en) | C-7 isoxazolinyl quinolone/naphthyridine derivatives useful as antibacterial agents | |
| RU2634122C1 (ru) | Фторхинолоны на основе 4-дезоксипиридоксина | |
| WO2008094203A2 (en) | Polar ester prodrugs of heterocyclic hybrid antibacterial compounds and salts thereof | |
| TW304196B (ru) | ||
| EP0726269B1 (en) | Quinolinecarboxylic acid derivatives and salts thereof | |
| RU2713932C1 (ru) | Соединения фторхинолонового ряда на основе производных пиридоксина, обладающие антибактериальными свойствами | |
| CN111527093B (zh) | 抗菌杂环化合物及其合成 | |
| Sharma et al. | Synthesis and antibacterial evaluation of novel fluoroquinolone derivatives | |
| Shtyrlin et al. | Synthesis and biological evaluation of fluoroquinolones containing a pyridoxine derivatives moiety | |
| WO2023198076A1 (zh) | 一种环肽类化合物及其应用 | |
| WO2017177828A1 (zh) | 新型噁唑烷酮-氟喹诺酮衍生物及用途 | |
| JENA et al. | Synthesis, Biological Evaluation, Molecular Modeling, and Docking Studies of Ciprofloxacin Derivatives |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| QB4A | Licence on use of patent |
Free format text: LICENCE FORMERLY AGREED ON 20180418 Effective date: 20180418 |