FI70216C - Foerfarande foer framstaellning av nya 1-etyl-6-fluor-7-(3-substituerad-1-pyrrolidinyl)-1,8-naftyridin-3-karboxylsyraderivat anvaendbara som antibakteriella medel - Google Patents
Foerfarande foer framstaellning av nya 1-etyl-6-fluor-7-(3-substituerad-1-pyrrolidinyl)-1,8-naftyridin-3-karboxylsyraderivat anvaendbara som antibakteriella medel Download PDFInfo
- Publication number
- FI70216C FI70216C FI803042A FI803042A FI70216C FI 70216 C FI70216 C FI 70216C FI 803042 A FI803042 A FI 803042A FI 803042 A FI803042 A FI 803042A FI 70216 C FI70216 C FI 70216C
- Authority
- FI
- Finland
- Prior art keywords
- ethyl
- compound
- formula
- naphthyridine
- fluoro
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
- C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D471/04—Ortho-condensed systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/04—Antibacterial agents
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
- Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
- Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
- Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
- Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Oncology (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Description
Ι·^Τ·1 KUULUTUSjULKAISU 7Πθ1, ™ (11) UTLÄGGNINGSSKRIFT ' U I I 6 c (45) ^tentti ·ν;:'Γ.;:: tty ' ' Γ - t- Γ ' -* I -jr r -j 1 Qn, 2 V- ^ ‘ - c 07 V* 471/0¾" ^ (51) Kv.lk.4/lnt.CI.* n (C 07 D 471/01». 221:00, 221:00) (21) Patenttihakemus — Patentansökning 803042 (22) Hakemispäivä — Ansökningsdag 26.09.80 (Fl) (23) Alkupäivä — Giltighetsdag 26.09·8θ (41) Tullut julkiseksi — Blivit offentlig 29.03*81
Patentti- ja rekisterihallitus Nähtäväksipanon Ja kuul.julkaisun pvm. - 28 02 86
Patent- och registerstyrelsen ' ' Ansökan utlagd och utl.skriften publicerad (32)(33)(31) Pyydetty etuoikeus—Begärd prioritet 28.09.79
Japani-Japan(JP) 126223/79 Toteennäytetty-Styrkt (71) Dainippon Pharmaceutical Co., Ltd., 25, 3~chome, Doshomachi,
Higashi-ku, Osaka, Japani-Japan(JP) (72) Jun-ichi Matsumoto, Nara-ken, Yoshiyuki Takase, Hyogo-ken,
Yoshiro Nishimura, Osaka-fu, Japani-Japan(JP) (74) Oy Koister Ab (54) Menetelmä uusien antibakteriaalisina aineina käyttökelpoisten 1-etyy1i-6-f1uori ~7~(3-subst ituoi tu-1-pyrrolid i nyy1i)-1,8-naf-tyridiini-3-karboksyylihappojohdannaisten valmistamiseksi -Förfarande för framställning av nya 1-etyl-6-fluor-7-(3-sub-st i tuerad-1-pyrrol id iny1)-1,8-naftyr id in-3-karboxy1syrader ivat användbara som antibakteriel 1 a medel
Keksinnön kohteena on menetelmä uusien kaavan I mukaisten antibakteriaalisina aineina käyttökelpoisten 1-etyyli- 6-fluori-7-(3-substituoitu-l-pyrrolidinyyli)-1,8-naftyridiini- 3-karboksyylihappojohdannaisten tai niiden ei-toksisten farmaseuttisesti hyväksyttävien suolojen valmistamiseksi,
O
RNB\ ]I i3J u> "~N„ L/ c2h5 7021 6 jossa R on vety, metyyli, etyyli tai propyyli.
Kaavan I mukaisten naftyridiiniyhdisteiden suolat voivat olla happojen tai emästen kanssa muodostettuja suoloja. Hapot voivat olla erilaisia epäorgaanisia tai orgaanisia happoja, esimerkiksi kloorivetyhappo, etikkahappo, maitohappo, meripihkahappo, laktobionihappo ja metaanisulfonihappo. Emäkset voivat olla epäorgaanisia tai orgaanisia emäksiä, jotka pystyvät muodostamaan suoloja kaavan I mukaisen yhdisteen karboksyyliryhmän kanssa; esimerkkejä näistä ovat metallihydroksidit, kuten natrium- ja kaliumhydroksidi, ja me-tallikarbonaatit, kuten natrium- ja kaliumkarbonaatti.
Erityisen edullisia kaavan I mukaisten yhdisteiden suoloja ovat hydrokloridit ja metaanisulfonaatit.
Olosuhteista riippuen kaavan I mukaiset naftyridiini-yhdisteet voivat olla hydraatteina. Myös nämä hydraatit kuuluvat keksinnön suojapiirin käsittämiin kaavan I mukaisiin yhdisteisiin.
Kaavan I mukaisista keksinnön mukaisista yhdisteistä voidaan esimerkkeinä mainita: 7-(3-amino-l-pyrrolidinyyli)-l-etyyli-6-fluori-1,4-dihydro- 4-okso-l,8-naftyridiini-3-karboksyylihappo, l-etyyli-6-fluori-1,4-dihydro-7-(3-metyyliamino-l-pyrroli-dinyyli)-4-okso-l,8-naftyridiini-3-karboksyylihappo, l-etyyli-7-(3-etyyliamino-l-pyrrolidinyyli)-6-fluori-1,4-dihydro-4-okso-l,8-naftyridiini-3-karboksyylihappo, l-etyyli-6-fluori-1,4-dihydro-4-okso-7-(3-isopropyyliamino-1-pyrrolidinyyli)-1,8-naftyridiini-3-karboksyylihappo, l-etyyli-6-fluori-1,4-dihydro-4-okso-7-(3-n-propyyliamiini-1-pyrrolidinyyli)-1,8-naftyridiini-3-karboksyylihappo ja niiden suolat, kuten hydrokloridit ja metaanisulfonaatit. Näistä yhdisteistä ovat edullisia seuraavat: 7-(3-(3-amino-l-pyrrolidinyyli)-1-etyyli-6-fluori-1,4-dihydro- 4-okso-l,8-naftyridiini-3-karboksyylihappo (yhdiste 1) (ja sen hydrokloridi), jolla on seuraava kaava 3 o 70216
FV/\/11' t— COOH
H„N I |i ij 2 l-etyyli-6-fluori-1,4-dihydro-7-(3-metyyliamino-l-pyrroli-dinyyli)-4-okso-l,8-naftyridiini-3-karboksyylihappo (yhdiste 2) (ja sen hydrokloridi), jolla on kaava
FV^tV''''COOH
ch3nh. li il i L/ C2H5
Keksinnön mukaisilla yhdisteillä on erittäin vahva antibakteerinen aktiviteetti ja laaja antibakteerinen spektri in vitro kokeissa. Lisäksi näillä yhdisteillä on in vivo erinomainen infektioita vastustava vaikutus gram-positiivis-ten ja gram-negatiivisten bakteerien (esim. Pseudomonas aeruginosa) aiheuttamissa systeemisissä infektioissa, sillä niiden vahva antibakteerinen aktiviteetti in vitro heijastuu myös in vivo kokeisiin.
Keksinnön mukaisilla yhdisteillä liittyy hyvään anti-bakteeriseen aktiviteettiin erittäin alhainen akuutti oraalinen myrkyllisyys (varsinkin yhdisteiden 1 ja 2 akuutti oraalinen myrkyllisyys). On myös osoitettu, että yhdisteellä 2 on suonensisäisesti annettuna alhaisempi akuutti myrkyllisyys kuin yhdisteellä 1.
Keksinnön mukaiset yhdisteet soveltuvat erityisesti oraalisesti annettaviksi antibakteerisiksi aineiksi systeemisissä infektioissa.
JA-hakemusjulkaisussa n:o 126697/74/ jonka tiivistelmä on Derwent Publications Ltd.:n julkaisemassa Central Patent Index1issä numerolla (lyhennettynä Der. n:o) 2017 W/12/ on esitetty 6-substituoimattomia 1,8-naftyridiinijohdannaisia, 4 joilla on kaava 7021 6 0 ^ Jk ^-coor,
- O
w H
jossa Y on 4 - 6 hiiliatomia sisältävä alkyleeni, joka voi olla substituoitu hydroksilla tai alemmalla alkanoyylioksil-la, tai 4-5 hiiliatomia sisältävä alkyleeni, jonka ketjussa voi olla happiatomi tai =N-R (jossa R on vety, alempi al-kyyli, alempi alkanoyyli tai aralkyyli), ja R1 ja R2 ovat kumpikin vety tai alempi alkyyli.
Edellä olevasta kaavasta nähdään selvästi, että tämän JA-julkaisun 1,8-naftyridiinijohdannaisilla ei ole substitu-enttia naftyridiinirungon 6-asemassa.
Tämän JA-julkaisun esittämistä yhdisteistä kaavan
O
i! COOH
I \ !) (a) N- 'N' !_/ C2H5 mukainen yhdiste (nimitetty myös yhdiste A:ksi) muistuttaa rakenteeltaan eniten esillä olevan keksinnön yhdisteitä, koska molemmissa on 7-asemassa pyrrolidinyylisubstituentti.
Julkaisussa Yakugaku Zasshi (Japani), voi. 99, n:o 2, s. 155 - 164 (helmikuu 1979) on kuvattu erilaisia 1,8-naftyridiini johdannaisia. Näistä 6-kloori-l,8-naftyridiiniyhdiste, jolla on kaava 5 0 70216 Γ~\ χ !j jj (B>
I Ν'"^ν" V
c2h5 (nimitetty myös yhdiste B:ksi) muistuttaa rakenteellisesti eniten esillä olevan hakemuksen yhdisteitä, sillä molemmissa on 6-asemassa halogeenisubstituentti ja 7-asemassa pyrroli-dinyyliryhmä.
Esillä olevan keksinnön mukaisilla yhdisteillä on kuitenkin huomattavasti parempi antibakteerinen aktiviteetti kuin rakenteellisesti läheisillä tunnetuilla yhdisteillä A ja B, kuten jäljempänä osoitetaan.
Kaavan I mukaisia yhdisteitä ja niiden suoloja valmistetaan jollakin seuraavista menetelmistä A - C.
Menetelmä A:
Korvaus pyrrolidiinijohdannaisilla
Kaavan I mukaisia yhdisteitä voidaan valmistaa saattamalla yhdiste, jolla on kaava
O
I .1 l| (a) Y jAn" C2H5 jossa Y on halogeeni, alempi-alkyylioksi, alempi-alkyylitio, alempi-alkyylisulfinyyli, alempi-alkyylisulfonyyli, alempi-alkyysulfonyylioksi tai aryylisulfonyylioksi, ja on vety tai alempi-alkyyli, reagoimaan yhdisteen kanssa, jolla on kaava 6 κχ 70216 /Ν\ «2 ί ΝΗ (b)
L
jossa R merkitsee samaa kuin kaavassa I, ja R2 on vetY tai aminoryhmän suojaryhmä, ja reaktiotuotteen ollessa yhdiste, jossa on alempi alkyyli ja/tai R2 on aminoryhmän suojaryhmä, reaktiotuotetta käsitellään hapolla tai emäksellä ja/tai siitä lohkaistaan suojaryhmä katalyyttisesti hydraamalla jolloin saadaan sellainen yhdiste, jossa R^ ja R2 ovat vetyatomeja.
Kaavassa (b) R2:lla merkitty aminoryhmän suojaryhmä on ryhmä, joka voidaan helposti lohkaista käsittelemällä emäksellä tai hapolla tai katalyyttisesti hydraamalla. Esimerkkejä sellaisista suojaryhmistä R2, jotka voidaan poistaa käsittelemällä hapoilla tai emäksillä, ovat asyyliryhmät, kuten formyyli, asetyyli, trifluoriasetyyli, bentsyylioksikarbonyyli, tert-butoksikarbonyyli, p-metoksibentsyylioksikarbonyyli, vinyy-lioksikarbonyyli, etoksikarbonyyli ja β -(p-tolueenisulfo-nyyli)etoksikarbonyyli; tri-alempi-alkyylisilyyliryhmät, kuten trimetyylisilyyli ja tert-butyylidimetyylisilyyli? halo-geenietoksikarbonyyliryhmät, kuten /3, β , β -trikloorietok-sikarbonyyli ja fö - jodietoksikarbonyyli; o-nitrofenyylisul-fenyyli; trityyli; tetrahydropyranyyli ja difenyylifosfinyy- li.
Esimerkkejä sellaisista suojaryhmistä R2, jotka voidaan poistaa katalyyttisesti hydraamalla, ovat aryylisulfonyy-liryhmät, kuten p-tolueenisulfonyyli; fenyyli- tai bentsyyli-oksisubstituoidut metyyliryhmät, kuten bentsyyli, trityyli tai bentsyylioksimetyyli; aryylimetyylikarbonyyliryhmät, kuten bentsyylioksikarbonyyli tai p-metoksibentsyylioksikarbo-nyyli.
Kaavan (a) mukaiset yhdisteet ovat uusia yhdisteitä, joita voidaan valmistaa tunnetuista yhdisteistä, joilla on kaava li 7021 6 7 °2N\r^\
A
X ' N ^ Cl jossa Y merkitsee samaa kuin edellä, noudattaen esimerkiksi NO-patenttijulkaisussa 153 136 reaktiokaaviolla 1 esitettyä menetelmää, tai jäljempänä tämän hakemuksen viite-esimerkissä 1 kuvattua menetelmää.
Edellä esitetty korvausreaktio suoritetaan saattamalla yhdisteet (a) ja (b) reagoimaan suljetussa reaktioastiassa, mahdollisesti käyttäen liuotinta. Reaktio suoritetaan edullisesti emäksen läsnäollessa happoa sitovana aineena; emäksenä voidaan käyttää natriumbikarbonaattia, natriumkarbonaattia, kaliumkarbonaattia, trietyyliamiinia, pyridiiniä tai pikoliinia. Yhdisteitä (a) ja (b) käytetään yleensä stökiometrisinä määrinä. Yhdistettä (b) voidaan kuitenkin käyttää myös ylimäärin, jolloin se toimii myös happoa sitovana aineena.
Edullinen reaktiolämpötila on noin 20° - noin 150°C.
Reaktiossa käytetty liuotin valitaan lähtöaineiden ominaisuuksien mukaan. Esimerkkejä sopivista liuottimista ovat ali-faattiset alkoholit, kuten etanoli tai propanoli; aromaattiset hiilivedyt, kuten bentseeni tai tolueeni; halogeenialkaanit, kuten dikloorietaani tai kloroformi; eetterit, kuten tetrahydro-furaani, dioksaani tai difenyylieetteri; asetonitriili; dimetyyli-sulfoksidi; dimetyyliformamidi ja vesi. Niitä voidaan käyttää kutakin erikseen tai seoksina toistensa kanssa.
Tämän korvausreaktion mukaisesti kaavan (a) mukaisen yhdisteen 7-asemassa oleva substituentti Y korvataan yhdisteellä (b). Toisinaan sellainen reaktiotuote, jossa R1 on vety, muodostaa reaktiosysteemissä käytetyn happoa sitovan aineen kanssa suolan.
Kun R^ on alempi alkyyli ja/tai R2 on aminoryhmän suoja-ryhmä, niin reaktiotuotetta käsitellään hapolla tai emäksellä, mahdollisesti veden läsnäollessa ja/tai suojaryhmä poistetaan pelkistämällä, jolloin R^ ja/tai R2 muuttuvat vetyatomeiksi.
8 7021 6
Suojaryhmän poistaminen voidaan suorittaa korvausreak-tiossa saadulle reaktioseokselle tai reaktioseoksesta eristetylle tuotteelle.
Käsittely hapolla tai emäksellä suoritetaan saattamalla korvausreaktiossa saatu reaktiotuote kosketukseen hapon tai emäksen kanssa noin 0° - noin 15Q°C:ssa.
Esimerkkejä sopivista hapoista ovat epäorgaaniset hapot, kuten kloorivetyhappo, bromivetyhappo, rikkihappo ja fosfori-happo, orgaaniset hapot, kuten etikkahappo, muurahaishappo ja tolueenisulfonihappo; ja Lewis-hapot, kuten booritrifluoridi ja aluminiumkloridi. Esimerkkejä emäksistä ovat alkali- ja maa-alkali metallihydroksidit, kuten natriumhydroksidi ja bariumhydroksidi, alkalimetallikarbonaatit, kuten natriumkarbonaatti ja kalium-karbonaatti; alkalimetallialkoksidit, kuten natriummetoksidi ja natriumetoksidi; natriumasetaatti; natriumhydridi ja sinkki.
Happo- tai emäskäsittely suoritetaan veden läsnäollessa tai ilman vettä riippuen aminoryhmän suojaryhmän tyypistä. Käsittely suoritetaan yleensä veden läsnäollessa, kun on asyyliryhmä, kuten formyyli, asetyyli, trifluoriasetyyli, bents-yylioksikarbonyyli, tert-butoksikarbonyyli, p-metoksibentsyyli-oksikarbonyyli, vinyylioksikarbonyyli tai etoksikarbonyyli; tri-alempi-alkyylisilyyliryhmä, kuten trimetyylisilyyli tai tert-butyylidimetyylisilyyli; trityyli tai tetrahydropyranyyli.
Liuottimena käytetään tavallisesti vettä, mutta saadun yhdisteen ominaisuuksista riippuen voidaan yhdessä veden kanssa käyttää liuotinta, kuten etanolia, dioksaania, etyleeniglykoli-dimetyylieetteriä, bentseeniä tai etikkahappoa. Reaktiolämpötila on tavallisesti noin 0° - noin 150°C, edullisesti noin 30° - noin 100°C.
Kun 1*2 on - (p-tolueenisulfonyyli) etoksikarbonyyli tai o-nitrofenyylisulfenyyli, β, B , /3-trikloorietoksikarbonyyli, -jodietoksikarbonyyli tai difenyylifosfinyyli, niin happo-tai emäskäsittely suoritetaan yleensä ilman vettä. Reaktio voidaan suorittaa esimerkiksi saattamalla yhdiste, jossa R2 on fö- (p-tolueenisulfonyyli)etoksikarbonyyli, kosketukseen alkali-metallialkoksidin, kuten natriummetoksidin tai natriumetoksidin li 7021 6 9 kanssa alkoholissa, kuten metanolissa tai etanolissa 0° - 80°C: ssa. Kun R2 on o-nitrofenyylisulfenyyli, niin tämä käsittely suoritetaan saattamalla mainittu yhdiste kosketukseen jääetikan kanssa 0° - 80°C:ssa. Kun R2 on (h, ’-trikloorietoksikarbo-nyyli tai β-jodietoksikarbonyyli, niin reaktio suoritetaan samoin käsittelemällä mainittua yhdistettä sinkkipölyllä etikkahapos-sa tai metanolissa O°-80°C:ssa. Happo- tai emäskäsittelyssä :n ollessa alempi-alkyyli se voidaan myös muuttaa vetyatomiksi lisäämällä reaktiosysteemiin vettä ja kuumentamalla seosta noin 30° - noin 100°C:ssa.
Happo- tai emäskäsiteltäessä korvausreaktiossa saatua tuotetta, jossa R-j^ on alempi alkyyli ja/tai R2 on aminoryhmän suoja-ryhmä, joka voidaan lohkaista happo- tai emäskäsittelyllä, R^ ja/tai R2 voidaan helposti poistaa, jolloin saadaan kaavan I mukainen 1,8-naftyridiiniyhdiste. Se saadaan vapaana yhdisteenä tai toisinaan R^:n ja/tai 1*2:n poistamisessa käytetyn hapon tai emäksen additiosuolana.
Pelkistävä lohkaisu suoritetaan yleensä seuraavassa kuvatulla tavalla, jolloin reaktio-olosuhteet riippuvat suojaryhmän R2 tyypistä.
Esimerkiksi R2:n ollessa fenyyli- tai bentsyylioksisubstitu-oitu metyyli (esim. bentsyyli, trityyli tai bentsyylioksimetyyli) tai aryylimetoksikarbonyyli, kuten bentsyylioksikarbonyyli tai p-metoksibentsyylioksikarbonyyli, pelkistys suoritetaan käsittelemällä yhdistettä vetyvirrassa inertissä liuottimessa katalysaattorin, kuten platina-, palladium-, Raney-nikkelikatalysaattorin ym. läsnäollessa.
Katalyyttinen hydraus voidaan suorittaa huoneen lämpötilassa. Haluttaessa voidaan kuitenkin käyttää korotettua lämpötilaa aina 60°C:seen asti. Reaktiossa käytettäviksi sopivia liuottimia ovat etyleeniglykoli, dioksaani, dimetyyliformamidi, etanoli ja etikkahappo.
Kun R2 on bentsyyli, trityyli, bentsyylioksikarbonyyli tai p-tolueenisulfonyyli, se voidaan lohkaista Na-metallilla nestemäisessä ammoniakissa tavallisesti -50° - -20°C:ssa.
Pelkistävällä lohkaisulla saadaan siten kaavan I mukais- 10 7021 6 ta 1,8-naftyridiiniyhdistettä sellaisesta korvausreaktiossa saadusta tuotteesta, jossa R^ on vety ja R2 on aminoryhmän suo-jaryhmä, joka voidaan poistaa pelkistävällä lohkaisulla.
Kuten edellä olevasta kävi selville, happo- tai emäskä-sittelyä tai pelkistävää lohkaisua voidaan sopivasti soveltaa sellaisiin korvausreaktion reaktiotuotteisiin, joissa R^ on alempi alkyyli, ja R2 on aminosuojaryhmä, jolloin käytetty menetelmä riippuu siitä, voidaanko aminosuojaryhmä R2 lohkaista hapolla tai emäksellä tai pelkistävällä käsittelyllä. Esimerkiksi reaktio-tuotetta, jossa R^ on alempi alkyyli ja R2 on aminosuojaryhmä, joka voidaan poistaa pelkistävällä käsittelyllä, voidaan ensin käsitellä hapolla tai emäksellä ja sitten suorittaa pelkistysloh-kaisu, tai päinvastoin ensin suorittaa pelkistyslohkaisu ja sitten happo- tai emäskäsittely.
Menetelmä B;
Fluoraus diatsonium-suolan välityksellä
Kaavan I mukaisia yhdisteitä voidaan valmistaa myös hajottamalla yhdiste, jolla on kaava R A® ® 0 , >vXO'000"1 (c) _/ ' 02“5 θ jossa A on fluoriatomeja sisältävä anioni, ja R, R-^ ja R2 merkitsevät samaa kuin edellä, ja reaktiotuotteen ollessa yhdiste, jossa R^ on alempi alkyyli ja/tai R2 on aminoryhmän suojaryhmä, käsittelemällä reaktiotuotetta hapolla tai emäksellä ja/tai suorittamalla pelkistävä lohkaisu yhdisteen saamiseksi, jossa R^ ja R2 ovat vetyatomeja.
0
Esimerkkejä fluoriatomeja sisältävistä anioneista A ovat BF4 , SiFg ”, PFg~ ja SbFg-.
Tämä hajotusreaktio, joka tunnetaan nimellä Schiemann- 11 7021 6 reaktio, voidaan suorittaa kuumentamalla diatsoniumsuolaa (c) (ns. terminen hajotus) tai säteilyttämällä diatsoniumsuolaa (c) (ns. fotolyyttinen hajotus).
Terminen hajotus suoritetaan kuumentamalla diatsoniumsuolaa (c) noin 50° - noin 170°C:ssa laimennusaineessa tai orgaanisessa liuottimessa. Laimennusainetta käytetään yleensä 3-5-kertainen määrä diatsoniumsuolan määrän (c) suhteen. Laimen-nusaine voi olla esimerkiksi hiekka, bariumsulfaatti tai natrium-fluoridi. Esimerkkejä käytettäviksi sopivista orgaanisista liuottimista, jotka eivät ota osaa reaktioon, ovat petrolieetteri, sykloheksaani, bentseeni, tolueeni, ksyleeni, bifenyyli, tetra-kloorimetaani, etyyliasetaatti, kloroformi, dioksaani ja kino-liini.
Fotolyyttinen hajotus suoritetaan säteilyttämällä diatsoniumsuolaa (c) valolla, jonka aaltopituus on noin 2500 A - noin 4000 A, noin 5° - noin 50°C:ssa, yleensä 25° - 35°C:ssa, sentyyppisessä orgaanisessa liuottimessa, joita edellä mainittiin.
Saadulle yhdisteelle, jossa R·^ on alempi alkyyli ja/tai R2 on aminosuojaryhmä suoritetaan sitten happo- tai emäskäsittely ja/tai pelkistyskäsittely edellä menetelmän A yhteydessä kuvatulla tavalla.
Diatsoniumsuola (c) saadaan saattamalla kaavan 0 v" >4 ifri w έ2Η5 mukainen yhdiste, jossa R, R^ ja R2 merkitsevät samaa kuin edellä, reagoimaan diatsotointiaineen kanssa fluoripitoisen anio-nin tuottavan yhdisteen läsnäollessa.
Esimerkkejä diatsotointiaineista ovat typpihapoke, nitriitit, kuten natriumnitriitti, orgaaniset typpihapokejohdannaiset, kuten isoamyylinitriitti, ja nitrosyylirikkihappo. Esimerkkejä 7021 6 12 fluoripitoisia anioneja tuottavista yhdisteistä ovat fluoria sisältävät hapot ja niiden suolat, kuten HBF^, I^SiF^, HPF^ ja HSbFg.
Tämä reaktio suoritetaan sekoittamalla yhdistettä (d) ja diatsotointiainetta jäähdyttäen vedessä, orgaanisessa liuotti-messa tai veden ja orgaanisen liuottimen seoksessa fluoripitoisen anionin tuottavan yhdisteen läsnäollessa. Reaktiossa tarvittavan fluoripitoista anionia tuottavan yhdisteen määrä on tavallisesti 3,5-5 ekvivalenttia yhdisteen (d) määrän suhteen, ja diatsotoin-tiainetta käytetään jonkin verran ylimäärin yhdisteen (d) määrän suhteen. Kun diatsotointiaineena käytetään epäorgaanista ainetta, kuten natriumnitriittiä tai nitrosyylirikkihappoa, niin diatso-tointireaktio suoritetaan vesiliuoksessa. Kun diatsotointireak-tio suoritetaan isoamyylinitriitillä, niin reaktio voidaan sopivasti suorittaa orgaanisessa liuottimessa, kuten etanolissa, tetrahydrofuraanissa, dioksaanissa, asetonitriilissä tai etikka-hapossa.
Diatsoniumsuola (c) voidaan: valmistaa myös saattamalla yhdiste (d) reagoimaan jonkin edellä esimerkkinä mainitun diatsotoin-tiaineen kanssa fluoria sisältämättömän hapon, kuten kloorivety-hapon, rikkihapon, fosforihapon tai typpihapon läsnäollessa, ja saattamalla sitten saatu diatsoniumsuola reagoimaan fluoripi- toisen anionin tuottavan yhdisteen kanssa. Esimerkiksi diatsonium- Θ — yhdiste, jossa A on BF^ , voidaan valmistaa helposti saattamalla yhdiste (d) reagoimaan natriumnitriitin kanssa HCl-vesi-liuoksessa, jolloin saadaan vastaava diatsoniumkloridijohdan-nainen, ja saattamalla se reagoimaan tetrafluoriboorihapon (HBF^) kanssa.
Saadulle diatsoniumsuolalle (c), joka voidaan eristää tai olla eristämättä, suoritetaan sitten edellä mainittu hajotus-reaktio, jolloin saadaan kaavan I mukaista yhdistettä.
Menetelmässä B käytetty lähtöaine (d) voidaan valmistaa esimerkiksi saattamalla etyyli-6-amino-7-kloori-l-etyyli-l,4-dihydro-4-okso-l,8-naftyridiini-3-karboksylaatti (kuvattu julkaisussa Yakugaku Zasshi, Japani, voi. 99, no. 2, s. 155-164, helmikuu 1979) reagoimaan yhdisteen (b) kanssa samalla tavalla kuin menetelmässä A.
7021 6 13
Menetelmä C:
Happo- tai emäskäsittely ja pelkistyslohkaisu
Kaavan I mukaisia yhdisteitä saadaan myös käsittelemällä yhdistettä, jolla on kaava V\ JL 1 jl (e) r c2“5 jossa R^' on vety tai alempi-alkyyli, ' on vety tai aminoryh- män suojaryhmä, jolloin R^1 ja R2 1 eivät samanaikaisesti merkitse vetyä, ja R merkitsee samaa kuin edellä, hapolla tai emäksellä, ja/tai pelkistämällä tämä yhdiste. Happo- tai emäskäsittely ja pelkistyskäsittely voidaan suorittaa samoin kuin menetelmässä A.
Lähtöaine (e) voidaan valmistaa käyttämällä kaavan (a) mukaista yhdistettä, jossa R^ on alempi-alkyyli, tai kaavan (b) mukaista yhdistettä, jossa R2 on aminosuojaryhmä, ja suorittamalla korvausreaktio A.
Edellä kuvatuilla menetelmillä valmistetut yhdisteet voidaan eristää ja puhdistaa tavanomaisella tavalla. Kaavan I mukaiset yhdisteet saadaan joko vapaina yhdisteinä tai suoloina riippuen lähtöaineiden ja reaktio-olosuhteiden valinnasta. Kaavan I mukaiset yhdisteet voidaan muuttaa farmaseuttisesti hyväksyttäviksi suoloiksi käsittelemällä hapolla tai emäksellä. Happona voidaan käyttää monia erilaisia orgaanisia tai epäorgaanisia happoja, joista esimerkkeinä voidaan mainita kloorivetyhappo, etikka-happo, maitohappo, meripihkahappo, laktobionihappo ja metaanisulfo-nihappo.
Esimerkkejä sopivista emäksistä ovat metallihydroksidit, kuten natrium- tai kaliumhydroksidi, ja metallikarbonaatit, kuten natrium- tai kaliumkarbonaatti.
7021 6 14
Uusilla keksinnön mukaisilla 1,8-naftyridiineillä on, kuten jäljempänä esimerkeissä osoitetaan, erinomainen anti-bakteerinen aktiviteetti ja alhainen myrkyllisyys. Näitä yhdisteitä voidaan siten käyttää lääkeaineina käsiteltäessä tai estettäessä bakteeri-infektioita lämminverisillä eläimillä, joihin myös ihminen lasketaan kuuluvaksi.
Kaavan I mukaisen yhdisteen tai sen suolan vuorokausiannos tulisi säätää käsiteltävän potilaan iän, kehonpainon kunnon sekä lääkkeenantotavan, antokertojen ym. mukaan. Annos on sekä aikuisilla että lapsilla tavallisesti 1,6-120 mg/kehonpaino-kg/vrk, edullisesti 3-85 mg/kg/vrk. Tavallinen aikuisen vuorokausiannos on 0,1-7 g, edullisesti 0,2-5 g.
Keksinnön mukaisia yhdisteitä voidaan käyttää lääkkeinä esimerkiksi farmaseuttisten valmisteiden muodossa, jotka sisältävät niitä yhdessä orgaanisten tai epäorgaanisten farmaseuttisesti hyväksyttävien kiinteiden tai nestemäisten oraaliseen tai paikalliseen käyttöön sopivien lisäaineiden kanssa.
Farmaseuttisesti hyväksyttäviä lisäaineita ovat sellaiset, jotka eivät reagoi keksinnön mukaisten yhdisteiden kanssa. Esimerkkejä niistä ovat vesi, gelatiini, laktoosi, tärkkelys, selluloosa (edullisesti mikrokiteinen selluloosa), karboksimetyy-liselluloosa, metyyliselluloosa, sorbitoli, magnesiumstearaatti, talkki, kasviöljyt, bentsyylialkoholi, kumit, propyleeniglykoli, polyalkyleeniglykolit, metyyliparabeeni ja muut tunnetut farmaseuttiset lisäaineet. Farmaseuttiset valmisteet voivat olla jauheiden, rakeiden, tablettien, salvojen, suppositorien, voiteiden kapselien ym. muodossa. Ne voidaan steriloida ja/tai ne voivat sisältää lisänä säilöntä-, stabilointi tai pinta-aktiivisia aineita. Ne voivat lisäksi sisältää muita terapeuttisesti arvokkaita lääkinnän kannalta tarkoituksenmukaisia aineita.
Keksinnön mukaiset farmaseuttiset valmisteet, esimerkiksi tabletit ja kapselit voivat sisältää noin 50 - noin 70Q mg, tavallisesti 1Q0-500 mg keksinnön mukaista yhdistettä tablettia tai kapselia kohti. Nämä määrät eivät ole kriittisiä, ja niitä voidaan vaihdella riippuen siitä, halutaanko keksinnön mukaista yhdistettä antaa tarvittava määrä yhdellä kertaa tai jaettuna useammaksi osa-annokseksi.
7021 6
Uusien kaavan I mukaisten yhdisteiden ja niiden suolojen valmistusmenetelmiä sekä niiden farmaseuttista aktiviteettia kuvataan lähemmin seuraavassa.
Viite-esimerkissä 1 on esitetty lähtöaineen valmistus .
Esimerkit 1-7 kuvaavat menetelmiä kaavan I mukaisten yhdisteiden ja niiden suolojen valmistamiseksi.
Viite-esimerkki 2 esittää terapeuttisissa vertailu-kokeissa käytetyn vertailuyhdisteen (c) valmistuksen.
Esimerkeissä A - C on kaavan I mukaisten yhdisteiden ja niiden suolojen farmakologista aktiviteettia verrattu muihin keksinnön suojapiiriin kuulumattomien yhdisteiden vastaaviin ominaisuuksiin.
Viite-esimerkki 1 (lähtöaineen valmistus) 1) Etyyli-l-etyyli-7-metoksi-l,4-dihydro-4-okso-l,8-naftyridiini-3-karboksylaattia (82 g) lisättiin sekoittaen savuavan typpihapon (200 ml) ja väkevän rikkihapon (330 ml) seokseen, ja seosta kuumennettiin 80 °C:ssa sekoittaen 2 tuntia. Seos kaadettiin 500 ml:aan jäävettä. Sakka koottiin, pestiin vedellä ja kuivattiin. Kiteyttämällä etanolista saatiin 93,5 g etyyli-l-etyyli-1,4-dihydro-7-metoksi-6-nitro- 4-okso-l,8-naftyridiini-3-karboksylaattia, sp. 223,5 - 227 °C.
2) Etyyli-l-etyyli-1,4-dihydro-7-metoksi-6-nitro-4-okso-1,8-naftyridiini-3-karboksylaatin (20 g) suspensiota 400 ml:ssa etikkahappoa kuumennettiin 70 °C:ssa. Suspensioon lisättiin annoksittain 40 g pelkistettyä rautajauhetta. Seosta kuumennettiin 70 °C:ssa sekoittaen tunnin ajan sitten seokseen lisättiin 500 ml etanolia. Liukenematon aines suodatettiin, ja liuotin haihdutettiin alennetussa paineessa. Jäännökseen lisättiin 500 ml vettä, ja seos sai seistä jääkaapissa yön yli. Saatu sakka suodatettiin ja kiteytettiin uudelleen etanolista, jolloin saatiin 14,8 g etyyli-6-amino-1-etyyli-l,4-dihydro-7-metoksi-4-okso-l,8-naftyridiini-3-karboksylaattia, sp. 250 - 252 °C.
3) Etyyli-6-amino-l-etyyli-l,4-dihydro-7-metoksi-4-okso-1,8-naftyridiini-3-karboksylaatin (12,0 g) liuos etanolin (120 ml) ja 42-%:isen vesipitoisen tetrafluoriboorihapon 16 7021 6 (60 ml) seos jäähdytettiin 0 °C:seen. Liuosta pidettiin 0 -3 °C:ssa, ja siihen lisättiin 6,0 g isoamyylinitriittiä.
Seosta sekoitettiin edelleen samassa lämpötilassa, sitten se laimennettiin 600 ml :11a eetteriä, saatu sakka koottiin ja pestiin eetterillä, jolloin saatiin 12,9 g 3-etoksikarbonyy-li-l-etyyli-1,4-dihydro-7-metoksi-4-okso-l,8-naftyridiini- 6-diatsoniumtetrafluoriboraattia, joka hajoaa 142 - 147 °C:ssa.
4) 3-etoksikarbonyyli-l-etyyli-l,4-dihydro-7-metoksi- 4-okso-l,8-naftyridiini-6-diatsoniumtetrafluoriboraatin (10 g) suspensiota 300 ml:ssa ksyleeniä kuumennettiin palautusjäähdyttäen 30 minuuttia. Ksyleeni haihdutettiin, ja jäännös liuotettiin kloroformiin. Kloroformiliuos pestiin vedellä, ja liuotin haihdutettiin. Raakatuote kromatografoitiin silika-geelillä käyttäen eluenttina kloroformia, jolloin saatiin 3,6 g etyyli-l-etyyli-6-fluori-1,4-dihydro-7-metoksi-4-okso- 1.8- naftyridiini-3-karboksylaattia, sp. 181 - 182 °C.
5) Etyyli-l-etyyli-6-fluori-1,4-dihydro-7-metoksi-4-okso-1,8-naftyridiini-3-karboksylaatin (3,0 g) suspensiota 40 mlrssa 10-%:ista natriumhydroksidia kuumennettiin palautus jäähdyttäen ja sekoittaen 2 tuntia. Seos tehtiin happa-meksi 20-%:isella kloorivetyhapolla, jolloin saatiin 2,3 g l-etyyli-6-fluori-1,4-dihydro-7-hydroksi-4-okso-l,8-naftyri-diini-6-karboksyylihappoa, sp. yli 300 °C.
6) l-etyyli-6-fluori-7-hydroksi-l,4-dihydro-4-okso- 1.8- naftyridiini-3-karboksyylihapon (16 g) ja fosforyyliklo-ridin (160 ml) seosta kuumennettiin palautusjäähdyttäen ja sekoittaen 20 minuuttia. Ylimääräinen fosforyylikloridi haihdutettiin alennetussa paineessa, ja jäännöstä trituroitiin jäävedessä sekoittaen 20 minuuttia. Saatu sakka suodatettiin, pestiin vedellä, kuivattiin ja kiteytettiin uudelleen aseto-nitriilistä, jolloin saatiin 14 g 7-kloori-l-etyyli-6-fluori- 1,4-dihydro-4-okso-l,8-naftyridiini-3-karboksyylihappoa, sp.
265 - 267 °C.
Esimerkki 1 7-kloori-l-etyyli-6-fluori-1,4-dihydro-4-okso-l,8-naftyridiini-3-karboksyylihapon (2,7 g), trietyyliamiinin (1,01 g) 3-asetyyliaminopyrrolidiinin (2,56 g) ja asetonit-
II
17 7021 6 rillin (100 ml) seosta kuumennettiin palautusjäähdyttäen 2 tuntia. Seos haihdutettiin kuiviin alennetussa paineessa. Jäännöstä sekoitettiin vedessä, seos neutraloitiin etikkaha-polla ja jäähdytettiin. Sakka koottiin, pestiin peräkkäin vedellä ja etanolilla ja kuivattiin, jolloin saatiin 3,2 g 7-(3-asetyyliamino-l-pyrrolidinyyli)-l-etyyli-6-fluori-1,4-dihydro-4-okso-l,8-naftyridiini-3-karboksyylihappoa, sp.
283 - 284 °C (kiteytys dimetyyliformamidi-etanoliseoksesta).
a) 7-(3-asetyyliamino-l-pyrrolidinyyli)-l-etyyli-6-fluori-1,4-dihydro-4-okso-l,8-naftyridiini-3-karboksyyliha-pon (1,81 g) ja 20-%:isen kloorivetyhapon (20 ml) seosta kuumennettiin palautusjäähdyttäen ja sekoittaen 3 tuntia.
Seos haihdutettiin kuiviin alennetussa paineessa ja jäännökseen lisättiin etanolia. Seos jäähdytettiin, saatu sakka koottiin ja kiteytettiin uudelleen etanoli-vesiseoksesta, jolloin saatiin 1,64 g 7-(3-amino-l-pyrrolidinyyli)-1-etyyli- 6-fluori-1,4-dihydro-4-okso-l,8-naftatyridiini-3-karboksyyli-happohydrokloridia (yhdiste 1), sp. 285 - 290 °C (hajoaa).
b) 7-(3-asetyyliamino-l-pyrrolidinyyli)-l-etyyli-6-fluori-1,4-dihydro-4-okso-l,8-naftyridiini-3-karboksyyliha-pon (0,88 g) liuosta 10-%:isessa natriumhydroksidiliuoksessa (15 ml) kuumennettiin palautusjäähdyttäen ja sekoittaen 5 tuntia. Liuos neutraloitiin 20-%:isella kloorivetyhapolla, saatu sakka koottiin, pestiin peräkkäin vedellä ja etanolilla, liuotettiin 10-%:iseen etikkahappoon, ja liuoksen pH säädettiin 10-%:isella ammoniumhydroksidiliuoksella arvoon 7,5 - 8,0. Saatiin 0,70 g 7-(3-amino-l-pyrrolidinyyli)-1- etyyli-6-fluori-1,4-dihydro-4-okso-l,8-naftyridiini-3-karbok-syylihappoa, sp. 259 - 262 °C (hajoaa).
Esimerkki 2 Käyttämällä esimerkin 1 menetelmässä 3-asetyyliamino-pyrrolidiinin sijasta 3-bentsyylioksikarbonyylipyrrolidii-nia, joka saatettiin reagoimaan 7-kloori-l-etyyli-6-fluori- 1,4-dihydro-4-okso-l,8-naftyridiini-3-karboksyylihapon kanssa, saatiin 7-(3-bentsyylioksikarbonyyliamino-l-pyrrolidi-nyyli)-l-etyyli-6-fluori-1,4-dihydro-4-okso-l,8-naftyridii-ni-3-karboksyylihappoa, jota käytettiin seuraavassa reaktio- 18 7021 6 vaiheessa.
a) Edellä valmistetun yhdisteen (0,908 g) liuosta 10-%:isessa natriumhydroksidiliuoksessa (10 ml) kuumennettiin sekoittaen 70 - 80 °C:ssa 1,5 tuntia. Reaktioseos neutraloitiin 10-%:isella kloorivetyhapolla, sakka koottiin, pestiin peräkkäin vedellä ja etanolilla ja kuivattiin. Saatiin 0,60 g 7-(3-amino-l-pyrrolidinyyli)-l-etyyli-6-fluori- 1,4-dihydro-4-okso-l,8-naftyridiini-3-karboksyylihappoa, sp.
259 - 262 °C (hajoaa).
b) 7-(3-bentsyylioksikarbonyyliamino-l-pyrrolidinyy-li)-l-etyyli-6-fluori-1,4-dihydro-4-okso-l,8-naftyridiini- 3-karboksyylihapon (1,36 g) suspensiota etikkahapossa (50 ml) ravisteltiin voimakkaasti palladium-hiilen (136 mg) kanssa vetykaasussa. Vedyn sitoutumisen lakattua seos suodatettiin Pd/C:n poistamiseksi, ja suodos haihdutettiin kuiviin alennetussa paineessa. Jäännös laimennettiin vedellä ja pH säädettiin 10-%:isella ammoniumhydroksidilla 8:ksi. Saatu sakka koottiin ja kuivattiin, jolloin saatiin 0,797 g 7-(3-amino-l-pyrrolidinyyli)-l-etyyli-6-fluori-1,4-dihydro-4-okso-1,8-naftyridiini-3-karboksyylihappoa, sp. 259 - 262 °C (hajoaa).
Esimerkki 3 7-kloori-l-etyyli-6-fluori-1,4-dihydro-4-okso-l,8-naf-tyridiini-3-karboksyylihapon (2,7 g), trietyyliamiinin (1,01 g), 3-aminopyrrolidiinin (1,72 g) ja asetonitriilin (100 ml) seosta kuumennettiin palautusjäähdyttäen 1,5 tuntia. Seos jäähdytettiin, saatu sakka koottiin ja suspendoitiin veteen (20 ml). Suspension pH säädettiin etikkahapolla arvoon 7,5 - 8,0. Sakka koottiin, pestiin vedellä ja kuivattiin, jolloin saatiin 2,85 g 7-(3-amino-l-pyrrolidinyyli)-1-etyyli-6-fluori-1,4-dihydro-4-okso-l,8-naftyridiini-3-karboksyylihappoa, sp.
259 - 262 °C (hajoaa).
Esimerkki 4 7-kloori-l-etyyli-6-fluori-1,4-dihydro-4-okso-l,8-naf-tyridiini-3-karboksyylihapon (5,41 g), 3-(N-asetyylimetyyli-amino)pyrrolidiinin (4,26 g), trietyyliamiinin (6,06 g) ja etanolia (100 ml) seosta kuumennettiin palautusjäähdyttäen 11 19 7021 6 ja sekoittaen 2 tuntia. Reaktioseos haihdutettiin kuiviin alennetussa paineessa, jäännökseen lisättiin vettä (70 ml) ja etikkahappoa (15 ml). Seos jäähdytettiin, sakka koottiin, pestiin vedellä ja kiteytettiin uudelleen dimetyyliformami-dista. Saatiin 7,4 g 7-/3-(N-asetyylimetyyliamino)-1-pyrro-lidinyyli/-l-etyyli-6-fluori-1,4-dihydro-4-okso-l,8-naftyri-diini-3-karboksyylihappoa, sp. 287 - 289 °C.
Saatu N-asetyylimetyyliaminoyhdite (3,0 g) liuotettiin 10-%:iseen natriumhydroksidiliuokseen (30 ml), ja liuosta kuumennettiin palautusjäähdyttäen 6 tuntia, sitten pH säädettiin etikkahapolla arvoon 7-8. Sakka koottiin, pestiin vedellä ja liuotettiin 1-n natriumhydroksidiliuokseen. Liuoksen pH säädettiin jälleen etikkahapolla arvoon 7-8, sakka koottiin, pestiin vedellä ja kuivattiin. Saatiin 1,92 g 1-etyyli- 6-fluori-l,4-dihydro-7-(3-metyyliamino-l-pyrrolidinyyli)-4-okso-1,8-naftyridiini-3-karboksyylihappoa, sp. 242 - 242,5 °C.
Näin saatu metyyliaminoyhdiste (1,0 g) liuotettiin 1-n kloorivetyhappoon (5 ml). Kuumaan liuokseen lisättiin 45 ml etanolia, ja seos jäähdytettiin. Saatu sakka koottiin ja kuivattiin, jolloin saatiin 0,97 g l-etyyli-6-fluori-1,4-dihyd-ro-7-(3-metyyliamino-l-pyrrolidinyyli)-4-okso-l,8-naftyridii-ni-3-karboksyylihappohydrokloridia (yhdiste 2), sp. noin 270 °C (hajoaa).
3-(N-asetyyli-n-propyyliamino)pyrrolidiini saatettiin reagoimaan 7-kloori-l-etyyli-6-fluori-1,4-dihydro-4-okso- 1.8- naftyridiini-3-karboksyylihapon kanssa edellä kuvatulla tavalla, jolloin saatiin 7-/3-(N-asetyyli-n-propyyliamino)-l-pyrrolidinyyli/-l-etyyli-6-fluori-1,4-dihydro-4-okso-1,8-naftyridiini-3-karboksyylihappoa. Hydrolysoimalla saatu yhdiste kloorivetyhapolla saatiin l-etyyli-6-fluori-1,4-dihyd-ro-4-okso-7-(3-N-propyyliamino-l-pyrrolidinyyli)-1,8-nafty-ridiini-3-karboksyylihappohydrokloridia, sp. noin 270 °C (hajoaa).
Esimerkki 5
Etyyli-7-kloori-l-etyyli-6-fluori-1,4-dihydro-4-okso- 1.8- naftyridiini-3-karboksylaatin (2,99 g), 3-(N-asetyylimetyyliamino) pyrrolidiinin (2,13 g), trietyyliamiinin (1,52 g) 20 7021 6 ja kloroformin (30 ml) seosta kuumennettiin palautusjäähdyttäen ja sekoittaen 4 tuntia. Seos jäähdytettiin, siihen lisättiin sekoittaen 5-%:ista kloorivetyhappoa (20 ml). Klorofor-mikerros erotettiin, ja liuotin haihdutettiin. Saatuun jäännökseen lisättiin 20 ml asetonitriiliä, ja seos jäähdytettiin. Saatu sakka koottiin ja kiteytettiin uudelleen aseto-nitriilistä, jolloin saatiin 3,51 g etyyli-7-/3-(N-asetyyli-metyyliamino)-l-pyrrolidinyyli/-l-etyyli-6-fluori-1,4-dihyd-ro-4-okso-l,8-naftyridiini-3-karboksylaattia, sp. 212 - 213 °C.
Saadun yhdisteen (2,20 g) liuosta 20 ml:ssa 10-%:ista natriumhydroksidia kuumennettiin palautusjäähdyttäen ja sekoittaen 6 tuntia. Seoksen jatkokäsittely suoritettiin samoin kuin esimerkissä 4, jolloin saatiin 1,22 g 1-etyyli-6-fluori- 1,4-dihydro-7-(3-metyyliamino-l-pyrrolidinyyli)-4-okso-l,8-naftyridiini-3-karboksyylihappoa, sp. 242 - 242,5 °C.
Esimerkki 6
Etyyli-l-etyyli-7-etyylisulfonyyli-6-fluori-1,4-dihyd-ro-4-okso-l,8-naftyridiini-3-karboksylaatin (1,78 g), 3-(N-asetyylimetyyliamino)pyrrolidiinin (2,13 g) ja asetonitrii-lin (70 ml) seosta kuumennettiin palautusjäähdyttäen 3 tuntia. Seos jäähdytettiin, muodostunut sakka koottiin ja kiteytettiin asetonitriilistä, jolloin saatiin 1,58 g etyyli-7-/ 3-(N-asetyylimetyyliamino)-l-pyrrolidinyyli/-l-etyyli-6-fluori-1,4-dihydro-4-okso-l,8-naftyridiini-3-karboksylaattia, sp. 212 - 213 °C. Saatu yhdiste hydrolysoitiin käsittelemällä kloorivetyhapolla samoin kuin esimerkissä la), jolloin saatiin l-etyyli-6-fluori-1,4-dihydro-7-(3-metyyliamino-l-pyrrolidinyyli)-4-okso-l,8-naftyridiini-3-karboksyylihappo-hydrokloridia (yhdiste 2), sp. noin 270 °C (hajoaa).
Esimerkki 7
Etyyli-7-(3-asetyyliamino-l-pyrrolidinyyli)-6-amino-1-etyyli-l,4-dihydro-4-okso-l,8-naftyridiini-3-karboksylaa-tin (3,59 g) liuokseen 1-n kloorivetyhapossa (70 ml) lisättiin 0-3 °C:ssa sekoittaen vähitellen natriumnitriitin (0,90 g) liuos 11 mlrssa vettä. Tähän liuokseen lisättiin heksafluorifosforihapon vesiliuosta (65-%:ista), kunnes diat-soniumsuolan muodostus oli täydellinen. Sakka koottiin ja
II
7021 6 kuivattiin, jolloin saatiin 4,7 g diatsoniumsuolaa.
Diatsoniumsuola (4 g) suspendoitiin 150 ml:aan tolu-eenia, ja suspensiota kuumennettiin 80 - 100 °C:ssa sekoittaen 15 minuuttia. Muodostunut sakka koottiin ja sekoitettiin veteen. Vesiseos uutettiin kloroformilla. Uute kuivattiin ja kloroformi tislattiin pois. Haihdutusjäännös kiteytettiin uudelleen metanoli-etyyliasetaattiseoksesta, jolloin saatiin 1,77 g etyyli-7-(3-asetyyliamino-l-pyrrolidinyyli)-1-etyyli- 6-fluori-1,4-dihydro-4-okso-l,8-naftyridiini-3-karboksylaat-tia, sp. 266 - 269 °C.
Saadun yhdisteen (1,5 g) ja 20-%risen kloorivetyhapon (7,5 ml) seosta kuumennettiin palautusjäähdyttäen 3 tuntia.
Seos haihdutettiin kuiviin alennetussa paineessa, jäännökseen lisättiin 10 ml etanolia, kiinteä aine koottiin ja liuotettiin 5 mlraan vettä. Liuosta käsiteltiin aktiivihiilellä (0,1 g), ja hiili suodatettiin. Suodokseen lisättiin 8 ml etanolia, ja seos jäähdytettiin jäähauteessa, jolloin saatiin 1,2 g 7-(3-amino-1-pyrrolidinyyli)-1-etyyli-6-fluori-1,4-dihydro-4-okso-l,8-naftyridiini-3-karboksyylihappohydroklo-ridia (yhdiste 1) sp. 285 - 290 °C (hajoaa).
Viite-esimerkki 2 (vertailuyhdisteen valmistus) 7-kloori-l-etyyli-6-fluori-1,4-dihydro-4-okso-l,8-naftyridiini-3-karboksyylihapon (1,0 g), pyrrolidiinin (1,31 g) ja asetonitriilin (80 ml) seosta kuumennettiin palautusjäähdyttäen 2 tuntia. Reaktioseos haihdutettiin kuiviin alennetussa paineessa. Jäännökseen lisättiin 5-%:ista kloorivety-happoa (25 ml), ja seosta kuumennettiin höyryhauteella useiden minuuttien ajan, sitten seos jäähdytettiin. Sakka koottiin, pestiin vedellä ja kiteytettiin uudelleen kloroformi-etyyliasetaattiseoksesta, jolloin saatiin 1,0 g l-etyyli-6-fluori-1,4-dihydro-4-okso-7-(1-pyrrolidinyyli)-1,8-naftyri-diini-3-karboksyylihappoa, sp. 299 - 300 °C.
Esimerkki A
Seuraavien yhdisteiden minimiestokonsentraatiot (MIC, yug/ml) määritettiin in vitro agar-laimennusmenetelmällä / Chemotherapy, voi. 22, no. 16, s. 1126 (1974)/. Tulokset nähdään taulukossa 1.
22 7021 6
Yhdiste 1 7-(3-amino-l-pyrrolidinyyli)-l-etyyli-6-fluori-1,4-dihydro-4-okso-l,8-naftyridiini-3-karboksyylihappohydroklo-ridi
O
__-COOH
Η2ΝΝτ Λ fC !1 I ♦ HC1
_y I
C2H5
Yhdiste 2 l-etyyli-6-fluori-1,4-dihydro-7-(3-metyyliamino-l-pyrrolidinyyli)-4-okso-l,8-naftyridiini-3-karboksyylihappo-hydrokloridi
O
CH_ i - Ί j -HC1 r? L/ C2H5
Yhdiste A
1-etyyli-l,4-dihydro-4-okso-7-(1-pyrrolidinyyli)-1,8-naftyridiini-3-karboksyylihappo (JA-hakemusjulkaisun 126697/ 74 mukainen yhdiste)
O
^ Π ^-COOH
- irIC«
! Y
Lv c H
C2H5
Yhdiste B
6-kloori-l-etyyli-l,4-dihydro-4-okso-7-(1-pyrrolidinyyli) -1 , 8-naftyridiini-3-karboksyylihappo /yhdiste on esitetty julkaisussa Yakugaku Zasshi (Japani) 99 (2), 155 - 156 (helmikuu 1979)/ il 23 o 70216
—COOH
_/ C2H5
Yhdiste C
1-etyyli-6-fluori-1,4-dihydro-4-okso-7-(1-pyrrolidi-nyyli)-1,8-naftyridiini-3-karboksyylihappo (viite-esimerkissä 2 valmistettu yhdiste)
O
F^\^S^00H
γ-λ i N 11 ji _/ ? C2H5
Yhdiste D
1-etyyli-l,4-dihydro-7-metyyli-4-okso-l,8-naftyridii-ni-3-karboksyylihappo (nalidiksiinihappo) (US-patentin 3 149 104 mukainen yhdiste)
O
/XA^cooh ch3 ^ n'^n^ C2H5
Yhdiste E
8-etyyli-5,8-dihydro-5-okso-2-(1-pyrrolidinyyli)pyri-do-/2,3-d/-pyrimidiini-6-karboksyylihappo (piromidiinihappo) (yhdiste on US-patentin 3 770 742 mukainen yhdiste)
O
^ il J200H
r, ofr
N" N N
__ / 1 C2H5 24 7021 6 ΙΛ ΙΛ ΙΛ lf\ ι_!Λ W w w αΓ (\Γ c\T ο ο ιλ
γΗι—1(—I (—I r—I O O OJ
OJ OJ
Λ ------ ---—— -
C QlTNlOioOOOOO
<0 OJOJOJOlAOOO
ιΗ OJ CM C\J
S Λ Λ Λ 9 jO --------- 3 ? (Τ «Τ' «Τ' ΙΛ fO| C0 4-1 -j K>(MfC\K>OJOJrHO rd J- ♦(—) 0 OOO O O >i)ro*0 - 3 _________
2 ro ^ ua tA
^ r-t OJ OJ iA OJ
m PQhOiD^DOJvDOOO
m 1—I Cl lt\ lt\ +5 oj a; />.
(0 _________ ίΛ Ο ιΓν cn <—I 1—I OJ lO oj
fNJ K ► K Ον «V
<5 ro,fOi(D OJ VD OOO
— rH O O O
O OJ OJ OJ
£ Λ A Λ Ή ’ ——
> CT'COcOCOoOLOfOO
ΚΊΟΟΟ-Ο-OJr-HlO
3 OJ ^ ► »k »4 ·- ·~ **
OOO O O OrOrH
0 _________
•2 τ! (T CO ro <D <T
ι-j _p OJ ro ΓΌ OJ OJ I—1 ιΓ\ Ό
OOOOOrOrHO
(0 4->
E-ι H U----11 II
-π I eCaiaa^xeq ETStATTqTsod-urpjo -p / a; I-- :_, .
u ; ! r-i
3 q) I o OJ
qj -u ; oo xi I
3 ui I cn -p pm o •Η ·Η · ·Η · *H (Τ' LPs P Ό Ό Ο Π Ο vD cn <ΰ χ; ·η a cQ oj cd
0) >4; ρ CO 01 CJ
•p ! o cn ui cn cn ·η cd α> * .:a>333 3r-i3b0 υ Ό α> α> ω α> ra α> ο •3 ; ·η Ö ο ο ο ο bo •η ΐρ,:3:=>3 3ωοα ρ / o ra ra ra ra ro >j
S 'η Ο. S
^ / cn cn cn cn cn 3 ! 3 3 3 3 3 cn cn ·η
1 ooooo3 3^I
ooooooora OOOOOOO-P / O OOO 04-0 oo I. o ooo oo-o ora
j », f—I f—I f-H r-H r~H C''- O O rO
! ί] >> >> >> >> >>0 -p ro, -p 0) ' ^ 3(0 3 XJ X! X! iT\ OjO- Pj 3 I jj (¾ Oj (¾ Qji—I Oj <D 4 JJ rb , v ro · ro m ra 1 ro » 0 oj 0 0 "5 -ΡΟ-p -P -PO-PO-PI-P 0
CQ CQ3 GQ CQ (Qb (0¾ WPj W O
7021 6 25
ΙΛ ιΛ AA
~ * »*. ·—
W Α (Μ CM A lAOJOJlAiA OOOlAO
CMmMCMCMMMCMCMOOACMA
M i—I
A Ο A A A A LA LAlAlA
A M A H M CM M A CM C\J OJ CM
Pd ►►·**»· ^ ^ ^ ^ ^
CM rA I—I rA A vD A CM lD OOMDcDcD
M M O O
CM C\J
LDOOCOCO CP cD A CD lD A A A cD Ψ
lAO-A-O- A A M A A MMM A A
·» ·· »· K ^ K ^ I» f» I» f» |h
O iHOOO OrHfArHrH rA rA rA I—I cD
PQ OOOO A O O O O OOOOO
A A A A CMAOOA OOOOO
r—I r—H I—| rH t—{ r—I rH
— ΑλΛλΑΛΑ 03____________________ __
2 A LA A
J rH CM CM
o < A O rA O CD O cD O O OOOOO
CM A A O OOOOOOO
CM CM CM CM CM CM CM CM
h A ΑΑΑΑλΑλ 0 ^---------------
M CACAOOcDcDCAcD
CMCMrHCM HCMMAAO-AAAA
3 CM ·» r ► ^ r tv r* »τ r* ·» b oooo ooooo ömmom nj---------------
^ A A CD CO (A CP
rH OJ rH Ο i—( rH rH rH C\J O CVJ ΓΌ K ·* k k «<. k
OOOO OOOOO OOOOO
V v
IeTaiaecppjq PTSTAjT^eBau-uiejo
CM
A rH CD
rH O A
CM CA Ο Μ- · ΟΙ I A · A O A
O CO A O CM .1¾ rH
h) rH CD I .¾ I O CO
O O 0 ro PM PM CD cd ^ A
ι-a i—t M- 3 -Η α; ro ro m o cm
W A Μ Ή Ό CO CD CD CD O O C I
Ml I P ·Η CM 4" · rl CD £ p ro o pm
S P< P, 2 -P C O -H H c W
0 ·Η -rl -H o CO ho ho CD CD
Ή Ή Ή rl μ fH Pi 0 O 3 p O rl ·Η
MrHrHXJO) CD CD ^ i—I Ph PcM-rtrH
οοορ,-ρ q q <d υ cd cd cd a m υ υ o Pj a * * q cd ca o m £>
-P CD CD CD (¾ p p bQ CO
CD CD CD r—I rH CD CD CO ro CO P P
•H ·ιΗ H CD CO «H<H®P>CD0CD0O-H
Xl^^lMrH MOC-Ha SS
O O OrHrHrHCD COM CD OO CO
•H -H H CD Dt? H M CD ,Ο 0 Ή O -rl Cfl ro P fn fn a aoOMM-H o o-rio-p p q
CD CD CD O OM CD CD.UI p Ό ,C TD CD <D CD
Λ3 xl ^ □ 0 bObD,ocDqoqp-pp υ o o i—i i—i · -h -h cd-p cd q cd p o o tn ω ro ro a> o 3d ,d m a ro ro tn o ρ p
W W M CO (0¾ CO CO S3 pq ρρ M Γη CO Ph PM
26 7021 6
Taulukossa I esitetyistä tuloksista voidaan nähdä seuraavaa: 1) Keksinnön mukaisilla yhdisteillä 1 ja 2 on erittäin vahva antibakteerinen aktiviteetti gram-positiivisia ja gram-nega-tiivisia bakteereja, myös Pseudomonas aeruginosa-kantoja vastaan.
2) Keksinnön mukaisilla yhdisteillä 1 ja 2 on huomattavasti parempi in vitro antibakteerinen aktiviteetti gram-negatiivis-ta bakteereja vastaan, myös Pseudomonas aeruginosa-kantoja vastaan, kuin yhdiste A:11a (6-substituoimaton 1,8-naftyridiinijohdannainen) , yhdiste B:llä (6-kloori-l,8-naftyridiinijohdannainen) tai yhdisteillä D ja E, jotka ovat kaupallisesti saatavissa olevia antibakteerisia aineita.
Esimerkki B
(in vivo terapeuttinen teho)
Yhdisteet 1, 2 ja C liuotettiin kukin erikseen de-ionoituun veteen tai suspendoitiin 0,2-%:iseen CMC-vesiliuokseen. Jokaista näistä liuoksista annettiin oraalisesti hiirille, joihin oli tartutettu alla kuvatuissa olosuhteissa eri koeorganismeja. Keskimääräiset tehokkaat annokset (ED^q) on esitetty taulukossa II.
Koe-olosuhteet:_
Hiiret: uroshiiriä (ddY), jotka painoivat noin 20 g
Infektio: 1) Staphylococcus aureus no. 50774: suonensisäinen infektio g noin 5 x 10 solulla/hiiri; solut oli suspendoitu suolaliuokseen.
2) Streptococcus pyogenes 65-A: intraperitoneaalinen infektio noin 3 x lo"^ solulla/hiiri; solut oli suspendoitu barin-sydän-infuusioliemeen.
3) Escherichia coli P-5101: intraperitoneaalinen infek- g tio noin 9 x 10 solulla/hiiri; solut oli suspendoitu trypto-soija-liemeen, joka sisälsi 4 % mukiinia.
4) Pseudomonas aeruginosa no. 12: intraperitoneaalinen 3 infektio noin 5 x 10 solulla/hiiri; solut oli suspendoitu trypto-soi jaliemeen, joka sisälsi 4 % mukiinia.
Lääkitys:
Kahdesti, noin 5 minuuttia ja noin 6 tuntia infektoinnin jälkeen.
Tarkkailuaika:
Staphylococcus aureus no. 50774 14 vrk 7021 6 27
Streptococcus pyogenes 65-A )
Escherichia coli P-5101 j 7 vrk.
Pseudomonas aeruginosa no. 12 )
Taulukko II
In vivo teho hiirien systeemisissä infektioissa
Yhdiste Bakteeri Staphylo- Strepto- Escherichia Pseudancnas coccus coccus coli aeruginosa aureus pyogenes P-5101 no. 12 _no. 50774 65-A _
Antotapa po po po po 1 3,0 21,0 1,7 3,7 2 4,8 42,0 1,4 6,5 C -- >50 >100
Huom.: Taulukossa olevat luvut ilmoittavat ED^Q-arvon (mg/kg) ED^Q-arvot laskettiin Behrens-Kaerber-menetelmällä (Arch. Exp. Path.Pharm., 162, 480 (1931)). po: oraalinen lääkeanto.
Taulukosta II voidaan vetää seuraavat johtopäätökset: 1) Keksinnön mukaisilla yhdisteillä 1 ja 2 on voimakas terapeuttinen vaikutus gram-positiivisilla ja gram-negatiivi-silla bakteereilla aiheutettuihin systeemisiin infektioihin.
2) Keksinnön mukaisilla yhdisteillä 1 ja 2 on parempi terapeuttinen vaikutus gram-negatiivisten bakteerien, kuten Pseudomonas aeruginosan, aiheuttamaan systeemiseen infektioon kuin yhdiste C:llä (6-fluori-l,8-naftyridiinijohdannainen).
Esimerkki C (Akuutti myrkyllisyys)
Keksinnön mukaista yhdistettä 1 ja 2 sisältäviä liuoksia annettiin erilaisina väkevyyksinä oraalisesti uroshiirille (ddY) annoksina 0,1 ml/10 g kehon painoa. Kuolleiden hiirien lukumäärä laskettiin 7 vrk:n kuluttua, ja keskimääräinen kuolettava annos (LD^q, mg/kg) laskettiin Behrens-Kaerber-menetelmällä. Tulokset nähdään taulukossa III.
Taulukko III
Akuutti oraalinen myrkyllisyys hiirillä Yhdiste LD^n (mtf/kg) 1 > 2 000 2 >2 000 28 7 0 2 1 6
Taulukon III tuloksista nähdään, että yhdisteillä 1 ja 2 on alhainen oraalinen myrkyllisyys.
Il
Claims (1)
- 7021 6 29 Patenttivaatimus Menetelmä uusien kaavan I mukaisten antibakteriaali-sina aineina käyttökelpoisten l-etyyli-6-fluori-7-(3-substituoi-tu-l-pyrrolidinyyli)-1,8-naftyridiini-3-karboksyylihappojohdannaisten tai niiden ei-toksisten farmaseuttisesti hyväksyttävien suolojen valmistamiseksi, 0 \ ιίTill (i> -7 C2H5 jossa kaavassa R on vety, metyyli, etyyli tai propyyli, tunnettu siitä, että A) yhdiste, jolla on kaava (a) 0 | i I (a) C2H5 jossa Y on halogeeni, alempi-alkoksi, alempi-alkyylitio, alempi-alkyylisulfinyyli, alempi-alkyylisulfonyyli, alempi-alkyylisulfonyylioksi tai aryylisulfonyylioksi, ja on vety tai alempialkyyli, saatetaan reagoimaan yhdisteen kanssa, jolla on kaava (b) R\ N \ x N—v R_ \ NH (b) _/ jossa R2 on vety tai aminoryhmän suojaryhmä, ja R merkitsee samaa kuin edellä, B) hajoitetaan yhdiste, jolla on kaava (c) 30 o 70216 FL· V-\ I i I (C) __/ C2H5 0 jossa A on fluoripitoinen anioni, ja R^ ja R2 merkitsevät samaa kuin edellä, ja/tai C) yhdiste, jolla on kaava (e) ja joka voidaan saada esim. menetelmän (A) tai (B) mukaisesti, O R\ r /^\^-'COOR1 N Tr 1 / N-\ il (e) _/ C2H5 jossa R, R^ ja R2 merkitsevät samaa kuin edellä, sillä ehdolla että R^ ja R2 eivät ole samanaikaisesti vetyatomeja, hydrolysoidaan vahvalla hapolla tai emäksellä ryhmän R^ poistamiseksi sen ollessa alempi alkyyli, ja/tai kaavan (e) mukainen yhdiste hydrolysoidaan vahvalla hapolla tai emäksellä ryhmän R2 poistamiseksi sen ollessa aminoryhmän suojaryhmä, tai yhdiste (e) hydrataan katalyyttisesti ryhmän R2 poistamiseksi sen ollessa aminoryhmän suojaryhmä, ja näin saadut kaavan I mukaiset yhdisteet muutetaan mahdollisesti ei-toksisiksi farmaseuttisesti hyväksyttäviksi suoloiksi. 7021 6 31 Förfarande för framställning av nya l-etyl-6-fluor-7-(3-substituerad-l-pyrrolidinyl)-1,8-naftyridin-3-karboxyl-syraderivat med formeln I användbara sora antibakteriella medel eller icke-toxiska farmaceutiskt godtagbara salter därav, O F li >COOH RNHs. 16 || 43 l! \ 4 Lo W ' N^ __/ C2H5 i vilken formel R är väte, metyl, etyl eller propyl, k ä n -netecknat därav, att man A) omsätter en förening med formeln (a) i li Il (a) C2H5 väri Y är halogen, lägre alkoxi, lägre alkyltio, lägre alkyl-sulfinyl, lägre alkylsulfonyl, lägre alkylsulfonyloxi eller arylsulfonyloxi, och R^ är väte eller lägre alkyl, med en förening med formeln (b) R \ _ R \ NH <b> ____/ väri R2 är väte eller en skyddsgrupp för aminogruppen, och R har samma betydelse som ovan, B) sönderdelar en förening med formeln (c)
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
JP12622379A JPS5649382A (en) | 1979-09-28 | 1979-09-28 | 6-fluoro-7-cyclic amino-1,8-naphthylidine derivative and its salt |
JP12622379 | 1979-09-28 |
Publications (3)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
FI803042A FI803042A (fi) | 1981-03-29 |
FI70216B FI70216B (fi) | 1986-02-28 |
FI70216C true FI70216C (fi) | 1986-09-15 |
Family
ID=14929790
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
FI803042A FI70216C (fi) | 1979-09-28 | 1980-09-26 | Foerfarande foer framstaellning av nya 1-etyl-6-fluor-7-(3-substituerad-1-pyrrolidinyl)-1,8-naftyridin-3-karboxylsyraderivat anvaendbara som antibakteriella medel |
Country Status (18)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US4341784A (fi) |
EP (1) | EP0027752B1 (fi) |
JP (1) | JPS5649382A (fi) |
AR (1) | AR226320A1 (fi) |
AU (1) | AU534288B2 (fi) |
CA (1) | CA1147731A (fi) |
CS (1) | CS215139B2 (fi) |
DD (1) | DD155990A5 (fi) |
DE (1) | DE3065949D1 (fi) |
DK (1) | DK155048C (fi) |
ES (1) | ES8107217A1 (fi) |
FI (1) | FI70216C (fi) |
HU (1) | HU183218B (fi) |
PH (1) | PH15907A (fi) |
PL (1) | PL127762B1 (fi) |
SU (1) | SU1060112A3 (fi) |
YU (1) | YU42983B (fi) |
ZA (1) | ZA806007B (fi) |
Families Citing this family (39)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US4382937A (en) * | 1981-02-27 | 1983-05-10 | Dainippon Pharmaceutical Co., Ltd. | Naphthyridine derivatives and their use as anti-bacterials |
JPS57146775A (en) * | 1981-03-06 | 1982-09-10 | Dainippon Pharmaceut Co Ltd | 1,8-naphthyridine derivative and its salt |
JPS5925391A (ja) * | 1982-07-30 | 1984-02-09 | Dainippon Pharmaceut Co Ltd | ピリジルナフチリジン誘導体およびその塩 |
US5281612A (en) * | 1982-09-09 | 1994-01-25 | Warner-Lambert Company | Naphthyridine antibacterial agents |
US4665079A (en) * | 1984-02-17 | 1987-05-12 | Warner-Lambert Company | Antibacterial agents |
US4777175A (en) * | 1982-09-09 | 1988-10-11 | Warner-Lambert Company | Antibacterial agents |
IE55898B1 (en) * | 1982-09-09 | 1991-02-14 | Warner Lambert Co | Antibacterial agents |
FR2559484B2 (fr) * | 1983-07-06 | 1986-09-26 | Provesan Sa | Nouveau derive 7-(pyrrol-1-yl) de l'acide 1-ethyl-1,4-dihydro-4-oxo-(1,8-naphtyridin)-3-carboxylique, sa preparation et son application en tant que medicament |
JPS60260577A (ja) * | 1984-06-06 | 1985-12-23 | Dainippon Pharmaceut Co Ltd | 1,8−ナフチリジン誘導体 |
CS274601B2 (en) | 1983-07-27 | 1991-09-15 | Dainippon Pharmaceutical Co | Method of 1,8-naphthyridine derivative production |
JPS60112790A (ja) * | 1983-11-21 | 1985-06-19 | Dainippon Pharmaceut Co Ltd | ピリジルナフチリジン誘導体 |
NZ210847A (en) * | 1984-01-26 | 1988-02-29 | Abbott Lab | Naphthyridine and pyridopyrimidine derivatives and pharmaceutical compositions |
DE3409922A1 (de) * | 1984-03-17 | 1985-09-26 | Bayer Ag, 5090 Leverkusen | 1,7-diamino-1,4-dihydro-4-oxo-3-(aza)chinolincarbonsaeuren, verfahren zu ihrer herstellung sowie ihre verwendung bei der bekaempfung bakterieller erkrankungen |
US4571396A (en) * | 1984-04-16 | 1986-02-18 | Warner-Lambert Company | Antibacterial agents |
US4604401A (en) * | 1984-07-20 | 1986-08-05 | Warner-Lambert Company | Antibacterial agents III |
DE3508816A1 (de) * | 1985-01-10 | 1986-07-10 | Bayer Ag, 5090 Leverkusen | 6,7-disubstituierte 1-cyclopropyl-1,4-dihydro-4-oxo-1,8-naphtyridin-3-carbonsaeuren |
US4851535A (en) * | 1985-01-23 | 1989-07-25 | Toyama Chemical Co., Ltd. | Nicotinic acid derivatives |
DE3525108A1 (de) * | 1985-06-07 | 1986-12-11 | Bayer Ag, 5090 Leverkusen | Antibakteriell wirksame chinoloncarbonsaeureester |
US4692454A (en) * | 1986-02-03 | 1987-09-08 | Warner-Lambert Company | Opthalmic use of quinolone antibiotics |
ZA877471B (en) * | 1986-10-08 | 1988-04-05 | Bristol-Myers Company | 1-tertiary-alkyl-substituted naphthyridine-and quinoline-carboxylic acid antibacterial agents |
US4954507A (en) * | 1986-10-08 | 1990-09-04 | Bristol-Myers Company | 1-tertiary-alkyl-substituted naphthyridine carboxylic acid antibacterial agents |
US4923879A (en) * | 1987-07-31 | 1990-05-08 | Warner-Lambert Company | 1,8-Naphthyridines and their use as antibacterial agents |
US4962108A (en) * | 1987-07-31 | 1990-10-09 | Warner-Lambert Company | Antibacterial quinoline compounds |
US4920120A (en) * | 1988-01-25 | 1990-04-24 | Warner-Lambert Company | Antibacterial agents |
US5585491A (en) * | 1988-01-25 | 1996-12-17 | Otsuka Pharmaceutical Co., Ltd. | Antibacterial agents |
KR910003630B1 (ko) * | 1988-06-17 | 1991-06-07 | 한국과학기술원 | 벤조일 아세틱 에스테르 유도체 및 그 제조방법 |
US5151267A (en) * | 1988-07-15 | 1992-09-29 | University Of Saskatchewan | Bovine herpesvirus type 1 polypeptides and vaccines |
US5585264A (en) * | 1988-07-15 | 1996-12-17 | University Of Saskatchewan | Nucleotide sequences encoding recombinant bovine herpesvirus type-1 GI, GIII and GIV polypeptides |
IE76284B1 (en) * | 1988-09-22 | 1997-10-08 | Abbott Lab | Amino acid quinoline and naphthyridine derivatives |
US5262417A (en) * | 1988-12-06 | 1993-11-16 | The Upjohn Company | Antibacterial quinolone compounds |
US5527910A (en) * | 1992-12-30 | 1996-06-18 | Cheil Foods & Chemicals, Inc. | Pyridone carboxylic acid compounds and their uses for treating infectious diseases caused by bacteria |
JPH08213881A (ja) * | 1995-02-02 | 1996-08-20 | Fujitsu Ltd | 周波数制御回路 |
US5994365A (en) * | 1997-02-25 | 1999-11-30 | Diazans Limited | Substituted diazaanthracene compounds having pharmaceutical utility |
US6387928B1 (en) * | 1997-09-15 | 2002-05-14 | The Procter & Gamble Co. | Antimicrobial quinolones, their compositions and uses |
EP1015445B1 (en) | 1997-09-15 | 2009-02-25 | The Procter & Gamble Company | Antimicrobial quinolones, their compositions and uses |
KR101030202B1 (ko) * | 2006-03-28 | 2011-04-22 | 워너 칠콧 컴퍼니 엘엘씨 | 퀴놀론 중간체의 제조를 위한 수소화물 환원 방법 |
SMP200800058B (it) * | 2006-03-28 | 2009-09-07 | Procter & Gamble | Sali e polimorfi malati di un acido (3s, 5s) -7- [3-ammino-5-metilpiperidinil]-1-ciclopropil-1,4-diidro-8-metossi-4-osso-3-chinolincarbossilico |
US7456279B2 (en) * | 2006-03-28 | 2008-11-25 | The Procter & Gamble Company | Coupling process for preparing quinolone intermediates |
AR096135A1 (es) | 2013-05-02 | 2015-12-09 | Actelion Pharmaceuticals Ltd | Derivados de la quinolona |
Family Cites Families (12)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US3149104A (en) * | 1961-01-03 | 1964-09-15 | Sterling Drug Inc | 4-hydroxy-7-styryl-1, 8-naphthyridine-3-carboxylic acids and esters |
US3673193A (en) * | 1970-05-11 | 1972-06-27 | Sterling Drug Inc | 4-oxo-1,8-naphthyridine-3-carboxylates and derivatives thereof |
US3786043A (en) * | 1972-06-19 | 1974-01-15 | Sterling Drug Inc | 7-methyl-4-chloro (or -4-lower-alkoxy)-1,8-naphthyridine-3-carboxylates |
JPS5637232B2 (fi) * | 1973-04-17 | 1981-08-29 | ||
US4024255A (en) * | 1973-04-05 | 1977-05-17 | Allen & Hanburys Limited | Tetrazole containing naphthyridine-3-carboxamides |
JPS587626B2 (ja) * | 1974-02-13 | 1983-02-10 | 大日本製薬株式会社 | ナフチリジン オヨビ キノリンユウドウタイノセイホウ |
HU173573B (hu) * | 1975-02-18 | 1979-06-28 | Chinoin Gyogyszer Es Vegyeszet | Sposob poluchenija novykh proizvodnykh 1,8-naftridina |
DE2607012A1 (de) * | 1976-02-18 | 1977-08-25 | Schering Ag | Neue 1,5-naphthyridincarbonsaeurederivate und verfahren zu ihrer herstellung |
IL51092A0 (en) * | 1976-12-10 | 1977-02-28 | Abic Ltd | Naphthyridine derivatives and their preparation |
JPS543095A (en) * | 1977-06-09 | 1979-01-11 | Daito Koeki | Preparation of 1*88naphthyridine derivative |
SE444566B (sv) * | 1977-09-20 | 1986-04-21 | Bellon Labor Sa Roger | 7-dialkylamin-6-halogen-4-oxo-1,4-dihydrokinolin-3-karboxylsyra, forfarande for framstellning derav och farmaceutiskt preparat derav |
AR223983A1 (es) * | 1978-08-25 | 1981-10-15 | Dainippon Pharmaceutical Co | Un procedimiento para-preparar derivados de acido 6-halogeno-4-oxo-7-(1-piperazinil)-1,8-naftiridin-3-carboxilico |
-
1979
- 1979-09-28 JP JP12622379A patent/JPS5649382A/ja active Granted
-
1980
- 1980-09-15 US US06/187,081 patent/US4341784A/en not_active Expired - Lifetime
- 1980-09-16 YU YU2364/80A patent/YU42983B/xx unknown
- 1980-09-18 CS CS806311A patent/CS215139B2/cs unknown
- 1980-09-18 AR AR282579A patent/AR226320A1/es active
- 1980-09-19 AU AU62570/80A patent/AU534288B2/en not_active Ceased
- 1980-09-25 PH PH24631A patent/PH15907A/en unknown
- 1980-09-26 DE DE8080401369T patent/DE3065949D1/de not_active Expired
- 1980-09-26 DK DK408580A patent/DK155048C/da not_active IP Right Cessation
- 1980-09-26 HU HU802356A patent/HU183218B/hu not_active IP Right Cessation
- 1980-09-26 CA CA000361099A patent/CA1147731A/en not_active Expired
- 1980-09-26 DD DD80224152A patent/DD155990A5/de not_active IP Right Cessation
- 1980-09-26 ES ES495376A patent/ES8107217A1/es not_active Expired
- 1980-09-26 EP EP80401369A patent/EP0027752B1/en not_active Expired
- 1980-09-26 SU SU802986385A patent/SU1060112A3/ru active
- 1980-09-26 FI FI803042A patent/FI70216C/fi not_active IP Right Cessation
- 1980-09-27 PL PL1980226951A patent/PL127762B1/pl unknown
- 1980-09-29 ZA ZA00806007A patent/ZA806007B/xx unknown
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
ZA806007B (en) | 1981-10-28 |
DD155990A5 (de) | 1982-07-21 |
PL127762B1 (en) | 1983-11-30 |
PH15907A (en) | 1983-04-15 |
SU1060112A3 (ru) | 1983-12-07 |
FI70216B (fi) | 1986-02-28 |
CA1147731A (en) | 1983-06-07 |
AR226320A1 (es) | 1982-06-30 |
HU183218B (en) | 1984-04-28 |
CS215139B2 (en) | 1982-07-30 |
YU236480A (en) | 1983-02-28 |
DK155048C (da) | 1989-06-26 |
EP0027752A1 (en) | 1981-04-29 |
DK408580A (da) | 1981-03-29 |
JPS6113717B2 (fi) | 1986-04-15 |
DE3065949D1 (en) | 1984-01-26 |
AU534288B2 (en) | 1984-01-19 |
PL226951A1 (fi) | 1981-10-16 |
JPS5649382A (en) | 1981-05-02 |
DK155048B (da) | 1989-01-30 |
ES495376A0 (es) | 1981-10-01 |
ES8107217A1 (es) | 1981-10-01 |
YU42983B (en) | 1989-02-28 |
EP0027752B1 (en) | 1983-12-21 |
FI803042A (fi) | 1981-03-29 |
AU6257080A (en) | 1981-04-09 |
US4341784A (en) | 1982-07-27 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
FI70216C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av nya 1-etyl-6-fluor-7-(3-substituerad-1-pyrrolidinyl)-1,8-naftyridin-3-karboxylsyraderivat anvaendbara som antibakteriella medel | |
FI66379C (fi) | Analogifoerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara 6-halogen-1,4-dihydro-4-oxo-7-(1-piperazinyl)-1-substituerade 1,8-naftyridin-3-karboxylsyror och salter daerav | |
US4017622A (en) | Piperazine derivatives | |
EP0132845A2 (en) | Novel 1,8-Naphthyridine derivatives, and process for preparation thereof | |
GB2086905A (en) | Benzoheterocyclic compounds and process for preparing same | |
HU198198B (en) | Process for production of new derivatives of quinoline and medical preparatives containing them as active substance | |
HU200452B (en) | Process for production of derivatives of quinoline and medical compositions containing them as active substance | |
IE63492B1 (en) | A Spiro Compound | |
JPH01294680A (ja) | キノリンカルボン酸誘導体 | |
EP0470578B1 (en) | Novel tricyclic compound or salts thereof, method for producing the same and antimicrobial agent containing the same | |
US3962443A (en) | Antibacterial pharmaceutical compositions and processes for preparation thereof | |
SE445917B (sv) | Benso(ij)kinolizin-2-karboxylsyraderivat, framstellning derav och terapeutisk komposition | |
IE872444L (en) | Pyrido-benzoxadiazine derivatives | |
SU1029829A3 (ru) | Способ получени производных 1,8-нафтиридина или их фармацевтически пригодных солей | |
KR830000325B1 (ko) | 나프티리딘 유도체의 제조방법 | |
KR830000336B1 (ko) | 나프티리딘 유도체의 제조방법 | |
US4497816A (en) | 7-(4-Pyridyl)-1,8-naphthyridine derivatives and their antibacterial compositions | |
US4317820A (en) | β-Lactam series compound and antibacterial pharmaceutical composition containing the same | |
WO2002018344A1 (fr) | Nouveaux derives esteriques ou amidiques | |
KR830000337B1 (ko) | 나프티리딘 유도체의 제조방법 | |
US7902227B2 (en) | C-7 isoxazolinyl quinolone / naphthyridine derivatives useful as antibacterial agents | |
KR830000335B1 (ko) | 나프티리딘 유도체의 제조방법 | |
FI66612C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av nya saosom antimicrobica anaendbara piperazinylbensoheterocykliska foereningar | |
CS235545B2 (cs) | Způsob přípravy derivátů 1-ethyl nebo vinyl-6-halogen-1,4-dihydro-4- oxo-7-/1 -piperazinyl/-!,8-nafthyridinu | |
CS277409B6 (cs) | Nové deriváty chinolinu, jejich estery a soli |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
MM | Patent lapsed | ||
MM | Patent lapsed |
Owner name: DAINIPPON PHARMACEUTICAL CO.,_LTD. |