NO309936B1

NO309936B1 - 2,7-Substituerte oktahydro-pyrrol[1,2-a]pyrazin-derivater, anvendelse derav, farmasøytisk preparat, samt mellomprodukter for fremstilling av derivatene

Info

Publication number: NO309936B1
Application number: NO982843A
Authority: NO
Inventors: Mark A Sanner
Original assignee: Pfizer
Priority date: 1995-12-21
Filing date: 1998-06-19
Publication date: 2001-04-23
Also published as: AU704578B2; NO982843L; NO982843D0; ES2161377T3; DK0874849T3; GR3037060T3; HUP9900611A3; CN1205704A; ATE205846T1; PL327539A1; GT199600101A; TNSN96164A1; CA2240594A1; AR005102A1; ZA9610781B; CZ192998A3; DE69615404T2; CO4480107A1; JPH11508920A; TR199801161T2

Description

Foreliggende oppfinnelse angår nye, farmakologisk aktive, 2,7-substituerte oktahydro-pyrrol[1,2-a]pyrazin-derivater, deres syreaddisjonssalter og enkelte mellomprodukter for deres fremstilling. Forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse er ligander for undertyper av dopaminreseptoren, da spesielt dopamin D4-reseptoren, og kan derfor brukes ved behandling av lidelser i dopaminsystemet. Oppfinnelsen angår følgelig også anvendelse av derivatene, samt farmasøytiske preparatere inneholdende disse.

Bakgrunn for oppfinnelsen

Molekylærbiologisk teknikk har vist at det eksisterer flere undertyper av dopaminreseptoren. Dopamin D-i-reseptor-undertypen har vist seg å opptre i minst to diskrete former. To former av D2-reseptor-undertypen og minst én form av D3-reseptor-undertypen er også blitt oppdaget. Nylig er det blitt beskrevet undertyper av D4-reseptoren (Van Tol et al., Nature (London), 1991, 350, 610) og undertyper av D5-reseptoren (Sunahara et al., Nature (London), 1991, 350, 614).

Forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse er ligander for undertyper av dopaminreseptoren, da spesielt dopamin D4-reseptoren, og kan således brukes ved behandlingen av eller for å hindre lidelser i dopaminsystemet.

Dopamin D4-reseptorene er mer fremherskende i hjernen hos schizofrene pasienter (Seeman et al., Nature, 1993, 365, 441) i forhold til normale kontroll-individer. Dopaminreseptor-antagonister kan derfor brukes for behandlingen av psykotiske lidelser som schizofreni, og forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse er ligander for undertyper av dopaminreseptoren, da spesielt dopamin D4-reseptoren, og kan følgelig brukes ved behandlingen av eller for å hindre psykotiske lidelser, spesielt affektive psykoser, schizofreni og schizo-affektive lidelser.

Ettersom dopaminreseptorer regulerer et stort antall farmakologiske reak-sjoner, og på den annen side ettersom alle disse reaksjonene neppe er kjente i dag, er det en mulighet for at forbindelser som virker på dopamin D4-reseptoren kan utøve en rekke terapeutiske effekter hos dyr.

WO 94/10162 (publisert 11. mai 1994) og WO 94/10145 (publisert 11. mai 1994) rapporterer at dopaminligander kan brukes for behandlingen og/eller for å hindre lidelser i dopaminsystemet, og heri inngår schizofreni, kvalme, Parkinsons sykdom, tardiv dyskinese og ekstrapyramidale sideeffekter som er forbundet med behandling ved hjelp av vanlige, neuroleptiske midler, neuroleptisk malignt syndrom, og lidelser som angår funksjonen av hypotalamus og hypofysen, så som hyperprolaktinemi og amenorrhoe.

Bevegeligheten i den øvre delen av tarmkanalen er antatt å være under kontroll av dopaminsystemet. Forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse kan således brukes for å hindre og/eller behandle lidelser i fordøyelsessystemet, og lette en tømming av magesekken.

Avhengighetsinduserende midler som kokain og amfetamin har vist seg å virke sammen med dopaminsystemet. Forbindelser som er istand til å motvirke denne effekten, og heri inngår forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse, kan følgelig være av verdi for å hindre eller redusere avhengigheten av et avhengighetsinduserende middel.

Dopamin er kjent for å være en perifer vasodilator, for eksempel har den vist seg å utøve en utvidende effekt på blodårene i nyrene. Dette gjør at forbindelser ifølge foreliggende oppfinnelse kan være fordelaktige for å regulere blod-strømmen i årene.

Lokalisering av dopaminreseptor mRNA i rottehjerte og store kar har også blitt angitt. Dette antyder at dopaminreseptor-ligander har en kontrollerende rolle av den kardiovaskulære funksjonen, enten ved å påvirke hjertet og de glatte musklenes sammentrekningsevne eller ved å modulere utskillelsen av vaso-aktive stoffer. Forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse kan derfor være til hjelp for å hindre og/eller behandle slike tilstander som hypertensjon (for høyt blodtrykk) og kongestiv hjertesvikt.

Nærværet av D4-reseptor mRNA i museretina er også beskrevet (Cohen et al., Proe. Nat. Acad. Sei., 1992, 89, 12093), noe som antyder at dopamin- og D4-reseptorer spiller en rolle i øyets funksjon. Forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse kan derfor brukes ved behandlingen av øyelidelser. Videre er det vist at D4-reseptorer influerer på melatonin-biosyntesen i retina hos kyllinger (Zawilska, Nowak, Neuroscience Lett., 1994, 166, 203), og ettersom melatonin brukes for behandling av søvnforstyrrelser, så kan forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse vise seg å kunne brukes ved behandling av forskjellige søvnforstyrrelser.

Diafi et al (J. Het. Chem., 1990, 27, 2181) beskriver visse 2,7-substituerte pyrrol[1,2-a]pyrazin-derivater av forbindelse II, men ingen biologisk aktivitet ble angitt.

Nakamura et al., (Japansk patentpublikasjon JP05097819 A2 930420, publisert 20. april 1993) beskriver derivater og analoger av forbindelse III, som er antago-nister av blodplate-aktiverende faktor (PAF) for behandling av astma og kardio-vaskulære sykdommer.

Sammendrag av oppfinnelsen

Foreliggende oppfinnelse angår en forbindelse med formel I

Ri er fenyl;

R2 er H eller (CrC6)alkyl;

R3 er pyridinyl, pyrimidinyl, pyrazinyl eller pyridazinyl;

R4 er H eller (Ci-C6)alkyl;

hvor hver Rr og R3-gruppe er uavhengig av hverandre og eventuelt substituert med én til fire substituenter uavhengig av hverandre valgt fra gruppene bestående av fluor, klor, brom, jod, cyano, nitro, -(Ci-C6)alkoksy, -COOR4, -(Ci-C6)alkyl, -(C-i-C6)alkyl substituert med fra ett til seks halogenatomer, hydroksy-C-i-Ce-alkyl-, -C1-C6-alkyl-COOR4;

X er O eller

m er 0, 1 eller 2;

n erO, 1 eller 2;

og alle deres stereoisomerer; eller

et farmasøytisk akseptabelt salt av en slik forbindelse.

I et annet aspekt angår foreliggende oppfinnelse forbindelser med formel I hvor R, er fenyl;

hvor Ri og R3 er uavhengig av hverandre og kan være substituert med opptil tre substituenter uavhengig av hverandre valgt fra gruppen bestående av fluor, klor, brom, jod, cyano, -(CrC6)alkoksy, -COOR4, -(CrC6)alkyl, -(d-C6)alkyl substituert med fra ett til seks halogenatomer;

R2 er H eller CH3;

X er O eller -C(=0)0-;

m er 0, eller 1;

n er 0 eller 1; eller

et farmasøytisk akseptabelt salt av en slik forbindelse.

I et annet aspekt angår foreliggende oppfinnelse forbindelser med formel I hvor

Ri er fenyl eller substituert fenyl;

R3 er substituert eller usubstituert fenyl, pyridinyl eller pyrimidinyl;

X er O, -C(=0)0- eller CH2; eller

et farmasøytisk akseptabelt salt av en slik forbindelse.

I et annet aspekt angår foreliggende oppfinnlse forbindelser med formel I hvor

R2 er H;

XerO;

m er 0;

n er 1; eller

et farmasøytisk akseptabelt salt av en slik forbindelse.

R2 er H;

XerO;

m er 1;

n er 0; eller

et farmasøytisk akseptabelt salt av en slik forbindelse.

R2 er H;

X er -C(=0)0-;

m er 0;

n er 0; eller

et farmasøytisk akseptabelt salt av en slik forbindelse.

Ri er fluorfenyl, difluorfenyl eller cyanofenyl;

R3 er klorpyridinyl; eller

et farmasøytisk akseptabelt salt av en slik forbindelse.

Ri er fluorfenyl, difluorfenyl eller cyanofenyl;

R3 er fluorpyrimidinyl; eller

et farmasøytisk akseptabelt salt av en slik forbindelse.

Ri er fluorfenyl, difluorfenyl eller cyanofenyl;

R3 er klorpyridinyl; eller

et farmasøytisk akseptabelt salt av en slik forbindelse.

Ri er fluorfenyl, difluorfenyl eller cyanofenyl;

R3 er fluorpyrimidinyl; eller

et farmasøytisk akseptabelt salt av en slik forbindelse.

Ri er fluorfenyl, difluorfenyl eller cyanofenyl;

R3 er klorpyridinyl; eller

et farmasøytisk akseptabelt salt av en slik forbindelse.

Ri er fluorfenyl, difluorfenyl eller cyanofenyl;

R3 er fluorpyrimidinyl; eller

et farmasøytisk akseptabelt salt av en slik forbindelse.

R3 er 5-klor-pyridin-2-yl; eller

et farmasøytisk akseptabelt salt av en slik forbindelse.

R3 er 5-fluor-pyrimidin-2-yl; eller

et farmasøytisk akseptabelt salt av en slik forbindelse.

R3 er 5-klor-pyridin-2-yl; eller

et farmasøytisk akseptabelt salt av en slik forbindelse.

R3 er 5-fluor-pyrimidin-2-yl; eller

et farmasøytisk akseptabelt salt av en slik forbindelse.

R3 er 5-klor-pyridin-2-yI; eller

et farmasøytisk akseptabelt salt av en slik forbindelse.

R3 er 5-fluor-pyrimidin-2-yl; eller

et farmasøytisk akseptabelt salt av en slik forbindelse.

Foretrukne forbindelser ifølge foreliggende oppfinnelse er følgende: (TS.SaSK^-fluorfenoksyJmetyl^-CS-klorpyridin-Z-yO-I^.S^.e.T.S.Sa-oktahydro-pyrrol[1,2-a]pyrazin;

(7S,8aS)-7-(3,5-difluorfenoksy)metyl-2-(5-klorpyridin-2-yl)-1,2,3,4,6,7,8,8a-oktahydro-pyrrol[1,2-a]pyrazin;

(7S,8aS)-7-(3-cyanofenoksy)metyl-2-(5-klorpyridin-2-yl)-1,2,3,4,6,7,8,8a-oktahydro-pyrrol[1,2-a]pyrazin;

(7S,8aS)-7-(4-cyanofenoksy)metyl-2-(5-klorpyridin-2-yl)-1,2,3,4,6,7,8,8a-oktahydro-pyrrol[1,2-a]pyrazin;

(7S,8aS)-7-(4-fluorbenzyl)oksy-2-(5-klorpyridin-2-yl)-1,2,3,4,6,7,8,8a-oktahydro-pyrrol[1,2-a]pyrazin;

(7S,8aS)-2-(5-klorpyridin-2-yl)-1,2,3,4,6,7,8,8a-oktahydro-pyrrol[1,2-a]pyrazin-7-yl-benzoat;

(7S,8aS)-7-(4-fluorfenoksy)metyl-2-(5-fluorpyrimidin-2-yl)-1,2,3,4,6,7,8,8a-oktahydro-pyrrol[1,2-a]pyrazin;

(7S,8aS)-7-(3,5-fluorfenoksy)metyl-2-(5-fluorpyrimidin-2-yl)-1,2,3,4,6,7,8,8a-oktahydro-pyrrol[1,2-a]pyrazin;

(7S,8aS)-7-(3-cyanofenoksy)metyl-2-(5-fluorpyrimidin-2-yl)-1,2,3,4,6,7,8,8a-oktahydro-pyrrol[1,2-a]pyrazin;

(7S,8aS)-7-(4-cyanofenoksy)metyl-2-(5-fluorpyrimidin-2-yl)-1,2,3,4,6,7,8,8a-oktahydro-pyrrol[1,2-a]pyrazin;

(7S,8aS)-7-(4-fluorbenzyl)oksy-2-(5-fluorpyrimidin-2-yl)-1,2,3,4,6,7,8,8a-oktahydro-pyrrol[1,2-a]pyrazin;

(7S,8aS)-2-(5-fluorpyrimidin-2-yl)-1,2,3,4,6,7,8,8a-oktahydro-pyrrol[1,2-a]pyrazin-7-yl-benzoat;

og farmasøytisk akseptable salter av disse forbindelsene.

Foreliggende oppfinnelse angår også anvendelse av forbindelsene ifølge krav 1 for fremstilling av et preparat for å behandle eller hindre lidelser i dopaminsystemet hos et pattedyr.

Ved anvendelsen fremstilles det fortrinnsvis preparater for å behandle eller hindre psykotiske lidelser som affektiv psykose, schizofreni eller schizo-affektive lidelser, bevegelsesforstyrrelser så som de ekstrapyramidale bivirkningene fra neuroleptiske midler, neuroleptisk malignt syndrom, tardiv dyskinese eller Gilles De La Tourettes syndrom, bevegelsesforstyrrelser så som Parkinsons sykdom eller Huntingtons sykdom, gastrointestinale forstyrrelser så som magesyre-sekresjon eller kvalme, misbruk av kjemiske stoffer, avhengighet eller stoff-misbruk, vaskulære eller kardiovaskulære lidelser så som kongestiv hjertesvikt eller hypertensjon, okulære forstyrrelser eller søvnforstyrrelser.

Foreliggende oppfinnelse angår også et farmasøytisk preparat for å behandle eller hindre lidelser i dopaminsystemet hos et pattedyr, som omfatter en forbindelse ifølge krav 1, eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav, som er effektivt ved behandling eller forebyggelse av en slik lidelse.

Det farmasøytisk preparatet omtalt ovenfor, er videre kjennetegnet ved at sykdommen er valgt fra gruppen bestående av: psykotiske forstyrrelser så som affektiv psykose, schizofreni og schizoaffektive forstyrrelser; bevegelsesforstyrrelser såsom ekstrapyramidale bivirkninger fra neuroleptiske agenser, neuroleptisk malignt syndrom, tardiv dyskinesi, eller Gilles De La Tourette's syndrom; bevegelsesforstyrrelser så som Parkinsons sykdom eller Huntingtons sykdom; gastrointestinale forstyrrelser så som mavesyresekresjon eller kvalme; kjemisk misbruk, kjemisk avhengighet eller substansmisbruk; vaskulære og kardiovaskulære forstyrrelser så som kongestiv hjertesvikt og hypertensjon; okulære forstyrrelser; og søvnforstyrrelser.

I et annet aspekt angår foreliggende oppfinnelse forbindelser med formel IV

hvor

n er 0 eller 1;

Y er CH eller N;

Z er klor eller fluor;

og alle deres stereoisomere former;

som kan brukes som mellomprodukter for fremstilling av forbindelser med formel I.

Foretrukne forbindelser med formel IV som kan brukes som mellomprodukter for fremstilling av forbindelser med formel I, er følgende: (yS.SaSJ-y-hydroksymetyl^-CS-klorpyridin-Z-yO-I^.S^.ey.S.Sa-oktahydro-pyrrol[1,2-a]pyrazin;

(7S,8aS)-7-hydroksymetyl-2-(5-fluorpyrimidin-2-yl)-1,2,3,4,6,7,8,8a-oktahydro-pyrrol[1,2-a]pyrazin;

(7R,8aS)-7-hydroksy-2-(5-klorpyridin-2-yl)-1,2,3,4,6,7,8,8a-oktahydro-pyrrol-[1,2-a]pyrazin;

(7R,8aS)-7-hydroksy-2-(5-fluorpyrimidin-2-yl)-1,2,3,4,6,7,8,8a-oktahydro-pyrrol[1,2-a]pyrazin;

(7S,8aS)-7-hydroksy-2-(5-klorpyridin-2-yl)-1,2,3,4,6,7,8,8a-oktahydro-pyrrol[1,2-a]pyrazin; og

(7S,8aS)-7-hydroksy-2-(5-fluorpyrimidin-2-yl)-1,2,3,4,6,7,8,8a-oktahydro-pyrrol[1,2-a]pyrazin.

Foreliggende oppfinnelse angår også farmasøytisk akseptable syreaddisjonssalter av forbindelser med formel I. Forbindelsene med formel I er basiske av natur og er derfor i stand til å danne en rekke forskjellige salter med forskjellige uorganiske og organiske syrer. De syrene som kan brukes for å fremstille farmasøytisk akseptable syreaddisjonssalter av forbindelser med formel I, er de som danner ikke-toksiske syreaddisjonssalter, det vil si salter som inneholder farmakologisk akseptable anioner, for eksempel hydroklorid, hydrobromid, hydrojodid, nitrat, sulfat, bisulfat, fosfat, syrefosfat, isonikotinat, acetat, laktat, salicylat, citrat, syrecitrat, tartrat, pantotenat, bitartrat, askorbat, suksinat, maleat, fumarat, glukonat, glukaronat, sakkarat, format, benzoat, glutamat, metansulfonat, etansulfonat, benzensulfonat og p-toluensulfonat.

Med begrepet "én eller flere substituenter" slik det brukes her, innbefatter fra én til det maksimale antallet substituenter som er mulig basert på antallet tilgjengelige bindingsposisjoner.

Det er velkjent fra den organiske kjemien at visse kombinasjoner av substituenter kan være kjemisk ustabile, og man bør derfor unngå disse kombina-sjonene, eller alternativt beskytte følsomme grupper med velkjente beskyttende grupper.

Med begrepet "alkyl" slik det brukes her, hvis intet annet er angitt, innbefatter mettede, monovalente hydrokarbonradikaler som er rette, forgrenede eller sykliske, eller er kombinasjoner av dette.

Med begrepet "alkoksy" slik det brukes her, hvis intet annet er angitt, refererer seg til radikaler med formelen -O-alkyl, hvor "alkyl" er som definert ovenfor.

Forbindelsene med formel I inneholder chirale sentra og kan derfor eksi-stere i forskjellige enantiomere former. Foreliggende oppfinnelse innbefatter alle stereoisomere former av forbindelser med formel I og blandinger av disse.

Begrepet "lidelser i dopaminsystemet" slik det brukes her, refererer seg til lidelser hvor behandling eller hindring kan effektiviseres eller lettes ved at man endrer (for eksempel øker eller senker) dopaminstyrt neurotransmisjon.

Forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse er ligander for undertyper av dopaminreseptoren, da spesielt dopamin D4-reseptoren i kroppen, og kan følgelig brukes ved behandlingen av eller for å hindre lidelser i dopaminsystemet.

Det er velkjent at dopaminreseptorene er viktige for mange funksjoner i menneske- eller dyrekroppen. Det er for eksempel kjent at endret funksjon av disse reseptorene inngår eller deltar i dannelsen eller utviklingen av psykoser, tilvenning, søvn, spising, læring, hukommelse, seksuell adferd og blodtrykk.

Foreliggende oppfinnelse tilveiebringer dopaminligander som kan brukes ved behandlingen av og/eller for å hindre lidelser i dopaminsystemet, og heri inngår schizofreni, kvalme, Parkinsons sykdom, tardiv dyskinese og de ekstrapyramidale bivirkningene som er forbundet med en behandling ved hjelp av vanlig kjente neuroleptiske midler, neuroleptisk malignt syndrom og lidelser med hensyn til funksjonen av hypotalamus og hypofysen, for eksempel hyperprolaktinemi og amenorrhe.

Det er antatt at bevegeligheten i den øvre delen av fordøyelsessystemet er under kontroll av dopaminsystemet. Forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse kan følgelig brukes for å hindre eller behandle lidelser i fordøyelsessystemet foruten å lette tømmingen av magesekken.

Avhengighetsinduserende midler som kokain og amfetamin har vist seg å virke sammen med dopaminsystemet. Forbindelser som er i stand til å motvirke denne effekten, og heri inngår forbindelser i overensstemmelse med foreliggende oppfinnelse, kan følgelig være av verdi for å hindre eller redusere avhengighet eller bruken av avhengighetsinduserende midler.

Dopamin er kjent for å være en perifer vasodilator, og det er blant annet kjent at den utøver en dilaterende effekt på blodårene i nyrene. Dette viser at forbindelser ifølge foreliggende oppfinnelse med fordel kan brukes for å regulere blodstrømmen i årene.

Lokalisering, av dopaminreseptor mRNA i rottehjerte og i de større karene er kjent fra tidligere undersøkelser. Dette antyder at dopaminreseptor-ligandene spiller en rolle ved regulering av den kardiovaskulære funksjonen, enten ved at de påvirker den kardiale eller glatte muskelsammentrekningsevnen, eller modulerer sekresjon av vaso-aktive stoffer. Forbindelser ifølge foreliggende oppfinnelse vil følgelig kunne brukes for å hindre eller behandle slike tilstander som hypertensjon og kongestiv hjertesvikt.

Nærværet av D4-reseptor mRNA i retina hos rotter er tidligere kjent (Cohen et al., Proe. Nat. Acad. Sei., 1992, 89, 12093), noe som antyder at dopamin- og D4-reseptorene spiller en rolle i øyets funksjon. Forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse kan derfor være anvendelige ved behandlingen av øyelidelser. Videre er det påvist at D4-reseptorene påvirker melatonin-biosyntesen i retina hos kyllinger (Zawilska, Nowak, Neuroscience Lett., 1994, 166, 203), og ettersom melatonin er blitt brukt for behandling av søvnforstyrrelser, kan forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse også kunne brukes for behandlingen av søvn-forstyrrelser.

Detaljert beskrivelse av oppfinnelsen

Forbindelsene med formel I lar seg lett fremstille ved fremgangsmåter som er oppsummert i de etterfølgende reaksjonsskjemaene.

Mens de generelle synteseveiene og forskjellige mellomproduktene i de nevnte reaksjonsskjemaene er nye, er de individuelle, kjemiske trinnene generelt analoge til kjente, kjemiske transformasjoner. Generelt egnede betingelser er funnet i tidligere, kjente fremgangsmåter. Isolering og rensing av produktene oppnås ved hjelp av standardmetoder som er velkjente innen den organiske kjemien. Spesielt godt egnede betingelser er eksemplifisert i det etterfølgende.

Slik det er brukt her betyr uttrykket "reaksjonsinert løsemiddel" et løse-middelsystem hvor komponentene ikke påvirker utgangsforbindelsene, reagen-sene eller mellomproduktene på en måte som skadelig påvirker utbyttet av det forønskete produktet.

Under enhver av de følgende, syntetiske sekvensene kan det være nød-vendig og/eller ønskelig å beskytte følsomme eller reaktive grupper i enhver av de angående molekylene. Dette kan oppnås ved hjelp av vanlige beskyttende grupper, for eksempel av den typen som er beskrevet i T.W. Greene, Protective Groups in Organic Chemistry, John Wiley & Sons, 1981; og T.W. Greene, Protective Groups in Organic Chemistry, John Wiley & Sons, 1991.

Med uttrykket "nitrogenbeskyttende gruppe" slik det brukes her, forstås en gruppe som, når den kobles med et basisk nitrogenatom, vil forbli inert mens de andre reaksjonene utføres. Den nitrogenbeskyttende gruppen kan så fjernes under milde betingelser, noe som gir den frie aminogruppen. I foreliggende oppfinnelse anvender man to typer av nitrogenbeskyttende grupper: de som kan fjernes ved behandling med sterk syre og de som kan fjernes ved hjelp av hydro-genering.

Eksempler på nitrogenbeskyttende grupper som lar seg fjerne ved hjelp av sterke syrer er tert-butoksykarbonyl, metoksykarbonyl, etoksykarbonyl, trimetyl-silyletoksykarbonyl, 1-adamantyloksykarbonyl, vinyloksykarbonyl, difenylmetoksy-karbonyl, trityl, acetyl og benzoyl.

Eksempler på nitrogenbeskyttende grupper som lar seg fjerne ved hydro-genering er benzyloksykarbonyl, 9-fluorenylmetyloksykarbonyl, 2-fenyletyloksy-karbonyl, benzyl, p-metoksybenzyloksykarbonyl og p-nitrobenzyloksykarbonyl. En foretrukken nitrogenbeskyttende gruppe er benzyl.

Forbindelser med formel VII kan brukes som mellomprodukter for fremstillingen av forbindelser med formel I. Forbindelser med formel VII hvor n er 0, er kjente (Diafi, L, et al., J. Het. Chem., 1990, 27, 2181). Forbindelser med formel VII hvor n er 1 kan fremstilles som vist i reaksjonsskjema 1. Forbindelser med formel VII hvor n er 2, kan fremstilles som vist i reaksjonsskjema 2.

Reaksjonsskjema 1 oppsummerer fremgangsmåter som er egnede for fremstilling av forbindelser med formel VII hvor n er 1. Forbindelser med formel V og VI hvor R2 er hydrogen eller metyl er kjente (Jones, R.C.F.; Howard, K.J., J. Chem. Soc. Perkin Trans. 1, 1993, 2391), og ytterligere eksempler på VII hvor R2 er en rettkjedet, forgrenet eller syklisk Ci til C6-alkylgruppe, kan fremstilles ved denne fremgangsmåten ved å bruke akrylatestere når R2-substituenten er plassert i 2-stillingen av akrylat-utgangsforbindelsen. Forbindelser VI kan omdannes til VII ved hjelp av et sterkt hydrid-reduksjonsmiddel i et reaksjonsinert løsemiddel, fortrinnsvis en eter, som tetrahydrofuran (THF) 1,4-dioksan eller 1,2-dimetoksyetan ved temperaturer mellom ca. 0°C og 100°C, fortrinnsvis mellom ca. 25°C og 65°C. Det er kjent mange egnede reduksjonsmidler for denne reaksjonen, spesielt hydrider av aluminium og bor, og litiumaluminiumhydrid eller diboran er de foretrukne reduk-sjonsmidlene.. Forbindelser VII fremstilt ved denne fremgangsmåten kan være fremstilt som en blanding av steroeisomere former, og disse kan skilles ved kro-matografiske metoder som er velkjente.

Forbindelse V hvor R2 er hydrogen, kan brukes for å fremstille VIII ved virkning av en base i et lavere alkoholløsemiddel som metanol, etanol eller propanol med en aminbase, hvor 1,8-diazbicyklo[5,4.0]undek-7-en (DBU) eller 1,5-diazbicyklo[4,3.0]non-5-en (DBN) er de foretrukne basene, ved temperaturer mellom ca. 0°C og ca. 100°C, og hvor en foretrukken temperatur ligger mellom ca. 20°C og ca. 60°C. Reduksjonen av VIII til IX kan utføres ved å eksponere en blanding av VII og en edelmetall-katalysator, hvor palladium er den foretrukne edelmetall-katalysatoren, og hvor metallet hensiktsmessig kan suspenderes på et inert, fast underlag som for eksempel trekull, i et løsemiddel som etylacetat eller heksan eller en blanding av disse, overfor en hydrogengass ved et trykk fra 1 til 100 atmosfærer, hvor det foretrukne hydrogengasstrykket ligger mellom 1 og 10 atmosfærer. Forbindelse IX kan omdannes til VII ved hjelp av et sterkt hydrid-reduksjonsmiddel i et reaksjonsinert løsemiddel, fortrinnsvis en eter som tetrahydrofuran (THF), 1,4-dioksan eller 1,2-dimetoksyetan ved temperaturer mellom ca. 0°C og ca. 100°C, fortrinnsvis mellom ca. 25°C og ca. 65°C. Mange egnede reduksjonsmidler er kjente, spesielt hydrider av aluminium og bor, og litiumaluminiumhydrid eller diboran er de foretrukne reduksjonsmidlene. Forbindelser med formel VII fremstilt ved denne fremgangsmåten kan være fremstilt som en blanding av stereoisomerer, og stereoisomerene kan skilles ved hjelp av kromato-grafiske fremgangsmåter som er velkjente innen den organiske kjemien.

Forbindelse IX kan omdannes til forbindelse VI ved å behandle en løsning av IX i et eterløsemiddel, fortrinnsvis tetrahydrofuran (THF) med en alkalimetall-amid-base, fortrinnsvis litiumdiisopropylamid eller kaliumheksametyldisilazid, ved temperaturer fra ca. 0°C til ca. -100°C, fortrinnsvis mellom -50°C og ca. -80°C, fulgt av en tilsetning av et passende alkyleringsmiddel, for eksempel et alkyl-halogenid, hvor alkylhalogenidene har fra ett til seks karbonatomer, og hvor bromid eller jodid er foretrukket. Forbindelse IX fremstilt ved denne fremgangsmåten kan omdannes til VII ved hjelp av et sterkt hydrid-reduksjonsmiddel i et reaksjonsinert løsemiddel, fortrinnsvis en eter som tetrahydrofuran (THF), 1,4-dioksan eller 1,2-dimetoksyetan ved temperaturer mellom ca. 0°C og ca. 100°C, fortrinnsvis mellom ca. 25°C og ca. 65°C. Mange egnete reduksjonsmidler er kjente, da spesielt hydrider av aluminium og bor, og litiumaluminiumhydrid eller diboran er de foretrukne reduksjonsmidlene.

Som vist i reaksjonsskjema 2 kan forbindelser med formel VII hvor n er 2, fremstilles fra forbindelser med formel VII hvor n er 1, ved først å behandle forbindelse VII (n=1) med et alkyl- eller aryl-sulfonylklorid, hvor metansulfonylklorid eller tolylsulfonylklorid er foretrukket, i et reaksjonsinert løsemiddel, hvor metylenklorid eller kloroform er foretrukket, ved temperaturer mellom ca. -10°C og ca. 20°C i nærvær av en trialkylamin-base, og hvor trietylamin eller diisopropyletylamin er foretrukket. Behandling av den således fremstilte alkyl- eller aryl-sulfonyl-esteren med et alkalimetallsalt av et cyanid, hvor kaliumcyanid er foretrukket, i et polart løsemiddel, hvor dimetylformamid (DMF) eller dimetylsulfoksid (DMSO) er foretrukket, ved temperaturer fra ca. 20°C til ca. 100°C, hvor temperaturer mellom 50°C og 80°C er foretrukket, er en fremgangsmåte som kan brukes for å fremstille forbindelser med formel X. Omdannelse av nitrilet X til aldehydet XI kan utføres ved å behandle en løsning av X i et eterløsemiddel, fortrinnsvis tetrahydrofuran (THF), med et hydrid-reduksjonsmiddel, fortrinnsvis diisobutylaluminiumhydrid, ved temperaturer fra ca. 0°C til ca. 80°C, fortrinnsvis fra ca. 20°C til ca. 60°C. Det er kjent mange reagenser som er i stand til å redusere aldehydet XI til alkoholen VII hvor n er 2, og denne transformasjonen kan hensiktsmessig utføres ved å bruke et hydrid av bor, fortrinnsvis natriumborhydrid eller natriumcyanoborhydrid i en lavere alkohol, fortrinnsvis metanol eller etanol, ved temperaturer mellom ca.

-10°C og ca. 30°C.

Reaksjonsskjema 3 oppsummerer fremgangsmåter for fremstilling av forbindelser med formel I fra forbindelser med formel VII hvor X er O eller C(=0)0.

Som vist i reaksjonsskjema 3 innbefatter en fremgangsmåte for kobling av alkoholene VII med forbindelser med formel Ri-(CH2)m-XH hvor X er 0 eller C(=0)0 for fremstilling av XII, en omdannelse av alkoholgruppen i VII til en avspaltende gruppe, for eksempel en lavere alkylsulfonylester eller arylsulfonylester i det første trinnet av en tro-trinns prosess. Alkyl- eller arylsulfonylesteren blir først fremstilt ved å reagere et alkyl- eller arylsulfonylklorid med alkoholen VII i nærvær av et trialkylamin, fortrinnsvis trietylamin, i et reaksjonsinert løsemiddel, fortrinnsvis metylenklorid eller kloroform, ved temperaturer mellom ca. -10°C og ca. 30°C. I det andre trinnet blir en forbindelse med formel Ri-(CH2)m-XH hvor X er O eller C(=0)0 blandet med en egnet base, for eksempel et alkalimetallhydrid, fortrinnsvis natriumhydrid, eller et alkalimetall-karbonat, fortrinnsvis natriumkarbonat eller kaliumkarbonat, og alkyl- eller aryl-sulfonylderivatet av VII i et polart reaksjonsinert løsemiddel, fortrinnsvis dimetyl-formamid (DMF) eller dimetylsulfoksid (DMSO), ved temperaturer mellom ca. 0°C og ca. 150°C, fortrinnsvis mellom ca. 50°C og ca. 100°C.

I de tilfellene hvor X er O og m er 0, kan forbindelsene XII fremstilles fra VIII ved å blande omtrent ekvimolare mengder av VII, en alkohol med formel R-iOH, triarylfosfin, fortrinnsvis trifenylfosfin (PhsP) og et dialkylazodikarboksylat, fortrinnsvis dietyldiazodikarboksylat (DEAD) i et relativt polart eterløsemiddel, for eksempel tetrahydrofuran (THF), 1,4-dioksan eller 1,2-dimetoksyetan, ved temperaturer mellom ca. 0°C og ca. 100°C, fortrinns-vis mellom ca. 25°C og ca. 60°C.

Forbindelser med formel XII hvor X er C(=0)0 kan hensiktsmessig fremstilles ved å reagere VII med et karboksylsyre-halogenid med formelen R2(CH2)mC(=0)Y, hvor Y er et halogenatom, fortrinnsvis klor, i et reaksjonsinert løsemiddel, fortrinnsvis metylenklorid eller kloroform, fulgt av en mild base, fortrinnsvis trietylamin, 4-(dimetylamino)pyridin eller pyridin, ved temperaturer mellom ca. -10°C og ca. 35°C. I en annen foretrukken fremgangsmåte kan forbindelse XII fremstilles ved å blande VII med en forbindelse med formel Ri(CH2)mC02H, et triarylfosfin, fortrinnsvis trifenylfosfin (Ph3P) og et dialkylazodikarboksylat, fortrinnsvis dietylazodikarboksylat (DEAD) i et relativt polart eterløsemiddel, fortrinns-vis tetrahydrofuran (THF), 1,4-dioksan eller 1,2-dimetoksyetan, ved temperaturer mellom ca. 0°C og ca. 100°C, fortrinnsvis mellom ca. 25°C og ca. 60°C.

I de tilfellene hvor X er O og m er 1 eller 2, kan forbindelser med formel XII hensiktsmessig fremstilles ved å reagere VII med en forbindelse med formel Ri-(CH2)m-L, hvor L er en avspaltende gruppe, og en egnet base som for eksempel et alkalimetallhydrid, fortrinnsvis natriumhydrid, eller et alkalimetallkarbonat, fortrinnsvis natriumkarbonat eller kaliumkarbonat, i et reaksjonsinert løsemiddel, fortrinnsvis et polart løsemiddel som dimetylformamid (DMF), dimetylsulfoksid (DMSO) eller acetonitril, ved temperaturer mellom ca. 0°C og ca. 100°C, fortrinns-vis mellom ca. 25°C og ca. 60°C. Med begrepet "avspaltende gruppe" forstås grupper som lar seg erstatte med andre grupper under egnete betingelser og innbefatter for eksempel halogen, lavere alkylsulfonyl og arylsulfonyl. Metansulfonyl, brom eller jod er de foretrukne, avspaltende gruppene.

Forbindelser med formel XII kan omdannes til forbindelser med formel XIII ved å reagere XII med en edelmetall-katalysator på et inert, fast materiale, fortrinnsvis palladium på trekull, i et polart løsemiddel så som en lavere alkohol, fortrinnsvis metanol eller etanol, i en hydrogengassatmosfære ved trykk fra ca. 1 til 20 atmosfærer og temperaturer mellom ca. 0°C og ca. 100°C, fortrinnsvis mellom ca. 25°C og ca. 60°C. Alternativt kan XIII hensiktsmessig fremstilles fra XII ved hjelp av ammoniumformat og en edelmetall-katalysator, fortrinnsvis palladium på trekull, i et polart løsemiddel så som vann eller en lavere alkohol, fortrinnsvis metanol eller etanol, eller en blanding av vann og en lavere alkohol, ved temperaturer mellom ca. 0°C og ca. 100°C, fortrinnsvis mellom ca. 25°C og ca. 60°C.

Forbindelser med formel I kan fremstilles fra forbindelser med formel XIII ved å bruke fremgangsmåter som er direkte analoge til de som er beskrevet av Bright og Desai (US-patent 5,122,525). Med begrepet "aktivert form av R3" forstås et kjemisk derivat av R3 med følgende formel

hvor L er en avspaltende gruppe. Med begrepet "avspaltende gruppe" (L) forstås grupper som kan erstattes med andre grupper under egnede betingelser, for eksempel halogen, lavere alkylsulfonyl eller arylsulfonyl. Aktiverte former av R3 kan også være derivater av benzen med en elektron-tiltrekkende gruppe (EWG) og en avspaltende gruppe (L) i orto- og para-stillingene i forhold til hverandre.

Når den aktiverte formen av R3 er et derivat av benzen, så er halogenene fortrinnsvis avspaltende grupper, da spesielt fluor, og nitro og cyano er eksempler på foretrukne elektron-tiltrekkende grupper. Reaksjonen mellom forbindelse XIII og en aktivert form av R3 for fremstilling av I, kan hensiktsmessig utføres i reaksjons-inerte løsemidler som for eksempel vann, Ci-C6-alkoholer eller dimetylsulfoksid, hvor vann, propanol, butanol eller pentanol er foretrukket, ved temperaturer mellom ca. 30°C og ca. 170°C, fortrinnsvis mellom ca. 60°C og ca. 110°C. Nærværet av en syreakseptor, så som et trialkylamin eller et alkalikarbonat kan være fordelaktig, og natriumkarbonat eller kaliumkarbonat er foretrukket.

Forbindelser med formel I hvor X er O eller C(=0)0, kan også fremstilles fra VII ved først å fjerne den benzylnitrogen-beskyttende gruppen. Dannelsen av aminoalkoholene XIV fra VII ved hjelp av denne fremgangsmåten kan hensiktsmessig utføres ved å reagere VII med en edel-metall-katalysator på et inert, fast materiale, fortrinnsvis palladium på trekull, i et polart løsemiddel så som en lavere alkohol, fortrinnsvis metanol eller etanol, i en hydrogengassatmosfære ved trykk fra ca. 1 til 20 atmosfærer og temperaturer mellom ca. 0°C og ca. 100°C, fortrinnsvis mellom ca. 25°C og ca. 60°C. Alternativt kan XIV hensiktsmessig fremstilles fra VII ved en reaksjon med ammoniumformat og en edelmetall-katalysator, fortrinnsvis palladium på trekull, i et polart løsemiddel så som vann eller en lavere alkohol, fortrinnsvis metanol eller etanol, eller en blanding av vann og en lavere alkohol, ved temperaturer mellom ca. 0°C og ca. 100°C, fortrinnsvis mellom ca. 25°C og ca. 60°C.

Forbindelser med formel XV kan fremstilles ved å reagere XIV med en aktivert form av R3 i et reaksjonsinert løsemiddel så som vann, C-i-C6-alkoholer eller dimetylsulfoksid, hvor vann, propanol, butanol eller pentanol er foretrukket, ved temperaturer mellom ca. 30°C og ca. 170°C, fortrinnsvis mellom ca. 60°C og ca. 110°C. Nærværet av en syreakseptor så som et trialkylamin eller et alkalikarbonat kan være fordelaktig, og natriumkarbonat eller kaliumkarbonat er foretrukket.

En brukbar fremgangsmåte for kobling av alkoholene med formel XV med

forbindelser med formel Ri-(CH2)m-XH hvor X er 0 eller C(=0)0, for fremstilling av forbindelser med formel I, innbefatter at man omdanner alkoholgruppen i XV til en avspaltende gruppe så som en lavere alkylsulfonylester eller arylsulfonylester i det første trinnet av en to-trinns prosess. Alkyl- eller arylsulfonylesteren blir først fremstilt ved å reagere et alkyl- eller arylsulfonylklorid med alkoholen XV i nærvær av et trialkylamin, fortrinnsvis trietylamin, i et reak-sjonsinert løsemiddel, fortrinnsvis metylenklorid eller kloroform, ved temperaturer mellom ca. -10°C og ca. 30°C. I et annet trinn blir en forbindelse med formel Ri-(CH2)m-XH hvor X er O eller C(=0)0, reagert med en egnet base som et alkalimetallhydrid, fortrinnsvis natriumhydrid eller et alkalimetall-karbonat, fortrinnsvis natriumkarbonat eller kaliumkarbonat, og alkyl- eller aryl-sulfonylderivatet av XV i et polart, reaksjonsinert løsemiddel, fortrinnsvis dimetyl-formamid (DMF) eller dimetylsulfoksid (DMSO) ved temperaturer mellom ca. 0°C og ca. 150°C, fortrinnsvis mellom ca. 50°C og ca. 100°C.

I de tilfellene hvor X er O og m er 0, kan forbindelsene med formel I fremstilles fra XV ved å blande omtrent ekvimolare mengder av XV, en alkohol med formel R1OH, triarylfosfin, fortrinnsvis trifenylfosfin (PhsP) og dialkylazodikarboksylat, fortrinnsvis dietylazodikarboksylat (DEAD), i et relativt polart eterløsemiddel så som tetrahydrofuran (THF), 1,4-dioksan eller 1,2-dimetoksyetan, ved temperaturer mellom ca. 0°C og ca. 100°C, fortrinnsvis mellom ca. 25°C og ca. 60°C.

Forbindelser med formel I hvor X er O og m er 1 eller 2, kan hensiktsmessig fremstilles ved å reagere XV med en forbindelse med formel Ri-(CH2)m-L, hvor L er en avspaltende gruppe, og en egnet base, så som et alkalimetallhydrid, fortrinnsvis natriumhydrid, eller et alkalimetallkarbonat, fortrinnsvis natriumkarbonat eller kaliumkarbonat, i et reaksjonsinert løsemiddel, fortrinnsvis et polart løsemid-del som dimetylformamid (DMF), dimetylsulfoksid (DMSO) eller acetonitril ved temperaturer mellom ca. 0°C og ca. 100°C, fortrinnsvis mellom ca. 25°C og ca. 60°C. Med begrepet "avspaltende gruppe" forstås grupper som kan erstattes med andre grupper under egnede betingelser, og innbefatter for eksempel halogen, lavere alkylsulfonyl og arylsulfonyl. Metansulfonyl, brom eller jod er de foretrukne, avspaltende gruppene.

Forbindelser med formel I hvor X er C(=0)0 kan hensiktmessig fremstilles ved å reagere XV med et karboksylsyrehalogenid med formel R1(CH2)mC(=0)Y, hvor Y er et halogenatom, fortrinnsvis klor, i et reaksjonsinert løsemiddel, fortrinnsvis metylenklorid eller kloroform, fulgt av en mild base, fortrinnsvis trietylamin, 4 idimstyiamino)pyridin eller pyridin, ved temperaturer mellom ca. -10°C og ca. 35°(;. en annen foretrukken fremgangsmåte kan forbindelser med formel I fremstilles ved å reagere XV med en forbindelse med formel R-i(CH2)mC02H, et triarylfosfin, fortrinnsvis trifenylfosfin (Ph3P), og et dialkylazodikarboksylat, fortrinnsvis dietylazodikarboksylat (DEAD) i et relativt polart eterløsemiddel, fortrinns-vis tetrahydrofuran (THF), 1,4-dioksan eller 1,2-dimetoksyetan, ved temperaturer mellom ca. 0°C og ca. 100°C, fortrinnsvis mellom ca. 25°C og ca. 60°C.

Reaksjonsskjema 4 oppsummerer fremgangsmåter som er egnet for fremstilling av forbindelser med formel I hvor X er OC(=0).

Forbindelser med formel XVII kan fremstilles ved å behandle XVI med en vandig løsning av en sterk, uorganisk syre, fortrinnsvis saltsyre eller svovelsyre, ved temperaturer mellom ca. 20°C og ca. 120°C, fortrinnsvis mellom ca. 50°C og ca. 100°C.

Det er kjent mange fremgangsmåter som er egnet for å koble karboksyl-syrer med formel XVII med alkoholer med formel R-i(CH2)m-OH for fremstilling av forbindelser med formel I, hvor X er OC(=0). I en foretrukken fremgangsmåte blir en kaboksylsyre med formel XVII, en alkohol med formel Ri(CH2)m-OH, et tertiært amin, fortrinnsvis trietylamin, diisopropyletylamin eller 4-(dimetylamino)pyridin og 1-hydroksybenzotriazolhydrat (HOBT) oppløst i et reaksjonsinert løsemiddel, fortrinnsvis metylenklorid eller kloroform, hvoretter løsningen blir behandlet med 1-(3-dimetylaminopropyl)-3-etylkarbodiimidhydroklorid (DEC) ved temperaturer mellom ca. 0°C og ca. 50°C, fortrinnsvis mellom ca. 10°C og ca. 30°C.

Reaksjonsskjema 5 oppsummerer fremgangsmåter for fremstilling av en forbindelse med formel XIV hvor n er 1 og R2 er hydrogen.

Fremgangsmåter for fremstilling av stereoisomerene av forbindelse XVIII er beskrevet av Bridges et.al., (J. Med. Chem., 1991, 34, 717). Dannelsen av aminet XIX fra XVIII kan hensiktsmessig utføres ved å reagere XVIII med en edelmetall-katalysator på et inert, fast materiale, fortrinnsvis palladium på trekull, i et polart løsemiddel så som en lavere alkohol, fortrinnsvis metanol eller etanol, under en hydrogengassatmosfære ved et trykk fra ca. 1 til 20 atmosfærer og temperaturer mellom ca. 0°C og ca. 100°C, fortrinnsvis mellom ca. 25°C og ca. 60°C. Alternativt kan forbindelse XIX hensiktsmessig fremstilles fra XVIII ved en reaksjon med ammoniumformat og en edelmetall-katalysator, fortrinnsvis palladium på trekull, i et polart løsemiddel så som vann eller en lavere alkohol, fortrinnsvis metanol eller etanol, eller en blanding av vann og en lavere alkohol, ved temperaturer mellom ca. 0°C og ca. 100°C, fortrinnsvis mellom ca. 25°C og ca. 60°C.

En foretrukken fremgangsmåte for fremstilling av forbindelse XX fra forbindelse XIX innbefatter at man reagerer 2-(ftalimido)acetaldehyd med forbindelse XXI, et alkalimetallsalt av en karboksylsyre, fortrinnsvis natriumacetat eller natriumpropionat, og et borhydrid-reduksjonsmiddel, fortrinnsvis natrium-(triacetoksy)borhydrid, i et reaksjonsinert løsemiddel, fortrinnsvis metylenklorid eller kloroform, ved temperaturer mellom ca. 5°C og ca. 30°C i et første trinn av en to-trinns prosess. I det andre trinnet blir det fremstilte 2-(ftalimido)etylderivatet reagert med et primært amin som er i stand til å fjerne den ftalimido-beskyttende gruppen, fortrinnsvis hydrazinhydrat eller metylamin, i vann eller en lavere alkohol, fortrinnsvis vann, metanol eller etanol, eller en blanding av disse, ved temperaturer mellom ca. 0°C og ca. 60°C, fortrinnsvis mellom ca. 5°C og ca. 30°C.

Forbindelse XX kan omdannes til XIV hvor n er 1 ved en reaksjon med et sterkt hydridreduksjonsmiddel i et reaksjonsinert løsemiddel, fortrinnsvis en eter som tetrahydrofuran (THF), 1,4-dioksan eller 1,2-dimetoksyetan, ved temperaturer mellom ca. 0°C og ca. 100°C, fortrinnsvis mellom ca. 25°C og ca. 65°C. Det er kjent mange egnede reduksjonsmidler for denne reaksjonen, da spesielt hydrider av aluminium og bor, og litiumaluminiumhydrid eller diboran er de foretrukne reduksjonsmidlene.

De nye forbindelsene med formel I og deres farmasøytisk akseptable salter

(her betegnet som "de terapeutiske forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse")

kan brukes som dopaminergiske midler, det vil si de har evnen til å endre dopaminstyrt neurotransmisjon i pattedyr, og heri inngår mennesker. De kan derfor fungere som terapeutiske midler for behandlingen av en rekke forskjellige tilstander hos pattedyr, og hvor behandlingen eller profylaksen kan frembringes eller lettes ved en økende eller senkende dopaminstyrt neurotransmisjon.

Forbindelsene med formel I er basiske av natur og kan derfor danne en rekke forskjellige salter med forskjellige uorganiske og organiske syrer. Skjønt slike salter må være farmasøytisk akseptable for bruk i dyr og mennesker, er det ofte ønskelig i praksis først å isolere en forbindelse med formel I fra reaksjonsblandingen som et farmasøytisk uakseptabelt salt, og deretter enkelt omdanne sistnevnte til den frie baseforbindelsen ved behandling med en alkalisk reagens, hvoretter man omdanner den frie basen til et farmasøytisk akseptabelt syre-addisjonssalt. Syreaddisjonssalter av de basiske forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse lar seg lett fremstille ved å behandle den basiske forbindelsen med en i alt vesentlig ekvivalent mengde av en valgt mineralsk eller organisk syre i et vandig løsemiddelmedium eller et egnet organisk løsemiddel, for eksempel metanol eller etanol. Ved forsiktig fordamping av løsemiddelet kan man få fremstilt det forønskede saltet. Det forønskede syresaltet kan også utfelles fra en løsning av den frie basen i et organisk løsemiddel ved å tilsette løsningen en passende mineralsk eller organisk syre.

De terapeutiske forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse kan tilføres oralt, transdermalt (for eksempel ved å bruke et plaster eller lignende), parenteralt eller topisk. Oral tilførsel er foretrukket. Generelt bør disse forbindelsene fortrinnsvis tilføres i doser varierende fra ca. 0,1 mg til ca. 1.000 mg pr. dag, eller 1 mg til 1.000 mg pr. dag i enkelte tilfeller, skjønt variasjoner kan forekomme avhen-gig av vekten og tilstanden på den person som behandles og den tilførselsvei som er valgt. I visse tilfeller kan doseringsnivåer under den nedre grensen i nevnte variasjonsområde være mer enn adekvat, mens i andre tilfeller vil man kunne bruke enda større doser uten at dette frembringer skadelige bivirkninger, forutsatt at slike større doser først oppdeles i flere mindre doser for tilførsel gjennom hele dagen.

De terapeutiske forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse kan tilføres alene eller i kombinasjon med farmasøytisk akseptable bærere eller fortynnings-midler, ved enhver av de tilførselsveiene som er nevnt tidligere, og en slik bruk kan utføres med enkeltdoser eller multiple doser. Mer spesielt kan de nye, terapeutiske forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse tilføres i en rekke forskjellige doseringsformer, de kan for eksempel kombineres med forskjellige farma-søytisk akseptable, inerte bærere i form av tabletter, kapsler, pulverkapsler, piller, pulvere, forstøvningspreparater, kremer, salver, suppositorier, geleer, geler, pastaer, løsninger, eliksirer, siruper og lignende. Slike bærere innbefatter faste fortynningsmidler eller fyllstoffer, sterile, vandige media og forskjellige ikke-toksiske, organiske løsemidler. Videre kan orale, farmasøytiske preparater hensiktsmessig tilsettes søtningsstoffer og/eller smaksstoffer.

For oral bruk kan tabletter inneholde forskjellige fortynningsmidler, så som mikrokrystallinsk cellulose, natriumcitrat, kalsiumkarbonat, dikalsiumfosfat og glycin sammen med forskjellige nedbrytningsmidler så som stivelse (og fortrinnsvis mais-, potet- eller tapiokastivelse), algininsyre og visse komplekse silikater sammen med granulerings-bindemidler som polyvinylpyrrolidon, sukrose, gelatin og akasia. Videre kan man anvende smøremidler, så som magnesiumstearat, natriumlaurylsulfat og talkum for fremstilling av tabletter. Faste blandinger av lignende type kan også brukes som fyllstoff i gelatinkapsler, og foretrukne materi-aler i denne forbindelsen innbefatter laktose eller melkesukker så vel som høymole-kylære polyetylenglykoler. Når vandige suspensjoner og/eller safter er ønskelig for oral bruk, kan den aktive bestanddelen blandes med forskjellige søtningsmidler og smaksstoffer, fargestoffer eller pigmenter, og, hvis det er ønskelig, kan man tilsette emulgeringsmidler og/eller suspenderingsmidler sammen med fortynnings-midler som vann, etanol, propylenglykol, glyserin og forskjellige kombinasjoner av disse.

For parenteral bruk kan man bruke løsninger av en forbindelse ifølge foreliggende oppfinnelse i enten sesamolje eller jordnøttolje eller i en vandig propylenglykol. De vandige løsningene bør egnet bufres hvis dette er nødvendig, og det flytende fortynningsmiddelet må først gjøres isotonisk. Disse vandige løsningene er egnet for intravenøs injeksjon. De oljeaktige løsningene er egnet for intraartikulær, intramuskulær og subkutan injeksjon. Fremstillingen av alle disse løsningene under sterile tilstander er velkjent i den farmasøytiske industrien.

Videre er det også mulig å tilføre forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse topisk når man behandler inflammatoriske tilstander i huden, og dette kan fortrinnsvis gjøres ved hjelp av kremer, geléer, geler, pastaer og lignende i overensstemmelse med vanlig kjent, farmasøytisk praksis.

Dopaminergisk aktivitet angår forbindelsenes evne til å binde seg til dopamihreseptorene hos pattedyr, og den relative evnen til forbindelser ifølge foreliggende oppfinnelse til å hindre at [<3>H]-spiperon binder seg til undertyper av den humane dopamin D4-reseptoren uttrykt i klonale cellelinjer, ble målt ved hjelp av følgende fremgangsmåte.

Bestemmelsen av D4-reseptor-bindingsevnen er blitt beskrevet av Van Tol et al., (Nature, 1991, 350, 610). Klonale cellelinjer som uttrykerden humane

dopamin D4-reseptoren ble høstet og homogenisert (polytron) i en 50 mM Tris:HCI (pH 7,4 ved 4°C)-buffer inneholdende 5 mM EDTA, 1,5 mM kalsiumklorid (CaCI2), 5 mM magnesiumklorid (MgCI2), 5 mM kaliumklorid (KCI) og 120 mM natriumklorid NaCI). Homogenatene ble sentrifugert i 10-15 minutter ved 48.000 g, og de resulterende pellets ble igjen suspendert i en buffer ved en konsentrasjon på 150-250 mg/ml. For metningseksperimenter ble 0,75 ml porsjoner av vevshomogenat inkubert i tre paralleller med økende konsentrasjoner av [<3>H]-spiperon (70,3 Ci/mmol; 10-3.000 pm endelig konsentrasjon) i 30-120 minutter ved 22°C, i et totalt volum på 1 ml. For konkurrerende bindingseksperimenter ble prøvene startet ved å tilsette 0,75 ml membran og inkubert i to paralleller med de angitte konsen-trasjonene for konkurrerende ligander (10~<14->10~<3> M) og/eller [<3>H]-spiperon (100-300 pm) i 60-120 minutter ved 22°C. Prøvene ble avsluttet ved rask filtrering

gjennom en Brandell cellehøster, og filtrene ble deretter målt for tritium som beskrevet av Sunahara, R.K. et al., (Nature, 1990, 346, 76). I alle eksperimentene ble spesifikk [<3>H]-spiperon-binding definert som den som ble inhibert av 1-10 mM (+)-butaklamol. Bindingsdata ble analysert ved en ikke-lineær minste kvadraters kurvetilpasning. Forbindelsene fra eksemplene ble prøvet i denne testen, og man fant at alle hadde bindingsaffiniteter (Kj) for en erstatning av [<3>H]-spiperon på minst 2 mikromolar.

Eksempel 1

(7RS,8aSR)-7-(4-fluorfenoksy)metyl-2-(5-fluorpyrimidin-2-yl)-1,2,3,4,6,7J8,8a-oktahydro-pyrrol[1,2-a]pyrazin

En løsning av 2,00 g (5,9 mmol) (7RS,8aSR)-7-(4-fluorfenoksy)metyl-2-fenylmetyl-1,2,3,4,6,7,8,8a-oktahydro-pyrrol[1,2-a]pyrazin (fremstilling 2) og 4,1 ml (20,6 mmol) 5M vandig ammoniumformat i 50 ml metanol ble behandlet med en vandig suspensjon av 0,200 g 10% Pd/C. Reaksjonsblandingen ble kokt under tilbakeløp i 48 timer. Den ble deretter filtrert, og løsemiddelet ble fjernet i vakuum, noe som ga en oljeaktig rest. Det urene (7RS,8aSR)-7-(4-fluorfenoksy)-metyl-1,2,3,4,6,7,8,8a-oktahydro-pyrrol[1,2-a]pyrazinetble blandet med 1,2 g (9,1 mmol) 2-klor-5-fluorpyrimidin (Dunaiskis, A. et al., Org. Prep. Proe. Int., 1995, 27, 600-602), 2,0 g (9,1 mmol) natriumkarbonat i 100 ml vann, og blandingen ble forsiktig kokt under tilbakeløp i 16 timer. Etter avkjøling til romtemperatur ble blandingen ekstrahert 3 ganger med metylenklorid. De samlede, organiske lagene ble tørket over magnesiumsulfat, filtrert og fordampet. Rensing ved flashkromatografi på silikagel og eluering med 90:10 etylacetat:heksan ga 0,744 g (27%) av tittelforbindelsen. Smp. (-HCI) 120-122°C.

<13>C NMR (base, CDCI3): 6 31,4, 35,3, 43,8, 49,0, 51,5, 57,6, 61,5, 71,4, 115,39, 115,50, 115,62, 115,92, 144,96, 145,24, 149,9, 153,2, 155,1, 155,7, 158,8.

Analyse beregnet for C18H20F2N4O: C, 62,41; H, 5,82; N, 16,18. Funnet: C, 62,05; H, 5,99; N, 16,33.

Eksempel 2

(7RS,8aSR)-7-(4-fluorfenoksy)metyl-2-(5-fluorpyrimidin-2-yl)-1,2,3,4,6,7,8,8a-oktahydro-pyrrol[1,2-a]pyrazin

En løsning av 0,870 g (2,6 mmol) (7RS,8aSR)-7-(4-fluorfenoksy)metyl-2-fenylmetyl-1,2,3,4,6,7,8,8a-oktahydro-pyrrol[1,2-a]pyrazin (fremstilling 2) og 1,8 ml (8,9 mmol) 5M vandig ammoniumformat i 50 ml metanol ble behandlet med en vandig suspensjon av 0,100 g 10% Pd/C. Reaksjonsblandingen ble kokt under tilbakeløp i 24 timer. Den ble deretter filtrert, og løsemiddelet ble fjernet i vakuum, noe som ga en oljeaktig rest. Det urene (7RS,8aSR)-7-(4-fluorfenoksy)metyl-1,2,3,4,6,7,8,8a-oktahydro-pyrrol[1,2-a]pyrazinet ble blandet med 0,373 g (2,8 mmol) 2-klor-5-fluorpyrimidin (Dunaiskis, A. et al., Org. Prep. Proe. Int., 1995, 27, 600-602), 0,650 g (6,1 mmol) natriumkarbonat i 50 ml vann, og blandingen ble forsiktig kokt under tilbakeløp i 16 timer. Etter avkjøling til romtemperatur ble blandingen ekstrahert 3 ganger med metylenklorid. De samlete, organiske lagene ble tørket over magnesiumsulfat, filtrert og fordampet. Rensing ved flashkromatografi på silikagel og eluering med 85:15 etylacetatheksan ga 0,444 g (50%) av tittelforbindelsen. Smp. ( HCI) 211-213°C.

<13>C NMR (base, CDCI3): 8 31,7, 35,2, 43,8, 49,1, 51,4, 56,6, 62,3, 72,5, 115,45, 115,56, 115,89, 144,95, 145,24, 149,9, 153,2, 155,1, 155,6, 158,79, 158,90. Analyse beregnet for C^Fbc^l^O: C, 62,41; H, 5,82; N, 16,18. Funnet: C, 62,15; H, 5,99; N, 16,38.

Eksempel 3

(7RS,8aSR)-7-(4-fluorfenoksy)metyl-2-(5-fluorpyrimldin-2-yl)-7-metyl-1,2,3,4,6,7,8,8a-oktahydro-pyrrol[1,2-a]pyrazin

En løsning av 0,745 g (2,80 mmol) (7RS,8aSR)-7-hydroksymetyl-2-(5-fluorpyrimidin-2-yl)-7-metyl-1,2,3,4,6,7,8,8a-oktahydro-pyrrol[1,2-a]pyrazin (fremstilling 5) og 0,43 ml (3,08 mmol) trietylamin i 30 ml tørr metylenklorid ble avkjølt til 0°C og behandlet med 0,228 ml metansulfonylklorid (2,94 mmol) i 15 ml tørr metylenklorid. Etter 1 time ble løsningen vasket 2 ganger med vann, tørket over magnesiumsulfat, filtrert og fordampet, noe som ga 0,915 g (95%) av mesylatet som et blekgult, fast stoff.

En løsning av 0,23 g (2,0 mmol) 4-fluorfenol i 10 ml tørr DMF ble behandlet med 0,096 g (2,4 mmol) natriumhydrid (60% oljedispersjon), og blandingen ble holdt på 50°C i 1 time. En løsning av 0,25 g (0,73 mmol) av mesylatet i 10 ml tørr DMF ble tilsatt, og løsningen ble holdt på 100°C i 72 timer. Den ble deretter avkjølt til romtemperatur, fortynnet med vann og ekstrahert 2 ganger med dietyleter. Den organiske fasen ble tørket over magnesiumsulfat, filtrert og fordampet. Rensing ved flashkromatografi på silikagel og eluering med 2:1 petroletendietyleter ga 0,15 g (58%) av tittelforbindelsen. Smp. ( HCI) 158-160°C.

<13>C NMR (base, CDCI3): 5 26,4, 39,9, 40,6, 43,8, 49,1, 51,6, 62,8, 64,5, 76,0, 115,3, 115,5, 115,6, 115,9, 145,0, 145,2, 149,9, 153,2, 155,4, 155,7, 158,8, 158,9. HRMS beregnet for dsH^ISUO (MH+): 361,1840; funnet: 361,1861.

Eksempel 4

(7RS,8aSR)-7-fenoksymetyl-2-(5-fluorpyrimidln-2-yl)-7-metyl-1,2,3,4,6,7,8,8a-oktahydro-pyrrol[1,2-a]pyrazin

En løsning av 0,19 g (2,0 mmol) fenol i 10 ml tørr DMF ble behandlet med 0,096 g (2,4 mmol) natriumhydrid (60% oljedispersjon), og blandingen ble holdt på 50°C i 1 time. En løsning av 0,25 g (0,73 mmol) av mesylatet i 10 ml tørr DMF ble tilsatt, og løsningen ble holdt på 100°C i 72 timer. Den ble deretter avkjølt til romtemperatur, fortynnet med vann og ekstrahert 2 ganger med dietyleter. Den organiske fasen ble tørket over magnesiumsulfat, filtrert og fordampet. Rensing ved flashkromatografi på silikagel og eluering med 2:1 petroletendietyleter ga 0,18 g (72%) av tittelforbindelsen. Smp. ( HCI) 189-191°C.

<13>C NMR (base, CDCI3): 8 26,4, 40,0, 40,6, 43,8, 49,1, 51,6, 62,8, 64,5, 75,3, 114,5, 120,7, 129,4, 145,0, 145,2, 149,9, 153,2, 158,9, 159,3.

HRMS beregnet for C19H23FN4O (MH+): 343,1934; funnet: 343,1951.

Eksempel 5

(7RS>8aSR)-7-(4-fluorfenoksy)metyl-2-(5-klorpyridin-2-yl)-1,2,3,4,6,7>8,8a-oktahydro-pyrrol[1,2-a]pyrazin

En blanding av 3,8 g (26 mmol) 2,5-diklorpyridin, 1,3 g (12 mmol) natriumkarbonat, 1,3 g (5,2 mmol) (7RS,8aSR)-7-(4-fluorfenoksy)metyl-1,2,3,4,6,7,8,8a-oktahydro-pyrrol[1,2-a]pyrazin (fremstilling 2) og 20 ml isoamylalkohol ble kokt under tilbakeløp i 18 timer. Løsemiddelet ble fordampet, og resten ble oppløst i vann og etylacetat, hvoretter pH ble justert til 11 med natriumkarbonat. Lagene ble skilt, og den organiske fasen ble tørket over magnesiumsulfat, filtrert og fordampet. Rensing ved kromatografi på silikagel og et midlere trykk ved hjelp av etylacetat ga 35 mg (2%) av tittelforbindelsen. Smp. (HCI) 202-206°C. HRMS beregnet for C19H21CIFN3O (MH+): 362,1435; funnet: 362,1451.

Eksempel 6

(7S,8aS)-7-(4-fluorfenoksy)-2-(5-fluorpyrimidin-2-yl)-1,2,3,4,6,7,8,8a-oktahydro-pyrrol[1,2-a]pyrazin

En løsning av 0,971 g (4,18 mmol) (7RS,8aSR)-7-hydroksy-2-fenylmetyl-1,2,3,4,6,7,8,8a-oktahydro-pyrrol[1,2-a]pyrazin (Diafi, L. et al., J. Het. Chem., 1990, 27, 2181), 0,703 g (6,27 mmol) 4-fluorfenol og 1,32 g (5,02 mmol) trifenylfosfin i 20 ml tørr THF ble behandlet med 0,79 ml (5,02 mmol) dietylazodikarboksylat, og blandingen ble rørt ved romtemperatur i 21 timer. Overskudd av HCI (g) i dietyleter ble tilsatt, og bunfallet ble frafiltrert på en Buchner-trakt og vasket med etylacetat. Den gummiaktige resten ble oppløst i en blanding av etylacetat og vandig ammoniumhydroksid, lagene ble skilt, hvoretter den vandige fasen ble ekstrahert 2 ganger med etylacetat. Den samlete, organiske fasen ble deretter tørket over magnesiumsulfat, filtrert og fordampet. Rensing ved silikagel MPLC med 95:5 etylacetatmetanol ga 1,3 g (95%) (7S,8aS)-7-(4-fluorfenoksy)-2-fenylmetyl-1,2,3,4,6,7,8,8a-oktahydro-pyrrol[1,2-a]pyrazin.

En løsning av 0,83 g (2,50 mmol) (7S,8aS)-7-(4-ftuorfenoksy)-2-fenylmetyl-1,2,3,4,6,7,8,8a-oktahydro-pyrrol[1,2-a]pyrazin i 10 ml metanol og 1,8 ml vandig ammoniumformat (5M) ble behandlet med en vandig suspensjon av 0,325 g 10% palladium på karbon, og blandingen ble rørt ved romtemperatur i 24 timer. Den ble deretter filtrert gjennom Celite, fordampet, igjen fordampet med ytterligere 100 ml kloroform, oppløst i 100 ml kloroform, tørket over magnesiumsulfat, filtrert og fordampet. Det urene aminet (0,61 g, ca. 2,5 mmol), 0,50 g (3,75 mmol) 2-klor-5-fluorpyrimidin (Dunaiskis, A. et al., Org. Prep. Proe. Int., 1995, 27, 600-602), 0,86 g (6,2 mmol) kaliumkarbonat og 15 ml 2-propanol ble kokt under tilbakeløp i 5,5 timer. Blandingen ble avkjølt til romtemperatur, fortynnet med vann og ekstrahert 3 ganger med etylacetat. Den samlete, organiske fasen ble vasket 2 ganger med vann, 1 gang med saltløsning og deretter tørket over magnesiumsulfat, filtrert og fordampet. Rensing ved hjelp av silikagel MPLC idet man startet med 70:30 etylacetat:heksan og endte med 50:50 etylacetat: heksan i 30 minutter, ga 0,30 g (36%) av tittelforbindelsen. Smp. (HCI) 90-95°C.

<13>C NMR (base, CDCI3): 5 36,6, 43,6, 48,7, 60,5, 62,1, 75,6, 115,67, 115,98, 116,08, 116,18, 144,97, 145,26, 149,9, 153,2, 153,8, 155,6, 158,8.

HRMS beregnet for Ci7H19F2N40 (MH+): 333,1527; funnet: 333,1556.

Eksempel 7

(7R,8aS)-7-(4-fluorbenzyl)oksy-2-(5-fluorpyrimidin-2-yl)-1,2,3,4,6,7,8,8a-oktahydro-pyrrol[1,2-a]pyrazin

En løsning av 0,75 g (3,15 mmol) (7R,8aS)-7-hydroksy-2-(5-fluorpyrimidin-2-yl)-1,2,3,4,6,7,8,8a-oktahydro-pyrrol[1,2-a]pyrazin (fremstilling 6) og 0,79 g (6,3 mmol) 4-fluorbenzylbromid i 30 ml tørr DMF ble behandlet med 0,15 g (3,8 mmol) natriumhydrid (60% oljedispersjon), og blandingen ble holdt på 100°C i 18 timer. Den ble deretter avkjølt, fortynnet med vann og ekstrahert 5 ganger med dietyleter. Den samlete, organiske fasen ble tørket over magnesiumsulfat, filtrert og fordampet. Rensing ved flashkromatografi på silikagel med 50:50 etylacetat: heksan ga 0,090 g (8%) av tittelforbindelsen, Smp. ( HCI) 74-79°C.

<13>C NMR (base, CDCI3): 5 35,6, 43,9, 48,9, 51,2, 60,4, 60,7, 70,7, 76,7, 115,1, 115,4, 129,35, 129,46, 133,9, 144,9, 145,2, 149,9, 153,2, 158,9, 164,0.

HRMS beregnet for C18H20F2N4O (MH+): 347,1683; funnet: 347,1671.

Eksempel 8

(7S,8aS)-7-(4-fluorbenzyl)oksy-2-(5-fluorpyrimidin-2-yl)-1,2,3,4,6,7,8,8a-oktahydro-pyrrol[1,2-a]pyrazin

En løsning av 1,15 ml (10,2 mmol) 4-fluorbenzylalkohol i 35 ml tørr DMF ble behandlet med 0,48 g (12 mmol) natriumhydrid (60% oljedispersjon), og blandingen ble rørt ved 50°C i 30 minutter. En løsning av 1,15 g (3,64 mmol) (7R,8aS)-7-metansulfonyloksy-2-(5-fluorpyrimidin-2-yl)-1,2,3,4,6,7,8,8a-oktahydro-pyrrol-[1,2-a]pyrazin (fremstilling 7) i 35 ml tørr DMF ble tilsatt, og løsningen ble rørt ved 100°C i 18 timer. Den ble deretter avkjølt, fortynnet med vann og ekstrahert 2 ganger med dietyleter. Den samlete, organiske fasen ble tørket over magnesiumsulfat, filtrert og fordampet. Rensing ved flashkromatografi på silikagel med etylacetat ga 0,25 g (20%) av tittelforbindelsen. Smp. ( D-(-)-tartrat) 76-81°C.

<13>C NMR (base, CDCI3): 5 36,3, 43,6, 48,8, 51,3, 60,2, 61,9, 70,4, 76,6, 115,0, 115,3, 129,43, 129,53, 134,0, 144,9, 145,2, 149,9, 153,2, 158,9, 160,6, 163,9. HRMS beregnet for C18H2oF2N40 (MH+): 347,1683; funnet: 347,1706.

Eksempel 9

(7S,8aS)-2-(5-fluorpyrimidin-2-yl)-1,2,3,4,6,7,8,8a-oktahydro-pyrrol[1,2-a]pyrazin-7-yl-benzoat

En løsning av 2,0 g (8,4 mmol) (7R,8aS)-7-hydroksy-2-(5-fluorpyrimidin-2-yl)-1,2,3,4,6,7,8,8a-oktahydro-pyrrol[1,2-a]pyrazin (fremstilling 6), 1,54 g (12,6 mmol) benzosyre, 2,65 g (10,1 mmol) trifenylfosfin og 1,59 ml (10,1 mmol) dietylazodikarboksylat (DEAD) i 85 ml THF ble rørt ved romtemperatur i 16 timer. Løse-middelet ble fordampet, og flashkromatografi på silikagel med 1:1 heksan: etylacetat ga 2,5 g av et delvis renset produkt. En ny kromatografering med 10:1 metylenklorid:metanol ga 1,68 g (59%) av tittelforbindelsen. Smp. ( HCI) 134-135,5°C.

<13>C NMR (base, CDCI3): 5 36,1, 43,7, 48,7, 51,2, 60,4, 61,8, 73,2, 128,3, 129,7, 130,1, 133,0, 145,0, 145,3, 150,0, 153,1, 158,9, 166,7.

HRMS beregnet for Ci8H2oFN40 (MH+): 343,1570; funnet: 343,1585.

Eksempel 10

(7S,8aS)-7-(4-fluorfenoksy)metyl-2-(5-fluorpyrlmidin-2-yl)-1,2,3,4,6,7,8,8a-oktahydro-pyrrol[1,2-a]pyrazin

En løsning av 0,25 g (0,99 mmol) (7S,8aS)-7-hydroksymetyl-2-(5-fluor-pyrimidin-2-yl)-1,2,3,4,6,7,8,8a-oktahydro-pyrrol[1,2-a]pyrazin (fremstilling 13), 0,167 g (1,49 mmol) 4-fluorfenol, 0,31 g (1,19 mmol) trifenylfosfin og 0,19 ml (1,2 mmol) dietylazodikarboksylat (DEAD) i 10 ml tørr THF ble rørt ved romtemperatur i 16 timer. Løsemiddelet ble fordampet, og resten ble oppløst i kloroform og vasket med 1M natriumhydroksid. Den organiske fasen ble tørket over magnesiumsulfat, filtrert og fordampet. Rensing ved hjelp av flashkromatografi på silikagel med 1:1 heksan:etylacetat og en ny kromatografering med 3:1 heksan:etylacetat ga 0,185 g (54%) av tittelforbindelsen. Smp. ( HCI) 207,5-208°C.

<13>C NMR (base, CDCI3): 5 31,7, 35,2, 43,8, 49,1, 51,4, 56,6, 62,3, 72,5, 115,5, 115,6, 115,9, 144,9, 145,2, 149,9, 153,2, 155,1, 155,6, 158,8, 158,9. m/z (MH+): 347.

Eksempel 11

(7S,8aS)-7-(substituerte-fenoksy)metyl-2-(5-fluorpyrimidin-2-yl)-1,2,3,4,6,7,8,8a-oktahydro-pyrrol[1,2-a]pyraziner

De følgende forbindelsene ble fremstilt fra (7S,8aS)-7-hydroksymetyl-2-(5-fluorpyrimidin-2-yl)-1,2,3,4,6,7,8,8a-oktahydro-pyrrol[1,2-a]pyrazin (fremstilling 13) og en passende fenol ifølge den fremgangsmåten som er beskrevet i eksempel 10.

11a. (7S,8aS)-7-(3-cyanofenoksy)metyl-2-(5-fluorpyrimidin-2-yl)-1,2,3,4,6,7,8,8a-oktahydro-pyrrol[1,2-a]pyrazin: smp. ( HCI) 83-85°C.

HRMS beregnet for C19H2iFN50 (MH+): 354,1730, funnet: 354,1716.

11b. (7S,8aS)-7-(4-cyanofenoksy)metyl-2-(5-fluorpyrimidin-2-yl)-1,2,3,4,6,7,8,8a-oktahydro-pyrrol[1,2-a]pyrazin: smp. (-HCI) 183-185°C.

HRMS beregnet for Ci9H2iFN50 (MH+): 354,1730, funnet: 354,1719.

11 c. (7S,8aS)-7-(3,5-difluorfenoksy)metyl-2-(5-fluorpyrimidin-2-yl)-1,2,3,4,6,7,8,8a-oktahydro-pyrrol[1,2-a]pyrazin: smp. ( HCI) 205-206°C.

HRMS beregnet for Ci8H2oF3N40 (MH+): 365,1589, funnet: 365,1592.

11d. (7S,8aS)-7-(2-nitrofenoksy)metyl-2-(5-fluorpyrimidin-2-yl)-1,2,3,4,6,7,8,8a-oktahydro-pyrrol[1,2-a]pyrazin: smp. ( HCI) 151-153°C.

HRMS beregnet for C18H21FN503 (MH+): 374,1628, funnet: 374,1638.

11e. (7S,8aS)-7-(3-nitrofenoksy)metyl-2-(5-fluorpyrimidin-2-yl)-1,2,3,4,6,7,8,8a-oktahydro-pyrrol[1,2-a]pyrazin: smp. ( HCI) 92-95°C.

HRMS beregnet for C18H2iFN503 (MH+): 374,1628, funnet: 374,1647.

11f. (7S,8aS)-7-(4-nitrofenoksy)metyl-2-(5-fluorpyrimidin-2-yl)-1,2,3,4,6,7,8,8a-oktahydro-pyrrol[1,2-a]pyrazin: smp. (-HCI) 189-191°C.

HRMS beregnet for Ci8H2iFN503 (MH+): 374,1628, funnet: 374,1647.

11 g. (7S,8aS)-7-(3-(trifluormetyl)fenoksy)metyl-2-(5-fluorpyrimidin-2-yl)-1,2,3,4,6,7,8,8a-oktahydro-pyrrol[1,2-a]pyrazin:

HRMS beregnet for C19H21F4N40 (MH+): 397,1651, funnet: 397,1642.

11 h. (7S,8aS)-7-(4-(cyanometyl)fenoksy)metyl-2-(5-fluorpyrimidin-2-yl)-1,2,3,4,6,7,8,8a-oktahydro-pyrrol[1,2-a]pyrazin: smp. ( HCI) 65-67°C.

HRMS beregnet for C20H23FN5O (MH+): 368,1887, funnet: 368,1898.

11 i. (7S,8aS)-7-(4-((metoksykarbonyl)metyl)fenoksy)metyl-2-(5-fluor-pyrimidin-2-yl)-1,2,3,4,6,7,8,8a-oktahydro-pyrrol[1,2-a]pyrazin: smp. ( HCI) 50-52°C.

HRMS beregnet for C21H25FN4O3 (MH+): 401,1989, funnet: 401,1965.

11j. (7S,8aS)-7-(3-(metoksykarbonyl)fenoksy)metyl-2-(5-fluorpyrimidin-2-yl)-1,2,3,4,6,7,8,8a-oktahydro-pyrrol[1,2-a]pyrazin: smp. ( HCI) 74-79°C. HRMS beregnet for C20H24FN4O3 (MH+): 387,1832, funnet: 387,1866. 11 k. (7S,8aS)-7-(3-(etynyl)fenoksy)metyl-2-(5-fluorpyrimidin-2-yl)-1,2,3,4,6,7,8,8a-oktahydro-pyrrol[1,2-a]pyrazin: smp. ( HCI) 73-76°C.

HRMS beregnet for C20H22FN4O (MH+): 353,1778, funnet: 353,1805.

111. (7S,8aS)-7-(3-(etoksy)fenoksy)metyl-2-(5-fluorpyrimidin-2-yl)-1,2,3,4,6,7,8,8a-oktahydro-pyrrol[1,2-a]pyrazin: smp. ( HCI) 169-170°C. HRMS beregnet for C20H26FN4O2 (MH+): 373,2040, funnet: 373,2016. 11 m. (7S,8aS)-7-(fenoksy)metyl-2-(5-fluorpyrimidin-2-yl)-1,2,3,4,6,7,8,8a-oktahydro-pyrrol[1,2-a]pyrazin: smp. ( HCI) 76-79°C.

HRMS beregnet for C18H22FN40 (MH+): 329,1778, funnet: 329,1784.

Eksempel 12

(7S,8aS)-7-(4-fluorfenoksy)metyl-2-(5-klorpyridin-2-yl)-1,2,3,4,6,7,8,8a-oktahydro-pyrrol[1,2-a]pyrazin

En løsning av 0,25 g (0,93 mmol) (7S,8aS)-7-hydroksymetyl-2-(5-klor-pyridin-2-yl)-1,2,3,4,6,7,8,8a-oktahydro-pyrrol[1,2-a]pyrazin (fremstilling 14), 0,157 g (1,40 mmol) 4-fluorfenol, 0,29 g (1,12 mmol) trifenylfosfin og 0,18 ml (1,1 mmol) dietylazodikarboksylat (DEAD) i 10 ml tørr THF ble rørt ved romtemperatur i 16 timer. Løsemiddelet ble fordampet, og resten ble oppløst i kloroform og vasket med 1M natriumhydroksid. Den organiske fasen ble tørket over magnesiumsulfat, filtrert og fordampet. Rensing ved hjelp av flashkromatografi på silikagel med 1:1 heksan:etylacetat ga 0,24 g (71%) av tittelforbindelsen. Smp. (HCI) 221-224°C. HRMS beregnet for C19H22CIFN30 (MH+): 362,1435, funnet: 362,1415.

Eksempel 13

(7S,8aS)-7-(substituerte-fenoksy)metyl-2-(5-klorpyridin-2-yl)-1,2,3,4,6,7,8,8a-oktahydro-pyrrol[1,2-a]pyraziner

De følgende forbindelsene ble fremstilt fra (7S,8aS)-7-hydroksymetyl-2-(5-klorpyrimidin-2-yl)-1,2,3,4,6,7,8,8a-oktahydro-pyrrol[1,2-a]pyrazin (fremstilling 14) og en passende fenol ifølge den fremgangsmåten som er beskrevet i eksempel 12.

13a. (7S,8aS)-7-(3-cyanofenoksy)metyl-2-(5-klorpyrimidin-2-yl)-1,2,3,4,6,7,8,8a-oktahydro-pyrrol[1,2-a]pyrazin: smp. ( HCI) 220-224°C.

HRMS beregnet for C20H22CIN4O (MH+): 369,1482, funnet: 369,1472.

13b. (7S,8aS)-7-(4-cyanofenoksy)metyl-2-(5-klorpyrimidin-2-yl)-1,2,3,4,6,7,8,8a-oktahydro-pyrrol[1,2-a]pyrazin. Rensing ved flashkromatografi på silikagel med etyleter. Smp. ( HCI) 245°C (dek).

HRMS beregnet for C2oH22CIN40 (MH+): 369,1482, funnet: 369,1465.

13c. (7S,8aS)-7-(3,5-difluorfenoksy)metyl-2-(5-klorpyrimidin-2-yl)-1,2,3,4,6,7,8,8a-oktahydro-pyrrol[1,2-a]pyrazin. Rensing ved flashkromatografi på silikagel med 65:35 dietyleterpetroleter. Smp. ( HCI) 220°C (dek).

HRMS beregnet for C19H2iCIF2N30 (MH+): 380,1341, funnet: 380,1309.

13d. (7S,8aS)-7-(4-((metoksykarbonyl)metyl)fenoksy)metyl-2-(5-klorpyrimidin-2-yl)-1,2,3,4,6,7,8,8a-oktahydro-pyrrol[1,2-a]pyrazin: smp. ( HCI) 186-189°C.

HRMS beregnet for C22H27CIN3O3 (MH+): 416,1741, funnet: 416,1765.

Eksempel 14

(7S,8aS)-7-(3-cyanofenoksy)metyl-2-(5-cyanopyridin-2-yl)-1,2,3,4,6,7,8,8a-oktahydro-pyrrol[1,2-a]pyrazin

En løsning av 1,0 g (6,4 mmol) (7S,8aS)-7-hydroksymetyl-1,2,3,4,6,7,8,8a-oktahydro-pyrrol[1,2-a]pyrazin (fremstilling 13, trinn A), 1,77 g (12,8 mmol) 2-klor-5-cyanopyridin og 2,71 g (25,6 mmol) natriumkarbonat i 50 ml isoamylalkohol ble kokt under tilbakeløp i 18 timer. Blandingen ble avkjølt til romtemperatur, fortynnet med etylacetat og vann, pH ble deretter justert til 11 med natriumkarbonat, lagene ble skilt, og det vandige laget ble ekstrahert med etylacetat. Den samlete, organiske fasen ble deretter tørket over magnesiumsulfat, filtrert og fordampet, noe som ga (7S,8aS)-7-hydroksymetyl-2-(5-cyanopyridin-2-yl)-1,2,3,4,6,7,8,8a-oktahydro-pyrrol[1,2-a]pyrazin.

Dette produktet og 1,6 g (13,4 mmol) cyanofenol og 2,8 g (11 mmol) trifenylfosfin ble oppløst i 20 ml tørr THF, hvoretter løsningen ble behandlet med 1,7 ml (11 mmol) dietylazodikarboksylat (DEAD), hvoretter blandingen ble rørt ved romtemperatur i 16 timer. Løsemiddelet ble fordampet, og resten ble oppløst i etylacetat og vasket med 1M NaOH. Den organiske fasen ble deretter ekstrahert 3 ganger med 1M HCI, og den vandige syren ble vasket 1 gang med etylacetat. Den vandige fasen ble gjort basisk med 1M NaOH og vasket 3 ganger med etylacetat, hvoretter den samlede, organiske fasen ble tørket over magnesiumsulfat, filtrert og fordampet. Rensing ved flashkromatografi på silikagel med 75:25 etylacetat: heksan ga 0,603 g (19%) av tittelforbindelsen. Smp. ( HCI) 197-200°C.

HRMS beregnet for C2iH22N50 (MH+): 360,1824, funnet: 360,1802.

Eksempel 15

(7S,8aS)-7-(4-fluorfenoksy)metyl-2-(5-cyanofenyl)-1,2,3,4,6>7,8,8a-oktahydro-pyrrol[1,2-a]pyrazin

En løsning av 0,25 g (0,97 mmol) (7S,8aS)-7-hydroksymetyl-2-(4-cyanofenyl)-1,2,3,4,6,7,8,8a-oktahydro-pyrrol[1,2-a]pyrazin (fremstilling 16), 0,164 g (1,46 mmol) 4-fluorfenol, 0,31 g (1,15 mmol) trifenylfosfin i 10 ml tørr THF ble behandlet med 0,18 ml (1,15 mmol) dietylazodikarboksylat, og løsningen ble rørt ved romtemperatur i 16 timer. Løsemiddelet ble fjernet med roterende fordamp-ning, og resten ble delt mellom kloroform og 1M natriumhydroksid. Lagene ble skilt, og den organiske fasen ble tørket over magnesiumsulfat, filtrert og fordampet. Rensing ved flashkromatografi på silikagel med 1:1 etylacetat:heksan ga 0,225 g (66%) av tittelforbindelsen. Smp. ( HCI) 81-85°C.

HRMS beregnet for C21H23FN3O (MH+): 352,1825, funnet: 352,1817.

Eksempel 16

(7S,8aS)-7-(substituerte-fenoksy)metyl-2-(4-cyanofenyl)-1,2,3J4,6,7,8,8a-oktahydro-pyrrol[1,2-a]pyraziner

De følgende forbindelsene ble fremstilt fra (7S,8aS)-7-hydroksymetyl-2-(4-cyanofenyl)-1,2,3,4,6,7,8,8a-oktahydro-pyrrol[1,2-a]pyrazin (fremstilling 16) og en passende fenol ifølge den fremgangsmåten som er beskrevet i eksempel 15.

16a. (7S,8aS)-7-(3-cyanofenoksy)metyl-2-(4-cyanofenyl)-1,2,3,4,6,7,8,8a-oktahydro-pyrrol[1,2-a]pyrazin: smp. 114-118°C.

HRMS beregnet for C22H23N4O (MH+): 359,1872, funnet: 359,1877.

16b. (7S,8aS)-7-(4-cyanofenoksy)metyl-2-(4-cyanofenyl)-1,2,3,4,6,7,8,8a-oktahydro-pyrrol[1,2-a]pyrazin: smp. 128-135°C.

HRMS beregnet for C22H23N4O (MH+): 359,1872, funnet: 359,1879.

16c. (7S,8aS)-7-(3-etoksyfenoksy)metyl-2-(4-cyanofenyl)-1,2,3,4,6,7,8,8a-oktahydro-pyrrol[1,2-a]pyrazin: smp. 94-98°C.

HRMS beregnet for C23H28N3O2 (MH+): 378,2182, funnet: 378,2145.

Eksempel 17

(7S,8aS)-2-(5-klorpyridin-2-yl)-1,2>3,4,6,7,8,8a-oktahydro-pyrrol[1,2-a]pyrazin-7-yl-benzoat

En løsning av 0,595 g (2,35 mmol) (7R,8aS)-7-hydroksy-2-(5-klorpyridin-2yl)-1,2,3,4,6,7,8,8a-oktahydro-pyrrol[1,2-a]pyrazin (fremstilling 17), 0,430 g (3,52 mmol) benzosyre og 0,738 g (2,81 mmol) trifenylfosfin i 25 ml tørr THF ble behandlet med 0,44 ml (2,8 mmol) dietylazodikarboksylat, hvoretter blandingen ble rørt ved romtemperatur i 16 timer. Løsemiddelet ble fordampet, og resten ble renset ved flashkromatografi på silikagel med 10:1 metylenklorid:aceton. En ny kromatografering av hovedfraksjonen med det samme systemet ga 0,63 g (75%) av tittelforbindelsen. Smp. ( HCI) 202-205°C.

HRMS beregnet for C19H2iCIN302 (MH+): 358,1322, funnet: 358,1320.

Eksempel 18

(7S,8aS)-7-(4-fluorbenzyl)oksy-2-(5-klorpyridin-2-yl)-1,2,3,4,6,7s8,8a-oktahydro-pyrrol[1,2-a]pyrazin

En løsning av 0,23 g (0,91 mmol) (7S,8aS)-7-hydroksy-2-(5-klorpyridin-2 yl)-1,2,3,4,6,7,8,8a-oktahydro-pyrrol[1,2-a]pyrazin (fremstilling 18) i 10 ml tørr THF ble behandlet med 40 mg (1,0 mmol) natriumhydrid (60% oljedispersjon), fulgt av 0,125 ml (1,0 mmol) 4-fluorbenzylbromid og 17 mg (0,05 mmol) tetra-n-butyl-ammoniumjodid. Blandingen ble rørt ved romtemperatur i 16 timer og deretter holdt på 50°C i 4 timer. Suspensjonen ble avkjølt, løsemiddelet ble fordampet, og resten ble deretter delt mellom etylacetat og vann. Lagene ble skilt, og den organiske fasen ble tørket over magnesiumsulfat, filtrert og fordampet. Rensing ved flashkromatografi på silikagel med 95:5 kloroform:metanol ga 0,135 g (41%) av tittelforbindelsen. Smp. (HCI) 165-168°C.

HRMS beregnet for C19H22CIFN30 (MH+): 362,1435, funnet: 362,1451.

Eksempel 19

(7S,8aS)-7-(3-cyanobenzyl)oksy-2-(5-fluorpyrimidin-2-yl)-1,2,3,4,6,7,8,8a-oktahydro-pyrrol[1,2-a]pyrazin

En løsning av 0,60 g (2,51 mmol) (7S,8aS)-7-hydroksy-2-(5-fluorpyrimidin-2-yl)-1,2,3,4,6,7,8,8a-oktahydro-pyrrol[1,2-a]pyrazin (fremstilling 15) i 30 ml THF ble behandlet med 0,41 mg (10 mmol) natriumhydrid (60% oljedispersjon), fulgt av 0,75 g (3,8 mmol) 3-cyanobenzylbromid og 30 mg (0,1 mmol) tetra-n-butyl-ammoniumjodid. Blandingen ble rørt ved 50°C i 16 timer og deretter avkjølt til romtemperatur, løsemiddelet ble fordampet og resten ble deretter delt mellom etylacetat og vann. Lagene ble skilt, og den organiske fasen ble vasket med vann og saltløsning, tørket over magnesiumsulfat, filtrert og fordampet. Rensing ved MPLC silikagel-kromatografi med etylacetat ga 0,11 g (12%) av tittelforbindelsen. Smp. ( HCI) 95-100°C.

HRMS beregnet for C19H21FN5O (MH+): 345,1730, funnet: 345,1739.

Eksempel 20

(7S,8aS)-7-(4-(2-hydroksyetyl)fenoksy)metyl-2-(5-fluorpyrimidin-2-yl)-1,2,3,4,6,7,8,8a-oktahydro-pyrrol[1,2-a]pyrazin

En løsning av 0,13 g (0,33 mmol) (7S,8aS)-7-(4-((metoksykarbonyl)metyl)-fenoksy)metyl-2-(5-fluorpyrimidin-2-yl)-1,2,3,4,6,7,8,8a-oktahydro-pyrrol[1,2-a]pyrazin (eksempel 11 i) i 15 ml vannfri etyleter ble dråpevis tilsatt en iskald suspensjon av 0,025 g (0,65 mmol) litiumaluminiumhydrid i 15 ml vannfri etyleter, og blandingen ble rørt i 30 minutter. Reaksjonen ble forsiktig stoppet ved 0°C ved hjelp av 0,025 ml vann, 0,025 ml 15% natriumhydroksid og 0,075 ml vann. Det dannete bunnfallet ble frafiltrert gjennom Celite, hvoretter filtratet ble konsentrert i vakuum, og en rensing av resten ved hjelp av flashkromatografi på silikagel med 95:5 etylacetat:metanol ga 0,075 g (63%) av tittelforbindelsen. Smp. ( HCI) 145-147°C.

HRMS beregnet for C20H26FN4O2 (MH+): 373,2040, funnet: 373,2054.

Eksempel 21

(7S,8aS)-7-(3-(hydroksymetyl)fenoksy)metyl-2-(5-fluorpyrimldin-2-yl)-1,2,3,4,6,7,8,8a-oktahydro-pyrrol[1,2-a]pyrazin

En løsning av 0,15 g (0,39 mmol) (7S,8aS)-7-(3-(metoksykarbonyl)-fenoksy)metyl-2-(5-fluorpyrimidin-2-yl)-1,2,3,4,6,7,8,8a-oktahydro-pyrrol[1,2-ajpyrazin (eksempel 11j) i 15 ml vannfri etyleter ble dråpevis tilsatt en iskald suspensjon av 0,029 g (0,78 mmol) litiumaluminiumhydrid i 15 ml vannfri etyleter, og blandingen ble rørt i 30 minutter. Reaksjonen ble forsiktig stoppet ved 0°C ved hjelp av 0,029 ml vann, 0,029 ml 15% natriumhydroksid og 0,087 ml vann. Det dannede bunnfallet ble frafiltrert gjennom Celite, hvoretter filtratet ble konsentrert i vakuum, og en rensing av resten ved flashkromatografi på silikagel med 95:5 kloroform.metanol ga 0,099 g (72%) av tittelforbindelsen. Smp. (-HCI) 85-89°C. HRMS beregnet for C19H24FN402 (MH+): 359,1883, funnet: 359,1895.

Eksempel 22

(7S,8aS)-7-(4-(2-(hydroksyetyl)fenoksy)metyl-2-(5-klorpyridin-2-yl)-1,2,3,4,6,7,8,8a-oktahydro-pyrrol[1,2-a]pyrazin

En løsning av 0,15 g (0,39 mmol) (7S,8aS)-7-(4-((metoksykarbonyl)metyl)-fenoksy)metyl-2-(5-klorpyridin-2-yl)-1,2,3,4,6,7,8,8a-oktahydro-pyrrol[1,2-a]pyrazin (eksempel 13d) i 15 ml vannfri etyleter ble dråpevis tilsatt en iskald suspensjon av 0,027 g (0,65 mmol) litiumaluminiumhydrid i 15 ml vannfri etyleter, og blandingen ble rørt i 30 minutter. Reaksjonen ble forsiktig stoppet ved 0°C ved hjelp av 0,027 ml vann, 0,027 ml 15% natriumhydroksid og 0,081 ml vann. Det dannede bunnfallet ble frafiltrert gjennom Celite, hvoretter filtratet ble konsentrert i vakuum, og en rensing av resten ved flashkromatografi på silikagel med 95:5 kloroform: metanol ga 0,13 g (95%) av tittelforbindelsen. Smp. ( HCI) 199-202°C.

HRMS beregnet for C2iH27CIN302 (MH+): 388,1792, funnet: 388,1807.

Eksempel 23

(7S>8aS)-7-(4-fluorfenoksy)metyl-2-(6-klorpyrazin-2-yl)-1,2,3,4,6,7,8,8a-oktahydro-pyrrol[1,2-a]pyrazin

En blanding av 0,500 g (2,00 mmol) (7SR,8aSR)-7-(4-fluorfenoksy)metyl-1,2,3,4,6,7,8,8a-oktahydro-pyrrol[1,2-a]pyrazin (fremstilling 3), 1,49 g (10,0 mmol) 2,6-diklorpyrazin og 0,508 g (4,79 mmol) natriumkarbonat i 50 ml isoamylalkohol ble kokt under tilbakeløp i 16 timer. Reaksjonsblandingen ble avkjølt til romtemperatur, løsemiddelet ble fjernet i vakuum, resten ble oppløst i i etylacetat og vann, pH ble justert til 11 med natriumkarbonat, hvoretter lagene ble skilt. Den vandige fasen ble ekstrahert med etylacetat, og de samlede, organiske lagene ble tørket over magnesiumsulfat, filtrert og fordampet. Rensing ved hjelp av flashkromatografi på silikagel med 90:10 etylacetat:heksan ga 0,491 g (68%) av tittelforbindelsen. Smp. ( HCI) 209-212°C.

HRMS beregnet for Ci8H2iCIFN40 (MH+): 363,1388, funnet: 363,1384.

Eksempel 24

(7S,8aS)-7-(4-fluorfenoksy)metyl-2-(6-klorpyridazin-3-yl)-1,2,3,4,6,7,8,8a-oktahydro-pyrrol[1,2-a]pyrazin

En blanding av 0,500 g (2,00 mmol) (7SR,8aSR)-7-(4-fluorfenoksy)metyl-1,2,3,4,6,7,8,8a-oktahydro-pyrrol[1,2-a]pyrazin (fremstilling 3), 1,49 g (10,0 mmol) 3,6-diklorpyridazin og 0,508 g (4,79 mmol) natriumkarbonat i 50 ml isoamylalkohol ble kokt under tilbakeløp i 48 timer. Reaksjonsblandingen ble avkjølt til romtemperatur, løsemiddelet ble fjernet i vakuum, resten ble oppløst i etylacetat og vann, pH ble justert til 11 med natriumkarbonat, hvoretter lagene ble skilt. Den vandige fasen ble ekstrahert med etylacetat, og de samlede, organiske lagene ble tørket over magnesiumsulfat, filtrert og fordampet. Rensing ved hjelp av flashkromatografi på silikagel med 90:10 etylacetat:heksan ga 0,478 g (66%) av tittelforbindelsen. Smp. ( HCI) 229°C (dek).

HRMS beregnet for C18H2iCIFN40 (MH+): 363,1388, funnet: 363,1404.

Fremstilling 1

7-hydroksymetyl-2-fenylmetyl-1,2,3,4,6,7,8,8a-oktahydro-pyrrol[1,2-a]pyrazin

En suspensjon av 3,20 g (84,3 mmol) litiumaluminiumhydrid i 30 ml tørr THF ble avkjølt til 0°C og dråpevis tilsatt en løsning av 8,00 g (27,7 mmol) 7-metoksykarbonyl-2-fenylmetyl-1,2,3,4,6,7,8,8a-oktahydro-pyrrol[1,2-a]pyrazin-1-on (Jones, R.C.F.; Howard, K.J., J. Chem. Soc, Perkin Trans. 1, 1993, 2391) i 80 ml tørr THF. Etter 30 minutter ble reaksjonen forsiktig stoppet ved hjelp av 3 ml vann, 3 ml 15% NaOH og 9 ml vann. Blandingen ble filtrert, filtratet fordampet og resten ble oppløst i etylacetat og vasket med saltløsning. Det organiske laget ble tørket over magnesiumsulfat, filtrert og fordampet, noe som ga 6,09 g (89%) av tittelforbindelsen som en blanding av (7RS,8aSR)- og (7SR,8aSR)-isomerer med tilstrekkelig renhet til at de kunne brukes i neste reaksjon (fremstilling 2). m/z (MH+) 247.

Fremstilling 2

(7RS,8aSR)- og (7SR,8aSR)-7-(4-f1uorfenoksy)metyl-2-fenylmetyl-1 ^.SABJ^Sa-oktahydro-pyrrolfl ,2-a]pyrazin

En løsning av 6,00 g (24,35 mmol) 7-hydroksymetyl-1-fenylmetyl-1,2,3,4,6,7,8,8a-oktahydro-pyrrol[1,2-a]pyrazin (fremstilling 1), 4,10 g (36,5 mmol) 4-fluorfenol og 7,70 g (29,4 mmol) trifenylfosfin i 50 ml tørr THF ble ved 0°C dråpevis tilsatt 4,6 ml (29,3 mmol) dietylazodikarboksylat. Reaksjonsblandingen ble hensatt for oppvarming til romtemperatur og rørt i 24 timer. Løsemiddelet ble fordampet, og resten ble oppløst i etylacetat og vasket 3 ganger med 1M NaOH. Det organiske laget ble tørket over magnesiumsulfat, filtrert og fordampet, noe som ga et råprodukt i form av en mørk olje. Rensing ved hjelp av flashkromatografi på silikagel og eluering med 95:5 etylacetat:metanol ga 2,27 g (27%) av (7RS,8aSR)-isomeren og 0,410 g (5%) av (7SR,8aSR)-isomeren.

(7RS,8aSR)-7-(4-fluorfenoksy)metyl-2-fenylmetyl-1,2,3,4,6,7,8,8a-oktahydro-pyrrol[1,2-a]pyrazin: <13>C NMR (CDCI3): 8 32,0, 35,5, 51,5, 52,5, 56,4, 57,7, 62,7, 62,9, 72,7, 115,45, 115,55, 115,86, 127,0, 128,2, 129,2, 138,3, 155,1, 155,6, 158,8.

(7SR,8aSR)-7-(4-fluorfenoksy)metyl-2-fenylmetyl-1,2,3,4,6,7,8,8a-oktahydro-pyrrol[1,2-a]pyrazin: <13>C NMR (CDCI3): 8 31,6, 35,4, 51,6, 52,5, 57,4, 57,6, 61,7, 62,9, 71,6, 115,40, 115,51, 115,60, 115,91, 127,0, 128,2, 129,2, 138,2, 155,13, 155,15, 155,7, 158,8.

Fremstilling 3

(7SR,8aSR)-7-(4-fluorfenoksy)metyl-1,2,3,4,6,7,8,8a-oktahydro-pyrrol[1,2-a]pyrazin

En blanding av 1,20 g (3,53 mmol) (7SR,8aSR)-7-(4-fluorfenoksy)metyl-2-fenylmetyl-1,2,3,4,6,7,8,8a-oktahydro-pyrrol[1,2-a]pyrazin (fremstilling 2), 30 ml metanol og 2,5 ml 5,OM ammoniumformat ble behandlet med en vandig suspensjon av 0,15 g 10% palladium på karbon. Blandingen ble kokt under tilbakeløp i 48 timer, avkjølt til romtemperatur, filtrert gjennom Celite, hvoretter filtratet ble fordampet. Resten ble oppløst i fortynnet, vandig ammoniumhydroksid og ekstrahert 3 ganger med kloroform. Den samlete, organiske fasen ble tørket over magnesiumsulfat, filtrert og fordampet, noe som ga 0,874 g (99%) av tittelforbindelsen.

<13>C NMR (CDCI3): 8 32,0, 34,5, 45,2, 50,9, 53,4, 57,0, 63,7, 72,6, 115,4, 115,5, 115,8, 155,1, 155,6, 158,7.

HRMS beregnet for C14H2oFN20 (MH+): 251,156, funnet: 251,155.

Fremstilling 4

(7SR,8aSR)-7-hydroksymetyl-7-metyl-2-fenylmetyl-1,2,3,4,6,7,8,8a-oktahydro-pyrrol[1,2-a]pyrazin

En løsning av 3,33 g (11 mmol) (7RS,8aSR)-7-metoksykarbonyl-7-metyl-2-fenylmetyl-1,2,3,4,6,7,8,8a-oktahydro-pyrrol[1,2-a]pyrazin-1-on (Jones, R.C.F.; Howard, K.J., J. Chem. Soc, Perkin Trans. 1, 1993, 2391) i 125 ml tørr THF ble dråpevis tilsatt en suspensjon av 1,26 g (33 mmol) litiumaluminiumhydrid i 125 ml tørr THF. Løsningen ble rørt i 2 timer ved romtemperatur og forsiktig stoppet med 1,26 ml vann, 1,26 ml 15% NaOH og 3,78 ml vann. Etter røring i 30 minutter ble blandingen filtrert gjennom Celite, tørket over magnesiumsulfat, filtrert og fordampet. Rensing ved flashkromatografi på silikagel og eluering med 9:1 kloroform: metanol ga 1,67 g (58%) av tittelforbindelsen.

<13>C NMR (base, CDCI3): 6 25,3, 39,7, 41,8, 51,1, 51,6, 57,1, 62,3, 62,9, 63,3, 71,3, 127,0, 128,1, 128,7, 129,2, 138,3. m/z (MH+) 261.

Fremstilling 5

(7RS,8aSR)-7-hydroksymetyl-7-metyl-2-(5-fluorpyrimidin-2-yl)-1,2,3,4,6,7,8,8a-oktahydro-pyrro![1,2-a]pyrazin

En løsning av 1,65 g (6,35 mmol) (7RS,8aSR)-7-hydroksymetyl-7-metyl-2-fenylmetyl-1,2,3,4,6,7,8,8a-oktahydro-pyrrol[1,2-a]pyrazin (fremstilling 4) i 20 ml metanol ble blandet med 4,44 ml (22,2 mmol) 5M vandig ammoniumformat, hvoretter man tilsatte en vandig suspensjon av 0,825 g 10% palladium på karbon, hvoretter blandingen ble rørt ved romtemperatur over natten. Den ble deretter filtrert gjennom Celite og fordampet, noe som ga (7RS,8aSR)-7-hydroksymetyl-7-metyl-1,2,3,4,6,7,8,8a-oktahydro-pyrrol[1,2-a]pyrazin med tilstrekkelig renhet til å kunne brukes i neste trinn.

En blanding av (7RS,8aSR)-7-hydroksymetyl-7-metyl-1,2,3,4,6,7,8,8a-oktahydro-pyrrol[1,2-a]pyrazin (1,08 g, 6,35 mmol), 0,925 g (6,98 mmol) 2-klor-5-fluorpyrimidin (Dunaiskis, A. et al., Org. Prep. Proe. Int., 1995, 27, 600-602) og 1,48 g (13,96 mmol) natriumkarbonat og 65 ml vann ble holdt på 90°C i 72 timer. Løsningen ble avkjølt og ekstrahert 3 ganger med kloroform. De samlete, organiske lagene ble tørket over magnesiumsulfat, filtrert og fordampet. Rensing ved flashkromatografi på silikagel og eluering med kloroform:metanol (95:5) ga 0,80 g (47%) av tittelforbindelsen.

<13>C NMR (CDCI3): 6 25,5, 39,5, 41,7, 43,3, 48,7, 51,2, 62,3, 63,8, 71,0, 144,9, 145,2, 149,8, 153,1, 158,9. m/z (MH+) 267.

Fremstilling 6

(7R,8aS)-7-hydroksy-2-(5-fluorpyrimidin-2-yl)-1,2,3,4,6,7,8,8a-oktahydro-pyrrol[1,2-a]pyrazin

Trinn A

En løsning av 9,75 g (42,0 mmol) (7R,8aSR)-7-hydroksymetyl-2-fenylmetyl-1,2,3,4,6,7,8,8a-oktahydro-pyrrol[1,2-a]pyrazin (Diafi, L. et al., J. Het. Chem., 1990, 27, 2181) og 29,4 ml 5M ammoniumformat i 140 ml metanol ble tilsatt en vandig suspensjon av 4,9 g 10% palladium på karbon, og blandingen ble rørt ved romtemperatur i 18 timer. Den ble deretter filtrert gjennom Celite og fordampet, noe som ga (7R,8aS)-7-hydroksy-1,2,3,4,6,7,8,8a-oktahydro-pyrrol[1,2-a]pyrazin som en klar olje.

Trinn B

En blanding av det urene (7R,8aS)-7-hydroksy-1,2,3,4,6,7,8,8a-oktahydro-pyrrol[1,2-a]pyrazin, 9,96 g (52,5 mmol) 2-klor-5-fluorpyrimidin (Dunaiskis, A. et al., Org. Prep. Proe. Int., 1995, 27, 600-602), 13,4 g (126 mmol) natriumkarbonat og 450 ml vann ble holdt på 95°C i 72 timer. Blandingen ble avkjølt og ekstrahert 2 ganger med kloroform, hvoretter den samlede, organiske fasen ble tørket over magnesiumsulfat, filtrert og fordampet. Rensing ved flashkromatografi på silikagel med 95:5 etylacetatmetanol ga 8,54 g (85%) av tittelforbindelsen.

<13>C NMR (base, CDCI3): 5 39,1, 43,7, 48,7, 51,0, 60,2, 62,9, 69,4, 144,95, 145,24, . 149,9, 153,2, 158,9. m/z (MH+) 239.

Fremstilling 7

(7R,8aS)-7-metansulfonyloksy-2-(5-fluorpyrimidin-2-yl)-1,2,3,4,6,7,8,8a-oktahydro-pyrrol[1,2-a]pyrazin

En løsning av 1,00 g (4,20 mmol) (7S,8aS)-7-hydroksy-2-(5-fluorpyrimidin-2-yl)-1,2,3,4,6,7,8,8a-oktahydro-pyrrol[1,2-a]pyrazin (fremstilling 6) og 0,644 ml (4,62 mmol) trietylamin i 40 ml metylenklorid ble avkjølt til til 0°C og langsomt tilsatt 0,34 ml (4,41 mmol) metansulfonylklorid i 20 ml metylenklorid. Etter 30 minutter tilsatte man vann, og pH ble justert til 10 med 1M NaOH. Lagene ble skilt, og den organiske fasen ble vasket 2 ganger vann, tørket over magnesiumsulfat, filtrert og fordampet, noe som ga 1,15 g (86%) av tittelforbindelsen med tilstrekkelig renhet til å kunne brukes i de etterfølgende reaksjonene, m/z (MH+) 317.

Fremstilling 8

7-metoksykarbonyl-2-fenylmetyl-1,2,3,4,8,8a-heksahydro-pyrrol[1,2-a]-pyrazin-1-on

En løsning av 8,6 g (27 mmol) dimetyl-2-fenylmetyl-,2,3,5,6,7,7a-heksahydro-1H-pyrrol[1,2-a]imdiazol-5,7-dioat (Jones, R.C.F.; Howard, K.J., J. Chem. Soc. Perkin Trans. 1, 1993, 2391) og 2,0 ml (13 mmol) 1,8-diazabicyklo-[5,4.0]undek-7-en (DBU) i 150 metanol ble kokt under tilbakeløp i 16 timer. Løse-middelet ble fordampet, resten ble oppløst i etylacetat og vasket 2 ganger med vann, tørket over magnesiumsulfat, filtrert og fordampet, noe som ga 6,45 g (84%) av tittelforbindelsen.

<13>C NMR (CDCl3): 5 32,9, 43,9, 45,6, 50,5, 50,8, 63,1, 106,0, 127,7, 128,0, 128,8, 136,2, 148,1, 165,7, 170,0.

HRMS beregnet for C16H19N203 (MH+): 287,1396, funnet: 287,1406.

Fremstilling 9

(7SR,8aSR)-7-metoksykarbonyl-2-fenylmetyl-1,2,3,4,6,7,8,8a-oktahydro-pyrrol[1,2-a]pyrazin-1 -on

En blanding av 40,0 g (140 mmol) 7-metoksykarbonyl-2-fenylmetyl-1,2,3,4,8,8a-heksahydro-pyrrol[1,2-a]pyrazin-1-on (fremstilling 8) og 10 g 5% Pd på trekull i 600 ml etylacetat ble ristet i et Parr-apparat ved et hydrogengasstrykk på ca. 3,5 kg/cm<2> i 6,5 timer. Blandingen ble filtrert gjennom Celite, hvoretter filtratet ble fordampet, noe som ga 38,4 g (95%) av tittelforbindelsen.

<13>C NMR (CDCI3): 5 31,8, 41,4, 44,8, 46,5, 49,6, 52,1, 55,2, 64,0, 127,5, 128,1, 128,7, 128,8, 136,6, 169,6, 174,8.

HRMS beregnet for C16H22N2O3 (MH+): 289,1552, funnet: 289,1549.

Fremstilling 10

(7SR,8aSR)-7-hydroksymetyl-2-fenylmetyl-1,2,3,4,6,7,8,8a-oktahydro-pyrrol[1,2-a]pyrazin

En trehalset kolbe utstyrt med en tilbakeløpskjøler og en dråpetrakt ble tilsatt 100 ml tørr THF og 2,4 (63 mmol) litiumaluminiumhydrid (LAH) og en løsning av 6,0 g (21 mmol) (7SR,8aSR)-7-metoksykarbonyl-2-fenylmetyl-1,2,3,4,6,7,8,8a-oktahydro-pyrrol[1,2-a]pyrazin-1-on (fremstilling 9) i 60 ml tørr THF i dråpetrakten. LAH-suspensjonen ble oppvarmet til koking med tilbakeløp, hvoretter esterløsningen ble tilsatt over en periode på 30-60 minutter. Kjøling med tilbakeløp ble fortsatt i ytterligere 4 timer, hvoretter blandingen ble avkjølt på et isbad og reaksjonen ble stoppet ved en forsiktig tilsetning av 2,4 ml vann, 2,4 ml 15% natriumhydroksid og 7,2 ml vann. Røring ble fortsatt inntil man fikk dannet et hvitt bunnfall, hvoretter blandingen ble filtrert gjennom Celite og filtratet ble for-dampet, noe som ga 5,0 g (97%) av tittelforbindelsen med tilstrekkelig renhet til at den kunne brukes i de etterfølgende reaksjonene.

NMR (CDCI3): 8 31,1, 37,2, 51,3, 52,6, 57,4, 62,8, 62,9, 67,4, 127,0, 128,2, 129,2, 138,2.

HRMS beregnet for Ci5H23N20 (MH+): 247,1810, funnet: 247,1800.

Fremstilling 11

(7S,8aS)-7-metoksykarbonyl-1,2,3,4,6,7,8,8a-oktahydro-pyrrol[1,2-a]pyrazin-1-on

En blanding av 77,3 g (16 mmol) N-benzyloksykarbonyl-c/s-4-karboksy-L-prolin-dimetylester (Bridges, R.J. et al., J. Med Chem., 1991, 34, 717) og 169 ml (55 mmol) 5M ammoniumformat i 1.000 ml metanol ble tilsatt en vandig suspensjon av 15,5 g 10% palladium på karbon. Etter 4 timer ble blandingen filtrert gjennom Celite, hvoretter filtratet ble konsentrert til ca. 500 ml og deretter mettet med natriumbikarbonat og ekstrahert 5 ganger med kloroform. Det vandige laget ble mettet med natriumklorid og ekstrahert 3 ganger med kloroform. Den samlete, organiske fasen ble tørket over magnesiumsulfat, filtrert og fordampet, noe som ga 39,8 g (88%) av c/s-4-karboksy-L-prolin-dimetylester.

En blanding av 39,8 g (213 mmol) c/s-4-karboksy-L-prolin-dimetylester, 40,2 g (213 mmol) 2-(ftalimido)acetaldehyd (fremstilling 12) og 17,5 g (213 mmol) vannfri natriumacetat i 2.150 ml tørr metylenklorid ble behandlet med 67,7 g (319 mmol) natrium(triacetoksy)borhydrid i små porsjoner i løpet av 1 time. Løsningen ble deretter rørt i 16 timer, vann ble tilsatt, og pH ble justert til 10 med 1M natriumhydroksid. Den organiske fasen ble utskilt, tørket over magnesiumsulfat, filtrert og fordampet, noe som ga 73,8 g (96%) N-2-(ftalimido)etyl-c/'s-4-karboksy-L-prolin-dimetylester.

En løsning av 73,8 g (205 mmol) N-2-(ftalimido)etyl-c/s-4-karboksy-L-prolin-dimetylester og 44,1 ml (513 mmol) 40% vandig metylamin i 3.100 ml metanol ble rørt ved romtemperatur i 16 timer. Løsemiddelet ble fordampet, og råproduktet ble renset ved flashkromatografi på silikagel idet man startet med 4:1 dietyleter: metanol og sluttet med 2:1 dietyleter:metanol, noe som ga 37,0 g (91%) av tittelforbindelsen med tilstrekkelig renhet til at den kunne brukes i de etterfølgende reaksjonene, m/z (MH+) 199.

En annen prøve av tittelforbindelsen ble ytterligere renset ved flashkromatografi på silikagel med etyleter:metanol (9:1 til 8:2), og man fikk dannet et hvitt, fast stoff ved henstand. Smp. 70-74°C.

<13>C NMR (d6-DMSO): 5 32,2, 40,5, 42,4, 46,6, 52,6, 55,8, 64,0, 173,9, 176,2. HRMS beregnet for C9H15N203 (MH+): 199,1083, funnet: 199,1091.

Fremstilling 12

2-(ftalimido)acetaldehyd

En løsning av 50,0 g (190 mmol) 2-(ftalimido)acetaldehyd-dietylacetal i 300 ml toluen ble behandlet med 150 ml 50% vandig trifluoreddiksyre, og blandingen ble rørt kraftig ved romtemperatur i 72 timer. Den ble deretter konsentrert i vakuum, og 100 ml etylacetat ble tilsatt. Det hvite bunnfallet ble frafiltrert og vasket med 100 ml iskald etylacetat, noe som ga 30,0 g (78%) av tittelforbindelsen.

Fremstilling 13

(TS.SaSJ-y<->hydroksymetyl-Z^S-fluorpyrimidin^-yO-I^.S.^ej.S.Sa-oktahydro-py rrol[1,2-a]py razin

Trinn A

En løsning av 1,75 g (8,84 mmol) (7S,8aS)-7-metoksykarbonyl-1,2,3,4,6,7,8,8a-oktahydro-pyrrol[1,2-a]pyrazin-1-on (fremstilling 11) i 100 ml THF ble dråpevis tilsatt en suspensjon av 0,67 g (18 mmol) litiumaluminiumhydrid i 100 ml kokende THF. Etter røring i 1 time ble løsningen avkjølt og reaksjonen ble forsiktig stoppet med 0,67 ml vann, 0,67 ml 15% natriumhydroksid og 2,0 ml vann. Bunnfallet ble frafiltrert, og filtratet ble konsentrert til 1,4 g (7S,8aS)-7-hydroksy-metyl-1,2,3,4,6,7,8,8a-oktahydro-pyrrol[1,2-a]pyrazin med tilstrekkelig renhet til at den kunne brukes i de etterfølgende reaksjonene.

Trinn B

En blanding av 1,38 g (8,84 mmol) (7S,8aS)-7-hydroksymetyl-1,2,3,4,6,7,8,8a-oktahydro-pyrrol[1,2-a]pyrazin, 1,30 g (9,87 mmol) 2-klor-5-fluorpyrimidin (Dunaiskis, A. et al., Org. Prep. Proe. Int., 1995, 27, 600-602) og 2,85 g (26,9 mmol) natriumkarbonat og 90 ml vann ble holdt på 95°C i 16 timer. Løsningen ble avkjølt og ekstrahert 2 ganger med kloroform, hvoretter den samlede, organiske fasen ble tørket over magnesiumsulfat, filtrert og fordampet. Rensing ved hjelp av flashkromatografi på silikagel med 9:1 kloroform:metanol ga 0,97 g (43%) av tittelforbindelsen. Smp. 123-124°C. m/z (MH+) 253.

<13>C NMR (CDCI3): 8 30,9, 37,1, 43,8, 48,8, 51,3, 57,5, 62,6, 67,2, 144,9, 145,2, 149,9, 153,2, 158,8.

Fremstilling 14

(7S,8aS)-7-hydroksymetyl-2-(5-klorpyridin-2-yl)-1,2,3,4,6,7,8,8a-oktahydro-pyrrol[1,2-a]pyrazin

En blanding av 0,50 g (3,2 mmol) (7S,8aS)-7-hydroksymetyl-1,2,3,4,6,7,8,8a-oktahydro-pyrrol[1,2-a]pyrazin (fremstilling 13, trinn A), 2,37 g (16,0 mmol) 2,5-diklorpyridin, 0,85 g (8,0 mmol) natriumkarbonat og 35 ml isoamylalkohol ble kokt under tilbakeløp i 48 timer. Den varme løsningen ble filtrert, hvoretter filtratet ble fordampet. Rensing ved hjelp av flashkromatografi på silikagel med 9:1 kloroform:metanol ga 0,25 g (29%) av tittelforbindelsen.

<13>C NMR (CDCI3): 6 31,1, 37,3, 44,7, 49,7, 51,2, 57,2, 62,5, 66,9, 107,9, 119,9, 137,1, 146,1, 157,6. m/z (MH+) 268.

Fremstilling 15

(7S,8aS)-7-hydroksy-2-(5-fluorpyrimidin-2-yl)-1,2,3,4,6,7,8,8a-oktahydro-pyrrol[1,2-a]pyrazin

En løsning av 1,58 g (4,61 mmol) (7S,8aS)-2-(5-fluorpyrimidin-2-yl)-1,2,3,4,6,7,8,8a-oktahydro-pyrrol[1,2-a]pyrazin-7-yl-benzoat (eksempel 9) i 200 ml metanol ble behandlet med 50 ml 15% vandig natriumhydroksid. Etter 30 minutter ble løsemiddelet fjernet, og resten ble delt mellom vann og etylacetat. Lagene ble skilt, og den organiske fasen ble tørket over magnesiumsulfat, filtrert og fordampet, noe som ga 0,922 g (84%) av tittelforbindelsen.

<13>C NMR (CDCI3): 5 39,4, 43,7, 49,0, 51,2, 62,2, 63,6, 69,9, 144,9, 145,2, 149,9, 153,2, 158,9. m/z(MH+) 239.

Fremstilling 16

(7S,8aS)-7-hydroksymetyl-2-(4-cyanofenyl)-1,2,3,4,6,7,8,8a-oktahydro-pyrrol[1,2-a]pyrazin

En blanding av 1,5 g (9,6 mmol)) (7S,8aS)-7-hydroksymetyl-1,2,3,4,6,7,8,8a-oktahydro-pyrrol[1,2-a]pyrazin (fremstilling 13, trinn A), 1,75 g (14,4 mmol) 4-fluorbenzonitril og 2,04 g (19,2 mmol) natriumkarbonat i 10 ml DMSO ble holdt på 80°C i 16 timer. Løsningen ble avkjølt til romtemperatur, fortynnet med vann og ekstrahert 3 ganger med 1:1 etylacetat:dietyleter. Den samlede, organiske fasen ble tørket over magnesiumsulfat, filtrert og fordampet. Rensing ved hjelp av flashkromatografi på silikagel med 9:1 kloroform:metanol ga 0,925 g (37%) av tittelforbindelsen.

<13>C NMR (CDCI3): 5 31,1, 37,2, 46,7, 51,0, 51,8, 57,6, 62,3, 67,3, 100,1, 114,3, 120,0, 133,5, 153,4. m/z (MH+) 258.

Fremstilling 17

(7R,8aS)-7-hydroksy-2-(5-klorpyridin-2-yl)-1,2,3,4,6,7,8,8a-oktahydro-pyrrol[1,2-a]pyrazin

En blanding av 3,81 g (26,8 mmol) (7R,8aS)-7-hydroksy-1,2,3,4,6,7,8,8a-oktahydro-pyrrol[1,2-a]pyrazin (fremstilling 6, trinn A), 19,8 g (134 mmol) 2,5-diklorpyridin, 7,10 g (67,0 mmol) natriumkarbonat og 275 ml isoamylalkohol ble kokt under tilbakeløp i 72 timer. Blandingen ble avkjølt til ca. 100°C, filtrert varm, hvoretter filtratet ble konsentrert i vakuum. Rensing av resten ved hjelp av flashkromatografi på silikagel med 9:1 kloroform:metanol ga 0,63 g (9%) av tittelforbindelsen med tilstrekkelig renhet til at den kunne brukes i de etterfølgende reaksjonene, m/z (MH+) 254.

Fremstilling 18

(7S,8aS)-7-hydroksy-2-(5-klorpyridin-2-yl)-1,2,3,4,6,7,8,8a-oktahydro-pyrrol[1,2-a]pyrazin

En løsning av 0,52 g (1,45 mmol) (7S,8aS)-2-(5-klorpyridin-2-yl)-1,2,3,4,6,7,8,8a-oktahydro-pyrrol[1,2-a]pyrazin-7-yl-benzoat (eksempel 17) i 50 ml metanol ble behandlet med 50 ml 15% vandig natriumhydroksid og reaksjonsblandingen ble rørt ved romtemperatur i 30 minutter. Blandingen ble deretter konsentrert til halvt volum i vakuum, og resten ble ekstrahert 3 ganger med kloroform. Den samlete, organiske fasen ble tørket over magnesiumsulfat, filtrert og fordampet. Rensing ved hjelp av flashkromatografi på silikagel med 9:1 kloroform:metanol ga 0,25 g (68%) av tittelforbindelsen. Smp. (base) 167-168°C.

m/z (MH+) 254.

Claims

1. Forbindelse, karakterisert ved formel I hvor Ri er fenyl; R2 er H eller (Ci-C6)alkyl; R3 er pyridinyl, pyrimidinyl, pyrazinyl eller pyridazinyl; R4 er H eller (CrC6)alkyl; hvor hver Rr og R3-gruppe er uavhengig av hverandre og eventuelt substituert med én til fire substituenter uavhengig av hverandre valgt fra gruppene bestående av fluor, klor, brom, jod, cyano, nitro, -(Ci-C6)alkoksy, -COOR4, -(d-C6)alkyl, -(Ci-C6)alkyl substituert med fra ett til seks halogenatomer, hydroksy-Cr Ce-alkyl-, -C1-C6-alkyl-COOR4; X er O eller m er 0, 1 eller 2; n er 0, 1 eller 2; og alle deres stereoisomerer; eller et farmasøytisk akseptabelt salt av en slik forbindelse.

2. Forbindelse ifølge krav 1, karakterisert ved at Ri er fenyl; hvor Ri og R3 er uavhengig av hverandre og kan være substituert med opptil tre substituenter uavhengig av hverandre valgt fra gruppen bestående av fluor, klor, brom, jod, cyano, -(CrC6)alkoksy, -COOR4, -(Ci-C6)alkyl, -(CrC6)alkyl substituert med fra ett til seks halogenatomer, R2 er H eller CH3; X er O eller -C(=0)0-; m er 0, eller 1; n er 0 eller 1; eller et farmasøytisk akseptabelt salt av en slik forbindelse.

3. Forbindelse ifølge krav 2, karakterisert ved at Ri er fenyl eller substituert fenyl; R3 er substituert eller usubstituert pyridinyl eller pyrimidinyl; X er O eller -C(=0)0-; eller et farmasøytisk akseptabelt salt av en slik forbindelse.

4. Forbindelse ifølge krav 3, karakterisert ved at R2 er H; XerO; m er 0; n er 1; eller et farmasøytisk akseptabelt salt av en slik forbindelse.

5. Forbindelse ifølge krav 3, karakterisert ved at R2 er H; XerO; m er 1; n er 0; eller et farmasøytisk akseptabelt salt av en slik forbindelse.

6. Forbindelse ifølge krav 3, karakterisert ved at R2 er H; X er -C(=0)0-; m er 0; n er 0; eller et farmasøytisk akseptabelt salt av en slik forbindelse.

7. Forbindelse ifølge krav 4, karakterisert ved at Ri er fluorfenyl, difluorfenyl eller cyanofenyl; R3 er klorpyridinyl; eller et farmasøytisk akseptabelt salt av en slik forbindelse.

8. Forbindelse ifølge krav 4, karakterisert ved at Ri er fluorfenyl, difluorfenyl eller cyanofenyl; R3 er fluorpyrimidinyl; eller et farmasøytisk akseptabelt salt av en slik forbindelse.

9. Forbindelse ifølge krav 5, karakterisert ved at Ri er fluorfenyl, difluorfenyl eller cyanofenyl; R3 er klorpyridinyl; eller et farmasøytisk akseptabelt salt av en slik forbindelse.

10. Forbindelse ifølge krav 5, karakterisert ved at Ri er fluorfenyl, difluorfenyl eller cyanofenyl; R3 er fluorpyrimidinyl; eller et farmasøytisk akseptabelt salt av en slik forbindelse.

11. Forbindelse ifølge krav 6, karakterisert ved at Ri er fluorfenyl, difluorfenyl eller cyanofenyl; R3 er klorpyridinyl; eller et farmasøytisk akseptabelt salt av en slik forbindelse.

12. Forbindelse ifølge krav 6, karakterisert ved at Ri er fluorfenyl, difluorfenyl eller cyanofenyl; R3 er fluorpyrimidinyl; eller et farmasøytisk akseptabelt salt av en slik forbindelse.

13. Forbindelse ifølge krav 7, karakterisert ved at R3 er 5-klor-pyridin-2-yl; eller et farmasøytisk akseptabelt salt av en slik forbindelse.

14. Forbindelse ifølge krav 8, karakterisert ved at R3 er 5-fluor-pyrimtdin-2-yl; eller et farmasøytisk akseptabelt salt av en slik forbindelse.

15. Forbindelse ifølge krav 9, karakterisert ved at R3 er 5-klor-pyridin-2-yl; eller et farmasøytisk akseptabelt salt av en slik forbindelse.

16. Forbindelse ifølge krav 10, karakterisert ved at R3 er 5-fluor-pyrimidin-2-yl; eller et farmasøytisk akseptabelt salt av en slik forbindelse.

17. Forbindelse ifølge krav 11, karakterisert ved at R3 er 5-klor-pyridin-2-yl; eller et farmasøytisk akseptabelt salt av en slik forbindelse.

18. Forbindelse ifølge krav 12, karakterisert ved at R3 er 5-fluor-pyrimidin-2-yl; eller et farmasøytisk akseptabelt salt av en slik forbindelse.

19. Forbindelse ifølge krav 1, karakterisert ved formelen (7S,8aS)-7-(4-fluorfenoksy)metyl-2-(5-klorpyridin-2-yl)-1,2,3,4,6,7,8,8a-oktahydro-pyrrol[1,2-a]pyrazin, (7S,8aS)-7-(3,5-difluorfenoksy)metyl-2-(5-klorpyridin-2-yl)-1,2,3,4,6,7,8,8a-oktahydro-pyrrol[1,2-a]pyrazin, (7S,8aS)-7-(3-cyanofenoksy)metyl-2-(5-klorpyridin-2-yl)-1,2,3,4,6,7,8,8a-oktahydro-pyrrol[1,2-a]pyrazin, (7S,8aS)-7-(4-cyanofenoksy)metyl-2-(5-klorpyridin-2-yl)-1,2,3,4,6,7,8,8a-oktahydro-pyrrol[1,2-a]pyrazin, (7S,8aS)-7-(4-fluorbenzyl)oksy-2-(5-klorpyridin-2-yl)-1,2,3,4,6,7,8,8a-oktahydro-pyrrol[1,2-a]pyrazin, (7S,8aS)-2-(5-klorpyridin-2-yl)-1,2,3,4,6,7,8,8a-oktahydro-pyrrol[1,2-a]pyrazin-7-yl-benzoat, (7S,8aS)-7-(4-fluorfenoksy)metyl-2-(5-fluorpyrimidin-2-yl)-1,2,3,4,6,7,8,8a-oktahydro-pyrrol[1,2-a]pyrazin, (7S,8aS)-7-(3,5-difluorfenoksy)metyl-2-(5-fluorpyrimidin-2-yl)-1,2,3,4,6,7,8,8a-oktahydro-pyrrol[1,2-a]pyrazin, (7S,8aS)-7-(3-cyanofenoksy)metyl-2-(5-fluorpyrimidin-2-yl)-1,2,3,4,6,7,8,8a-oktahydro-pyrrol[1,2-a]pyrazin, (7S,8aS)-7-(4-cyanofenoksy)metyl-2-(5-fluorpyrimidin-2-yl)-1,2,3,4,6,7,8,8a-oktahydro-pyrrol[1,2-a]pyrazin, (7S,8aS)-7-(4-fluorbenzyl)oksy-2-(5-fluorpyrimidin-2-yl)-1,2,3,4,6,7,8,8a-oktahydro-pyrrol[1,2-a]pyrazin,og (7S,8aS)-2-(5-fluorpyrimidin-2-yl)-1,2,3,4,6,7,8,8a-oktahydro-pyrrol[1,2-a]pyrazin-7-yl-benzoat.

20. Anvendelse av en forbindelse ifølge krav 1, for fremstilling av et farmasøytisk preparat for behandling eller forbygging av en sykdom i dopaminsystemet hos et pattedyr.

21. Anvendelse ifølge krav 20, hvor forstyrrelsen er valgt fra gruppen bestående av psykotiske forstyrrelser såsom affektiv psykose, schizofreni og schizoaffektive forstyrrelser; bevegelsesforstyrrelser såsom ekstrapyramidale bivirkninger fra neuroleptiske agenser, neuroleptisk malignt syndrom, tardiv dyskinesi, eller Gilles De La Tourette's syndrom; bevegelsesforstyrrelser såsom Parkinsons sykdom eller Huntingtons sykdom; gastrointestinale forstyrrelser såsom mavesyresekresjon eller kvalme; kjemisk misbruk, kjemisk avhengighet eller substansmisbruk; vaskulære og kardiovaskulære forstyrrelser såsom kongestiv hjertesvikt og hypertensjon; okulære forstyrrelser; og søvnforstyrrelser..

22. Farmasøytisk preparat for behandling eller forebygging av en forstyrrelse i dopaminsystemet hos et pattedyr, karakterisert ved at den omfatter en forbindelse ifølge krav 1 eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav som er effektivt ved behandling eller forebygging av en slik forstyrrelse.

23. Farmasøytisk preparat ifølge krav 22, karakterisert ved at sykdommen er valgt fra gruppen bestående av: psykotiske forstyrrelser så som affektiv psykose, schizofreni og schizoaffektive forstyrrelser; bevegelsesforstyrrelser såsom ekstrapyramidale bivirkninger fra neuroleptiske agenser, neuroleptisk malignt syndrom, tardiv dyskinesi, eller Gilles De La Tourette's syndrom; bevegelsesforstyrrelser såsom Parkinsons sykdom eller Huntingtons sykdom; gastrointestinale forstyrrelser såsom mavesyresekresjon eller kvalme; kjemisk misbruk, kjemisk avhengighet eller substansmisbruk; vaskulære og kardiovaskulære forstyrrelser såsom kongestiv hjertesvikt og hypertensjon; okulære forstyrrelser; og søvnforstyrrelser.

24. Forbindelse karakterisert ved formel IV: hvor n er 0 eller 1; Y er CH eller N; Z er klor eller fluor; og alle deres stereoisomerer; som kan brukes som nyttige mellomprodukter for fremstillingen av forbindelser med formel I.

25. Forbindelse ifølge krav 24, karakterisert ved at den er valgt fra gruppen bestående av (7S,8aS)-7-hydroksymetyl-2-(5-klorpyridin-2-yl)-1,2,3,4,6,7,8,8a-oktahydro-pyrrol[1,2-a]pyrazin, (7S,8aS)-7-hydroksymetyl-2-(5-fluorpyrimidin-2-yl)-1,2,3,4,6,7,8,8a-oktahydro-pyrrol[1,2-a]pyrazin, (7R,8aS)-7-hydroksy-2-(5-klorpyridin-2-yl)-1,2,3,4,6,7,8,8a-oktahydro-pyrrol[1,2-a]pyrazin, (7R,8aS)-7-hydroksy-2-(5-fluorpyrimidin-2-yl)-1,2,3,4,6,7,8,8a-oktahydro-pyrrol[1,2-a]pyrazin, (7S,8aS)-7-hydroksy-2-(5-klorpyridin-2-yl)-1,2,3,4,6,7,8,8a-oktahydro-pyrrol[1,2-a]pyrazin, og (7S,8aS)-7-hydroksy-2-(5-fluorpyrimidin-2-yl)-1,2,3,4,6,7,8,8a-oktahydro-pyrrol[1,2-a]pyrazin.