SU993818A3 - Способ получени производных пиперазинилбензогетероциклических соединений или их кислотно-аддитивных солей - Google Patents

Description

где R, R2 имеют указанные значени  j. гЯлоген, Сх)-С4-алкилсул1 фонилокси- или С -С -арилсульфонилоксигруппа; А - оксигруппа или СН R(, R-j ; R-j - Н или С -С -алкил, подвергают взаимодействию с соединением общей формулы HN lj-K3 X, где Rj имеет указанные значени , с последующим выделением целеврго пр дук.та в свободном виде или в виде со ли или гидролизом и выделением целе вого продукта в свободном виде или в виде соли. Группа формулы может существовать не только в виде енола-4-окси-1 -нафтиредин-Зкарбонильной группы, но и в виде кето-изо мера, -оксо-1,дигидро-1,5-нафтири дин-3 карбонильной группы. Эти таутомеры составл ют часть изобретени . Услови  проведени  предлагаемого способа могут €ыть вариированы в шир ких пределах температур (100-250°С, лучше 1 0-200 0) и давлений (1-10 ат в течение ч) и об)1чно включают использование инертного растворител . Обычно используют эквимол рные количества реагентов, предпочтительно используют 1-5 моль соединени  И на моль соединени  II. Примеры подход щих инертных раств рителей включают воду, низшие спиртЫ такие как метанол, этанол, изопропанол и другие, ароматические угле вод о роды, такие как бензол, толуол, ксилол , и другие npocTbje эфиры, такие как тетрагидрофуран, диоксан, диглим .(диметиловый эфир диэтиленгликоль) и другие, диметилсульфоксид, диметил формамид, гексаметилфосфортриамид и подобные, причем предпочтительны диметилсульфоксид , диметилформамид и гексаметилфосфортриамид. Указанную реакцию можно проводить в присутствии акцептора кислоты, вз  того обычно в эквимол рном количестве , предпочтительно 1-2 моль на моль соединени  II. В качестве акцепторов кислоты могут быть использованы гидроокиси щелочных металлов, такие как гидроокись натри  или кали , карбонаты щелочных металлов, такие как карбонат натри  или кали , п дрокарбонат натри  или кали , третичные амины, такие как пиридин, хинолин, триэтиламин. Исходные бензогетероциклические соединени  формулы II (А-ОН) частично  вл ютс  описанными соединени ми, или получаютс  известными способами. Соединени  формулы J, в которой А  вл етс  группой СНР, может быть ПО;; лучено реакцией соединени  формулы П, где А-ОН, с ароматическим гетероциклическим соединением, содержащим третичный атом азота,-или триапкиламином, и анионо-донорным соединением в среде инертного раствор нтел  с г оследующим гидролизом полученного соединени  в подход щем растворителе в отсутствии или в присутствии кислоты и или щелочи как катализатора. Примерами подход щих ароматических гетероциклических соединений, содержащих третичный.атом азота,  вл ютс  незамещенный пиридин или алкилпиридины , такие как пиколин, лутидины, хинолин и алкилхинолины, такие как хинальдин, лепидин и т.п. Примеры подход щих триалкиламинов включают триалкиламины, содержащие 1-6 атомов в каждом алкильном фра|- менте, например триметиламин, триэтиламин , трипропиламин, триизопропиламин и т.п. Примеры анионо-донорного соединени  включают такие соединени , которые могут отдавать ион галогена, такой как ион иода, брома хлора, или такие соединени , которые могут отдавать сульфатный, фосфатный ион или перхлоратный ион, например серна , фосфорна , перхлорна  кислоты. В этой реакции в качестве инертного растворител  могут быть использова„у такие низшие спирты как метанол. этанол, изопропанол, такие ароматические углеводороды как бензол, толуол , такие простые эфиры как тетрагидрофуран , диоксан, диглим, диметилсульфоксид ,. диметилформамид, гексаметилфосфортриамид , пиридин. Третичные азотсодержащие ароматические гетероциклические соединени  или триалкиламины и анионодопорные соединени  используютс  с избытком, по отношению к соединению формулы Ц предпочтительнъ в количестве 1-2 мол на моль.Реакцию обычно, провод т при текпературе от комнатной до 120°С, предпочтительно при 50 100°С в течение от 30 мин до 6 ч. Гидролиз, полученного соединени  может проводитьс  в среде растворите л  В:отсутствии или в присутствии Ки лоты или основани  как катализатора, предпочтительно в присутствии такого катализатора. В качестве щелочного катализатора могут использоватьс  гидроокиси щелочных металлов, такие как гцдроокис натри , кали , гидроокиси щелочноземельных металлов, таких как кальций , гидроокись аммони , а также кар бон аты этих мет алло в и аммо н и . Гидролиз можно также проводить в водной среде в присутствии триалкиламина, такого как низший триалкиламин, например триэтиламин, триметиламин. Примерами растворител , который может использоватьс  в этой реакции  вл етс  метанол, этанол, изопропано бензол, толуол, тетрагидрофуран, диоксан , диглим, вода, пиридин, диметилсульфоксйд , диметилформамид, гексаметилфосфортриамид. Гидролиз может обычно проводитьс  при 150°С, предпочтительно при 80120°С , в течение от 30 мин до 6 ч. Гидролиз может,быть ускорен добавлением низшего спирта. Соединени  формулы 1 могут образовывать фармацевтически приемлемые соли с кислотами. Приемлемые кислоты которые могут использоватьс  дл  образовани  солей, могут быть органиче кими или неорганическими кислотами, например сол ной кислотой, серной, азотной, бромистоводородной, фосфорНой , уксусной, щавелевой, малоновой,  нтарной, малеиновой, фумаровой,  блочной , миндальной, этансульфокислотой , п-толуолсульфокислотой и др. Соединени , получае(1е согласно предлагаемому способу, и их соли про вл ют высокую противомикробную активность против грамм-положительных и грамм-отрицательныхбактер в широком диапазоне при низких конЦент раци х. Они обнаруживают особенно сильную противобактериальную акти.вность по отношению к микроорганизмам Streptococcus, Pseudomonus, Enterobacter и другим, против которых обычные синтетические антибактериальные агенты не эффективны или лишь незначительно эффективны. Кроме того, они про вл ют высокую противобактериальную активность против кишечных палочек, стафилококков и других , которые йвл ютс  ocнoвны м причинами инфекционных заболеваний, а также  вл ютс  эффективныки против Serratia, Krebsiella и других,которые , как стало недавно известно, , также вызывают инфекционные заболевани , и, следовательно, они очень полезны в клиническом отношении. Соединени  формулы 1  вл ютс  полезными не только вследствие того, что они характеризуютс  широким противомикробным спектром действи  и сильной активностью, но также В1шду того, что они не обнар.уживают снижени  противомикробной активности, а скорее про вл ют тенденцию увеличени  такой активности в присутствии сыворотки. Это дает основание предполагать , что соединени , получаемые согласно предлагаемому способу, могут обнаруживать сильную противомикроб- , ную активность в крови.. Оральна  токсичность соединений гораздо ниже по сравнению с эффективной оральной дозировкой их. Предлагаемые соединени  про вл ют отличную противомикробную активность по отношению к тем бактери м, которые устойчивы или приобрели устойчивость к обычьым антибиотикам, аким как , пенициллин, цефалоспорин, ампициллин, стрептомицин, эритромицин, канамицин, налидиксинова  кислота и другие и могут быть превращены в производные пенициллановой кислоты. Элементарный анализ обычно осуществл ют при 70-80С при пониженном давлении 1-2 мм рт.ст. в течение 6 Ч с использованием в качестве осушител . Пример 1.19,2г 8-хлор-6 ,7 дигидро-1 -оксо-:1Н,5Н-бёнзо( j) хинолизин-2-карбоновой кислоты и 35,5 г пиперазина внос т в 350 Мл безводного диметилсульфоксида, и смесь нагревают на масл ной бане при 170-180°С в течение 6 ч при перемешивании . После завершени  реакции растворитедь удал ют при пониженном давении . К остатку добавл ют 500 мл

79

воды, и рН смеси довод т до 2 с последующим отфильтровыаанием водонерастворимых веществ. Фильтрат концентрируют до 100 мл при пониженном давлении и подщелачивают (рН 9) водным раствором гидроокиси натри . После экстрагировани  водно-щелочного раствора хлороформом (удал ют растворимые в хлороформе вещества) воднощелочной раствор оставл ют сто ть до выпадени  кристаллов, которые отфильтровывают . Кристаллы, полученные таким образом, раствор ют в 10 мл 10 -ного водного раствора гидроокиси натри , раствор обрабатывают активированным углем-и довод т рН до 8 водным раствором сол ной кислоты, выпавшие кристаллы отфильтровывают и промывают водой. Перекристаллизаци  кристаллов из диметилфврмамида дает 6,5 г 8-(1-пиперазинил)-6 ,7-Дигидро-1-оксо-1Н,5Н-бензо(ij) хинолизин-2-карбоновой кислоты в виде белых игл, т.пл. 2б7-2б8°С.

Вычислено,вес.гС 52, Н 7,0; N 10,90.

Найдено,вес.%: С 52,91; Н 6,78;

N 10,73.

6,Ц г 8-{1-пиперазинил)-6,7-Дигидро-1-оксо-1Н ,5Ь1-бензо(г j )хинолизин-2-карбоновой кислоты суспендируют в 50 мл воды и добавл ют 15 мл сол ной кислоты. После фильтрации воду отгон ют и получают5,6 г хлоргидрата 8-(1-пиперазинил)6,7-ДИГидро-1-ОКСО-1Н ,5Н-бензо(|j) хинолизин-2-карбоновой кислоты в виде белых кристаллов неопределенной формы с т.пл.ЗОО°С

Вычислено, вес.: С 55,51; Н 7,02; N 11 ,42. ,

,ЭзМзНС1

Найдено, вес.|: С 55, Н 6,0; N 10,57.

Пример 2. 19,5 г 8-хло|э-5-метил-6 ,7 дигидро-1-оксо-1Н,5Н-бензо {ij)хинолизин-2-карбоновой кислоты и 35,5 г пиперазина внос т в 350 мл безводного диметилсульфоксида и смесь нагревают на масл ной бане при 170 180С в течение 6 ч при перемешивании . Обработку реакционной смеси осуществл ют таким же образом, как в примере 1, Получают 5,3 г хлоргидрата 8-(1-пипepaзинил)-5-мeтил-6,7-Дигидpo-l-oкco-1 Н,5Н-бензо(|j)хинолизин-2-карбоновой кислоты в виде бе8

лых .кристаллов неопределенной формы с т.пл, 300°С.

Вычислено, весД: С 5б,б2; Н 6,33 N 11 ,0.

2°Найдено , вес.: С 5б,71;.Н 6,33;. N 11,00.

3,8 г 8-(l-пипepaзинил)-5-мeтил-6 ,7Дигидpo-1-oкco-1H,5H-бeнзo( i j) хинолизин-2-карбоновой кислоты-хлоргидрата внос т в 100 мл воды и добав.л ют 1 Н. водный раствор гидроокиси натри  с последующим нагреванием смеси до образовани  однородного раствора . . Раствор подкисл ют (рН 8 разбавленной сол ной кислотой и получают 3,1 г 8-(1-пипepaзинил)-5-мeтил-6 ,7 дигидро-1-оксо-1Н 5 5Н-бензо (ij)xинoлизин-2-карбоновой кислоты в виде бесцветных игл с т.пл. 26k-26 f

Вычислено, вес.: С 66,03 Н 6,47; N 12,84.

Найдено, вес.%: С 65,90; Н 6,41;

N 12 /89.

Пример 3. Таким образом, как в примерев2, получают 8-(1-пиперазинил )-9-фтор-5-метил-6,7-дигидро-1-оксо-1Н ,5Н-бензо(i j)хинолизин-2-карбоновую кислоту, т.пл. 2бО-2б1°С. (белые ромбоэдрические кристаллы из диметилформамида )(.

Пример 4. 4,О г 8-хлор-6 ,7 Дигидро-1-оксо-1Н,5Н-бензо (ij) хинолизин-2-карбоновой кислоты и 4,6 г N-метилпиперазина внос т в 10 мл безводного диметилсульфоксида

и смесь нагревают на масл ной бане при 150-160°С в течение 8 ч при перемешивании . После завершени  реакции растворитель и избытокN-метилпиперазина удал ют при пониженном давлении, смесь метанола и диэтилового эфира добавл ют к остатку до образовани  осадка, который отдел ют фильтрованием и промывают диэтиловым эфиром. Полученные кристаллы суспендируют в 20 мл сол ной кислоты и нерастворимые вещества удал ют фильтрованием. Фильтрат очищают хроматографией на колонке с использованием Амберлита LH-20 (торговое наименование продукта фирмы Токио Органик Кемикал Индастриз Лтд) (элюент:вода, этанол ). Перекристаллизаци  элюата из диметилформамида дает 1,0 г 8- (4-метил-1-пиперазиНИЛ)-6,7-дигидро-1-оксо-1Н ,5Н-бензо(i j)хинолизин999 -2-карбоновой кислоты в виде светложелтых пластинок с т.пл. 278-280 , Вычислено, %: С 66,03j Н б, N 12,8Ц. C,8Hj,Q.,N3 Найдено, %: Вычислено, вес.: С Н 6,7 № 12,8й. Найдено, весД; С Ц,03; Н 6,2; N 12,85. П р и м е р 5. , г 8,10-дихлор-б , 7 Аигидро-1 -оксо-1 Н ,5Н-бензо (ij) хинолизин-2 карбоневой кислоты и ,5 г пиперазина добавл ют к 10 мл безводного диметилсульфоксИда и смес нагревают на масл ной бане при 1бО170°С в течение 7 ч при перемешива-. ним. Обработка реакционной смеси таким же образом, как в. примере k, да ет О ,9 хлОргидрата 8(1-пиперазинил) -10-хлор-6,7-ди гидро-1-бксо-1Н,5Нб нзо{ij )хинолизин-2-карбоновой кислртых в гвиде белых кристаллов неопределей|4ой форны. с т. пл. ЗОО С. Вычис/ йо, вес. С 50 ,76 , Н 5,26 N 10,(5. QjySiS. С1 vHC Найрно; вес.%: С 50,68; Н 5, N10,3;:: . ; -/- П м.е р ы 6-14. Таким же образом , как в примерах 1-5, получают соединени , показанные в табл. 1 , Данные элементного анализа соединений приведены в табл. 2. П р и м .е :р 15. 19 1 г Й-{л-roлyo cyльфoнилoкcй)-6, 7 Дигидро-1-оксо-1Н ,5Н-бензо(iJ) хинолизин-2-карбоно вой кислоты и 12,9 г пиперазина добавл ют к 200 мл безводного диметилсульфоксида и смесь нагревают в авто клаве в токе азота при давлении 10 а и температуре 150-1б О С в течение 18ч при перемешивании. После завершёни  реакции растворитель и избыток пиперазина удал ют при пониженном да лений к остатку добавл ют смесь метанола и этанола. Образовавшийс  осадок отфильтровывают и промывают диэтиловым эфиром. Полученные кристаллы суспендируют в смеси 200 мл воды и kO мл сол ной кислоты а нерастворимые вещества отдел ют фил ьтров анием . Филь тр ат ней тр апи зупт насыщенным-водным раствором бикарбона та натри  и очищают колоночной хроматографией с использованием Амберлита UH-20 элюент : вода, этанол . Пере10 кристаллизаци  элюата из диметиЛформт амида дает 2,7 г 8-(1-пиперазинил)-6 .7-диг идро-1-оксо-1И,5Н-бензо(i j) хинолизин-2-карбоновой кислоты в виг де белых игл с т.пл. 2б7-278 С. Пример 16. 20,0 г 8-(п-нитробензолсульфонилокси )-6,7 дигидро-1-оксо-1Н- 5Н-бензо (| j)xинoлизин-2-кapбоновой кислоты и 12,9 г пиперазина ввод т в 200 мл безводного диметилсульфоксида и смесь нагревают в автоклаве в атмосфере азота при 10 атм при 150-1бО°С в Течение 17ч при перемешивании. Обработка таким же с разом, как в примере 15, дает 2,1 г 8-(1-пиперазинил)-6,7-ДИГИДРО-1-окср- 1Н-,-5Н-бензо (I j) хинолизин-2-карбоновой кислоты в виде белых игл с т.пл. 2б7-2б8°С. П р и м-е р 17. IS,. г 8-мeтaнcyльфoнилoкcи-5-мeтил-6 ,7-Дигидpo-l-оксо-1 Н ,5Н-бензо (I )хинолизин-2-карбоновой кислоты и 12,9 г пиперазина ввод т в 200 мл безводного диметилсульфоксида и смесь нагревают в автоклаве в токе эзота при 8 атм температуре 170-l80°C в течение 20 ч при перемешивании. Обработке таким же образом, как в примере 15, дает 1 ,7 г хлоргидрата 8-(1-пиперазинил)-5-метил-6 ,7-ДИГИДРО-1 -оксо-1Н,5Н-бензо (ij)хинолизин-2-карбоновой кислоты в виде белых кристаллов неопределенной формы с т.пл. 300 С. П р и м е р 18. 18,5 8-бёнзолсульфонилокси-6 ,7 Дигидро-1-оксо-1Н ,5Н-бензо {i j) хинолизин-2-карбоновой кислоты и 12,9 г пиперазина добавл ют к 200 мл безводного диметилсульфоксида .и смесь нагревайт в автоклаве в токе азота при 10 атм температуре 160-170°С при перемешивании в течение 20 ч , Обработка таким образом, как в примере 16, дает 1 ,5 г 8-(2-пиперазинил )-6,7 Дигидрр-1-оксо-1 И,5Н-бензо (|)хинолизин-2-карбоновой кислоты в виде белых игл с т.пл. 2б7-2б8°С. Пример 19. 20,7 г 8-1о-метоксибензолсульфонилокси )-5-метил-6 ,7-Дигидро-1-оксо-1Н,бензо(ij)хинолизин-2-карбоновой кислоты и 12,9 г пиперазина ввод т в 200 мл безводного диметилсульфоксида и смесь нагревают в автоклаве в атмосфере азота при давлении 10 атм и температуре 150-1бО°С в течение 18 ч при перемешивании. Обработка по способу, описанному в при11993 мере 17 дает 2,5 г 8-(1-пиперазинил -5 мети1Т-6,7 Дигидра-1-оксо-1Н,5Нбензо-{ij )хинолизин-2-карбоновой ю слЪты в виде белых кристаллов неопре . деленной формы с т.пл. Примеры 20-26. Таким же обра зом, как в примерах , получают соединени , показанные в.табл. 3. Пример 27. 20 мл диметилсульфоксида добавл ют к смеси 3 г 9-хлор-6-оксо-1,2-дигид ро-б11-пирроло (,1-ij)хинолин-5-карбоновой кислоты и 6 г безводного пиперазина и смесь нагоевают на масл ной бане при lAO-lSO C в течение 6 ч. После завершени  реакции -растворитель удал ют из смеси при пониженном давлении и к остатку добавл ют 50 мл воды дл  его растворени . Раствор встр хивают со 100 мл хлороформа и водный слой отдел ют и обрабатывают активированным углем Водный раствор подкисл ют 10%-ной сол ной кислотой и фильтруют Фильтрат снова обрабатывают активирог25 ванным углем с последующим концентри рованием. Добавление этанола к концентрату приводит к образованию крис таллов, которые перекристаллизовывают из смеси этанола и воды, получают 1 .г хлоргидрата 9(1-пиперазинил)-6-ОКСО-1 ,2-д1 гидро-6Н-пирроло(3, 2,1 ij)хинолин-5-карбоновой кислоты в ви де светло-желтых игл с т.пл. Вычислено, вес.: С 7,12; Н 6,38 М 10,31. . Найдено, вес.%: С 7,23; Н 6.,09; N 10.10. Пример 28. 20 мл диметилсульфоксида добавл ют к смеси 1,6 г 9-хлор-2-метил-6-оксо-1,2-дигидро-бН-пирроло (3,2,1 -i j)хинолин-5-карбоновой кислоты и 3 г безводного пиперазина и смесь, нагревают на масл ной бане при 1АО-150°С в течение 6 ч. После завершени  реакции растворитель удал ют из смеси при пониженном давлении и к остатку добавл ют 50 мл воды дл  его растворени . Раствор встр хивают со 100 мл хлороформа , водный слой отдел ют и обрабатывают активированным углем. Водный раствор подкисл ют 10%-ной сол ной кислотой и фильтруют. Фильтрат снова обрабатывают активированным уг лем с последующей концентрацией. Добавление этанола к концентрату вызывает образование кристаллов, которые 12 перекристаллизовывают из смеси этаноле и воды, получают 0,9 г хлоргидрата 9-(1-пиперазинил)-2-метил-6-оксо-1 ,2-дигидро-6Н-пирроло(3,2 ,1-ij) хинолин-5-карбоновой кислоты в виде светло-желтых игл с т.пл. 2б9273 С (разложение). Вычислено, вес.: С 55,51;.Н 6,02; (МП,42. c gO N Hce-H o ) Найдено, вес.: С 55,7; Н 5,98,N 11,29. . Пример 29. 1-хлор-7а ,8,9 ,10,11 ,11 а-гексагидро-4Н-пи ридо(3,2,1-tkГ apбaзoл-4-oкco-5-кapбоновой кислоты смешивают с 5 г безводного пиперазина и 53 мл диметилсульфоксида и смес-ь нагревают при на масл ной бане в течение k ч при перемешивании. После завершени  реакции растворитель удал ют при пониженном давлении. К остатку добавл ют 200 мл воды и 200 мл хлороформа и после встр хивани  водный СЛОЙ Отдел ют. После доведени  рН до 3 водный слой фильтруют. Фильтрат обрабатывают активированным углем и концентрируют , получают светло-желтый осадок. Осадок промывают небольшим количеством воды и сушат, получают 1,3 г хлоргидрата 1-(1-пиперазинил)7а ,8,9,10,11,11а-гексагидро-4Н-пиридо (3,2,1-jk)кapбaзoл- -oкco-5-кapбoновой кислоты с т.пл. 289-29 °С (разложение ). Вычислено, вес.: С 5,12; Н 6,76; N 9,7. -СгоН.ГэОз СЬЗНгО Найдено, вес.%: С 53,77,Н .6,95; N 9,18. Пример 30. Стади  а. 3 г иода и 20 мл пиридина добавл ют к г 8-(1-пиперазинил)-5-мети -2-ацетил-6 ,7-ДИГидро-1 -оксо-1Н,5Нбензо (ij)xинoлизинa и смесь нагревают при в течение 1 ч. После завершени  реакции выпавшие в осадок кристаллы отдел ют фильтрованием и промывают 10 мл холодного пиридина и 10 мл метанола, получают 8-(1-пиперазинил ) -5-метил-6 ,7-ДИГИДРО-1-оксо-1Н ,5Н-бензо(1J)хинолизин-2-карбонилметилпиридиний-иодид .. Стади  Ъ. Продукт, полученный на стадии ( , внос т в 50 мл метанола и к смеси добавл ют 50 мл водной гидроокиси натри , смесь нагревают с обратным холодильником в 1395 течение 1 ч. После завершени  реакции метанол удал ют отгонкой при пониженном давлении с последующим доведением рН концентрата до 7 С помощью 1 н. сол ной кислоты, получают 1,8 г 8-(1-пиперазинил)-5 метил-6,7-дигидро-1 -оксо-1 Н-;5Н-бензо (i j) хинолизин-2-карбоновой кислоты в виде бе цветных игл с т.пл. 2б4-2б5 С. Полученное соединение превращают с помощью сол ной кислоты в хлор гидрат 8-0-пиперазинил)-5 метил-6, гидро-1-оксо-Т Н,5Н-6екзо(i j)хинолизин-2-карбоновой кислоты в виде белы кристаллов неопределенной формы с т.пл. 300°С. Пример 31. Таким же образом как в примере 30, получают 8- 1-пипе разинил)-6,7-ДИГИДРО-1-оксо-1Н,5Нбензо (i j)хинолизин-2-карбоновую кислоту в виде белых игл с т.пл. 2672680с . П- р и м е р 32. Таким же образом как в примере 30, получают S- t-Me-. тил-1-пиперазинил)-6,7-дигцдро-1-оксо-1Н ,5Н-бензо(i j)хинолизин-2-карбоновую кислоту в виде светло-желтых пластинок, т.пл. 278-280,. Пример 33 i Таким же как в примере 30, получают, хлоргидрат В-(1-пипёразинил)-10-хлор-6, гидро-1-оксо-1Н,5Н-бензо( i j )-2-карбоновой киcлoт l в виде белых кристал лов неопределенной формы с т.п . . П р и м е р 3. Таким же образом как в примере 30, получают 8-( -бензоил-1 -пиперазинил)-6,7 дигидро-1-ок со-1Н,5Н-бензо(ij)xинoлизин-2-кapбo:новую кислоту в виде белых игл с т.пл. 300°С. Пример 35. Аналогично тому, как описано в примере 30, получают 8-(Ц-бензил-1-пиперазинил)-6, гид ро-1-oкco-1H,5H-бeнзo{ij)xинoлизин-2-карбоновую кислоту в виде светложелтых чешуек с т.пл. 27 -27В°С Пример 36. Таким же образом как в примере 30, получают хлоргидрат 9(1 Пиперазинил)-2-метил-6-оксо-1 ,2-дигидро-6Н-пирроло(3,2,1-1j) хинолин-5-карбоновой кислоты в виде светло-желтых игл с т.пл. 2б9-273С (разложение). Пример 37. Аналогично тому, как описано в примере 30, получают хлоргидрат 9-(1-пиперазинил)-6-оксЬ-1 ,2-дигидро-6Н-пирроло 3,2,1т И хинолин-Зкарбоновой кислоты в виде светло-желтых игл с т.пл. . Пример 38. Так же, как в примере 30, получают хлоргидрат 1- . (1-пиперазинил)-7а,8,9,10,11,11а-гексагидро- Н-пиридо (3,2,1 - i k) карбазол- -оксо 5 карбоновой кислЪты с т.пл. 289-29 °С (разложение). Пример 39. Реакцией 8,9-дихлор-5-метил-6 , гидро-1-оксо-1Н, 5H-бeнзo(j)xинoлизин-2-кapбoнoвoй кислоты с пиперазином, 1 метилпиперазином , 1-этилпиперазином или -формилпиперазином в услови х примера 1 получают-следующие соединени : 8-(1-пиперазинил)-9-хлор-5-метил-6 , гидро-1-оксо-1ti,5Н-бензо (i j) хинолизин-2-карбоновую кислоту в виде белых ромбических кристаллов с т.пл. 2 6-247С; i. Гидрохлорид 8-(1-пиперазинил -9-хлор-5 метил-6 ,7-дигидро-1-оксо-1Н ,5Н-бензо(1j)хинолизин-2-карбоновой кислоты (моногидрат) в виде белых аморфных кристаллов с т.пл. 306-307 (разложение после почернени ); 8-(4-метил-1-пиперазинил)-9-хлор-5-метил-6 ,7-Дигидро-1-оксо-1Н,5Н-бензо (Ij)xинoлизин-2-карбоновую кислоту в вцде белых ромбических кристаллов с т.пл. 292-293 С; Гидроиодид 8-(4-этил-1-пиперази- НИЛ )-9-хлор-5-метил-6,7-ди гидро-1-ок .со-1Н,5Н-бензо(ij)xинoлизин-2-кapбoновой кислоты (моногидрат) в виде белых ромбических кристаллов с т.пл.271 272°С; 8- С -формил- -пиперазинил)-9 хлор-5 метил-6 ,7 ДигидрЬ-1-оксо-1Н-5Нбензо (|j)xинoлизин-2-кapбoнoвyю кислоту в виде белых ромбических кристаллов с т.пл. 2б2-2б5 С. Пример 0. .Аналогично методике примера 1 из 8-хлор-5-метил-6 ,7-ДИГИДРО-1-оксо-1Н,5Н-бензо(i j) хинолизнн-2-карбоновой кислоты взаимодействием с 1-формилпиперазином получают 8-(4-фор 1л-1-пиперазинил)-5-метил-6 ,7-ди гидро-1 -ОКСО-1Н ,5Н-бёнзо (1j)xинoлизин-2-кapбoнdвyю кислоту в виде белых ромбических кристаллов с ,т.пл. выше . Пример. Смесь 1 ,8 г -фтор-8-хлор-5-метил-6,7-дигидро1-QKCO-1Н ,5Н-бензо (i j) хинолизи1:«-2 арбоновой кислоты, 36 мл М-метилпиперазина и 15 мл гексаметилфосфорриамида нагревают в течение 4 ч при 99 150-160°С, После окончани  реакции растворитель удал ют -упариванием при пониженном давлении и остаток промывают 10 мл этилацетата. Полученные кристаллы смешивают с 100 мл воды и уксусной кислотой и довод т рН до А. Нерастворившиес  продукты удал ют фильтрацией, фильтрат обрабатывают а тивированным углем и концентрируют при пониженном давлении. Остаток сме шивают с 20 мл воды и раствор довод т до ,рН 9 с помощью 10%-ного водного раствора гидроокиси натри , после чего экстрагируют 80 мл хлороформа По ле этого экстракт сушат безводным сульфатом натри  и концентрируют, затем остаток очищают с.помощью хроматографии (силикагель Вако-С-200, торгова  марка -продукта компании Вако Януаку) с использованием смеСи (9:1) хлороформа с метанолом в качестве элюента, что дает 0,8 г 8-(А-метил-1 пиперазинил )-9-фтор-5-метил-6 ,7-ди гидро-1-о ксо-1Н,5Н-бензо (i j )хинолизин-2-карбоновой кисло.ты в виде белых ромбических кристаллов с т.пл. 2б2-2бЗ°С. I . . П р и м е |э A2i Смесь 3 г 9-фтор-8-бром-5-метил-6 ,7-Ди гидро-1-оксо-1Н ,5Н-бензо(i j)xинoлизин-2-кapбoнoвoй кислоты, г безводного пиперазина и 30 мл гексаметилфосфортриамида нагревают в токе аргона в тече ние 5 ч при 150-160 С..После заверше ни  реакции растворитель удал ют при пониженном давлении и к остатку добавл ют 20 мл этилацетата. Выпавшие кристаллы отфильтровывают, затем раствор ют в 300 мл воды, после чего уксусной кислотой довод т рН до Ц, После добавлени  к раствору активированного угл  и фильтрации, раствора фильтрат концентрируют.при понижен- : ном давлении. Перекристаллизаци  пол ченных кристаллов из смеси изопропанол/вода (2:1) дает 2,7 г гидробромида 8-(1-пиперазинил)-9-фтор-5 метил-6 ,7-дигидро-1-оксо-бензо (i j ) хиноли зи Н- 2-карбоновой кислоты в виде ромбических кристаллов с т.пл. 300°С. Вычислено, весД: С 8,б5; Н 5 ,18 N 9,. С,вН,Л C F-HBr-HjO Найдено, вес %: С 8,53; Н 5,11; N9,32. Пример . 8-( -мети л-1-пиперазинил )-9-фтор-5-ме тил-6,7-дигид16 po-1-oKco-IH,5Н-бензо(j)xинoлизин-2-карбоновую кислоту добавл ют к бромистоводородной кислоте и растворитель удал ют отгонкой при понищеинон давлении. Перекристаллизаци  остатка из смеси изопропанол/вода 2:1 дает гидробромцд 8-(4-метил-1-пиперазинил ) -9-фтор-5-метил-6, 7-Дигидро- 1 -оксо-1Н,5Н-бенз(i j)хинолизин-2карбоноврй кислоты (моногидрат) в виде белых ромбических кристаллов с т.пл. 298-299 С (с разложением). Пример kk. Аналогично методике примера 27 8,9-дихлор-2-метил-6-оксо-1 ,2-ди гидро-бН-пиррол(3,2,1ij ) хинолин-5-карбоновую кислоту ввод т вомозаимодействие с пиперазином, 1-метилпиперазином 1-формилпиперазином или 1-ацетилпиперазином и получают следующие соединени : 8- хлор-9- (1 -пиперазинил)-2 -метил-6-оксо-1 ,2-диг идро-бН-пиррол (3,2,11J ) хиноли н-5- карбоновую кислоту в виде бледно-желтых ромбических кристаллов .пл. 258-2бО С; 8-хлор- 9- (-метил-1 -пиперазинил )-2-метил-6-оксо-Т ,2-дигидро-6Н-пиррол i 3,2,1- 1j Гхинолин-5-карбоновую кислоту в виде бледно-желтых кристаллов с т.пл.. 273-2764; 8-хлор-9- ( -ощетил-Т-пиперазинил -2-метил-6-ОКСО-1,2-дигидро-6Н-пиррол 13,2,1-ij) хинолин-5-карбоновую кислоту; 8-хлор-9-(-формил-1-пиперазинил)-2-метил-6-оксо-Т ,2-дигидро-бН-пиррол (3,2,1-ij)хинолин-5-карбоновую кислоту . Пример З. Аналогично примеру 27 8-фтор-9-фтор 9-иод-2-метил-6-оксо-1 ,2-ди гидро-бН-пиррол (3,2,1-ij)xинoлин-5-кapбoнoвyю кислоту ввод т во взаимодействие с пиперазином , 1-метилпиперазином или 1-формилпиперазином и получают следующие соединени : 8-фтор-9-(1-пиперазинил)-2-метил-6-ОКСО-1 ,2-дигидро-бН-пиррол (3,2,1-Ij)xинoлин-5-кapбoнoвyю кисло8-ФТОР-9- (-метил-1-пиперазинил )-2-метил-6-оксо-1 ,2-дигидро-6Н-пиррол (3,2,1-fj)xинoлин-5-кapбoнoвyю кислоту в виде белых ромбических кристаллов с т.пл. 8-ФТОР-9- (f -формил-1-пиперазинил)-2-метил-6-оксо-1 ,2-дигидро-бН-пиррол (3,2,1 -ij)xинoлин-5-кapбoнoвyю кислоту. П р и м е. р 6. 9 фтор-8-бром-5-метил-6 ,7-дигидрр-1-оксо-1Н,5Нбенз (I j )хинолиэин-2-карбоновую кисл ту ввод т во взаимодействие аналоги но методике примера 1 с 1-формилпип разином, 1-ацетилпиперазином, l-npo пионилпиперазинон или 1-этилпипераз ном и получают следующие соединени  8- (4 -форми л-1 -пи пера 3 ими Л) - 9 фто -5-метил-6,7-дигидро-1-оксо-1Н,5Н-бенз (1) хинолизин-2-ка.рбоновую ки лоту в виде белых ромбических кристаллов с т.пл. выше 300°С; 8- (4-ацетил-1 -пиперазинил) -5-метил-6,7 Дигидро-1-оксо-1Н,5Н-бенз (i j)хинолизин-2-карбоновую кис лоту в виде белых ромбических крист лов с т.пл. 8-(А-пропионил-1-пипёразинил)-9-фтор-5-метил-6 ,7 дигидро-1-оксб-1 Н,5Н-бенз (i j )хинолизйн-2-(арбоновую кислоту в виде белых ромбически кристаллов с т.пл. 272-27 °С; 8-(-этил-1-пиперазинил)-9 Фтор-5 метил-6 ,7 Диг 1ро-1-оксо-1Н,5Н-бенз (i j)хинолизин-2-карбоновую кис лоту в виде белых ромбических:, кристаллов с т.пл. 253-255°С. Противомикробна  активность испы тываемых соединений определ лась по методу .серийного разбавлени  на ага ровой пластинке, данные испытаний приведены в табл. Образец каждого из микроорган измов культивировали так, чтобы попул ци  организма была 1 х 10 клеток на мл и 1 X 10 клеток на мл (котора  получалась разбавлением указан ных выше 1 X 10 клеток/мл). Г Escherichla Coli NIHY. 2: Escherichia Col MIHY Yc-2 (IFO 1273). 3. Klebsiella pneunxaniae. k Klebsiella pneumonlae ST-101. 5. Proteus rettger NiH 96. 6.Proteus niorgani И D Kono. 7.Proteus Vulgar is It D OX-19. 8.Enterobacter acrogenes IFO 12979. 9.Enterobacter cloacae. 10.Yersinia enterocolitica 0-3. 11.Yersina enterocolitica 0-3. 12.Hafnia alvei IFO 3731. 13... Pseudomonas aeruginosa E-2. Pseudomonas aeruginosa NCTC 15- Pseudomonas aeruginosa ATCC. 16.Pseudomonas maltophilia IFO 12692. 17.Pseudomonas putida IFO 13696. 18.Salmonella typhi 0-901 (NCTC 8393). . 19.Shigella Son.nei EW 33. 20.Serattia marcescens IFO . 21.Bacillus subtilis PCI 219. 22.Staphylococcus aureus FDA 23.Streptococcus pyogenes 11 D Cook. 2.. Streptococcus pneumonia Type I. 25.Streptococcus pneunrania Type И. 26.Streptococcus pneunrania Ту-; ре 11 I. 27.Streptococcus pyogenes I I D S-23. 28.Corinebacterium diphteriae. Испытываниемые соединени  A.8-(1-пиперазинил)-5-метил-6,7 -дигидро-t-OKCO-1H,5H-6eH3o(ij)xMHOлизин-2-карбонова  кислота - гидрохлорид . B.8-(1-пиперазинил)-6,7-ДИГидро-1-оксо-1Н ,5Н-бензо(13)хинолизин-2карбонова  кислота - гидрохлорид. C.9(1 пиперазинил)-2-метил-6-оксо-1 ,2-дигидро-бН-пирроло (3,2,1 -i j) хинолин-5-карбонова  кислота - гидрохлорид . 0. 1-(1-пиперазини.п)-7а,8,9,10,11, 11 а-г«ксагидро- -оксо- Н-пиридо (3,2,1 -ik)карбазол-5-карбонова  кислота - гидрохлорид. (сравнение). Ьэтил-1 , -дигидро-, -7-метил- -оксо-1 ,8-нафтирцден-З-карбонова  кислота (налидиксинова  кислота ). (сравнение). 9-фтор-5-метил-6,7-дигидро- .l -оксо-1 Н ,5Н-бензо (i j) хиноизин-2-карбонова  кислота (флюехин ). G / 9 хлор-2гМетил (сравнение) 6-оксог1,2-дигидро-бН-пирроло (Зr2,1-ij)i инoлин-5-кapбoкcилaт нати , Н,ч (1«-ацетил (сравнение). L L v , 1-пиперазинил)-6,7-дигидpo-l-oкco1H75H-бeнзo ( j)xинoлизин-2-кapбoкcмидo -2-фeнилaцeтaмидo 3 , 3-димеил 7 оксо-|-тиа-1газабицикло (3,2,0) ептан-2-карбонова  кислота. 199 (сраанение). (1-пиперазинил )-6 ,7-Дигидро-1-оксо-1Н,5Н-бензо ( I j )хинолизин-2-карбоксам1Здо}-2-фенилацетамидо -3 , метил-7-оксо- t-тиа-1-азабицикло- 3 ,2,0)гептан-2-ка бонова  кислота. J.(4-метан (сравнение . с сульфонил-1-пиперазинил)-6,7 Дигидро-1-оксо-Ш ,5Н-бензо(1))хинолизин-2-карбоксамидоЗ-2-фенилацетамидо -3 ,3-диметил-7-оксо-Ц-тиа 1-азабицик ло(3,2,0)гептан-2-карбонова  кислота . X (сравнение). (-пиперазинил )7б,7 Дигидро-1-оксо-1 Н,5Н-бензо (i j)xинoлизин-2-кapбoкcaмидoJ-2-фeнилaцeтaмидo J-3, 3 Диметил-7-оксо-А-тиа-1-азабици кло(3,2,0) гептан-2-карбонова  кислота. L. 8-(-мeтил- -пипepaзинил)т6,7-дигидpo-1 -оксо-1Н,5Н-бензо(Ij)хинолизин-2-карбонова  кислота. М. 8-(А-формил-1-пиперазинил)-6 ,7-дигцдро-1-оксо-1Н,5Н-бензо(ij) хинолиЗИН-2-карбонова  кислота. N. 8-(-бензоил 1-пиперазинил)-6 ,7-Дигидро-1-оксо-1Н,5Н-бензо (i j) хинолизин-2-карбонова  кислота. 0. 8-(4-метансульфонил-1-пиперазинил )-6,7-дигидро-1-оке о-1Н,5Н-бен3o (ij)хинолизин-2-карбонова  кислота Р. 9-хлор-7-(1-пиперазинил)-6,7 -дигидро-1-оксо-1Н,5Н-бензо(1j)xHHOлизин-2-карбоновой кислоты гидрохлоpnq . Q. 9(1-пиперазинил)-6-оксо-1,2-дигидро-бН-пиррол (3,2,1-ij)xинoлин-5 карбоновой кислоты гцдрохлорид. R. 8-(-бензил-1-пиперазинил)-6 ,7-ди гидро-1 - оксо-1 Н ,5Н-бензо (i j) хинолизин-2-карбонова  кислота. S. 8-(4-п-толуолсульфонил-1-пиперазинил ) -6, 7-ДИГИДРО-1-оксо-1Н,5Н-бензо (1j)xинoлизин-2-кapбoнoвa  кис лота. Т. 8-(1-пиперазинил)-9-хлор-5-метил-6 ,7-дигидро-1 OKco-lН,5Н-бензо (tj)xинoлизин-2-кapбoнoвoй кислоты хлоргидрат (гидрат). и. 8-(-метил-1-пиперазинил)-9-хлор-5-метил-6 ,7-дигидро-1-оксо-1Н ,5Н-бензо(и)хинолизин-2-карбонова  кислота. V. 8-(4-формил-1-пиперазинил)-9-хлор-5-метил-6 ,7-дигидро-1-оксо-1Н ,5Н-бенз(ij)хинолизин-2-карбонова  кислота. W. 8-(-метил-1-пиперазинил)-9-фтор-5-метил-6 ,7-дигицро-1-оксо-1Н ,5Н-бензо(j)xинoлизин-2-кapбoнова  кислота. X. 8-(1-пиперазинил)-9-фтор-5-метил-6 ,7-дигидро-t-оксо-1 Н,5Н-бензо (})хинолизин-2-карбоновой кислоты, гидробромид. У. 8-хлор-9-(1-пиперазинил)-2-метил-6-okco-l ,2-дигидро-бН-пиррол (3,2,1-i)хинолж-5-карбонова  кислота . Z. 8-хлор-9-(-метил-1-пиперазинил )-2-метил-6-оксо-1 ,2-дигидро-бН-пиррол (3,2,1 -1 j)хинолин-5-кай онова  кислота. Za. 8-фтор-9- (-метил- -пиперазинил ) -2-метил-6-окао-1 ,27Дигидро-бН-пиррол (3,2,1-ij)хинолин-5-карбонова  кислота. Таким же образом, как описано выше, определ лась антимикробна  активность соединений на различных микроорганизмах , которые вызывают инфекционные заболевани  у рыб.. Полученные результаты показаны в табл. 6, Опреде/млась мнймальна  ингибирующа  концентраци  испытываемых соединений А, С и F в отношении различных микроорганизмов,.показанных в табл.7. Определение проводилось путем оценки минимальной ингибирующей концентрации каждого испытываемого соединени  по методу разбавлени  на пластинке с использованием культуральной среды из сердечного агарового экстракта, содержащей лошадиную сыворотку в конечной концентра| и 0,10,20 или kO об.. Степень инактивации протежом человеческой сыворотки определ лась следующим образом, t/15 моль/л фосфатного буфера добавл лась к порошкам МОНИТРОЛ 1 (дегидратированный препарат человеческой сыворотки, продукт фирмы Мидори Дзюдаи Ко ;Лтд ) дл  приготовлени  композиции, имеющей ту же концентрацию протеина в сыворотке , что и натуральна  человеческа  сыворотка . Определенна  доза препарата 100%-ной человеческой сыворотки смешивалась с тем же объемом буфера дл  приготовлени  человеческой сыворотки, а друга  доза смешивалась с четырехкратным по сравнению с ней объемом буфера дл  приготовлени  человеческой сыворотки. 2199 Каждое из испытываемых coeAHHeHViti и Е раствор лось в подход щем количестве указанных препаратов сыворотки так, чтобы конечные концентрации составл ли 12,5 мкг/мл и мкг/мл. После инкубировани  полученных препаратов при 37°С в течение 2 ч оценивалось количество активного компонента путем определени  активности испытываемого соединени  в чёловечесКой сыворотке в отношении Eschar chia соМ AS-19 (10 клеток/мл). Оценивалась степень и активации испытываемых соединений А и Е в челобеческой сыворотке. Со - С.«. . X ио, % 8 CQ - концентроцип испытываемого где соединени  в отсутствии сыворотки; С - концентраци  активного компонента в сь1воротке. Полученные результаты приведены в табл. 8. Ост)а  токсичность. Остра  токсичность соедийений полу4аемых согласно предлагаемому способу , определ лась путем внутривенного введени  Дв.в J на мышах, которым не давали есть в течение 12ч до опыта. Величины LDjjj(50 |-на  лета-льна  доза ), полученные при этом, были дл  вещества В - 1100 мг/кг; дл  других - 500 мг/кг или более. .Таблица с

Н

Н

С1 (9 положение ) С1 (Ю положение)

Выше 30П

Выше 300 Выше 300

НС1

297 (разНС1 ложение )

993818

23

2k Таблица

21

.

t§ «О

04

oo

vO

in

CO

CM

(Ц

I u

о о

0)

0) (D Ш

z

H

2

и

.

Or -t-чО

.

(

CO-IfsOvOvOvO

« «hM«Ч «

СЭ -T- -T-

CM 00 CO CM

« A « «t о о о о с о

,- чО

го m

1- I

1Л

«k

го см

«ч

I

VO со

ш

со

го

со

«« см

t

чО t- vO

vO

vC -

ГО

со I I

k

со

чО

го

го

9.

го

vO

ЧО

ЧООО

k«k

I -о

I V0 oo л ф со чб ОО о о ОО оо

X

ш

CD

993818

31 .

32 Продолжение табл. k

35 О1,61.60,80,80,20,10,8 103,1Э,10,80,80,,8 206,33,10,80,80,20,29,8 в.Ii012 ,512,51,61,60,20,21,6 О12,512,51,61,60,8О,1,6 1012,56,31,61,60,8О,,6 2012,56,30,81,60,8О,0,8 ,56,3О,0,iiО,,«J0,k О6,36,31,61,6О,,23,1 106|33,10,80,80,20,21,6 203,13,10,80,80,20,20,8 «О3,13,1О,0,,20,20,8

993818

36 Таблица

Таблица 7 0,80,80,8-50SO 0,i0,80,85050 1,60,80,85050 1,61,61,65050 1,63,11,66,33,1 1,61,61,66,33,1 О,1,61,63,13,1 0,0,4О,«I3,11,6 1,66,33,112,56,3 1,63,13,16,36,3 0,81,60,8j,36,3 0,80,80,86,33,1

37

38

993818 Таблица В

Claims (1)

1. Формула изобретения

   Способ получения производных пипе· разинилбензогетероциклических соединений общей формулы в*

   Кг

   Соон где

   R-i R^*зН или С^-С^-алкил; н;

   Н, С-1-С4.-алкил, C-f-C^-алканоил, Сγ·С4-алкилсульфонил, фенил- 0^-64 -алкил, бензоил ,п -толилсульфонил или где ₽₄ η *4 со—

   - Н или галоген;

   = 0 или 1 , и R₂ вместе образуют циклоили гексановое кольцо, когда η = 0 или их кислотно-аддитивных солей, отличающийся тем, что, бензогетероциклическое соединение общей формулы • Вц

   А - окси группа или CHR^R-j ; R^hR-j- Н или С-рСх^-алкил, подвергают взаимодействию с соединением общей формулы ΊΪΙ .HN N- К₃ \_У , где имеет указанные значения, с последующим выделением целевого продукта в свободном виде или в виде соли, или гидролизом и выделением целевого продукта в свободном виде или в виде соли.

   Приоритет по признакам: 31.08.78 при R, - Н или алкил, r₂-Н,

   R3 - Н или алкил, алканоил, бензоил, алкилсульфонил, η -толуолсульфонил, фенилалкил или и

   dOA где RR₂, R₃

   Rj- галоген, нилоксифонилоксигруппа,

   1 ' η имеют указанные значения,

   С^-С^-алкилсульфоили Сθ-Ω,ο·арилсуль55

   R^· Н или галоген,л-г

   06.11.78 при ~

   R₁и β₂вместе вое кольцо, или 17.11 .78 при

   R4-R4- Н, п = 0.