KR910006806B1 - 퀴놀린 유도체의 제조방법 - Google Patents

퀴놀린 유도체의 제조방법 Download PDF

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KR910006806B1
KR910006806B1 KR1019860009083A KR860009083A KR910006806B1 KR 910006806 B1 KR910006806 B1 KR 910006806B1 KR 1019860009083 A KR1019860009083 A KR 1019860009083A KR 860009083 A KR860009083 A KR 860009083A KR 910006806 B1 KR910006806 B1 KR 910006806B1
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다이닛뽕 세이야꾸 가부시끼가이샤
후지와라 도미오
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Abstract

내용 없음.

Description

퀴놀린 유도체의 제조방법
본 발명은 탁월한 항균활성을 나타내는 신규 퀴놀린 화합물의 제조방법에 관한 것이다.
본 발명에 따른 제조방법으로 제조되는 화합물은 하기 일반식(I)로 나타내어지는 퀴놀린 유도체 또는 그의 에스테르 및 그의 염이다.
Figure kpo00001
(식중, Z는 아미노기 또는 할로겐원자를 나타내고, R1은 수소원자, 메틸기 또는 에틸기를 나타내며, R2는 수소원자, 메틸기 또는 플루오로메틸기를 나타내고, R3및 R4는 동일하거나 다른 것으로서, 수소원자 또는 메틸기를 나타내고, 및 n은 정수 또는 2를 나타낸다.)
상기식(I)의 화합물 또는 그의 에스테르의 염은, 상기식(I)로 나타내어질 수 있는 화합물 또는 그의 에스테르와 약리학적 활성을 갖는 산 또는 염기와의 임의의 염으로서, 그의 예로는 상기식(I)의 화합물 또는 그의 에스테르와 염산, 인산 등과 같은 무기산과의 염; 아세트산, 락트산, 옥살산, 숙신산, 메탄술폰산, 말레인산, 말론산, 글루콘산 등과 같은 유기산과의 염; 아스파라긴산, 글루타민산 등과 같은 산성 아미노산과의 염; 또는 상기식(I)을 갖는 화합물과 나트륨, 칼륨, 칼슘, 마그네슘, 아연, 은 등과의 금속염; 디메틸아민, 트리에틸아민, 디시클로 헥실아민, 벤질아민등과 같은 유기염기와의 염; 리진, 아르기닌 등과 같은 염기성 아미노산과의 염을 들 수 있다.
상기식(I)로 나타내어지는 화합물의 에스테르로는 화합물(I)의 메틸에스테르, 에틸에스테르 등과 같이 치환 또는 비치환된 지방족 에스테르로서 특히 탄소수 1∼5의 저급 알킬에스테르, 뿐만 아니라 화학적 가수분해에 의하여 또는 생체내에서의 가수분해에 의하여 적어도 부분적으로 탈리되어서 화합물(I)로 전환될 수 있는 에스테르, 예를 들면 아세톡시메틸에스테르, 피발로일옥시메틸에스테르, 에톡시카르보닐옥시에틸에스테르, 콜린에스테르, 디메틸아미노 에틸 에스테르 및 1 피페리디닐에틸에스테르등과 같은 아미노 에틸에스테르류, 5-인다닐에스테르, 프탈리딜에스테르, 2-히드록시에틸에스테르, 및 2,3-디하이드록시프로필에스테르 등과 같은 히드록시알킬에스테르류 등을 들 수 있다.
상기식(I)의 화합물, 그의 에스테르 및 이들의 염 모두를 총칭하여, 이하에서는 본 발명 화합물로 기재한다.
본 발명 화합물은 또 수화물로서도 존재할 수 있다. 따라서, 이와 같은 형태의 것도 당연히, 본 발명에 관한 화합물에 포함된다.
본 발명 화합물에는, 화합물내의 7위치에 존재하는 피페라진 고리상에 부제 탄소원자를 갖는 것이 포함되며, 이들은 광학 활성체로서, 존재할 수 있다. 따라서, 본 발명에 관한 화합물은 D이성체, L이성체 및 이들의 혼합물 모두를 포함한다.
또한, 본 발명 화합물 중에는 그 7위치의 피페라진 고리상에, 2개의 부제 탄소원자를 갖는 것이 있으며, 이들은 또 다른 입체 이성체(시스형, 트랜스형)로 존재할 수 있다. 이들 입체 이성체도 또한, 본 발명 화합물에 포함된다.
이하에서는 본 발명 분야의 약효 화합물에 관한, 종래 기술에 대하여 설명한다.
일본 특개소 58-174367호(Derwent사에 의하여, World Patent Index, Accession No. 83-823272에 초록이 개시되어 있다)에는, 하기 일반식(10)
Figure kpo00002
(식중, R은 수소원자 또는 저급 알킬기를 나타낸다.)을 갖는 화합물이 항균 활성을 갖는다는 것이 발표 되어 있다.
그러나, 본 발명 화합물은 후술하는 바와 같이, 상기의 공지 화합물 보다도 뛰어난 항균활성을 갖고 있다.
남아프리카 특허공개 명세서 제8502369호에는, 하기 일반식(II)을 갖는 화합물이 발표 되어 있다.
Figure kpo00003
상기식(11)에 있어, R로 나타내는 기에 관하여는, 시클로프로필기에 대하여는, 아무런 기술이 없다.
구주 특허 공개 명세서 제172651호에는, 하기 일반식(12)
Figure kpo00004
를 갖는 화합물이 발표 되어 있다. 이 식(12)에 있어서, Z로 나타내는 기에 관하여는, 피페라지닐기에 대하여는 아무런 기술이 없다.
미국특허 제4556658호에는, 하기 일반식(13)
Figure kpo00005
을 갖는 화합물이 발표 되어 있다. 그러나, 이들 화합물은 상기식(13)으로부터 명백히 알 수 있는 바와 같이, 퀴놀린고리의 5위치에 아미노기를 갖고 있지 않다. 본 발명의 목적은 그램 양성균 및 그램 음성균 모두에 대하여 뛰어난 항균 활성을 갖는 신규 퀴놀린 유도체(1), 그의 에스테르 및 이들의 약리학적 활성을 갖는 염의 제조방법을 제공하는 것이다.
본 발명 화합물의 예를 이하에 기재한다.
Figure kpo00006
Figure kpo00007
본 발명 화합물은 시험관내 테스트에서, 극히 뛰어난 항균 활성과 넓은 항균 스펙트럼을 나타낸다. 또한 이들 화합물은 그램 양성균 및 그램 음성균에 의한 국소 또는 전신 감염 질환증에 대하여 탁월한 시험관내 감염방어 효과를 나타낸다.
또한, 본 발명 화합물은 우수한 항마이코플라즈마 활성을 갖는다.
이하에서는 본 발명 화합물의 제조방법에 관하여 설명한다.
A. 피페라진 유도체에 의한 치환반응
본 발명 화합물은 하기 일반식(II)
Figure kpo00008
(식중, Z는 아미노기 또는 할로겐원자를 나타내고, X는 할로겐원자이며, Y는 수소원자 또는 지방족기를 나타낸다. 단, Z가 할로겐원자인 경우 Y는 수소원자이다.)를 갖는 카르복실산 또는 그의 에스테르(바람직하기로는, 탄소수 1∼5개의 저급알킬에스테르)와 하기 일반식(III)
Figure kpo00009
(식중, R1, R2, R3, R4및 n은 식(I)에 대하여 상술한 바와 같다.)을 갖는 화합물을 반응시킴으로써 제조할 수 있다.
상기식(II) 내에서 X로 나타낸 할로겐원자의 예로는 불소, 염소, 브롬을 들 수 있다.
상기 반응은 에탄올과 같은 알콜류, 디옥산, 테트라 히드로푸란, 1,2-디메톡시에탄와 같은 에테르류, 벤젠, 톨루엔, 크실렌과 같은 방향족 탄화수소류, 아세토니트릴, 디메틸포름아미드, 디메틸술폭시드, 피리딘, 물등의 볼활성 용매내에서 및 10-180℃ 온도에서 원료 화합물(II)와 (III)을 10분 ∼24시간 동안 혼합 교반함으로써, 수행할 수 있다.
상기 반응은 일반적으로 산 수용체의 존재하에, 원료 화합물(III)을 원료화합물(II)에 대하여 동량 내지 약간 과량 사용하여 수행하거나, 또는 원료 화합물(III)을 과량 사용하여, 산 수용체로서의 역할을 겸하게 할 수도 있다. 사용 가능한 산 수용체의 예로는 탄산수소나트륨, 탄산나트륨, 탄산칼륨 트리에틸아민, 피리딘, 피콜린 등을 들 수 있다.
상기의 반응에서 사용하는 원료 화합물(III)은 가능하다면, 보호시킨 형태로 사용하고, 이어서 반응 완료후, 통상적인 방법을 이용하여, 보호기를 제거할 수 있다. 보호기로서는 반응결과 수득되는 본 발명 화합물의 구조를 파괴함이 없이 제거될 수 있는 것이며, 어떠한 것이어도 무방하며, 펩티드, 아미노당, 핵산 또는 β-락탐계 화합물의 화학분야에서 아미노기의 보호기로 통상 사용되는 기를 사용한다. 아미노 부호기의 제거는 해당기의 성질에 따라서, 가용매분해(가수분해를 포함한다.) 또는 환원반응을 이용하여 수행할 수 있다.
상기 가용매 분해를 이용하여 제거할 수 있는 보호기로는 포르밀, 아세틸, 트리플루오로아세틸과 같은 아실기; 에톡시카보닐, t-부톡시카르보닐, 벤질옥시카르보닐, p-메톡시벤질 옥시카르보닐, β-(p-톨루엔술포닐)에톡시카르보닐과 같은 치환 또는 비치환 알콕시카르보닐기; 트리틸기; 트리메틸실릴기; O-니트로페닐술페닐기; 디페닐포스피닐기; 테트라히드로피라닐기 등을 구체예로 들수 있다.
상기 반응은 용매내에서 및 0∼150℃온도에서 산 또는 염기와 같은 촉매의 존재 또는 부재하에 수행된다.
사용 가능한 산으로는 염산, 브롬화 수소산, 황산, 인산 등의 무기산; 아세트산, 트리플루오로 아세트산, 포름산, 톨루엔 술폰산 등의 유기산; 3브롬화 붕소, 염화 알루미늄 등의 루이스산을 들 수 있다. 또한 염기로는 수산화나트륨, 수산화바륨등의 알칼리 금속 수산화물; 탄산 나트륨, 탄산칼륨등의 알칼리금속 탄산염; 나트륨메톡시드, 나트륨 에톡시드등의 알칼리금속 알콕시드; 아세트산나트륨 등을 사용할 수 있다.
용매로서는, 통상적으로 물이 사용되나, 화합물의 성질에 따라서 에탄올, 디옥산, 에틸렌글리콜디메틸에테르, 벤젠, 아세트산 등의 용매 또는 이들 용매와 물과의 혼합 용매를 사용할 수도 있다.
환원 반응을 이용하여, 제거할 수 있는 보호기의 구체예로는 p-톨루엔술포닐과 같은 아릴술포닐기 :벤질, 트리틸, 벤질옥시메틸과 같이 페닐이나 벤질옥시로 치환된 메틸기; 벤질옥시카르보닐, p-메톡시벤질옥시카르보닐과 같은 아릴메톡시카르보닐기; β,β,β-트리클로로에톡시카르보닐, β-요오드에톡시카르보닐과 같은, 할로게노에톡시카르보닐기를 들 수 있다.
상기 반응은 보호기의 성질에 따라 반응 조건이 다르나, 불활성 용매내에서 및 온도 10∼60℃에서 백금, 팔라듐, 라니니켈 등과 같은 촉매의 존재하에 수소기류에서 처리하거나 또는 통상-50∼-20℃ 온도의 액체 암모니아 내에서 금속나트륨으로 처리하거나, 아세트산 내에서 또는 메탄올 등의 알콜내에서 아연과 같은 금속으로 처리함으로써 수행된다. 접촉 환원 반응에서 사용하는 용매로는 에틸렌 글리콜 디메틸에테르, 디옥산, 디메틸포름아미드, 에탄올, 아세트산 등을 들 수 있다.
원료 화합물(II)는 이하의 참고예 1 및 2에 기재하는 방법 또는 그와 유사한 방법으로 제조할 수 있다.
B. 아미노화 반응
본 발명 화합물은, 하기일반식(IV)
Figure kpo00010
(식중, R1, R2, R3, R4, X, Y 및 n은 상술한 바와 같다.)를 갖는 카르복실산 또는 그의 에스테르 (바람직하기로는, 탄소수 1∼5개의 저급알킬에스테르)를 암모니아와 반응시킴으로써 제조할 수도 있다.
상기 반응은 에탄올과 같은 알콜류, 피리딘, 디메틸 포름아미드, 물등의 불활성 용매내에서 및 온도 50∼150℃에서, 바람직하기로는 봉관(封官)중에서 원료 화합물(IV)와 암모니아를 1∼50시간동안 반응시킴으로써 수행할 수 있다.
상기 반응은 산수용체의 존재하에, 암모니아를 원료화합물(IV)에 대하여, 동량 내지 약간 과량 사용하여 수행하거나, 또는 암모니아를 과량으로 사용하여 산수용체로서의 역할을 겸하게 함이 편리하다.
또는 암모니아 대신에 아세트산 암모늄과 같은 염을 적용시킬 수도 있다.
상기 반응에서 사용하는 원료화합물(IV)는 가능하다면 전기 반응A에서 기재한 바와 같이 보호기로 보호시킨 형태로 사용하고, 이어서 반응완료 후, 통상적인 방법으로 보호기를 제거할 수도 있다.
원료 화합물(IV)는 신규 화합물로서 전기 반응A를 수행하여 제조할 수 있다.
C. 5-아미노 보호기의 제거
본 발명 화합물은 하기 일반식(V)
Figure kpo00011
(식중, W는 아미노 보호기를 나타내고, R1, R2, R3, R4, Y 및 n 은 상술한 것과 동일한 정의를 갖는다.)를 갖는 화합물을 가용매 분해(가수분해를 포함한다) 또는 환원시킴으로써 제조할 수도 있다.
상기식(V)내에서 W로 나타낸 아미노 보호기의 예로는 포르밀, 아세틸, 트리플루오로아세틸과 같은 아실기; 에톡시카르보닐, 벤질옥시카르보닐과 같은 알콕시카르보닐기; 벤질, 벤즈히드릴로 치환된 메틸기; 벤질옥시기등을 들 수 있다.
상기 반응은 전기 반응 A에서, 아미노 보호기의 제거에 관하여 기재한 것과 동일한 방법으로 수행할 수 있다.
상기 반응에서 사용하는 원료 화합물(V)는, 가능하다면, 전기 반응 A에서 기재한 바와 같이 보호기로 보호시킨 형태로 사용하고, 반응완료 후, 또는 반응과 동시에 통상적인 방법을 이용하여, 보호기를 제거할 수도 있다.
원료화합물(V)는 신규 화합물로서, 이하의 참고예 3∼5에 기재하는 방법 또는 그와 유사한 방법을 수행하여 제조할 수 있다.
D. 에스테르의 가수분해
상술한 각각의 방법을 수행하여 수득된 본 발명 화합물이 에스테르인 경우, 그 에스테르 부분을 통상적인 방법으로 가수분해함으로써, 일반식(I)의 화합물로 변환시킬 수 있다.
상기 가수분해 반응은, 반응 A에서 아미노 보호기를 제거하기 위한 목적으로 기재한 가수분해 반응과 동일한 방법으로 수행된다.
E. 에스테르화 반응
일반식(I)의 화합물을 통상적인 방법으로 에스테르화시킴으로써, 일반식(I)을 갖는 화합물의 에스테르를 유도할 수도 있다.
상기 에스테르화 반응은 벤젠, 톨루엔, 크실렌, 디옥산, 4염화탄소 등과 같은 불활성 용매내에서 및 온도 0∼180℃에서 산의 존재하에 화합물(I)과, 지방족알콜을 접촉시킴으로써, 수행할 수 있다. 사용 가능한 산으로서는, 염산, 황산, P-톨루엔술폰산, 3플루오르화 붕소 등을 구체예로 들 수 있다. 지방족 알콜로서는, 메탄올, 에탄올과 같은 탄소수 1∼5개의 지방족 저급알콜을 구체예로 들 수 있다. 이때, 알콜류를 과량으로 사용하여 용매로서의 역할을 겸하게 할 수도 있다.
또한, 화합물(I)의 반응성 유도체와 지방족알콜을 반응시키거나, 또는 화합물(I)과 지방족 알콜의 반응성 유도체를 반응시킴으로서 에스테르화시킬 수도 있다.
본 발명 화합물(I) 또는 그의 에스테르의 약리학적 활성을 갖는 염은 화합물(I) 또는 그의 에스테르를 산으로 처리하거나, 또는 화합물(I)을 염기 또는 금속염으로 처리함으로써 제조할 수 있다.
염형성에 적합한 산으로서는, 염산, 인산, 아세트산, 락트산, 옥살산, 숙신산, 메탄술폰산, 말레인산, 말론산, 글루콘산, 아스파라긴산, 글루타민산 등을 들 수 있다. 또한 염형성에 적합한 염기 또는 금속염으로서는 수산화나트륨, 수산화칼륨등의 금속수산화물, 탄산나트륨, 탄산칼륨 등의 금속탄산염, 염화아연, 황산아연, 질산아연, 질산은 등을 들 수 있다.
상기 반응은 물, 에탄올, 디메틸포름아미드 등과 같은 용매 내에서 및 온도 10∼150℃에서 수행된다.
상술한 바와 같이, 반응을 수행하여 수득되는 본 발명 화합물을 통상적인 방법을 이용하여 단리(單離)정제할 수도 있다. 단리 정제조건에 따라 염의 형태 또는 유리된 형태로 수득할 수 있으며, 이들은 목적하는 바에 따라 서로 변환시킬 수 있고 , 동시에 목적하는 형태의 본 발명 화합물을 제조할 수도 있다.
본 발명 화합물의 입체이성체(시스형, 트랜스형)들은 통상의 방법, 예를 들면 분별결정, 크로마토그래피분리 등을 이용하여 서로 분리할 수 있다. 또한 시스형 또는 트랜스형의 배치를 갖는 원료 화합물(III)을 사용하고 상술한 방법 A를 수행하여 각각 시스형, 트랜스형의 배치를 갖는 본 발명 화합물을 제조할 수도 있다.
본 발명 화합물의 광학 활성체들도 또한 공지의 방법을 적용하여 서로 분리할 수 있다.
이리하여 얻어지는 화합물(I), 그의 에스테르 및, 이들의 염은 모두 신규 화합물이다. 특히 화합물(I) 및 그의 염은, 극히 뛰어난 항균활성을 나타내므로 항균제로서 유용하다. 화합물(I) 또는 그의 염은 인체 및 동물용 의약은 물론이려니와, 어병약(漁病藥), 농약, 식품의 보존제 등으로서도 사용할 수 있다.
또한, 화합물(I)의 에스테르체는 화합물(I)의 합성원료로서, 유용하고 동시에 그 자체가 탁월한 항균활성을 나타내며, 생체내에서 용이하게 화합물(I)로 변환될 경우 화합물(I)과 동등한 작용효과를 발휘할 수 있으므로 항균제로서도 유용하다.
Z가 할로겐 원자인 본 발명 화합물(I)은, Z가 아미노기인 화합물(I)의 합성원료로서 물론 유용하려니와, 그외에도 화합물 자체의 우수한 항균활성, 낮은 독성, 양호한 흡수성과 대사 안정성을 나타내므로 경구 항균제로서뿐 아니라, 주사용 항균제로서도 유용하다.
본 발명 화합물을 인체용 항균제로 사용할 경우, 그 투여량은 연령, 체중, 증상, 투여경로 등에 따라 다르나, 1일당 5mg∼5g을 1회 내지 수회로 나누어 투여함이 권장된다. 투여경로는 경구, 비경구 어느것이어도 무방하다.
본 발명 화합물을 원분말 그래도 사용할 수도 있으나, 통상 제제용 담체와 함께 조제된 형태로 투여한다. 그 구체예로서는 정제, 액제, 캡슐제, 과립제, 세립제, 산제, 시럽제, 주사제, 연고제 등을 들수 있다. 이들제제는 통상적인 방법으로 제조할 수 있다. 경구용 제제의 담체로는 전분, 만니트, 결정셀룰로오스, CMCNa, 물, 에탄올 등과 같이 약제의 제조 분야에서 상응되며, 동시에 본 발명의 화합물과 반응하지 않는 물질을 사용한다. 또한, 사용가능한 주사용 담체로는, 물, 생리식염수, 글루코오스용액, 수액제 등과 같이 주사제의 제조분야에서 상용되는 담체를 들 수 있다.
상기 액제 및 연고체는 또한 이비인후과 또는 안과에서 치료용으로 사용할 수도 있다.
이하에서는 참고예 및 실시예를 들어 본 발명 화합물의 제조방법을 보다 구체적으로 설명한다.
[참고예 1]
1-시클로프로필-5,6,7,8-테트라플루오로-1,4-디히드로-4-옥소퀴놀린카르복실산 :
(1) 공지화합물 펜타플루오로벤조일 아세트산에틸[J. Org. Chem., 35, 930(1970)]25g, 오르토포름산에틸 20g, 무수아세트산 23g의 혼합물을 2시간동안 가열환류하고, 반응혼합물을 감압하에 농축건조시킨다. 잔류물을 디에틸에테르에 용해시키고, 실온에서 시클로프로필아민 5.1g과 반응시킴으로써 2-(펜타플루오로벤조일)-3-시클로프로필아미노 아크릴산에틸 28g이 수득된다. 융점 89℃
(2) 상기 (1)항에서 수득한 화합물 28g을 무수 테트라히드로푸란에 용해시키고, 실온에서 60% 수소화나트륨 3.85g과 반응시킴으로써, 1-시클로프로필-5,6,7,8-테트라플루오로-1,4-디히드로-4-옥소퀴놀린-3-카르복실산에틸 18.4g이 수득된다. 융점 170∼171℃.
(3) 상기 (2)항에서 수득한 화합물 10g을 빙초산 60mL, 물 500mL, 진한 황산 7mL의 혼합물 내에서 30분동안 가열환류시키고, 가수분해하여, 1-시클로프로필-5,6,7,8-테트라플루오로-1,4-디히드로-4-옥소퀴놀린-3-카르복실산 8.7g이 수득된다. 융점 181∼182℃.
[참고예 2]
5-아미노-1-시클로프로필-6,7,8-트리플루오로-1,4-디히드로-4-옥소퀴놀린-3-카르복실산 :
(1) 상술한 참고예 1의 공정(2)에서 수득된 1-시클로프로필-5,6,7,8-테트라플루오로-1,4-디히드로-4-옥소퀴놀린-3-카르복실산에틸 28.2g, 벤질아민 9.8ml, 무수 탄산칼륨 23.6g, 아세토니트릴 140ml의 혼합물을 100∼110℃에서 1시간동안 가열하고, 5-벤질아미노-1-시클로프로필-6,7,8-트리플루오로-1,4-디히드로-4-옥소퀴놀린-3-카르복실산에틸 21.4g이 수득된다. 에탄올로 재결정한다. 융점 134∼135℃.
(2) 상기 공정(1)에서 수득된 화합물 20g을 아세트산 100ml와 에탄올 150ml에 용해시키고, 5% 팔라듐-탄소 0.5g 존재하에 가수분해시킴으로써, 5-아미노-1-시클로프로필-6,7,8-트리플루오로-1,4-디히드로-4-옥소퀴놀린-3-카르복실산에틸 14.1g이 수득된다. 클로로포름-에탄올로 재결정한다. 융점 236∼237℃.
(3) 상기 공정(2)에서 수득된 화합물 12.6g, 아세트산 80ml, 물 50ml 및 진한 황산 9ml의 혼합물을 100∼110℃에서 40분동안 가열처리함으로써, 5-아미노-1-시클로프로필-6,7,8-트리플루오로-1,4-디히드로-4-옥소퀴놀린-3-카르복실산 11.1g이 수득된다. 클로로포름-에탄올로 재결정한다. 융점 294∼295℃.
[실시예 1]
5-아미노-1-시클로프로필-6,8-디플루오로-7-(3-메틸-1-피페라지닐)-1,4-디히드로-4-옥소퀴놀린-3-카르복실산 및 그의 염산염
(1) 5-아미노-1-시클로프로필-6,7,8-트리플루오로-1,4-디히드로-4-옥소퀴놀린-3-카르복실산 3-메틸피페라진 2.0g, 피리딘 13ml의 혼합물을 105∼110℃에서 1시간동안 교반하며 가열한다. 감압하에 농축건조시킨 후, 잔류물을 물에 가하고, 클로로포름으로 추출한다. 추출액을 건조시킨 후, 클로로포름을 증류제거한다. 잔류물에 에탄올을 가하고, 여과하여 결정을 수거한다. 클로로포름-에탄올로 재결정함으로써, 5-아미노-1-시클로프로필-6,8-디플루오로-7-(3-메틸-1-피페라지닐)-1,4-디히드로-4-옥소퀴놀린-3-카르복실산 1.4g이 수득된다. 융점 251∼253℃
(2) 상기 공정(1)에서 수득된 화합물 700mg을 20% 염산 7ml에 용해시키고, 감압하에 농축건조시킨다. 잔류물에 에탄올을 가하고, 여과하여 결정을 수거한다. 물-에탄올로 재결정함으로써, 5-아미노-1-시클로프로필-6,8-디플루오로-7-(3-메틸-1-피페라지닐)-1,4-디히드로-4-옥소퀴놀린-3-카르복실산 염산염 425mg이 수득된다. 융점 300℃ 이상.
[실시예 2]
5-아미노-1-시클로프로필-6,8-디플루오로-7-(시스-3,5-디메틸-1-피페라지닐)-1,4-디히드로-4-옥소퀴놀린-3-카르복실산
시스-2,6-디메틸피페라진을 디메틸포름아미드내에서 실온에서 24시간동안 교반한다. 실시예1(1)과 동일한 방법으로 반응액을 처리하여 5-아미노-1-시클로프로필-6,8-디플루오로-7-(시스-3,5-디메틸-1-피페라지닐)-1,4-디히드로-4-옥소퀴놀린-3-카르복실산 수득된다. 융점 258∼260℃.
[실시예 3]
5-아미노-1-시클로프로필-6,8-디플루오로-7-(1-피페라지닐)-1,4-디히드로-4-옥소퀴놀린-3-카르복실산 및 그의 염산염 :
(1) 5-아미노-1-시클로프로필-6,7,8-트리플루오로-1,4-디히드로-4-옥소퀴놀린-3-카르복실산과 피페라진을 디옥산내에서 5시간동안 가열환류한다.
실시예 1(1)에서와 동일한 방법으로 반응액을 처리하여 5-아미노-1-시클로프로필-6,8-디플루오로-7-(1-피페라지닐)-1,4-디히드로-4-옥소퀴놀린-3-카르복실산이 수득된다. 융점 263-263℃.
(2) 상기 공정(1)에서 수득된 화합물을 실시예 1(2)에서와 동일한 방법으로 처리하여 염산염이 5-아미노-1-시클로프로필-6,8-디플루오로-7-(1-피페라지닐)-1,4-디히드로-4-옥소퀴놀린-3-카르복실산 수득된다. 융점 300℃이상.
[실시예 4]
5-아미노-1-시클로프로필-6,8-디플루오로-7-(4-메틸-1-피페라지닐)-1,4-디히드로-4-옥소퀴놀린-3-카르복실산 :
5-아미노-1-시클로프로필-6,7,8-트리플루오로-1,4-디히드로-4-옥소퀴놀린-3-카르복실산과 1-메틸 피페라진을 크실렌내에서 3시간 동안 환류 가열한다.
반응액을 실시예 1(1)에서와 동일한 방법으로 처리하여 5-아미노-1-시클로프로필-6,8-디플루오로-7-(4-메틸-1-피페라지닐)-1,4-디히드로-4-옥소퀴놀린-3-카르복실산이 수득된다. 융점 254-255℃.
[실시예 5]
5-아미노-1-시클로프로필-6,8-디플루오로-7-(4-에틸-1-피페라지닐)-1,4-디히드로-4-옥소퀴놀린-3-카르복실산 :
5-아미노-1-시클로프로필-6,7,8-트리플루오로-1,4-디히드로-4-옥소퀴놀린-3-카르복실산과 1-에틸피페라진을 아세토니트릴내에서 5시간 동안 환류가열한다. 냉각시킨 후 석출된 결정들을 여과하여 수거한 다음 물로 세정한다. 에탄올로 재결정하여 5-아미노-1-시클로프로필-6,8-디플루오로-7-(4-에틸-1-피페라지닐)-1,4-디히드로-4-옥소퀴놀린-3-카르복실산이 수득된다. 융점 236-237℃.
[실시예 6]
실시예 5와 동일한 방법으로, 하기 화합물들이 수득된다.
(a) 5-아미노-1-시클로프로필-6,8-디플루오로-7-(3-플루오로메틸-1-피페라지닐)-1,4-디히드로-4-옥소퀴놀린-3-카르복실산 융점 237-238℃
(b) 5-아미노-1-시클로프로필-6,8-디플루오로-7-(3-플루오로메틸-1-피페라지닐)-1,4-디히드로-4-옥소퀴놀린-3-카르복실산 트리플루오로 아세트산염 융점 250-252℃(분해)
(c) 5-아미노-1-시클로프로필-6,8-디플루오로-7-(트랜스-2,5-디메틸-1-피페라지닐)-1,4-디히드로-4-옥소퀴놀린-3-카르복실산 융점 235-238℃
(d) 5-아미노-1-시클로프로필-6,8-디플루오로-7-(1-호모피페라지닐)-1,4-디히드로-4-옥소퀴놀린-3-카르복실산 융점 230-233℃
(e) 5-아미노-1-시클로프로필-6,8-디플루오로-7-(4-메틸-1-피페라지닐)-1,4-디히드로-4-옥소퀴놀린-3-카르복실산 융점 245-248℃
[실시예 7]
5-아미노-1-시클로프로필-6,8-디플루오로-7-(3-메틸-1-피페라지닐)-1,4-디히드로-4-옥소퀴놀린-3-카르복실산 염산염 :
(1) 상기 실시예 1의 공정(1)에서의 2-메틸피페라진 대신에, 1-아세틸-2-메틸피레라진을 사용하는 것을 제외하고, 실시예 1(1)과 동일한 방법을 수행하여 7-(4-아세틸-3-메틸-1-피페라진닐)-5-아미노-1-시클로프로필-1,4-디히드로 -4-옥소퀴놀린-3-카르복실산이 수득된다. 융점 258-260℃
(2) 상기 공정(1)에서 수득된 화합물과 20% 수산화나트륨 수용액과 에탄올의 혼합물을 12시간 동안 환류 가열한다. 반응액을 활성탄으로 처리한 후, 10% 염산으로 pH 1-2로 조정한다. 냉각시킨 후, 석출된 결정을 여과하여 수거한다. 물-에탄올로 재결정하여 5-아미노-1-시클로프로필-6,8-디플루오로-7-(3-메틸-1-피페라지닐)-1,4-디히드로-4-옥소퀴놀린-3-카르복실산 염산염이 수득된다. 융점 300℃ 이상
[실시예 8]
5-아미노-1-시클로프로필-6,8-디플루오로-7-(2-메틸-1-피페라지닐)-1,4-디히드로-4-옥소퀴놀린-3-카르복실산 :
(1) 5-아미노-1-시클로프로필-6,7,8-트리플루오로-1,4-디히드로-4-옥소퀴놀린-3-카르복실산과 1-에톡시카르보닐-3-에틸피페라진을 디메틸술폭시드내에서 150℃에서 2시간 동안 교반한다. 반응액을 실시예 1(1)에서와 동일한 방법으로 처리하여 5-아미노-1-시클로프로필-6,8-디플루오로-7-(4-에톡시카르보닐-2-메틸-1-피페라지닐)-1,4-디히드로-4-옥소퀴놀린-3-카르복실산이 수득된다. 융점 220-225℃.
(2) 상기 공정(1)에서 수득된 화합물을 실시예 7(2)에서와 동일한 방법으로 가수분해한 후 중화시킨다. 여과하여 석출된 결정을 수거하고, 아세토니트릴로 재결정하여 5-아미노-1-시클로프로필-6,8-디플루오로-7-(2-메틸-1-피페라지닐)-1,4-디히드로-4-옥소퀴놀린-3-카르복실산이 수득된다. 융점 224-226℃.
[실시예 9]
5-아미노-1-시클로프로필-6,8-디플루오로-7-(1-피페라지닐)-1,4-디히드로-4-옥소퀴놀린-3-카르복실산 :
(1) 상술한 실시예 1의 공정(1)에서 사용한 2-메틸피페라진 대신에 1- 벤질피페라진을 사용하는 것을 제외하고, 실시예 1(1)에서와 동일한 방법으로 5-아미노-1-시클로프로필-6,8-디플루오로-7-(4-벤질-1-피페라지닐)-1,4-디히드로-4-옥소퀴놀린-3-카르복실산이 수득된다.
(2) 상기 공정(1)에서 수득된 화합물을 아세트산-에탄올 내에서 5% 팔라듐-탄소 존재하에 접촉 환원시킴으로써 5-아미노-1-시클로프로필-6,8-디플루오로-7-(1-피페라지닐)-1,4-디히드로-4-옥소퀴놀린-3-카르복실산이 수득된다. 융점 263-264℃.
[실시예 10]
5-아미노-1-시클로프로필-6,8-디플루오로-7-(3-메틸-1-피페라지닐)-1,4-디히드로-4-옥소퀴놀린-3-카르복실산 염산염 :
(1) 상술한 실시예 1의 공정(1)에서 사용한 5-아미노-1-시클로프로필-6,7,8-트리플루오로-1,4-디히드로-4-옥소퀴놀린-3-카르복실산 대신에 그의 에스테르를 사용하는 것을 제외하고, 실시예 1(1)에서와 동일한 방법을 수행하여 5-아미노-1-시클로프로필-6,8-디플루오로-7-(3-메틸-1-피페라지닐)-1,4-디히드로-4-옥소퀴놀린-3-카르복실산 에틸이 수득된다. 융점 132-134℃
(2) 상기 공정(1)에서 수득된 화합물을 실시예 7(2)에서와 동일한 방법으로 반응처리함으로써 5-아미노-1-시클로프로필-6,8-디플루오로-7-(3-메틸-1-피페라지닐)-1,4-디히드로-4-옥소퀴놀린-3-카르복실산 염산염이 수득된다. 융점 330℃이상.
[실시예 11]
1-시클로프로필-6,8-디플루오로-7-(3-메틸-1-피페라지닐)-1,4-디히드로-4-옥소퀴놀린-3-카르복실산 :
1-시클로프로필-5,6,7,8-테트라플루오로-1,4-디히드로-4-옥소퀴놀린-3-카르복실산 910mg, 2-메틸피페라진 320mg, 피리딘 10ml의 혼합물을 80℃에서 1시간 동안 교반하며 가열한다. 반응액을 감압하에 농축 건조시킨 후, 잔류물을 묽은 암모니아수에 용해시키고 활성탄으로 처리한다. 나머지 액을 감압하에 농축시키고, pH7-8로 조정한다. 석출된 결정을 여과하여 수거하고, 물로 세정한 후 건조시킴으로써 1-시클로프로필-5,6,8-트리플루오로-7-(3-메틸-1-피페라지닐)-1,4-디히드로-4-옥소퀴놀린-3-카르복실산 810mg이 수득된다. 융점 235-237℃
[실시예 12]
실시예 11과 동일한 방법을 수행하여 하기 화합물들이 수득된다.
(a) 1-시클로프로필-5,6,8-트리플루오로-7-(1-피페라지닐)-1,4-디히드로-4-옥소퀴놀린-3-카르복실산 융점 208-213℃.
(b) 1-시클로프로필-7-(4-메틸-1-피페라지닐)-1,4-디히드로-4-옥소퀴놀린-3-카르복실산 융점 256℃.
[실시예 13]
5-아미노-1-시클로프로필-6,8-디플루오로-7-(3-메틸-1-피페라지닐)-1,4-디히드로-4-옥소퀴놀린-3-카르복실산 :
1-시클로프로필-7-(3-메틸-1-피페라지닐)-5,6,8-트리플루오로-1,4-디히드로-4-옥소퀴놀린-3-카르복실산 150mg과 28% 암모니아수 15ml를 봉관내에서 100℃에서 48시간 동안 가열한다.
용액을 감압하에 농축 건조시키고, 잔류물에 물을 가한 다음 클로로포름으로 추출한다. 유기층을 건조시킨 후 클로포름을 증류 제거하고, 잔류물을 클로로포름-에탄올로 재결정함으로써 5-아미노-1-시클로프로필-6,8-디플루오로-7-(3-메틸-1-피페라지닐)-1,4-디히드로-4-옥소퀴놀린-3-카르복실산93mg이 수득된다. 융점 251-253℃.
[실시예 14]
5-아미노-1-시클로프로필-6,8-디플루오로-7-(1-피페라지닐)-1,4-디히드로-4-옥소퀴놀린-3-카르복실산 :
1-시클로프로필-5,6,8-트리플루오로-7-(1-피페라지닐)-1,4-디히드로 -4-옥소퀴놀린-3-카르복실산을 봉관내에서 실시예 13에서와 동일한 방법으로 처리하고, 암모니아-에탄올로 아미노화시킴으로써 5-아미노-1-시클로프로필-6,8-디플루오로-7-(1-피페라지닐)-1,4-디히드로-4-옥소퀴놀린-3-카르복실산이 수득된다. 융점 263-264℃.
[실시예 15]
5-아미노-1-시클로프로필-6,8-디플루오로-7-(4-메틸-1-피페라지닐)-1,4-디히드로-4-옥소퀴놀린-3-카르복실산 :
1-시클로프로필-5,6,8-트리플루오로-7-(4-메틸-1-피페라지닐)-1,4-디히드로-4-옥소퀴놀린-3-카르복실산을 봉관내에서 실시예 13과 동일한 방법으로 처리하고, 암모니아-디메틸포름아미드로 아미노화시킴으로써 5-아미노-1-시클로프로필-6,8-디플루오로-7-(4-메틸-1-피페라지닐)-1,4-디히드로-4-옥소퀴놀린-3-카르복실산이 수득된다. 융점 254-255℃.
[참고예 3]
5-벤질아미노-1-시클로프로필-6,8-디플루오로-7-(4-메틸-1-피페라지닐)-1,4-디히드로-4-옥소퀴놀린-3-카르복실산 :
1-시클로프로필-7-(4-메틸-1-피페라지닐)-5,6,8-트리플루오로-1,4-디히드로-4-옥소퀴놀린-3-카르복실산 1.0g 벤질아민 420mg, 피리딘 5ml의 혼합물을 100-110℃에서 3시간 동안 가열한다.
반응액을 감압하에 농축건조시키고, 잔류물에 물을 가한 다음, 10% 아세트산 수용액으로 산성으로 만들고, 클로로포름으로 추출한다. 유기층을 건조시킨 후 농축시켜 생성된 결정을 에탄올-에테르로 재결정함으로써 5-벤질아미노-1-시클로프로필-6,8-디플루오로-7-(4-메틸-1-피페라지닐)-1,4-디히드로-4-옥소퀴놀린-3-카르복실산 730mg이 수득된다. 융점 132-133℃
[실시예 16]
5-아미노-1-시클로프로필-6,8-디플루오로-7-(4-메틸-1-피페라지닐)-1,4-디히드로-4-옥소퀴놀린-3-카르복실산 :
5-벤질아미노-1-시클로프로필-6,8-디플루오로-7-(4-메틸-1-피페라지닐)-1,4-디히드로-4-옥소퀴놀린-3-카르복실산 700mg, 5% 팔라듐-탄소 0.2g, 아세트산 10ml, 에탄올 15ml의 혼합물을 수소기류하의 실온에서 30분동안 교반한다. 촉매를 여과한 후, 여액을 감압하에 농축시키고, 잔류물에 물을 가한 다음, 암모니아수를 이용하여 pH 8로 조정한다. 여과하여 석출된 결정을 수거함으로써 5-아미노-1-시클로프로필-6,8-디플루오로-7-(4-메틸-1-피페라지닐)-1,4-디히드로-4-옥소퀴놀린-3-카르복실산 510mg이 수득된다. 융점 254-255℃.
[참고예 4]
1-시클로프로필-5-에톡시카르보닐아미노-6,8-디플루오로-7-(3-메틸-1-피페라지닐)-1,4-디히드로-4-옥소퀴놀린-3-카르복실산 에틸 :
1-시클로프로필-5-에톡시카르보닐아미노-6,7,8-트리플루오로-1,4-디히드로-4-옥소퀴놀린-3-카르복실산 에틸(융점 189-190℃)과 2-메틸피페라진을 실시예 1(1)에서와 동일한 방법으로 반응처리하여 1-시클로프로필-5-에톡시카르보닐아미노-6,8-디플루오로-7-(3-메틸-1-피페라지닐)-1,4-디히드로-4-옥소퀴놀린-3-카르복실산 에틸이 수득된다.
[실시예 17]
5-아미노-1-시클로프로필-6,8-디플루오로-7-(3-메틸-1-피페라지닐)-1,4-디히드로-4-옥소퀴놀린-3-카르복실산 염산염 :
1-시클로프로필-5-에톡시카르보닐아미노-6,8-디플루오로-7-(3-메틸-1-피페라지닐)-1,4-디히드로-4-옥소퀴놀린-3-카르복실산 에틸, 20% 수산화나트륨 수용액 및 에탄올 혼합물을 12시간 동안 환류 가열한다.
반응액을 활성탄으로 처리한 후, 10%염산을 이용하여 pH 1-2로 조정한다. 냉각시킨 후 석출된 결정을 여과하여 수거하고, 물-에탄올로 재결정함으로써 5-아미노-1-시클로프로필-6,8-디플루오로-7-(3-메틸-1-피페라지닐)-1,4-디히드로-4-옥소퀴놀린-3-카르복실산 염산염이 수득된다. 융점 300℃이상.
[참고예 5]
5-아세틸아미노-1-시클로프로필-6,8-디플루오로-7-(4-포르밀-1-피페라지닐)-1,4-디히드로-4-옥소퀴놀린-3-카르복실산 :
5-아세틸아미노-1-시클로프로필-6,7,8-트리플루오로-1,4-디히드로-4-옥소퀴놀린-3-카르복실산(융점 247-248℃)과 1-포르밀피페라진을 실시예 1(1)에서와 동일한 방법으로 반응처리함으로써 5-아세틸아미노-1-시클로프로필-6,8-디플루오로-7-(4-포르밀-1-피페라지닐)-1,4-디히드로-4-옥소퀴놀린-3-카르복실산이 수득된다.
[실시예 18]
5-아미노-1-시클로프로필-6,8-디플루오로-7-(1-피페라지닐)-1,4-디히드로-4-옥소퀴놀린-3-카르복실산 염산염 :
5-아세틸아미노-1-시클로프로필-6,8-디플루오로-7-(4-포르밀-1-피페라지닐)-1,4-디히드로-4-옥소퀴놀린-3-카르복실산을 실시예17과 동일한 방법으로 처리함으로써 5-아미노-1-시클로프로필-6,8-디플루오로-7-(1-피페라지닐)-1,4-디히드로-4-옥소퀴놀린-3-카르복실산 염산염이 수득된다. 융점 300℃이상.
[실시예 19]
5-아미노-1-시클로프로필-6,8-디플루오로-7-(3-메틸-1-피페라지닐)-1,4-디히드로-4-옥소퀴놀린-3-카르복실산 에틸
5-아미노-1-시클로프로필-6,8-디플루오로-7-(3-메틸-1-피페라지닐)-1,4-디히드로-4-옥소퀴놀린-3-카르복실산을 무수 에탄올에 현탁시킨 후, 진한 황산을 가하고, 교반하에 10시간 동안 환류 가열한다. 에탄올을 감압하에 증류 제거하고, 잔류물에 클로로포름과 20% 수산화나트륨 수용액을 가한다음 pH 9로 조정한다. 유기층을 분리하여 클로로포름을 감압하에 증류 제거한 후, 석출된 결정을 여과하여 수거함으로써 5-아미노-1-시클로프로필-6,8-디플루오로-7-(3-메틸-1-피페라지닐)-1,4-디히드로-4-옥소퀴놀린-3-카르복실산 에틸이 수득된다. 융점 132-134℃
이하에서는 본 발명 화합물을 유효성분으로 함유하는 약학적 조성물에 관하여 실시예 20-22를 첨부하여 설명한다.
[실시예 20]
화합물 1 또는 3 250g
전분 50g
락토오스 35g
탈크 15g
상기 성분들을 에탄올과 혼합하고 과립화시켜 통상적인 방법에 따라 1000개의 캡슐내에 넣는다.
[실시예 21]
화합물 1 또는 3 250g
전분 54g
칼슘 카르복시메틸 셀룰로오스 40g
미정질 셀룰로오스 50g
스테아린산 마그네슘 6g
상기 성분들을 에탄올과 혼합하고 과립화한 후, 공지 방법을 이용하여 정제로 제조한다. 결과로서, 각각 400mg 중량의 정제 1,000개가 수득된다.
[실시예 22]
화합물 I 50g
락트산 120g
상기 성분들을 10ℓ용액을 만들기에 충분한 양의 증류수내에 용해시킨다. 이어서 수산화나트륨 수용액을 이용하여 상기 용액의 pH를 약 4로 조정한 다음, 앰플(10mℓ)내에 넣어 주사용액으로 제조한다.
이하에서는 본 발명 화합물의 화학요법적인 활성에 관하여 실시예 23-26을 첨부하여 설명한다. 시험한 시료화합물을 이하에 기재한다.
화합물 1 :
5-아미노-1-시클로프로필-6,8-디플루오로-7-(3-메틸-1-피페라지닐)-1,4-디히드로-4-옥소퀴놀린-3-카르복실산
화합물 2 :
5-아미노-1-시클로프로필-6,8-디플루오로-7-(3,5-디메틸-1-피페라지닐)-1,4-디히드로-4-옥소퀴놀린-3-카르복실산
화합물 3 :
5-아미노-1-시클로프로필-6,8-디플루오로-7-(1-피페라지닐)-1,4-디히드로-4-옥소퀴놀린-3-카르복실산
화합물 4 :
5-아미노-1-시클로프로필-6,8-디플루오로-7-(4-메틸-1-피페라지닐)-1,4-디히드로-4-옥소퀴놀린-3-카르복실산
화합물 5 :
5-아미노-1-시클로프로필-6,8-디플루오로-7-(4-메틸-1-피페라지닐)-1,4-디히드로-4-옥소퀴놀린-3-카르복실산
화합물 6 :
5-아미노-1-시클로프로필-6,8-디플루오로-7-(3-플루오로메틸-1-피페라지닐)-1,4-디히드로-4-옥소퀴놀린-3-카르복실산
화합물 A :
5-아미노-1-에틸-6,8-디플루오로-7-(1-피페라지닐)-1,4-디히드로-4-옥소퀴놀린-3-카르복실산
Figure kpo00012
[실시예 23]
시험관내에서의 항균활성을 이하의 표 1에 나타낸다. 표 내의 숫자는 유리 염기 상태로 계산한 최소 억제농도(MIC, ㎍/ml)를 나타낸다. 상기 최소 억제농도는 일본 화학요법회(Chemotherapy, 29(1), 76(1981))가 추천하는 뮐러-힌톤(Mueller-Hinton)한천을 사용하는 2배 한천-희석법으로 측정하였다.
뮐러-힌톤 브로쓰내에서 밤새 배양한 시료 세균을 페트리 디쉬내의 10ml의 약제-함유 한천층에 접종한다. 세균 접종물은 약 106클로니-형성 단위를 함유한다. 37℃에서 20시간동안 배양한 후의 세균 번식을 관찰한다.
상술한 MIC는 육안으로 판별할 수 있는 세균 번식을 억제하는 최소 약제 농도로 정의된다.
[표 1]
Figure kpo00013
[실시예 24]
생쥐에서의 침투성 감염에 대항하는 생체내 효능을 하기 표 2에 나타낸다.
화합물 각각을 탈염수내에 용해시킨다. 이하에 기재한 조건들하에서, 각각의 시료 생물체로 감염시킨 생쥐에게 상기 각각의 용액을 경구 투여한 다음, 탐침 분석을 이용하여 중간 유효량(ED50)을 계산한다. 표 내의 숫자들은 유리 염기상태로 측정한 ED50(mg/kg)값을 나타낸다.
실험조건
생쥐 : 약 20g중량의 수컷 생쥐(ddY-S)감염 :
황색포도상구균(Staphylococcus aureus) 50774
생쥐 1마리당 5×108세포를 식염수내에 용해시켜 정맥내로 감염시킨다.
스트랩토코쿠스 뉴모니아에 1노이펠트(Neufeld)
생쥐 1마리당 3×103세포를 BHI(brain heart infusion) 브로쓰내에 현탁시켜 복강내로 감염시킨다.
화농연쇄상구균(Streptococcus pyogenes) A 65
생쥐 1마리당 3×107세포를 BHI 브로쓰내에 현탁시켜 복강내로 감염시킨다.
녹농균(Pseudomonas aeruginosa) 12
생쥐 1마리당 약 5×103세포를 4% 무진(mucin)과 함께 트립토-소이(trypto-soy) 브로쓰내에 현탁시켜 복강내로 감염시킨다.
투약 :
스트렙토코쿠스 뉴모니아에 1의 경우 감염시킨 직후, 6.24 및 30시간후, 즉 4회투약하고, 그 이외의 것들인 경우 감염시킨 직후 및 6시간후, 즉 2회 투약한다.
관찰 :
황색포도상구균 50774 및 스트렙토코쿠스 뉴모니아에 1노이펠트 : 14일
그 이외의 미생물 : 7일
[표 2]
Figure kpo00014
[실시예 25]
화합물 1의 항-마이코플라즈마(anti-Mycoplasma) 활성을 이하의 표 3에 나타낸다. 표 내에 기재된 숫자는 유리 염기 상태로 계산한 최소 억제농도(MIC, ㎍/ml)를 나타낸다. 상기 최소 억제농도는 샤녹(Chanock) 한천을 사용하는 2배 한천-희석법을 이용하여 측정한다. 샤녹 브로쓰내의 시료 미생물 배양액 3㎕를 페트리디쉬내의 10mL 약제-함유 한천층에 접종한다. 접종 후, 이하에 기재한 조건하 및 온도 37℃에서 마이코플라즈마의 증식을 관찰한다.
상술한 MIC는 현미경 관찰하에서 마이코플라즈마의 증식을 억제하는 최소 약재 농도로 정의된다.
배양조건 :
마이코플라즈마 뉴모니아에(Mycoplasma pneumoniae)
호기성 조건하에 7일동안 배양
마이코플라즈마 아르기니니(Mycoplasma arginini) 및 아콜레플라즈마 라이드라비(Acholeplasma laidlawii)
호기성 조건하에 2일동안 배양
마이코플라즈마 하이오리니스(Mycoplasma hyorhinis)
호기성 조건하에 3일동안 배양
기타 미생물
혐기성 조건하에 2일동안 배양
[표 3]
Figure kpo00015
[실시예 26]
캄파일로박터 제주니(Campylobacter jejuni)에 대한 화합물 1의 항균활성을 하기 표 4에 나타낸다. 표 내의 숫자는 유리염기 상태로 계산한 최소 억제농도(MIC, ㎍/ml)을 나타낸다.
상술한 최소 억제농도는 혈액-함유 뮐러-힌톤(Mueller-Hinton) 한천을 사용하는 2배 한천-희석법으로 측정하였다.
뮐러-힌톤 브로쓰내의 시료 미생물 배양액 1루우프를 페트리디쉬내의 10ml 약제-함유 한천층에 접종한다. 접종 후 37℃에서 48시간 동안 현미경하에서 세균 증식을 관찰한다. 상술한 MIC는 육안으로 관찰 가능한 세균 증식을 억제하는 약제의 최저농도로 정의된다.
[표 4]
Figure kpo00016
[실시예 27]
본 발명 화합물 1, 2 및 3 각각을 각기 다른 여러가지 농도로 함유하는 용액을 수컷 생쥐(ddY)에게 체중 10g당 0.iml의 투약량으로 경우 투여한다. 7일 후 죽은 생쥐와 수를 세고, 베렌스-카에버(Behrens-Kaerber) 방법에 따라 중등 치사량치(LD50, mg/kg)를 계산한다. 결과를 하기 표 5에 나타낸다.
[표 5]
Figure kpo00017
상기 표 3에 나타나 결과들로부터, 본 발명 화합물 1, 2 및 3이 낮은 경구 독소생산력을 갖는다는 것을 알 수 있다.

Claims (5)

  1. 하기 일반식(Ⅱ)의 화합물을 하기 일반식(Ⅲ)의 피페라진 유도체와 반응시키고 수득된 화합물을 제약학적으로 허용 가능한 염으로 전환시킬 수 있음을 특징으로 하는 하기 일반식(Ⅰ')의 퀴놀린 유도체 또는 제약학적으로 허용 가능한 그의 염의 제조방법.
    Figure kpo00018
    [상기식에서, Z는 아미노기 또는 할로겐원자이고, R1은 수소원자 또는 메틸 또는 에틸기이고, R2는 수소원자 또는 메틸 또는 플루오로메틸기이고, R3및 R4는 같거나 다르며 각각 수소원자 또는 메틸기를 나타내고, n은 1 또는, 2이고 Y는 수소원자 또는 C1-5의 알킬기이다.]
    Figure kpo00019
    [상기식에서 X는 할로겐원자이고, Y 및 Z는 상기 정의한 바와 같고, 단 Z가 할로겐원자이며 Y는 수소원자이다].
    Figure kpo00020
    [상기식에서, R1, R2, R3, R4및 n은 상기 정의한 바와 같다].
  2. 하기 일반식(IV)의 화합물을 암모니아와 반응시키고, 수득된 화합물을 제약학적으로 허용 가능한 염으로 전환시킬수 있음을 특징으로 하는 하기 일반식(I")의 퀴놀린 유도체 또는 제약학적으로 허용 가능한 그의 염의 제조방법.
    Figure kpo00021
    [상기식에서, R1은 수소원자 또는 메틸 또는 에틸기이고, R2는 수소원자 또는 메틸 또는 플루오로메틸기이고, R3및 R4는 같거나 다르며 각각 수소원자 또는 메틸기를 나타내며 n은 1 또는 2이고, Y는 수소원자 또는 C1-5의 알킬기이다.]
    Figure kpo00022
    [상기식에서 X는 할로겐원자이고, R1, R2, R3, R4및 n은 상기 정의한 바와 같다.]
  3. 하기 일반식(V')의 화합물의 보호기를 제거하고 수득된 화합물을 제약학적으로 허용 가능한 염으로 전환시킬수 있음을 특징으로 하는 하기 일반식(I')의 퀴놀린 유도체, 또는 제약학적으로 허용 가능한 그의 염의 제조방법.
    Figure kpo00023
    [상기 식에서, Z는 아미노기 또는 할로겐원자, R1은 수소원자 또는 메틸 또는 에틸기이고, R2는 수소원자 또는 메틸 또는 플루오로메틸기이고, R3및 R4는 같거나 다르며 각각 수소원자 또는 메틸기를 나타내고, n은 1 또는 2이고, Y는 수소원자 또는 C1-5의 알킬기이다.]
    Figure kpo00024
    [상기 식에서, Z'는 아미노기, 할로겐원자 또는 보호된 아미노기이고, R1'는 수소원자, 메틸 또는 에틸기 또는 보호기이고, R2, R3, R4, n 및 Y는 상기 정의한 바와 같고, 단 (i) Z'가 아미노기 또는 할로겐원자이면 R1'는 보호기이고, (ii) R1'가 수소원자 또는 메틸 또는 에틸기이면 Z'은 보호된 아미노기이다.]
  4. 하기 일반식(I''')의 화합물을 가수분해시키고 수득된 화합물을 제약학적으로 허용 가능한 염으로 전환시킬수 있음을 특징으로 하는 하기 일반식(I)의 퀴놀린 유도체 또는 제약학적으로 허용 가능한 그의 염의 제조방법.
    Figure kpo00025
    [상기식에서, Z는 아미노기 또는 할로겐원자이고, R1은 수소원자 또는 메틸 또는 에틸기이고, R2는 수소원자 또는 메틸 또는 플루오로메틸기이고, R3및 R4는 같거나 다르며 각각 수소원자 또는 메틸기이고, n은 1 또는 2이다.]
    Figure kpo00026
    [상기식에서, Y'는 C1-5의 알킬기이고, Z, R1, R2, R3, R4및 n은 상기 정의한 바와 같다.]
  5. 하기 일반식(I)의 화합물을 에스테르화 시키고, 수득된 화합물을 제약학적으로 허용 가능한 염으로 전환시킬 수 있음을 특징으로 하는 하기 일반식(I''')의 퀴놀린 유도체 또는 제약학적으로 허용 가능한 그의 염의 제조방법.
    Figure kpo00027
    [상기 식에서, Z는 아미노기 또는 할로겐원자이고, R1은 수소원자 또는 메틸 또는 에틸기이고, R2는 수소원자 또는 메틸 또는 플루오로메틸기이고, R3및 R4는 같거나 다르며 각각 수소원자 또는 메틸기를 나타내고, n은 1 또는 2이고, Y'는 C1-5의 알킬기이다]
    Figure kpo00028
    [상기식에서, Z, R1, R2, R3, R4및 n은 상기 정의한 바와 같다.]
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