NO145881B - Analogifremgangsmaate for fremstilling av nye terapeutisk virksomme acetohydroksamsyrer - Google Patents

Analogifremgangsmaate for fremstilling av nye terapeutisk virksomme acetohydroksamsyrer Download PDF

Info

Publication number
NO145881B
NO145881B NO803338A NO803338A NO145881B NO 145881 B NO145881 B NO 145881B NO 803338 A NO803338 A NO 803338A NO 803338 A NO803338 A NO 803338A NO 145881 B NO145881 B NO 145881B
Authority
NO
Norway
Prior art keywords
crl
mol
group
solution
water
Prior art date
Application number
NO803338A
Other languages
English (en)
Other versions
NO145881C (no
NO803338L (no
Inventor
Louis Lafon
Original Assignee
Lafon Labor
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Publication of NO803338L publication Critical patent/NO803338L/no
Application filed by Lafon Labor filed Critical Lafon Labor
Publication of NO145881B publication Critical patent/NO145881B/no
Publication of NO145881C publication Critical patent/NO145881C/no

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/14—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D295/145—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals with the ring nitrogen atoms and the carbon atoms with three bonds to hetero atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings
    • C07D295/15—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals with the ring nitrogen atoms and the carbon atoms with three bonds to hetero atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings to an acyclic saturated chain
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C275/00—Derivatives of urea, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C275/28—Derivatives of urea, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups having nitrogen atoms of urea groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C275/00—Derivatives of urea, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C275/28—Derivatives of urea, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups having nitrogen atoms of urea groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton
    • C07C275/30—Derivatives of urea, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups having nitrogen atoms of urea groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton being further substituted by halogen atoms, or by nitro or nitroso groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C323/00—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C57/00—Unsaturated compounds having carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C57/64—Acyl halides
    • C07C57/72—Acyl halides containing six-membered aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D223/00—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D223/14—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D223/18—Dibenzazepines; Hydrogenated dibenzazepines
    • C07D223/22—Dibenz [b, f] azepines; Hydrogenated dibenz [b, f] azepines
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D233/66—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D233/72—Two oxygen atoms, e.g. hydantoin
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D233/66—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D233/72—Two oxygen atoms, e.g. hydantoin
    • C07D233/74—Two oxygen atoms, e.g. hydantoin with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, attached to other ring members
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D233/66—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D233/72—Two oxygen atoms, e.g. hydantoin
    • C07D233/76—Two oxygen atoms, e.g. hydantoin with substituted hydrocarbon radicals attached to the third ring carbon atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D235/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings
    • C07D235/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D235/04—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles
    • C07D235/06—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached in position 2
    • C07D235/16—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D279/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one nitrogen atom and one sulfur atom as the only ring hetero atoms
    • C07D279/10—1,4-Thiazines; Hydrogenated 1,4-thiazines
    • C07D279/14—1,4-Thiazines; Hydrogenated 1,4-thiazines condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D279/18—[b, e]-condensed with two six-membered rings
    • C07D279/22—[b, e]-condensed with two six-membered rings with carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D317/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D317/08—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3
    • C07D317/44—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D317/46—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with one six-membered ring
    • C07D317/48—Methylenedioxybenzenes or hydrogenated methylenedioxybenzenes, unsubstituted on the hetero ring
    • C07D317/50—Methylenedioxybenzenes or hydrogenated methylenedioxybenzenes, unsubstituted on the hetero ring with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to atoms of the carbocyclic ring
    • C07D317/56—Radicals substituted by sulfur atoms

Landscapes

  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Nitrogen- Or Sulfur-Containing Heterocyclic Ring Compounds With Rings Of Six Or More Members (AREA)
  • Other In-Based Heterocyclic Compounds (AREA)

Description

Foreliggende oppfinnelse angår fremstilling av nye terapeutisk virksomme acetohydroksamsyrer med formel I og salter derav hvilke forbindelser har terapeutisk anvendelse,
særlig som reagenser med virkning på sentralnervesystemet.
Enkelte hydroksamsyrer er allerede beskrevet og
enkelte av disse har vist seg inaktive terapeutisk, særlig 4-a-naftyloksy-3-hydroksybutyrohydroksamsyre (se eks. 5 (sammenligningseksempel) i US-patent 3.819.702), andre har vist seg å ha virkning på sentralnervesystemet, særlig 4-fenylsulfinylbutyrohydroksamsyre, 4-(p-fluorfenylsulfinyl)- • butyrohydroksamsyre, 3-(p-fluorfenylsulfinyl)-propionhydrok-
samsyre, og 4-(p-klorfenylsulfinyl)-butyrohydroksamsyre (se eks. 12 til 15 i fransk patentnr. 2.285.859 og syrene [3-benzhydrylsulf inyl-acetohydroksamsyre, 3-benz-hydrylsulfinyl-propionhydroksamsyre og 4-benzhydrylsulfinyl-butyrohydroksamsyre (se eks. 1,6 og 9 i britisk patent nr.
1.520.812).
Man har funnet at de nye acetohydroksamsyrer er
nyttige for behandling av sentralnervesystemet (SNS), særlig som psykotrope midler
De nye stoffer ifølge oppfinnelsen utgjør:
acetohydroksamsyrer med generell formel:
hvor representerer en gruppe Z-A-, hvor A betegner -NH-,
-NHCO-, -CONH-, -NHCONH-, -N(CgH5)CONH-, -N^N-; og Z be-
tegner en fenyl- eller a-naftylgruppe, idet hver av disse to grupper kan være substituert med en eller flere av følgende grupper: C^-C^-alkyl, C^-C^-alkoksy, halogen, CF3 eller NH2;
eller Z er en adamantylgruppe eller en difenylmetylgruppe forutsatt at (i) Z er en difenylmetylgruppe når A er for-
skjellig fra -CONH-, (ii) Z er en 3,4-diklorfenylgruppe når A er -NH-, og (iii) Z er en 4-aminofenylgruppe når A er -CONH-;
samt deres metallsalter og syreaddisjonssalter når R, inne-
holder en basisk rest.
Blant metallsalter som er av særlig verdi nevnes alkalimetallsalter, jordalkalimetallsalter, salter av sink, magnesium og aluminium, f.eks. salter med formelen:
hvor M betegner Na, K, 1/2 Ca, 1/2 Zn, 1/2 Mg, 1/3 Al.
Med halogenatom menes her et fluor-, klor-, brom-eller jodatom. Foretrukne halogenatomer er fluor, klor eller brom fra farmakologisk synspunkt og klor- og brom-atomer fra syntesesynspunkt.
Når gruppen A betegner -N (substituert fenyDCONH-, kan fenylkjernen være substituert med en eller flere C^-C^-alkylgrupper, C^-C^-alkoksygrupper, halogen, CF3, NH2.
I nedenstående tabell har man sammenfattet en del forbindelser. Disse forbindelser er acetohydroksamsyre-derivater som kan representeres med formelen:
hvor A er -NH-, -NHCO-, -CONH-, -nTjJ-, -NHCONH-, -N(CgH5)-CONH-; Z er en fenylgruppe som eventuelt kan være substituert med en eller flere C^C^alkylgrupper, C-^-C^alkoksy-grupper, CF^ eller NH2; a-naftyl eller adamantyl, Z kan være en difenylmetylgruppe når A er forskjellig fra -CONH-, og Z representerer nødvendigvis en 3,4-diklorfenylgruppe når A er -NH-, og en 4-aminofenylgruppe når A er -CONH-.
Forbindelsene med formel I og deres metallsalter frem-stilles i henhold til en kjent fremgangsmåte ved hjelp av kjente reaksjonsmekanismer. Den fremgangsmåten som benyttes ifølge oppfinnelsen består i å omsette et karboksylsyre-halogenid eller et lavere alkylkarboksylat (C-^-C^) med hydroksylamin. Omsetningen foretas i oppløsning eller suspensjon i pyridin eller en lavere alkanol (C^-C^) som metanol, etanol, propanol eller isopropanol, og reaksjonsmekanismen kan skjematiseres slik:
hvor Zq betegner et halogenatom (fortrinnsvis Cl, Br) eller en metoksy-, etoksy-, propyloksy- eller isopropyloksy-gruppe.
Når ZQ betegner et halogenatom omsettes halogenidet med hydroksylamin-hydroklorid oppløst i pyridin. Når Z betegner en lavere alkoksygruppe (C^-C^) omsettes karboksy-latet med hydroksylaminhydroklorid i oppløsning eller suspensjon i en (C^-C^)alkanol.
Terapeutiske preparater inneholder i forbindelse med en fysiologisk eksipiens minst en forbindelse med formel I eller et av dens ugiftige metallsalter eller syreaddisjonssalter.
Følgende eksempler illustrerer oppfinnelsen: Eksempel 1
N(- 4- klorfenyl)- karbamoylacetohydroksamsyre
Kodenr.: CRL 40464
1) N-( 4- klorfenyl)- karbamoyletylacetat
Til en oppløsning av 12,7 g (0,1 mol) 4-kloranilin
og 100 ml vannfri benzen settes dråpevis under omrøring en oppløsning av 7,5 g (0,05 mol) etylmalonylklorid i 25 ml vann-
fri benzen. Man omrører i 2 timer ved romtemperatur og frafiltrerer det utfelte hydrokloridet av 4-kloranilin. Filtratet inndampes i vakuum til tørrhet, inndampningsresten opp-løses i diisopropyleter og filtreres. Man får 11,5 g, utbytte 95%, smp. 82°C.
2) CRL 40464
En oppløsning av 3,5 g (0,05 mol) hydroksylamin-hydroklorid, 0,1 mol natriummmetylat og 12,1 g (0,05 mol) N-(4-klorfenyl)-karbamoyletylacetat blandes og holdes i kontakt 4 timer ved 20°C. Man inndamper i vakuum, oppløser inndampningsresten i 100 ml vann, filtrerer og surgjør med 3N HC1. Man filtrerer, vasker med vann og tørker. Ved omkrystallisasjon fra etanol får man CRL 40464, smp.,212-. 213°C (dekomp.), utbytte 82%.
Eksempel 2
4- aminofenylkarbamoylacetohydroksamsyrehydroklorid
Kodenr.: CRL 40472
1) 4- nitrofenylkarbamoyletylacetat
Til en oppløsning av 27,6 g (0,2 mol) p-nitroanilin
i 200 ml metylenklorid under tilbakeløpskoking tilsettes dråpevis en oppløsning av 15 g (0,1 mol) etylmalonylklorid i 50 ml metylenklorid. Etter en natts henstand filtreres fellingen av p-nitroanilinhydroklorid fra, filtratet inndampes i vakuum, inndampningsresten oppløses i diisopropyleter, tørkes og omkrystalliseres fra etylacetat. Man får 22 g (utbytte 87%) av det angitte produkt med smp. 102-103°C.
2) 4- aminofenylkarbamoyletylacetat
25,5 g (0,1 mol) av ovenstående produkt oppløst i
250 ml etanol reduseres under hydrogen i nærvær av katalysator (2 g palladium på aktivkull). Man filtrerer katalysatoren fra, inndamper i vakuum, oppløser igjen i diisopropyleter, tørker og får 21,5 g (97%) av den angitte aminoester med smp. 58-59°C.
3) CRL 40472
En blanding av 17,8 g (0,08 mol) 4-aminofenylkarbamoyletylacetat, 7 g (0,1 mol) hydroksylaminhydroklorid og 4,6 g (0,2 g-atomer) natrium i 250 ml vannfri metanol blandes 2 timer ved 20°C. Man inndamper metanolen i vakuum, oppløser pånytt i 100 ml vann, surgjør med 6N HC1 og filtrerer. Ved omkrystallisering fra 80 ml vann får man CRL 40472, smp. 164-165°C (dekomp.), utbytte 64%.
Eksempel 3
4- aminobenzamidoacetohydroksamsyrehydroklorid
Kodenr.: CRL 40473
1) 4- aminobenzamidoetylacetat
Man hydrogenerer 17,6 g (0,07 mol) 4-nitro-benzamido-etylacetat oppløst i 250 ml etanol i nærvær av katalysator
(2 g palladium/kull), filtrerer fra katalysatoren, inndamper
i vakuum, oppløser i 100 ml diisopropyleter og filtrerer.
Man får 15 g (utbytte 87%) av det angitte produkt, smp. 9 3-94°C.
2) CRL 40473
Små stykker natrium (5,75 g, 0,25 g-atom) tilsettes til 150 ml vannfri metanol, denne oppløsning av natriummetylat helles kaldt over i en oppløsning av 10,5 g (0,15 mol) hydroksylaminhydroklorid i 100 ml vannfri' metanol. Man om-rører kaldt en halv time, frafiltrerer fellingen av natriumklorid og tilsetter filtratet 22,2 g (0,1 mol) 4-aminobenzamidoetylacetat, etter en natts henstand inndampes til tørr-het i vakuum, man oppløser igjen i 100 ml vann og utfeller hydrokloridet ved å tilsette 6N HC1 til pH=l, filtrerer, vasker med 10 ml kaldt vann. Ved omkrystallisasjon fra en blanding av metanol og vann (4:1) v/v får man CRL 40473.
Smp. 182-185°C (dekomp.), utbytte 72%.
Eksempel 4
3, 4- diklorfenylkarbamoylacetohydroksamsyre
Kodenr.: CRL 40491
1) 3, 4- diklorfenylkarbamoyletylacetat
Til en oppløsning av 32,4 g (0,2 mol) 3,4-dikloranilin og 200 ml metylenklorid som holdes under omrøring ved 20°C tilsettes dråpevis en oppløsning av 15 g (0,1 mol) etylmalonylklorid i 100 ml metylenklorid, man omrører videre i 2 timer og filtrerer det utfelte 3,4-dikloranilinhydroklorid fra. Filtratet inndampes til tørrhet i vakuum og man omkrystalliserer resten i diisopropyleter. Man får 24,5 g (utbytte 89%) av det angitte produkt som smelter ved 74-75°C.
2) CRL 40491
Man fremstiller en oppløsning av natriummetylat med 3,7 g (0,16 g-atomer) natrium og 100 ml.vannfri metanol og' setter denne oppløsning kaldt til eh oppløsning av 5,6 g (0,08 mol) hydroksylaminhydroklorid og 100 ml vannfri metanol. Man filtrerer det dannede natriumklorid fra og tilsetter filtratet 22 g (0,078 mol) 3,4-diklorfenylkarbamoyletylacetat. Man lar blandingen stå over natten, inndamper til tørrhet i vakuum, oppløser i vann, surgjør med 3N HC1, filtrerer og tørker. Ved omkrystallisering fra etanol får man CRL 40491, smp. 201-202°C, utbytte 62%.
Eksempel 5
( 3, 4- dikloranilino)- acetohydroksamsyre
Kodenr.: CRL 40500
1) ( 3, 4- dikloranilino)- eddiksyre
Man omrører ved tilbakeløp en oppløsning av 32,4 g (0,2 mol) 3,4-dikloranilin, 28 g (0,2 mol) natirumacetat i 200 ml eddiksyre og 40 ml vann. Iløpet av en halv time inn-føres en oppløsning av 28,5 g (0,3 mol) kloreddiksyre, 15,9 g (0,15 mol) natriumkarbonat i 100 ml vann. Man holder blandingen 3 timer ved tilbakeløpskoking, tilsetter 30 ml konsentrert saltsyre og inndamper eddiksyren i vakuum. Man opptar inndampningsresten i eter, vasker med vann, ekstraherer syren med fortynnet natriumbikarbonat, utfeller pånytt med 3N HC1, filtrerer og tørker. Man får 27,2 g (utbytte 62%) av syren som smelter ved 128-130°C.
2) ( 3, 4- dikloranilino)- etylacetat
Man oppvarmer 4 timer ved tilbakeløp en oppløsning av 27,5 g (0,125 mol) 3,4-dikloranilinoeddiksyre, 190 ml dikloretan, 15 mol (0,2 mol) etanol og 1,5 ml konsentrert I^SO^. Man vasker med vann og fortynnet natriumbikarbonat, tørker og inndamper til tørrhet i vakuum. Esteren omkrystalliseres fra etanol og fås med et utbytte på 78%, smp. 103-104°C
3) CRL 40500
Man blander kaldt en oppløsning av natriummetylat oppnådd utfra (3,22 g) (0,14 g-atom) natrium i 75 ml metanol, og 4,9 g (0,07 mol) hydroksylaminhydroklorid oppløst i 100 ml metanol, filtrerer natriumkloridet fra og tilsetter filtratet 16,1 g (0,065 mol) 3,4-dikloranilinoetylacetat. Man hensetter blandingen over natten, inndamper i vakuum
til tørrhet, oppløser i vann, filtrerer gjennom aktivkull, utfeller med 3N HC1 og filtrerer. Ved omkrystallisasjon fra etylacetat får man CRL 40500, smp. 138-140°C (dekomp.). Utbytte: 36%.
Eksempel 6
3, 4, 5- trimetoksyfenylkarbamoylacetohydroksamsyre
Kodenr.: CRL 40509
1) 3, 4, 5- trimetoksyfenylkarbamoyletylacetat
I en oppløsning av 18,3 g (0,1 mol) 3,4,5-trimetoksyanilin i 150 ml vannfri benzen helles ved tilbakeløp en opp-løsning av 7,5 g etylmalonylklorid i 50 ml vannfri benzen. Etter 1 times tilbakeløp avkjøles, filtreres, fellingen vaskes med 2 ganger 50 ml eter. Man vasker filtratet med fortynnet HC1 og vann, tørker, inndamper og omkrystalliserer fra en blanding av etylacetatdiisopropyleter (1:1) v/v. Man får 12 g (80%) av det angitte produkt som smelter ved 93°C.
2) CRL 40509
I små biter tilsettes 4,15 g (0,18 g-atom) natrium til 100 ml vannfri metanol og denne kalde oppløsning tilsettes til en oppløsning av 7 g (0,1 mol) hydroksylaminhydroklorid i 100 ml metanol. Man frafiltrerer det dannede natriumklorid og tilsetter 23,8 g (0,08 mol) 3,4,5-trimetoksyfenylkarbamoyletylacetat. Blandingen settes tilside over natten, inndampes til tørrhet i vakuum, man opptar inndampningsresten i vann og surgjør med 3N HC1, filtrerer, vasker kaldt med vann og diisopropyleter. Ved omkrystallisasjon fra metanol får man CRL 40509, smp. 195-196°C (dekomp.), utbytte 49%.
Eksempel 7
3- trifluormetylfenylkarbamoylacetohydroksamsyre
Kodenr.: CRL 40512
Ved å gå frem som angitt i eksempel 6, men erstatte 3,4,5-trimetoksyanilin med 3-trifluormetylanilin får man:
1) 3-trifluormetylfenylkarbamoyletylacetat (smp. 67°C) og
2) CRL 40512 (smp. = 206-207°C, dekomp.) omkrystallisert fra etanol.
Eksempel 8
2, 6- diklorfenylkarbamoylacetohydroksamsyre
Kodenr.: CRL 40510
Man går frem som angitt i eksempel 6, men erstatter 3,4,5-trimetoksyanilin med 2,6-dikloranilin og får: 1) 2,6-diklorvenylkarbamoyletylacetat (smp. 115-116°C) og 2) CRL 40510 (smp. 175-176°C, dekomp.), krystallisert fra etanoldiisopropyleter. Eksempel 9 5- fenylureidoacetohydroksamsyre
Kodenr.: CRL 40513
1) 5- fenylureidoetylacetat
Man omrører en oppløsning av 17,6 g (0,17 mol) amino-etylacetat i 200 ml vannfri benzen og tilsetter dråpevis ved en temperatur under 40°C 21 g (19 ml - 0,175 mol) fenyliso-syanat. Man omrører videre i 2 timer ved 20°C og setter tilside en natt. Produktet filtreres, vaskes med diisopropyleter, tørkes og gir 26,6 g (utbytte 71%) av det angitte stoff med smp. 110-111°C.
2) CRL 40513
Man behandler 22,2 g (0,1 mol) av ovenstående produkt med en oppløsning av hydroksylamin fremstilt av 7,7 g (0,11 mol) hydroksylaminhydroklorid, 5,07 g natrium og 200 ml metanol. Etter 3 timers kontakt inndampes til tørrhet i vakuum, man opptar i 300 ml vann og surgjør kaldt med 3N HC1. Produktet filtreres, vaskes med vann og diisopropyleter, tørkes. Ved omkrystallisering fra etanol får man CRL 40513, smp. 165-166°C, utbytte 57%.
Eksempel 10
5-( p- klorfenyl)- ureidoacetohydroksamsyre
Kodenr.: CRL 40517
Ved å gå frem som angitt i eksempel 9, men erstatte fenylisocyanatet med p-klorfenylisocyanat får man: 1) 5-(p-klorfenyl)-ureidoetylacetat (utbytte 62%, smp. 160-161°C) og 2) CRL 40517, ved omkrystallisering fra dimetylformamidetanol (1:1) v/v, utbytte 58%, smp. 220-222°C (dekomp.). Eksempel 11 g- naftylkarbamoylacetohydroksamsyre
Kodenr.: CRL 40518
1) g- naftylkarbamoyletylacetat
Man oppvarmer ved tilbakeløp og omrøring en oppløs-ning av 28,6 g (0,2 mol) a-naftylamin i 200 ml vannfri benzen og tilsetter dråpevis en oppløsning av 15 g (0,1 mol) etylmalonylklorid i 50 ml vannfri benzen. Man oppvarmer videre 1 time ved tilbakeløpskoking, filtrerer fellingen av naftyl-' aminhydroklorid fra og vasker med eter, filtratet vaskes med fortynnet HC1 og vann. Man tørker, inndamper til tørrhet i vakuum, oppløser i isopropyleter, filtrerer og omkrystalliserer i en blanding av etylacetat og petroleter (1:1) v/v... Man får 2 3,5 g (utbytte 91%) av det ovenfor angitte stoff, smp. 80-81°C.
2) CRL 40518
Man behandler 19,3 g (0,075 mol) a-naftylkarbamoyletylacetat med en hydroksylaminoppløsning av 5,6 g (0,08 mol) hydroksylaminhydroklorid, 3,68 g natrium i 250 ml metanol. Etter 5 timers henstand inndampes i vakuum, man oppløser i 400 ml kaldt vann, filtrerer gjennom aktivkull, utfeller kaldt med 3N HC1, filtrerer og vasker med vann. Ved omkrystallisasjon fra etanol får man CRL 40518, utbytte 62%, smp. 184-186°C (dekomp.).
Eksempel 12
1-(4-benzhydrylpiperazino)-acetohydroksamsyrehydroklorid
1) 1-( 4- benzhydrylpiperazino)- etylacetat
Man oppvarmer 4 timer ved tilbakeløp og under omrør-ing en blanding av 17,5 g (0,07 mol) benzhydrylpiperazin, 12,76 g (0,075 mol) etylbromacetat og 9,8 g (0,07 mol) kalium-karbonat, samt 0,1 g kaliumjodid i 180 ml etanol. Etter en natts henstand inndampes i vakuum, man oppløser inndampningsresten i 250 ml eter, vasker tre ganger med vann, ekstraherer med 3N HC1, utfeller med Na2GO^, filtrerer, vasker med vann og tørker. Man får 21,5 g (utbytte 91%) av det angitte produkt som smelter ved 54-56°C.
2) CRL 40536
Man fremstiller en oppløsning av hydroksylamin med 4,2 g (0,06 mol) hydroksylaminhydroklorid og 2,5 g (0,11 g-atom) natrium i 250 ml metanol, filtrerer og tilsetter filtratet 16,9 g (0,05 mol) av ovenstående produkt. Etter en natts henstand inndampes til tørrhet i vakuum, man opptar i vann, nøytraliserer med 3N HC1, ekstraherer med metylan-klorid, vasker med vann og tørker. Man inndamper i vakuum, opptar inndampningsresten i saltsyre-etanol, filtrerer og omkrystalliserer i etanol for fremstilling av CRL 40536.
Smp. 206-208°C (dekomp.), utbytte 42%.
Eksempel 13
N, N- difenylureidoacetohydroksamsyre
Kodenr.: CRL 405 37
1) N, N- difenylureidoetylacetat
Man lager en oppløsning av natriummetylat ut fra
4,6 g (0,2 g-atom) natrium i 100 ml vannfri metanol som kaldt helles opp i en oppløsning av 28 g (0,2 mol) aminoetylacetat-hydroklorid i 150 ml metanol. Man filtrerer det dannede natriumkloridet fra, avdamper filtratet til tørrhet i vakuum, oppløser inndampningsresten i 200 ml benzen, tørker over natriumsulfat, filtrerer og inndamper. Man får en olje-aktig rest som oppløses i 100 ml benzen og tilsetter dråpevis ved 25-30°C en oppløsning av 21 g (0,09 mol) difenyl-karbamoylklorid i 50 ml benzen. Man omrører i 4 timer ved
30°C, vasker med vann, tørker, inndamper til tørrhet i vakuum og omkrystalliserer fra etanol som gir 20,8 g (utbytte 78%) av det ovenfor angitte stoff som smelter ved 106°C.
2) CRL 40537
Man setter 18 g (0,06 mol) av det ovenfor fremstilte produktet i 250 ml metanolisk hydroksylaminoppløsning fremstilt fra 5,6 g (0,08 mol) hydroksylaminhydroklorid og 3,45 g natrium. Etter 24 timers henstand inndampes i vakuum, man oppløser inndampningsresten i vann, utfeller med 3N HC1, filtrerer, vasker med vann, tørker og omkrystalliserer fra dimetylformamid og får CRL 40537, med smp. 228-230°C (dekomp.), utbytte 65%.
Eksempel 14
1- adamantylkarbamoylacetohydroksamsyre
Kodenr.: CRL 40499
1) 1- adamantylkarbamoyletylacetat
Ved 20°C omrøres 30,4 g (0,2 mol) 1-adamantanamin i 200 ml vannfri benzen til førstnevnte er oppløst, derpå innføres iløpet av 1 time en oppløsning av 15 g (0,1 mol) etylmalonylklorid i 30 ml benzen. Etter en natts henstand filtreres adamantanaminhydrokloridet, man vasker med benzen, inndamper filtratet til tørrhet i vakuum, oppløser igjen i isopropyleter og filtrerer. Produktet fås i et utbytte på 70%, smp. 97-98°C.
2) CRL 40499
Man setter 15,1 g (0,057 mol) av det ovenstående stoff til en metanolisk hydroksylaminoppløsning fremstilt fra 4,2 g (0,06 mol) hydroksylaminhydroklorid og 2,75 g natrium i 150 ml vannfri metanol. Man omrører 4 timer ved 25°C, inndamper metanolen i vakuum, oppløser i 300 ml vann, surgjør med 3N HC1, vasker med vann, tørker og omkrystalliserer fra etanol som gir CRL 40499 med smp. 215-216°C (dekomp.), og et utbytte på 57%.
Nedenfor sammenfattes en del resultater fra forsøk som er gjort med forbindelser med formel I. Disse forbindelser er administrert (hvor intet annet er angitt) som en suspensjon i en gummioppløsning (gummi arabikum) ad intraperitonial vei, i en mengde på 20 ml pr. kg for mus og 5 ml pr. kg for rotte.
Forsøk med CRL 40464 (produkt fra eksempel 1)
A_-_Toksisitet
Hos mus er LD-0 over 1024 mg/kg.
§_Z_Yi£^Si52_Eå_§§2tralnervesYSternet
CRL 40464 viser i doser på 256 mg/kg en redusert intensitet av amfetaminindusert stereotypi. Den forsterker hypotermi fra oksotremorin, reduserer i moderat grad skjelvinger fremkalt av sistnevnte. CRL 40464 reduserer spontan mobilitet hos mus og fremkaller i en dose på 128 mg/kg en gjenopptagelse av den motoriske aktivitet hos dyr som er romtilvendt.
Forsøk med CRL 40491 (eksempel 4)
A_2_Toksisitet
Hos mus er LD-0 over 1024 mg/kg (ingen mortalitet 24 timer etter administrasjon.
B- Virkning_gå_sentralnervesysternet
I doser på 256 mg/kg reduserer CRL 40491 intensi-teten av amfetamininduserte stereotypier. I doser på 512 mg/kg fører den til en redusert spontan mobilitet hos mus.
I doser på 256 mg/kg nedsetter den aggressiviteten hos mus grupper imellom og fører til en moderat økning av gjenvunnet aktivitet hos mus som er romtilvendt.
Forsøk med CRL 40500 (eksempel 5)
A._2_Toksisitet
CRL 40500 er mer toksisk enn de undersøkte forbindelser ovenfor. I doser på 1024 og 512 mg/kg fører de hur-tig til en roligere oppførsel med reduksjon av kraften og mus-keltonus, man får en temperatursenkning, gangen er sjanglende, døden følger i middel etter 2,5 time resp. 18 timer. I en dose på 256 mg/kg er symptomene samme, men musene overlever.
I svakere doser (128, 64 og 32 mg/kg) kan bare den beroligende virkning iakttas.
<5_I>_<Yi£!SD>i22_Eå<_>5§ntralnerves<y_>s ternet
CRL 40500 har ingen innvirkning på apomorfinfremkalt stereotypi (rotter og mus) og stereotypi fra amfetamin (rotter). Forbindelsen gir en forsterket temperaturreduser-ende virkning som skyldes reserpin og oksotremorin. Den øker de perifere virkninger fra oksotremorin i doser på 128 og 32 mg/kg.
I doser på 3 2 og 128 mg/kg reduserer CRL 40500 i moderat grad den spontane mobilitet hos mus. Den bevirker i doser på 128 mg/kg en moderat gjenvinning av den motoriske aktivitet hos mus som er romtilvendet. Den bevirker ingen nettoforbedring av den motoriske gjenvinning hos mus som er redusert ved surstoffmangel på grunn av atmosfærisk under-trykk .
Ved alle de utførte undersøkelser reduserer CRL 40500 agressiviteten gruppene imellom hos mus. Imidlertid vil denne virkning fra den minste dose (8 mg/kg) ikke være økende med økende dose og man observerer tvert imot en redusert virkning ved kraftigere doser (64, 128 mg/kg).
Som sammendrag er den psykofarmakologiske virkning av CRL 40500 en sedativ effekt som er moderat ved kraftige doser og en redusert agressivitet som er betydelig ved lave doser.
Forsøk med CRL 40 509 (eksempel 6)
A_-_Toksisitet
Hos mus er LD-0 over 512 mg/kg, men under 1024 mg/kg.
§I_Yi£!SDil}2_Eå_§e.2££§iQe.£¥§sy^ ternet
På psykofarmakologisk plan karakteriseres CRL 40509 ved:
- en beroligende virkning i høy dose (256 mg/kg),
- en virkning av surstoffmangel-typen i lavere doser (64 til 128 mg/kg), - en virkning av antiagressiv type i meget små doser (8 og 16 mg/kg).
Forsøk med CRL 40510 (produkt fra eksempel 8)
CRL 40510 suspendert i en oppløsning av gummi arabikum eller som oppløsning i destillert vann (begrenset oppløselig-het ca. 1,3%) gis intraperitonialt i et volum på 20 ml/kg til
mus og 5 ml/kg til rotte.
A_-_Toksisitet
Hos mus er LD-0 over 1024 mg/kg.
§_Z_Yi<r>^Si22_Eå_s_§n^r^ln^r_Ye_s_YS_£eme_£
Psykofarmakologiske forsøk med CRL 40510 har vist at produktet har virkninger av anxiolytisk type (4-plate-prøven) og antikonvulsiv type (disse virkninger har vært iakttatt etter intraperitonial administrasjon og kommer også til uttrykk ved administrasjon gjennom magen). Ved CRL 40510 viser i kraftig dose en moderat beroligende virkning.
CRL 40510 nærmer seg således benzodiazepiner med hensyn til anxiolytisk og antikonvulsiv virkning, men skiller seg fra denne ved at den motoriske kraft beholdes og en rela-tivt manglende beroligende virkning.
Som benzodiazepiner virker CRL 40510 i moderat grad mot skjelvinger som fremkalles av oksotremorin.
Forsøk med CRL 40513 (produkt fra eksempel 9)
A_-_Toksisitet
Hos mus er LD-0 over 1024 mg/kg. I sterke doser noteres en beroligende og hypotermisk virkning.
§_Z_Yi£lSDiD2_£å_sentralnervesYS ternet
Psykofarmakologiske forsøk med CRL 40513 viser en antiaggressiv virkning og en forbedring av den motoriske gjenvinning hos mus hvis mobilitet er redusert ved surstoff-mangelprøver.
Generelt viser de samlede farmakologiske og kliniske forsøk at produkter fremstilt ifølge oppfinnelsen er stoffer som innvirker på sentralnervesystemet som psykotrope midler og mer spesielt som beroligende, antidepresive, psykostimu-lerende eller anxiolytiske midler, hvor den sedative eller beroligende virkning er felles for alle produkter.
Forbindelser som er særlig interessante er følgende: eksempel 4 (CRL 40491), 6 (CRL 40509), 8 (CRL 40510) og 9
(CRL 40513).
Produktet fra eksempel 8 (CRL 40510) har vært brukt med gode resultater på mennesker som anxiolytisk sedativ i form av kapsler inneholdende 20 mg aktivt stoff, i en mengde på 3 til 4 kapsler pr. dag.

Claims (1)

  1. Analogifremgangsmåte for fremstilling av terapeutisk virksomme acetohydroksamsyrer med den generelle formel:
    hvor R., representerer en gruppe Z-A-, hvor A betegner -NH-, -NHCO-, -CONH-, -NHCONH-, -N (CgH,.) CONH-, -N ^ST-; og Z betegner en fenyl- eller a-naftylgruppe, idet hver av disse to grupper kan være substituert med en eller flere av følgende grupper:
    C1-C4-alkyl, C-j^-C^alkoksy, halogen, CF3 eller NH2; eller Z er en adamantylgruppe eller en difenylmetylgruppe forutsatt at (i) Z er en difenylmetylgruppe når A er forskjellig fra -CONH-, (ii) Z er en 3,4-diklorfenylgruppe når A er -NH-, og (iii) Z er en 4-aminofenylgruppe når A er -CONH-; samt deres metallsalter og syreaddisjonssalter når R^ inneholder en basisk rest, karakterisert véd at man omsetter et eddiksyrederivat med formelen:
    hvor R^ har den ovenfor angitte betydning, og ZQ er halogen eller en C^-C-^-alkoksygruppe, med hydroksylamin.
NO803338A 1976-03-23 1980-11-06 Analogifremgangsmaate for fremstilling av nye terapeutisk virksomme acetohydroksamsyrer NO145881C (no)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GB11710/76A GB1574822A (en) 1976-03-23 1976-03-23 Acetohydroxamic acid derivatives and pharmaceutical compositions thereof
GB629877 1977-02-15

Publications (3)

Publication Number Publication Date
NO803338L NO803338L (no) 1977-09-26
NO145881B true NO145881B (no) 1982-03-08
NO145881C NO145881C (no) 1982-06-16

Family

ID=26240593

Family Applications (4)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NO771006A NO144420C (no) 1976-03-23 1977-03-22 Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk virksomme hydroksansyrer
NO803337A NO152972C (no) 1976-03-23 1980-11-06 Analogifremgangsmaate for fremstilling av 2-(1-fenylbenzimidazolyl)-acetohydroksamsyre med terapeutisk aktivitet.
NO803336A NO146431C (no) 1976-03-23 1980-11-06 Analogifremgangsmaate for fremstilling av nye terapeutisk virksomme arylsulfinylacetohydroksamsyrer
NO803338A NO145881C (no) 1976-03-23 1980-11-06 Analogifremgangsmaate for fremstilling av nye terapeutisk virksomme acetohydroksamsyrer

Family Applications Before (3)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NO771006A NO144420C (no) 1976-03-23 1977-03-22 Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk virksomme hydroksansyrer
NO803337A NO152972C (no) 1976-03-23 1980-11-06 Analogifremgangsmaate for fremstilling av 2-(1-fenylbenzimidazolyl)-acetohydroksamsyre med terapeutisk aktivitet.
NO803336A NO146431C (no) 1976-03-23 1980-11-06 Analogifremgangsmaate for fremstilling av nye terapeutisk virksomme arylsulfinylacetohydroksamsyrer

Country Status (25)

Country Link
US (7) US4122186A (no)
JP (1) JPS52144601A (no)
AT (5) AT356078B (no)
AU (1) AU516473B2 (no)
BE (1) BE852738A (no)
CA (2) CA1120928A (no)
CH (1) CH620894A5 (no)
CS (1) CS200511B2 (no)
DD (1) DD129645A5 (no)
DE (1) DE2711451A1 (no)
DK (1) DK171197B1 (no)
ES (1) ES457105A1 (no)
FI (1) FI62821C (no)
FR (4) FR2345430A1 (no)
GB (1) GB1574822A (no)
IE (1) IE44721B1 (no)
IL (1) IL51705A (no)
LU (1) LU76989A1 (no)
NL (1) NL188801C (no)
NO (4) NO144420C (no)
NZ (1) NZ183616A (no)
PH (1) PH16271A (no)
PT (1) PT66300B (no)
SE (4) SE432420B (no)
SU (1) SU689617A3 (no)

Families Citing this family (41)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB1584462A (en) * 1977-03-31 1981-02-11 Lafon Labor N-diaryl-malonamide and diarylmethyl-sulphinyl-acetamide derivatives and pharmaceutical compositions containing them
US4405357A (en) 1980-06-02 1983-09-20 Fmc Corporation Herbicidal 3-isoxazolidinones and hydroxamic acids
FR2502617B1 (no) * 1981-03-25 1984-04-27 Lafon Labor
FR2528041A1 (fr) * 1982-06-04 1983-12-09 Lafon Labor Acides halogenobenzhydrylsulfinylacetohydroxamiques, procede de preparation et utilisation en therapeutique
JPS59222454A (ja) * 1983-05-31 1984-12-14 Ajinomoto Co Inc アミノ酸の製造方法
US4604407A (en) * 1985-04-04 1986-08-05 E. R. Squibb & Sons, Inc. Hydroxamates
FR2584666B1 (fr) * 1985-07-10 1989-06-16 Champion Spark Plug Europ Bras moteur pour balai d'essuie-glace avec capuchon coulissant
FR2585699B1 (fr) * 1985-07-31 1988-03-11 Lafon Labor Derive d'acide acetohydroxamique, procede de preparation et utilisation en therapeutique
US5036157A (en) * 1986-03-11 1991-07-30 Burroughs Wellcome Co. Aryl derivatives
FR2601673B2 (fr) * 1986-07-21 1989-06-02 Lafon Labor Derives de l'acetamide et medicaments qui en contiennent
US4983567A (en) * 1987-03-16 1991-01-08 Biomeasure, Inc. Immunomodulators and methods of making same
ES2011588A6 (es) * 1989-05-29 1990-01-16 Vinas Lab Procedimiento para la preparacion de un nuevo derivado fenilacetico.
JPH0359402U (no) * 1989-10-13 1991-06-12
CA2028530A1 (en) * 1989-11-21 1991-05-22 Christian Hubschwerlen Substituted pyrimidobenzimidazole derivatives
US5283248A (en) * 1989-11-21 1994-02-01 Hoffmann-La Roche Inc. Amino substituted pyrimido[1,6-2]benzimidazoles
US5378701A (en) * 1991-12-27 1995-01-03 Kyowa Hakko Kogyo Tricyclic compounds
US6060477A (en) * 1995-06-07 2000-05-09 Cell Pathways, Inc. Method of treating a patient having precancerous lesions with phenyl cycloamino pyrimidinone derivatives
US6172057B1 (en) 1997-02-27 2001-01-09 American Cyanamid Company N-Hydroxy-2-(alkyl, aryl, or heteroaryl sulfanyl, sulfinyl or sulfonyl)-3-substituted alkyl, aryl or heteroarylamides as matrix metalloproteinase inhibitors
SK115799A3 (en) * 1997-02-27 2000-09-12 American Cyanamid Co N-HYDROXY-2-(ALKYL, ARYL OR HETEROARYL SULFANYL, SULFINYL ORì (54) SULFONYL)-3-SUBSTITUTED ALKYL, ARYL OR HETEROARYLAMIDES
US6187924B1 (en) * 1997-11-12 2001-02-13 Darwin Discovery, Ltd. Hydroxamic and carboxylic acid derivatives having MMP and TNF inhibitory activity
US6686502B1 (en) 1999-03-26 2004-02-03 Ucb S.A. Compounds and methods for treatment of asthma, allergy and inflammatory disorders
PE20001566A1 (es) 1999-03-26 2001-02-05 Ucb Sa Piperazinas 1,4-sustituidas, piperidinas 1,4-sustituidas y 4-alquilidenilpiperidinas 1-sustituidas
GB9911071D0 (en) * 1999-05-12 1999-07-14 Darwin Discovery Ltd Hydroxamic and carboxylic acid derivatives
AU2002365650A1 (en) * 2001-12-04 2003-06-17 De Novo Pharmaceuticals Limited Bacterial enzyme inhibitors
DE10320453A1 (de) * 2003-05-08 2004-11-25 Morphochem AG Aktiengesellschaft für kombinatorische Chemie Neue Bioisostere von Actinonin
EP1644323B1 (en) * 2003-07-07 2015-03-18 Georgetown University Histone deacetylase inhibitors and methods of use thereof
US7842835B2 (en) * 2003-07-07 2010-11-30 Georgetown University Histone deacetylase inhibitors and methods of use thereof
US7378426B2 (en) * 2004-03-01 2008-05-27 Bristol-Myers Squibb Company Fused heterotricyclic compounds as inhibitors of 17β-hydroxysteroid dehydrogenase 3
US7417040B2 (en) * 2004-03-01 2008-08-26 Bristol-Myers Squibb Company Fused tricyclic compounds as inhibitors of 17β-hydroxysteroid dehydrogenase 3
US20090264384A1 (en) * 2004-11-01 2009-10-22 Nuada, Inc. Indole, benzimidazole, and benzolactam boronic acid compounds, analogs thereof and methods of use thereof
WO2007134169A2 (en) * 2006-05-10 2007-11-22 Nuada, Llc Indole, benzimidazole, and benzolactam boronic acid compounds, analogs thereof and methods of use thereof
WO2007113644A2 (en) * 2006-04-05 2007-10-11 Orchid Research Laboratories Limited New hdac inhibitors
PL2041088T3 (pl) 2006-06-28 2014-07-31 Amgen Inc Inhibitory transportera-1 glicyny
JP2010504968A (ja) * 2006-09-28 2010-02-18 メルク エンド カムパニー インコーポレーテッド Ｈｄａｃ阻害剤とキレート化可能な金属化合物を含んでなる医薬組成物、及び金属−ｈｄａｃ阻害剤キレート錯体
CN101573333B (zh) * 2006-10-28 2013-06-12 梅特希尔基因公司 组蛋白脱乙酰酶抑制剂
WO2008094592A1 (en) * 2007-02-01 2008-08-07 Panthera Biopharna, Llc Hydroxamic acid derivatives of aniline useful as therapeutic agents for treating anthrax poisoning
FR2957492B1 (fr) 2010-03-18 2013-08-16 Rhodia Operations Nouvelles utilisations de composes de type esteramide
CN101982459A (zh) * 2010-10-21 2011-03-02 山东华尔康生物技术有限公司 乙酰氧肟酸的制备工艺
GB201509663D0 (en) * 2015-06-03 2015-07-15 Johnson Matthey Plc Benzo(h)quinoline ligands and complexes thereof
US11993575B1 (en) 2023-12-29 2024-05-28 King Faisal University Ethyl [4,4-bis(4-bromophenyl)-2,5-dioxoimidazolidin-1-yl]acetate as an antimicrobial compound
US11970462B1 (en) 2024-01-03 2024-04-30 King Faisal University Ethyl 3-[4,4-bis(4-chlorophenyl)-2,5-dioxoimidazolidin-1-yl]propanoate as an antimicrobial compound

Family Cites Families (18)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US2862020A (en) * 1958-11-25 Derivatives of a-amino-p-hydroxy
US2279560A (en) * 1940-05-08 1942-04-14 Du Pont Viscous hydrocarbon oil
US2397508A (en) * 1943-05-29 1946-04-02 Standard Oil Co Hydroxamic acids
GB894119A (en) * 1959-11-02 1962-04-18 Ici Ltd Pivalic acid derivative
US3275643A (en) * 1963-07-19 1966-09-27 Irwin I Lubowe Allantoin-pantothenate compounds
US3634509A (en) * 1966-06-08 1972-01-11 Shell Oil Co 2 6-dinitroanilinoacetamides
NL6715600A (no) * 1966-12-02 1968-06-04
US3927092A (en) * 1968-06-24 1975-12-16 Merck & Co Inc Amides of 2-{8 halophenoxy (or halophenylthio){9 -alkanoic acids
DE1805548A1 (de) * 1968-10-26 1970-10-08 Agfa Gevaert Ag Benzimidazol-Derivate und ihre photographische Verwendung
FR2036953A1 (en) * 1969-04-23 1970-12-31 Pluripharm Diphenylhydantoin derivs
US4092430A (en) * 1970-09-09 1978-05-30 Ciba-Geigy Corporation Antiphlogistic phenylacetohydroxamic acid compositions
US3728380A (en) * 1971-05-17 1973-04-17 Morton Norwich Products Inc P-chlorobenzamidoacetohydroxamic acid
US3839580A (en) * 1972-08-14 1974-10-01 Morton Norwich Products Inc 2-p-(nitrobenzamido)acetohydroxamic for treating urinary tract infections
SE7411007L (no) * 1973-10-10 1975-04-11 Ciba Geigy Ag
JPS51102636A (en) * 1974-04-03 1976-09-10 Fuji Photo Film Co Ltd Karaashashingazo no keiseihoho
FR2285867A1 (fr) * 1974-09-30 1976-04-23 Lafon Labor Derives du diphenylsulfoxyde
CH593954A5 (no) * 1975-07-21 1977-12-30 Ciba Geigy Ag
US4029812A (en) * 1976-02-18 1977-06-14 The Dow Chemical Company Novel hypolipidemic 2-(3,5-di-tert-butyl-4-hydroxyphenyl)thio carboxamides

Also Published As

Publication number Publication date
CS200511B2 (en) 1980-09-15
FR2453133B1 (no) 1984-04-06
ES457105A1 (es) 1978-10-16
SE8302172D0 (sv) 1983-04-19
AT374191B (de) 1984-03-26
US4151300A (en) 1979-04-24
IL51705A0 (en) 1977-05-31
US4183951A (en) 1980-01-15
SE8302172L (sv) 1983-04-19
NL188801C (nl) 1992-10-01
IL51705A (en) 1982-09-30
JPS628424B2 (no) 1987-02-23
ATA840078A (de) 1980-11-15
AT356078B (de) 1980-04-10
FI770859A (no) 1977-09-24
FI62821C (fi) 1983-03-10
CA1120928A (en) 1982-03-30
SE452155B (sv) 1987-11-16
NO771006L (no) 1977-09-26
SU689617A3 (ru) 1979-09-30
AT362793B (de) 1981-06-10
ATA839878A (de) 1980-09-15
SE432420B (sv) 1984-04-02
NO144420B (no) 1981-05-18
US4122186A (en) 1978-10-24
US4209523A (en) 1980-06-24
AT361932B (de) 1981-04-10
IE44721L (en) 1977-09-23
DE2711451C2 (no) 1990-05-10
DD129645A5 (de) 1978-02-01
FR2345430A1 (fr) 1977-10-21
NZ183616A (en) 1979-03-28
US4152458A (en) 1979-05-01
FR2453133A1 (fr) 1980-10-31
ATA839978A (de) 1980-02-15
SE8302173L (sv) 1983-04-19
NO145881C (no) 1982-06-16
DK171197B1 (da) 1996-07-22
CA1130301A (en) 1982-08-24
SE8302171D0 (sv) 1983-04-19
US4225617A (en) 1980-09-30
NO146431B (no) 1982-06-21
LU76989A1 (no) 1977-07-18
SE8302173D0 (sv) 1983-04-19
NO144420C (no) 1981-08-26
SE458605B (sv) 1989-04-17
PT66300B (pt) 1978-08-10
AU2334477A (en) 1978-09-21
IE44721B1 (en) 1982-03-10
SE7703263L (sv) 1977-09-24
NO152972C (no) 1985-12-27
JPS52144601A (en) 1977-12-02
FR2345430B1 (no) 1982-07-23
SE456992B (sv) 1988-11-21
BE852738A (fr) 1977-09-22
ATA193077A (de) 1979-09-15
SE8302171L (sv) 1983-04-19
FR2453158A1 (fr) 1980-10-31
NO152972B (no) 1985-09-16
PH16271A (en) 1983-08-25
AU516473B2 (en) 1981-06-04
FI62821B (fi) 1982-11-30
ATA501480A (de) 1983-08-15
FR2453148B1 (no) 1983-12-02
US4209524A (en) 1980-06-24
PT66300A (fr) 1977-04-01
CH620894A5 (no) 1980-12-31
GB1574822A (en) 1980-09-10
FR2453148A1 (fr) 1980-10-31
FR2453158B1 (no) 1982-08-06
NO146431C (no) 1982-09-29
DE2711451A1 (de) 1977-10-06
NO803337L (no) 1977-09-26
DK126677A (da) 1977-09-24
AT358556B (de) 1980-09-25
NL7703168A (nl) 1977-09-27
NO803338L (no) 1977-09-26
NO803336L (no) 1977-09-26

Similar Documents

Publication Publication Date Title
NO145881B (no) Analogifremgangsmaate for fremstilling av nye terapeutisk virksomme acetohydroksamsyrer
US2910488A (en) Aniline derivatives
JPS6045186B2 (ja) 新規ベンズヒドリルスルフイニル誘導体
TW446704B (en) Naphtho[2,3-B]heteroar-4-yl derivatives for treating metabolic disorders related to insulin resistance or hyperglycemia
IL42102A (en) History of a - [5 -) or 6 - (benzazoxazole] acids
CH619209A5 (no)
JP2010513326A (ja) ヒストンデアセチラーゼの阻害薬及びそのプロドラッグ
NO156356B (no) Massasjeanordning.
JPS6210057A (ja) 薬剤
FR2476071A1 (fr) Nouveaux acides 2-amino-3-(a-hydroxybenzyl)-phenylacetiques et leurs esters et amides, utiles notamment comme agents anti-inflammatoires, et compositions pharmaceutiques les contenant
DE2740836A1 (de) Anellierte indolderivate, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung als arzneimittel
FR2597478A1 (fr) Benzimidazoles et imidazopyridines sulfonamides, leur preparation et leur application en tant que medicaments.
NO138660B (no) Analogifremgangsmaate ved fremstilling av terapeutisk aktive nye 3-(piperazinalkyl)-2,4-kinazolindioner
US3860639A (en) {8 (2-Nitro-1-alkenyl)aryl{9 alkanoic (and alkenoic)-acids and related compounds
US3786154A (en) Compositions and method employing 1-(4-hydroxy-3&#39;-(hydroxymethyl)-phenyl)1-hydroxy-2-aralkylaminoethanes
CA1088554A (fr) Preparation de l&#39;acide indane-2 carboxylique substitue en position 5 et ses derives
US3324173A (en) (2-methylenealkanoyl)benzoic acids
KR800001032B1 (ko) 신규 아세토히드록삼 산의 제조방법
NO115333B (no)
SU287672A1 (ru) Способ получени бромпроизводных ароматических диаминов
TWI295289B (en) 2-amino-benzoxazinone compounds for use as enzyme inhibitors
NO168378B (no) Anordning for avsugning av grunnluft
PL87285B1 (no)
NO129571B (no)
NO170414B (no) Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive 2-tienyloksyeddiksyrederivater