NO309936B1 - 2,7-Substituerte oktahydro-pyrrol[1,2-a]pyrazin-derivater, anvendelse derav, farmasøytisk preparat, samt mellomprodukter for fremstilling av derivatene - Google Patents
2,7-Substituerte oktahydro-pyrrol[1,2-a]pyrazin-derivater, anvendelse derav, farmasøytisk preparat, samt mellomprodukter for fremstilling av derivatene Download PDFInfo
- Publication number
- NO309936B1 NO309936B1 NO982843A NO982843A NO309936B1 NO 309936 B1 NO309936 B1 NO 309936B1 NO 982843 A NO982843 A NO 982843A NO 982843 A NO982843 A NO 982843A NO 309936 B1 NO309936 B1 NO 309936B1
- Authority
- NO
- Norway
- Prior art keywords
- octahydro
- pyrazine
- pyrrole
- compound
- pharmaceutically acceptable
- Prior art date
Links
- GXWNSJYVSIJRLS-UHFFFAOYSA-N 6-bromo-8-methylimidazo[1,2-a]pyrazine Chemical class CC1=NC(Br)=CN2C=CN=C12 GXWNSJYVSIJRLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims description 126
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims description 44
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 title claims description 7
- 239000012450 pharmaceutical intermediate Substances 0.000 title 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 219
- -1 -COOR 4 Chemical group 0.000 claims description 57
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 53
- VYFYYTLLBUKUHU-UHFFFAOYSA-N dopamine Chemical compound NCCC1=CC=C(O)C(O)=C1 VYFYYTLLBUKUHU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 48
- 229960003638 dopamine Drugs 0.000 claims description 24
- 238000011282 treatment Methods 0.000 claims description 23
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 22
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims description 20
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 claims description 17
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 15
- 208000028017 Psychotic disease Diseases 0.000 claims description 12
- 125000004802 cyanophenyl group Chemical group 0.000 claims description 12
- 125000004212 difluorophenyl group Chemical group 0.000 claims description 12
- 125000001207 fluorophenyl group Chemical group 0.000 claims description 12
- 239000000126 substance Substances 0.000 claims description 11
- 125000004169 (C1-C6) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 10
- 230000000694 effects Effects 0.000 claims description 9
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 9
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 208000016285 Movement disease Diseases 0.000 claims description 8
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 claims description 8
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims description 8
- 201000000980 schizophrenia Diseases 0.000 claims description 8
- 208000019116 sleep disease Diseases 0.000 claims description 8
- 201000009032 substance abuse Diseases 0.000 claims description 8
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims description 8
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 206010020772 Hypertension Diseases 0.000 claims description 7
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 claims description 7
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 claims description 7
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 claims description 7
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 206010007559 Cardiac failure congestive Diseases 0.000 claims description 6
- 206010019280 Heart failures Diseases 0.000 claims description 6
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 claims description 6
- 206010028813 Nausea Diseases 0.000 claims description 6
- 201000005625 Neuroleptic malignant syndrome Diseases 0.000 claims description 6
- 208000018737 Parkinson disease Diseases 0.000 claims description 6
- 206010043118 Tardive Dyskinesia Diseases 0.000 claims description 6
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 claims description 6
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims description 6
- 230000008693 nausea Effects 0.000 claims description 6
- 208000017194 Affective disease Diseases 0.000 claims description 5
- 208000024172 Cardiovascular disease Diseases 0.000 claims description 5
- 208000018522 Gastrointestinal disease Diseases 0.000 claims description 4
- 208000023105 Huntington disease Diseases 0.000 claims description 4
- 208000022873 Ocular disease Diseases 0.000 claims description 4
- 208000000323 Tourette Syndrome Diseases 0.000 claims description 4
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 4
- 230000027119 gastric acid secretion Effects 0.000 claims description 4
- 239000003176 neuroleptic agent Substances 0.000 claims description 4
- 125000004076 pyridyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000000714 pyrimidinyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 231100000736 substance abuse Toxicity 0.000 claims description 4
- 208000011117 substance-related disease Diseases 0.000 claims description 4
- 230000002792 vascular Effects 0.000 claims description 4
- 208000019553 vascular disease Diseases 0.000 claims description 4
- 201000010099 disease Diseases 0.000 claims description 3
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 claims description 3
- 230000002265 prevention Effects 0.000 claims description 3
- 125000003373 pyrazinyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000002098 pyridazinyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 122
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 108
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 76
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 70
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 69
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 61
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 56
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 56
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 54
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 53
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 51
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 51
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 51
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 45
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 44
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 38
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 36
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 35
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 35
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 34
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 34
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 32
- 238000003818 flash chromatography Methods 0.000 description 31
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 31
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 29
- 238000000034 method Methods 0.000 description 28
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 27
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 26
- HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N Trichloro(2H)methane Chemical compound [2H]C(Cl)(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N 0.000 description 24
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 24
- RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N triphenylphosphine Chemical compound C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- 239000002585 base Substances 0.000 description 23
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 22
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- FAMRKDQNMBBFBR-BQYQJAHWSA-N diethyl azodicarboxylate Substances CCOC(=O)\N=N\C(=O)OCC FAMRKDQNMBBFBR-BQYQJAHWSA-N 0.000 description 19
- FAMRKDQNMBBFBR-UHFFFAOYSA-N ethyl n-ethoxycarbonyliminocarbamate Chemical compound CCOC(=O)N=NC(=O)OCC FAMRKDQNMBBFBR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 19
- XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N Dimethoxyethane Chemical compound COCCOC XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 description 16
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 14
- 239000003638 chemical reducing agent Substances 0.000 description 14
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 14
- 108050004812 Dopamine receptor Proteins 0.000 description 12
- 102000015554 Dopamine receptor Human genes 0.000 description 12
- PHTQWCKDNZKARW-UHFFFAOYSA-N isoamylol Chemical compound CC(C)CCO PHTQWCKDNZKARW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 12
- 239000012280 lithium aluminium hydride Substances 0.000 description 12
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 12
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 12
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 11
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- VZTDIZULWFCMLS-UHFFFAOYSA-N ammonium formate Chemical compound [NH4+].[O-]C=O VZTDIZULWFCMLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 150000004678 hydrides Chemical class 0.000 description 10
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 10
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 10
- 239000003446 ligand Substances 0.000 description 9
- 239000002798 polar solvent Substances 0.000 description 9
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N Phenol Chemical compound OC1=CC=CC=C1 ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- KYQCOXFCLRTKLS-UHFFFAOYSA-N Pyrazine Chemical compound C1=CN=CC=N1 KYQCOXFCLRTKLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000007900 aqueous suspension Substances 0.000 description 8
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 8
- 229910000510 noble metal Inorganic materials 0.000 description 8
- 108090000357 Dopamine D4 receptors Proteins 0.000 description 7
- 102000003962 Dopamine D4 receptors Human genes 0.000 description 7
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 7
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 230000006870 function Effects 0.000 description 7
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 7
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 7
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 7
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 7
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 7
- KAESVJOAVNADME-UHFFFAOYSA-N 1H-pyrrole Natural products C=1C=CNC=1 KAESVJOAVNADME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- AGYUQBNABXVWMS-UHFFFAOYSA-N 2-chloro-5-fluoropyrimidine Chemical compound FC1=CN=C(Cl)N=C1 AGYUQBNABXVWMS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 206010012335 Dependence Diseases 0.000 description 6
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 125000004391 aryl sulfonyl group Chemical group 0.000 description 6
- 230000027455 binding Effects 0.000 description 6
- 239000004533 oil dispersion Substances 0.000 description 6
- GQHTUMJGOHRCHB-UHFFFAOYSA-N 2,3,4,6,7,8,9,10-octahydropyrimido[1,2-a]azepine Chemical compound C1CCCCN2CCCN=C21 GQHTUMJGOHRCHB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- RHMPLDJJXGPMEX-UHFFFAOYSA-N 4-fluorophenol Chemical compound OC1=CC=C(F)C=C1 RHMPLDJJXGPMEX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- ZOXJGFHDIHLPTG-UHFFFAOYSA-N Boron Chemical compound [B] ZOXJGFHDIHLPTG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 5
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 5
- 229910052796 boron Inorganic materials 0.000 description 5
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 5
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 5
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 5
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 5
- QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N nitrogen group Chemical group [N] QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 5
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 5
- 229950001675 spiperone Drugs 0.000 description 5
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 5
- 125000005270 trialkylamine group Chemical group 0.000 description 5
- YJPIGAIKUZMOQA-UHFFFAOYSA-N Melatonin Natural products COC1=CC=C2N(C(C)=O)C=C(CCN)C2=C1 YJPIGAIKUZMOQA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000012359 Methanesulfonyl chloride Substances 0.000 description 4
- BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N Methylamine Chemical compound NC BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N N,N-Diisopropylethylamine (DIPEA) Chemical compound CCN(C(C)C)C(C)C JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N N-Butanol Chemical compound CCCCO LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- AMQJEAYHLZJPGS-UHFFFAOYSA-N N-Pentanol Chemical compound CCCCCO AMQJEAYHLZJPGS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- PCNDJXKNXGMECE-UHFFFAOYSA-N Phenazine Natural products C1=CC=CC2=NC3=CC=CC=C3N=C21 PCNDJXKNXGMECE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229910000288 alkali metal carbonate Inorganic materials 0.000 description 4
- 150000008041 alkali metal carbonates Chemical class 0.000 description 4
- 229910000102 alkali metal hydride Inorganic materials 0.000 description 4
- 150000008046 alkali metal hydrides Chemical class 0.000 description 4
- 229910052782 aluminium Inorganic materials 0.000 description 4
- XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N aluminium Chemical compound [Al] XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 4
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 4
- ZPUCINDJVBIVPJ-LJISPDSOSA-N ***e Chemical compound O([C@H]1C[C@@H]2CC[C@@H](N2C)[C@H]1C(=O)OC)C(=O)C1=CC=CC=C1 ZPUCINDJVBIVPJ-LJISPDSOSA-N 0.000 description 4
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 description 4
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 description 4
- 230000001939 inductive effect Effects 0.000 description 4
- DRLFMBDRBRZALE-UHFFFAOYSA-N melatonin Chemical compound COC1=CC=C2NC=C(CCNC(C)=O)C2=C1 DRLFMBDRBRZALE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229960003987 melatonin Drugs 0.000 description 4
- 108020004999 messenger RNA Proteins 0.000 description 4
- QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N methanesulfonyl chloride Chemical compound CS(Cl)(=O)=O QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 4
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 4
- 230000008569 process Effects 0.000 description 4
- 210000001525 retina Anatomy 0.000 description 4
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 4
- GCTFDMFLLBCLPF-UHFFFAOYSA-N 2,5-dichloropyridine Chemical compound ClC1=CC=C(Cl)N=C1 GCTFDMFLLBCLPF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- LMRDBJZQDUVCQH-UHFFFAOYSA-N 2-(1,3-dioxoisoindol-2-yl)acetaldehyde Chemical compound C1=CC=C2C(=O)N(CC=O)C(=O)C2=C1 LMRDBJZQDUVCQH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 3
- 238000003820 Medium-pressure liquid chromatography Methods 0.000 description 3
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 3
- WCUXLLCKKVVCTQ-UHFFFAOYSA-M Potassium chloride Chemical compound [Cl-].[K+] WCUXLLCKKVVCTQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 3
- 125000004390 alkyl sulfonyl group Chemical group 0.000 description 3
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 3
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 3
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 3
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 3
- 230000008878 coupling Effects 0.000 description 3
- 238000010168 coupling process Methods 0.000 description 3
- 238000005859 coupling reaction Methods 0.000 description 3
- 210000002249 digestive system Anatomy 0.000 description 3
- 125000006575 electron-withdrawing group Chemical group 0.000 description 3
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 3
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 3
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 3
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 3
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 3
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 3
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 3
- 239000000047 product Substances 0.000 description 3
- BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N propan-1-ol Chemical compound CCCO BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 150000003216 pyrazines Chemical class 0.000 description 3
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 3
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 3
- 239000011343 solid material Substances 0.000 description 3
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 3
- 230000005062 synaptic transmission Effects 0.000 description 3
- NVNPLEPBDPJYRZ-UHFFFAOYSA-N 1-(bromomethyl)-4-fluorobenzene Chemical compound FC1=CC=C(CBr)C=C1 NVNPLEPBDPJYRZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PJUPKRYGDFTMTM-UHFFFAOYSA-N 1-hydroxybenzotriazole;hydrate Chemical compound O.C1=CC=C2N(O)N=NC2=C1 PJUPKRYGDFTMTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HVAUUPRFYPCOCA-AREMUKBSSA-N 2-O-acetyl-1-O-hexadecyl-sn-glycero-3-phosphocholine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCOC[C@@H](OC(C)=O)COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C HVAUUPRFYPCOCA-AREMUKBSSA-N 0.000 description 2
- VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 4-Dimethylaminopyridine Chemical compound CN(C)C1=CC=NC=C1 VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010001928 Amenorrhoea Diseases 0.000 description 2
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N Ascorbic acid Chemical compound OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N 0.000 description 2
- 239000005711 Benzoic acid Substances 0.000 description 2
- 101100167280 Caenorhabditis elegans cin-4 gene Proteins 0.000 description 2
- VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L Calcium carbonate Chemical compound [Ca+2].[O-]C([O-])=O VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L Carbonate Chemical compound [O-]C([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K Citrate Chemical compound [O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 2
- 241000287828 Gallus gallus Species 0.000 description 2
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N Glycine Chemical compound NCC(O)=O DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 2
- 206010062767 Hypophysitis Diseases 0.000 description 2
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 2
- 108010003541 Platelet Activating Factor Proteins 0.000 description 2
- VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M Sodium acetate Chemical compound [Na+].CC([O-])=O VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 2
- 125000003158 alcohol group Chemical group 0.000 description 2
- 150000001299 aldehydes Chemical class 0.000 description 2
- 239000003513 alkali Substances 0.000 description 2
- 150000001350 alkyl halides Chemical class 0.000 description 2
- 239000000908 ammonium hydroxide Substances 0.000 description 2
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 2
- 150000007514 bases Chemical class 0.000 description 2
- 150000001555 benzenes Chemical class 0.000 description 2
- 235000010233 benzoic acid Nutrition 0.000 description 2
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 230000017531 blood circulation Effects 0.000 description 2
- 210000004204 blood vessel Anatomy 0.000 description 2
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 2
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 2
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 2
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 2
- 230000009084 cardiovascular function Effects 0.000 description 2
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 2
- 235000013330 chicken meat Nutrition 0.000 description 2
- 229960003920 ***e Drugs 0.000 description 2
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 2
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 2
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 2
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 description 2
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 2
- 230000000916 dilatatory effect Effects 0.000 description 2
- UREBWPXBXRYXRJ-UHFFFAOYSA-N ethyl acetate;methanol Chemical compound OC.CCOC(C)=O UREBWPXBXRYXRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000030533 eye disease Diseases 0.000 description 2
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 2
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 2
- XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N hydrogen iodide Chemical compound I XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000005984 hydrogenation reaction Methods 0.000 description 2
- NPZTUJOABDZTLV-UHFFFAOYSA-N hydroxybenzotriazole Substances O=C1C=CC=C2NNN=C12 NPZTUJOABDZTLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000031424 hyperprolactinemia Diseases 0.000 description 2
- 210000003016 hypothalamus Anatomy 0.000 description 2
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 2
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 2
- 210000003734 kidney Anatomy 0.000 description 2
- ZCSHNCUQKCANBX-UHFFFAOYSA-N lithium diisopropylamide Chemical compound [Li+].CC(C)[N-]C(C)C ZCSHNCUQKCANBX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000004807 localization Effects 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 2
- OJURWUUOVGOHJZ-UHFFFAOYSA-N methyl 2-[(2-acetyloxyphenyl)methyl-[2-[(2-acetyloxyphenyl)methyl-(2-methoxy-2-oxoethyl)amino]ethyl]amino]acetate Chemical compound C=1C=CC=C(OC(C)=O)C=1CN(CC(=O)OC)CCN(CC(=O)OC)CC1=CC=CC=C1OC(C)=O OJURWUUOVGOHJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000004170 methylsulfonyl group Chemical group [H]C([H])([H])S(*)(=O)=O 0.000 description 2
- 235000010755 mineral Nutrition 0.000 description 2
- 239000011707 mineral Substances 0.000 description 2
- 230000004899 motility Effects 0.000 description 2
- 210000004165 myocardium Anatomy 0.000 description 2
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 2
- KPADFPAILITQBG-UHFFFAOYSA-N non-4-ene Chemical compound CCCCC=CCCC KPADFPAILITQBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 2
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 2
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 2
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 2
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 2
- 239000000810 peripheral vasodilating agent Substances 0.000 description 2
- 229960002116 peripheral vasodilator Drugs 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 2
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 description 2
- 210000003635 pituitary gland Anatomy 0.000 description 2
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 2
- 229960002429 proline Drugs 0.000 description 2
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 description 2
- 230000028327 secretion Effects 0.000 description 2
- 210000002460 smooth muscle Anatomy 0.000 description 2
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 2
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 2
- 210000002784 stomach Anatomy 0.000 description 2
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 2
- DPKBAXPHAYBPRL-UHFFFAOYSA-M tetrabutylazanium;iodide Chemical compound [I-].CCCC[N+](CCCC)(CCCC)CCCC DPKBAXPHAYBPRL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000002227 vasoactive effect Effects 0.000 description 2
- 210000003462 vein Anatomy 0.000 description 2
- CCMHRVVSKFCHAX-UHFFFAOYSA-N $l^{1}-azanylmethylbenzene Chemical group [N]CC1=CC=CC=C1 CCMHRVVSKFCHAX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZZJYIKPMDIWRSN-TZBSWOFLSA-N (+)-butaclamol Chemical compound C12=CC=CC=C2CCC2=CC=CC3=C2[C@@H]1CN1CC[C@@](C(C)(C)C)(O)C[C@@H]13 ZZJYIKPMDIWRSN-TZBSWOFLSA-N 0.000 description 1
- NWZSZGALRFJKBT-KNIFDHDWSA-N (2s)-2,6-diaminohexanoic acid;(2s)-2-hydroxybutanedioic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)CC(O)=O.NCCCC[C@H](N)C(O)=O NWZSZGALRFJKBT-KNIFDHDWSA-N 0.000 description 1
- FMCAFXHLMUOIGG-JTJHWIPRSA-N (2s)-2-[[(2r)-2-[[(2s)-2-[[(2r)-2-formamido-3-sulfanylpropanoyl]amino]-3-methylbutanoyl]amino]-3-(4-hydroxy-2,5-dimethylphenyl)propanoyl]amino]-4-methylsulfanylbutanoic acid Chemical compound O=CN[C@@H](CS)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](C(=O)N[C@@H](CCSC)C(O)=O)CC1=CC(C)=C(O)C=C1C FMCAFXHLMUOIGG-JTJHWIPRSA-N 0.000 description 1
- FMCAFXHLMUOIGG-IWFBPKFRSA-N (2s)-2-[[(2s)-2-[[(2s)-2-[[(2r)-2-formamido-3-sulfanylpropanoyl]amino]-3-methylbutanoyl]amino]-3-(4-hydroxy-2,5-dimethylphenyl)propanoyl]amino]-4-methylsulfanylbutanoic acid Chemical compound O=CN[C@@H](CS)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@@H](CCSC)C(O)=O)CC1=CC(C)=C(O)C=C1C FMCAFXHLMUOIGG-IWFBPKFRSA-N 0.000 description 1
- GEZMEIHVFSWOCA-UHFFFAOYSA-N (4-fluorophenyl)methanol Chemical compound OCC1=CC=C(F)C=C1 GEZMEIHVFSWOCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GHOKWGTUZJEAQD-ZETCQYMHSA-N (D)-(+)-Pantothenic acid Chemical compound OCC(C)(C)[C@@H](O)C(=O)NCCC(O)=O GHOKWGTUZJEAQD-ZETCQYMHSA-N 0.000 description 1
- LSEAAPGIZCDEEH-UHFFFAOYSA-N 2,6-dichloropyrazine Chemical compound ClC1=CN=CC(Cl)=N1 LSEAAPGIZCDEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GEFXJJJQUSEHLV-UHFFFAOYSA-N 2-(2,2-diethoxyethyl)isoindole-1,3-dione Chemical compound C1=CC=C2C(=O)N(CC(OCC)OCC)C(=O)C2=C1 GEFXJJJQUSEHLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CHZCERSEMVWNHL-UHFFFAOYSA-N 2-hydroxybenzonitrile Chemical compound OC1=CC=CC=C1C#N CHZCERSEMVWNHL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HDECRAPHCDXMIJ-UHFFFAOYSA-N 2-methylbenzenesulfonyl chloride Chemical compound CC1=CC=CC=C1S(Cl)(=O)=O HDECRAPHCDXMIJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GUSWJGOYDXFJSI-UHFFFAOYSA-N 3,6-dichloropyridazine Chemical compound ClC1=CC=C(Cl)N=N1 GUSWJGOYDXFJSI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CVKOOKPNCVYHNY-UHFFFAOYSA-N 3-(bromomethyl)benzonitrile Chemical compound BrCC1=CC=CC(C#N)=C1 CVKOOKPNCVYHNY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FPQQSJJWHUJYPU-UHFFFAOYSA-N 3-(dimethylamino)propyliminomethylidene-ethylazanium;chloride Chemical compound Cl.CCN=C=NCCCN(C)C FPQQSJJWHUJYPU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-M 3-carboxy-2,3-dihydroxypropanoate Chemical compound OC(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- AEKVBBNGWBBYLL-UHFFFAOYSA-N 4-fluorobenzonitrile Chemical compound FC1=CC=C(C#N)C=C1 AEKVBBNGWBBYLL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ORIQLMBUPMABDV-UHFFFAOYSA-N 6-chloropyridine-3-carbonitrile Chemical compound ClC1=CC=C(C#N)C=N1 ORIQLMBUPMABDV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M Bromide Chemical compound [Br-] CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- UXVMQQNJUSDDNG-UHFFFAOYSA-L Calcium chloride Chemical compound [Cl-].[Cl-].[Ca+2] UXVMQQNJUSDDNG-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000004215 Carbon black (E152) Substances 0.000 description 1
- XFXPMWWXUTWYJX-UHFFFAOYSA-N Cyanide Chemical compound N#[C-] XFXPMWWXUTWYJX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DSLZVSRJTYRBFB-LLEIAEIESA-N D-glucaric acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O DSLZVSRJTYRBFB-LLEIAEIESA-N 0.000 description 1
- RGHNJXZEOKUKBD-SQOUGZDYSA-M D-gluconate Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C([O-])=O RGHNJXZEOKUKBD-SQOUGZDYSA-M 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-LWMBPPNESA-L D-tartrate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)[C@@H](O)[C@H](O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-LWMBPPNESA-L 0.000 description 1
- 101150049660 DRD2 gene Proteins 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- 235000019739 Dicalciumphosphate Nutrition 0.000 description 1
- IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N Dimethyl sulfoxide Chemical compound [2H]C([2H])([2H])S(=O)C([2H])([2H])[2H] IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N 0.000 description 1
- 229940121891 Dopamine receptor antagonist Drugs 0.000 description 1
- 206010052804 Drug tolerance Diseases 0.000 description 1
- KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N EDTA Chemical compound OC(=O)CN(CC(O)=O)CCN(CC(O)=O)CC(O)=O KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-M Formate Chemical compound [O-]C=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- 239000004471 Glycine Substances 0.000 description 1
- 239000004705 High-molecular-weight polyethylene Substances 0.000 description 1
- 101000865206 Homo sapiens D(4) dopamine receptor Proteins 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical compound Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N L-glutamic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N 0.000 description 1
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-M Lactate Chemical compound CC(O)C([O-])=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 240000007472 Leucaena leucocephala Species 0.000 description 1
- 235000010643 Leucaena leucocephala Nutrition 0.000 description 1
- TWRXJAOTZQYOKJ-UHFFFAOYSA-L Magnesium chloride Chemical compound [Mg+2].[Cl-].[Cl-] TWRXJAOTZQYOKJ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 240000003183 Manihot esculenta Species 0.000 description 1
- 235000016735 Manihot esculenta subsp esculenta Nutrition 0.000 description 1
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 description 1
- FIWILGQIZHDAQG-UHFFFAOYSA-N NC1=C(C(=O)NCC2=CC=C(C=C2)OCC(F)(F)F)C=C(C(=N1)N)N1N=C(N=C1)C1(CC1)C(F)(F)F Chemical compound NC1=C(C(=O)NCC2=CC=C(C=C2)OCC(F)(F)F)C=C(C(=N1)N)N1N=C(N=C1)C1(CC1)C(F)(F)F FIWILGQIZHDAQG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910002651 NO3 Inorganic materials 0.000 description 1
- NHNBFGGVMKEFGY-UHFFFAOYSA-N Nitrate Chemical compound [O-][N+]([O-])=O NHNBFGGVMKEFGY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019483 Peanut oil Nutrition 0.000 description 1
- 208000027465 Psychotic Affective disease Diseases 0.000 description 1
- DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M Sodium laurylsulphate Chemical compound [Na+].CCCCCCCCCCCCOS([O-])(=O)=O DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 244000061456 Solanum tuberosum Species 0.000 description 1
- 235000002595 Solanum tuberosum Nutrition 0.000 description 1
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L Sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000007983 Tris buffer Substances 0.000 description 1
- YZCKVEUIGOORGS-NJFSPNSNSA-N Tritium Chemical compound [3H] YZCKVEUIGOORGS-NJFSPNSNSA-N 0.000 description 1
- 240000008042 Zea mays Species 0.000 description 1
- 235000005824 Zea mays ssp. parviglumis Nutrition 0.000 description 1
- 235000002017 Zea mays subsp mays Nutrition 0.000 description 1
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 description 1
- NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-M acrylate group Chemical group C(C=C)(=O)[O-] NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 150000001252 acrylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 230000009471 action Effects 0.000 description 1
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 1
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 1
- 239000000783 alginic acid Substances 0.000 description 1
- 235000010443 alginic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229920000615 alginic acid Polymers 0.000 description 1
- 229960001126 alginic acid Drugs 0.000 description 1
- 150000004781 alginic acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000002168 alkylating agent Substances 0.000 description 1
- 229940100198 alkylating agent Drugs 0.000 description 1
- 150000001414 amino alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 1
- 229940040526 anhydrous sodium acetate Drugs 0.000 description 1
- 150000001450 anions Chemical class 0.000 description 1
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 description 1
- 239000011260 aqueous acid Substances 0.000 description 1
- 239000012736 aqueous medium Substances 0.000 description 1
- 239000003125 aqueous solvent Substances 0.000 description 1
- 229940072107 ascorbate Drugs 0.000 description 1
- 235000010323 ascorbic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000011668 ascorbic acid Substances 0.000 description 1
- 208000006673 asthma Diseases 0.000 description 1
- SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-M benzenesulfonate Chemical compound [O-]S(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229940077388 benzenesulfonate Drugs 0.000 description 1
- 125000003236 benzoyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C(*)=O 0.000 description 1
- 125000001584 benzyloxycarbonyl group Chemical group C(=O)(OCC1=CC=CC=C1)* 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 1
- SIPUZPBQZHNSDW-UHFFFAOYSA-N bis(2-methylpropyl)aluminum Chemical compound CC(C)C[Al]CC(C)C SIPUZPBQZHNSDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NBLAIKHFQBOVPV-UHFFFAOYSA-N bis(ethoxycarbonyl)azaniumylideneazanide Chemical compound CCOC(=O)[N+](=[N-])C(=O)OCC NBLAIKHFQBOVPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-M bisulphate group Chemical group S([O-])(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 230000036772 blood pressure Effects 0.000 description 1
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 1
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 1
- 229910000019 calcium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 229960003563 calcium carbonate Drugs 0.000 description 1
- 235000010216 calcium carbonate Nutrition 0.000 description 1
- 239000001506 calcium phosphate Substances 0.000 description 1
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 1
- 150000001735 carboxylic acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000000747 cardiac effect Effects 0.000 description 1
- 230000008859 change Effects 0.000 description 1
- 239000003610 charcoal Substances 0.000 description 1
- WORJEOGGNQDSOE-UHFFFAOYSA-N chloroform;methanol Chemical compound OC.ClC(Cl)Cl WORJEOGGNQDSOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940001468 citrate Drugs 0.000 description 1
- 230000009137 competitive binding Effects 0.000 description 1
- 230000002860 competitive effect Effects 0.000 description 1
- 230000001276 controlling effect Effects 0.000 description 1
- 235000005822 corn Nutrition 0.000 description 1
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 description 1
- 238000011161 development Methods 0.000 description 1
- NEFBYIFKOOEVPA-UHFFFAOYSA-K dicalcium phosphate Chemical compound [Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O NEFBYIFKOOEVPA-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 229940038472 dicalcium phosphate Drugs 0.000 description 1
- 229910000390 dicalcium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 description 1
- 239000003210 dopamine receptor blocking agent Substances 0.000 description 1
- 239000003136 dopamine receptor stimulating agent Substances 0.000 description 1
- 229940005501 dopaminergic agent Drugs 0.000 description 1
- 230000003291 dopaminomimetic effect Effects 0.000 description 1
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 1
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 1
- 239000000975 dye Substances 0.000 description 1
- 230000007937 eating Effects 0.000 description 1
- 238000010828 elution Methods 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 1
- CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M ethanesulfonate Chemical compound CCS([O-])(=O)=O CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 125000003754 ethoxycarbonyl group Chemical group C(=O)(OCC)* 0.000 description 1
- NLFBCYMMUAKCPC-KQQUZDAGSA-N ethyl (e)-3-[3-amino-2-cyano-1-[(e)-3-ethoxy-3-oxoprop-1-enyl]sulfanyl-3-oxoprop-1-enyl]sulfanylprop-2-enoate Chemical compound CCOC(=O)\C=C\SC(=C(C#N)C(N)=O)S\C=C\C(=O)OCC NLFBCYMMUAKCPC-KQQUZDAGSA-N 0.000 description 1
- FCZCIXQGZOUIDN-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-diethoxyphosphinothioyloxyacetate Chemical compound CCOC(=O)COP(=S)(OCC)OCC FCZCIXQGZOUIDN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OAYLNYINCPYISS-UHFFFAOYSA-N ethyl acetate;hexane Chemical compound CCCCCC.CCOC(C)=O OAYLNYINCPYISS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 1
- 235000013355 food flavoring agent Nutrition 0.000 description 1
- 235000011389 fruit/vegetable juice Nutrition 0.000 description 1
- 210000001035 gastrointestinal tract Anatomy 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 229940050410 gluconate Drugs 0.000 description 1
- 229930195712 glutamate Natural products 0.000 description 1
- 235000011187 glycerol Nutrition 0.000 description 1
- 229960002449 glycine Drugs 0.000 description 1
- 230000026781 habituation Effects 0.000 description 1
- IKDUDTNKRLTJSI-UHFFFAOYSA-N hydrazine monohydrate Substances O.NN IKDUDTNKRLTJSI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930195733 hydrocarbon Natural products 0.000 description 1
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 description 1
- 230000004968 inflammatory condition Effects 0.000 description 1
- 238000010255 intramuscular injection Methods 0.000 description 1
- 239000007927 intramuscular injection Substances 0.000 description 1
- 238000010253 intravenous injection Methods 0.000 description 1
- 238000011835 investigation Methods 0.000 description 1
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 1
- TWBYWOBDOCUKOW-UHFFFAOYSA-M isonicotinate Chemical compound [O-]C(=O)C1=CC=NC=C1 TWBYWOBDOCUKOW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 235000015110 jellies Nutrition 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 230000013016 learning Effects 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 1
- 230000015654 memory Effects 0.000 description 1
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 1
- 125000001160 methoxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])OC(*)=O 0.000 description 1
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 description 1
- 238000001823 molecular biology technique Methods 0.000 description 1
- 238000002663 nebulization Methods 0.000 description 1
- 150000002825 nitriles Chemical class 0.000 description 1
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N nitrogen Substances N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 description 1
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 1
- 239000008183 oral pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 1
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 description 1
- 229940014662 pantothenate Drugs 0.000 description 1
- 235000019161 pantothenic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000011713 pantothenic acid Substances 0.000 description 1
- 239000006072 paste Substances 0.000 description 1
- 230000037361 pathway Effects 0.000 description 1
- 239000000312 peanut oil Substances 0.000 description 1
- 239000008188 pellet Substances 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- UYWQUFXKFGHYNT-UHFFFAOYSA-N phenylmethyl ester of formic acid Natural products O=COCC1=CC=CC=C1 UYWQUFXKFGHYNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000005544 phthalimido group Chemical group 0.000 description 1
- 239000000049 pigment Substances 0.000 description 1
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 1
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 1
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 1
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 1
- IUBQJLUDMLPAGT-UHFFFAOYSA-N potassium bis(trimethylsilyl)amide Chemical compound C[Si](C)(C)N([K])[Si](C)(C)C IUBQJLUDMLPAGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000001103 potassium chloride Substances 0.000 description 1
- 235000011164 potassium chloride Nutrition 0.000 description 1
- NNFCIKHAZHQZJG-UHFFFAOYSA-N potassium cyanide Chemical compound [K+].N#[C-] NNFCIKHAZHQZJG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003141 primary amines Chemical class 0.000 description 1
- 238000011321 prophylaxis Methods 0.000 description 1
- 239000012264 purified product Substances 0.000 description 1
- 150000003233 pyrroles Chemical class 0.000 description 1
- 150000003254 radicals Chemical class 0.000 description 1
- 230000036647 reaction Effects 0.000 description 1
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 1
- 238000002390 rotary evaporation Methods 0.000 description 1
- YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-M salicylate Chemical compound OC1=CC=CC=C1C([O-])=O YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229960001860 salicylate Drugs 0.000 description 1
- 230000000698 schizophrenic effect Effects 0.000 description 1
- 239000008159 sesame oil Substances 0.000 description 1
- 235000011803 sesame oil Nutrition 0.000 description 1
- 230000009329 sexual behaviour Effects 0.000 description 1
- 238000010898 silica gel chromatography Methods 0.000 description 1
- 150000004760 silicates Chemical class 0.000 description 1
- 230000007958 sleep Effects 0.000 description 1
- 239000001632 sodium acetate Substances 0.000 description 1
- 235000017281 sodium acetate Nutrition 0.000 description 1
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000012279 sodium borohydride Substances 0.000 description 1
- 229910000033 sodium borohydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001509 sodium citrate Substances 0.000 description 1
- NLJMYIDDQXHKNR-UHFFFAOYSA-K sodium citrate Chemical compound O.O.[Na+].[Na+].[Na+].[O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O NLJMYIDDQXHKNR-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 229960001790 sodium citrate Drugs 0.000 description 1
- 235000011083 sodium citrates Nutrition 0.000 description 1
- BEOOHQFXGBMRKU-UHFFFAOYSA-N sodium cyanoborohydride Chemical compound [Na+].[B-]C#N BEOOHQFXGBMRKU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019333 sodium laurylsulphate Nutrition 0.000 description 1
- JXKPEJDQGNYQSM-UHFFFAOYSA-M sodium propionate Chemical compound [Na+].CCC([O-])=O JXKPEJDQGNYQSM-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000004324 sodium propionate Substances 0.000 description 1
- 235000010334 sodium propionate Nutrition 0.000 description 1
- 229960003212 sodium propionate Drugs 0.000 description 1
- 239000008247 solid mixture Substances 0.000 description 1
- 238000010561 standard procedure Methods 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- 238000010254 subcutaneous injection Methods 0.000 description 1
- 239000007929 subcutaneous injection Substances 0.000 description 1
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L succinate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)CCC([O-])=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 1
- 229910021653 sulphate ion Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 1
- 229940095064 tartrate Drugs 0.000 description 1
- 125000005931 tert-butyloxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(OC(*)=O)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 150000003512 tertiary amines Chemical class 0.000 description 1
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 1
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 description 1
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 1
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000009466 transformation Effects 0.000 description 1
- LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N tris Chemical compound OCC(N)(CO)CO LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052722 tritium Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000002221 trityl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1C([*])(C1=C(C(=C(C(=C1[H])[H])[H])[H])[H])C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- JABYJIQOLGWMQW-UHFFFAOYSA-N undec-4-ene Chemical compound CCCCCCC=CCCC JABYJIQOLGWMQW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
- C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D487/04—Ortho-condensed systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/08—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for nausea, cinetosis or vertigo; Antiemetics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/14—Prodigestives, e.g. acids, enzymes, appetite stimulants, antidyspeptics, tonics, antiflatulents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
- A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/20—Hypnotics; Sedatives
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
- A61P27/02—Ophthalmic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P39/00—General protective or antinoxious agents
- A61P39/02—Antidotes
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/04—Inotropic agents, i.e. stimulants of cardiac contraction; Drugs for heart failure
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/12—Antihypertensives
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D257/00—Heterocyclic compounds containing rings having four nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D257/02—Heterocyclic compounds containing rings having four nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
- C07D257/04—Five-membered rings
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Neurology (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Hospice & Palliative Care (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Addiction (AREA)
- Anesthesiology (AREA)
- Ophthalmology & Optometry (AREA)
- Psychology (AREA)
- Toxicology (AREA)
- Otolaryngology (AREA)
- Nutrition Science (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
Description
Foreliggende oppfinnelse angår nye, farmakologisk aktive, 2,7-substituerte oktahydro-pyrrol[1,2-a]pyrazin-derivater, deres syreaddisjonssalter og enkelte mellomprodukter for deres fremstilling. Forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse er ligander for undertyper av dopaminreseptoren, da spesielt dopamin D4-reseptoren, og kan derfor brukes ved behandling av lidelser i dopaminsystemet. Oppfinnelsen angår følgelig også anvendelse av derivatene, samt farmasøytiske preparatere inneholdende disse.
Bakgrunn for oppfinnelsen
Molekylærbiologisk teknikk har vist at det eksisterer flere undertyper av dopaminreseptoren. Dopamin D-i-reseptor-undertypen har vist seg å opptre i minst to diskrete former. To former av D2-reseptor-undertypen og minst én form av D3-reseptor-undertypen er også blitt oppdaget. Nylig er det blitt beskrevet undertyper av D4-reseptoren (Van Tol et al., Nature (London), 1991, 350, 610) og undertyper av D5-reseptoren (Sunahara et al., Nature (London), 1991, 350, 614).
Forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse er ligander for undertyper av dopaminreseptoren, da spesielt dopamin D4-reseptoren, og kan således brukes ved behandlingen av eller for å hindre lidelser i dopaminsystemet.
Dopamin D4-reseptorene er mer fremherskende i hjernen hos schizofrene pasienter (Seeman et al., Nature, 1993, 365, 441) i forhold til normale kontroll-individer. Dopaminreseptor-antagonister kan derfor brukes for behandlingen av psykotiske lidelser som schizofreni, og forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse er ligander for undertyper av dopaminreseptoren, da spesielt dopamin D4-reseptoren, og kan følgelig brukes ved behandlingen av eller for å hindre psykotiske lidelser, spesielt affektive psykoser, schizofreni og schizo-affektive lidelser.
Ettersom dopaminreseptorer regulerer et stort antall farmakologiske reak-sjoner, og på den annen side ettersom alle disse reaksjonene neppe er kjente i dag, er det en mulighet for at forbindelser som virker på dopamin D4-reseptoren kan utøve en rekke terapeutiske effekter hos dyr.
WO 94/10162 (publisert 11. mai 1994) og WO 94/10145 (publisert 11. mai 1994) rapporterer at dopaminligander kan brukes for behandlingen og/eller for å hindre lidelser i dopaminsystemet, og heri inngår schizofreni, kvalme, Parkinsons sykdom, tardiv dyskinese og ekstrapyramidale sideeffekter som er forbundet med behandling ved hjelp av vanlige, neuroleptiske midler, neuroleptisk malignt syndrom, og lidelser som angår funksjonen av hypotalamus og hypofysen, så som hyperprolaktinemi og amenorrhoe.
Bevegeligheten i den øvre delen av tarmkanalen er antatt å være under kontroll av dopaminsystemet. Forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse kan således brukes for å hindre og/eller behandle lidelser i fordøyelsessystemet, og lette en tømming av magesekken.
Avhengighetsinduserende midler som kokain og amfetamin har vist seg å virke sammen med dopaminsystemet. Forbindelser som er istand til å motvirke denne effekten, og heri inngår forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse, kan følgelig være av verdi for å hindre eller redusere avhengigheten av et avhengighetsinduserende middel.
Dopamin er kjent for å være en perifer vasodilator, for eksempel har den vist seg å utøve en utvidende effekt på blodårene i nyrene. Dette gjør at forbindelser ifølge foreliggende oppfinnelse kan være fordelaktige for å regulere blod-strømmen i årene.
Lokalisering av dopaminreseptor mRNA i rottehjerte og store kar har også blitt angitt. Dette antyder at dopaminreseptor-ligander har en kontrollerende rolle av den kardiovaskulære funksjonen, enten ved å påvirke hjertet og de glatte musklenes sammentrekningsevne eller ved å modulere utskillelsen av vaso-aktive stoffer. Forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse kan derfor være til hjelp for å hindre og/eller behandle slike tilstander som hypertensjon (for høyt blodtrykk) og kongestiv hjertesvikt.
Nærværet av D4-reseptor mRNA i museretina er også beskrevet (Cohen et al., Proe. Nat. Acad. Sei., 1992, 89, 12093), noe som antyder at dopamin- og D4-reseptorer spiller en rolle i øyets funksjon. Forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse kan derfor brukes ved behandlingen av øyelidelser. Videre er det vist at D4-reseptorer influerer på melatonin-biosyntesen i retina hos kyllinger (Zawilska, Nowak, Neuroscience Lett., 1994, 166, 203), og ettersom melatonin brukes for behandling av søvnforstyrrelser, så kan forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse vise seg å kunne brukes ved behandling av forskjellige søvnforstyrrelser.
Diafi et al (J. Het. Chem., 1990, 27, 2181) beskriver visse 2,7-substituerte pyrrol[1,2-a]pyrazin-derivater av forbindelse II, men ingen biologisk aktivitet ble angitt.
Nakamura et al., (Japansk patentpublikasjon JP05097819 A2 930420, publisert 20. april 1993) beskriver derivater og analoger av forbindelse III, som er antago-nister av blodplate-aktiverende faktor (PAF) for behandling av astma og kardio-vaskulære sykdommer.
Sammendrag av oppfinnelsen
Foreliggende oppfinnelse angår en forbindelse med formel I
Ri er fenyl;
R2 er H eller (CrC6)alkyl;
R3 er pyridinyl, pyrimidinyl, pyrazinyl eller pyridazinyl;
R4 er H eller (Ci-C6)alkyl;
hvor hver Rr og R3-gruppe er uavhengig av hverandre og eventuelt substituert med én til fire substituenter uavhengig av hverandre valgt fra gruppene bestående av fluor, klor, brom, jod, cyano, nitro, -(Ci-C6)alkoksy, -COOR4, -(Ci-C6)alkyl, -(C-i-C6)alkyl substituert med fra ett til seks halogenatomer, hydroksy-C-i-Ce-alkyl-, -C1-C6-alkyl-COOR4;
X er O eller
m er 0, 1 eller 2;
n erO, 1 eller 2;
og alle deres stereoisomerer; eller
et farmasøytisk akseptabelt salt av en slik forbindelse.
I et annet aspekt angår foreliggende oppfinnelse forbindelser med formel I hvor R, er fenyl;
hvor Ri og R3 er uavhengig av hverandre og kan være substituert med opptil tre substituenter uavhengig av hverandre valgt fra gruppen bestående av fluor, klor, brom, jod, cyano, -(CrC6)alkoksy, -COOR4, -(CrC6)alkyl, -(d-C6)alkyl substituert med fra ett til seks halogenatomer;
R2 er H eller CH3;
X er O eller -C(=0)0-;
m er 0, eller 1;
n er 0 eller 1; eller
et farmasøytisk akseptabelt salt av en slik forbindelse.
I et annet aspekt angår foreliggende oppfinnelse forbindelser med formel I hvor
Ri er fenyl eller substituert fenyl;
R3 er substituert eller usubstituert fenyl, pyridinyl eller pyrimidinyl;
X er O, -C(=0)0- eller CH2; eller
et farmasøytisk akseptabelt salt av en slik forbindelse.
I et annet aspekt angår foreliggende oppfinnlse forbindelser med formel I hvor
R2 er H;
XerO;
m er 0;
n er 1; eller
et farmasøytisk akseptabelt salt av en slik forbindelse.
I et annet aspekt angår foreliggende oppfinnelse forbindelser med formel I hvor
R2 er H;
XerO;
m er 1;
n er 0; eller
et farmasøytisk akseptabelt salt av en slik forbindelse.
I et annet aspekt angår foreliggende oppfinnelse forbindelser med formel I hvor
R2 er H;
X er -C(=0)0-;
m er 0;
n er 0; eller
et farmasøytisk akseptabelt salt av en slik forbindelse.
I et annet aspekt angår foreliggende oppfinnelse forbindelser med formel I hvor
Ri er fluorfenyl, difluorfenyl eller cyanofenyl;
R3 er klorpyridinyl; eller
et farmasøytisk akseptabelt salt av en slik forbindelse.
I et annet aspekt angår foreliggende oppfinnelse forbindelser med formel I hvor
Ri er fluorfenyl, difluorfenyl eller cyanofenyl;
R3 er fluorpyrimidinyl; eller
et farmasøytisk akseptabelt salt av en slik forbindelse.
I et annet aspekt angår foreliggende oppfinnelse forbindelser med formel I hvor
Ri er fluorfenyl, difluorfenyl eller cyanofenyl;
R3 er klorpyridinyl; eller
et farmasøytisk akseptabelt salt av en slik forbindelse.
I et annet aspekt angår foreliggende oppfinnelse forbindelser med formel I hvor
Ri er fluorfenyl, difluorfenyl eller cyanofenyl;
R3 er fluorpyrimidinyl; eller
et farmasøytisk akseptabelt salt av en slik forbindelse.
I et annet aspekt angår foreliggende oppfinnelse forbindelser med formel I hvor
Ri er fluorfenyl, difluorfenyl eller cyanofenyl;
R3 er klorpyridinyl; eller
et farmasøytisk akseptabelt salt av en slik forbindelse.
I et annet aspekt angår foreliggende oppfinnelse forbindelser med formel I hvor
Ri er fluorfenyl, difluorfenyl eller cyanofenyl;
R3 er fluorpyrimidinyl; eller
et farmasøytisk akseptabelt salt av en slik forbindelse.
I et annet aspekt angår foreliggende oppfinnelse forbindelser med formel I hvor
R3 er 5-klor-pyridin-2-yl; eller
et farmasøytisk akseptabelt salt av en slik forbindelse.
I et annet aspekt angår foreliggende oppfinnelse forbindelser med formel I hvor
R3 er 5-fluor-pyrimidin-2-yl; eller
et farmasøytisk akseptabelt salt av en slik forbindelse.
I et annet aspekt angår foreliggende oppfinnelse forbindelser med formel I hvor
R3 er 5-klor-pyridin-2-yl; eller
et farmasøytisk akseptabelt salt av en slik forbindelse.
I et annet aspekt angår foreliggende oppfinnelse forbindelser med formel I hvor
R3 er 5-fluor-pyrimidin-2-yl; eller
et farmasøytisk akseptabelt salt av en slik forbindelse.
I et annet aspekt angår foreliggende oppfinnelse forbindelser med formel I hvor
R3 er 5-klor-pyridin-2-yI; eller
et farmasøytisk akseptabelt salt av en slik forbindelse.
I et annet aspekt angår foreliggende oppfinnelse forbindelser med formel I hvor
R3 er 5-fluor-pyrimidin-2-yl; eller
et farmasøytisk akseptabelt salt av en slik forbindelse.
Foretrukne forbindelser ifølge foreliggende oppfinnelse er følgende: (TS.SaSK^-fluorfenoksyJmetyl^-CS-klorpyridin-Z-yO-I^.S^.e.T.S.Sa-oktahydro-pyrrol[1,2-a]pyrazin;
(7S,8aS)-7-(3,5-difluorfenoksy)metyl-2-(5-klorpyridin-2-yl)-1,2,3,4,6,7,8,8a-oktahydro-pyrrol[1,2-a]pyrazin;
(7S,8aS)-7-(3-cyanofenoksy)metyl-2-(5-klorpyridin-2-yl)-1,2,3,4,6,7,8,8a-oktahydro-pyrrol[1,2-a]pyrazin;
(7S,8aS)-7-(4-cyanofenoksy)metyl-2-(5-klorpyridin-2-yl)-1,2,3,4,6,7,8,8a-oktahydro-pyrrol[1,2-a]pyrazin;
(7S,8aS)-7-(4-fluorbenzyl)oksy-2-(5-klorpyridin-2-yl)-1,2,3,4,6,7,8,8a-oktahydro-pyrrol[1,2-a]pyrazin;
(7S,8aS)-2-(5-klorpyridin-2-yl)-1,2,3,4,6,7,8,8a-oktahydro-pyrrol[1,2-a]pyrazin-7-yl-benzoat;
(7S,8aS)-7-(4-fluorfenoksy)metyl-2-(5-fluorpyrimidin-2-yl)-1,2,3,4,6,7,8,8a-oktahydro-pyrrol[1,2-a]pyrazin;
(7S,8aS)-7-(3,5-fluorfenoksy)metyl-2-(5-fluorpyrimidin-2-yl)-1,2,3,4,6,7,8,8a-oktahydro-pyrrol[1,2-a]pyrazin;
(7S,8aS)-7-(3-cyanofenoksy)metyl-2-(5-fluorpyrimidin-2-yl)-1,2,3,4,6,7,8,8a-oktahydro-pyrrol[1,2-a]pyrazin;
(7S,8aS)-7-(4-cyanofenoksy)metyl-2-(5-fluorpyrimidin-2-yl)-1,2,3,4,6,7,8,8a-oktahydro-pyrrol[1,2-a]pyrazin;
(7S,8aS)-7-(4-fluorbenzyl)oksy-2-(5-fluorpyrimidin-2-yl)-1,2,3,4,6,7,8,8a-oktahydro-pyrrol[1,2-a]pyrazin;
(7S,8aS)-2-(5-fluorpyrimidin-2-yl)-1,2,3,4,6,7,8,8a-oktahydro-pyrrol[1,2-a]pyrazin-7-yl-benzoat;
og farmasøytisk akseptable salter av disse forbindelsene.
Foreliggende oppfinnelse angår også anvendelse av forbindelsene ifølge krav 1 for fremstilling av et preparat for å behandle eller hindre lidelser i dopaminsystemet hos et pattedyr.
Ved anvendelsen fremstilles det fortrinnsvis preparater for å behandle eller hindre psykotiske lidelser som affektiv psykose, schizofreni eller schizo-affektive lidelser, bevegelsesforstyrrelser så som de ekstrapyramidale bivirkningene fra neuroleptiske midler, neuroleptisk malignt syndrom, tardiv dyskinese eller Gilles De La Tourettes syndrom, bevegelsesforstyrrelser så som Parkinsons sykdom eller Huntingtons sykdom, gastrointestinale forstyrrelser så som magesyre-sekresjon eller kvalme, misbruk av kjemiske stoffer, avhengighet eller stoff-misbruk, vaskulære eller kardiovaskulære lidelser så som kongestiv hjertesvikt eller hypertensjon, okulære forstyrrelser eller søvnforstyrrelser.
Foreliggende oppfinnelse angår også et farmasøytisk preparat for å behandle eller hindre lidelser i dopaminsystemet hos et pattedyr, som omfatter en forbindelse ifølge krav 1, eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav, som er effektivt ved behandling eller forebyggelse av en slik lidelse.
Det farmasøytisk preparatet omtalt ovenfor, er videre kjennetegnet ved at sykdommen er valgt fra gruppen bestående av: psykotiske forstyrrelser så som affektiv psykose, schizofreni og schizoaffektive forstyrrelser; bevegelsesforstyrrelser såsom ekstrapyramidale bivirkninger fra neuroleptiske agenser, neuroleptisk malignt syndrom, tardiv dyskinesi, eller Gilles De La Tourette's syndrom; bevegelsesforstyrrelser så som Parkinsons sykdom eller Huntingtons sykdom; gastrointestinale forstyrrelser så som mavesyresekresjon eller kvalme; kjemisk misbruk, kjemisk avhengighet eller substansmisbruk; vaskulære og kardiovaskulære forstyrrelser så som kongestiv hjertesvikt og hypertensjon; okulære forstyrrelser; og søvnforstyrrelser.
I et annet aspekt angår foreliggende oppfinnelse forbindelser med formel IV
hvor
n er 0 eller 1;
Y er CH eller N;
Z er klor eller fluor;
og alle deres stereoisomere former;
som kan brukes som mellomprodukter for fremstilling av forbindelser med formel I.
Foretrukne forbindelser med formel IV som kan brukes som mellomprodukter for fremstilling av forbindelser med formel I, er følgende: (yS.SaSJ-y-hydroksymetyl^-CS-klorpyridin-Z-yO-I^.S^.ey.S.Sa-oktahydro-pyrrol[1,2-a]pyrazin;
(7S,8aS)-7-hydroksymetyl-2-(5-fluorpyrimidin-2-yl)-1,2,3,4,6,7,8,8a-oktahydro-pyrrol[1,2-a]pyrazin;
(7R,8aS)-7-hydroksy-2-(5-klorpyridin-2-yl)-1,2,3,4,6,7,8,8a-oktahydro-pyrrol-[1,2-a]pyrazin;
(7R,8aS)-7-hydroksy-2-(5-fluorpyrimidin-2-yl)-1,2,3,4,6,7,8,8a-oktahydro-pyrrol[1,2-a]pyrazin;
(7S,8aS)-7-hydroksy-2-(5-klorpyridin-2-yl)-1,2,3,4,6,7,8,8a-oktahydro-pyrrol[1,2-a]pyrazin; og
(7S,8aS)-7-hydroksy-2-(5-fluorpyrimidin-2-yl)-1,2,3,4,6,7,8,8a-oktahydro-pyrrol[1,2-a]pyrazin.
Foreliggende oppfinnelse angår også farmasøytisk akseptable syreaddisjonssalter av forbindelser med formel I. Forbindelsene med formel I er basiske av natur og er derfor i stand til å danne en rekke forskjellige salter med forskjellige uorganiske og organiske syrer. De syrene som kan brukes for å fremstille farmasøytisk akseptable syreaddisjonssalter av forbindelser med formel I, er de som danner ikke-toksiske syreaddisjonssalter, det vil si salter som inneholder farmakologisk akseptable anioner, for eksempel hydroklorid, hydrobromid, hydrojodid, nitrat, sulfat, bisulfat, fosfat, syrefosfat, isonikotinat, acetat, laktat, salicylat, citrat, syrecitrat, tartrat, pantotenat, bitartrat, askorbat, suksinat, maleat, fumarat, glukonat, glukaronat, sakkarat, format, benzoat, glutamat, metansulfonat, etansulfonat, benzensulfonat og p-toluensulfonat.
Med begrepet "én eller flere substituenter" slik det brukes her, innbefatter fra én til det maksimale antallet substituenter som er mulig basert på antallet tilgjengelige bindingsposisjoner.
Det er velkjent fra den organiske kjemien at visse kombinasjoner av substituenter kan være kjemisk ustabile, og man bør derfor unngå disse kombina-sjonene, eller alternativt beskytte følsomme grupper med velkjente beskyttende grupper.
Med begrepet "alkyl" slik det brukes her, hvis intet annet er angitt, innbefatter mettede, monovalente hydrokarbonradikaler som er rette, forgrenede eller sykliske, eller er kombinasjoner av dette.
Med begrepet "alkoksy" slik det brukes her, hvis intet annet er angitt, refererer seg til radikaler med formelen -O-alkyl, hvor "alkyl" er som definert ovenfor.
Forbindelsene med formel I inneholder chirale sentra og kan derfor eksi-stere i forskjellige enantiomere former. Foreliggende oppfinnelse innbefatter alle stereoisomere former av forbindelser med formel I og blandinger av disse.
Begrepet "lidelser i dopaminsystemet" slik det brukes her, refererer seg til lidelser hvor behandling eller hindring kan effektiviseres eller lettes ved at man endrer (for eksempel øker eller senker) dopaminstyrt neurotransmisjon.
Forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse er ligander for undertyper av dopaminreseptoren, da spesielt dopamin D4-reseptoren i kroppen, og kan følgelig brukes ved behandlingen av eller for å hindre lidelser i dopaminsystemet.
Det er velkjent at dopaminreseptorene er viktige for mange funksjoner i menneske- eller dyrekroppen. Det er for eksempel kjent at endret funksjon av disse reseptorene inngår eller deltar i dannelsen eller utviklingen av psykoser, tilvenning, søvn, spising, læring, hukommelse, seksuell adferd og blodtrykk.
Foreliggende oppfinnelse tilveiebringer dopaminligander som kan brukes ved behandlingen av og/eller for å hindre lidelser i dopaminsystemet, og heri inngår schizofreni, kvalme, Parkinsons sykdom, tardiv dyskinese og de ekstrapyramidale bivirkningene som er forbundet med en behandling ved hjelp av vanlig kjente neuroleptiske midler, neuroleptisk malignt syndrom og lidelser med hensyn til funksjonen av hypotalamus og hypofysen, for eksempel hyperprolaktinemi og amenorrhe.
Det er antatt at bevegeligheten i den øvre delen av fordøyelsessystemet er under kontroll av dopaminsystemet. Forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse kan følgelig brukes for å hindre eller behandle lidelser i fordøyelsessystemet foruten å lette tømmingen av magesekken.
Avhengighetsinduserende midler som kokain og amfetamin har vist seg å virke sammen med dopaminsystemet. Forbindelser som er i stand til å motvirke denne effekten, og heri inngår forbindelser i overensstemmelse med foreliggende oppfinnelse, kan følgelig være av verdi for å hindre eller redusere avhengighet eller bruken av avhengighetsinduserende midler.
Dopamin er kjent for å være en perifer vasodilator, og det er blant annet kjent at den utøver en dilaterende effekt på blodårene i nyrene. Dette viser at forbindelser ifølge foreliggende oppfinnelse med fordel kan brukes for å regulere blodstrømmen i årene.
Lokalisering, av dopaminreseptor mRNA i rottehjerte og i de større karene er kjent fra tidligere undersøkelser. Dette antyder at dopaminreseptor-ligandene spiller en rolle ved regulering av den kardiovaskulære funksjonen, enten ved at de påvirker den kardiale eller glatte muskelsammentrekningsevnen, eller modulerer sekresjon av vaso-aktive stoffer. Forbindelser ifølge foreliggende oppfinnelse vil følgelig kunne brukes for å hindre eller behandle slike tilstander som hypertensjon og kongestiv hjertesvikt.
Nærværet av D4-reseptor mRNA i retina hos rotter er tidligere kjent (Cohen et al., Proe. Nat. Acad. Sei., 1992, 89, 12093), noe som antyder at dopamin- og D4-reseptorene spiller en rolle i øyets funksjon. Forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse kan derfor være anvendelige ved behandlingen av øyelidelser. Videre er det påvist at D4-reseptorene påvirker melatonin-biosyntesen i retina hos kyllinger (Zawilska, Nowak, Neuroscience Lett., 1994, 166, 203), og ettersom melatonin er blitt brukt for behandling av søvnforstyrrelser, kan forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse også kunne brukes for behandlingen av søvn-forstyrrelser.
Detaljert beskrivelse av oppfinnelsen
Forbindelsene med formel I lar seg lett fremstille ved fremgangsmåter som er oppsummert i de etterfølgende reaksjonsskjemaene.
Mens de generelle synteseveiene og forskjellige mellomproduktene i de nevnte reaksjonsskjemaene er nye, er de individuelle, kjemiske trinnene generelt analoge til kjente, kjemiske transformasjoner. Generelt egnede betingelser er funnet i tidligere, kjente fremgangsmåter. Isolering og rensing av produktene oppnås ved hjelp av standardmetoder som er velkjente innen den organiske kjemien. Spesielt godt egnede betingelser er eksemplifisert i det etterfølgende.
Slik det er brukt her betyr uttrykket "reaksjonsinert løsemiddel" et løse-middelsystem hvor komponentene ikke påvirker utgangsforbindelsene, reagen-sene eller mellomproduktene på en måte som skadelig påvirker utbyttet av det forønskete produktet.
Under enhver av de følgende, syntetiske sekvensene kan det være nød-vendig og/eller ønskelig å beskytte følsomme eller reaktive grupper i enhver av de angående molekylene. Dette kan oppnås ved hjelp av vanlige beskyttende grupper, for eksempel av den typen som er beskrevet i T.W. Greene, Protective Groups in Organic Chemistry, John Wiley & Sons, 1981; og T.W. Greene, Protective Groups in Organic Chemistry, John Wiley & Sons, 1991.
Med uttrykket "nitrogenbeskyttende gruppe" slik det brukes her, forstås en gruppe som, når den kobles med et basisk nitrogenatom, vil forbli inert mens de andre reaksjonene utføres. Den nitrogenbeskyttende gruppen kan så fjernes under milde betingelser, noe som gir den frie aminogruppen. I foreliggende oppfinnelse anvender man to typer av nitrogenbeskyttende grupper: de som kan fjernes ved behandling med sterk syre og de som kan fjernes ved hjelp av hydro-genering.
Eksempler på nitrogenbeskyttende grupper som lar seg fjerne ved hjelp av sterke syrer er tert-butoksykarbonyl, metoksykarbonyl, etoksykarbonyl, trimetyl-silyletoksykarbonyl, 1-adamantyloksykarbonyl, vinyloksykarbonyl, difenylmetoksy-karbonyl, trityl, acetyl og benzoyl.
Eksempler på nitrogenbeskyttende grupper som lar seg fjerne ved hydro-genering er benzyloksykarbonyl, 9-fluorenylmetyloksykarbonyl, 2-fenyletyloksy-karbonyl, benzyl, p-metoksybenzyloksykarbonyl og p-nitrobenzyloksykarbonyl. En foretrukken nitrogenbeskyttende gruppe er benzyl.
Forbindelser med formel VII kan brukes som mellomprodukter for fremstillingen av forbindelser med formel I. Forbindelser med formel VII hvor n er 0, er kjente (Diafi, L, et al., J. Het. Chem., 1990, 27, 2181). Forbindelser med formel VII hvor n er 1 kan fremstilles som vist i reaksjonsskjema 1. Forbindelser med formel VII hvor n er 2, kan fremstilles som vist i reaksjonsskjema 2.
Reaksjonsskjema 1 oppsummerer fremgangsmåter som er egnede for fremstilling av forbindelser med formel VII hvor n er 1. Forbindelser med formel V og VI hvor R2 er hydrogen eller metyl er kjente (Jones, R.C.F.; Howard, K.J., J. Chem. Soc. Perkin Trans. 1, 1993, 2391), og ytterligere eksempler på VII hvor R2 er en rettkjedet, forgrenet eller syklisk Ci til C6-alkylgruppe, kan fremstilles ved denne fremgangsmåten ved å bruke akrylatestere når R2-substituenten er plassert i 2-stillingen av akrylat-utgangsforbindelsen. Forbindelser VI kan omdannes til VII ved hjelp av et sterkt hydrid-reduksjonsmiddel i et reaksjonsinert løsemiddel, fortrinnsvis en eter, som tetrahydrofuran (THF) 1,4-dioksan eller 1,2-dimetoksyetan ved temperaturer mellom ca. 0°C og 100°C, fortrinnsvis mellom ca. 25°C og 65°C. Det er kjent mange egnede reduksjonsmidler for denne reaksjonen, spesielt hydrider av aluminium og bor, og litiumaluminiumhydrid eller diboran er de foretrukne reduk-sjonsmidlene.. Forbindelser VII fremstilt ved denne fremgangsmåten kan være fremstilt som en blanding av steroeisomere former, og disse kan skilles ved kro-matografiske metoder som er velkjente.
Forbindelse V hvor R2 er hydrogen, kan brukes for å fremstille VIII ved virkning av en base i et lavere alkoholløsemiddel som metanol, etanol eller propanol med en aminbase, hvor 1,8-diazbicyklo[5,4.0]undek-7-en (DBU) eller 1,5-diazbicyklo[4,3.0]non-5-en (DBN) er de foretrukne basene, ved temperaturer mellom ca. 0°C og ca. 100°C, og hvor en foretrukken temperatur ligger mellom ca. 20°C og ca. 60°C. Reduksjonen av VIII til IX kan utføres ved å eksponere en blanding av VII og en edelmetall-katalysator, hvor palladium er den foretrukne edelmetall-katalysatoren, og hvor metallet hensiktsmessig kan suspenderes på et inert, fast underlag som for eksempel trekull, i et løsemiddel som etylacetat eller heksan eller en blanding av disse, overfor en hydrogengass ved et trykk fra 1 til 100 atmosfærer, hvor det foretrukne hydrogengasstrykket ligger mellom 1 og 10 atmosfærer. Forbindelse IX kan omdannes til VII ved hjelp av et sterkt hydrid-reduksjonsmiddel i et reaksjonsinert løsemiddel, fortrinnsvis en eter som tetrahydrofuran (THF), 1,4-dioksan eller 1,2-dimetoksyetan ved temperaturer mellom ca. 0°C og ca. 100°C, fortrinnsvis mellom ca. 25°C og ca. 65°C. Mange egnede reduksjonsmidler er kjente, spesielt hydrider av aluminium og bor, og litiumaluminiumhydrid eller diboran er de foretrukne reduksjonsmidlene. Forbindelser med formel VII fremstilt ved denne fremgangsmåten kan være fremstilt som en blanding av stereoisomerer, og stereoisomerene kan skilles ved hjelp av kromato-grafiske fremgangsmåter som er velkjente innen den organiske kjemien.
Forbindelse IX kan omdannes til forbindelse VI ved å behandle en løsning av IX i et eterløsemiddel, fortrinnsvis tetrahydrofuran (THF) med en alkalimetall-amid-base, fortrinnsvis litiumdiisopropylamid eller kaliumheksametyldisilazid, ved temperaturer fra ca. 0°C til ca. -100°C, fortrinnsvis mellom -50°C og ca. -80°C, fulgt av en tilsetning av et passende alkyleringsmiddel, for eksempel et alkyl-halogenid, hvor alkylhalogenidene har fra ett til seks karbonatomer, og hvor bromid eller jodid er foretrukket. Forbindelse IX fremstilt ved denne fremgangsmåten kan omdannes til VII ved hjelp av et sterkt hydrid-reduksjonsmiddel i et reaksjonsinert løsemiddel, fortrinnsvis en eter som tetrahydrofuran (THF), 1,4-dioksan eller 1,2-dimetoksyetan ved temperaturer mellom ca. 0°C og ca. 100°C, fortrinnsvis mellom ca. 25°C og ca. 65°C. Mange egnete reduksjonsmidler er kjente, da spesielt hydrider av aluminium og bor, og litiumaluminiumhydrid eller diboran er de foretrukne reduksjonsmidlene.
Som vist i reaksjonsskjema 2 kan forbindelser med formel VII hvor n er 2, fremstilles fra forbindelser med formel VII hvor n er 1, ved først å behandle forbindelse VII (n=1) med et alkyl- eller aryl-sulfonylklorid, hvor metansulfonylklorid eller tolylsulfonylklorid er foretrukket, i et reaksjonsinert løsemiddel, hvor metylenklorid eller kloroform er foretrukket, ved temperaturer mellom ca. -10°C og ca. 20°C i nærvær av en trialkylamin-base, og hvor trietylamin eller diisopropyletylamin er foretrukket. Behandling av den således fremstilte alkyl- eller aryl-sulfonyl-esteren med et alkalimetallsalt av et cyanid, hvor kaliumcyanid er foretrukket, i et polart løsemiddel, hvor dimetylformamid (DMF) eller dimetylsulfoksid (DMSO) er foretrukket, ved temperaturer fra ca. 20°C til ca. 100°C, hvor temperaturer mellom 50°C og 80°C er foretrukket, er en fremgangsmåte som kan brukes for å fremstille forbindelser med formel X. Omdannelse av nitrilet X til aldehydet XI kan utføres ved å behandle en løsning av X i et eterløsemiddel, fortrinnsvis tetrahydrofuran (THF), med et hydrid-reduksjonsmiddel, fortrinnsvis diisobutylaluminiumhydrid, ved temperaturer fra ca. 0°C til ca. 80°C, fortrinnsvis fra ca. 20°C til ca. 60°C. Det er kjent mange reagenser som er i stand til å redusere aldehydet XI til alkoholen VII hvor n er 2, og denne transformasjonen kan hensiktsmessig utføres ved å bruke et hydrid av bor, fortrinnsvis natriumborhydrid eller natriumcyanoborhydrid i en lavere alkohol, fortrinnsvis metanol eller etanol, ved temperaturer mellom ca.
-10°C og ca. 30°C.
Reaksjonsskjema 3 oppsummerer fremgangsmåter for fremstilling av forbindelser med formel I fra forbindelser med formel VII hvor X er O eller C(=0)0.
Som vist i reaksjonsskjema 3 innbefatter en fremgangsmåte for kobling av alkoholene VII med forbindelser med formel Ri-(CH2)m-XH hvor X er 0 eller C(=0)0 for fremstilling av XII, en omdannelse av alkoholgruppen i VII til en avspaltende gruppe, for eksempel en lavere alkylsulfonylester eller arylsulfonylester i det første trinnet av en tro-trinns prosess. Alkyl- eller arylsulfonylesteren blir først fremstilt ved å reagere et alkyl- eller arylsulfonylklorid med alkoholen VII i nærvær av et trialkylamin, fortrinnsvis trietylamin, i et reaksjonsinert løsemiddel, fortrinnsvis metylenklorid eller kloroform, ved temperaturer mellom ca. -10°C og ca. 30°C. I det andre trinnet blir en forbindelse med formel Ri-(CH2)m-XH hvor X er O eller C(=0)0 blandet med en egnet base, for eksempel et alkalimetallhydrid, fortrinnsvis natriumhydrid, eller et alkalimetall-karbonat, fortrinnsvis natriumkarbonat eller kaliumkarbonat, og alkyl- eller aryl-sulfonylderivatet av VII i et polart reaksjonsinert løsemiddel, fortrinnsvis dimetyl-formamid (DMF) eller dimetylsulfoksid (DMSO), ved temperaturer mellom ca. 0°C og ca. 150°C, fortrinnsvis mellom ca. 50°C og ca. 100°C.
I de tilfellene hvor X er O og m er 0, kan forbindelsene XII fremstilles fra VIII ved å blande omtrent ekvimolare mengder av VII, en alkohol med formel R-iOH, triarylfosfin, fortrinnsvis trifenylfosfin (PhsP) og et dialkylazodikarboksylat, fortrinnsvis dietyldiazodikarboksylat (DEAD) i et relativt polart eterløsemiddel, for eksempel tetrahydrofuran (THF), 1,4-dioksan eller 1,2-dimetoksyetan, ved temperaturer mellom ca. 0°C og ca. 100°C, fortrinns-vis mellom ca. 25°C og ca. 60°C.
Forbindelser med formel XII hvor X er C(=0)0 kan hensiktsmessig fremstilles ved å reagere VII med et karboksylsyre-halogenid med formelen R2(CH2)mC(=0)Y, hvor Y er et halogenatom, fortrinnsvis klor, i et reaksjonsinert løsemiddel, fortrinnsvis metylenklorid eller kloroform, fulgt av en mild base, fortrinnsvis trietylamin, 4-(dimetylamino)pyridin eller pyridin, ved temperaturer mellom ca. -10°C og ca. 35°C. I en annen foretrukken fremgangsmåte kan forbindelse XII fremstilles ved å blande VII med en forbindelse med formel Ri(CH2)mC02H, et triarylfosfin, fortrinnsvis trifenylfosfin (Ph3P) og et dialkylazodikarboksylat, fortrinnsvis dietylazodikarboksylat (DEAD) i et relativt polart eterløsemiddel, fortrinns-vis tetrahydrofuran (THF), 1,4-dioksan eller 1,2-dimetoksyetan, ved temperaturer mellom ca. 0°C og ca. 100°C, fortrinnsvis mellom ca. 25°C og ca. 60°C.
I de tilfellene hvor X er O og m er 1 eller 2, kan forbindelser med formel XII hensiktsmessig fremstilles ved å reagere VII med en forbindelse med formel Ri-(CH2)m-L, hvor L er en avspaltende gruppe, og en egnet base som for eksempel et alkalimetallhydrid, fortrinnsvis natriumhydrid, eller et alkalimetallkarbonat, fortrinnsvis natriumkarbonat eller kaliumkarbonat, i et reaksjonsinert løsemiddel, fortrinnsvis et polart løsemiddel som dimetylformamid (DMF), dimetylsulfoksid (DMSO) eller acetonitril, ved temperaturer mellom ca. 0°C og ca. 100°C, fortrinns-vis mellom ca. 25°C og ca. 60°C. Med begrepet "avspaltende gruppe" forstås grupper som lar seg erstatte med andre grupper under egnete betingelser og innbefatter for eksempel halogen, lavere alkylsulfonyl og arylsulfonyl. Metansulfonyl, brom eller jod er de foretrukne, avspaltende gruppene.
Forbindelser med formel XII kan omdannes til forbindelser med formel XIII ved å reagere XII med en edelmetall-katalysator på et inert, fast materiale, fortrinnsvis palladium på trekull, i et polart løsemiddel så som en lavere alkohol, fortrinnsvis metanol eller etanol, i en hydrogengassatmosfære ved trykk fra ca. 1 til 20 atmosfærer og temperaturer mellom ca. 0°C og ca. 100°C, fortrinnsvis mellom ca. 25°C og ca. 60°C. Alternativt kan XIII hensiktsmessig fremstilles fra XII ved hjelp av ammoniumformat og en edelmetall-katalysator, fortrinnsvis palladium på trekull, i et polart løsemiddel så som vann eller en lavere alkohol, fortrinnsvis metanol eller etanol, eller en blanding av vann og en lavere alkohol, ved temperaturer mellom ca. 0°C og ca. 100°C, fortrinnsvis mellom ca. 25°C og ca. 60°C.
Forbindelser med formel I kan fremstilles fra forbindelser med formel XIII ved å bruke fremgangsmåter som er direkte analoge til de som er beskrevet av Bright og Desai (US-patent 5,122,525). Med begrepet "aktivert form av R3" forstås et kjemisk derivat av R3 med følgende formel
hvor L er en avspaltende gruppe. Med begrepet "avspaltende gruppe" (L) forstås grupper som kan erstattes med andre grupper under egnede betingelser, for eksempel halogen, lavere alkylsulfonyl eller arylsulfonyl. Aktiverte former av R3 kan også være derivater av benzen med en elektron-tiltrekkende gruppe (EWG) og en avspaltende gruppe (L) i orto- og para-stillingene i forhold til hverandre.
Når den aktiverte formen av R3 er et derivat av benzen, så er halogenene fortrinnsvis avspaltende grupper, da spesielt fluor, og nitro og cyano er eksempler på foretrukne elektron-tiltrekkende grupper. Reaksjonen mellom forbindelse XIII og en aktivert form av R3 for fremstilling av I, kan hensiktsmessig utføres i reaksjons-inerte løsemidler som for eksempel vann, Ci-C6-alkoholer eller dimetylsulfoksid, hvor vann, propanol, butanol eller pentanol er foretrukket, ved temperaturer mellom ca. 30°C og ca. 170°C, fortrinnsvis mellom ca. 60°C og ca. 110°C. Nærværet av en syreakseptor, så som et trialkylamin eller et alkalikarbonat kan være fordelaktig, og natriumkarbonat eller kaliumkarbonat er foretrukket.
Forbindelser med formel I hvor X er O eller C(=0)0, kan også fremstilles fra VII ved først å fjerne den benzylnitrogen-beskyttende gruppen. Dannelsen av aminoalkoholene XIV fra VII ved hjelp av denne fremgangsmåten kan hensiktsmessig utføres ved å reagere VII med en edel-metall-katalysator på et inert, fast materiale, fortrinnsvis palladium på trekull, i et polart løsemiddel så som en lavere alkohol, fortrinnsvis metanol eller etanol, i en hydrogengassatmosfære ved trykk fra ca. 1 til 20 atmosfærer og temperaturer mellom ca. 0°C og ca. 100°C, fortrinnsvis mellom ca. 25°C og ca. 60°C. Alternativt kan XIV hensiktsmessig fremstilles fra VII ved en reaksjon med ammoniumformat og en edelmetall-katalysator, fortrinnsvis palladium på trekull, i et polart løsemiddel så som vann eller en lavere alkohol, fortrinnsvis metanol eller etanol, eller en blanding av vann og en lavere alkohol, ved temperaturer mellom ca. 0°C og ca. 100°C, fortrinnsvis mellom ca. 25°C og ca. 60°C.
Forbindelser med formel XV kan fremstilles ved å reagere XIV med en aktivert form av R3 i et reaksjonsinert løsemiddel så som vann, C-i-C6-alkoholer eller dimetylsulfoksid, hvor vann, propanol, butanol eller pentanol er foretrukket, ved temperaturer mellom ca. 30°C og ca. 170°C, fortrinnsvis mellom ca. 60°C og ca. 110°C. Nærværet av en syreakseptor så som et trialkylamin eller et alkalikarbonat kan være fordelaktig, og natriumkarbonat eller kaliumkarbonat er foretrukket.
En brukbar fremgangsmåte for kobling av alkoholene med formel XV med
forbindelser med formel Ri-(CH2)m-XH hvor X er 0 eller C(=0)0, for fremstilling av forbindelser med formel I, innbefatter at man omdanner alkoholgruppen i XV til en avspaltende gruppe så som en lavere alkylsulfonylester eller arylsulfonylester i det første trinnet av en to-trinns prosess. Alkyl- eller arylsulfonylesteren blir først fremstilt ved å reagere et alkyl- eller arylsulfonylklorid med alkoholen XV i nærvær av et trialkylamin, fortrinnsvis trietylamin, i et reak-sjonsinert løsemiddel, fortrinnsvis metylenklorid eller kloroform, ved temperaturer mellom ca. -10°C og ca. 30°C. I et annet trinn blir en forbindelse med formel Ri-(CH2)m-XH hvor X er O eller C(=0)0, reagert med en egnet base som et alkalimetallhydrid, fortrinnsvis natriumhydrid eller et alkalimetall-karbonat, fortrinnsvis natriumkarbonat eller kaliumkarbonat, og alkyl- eller aryl-sulfonylderivatet av XV i et polart, reaksjonsinert løsemiddel, fortrinnsvis dimetyl-formamid (DMF) eller dimetylsulfoksid (DMSO) ved temperaturer mellom ca. 0°C og ca. 150°C, fortrinnsvis mellom ca. 50°C og ca. 100°C.
I de tilfellene hvor X er O og m er 0, kan forbindelsene med formel I fremstilles fra XV ved å blande omtrent ekvimolare mengder av XV, en alkohol med formel R1OH, triarylfosfin, fortrinnsvis trifenylfosfin (PhsP) og dialkylazodikarboksylat, fortrinnsvis dietylazodikarboksylat (DEAD), i et relativt polart eterløsemiddel så som tetrahydrofuran (THF), 1,4-dioksan eller 1,2-dimetoksyetan, ved temperaturer mellom ca. 0°C og ca. 100°C, fortrinnsvis mellom ca. 25°C og ca. 60°C.
Forbindelser med formel I hvor X er O og m er 1 eller 2, kan hensiktsmessig fremstilles ved å reagere XV med en forbindelse med formel Ri-(CH2)m-L, hvor L er en avspaltende gruppe, og en egnet base, så som et alkalimetallhydrid, fortrinnsvis natriumhydrid, eller et alkalimetallkarbonat, fortrinnsvis natriumkarbonat eller kaliumkarbonat, i et reaksjonsinert løsemiddel, fortrinnsvis et polart løsemid-del som dimetylformamid (DMF), dimetylsulfoksid (DMSO) eller acetonitril ved temperaturer mellom ca. 0°C og ca. 100°C, fortrinnsvis mellom ca. 25°C og ca. 60°C. Med begrepet "avspaltende gruppe" forstås grupper som kan erstattes med andre grupper under egnede betingelser, og innbefatter for eksempel halogen, lavere alkylsulfonyl og arylsulfonyl. Metansulfonyl, brom eller jod er de foretrukne, avspaltende gruppene.
Forbindelser med formel I hvor X er C(=0)0 kan hensiktmessig fremstilles ved å reagere XV med et karboksylsyrehalogenid med formel R1(CH2)mC(=0)Y, hvor Y er et halogenatom, fortrinnsvis klor, i et reaksjonsinert løsemiddel, fortrinnsvis metylenklorid eller kloroform, fulgt av en mild base, fortrinnsvis trietylamin, 4 idimstyiamino)pyridin eller pyridin, ved temperaturer mellom ca. -10°C og ca. 35°(;. en annen foretrukken fremgangsmåte kan forbindelser med formel I fremstilles ved å reagere XV med en forbindelse med formel R-i(CH2)mC02H, et triarylfosfin, fortrinnsvis trifenylfosfin (Ph3P), og et dialkylazodikarboksylat, fortrinnsvis dietylazodikarboksylat (DEAD) i et relativt polart eterløsemiddel, fortrinns-vis tetrahydrofuran (THF), 1,4-dioksan eller 1,2-dimetoksyetan, ved temperaturer mellom ca. 0°C og ca. 100°C, fortrinnsvis mellom ca. 25°C og ca. 60°C.
Reaksjonsskjema 4 oppsummerer fremgangsmåter som er egnet for fremstilling av forbindelser med formel I hvor X er OC(=0).
Forbindelser med formel XVII kan fremstilles ved å behandle XVI med en vandig løsning av en sterk, uorganisk syre, fortrinnsvis saltsyre eller svovelsyre, ved temperaturer mellom ca. 20°C og ca. 120°C, fortrinnsvis mellom ca. 50°C og ca. 100°C.
Det er kjent mange fremgangsmåter som er egnet for å koble karboksyl-syrer med formel XVII med alkoholer med formel R-i(CH2)m-OH for fremstilling av forbindelser med formel I, hvor X er OC(=0). I en foretrukken fremgangsmåte blir en kaboksylsyre med formel XVII, en alkohol med formel Ri(CH2)m-OH, et tertiært amin, fortrinnsvis trietylamin, diisopropyletylamin eller 4-(dimetylamino)pyridin og 1-hydroksybenzotriazolhydrat (HOBT) oppløst i et reaksjonsinert løsemiddel, fortrinnsvis metylenklorid eller kloroform, hvoretter løsningen blir behandlet med 1-(3-dimetylaminopropyl)-3-etylkarbodiimidhydroklorid (DEC) ved temperaturer mellom ca. 0°C og ca. 50°C, fortrinnsvis mellom ca. 10°C og ca. 30°C.
Reaksjonsskjema 5 oppsummerer fremgangsmåter for fremstilling av en forbindelse med formel XIV hvor n er 1 og R2 er hydrogen.
Fremgangsmåter for fremstilling av stereoisomerene av forbindelse XVIII er beskrevet av Bridges et.al., (J. Med. Chem., 1991, 34, 717). Dannelsen av aminet XIX fra XVIII kan hensiktsmessig utføres ved å reagere XVIII med en edelmetall-katalysator på et inert, fast materiale, fortrinnsvis palladium på trekull, i et polart løsemiddel så som en lavere alkohol, fortrinnsvis metanol eller etanol, under en hydrogengassatmosfære ved et trykk fra ca. 1 til 20 atmosfærer og temperaturer mellom ca. 0°C og ca. 100°C, fortrinnsvis mellom ca. 25°C og ca. 60°C. Alternativt kan forbindelse XIX hensiktsmessig fremstilles fra XVIII ved en reaksjon med ammoniumformat og en edelmetall-katalysator, fortrinnsvis palladium på trekull, i et polart løsemiddel så som vann eller en lavere alkohol, fortrinnsvis metanol eller etanol, eller en blanding av vann og en lavere alkohol, ved temperaturer mellom ca. 0°C og ca. 100°C, fortrinnsvis mellom ca. 25°C og ca. 60°C.
En foretrukken fremgangsmåte for fremstilling av forbindelse XX fra forbindelse XIX innbefatter at man reagerer 2-(ftalimido)acetaldehyd med forbindelse XXI, et alkalimetallsalt av en karboksylsyre, fortrinnsvis natriumacetat eller natriumpropionat, og et borhydrid-reduksjonsmiddel, fortrinnsvis natrium-(triacetoksy)borhydrid, i et reaksjonsinert løsemiddel, fortrinnsvis metylenklorid eller kloroform, ved temperaturer mellom ca. 5°C og ca. 30°C i et første trinn av en to-trinns prosess. I det andre trinnet blir det fremstilte 2-(ftalimido)etylderivatet reagert med et primært amin som er i stand til å fjerne den ftalimido-beskyttende gruppen, fortrinnsvis hydrazinhydrat eller metylamin, i vann eller en lavere alkohol, fortrinnsvis vann, metanol eller etanol, eller en blanding av disse, ved temperaturer mellom ca. 0°C og ca. 60°C, fortrinnsvis mellom ca. 5°C og ca. 30°C.
Forbindelse XX kan omdannes til XIV hvor n er 1 ved en reaksjon med et sterkt hydridreduksjonsmiddel i et reaksjonsinert løsemiddel, fortrinnsvis en eter som tetrahydrofuran (THF), 1,4-dioksan eller 1,2-dimetoksyetan, ved temperaturer mellom ca. 0°C og ca. 100°C, fortrinnsvis mellom ca. 25°C og ca. 65°C. Det er kjent mange egnede reduksjonsmidler for denne reaksjonen, da spesielt hydrider av aluminium og bor, og litiumaluminiumhydrid eller diboran er de foretrukne reduksjonsmidlene.
De nye forbindelsene med formel I og deres farmasøytisk akseptable salter
(her betegnet som "de terapeutiske forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse")
kan brukes som dopaminergiske midler, det vil si de har evnen til å endre dopaminstyrt neurotransmisjon i pattedyr, og heri inngår mennesker. De kan derfor fungere som terapeutiske midler for behandlingen av en rekke forskjellige tilstander hos pattedyr, og hvor behandlingen eller profylaksen kan frembringes eller lettes ved en økende eller senkende dopaminstyrt neurotransmisjon.
Forbindelsene med formel I er basiske av natur og kan derfor danne en rekke forskjellige salter med forskjellige uorganiske og organiske syrer. Skjønt slike salter må være farmasøytisk akseptable for bruk i dyr og mennesker, er det ofte ønskelig i praksis først å isolere en forbindelse med formel I fra reaksjonsblandingen som et farmasøytisk uakseptabelt salt, og deretter enkelt omdanne sistnevnte til den frie baseforbindelsen ved behandling med en alkalisk reagens, hvoretter man omdanner den frie basen til et farmasøytisk akseptabelt syre-addisjonssalt. Syreaddisjonssalter av de basiske forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse lar seg lett fremstille ved å behandle den basiske forbindelsen med en i alt vesentlig ekvivalent mengde av en valgt mineralsk eller organisk syre i et vandig løsemiddelmedium eller et egnet organisk løsemiddel, for eksempel metanol eller etanol. Ved forsiktig fordamping av løsemiddelet kan man få fremstilt det forønskede saltet. Det forønskede syresaltet kan også utfelles fra en løsning av den frie basen i et organisk løsemiddel ved å tilsette løsningen en passende mineralsk eller organisk syre.
De terapeutiske forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse kan tilføres oralt, transdermalt (for eksempel ved å bruke et plaster eller lignende), parenteralt eller topisk. Oral tilførsel er foretrukket. Generelt bør disse forbindelsene fortrinnsvis tilføres i doser varierende fra ca. 0,1 mg til ca. 1.000 mg pr. dag, eller 1 mg til 1.000 mg pr. dag i enkelte tilfeller, skjønt variasjoner kan forekomme avhen-gig av vekten og tilstanden på den person som behandles og den tilførselsvei som er valgt. I visse tilfeller kan doseringsnivåer under den nedre grensen i nevnte variasjonsområde være mer enn adekvat, mens i andre tilfeller vil man kunne bruke enda større doser uten at dette frembringer skadelige bivirkninger, forutsatt at slike større doser først oppdeles i flere mindre doser for tilførsel gjennom hele dagen.
De terapeutiske forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse kan tilføres alene eller i kombinasjon med farmasøytisk akseptable bærere eller fortynnings-midler, ved enhver av de tilførselsveiene som er nevnt tidligere, og en slik bruk kan utføres med enkeltdoser eller multiple doser. Mer spesielt kan de nye, terapeutiske forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse tilføres i en rekke forskjellige doseringsformer, de kan for eksempel kombineres med forskjellige farma-søytisk akseptable, inerte bærere i form av tabletter, kapsler, pulverkapsler, piller, pulvere, forstøvningspreparater, kremer, salver, suppositorier, geleer, geler, pastaer, løsninger, eliksirer, siruper og lignende. Slike bærere innbefatter faste fortynningsmidler eller fyllstoffer, sterile, vandige media og forskjellige ikke-toksiske, organiske løsemidler. Videre kan orale, farmasøytiske preparater hensiktsmessig tilsettes søtningsstoffer og/eller smaksstoffer.
For oral bruk kan tabletter inneholde forskjellige fortynningsmidler, så som mikrokrystallinsk cellulose, natriumcitrat, kalsiumkarbonat, dikalsiumfosfat og glycin sammen med forskjellige nedbrytningsmidler så som stivelse (og fortrinnsvis mais-, potet- eller tapiokastivelse), algininsyre og visse komplekse silikater sammen med granulerings-bindemidler som polyvinylpyrrolidon, sukrose, gelatin og akasia. Videre kan man anvende smøremidler, så som magnesiumstearat, natriumlaurylsulfat og talkum for fremstilling av tabletter. Faste blandinger av lignende type kan også brukes som fyllstoff i gelatinkapsler, og foretrukne materi-aler i denne forbindelsen innbefatter laktose eller melkesukker så vel som høymole-kylære polyetylenglykoler. Når vandige suspensjoner og/eller safter er ønskelig for oral bruk, kan den aktive bestanddelen blandes med forskjellige søtningsmidler og smaksstoffer, fargestoffer eller pigmenter, og, hvis det er ønskelig, kan man tilsette emulgeringsmidler og/eller suspenderingsmidler sammen med fortynnings-midler som vann, etanol, propylenglykol, glyserin og forskjellige kombinasjoner av disse.
For parenteral bruk kan man bruke løsninger av en forbindelse ifølge foreliggende oppfinnelse i enten sesamolje eller jordnøttolje eller i en vandig propylenglykol. De vandige løsningene bør egnet bufres hvis dette er nødvendig, og det flytende fortynningsmiddelet må først gjøres isotonisk. Disse vandige løsningene er egnet for intravenøs injeksjon. De oljeaktige løsningene er egnet for intraartikulær, intramuskulær og subkutan injeksjon. Fremstillingen av alle disse løsningene under sterile tilstander er velkjent i den farmasøytiske industrien.
Videre er det også mulig å tilføre forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse topisk når man behandler inflammatoriske tilstander i huden, og dette kan fortrinnsvis gjøres ved hjelp av kremer, geléer, geler, pastaer og lignende i overensstemmelse med vanlig kjent, farmasøytisk praksis.
Dopaminergisk aktivitet angår forbindelsenes evne til å binde seg til dopamihreseptorene hos pattedyr, og den relative evnen til forbindelser ifølge foreliggende oppfinnelse til å hindre at [<3>H]-spiperon binder seg til undertyper av den humane dopamin D4-reseptoren uttrykt i klonale cellelinjer, ble målt ved hjelp av følgende fremgangsmåte.
Bestemmelsen av D4-reseptor-bindingsevnen er blitt beskrevet av Van Tol et al., (Nature, 1991, 350, 610). Klonale cellelinjer som uttrykerden humane
dopamin D4-reseptoren ble høstet og homogenisert (polytron) i en 50 mM Tris:HCI (pH 7,4 ved 4°C)-buffer inneholdende 5 mM EDTA, 1,5 mM kalsiumklorid (CaCI2), 5 mM magnesiumklorid (MgCI2), 5 mM kaliumklorid (KCI) og 120 mM natriumklorid NaCI). Homogenatene ble sentrifugert i 10-15 minutter ved 48.000 g, og de resulterende pellets ble igjen suspendert i en buffer ved en konsentrasjon på 150-250 mg/ml. For metningseksperimenter ble 0,75 ml porsjoner av vevshomogenat inkubert i tre paralleller med økende konsentrasjoner av [<3>H]-spiperon (70,3 Ci/mmol; 10-3.000 pm endelig konsentrasjon) i 30-120 minutter ved 22°C, i et totalt volum på 1 ml. For konkurrerende bindingseksperimenter ble prøvene startet ved å tilsette 0,75 ml membran og inkubert i to paralleller med de angitte konsen-trasjonene for konkurrerende ligander (10~<14->10~<3> M) og/eller [<3>H]-spiperon (100-300 pm) i 60-120 minutter ved 22°C. Prøvene ble avsluttet ved rask filtrering
gjennom en Brandell cellehøster, og filtrene ble deretter målt for tritium som beskrevet av Sunahara, R.K. et al., (Nature, 1990, 346, 76). I alle eksperimentene ble spesifikk [<3>H]-spiperon-binding definert som den som ble inhibert av 1-10 mM (+)-butaklamol. Bindingsdata ble analysert ved en ikke-lineær minste kvadraters kurvetilpasning. Forbindelsene fra eksemplene ble prøvet i denne testen, og man fant at alle hadde bindingsaffiniteter (Kj) for en erstatning av [<3>H]-spiperon på minst 2 mikromolar.
Eksempel 1
(7RS,8aSR)-7-(4-fluorfenoksy)metyl-2-(5-fluorpyrimidin-2-yl)-1,2,3,4,6,7J8,8a-oktahydro-pyrrol[1,2-a]pyrazin
En løsning av 2,00 g (5,9 mmol) (7RS,8aSR)-7-(4-fluorfenoksy)metyl-2-fenylmetyl-1,2,3,4,6,7,8,8a-oktahydro-pyrrol[1,2-a]pyrazin (fremstilling 2) og 4,1 ml (20,6 mmol) 5M vandig ammoniumformat i 50 ml metanol ble behandlet med en vandig suspensjon av 0,200 g 10% Pd/C. Reaksjonsblandingen ble kokt under tilbakeløp i 48 timer. Den ble deretter filtrert, og løsemiddelet ble fjernet i vakuum, noe som ga en oljeaktig rest. Det urene (7RS,8aSR)-7-(4-fluorfenoksy)-metyl-1,2,3,4,6,7,8,8a-oktahydro-pyrrol[1,2-a]pyrazinetble blandet med 1,2 g (9,1 mmol) 2-klor-5-fluorpyrimidin (Dunaiskis, A. et al., Org. Prep. Proe. Int., 1995, 27, 600-602), 2,0 g (9,1 mmol) natriumkarbonat i 100 ml vann, og blandingen ble forsiktig kokt under tilbakeløp i 16 timer. Etter avkjøling til romtemperatur ble blandingen ekstrahert 3 ganger med metylenklorid. De samlede, organiske lagene ble tørket over magnesiumsulfat, filtrert og fordampet. Rensing ved flashkromatografi på silikagel og eluering med 90:10 etylacetat:heksan ga 0,744 g (27%) av tittelforbindelsen. Smp. (-HCI) 120-122°C.
<13>C NMR (base, CDCI3): 6 31,4, 35,3, 43,8, 49,0, 51,5, 57,6, 61,5, 71,4, 115,39, 115,50, 115,62, 115,92, 144,96, 145,24, 149,9, 153,2, 155,1, 155,7, 158,8.
Analyse beregnet for C18H20F2N4O: C, 62,41; H, 5,82; N, 16,18. Funnet: C, 62,05; H, 5,99; N, 16,33.
Eksempel 2
(7RS,8aSR)-7-(4-fluorfenoksy)metyl-2-(5-fluorpyrimidin-2-yl)-1,2,3,4,6,7,8,8a-oktahydro-pyrrol[1,2-a]pyrazin
En løsning av 0,870 g (2,6 mmol) (7RS,8aSR)-7-(4-fluorfenoksy)metyl-2-fenylmetyl-1,2,3,4,6,7,8,8a-oktahydro-pyrrol[1,2-a]pyrazin (fremstilling 2) og 1,8 ml (8,9 mmol) 5M vandig ammoniumformat i 50 ml metanol ble behandlet med en vandig suspensjon av 0,100 g 10% Pd/C. Reaksjonsblandingen ble kokt under tilbakeløp i 24 timer. Den ble deretter filtrert, og løsemiddelet ble fjernet i vakuum, noe som ga en oljeaktig rest. Det urene (7RS,8aSR)-7-(4-fluorfenoksy)metyl-1,2,3,4,6,7,8,8a-oktahydro-pyrrol[1,2-a]pyrazinet ble blandet med 0,373 g (2,8 mmol) 2-klor-5-fluorpyrimidin (Dunaiskis, A. et al., Org. Prep. Proe. Int., 1995, 27, 600-602), 0,650 g (6,1 mmol) natriumkarbonat i 50 ml vann, og blandingen ble forsiktig kokt under tilbakeløp i 16 timer. Etter avkjøling til romtemperatur ble blandingen ekstrahert 3 ganger med metylenklorid. De samlete, organiske lagene ble tørket over magnesiumsulfat, filtrert og fordampet. Rensing ved flashkromatografi på silikagel og eluering med 85:15 etylacetatheksan ga 0,444 g (50%) av tittelforbindelsen. Smp. ( HCI) 211-213°C.
<13>C NMR (base, CDCI3): 8 31,7, 35,2, 43,8, 49,1, 51,4, 56,6, 62,3, 72,5, 115,45, 115,56, 115,89, 144,95, 145,24, 149,9, 153,2, 155,1, 155,6, 158,79, 158,90. Analyse beregnet for C^Fbc^l^O: C, 62,41; H, 5,82; N, 16,18. Funnet: C, 62,15; H, 5,99; N, 16,38.
Eksempel 3
(7RS,8aSR)-7-(4-fluorfenoksy)metyl-2-(5-fluorpyrimldin-2-yl)-7-metyl-1,2,3,4,6,7,8,8a-oktahydro-pyrrol[1,2-a]pyrazin
En løsning av 0,745 g (2,80 mmol) (7RS,8aSR)-7-hydroksymetyl-2-(5-fluorpyrimidin-2-yl)-7-metyl-1,2,3,4,6,7,8,8a-oktahydro-pyrrol[1,2-a]pyrazin (fremstilling 5) og 0,43 ml (3,08 mmol) trietylamin i 30 ml tørr metylenklorid ble avkjølt til 0°C og behandlet med 0,228 ml metansulfonylklorid (2,94 mmol) i 15 ml tørr metylenklorid. Etter 1 time ble løsningen vasket 2 ganger med vann, tørket over magnesiumsulfat, filtrert og fordampet, noe som ga 0,915 g (95%) av mesylatet som et blekgult, fast stoff.
En løsning av 0,23 g (2,0 mmol) 4-fluorfenol i 10 ml tørr DMF ble behandlet med 0,096 g (2,4 mmol) natriumhydrid (60% oljedispersjon), og blandingen ble holdt på 50°C i 1 time. En løsning av 0,25 g (0,73 mmol) av mesylatet i 10 ml tørr DMF ble tilsatt, og løsningen ble holdt på 100°C i 72 timer. Den ble deretter avkjølt til romtemperatur, fortynnet med vann og ekstrahert 2 ganger med dietyleter. Den organiske fasen ble tørket over magnesiumsulfat, filtrert og fordampet. Rensing ved flashkromatografi på silikagel og eluering med 2:1 petroletendietyleter ga 0,15 g (58%) av tittelforbindelsen. Smp. ( HCI) 158-160°C.
<13>C NMR (base, CDCI3): 5 26,4, 39,9, 40,6, 43,8, 49,1, 51,6, 62,8, 64,5, 76,0, 115,3, 115,5, 115,6, 115,9, 145,0, 145,2, 149,9, 153,2, 155,4, 155,7, 158,8, 158,9. HRMS beregnet for dsH^ISUO (MH+): 361,1840; funnet: 361,1861.
Eksempel 4
(7RS,8aSR)-7-fenoksymetyl-2-(5-fluorpyrimidln-2-yl)-7-metyl-1,2,3,4,6,7,8,8a-oktahydro-pyrrol[1,2-a]pyrazin
En løsning av 0,745 g (2,80 mmol) (7RS,8aSR)-7-hydroksymetyl-2-(5-fluorpyrimidin-2-yl)-7-metyl-1,2,3,4,6,7,8,8a-oktahydro-pyrrol[1,2-a]pyrazin (fremstilling 5) og 0,43 ml (3,08 mmol) trietylamin i 30 ml tørr metylenklorid ble avkjølt til 0°C og behandlet med 0,228 ml metansulfonylklorid (2,94 mmol) i 15 ml tørr metylenklorid. Etter 1 time ble løsningen vasket 2 ganger med vann, tørket over magnesiumsulfat, filtrert og fordampet, noe som ga 0,915 g (95%) av mesylatet som et blekgult, fast stoff.
En løsning av 0,19 g (2,0 mmol) fenol i 10 ml tørr DMF ble behandlet med 0,096 g (2,4 mmol) natriumhydrid (60% oljedispersjon), og blandingen ble holdt på 50°C i 1 time. En løsning av 0,25 g (0,73 mmol) av mesylatet i 10 ml tørr DMF ble tilsatt, og løsningen ble holdt på 100°C i 72 timer. Den ble deretter avkjølt til romtemperatur, fortynnet med vann og ekstrahert 2 ganger med dietyleter. Den organiske fasen ble tørket over magnesiumsulfat, filtrert og fordampet. Rensing ved flashkromatografi på silikagel og eluering med 2:1 petroletendietyleter ga 0,18 g (72%) av tittelforbindelsen. Smp. ( HCI) 189-191°C.
<13>C NMR (base, CDCI3): 8 26,4, 40,0, 40,6, 43,8, 49,1, 51,6, 62,8, 64,5, 75,3, 114,5, 120,7, 129,4, 145,0, 145,2, 149,9, 153,2, 158,9, 159,3.
HRMS beregnet for C19H23FN4O (MH+): 343,1934; funnet: 343,1951.
Eksempel 5
(7RS>8aSR)-7-(4-fluorfenoksy)metyl-2-(5-klorpyridin-2-yl)-1,2,3,4,6,7>8,8a-oktahydro-pyrrol[1,2-a]pyrazin
En blanding av 3,8 g (26 mmol) 2,5-diklorpyridin, 1,3 g (12 mmol) natriumkarbonat, 1,3 g (5,2 mmol) (7RS,8aSR)-7-(4-fluorfenoksy)metyl-1,2,3,4,6,7,8,8a-oktahydro-pyrrol[1,2-a]pyrazin (fremstilling 2) og 20 ml isoamylalkohol ble kokt under tilbakeløp i 18 timer. Løsemiddelet ble fordampet, og resten ble oppløst i vann og etylacetat, hvoretter pH ble justert til 11 med natriumkarbonat. Lagene ble skilt, og den organiske fasen ble tørket over magnesiumsulfat, filtrert og fordampet. Rensing ved kromatografi på silikagel og et midlere trykk ved hjelp av etylacetat ga 35 mg (2%) av tittelforbindelsen. Smp. (HCI) 202-206°C. HRMS beregnet for C19H21CIFN3O (MH+): 362,1435; funnet: 362,1451.
Eksempel 6
(7S,8aS)-7-(4-fluorfenoksy)-2-(5-fluorpyrimidin-2-yl)-1,2,3,4,6,7,8,8a-oktahydro-pyrrol[1,2-a]pyrazin
En løsning av 0,971 g (4,18 mmol) (7RS,8aSR)-7-hydroksy-2-fenylmetyl-1,2,3,4,6,7,8,8a-oktahydro-pyrrol[1,2-a]pyrazin (Diafi, L. et al., J. Het. Chem., 1990, 27, 2181), 0,703 g (6,27 mmol) 4-fluorfenol og 1,32 g (5,02 mmol) trifenylfosfin i 20 ml tørr THF ble behandlet med 0,79 ml (5,02 mmol) dietylazodikarboksylat, og blandingen ble rørt ved romtemperatur i 21 timer. Overskudd av HCI (g) i dietyleter ble tilsatt, og bunfallet ble frafiltrert på en Buchner-trakt og vasket med etylacetat. Den gummiaktige resten ble oppløst i en blanding av etylacetat og vandig ammoniumhydroksid, lagene ble skilt, hvoretter den vandige fasen ble ekstrahert 2 ganger med etylacetat. Den samlete, organiske fasen ble deretter tørket over magnesiumsulfat, filtrert og fordampet. Rensing ved silikagel MPLC med 95:5 etylacetatmetanol ga 1,3 g (95%) (7S,8aS)-7-(4-fluorfenoksy)-2-fenylmetyl-1,2,3,4,6,7,8,8a-oktahydro-pyrrol[1,2-a]pyrazin.
En løsning av 0,83 g (2,50 mmol) (7S,8aS)-7-(4-ftuorfenoksy)-2-fenylmetyl-1,2,3,4,6,7,8,8a-oktahydro-pyrrol[1,2-a]pyrazin i 10 ml metanol og 1,8 ml vandig ammoniumformat (5M) ble behandlet med en vandig suspensjon av 0,325 g 10% palladium på karbon, og blandingen ble rørt ved romtemperatur i 24 timer. Den ble deretter filtrert gjennom Celite, fordampet, igjen fordampet med ytterligere 100 ml kloroform, oppløst i 100 ml kloroform, tørket over magnesiumsulfat, filtrert og fordampet. Det urene aminet (0,61 g, ca. 2,5 mmol), 0,50 g (3,75 mmol) 2-klor-5-fluorpyrimidin (Dunaiskis, A. et al., Org. Prep. Proe. Int., 1995, 27, 600-602), 0,86 g (6,2 mmol) kaliumkarbonat og 15 ml 2-propanol ble kokt under tilbakeløp i 5,5 timer. Blandingen ble avkjølt til romtemperatur, fortynnet med vann og ekstrahert 3 ganger med etylacetat. Den samlete, organiske fasen ble vasket 2 ganger med vann, 1 gang med saltløsning og deretter tørket over magnesiumsulfat, filtrert og fordampet. Rensing ved hjelp av silikagel MPLC idet man startet med 70:30 etylacetat:heksan og endte med 50:50 etylacetat: heksan i 30 minutter, ga 0,30 g (36%) av tittelforbindelsen. Smp. (HCI) 90-95°C.
<13>C NMR (base, CDCI3): 5 36,6, 43,6, 48,7, 60,5, 62,1, 75,6, 115,67, 115,98, 116,08, 116,18, 144,97, 145,26, 149,9, 153,2, 153,8, 155,6, 158,8.
HRMS beregnet for Ci7H19F2N40 (MH+): 333,1527; funnet: 333,1556.
Eksempel 7
(7R,8aS)-7-(4-fluorbenzyl)oksy-2-(5-fluorpyrimidin-2-yl)-1,2,3,4,6,7,8,8a-oktahydro-pyrrol[1,2-a]pyrazin
En løsning av 0,75 g (3,15 mmol) (7R,8aS)-7-hydroksy-2-(5-fluorpyrimidin-2-yl)-1,2,3,4,6,7,8,8a-oktahydro-pyrrol[1,2-a]pyrazin (fremstilling 6) og 0,79 g (6,3 mmol) 4-fluorbenzylbromid i 30 ml tørr DMF ble behandlet med 0,15 g (3,8 mmol) natriumhydrid (60% oljedispersjon), og blandingen ble holdt på 100°C i 18 timer. Den ble deretter avkjølt, fortynnet med vann og ekstrahert 5 ganger med dietyleter. Den samlete, organiske fasen ble tørket over magnesiumsulfat, filtrert og fordampet. Rensing ved flashkromatografi på silikagel med 50:50 etylacetat: heksan ga 0,090 g (8%) av tittelforbindelsen, Smp. ( HCI) 74-79°C.
<13>C NMR (base, CDCI3): 5 35,6, 43,9, 48,9, 51,2, 60,4, 60,7, 70,7, 76,7, 115,1, 115,4, 129,35, 129,46, 133,9, 144,9, 145,2, 149,9, 153,2, 158,9, 164,0.
HRMS beregnet for C18H20F2N4O (MH+): 347,1683; funnet: 347,1671.
Eksempel 8
(7S,8aS)-7-(4-fluorbenzyl)oksy-2-(5-fluorpyrimidin-2-yl)-1,2,3,4,6,7,8,8a-oktahydro-pyrrol[1,2-a]pyrazin
En løsning av 1,15 ml (10,2 mmol) 4-fluorbenzylalkohol i 35 ml tørr DMF ble behandlet med 0,48 g (12 mmol) natriumhydrid (60% oljedispersjon), og blandingen ble rørt ved 50°C i 30 minutter. En løsning av 1,15 g (3,64 mmol) (7R,8aS)-7-metansulfonyloksy-2-(5-fluorpyrimidin-2-yl)-1,2,3,4,6,7,8,8a-oktahydro-pyrrol-[1,2-a]pyrazin (fremstilling 7) i 35 ml tørr DMF ble tilsatt, og løsningen ble rørt ved 100°C i 18 timer. Den ble deretter avkjølt, fortynnet med vann og ekstrahert 2 ganger med dietyleter. Den samlete, organiske fasen ble tørket over magnesiumsulfat, filtrert og fordampet. Rensing ved flashkromatografi på silikagel med etylacetat ga 0,25 g (20%) av tittelforbindelsen. Smp. ( D-(-)-tartrat) 76-81°C.
<13>C NMR (base, CDCI3): 5 36,3, 43,6, 48,8, 51,3, 60,2, 61,9, 70,4, 76,6, 115,0, 115,3, 129,43, 129,53, 134,0, 144,9, 145,2, 149,9, 153,2, 158,9, 160,6, 163,9. HRMS beregnet for C18H2oF2N40 (MH+): 347,1683; funnet: 347,1706.
Eksempel 9
(7S,8aS)-2-(5-fluorpyrimidin-2-yl)-1,2,3,4,6,7,8,8a-oktahydro-pyrrol[1,2-a]pyrazin-7-yl-benzoat
En løsning av 2,0 g (8,4 mmol) (7R,8aS)-7-hydroksy-2-(5-fluorpyrimidin-2-yl)-1,2,3,4,6,7,8,8a-oktahydro-pyrrol[1,2-a]pyrazin (fremstilling 6), 1,54 g (12,6 mmol) benzosyre, 2,65 g (10,1 mmol) trifenylfosfin og 1,59 ml (10,1 mmol) dietylazodikarboksylat (DEAD) i 85 ml THF ble rørt ved romtemperatur i 16 timer. Løse-middelet ble fordampet, og flashkromatografi på silikagel med 1:1 heksan: etylacetat ga 2,5 g av et delvis renset produkt. En ny kromatografering med 10:1 metylenklorid:metanol ga 1,68 g (59%) av tittelforbindelsen. Smp. ( HCI) 134-135,5°C.
<13>C NMR (base, CDCI3): 5 36,1, 43,7, 48,7, 51,2, 60,4, 61,8, 73,2, 128,3, 129,7, 130,1, 133,0, 145,0, 145,3, 150,0, 153,1, 158,9, 166,7.
HRMS beregnet for Ci8H2oFN40 (MH+): 343,1570; funnet: 343,1585.
Eksempel 10
(7S,8aS)-7-(4-fluorfenoksy)metyl-2-(5-fluorpyrlmidin-2-yl)-1,2,3,4,6,7,8,8a-oktahydro-pyrrol[1,2-a]pyrazin
En løsning av 0,25 g (0,99 mmol) (7S,8aS)-7-hydroksymetyl-2-(5-fluor-pyrimidin-2-yl)-1,2,3,4,6,7,8,8a-oktahydro-pyrrol[1,2-a]pyrazin (fremstilling 13), 0,167 g (1,49 mmol) 4-fluorfenol, 0,31 g (1,19 mmol) trifenylfosfin og 0,19 ml (1,2 mmol) dietylazodikarboksylat (DEAD) i 10 ml tørr THF ble rørt ved romtemperatur i 16 timer. Løsemiddelet ble fordampet, og resten ble oppløst i kloroform og vasket med 1M natriumhydroksid. Den organiske fasen ble tørket over magnesiumsulfat, filtrert og fordampet. Rensing ved hjelp av flashkromatografi på silikagel med 1:1 heksan:etylacetat og en ny kromatografering med 3:1 heksan:etylacetat ga 0,185 g (54%) av tittelforbindelsen. Smp. ( HCI) 207,5-208°C.
<13>C NMR (base, CDCI3): 5 31,7, 35,2, 43,8, 49,1, 51,4, 56,6, 62,3, 72,5, 115,5, 115,6, 115,9, 144,9, 145,2, 149,9, 153,2, 155,1, 155,6, 158,8, 158,9. m/z (MH+): 347.
Eksempel 11
(7S,8aS)-7-(substituerte-fenoksy)metyl-2-(5-fluorpyrimidin-2-yl)-1,2,3,4,6,7,8,8a-oktahydro-pyrrol[1,2-a]pyraziner
De følgende forbindelsene ble fremstilt fra (7S,8aS)-7-hydroksymetyl-2-(5-fluorpyrimidin-2-yl)-1,2,3,4,6,7,8,8a-oktahydro-pyrrol[1,2-a]pyrazin (fremstilling 13) og en passende fenol ifølge den fremgangsmåten som er beskrevet i eksempel 10.
11a. (7S,8aS)-7-(3-cyanofenoksy)metyl-2-(5-fluorpyrimidin-2-yl)-1,2,3,4,6,7,8,8a-oktahydro-pyrrol[1,2-a]pyrazin: smp. ( HCI) 83-85°C.
HRMS beregnet for C19H2iFN50 (MH+): 354,1730, funnet: 354,1716.
11b. (7S,8aS)-7-(4-cyanofenoksy)metyl-2-(5-fluorpyrimidin-2-yl)-1,2,3,4,6,7,8,8a-oktahydro-pyrrol[1,2-a]pyrazin: smp. (-HCI) 183-185°C.
HRMS beregnet for Ci9H2iFN50 (MH+): 354,1730, funnet: 354,1719.
11 c. (7S,8aS)-7-(3,5-difluorfenoksy)metyl-2-(5-fluorpyrimidin-2-yl)-1,2,3,4,6,7,8,8a-oktahydro-pyrrol[1,2-a]pyrazin: smp. ( HCI) 205-206°C.
HRMS beregnet for Ci8H2oF3N40 (MH+): 365,1589, funnet: 365,1592.
11d. (7S,8aS)-7-(2-nitrofenoksy)metyl-2-(5-fluorpyrimidin-2-yl)-1,2,3,4,6,7,8,8a-oktahydro-pyrrol[1,2-a]pyrazin: smp. ( HCI) 151-153°C.
HRMS beregnet for C18H21FN503 (MH+): 374,1628, funnet: 374,1638.
11e. (7S,8aS)-7-(3-nitrofenoksy)metyl-2-(5-fluorpyrimidin-2-yl)-1,2,3,4,6,7,8,8a-oktahydro-pyrrol[1,2-a]pyrazin: smp. ( HCI) 92-95°C.
HRMS beregnet for C18H2iFN503 (MH+): 374,1628, funnet: 374,1647.
11f. (7S,8aS)-7-(4-nitrofenoksy)metyl-2-(5-fluorpyrimidin-2-yl)-1,2,3,4,6,7,8,8a-oktahydro-pyrrol[1,2-a]pyrazin: smp. (-HCI) 189-191°C.
HRMS beregnet for Ci8H2iFN503 (MH+): 374,1628, funnet: 374,1647.
11 g. (7S,8aS)-7-(3-(trifluormetyl)fenoksy)metyl-2-(5-fluorpyrimidin-2-yl)-1,2,3,4,6,7,8,8a-oktahydro-pyrrol[1,2-a]pyrazin:
HRMS beregnet for C19H21F4N40 (MH+): 397,1651, funnet: 397,1642.
11 h. (7S,8aS)-7-(4-(cyanometyl)fenoksy)metyl-2-(5-fluorpyrimidin-2-yl)-1,2,3,4,6,7,8,8a-oktahydro-pyrrol[1,2-a]pyrazin: smp. ( HCI) 65-67°C.
HRMS beregnet for C20H23FN5O (MH+): 368,1887, funnet: 368,1898.
11 i. (7S,8aS)-7-(4-((metoksykarbonyl)metyl)fenoksy)metyl-2-(5-fluor-pyrimidin-2-yl)-1,2,3,4,6,7,8,8a-oktahydro-pyrrol[1,2-a]pyrazin: smp. ( HCI) 50-52°C.
HRMS beregnet for C21H25FN4O3 (MH+): 401,1989, funnet: 401,1965.
11j. (7S,8aS)-7-(3-(metoksykarbonyl)fenoksy)metyl-2-(5-fluorpyrimidin-2-yl)-1,2,3,4,6,7,8,8a-oktahydro-pyrrol[1,2-a]pyrazin: smp. ( HCI) 74-79°C. HRMS beregnet for C20H24FN4O3 (MH+): 387,1832, funnet: 387,1866. 11 k. (7S,8aS)-7-(3-(etynyl)fenoksy)metyl-2-(5-fluorpyrimidin-2-yl)-1,2,3,4,6,7,8,8a-oktahydro-pyrrol[1,2-a]pyrazin: smp. ( HCI) 73-76°C.
HRMS beregnet for C20H22FN4O (MH+): 353,1778, funnet: 353,1805.
111. (7S,8aS)-7-(3-(etoksy)fenoksy)metyl-2-(5-fluorpyrimidin-2-yl)-1,2,3,4,6,7,8,8a-oktahydro-pyrrol[1,2-a]pyrazin: smp. ( HCI) 169-170°C. HRMS beregnet for C20H26FN4O2 (MH+): 373,2040, funnet: 373,2016. 11 m. (7S,8aS)-7-(fenoksy)metyl-2-(5-fluorpyrimidin-2-yl)-1,2,3,4,6,7,8,8a-oktahydro-pyrrol[1,2-a]pyrazin: smp. ( HCI) 76-79°C.
HRMS beregnet for C18H22FN40 (MH+): 329,1778, funnet: 329,1784.
Eksempel 12
(7S,8aS)-7-(4-fluorfenoksy)metyl-2-(5-klorpyridin-2-yl)-1,2,3,4,6,7,8,8a-oktahydro-pyrrol[1,2-a]pyrazin
En løsning av 0,25 g (0,93 mmol) (7S,8aS)-7-hydroksymetyl-2-(5-klor-pyridin-2-yl)-1,2,3,4,6,7,8,8a-oktahydro-pyrrol[1,2-a]pyrazin (fremstilling 14), 0,157 g (1,40 mmol) 4-fluorfenol, 0,29 g (1,12 mmol) trifenylfosfin og 0,18 ml (1,1 mmol) dietylazodikarboksylat (DEAD) i 10 ml tørr THF ble rørt ved romtemperatur i 16 timer. Løsemiddelet ble fordampet, og resten ble oppløst i kloroform og vasket med 1M natriumhydroksid. Den organiske fasen ble tørket over magnesiumsulfat, filtrert og fordampet. Rensing ved hjelp av flashkromatografi på silikagel med 1:1 heksan:etylacetat ga 0,24 g (71%) av tittelforbindelsen. Smp. (HCI) 221-224°C. HRMS beregnet for C19H22CIFN30 (MH+): 362,1435, funnet: 362,1415.
Eksempel 13
(7S,8aS)-7-(substituerte-fenoksy)metyl-2-(5-klorpyridin-2-yl)-1,2,3,4,6,7,8,8a-oktahydro-pyrrol[1,2-a]pyraziner
De følgende forbindelsene ble fremstilt fra (7S,8aS)-7-hydroksymetyl-2-(5-klorpyrimidin-2-yl)-1,2,3,4,6,7,8,8a-oktahydro-pyrrol[1,2-a]pyrazin (fremstilling 14) og en passende fenol ifølge den fremgangsmåten som er beskrevet i eksempel 12.
13a. (7S,8aS)-7-(3-cyanofenoksy)metyl-2-(5-klorpyrimidin-2-yl)-1,2,3,4,6,7,8,8a-oktahydro-pyrrol[1,2-a]pyrazin: smp. ( HCI) 220-224°C.
HRMS beregnet for C20H22CIN4O (MH+): 369,1482, funnet: 369,1472.
13b. (7S,8aS)-7-(4-cyanofenoksy)metyl-2-(5-klorpyrimidin-2-yl)-1,2,3,4,6,7,8,8a-oktahydro-pyrrol[1,2-a]pyrazin. Rensing ved flashkromatografi på silikagel med etyleter. Smp. ( HCI) 245°C (dek).
HRMS beregnet for C2oH22CIN40 (MH+): 369,1482, funnet: 369,1465.
13c. (7S,8aS)-7-(3,5-difluorfenoksy)metyl-2-(5-klorpyrimidin-2-yl)-1,2,3,4,6,7,8,8a-oktahydro-pyrrol[1,2-a]pyrazin. Rensing ved flashkromatografi på silikagel med 65:35 dietyleterpetroleter. Smp. ( HCI) 220°C (dek).
HRMS beregnet for C19H2iCIF2N30 (MH+): 380,1341, funnet: 380,1309.
13d. (7S,8aS)-7-(4-((metoksykarbonyl)metyl)fenoksy)metyl-2-(5-klorpyrimidin-2-yl)-1,2,3,4,6,7,8,8a-oktahydro-pyrrol[1,2-a]pyrazin: smp. ( HCI) 186-189°C.
HRMS beregnet for C22H27CIN3O3 (MH+): 416,1741, funnet: 416,1765.
Eksempel 14
(7S,8aS)-7-(3-cyanofenoksy)metyl-2-(5-cyanopyridin-2-yl)-1,2,3,4,6,7,8,8a-oktahydro-pyrrol[1,2-a]pyrazin
En løsning av 1,0 g (6,4 mmol) (7S,8aS)-7-hydroksymetyl-1,2,3,4,6,7,8,8a-oktahydro-pyrrol[1,2-a]pyrazin (fremstilling 13, trinn A), 1,77 g (12,8 mmol) 2-klor-5-cyanopyridin og 2,71 g (25,6 mmol) natriumkarbonat i 50 ml isoamylalkohol ble kokt under tilbakeløp i 18 timer. Blandingen ble avkjølt til romtemperatur, fortynnet med etylacetat og vann, pH ble deretter justert til 11 med natriumkarbonat, lagene ble skilt, og det vandige laget ble ekstrahert med etylacetat. Den samlete, organiske fasen ble deretter tørket over magnesiumsulfat, filtrert og fordampet, noe som ga (7S,8aS)-7-hydroksymetyl-2-(5-cyanopyridin-2-yl)-1,2,3,4,6,7,8,8a-oktahydro-pyrrol[1,2-a]pyrazin.
Dette produktet og 1,6 g (13,4 mmol) cyanofenol og 2,8 g (11 mmol) trifenylfosfin ble oppløst i 20 ml tørr THF, hvoretter løsningen ble behandlet med 1,7 ml (11 mmol) dietylazodikarboksylat (DEAD), hvoretter blandingen ble rørt ved romtemperatur i 16 timer. Løsemiddelet ble fordampet, og resten ble oppløst i etylacetat og vasket med 1M NaOH. Den organiske fasen ble deretter ekstrahert 3 ganger med 1M HCI, og den vandige syren ble vasket 1 gang med etylacetat. Den vandige fasen ble gjort basisk med 1M NaOH og vasket 3 ganger med etylacetat, hvoretter den samlede, organiske fasen ble tørket over magnesiumsulfat, filtrert og fordampet. Rensing ved flashkromatografi på silikagel med 75:25 etylacetat: heksan ga 0,603 g (19%) av tittelforbindelsen. Smp. ( HCI) 197-200°C.
HRMS beregnet for C2iH22N50 (MH+): 360,1824, funnet: 360,1802.
Eksempel 15
(7S,8aS)-7-(4-fluorfenoksy)metyl-2-(5-cyanofenyl)-1,2,3,4,6>7,8,8a-oktahydro-pyrrol[1,2-a]pyrazin
En løsning av 0,25 g (0,97 mmol) (7S,8aS)-7-hydroksymetyl-2-(4-cyanofenyl)-1,2,3,4,6,7,8,8a-oktahydro-pyrrol[1,2-a]pyrazin (fremstilling 16), 0,164 g (1,46 mmol) 4-fluorfenol, 0,31 g (1,15 mmol) trifenylfosfin i 10 ml tørr THF ble behandlet med 0,18 ml (1,15 mmol) dietylazodikarboksylat, og løsningen ble rørt ved romtemperatur i 16 timer. Løsemiddelet ble fjernet med roterende fordamp-ning, og resten ble delt mellom kloroform og 1M natriumhydroksid. Lagene ble skilt, og den organiske fasen ble tørket over magnesiumsulfat, filtrert og fordampet. Rensing ved flashkromatografi på silikagel med 1:1 etylacetat:heksan ga 0,225 g (66%) av tittelforbindelsen. Smp. ( HCI) 81-85°C.
HRMS beregnet for C21H23FN3O (MH+): 352,1825, funnet: 352,1817.
Eksempel 16
(7S,8aS)-7-(substituerte-fenoksy)metyl-2-(4-cyanofenyl)-1,2,3J4,6,7,8,8a-oktahydro-pyrrol[1,2-a]pyraziner
De følgende forbindelsene ble fremstilt fra (7S,8aS)-7-hydroksymetyl-2-(4-cyanofenyl)-1,2,3,4,6,7,8,8a-oktahydro-pyrrol[1,2-a]pyrazin (fremstilling 16) og en passende fenol ifølge den fremgangsmåten som er beskrevet i eksempel 15.
16a. (7S,8aS)-7-(3-cyanofenoksy)metyl-2-(4-cyanofenyl)-1,2,3,4,6,7,8,8a-oktahydro-pyrrol[1,2-a]pyrazin: smp. 114-118°C.
HRMS beregnet for C22H23N4O (MH+): 359,1872, funnet: 359,1877.
16b. (7S,8aS)-7-(4-cyanofenoksy)metyl-2-(4-cyanofenyl)-1,2,3,4,6,7,8,8a-oktahydro-pyrrol[1,2-a]pyrazin: smp. 128-135°C.
HRMS beregnet for C22H23N4O (MH+): 359,1872, funnet: 359,1879.
16c. (7S,8aS)-7-(3-etoksyfenoksy)metyl-2-(4-cyanofenyl)-1,2,3,4,6,7,8,8a-oktahydro-pyrrol[1,2-a]pyrazin: smp. 94-98°C.
HRMS beregnet for C23H28N3O2 (MH+): 378,2182, funnet: 378,2145.
Eksempel 17
(7S,8aS)-2-(5-klorpyridin-2-yl)-1,2>3,4,6,7,8,8a-oktahydro-pyrrol[1,2-a]pyrazin-7-yl-benzoat
En løsning av 0,595 g (2,35 mmol) (7R,8aS)-7-hydroksy-2-(5-klorpyridin-2yl)-1,2,3,4,6,7,8,8a-oktahydro-pyrrol[1,2-a]pyrazin (fremstilling 17), 0,430 g (3,52 mmol) benzosyre og 0,738 g (2,81 mmol) trifenylfosfin i 25 ml tørr THF ble behandlet med 0,44 ml (2,8 mmol) dietylazodikarboksylat, hvoretter blandingen ble rørt ved romtemperatur i 16 timer. Løsemiddelet ble fordampet, og resten ble renset ved flashkromatografi på silikagel med 10:1 metylenklorid:aceton. En ny kromatografering av hovedfraksjonen med det samme systemet ga 0,63 g (75%) av tittelforbindelsen. Smp. ( HCI) 202-205°C.
HRMS beregnet for C19H2iCIN302 (MH+): 358,1322, funnet: 358,1320.
Eksempel 18
(7S,8aS)-7-(4-fluorbenzyl)oksy-2-(5-klorpyridin-2-yl)-1,2,3,4,6,7s8,8a-oktahydro-pyrrol[1,2-a]pyrazin
En løsning av 0,23 g (0,91 mmol) (7S,8aS)-7-hydroksy-2-(5-klorpyridin-2 yl)-1,2,3,4,6,7,8,8a-oktahydro-pyrrol[1,2-a]pyrazin (fremstilling 18) i 10 ml tørr THF ble behandlet med 40 mg (1,0 mmol) natriumhydrid (60% oljedispersjon), fulgt av 0,125 ml (1,0 mmol) 4-fluorbenzylbromid og 17 mg (0,05 mmol) tetra-n-butyl-ammoniumjodid. Blandingen ble rørt ved romtemperatur i 16 timer og deretter holdt på 50°C i 4 timer. Suspensjonen ble avkjølt, løsemiddelet ble fordampet, og resten ble deretter delt mellom etylacetat og vann. Lagene ble skilt, og den organiske fasen ble tørket over magnesiumsulfat, filtrert og fordampet. Rensing ved flashkromatografi på silikagel med 95:5 kloroform:metanol ga 0,135 g (41%) av tittelforbindelsen. Smp. (HCI) 165-168°C.
HRMS beregnet for C19H22CIFN30 (MH+): 362,1435, funnet: 362,1451.
Eksempel 19
(7S,8aS)-7-(3-cyanobenzyl)oksy-2-(5-fluorpyrimidin-2-yl)-1,2,3,4,6,7,8,8a-oktahydro-pyrrol[1,2-a]pyrazin
En løsning av 0,60 g (2,51 mmol) (7S,8aS)-7-hydroksy-2-(5-fluorpyrimidin-2-yl)-1,2,3,4,6,7,8,8a-oktahydro-pyrrol[1,2-a]pyrazin (fremstilling 15) i 30 ml THF ble behandlet med 0,41 mg (10 mmol) natriumhydrid (60% oljedispersjon), fulgt av 0,75 g (3,8 mmol) 3-cyanobenzylbromid og 30 mg (0,1 mmol) tetra-n-butyl-ammoniumjodid. Blandingen ble rørt ved 50°C i 16 timer og deretter avkjølt til romtemperatur, løsemiddelet ble fordampet og resten ble deretter delt mellom etylacetat og vann. Lagene ble skilt, og den organiske fasen ble vasket med vann og saltløsning, tørket over magnesiumsulfat, filtrert og fordampet. Rensing ved MPLC silikagel-kromatografi med etylacetat ga 0,11 g (12%) av tittelforbindelsen. Smp. ( HCI) 95-100°C.
HRMS beregnet for C19H21FN5O (MH+): 345,1730, funnet: 345,1739.
Eksempel 20
(7S,8aS)-7-(4-(2-hydroksyetyl)fenoksy)metyl-2-(5-fluorpyrimidin-2-yl)-1,2,3,4,6,7,8,8a-oktahydro-pyrrol[1,2-a]pyrazin
En løsning av 0,13 g (0,33 mmol) (7S,8aS)-7-(4-((metoksykarbonyl)metyl)-fenoksy)metyl-2-(5-fluorpyrimidin-2-yl)-1,2,3,4,6,7,8,8a-oktahydro-pyrrol[1,2-a]pyrazin (eksempel 11 i) i 15 ml vannfri etyleter ble dråpevis tilsatt en iskald suspensjon av 0,025 g (0,65 mmol) litiumaluminiumhydrid i 15 ml vannfri etyleter, og blandingen ble rørt i 30 minutter. Reaksjonen ble forsiktig stoppet ved 0°C ved hjelp av 0,025 ml vann, 0,025 ml 15% natriumhydroksid og 0,075 ml vann. Det dannete bunnfallet ble frafiltrert gjennom Celite, hvoretter filtratet ble konsentrert i vakuum, og en rensing av resten ved hjelp av flashkromatografi på silikagel med 95:5 etylacetat:metanol ga 0,075 g (63%) av tittelforbindelsen. Smp. ( HCI) 145-147°C.
HRMS beregnet for C20H26FN4O2 (MH+): 373,2040, funnet: 373,2054.
Eksempel 21
(7S,8aS)-7-(3-(hydroksymetyl)fenoksy)metyl-2-(5-fluorpyrimldin-2-yl)-1,2,3,4,6,7,8,8a-oktahydro-pyrrol[1,2-a]pyrazin
En løsning av 0,15 g (0,39 mmol) (7S,8aS)-7-(3-(metoksykarbonyl)-fenoksy)metyl-2-(5-fluorpyrimidin-2-yl)-1,2,3,4,6,7,8,8a-oktahydro-pyrrol[1,2-ajpyrazin (eksempel 11j) i 15 ml vannfri etyleter ble dråpevis tilsatt en iskald suspensjon av 0,029 g (0,78 mmol) litiumaluminiumhydrid i 15 ml vannfri etyleter, og blandingen ble rørt i 30 minutter. Reaksjonen ble forsiktig stoppet ved 0°C ved hjelp av 0,029 ml vann, 0,029 ml 15% natriumhydroksid og 0,087 ml vann. Det dannede bunnfallet ble frafiltrert gjennom Celite, hvoretter filtratet ble konsentrert i vakuum, og en rensing av resten ved flashkromatografi på silikagel med 95:5 kloroform.metanol ga 0,099 g (72%) av tittelforbindelsen. Smp. (-HCI) 85-89°C. HRMS beregnet for C19H24FN402 (MH+): 359,1883, funnet: 359,1895.
Eksempel 22
(7S,8aS)-7-(4-(2-(hydroksyetyl)fenoksy)metyl-2-(5-klorpyridin-2-yl)-1,2,3,4,6,7,8,8a-oktahydro-pyrrol[1,2-a]pyrazin
En løsning av 0,15 g (0,39 mmol) (7S,8aS)-7-(4-((metoksykarbonyl)metyl)-fenoksy)metyl-2-(5-klorpyridin-2-yl)-1,2,3,4,6,7,8,8a-oktahydro-pyrrol[1,2-a]pyrazin (eksempel 13d) i 15 ml vannfri etyleter ble dråpevis tilsatt en iskald suspensjon av 0,027 g (0,65 mmol) litiumaluminiumhydrid i 15 ml vannfri etyleter, og blandingen ble rørt i 30 minutter. Reaksjonen ble forsiktig stoppet ved 0°C ved hjelp av 0,027 ml vann, 0,027 ml 15% natriumhydroksid og 0,081 ml vann. Det dannede bunnfallet ble frafiltrert gjennom Celite, hvoretter filtratet ble konsentrert i vakuum, og en rensing av resten ved flashkromatografi på silikagel med 95:5 kloroform: metanol ga 0,13 g (95%) av tittelforbindelsen. Smp. ( HCI) 199-202°C.
HRMS beregnet for C2iH27CIN302 (MH+): 388,1792, funnet: 388,1807.
Eksempel 23
(7S>8aS)-7-(4-fluorfenoksy)metyl-2-(6-klorpyrazin-2-yl)-1,2,3,4,6,7,8,8a-oktahydro-pyrrol[1,2-a]pyrazin
En blanding av 0,500 g (2,00 mmol) (7SR,8aSR)-7-(4-fluorfenoksy)metyl-1,2,3,4,6,7,8,8a-oktahydro-pyrrol[1,2-a]pyrazin (fremstilling 3), 1,49 g (10,0 mmol) 2,6-diklorpyrazin og 0,508 g (4,79 mmol) natriumkarbonat i 50 ml isoamylalkohol ble kokt under tilbakeløp i 16 timer. Reaksjonsblandingen ble avkjølt til romtemperatur, løsemiddelet ble fjernet i vakuum, resten ble oppløst i i etylacetat og vann, pH ble justert til 11 med natriumkarbonat, hvoretter lagene ble skilt. Den vandige fasen ble ekstrahert med etylacetat, og de samlede, organiske lagene ble tørket over magnesiumsulfat, filtrert og fordampet. Rensing ved hjelp av flashkromatografi på silikagel med 90:10 etylacetat:heksan ga 0,491 g (68%) av tittelforbindelsen. Smp. ( HCI) 209-212°C.
HRMS beregnet for Ci8H2iCIFN40 (MH+): 363,1388, funnet: 363,1384.
Eksempel 24
(7S,8aS)-7-(4-fluorfenoksy)metyl-2-(6-klorpyridazin-3-yl)-1,2,3,4,6,7,8,8a-oktahydro-pyrrol[1,2-a]pyrazin
En blanding av 0,500 g (2,00 mmol) (7SR,8aSR)-7-(4-fluorfenoksy)metyl-1,2,3,4,6,7,8,8a-oktahydro-pyrrol[1,2-a]pyrazin (fremstilling 3), 1,49 g (10,0 mmol) 3,6-diklorpyridazin og 0,508 g (4,79 mmol) natriumkarbonat i 50 ml isoamylalkohol ble kokt under tilbakeløp i 48 timer. Reaksjonsblandingen ble avkjølt til romtemperatur, løsemiddelet ble fjernet i vakuum, resten ble oppløst i etylacetat og vann, pH ble justert til 11 med natriumkarbonat, hvoretter lagene ble skilt. Den vandige fasen ble ekstrahert med etylacetat, og de samlede, organiske lagene ble tørket over magnesiumsulfat, filtrert og fordampet. Rensing ved hjelp av flashkromatografi på silikagel med 90:10 etylacetat:heksan ga 0,478 g (66%) av tittelforbindelsen. Smp. ( HCI) 229°C (dek).
HRMS beregnet for C18H2iCIFN40 (MH+): 363,1388, funnet: 363,1404.
Fremstilling 1
7-hydroksymetyl-2-fenylmetyl-1,2,3,4,6,7,8,8a-oktahydro-pyrrol[1,2-a]pyrazin
En suspensjon av 3,20 g (84,3 mmol) litiumaluminiumhydrid i 30 ml tørr THF ble avkjølt til 0°C og dråpevis tilsatt en løsning av 8,00 g (27,7 mmol) 7-metoksykarbonyl-2-fenylmetyl-1,2,3,4,6,7,8,8a-oktahydro-pyrrol[1,2-a]pyrazin-1-on (Jones, R.C.F.; Howard, K.J., J. Chem. Soc, Perkin Trans. 1, 1993, 2391) i 80 ml tørr THF. Etter 30 minutter ble reaksjonen forsiktig stoppet ved hjelp av 3 ml vann, 3 ml 15% NaOH og 9 ml vann. Blandingen ble filtrert, filtratet fordampet og resten ble oppløst i etylacetat og vasket med saltløsning. Det organiske laget ble tørket over magnesiumsulfat, filtrert og fordampet, noe som ga 6,09 g (89%) av tittelforbindelsen som en blanding av (7RS,8aSR)- og (7SR,8aSR)-isomerer med tilstrekkelig renhet til at de kunne brukes i neste reaksjon (fremstilling 2). m/z (MH+) 247.
Fremstilling 2
(7RS,8aSR)- og (7SR,8aSR)-7-(4-f1uorfenoksy)metyl-2-fenylmetyl-1 ^.SABJ^Sa-oktahydro-pyrrolfl ,2-a]pyrazin
En løsning av 6,00 g (24,35 mmol) 7-hydroksymetyl-1-fenylmetyl-1,2,3,4,6,7,8,8a-oktahydro-pyrrol[1,2-a]pyrazin (fremstilling 1), 4,10 g (36,5 mmol) 4-fluorfenol og 7,70 g (29,4 mmol) trifenylfosfin i 50 ml tørr THF ble ved 0°C dråpevis tilsatt 4,6 ml (29,3 mmol) dietylazodikarboksylat. Reaksjonsblandingen ble hensatt for oppvarming til romtemperatur og rørt i 24 timer. Løsemiddelet ble fordampet, og resten ble oppløst i etylacetat og vasket 3 ganger med 1M NaOH. Det organiske laget ble tørket over magnesiumsulfat, filtrert og fordampet, noe som ga et råprodukt i form av en mørk olje. Rensing ved hjelp av flashkromatografi på silikagel og eluering med 95:5 etylacetat:metanol ga 2,27 g (27%) av (7RS,8aSR)-isomeren og 0,410 g (5%) av (7SR,8aSR)-isomeren.
(7RS,8aSR)-7-(4-fluorfenoksy)metyl-2-fenylmetyl-1,2,3,4,6,7,8,8a-oktahydro-pyrrol[1,2-a]pyrazin: <13>C NMR (CDCI3): 8 32,0, 35,5, 51,5, 52,5, 56,4, 57,7, 62,7, 62,9, 72,7, 115,45, 115,55, 115,86, 127,0, 128,2, 129,2, 138,3, 155,1, 155,6, 158,8.
(7SR,8aSR)-7-(4-fluorfenoksy)metyl-2-fenylmetyl-1,2,3,4,6,7,8,8a-oktahydro-pyrrol[1,2-a]pyrazin: <13>C NMR (CDCI3): 8 31,6, 35,4, 51,6, 52,5, 57,4, 57,6, 61,7, 62,9, 71,6, 115,40, 115,51, 115,60, 115,91, 127,0, 128,2, 129,2, 138,2, 155,13, 155,15, 155,7, 158,8.
Fremstilling 3
(7SR,8aSR)-7-(4-fluorfenoksy)metyl-1,2,3,4,6,7,8,8a-oktahydro-pyrrol[1,2-a]pyrazin
En blanding av 1,20 g (3,53 mmol) (7SR,8aSR)-7-(4-fluorfenoksy)metyl-2-fenylmetyl-1,2,3,4,6,7,8,8a-oktahydro-pyrrol[1,2-a]pyrazin (fremstilling 2), 30 ml metanol og 2,5 ml 5,OM ammoniumformat ble behandlet med en vandig suspensjon av 0,15 g 10% palladium på karbon. Blandingen ble kokt under tilbakeløp i 48 timer, avkjølt til romtemperatur, filtrert gjennom Celite, hvoretter filtratet ble fordampet. Resten ble oppløst i fortynnet, vandig ammoniumhydroksid og ekstrahert 3 ganger med kloroform. Den samlete, organiske fasen ble tørket over magnesiumsulfat, filtrert og fordampet, noe som ga 0,874 g (99%) av tittelforbindelsen.
<13>C NMR (CDCI3): 8 32,0, 34,5, 45,2, 50,9, 53,4, 57,0, 63,7, 72,6, 115,4, 115,5, 115,8, 155,1, 155,6, 158,7.
HRMS beregnet for C14H2oFN20 (MH+): 251,156, funnet: 251,155.
Fremstilling 4
(7SR,8aSR)-7-hydroksymetyl-7-metyl-2-fenylmetyl-1,2,3,4,6,7,8,8a-oktahydro-pyrrol[1,2-a]pyrazin
En løsning av 3,33 g (11 mmol) (7RS,8aSR)-7-metoksykarbonyl-7-metyl-2-fenylmetyl-1,2,3,4,6,7,8,8a-oktahydro-pyrrol[1,2-a]pyrazin-1-on (Jones, R.C.F.; Howard, K.J., J. Chem. Soc, Perkin Trans. 1, 1993, 2391) i 125 ml tørr THF ble dråpevis tilsatt en suspensjon av 1,26 g (33 mmol) litiumaluminiumhydrid i 125 ml tørr THF. Løsningen ble rørt i 2 timer ved romtemperatur og forsiktig stoppet med 1,26 ml vann, 1,26 ml 15% NaOH og 3,78 ml vann. Etter røring i 30 minutter ble blandingen filtrert gjennom Celite, tørket over magnesiumsulfat, filtrert og fordampet. Rensing ved flashkromatografi på silikagel og eluering med 9:1 kloroform: metanol ga 1,67 g (58%) av tittelforbindelsen.
<13>C NMR (base, CDCI3): 6 25,3, 39,7, 41,8, 51,1, 51,6, 57,1, 62,3, 62,9, 63,3, 71,3, 127,0, 128,1, 128,7, 129,2, 138,3. m/z (MH+) 261.
Fremstilling 5
(7RS,8aSR)-7-hydroksymetyl-7-metyl-2-(5-fluorpyrimidin-2-yl)-1,2,3,4,6,7,8,8a-oktahydro-pyrro![1,2-a]pyrazin
En løsning av 1,65 g (6,35 mmol) (7RS,8aSR)-7-hydroksymetyl-7-metyl-2-fenylmetyl-1,2,3,4,6,7,8,8a-oktahydro-pyrrol[1,2-a]pyrazin (fremstilling 4) i 20 ml metanol ble blandet med 4,44 ml (22,2 mmol) 5M vandig ammoniumformat, hvoretter man tilsatte en vandig suspensjon av 0,825 g 10% palladium på karbon, hvoretter blandingen ble rørt ved romtemperatur over natten. Den ble deretter filtrert gjennom Celite og fordampet, noe som ga (7RS,8aSR)-7-hydroksymetyl-7-metyl-1,2,3,4,6,7,8,8a-oktahydro-pyrrol[1,2-a]pyrazin med tilstrekkelig renhet til å kunne brukes i neste trinn.
En blanding av (7RS,8aSR)-7-hydroksymetyl-7-metyl-1,2,3,4,6,7,8,8a-oktahydro-pyrrol[1,2-a]pyrazin (1,08 g, 6,35 mmol), 0,925 g (6,98 mmol) 2-klor-5-fluorpyrimidin (Dunaiskis, A. et al., Org. Prep. Proe. Int., 1995, 27, 600-602) og 1,48 g (13,96 mmol) natriumkarbonat og 65 ml vann ble holdt på 90°C i 72 timer. Løsningen ble avkjølt og ekstrahert 3 ganger med kloroform. De samlete, organiske lagene ble tørket over magnesiumsulfat, filtrert og fordampet. Rensing ved flashkromatografi på silikagel og eluering med kloroform:metanol (95:5) ga 0,80 g (47%) av tittelforbindelsen.
<13>C NMR (CDCI3): 6 25,5, 39,5, 41,7, 43,3, 48,7, 51,2, 62,3, 63,8, 71,0, 144,9, 145,2, 149,8, 153,1, 158,9. m/z (MH+) 267.
Fremstilling 6
(7R,8aS)-7-hydroksy-2-(5-fluorpyrimidin-2-yl)-1,2,3,4,6,7,8,8a-oktahydro-pyrrol[1,2-a]pyrazin
Trinn A
En løsning av 9,75 g (42,0 mmol) (7R,8aSR)-7-hydroksymetyl-2-fenylmetyl-1,2,3,4,6,7,8,8a-oktahydro-pyrrol[1,2-a]pyrazin (Diafi, L. et al., J. Het. Chem., 1990, 27, 2181) og 29,4 ml 5M ammoniumformat i 140 ml metanol ble tilsatt en vandig suspensjon av 4,9 g 10% palladium på karbon, og blandingen ble rørt ved romtemperatur i 18 timer. Den ble deretter filtrert gjennom Celite og fordampet, noe som ga (7R,8aS)-7-hydroksy-1,2,3,4,6,7,8,8a-oktahydro-pyrrol[1,2-a]pyrazin som en klar olje.
Trinn B
En blanding av det urene (7R,8aS)-7-hydroksy-1,2,3,4,6,7,8,8a-oktahydro-pyrrol[1,2-a]pyrazin, 9,96 g (52,5 mmol) 2-klor-5-fluorpyrimidin (Dunaiskis, A. et al., Org. Prep. Proe. Int., 1995, 27, 600-602), 13,4 g (126 mmol) natriumkarbonat og 450 ml vann ble holdt på 95°C i 72 timer. Blandingen ble avkjølt og ekstrahert 2 ganger med kloroform, hvoretter den samlede, organiske fasen ble tørket over magnesiumsulfat, filtrert og fordampet. Rensing ved flashkromatografi på silikagel med 95:5 etylacetatmetanol ga 8,54 g (85%) av tittelforbindelsen.
<13>C NMR (base, CDCI3): 5 39,1, 43,7, 48,7, 51,0, 60,2, 62,9, 69,4, 144,95, 145,24, . 149,9, 153,2, 158,9. m/z (MH+) 239.
Fremstilling 7
(7R,8aS)-7-metansulfonyloksy-2-(5-fluorpyrimidin-2-yl)-1,2,3,4,6,7,8,8a-oktahydro-pyrrol[1,2-a]pyrazin
En løsning av 1,00 g (4,20 mmol) (7S,8aS)-7-hydroksy-2-(5-fluorpyrimidin-2-yl)-1,2,3,4,6,7,8,8a-oktahydro-pyrrol[1,2-a]pyrazin (fremstilling 6) og 0,644 ml (4,62 mmol) trietylamin i 40 ml metylenklorid ble avkjølt til til 0°C og langsomt tilsatt 0,34 ml (4,41 mmol) metansulfonylklorid i 20 ml metylenklorid. Etter 30 minutter tilsatte man vann, og pH ble justert til 10 med 1M NaOH. Lagene ble skilt, og den organiske fasen ble vasket 2 ganger vann, tørket over magnesiumsulfat, filtrert og fordampet, noe som ga 1,15 g (86%) av tittelforbindelsen med tilstrekkelig renhet til å kunne brukes i de etterfølgende reaksjonene, m/z (MH+) 317.
Fremstilling 8
7-metoksykarbonyl-2-fenylmetyl-1,2,3,4,8,8a-heksahydro-pyrrol[1,2-a]-pyrazin-1-on
En løsning av 8,6 g (27 mmol) dimetyl-2-fenylmetyl-,2,3,5,6,7,7a-heksahydro-1H-pyrrol[1,2-a]imdiazol-5,7-dioat (Jones, R.C.F.; Howard, K.J., J. Chem. Soc. Perkin Trans. 1, 1993, 2391) og 2,0 ml (13 mmol) 1,8-diazabicyklo-[5,4.0]undek-7-en (DBU) i 150 metanol ble kokt under tilbakeløp i 16 timer. Løse-middelet ble fordampet, resten ble oppløst i etylacetat og vasket 2 ganger med vann, tørket over magnesiumsulfat, filtrert og fordampet, noe som ga 6,45 g (84%) av tittelforbindelsen.
<13>C NMR (CDCl3): 5 32,9, 43,9, 45,6, 50,5, 50,8, 63,1, 106,0, 127,7, 128,0, 128,8, 136,2, 148,1, 165,7, 170,0.
HRMS beregnet for C16H19N203 (MH+): 287,1396, funnet: 287,1406.
Fremstilling 9
(7SR,8aSR)-7-metoksykarbonyl-2-fenylmetyl-1,2,3,4,6,7,8,8a-oktahydro-pyrrol[1,2-a]pyrazin-1 -on
En blanding av 40,0 g (140 mmol) 7-metoksykarbonyl-2-fenylmetyl-1,2,3,4,8,8a-heksahydro-pyrrol[1,2-a]pyrazin-1-on (fremstilling 8) og 10 g 5% Pd på trekull i 600 ml etylacetat ble ristet i et Parr-apparat ved et hydrogengasstrykk på ca. 3,5 kg/cm<2> i 6,5 timer. Blandingen ble filtrert gjennom Celite, hvoretter filtratet ble fordampet, noe som ga 38,4 g (95%) av tittelforbindelsen.
<13>C NMR (CDCI3): 5 31,8, 41,4, 44,8, 46,5, 49,6, 52,1, 55,2, 64,0, 127,5, 128,1, 128,7, 128,8, 136,6, 169,6, 174,8.
HRMS beregnet for C16H22N2O3 (MH+): 289,1552, funnet: 289,1549.
Fremstilling 10
(7SR,8aSR)-7-hydroksymetyl-2-fenylmetyl-1,2,3,4,6,7,8,8a-oktahydro-pyrrol[1,2-a]pyrazin
En trehalset kolbe utstyrt med en tilbakeløpskjøler og en dråpetrakt ble tilsatt 100 ml tørr THF og 2,4 (63 mmol) litiumaluminiumhydrid (LAH) og en løsning av 6,0 g (21 mmol) (7SR,8aSR)-7-metoksykarbonyl-2-fenylmetyl-1,2,3,4,6,7,8,8a-oktahydro-pyrrol[1,2-a]pyrazin-1-on (fremstilling 9) i 60 ml tørr THF i dråpetrakten. LAH-suspensjonen ble oppvarmet til koking med tilbakeløp, hvoretter esterløsningen ble tilsatt over en periode på 30-60 minutter. Kjøling med tilbakeløp ble fortsatt i ytterligere 4 timer, hvoretter blandingen ble avkjølt på et isbad og reaksjonen ble stoppet ved en forsiktig tilsetning av 2,4 ml vann, 2,4 ml 15% natriumhydroksid og 7,2 ml vann. Røring ble fortsatt inntil man fikk dannet et hvitt bunnfall, hvoretter blandingen ble filtrert gjennom Celite og filtratet ble for-dampet, noe som ga 5,0 g (97%) av tittelforbindelsen med tilstrekkelig renhet til at den kunne brukes i de etterfølgende reaksjonene.
NMR (CDCI3): 8 31,1, 37,2, 51,3, 52,6, 57,4, 62,8, 62,9, 67,4, 127,0, 128,2, 129,2, 138,2.
HRMS beregnet for Ci5H23N20 (MH+): 247,1810, funnet: 247,1800.
Fremstilling 11
(7S,8aS)-7-metoksykarbonyl-1,2,3,4,6,7,8,8a-oktahydro-pyrrol[1,2-a]pyrazin-1-on
En blanding av 77,3 g (16 mmol) N-benzyloksykarbonyl-c/s-4-karboksy-L-prolin-dimetylester (Bridges, R.J. et al., J. Med Chem., 1991, 34, 717) og 169 ml (55 mmol) 5M ammoniumformat i 1.000 ml metanol ble tilsatt en vandig suspensjon av 15,5 g 10% palladium på karbon. Etter 4 timer ble blandingen filtrert gjennom Celite, hvoretter filtratet ble konsentrert til ca. 500 ml og deretter mettet med natriumbikarbonat og ekstrahert 5 ganger med kloroform. Det vandige laget ble mettet med natriumklorid og ekstrahert 3 ganger med kloroform. Den samlete, organiske fasen ble tørket over magnesiumsulfat, filtrert og fordampet, noe som ga 39,8 g (88%) av c/s-4-karboksy-L-prolin-dimetylester.
En blanding av 39,8 g (213 mmol) c/s-4-karboksy-L-prolin-dimetylester, 40,2 g (213 mmol) 2-(ftalimido)acetaldehyd (fremstilling 12) og 17,5 g (213 mmol) vannfri natriumacetat i 2.150 ml tørr metylenklorid ble behandlet med 67,7 g (319 mmol) natrium(triacetoksy)borhydrid i små porsjoner i løpet av 1 time. Løsningen ble deretter rørt i 16 timer, vann ble tilsatt, og pH ble justert til 10 med 1M natriumhydroksid. Den organiske fasen ble utskilt, tørket over magnesiumsulfat, filtrert og fordampet, noe som ga 73,8 g (96%) N-2-(ftalimido)etyl-c/'s-4-karboksy-L-prolin-dimetylester.
En løsning av 73,8 g (205 mmol) N-2-(ftalimido)etyl-c/s-4-karboksy-L-prolin-dimetylester og 44,1 ml (513 mmol) 40% vandig metylamin i 3.100 ml metanol ble rørt ved romtemperatur i 16 timer. Løsemiddelet ble fordampet, og råproduktet ble renset ved flashkromatografi på silikagel idet man startet med 4:1 dietyleter: metanol og sluttet med 2:1 dietyleter:metanol, noe som ga 37,0 g (91%) av tittelforbindelsen med tilstrekkelig renhet til at den kunne brukes i de etterfølgende reaksjonene, m/z (MH+) 199.
En annen prøve av tittelforbindelsen ble ytterligere renset ved flashkromatografi på silikagel med etyleter:metanol (9:1 til 8:2), og man fikk dannet et hvitt, fast stoff ved henstand. Smp. 70-74°C.
<13>C NMR (d6-DMSO): 5 32,2, 40,5, 42,4, 46,6, 52,6, 55,8, 64,0, 173,9, 176,2. HRMS beregnet for C9H15N203 (MH+): 199,1083, funnet: 199,1091.
Fremstilling 12
2-(ftalimido)acetaldehyd
En løsning av 50,0 g (190 mmol) 2-(ftalimido)acetaldehyd-dietylacetal i 300 ml toluen ble behandlet med 150 ml 50% vandig trifluoreddiksyre, og blandingen ble rørt kraftig ved romtemperatur i 72 timer. Den ble deretter konsentrert i vakuum, og 100 ml etylacetat ble tilsatt. Det hvite bunnfallet ble frafiltrert og vasket med 100 ml iskald etylacetat, noe som ga 30,0 g (78%) av tittelforbindelsen.
Fremstilling 13
(TS.SaSJ-y<->hydroksymetyl-Z^S-fluorpyrimidin^-yO-I^.S.^ej.S.Sa-oktahydro-py rrol[1,2-a]py razin
Trinn A
En løsning av 1,75 g (8,84 mmol) (7S,8aS)-7-metoksykarbonyl-1,2,3,4,6,7,8,8a-oktahydro-pyrrol[1,2-a]pyrazin-1-on (fremstilling 11) i 100 ml THF ble dråpevis tilsatt en suspensjon av 0,67 g (18 mmol) litiumaluminiumhydrid i 100 ml kokende THF. Etter røring i 1 time ble løsningen avkjølt og reaksjonen ble forsiktig stoppet med 0,67 ml vann, 0,67 ml 15% natriumhydroksid og 2,0 ml vann. Bunnfallet ble frafiltrert, og filtratet ble konsentrert til 1,4 g (7S,8aS)-7-hydroksy-metyl-1,2,3,4,6,7,8,8a-oktahydro-pyrrol[1,2-a]pyrazin med tilstrekkelig renhet til at den kunne brukes i de etterfølgende reaksjonene.
Trinn B
En blanding av 1,38 g (8,84 mmol) (7S,8aS)-7-hydroksymetyl-1,2,3,4,6,7,8,8a-oktahydro-pyrrol[1,2-a]pyrazin, 1,30 g (9,87 mmol) 2-klor-5-fluorpyrimidin (Dunaiskis, A. et al., Org. Prep. Proe. Int., 1995, 27, 600-602) og 2,85 g (26,9 mmol) natriumkarbonat og 90 ml vann ble holdt på 95°C i 16 timer. Løsningen ble avkjølt og ekstrahert 2 ganger med kloroform, hvoretter den samlede, organiske fasen ble tørket over magnesiumsulfat, filtrert og fordampet. Rensing ved hjelp av flashkromatografi på silikagel med 9:1 kloroform:metanol ga 0,97 g (43%) av tittelforbindelsen. Smp. 123-124°C. m/z (MH+) 253.
<13>C NMR (CDCI3): 8 30,9, 37,1, 43,8, 48,8, 51,3, 57,5, 62,6, 67,2, 144,9, 145,2, 149,9, 153,2, 158,8.
Fremstilling 14
(7S,8aS)-7-hydroksymetyl-2-(5-klorpyridin-2-yl)-1,2,3,4,6,7,8,8a-oktahydro-pyrrol[1,2-a]pyrazin
En blanding av 0,50 g (3,2 mmol) (7S,8aS)-7-hydroksymetyl-1,2,3,4,6,7,8,8a-oktahydro-pyrrol[1,2-a]pyrazin (fremstilling 13, trinn A), 2,37 g (16,0 mmol) 2,5-diklorpyridin, 0,85 g (8,0 mmol) natriumkarbonat og 35 ml isoamylalkohol ble kokt under tilbakeløp i 48 timer. Den varme løsningen ble filtrert, hvoretter filtratet ble fordampet. Rensing ved hjelp av flashkromatografi på silikagel med 9:1 kloroform:metanol ga 0,25 g (29%) av tittelforbindelsen.
<13>C NMR (CDCI3): 6 31,1, 37,3, 44,7, 49,7, 51,2, 57,2, 62,5, 66,9, 107,9, 119,9, 137,1, 146,1, 157,6. m/z (MH+) 268.
Fremstilling 15
(7S,8aS)-7-hydroksy-2-(5-fluorpyrimidin-2-yl)-1,2,3,4,6,7,8,8a-oktahydro-pyrrol[1,2-a]pyrazin
En løsning av 1,58 g (4,61 mmol) (7S,8aS)-2-(5-fluorpyrimidin-2-yl)-1,2,3,4,6,7,8,8a-oktahydro-pyrrol[1,2-a]pyrazin-7-yl-benzoat (eksempel 9) i 200 ml metanol ble behandlet med 50 ml 15% vandig natriumhydroksid. Etter 30 minutter ble løsemiddelet fjernet, og resten ble delt mellom vann og etylacetat. Lagene ble skilt, og den organiske fasen ble tørket over magnesiumsulfat, filtrert og fordampet, noe som ga 0,922 g (84%) av tittelforbindelsen.
<13>C NMR (CDCI3): 5 39,4, 43,7, 49,0, 51,2, 62,2, 63,6, 69,9, 144,9, 145,2, 149,9, 153,2, 158,9. m/z(MH+) 239.
Fremstilling 16
(7S,8aS)-7-hydroksymetyl-2-(4-cyanofenyl)-1,2,3,4,6,7,8,8a-oktahydro-pyrrol[1,2-a]pyrazin
En blanding av 1,5 g (9,6 mmol)) (7S,8aS)-7-hydroksymetyl-1,2,3,4,6,7,8,8a-oktahydro-pyrrol[1,2-a]pyrazin (fremstilling 13, trinn A), 1,75 g (14,4 mmol) 4-fluorbenzonitril og 2,04 g (19,2 mmol) natriumkarbonat i 10 ml DMSO ble holdt på 80°C i 16 timer. Løsningen ble avkjølt til romtemperatur, fortynnet med vann og ekstrahert 3 ganger med 1:1 etylacetat:dietyleter. Den samlede, organiske fasen ble tørket over magnesiumsulfat, filtrert og fordampet. Rensing ved hjelp av flashkromatografi på silikagel med 9:1 kloroform:metanol ga 0,925 g (37%) av tittelforbindelsen.
<13>C NMR (CDCI3): 5 31,1, 37,2, 46,7, 51,0, 51,8, 57,6, 62,3, 67,3, 100,1, 114,3, 120,0, 133,5, 153,4. m/z (MH+) 258.
Fremstilling 17
(7R,8aS)-7-hydroksy-2-(5-klorpyridin-2-yl)-1,2,3,4,6,7,8,8a-oktahydro-pyrrol[1,2-a]pyrazin
En blanding av 3,81 g (26,8 mmol) (7R,8aS)-7-hydroksy-1,2,3,4,6,7,8,8a-oktahydro-pyrrol[1,2-a]pyrazin (fremstilling 6, trinn A), 19,8 g (134 mmol) 2,5-diklorpyridin, 7,10 g (67,0 mmol) natriumkarbonat og 275 ml isoamylalkohol ble kokt under tilbakeløp i 72 timer. Blandingen ble avkjølt til ca. 100°C, filtrert varm, hvoretter filtratet ble konsentrert i vakuum. Rensing av resten ved hjelp av flashkromatografi på silikagel med 9:1 kloroform:metanol ga 0,63 g (9%) av tittelforbindelsen med tilstrekkelig renhet til at den kunne brukes i de etterfølgende reaksjonene, m/z (MH+) 254.
Fremstilling 18
(7S,8aS)-7-hydroksy-2-(5-klorpyridin-2-yl)-1,2,3,4,6,7,8,8a-oktahydro-pyrrol[1,2-a]pyrazin
En løsning av 0,52 g (1,45 mmol) (7S,8aS)-2-(5-klorpyridin-2-yl)-1,2,3,4,6,7,8,8a-oktahydro-pyrrol[1,2-a]pyrazin-7-yl-benzoat (eksempel 17) i 50 ml metanol ble behandlet med 50 ml 15% vandig natriumhydroksid og reaksjonsblandingen ble rørt ved romtemperatur i 30 minutter. Blandingen ble deretter konsentrert til halvt volum i vakuum, og resten ble ekstrahert 3 ganger med kloroform. Den samlete, organiske fasen ble tørket over magnesiumsulfat, filtrert og fordampet. Rensing ved hjelp av flashkromatografi på silikagel med 9:1 kloroform:metanol ga 0,25 g (68%) av tittelforbindelsen. Smp. (base) 167-168°C.
m/z (MH+) 254.
Claims (25)
1. Forbindelse, karakterisert ved formel I
hvor
Ri er fenyl;
R2 er H eller (Ci-C6)alkyl;
R3 er pyridinyl, pyrimidinyl, pyrazinyl eller pyridazinyl;
R4 er H eller (CrC6)alkyl;
hvor hver Rr og R3-gruppe er uavhengig av hverandre og eventuelt substituert med én til fire substituenter uavhengig av hverandre valgt fra gruppene bestående av fluor, klor, brom, jod, cyano, nitro, -(Ci-C6)alkoksy, -COOR4, -(d-C6)alkyl, -(Ci-C6)alkyl substituert med fra ett til seks halogenatomer, hydroksy-Cr Ce-alkyl-, -C1-C6-alkyl-COOR4;
X er O eller m er 0, 1 eller 2;
n er 0, 1 eller 2;
og alle deres stereoisomerer; eller
et farmasøytisk akseptabelt salt av en slik forbindelse.
2. Forbindelse ifølge krav 1, karakterisert ved at Ri er fenyl;
hvor Ri og R3 er uavhengig av hverandre og kan være substituert med opptil tre substituenter uavhengig av hverandre valgt fra gruppen bestående av fluor, klor, brom, jod, cyano, -(CrC6)alkoksy, -COOR4, -(Ci-C6)alkyl, -(CrC6)alkyl substituert med fra ett til seks halogenatomer,
R2 er H eller CH3;
X er O eller -C(=0)0-;
m er 0, eller 1;
n er 0 eller 1; eller
et farmasøytisk akseptabelt salt av en slik forbindelse.
3. Forbindelse ifølge krav 2, karakterisert ved at Ri er fenyl eller substituert fenyl;
R3 er substituert eller usubstituert pyridinyl eller pyrimidinyl; X er O eller -C(=0)0-; eller
et farmasøytisk akseptabelt salt av en slik forbindelse.
4. Forbindelse ifølge krav 3, karakterisert ved at R2 er H;
XerO;
m er 0;
n er 1; eller
et farmasøytisk akseptabelt salt av en slik forbindelse.
5. Forbindelse ifølge krav 3, karakterisert ved at R2 er H;
XerO;
m er 1;
n er 0; eller
et farmasøytisk akseptabelt salt av en slik forbindelse.
6. Forbindelse ifølge krav 3, karakterisert ved at R2 er H;
X er -C(=0)0-;
m er 0;
n er 0; eller
et farmasøytisk akseptabelt salt av en slik forbindelse.
7. Forbindelse ifølge krav 4, karakterisert ved at Ri er fluorfenyl, difluorfenyl eller cyanofenyl;
R3 er klorpyridinyl; eller
et farmasøytisk akseptabelt salt av en slik forbindelse.
8. Forbindelse ifølge krav 4, karakterisert ved at Ri er fluorfenyl, difluorfenyl eller cyanofenyl;
R3 er fluorpyrimidinyl; eller
et farmasøytisk akseptabelt salt av en slik forbindelse.
9. Forbindelse ifølge krav 5, karakterisert ved at Ri er fluorfenyl, difluorfenyl eller cyanofenyl;
R3 er klorpyridinyl; eller
et farmasøytisk akseptabelt salt av en slik forbindelse.
10. Forbindelse ifølge krav 5, karakterisert ved at Ri er fluorfenyl, difluorfenyl eller cyanofenyl;
R3 er fluorpyrimidinyl; eller
et farmasøytisk akseptabelt salt av en slik forbindelse.
11. Forbindelse ifølge krav 6, karakterisert ved at Ri er fluorfenyl, difluorfenyl eller cyanofenyl;
R3 er klorpyridinyl; eller
et farmasøytisk akseptabelt salt av en slik forbindelse.
12. Forbindelse ifølge krav 6, karakterisert ved at Ri er fluorfenyl, difluorfenyl eller cyanofenyl;
R3 er fluorpyrimidinyl; eller
et farmasøytisk akseptabelt salt av en slik forbindelse.
13. Forbindelse ifølge krav 7, karakterisert ved at R3 er 5-klor-pyridin-2-yl; eller
et farmasøytisk akseptabelt salt av en slik forbindelse.
14. Forbindelse ifølge krav 8, karakterisert ved at R3 er 5-fluor-pyrimtdin-2-yl; eller
et farmasøytisk akseptabelt salt av en slik forbindelse.
15. Forbindelse ifølge krav 9, karakterisert ved at R3 er 5-klor-pyridin-2-yl; eller
et farmasøytisk akseptabelt salt av en slik forbindelse.
16. Forbindelse ifølge krav 10, karakterisert ved at R3 er 5-fluor-pyrimidin-2-yl; eller
et farmasøytisk akseptabelt salt av en slik forbindelse.
17. Forbindelse ifølge krav 11, karakterisert ved at R3 er 5-klor-pyridin-2-yl; eller
et farmasøytisk akseptabelt salt av en slik forbindelse.
18. Forbindelse ifølge krav 12, karakterisert ved at R3 er 5-fluor-pyrimidin-2-yl; eller
et farmasøytisk akseptabelt salt av en slik forbindelse.
19. Forbindelse ifølge krav 1, karakterisert ved formelen
(7S,8aS)-7-(4-fluorfenoksy)metyl-2-(5-klorpyridin-2-yl)-1,2,3,4,6,7,8,8a-oktahydro-pyrrol[1,2-a]pyrazin,
(7S,8aS)-7-(3,5-difluorfenoksy)metyl-2-(5-klorpyridin-2-yl)-1,2,3,4,6,7,8,8a-oktahydro-pyrrol[1,2-a]pyrazin,
(7S,8aS)-7-(3-cyanofenoksy)metyl-2-(5-klorpyridin-2-yl)-1,2,3,4,6,7,8,8a-oktahydro-pyrrol[1,2-a]pyrazin,
(7S,8aS)-7-(4-cyanofenoksy)metyl-2-(5-klorpyridin-2-yl)-1,2,3,4,6,7,8,8a-oktahydro-pyrrol[1,2-a]pyrazin,
(7S,8aS)-7-(4-fluorbenzyl)oksy-2-(5-klorpyridin-2-yl)-1,2,3,4,6,7,8,8a-oktahydro-pyrrol[1,2-a]pyrazin,
(7S,8aS)-2-(5-klorpyridin-2-yl)-1,2,3,4,6,7,8,8a-oktahydro-pyrrol[1,2-a]pyrazin-7-yl-benzoat,
(7S,8aS)-7-(4-fluorfenoksy)metyl-2-(5-fluorpyrimidin-2-yl)-1,2,3,4,6,7,8,8a-oktahydro-pyrrol[1,2-a]pyrazin,
(7S,8aS)-7-(3,5-difluorfenoksy)metyl-2-(5-fluorpyrimidin-2-yl)-1,2,3,4,6,7,8,8a-oktahydro-pyrrol[1,2-a]pyrazin,
(7S,8aS)-7-(3-cyanofenoksy)metyl-2-(5-fluorpyrimidin-2-yl)-1,2,3,4,6,7,8,8a-oktahydro-pyrrol[1,2-a]pyrazin,
(7S,8aS)-7-(4-cyanofenoksy)metyl-2-(5-fluorpyrimidin-2-yl)-1,2,3,4,6,7,8,8a-oktahydro-pyrrol[1,2-a]pyrazin,
(7S,8aS)-7-(4-fluorbenzyl)oksy-2-(5-fluorpyrimidin-2-yl)-1,2,3,4,6,7,8,8a-oktahydro-pyrrol[1,2-a]pyrazin,og
(7S,8aS)-2-(5-fluorpyrimidin-2-yl)-1,2,3,4,6,7,8,8a-oktahydro-pyrrol[1,2-a]pyrazin-7-yl-benzoat.
20. Anvendelse av en forbindelse ifølge krav 1, for fremstilling av et farmasøytisk preparat for behandling eller forbygging av en sykdom i dopaminsystemet hos et pattedyr.
21. Anvendelse ifølge krav 20, hvor forstyrrelsen er valgt fra gruppen bestående av psykotiske forstyrrelser såsom affektiv psykose, schizofreni og schizoaffektive forstyrrelser; bevegelsesforstyrrelser såsom ekstrapyramidale bivirkninger fra neuroleptiske agenser, neuroleptisk malignt syndrom, tardiv dyskinesi, eller Gilles De La Tourette's syndrom; bevegelsesforstyrrelser såsom Parkinsons sykdom eller Huntingtons sykdom; gastrointestinale forstyrrelser såsom mavesyresekresjon eller kvalme; kjemisk misbruk, kjemisk avhengighet eller substansmisbruk; vaskulære og kardiovaskulære forstyrrelser såsom kongestiv hjertesvikt og hypertensjon; okulære forstyrrelser; og søvnforstyrrelser..
22. Farmasøytisk preparat for behandling eller forebygging av en forstyrrelse i dopaminsystemet hos et pattedyr, karakterisert ved at den omfatter en forbindelse ifølge krav 1 eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav som er effektivt ved behandling eller forebygging av en slik forstyrrelse.
23. Farmasøytisk preparat ifølge krav 22, karakterisert ved at sykdommen er valgt fra gruppen bestående av: psykotiske forstyrrelser så som affektiv psykose, schizofreni og schizoaffektive forstyrrelser; bevegelsesforstyrrelser såsom ekstrapyramidale bivirkninger fra neuroleptiske agenser, neuroleptisk malignt syndrom, tardiv dyskinesi, eller Gilles De La Tourette's syndrom; bevegelsesforstyrrelser såsom Parkinsons sykdom eller Huntingtons sykdom; gastrointestinale forstyrrelser såsom mavesyresekresjon eller kvalme; kjemisk misbruk, kjemisk avhengighet eller substansmisbruk; vaskulære og kardiovaskulære forstyrrelser såsom kongestiv hjertesvikt og hypertensjon; okulære forstyrrelser; og søvnforstyrrelser.
24. Forbindelse karakterisert ved formel IV:
hvor
n er 0 eller 1;
Y er CH eller N;
Z er klor eller fluor;
og alle deres stereoisomerer;
som kan brukes som nyttige mellomprodukter for fremstillingen av forbindelser med formel I.
25. Forbindelse ifølge krav 24, karakterisert ved at den er valgt fra gruppen bestående av
(7S,8aS)-7-hydroksymetyl-2-(5-klorpyridin-2-yl)-1,2,3,4,6,7,8,8a-oktahydro-pyrrol[1,2-a]pyrazin,
(7S,8aS)-7-hydroksymetyl-2-(5-fluorpyrimidin-2-yl)-1,2,3,4,6,7,8,8a-oktahydro-pyrrol[1,2-a]pyrazin,
(7R,8aS)-7-hydroksy-2-(5-klorpyridin-2-yl)-1,2,3,4,6,7,8,8a-oktahydro-pyrrol[1,2-a]pyrazin,
(7R,8aS)-7-hydroksy-2-(5-fluorpyrimidin-2-yl)-1,2,3,4,6,7,8,8a-oktahydro-pyrrol[1,2-a]pyrazin,
(7S,8aS)-7-hydroksy-2-(5-klorpyridin-2-yl)-1,2,3,4,6,7,8,8a-oktahydro-pyrrol[1,2-a]pyrazin, og
(7S,8aS)-7-hydroksy-2-(5-fluorpyrimidin-2-yl)-1,2,3,4,6,7,8,8a-oktahydro-pyrrol[1,2-a]pyrazin.
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US898895P | 1995-12-21 | 1995-12-21 | |
PCT/IB1996/001192 WO1997023482A1 (en) | 1995-12-21 | 1996-11-06 | 2,7-substituted octahydro-pyrrolo[1,2-a]pyrazine derivatives |
Publications (3)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
NO982843L NO982843L (no) | 1998-06-19 |
NO982843D0 NO982843D0 (no) | 1998-06-19 |
NO309936B1 true NO309936B1 (no) | 2001-04-23 |
Family
ID=21734893
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
NO982843A NO309936B1 (no) | 1995-12-21 | 1998-06-19 | 2,7-Substituerte oktahydro-pyrrol[1,2-a]pyrazin-derivater, anvendelse derav, farmasøytisk preparat, samt mellomprodukter for fremstilling av derivatene |
Country Status (33)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US5714487A (no) |
EP (1) | EP0874849B1 (no) |
JP (1) | JP3204456B2 (no) |
KR (1) | KR100286786B1 (no) |
CN (1) | CN1061350C (no) |
AR (1) | AR005102A1 (no) |
AT (1) | ATE205846T1 (no) |
AU (1) | AU704578B2 (no) |
BR (1) | BR9612246A (no) |
CA (1) | CA2240594C (no) |
CO (1) | CO4480107A1 (no) |
CZ (1) | CZ192998A3 (no) |
DE (1) | DE69615404T2 (no) |
DK (1) | DK0874849T3 (no) |
ES (1) | ES2161377T3 (no) |
GR (1) | GR3037060T3 (no) |
GT (1) | GT199600101A (no) |
HU (1) | HUP9900611A3 (no) |
IL (1) | IL124453A0 (no) |
MA (1) | MA26413A1 (no) |
MX (1) | MX9805088A (no) |
NO (1) | NO309936B1 (no) |
NZ (1) | NZ320537A (no) |
PE (1) | PE25998A1 (no) |
PL (1) | PL327539A1 (no) |
PT (1) | PT874849E (no) |
RU (1) | RU2162470C2 (no) |
SI (1) | SI0874849T1 (no) |
TN (1) | TNSN96164A1 (no) |
TR (1) | TR199801161T2 (no) |
TW (1) | TW479058B (no) |
WO (1) | WO1997023482A1 (no) |
ZA (1) | ZA9610781B (no) |
Families Citing this family (13)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US6281216B1 (en) * | 1998-02-09 | 2001-08-28 | Duphar International Research B.V. | 2-aminoquinoline derivatives having d4-agonistic activity |
EP0982030A3 (en) * | 1998-08-17 | 2000-05-10 | Pfizer Products Inc. | 2,7-substituted octahydro-pyrrolo 1,2-a]pyrazine derivatives as 5ht 1a ligands |
JP2002536376A (ja) * | 1999-02-05 | 2002-10-29 | ファルマシア・アンド・アップジョン・カンパニー | (5R)−(メチルアミノ)−5,6−ジヒドロ−4H−イミダゾ[4,5,1−ij]−キノリン−2(1H)−オンの製法 |
US7253165B2 (en) | 1999-09-14 | 2007-08-07 | Aventis Pharmaceuticals Inc. | Benzisoxazolyl-, pyridoisoxazolyl-and benzthienyl-phenoxy derivatives useful as D4 antagonists |
US7091199B1 (en) | 1999-09-14 | 2006-08-15 | Aventis Pharmaceuticals Inc. | Thienoisoxazole phenoxy unsubstituted ethyl and propyl derivatives useful as d4 antagonists |
US7125903B1 (en) | 1999-09-14 | 2006-10-24 | Aventis Pharmaceuticals Inc. | Thienoisoxazolyl-and thienylpyrrazolyl-phenoxy substituted propyl derivatives useful as D4 antagonists |
PL354514A1 (en) * | 1999-09-14 | 2004-01-26 | Aventis Pharmaceuticals Inc. | Benzisoxazolyl-, pyridoisoxazolyl- and benzthienyl-phenoxy derivatives useful as d4 |
TW200801005A (en) * | 2005-08-15 | 2008-01-01 | Astrazeneca Ab | Acetylenic piperazines as metabotropic glutamate receptor antagonists |
US7728031B2 (en) * | 2006-02-24 | 2010-06-01 | Abbott Laboratories | Octahydro-pyrrolo[3,4-b]pyrrole derivatives |
US8669255B2 (en) * | 2011-09-29 | 2014-03-11 | Abbvie Inc. | Substituted octahydropyrrolo[1,2-a]pyrazines as calcium channel blockers |
JP7024857B2 (ja) * | 2018-03-28 | 2022-02-24 | 新東工業株式会社 | 電動リフト装置及び電動リフト装置を備えたロールプレス装置 |
US20210155629A1 (en) * | 2018-09-04 | 2021-05-27 | Pipeline Therapeutics, Inc. | Muscarinic acetylcholine m1 receptor antagonists |
US11752149B2 (en) | 2019-12-02 | 2023-09-12 | Pipeline Therapeutics, Inc. | Muscarinic acetylcholine M1 receptor antagonists |
Family Cites Families (8)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US4400511A (en) * | 1982-05-07 | 1983-08-23 | American Home Products Corporation | 2-Substituted octahydropyrrolo(1,2-A)-pyrazine-3-carboxylic acids |
MX19222A (es) * | 1989-01-23 | 1993-12-01 | Pfizer | Agentes ansioliticos bis-aza-biciclicos |
US5122515A (en) * | 1990-06-19 | 1992-06-16 | Smith Ross C | Nutrient composition containing dipeptides and method for administering the same |
JP3058945B2 (ja) * | 1990-10-26 | 2000-07-04 | 三共株式会社 | N−(3,3−ジ置換アクリロイル)ピペラジン誘導体 |
US5670522A (en) * | 1992-10-23 | 1997-09-23 | Merck Sharp & Dohme Limited | Dopamine receptor subtype ligands |
DE69325662T2 (de) * | 1992-10-23 | 2000-02-10 | Merck Sharp & Dohme Ltd., Hoddesdon | Dopamin rezeptor subtyp liganden |
MX9700959A (es) * | 1994-08-05 | 1997-05-31 | Pfizer | Derivados de becimidazol que tienen actividad dopaminergica. |
DE69524241T2 (de) * | 1994-09-30 | 2002-06-13 | Pfizer Inc., New York | 2,7,-substituierte octahydro-1h-pyrido[1,2-a]pyrazin derivate |
-
1996
- 1996-11-06 IL IL12445396A patent/IL124453A0/xx unknown
- 1996-11-06 AT AT96935226T patent/ATE205846T1/de not_active IP Right Cessation
- 1996-11-06 EP EP96935226A patent/EP0874849B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1996-11-06 CA CA002240594A patent/CA2240594C/en not_active Expired - Fee Related
- 1996-11-06 CZ CZ981929A patent/CZ192998A3/cs unknown
- 1996-11-06 WO PCT/IB1996/001192 patent/WO1997023482A1/en not_active Application Discontinuation
- 1996-11-06 PL PL96327539A patent/PL327539A1/xx unknown
- 1996-11-06 CN CN96199250A patent/CN1061350C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1996-11-06 BR BR9612246A patent/BR9612246A/pt not_active Application Discontinuation
- 1996-11-06 SI SI9630343T patent/SI0874849T1/xx unknown
- 1996-11-06 RU RU98111742/04A patent/RU2162470C2/ru not_active IP Right Cessation
- 1996-11-06 ES ES96935226T patent/ES2161377T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1996-11-06 JP JP52344697A patent/JP3204456B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 1996-11-06 DE DE69615404T patent/DE69615404T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1996-11-06 AU AU73280/96A patent/AU704578B2/en not_active Ceased
- 1996-11-06 DK DK96935226T patent/DK0874849T3/da active
- 1996-11-06 TR TR1998/01161T patent/TR199801161T2/xx unknown
- 1996-11-06 PT PT96935226T patent/PT874849E/pt unknown
- 1996-11-06 NZ NZ320537A patent/NZ320537A/xx unknown
- 1996-11-06 HU HU9900611A patent/HUP9900611A3/hu unknown
- 1996-11-06 KR KR1019980704718A patent/KR100286786B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1996-11-08 TW TW085113669A patent/TW479058B/zh not_active IP Right Cessation
- 1996-12-16 PE PE1996000913A patent/PE25998A1/es not_active Application Discontinuation
- 1996-12-16 AR ARP960105715A patent/AR005102A1/es not_active Application Discontinuation
- 1996-12-18 TN TNTNSN96164A patent/TNSN96164A1/fr unknown
- 1996-12-18 MA MA24432A patent/MA26413A1/fr unknown
- 1996-12-19 GT GT199600101A patent/GT199600101A/es unknown
- 1996-12-20 CO CO96066997A patent/CO4480107A1/es unknown
- 1996-12-20 ZA ZA9610781A patent/ZA9610781B/xx unknown
- 1996-12-23 US US08/774,290 patent/US5714487A/en not_active Expired - Fee Related
-
1998
- 1998-06-19 NO NO982843A patent/NO309936B1/no unknown
- 1998-06-22 MX MX9805088A patent/MX9805088A/es unknown
-
2001
- 2001-10-30 GR GR20010401932T patent/GR3037060T3/el not_active IP Right Cessation
Also Published As
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
JP5697163B2 (ja) | 置換された3−ヒドロキシ−4−ピリドン誘導体 | |
CA2380389A1 (en) | Biarylurea derivatives | |
JP2001505567A (ja) | 心臓循環系疾患の処置のための新規な置換ピラゾール誘導体 | |
NO178029B (no) | Analogifremgangsmåte ved fremstilling av terapeutisk aktive pyrazolopyrimidinoner | |
JP2017001991A (ja) | 新規ベンズオキサゾロン化合物 | |
TW201111374A (en) | Compounds which selectively modulate the CB2 receptor | |
NO309936B1 (no) | 2,7-Substituerte oktahydro-pyrrol[1,2-a]pyrazin-derivater, anvendelse derav, farmasøytisk preparat, samt mellomprodukter for fremstilling av derivatene | |
TW201738236A (zh) | 一種製備酪胺酸激酶抑制劑及其衍生物的方法 | |
WO2018186365A1 (ja) | リードスルー誘導剤およびその医薬用途 | |
WO2011024987A1 (ja) | 芳香族縮合へテロ環誘導体およびそれらを含有する医薬組成物 | |
JP4363530B2 (ja) | タンパク質キナーゼ阻害剤 | |
AU2016319597A1 (en) | Novel benzimidazole compound and pharmaceutical use of same | |
CN115413279A (zh) | P2x3调节剂 | |
TWI770841B (zh) | 作為組蛋白脫乙醯基酶6抑制劑之1,3,4-㗁二唑衍生物化合物及包含其的醫藥組合物 | |
FI113655B (fi) | 2,7-aryylisubstituoituja oktahydro-1H-pyrido[1,2-a]pyratsiinijohdannaisia | |
NO791648L (no) | Fremgangsmaate ved fremstilling av nye kinazolinderivater | |
NO300847B1 (no) | Analogifremgangsmåte for fremstilling av terapeutisk aktive perhydro-1H-pyrido£1,2-a|pyraziner | |
CN112794851B (zh) | 3-(吡啶-3基)-7-氮杂吲哚衍生物PI3Kδ抑制剂及其制备方法与应用 | |
WO2016063080A1 (en) | Indazole and indole derivatives as inhibitors of retinoic acid relates orphan receptor gamma (ror gamma) for the treatment of immune-related diseases | |
CN107382897A (zh) | 一种贝曲西班的中间体及其制备方法和应用 | |
JPS6130588A (ja) | ベンゾ〔c〕〔1,8〕ナフチリジン、その製造方法及びその使用、並びにこれらの化合物を含有する調製剤 | |
WO2023041909A1 (en) | Gpr52 modulator compounds | |
AP521A (en) | Piperidinyl compounds | |
JP2001031652A (ja) | 六員環複素環類 | |
JPH04264087A (ja) | ピペラジン誘導体 |