DK160306B - Analogifremgangsmaade til fremstilling af piperazinylbenzoheterocycliske forbindelser eller farmaceutisk acceptable salte deraf - Google Patents

Description

. j

DK 160306 B

Opfindelsen angår en analogifremgangsmåde til fremstilling af hidtil ukendte piperazinylbenzoheterocyc-

liske forbindelser med formlen I (se kravet), hvori R

2 betegner hydrogen eller C1 .-alkyl; R betegner hydrogen; 3 ~4 5 R betegner hydrogen, C^_^-alkyl, _^-alkanoyl, C^_^-al-kansulfonyl, phenylalkyl, benzoyl, p-toluensulfonyl eller en gruppe med formlen

OH

.N I .CO— 10 /s

OCT

4 R betegner hydrogen eller halogen; n betegner 0 eller 1; 1 2 15 og R og R kan, når n er 0, sammen med de carbonatomer, til hvilke de er knyttet, danne en cyclohexanring; eller farmaceutisk acceptable salte deraf, hvilke forbindelser er anvendelige som antimikrobielle midler.

Analogifremgangsmåden ifølge opfindelsen er ejen- 20 dommelig ved det i krav 1's kendetegnende del anførte.

Det er kendt, at visse typer polyheterocycliske forbindelser har antimikrobiel virkning. F.eks. omhandler USA-patent 3.917.609 substituerede derivater af 1,2-dihydro-6-oxo-6H-pyrrolo[3,2,l-ij]quinolin, der er anven-25 delige som antimikrobielle midler eller som intermediære ved fremstilling af antimikrobielle midler.

Også USA-patenterne 3.896.131; 3.985.882; 3.969.463; 4.001.243 og 4.014.877 omhandler 6,7-dihydro-1-oxo-IH,5H-benzo[ij]quinolizinderivater med antimikro-30 biel virkning.

Imidlertid er de piperazinylbenzoheterocycliske forbindelser ifølge opfindelsen strukturelt forskellige fra disse quinolin-og quinolizinforbindelser.

Udtrykket "halogen" kan betegne chlor, brom, iod 35 og fluor.

Udtrykket lavere "alkyl" betegner en ligekædet eller forgrenet alkylgruppe med 1-4 carbonatomer, såsom methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, tertiær butyl

, DK 160306 B

2 eller lignende.

Udtrykket "alkanoyl med 1-4 carbonatomer" betegner en ligekædet eller forgrenet alkanoylgruppe med dette antal carbonatomer, såsom formyl, acetyl, propanoyl, bu-5 tanoyl, isobutanoyl eller lignende.

Udtrykket "alkansulfonyl med 1-4 carbonatomer'* betegner en ligekædet eller forgrenet alkansulfonylgruppe med dette antal carbonatomer, såsom methansulfonyl, ethansulfonyl, propansulfonyl, isopropansulfonyl, butan-10 sulfonyl, tertiær butansulfonyl eller lignende.

Udtrykket "phenylalkyl" betegner en phenylalkyl-gruppe bestående af en phenylgruppe og en ligekædet eller forgrenet alkylengruppe med 1-4 carbonatomer, såsom benzen, 2-phenylethyl, 3-phenylpropyl, 4-phenyl-15 butyl, 1-phenylethyl, l,l-dimethyl-2-phenylethyl eller lignende.

3 I formlen I, hvor R kan betegne gruppen med

formlen 0H

JK 1 CO— 20 x Yy •er denne gruppe tautomer, dvs. den kan være en enol-25 gruppe (A), nemlig en 4-hydroxy-l,5-naphthyridin-3-carbonylgruppe, og en ketogruppe (B), nemlig en 4-oxo- 1,4-dihydro-l,5-naphthyridin-3-carbonylgruppe. Opfindelsen omfatter både enol- og keto-formen.

Forbindelserne ifølge opfindelsen er særligt ak-30 tive mod bakterier tilhørende arterne Streptpcoccus, Pseudoonas og Enterobacter osv., og har ofte antibakte-riel virkning på de bakterier, som er resistente mod streptomycin, ampicillin og/eller tetracyclin.

Udtrykket "lavere- alkansulfonyloxy" -betegner en 35 ligekædet eller forgrenet alkansulfonyloxygruppe med 1-4 carbonatomer, såsom methansulfonyloxy, ethansulfo— nyloxy, propansulfonyloxy, isopropansulfonyloxy, butan-sulfonyloxy, tert-butansulfonyloxy og lignende.

DK 160306 B

3

Udtrykket " arylsulfonyloxy" omfatter benzensul-;fonyloxy, naphthalensulfonyloxy og lignende. Arylringen i arylsulfonyloxygruppen kan være substitueret med en eller flere af følgende substituenter: halogen, lavere 5 alkyl, hydroxy, nitro og lignende.

Mere specielt kan omsætningen af forbindelsen med formlen II med forbindelsen med formlen III ved fremgangsmåde a) udføres i et indifferent opløsningsmiddel under tryk, dvs. ved et tryk på fra ca. 1 til ca. 20 10 atmosfærer, fortrinsvis fra 1 til 10 atmosfærer, ved en temperatur på mellem ca. 100°C og ca. 250°C, fortrinsvis mellem 140 og 200°C, i fra ca. 5 til ca. 20 timer.

Ved den ovennævnte reaktion er forholdet mellem 15 mængden af forbindelsen med formlen III og mængden af forbindelsen med formlen II ikke særlig afgørende, og kan variere meget. Sædvanligvis kan omsætningen udføres ved anvendelse af mindst en ækvimolær mængde, fortrinsvis 1 til 5 mol, af forbindelsen med formlen III pr.

20 mol af forbindelsen med formlen II.

Eksempler på egnede indifferente opløsningsmidler er vand, lavere alkoholer, såsom methanol, ethanol, isopropanol osv., aromatiske carbonhydrider, såsom benzen, toluen, xylen osv., ethere, såsom tetrahydrofurån, 25 dioxan, diglym (diethylenglycol-dimethylether) osv., dimethylsulfoxid, dimethylformamid, hexamethylphosphor-triamid og lignende idet dimethylsulfoxid, dimethylform-amid og hexamethylphosphortriamid foretrækkes.

Reaktionen kan udføres i nærværelse af mindst 30 en ækvimolær mængde af et deoxideringsmiddel, fortrinsvis 1 til 2 mol deoxideringsmiddel pr. mol forbindelse med formlen II.

Eksempler på egnede deoxideringsmidler er alkalierne talhydroxider , såsom natriumhydroxid, kaliumhydroxid 35 osv., uorganiske carbonater, såsom natriumcarbonat, ka-liumcarbonat, kaliumhydrogencarbonat, natriumhydrogen-carbonat osv., tertiære aminer, såsom pyridin, quino-lin, triethylamin osv.

DK 160306 B

4

Nogle af de benzoheterocycliske forbindelser med formlen II, som kan anvendes som udgangsmaterialer til fremstilling af forbindelserne ifølge opfindelsen med formlen I, er kendte forbindelser som beskrevet i 5 USA-patenterne 3.917.609, 3.896.131, 3.985.882, 3.969.463, 4.001.243 og 4.014.877, medens andre er hidtil ukendte og kan fremstilles ved reaktionsskema 1 nedenfor. Forbindelserne med formlen III, et andet udgangsmateriale for forbindelserne ifølge opfindelse med 10 formlen I, er kendte og handelsmæssigt tilgængelige.

Reaktionsskema 1 R5 R2 ? R5 R2

,s ιΥΓ2^ *6οαΚ^7^ r^iV

R H R CH=C(COOR7)2 (IV) (V) (VI)

20 R4 O _ 4 O

>vV” >VVæH

ringslutning y I J I hydrolyse^ J j 25 R^^^jL-R1 R2‘^Liai2)n^R1 (VII) (II) 30 I formlerne II, IV, V, VI og VII har R1, R2, R4, 5 .67 R og n den ovenfor angivne betydning, og R og R , som kan være ens eller forskellige, betegner hver især lavere alkyl.

I reaktionsskema 1 ovenfor er de af forbindelser-35 5 5

DK 160306 B

ne med f oml en IV, hvori R betegner et halogenatom, kendte forbindelser som beskrevet i de ovennævnte USA-patenter, Bayer; Annalen 278 105 (1894), Schmidt and Sitward; Berichte, 45, 1979 (1912) osv, eller de kan 5 nemt fremstilles ved kendte fremgangsmåder beskrevet deri; medens de forbindelser med fomlen IV, hvori R8 betegner lavere alkansulfonyloxy eller arylsulfonyloxy, er hidtil ukendte forbindelser, som nemt kan fremstilles ved fremgangsmåden vist i reaktionsskame 2 neden-10 for. Forbindelserne med fomlen V, et andet udgangsmateriale, er kendte og handelsmæssigt tilgængelige forbindelser.

Endvidere kan de forbindelser med f oml en IV, hvori R betegner et halogenatom, også nemt fremstilles 15 ved fremgangsmåden som er vist i reaktionsskema 2 nedenfor.

Reaktionsskema 2 æ Λν

R H R4 R

(VIII) l (IX) r8x \r8x 25 \ (X) \ (X) 5 2 V o X R R OR° 30 fVV ίίΛη

R^ H R H R H

(XI (IV) (XII) 12 4 5 35 I formlerne ovenfor har R , R , R , R og n den g tidligere angivne betydning, og R betegner lavere al-kansulfonyl eller arylsulfonyl, og X betegner et halogenatom.

DK 160306 B

6

Udtrykket "lavere alkansulfonyl" betegner en ligekædet eller forgrenet alkansulfonylgruppe med 1-4 carbonatomer, såsom en methansulfonylgruppe, en ethan-sulfonylgruppe, en propansulfonylgruppe, en isopropan-5 sulfonylgruppe, en butansulfonylgruppe, en tert-butan-sulfonylgruppe og lignende.

Udtrykket "arylsulfonyl" betegner en benzensul-fonylgruppe, en naphthalensulfonylgruppe og lignende. Aryl-delen i arylsulfonylgruppen kan være substitueret 10 med en eller flere substituenter valgt blandt halogen, lavere alkyl, hydroxy, nitro og lignende. Mere specielt kan reaktionen i reaktionsskema 1 mellem forbindelsen med formlen IV og forbindelsen med formlen V udføres i fravær af opløsningsmidler eller i nærvær af opløsnings-15 midler, såsom methanol, ethanol, isopropanol, aceto-nitril, dimethylformamid, dimethylsulfoxid, hexamethyl-phosphortriamid og lignende, fortrinsvis i fravær af opløsningsmidler.

Forbindelsen med formlen V kan anvendes i over-20 skud i forhold til den ækvimolære mængde i forhold til forbindelsen med formlen IV, fortrinsvis i en ækvimolær mængde i fravær af opløsningsmidler og i en mængde på fra ca. 1,1 til 1,5 mol pr. mol forbindelse med formlen III i nærværelse af opløsningsmidler. Reaktionen kan 25 sædvanligvis udføres ved en temperatur på fra stuetemperatur (ca. 15-30°C) til ca. 150°C, fortrinsvis fra 100 til 130°C, i fra ca. 0,5 til ca. 6 timer, hvorved forbindelsen med formlen VI nemt opnås.

Den efterfølgende ringslutning af den således 30 opnåede forbindelse med formlen VI kan udføres ved sædvanlige ringslutnings-reaktioner, f.eks. ved opvarmning af forbindelsen med formlen VI eller ved ringslutning under anvendelse af et surt stof, såsom phos-phoroxychlorid, phosphorpentachlorid, phosphortrichlo-35 rid, thionylchlorid, koncentreret svovlsyre, polyphos-phorsyre og lignende. Når ringslutningen udføres ved opvarmning, foretrækkes det at opvarme forbindelsen med formlen VI i et opløsningsmiddel, såsom et carbon-

DK 160306 B

7 hydrid med højt kogepunkt eller en ether med højt kogepunkt, f.eks. tetralindiphenylether, diethylenglycol-dimethylether osv. ved en temperatur på fra ca. 100 til ca. 250°C, fortrinsvis fra 150 til 200°C i fra ca.

5 0,5 til ca. 6 timer. Når ringslutningen udføres ved anvendelse af et surt stof, kan det sure stof være tilstede i fra ca. ækvimolær mængde til i stort overskud, fortrinsvis et 10 til 20 molært overskud surt stof i forhold til mængden af forbindelsen med formlen VI ved 10 en temperatur på fra ca. 100 til ca. 150°C i fra ca.

0,5 til ca. 6 timer, hvorved de ønskede forbindelser med formlen VII nemt kan fremstilles.

Hydrolysen af forbindelsen med formlen VII til forbindelsen med formlen II i reaktionsskema 1 ovenfor 15 kan ske ved en sædvanlig hydrolyse-fremgangsmåde i nærværelse af en sædvanlig hydrolyse-katalysator, f.eks. en basisk forbindelse, såsom natriumhydroxid, kaliumhydroxid, bariumhydroxid og lignende, eller en uorganisk eller organisk syre, såsom svovlsyre, saltsyre, salpe-20 tersyre, eddikesyre, en aromatisk sulfonsyre og lignende. Hydrolysen kan udføres i et opløsningsmiddel, såsom vand, methanol, ethanol, isopropanol, acetone, methyl-ethylketon, dioxan, ethylenglycol, eddikesyre og lignende, ved en temperatur på fra stuetemperatur til ca.· 25 200°C, fortrinsvis fra 50 til 150°C, i fra ca. 0,5 til ca. 6 timer, hvorved forbindelsen med formlen II nemt opnås.

En passende mængde af forbindelsen med formlen X, som ifølge reaktionsskema 2 ovenfor omsættes med 30 forbindelsen med formlen XIII eller XI, er mindst ca. en ækvimolær mængde, fortrinsvis anvendes til reaktionen 1 til 2 mol af forbindelsen med formlen X pr. mol forbindelse med formlen VIII eller IX.

Reaktionen foregår sædvanligvis i et indifferent 35 opløsningsmiddel i tilstedeværelse af mindst ca. en ækvimolær mængde af et deoxideringsmiddel, fortrinsvis 1 til 2 mol deoxideringsmiddel pr. mol forbindelse med formlen VIII eller IX ved en temperatur på fra ca. 0

DK 160306 B

8 til ca. 100°C, fortrinsvis ved stuetemperatur, i fra ca. 0,5 til ca. 6 timer, hvorved der opnås en forbindelsen med formlen IV eller XII.

Eksempler på egnede deoxideringsmidler er alka-5 limetalhydroxider, såsom natriumhydroxid, kaliumhydroxid osv. , uorganiske carbonater, såsom natriumcarbonat, kaliumcarbonat, kaliumhydrogencarbonat, natriumhydro-gencarbonat osv., tertiære aminer, såsom pyridin, qiuno-lin, triethylamin osv.

10 Eksempler på egnede indifferente opløsningsmidler er lavere alkoholer, såsom methanol, ethanol, isopropa-nol osv., ethere, såsom dioxan, tetrahydrofuran, diglym osv., aromatiske carbonhydrider, såsom benzen, toluen osv., dimethylsulfoxid, dimethylformamid, hexamethyl-15 phosphortriamid, pyridin osv.

Reduktionen af forbindelserne med formlen XI eller XII ifølge reaktionsskema 2 ovenfor kan udføres katalytisk eller ved anvendelse af et sædvanligt hydrogeneringsmiddel, såsom en kombination af natriumborhy-20 drid eller lithiumaluminiumhydrid og en lavere fed syre, f.eks. eddikesyre, trifluoreddikesyre, propionsyre osv.

Egnede mængder af natriumborhydrid eller lithiumaluminiumhydrid og lavere fed syre er fra ca. en ækvi-molær mængde til et stort overskud, fortrinsvis 3 til 25 5 mol pr. mol af forbindelsen med formlen XI eller XII.

Reduktionen ved anvendelse af et hydrogeneringsmiddel kan hensigtsmæssigt foregå i et indifferent opløsningsmiddel, såsom en ether, f.eks. dioxan, tetrahydrofuran, diglym osv., et aromatisk carbonhydrid, 30 f.eks. benzen, toluen osv., en lavere fed syre, f.eks. trifluoreddikesyre, propionsyre osv., ved en temperatur på fra stuetemperatur til ca. 100°C, fortrinsvis fra 50 til 100°C, i fra ca. 1 til ca. 6 timer.

Forbindelserne ifølge opfindelsen med formlen I 35 kan også fremstilles ifølge reaktionsskema 2a nedenfor.

DK 160306 B

9

Reaktionsskema 2a R5 R2 C /COOR7

fT N<«2>» + R0CH=CWR

! R'4 H Rx (IV) (V)

V

A.

CH=C ^R xCOCH

x R' (VI') ringslutning

V

VyVC0\E

I i RI

R5 2^ (CH2} nA 1

R^ * n R

(VII1) /-\ 3

HN N-R

\w_/ ^ (III) 10

DK 160306 B

Reaktionsskema 2a -(.fortsat)

3 /—^ JL JL J

\_/ T I

2/ 2'n\ L

R R

(IM

V

R4 11 * .

\f\/'X^coq^Y(+) 3 -V i*

R-N XN

\_T I

L(CH_)L ί R2^ 2 ^R1 (I") hydrolyse R4 0

WA/COOB

Ti 3 /-\ / R -BT /11

S"-^ L(CH_)T

2' 2 i

R R

(i)

DK 160306 B

11 hvori R og R' betegner hydrogen eller lavere alkyl; Y betegner en aromatisk heterocyclisk ring indeholdende et tertiært nitrogenatom, gennem hvilket den er tilknyttet, eller en trialkylaminogruppe;"Z betegner en 1 2 3 4 5 6 7 5 anion; og R , R , R , R , R , R°, R og n har den ovenfor angivne betydning.

Reaktionen mellem forbindelsen med formlen XV og forbindelsen med formlen V ifølge reaktionsskema 2a ovenfor kan udføres på samme måde som den ovenfor 10 beskrevne reaktion mellem forbindelsen med formlen IV og forbindelsen med formlen V. Ringslutningen af forbindelsen med formlen VI1 kan udføres på samme måde som den ovenfor beskrevne ringslutning af forbindelsen med formlen VI. Reaktionen mellem forbindelsen med form-15 len VII* og forbindelsen med formlen III kan udføres på samme måde som reaktionen mellem forbindelsen med formlen II og forbindelsen med formlen III.

Fremstillingen af forbindelsen med formlen I udfra forbindelsen med formlen 1’ kan udføres ved omsæt-20 ning af forbindelsen med formlen I" med en aromatisk heterocyclisk forbindelse indeholdende et tertiært nitrogenatom eller med en trialkylamin eller en anion-afgivende forbindelse i et passende indifferent opløsningsmiddel til opnåelse af en forbindelse med formlen 25 I", hvilken forbindelse derefter hydrolyseres efter at være isoleret eller uden at blive isoleret.

Eksempler på egnede aromatiske heterocycliske forbindelser indeholdende et tertiært nitrogenatom er usubstitueret pyridin og alkylsubstituerede pyridin-30 forbindelser, såsom picoliner, lutidiner osv., quinolin og alkylsubstituerede quinolinér, såsom quinaldin, lepidin osv.

Eksempler på egnede trialkylaminer er trialkyl-aminer med 1-6 carbonatomer i hver alkyldél, såsom 35 trimethylamin, triethylamin, tripropylamin, triisopro-pylamin osv.

Eksempler på egnede anion-afgivende forbindelser er sådanne forbindelser, som kan afgive en halogenion.

DK 160306 B

12 såsom en iodion, en bromion, eri chlorion osv., f.veks. iod, brom, chlor, eller sådanne forbindelser,, som kan afgive en sulfation, en phosphation, en pérchloration osv., f.eks. svovlsyre, phosphorsyre, perchlorsyre osv.

5 Eksempler på egnede indif ferente opløsningsmid- ler, som kan anvendes ved reaktionen ovenfor, er lavere alkoholer, såsom methanol,, ethanol, isopropanol osv., aromatiske carbonhydrider, såsom benzen, toluen osv., ethere, såsom tetrahydrofuran, dioxan, diglym osv., 10 dimethylsulfoxid, dimethyl formamid, hexamethy Ipho sphor-triamid, pyridin osv.

Den aromatiske heterocycliske forbindelse inde— holdende et tertiært nitrogenatom, trialkyl'amineri og den anion-afgivende forbindelse kan anvendes i større 15 mængde end den ækvimolære mængde i forhold til forbindelserne med formlen I', fortrinsvis i en mængde på fra 1 til 2 mol pr. mol af forbindelsen med formlen I*. Reaktionen kan sædvanligvis: udføres ved fra stuetemperatur til ca. 120°C, fortrinsvis fra 50. .til 100°C, 20 i fra 30 minutter til 6 timer.

Hydrolysen af den således opnåede forbindelse med formlen I" kan udføres i et egnet opløsningsmiddel i fravær éller nærværelse af et surt hydrolyseringsmiddel eller et basisk hydrolyseringsmiddel, fortrinsvis 25 i nærværelse af et sådant middel.

Eksempler på egnede basiske hydrolyseringsmidler som kan anvendes ved den ovenfor omtalte hydrolyse, er alkalimetalhydroxider, såsom natriumhydroxid, kaliumhydroxid osv. , jordalkalimetalhydroxidér, såsom calcium-30 hydroxid osv., ammoniumhydroxid og carbonater af disse metaller og af ammonium.

Hydrolysen af forbindelsen med formlen X" kan også udføres i vandigt medium i nærværelse af. en tri-alkylamin, såsom en lavere trialkylamin, f.eks. tri-35 methylamin, triethylamin osv.

Eksempler på egnede opløsningsmidler er lavere alkoholer, såsom methanol, ethanol, isopropanol osv., aromatiske carbonhydrider, såsom benzen, toluen osv.,

DK 160306B

13 ethere, såsom tetrahydrofuran, dioxan, diglym osv., vand, pyridin, dimethylsulfoxid, dimethylformamid, he-xamethylphosphortriamid osv.

Hydrolysen kan sædvanligvis udføres ved fra ca. 20 til ca. 150°C, fortrinsvis fra 80 til 120°C, i fra 30 minutter til 6 timer. Hydrolysen kan fremmes ved tilsætning af en lavere alkohol.

Af forbindelserne ifølge opfindelsen med formlen 3 I kan de forbindelser, i hvilke R betegner lavere alkyl, lavere alkanoyl, benzoyl, lavere alkansulfonyl, p-toluensulfonyl, phenylalkyl eller en gruppe med formlen

OH

rr J

(forbindelserne med formlen Ib nedenfor) også fremstil- 3 les ved omsætning af forbindelser,! hvilke R betegner hydrogen (forbindelserne med formlen la nedenfor) med en forbindelse med formlen XIII i nærværelse af et de-oxideringsmiddel.

4 ° 4 {?

il OOCH * Il COOH

/—\ /CjC / 9/—^

HN SK -> R*N N V

Δ n R (XIII) R R

(la) (Ib)

DK 160306 B

14 12 4 I formlerne ovenfor har R,R,R,nogX den . . 9 tidligere angivne betydning, og R har samme betydning 3 som R bortset fra, at det ikke kan betegne hydrogen.

Forbindelserne ifølge opfindelsen med formelen I, 5 der fremstilles som beskrevet ovenfor, kan danne farmaceutisk acceptable salte med syrer, når forbindelsen med formelen I indeholder en basisk gruppe, og opfindelsen omfatter også sådanne farmaceutisk acceptable salte. De syrer, som kan anvendes til dannelsen af disse 10 farmaceutisk acceptable salte, kan være forskellige organiske eller uorganiske syrer, f.eks. saltsyre, svovlsyre, salpetersyre, hydrogenbromidsyre, phosphorsyre, eddikesyre, oxalsyre, malonsyre, ravsyre, maleinsyre, fumarsyre, æblesyre, mandelsyre, ethansulfonsyre, p-15 toluensulfonsyre og lignende.

De benzoheterocycliske forbindelser med formelen I kan omdannes til de tilsvarende carboxylater ved omsætning af carboxylsyrerne med farmaceutisk acceptable, basiske forbindelser. Eksempler på basiske forbindelser 20 er uorganiske, basiske forbindelser, såsom natriumhydroxid, kaliumhydroxid, calciumhydroxid, aluminiumhy-droxid, natriumbicarbonat og lignende, og organiske forbindelser, såsom morpholin, piperazin, pyridin, pipe-ridin, ethylamin, dimethylamin, triethylamin, anilin og 25 lignende.

Forbindelserne med formelen I og saltene deraf, opnået som beskrevet ovenfor, kan isoleres fra deres repspektive reaktionsblandinger og renses ved sædvanlige fremgangsmåder, f.eks. ved opløsningsmiddelekstraktion, 30 fortynding, udfældning, omkrystallisation, søjlechroma-tografi og lignende. Forbindelserne ifølge opfindelsen med formelen I og saltene deraf har i lave koncentrationer en udmærket antimikrobiel virkning på grampositive og gramnegative bakterier. De har specielt kraftig 35 antibakteriel virkning på Streptococcus, Pseudomonas, Enterobacter osv., mod hvilke sædvanlige syntetiske antibakterielle midler ikke er effektive eller kun er effektive i ringe grad.

DK 160306B

15

Endvidere har de kraftig antibakteriel virkning mod coliform bacilli, staphylococcer osv., som er hovedårsager til infektionssygdomme, og de er også virksomme mod Serratia, Klebsiella osv., som også bevirker 5 infektionssygdomme, som i den senere tid har tiltrukket stor opmærksomhed fra mange forskere inden for området, hvorfor de er klinisk meget anvendelige.

Som anført ovenfor er forbindelserne ifølge opfindelsen fordelagtige, ikke kun fordi de har et bredt 10 antimikrobielt spektrum og en kraftig virkning, men også fordi de ikke udviser svækkelse af antimikrobiel aktivitet, men tværtimod en tendens til forøgelse heraf i nærværelse af serum. Dette er overraskende for en fagmand, da det hidtil er blevet konstateret, at sæd-15 vanlige lægemidler med antimikrobiel aktivitet udviser nedsat aktivitet i nærværelse af serum. Dette indicerer klart, at forbindelserne ifølge opfindelsen kan udvise kraftig antimikrobiel virkning i blodet.

Den orale toksicitet af forbindelserne ifølge op-20 findelsen er særdeles lav sammenlignet med den effektive orale dosis deraf.

Forbindelserne ifølge opfindelsen har fremragende antimikrobiel virkning mod de bakterier, som er resistente eller har opnået resistens mod sædvanlige anti-25 biotika, såsom penicillin, cephalosporin, ampicillin, streptomycin, erythromycin, Kanamycin, nalidixinsyre osv.

Ved anvendelse af forbindelserne ifølge opfindelsen med formelen I og saltene deraf som terapeutiske 30 midler kan disse forbindelser oparbejdes til farmaceutiske præparater sammen med sædvanlige farmaceutisk acceptable bærestoffer Egnede bære stoffer er f.eks. fortyndingsmidler eller forstrækningsstoffer, såsom fyldstoffer, bindemidler, befugtningsmidler, desinte-35 grerende midler, overfladeaktive midler og smørende midler, som sædvanligvis anvendes til fremstilling af sådanne lægemidler afhængigt af typen af doseringsform.

16

DK 160306 B

Der kan vælges forskellige doseringsformer for de terapeutiske midler, afhængigt af formålet med behandlingen. Typiske doseringsformer, som kan anvendes, er tabletter, piller, pulvere, væskeformige præparater, 5 suspensioner, emulsioner, granulater, kapsler, suppositorier og injicerbare præparater (opløsninger, suspensioner osv.).

Mængden af forbindelsen med formelen I og farmaceutisk acceptable salte deraf ifølge opfindelsen som 10 aktiv bestanddel af et farmaceutisk præparat, der er egnet som antimikrobielt middel, er ikke særlig begrænset og kan variere inden for et bredt område. En passende terapeutisk virksom mængde af forbindelsen med formelen I og farmaceutisk acceptable salte deraf iføl-15 ge opfindelsen er sædvanligvis fra ca. 1 til ca. 70 vægt%, fortrinsvis 5 til 50 vægt%, baseret på hele præparatet .

Der er ingen specielle begrænsninger for anvendelsesmåden for det terapeutiske middel, og det terapeuti-20 ske middel kan indgives af veje, som er egnede for de specielle præparatformer. F.eks. indgives tabletter, piller, væskeformige præparater, suspensioner, emulsioner, granulater og kapsler oralt. De injicerbare præparater indgives intravenøst enten alene eller sam-25 men med sædvanlige hjælpemidler, såsom glucose og aminosyrer. Endvidere kan det terapeutiske middel om ønsket indgives alene intramuskulært, intracutant, subcutant eller intraperitonealt. Suppositorier indgives intra-rektalt, og salver påføres huden.

. 30 Dosis af det antimikrobielle middel vælges hen sigtsmæssigt afhængigt af formålet med anvendelsen, symptomerne osv. Sædvanligvis er en foretrukket dosis af forbindelsen ifølge opfindelsen fra ca. 10 mg til 5 g pr. kg legemsvægt pr. dag i 3 til 4 doser.

35 17

DK 160306 B

I. Antimikrobiel virkning.

1. Prøvemetode.

Den antimikrobielle virkning af de følgende prøveforbindelser på de forskellige prøveorganismer, der er 5 anført nedenfor, blev bestemt ved seriefortyndingsmetoden på agarplade (hjerteinfusionsagar fremstillet af Difco Co) (se CHEMOTERAPY 22, p. 1126-1128 (1974)) og de minimale hæmningskoncentrationer (MIC) (mcg/ml) er vist i tabel 1 nedenfor.

10 Der blev fremstillet en prøve af hver prøveorga nisme, således at antallet af organismer var 1 x 108 celler/ml (O.D. 660 ιημ = 0,07 til 0,16) og 1 x 106 celler/ml (som blev opnået ved fortynding af det ovennævnte præparat med 1 x 108 celler/ml).

15 1. Escherichia Coli NIHJ

2. Escherichia Coli NIHJ JC-2(IFO 12734) 3. Klebsiella pneumoniae 4. Klebsiella pneumoniae ST-101 5. Proteus rettgeri NIH 96 20 6. Proteus morganii IID Kono 7. Proteus vulgaris IID OX-19 8. Enterobacter aerogenes IFO 12979 9. Enterobacter cloacae 10. Yersinia enterocolitica 0-3 25 11. Yerisinia enterocolitica 0-5 12. Hafnia alvei IFO 3731 13. Pseudomonas aeruginosa E-2 14. Pseudomonas aeruginosa NCTC 10490 15. Pseudomonas aeruginosa ATCC 10145 30 16. Pseudomonas maltophilia IFO 12692 17. Pseudomonas putida IFO 13696 18. Salmonella typhi 0-901 (NCTC 8393) 19. Shigella Sonnei EW 33 20. Serattia marcescens IFO 12648 35 21. Bacillus subtilis PCI 219

22. Staphylococcus aureus FDA 209 P

23. Streptococcus pyogenes IID S-23 24. Streptococcus pyogenes IID Cook

DK 160306B

18

25. Streptococcus pneumoniae Type I

26. Streptococcus pneumoniae Type II

27. Streptococcus pneumoniae Type III

28. Corinebaterium diphteriae 5 3. Prøveforbindelse A: 8-(1-Piperazinyl)-5-methyl-6,7-dihydro-l- (ifølge op- oxo-lH,5H-benzo-[ij]quinolizin-2-carboxyl-findelsen) syre, hydrochlorid.

B 8-(1-Piperazinyl)-6,7-dihydro-l-oxo-lH,5H- 10 (ifølge op- benzo[ij]quinolizin-2-carboxylsyre, hydro-findelsen) chlorid.

C 9-(1-Piperazinyl)-2-methyl-6-oxo-l,2-dihy- (ifølge op- dro-6H-pyrrolo[3,2,l-ij]quinolin-5-carb-findelsen oxylsyre, hydrochlorid.

15 D l-(l-Piperazinyl)-7a,8,9,10,ll,lla-hexa- (ifølge op- hydro-4-oxo-4H-pyrido[3,2,1-jkjcarbazol-5-findelsen) carboxylsyre, hydrochlorid.

E 1-Ethyl-l,4-dihydro-7-methyl-4-oxo-l,8- (til sammen- naphthyriden-3-carboxylsyre (nalidixinsyre).

20 ligning) F 9-Fluor-5-methyl-6,7-dihydro-l-oxo-lH,5H- (til sammen- benzo[ij]quinolizin-2-carboxylsyre (flume-ligning) guin).

G Natrium-9-chlor-2-methyl-6-oxo-l,2-dihydro- 25 (til sammen- 6H-pyrrolo[3,2,l-ij]quinolin-5-carboxylat. ligning) H 6-{2-[8-(4-acetyl-l-piperazinyl)-6,7-dihy- (til sammen- dro-l-oxo-lH,5H-benzo[ij]quinolizin-2-ligning) carboxamido]-2-phenylacetamido}-3,3-dime-30 thyl-7-oxo-4-thia-l-azabicyclo[3,2,0]hep- tan-2-carboxylsyre.

I 6-{2-[8-(1-piperazinyl)-6,7-dihydro-l-oxo- (til sammen- lH,5H-benzo[ij]quinolizin-2-carboxamido]-ligning) 2-phenylacetamido}-3-3-dimethyl-7-oxo-4-35 thia-1-azabicyclo[3,2,0]heptan-2-carboxyl- syre. ^ 51 J 6-(2-[8-(4-methansulfonyl-l-piperazinyl)- (til sammen- 6,7-dihydro-l-oxo-lH,5H-benzo[ij]quinoli-ligning) zin-2-carboxamido]-2-phenylacetamido>-3,3-40 dimethyl-7-oxo-4-thia-l-azabicyclo[3,2,0]- heptan-2-carboxylsyre.

K 6-(2-[10-chlor-8(1-piperazinyl)-6,7-dihy- (til sammen- dro-l-oxo-lH,5H-benzo[ij]quinolizin-2-ligning) (carboxamido]-2-phenylacetamido}-3,3-dime- 45 thyl-7-oxo-4-thia-l-azabicyclo[3,2,0]hep- tan- 2-carboxyl syre

DK 160306 B

19 L 8-(4-methyl-l-piperazinyl)-6,7-dihydro- 1-oxo-lH, 5H-benzo [i j ] quinolizin-2-car-(ifølge op- boxylsyre

findelsen) J J

M 8-(4-formyl-l-piperazinyl)-6,7-dihydro- ,.- - l-oxo-lH,5H-benzo[ij]quinolizin-2-car- 5 findelsen) boxrlsrre N 8-(4-benzoyl-l-piperazinyl)-6,7-dihydro-

Cftalae od- l-oxo-lH,5H-benzo[ij]quinolizin-2-car- j f p boxylsyre

findelsen J J

O 8-(4-methansulfonyl-l-piperazinyl)-6,7- 10 (ifølge op- dihydro-l-oxo-lH,5H-benzo(ij]quinolizin- findelsen) 2-carboxylsyre P 9-chlor-8-(1-piperazinyl)-6,7-dihydro-l- (ifølge op- oxo-lH,5H-benzo[ij]quinolizin-2-carboxyl- findelsen) syre Q 9-(1-piperazinyl)-6-oxo-l,2-dihydro-6H- (ifølge op- pyrrolo[3,2,l-ij]quinolin-5-carboxyl- 15 findelsen) syre-hydrochlorid R 8-(4-benzyl-l-piperazinyl)-6,7-dihydro- (ifølge op- l-oxo-lH,5H-benzo[ij]quinolizin-2-car- findelsen) boxylsyre S 8-(4-p-toluensulfonyl-l-piperazinyl)- (ifølge op- 6,7-dihydro-l-oxo-lH,5H-benzo[ij]qui- 2Q findelsen) nolizin-2-carboxylsyre T 8-(1-piperazinyl)-9-chlor-5-methyl-6,7 (ifølge op- dihydro-l-oxo-lH,5H-benzo[ijlquinoli- findelsen) zin-2-carboxylsyre-hydrochloridhydrat U 8-(4-methyl-l-piperazinyl)-9-chlor-5- (ifølge op- methyl-6,7-dihydro-l-oxo-lH,5H-benzo- findelsen) [ij]quinolizin-2-carboxylsyre V 8-(4-formyl-l-piperazinyl)-9-chlor-5- (ifølge op- methyl-6,7-dihydro-l-oxo-lH,5H-benzo- findelsen) [ij]quinolizin-2-carboxylsyre W 8-(4-methyl-l-piperazinyl)-9-fluor-5- (ifølge op- methyl-6,7-dihydro-l-oxo-lH,5H-benzo- findelsen) [ij]quinolizin-2-carboxylsyre 30 X 8-(1-piperazinyl)-9-fluor-5-methyl-6,7- (ifølge op- dihydro-l-oxo-lH,5H-benzo[ij]quinoli zin- findelsen) 2-carboxylsyre-hydrobromid Y 8-chlor-9-(1-piperazinyl)-2-methyl-6- (ifølge op- oxo-l,2-dihydro-6H-pyrrolo[3,2,1-ij]- findelsen) quinolin-5-carboxylsyre 35 Z 8-chlor-9-(4-methyl-l-piperazinyl)-2- (ifølge op- methyl-6-oxo-l,2-dihydro-6H-pyrrolo- f indelsen) [3,2,l-ij]quinolin-5-carboxylsyre a 8-fluor-9-(4-methyl-l-piperazinyl)-2- ifølge op- methyl-6-oxo-l,2-dihydro-6H-pyrrolo- findelsen) [3,2,1-ij]quinolin-5-carboxylsyre • i 20

DK 160306B

H vO m H vO vfJ invOOO-sf O >· * s >. ·. * » k S I i H CO Η N (Ί HH CM H O O 11

H rH

00 00 00 Mf H H Sf". CM

04 o o'- 1 1 o’ ·σ co" co o o" 1 · .

00 00 00 vi CO H -sT CM

00 o’ o 1 * o o « <η o"' o’ 1 ’ a

o VO 00 m VO H 00 t—I H

4-3 ^ η o h cn © men11 1 1 cd Q *-i

M S

H 3 CO H m CO HH co H 00-4- δ - *· - *· >.

<D S'" vO CO CM VCl COCO VO CO o o 11 0 (d H .

Pi er

9 ~ <!t «ί vO VO 00 0Q VO oo CM H «ΐ CM

01 φ ^ o o HH O O t—1 O O O O O

σ > - - • Pi ©

_j'd <t (M Ό 00 CM VO VO CM H

§ ^ O O Η H O O η h o o 1 1 ω S '

-Q

β _j vO vO CO vO 00 00 HH 00 Mf H VO

^ JS ^ HH Ό H O O CO CO O O CO H

S

a

.J VO vQ HH O Φ Η H 00 sT

H ™ HH CO CO HH CO CO O O 11 OOmTvOOOOOmT HvOCMHCOsf *.*·*·*·*· *·

*""* O O H O O O CO H O O O O

i CO to CO <A CO 0040 cO VØ (SvO C3U) O O o o o o o o o o o o o o

»H rH Η H «-4 f-4 iHrH Η H iH rH Η H

ti 0) o ω

IH H

gjffl §;!g <j m υ q w pn o ti -d w &

DK 160306 B

21

O

Η I I II II ||

04 I I II II II

00 I I II II II

β o •ri

+J *^*»1 11 II II

ns o) 7Γ H 6 ^ ri -ri

®Q) S'0 II II II II

to Π3 O Ij

ih H o ‘A <r ΙΑ IA

''a Ο ^ N I o I N I N 1

. tT k* HH

H a «·

-ri H

fl, β CM

^ 1 "*ΙΙ II II II

ti ri EM Λ

r-J LO 00 ri) (O

g M cvT 1 o" · « I vo' 1

5 H

β •ri

S AJ I i I I I I I I

CO ^ H CA^ H (β1 I H 1 CO 1 VO 1 <DU> CO Φ CO m 00 10 S3 S3 S3 33

M <U

o ω

m iH

m .φ W H ri) Ui u -ri (¾ Λ

DK 160306B

22 H vø CO Η H vO Η Η CQ sl· Η ιΟ o v < %, κ ^ ». a ^ ^

csj co h vo tn co h co co o o co H

00 -d* vO vO vø v£ ri Η 00 00 vø vO

,¾ w < ς ^ k. *» ^ ^ *. ^ ^

rri Q. O H H HH CO CO O O HH

Sj- CM 00' °0 ST CM ri ri N N 00 00 00 K >. ^ t, ^ v ^ »· v ^ s H o o o o o O co co o o o o β H VO HH o O tn vn

•O I—· k N II v s O fvj N I I

.¾ H OO H ' CO CO · H H 1 1 +Ϊ ^ tf jjVa in m ooco o o m in rrt4J vø - -. i i - .- O O CM CM . .

S ri m H CM CM Ό lO HH. 11

ω § I HH· Λ A

U O ' CD

η β ·η η co m co co co o o in m om KO £ in ------ ο o cm - m cm

ri V nj H ' vø vø _ CM vø vOvO HH CM

W tfi H ·· Λ A Η H tP tø iSO co H co H o o m m mm _i -rl <!) s* - - , , - - . O O · N ‘ N v

ηι β > H vø CO 1 * vø CO HH CM 'CM

S g "& Λ Λ Η Η jj I ^ Β ^ m co co η ο ο ο ο ο ο οο - - , , «... ο ο mm ο m Η ι-t CM Ό 1 . Ό CO ΗΗ Η ri Η ΛΑ ‘9 co η νο oo ο ο m m •a CM --,1 - - Ο in CM CM ,, irli Η Ό CO * * HO Η Η · * asr COCO VO vO Hvosl-sr Η Ο O . 1 Η H CO Η Ο O 11 (SiO c0 lO CO lO CO 10 CO VO CD 10 CD 10

ΟΟ Ο Ο ΟΟ Ο Ο ΟΟ Ο Ό OO

Η Η Η Η Η H rHiH rl rl «HrH Η H

Ά Λ- Λ Ά ΆΆ Ά-Ά 3 .¾ 3 3 3 3 il (D 0 ID «Η H Φ ffl

ie , <J M U p M to O

M -H

eu A

DK 160306 B

23 _ o m o uo 2 **"* i » i i - i CM 1 CM ' 1 CM 1

Η H

_ uo H CO H

5 V I Kl Kl S É h cm 1 m 1 vo 1 cn 1

rM

„CO CM Η H

H vO 1 O 1 CO 1 CO 1 ;§ i i i i ii ii

•P

«J

ii g s 'I I >1 II '*

jj (U

ti o w o ? ‘d “0 uo U0 uo

ni *0 ^ UO CM i s i ·. I

W^4 cd H CM 'CM* CM*

til Cn H HH

H tn H

fl ® H CO Η H

φβ > H CO1 VO1 CO1 CO1 o £ ·®· cd ™ ^ E-l Λ f*4 UO uo uo uo

fCj CM I CM I CM I CM I

jj . H 1 1 11 11 11 a

^ II II II II

COlO tiOtØ CO φ 00 Φ O O o o o o o o

Η Η Η H iH rH Η H

ΆΆΆΆΆΆΆΆ ^ 0) O ω ϊί ·§.£ W Η Η « så

DK 160306 B

24 vovo men o o mm S _T , , cm - o o cm «. . .

CM HH'.1 vo Η Η A vo ' * ; Λ Λ Λ mm oo o o o o h cm , , om o o o o , , ,h CM CM· 1 1 H Η Η Η H 1 1 g Η Λ Λ Λ Λ •Η +ι men οο ο ο ο ο id ό cm *· . . om ο ο ο ο . .

ΰ CM νΟ 1 * Η γΜ Η Η Η * * £ ΛΑΛΑ Λ 0) ¢) β m η οο ο ο ο ο Ο w m *· * . , om ο ο ο ο , , .ην ν en 1 1 η η η η η 1 1 +ί Ο 'β Η ΑΛΛΑ (d ,ϋ id win D~ mm om oooo +j ff! k· N Λ , . m N oooo,, 5MCJ O CM CM 1 1 H rH rH rH ’ · 0·ιΗ<1) ” ΛΑΛΑ ή ΰ - > ^ β mm οο ο ο ο ο ο ο (ti ken CM' ► ,, om o o o o o o

H ,£} CU CM CM H HH H ri HH

Η Λ Λ A Λ Λ Λ Η ι—1 CUfd en Η mm mm oohvohh AS cm * κ *· ν cm cm m m *· “*· *· (d-ri cm co en cm cm cn h cn en b α ^

H

S3 00 00 in in* H H (OH ^ m |—I ^ fc* ** *» '*..*» h.

CM O O CM CM CO CO vo CO O O **

H pH

03 lO COlØ CO <0 CD GO (£ 0310 CO ID

O O O O O O O O O O O O O O

Η H ri ri HH HH Η H HH HH

ίί i 3 4 4 4 ’4 4 4 44 44 k (ϋ o to m η m m .

|>>g <J pq u Q w pt, o Μ H P4 ^ -

DK 160306 B

25

OO

<N II || II II

£ N II II II II

o Ή

Irt vo

g cs II II II II

+i ti 2 <D g _ g ® 3 . I I » I I » i ? o Pi ιβ ^ id w ω tr £ j? o«5 ii ii ii 'i

O -ri <U

W s > ^ g · Φ H J Il 1' 1' '1 rH r-1 <D id VO H oo 00 Λ S ^ > i “| “i * i

Π$ ·Η cs H I O I O 1 O I

B ti ri

S H

£ II II II II

O φ CO iD 00 (O OD Φ

O O o o o O OO

Η Η Η Η Η H »H t-H

ΆΆΆΆΆΆΑΆ ti <D o tn

M-t H

11 W H >-) Ut S Λ

DK 160306B

26

£} II II II II II II II

fO Η Η Η Π O ΙΛ *»| ^ I ^ i hk I h. I O i ^ i CM vO1 CO1 CO 1 CO1 VO* H* CM*

rH

co h m m vo co h

0 "* I *> I *“ I ^ 1 ^ I . W f ** I

CM VD 1 CO1 CM* CM* H * v£ * CO*

H vO H CO \D H vjD

£ «-ICO* r-ί ^ CO * VO ^ H* ^ CO* H * ° i

+J, H 00 so NO oo cn VO

μ ε S k? 1 o' * h * h i o 1 so * η 1 +J w 1 α -π $5 Φ m o o cn o m

H £ Ώ T I N · 10 I S I so" I 1/1 I N I

O u M 0 ri} 2 P φ m m in «η m m H 5 ^ <t ufr i » i c4 i csi , > , csi . .. .

β τ©· H . 1 ΓΊ 1 1 I so * ΓΊ *

_i -ri Μ H

^ g * Λ § cc m o o cn o m

rd 2 η Ιίί , N , O, O , s , ιη M

^ Λ η μ 1 1 ι-ι 1 i-ι * so * i i t—1 e ρφ sø tn cn sr m sø •H ^ c*i> I r-T * so" * so * O * ^ I Η*" * •S, · 1' •g

Λ CO'HCOCOOOIAH

01 vD' cO1 sO * VO . * O* CM * CO*

H

so so tn cn so in so Ν Η· H* 1 so" I so" * r-T 1 ^ t H « CO φ GO (A GO ID QOiO 00(0 00. VO 00(0 oo oo o o o o oo oo oo . 3 3.33 3 3 3 3 .3 3 3 3 3 3

β (D

,o m

ft-3 ^ 25 25 ° Ph ’o* fA

Pi Λ

DK 160306 B

,27 Π ΓΟΗΗΗΗνΟΌνΟ II ^

• * νθ CO CO CO ΓΟΗ HH

cvj CO iBtO β·ί MN <>ί ^ vO-1 Η Η- θ' θ' Ο ο" Ο θ' ο CO Λβ >}>ί ΗΉ 4*ί

VO1 HHOOrOcnOO

Η N N esH 00 <r CS CS

R "co'oooooooo 0 r"t a a) ao ^ esn g g <m N Hg Η « M H 1 Ο O - - Ο Ο O '

-P W Ο Ο O

R -H Ml Ml Ml

•P Π tel ir\“·» HvOHHinmH vO

0)¾ H 1 cO H HH CNCN CO H

11 Ο Η Η H

tJ M 0

P S > sr VO VD « vo h vov vofc soK

? *"* es 1 Η M Hi-itOH HH

H M H

rt| £ 114

Hm __ ο HH ΓΟΗ ΙΛΗ HH

Η I tO I ^ K k, ». ^ ^ ** _*.

r-Ι Η Η I ΓΟΓΟ VOVD CSvO νΟΓΟ 03 , H.

Λ d R g Η N N <ί <f Λ M , 'i " · CO 1 O - o o o o o o o

R

rl g h <f<r cscn oooo <r cm

(rt h. I v V· ^ ^ V *, v V

ro1 oo oo oo oo VO «is NN to® SS· „ * > “*» “* ·* · -

H 1 OO OO OO OO

CO . φ 00 10 GO U) GD ifi GO 10 oo oo q q q q q q . j λ ,sa ά ά as λ 3 h a) o to • W H D > £

SS

DK 160306B

28

ro H uo co m co oo H

N k. I k ^ » ·» V X

CO 1 CM SO M to VO CO

H H

cm co HH co oo -f N s i » k. *.k.

O 1 CO CO o o o o

O 00 M sf ·ί ·ί N PI

CM ·»· v k < k k O 1 O · o o o o o \

CTv CM H m CM CM HH

C H k I k O t k k κ o O 1 0 - 0 0 0 0

j O

£ V" (d 0) 00 Η H I/O HH ifl Ul

Li - g H ' i ·. O s — 0-0

ΰ I ° ‘ : ° o' ° ° O- O

-g B " « «

r () (d uo ^ vO Ό Η H \0 vO

M g £ ^ H > HH C0* co" Η* H

U* 0 y ω <d

.,ι,σ > sr Ό M3 vO Η H M3 vD

^ H H 1 H HCOCOHH

H § — VO Η H CO. Η vO Ό

H ^ 1-1 r-ί- 1 CO CO VO CO- r-Γ r-T

<D , --.

λ d rrt <β

dog H CM H Sf PI CM H

2' O 1 O O o o o o

•H

sf -4· CM CM CM CM CM

(O k, kk^kKk O 1 o o o o o o.

kf CM CM CM CM HH

O 1 O O O O O O

O 10 GO l£ GO φ (D φ oo oo oo oo 3 3 3 3 3 3 3 3 fi Q) o ω ω M h . n to S Λ 29

DK 160306B

På samme måde som ovenfor blev den antimikrobielle virkning af følgende forbindelser på forskellige prøveorganismer, som bevirker infektionssygdomme hos fisk, bestemt. De opnåede resultater er vist i tabel 2 neden-5 for.

Tabel 2

Antimikrobiel aktivitet på bakterier, som bevirker infektionssygdomme hos fisk.

Minimal hamingsfaancentration (yg/fep 10 Prøvefodaindelse

B Å C E

Prøveorganisme 1(£ 1(£ loi ΙΟ8 106

Aercmonas hydrophila IPO 12658 1,6 0,8 3 Q-,2 0,1 0U 0,2 0,8 0,8 15 Aercmonas hydrophila IPO 12981 0,8 0,4 0,2 0,2 $4 0,2 0,4 0,2

Aercmonas salmonicida IPO 12659 1,6 0,8 0,4 0,2 0/4 0,2 0,8 0,8

Aercmonas salmonicida 20 IPO 12718 0,8 0,4 0,4 0,2 ØH 0,4 0,8 0,8

Pseudcmonas fluorescens IPO 12180 6,3 6,3 * 3,1 3,1 3/1 3,1 > 50 50

Pseudcmonas fluorescens IPO 12568 50 25 25 12,5 #0 25 >50 50 25 Vibrio anguillarum Vi IPO 12710 12,5 3,1 3,1 3,1 3,1 1,6 1,6 0,8

Vibrio anqni 11 ar-iim IPO 13266 0,8 0,4 0,2 0,1 0,4 0,2 1,6 0,8 (II) Indflydelse af tilsætning af hesteserum på mini-30 mal hæmningskoncentration af quinolinderivater.

Der blev bestemt minimal hæmningskoncentration af prøveforbindelserne A, C og F på forskellige prøveorganismer vist i tabel 3. Bestemmelsen blev udført ved bestemmelse af minimal hæmningskoncentration af hver 35 , prøveforbindelse ved en seriefortyndings-plade-metode ved anvendelse af dyrkningsmedium af hjerteinfusionsagar (et produkt fra Difco Co.) indeholdende hesteserum til en slutkoncentration på 0, 10, 20 eller 40 volumenprocent, idet inoculumet af prøveorganismen androg

DK 160306 B

30 10δ celler/ml (CHEMOTHERAPY, 22, p. 1126-1128 (1974)).

De opnåede resultater er vist i tabel 3 nedenfor.

DK 160306B

31

ID HHHvorororoH

OOOOO *-**» r - - ^ H in in m m ππγοη « w w n Γ-

DJ

oo mroHH in cn ro cn OOOOO V kk k- V r -. I-

ri m li) lil li) O O Γ0 ΓΟ DJ VO VD VO

Λ Λ A Ή

Ο 00 00 0Ο Ο VO VD VO «3< ri ri CO CO

O fc,^fe»hk *. N H ^ H ·«.

Η O O O H HHHO rocooo

H OJ

g 00 00 00 00 VO H VD VO -31 roHvooo \ O ^ r. ^ N. ^ V -. ^ ^ r r

Dl HOOOH ΓΟιΗΗΟ VD00HO

0 g VD 00 ^ VO VO W) 1C ^ lO VO 00 vf O ^ ^ K K K * »» N) S ».

Ο Φ i—ί O O r—f iH rH rH O O tH «—! Ο O

g H g VO

P 4-> 03 H ,

Jr) p H 00 00 CO 00 VD VO VD 00 ^ Η Ό 00 CO

(D μρ O r. r. r. k* s k, k κ r. k*

03 4-1(0 Η Ο Ο Ο H HHOoInH OO

<D P tr 4J M CD u uicooo ,

0)4-1 £ Q) VO HDJDJDJ rf'i'itflCMNNOI

rp P Or” O - - - *· ****(·-*···- > A! "Θ. r-40000 0000(0000

m -H 0) i4D

(3 M OlfliH .

0) P 00 Ol vf N N (ΟΟΟΟΟ'Ψ ρίΝΝΝ PP P i—) o o o o ooooloooo Η H g η P H ftj +J Ο Λ H fS β CX) CO CO ID y£> CO CO ^ 9KO CO 00 ^ (D CO "Hr! O w ·* ** *, ·«. *·. *«, (·* «k ».

Λ Η P p i—I Ο Ο Ο ιΗ ΗΗΗοίΗΟΟΟ

«HI? g EH 4-1 -H CM

IH p 00 00 00 00 VO VO VO 00 VOOOOO«^ l|J II) rl o -. -. r -.

P s HOOOH HHOO HOOO

U (!) H 03 a H vo voHHtn if) co co cn γοηηη C[) ©Φ O W V K K ^ >h κ s k «. ·» P fli η H ro n cn cn vo vo vo vorororo

>1 Η H

rH rH

<4H CO VDHfOLO LO LO LO ί-Π m 00 rH rH

d HHCOVOCsJOaC^CNCHVOVOrOrO

H rH rH rH rH rH

2 · 3

MpdP OOOO OOOO OOOO

(DO'-' HOW H CNJ Η N Vf «3 A!

I P

0) H fl) > Λ 03 fr, O (< •aiiri MOO)

ft ^4 Ό I

DK 160306B

32 (III) Inaktiveringsforhold med human-serumprotein.

En 1/15 mol/liter phosphatpuffer blev sat til pulvere af "Moni-Trol 1" (dehydratiseret præparat af human-serum, et produkt fra Midori Juji Co. Ltd.) til 5 fremstilling af et præparat med samme serumprotein- j koncentration som naturligt human-serum, og dette præ- i parat blev betegnet "100% human-serum". En prøve af "100% human-serum"-præparatet blev blandet med samme volumen af pufferen til fremstilling af "50% human-10 serum" og en anden prøve blev blandet med 4 gange så stor volumen af pufferen til fremstilling af "20% humanserum" .

Hver af prøveforbindelserne A og E blev opløst i en passende mængde af de ovennævnte serumpræparater, 15 således at slutkoncentrationerne var 12,5 pg/ml og 3,1 ug/ml. Efter inkubation af de resulterende præparater ved 37°C i 2 timer blev mængden af aktiv komponent fastslået ved bestemmelse af aktiviteten af prøveforbindelsen i human-serum på Escherichia coli As-19 g 20 (Inoculum-størrelse: 10 celler/ml).

Inaktiveringsforhold for prøveforbindelser A og E i human-serum blev beregnet ved hjælp af følgende • ligning:

Co - C

Inaktiveringsforhold = -^- x 100 25 hvori Co betegner koncentrationen af prøveforbindelse i fravær af serum, og C betegner koncentrationen af aktiv komponent i serim.

De opnåede resultater er vist i tabel 4 nedenfor.

Tabel 4 30 Inaktivering med human-serumprotein

Inaktiveringsforhold (%)_

Prøvefor- ^°n??n- Serum-koncentration tration - bindelse (mcg/ml)_100(%) 50(%) 20(%) 10 (%) 12.5 -2,5 -17,9 -2,5 -2,5 35 A 3,1 0 -26,5 0 8,2 12.5 76 62,4 39,2 47,2 B 3,1 61,3 61,3 . 43,5 . 41,3 33

DK 160306 B

Akut toksicitet.

Den akutte toksicitet af forbindelserne ifølge opfindelsen med formelen I blev bestemt ved intravenøs indgift (i.v.) i mus, som havde fastet i 12 timer før 5 forsøget. De opnåede LD^Q-værdier (50% lethal dosis) er følgende:

Akut toksicitet Prøveforbindelse LD50 (mg/kg) B 1,100 10 På samme måde som ovenfor opnåedes LD^q-værdier for de andre prøveforbindelser, som androg 500 mg/kg eller mere.

Opfindelsen belyses nærmere ved hjælp af de følgende referenceeksempler og eksempler. Den antimikro-15 bielle virkning af typiske forbindelser ifølge opfindelsen er også vist i eksemplerne. Med mindre andet er angivet, er alle dele, procenter og forhold efter vægt.

Med mindre andet er anført blev der udført elementæranalyse ved en temperatur fra 70-80°C ved reduceret 20 tryk (1-2 mm Eg) i 6 timer ved anvendelse af ?205 som tørremiddel.

Referenceeksempel 1 10 g 5-hydroxy-3,4-dihydrocarbostyril blev sat * til 100 ml methanol, hvori der var opløst 3,8 g kali-25 umhydroxid, og blandingen blev omrørt ved stuetemperatur i 30 min., hvorefter methanolen blev fjernet under reduceret tryk. Til resten blev sat benzen til dannelse af krystaller, hvorefter benzenen blev afdampet. Den således opnåede rest blev suspenderet i 50 ml dimethyl-30 formamid, og 10,6 g methansulfonylchlorid blev dråbevis sat til suspensionen under isafkøling og omrøring. Efter tilsætning af 3,5 g methansulfonylchlorid blev den resulterende blanding omrørt ved stuetemperatur i 4 timer. Efter afslutning af reaktionen blev opløsnings-35 midlet fjernet under reduceret tryk, og resten blev

DK 160306 B

34 renset ved silicagel-søjlechromatografi (silica gel:

Wako C-200, et handelsnavn for et produkt fra Wako JunyakuCo., Ltd.; elueringsmiddel: chloroform). Ved omkrystallisation af eluatet med vand indeholdende 5 ethanol opnåedes 5,7 g 5-methan-sulfonyloxy-3,4-dihy-drocarbostyril som farveløse prismatiske krystaller med et smeltepunkt på 227-231°C.

Referenceeksempel 2 På samme måde som i referenceeksempel 1 fremstil-10 ledes 5-(p-toluensulfonyloxy)-3,4-dihydrocarbostyril med et smeltepunkt på 215-216°C.

L™« 3 45 g 5-ami|fo-3,4-dihydrocarbostyril blev suspenderet i 250 ml 1$% saltsyre, og til blandingen blev 15 dråbevis sat 250^ml vand, hvori der var opløst 20 g natriumnitrit, herefter der blev omrørt ved stuetemperatur i 1 time. Ifcen resulterende opløsning blev dråbevis sat til en opløsning fremstillet ved opløsning af 41,2 g cuprochlæfid i 120 ml koncentreret saltsyre ved 20 stuetemperatur uiljder omrøring. Efter afslutning af tilsætningen blev bindingen opvarmet på vandbad ved 50-60°C i 1 time lunder omrøring. Blandingen blev henstillet til afkøling, hvorved der udfældedes krystaller, som blev opsamlet ved filtrering og vasket med 25 vand. De fugtige krystaller blev opløst i chloroform, og uopløseligt materiale blev fjernet ved filtrering.

Resten blev tørret over vandfrit natriumsulfat. Efter fjernelse af opløsningsmidlet blev resten opløst under opvarmning, og opløsningen blev behandlet med aktivt 30 kul, medens den var varm. Den således behandlede etha-noliske opløsning blev koncentreret under reduceret tryk. Omkrystallisation af koncentratet fra ethanol gav 31,5 g 5-chlor-3,4-dihydrocarbostyril med et smeltepunkt på 193-194°C.

DK 160306 B

35

Referenceeksempel 4 42.5 g 5-chlor-3,4-dihydrocarbostyril blev suspenderet i 250 ml dioxan, og til suspensionen blev sat 44,3 g NaBH4. Derefter blev der til blandingen dråbe- 5 vis sat 67 ml eddikesyre (d=l,05) ved stuetemperatur.

Efter opvarmning af den resulterende blanding under tilbagesvaling i 2 timer, blev opløsningsmidlet fjernet under reduceret tryk. Til resten blev der sat vand, og uopløseligt materiale blev fjernet ved filtrering, hvor-10 efter det blev vasket med diethylether. Resten blev ekstraheret med diethylether, tørret over vandfrit natriumsulfat og destilleret under reduceret tryk til opnåelse af 36,0 g 5-chlor-l,2,3,4-tetrahydroguinolin med et kogepunkt på 116-120°C/0,2 mmHg.

15 Referenceeksempel 5 4.5 g 5-methansulfonyloxy-3,4-dihydrocarbostyril blev suspenderet i 90 ml dioxan, og til suspensionen blev sat 35 g NaBH4, hvorefter der til blandingen dråbe-vis blev sat 5,3 ml eddikesyre. Efter opvarmning undere 20 tilbagesvaling af den resulterende blanding i 1 time blev opløsningsmidlet fjernet under reduceret tryk. En mættet vandig opløsning af natriumbicarbonat blev sat til resten til dannelse af bundfald, som blev frafiltreret og vasket med chloroform. Filtratet blev ekstra-* 25 heret med chloroform, og chloroformlaget blev tørret over Na2S04, hvorefter opløsningsmidlet blev fjernet.

Resten blev renset ved silicagel-søjlechromatografi (silica gel: Wako C-200, handelsnavn for et produkt fra Wako Junyaku Co., Ltd.; elueringsmiddel: chloro-30 form), og det således opnåede eluat blev krystalliseret med petroleumsether. Omkrystallisation af de såledete opnåede krystaller fra methanol gav 1,9 g 5-methansul-fonyloxy-l,2,3,4-tetrahydroguinolin som farveløse prismer med et smeltepunkt på 74-76°C.

35 Referenceeksempel 6 På samme måde som i referenceeksempel 5 fremstil- 36

DK 160306 B

ledes 5-(p-toluen-sulfonyloxy)-1,2,3,4-tetrahydroquino-lin med et smeltepunkt på 112-113°C.

Referenceeksempel 7 5,5 g 4-chloroxindol blev opløst i 80 ml dioxan, 5 6,2 g natriumborhydrid blev suspenderet i den resulte rende opløsning, og 12,7 ml trifluoreddikesyre (d=l,48) blev dråbevis sat dertil ved stuetemperatur under omrøring. Efter opvarmning af blandingen under tilbagesvaling i 4,5 timer blev opløsningsmidlet fjernet under re-10 duceret tryk. Til resten blev sat vand, og vanduopløse-ligt materiale blev fjernet ved filtrering og vasket med diethylether. Filtratet blev ekstraheret med di-ethylether, og etherlaget blev tørret over vandfrit natriumsulfat, hvorefter opløsningsmidlet blev fjernet.

15 Resten blev destilleret under reduceret tryk til opnåelse af 3,9 g 4-chlorindolin 1. form af en farveløs olie med et kogepunkt på 135°C ved 10 mmHg.

Referenceeksempel 8 5 g Natriumborhydrid blev sat til 66 ml pyridin, 20 hvori der var opløst 4,4 g 2-methyl-4-chlorindol. Til blandingen blev gradvis sat 10,6 g finpulveriseret alu-miniumchlorid under isafkøling og omrøring. Efter afslutning af tilsætningen blev blandingen omrørt og henstillet ved stuetemperatur i 27 timer. Opløsningsmidlet 25 blev fjernet under reduceret tryk. Til resten blev sat vand, og blandingen blev ekstraheret med 100 ml benzen. Benzenlaget blev vasket med en mættet vandig natrium-chloridopløsning, hvorefter det blev koncentreret.Til resten blev sat en 10%'s vandig saltsyre, hvilket be-30 virkede skumning. Efter at skumningen var ophørt, blev blandingen gjort neutral med en vandig natriumcarbonat-opløsning, hvorefter blandingen blev ekstraheret med 100 ml benzen. Benzenlaget blev tørret .over vandfrit -Na^SO^. Efter fjernelse af opløsningsmidlet ved reducerettryk blev' ekstrakten 35 renset ved silicagelsøjlechranatografi. (elueringsmiddel:chloroform] til opnåelse af 3,4 g 2-methyl-4-chlorindolin, .hvilket blev

DK 160306B

37 bekræftet ved NMR.

Referenceeksempel 9 21,6 g Ethyl-ethoxymethylenmalonat blev sat til 22,4 g 5-methansulfonyloxy-l,2,3,4-tetrahydroquinolin, 5 og blandingen blev opvarmet på oliebad til 110°C under omrøring i 30 min., i hvilken periode der blev konstateret afdestillation af ethanol. Efter opvarmningen blev der til blandingen sat 240 g polyphosphorsyre, fremstillet ud fra 120 g phosphorsyre og 120 g phos-10 phorpentoxid, og blandingen blev henstillet til reaktion på et oliebad ved 140°C i 45 min. Efter afslutning af reaktionen blev blandingen henstillet til afkøling til stuetemperatur, hvorefter den blev udhældt i 400 ml vand og gjort neutral med en 40%'s vandig natriumhy-15 droxidopløsning, hvorved der blev udfældet krystaller.

De således opnåede krystaller blev blandet med 150 ml af en 10%'s vandig natriumhydroxidopløsning, og blandingen blev opvarmet under tilbagesvaling i 40 min., hvorved krystallerne blev opløst til dannelse af en 20 ensartet opløsning. Opløsningen blev behandlet med aktivt kul, medens den var varm, og filtreret. Filtratet blev henstillet til afkøling og indstillet en pH-værdi på 2, hvorved der blev udfældet krystaller, som blev frafiltreret. Omkrystallisation af de således op-25 nåede rå krystaller fra dimethylformamid gav 21,3 g 8-methansulfonyloxy-6,7-dihydro-l-oxo-lH,5H-benzo[ij]— quinolizin-2-carboxylsyre i form af hvide nåle med et smeltepunkt på 270-275°C.

Referenceeksempel 10 30 21,6 g Ethyl-ethoxymethylenmalonat blev sat til 30,0 g 5-(p-toluensulfonyloxy)-1,2,3,4-tetrahydroquino-lin, og blandingen blev opvarmet på olibad til 110° under omrøring i 30 min., i hvilket tidsrum der blev konstateret afdestillation af ethanol. Efter opvarmning 35 blev der til blandingen sat 240 g polyphosphorsyre, fremstillet ud fra 120 g phosphorsyre og 120 g phos- 38

DK 160306B

phorpentoxid, og blandingen blev henstillet til reaktion på et oliebad ved 140°C i 40 min. Efter afslutning af reaktionen blev blandingen henstillet til afkøling til stuetemperatur og udhældt i 400 ml vand, hvorefter 5 blandingen blev gjort neutral med en 40%'s vandig natriumhydroxidopløsning, således at der udfældedes krystaller. De således opnåede krystaller blev blandet med 150 ml 10%'s vandig natriumhydroxidopløsning, og blandingen blev opvarmet under tilbagesvaling i 40 min., 10 hvorved krystallerne blev opløst til dannelse af ensartet opløsning. Opløsningen blev filtreret, og filtratet blev henstillet til afkøling og indstillet til en pH-værdi på 2, hvorved der udfældedes krystaller, som blev opsamlet ved filtrering. Omkrystallisation af 15 de således opnåede rå krystaller fra dimethylformamid gav 27,4 g 8-(p-toluensulfonyloxy)-6,7-dihydro-l-oxo-lH,5H-benzo[ij]quinolizin-2-carboxylsyre som hvide nåle med et smeltepunkt på mindst 300°C.

Referenceeksempel 11 20 4,4 g Diethyl-ethoxymethylenmalonat blev sat til 3 g 4-chlorindolin, og blandingen blev opvarmet på oliebad ved 110-120°C, i hvilket tidsrum der blev konstateret frigivelse af ethanol. Til blandingen blev sat 20 g polyphosphorsyre, fremstillet ud fra 10 g phosphor-25 syre og 10 g phosphorpentoxid, og den resulterende blanding blev opvarmet på et oliebad ved 130-140°C i 40 min. Efter afslutning af reaktionen blev blandingen henstillet til afkøling til 60°C, udhældt i vand og gjort neutral med en 10%'s vandig natriumhydroxidopløsning. De 30 udfældede krystaller blev opsamlet ved filtrering og vasket med vand. De således behandlede krystaller blev blandet med 50 ml af en 10%'s vandig natriumhdroxid-opløsning, og blandingen blev opvarmet under tilbagesvaling på oliebad i 1 time. Efterhånden som reaktionen 35 skred frem, blev blandingen forandret til en ensartet opløsning. Opløsningen blev behandlet med aktivt kul, medens den var varm, hvorefter den blev filtreret. Fil-

DK 160306 B

39 tratet blev gjort surt med koncentreret saltsyre, hvorved der udfældedes krystaller. Omkrystallisation af krystallerne fra dimethylformamid gav 3,5 g 9-chlor-6-oxo-1,2-dihydro-6H-pyrrolo[3,2,1-ij]quinolin-5-carboxyl-5 syre som hvide nåle med et smeltepunkt på 307,5°C (sønderdeling.

Referenceeksempel 12 4,4 g Diethyl-ethoxymethylenmalonat blev sat til 3,4 g 2-methyl-4-chlorindolin, og blandingen blev op-10 varmet på oliebad ved 110-120°C i 40 min. Derefter blev der tilsat 20 g polyphosphorsyre, fremstillet ud fra 10 g phosphorsyre og 10 g phosphorpentoxid, og den resulterende blanding blev opvarmet på et oliebad ved 130-140°C i 1 time. Efter afslutning af reaktionen blev 15 blandingen henstillet til afkøling til 60°C, udhældt i isvand og gjort neutral med en 10%'s vandig natriumhydroxidopløsning. De udfældede krystaller blev opsamlet ved filtrering og vasket med vand. De således behandlede krystaller blev blandet med 50 ml af en 10%'s 20 vandig natriumhydroxidopløsning, og blandingen blev opvarmet under tilbagesvaling på et oliebad i 1 time. Efterhånden som reaktionen forløb, skiftede blandingen karakter til en ensartet opløsning. Opløsningen blev behandlet med aktivt kul, mens den var varm, hvorefter 25 den blev filtreret. Filtratet blev gjort surt med koncentreret saltsyre, hvorved der udfældedes krystaller. Omkrystallisation af produktet fra dimethylformamid gav 3,8 g 9-chlor-2-methyl-6-oxo-l,2-dihydro-6H-pyrro-lo[3,2,l-ij]quinolin-5-carboxylsyre som hvide nåle med 30 et smeltepunkt på 288-290°C.

Referenceeksempel 13 25 g Ethyl-ethoxymethylenmalonat blev sat til 21 g 5-chlor-2-methyl-l,2,3,4-tetrahydroquinolin, og blandingen blev opvarmet på oliebad ved 110-120°C, 35 i hvilket tidsrum der blev konstateret afdestillation af ethanol. Efter opvarmning af blandingen ved samme

DK 160306B

40 ! temperatur som ovenfor i 30 min., blev der tilsat 160 g polyphosphorsyre, fremstillet ud fra 80 g phosphorsyre og 80 g phosphorpentoxid, hvorefter der blev opvarmet på oliebad ved 130-140°C i 1 time. Efter afslutning af 5 reaktionen blev reaktionsblandingen udhældt i 600 ml j vand, og den resulterende blanding blev gjort neutral ; ί med en 10%fs vandig natriumhydroxidopløsning, hvorved i der udfældedes krystaller, som blev opsamlet ved filtrering og blandet med 200 ml 10%'s vandig natriumhy-10 droxidopløsning, og blandingen blev opvarmet under tilbagesvaling i 1 time, hvorved krystallerne blev opløst til dannelse af en ensartet opløsning. Opløsningen blev behandlet med aktivt kul, medens den var varm, og filtreret. Filtratet blev henstillet til afkøling og pH-15 værdien blev indstillet til 2 ved hjælp af koncentreret saltsyre, hvorved der udfældedes krystaller. Omkrystallisation af de således opnåede rå krystaller fra dime- ' thylformamid gav 22 g 8-chlor-5-meth3Æsr6,7-dihydro-l-oxo-IH,5H-benzo[ij]quinolizin-2-carboxylsyre i form af 20 farveløse rhombiske krystaller med et smeltepunkt på 290-291°C.

Referenceeksempel 14 På samme måde som i referenceeksempel 13 fremstilledes 8-chlor-6,7-dihydro-l-oxo-lH,5H-benzo[ij]-25 quinolizin-2-carboxylsyre i form af farveløse nåle med et smeltepunkt på mindst 300 C.

Referenceeksempel 15 9 g Diethyl-ethoxymethylenmalonat blev sat til 9g 5-chlor-l,2,3,4-tetrahydrocarbazol, og blandingen blev 30 opvarmet uden opløsningsmiddel ved 110° på oliebad under omrøring i 30 min.,i løbet af hvilket tidsrum der blev konstateret destillation af ethanol. Efter opvarmningen blev der til blandingen sat 100 g polyphosphorsyre, fremstillet ud fra 50 g phosphorsyre og 35 50 g phosphorpentoxid, og den resulterende blanding blev henstillet til reaktion på oliebad ved 140°C i

DK 160306B

41 40 min. Efter afslutning af reaktionen blev blandingen henstillet til afkøling til 60°C og udhældt i 500 ml isvand, hvorved der blev udfældet lysegule krystaller.

De således dannede krystaller blev frafiltreret og 5 vasket med vand, hvorefter de blev opvarmet under tilbagesvaling med 100 ml 10%'s vandig natriumhydroxidopløsning i 1 time. Krystallerne blev opløst til opnåelse af en ensartet opløsning, som derefter blev behandlet med aktivt kul, medens den var varm, og pH-værdien af 10 opløsningen blev indstillet til 2 med koncentreret saltsyre, hvorved der opnåede 9,3 g 1-chlor-7a,8,9,10,11,lla-hexahydro-4H-pyrido[3,2,1-j k]-carba-zol-4-oxo-5-carboxylsyre i form af lysegule krystaller med et smeltepunkt på 273-275°C.

15 Referenceeksempel 16 0,78 g 8-(l-piperazinyl)-6,7-dihydro-l-oxo-lH,5H-benzo[ij]quinolizin-2-carboxylsyre blev suspenderet i 25 ml vandfrit dimethylformamid, og der blev tilsat 0,42 ml triethylamin under isafkøling og omrørt 20 i 15 min. Derefter blev der dråbevis tilsat 0,4 ml isobutylchlorformat og omrørt i 45 min. ved samme temperatur som ovenfor. 1,3 g Ampicillin blev suspenderet i 15 ml vandfrit dimethylformamid, og til suspensionen blev sat 0,7 ml triethylamin og 0,5 g vandfrit magne-25 siumsulfat under isafkøling, og blandingen blev omrørt ved samme temperatur som ovenfor i 30 min., hvorefter uopløseligt materiale blev fjernet ved filtrering.

Det således opnåede triethylaminsalt af ampicillin blev sat til den ovennævnte reaktionsblanding, hvorefter der 30 blev omrørt i 2 timer under isafkøling. Efter afslutning af reaktionen blev uopløseligt materiale fjernet ved filtrering, og til filtratet blev sat 2,5 ml af en 20%'s n-butanolopløsning af kalium-2-ethylhexanoat og derefter 300 ml diethylether, hvorved der blev udfældet krystal-35 ler og således opnået 0,97 g kalium-6-{2-[8-piperazi-nyl)-6,7-dihydro-l-oxo-lH,5H-benzo[ij]quinolizin-2-carboxamido]-2-phenylacetamido}-3,3-dimethyl-7-oxo-4- 42

DK 160306B

thia-1-azabicyclo-[3,2,0]heptan-2-carboxylat i form af lysegule amorfe krystaller med smeltepunkt på 218-225°C (under rødfarvning); 245-250°C (sønderdeling).

Referenceeksempel 17 5 0,7 g 8-(4-acetyl-l-piperazinyl)-6,7-dihydro-l- oxo-lH,5H-benzo[ij]quinolizin-2-carboxylsyre blev suspenderet i 20 ml dimethylformamid, og til blandingen blev sat 0,34 ml triethylamin under isafkøling, hvorefter der blev omrørt i 15 min. Derefter blev dråbe-10 vis tilsat 0,32 ml isobutylchlorformat, og der blev omrørt i 45 min. ved samme temperatur som ovenfor. 1 g Ampicillin blev suspenderet i 10 ml vandfrit dimethyl-formamid, og til suspensionen blev sat 0,56 ml triethylamin og 0,4 g vandfrit magnesiumsulfat under isafkøling, 15 og blandingen blev omrørt ved samme temperatur som ovenfor i 30 min., hvorefter uopløseligt materiale blev fjernet ved filtrering. Det således opnåede triethyl-aminsalt af ampicillin blev sat til den ovennævnte reaktionsblanding, som blev omrørt i 2 timer under isaf-20 køling. Efter afslutning af reaktionen blev uopløseligt materiale fjernet ved filtrering, og til filtratet blev sat 2,5 ml 20%'s n-butanolopløsning af kalium-2-ethyl-hexanoat og derefter 300 ml diethylether, hvorved der udfældedes krystaller. Krystallerne blev opsamlet ved 25 filtrering og opløst i 100 ml vand, og opløsningen blev gjort sur til en pH-værdi på 3 til dannelse af bundfald, som blev vasket med vand og tørret ved stuetemperatur under reduceret tryk. Produktet blev behandlet på samme måde som anført i referenceeksempel 1 til op-30 nåelse af 0,75 g 6-{2-[8-(4-acetyl-l-piperazinyl)-6,7-dihydro-l-oxo-lH,5H-benzo[ij]quinolizin-2-carboxamido]- 2-(4-hydroxy)phenylacetamido}-3,3-dimethyl-7-oxo-4-thia-l-azabicyclo[3,2,0]heptan-2-carboxylsyre i form af hvide amorfe krystaller med et smeltepunkt på 214-35 219°C (sønderdeling).

* i 43

DK 160306B

Referenceeksempel 18 0,81 g 8-(4-methansulfonyl-l-piperazinyl)-6,7-dihydro-l-oxo-lH,5H-benzo[ij]quinolizin-2-carboxylsyre· blev suspenderet i 25 ml dimethylformamid, og der blev 5 tilsat 0,42 ml triethylamin under isafkøling og orarørt i 15 min. Derefter blev dråbevis tilsat 0,4 ml isobutyl-chlorformat og omrørt i 45 min. ved samme temperatur som ovenfor. 1,3 g Ampicillin blev suspenderet i 15 ml vandfrit dimethylformamid, og til suspensionen blev sat 10 0,7 ml triethylamin og 0,5 g vandfrit magnesiumsulfat under isafkøling, og blandingen blev omrørt ved samme temperatur som anført ovenfor i 30 min., hvorefter uopløseligt materiale blev fjernet ved filtrering. Det således opnåede triethylaminsalt af ampicillin blev sat 15 til den ovenfor omtalte reaktionsblanding, og der blev omrørt i 2 timer under isafkøling, hvorefter den resulterende blanding blev behandlet på samme måde som anført i referenceeksempel 17 til opnåelse af 1,25 g 6-{2-[8-(4-methansulfonyl-l-piperazinyl)-6,7-dihydro-l-oxo-20 IH,5H-benzo[ij]quinolizin-2-carboxamido]-2-phenylacet-amido}-3,3-dimethyl-7-oxo-4-thia-l-azabicyclo[3,2,0]-heptan-2-carboxylsyre i form af hvide amorfe krystaller med et smeltepunkt på 182-187°C (sønderdeling).

Referenceeksempel 19 25 21,6 g Ethyl-ethoxymethylenacetoacetat blev sat til 18 g 5-chlor-2-methyl-l,2,3,4,-tetrahydroquinolin, og blandingen blev opvarmet på oliebad ved 120°C i 40 min., hvorunder der blev konstateret afdestillation af ethanol. Derefter blev tilsat 100 g polyphosphorsyre, 30 fremstillet ud fra 50 g phosphorsyre og 50 g phosphor-pentoxid, og opvarmet på oliebad ved 140°C i 30 miii.

Efter afslutning af reaktionen blev reaktionsblandingen henstillet til afkøling til 60°C og udhældt i 200 ml vand, hvorefter blandingens pH-værdi blev indstillet 35 til 7 med en 40%'s vandig natriumhydroxidopløsning, hvorved der blev udskilt krystaller. Omkrystallisation af de således opnåede krystaller fra ethanol gav 15 g

DK 160306B

44 8-chlor-5-methyl-2-acetyl-6,7-dihydro-l-oxo-lH,5H-benzo[ij]quinolizin.

Referenceeksempel 20 8 g Vandfrit piperazin blev sat til 5 g 8-chlor-5 5-methyl-2-acetyl-6,7-dihydro-l-oxo-lH,5H-benzo[ij]-quinolizin. Derefter blev tilsat 70 ml hexamethyl-phosphortriamid, og blandingen blev henstillet på oliebad ved 140°C i 6 timer. Efter afslutning af reaktionen blev eventuelt overskydende opløsningsmiddel og pipera-10 zin fjernet ved destillation under nedsat tryk, og til resten blev sat 100 ml ethylacetat til udfældning af lysegule krystaller. De således opnåede krystaller blev isoleret ved filtrering, og der blev tilsat 300 ml vand, hvorefter opløsningens pH-værdi blev indstillet 15 til 2 med IN saltsyre. Opløsningen blev opvarmet og filtreret. Filtratet blev koncentreret til 50 ml og gjort basisk med 10%'s vandig natriumhydroxidopløsning til opnåelse af 3,2 g 8-(1-piperazinyl)-5-methyl-2-acetyl-6,7-dihydro-l-oxo-lH,5H-benzo[ij]quinolizin.

20 Eksempel 1 19,2 g 8-chlor-6,7-dihydro-l-oxo-lH,5H-benzo-[ij]quinolizin-2-carboxylsyre og 35,5 g piperazin blev sat til 350 ml vandfrit dimethylsulfoxid, og blandingen blev opvarmet på oliebad ved 170-180°C i 6 timer under 25 omrøring. Efter afslutning af reaktionen blev opløsningsmidlet fjernet under reduceret tryk. 500 ml vand blev sat til resten, og blandingens pH-værdi blev indstillet til 2, hvorefter i vand uopløselige materialer blev frafiltreret. Filtratet blev koncentreret til 30 100 ml under reduceret tryk og gjort alkalisk (pH-værdi= 9) med 10%'s vandig natriumhydroxidopløsning. Efter ekstraktion af den vandige alkaliske opløsning med chloroform til fjernelse af chloroformopløselige materialer, blev det vandige alkaliske lag henstillet til 35 udfældning af krystaller, som blev frafiltreret. De således opnåede rå krystaller blev opløst i 10 ml af

DK 160306B

45 en 10%'s vandig natriumhydroxidopløsning, og opløsningen blev behandlet med aktivt kul og indstillet til en pH-værdi på 8 med en 10%'s vandig saltsyreopløsning, hvorved der udfældedes krystaller, som blev frafiltre-5 ret og vasket med vand. Omkrystallisation af krystallerne fra dimethylformamid gav 6,5 g 8-(1-piperazinyl)- 6,7-dihydro-l-oxo-lH,5H-benzo[ij]quinolizin-2-car-boxylsyre i form af hvide nåle med et smeltepunkt på 267-268°C.

10 Elementæranalyse af

C Η N

(%) (%) (%) beregnet: 52,94 7,00 10,90 fundet: 52,91 6,78 10,73

Elementæranalysen ovenfor blev udført ved stue-15 temperatur under reduceret tryk (1-2 mmHg) i 6 timer under anvendelse af P2°5 som tØrremiddel· 6,4 g af den opnåede 8-(1-piperazinyl)-6,7-dihydro- 1-oxo-lH,5H-benzo[ij]quinolizin-2-carboxylsyre blev suspenderet i 50 ml vand, og til den resulterende op-20 løsning blev sat 15 ml af en 10%’s vandig saltsyreopløsning. Efter fjernelse af uopløseligt materiale ved filtrering blev vandet afdestilleret til opnåelse af 5,7 g 8-(1-piperazinyl)-6,7-dihydro-l-oxo-lH,5H-benzo-[ij3quinolizin-2-carboxylsyre-hydrochlorid i form af 25 hvide amorfe krystaller med smeltepunkt på mindst 300°C.

Elementæranalyse af Ο^Η^Ο^Ν^,ΗΟΙ,Ι^Ο

C Η N

(%) (%) (%) beregnet: 55,51 6,02 11,42 30 fundet: 55,43 6,00 10,57

Elementæranalysen ovenfor blev udført ved stuetemperatur under reduceret tryk (1-2 mmHg) i 6 timer ved anvendelse af P2°5 som tørremiddel.

Eksempel 2 35 19,5 g 8-chlor-5-methyl-6,7-dihydro-l-oxo-lH,5H-

DK 160306 B

46 benzo[ij]quinolizin-2-carboxylsyre og 35,5 g piperazin blev sat til 350 ml vandfrit dimethylsulfoxid, og blandingen blev opvarmet på oliebad ved 170-180°C i 6 timer under omrøring. Ved behandling af reaktionsblandingen 5 på samme måde som beskrevet i eksempel 1 opnåedes 5,3 g 8-(1-piperazinyl)-5-methyl-6,7-dihydro-l-oxo-lH,5H-benzo[ij]quinolizin-2-carboxylsyre, hydrochlorid i form af hvide amorfe krystaller med smeltepunkt på mindst 300°C.

10 Elementæranalyse af C18H21°3N3'HCl'H2°

C Η N

(%) (%) (%) beregnetr 56,62 6,33 11,00 fundet; 56,71 6,33 11,00 3,8 g 8-(1-piperazinyl)-5-methyl-6,7-dihydro-l-15 oxo-lH,5H-benzo[ij]guinolizin-2-carboxylsyre, hydrochlorid blev sat til 100 ml vand, og dertil blev sat IN vandig natriumhydroxidopløsning, hvorefter blandingen blev opvarmet til dannelse af en ensartet opløsning. Opløsningen blev gjort alkalisk (pH-værdi = 8) med 20 fortyndet saltsyre, hvorved opnåedes 3,1 g 8-(l-pipera-zinyl)-5-methyl-6,7-dihydro-l-oxo-lH,5H-benzo[ij]-quinolizin-2-carboxylsyre i form af farveløse nåle med et smeltepunkt på 264-265°C.

Elementæranalyse af C18H21°3N3

,, C Η N

(%) (%) (%) beregnet; 66,03 6,47 12,84 fundet; 65,90 6,41 12,89

Eksempel 3 På samme måde som i eksempel 2 fremstilledes 30 8-(1-piperazinyl)-9-fluor-5-methyl-6,7-dihydro-l-oxo- lH,5H-benzo[ij]quinolizin-2-carboxylsyre som hvide rhombiske krystaller med smp. 260-261°C.

Eksempel 4 4,0 g 8-chlor-6,7-dihydro-l-oxo-lH,5H-benzo{ij]“ 35 quinolizin-2-carboxylsyre og 4,6 g N-methylpiperazin

DK 160306B

47 blev sat til 10 ml vandfrit dimethylsulfoxid, og blandingen blev opvarmet på oliebad ved 150-160°C i 8 timer under omrøring. Efter afslutning af reaktionen blev opløsningsmidlet og overskydende N-methylpiperazin 5 fjernet under reduceret tryk, og der blev tilsat en blanding af methanol og diethylether til dannelse af et bundfald, som blev isoleret ved filtrering og vasket med diethylether. De således opnåede krystaller blev suspenderet i 20 ml af en 10%'s vandig saltsyreopløs-10 ning, og uopløseligt materiale blev fjernet ved filtrering. Filtratet blev renset ved søjlechromatografi ved anvendelse af Amberlit LH-20 (et handelsnavn for et produkt fra Tokyo Organich Chemical Industries Ltd.) (elueringsmiddel: vand, ethanol). Omkrystallisation af 15 eluatet fra dimethylformamid gav 1,0 g 8-(4-methyl-l-piperazinyl)-6,7-dihydro-l-oxo-lH,5H-benzo[ij]quino-lizin-2-carboxylsyre i form af lysegule plader med et smeltepunkt på 278-280,5°C.

Elementæranalyse af C]_8H2103N3

20 C Η N

(%) (%) (%) beregnet: 66,03 6,47 12,84 fundet: 66,03 6,42 12,85

Eksempel 5 4,4 g 8,10-dichlor-6,7-dihydro-l-oxo-lH,5H-25 benzo[ij]quinolizin-2-carboxylsyre og ,5 g piperazin blev sat til 10 ml vandfrit dimethylsulfoxid, og blandingen blev opvarmet på oliebad ved 160-170°C i 7 timer under omrøring. Ved behandling af reaktionsblandingen på samme måde som beskrevet i eksempel 4 opnåe-30 des 0,9 g 8-(1-piperazinyl)-10-chlor-6,7-dihydro-l-oxo-IH,5H-benzo[ij]quinolizin-2-carboxylsyre, hydro-chlorid i form af hvide, amorfe krystaller med et smeltepunkt på mindst 300°C.

Elementæranalyse af Ο^Η^Ο^Ν^ΟΙ,ΗΟΙ,Ι^Ο

DK 160306B

48

C Η N

(%) (%) (%) beregnet: 50,76 5,26 10,45 fundet: 50,68 5,24 10,53

Eksempel 6-14 På samme måde som beskrevet i eksemplerne 1-5 fremstilledes følgende forbindelser med de i tabel 5 viste substituenter. Smeltepunktet og krystalformen for forbindelserne er også vist i tabel 5 nedenfor.

Tabel 5 vUL0” r2-n'A~\AVAn/1 w u

Eksem- ~ 3 Farve og Smeltepunkt pel nr, κ K_ krystalform HR (°C)_ 9 hvid, nåle- 6 EC- H formet - over 300 7 ChJ- H - 285 - 287

OO

i- H " - over 300 9 CH3SO2 H " - over 300 C®

N i OO

10 y || H brun, nåle- - over 300 I Jl I formet 11 β \S_CB,_ H lysegul, - 274 - 278

\=J

DK 160306B

49

Eksem- „ - Farve og Smeltepunkt pel nr. κ κ krystalform HA. (°C)_ /7 λ hvid, nåle- 12 CH^—(/ —SC>2“ H formet - over 300 5 Cl hvid, 13 H (9-stilling) amorf HC1 over 300 14 CH, Cl HCl 297 (sønder- (10-still±ng) " deling)

Elementæranalyse af forbindelserne fremstillet ifølge eksemplerne 10 6-14 er vist i tabel 6 nedenfor.

Tabel 6 _Elementær analyse_

Eksem- beregnet_fundet_

pel nr. Formel_C Η N C Η N

6 C18H19°4N3 63,33 5,61 12,31 63,27 5,49 12,18 15 7 ci9H2l°4N3 64,21. 5,96 11,83 64,13 5,95 11,81 8 C24H23°4N3 69,05 5,55 10,07 68,88 5,43 10,01 9 C18H21°5N3S 55,24 5,41 10,74 55,07 5,39 10,62 10 C26H23°5N5 64,32 4,78 14,43 64,09 4,61 14,27 11 C24H25°3N3 71,44 6,25 10,42 71,23 6,15 10'31 20 12 C24H2505N3S 61,66 5,39 8,99 61,58 5,35 8,81 13 C17H1803N3C1,HC1,H20 50,76 5,26 10,45 50,70 5,23 10,33 14 C18H20O3N3Cl,HCl,H2O 51,93 5,57 10,09 51,71 5,42 9,86

Eksempel 15 19,1 g 8-(p-toluensulfonyloxy)-6,7-dihydro-l-oxo-25 lH,5H-benzo[ij]quinolizin-2-carboxylsyre og 12,9 g piperazin blev sat til 200 ml vandfrit dimethylsulf-oxid, og blandingen blev opvarmet i en autoklav under nitrogenstrøm ved 10 atm. til en temperatur på 150-160°C i 18 timer under omrøring. Efter afslutning af 30 reaktionen blev opløsningsmidlet og overskydende piperazin fjernet under reduceret tryk, og til resten blev sat en blanding af methanol og ethanol. Det dannede bundfald blev isoleret ved filtrering og vasket med diethylether. De således opnåede krystaller blev 35 suspenderet i en blanding af 200 ml vand og 40 ml af en 50

DK 160306 B

10%'s vandig saltsyreopløsning, og uopløseligt materiale blev fjernet ved filtrering. Filtratet blev gjort neutralt med mættet vandig natriumbicarbonatopløsning og renset ved søjlechromatografi under anvendelse af 5 Amberlit NH-20 (handelsnavn for et produkt fra Tokyo Organic Chemical Industries Ltd.) (elueringsmiddel: vand, ethanol). Omkrystallisation af eluatet fra dime-thylformamid gav 2,7 g 8-(l-piperazinyl)-6,7-dihydro- l-oxo-lH,5H-benzo[ij]quinolizin-2-carboxylsyre i form 10 af hvide nåle med et smeltepunkt på 267-268°C.

Eksempel 16 20,0 g 8-(p-nitrobenzensulfonyloxy)-6,7-dihydro- 1-oxo-lH,5H-benzo[ij]quinolizin-2-carboxylsyre bg 12,9 g piperazin blev sat til 200 ml vandfrit dime-15 thylsulfoxid, og blandingen blev opvarmet i en autoklav under nitrogenstrøm ved 10 atm. ved en temperatur på 150-160°C i 17 timer under omrøring. Ved samme behandling som beskrevet i eksempel 15 opnåedes 2,1 g 8-(l-piperazinyl)-6,7-dihydro-l-oxo-lH,5H-benzo[ij]quino-20 lizin-2-carboxylsyre i fom af hvide nåle med et smeltepunkt på 267-268°C.

Eksempel 17 15,4 g 8-methansulfonyloxy-5-methyl-6,7-dihydro- 1-oxo-lH,5H-benzo[ij]quinolizin-2-carboxylsyre og 25 12,9 g piperazin blev sat til 200 ml vandfrit dimethyl- sulfoxid, og blandingen blev opvarmet i en autoklav under nitrogenstrøm ved 8 atm., og ved en temperatur på 170-180°C i 20 timer under omrøring. Ved den i eksempel 15 beskrevne behandling opnåedes 1,7 g 8-(Ι-ΒΟ piperazinyl)-5-methyl-6,7-dihydro-l-oxo-lH,5H-benzo-[ij]quinolizin-2-carboxylsyre, hydrochlorid i fom af hvide amorfe krystaller med et smeltepunkt på mindst 300°C.

Eksempel 18 35 18,5 g 8-benzensulfonyloxy-6,7-dihydro-l-oxo-

DK 160306 B

si IH,5H-benzo[ij]quinolizin-2-carboxylsyre og 12,9 g piperazin blev sat til 200 ml vandfrit dimethylsulf-oxid, og blandingen blev opvarmet i en autoklav under nitrogenstrøm ved 10 atm. og ved en temperatur på 5 160-170°C i 20 timer under omrøring. Ved den i eksempel 15 beskrevne behandling opnåedes 1,5 g 8-(1-piperazi-nyl)-6,7-dihydro-l-oxo-lH,5H-benzo[ij]quinolizin-2-carboxylsyre i fom af hvide nåle med et smeltepunkt på 267-268°C.

10 Eksempel 19 20,7 g 8-(o-methoxybenzensulfonyloxy)-5-methyl- 6,7-dihydro-l-oxo-lH,5H-benzo[ij]quinolizin-2-carboxyl-syre og 12,9 g piperazin blev sat til 200 ml vandfrit dimethylsulfoxid, og blandingen blev opvarmet i en 15 autoklav under nitrogenstrøm ved 10 atm. og ved en temperatur på 150-160°C i 18 timer under omrøring. Ved behandling på den i eksempel 15 beskrevne måde opnåedes 2,5 g 8-(1-piperazinyl)-5-methyl-6,7-dihydro-l-oxo-1H,5H-benzo[ij]quinolizin-2-carboxylsyre i form af hvi-20 de amorfe krystaller med et smeltepunkt på mindst 300°C.

Eksempel 20-26

Ved den i eksempel 15-19 beskrevne fremgangsmåde fremstilles følgende forbindelser med de i tabel 7 viste substituenter. Smeltepunktet og krystalformen 25 for forbindelserne er også vist i tabel 7.

Tabel 7

O

^ΛγοοοΒ 30 2 /-S jL i

R -N .HA

v_y

DK 160306B

52 .

Tabel 7 (fortsat)

Eksem- 7 _ Farve og Smeltepunkt pel nr. _R_ krystalform ' ΉΆ (°c).....

20 CH,- H lysegul, - 278 - 280,5 pladeformet 21 H Cl hvid, amorf HCl over 300 (9-stilling)

O

5 22 CH3C- H hvid, nåle- - 285 - 287 formet 23 / V OL- H lysdarun, - 274 - 278 \ / skæl 10 24 CEL_/r n^_S09“ H hvid, nåle- - over 300 \ / formet 25 CH3S02- H " - over 300 26 CH~- Cl hvid, amorf HCl 297 (sønderde- (10-stilling) ling) 15 Eksempel 27 2.0 g 8-(1-piperazinyl)-6,7-dihydro-l-oxo-lH,5H-benzo[ij]guinolizin-2-carboxylsyre og 1,2 g natriumhydro-gencarbonat blev sat til 30 ml vand, og blandingen blev omrørt ved stuetemperatur i 30 min. Til blandingen sat- 20 tes dråbevis under isafkøling 5 ml acetone, hvori der var opløst 1,0 g benzoylchlorid, hvorefter der blev omrørt ved samme temperatur som ovenfor i 30 min., og derefter ved stuetemperatur i 1,5 timer, til der udfældedes krystaller, som blev isoleret ved filtrering og 25 vasket med vand. Omkrystallisation af de således opnåede krystaller fra dimethylformamid gav 2,4 g 8-(4-benzoyl- 1-piperazinyl)-6,7-dihydro-l-oxo-lH,5H-benzo[ij]quino-lizin-2-carboxylsyre i form af hvide nåle med et smelte·^ punkt på mindst 300°C.

30 Eksempel 28 2.0 g 8-(l-piperazinyl)-6,7-dihydro-l-oxo-lH,5H-benzo[ij]quinolizin-2-carboxylsyre blev opløst i 20 ml vand, hvori der var opløst 0,8 g kaliumhydroxid, og til

DK 160306 B

53 opløsningen sattes dråbevis 0,8 g methansulfonylchlorid.

Den resulterende blanding blev henstillet natten over ved samme temperatur som ovenfor under omrøring. De udfældede krystaller blev isoleret ved filtrering og 5 vasket med vand. De således behandlede krystaller blev opløst i IN vandig natriumhydroxidopløsning, og opløsningen blev behandlet med aktivt kul og gjort neutral med 10% vandig saltsyreopløsning, hvorved der udfældedes krystaller, som blev isoleret ved filtrering og 10 vasket med vand. Omkrystallisation af krystallerne fra dimethylformamid gav 1,0 g 8-(4-methansulfonyl-l-piperazinyl)-6,7-dihydro-l-oxo-lH,5H-benzo[ij]quinoli-zin-2-carboxylsyre i form af hvide nåle med et smeltepunkt på mindst 300°C.

15 Eksempel 29 2,0 g 8-(1-piperazinyl)-6,7-dihydro-l-oxo-lH,5H-benzo[ij]quinolizin-2-carboxylsyre blev sat til 20 ml vand, hvori der var opløst 2,0 g kaliumcarbonat, og blandingen blev omrørt ved stuetemperatur i 30 min.

20 Efter at uopløselige materialer var blevet opløst fuldstændigt ved tilsætning af 3 ml IN vandig natriumhydroxidopløsning, tilsattes dråbevis 10 ml methanol, hvori der var opløst 0,9 g benzylchlorid, under isafkøling. Efter afslutning af tilsætningen blev den re-25 suiterende blanding opvarmet under tilbagesvaling i 3 timer til dannelse af en ensartet opløsning. Den opnåede opløsning blev behandlet med aktivt kul, medens den var varm, og gjort neutral med en 10%'s vandig saltsyreopløsning til udfældning af krystaller, som 30 blev isoleret ved filtrering og vasket med vand. Omkrystallisation af de således behandlede krystaller fra dimethylformamid gav 0,25 g 8-(4-benzyl-l-pipera-zinyl) -6,7-dihydro-l-oxo-lH,5H-benzo[ij]quinolizin-2-carboxylsyre med et smeltepunkt på 274-278°C.

35 Eksempel 30 20 ml Dimethylsulfoxid blev sat til en blanding

DK 160306 B

54 af 3 g 9-chlor-6-oxo-l,2-dihydro-6H-pyrrolo[3,2,l-ij]-quinolin-5-carboxy1syre og 6 g vandfrit piperazin, og blandingen blev opvarmet på oliebad ved 140-150°C i 6 timer. Efter afslutning af reaktionen blev opløsnings-5 midlet fjernet derfra under reduceret tryk, og der blev tilsat 50 ml vand til opløsning af resten. Opløsningen blev rystet med 100 ml chloroform, og vandlaget blev fraskilt og behandlet med aktivt kul. Den vandige opløsning blev gjort sur med 10% saltsyre og filtreret.

10 Filtratet blev igen behandlet med aktivt kul, hvorefter det blev koncentreret. Tilsætning af ethanol til koncentratet bevirkede udfældning af krystaller, som blev omkrystalliseret fra ethanol-vand til opnåelse af 1,5 g 9-(1-piperazinyl)-6-oxo-l,2-dihydro-6H-pyrrolo[3,2,1-15 ij]quinolin-5-carboxylsyre, hydrochlorid i form af lysegule nåle med et smeltepunkt på mindst 300°C.

Elementæranalyse af C16H17°3N3'HC1'4H2°

C Η N

(%) (%) (%) beregnet: 47,12 6,38 10,31 20 fundet: 47,23 6,09 10,10

Eksempel 31 20 ml Dimethylsulfoxid blev sat til en blanding af 1,6 g 9-chlor-2-methyl-6-oxo-l,2-dihydro-6H-pyrrolo-[3,2,l-ij]quinolin-5-carboxylsyre og 3 g vandfrit pipe-25 razin, og blandingen blev opvarmet på oliebad ved 140-150°C i 6 timer. Efter afslutning af reaktionen blev opløsningsmidlet fjernet derfra under reduceret tryk, og der blev tilsat 50 ml vand til opløsning af resten. Opløsningen blev rystet med 100 ml chloroform, og vand-30 laget blev fraskilt og behandlet med aktivt kul. Den vandige opløsning blev gjort sur med 10% saltsyre og filtreret. Filtratet blev igen behandlet med aktivt kul, hvorefter det blev koncentreret. Ved tilsætning af ethanol til koncentratet udfældedes krystaller, som 35 blev omkrystalliseret fra ethanol-vand til opnåelse af 0,9 g 9-(1-piperazinyl)-2-methyl-6-oxo-l,2-dihydro-6H-

DK 160306 B

55 pyrrolo [3,2,1-ij ] quinolin-5-carboxylsyre, hydrochloric! i form af lysegule nåle med et smeltepunkt på 269-273°C (sønderdeling).

Elementæranalyse af C^yH^gOgNg/HClfH^O

5 C Η N

(%) (%) (%) beregnet: 55,51 6,02 11,42 fundet: 55,47 5,98 11,29

Eksempel 32 3,1 g l-chlor-7a,8,9,10,ll,lla-hexahydro-4H-pyri-10 do[3,2,l-jk]carbazol-4-oxo-5-carboxylsyre blev blandet med 5 g vandfrit piperazin og 50 ml dimethylsulfoxid, og blandingen blev opvarmet til 140-150°C på oliebad i 4 timer under omrøring. Efter afslutning af reaktionen blev opløsningsmidlet fjernet under reduceret tryk.

15 Til resten blev sat 200 ml vand og 200 ml chloroform, og efter rystning blev det vandige lag skilt fra. Efter indstilling af dette lags pH-værdi til 3, blev det filtreret. Filtratet blev behandlet med aktivt kul og koncentreret til opnåelse af et lysegult bundfald. Bund-20 faldet blev vasket med lidt vand og tørret til opnåelse af 1,3 g l-(l-piperazinyl)-7a,8,9,10,ll,lla-hexahydro-4H-pyrido[3,2,1-jk]carbazol-4-oxo-5-carboxylsyre, hydro-chlorid med et smeltepunkt på 289-294°C (sønderdeling). Elementæranalyse af

25 C Η N

(%) (%) (%) beregnet: 54,12 6,76 9,47 fundet: 53,77 6,95 9,18

Eksempel 33 a) 3 g jod og 20 ml pyridin blev sat til 2,75 g 8-30 (1-piperazinyl)-5-methyl-2-acetyl-6,7-dihydro-l-oxo-lH,5H-benzo[ij]quinolizin, og blandingen blev opvarmet til 100°C i 1 time. Efter afslutning af reaktionen blev de udfældede krystaller isoleret ved filtrering og vasket med 10 ml kold pyridin og 10 ml methanol til op- 56

DK 160306 B

nåelse af 8-(1-piperazinyl.)-5-methyl-6,7-dihydro-l-oxo-1H ,5H-benzo[ij]quinolizin-2-carbonylmethylpyridinium-iodid.

b) Det under a) ovenfor opnåede produkt blev sat 5 til 50 ml methanol, hvorefter der blev tilsat 50 ml 10%1 s vandig natriumhydroxid, og blandingen blev opvarmet under tilbagesvaling i 1 time. Efter afslutning af reaktionen blev methanolen fjernet under reduceret tryk, hvorefter koncentratets pH-værdi blev indstillet 10 til 7 med IN saltsyre til opnåelse af 1,8 g 8-(1-piperazinyl) -5-methyl-6 ,7-dihydro-l-oxo-lH,5H-benzo[i j ] -quinolizin-2-carboxylsyre i form af farveløse nåle med et smeltepunkt på 264-265°C.

Den således opnåede forbindelse blev omdannet 15 til det tilsvarende salt med saltsyre, nemlig 8-(1-piperazinyl)-5-methyl-6,7-dihydro-l-oxo-lH,5H-benzo-[ij]quinolizin-2-carboxylsyre, hydrochlorid i form af hvide amorfe krystaller med et smeltepunkt på 300°C.

Eksempel 34 20 På samme måde som beskrevet i eksempel 33 opnåe des 8-(1-piperazinyl)-6,7-dihydro-l-oxo-lH,5H-benzo-[ij 3quinolizin-2-carboxylsyre i form af hvide nåle med et smeltepunkt på 267-268°C.

Eksempel 35 25 På samme måde som beskrevet i eksempel 33 opnåedes 8-(4-methyl-l-piperazinyl)-6,7-dihydro-l-oxo-lH,5H-benzo[ij]quinolizin-2-carboxylsyre i form af lysegule plader med et smeltepunkt på 278-280,5°C.

Eksempel 36 30 På samme måde som beskrevet i eksempel 33 opnåe des 8-(1-piperazinyl)-10-chlor-6,7-dihydro-l-oxo-1H,5H-benzo[ij]quinolizin-2-carboxylsyre, hydrochlorid i form af hvide amorfe krystaller med et smeltepunkt på mindst 300°C.

DK 160306B

57

Eksempel 37 På samme måde som beskrevet i eksempel 33 opnåedes 8-(4-benzoyl-l-piperazinyl)-6,7-dihydro-l-oxo-1H,5H-benzo[ij]quinolizin-2-carboxylsyre i form af 5 hvide nåle med et smeltepunkt på mindst 300°C.

Eksempel 38 På samme måde som beskrevet i eksempel 33 opnåedes 8- (4-benzyl-l-piperazinyl)-6,7-dihydro-l-oxo-lH,5H-benzo[ij]quinolizin-2-carboxylsyre i form af lysegule 10 skæl med et smeltepunkt på 274-278°C.

Eksempel 39 På samme måde som beskrevet i eksempel 33 opnåedes 9- (1-piperazinyl)-2-methyl-6-oxo-l,2-dihydro-6H-pyrrolo-[3,2,l-ij]quinolin-5-carboxylsyre, hydrochlorid i form 15 af gule nåle med et smeltepunkt på 269-273°C (sønderdeling) .

Eksempel 40 På samme måde som beskrevet i eksempel 33 opnåedes 9-(1-piperazinyl)-6-oxo-l,2-dihydro-6H-pyrrolo[3,2,1-20 ij]quinolin-5-carboxylsyre-hydrochlorid i form af gule nåle med et smeltepunkt på mindst 300°C.

Eksempel 41 På samme måde som beskrevet i eksempel 33 opnåedes 1-(1-piperazinyl)-73,8,9,10,11,lla-hexahydro-4H-pyri-25 do[3,2,l-jk]carbazol-4-oxo-5-carboxylsyre, hydrochlorid med et smeltepunkt på 289-294°C (sønderdeling).

Præparation 1 8-(1-Piperazinyl)-6,7-dihydro-l-oxo-1H,5H-benzo[ij]quinolizin-2-carboxyl-30 syre, hydrochlorid 200 mg glukose 250 mg destilleret vand til injektion ad 5 ml 58

DK 160306B

Den aktive forbindelse og glukose blev opløst i destilleret vand til injektion, og opløsningen blev fyldt i en 5 ml-ampul. Luften blev uddrevet med nitrogen, og ampullen blev lukket og steriliseret ved 121°C 5 i 15 min. til opnåelse af en injicerbar præparation.

Præparation 2 8-(1-Piperazinyl)-5-methy1-6,7-dihydro- 1-oxo-lH,5H-benzo[ij]quinolizin-2-carboxylsyre, hydrochlorid 100 g 10 Avicel (handelsnavn for et produkt fra

Asahi Kasei Kogyo Kabushiki Kaisha) 40 g majsstivelse 30 g magnesiumstearat 2 g TC-5 (handelsnavn for hydroxypolymethyl-15 cellulose, fremstilles af Shinetsu

Chemical Industry Co., Ltd.) 10 g polyethylenglyco1-6000 (molekylvægt, 6000) 3 g riscinusolie 40 g 20 methanol 40 g

Den aktive forbindelse, avicel, majsstivelse og magnesiumstearat blev blandet og formalet og derefter tabletteret ved anvendelse af en sædvanlig tabletteringsmaskine (R 10 mm) til sukkerovertrækning (frem-25 stilles af Kikusui Seisakusho Co., Ltd.). De resulterende tabletter blev overtrukket med et filmovertræksmiddel bestående af TC-5, polyethylenglycol-6000, riscinusolie og methanol til fremstilling af filmovertrukne tabletter.

30 Præparation 3 8-(1-Piperazinyl)-6,7-dihydro-l-oxo- lH, 5H-benzo [i j ]quinolizin-2-carboxyl- syre 2 g renset vandholdigt lanolin 5 g 35 "Japan Wax" 5 g "White Petrolatum" 88 g

Total: 100 g

‘ DK 160306 B

59 "Japan Wax" blev smeltet ved opvarmning, og den aktive forbindelse, renset vandholdigt lanolin og^white petrolatum"blev tilsat, hvorefter der blev smeltet ved opvarmning. Blandingen blev omrørt til den begyndte at 5 stivne, hvorved der blev fremstillet en salve.

Præparation 4 9-(1-piperazinyl)-6-oxo-l,2-dihydro-6H-pyrrolo[3,2,1-ij]quinolin-5-carboxylsyre, hydrochlorid 200 mg 10 glukose 250 mg destilleret vand til injektion ad 5 ml

Den aktive forbindelse og glucose blev opløst i destilleret vand til injektion, og opløsningen blev fyldt i en 5 ml-ampul. Luften blev uddrevet med nitro-15 gen, og ampullen blev lukket og steriliseret ved 121°C i 15 min. til opnåelse af en injicerbar præparation.

Præparation 5 9-(1-piperazinyl)-2-methyl-6-oxo-l,2-dihy-20 dro-6H-pyrrolo[3,2,1-ij]quinolin-5- carboxylsyre, hydrochlorid 100 g

Acivel (handelsnavn for et produkt fra Asahi Kasei Kogyo Kabushiki Kaisha) 40 g majsstivelse 30 g 25 magnesiumstearat 2 g TC-5 (handelsnavn for hydroxypropylme-thylcellulose, fremstillet af Shinetsu Chemical Industry Co., Ltd.) 10 g polyethylenglycol-6000 30 (molekylvægt, 6000) 3 g riscinusolie 40 g methanol 40 g

Den aktive forbindelse, avicel, majsstivelse og magnesiumstearat blev blandet og formalet og derefter 35 tabletteret ved anvendelse af en sædvanlig tabletteringsmaskine (R 10 mm) til sukkerovertrækning (fremstillet af Kikusui Seisakusho Co., Ltd.). De resulteren-

. DK 160306B

60 de tabletter blev overtrukket med et filmovertræksmiddel bestående af TC-5, polyethylenglycol-6000, riscinusolie og methanol til frembringelse af filmovertrukne tabletter.

5 Præparation 6 1-(l-piperazinyl-7a,8,9,10,11,lla-hexa-hydro-4-oxo-4H-pyrido[3,2,l-ij]carba-zol-5-carboxylsyre, hydrochlorid 100 g avicel (handelsnavn for et produkt fra 10 Asahi Kasei Kogyo Kabushiki Kaisha) 40 g majsstivelse 30 g magnesiumstearat 2 g TC-5 (handelsnavn for hydroxypropylme-thylcellulose, fremstilles af Shinetsu 15 Chemical Industry Co., Ltd.) 10 g polyethylenglycol-6000 (molekylvægt, 6000) 3 g riscinusolie 40 g methanol 40 g 20 Den aktive forbindelse, avicel, majsstivelse og magnesiumstearat blev blandet og formalet og derefter tabletteret ved anvendelse af en sædvanlig tabletteringsmaskine (R 10 mm) til sukkerovertrækning (fremstillet af Kikusui Seisakusho Co., Ltd.>. De resulte-25 rende tabletter blev overtrukket med et filmovertræksmiddel bestående af TC-5, polyethylenglycol-6000, riscinusolie og methanol til frembringelse af film-overtrukne tabletter.

DK 160306B

61

Eksempel 42 På lignende måde som beskrevet i eksempel 1 blev 8,9-dichlor-5-methyl-6,7-dihydro-l-oxo-lH,5H-benzo[ij]-quinolizin-2-carboxylsyre omsat med piperazin, 1-me-5 thylpiperazin-, 1-ethylpiperazin eller 4-formylpipera-zin til dannelse af nedenstående forbindelser.

8-(l-Piperazinyl)-9-chlor-5-methyl-6,7-dihydro- 1-oxo-lH,5H-benzo[ij]quinolizin-2-carboxylsyre som hvide rhombiske krystaller med smp. 246-247°C.

10 8-(1-Piperazinyl)-9-chlor-5-methyl-6,7-dihydro- l-oxo-lH,5H-benzo[ij]quinolizin-2-carboxylsyre-mono-hydrochlorid -monohydrat som hvide amorfe krystaller med smp. 306-307°C (sønderdeling efter mørkfarvning).

8-(4-Methyl-l-piperazinyl)-9-chlor-5-methyl-6,7-15 dihydro-l-oxo-lH,5H-benzo[ij]quinolizin-2-carboxylsyre som hvide rhombiske krystaller med smp. 292-293°C.

8-(4-Ethyl-l-piperazinyl)-9-chlor-5-methyl-6,7-dihydro-l-oxo-lH,5H-benzo[ij]quinolizin-2-carboxylsyre-monohydrochlorid-monohydrat som hvide rhombiske krystal-20 ler med smp. 271-272°C.

8-(4-Formyl-piperazinyl)-9-chlor-5-methyl-6,7-dihydro-l-oxo-lH,5H-benzo[ij]quinolizin-2-carboxylsyre som hvide rhombiske krystaller med smp. 262-265°C.

Eksempel 43 25 På lignende måde som beskrevet i eksempel 1 blev 8-chlor-5-methyl-6,7-dihydro-l-oxo-lH,5H-benzo[ij]quino-lizin-2-carboxylsyre omsat med 1-formylpiperazin til dannelse af 8-(4-formyl-l-piperazinyl)-5-methyl-6f7-di-hydro-l-oxo-lH,5H-benzo[ij]quinolizin-2-carboxylsyre som 30 hvide rhombiske krystaller med smp. £ 300°C.

Eksempel 44

En blanding af 1,8 g 9-fluor-8-chlor-5-methyl-6,7-dihydro- 1-oxo-lH, 5H-benzo [ij ] quinolizin-2-carboxylsyre, 36 ml N-^nethylpipe-razin og 15 ml hexamethylphosphorsyre-triamid blev op-35 varmet til 150-160°C i 4 timer. Efter afslutning af reaktionen blev opløsningsmidlet fjernet ved destilla- 62

DK 160306 B

tion under reduceret tryk, og remanensen vasket med 10 ml ethylacetat. De således opnåede rå krystaller blev blandet med 100 ml vand og indstillet til pH 4 med eddikesyre. Uopløselige materialer blev fjernet ved fil-5 trering, og filtratet behandlet med aktivt kul efterfulgt af koncentrering under reduceret tryk. Remanensen blev blandet med 20 ml vand og opløsningen indstillet til pH 9 med 10%*s vandig natriumhydroxidopløsning og ekstraheret med 80 ml chloroform. Ekstrakten blev tør-10 ret over vandfri natriumsulfat og koncentreret og derpå renset ved chromatografi gennem en silicagelkolonne (silicagel:Waco C-200, et handelsnavn for et produkt fra Waco Junyaku Co., Ltd., eluent: chloroform-methanol 9:1 efter volumen) til opnåelse af 0,8 g 8-(4-methyl-l-15 piperazinyl)-9-fluor-5-methyl-6,7-dihydro-l-oxo-lH,5H-benzo[ij)quinolizin-2-carboxylsyre som hvide rhombiske krystaller med et smeltepunkt på 262-263°C.

Eksempel 45

En blanding af 3 g 9-fluor-8-brom-5-methyl-6,7-20 dihydro-l-oxo-lH,5H-benzo[ij]quinolizin-2-carboxylsyre, 3,8 g vandfri piperazin og 30 ml hexamethylphosphorsyre-triamid blev opvarmet til 150-160°C på vandbad i 5 timer i en argon-strøm. Efter afslutning af reaktionen blev opløsningsmidlet fjernet under reduceret tryk og 25 20 ml ethylacetat tilsat til remanensen. De udfældede krystaller blev opsamlet ved filtrering. De således opnåede krystaller blev opløst i 300 ml vand og opløsningen indstillet til pH 4 med eddikesyre. Efter tilsætning af aktivt kul til opløsningen og filtrering, 30 blev filtratet koncentreret under reduceret tryk. Om-krystallisation af de rå krystaller, der blev udskilt fra isopropanol-vand (2:1 efter volumen) gav 2,7 g 8-(l-piperazinyl)-9-fluor-5-methyl-6,7-dihydro-l-oxo-benzo[ij]quinolizin-2-carboxylsyre-hydrobromid som 35 rhombiske krystaller med smp. = 300°C.

63

DK 160306 B

Elementæranalyse for Ο^Η^Ν^Ο^Ρ,ΗΒγ,Ε^Ο

C Η N

Beregnet (%): 48,65 5,18 9,46

Fundet (%): 48,53 5,11 9,32 5 Eksempel 46 8-(4-Methyl-l-piperazinyl)-9-fluor-5-methyl-6,7-dihydro-l-oxo-lH,5H-benzo[ij]quinolizin-2-carboxylsyre fremstillet som i eksempel 44 blev sat til 48%'s hydro-genbromidsyre og opløsningen fjernet ved destillation 10 under reduceret tryk. Omkrystallisation af remanensen fra isopropanol-vand (2:1 efter volumen) gav 8-(4-me-thyl-l-piperazinyl)-9-fluor-5-methyl-6,7-dihydro-l-oxo-1H,5H-benzo[ij]quinolizin-2-carboxylsyre-hydrobromid-monohydrat som hvide rhombiske krystaller med smp. 298-15 299°C (sønderdeling).

Eksempel 47 På lignende måde som beskrevet i eksempel 30 blev 8,9-dichlor-2-methyl-6-oxo-l,2-dihydro-6H-pyrroΙοί 3,2, l-ij]quinolin-5-carboxylsyre omsat med piperazin, 20 1-methylpiperazin, 1-formylpiperazin eller 1-acetyl-piperazin til dannelse af nedenstående forbindelser.

8-Chlor-9-(1-piperazinyl)-2-methyl-6-oxo-l,2-dihydro-6H-pyrrolo[3,2,1-ij]quinolin-5-carboxylsyre som lysegule rhombiske krystaller med smp. 258-260°C.

25 8-Chlor-9-(4-methyl-l-piperazinyl)-2-methyl-6- oxo-1,2-dihydro-6H-pyrrolo[3,2,1-ij]quinolin-5-carboxyl-syre som lysegule rhombiske krystaller med smp. 273-276°C.

8-Chlor-9-(4-methyl-l-piperazinyl)-2-methyl-6-30 oxo-1,2-dihydro-6H-pyrrolo[3,2,1-ij]quinolin-5-carboxyl-syre.

8-Chlor-9-(4-acetyl-l-piperazinyl)-2-methyl-6-oxo-1,2-dihydro-6H-pyrrolo[3,2,1-ij]quinolin-5-carboxyl-syre.

35 64

DK 160306B

Eksempel 48 På lignende måde som beskrevet i eksempel 30 blev 8-fluor-9-iod-2-methyl-6-oxo-l,2-dihydro-6H-pyrrolo-[3,2,l-ij]quinolin-5-carboxylsyre omsat med piperazin, 5 1-methylpiperazin eller 1-formylpiperazin til opnåelse af nedenstående forbindelser.

8-Fluor-9-(l-piperazinyl)-2-methyl-6-oxo-l,2- j dihydro-6H-pyrrolo[3,2,1-ij]quinolin-5-carboxylsyre.

8 Fluor-9-(4-methyl-l-piperazinyl)-2-methyl-6-10 oxo-1,2-dihydro-6H-pyrrolo[3,2,1-ij]quinolin-5-carboxyl-syre som hvide rhombiske krystaller med smp. 242-244°C.

8-Fluor-9-(4-formyl-l-piperazinyl)-2-methyl-6-oxo-1,2-dihydro-6H-pyrrolo[3,2,1-ij]quinolin-5-carboxyl-syre.

15 Eksempel 49 På lignende måde som beskrevet i eksempel 1 blev 9-fluor-8-brom-5-methyl-6,7-dihydro-l-oxo-lH,5H-benzo[ij]quinolizin-2-carboxylsyre omsat med 1-formylpiperazin, 1-acetylpiperazin, 1-propionylpiperazin eller 20 1-ethylpiperazin til opnåelse af nedenstående forbindelser.

8-(4-Formyl-l-piperazinyl)-9-fluor-5-methyl-6,7-dihydro-l-oxo-lH,5H-benzo[ij]quinolizin-2-carboxylsyre som hvide rhombiske krystaller med smp. ^ 300°C.

25 8-(4-Acetyl-l-piperazinyl)-9-fluor-5-methyl-6,7- dihydro-l-oxo-lH,5H-benzo[ij]guinolizin-2-carboxylsyre som hvide rhombiske krystaller med smp. 247-249°C.

8-(4-Propionyl-l-piperazinyl)-9-fluor-5-methyl- 6,7-dihydro-l-oxobenzo[ij]quinolizin-2-carboxylsyre 30 som hvide rhombiske krystaller med smp. 272-274°C.

8- (4-Ethyl-l-piperazinyl)^^-9-fluor-5-methyl-6,7-dihydro-l-oxobenzo[ij]quinolizin-2-carboxylsyre som hvide rhombiske krystaller med smp. 253-255°C.

35

Claims (17)

1. Analogifremgangsmåde til fremstilling af pi-perazinylbenzoheterocycliske forbindelser med formlen I

2. Fremgangsmåde ifølge krav 1a), k endeteg net ved, at forholdet mellem forbindelsen med formlen II og forbindelsen med formlen II er i det mindste ækvimolært.

3. Fremgangsmåde ifølge krav 2, kendeteg-30 net ved, at molforholdet mellem forbindelsen med formlen III og forbindelsen med formlen II andrager mellem 1:1 og 5:1.

4. Fremgangsmåde ifølge krav 1a), k e n d e t e g -net ved, at reaktionen udføres under tilstedeværelse 35 af et deoxiderende middel.

5. Fremgangsmåde ifølge krav 1a), kendetegne t ved, at reaktionen udføres ved en temperatur mellem 100 og 250°C i mellem 5 og 20 timer. 4 DK 160306B

5 R4 II rrY

6. Fremgangsmåde ifølge krav 5, kendetegnet ved, at reaktionen udføres ved en temperatur mellem 140 og 200°C.

7. Fremgangsmåde ifølge kravla), kendeteg-5 n e t ved, at reaktionen udføres ved et tryk på 1-10 atmosfærer,

8. Fremgangsmåde ifølge krav 1b),k ende t eg -n é t ved, at nævnte aromatiske heterocycliske forbindelse, som indeholder et tertiært nitrogenatom,eller 10 trialkylaminen og den anionafgivende forbindelse anvendes i et forhold, der er mindst ækvimolært i forhold til mængden af forbindelsen med formlen I'.

9. Fremgangsmåde ifølge krav 8, kendetegnet ved, at den aromatiske heterocycliske forbindel-15 se, som indeholder et tertiært hitrogenatom, eller trialkylaminen og den anionafgivende forbindelse anvendes i en mængde andragende fra 1 til 2 mol pr. mol af forbindelsen med formlen I'.

10. Fremgangsmåde ifølge krav 8,kendete g-20 n e t ved, at det første reaktionstrin udføres ved en temperatur fra ca. stuetemperatur til ca. 100°C i fra 0,5 til 6 timer.

10 COOH OL y la HN N i is r r1 12 4 hvori R , R , R og n har den ovenfor anførte betydning, med en forbindelse med formlen XIII 20 q R*X XIII 9 3 hvori R har samme betydning som R , bortset fra hydrogen, hvorefter man, om nødvendigt, omdanner den vundne forbindelse til et farmaceutisk acceptabelt salt heraf.

10 N-/ R2j.(CH2)5iRl hvori R^ betegner hydrogen eller alkyl med 1-4 carbon-2 3 15 atomer, R betegner hydrogen, R betegner hydrogen, alkyl med 1-4 carbonatomer, alkanoyl med 1-4 carbonatomer, alkansulfonyl med 1-4 carbonatomer, phenylalkyl med 1-4 carbonatomer i alkylendelen, benzoyl, p-toluensulfonyl eller en gruppe med formlen 20 OH N 1 CO- Ou 25 4 R betegner hydrogen eller halogen, n betegner O eller 1, 1 2 eller R og R kan sammen med de carbonatomer, hvortil de er knyttet betegne en cyclohexanring, når n betegner 0, eller farmaceutisk acceptable salte deraf, k e n -30detegnet ved, at man a) omsætter en benzoheterocyclisk forbindelse med formlen II i S \^!cooh

35. X i r2^ 40^^1^1 DK 160306 B t 12 4 hvor R , R , R og n har den ovenfor angivne betydning, og R~* betegner halogen, lavere alkansulfonyloxy eller arylsulfonyloxy, med en piperazinforbindelse med formlen III 5 /-\ 3 NH N-R v_/ 3 10 hvori R har den ovenfor angivne betydning, eller b) omsætter en forbindelse med formlen 1' R\ ? jr TF Rt i·· R R1 12 3 4 20 hvori R , R , R , R ogn har den ovenfor anførte betydning, og R og R' hver betegner hydrogen eller lavere alkyl, med en aromatisk heterocyclisk forbindelse som indeholder et tertiært nitrogenatom, eller med en tri-alkylamin under tilstedeværelse af en anionafgivende 25 forbindelse til dannelse af en forbindelse med formlen I" r5 o r COC ^ Y® 20 j-. C lT jj ^ R' 30 3 /\ / I" R— N hK y N R R 12 3 4 35 hvori R , R , R ,R , n, R og R* har den ovenfor anførte betydning, ^ betegner en aromatisk heterocyclisk rest, som indeholder et tertiært nitrogenatom og som er bundet DK 160306 B over dette nitrogenatom, eller en trialkylammoniumgruppe, og Z"" betegner en anion, og derpå hydrolyserer denne forbindelse, eller c) til fremstilling af forbindelser med formlen I, 3 5 hvori R ikke kan betegne et hydrogenatom, eller farmaceutisk acceptable salte deraf, omsætter en forbindelse med formlen la r4 f

11. Fremgangsmåde ifølge krav 10, kende-t egn e t ved, at det første reaktionstrin udføres 25 ved en temperatur fra 50 til 100°C.

12. Fremgangsmåde ifølge krav 8, kendetegnet ved, at hydrolysen udføres under tilstedeværelse af syre eller alkali.

13. Fremgangsmåde ifølge krav 8, kende·— 30. e g ή e t ved, at hydrolysen udføres i et indifferent opløsningsmiddel.

14. Fremgangsmåde ifølge krav 8 , k e n d e -tegnet ved, at hydrolysen udføres i et vandigt medium indeholdende en trialkylamin.

15. Fremgangsmåde ifølge krav 8, kende tegnet ved, at hydrolysen udføres under tilstedeværelse af en lavere alkohol. DK 160306 B

16. Fremgangsmåde ifølge krav 8, kendete g n e t ved, at hydrolysen udføres ved en temperatur fra 20 til 150°C i fra 0,5 til 6 timer.

17. Fremgangsmåde ifølge krav 16, kende-5 tegnet ved, at hydrolysen udføres ved en temperatur fra 80 til 120°C. 10 15 20 25 30 35