JPH03223289A - チエノキノリン誘導体、チエノナフチリジン誘導体およびそれらの塩 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 産業上の利用分野 本発明は優れた抗菌活性および抗ａ瘍活性を示ず新規チ
ェノキノリン誘導体、チエノナフチリジン誘導体および
それらの塩に関する。

発明の開示 本発明の化合物は、文献未配σの新規化合物であって、 下記一般式 ［式中、ＲＩは低級アルキル基、ハロゲノ低級アルキル
基、低級アルケニル基、シクロアルキル基または置換基
を有していてもよいフェニル基を意味し、 Ｒ２は水素原子、ハロゲン原子、アミノ基。

水酸基またはメチル基を意味し、 Ｒ３はシアノ基、カルバモイル基、Ｎ−モノもしくはＮ
、Ｎ−ジ低級アルキルカルバモイル基、低級アルコキシ
カルボニルμ、アシル基、ニトロ基、トリフルオロメチ
ル基または複索環基を意味し、 ＡはＣ−Ｙまたは窒素原子を意味し、ここにＹは水素Ω
子、ハロゲン原子、メチル基。

シアノ基または低級アルコキシ基を意味し、Ｘはハロゲ
ン原子を意味し、 Ｚはハロゲン原子を意味するか、または下記式（イ）、
（ロ）または（ハ）で表わされる基（イ）　　　　　　
　　　　　　　　　　　（ロ）　　　　　　　　　　　
　　　　　　　（ハ）を意味し、ここに Ｒ４およびＲｅは水素原子、低級アルキル基またはアシ
ル基（該アシル基はハロゲン障子で置換されていてもよ
い）を意味し、Ｒｓ＋　ＲｅおよびＲＩｏは同一または
異なって水′Ｉｉｉ原子、低級アルキル基またはハロゲ
ノ低級アルキル基を意味し、 Ｒ７は水素際子、ハロゲン側子、低級アルキル基、ヒド
ロキシ低級アルキル基、水＋９１！基。

アミ７１＆、モノもしくはり低級アルキルアミ７基、モ
ノもしくはジ（ハロゲノ低級アルキル）アミノｊ＆、ア
ミノ低級アルキル基またはモノもしくはジ低級アルキル
アミノ低級アルキル基を意味し、 Ｒｉは水素原子、ハロゲン原子、低級アルキル基または
低級アルコキシ基を意味し、ｍは１または２を意味し、 ｎはａ４または５を意味する。］ で表わされるチェノキノリン誘導体、チエノナフチリジ
ン誘導体およびそれらの塩である。

本明細書において、［ハロゲン原子」としては、例えば
フッ素、塩素または臭素が挙げられる。「低級アルキル
］としては、例えばメチル、エチル。

プロピル、インプロビル、ブチル、ｔ−ブチル等が挙げ
られる。「低級アルケニル」としては例えばビニル、ア
リル、１−プロペニル、インプロペニル等が挙げられる
。「シクロアルキル」としては、例えばシクロプロピル
、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル等が
挙げられる。「置換基を有していてもよいフェニル」に
おける置換基としては、例えばハロゲン、ヒドロキシ、
ニトロ、アミノ等が挙げられる。、「低級アルコキシ」
としては、例えばメトキシ、エトキシ、プロボキシ、ブ
トキシ、ｔ−ブトキシ等が挙げられる。

「複索環基」としては、酸素原子、窒素原子の如きヘテ
Ｏｎ子を少くとも１個含む飽和または不飽和ａｔ＜化合
物、例えばアゼチジン、ピロリジン。

ピペリジン、ピペラジン、モルホリン、ピリジン。

ピロール、イミダゾール、チアゾール、トリアゾール、
テトラゾール、チアジアゾール等から誘導される基が挙
げられる。これらの複素環基は、例えばハロゲン、低級
アルキル、低級アルコキシ。

アミノ、ニトロ等の置換基を有していてもよい。

「ハロゲンで置換されていてもよいアシル」としては、
例えばホルミル、アセチル、プロピオニル。

ブチリル、インブチリル、ピバ１１イル、トリフルオロ
アセチル、クロロアセチル等が挙げられる。

本発明の化合物の塩としては、例えば塩酸、す／酸等の
無機酸との塩：酢酸、乳酸、シュウ酸。

コハク酸、メタノスルホン酸、マレイ／酸、マロン酸、
クルコン酸等の有機酸との塩；アスパラギン！ｌｌ　　
グルタミン酸等の酸性アミノ酸との塩が挙げられる。

一般式（１）で表わされる化合物は、下記式で表わされ
るケト型として存在することもあり、このような互変異
性体も本発明の化合物に包含される。

本発明の化合物は水和物としても存在し得る。

このような形のものも当然本発明の化合物に包含される
。

本発明の化合物には、不斉炭素原子を有するものが含ま
れ、それらは光学活性体として存在し得る。従って、こ
れらの光学活性体は本発明の化合物に包含される。

さらにまた、本発明化合物の中には、複数の不斉炭素原
子を有するものがあり、それらは異なる立体異性体とし
て存在し得る。これらの立体異性体もまた本発明の化合
物に包含される。

本発明化合物の製造法について以下に説明する。

（１）本発明の化合物は、下記一般式 （式中、Ｒは低級アルキル基を意味し、Ｒ１゜Ｒ２，Ｒ
３，Ａ、　ＸおよびＺは前掲に同じ。）で表わされる化
合物を塩基の存在下に閉環せしめることにより製造する
ことができる。

本反応は酪料化合物（ＩＩ）をメタノール等のアルコー
ル順、ニー１ル、１，２−ジメトキシエタン。

テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジメチルホルムアミ
ド、ジメチルスルホキシド、Ｎ−メチルピロリドン等の
不活性溶媒あるいはこれらと水との混合ＩＢ媒中、水酸
化ナトリウムや水酸化カリウム等の水酸化物、炭酸ナト
リウムや炭酸カリウム等の炭階塩、フブ化カリウム、水
素化ナトリウム。

ナトリウムエト４シト、カリウム【−ブトキシド。

ブチルリチウム、トリエチルアミン、１，８−ジアザビ
シフＯ［ａ４０］　−７−ウｙデセ７　（ＤＩＩＵ）の
如き塩基の存在下に０〜１５０℃で撹拌することにより
実施できる。

本反応で使用される厄科化合物（ＩＩ）は、可能ならば
、反応に関与しないアミノ基を保護した形で用い、反応
後常法によりその保護基を除去してもよい。保護基とし
ては、反応によって形成される本発明の化合物の構造を
破壊することなく除去し得るものであれば如何なるもの
でもよく、ペプチド、アミノ酸、核酸、あるいはβ−ラ
クタム系化合物の化学の分野で保護基として通常用いら
れている保ＮＩ＆が使用される。好ましい保護基として
は、例えばアセチル、トリフルオロアセチルエトキシカ
ルボニルの如き易加水分解性基、またはべ／ジル基がそ
の例として挙げられる。

原料化合物１１）は新規化合物であり、下記−般式 （式中、 Ｒ，Ｒ１，Ｒ２，Ａ、　ＸおよびＺは前掲に同じ。） で表わされる化合物に、一般式 ％式％（） （式中、Ｘｔはハロゲン原子を意味し、Ｉｚ３は前掲に
同じ。） で表わされる化合物を反応させることにより製造するこ
とができる。

本反応は、原料化合物（ＩＩＩ）と（ＴＶ）とを溶媒中
塩基の存在下に０〜１５０℃で撹拌することにより実施
できる。溶媒および塩基としては、前記の閉環反応で挙
げたのと同じものが用いられる。

従って、化合物（Ｉｌｌ）を出発原料として、化合物（
１１）を単離することなく、本発明の化合物（Ｉ）を製
造することも可能である。

（２）Ｚがハロゲン醪子以外の基である本発明の化合物
は、下記一般式 （式中、Ｘ２はハロゲン原子を意味し、Ｒ＋。

Ｒ２，Ｒ３，ＡおよびＸは前掲に同じ。）で表わされる
化合物に、一般式 （） （式中、Ｚ゛は前！２Ｚの定義におけるハロゲン原子以
外の基を意味する。） で表わされる化合物を反応させることにより製造するこ
とができる。

本反応は不活性溶媒中、１０〜１８０　”Ｃにおいて、
原料化合物（Ｖ）と（Ｖｌ）とを１０分〜２４時間撹拌
することにより実施できる。

溶媒としては、例えばジメチルホルムアミドジメチルス
ルホキシド、エタノール、メタノールアセトニトリル、
水、クロロホルム、ピリジン等が挙げられる。これらの
溶媒は単独であるいは混合して使用してもよい。

本反応は酸受容体の存在下に原料化合物（Ｍｌ）を原料
化合物（Ｖ）に対して当量ないじゃ％−過剰量使川用て
行うのが一般的であるが、原料化合物（Ｖｌ［）を過剰
に用いて酸受容体としての役割を兼ねさせてもよい。

酸受容体としては、例えばトリエチルアミン。

ジメチルアニリン、ジイソプロピルエチルアミノ。

１．８−ジアザビシクロ［５，４，０］−７−ウノデセ
ン（ＤｎＵ）、　　ピリジンの如き打機塩基、水酸化ナ
トリウムや水酸化カリウム等の水酸化物、炭酸ナトリウ
ムや炭酸カリウム等の炭酸塩、■炭酸ナトリウムや重炭
酸カリウム等の重炭酸塩等が挙げられる。

本反応で使用される原料化合物（Ｖｌ＞は、可能ならば
、前記方法（＋＞で述べたのと同様に、反応に関与しな
いアミ７基を保護した形で用い、反応後常法によりその
保、４ＪＪを除去してもよい。

原料化合物（Ｖ）は前記方法（１）により製造すること
ができる。

このようにして製造される本発明の化合物は、常法に従
い単離、精製される。単離、精製条件によって塩の形や
遊離の形で得られるが、これらは目的に応じて相互に変
換され、目的とする形の本発明の化合物が製造される。

本発明の化合物の立体異性体は通常の方法、例えば分別
結晶、クロマトグラフィ分離等により互いに分離するこ
とができる。なお、特定の立体配置を有する原料化合物
を用い、上記方法によって対応する特定の立体配置を有
する本発明の化合物を製造することもできる。

本発明の化合物の光学異性体は、公知の方法を連用する
ことによって分ｍすることが可能である。

発明の効果 かくして得られる化合物（１）およびその塩はいずれも
新規化合物であり、優れた抗菌活性を示すので、抗菌剤
として価値あるものである。また化合物（１）およびそ
の塩は優れた抗ｉｌ瘍活性を示すので、抗ａｍ剤として
も有用である。本発明の化合物は、辷トおよび動物用医
葦はもちろんのこと、魚病薬、農薬、食品の保存剤等と
しても使用することが可能である。

次に本発明の化合物の抗菌活性および抗■瘍活性につい
て、以下にデータを挙げる。

試験例　１ 最少発育阻止濃度（ＭＩＣ：μｇ／ｍｌ）をＣｈｅｍｏ
ｔｈｅｒａＰｙ、　２９巻１号７９頁（１９８１年）に
記載の方法に学じて測定した。結果を表１に示す。

（以Ｆ余白） 表１ 試験管内における抗菌作用 ：　　スタフィロコッカス・１９レウス　２０９Ｐ（Ｓ
、　　ａｕｒｅｕｓ　　２０９Ｐ　　ＪＣ−］）。

：　　エンエリシγ・コリ　ＮＩＨＪ　　ＪＣ−２（Ｅ
、　　ｃｏｌｉ　　ＮＩＨＪ　　ＪＣ−２）。

ＪＣ Ｃ：　　ニジＩリシ７・コリ　Ｐ−５１２０８（Ｅ、ｃ
ｏｌｉ　　Ｐ−５１２０８） Ｄ　°　　ン］−Ｆ量ナス・エルギノーザ　１２（Ｐ、
　　ａｅｒｕｇｉｎｏｓａ　　１２）０″実施２２の化
合物をｎ味する（以ド同じ）。

試験例　２ １　Ｘ　１０６個のＰ−３８８細胞を６〜８週令のＤＩ
ＩＡ／２マウスの腹腔内に移植し、移植７日目の腹水か
ら細胞を採集した。採集した細胞をイーグル最少必須培
地で１回洗浄後、同じ培地に懸濁し、ｌＸｌ０７細胞／
ｍｌの細胞浮遊液を調製した。この細胞浮遊液０．１　
ｍｌを６週令の口ＤＦ＋雌性マウス（１群７匹）の腹腔
内に移植し、移植翌日（１日目）と５日目に、本発明の
化合物を０．２％カルポキシメヂルセルロースナトリウ
ムに懸濁した懸濁液を１日１回腹腔内投与した後、３０
日間マウスの生死をＵｉ察した。本発明化合物投与群の
各個体の生存日数より、投与群にあける平均生存口数（
Ｔ）を求めた。一方、非投与群の平均生存口数（Ｃ）を
求め、 ［（Ｔ−Ｃ）　／Ｃ］　Ｘ１００　（％）より延命率（ Ｌ Ｓ：％） を算出した。結果を表２に示す。

本発明の化合物は、試験管内および動物実験において優
れた抗菌活性と広い抗菌スペクトルを示すばかりでなく
、抗Ｍｍ活性をも示す。本発明の化合物はまた、良好な
安全性を示す。

本発明の化合物をヒトに抗菌剤または抗Ｈ瘍剤として使
用する場合、その投与量は、年令９体重。

症吠、投与経路等により異なるが、１日当り５鴫〜５ｇ
を１回ないし数回に分けて投与することが推奨される。

投与経路は経口、非経口のいずれでもよい。

本発明の化合物は原末のままでもよいが、通常製剤用担
体と共に調製された形で投与される。その具体例として
は、錠剤、液剤、ノＪプセル剤、顆粒剤、細粒剤、散剤
、シロップ剤、注射剤、軟膏剤等が挙げられる。これら
の製剤は常法に従って調製される。経口用製剤坦体とし
ては、デンプン。

マンニット、結晶セルロース、　ＣＭＣＮａ、　水、エ
タノール等の製剤分野において常用され、かつ本発明の
化合物と反応しない物質が用いられる。注射用担体とし
ては、水、生理食塩水、グルフースｆＢ液、輸液剤等の
注射剤の分野で常用される担体が挙げられる。

また、上記の液剤および軟膏剤は、耳昌咽喉科や眼科に
おける治療においても使用されつる。

実施例 次に実施例および参考例を挙げて本発明化合物の製造法
につきさらに具体的に説明する。

参考例　１ １−シクロプロピル−２−シア７メチルチオーａ７−ジ
フルオロ−し４−ジヒドｏ−４−オキソキノリ／−３−
カルボン酸エチル： 公知化合物１−シクロプロピル−ａ７−ジフルオロ−２
−メルカプト−１，４−ジヒドロ−４−オキソキノリ７
−３−カルボン酸エチル９７５■に１ＭＸ炭酸ナトリウ
ム２５２　ｍｇ、　プロモアセトニトリル番３７　ｍｇ
、テトラヒドロ７ラン２０１１および水４０１の混合物
を室温で３０分撹拌する。水冷しながら反応液にｌθ％
塩８１２■１を加えて酸性とし、析出する結晶を濾取す
る。水およびエタノールで順次洗浄した後乾燥して、目
的物１．０２　ｇを得る。

ｍ、　ｐ、　１０２〜１６４℃。

対応する原料化合物を用い参考例１と同様に反応処理し
て、次の参考例ａ３の化合物を得る。

参考例　２ １−シクロプロピル−２−カルバモイルメチルチオ−ａ
７−ジフルオロ−１，４−ジヒドロ−４−オキソキノリ
ン−３−カルボ／酸エチル：ｍ、ｐ、１５１〜１５３℃
。

参考例　３ １−シクロプロピル−２−エトキシカルボ二ルメチルチ
オ一１７−ジフルオＣｊ−１，４−ジヒドロ＝４−オキ
ソキノリン−３−カルボン酸エチル二ｍ、　ｐ、　１６
９〜１７１℃。

参考例　４ １−シクロプロピル−６，７，８−）リフルオロ−２−
（２−ピリジルメチルチオ）−１，４−ジヒドロ−４−
オキソキノリン−３−カルボ／ｌ！Ｉエチル：ｌ−シク
ロプロビルーａ　７．８−トリフルオロ２−メルカプト
−１，４−９ヒドロ−４−オキソキノリ／−３−カルボ
ン酸エチル２．９５ｇに炭酸水素ナトリウム　１．８２
ｇの水（４５ｍｌ）溶液および２−クロロメチルビリジ
ン塩酸塩１．７７ｇのテトラヒドロフラ’　（３５−１
）溶液を加え、７０℃で３０分加熱撹拌する。テトラヒ
ドロ７ランを減圧で留去し、残った水層に１０％塩酸を
加えて酸性とした後クロロオルムで抽出する。抽出液を
乾燥した後減圧で濃縮乾固し、残渣にｎ−ヘキサンとジ
イソプロピルエーテルを加える。析出する結晶を濾取し
て目的物３．７８ｇを淡黄色結晶として得る。

ｍ、　９．１４８〜１５２℃。

実施例　１ ９−シクロプロピル−８，７−９フルオロ−３−ヒドロ
キシ−４９−ジヒドロ−４−オキソチェノ［λ３−ｂ］
キノリ／−２−カルボニトリル：１−シクロプロピル−
２−シアノメチルチオａ７−ジフルオロ−１，４−ジヒ
ドロ−４−オキソキノリン−３−カルボｉ＠エチル３６
４１ナトリウム　１６８■ｇ．テトラヒドロフラン　１
０−１および水３０■１の混合物を６０℃で３０分加熱
撹拌する。反応液を１０％塩酸で酸性とし、析出する結
晶を濾取する．水およびエタノールで順次洗浄した後乾
燥して、目的物２９３１ｇを得る。

ｍ．　ｐ．　３００℃以上。

対応する原料化合物を用い実施例１と同様に反応処理し
て、次の実施例２．３の化合物を得る。

実施例　２ ９−シクロプロピル−Ｇ、７−ジフルオｃｊ−３ヒドロ
キ７−４．９−ジヒドロ−４−オキソチェノ［２，３−
ｂ］キノリン−２−カルボキサミド：ｍ、　ｐ、　：１
１００℃以上 実施例　３ ９−シクロプロピル−６，７−ジフルオロ−３＝ヒドロ
キシ−４，９−ジヒドロ−４−オキソチェノ［２，３−
ｂ］キノリン−２−カルボン酸エチル＝ｍ、　９．２３
７〜２３９°Ｃ３ 実施例　４ ９−シクロプロピル−ａ７．８−）リフルオロ３−ヒド
ロキシ−２−（２−ピリジル）−，１，９−ジヒドロ−
４−オキソチエｚ［２，３−ｂｌキノリノ゛ ｌ−シクロプロピル−Ｇ＋７．８−）リフルオロ−２−
（２−ピリジルメチルチオ）−１，４−ジヒド【１−４
−オキソキノリノ−３−カルボン酸エチル３．８４１７
のテトラヒドロフラノ（６０■１）溶液に６０％水素化
ナトリウム４２番■ｇを加えて室温で３０分撹拌する１
反応液を減圧で濃縮し、残渣に水と１０％塩酸を加えて
酸性とする。析出する結晶を濾取して、目的物３．２３
ｇを黄色結晶として得る。

ｍ、　ｐ、　２９３〜２９９℃（分解）。

対応するｕ料化合物を用い実施例４と同様に反応処理し
て、次の実施例５．６の化合物を得る。

実施例　５ ９−シクロプロピル−６，７−ジフルオロ−３−ヒドロ
キシ−２−（４−ピリジル）−４，０−ジヒドロ−４−
オキソチェノ［２，３−ｂｌキノリン：ｍ、　ｐ、　３
００℃以上。

実施例　６ ９−シクロプロピル−８，７，８−）リフルオロ−３−
ヒドロキシ−２−（４−ピリジル）−４，９−ジヒドロ
−４−オキソチェノ［２，３−ｂ］キノリン：　ｍ、　
９．３００℃以上。

参考例　５ ５−アミ／−１−シクロプロピル−ａ７−ジフルオロ−
２−メルカプト−１，４−ジヒドロ−４−オキソキノリ
ン−３−カルボン酸エチル：５−（Ｎ−アセチルベンジ
ルアミノ）−１−シクロプロピル−へ７−ジフルオロ−
２−（ｐ−メトキシベンジルチオ）−１，４−ジヒドロ
−４−オキソキノリン−３−カルボ／ａエチル１．２ｇ
にアニソール１．０８ｇ、　　）リフルオロ酢酸９．１
ｇおよびトリフルオロメタ／スルホ７ＦＩＩ１．５ｇを
加えて４時間加熱還流する０反応液を減圧で濃縮乾固し
、残渣に２％苛性ソーダ水溶液３０■１を加えクロロホ
ルムで洗浄する。水層を１０％塩酸で酸性とし、りｏ　
ｒｔホルムで抽出する。抽出液を減圧で濃縮し、残渣に
ｎ−ヘキサ／とイソプロピルエーテルを加え、析出する
結晶を濾取して、目的物０．５４ｇを得る。ｍ、　ｐ、
　８７−９１°Ｃ１ 参月例　６ １−シクロプロピル−７−り１０−６−フルオｕ−２−
メルカプト−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−１，８−
ナフチリジ／−３−カルボｙｆｌｌエチル：＋１１　２
．８−ジクロロ−５−フルオロニコチノイル酢酸エチル
５．０４ｇをジオキサン１２０■１に溶かし、これに１
．１当量の粉末苛性ソーダを加えて室温で１時間撹拌す
る。この反応液にシクロプロピルインチオシアナ−）１
．９６ｇを加えて１時間撹拌した後、さらに塩化ｐ−メ
トキシベンジル３．１ｇを加えて室温で２７時間撹拌す
る０反応液をカラムクロマトグラフィで精製して、２−
（λ６−ジクロロー５−フルオロニコチノイル）−３−
シクロプロピルアミノ−３−（ｐ−メトキシベンジルチ
オ）アクリル酸エチル５．４３ｇを淡黄色の油仕切とし
て得る。

■上記化合物５．２７ｇをアセトニトリル５０１に溶か
す。これに炭酸カリウム１．７５ｇを加えて７時間加熱
還流し、ｌ−シクロプロピル−７−クロロ−６−フルオ
ロ−２−（Ｐ−メトキシベンジルチオ）−１，４−ジヒ
ドロ−４−オキソ−１，８−ナラチリジノ−３−カルボ
ン酸エチル２．１ｇを得る。

ｎ−ヘキサン−酢酸エチルから再結晶する。

ｍ、　９．１５０〜１６１℃。

（３）上記化合物本、１６ｇにアニソール７．７７ｇ、
　　）リフルオロ酸１１１３０．７ｇおよびトリフルオ
ロメタンスルホ／酸１．３５ｇを加え、室温で１３時間
撹拌する。反応液を減圧で濃縮乾固し、残渣に２％苛性
ソーダ水溶液＋２０　ｉｆを加えてクロロホルムで洗浄
する。水層を１０％塩酸で酸性とした後、りＯＵｊホル
ムで抽出する。抽出液を減圧でａ縮し、残渣にｎ−ヘキ
サンを加えて析出する結晶を成取し、目的物２．３２ｇ
を得る。ｍ、　ｐ、　３００℃以上。

実施例　７ ９−シクロプロピル−６，７−ジフルオロ−３ヒドロキ
シ−４，９−ジヒドロ−４−オキソチェノ［２，３−ｂ
］キノリ／−２−カルボニトリル１−７クロプロピルー
６．７−ジフルオロ−２メルカプト−１，４−ジヒドｃ
ｊ−４−オキツキ／リン−３−カルボ／ｌｌｊ！１エチ
ル３．２５ｇ、　ｉｎ炭酸リすリウム２．５２ｇ　、　
ブロモアセトニトリル３．７１．テトラヒドロフラ１５
０１および水８０１の混合物を６０℃で１時間加熱撹拌
する。水冷しながら反応液にｌθ％塩１１３ｍ１を加え
て酸性とし、析出する結晶を濾取する。水およびエタノ
ールで順次洗浄した後乾燥して、目的物２．９９　ｇを
白色結晶として得る。　ｍ、　ｐ、　３００℃以上。

実施例　８〜２１ 対応する原料化合物を用い実施例７と同様に反応処理し
て、表３および表４の化合物を得る。

（以下余白） 表−旦 （以下余白） 実施例　２２ ９−シクロプロピル−６−フルオロ−３−ヒト【１キシ
−７−（４−メチル−１−ピペラジニル）４．９−ジヒ
ドロ−４−オキソチェノ［２，３−ｂ］キノリ／−２−
カルボニトリル： ９−シクロプロピル−Ｑ７−ジフルオロ−３ヒドロキシ
−４，９−ジヒドロ−４−オキソチェノ［２，３−ｂ］
キノリン−２−カルボニトリル９５５■ｇ、Ｎ−メヂル
ピベラジン　１．５ｇおよびピリジノ５０１の混合物を
９０℃で８，５時間加Ｏｒ２けする。

反応液を減圧で濃縮乾固し、残渣にイソプ１ピルエーテ
ルーエタ／−ル混液（１：　１）を加える。析出する結
晶を鑵串し、エタノールで洗１事する。この結晶を２８
％アンモニア水と室温で１時間撹けする。結晶をｄ取し
、水およびエタノールで順次洗浄した後乾燥して、目的
物０１２１ｇを淡黄色結晶として得る。ｍ、　ｆ）、　
２７０〜２７４°Ｃ（分解）。

実施例　２３ ７−（３−アミ／−１−ピロリジニル）−！］ンクロプ
ロビル−６−フルオ【Ｊ−３−ヒト「１１．ン−４，９
−’）ｋ：、Ｖロー４−ｔ＋ソｆｘ／　［２，３−ｂ］
キノリ７−２−カルボキサミド： ９−シクロプロピル−８，７−ジフルオロ−３−ヒドロ
キシ−４９−ジヒドロ−４−オキソチェノ［２，３−ｂ
］キノリ７−２−カルボキサミド５０番−ｇ、３−アミ
ノピロリジン６４５　ｍｇおよびピリジノ３０１１の混
合物を９０℃で２６時間加熱撹拌する０反応液を減圧で
濃縮乾固し、残渣にエタノールを加えて析出する結晶を
濾取する。この結晶を２８％アンモニア水２０票１に竪
濁し、室温で１時間撹拌する。結晶を濾取し、水および
エタノールで順次洗１＞シた後乾燥して、目的物２［１
７ｍｇを白色結晶として得る。ｍ、　９．３００℃以上
実施例　２４ ９−シクロプロピル−６−フルオロ−３−ヒドロキシ−
７−（１−ピペラジニル）−４，９−ジヒドロ−４−オ
キソチェノ［２，３−ｂ］キノリ／−２−カルボ／酸エ
チル： ９−シクロプロビルーへ７−ジフルオロ−３−ヒドロキ
シ−４，９−ジヒドロ−４−オキソチエ／［２，３−ｂ
］キノリ／−２−カルボｙＦｌｌエチル２５６■ｇ、無
水ピペラジン３０１■ｇおよびピリジンＩＯ■１の混合
物を９０℃で１．５時間加熱撹拌する。

反応液を実施例２２と同様に処理して、目的物１Ｂ［ｉ
　Ｉｇを淡黄色結晶として得る。

ｍ、　ｐ、　２１２〜２１５℃。

実施例　２５ ２−アセチル−９−シクロプロピル−６−フルオロ−３
−ヒドロキシ−７−（ｌ−ピペラジニル）−チェノ［ス
３−ｂ］キノリン−４（ｔ）１１）−オ／ ２−アセチル−９−シクロプロピル−６，７−ジフルオ
【ノー３−ヒドロキン−チェノ［２，３−ｂｌキノリン
−４（９１１）−オノ２３（ｉ　ｍｇ、無水ピペラジ７
３０１　ｍｇおよびビリジ／９１の混合物を９０℃で８
時間加熱撹拌する。反応液を実施例２２と同様に処理し
て、目的物２２３　Ｂを白色結晶として得る。ｍ、　ｐ
、　３００℃以七 対応する原料化合物を用い、 実施例２２〜２ と同様に反応処理して、 表５〜７の化合物を得る。

表−ｉ（続き） 表−」−（続き） 表−旦 （以下余白） 表−１−（続き） １１（Ｉ！き）

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼ ［式中、Ｒ＿１は低級アルキル基、ハロゲノ低級アルキ
   ル基、低級アルケニル基、シクロアルキル基または置換
   基を有していてもよいフェニル基を意味し、 Ｒ＿２は水素原子、ハロゲン原子、アミノ基、水酸基ま
   たはメチル基を意味し、 Ｒ＿３はシアノ基、カルバモイル基、Ｎ−モノもしくは
   Ｎ，Ｎ−ジ低級アルキルカルバモイル基、低級アルコキ
   シカルボニル基、アシル基、ニトロ基、トリフルオロメ
   チル基または複素環基を意味し、 ＡはＣ−Ｙまたは窒素原子を意味し、ここにＹは水素原
   子、ハロゲン原子、メチル基、 シアノ基または低級アルコキシ基を意味し、Ｘはハロゲ
   ン原子を意味し、 Ｚはハロゲン原子を意味するか、または下記式（イ）、
   （ロ）または（ハ）表わされる基▲数式、化学式、表等
   があります▼（イ） ▲数式、化学式、表等があります▼（ロ） ▲数式、化学式、表等があります▼（ハ） を意味し、ここに Ｒ＿４およびＲ＿９は水素原子、低級アルキル基または
   アシル基（該アシル基はハロゲン原子で置換されていて
   もよい）を意味し、 Ｒ＿５、Ｒ＿６およびＲ＿１＿０は同一または異なって
   水素原子、低級アルキル基またはハロゲノ低級アルキル
   基を意味し、 Ｒ＿７は水素原子、ハロゲン原子、低級アルキル基、ヒ
   ドロキシ低級アルキル基、水酸基、アミノ基、モノもし
   くはジ低級アルキルアミノ基、モノもしくはジ（ハロゲ
   ノ低級アルキル）アミノ基、アミノ低級アルキル基また
   はモノもしくはジ低級アルキルアミノ低級アルキル基を
   意味し、 Ｒ＿８は水素原子、ハロゲン原子、低級アルキル基また
   は低級アルコキシ基を意味し、 ｍは１または２を意味し、 ｎは３、４または５を意味する。］ で表わされるチエノキノリン誘導体、チエノナフチリジ
   ン誘導体およびそれらの塩。