JP2010513326A - ヒストンデアセチラーゼの阻害薬及びそのプロドラッグ - Google Patents
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Abstract
Description
Cy−L1−Ar−Y1−C(O)−N(Rx)−Z (1)
を有するヒストンデアセチラーゼの阻害薬のプロドラッグ
及びその薬学的に許容できる塩を提供し、式中、
Cyは、−H、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール又はヘテロシクリルであり、そのいずれも場合によって置換されていてよく、
L1は、−(CH2)m−W−であり、ここで、mは、0、1、2、3又は4であり、Wは、−C(O)NH−、−S(O)2NH−、−NHC(O)−、−NHS(O)2−及び−NH−C(O)−NH−からなる群から選択され、
Arは、アリーレンであり、前記アリーレンは、場合によってさらに置換されていてよく、また、いずれも場合によって置換されていてよい、アリール又はヘテロアリール環、或いは飽和又は部分的に不飽和のシクロアルキル又は複素環に場合によって縮合されていてよく、
Y1は、化学結合であるか、又は直鎖若しくは分枝鎖飽和アルキレンであり、前記アルキレンは、場合によって置換されていてよく、
Zは、−R20、−O−R20、−R21又は
であり、ここで、−R20は、−C(O)−R10、−C(O)O−R10、−R11、−CH(R12)−O−C(O)−R10、−C(O)−C[(R10)(R10’)]1−4−NH(R13)、−S(O2)R10、−P(O)(OR10)(OR10)、−C(O)−(CH2)n−CH(OH)−CH2−O−R10、−C(O)−O−(CH2)n−CH(OH)−CH2−O−R10及び−C(O)−(CH2)n−C(O)OR10、−C(O)−(CH2)1−4−C(OH)(COOR10)−(CH2)1−4−COOR10、−C(O)−[C(R14)(R14)]1−4−P(O)(OH)(OH)、−C(O)−(CH2)1−4−N(R14)−C[=N(R10’)]−N(R10’)(R10’)、−C(O)−(CH2)−CH(OH)−(CH2)−N(CH3)(CH3)、−C(O)−CH(NH2)−(CH2)1−6−COOH(好ましくは−C(O)−CH(NH2)−(CH2)−COOH)からなる群から選択され、但し、Zが結合しているNは、2個のO原子に直接結合しておらず、さらに、(a)Zが−R20である場合、Rxは−OHであり、(b)Zが−OR20である場合、Rxは−Hであり、
Rxは、H又は−OHであり、
或いは
Rxは、不存在であり、R20は、それが結合しているNとともに場合によって置換されている複素環を形成しており、
nは、0、1、2、3又は4、好ましくは1、2、3又は4であり、
各R10は、水素、場合によって置換されているC1〜C20アルキル、場合によって置換されているC2〜C20アルケニル、場合によって置換されているC2〜C20アルキニル、場合によって置換されているC1〜C20アルコキシカルボニル、場合によって置換されているシクロアルキル、場合によって置換されているヘテロシクロアルキル、場合によって置換されているアリール、場合によって置換されているヘテロアリール、場合によって置換されているシクロアルキルアルキル、場合によって置換されているヘテロシクロアルキルアルキル、場合によって置換されているアリールアルキル、場合によって置換されているヘテロアリールアルキル、場合によって置換されているシクロアルキルアルケニル、場合によって置換されているヘテロシクロアルキルアルケニル、場合によって置換されているアリールアルケニル、場合によって置換されているヘテロアリールアルケニル、場合によって置換されているシクロアルキルアルキニル、場合によって置換されているヘテロシクロアルキルアルキニル、場合によって置換されているアリールアルキニル、場合によって置換されているヘテロアリールアルキニル、場合によって置換されているアルキルシクロアルキル、場合によって置換されているアルキルヘテロシクロアルキル、場合によって置換されているアルキルアリール、場合によって置換されているアルキルヘテロアリール、場合によって置換されているアルケニルシクロアルキル、場合によって置換されているアルケニルヘテロシクロアルキル、場合によって置換されているアルケニルアリール、場合によって置換されているアルケニルヘテロアリール、場合によって置換されているアルキニルシクロアルキル、場合によって置換されているアルキニルヘテロシクロアルキル、場合によって置換されているアルキニルアリール、場合によって置換されているアルキニルヘテロアリール、糖残基及びアミノ酸残基(好ましくはアミノ酸のカルボキシ末端を介して結合した)からなる群から独立に選択され、
各R10’は、独立に、水素又はC1〜C6アルキルであるか、或いは
R10及びR10’は、それらが結合している炭素原子と一緒になって、場合によって置換されているスピロシクロアルキルを形成しており、
R21は、糖又は−アミノ酸−R13であり、ここで、R13は、N末端に共有結合しており、
R11は、水素、場合によって置換されているヘテロシクロアルキル、場合によって置換されているアリール及び場合によって置換されているヘテロアリールからなる群から選択され、
R12は、水素又は、アルキルから選択され、
R13は、水素、−C(O)−CH[N(R10’)(R10’)]−C1〜C6アルキル、−C(O)−CH[N(R10’)(R10’)]−C1〜C6アルキル−N(R10’)(R10’)、−C(O)−CH[N(R10’)(R10’)]−C1〜C6アルキル−アリール、−C(O)−CH[N(R10’)(R10’)]−C1〜C6アルキル−ヘテロアリール、−C(O)−アリール、−C(O)−ヘテロアリール、アミノ保護基及びR10からなる群から選択され、
各R14は、H、C1〜C6アルキル及びシクロアルキルからなる群から独立に選択されるか、又は2つのR14は、それらが結合している原子と一緒になってシクロアルキルを形成している。
Cy−L2−Ar−Y2−C(O)N(Rx)−Z (2)
を有するヒストンデアセチラーゼの阻害薬のプロドラッグ
及びその薬学的に許容できる塩を提供し、式中、
Cyは、Hであるか、或いは、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール又はヘテロシクリルであり、そのいずれも場合によって置換されていてよく、但し、Cyは(スピロシクロアルキル)ヘテロシクリルではなく、
L2は、C1〜C6飽和アルキレン、C2〜C6アルケニレン又はC2〜C6アルキニレンであり、ここで、アルキレン又はアルケニレンは、場合によって置換されていてよく、アルキレンの炭素原子の1つ又は2つは、O、NR’(R’は、アルキル、アシル又は水素である)、S、S(O)又はS(O)2からなる群から独立に選択されるヘテロ原子部分により場合によって置き換えられており、
Arは、アリーレンであり、前記アリーレンは、場合によってさらに置換されていてよく、また、いずれも場合によって置換されていてよい、アリール又はヘテロアリール環、或いは飽和又は部分的に不飽和のシクロアルキル又は複素環に場合によって縮合されていてよく、
Y2は、化学結合であるか、又は場合によって置換されていてよい、直鎖若しくは分枝鎖飽和アルキレンであり、但し、アルキレンは、式−C(O)Rの置換基で置換されておらず、ここで、Rはα−アミノアシル部分を含み、
Rxは、H又は−OHであり、
Zは、−R20、−O−R20、−R21又は
であり、ここで、−R20は、−C(O)−R10、−C(O)O−R10、−R11、−CH(R12)−O−C(O)−R10、−C(O)−C[(R10)(R10’)]1−4−NH(R13)、−S(O2)R10、−P(O)(OR10)(OR10)、−C(O)−(CH2)n−CH(OH)−CH2−O−R10、−C(O)−(CH2)1−4−C(OH)(COOR10)−(CH2)1−4−COOR10、−C(O)−[C(R14)(R14)]1−4−P(O)(OH)(OH)、−C(O)−(CH2)1−4−N(R14)−C[=N(R10’)]−N(R10’)(R10’)、−C(O)−(CH2)−CH(OH)−(CH2)−N(CH3)(CH3)、−C(O)−CH(NH2)−(CH2)1−6−COOH(好ましくは−C(O)−CH(NH2)−(CH2)−COOH)、−C(O)−O−(CH2)n−CH(OH)−CH2−O−R10及び−C(O)−(CH2)n−C(O)OR10からなる群から選択され、但し、Zが結合しているNは、2個のO原子に直接結合しておらず、さらに、(a)Zが−R20である場合、Rxは−OHであり、(b)Zが−OR20である場合、Rxは−Hであり、
或いは
Rxは、不存在であり、R20は、それが結合しているNとともに場合によって置換されている複素環を形成しており、
nは、0、1、2、3又は4、好ましくは1、2、3又は4であり、
各R10は、水素、場合によって置換されているC1〜C20アルキル、場合によって置換されているC2〜C20アルケニル、場合によって置換されているC2〜C20アルキニル、場合によって置換されているC1〜C20アルコキシカルボニル、場合によって置換されているシクロアルキル、場合によって置換されているヘテロシクロアルキル、場合によって置換されているアリール、場合によって置換されているヘテロアリール、場合によって置換されているシクロアルキルアルキル、場合によって置換されているヘテロシクロアルキルアルキル、場合によって置換されているアリールアルキル、場合によって置換されているヘテロアリールアルキル、場合によって置換されているシクロアルキルアルケニル、場合によって置換されているヘテロシクロアルキルアルケニル、場合によって置換されているアリールアルケニル、場合によって置換されているヘテロアリールアルケニル、場合によって置換されているシクロアルキルアルキニル、場合によって置換されているヘテロシクロアルキルアルキニル、場合によって置換されているアリールアルキニル、場合によって置換されているヘテロアリールアルキニル、場合によって置換されているアルキルシクロアルキル、場合によって置換されているアルキルヘテロシクロアルキル、場合によって置換されているアルキルアリール、場合によって置換されているアルキルヘテロアリール、場合によって置換されているアルケニルシクロアルキル、場合によって置換されているアルケニルヘテロシクロアルキル、場合によって置換されているアルケニルアリール、場合によって置換されているアルケニルヘテロアリール、場合によって置換されているアルキニルシクロアルキル、場合によって置換されているアルキニルヘテロシクロアルキル、場合によって置換されているアルキニルアリール、場合によって置換されているアルキニルヘテロアリール、糖残基及びアミノ酸残基(好ましくはアミノ酸のカルボキシ末端を介して結合した)からなる群から独立に選択され、
各R10’は、独立に、水素又はC1〜C6アルキルであるか、或いは
R10及びR10’は、それらが結合している炭素原子と一緒になって、場合によって置換されているスピロシクロアルキルを形成しており、
R21は、糖又は−アミノ酸−R13であり、ここで、R13は、N末端に共有結合しており、
R11は、水素、場合によって置換されているヘテロシクロアルキル、場合によって置換されているアリール及び場合によって置換されているヘテロアリールからなる群から選択され、
R12は、水素又は、アルキルから選択され、
R13は、水素、−C(O)−CH[N(R10’)(R10’)]−C1〜C6アルキル、−C(O)−CH[N(R10’)(R10’)]−C1〜C6アルキル−N(R10’)(R10’)、−C(O)−CH[N(R10’)(R10’)]−C1〜C6アルキル−アリール、−C(O)−CH[N(R10’)(R10’)]−C1〜C6アルキル−ヘテロアリール、−C(O)−アリール、−C(O)−ヘテロアリール、アミノ保護基及びR10からなる群から選択され、
各R14は、H、C1〜C6アルキル及びシクロアルキルからなる群から独立に選択されるか、又は2つのR14は、それらが結合している原子と一緒になってシクロアルキルを形成している。
Cy−L3−Ar−Y3−C(O)N(Rx)−Z (3)
を有するヒストンデアセチラーゼの阻害薬のプロドラッグ
及びその薬学的に許容できる塩を提供し、式中、
Cyは、−H、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール又はヘテロシクリルであり、そのいずれも場合によって置換されていてよく、但し、Cyは(スピロシクロアルキル)ヘテロシクリルではなく、
L3は、
(a)−(CH2)m−W−[ここで、mは、0、1、2、3又は4であり、Wは、−C(O)NH−、−S(O)2NH−、−NHC(O)−、−NHS(O)2−及び−NH−C(O)−NH−からなる群から選択される]
及び
(b)C1〜C6アルキレン又はC2〜C6アルケニレン[ここで、アルキレン又はアルケニレンは、場合によって置換されていてよく、アルキレンの炭素原子の1つは、O、NR’(R’は、アルキル、アシル又は水素である)、S、S(O)又はS(O)2により場合によって置き換えられていてよい]
からなる群から選択され、
Arは、アリーレンであり、前記アリーレンは、場合によってさらに置換されていてよく、また、いずれも場合によって置換されていてよい、アリール又はヘテロアリール環、或いは飽和又は部分的に不飽和のシクロアルキル又は複素環に場合によって縮合されていてよく、
Y3は、C2アルケニレン又はC2アルキニレンであり、ここで、アルケニレンの1つ又は両炭素原子は、アルキル、アリール、アルカリル又はアラルキルで場合によって置換されていてよく、
Rxは、H又は−OHであり、
Zは、−R20、−O−R20、−R21又は
であり、ここで、−R20は、−C(O)−R10、−C(O)O−R10、−R11、−CH(R12)−O−C(O)−R10、−C(O)−C[(R10)(R10’)]1−4−NH(R13)、−S(O2)R10、−P(O)(OR10)(OR10)、−C(O)−(CH2)n−CH(OH)−CH2−O−R10、−C(O)−(CH2)1−4−C(OH)(COOR10)−(CH2)1−4−COOR10、−C(O)−[C(R14)(R14)]1−4−P(O)(OH)(OH)、−C(O)−(CH2)1−4−N(R14)−C[=N(R10’)]−N(R10’)(R10’)、−C(O)−(CH2)−CH(OH)−(CH2)−N(CH3)(CH3)、−C(O)−CH(NH2)−(CH2)1−6−COOH(好ましくは−C(O)−CH(NH2)−(CH2)−COOH)、−C(O)−O−(CH2)n−CH(OH)−CH2−O−R10及び−C(O)−(CH2)n−C(O)OR10からなる群から選択され、但し、Zが結合しているNは、2個のO原子に直接結合しておらず、さらに、(a)Zが−R20である場合、Rxは−OHであり、(b)Zが−OR20である場合、Rxは−Hであり、
或いは
Rxは、不存在であり、R20は、それが結合しているNとともに場合によって置換されている複素環を形成しており、
nは、0、1、2又は4、好ましくは1、2、3又は4であり、
各R10は、水素、場合によって置換されているC1〜C20アルキル、場合によって置換されているC2〜C20アルケニル、場合によって置換されているC2〜C20アルキニル、場合によって置換されているC1〜C20アルコキシカルボニル、場合によって置換されているシクロアルキル、場合によって置換されているヘテロシクロアルキル、場合によって置換されているアリール、場合によって置換されているヘテロアリール、場合によって置換されているシクロアルキルアルキル、場合によって置換されているヘテロシクロアルキルアルキル、場合によって置換されているアリールアルキル、場合によって置換されているヘテロアリールアルキル、場合によって置換されているシクロアルキルアルケニル、場合によって置換されているヘテロシクロアルキルアルケニル、場合によって置換されているアリールアルケニル、場合によって置換されているヘテロアリールアルケニル、場合によって置換されているシクロアルキルアルキニル、場合によって置換されているヘテロシクロアルキルアルキニル、場合によって置換されているアリールアルキニル、場合によって置換されているヘテロアリールアルキニル、場合によって置換されているアルキルシクロアルキル、場合によって置換されているアルキルヘテロシクロアルキル、場合によって置換されているアルキルアリール、場合によって置換されているアルキルヘテロアリール、場合によって置換されているアルケニルシクロアルキル、場合によって置換されているアルケニルヘテロシクロアルキル、場合によって置換されているアルケニルアリール、場合によって置換されているアルケニルヘテロアリール、場合によって置換されているアルキニルシクロアルキル、場合によって置換されているアルキニルヘテロシクロアルキル、場合によって置換されているアルキニルアリール、場合によって置換されているアルキニルヘテロアリール、糖残基及びアミノ酸残基(好ましくはアミノ酸のカルボキシ末端を介して結合した)からなる群から独立に選択され、
各R10’は、独立に、水素又はC1〜C6アルキルであるか、或いは
R10及びR10’は、それらが結合している炭素原子と一緒になって、場合によって置換されているスピロシクロアルキルを形成しており、
R21は、糖又は−アミノ酸−R13であり、ここで、R13は、N末端に共有結合しており、
R11は、水素、場合によって置換されているヘテロシクロアルキル、場合によって置換されているアリール及び場合によって置換されているヘテロアリールからなる群から選択され、
R12は、水素又は、アルキルから選択され、
R13は、水素、−C(O)−CH[N(R10’)(R10’)]−C1〜C6アルキル、−C(O)−CH[N(R10’)(R10’)]−C1〜C6アルキル−N(R10’)(R10’)、−C(O)−CH[N(R10’)(R10’)]−C1〜C6アルキル−アリール、−C(O)−CH[N(R10’)(R10’)]−C1〜C6アルキル−ヘテロアリール、−C(O)−アリール、−C(O)−ヘテロアリール、アミノ保護基及びR10からなる群から選択され、
各R14は、H、C1〜C6アルキル及びシクロアルキルからなる群から独立に選択されるか、又は2つのR14は、それらが結合している原子と一緒になってシクロアルキルを形成している。
(a)ハロ、シアノ、オキソ、カルボキシ、ホルミル、ニトロ、アミノ、アミジノ、グアニジノ、
(b)C1〜C5アルキル又はアルケニル又はアリールアルキルイミノ、カルバモイル、アジド、カルボキサミド、メルカプト、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、アルキルアリール、アリールアルキル、C1〜C8アルキル、C1〜C8アルケニル、C1〜C8アルコキシ、C1〜C8アルコキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、C2〜C8アシル、C2〜C8アシルアミノ、C1〜C8アルキルチオ、アリールアルキルチオ、アリールチオ、C1〜C8アルキルスルフィニル、アリールアルキルスルフィニル、アリールスルフィニル、C1〜C8アルキルスルホニル、アリールアルキルスルホニル、アリールスルホニル、C0〜C6N−アルキルカルバモイル、C2〜C15N,N−ジアルキルカルバモイル、C3〜C7シクロアルキル、アロイル、アリールオキシ、アリールアルキル、エーテル、アリール、シクロアルキル又は複素環又は他のアリール環に縮合したアリール、C3〜C7複素環、C5〜C15ヘテロアリール或いはシクロアルキル、ヘテロシクリル又はアリールに縮合若しくはスピロ縮合したこれらの環のいずれか(ここで、前述のもののそれぞれが上の(a)に示した1つ又は複数の部分でさらに場合によって置換されている)、及び
(c)−(CR32R33a)s−NR30R31[ここで、sは0(この場合、窒素が、置換されている部分に直接結合している)から6までであり、R32及びR33aは、それぞれ独立に水素、ハロ、ヒドロキシル又はC1〜C4アルキルであり、R30及びR31は、それぞれ独立に水素、シアノ、オキソ、ヒドロキシル、C1〜C8アルキル、C1〜C8ヘテロアルキル、C1〜C8アルケニル、カルボキサミド、C1〜C3アルキルカルボキサミド、カルボキサミド−C1〜C3アルキル、アミジノ、C2〜C8ヒドロキシアルキル、C1〜C3アルキルアリール、アリール−C1〜C3アルキル、C1〜C3アルキルヘテロアリール、ヘテロアリール−C1〜C3アルキル、C1〜C3アルキルヘテロシクリル、ヘテロシクリル−C1〜C3アルキル、C1〜C3アルキルシクロアルキル、シクロアルキル−C1〜C3アルキル、C2〜C8アルコキシ、C2〜C8アルコキシ−C1〜C4アルキル、C1〜C8アルコキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、アリール−C1〜C3アルコキシカルボニル、ヘテロアリールオキシカルボニル、ヘテロアリール−C1〜C3アルコキシカルボニル、C1〜C8アシル、C0〜C8アルキル−カルボニル、アリール−C0〜C8アルキル−カルボニル、ヘテロアリール−C0〜C8アルキル−カルボニル、シクロアルキル−C0〜C8アルキル−カルボニル、C0〜C8アルキル−NH−カルボニル、アリール−C0〜C8アルキル−NH−カルボニル、ヘテロアリール−C0〜C8アルキル−NH−カルボニル、シクロアルキル−C0〜C8アルキル−NH−カルボニル、C0〜C8アルキル−O−カルボニル、アリール−C0〜C8アルキル−O−カルボニル、ヘテロアリール−C0〜C8アルキル−O−カルボニル、シクロアルキル−C0〜C8アルキル−O−カルボニル、C1〜C8アルキルスルホニル、アリールアルキルスルホニル、アリールスルホニル、ヘテロアリールアルキルスルホニル、ヘテロアリールスルホニル、C1〜C8アルキル−NH−スルホニル、アリールアルキル−NH−スルホニル、アリール−NH−スルホニル、ヘテロアリールアルキル−NH−スルホニル、ヘテロアリール−NH−スルホニル、アロイル、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、アリール−C1〜C3アルキル−、シクロアルキル−C1〜C3アルキル−、ヘテロシクリル−C1〜C3アルキル−、ヘテロアリール−C1〜C3アルキル−又は保護基(ここで、前述のもののそれぞれが上の(a)に示した1つ又は複数の部分でさらに場合によって置換されている)であるか、或いは
第1の態様において、本発明は、以下の式(1)
Cy−L1−Ar−Y1−C(O)−N(Rx)−Z (1)
を有するヒストンデアセチラーゼの阻害薬のプロドラッグ
であり、ここで、−R20は、−C(O)−R10、−C(O)O−R10、−R11、−CH(R12)−O−C(O)−R10、−C(O)−C[(R10)(R10’)]1−4−NH(R13)、−S(O2)R10、−P(O)(OR10)(OR10)、−C(O)−(CH2)n−CH(OH)−CH2−O−R10、−C(O)−(CH2)1−4−C(OH)(COOR10)−(CH2)1−4−COOR10、−C(O)−[C(R14)(R14)]1−4−P(O)(OH)(OH)、−C(O)−(CH2)1−4−N(R14)−C[=N(R10’)]−N(R10’)(R10’)、−C(O)−(CH2)−CH(OH)−(CH2)−N(CH3)(CH3)、−C(O)−CH(NH2)−(CH2)1−6−COOH(好ましくは−C(O)−CH(NH2)−(CH2)−COOH)、−C(O)−O−(CH2)n−CH(OH)−CH2−O−R10及び−C(O)−(CH2)n−C(O)OR10からなる群から選択され、但し、Zが結合しているNは、2個のO原子に直接結合しておらず、さらに、(a)Zが−R20である場合、Rxは−OHであり、(b)Zが−OR20である場合、Rxは−Hであり、
或いは
Cy−L2−Ar−Y2−C(O)N(Rx)−Z (2)
で表されるヒストンデアセチラーゼの阻害薬のプロドラッグ
であり、ここで、−R20は、−C(O)−R10、−C(O)O−R10、−R11、−CH(R12)−O−C(O)−R10、−C(O)−C[(R10)(R10’)]1−4−NH(R13)、−S(O2)R10、−P(O)(OR10)(OR10)、−C(O)−(CH2)1−4−C(OH)(COOR10)−(CH2)1−4−COOR10、−C(O)−[C(R14)(R14)]1−4−P(O)(OH)(OH)、−C(O)−(CH2)1−4−N(R14)−C[=N(R10’)]−N(R10’)(R10’)、−C(O)−(CH2)−CH(OH)−(CH2)−N(CH3)(CH3)、−C(O)−CH(NH2)−(CH2)1−6−COOH(好ましくは−C(O)−CH(NH2)−(CH2)−COOH)、−C(O)−(CH2)n−CH(OH)−CH2−O−R10、−C(O)−O−(CH2)n−CH(OH)−CH2−O−R10及び−C(O)−(CH2)n−C(O)OR10からなる群から選択され、但し、Zが結合しているNは、2個のO原子に直接結合しておらず、さらに、(a)Zが−R20である場合、Rxは−OHであり、(b)Zが−OR20である場合、Rxは−Hであり、
或いは
である。
Cy−L3−Ar−Y3−C(O)N(Rx)−Z (3)
によって表されるヒストンデアセチラーゼの阻害薬のプロドラッグ
からなる群から選択され、
であり、ここで、−R20は、−C(O)−R10、−C(O)O−R10、−R11、−CH(R12)−O−C(O)−R10、−C(O)−(CH2)1−4−C(OH)(COOR10)−(CH2)1−4−COOR10、−C(O)−[C(R14)(R14)]1−4−P(O)(OH)(OH)、−C(O)−(CH2)1−4−N(R14)−C[=N(R10’)]−N(R10’)(R10’)、−C(O)−(CH2)−CH(OH)−(CH2)−N(CH3)(CH3)、−C(O)−CH(NH2)−(CH2)1−6−COOH(好ましくは−C(O)−CH(NH2)−(CH2)−COOH)、−C(O)−C[(R10)(R10’)]1−4−NH(R13)、−S(O2)R10、−P(O)(OR10)(OR10)、−C(O)−(CH2)n−CH(OH)−CH2−O−R10、−C(O)−O−(CH2)n−CH(OH)−CH2−O−R10及び−C(O)−(CH2)n−C(O)OR10からなる群から選択され、但し、Zが結合しているNは、2個のO原子に直接結合しておらず、さらに、(a)Zが−R20である場合、Rxは−OHであり、(b)Zが−OR20である場合、Rxは−Hであり、或いは
[ここで、R41は、−N(R42)(R43)であり、R42及びR43は、水素又は低級アルキルであるか、或いは低級アルキルにより場合によって置換されている5又は6員ヘテロシクリル又はヘテロアリールである]又は
を含むと記載されており、
Cyは、場合によって置換されているアリール、好ましくは場合によって置換されているフェニルであり、
Arは、場合によって置換されているアリール、好ましくは場合によって置換されているフェニルであり、
Rxは、H又はOHであり、
Zは、−O−R20又はR21である。
Cyは、場合によって置換されているアリール、好ましくは場合によって置換されているフェニルであり、
Arは、場合によって置換されているアリール、好ましくは場合によって置換されているフェニルであり、
Rxは、H又はOHであり、
Zは、−O−R20又はR21であり、
R20は、−C(O)−C[(R10)(R10’)]1−4−NH(R13)又は−C(O)R10である。
Cyは、場合によって置換されているアリール、好ましくは場合によって置換されているフェニルであり、
Arは、場合によって置換されているアリール、好ましくは場合によって置換されているフェニルであり、
Rxは、H又はOHであり、
Zは、−O−R20又はR21である。
Cyは、場合によって置換されているアリール、好ましくは場合によって置換されているフェニルであり、
Arは、場合によって置換されているアリール、好ましくは場合によって置換されているフェニルであり、
Rxは、H又はOHであり、
Zは、−O−R20又はR21であり、
R20は、−C(O)−C[(R10)(R10’)]1−4−NH(R13)又は−C(O)R10である。
Cyは、場合によって置換されているアリール、好ましくは場合によって置換されているフェニルであり、置換基は、好ましくは、−CF3、ハロ、ヘテロシクリル及び縮合ヘテロシクリルからなる群から選択され、
L2は、飽和C3アルキル又はC4アルキルであり、好ましくは非置換であり、
Arは、場合によって置換されているアリール、好ましくは場合によって置換されているフェニルであり、
Y2は、C1アルキル又はC2アルキル、好ましくはC1アルキルであり、場合によって置換されており、
Rxは、H又はOH、好ましくはHであり、
Zは、−O−R20又はR21であり、
R20は、−C(O)−C[(R10)(R10’)]1−4−NH(R13)又は−C(O)−R10であり、
各R10は、H、場合によって置換されているアルキル、場合によって置換されているアルキルフェニル、場合によって置換されているアルキルヘテロアリール及び場合によって置換されているヘテロアリールからなる群から独立に選択され、
各R10’は、独立に、H又は、アルキルであるか、或いは
R10及びR10’は、それらが結合している原子と一緒になって、C3又はC4スピロシクロアルキル、好ましくはC3スピロシクロアルキルを形成しており、
R13は、H、−C(O)−CH[N(R10)(R10’)]−C1〜C6アルキル−N(R10)(R10’)、−C(O)−ヘテロアリール、−C(O)−アリール、−C(O)−CH[N(R10)(R10’)]−C1〜C6アルキル、−C(O)−CH[N(R10)(R10’)]−C1〜C6アルキル−アリール及び−C(O)−CH[N(R10)(R10’)]−C1〜C6アルキル−ヘテロアリールからなる群から選択され、
R21は、アミノ酸−R13(好ましくはアミノ酸はリシン又はアルギニンである)である。
Cyは、場合によって置換されているアリール、好ましくは場合によって置換されているフェニルであり、置換基は、好ましくは、−CF3、ハロ、ヘテロシクリル及び縮合ヘテロシクリルからなる群から選択され、
L2は、飽和C3アルキル又はC4アルキルであり、好ましくは非置換であり、
Arは、場合によって置換されているアリール、好ましくは場合によって置換されているフェニルであり、
Y2は、C1アルキル又はC2アルキル、好ましくはC1アルキルであり、場合によって置換されており、
Rxは、H又はOH、好ましくはHであり、
Zは、−O−R20であり、
R20は、−C(O)−C[(R10)(R10’)]1−4−NH(R13)、好ましくは−C(O)−C[(R10)(R10’)]1−2−NH(R13)、より好ましくは−C(O)−C[(R10)(R10’)]−NH(R13)であり、
各R10は、H、場合によって置換されているアルキル及び場合によって置換されているアルキルフェニルからなる群から独立に選択され、
各R10’は、独立に、H又は、アルキルであるか、或いは
R10及びR10’は、それらが結合している原子と一緒になって、C3又はC4スピロシクロアルキル、好ましくはC3スピロシクロアルキルを形成しており、
R13は、Hである。
Cyは、場合によって置換されているアリール、好ましくは場合によって置換されているフェニルであり、置換基は、好ましくは、−CF3、ハロ、ヘテロシクリル及び縮合ヘテロシクリルからなる群から選択され、
L2は、飽和C3アルキル又はC4アルキルであり、好ましくは非置換であり、
Arは、場合によって置換されているアリール、好ましくは場合によって置換されているフェニルであり、
Y2は、C1アルキル又はC2アルキル、好ましくはC1アルキルであり、場合によって置換されており、
Rxは、H又はOH、好ましくはHであり、
Zは、R21であり、
R21は、アミノ酸−R13(好ましくはアミノ酸はリシン又はアルギニンである)であり、
R13は、Hである。
Cyは、場合によって置換されているアリール、好ましくは場合によって置換されているフェニルであり、置換基は、好ましくは、−CF3、ハロ、ヘテロシクリル及び縮合ヘテロシクリルからなる群から選択され、
L2は、飽和C3アルキル又はC4アルキルであり、好ましくは非置換であり、
Arは、場合によって置換されているアリール、好ましくは場合によって置換されているフェニルであり、
Y2は、C1アルキル又はC2アルキル、好ましくはC1アルキルであり、場合によって置換されており、
Rxは、H又はOH、好ましくはHであり、
Zは、−O−R20であり、
R20は、−C(O)−R10であり、
R10は、場合によって置換されているアルキル、場合によって置換されているアルキルフェニル、場合によって置換されているアルキルヘテロアリール及び場合によって置換されているヘテロアリールからなる群から選択される。
Cyは、場合によって置換されているアリール、好ましくは場合によって置換されているフェニルであり、置換基は、好ましくは、−CF3、ハロ、ヘテロシクリル及び縮合ヘテロシクリルからなる群から選択され、
L2は、飽和C3アルキル又はC4アルキルであり、好ましくは非置換であり、
Arは、場合によって置換されているアリール、好ましくは場合によって置換されているフェニルであり、
Y2は、C1アルキル又はC2アルキル、好ましくはC1アルキルであり、場合によって置換されており、
Rxは、H又はOH、好ましくはHであり、
Zは、−O−R20であり、
R20は、−C(O)−C[(R10)(R10’)]−NH(R13)であり、ここで、R10及びR10’は、それらが結合している原子と一緒になって、C3又はC4スピロシクロアルキル、好ましくはC3スピロシクロアルキルを形成しており、
R13は、H、−C(O)−CH[N(R10)(R10’)]−C1〜C6アルキル−N(R10)(R10’)、−C(O)−ヘテロアリール、−C(O)−アリール、−C(O)−CH[N(R10)(R10’)]−C1〜C6アルキル、−C(O)−CH[N(R10)(R10’)]−C1〜C6アルキル−アリール及び−C(O)−CH[N(R10)(R10’)]−C1〜C6アルキル−ヘテロアリールからなる群から選択され、ここで、R10及びR10’は、H及びC1〜C6アルキルからそれぞれ独立に選択され、好ましくはHである。
を有するものである。
合成
スキーム1
スキーム2
スキーム3
スキーム4
スキーム5
スキーム6
スキーム7
スキーム8
スキーム9
スキーム10
第2の態様において、本発明は、式(1)〜(3)のいずれか1つによって表されるヒストンデアセチラーゼの阻害薬のプロドラッグ及び薬学的に許容できる担体、賦形剤又は希釈剤を含む医薬組成物を提供する。本発明の化合物(プロドラッグであるか、又は加水分解生成物であるかを問わず)又はその組成物は、当技術分野でよく知られている任意の方法により調合することができ、制限なしに、非経口、経口、舌下、経皮、局所、鼻内、気管内又は直腸内を含む、あらゆる経路による投与用に調製することができる。特定の好ましい実施形態において、本発明の化合物(プロドラッグであるか、又は加水分解生成物であるかを問わず)又はその組成物は、病院環境において静脈内投与する。特定の他の好ましい実施形態において、投与は、好ましくは経口経路によるものであってよい。
第3の態様において、本発明は、ヒストンデアセチラーゼの阻害が望ましい細胞を式(1)〜(3)のいずれかによるヒストンデアセチラーゼの阻害薬のプロドラッグと接触させることを含む、細胞内のヒストンデアセチラーゼを阻害する方法を提供する。
表1
(**)標的参照配列の番号づけは、HDAC−1、GenBankアクセッション番号U50079に準拠している。
表2
(**)標的参照配列の番号づけは、HDAC−2、GenBankアクセッション番号U31814に準拠している。
表3
(**)標的参照配列の番号づけは、HDAC−4に準拠している。
3−アミノフェニル酢酸メチル(1)
室温のメタノール(50mL)中3−アミノフェニル酢酸(3g、19.85mモル)の溶液に濃HCl(37%、7.5mL)を加えた。混合物を室温で6時間撹拌し、次いで、NaHCO3の飽和水溶液で処理した。溶媒を減圧下で除去し、次いで、水相をCH2Cl2で数回抽出した。合わせた有機抽出物を(MgSO4)上で乾燥し、蒸発した。粗混合物をヘキサン/AcOEt(1:1)を用いたフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、1を黄色油状物(3.06g、79%)として得た。
4−アミノフェニル安息香酸メチル(2)
4−アミノフェニル酢酸メチル(3)
2−[4−ベンゾ[b]チオフェン−2−スルホニルアミノ)−フェニル]−N−ヒドロキシアセトアミド(4)
ステップ1:2−[4−ベンゾ[b]チオフェン−2−スルホニルアミノ)−フェニル]−酢酸メチル(5)
ステップ2:2−[4−ベンゾ[b]チオフェン−2−スルホニルアミノ)−フェニル]−酢酸(6)
ステップ3:2−[4−ベンゾ[b]チオフェン−2−スルホニルアミノ]−フェニル]−N−ヒドロキシアセトアミド(4)
CH2Cl2(10mL)及びTHF(5ml)の溶媒混合物中6(150mg、0.432mモル)の溶液に室温で1,3−ジシクロヘキシルカルボジイミド(DCC、116mg、0.563mモル)を加えた。反応混合物を室温で30分間撹拌し、次いで、NH2OTHP(76mg、0.650mモル)及びジメチルアミノピリジン(DMAP、5mg)を加えた。溶液を室温で終夜撹拌し、溶媒を減圧下で蒸発した。粗物質をCH2Cl2/MeOH(9:1)を溶媒として用いたフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。残留物をMeOH(約10mL)に溶解し、10−ショウノウスルホン酸(CSA、100mg、0.432mモル)を加えた。混合物を室温で終夜撹拌し、次いで、NaHCO3の飽和水溶液で処理した。溶媒を減圧下で蒸発し、水相をCH2Cl2(3×)及びAcOEt(3×)で数回抽出した。合わせた有機抽出物を(MgSO4)上で乾燥し、蒸発した。粗生成物を水/CH3CN(10〜65%)の勾配を用いて逆相シリカゲル上分取高圧液体クロマトグラフィーにより精製して、表題化合物4を帯黄色固体(70mg、45%)として得た。
2−[4−(4−メチルベンゼンスルホニルアミノ)−フェニル]−N−ヒドロキシアセトアミド(9)
メタノール(10mL)中2−[4−(4−メチルベンゼンスルホニルアミノ)]−フェニル酢酸メチル(459mg、1.44mモル)の溶液に室温でヒドロキシルアミン塩酸塩(200mg、2.88mモル)を、続いてナトリウムメトキシド(389mg、7.19mモル)を加えた。得られた混合物を60℃で終夜加熱し、次いで、HCl(1N)でpH2まで処理した。溶媒を減圧下で蒸発し、次いで、水相をCH2Cl2で数回抽出した。合わせた有機抽出物を(MgSO4)上で乾燥し、次いで、蒸発した。粗混合物をCH2Cl2/MeOH(9:1)を溶媒混合物として用いたフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物9(244mg、53%)を白色粉末として得た。
ステップ3:2−[2−(ナフチルスルホニルアミノ)−フェニル]−N−ヒドロキシアセトアミド(12)
室温のCH2Cl2(20mL)中2−[2−(ナフチルスルホニルアミノ)]−フェニル酢酸(191mg、0.563mモル)の溶液にDMF(1滴)を、続いて(COCl)2(250μL、2.81mモル)を加えた。混合物は黄色になり、固化が見られた。反応物を室温で90分間撹拌し、次いで、(COCl)2を気泡がなくなるまで加えた(約1mL)。次いで、溶媒を減圧下で蒸発させた。粗物質をCH2Cl2に溶解し、TMSONH2(3mL)を溶液に加えた。反応は発熱であり、得られた混合物を室温で2時間撹拌し、次いで、HCl(1N)をpH2まで処理した。相を分離し、水層をCH2Cl2で数回抽出した。合わせた有機抽出物を(MgSO4)上で乾燥し、次いで、蒸発した。粗化合物をCH2Cl2/MeOH(9:1)を溶媒混合物として用いたフラッシュクロマトグラフィーにより3回精製し、次いで、水/CH3CN(10〜70%)の勾配を用いた逆相クロマトグラフィーを用いた分取高圧液体クロマトグラフィーによりさらに精製して、表題化合物12を白色粉末(29mg、15%)として得た。
ステップ3:N−ヒドロキシ−[4−ベンゾ[b]チオフェン−2−スルホニルアミノ)−フェニル]−ベンズアミド(13)
DMF(20mL)中2−[4−ベンゾ[b]チオフェン−2−スルホニルアミノ]安息香酸(300mg、0.90mモル)の溶液に室温で1−(3−ジメチルアミノプロピル)−3−エチルカルボジイミド塩酸塩(EDC、207mg、1.08mモル)及び1−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物(HOBT、182mg、1.35mモル)を加えた。混合物を室温で20分間撹拌し、次いで、NH2OTHP(158mg、1.35mモル)を加えた。得られた混合物を50℃で24時間加熱し、次いで、室温で24時間撹拌した。DMF溶媒を減圧下で蒸発し、残留物をCH2Cl2に溶解し、食塩水又はNaHCO3の飽和水溶液で洗浄した。合わせた有機抽出物を(MgSO4)上で乾燥し、次いで、濃縮した。粗化合物をCH2Cl2/MeOH(9:1)を溶媒混合物として用いたフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。次いで、残留物をメタノール(20mL)に溶解し、次いで、10−ショウノウスルホン酸(CSA、100mg、0.45mモル)を加えた。混合物を室温で2時間撹拌し、次いで、熱分解を避けるために室温で減圧下で溶媒を蒸発した。粗生成物をCH2Cl2/MeOH(9:1)を溶媒混合物として用いたフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。溶媒として水/CH3CN(10〜85%)の勾配を用いた分取高圧液体クロマトグラフィーを用いて2回目の精製を行って、表題化合物13を赤色固体(212mg、68%)として得た。
ステップ2:3−(ベンゼンスルホニルアミノ)−フェニル−プロパルギルアルコール(22)
ステップ3:5−[3−(ベンゼンスルホニルアミノ)−フェニル]−4−イン−2−ペンテノアート(23)
ステップ4:5−[3−(ベンゼンスルホニルアミノ)−フェニル]−4−イン−2−ペンテン酸(24)
ステップ5:5−[3−(ベンゼンスルホニルアミノ)−フェニル]−ペンタン酸(25)
ステップ6:N−ヒドロキシ−5−[3−ベンゼンスルホニルアミノ)−フェニル]−ペンタンアミド(26)
ステップ2:4−(ベンゼンスルホニルアミノ)−フェニルプロパルギルアルコール(29)
ステップ3:5−[4−(ベンゼンスルホニルアミノ)−フェニル]−4−イン−2−ペンテノアート(30)
ステップ4:5−[4−(ベンゼンスルホニルアミノ)−フェニル]−4−イン−2−ペンテン酸(31)
ステップ5:N−ヒドロキシ−5−[4−(ベンゼンスルホニルアミノ)−フェニル]−4−イン−2−ペンタンアミド(32)
N−ヒドロキシ−5−[4−ベンゼンスルホニルアミノ)−フェニル]−ペンタンアミド(34)
ステップ1:5−[4−(ベンゼンスルホニルアミノ)−フェニル]−ペンタン酸(33)
ステップ2:N−ヒドロキシ−5−[4−ベンゼンスルホニルアミノ)−フェニル]−ペンタンアミド(34)
ステップ2:N−ヒドロキシ−3−[4−(ベンゼンスルホニルアミノ)−フェニル]−2−プロペンアミド(36)
N−ヒドロキシ−3−[4−(ベンゼンスルホニルアミノ)−フェニル]−2−プロパンアミド(38)
ステップ1:3−[4−(ベンゼンスルホニルアミノ)−フェニル]−2−プロピオン酸(37)
ステップ2:N−ヒドロキシ−3−[4−(ベンゼンスルホニルアミノ)−フェニル]−2−プロパンアミド(38)
ステップ2:4−[4−(ベンゼンスルホニルアミノ)−フェニル]−酪酸(41)
ステップ3:N−ヒドロキシ−4−[4−(ベンゼンスルホニルアミノ)−フェニル]−ブタンアミド(42)
ステップ2:4−(3−オキソ−3−フェニルプロペニル)−N−(O−テトラヒドロピラニル)−ベンズアミド(44)
ステップ3:N−ヒドロキシ−4−(3−オキソ−3−フェニルプロペニル)−ベンズアミド(45)
ステップ2:4−(3−オキソ−3−フェニルプロピル)−安息香酸メチル(47)
ステップ3:4−(3−オキソ−3−フェニルプロピル)−安息香酸(48)
ステップ4:N−ヒドロキシ−4−(3−オキソ−3−フェニルプロピル)−ベンズアミド(50)
ステップ2:4−(3−オキソ−3−フェニル−1−ヒドロキシプロピル)−N−(O−テトラヒドロピラニル)−ベンズアミド(52)
ステップ3:N−ヒドロキシ−4−(3−オキソ−3−フェニル−1−ヒドロキシプロピル)−ベンズアミド(53)
ステップ2:4−(3−フェニルプロピル)−安息香酸(55)
ステップ3:N−ヒドロキシ−4−(3−フェニルプロピル)−ベンズアミド(56)
ステップ2:4−(4−フェニルブチル)−安息香酸(59)
ステップ3:4−(4−フェニルブチル)−N−(O−テトラヒドロピラニル)−ベンズアミド(60)
ステップ4:N−ヒドロキシ−4−(4−フェニルブチル)−ベンズアミド(61)
N−ヒドロキシ−3−(3−フェニルプロピル)−ベンズアミド(64)
ステップ1:3−(3−フェニルプロペニル)−安息香酸(62)
ステップ2:3−(3−フェニルプロピル)−安息香酸(63)
ステップ3:N−ヒドロキシ−3−(3−フェニルプロピル)−ベンズアミド(64)
ステップ2:3−(2−フェニルエチル)−安息香酸(67)
ステップ3:N−ヒドロキシ−3−(2−フェニルエチル)−ベンズアミド(68)
ステップ2:N−ヒドロキシ−4−(2−チオフェニル)−エチルベンズアミド(70)
N−ヒドロキシ−4−(2−ベンゼンスルホニル)−エチルベンズアミド(73)
ステップ1:4−(2−ベンゼンスルホニル)−エチル安息香酸(72)
ステップ2:N−ヒドロキシ−4−(2−ベンゼンスルホニル)−エチルベンズアミド(73)
N−ヒドロキシ−4−(2−ベンゼンスルホキシド)−エチルベンズアミド(71)
ステップ2:N−ヒドロキシ−3−(4−ブロモフェニル)−プロパンアミド(75)
ステップ3:N−ヒドロキシ−3−[4−(3−フェニル−1−プロペニル)−フェニル]−プロパンアミド及びN−ヒドロキシ−3−[4−(3−フェニル−2−プロペニル)−フェニル]−プロパンアミド(76)
ステップ4:N−ヒドロキシ−3−[4−(3−フェニルプロピル)−フェニル]−プロパンアミド(77)
ステップ2:3−(4−アミノフェニル)2−イソプロピルプロパン酸エチル(79)
ステップ3〜5:(81)
ステップ2:2−(4−(4−フェニルブト−1−イニル)フェニル)酢酸メチル
ステップ3:2−(4−(4−フェニルブチル)フェニル)酢酸メチル
ステップ4:N−ヒドロキシ−2−(4−(4−フェニルブチル)フェニル)アセトアミド(174)
N−ヒドロキシ−2−(4−(4−(2,4,5−トリフルオロフェニル)ブチル)フェニル)アセトアミド(179)
ステップ1:2−(4−(3−ヒドロキシプロプ−1−イニル)フェニル)酢酸メチル
(MeOD-d4) δ(ppm) 1H: 7.36 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.24 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 4.38 (s, 2H), 3.67 (s, 3H), 3.65 (s, 2H).
ステップ2:2−(4−(3−ヒドロキシプロピル)フェニル)酢酸メチル
(MeOD-d4) δ(ppm) 1H: 7.15 (d, J = 1.6 Hz, 4H), 3.66 (s, 3H), 3.59 (s, 2H), 3.55 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 2.65 (t, J= 7.6 Hz, 2H), 1.82 (m, 2H).
ステップ3:2−(4−(3−オキソプロピル)フェニル)酢酸メチル
ステップ4:2−(4−(ブト−3−イニル)フェニル)酢酸メチル
ステップ5:2−(4−(4−(2,4,5−トリフルオロフェニル)ブト−3−イニル)フェニル)酢酸メチル
ステップ6:2−(4−(4−(2,4,5−トリフルオロフェニル)ブチル)フェニル)酢酸メチル
ステップ7:N−ヒドロキシ−2−(4−(4−(2,4,5−トリフルオロフェニル)ブチル)フェニル)アセトアミド(179)
ステップ2:2−(3−(4−ヒドロキシブチル)フェニル)酢酸メチル
ステップ3:2−(3−(4−オキソブチル)フェニル)酢酸メチル
ステップ4:2−(3−(4−ヒドロキシ−4−フェニルブチル)フェニル)酢酸メチル
ステップ5:2−(3−(4−フェニルブチル)フェニル)酢酸メチル
ステップ6:N−ヒドロキシ−2−(3−(4−フェニルブチル)フェニル)アセトアミド(181)
実施例40〜43に記載したのと同様な手順により以下の追加の化合物を調製した。
N−(1−アミノシクロプロパンカルボニルオキシ)−2−(4−(4−フェニルブチル)フェニル)アセトアミド塩酸塩(174a)
ステップ1:tert−ブチル−1−((2−(4−(4−フェニルブチル)フェニル)アセトアミドオキシ)カルボニル)シクロプロピルカルバマート
ステップ2:N−(1−アミノシクロプロパンカルボニルオキシ)−2−(4−(4−フェニルブチル)フェニル)アセトアミド塩酸塩(174a)
以下の追加の化合物は、実施例40〜43及び45に記載したのと同様な手順により調製した。
(dDMSO) δ(ppm) 1H: 12.17 (bs, 1H), 8.00 (bs, 3H), 7.26-7.08 (m, 9H), 3.42 (s, 2H), 3.05 (s, 2H), 2.55 (m, 4H), 1.54 (m, 4H), 1.35 (m, 2H), 1.26 (m, 2H)LRMS(ESI):(計算値)380.2(実測値)381.5(MH)+
本発明による以下の追加のプロドラッグも調製した。
(S)−N−(2,6−ジアミノヘキサノイルオキシ)−2−(4−(4−フェニルブチル)フェニル)アセトアミド
LRMS(ESI):(計算値)411.25(実測値)412.509(MH)+
(DMSO) d(ppm) 1H:12.50 (s, 1H), 8.66 (s, 3H), 7.81 (s, 3H), 7.27-7.10 (m, 9H), 4.27-4.21 (m, 1H), 3.48-3.46 (m, 2H), 2.75-2.68 (m, 2H), 2.60-2.52 (m, 4H), 1.88-1.80 (m, 2H), 1.60-1.40 (m, 8H).
N−(2−ヒドロキシアセトキシ)−2−(4−(4−フェニルブチル)フェニル)アセトアミド
LRMS(ES−):(計算値)341.16(実測値)340.466(MH)+
(DMSO) d(ppm) 1H: 11.95 (s, 1H), 7.27-7.09 (m, 9H), 5.64 (t, J = 6.4 Hz, 1H), 4.17 (d, J = 6.4 Hz, 2H), 3.42 (s, 2H), 2.60-2.52 (m, 4H), 1.58-1.53 (m, 4H)
(S)−N−(2−アミノ−5−グアニジノペンタノイルオキシ)−2−(4−(4−フェニルブチル)フェニル)アセトアミド
LRMS(ESI):(計算値)439.26(実測値)440.651(MH)+
(DMSO) d(ppm) 1H:12.60 (s, 1H), 8.77 (s, 1H), 8.43 (s, 4H), 8.00 (s, 1H), 7.85 (s, 1H), 7.37-7.12 (m, 9H), 3.95-3.85 (m, 1H), 3.20-3.10 (m, 4H), 2.60-2.52 (m, 2H), 1.92-1.72 (m, 4H), 1.70-1.45 (m, 4H)
(S)−2,6−ジアミノ−N−(1−((2−(4−(4−フェニルブチル)フェニル)アセトアミドオキシ)カルボニル)シクロプロピル)ヘキサンアミド
LRMS(ESI):(計算値)494.29(実測値)495.592(MH)+
(DMSO) d(ppm) 1H: 12.08 (s, 1H), 9.36 (s, 1H), 8.23 (s, 3H), 7.86 (s, 3H), 7.27-7.08 (m, 9H), 3.75-3.65 (m, 1H), 3.39 (s, 2H), 2.78-2.67 (m, 2H), 2.62-2.52 (m, 4H), 1.80-1.66 (m, 2H), 1.64-1.46 (m, 8H), 1.44-1.28 (m, 2H), 1.38-1.26 (m, 2H)
N−(1−((2−(4−(4−フェニルブチル)フェニル)アセトアミドオキシ)カルボニル)シクロプロピル)ニコチンアミド
LRMS(ESI):(計算値)471.22(実測値)472.525(MH)+
(DMSO) d(ppm) 1H: 9.45 (s, 1H), 9.00 (s, 1H), 8.72 (d, 1H, J = 4.8 Hz), 8.19 (d, 1H, J = 8 Hz), 7.51 (dd, 1H, J = 8 Hz, 4.8 Hz), 7.27-7.05 (m, 9H), 2.59-2.53 (m, 4H), 1.60-1.50 (m, 4H), 1.32-1.27 (m, 2H), 1.25-1.21 (m, 2H)
(S)−2−アミノ−3−メチル−N−(1−((2−(4−(4−フェニルブチル)フェニル)アセトアミドオキシ)カルボニル)シクロプロピル)ブタンアミド
LRMS(ESI):(計算値)465.26(実測値)466.695(MH)+
(DMSO) d(ppm) 1H: 12.04 (s, 1H), 9.21 (s, 1H), 8.09 (s, 3H), 7.27-7.06 (m, 9H), 3.50-3.45 (m, 1H), 3.40-3.37 (m, 2H), 2.61-2.53 (m, 4H), 2.14-2.04 (m, 1H), 1.62-1.48 (m, 6H), 1.24-1.16 (m, 2H), 0.98-0.90 (m, 6H)
(S)−2−アミノ−3−フェニル−N−(1−((2−(4−(4−フェニルブチル)フェニル)アセトアミドオキシ)カルボニル)シクロプロピル)プロパンアミド
LRMS(ESI):(計算値)513.26(実測値)514.675(MH)+
(DMSO) d(ppm) 1H: 12.03 (s, 1H), 9.19 (s, 1H), 8.14 (s, 3H), 7.29-7.08 (m, 14H), 3.92-3.85 (m, 1H), 3.40-3.37 (m, 2H), 3.06-2.94 (m, 2H), 2.60-2.53 (m, 4H), 1.57-1.51 (m, 4H), 1.51-1.46 (m, 2H), 1.40-0.80 (m, 2H)
2−(4−(4−フェニルブチル)フェニル)−N−((2S,3R,4S,5S,6R)−3,4,5−トリヒドロキシ−6−(ヒドロキシメチル)テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イルオキシ)アセトアミド
LRMS(ESI):(計算値)445.2(実測値)446.6(MH)+
(CD3OD) d(ppm) 1H: 7.24-7.10 (m, 9H), 4.50 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 3.90 (dd, J = 2.4, 12.0 Hz, 1H), 3.65 (dd, J = 6.0, 11.6 Hz, 1H), 3.40 (s, 2H), 3.35-3.25 (m, 3H), 2.61 (m, 4H), 1.62 (m, 4H)
N−(2,3−ジヒドロキシプロパノイルオキシ)−2−(4−(4−フェニルブチル)フェニル)アセトアミド
LRMS(ESI):(計算値)371.17(実測値)000.0(M)−370.478
(CD3OD) d(ppm) 1H: 7.25-7.08 (m, 9H), 4.41 (t, J = 4 HZ, 1H), 3.81 (d, J = 4 Hz, 2H), 3.51 (s, 2H), 2.64-2.58 (m, 4H), 1.65-1.58 (m, 4H)
N−ヒドロキシ−2−(4−(4−(3−モルホリノフェニル)ブチル)フェニル)アセトアミド
LRMS(ESI):(計算値)368.21(実測値)369.571(MH)+
(dmso) d(ppm) 1H: 10.62 (s, 1H), 8.78 (s, 1H), 7.14-7.04 (m, 5H), 6.72-6.68 (m, 2H), 6.60 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 3.70 (t, J = 4.8 Hz, 4H), 3.20 (s, 2H), 3.04 (t, J = 4.8 Hz, 4H), 2.56-2.49 (m, 4H), 1.58-1.48 (m, 4H)
N−ヒドロキシ−2−フェニル−2−(4−(4−フェニルブチル)フェニル)アセトアミド
LRMS(ESI):(計算値)359.2(実測値)360.4(MH)+
(CD3OD) d(ppm) 1H: 7.30-7.11 (m, 14H), 4.73 (s, 1H), 2.60 (m, 4H), 1.61 (m, 4H)
LRMS(ESI):(計算値)431.5(実測値)431.5(M)+
(CD3OD) d(ppm) 1H: 8.84 (s, 1H), 8.71 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 8.49 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.96 (t, J = 6.8 Hz, 1H), 7.24-7.10 (m, 9H), 4.30 (s, 3H), 3.47 (s, 2H), 3.22 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 2.97 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 2.61 (m, 4H), 1.62 (m, 4H)
2−(4−(4−(4−フルオロフェニル)ブチル)フェニル)−N−ヒドロキシアセトアミド
LRMS(ESI):(計算値)301.1(実測値)302.3(MH)+
(dDMSO) d(ppm) 1H: 7.19 (m, 2H), 7.11-6.98 (m, 6H), 3.02 (s, 2H), 2.54 (m, 4H), 1.53 (m, 4H)
LRMS(ESI):(計算値)421.2(実測値)421.5(MH)+
(CD3OD) d(ppm) 1H: 12.13 (bs, 1H), 10.11 (s, 1H), 9.14 (s, 1H), 7.27-7.09 (m, 9H), 4.67 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 3.86 (s, 3H), 3.39 (s, 2H), 3.17 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 2.56 (m, 4H), 1.55 (m, 4H)
LRMS(ESI):(計算値)403.2(実測値)403.4(M)+
(CD3OD) d(ppm) 1H: 9.66 (s, 1), 9.14 (m, 2), 8.25 (m, 1H), 7.26-7.10 (m, 9H), 4.49 (s, 3H), 3.60 (s, 2H), 2.62 (m, 4H), 1.64 (m, 4H)
ヒストンデアセチラーゼ酵素活性の阻害
PI=部分的阻害(100%阻害に達しない−PI値がIC50を示す(達した最大阻害%))
全細胞におけるヒストンデアセチラーゼの阻害
1.イムノブロットによる全細胞におけるヒストンH4アセチル化
in vivoでの腫瘍細胞におけるヒストンデアセチラーゼ阻害薬の抗腫瘍効果
in vivoでの腫瘍細胞におけるヒストンデアセチラーゼ阻害薬及びヒストンデアセチラーゼアンチセンスオリゴヌクレオチドの相乗作用的抗腫瘍効果
溶解度
Claims (23)
- 以下の式
Cy−L2−Ar−Y2−C(O)N(Rx)−Z
の化合物及びその薬学的に許容できる塩[式中、
Cyは、−H、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール又はヘテロシクリルであり、そのいずれも場合によって置換されていてよく、但し、Cyは(スピロシクロアルキル)ヘテロシクリルではなく、
L2は、C1〜C6飽和アルキレン又はC2〜C6アルケニレンであり、ここで、アルキレン又はアルケニレンは、場合によって置換されていてよく、アルキレンの炭素原子の1つ又は2つは、O、NR’(R’は、アルキル、アシル又は水素である)、S、S(O)又はS(O)2からなる群から独立に選択されるヘテロ原子部分により場合によって置き換えられており、
Arは、アリーレンであり、前記アリーレンは、場合によってさらに置換されていてよく、また、いずれも場合によって置換されていてよい、アリール又はヘテロアリール環、或いは飽和又は部分的に不飽和のシクロアルキル又は複素環に場合によって縮合されていてよく、
Y2は、化学結合であるか、又は場合によって置換されていてよい、直鎖若しくは分枝鎖飽和アルキレンであり、但し、アルキレンは、式−C(O)Rの置換基で置換されておらず、ここで、Rはα−アミノアシル部分を含み、
Rxは、H又は−OHであり、
Zは、−R20、−O−R20、−R21又は
であり、ここで、−R20は、−C(O)−R10、−C(O)O−R10、−R11、−CH(R12)−O−C(O)−R10、−C(O)−C[(R10)(R10’)]1−4−NH(R13)、−S(O2)R10、−P(O)(OR10)(OR10)、−C(O)−(CH2)1−4−C(OH)(COOR10)−(CH2)1−4−COOR10、−C(O)−[C(R14)(R14)]1−4−P(O)(OH)(OH)、−C(O)−(CH2)1−4−N(R14)−C[=N(R10’)]−N(R10’)(R10’)、−C(O)−(CH2)−CH(OH)−(CH2)−N(CH3)(CH3)、−C(O)−CH(NH2)−(CH2)1〜6−COOH(好ましくは−C(O)−CH(NH2)−(CH2)−COOH)、−C(O)−(CH2)n−CH(OH)−CH2−O−R10、−C(O)−O−(CH2)n−CH(OH)−CH2−O−R10及び−C(O)−(CH2)n−C(O)OR10からなる群から選択され、但し、Zが結合しているNは、2個のO原子に直接結合しておらず、さらに、(a)Zが−R20である場合、Rxは−OHであり、(b)Zが−OR20である場合、Rxは−Hであり、或いは
Rxは、不存在であり、R20は、それが結合しているNとともに場合によって置換されている複素環を形成しており、
nは、0〜4であり、
各R10は、水素、場合によって置換されているC1〜C20アルキル、場合によって置換されているC2〜C20アルケニル、場合によって置換されているC2〜C20アルキニル、場合によって置換されているC1〜C20アルコキシカルボニル、場合によって置換されているシクロアルキル、場合によって置換されているヘテロシクロアルキル、場合によって置換されているアリール、場合によって置換されているヘテロアリール、場合によって置換されているシクロアルキルアルキル、場合によって置換されているヘテロシクロアルキルアルキル、場合によって置換されているアリールアルキル、場合によって置換されているヘテロアリールアルキル、場合によって置換されているシクロアルキルアルケニル、場合によって置換されているヘテロシクロアルキルアルケニル、場合によって置換されているアリールアルケニル、場合によって置換されているヘテロアリールアルケニル、場合によって置換されているシクロアルキルアルキニル、場合によって置換されているヘテロシクロアルキルアルキニル、場合によって置換されているアリールアルキニル、場合によって置換されているヘテロアリールアルキニル、場合によって置換されているアルキルシクロアルキル、場合によって置換されているアルキルヘテロシクロアルキル、場合によって置換されているアルキルアリール、場合によって置換されているアルキルヘテロアリール、場合によって置換されているアルケニルシクロアルキル、場合によって置換されているアルケニルヘテロシクロアルキル、場合によって置換されているアルケニルアリール、場合によって置換されているアルケニルヘテロアリール、場合によって置換されているアルキニルシクロアルキル、場合によって置換されているアルキニルヘテロシクロアルキル、場合によって置換されているアルキニルアリール、場合によって置換されているアルキニルヘテロアリール、糖残基及びアミノ酸残基(好ましくはアミノ酸のカルボキシ末端を介して結合した)からなる群から独立に選択され、
各R10’は、独立に、水素又はC1〜C6アルキルであるか、或いは
R10及びR10’は、それらが結合している炭素原子と一緒になって、場合によって置換されているスピロシクロアルキルを形成しており、
R21は、糖又は−アミノ酸−R13であり、ここで、R13は、N末端に共有結合しており、
R11は、水素、場合によって置換されているヘテロシクロアルキル、場合によって置換されているアリール及び場合によって置換されているヘテロアリールからなる群から選択され、
R12は、水素又は、アルキルから選択され、
R13は、水素、−C(O)−CH[N(R10’)(R10’)]−C1〜C6アルキル、−C(O)−CH[N(R10’)(R10’)]−C1〜C6アルキル−N(R10’)(R10’)、−C(O)−CH[N(R10’)(R10’)]−C1〜C6アルキル−アリール、−C(O)−CH[N(R10’)(R10’)]−C1〜C6アルキル−ヘテロアリール、−C(O)−アリール、−C(O)−ヘテロアリール、アミノ保護基及びR10からなる群から選択され、
各R14は、H、C1〜C6アルキル及びシクロアルキルからなる群から独立に選択されるか、又は2つのR14は、それらが結合している原子と一緒になってシクロアルキルを形成している]。 - Zが、−O−C(O)−R10、−O−C(O)−[C(R10)(R10’)]1−4−NH(R13)及び−OR11からなる群から選択される、請求項1に記載の化合物。
- Y2がC1〜C2アルキレンである、請求項1に記載の化合物。
- Y2がメチレンである、請求項1に記載の化合物。
- Arが、いずれも場合によって置換されていてよい、アリール又はヘテロアリール環に、或いは飽和若しくは部分的に不飽和のシクロアルキル又は複素環に場合によって縮合していてよい、置換又は非置換フェニレンである、請求項1に記載の化合物。
- フェニレンが4−フェニレンである、請求項6に記載の化合物。
- Cyが、いずれも場合によって置換されていてよい、フェニル、ピリジン−2−イル、ピリジン−3−イル、ピリジン−4−イル及び複素環に縮合したフェニルからなる群から選択される、請求項1に記載の化合物。
- フェニル、ピリジン−2−イル、ピリジン−3−イル、ピリジン−4−イル及び複素環に縮合したフェニルが非置換であるか、或いはC1〜C4アルキル、C1〜C4ハロアルキル、C6〜C10アリール、(C6〜C10)アル(C1〜C6)アルキル、ハロ、ニトロ、ヒドロキシ、トリフルオロメチル、C1〜C6アルコキシ、C1〜C6アルコキシカルボニル、カルボキシ及びアミノからなる群から独立に選択される1つ又は2つの置換基により置換されている、請求項8に記載の化合物。
- L2における1つ又は2つの飽和炭素が、C1〜C6アルキル、C6〜C10アリール、アミノ、オキソ、ヒドロキシ、C1〜C4アルコキシ及びC6〜C10アリールオキシからなる群から独立に選択される置換基で置換されている、請求項1に記載の化合物。
- 置換基がヒドロキシである、請求項10に記載の阻害薬。
- アルキレンL2のいずれの炭素原子もヘテロ原子部分により置き換えられていない、請求項1に記載の阻害薬。
- アルキレンの1個又は2個の炭素原子が−O−により置き換えられている、請求項1に記載の化合物。
- Cyが場合によって置換されているアリールであり、
Arが場合によって置換されているアリールであり、
RxがH又はOHであり、
Zが−O−R20又はR21である、
請求項1に記載の化合物。 - Cyが場合によって置換されているアリールであり、
Arが場合によって置換されているアリールであり、
RxがH又はOHであり、
Zが−O−R20又はR21であり、
R20が−C(O)−C[(R10)(R10’)]1−4−NH(R13)又は−C(O)−R10である、
請求項1に記載の化合物。 - Cyが場合によって置換されているアリールであり、
Arが場合によって置換されているアリールであり、
RxがH又はOHであり、
Zが−O−R20又はR21である、
請求項1に記載の化合物。 - Cyが場合によって置換されているアリールであり、
Arが場合によって置換されているアリールであり、
RxがH又はOHであり、
Zが−O−R20又はR21であり、
R20が−C(O)−C[(R10)(R10’)]1−4−NH(R13)又は−C(O)−R10である、
請求項1に記載の化合物。 - Cyが場合によって置換されているアリールであり、
L2が飽和C3アルキル又はC4アルキルであり、
Arが場合によって置換されているアリールであり、
Y2がC1アルキル又はC2アルキルであり、
RxがH又はOHであり、
Zが−O−R20又はR21であり、
R20が−C(O)−C[(R10)(R10’)]1−4−NH(R13)又は−C(O)−R10であり、
各R10が、H、場合によって置換されているアルキル、場合によって置換されている−アルキルフェニル、場合によって置換されている−アルキルヘテロアリール及び場合によって置換されているヘテロアリールからなる群から独立に選択され、
各R10’が独立にH又は、アルキルであるか、或いは
R10及びR10’がそれらが結合している原子と一緒になって、C3又はC4スピロシクロアルキル、好ましくはC3スピロシクロアルキルを形成しており、
R13が、H、−C(O)−CH[N(R10)(R10’)]−C1〜C6アルキル−N(R10)(R10’)、−C(O)−ヘテロアリール、−C(O)−アリール、−C(O)−CH[N(R10)(R10’)]−C1〜C6アルキル、−C(O)−CH[N(R10)(R10’)]−C1〜C6アルキル−アリール及び−C(O)−CH[N(R10)(R10’)]−C1〜C6アルキル−ヘテロアリールからなる群から選択され、
R21は、アミノ酸−R13である、
請求項1に記載の化合物。 - Cyが場合によって置換されているアリールであり、
L2が飽和C3アルキル又はC4アルキルであり、
Arが場合によって置換されているアリールであり、
Y2が場合によって置換されているC1アルキル又はC2アルキルであり、
RxがH又はOHであり、
Zが−O−R20であり、
R20が−C(O)−C[(R10)(R10’)]1−4−NH(R13)であり、
各R10が、H、場合によって置換されているアルキル、及び場合によって置換されている−アルキルフェニルからなる群から独立に選択され、
各R10’が独立にH又は、アルキルであるか、或いは
R10及びR10’がそれらが結合している原子と一緒になって、C3又はC4スピロシクロアルキル、好ましくはC3スピロシクロアルキルを形成しており、
R13がHである、
請求項1に記載の化合物。 - Cyが場合によって置換されているアリールであり、
L2が飽和C3アルキル又はC4アルキルであり、
Arが場合によって置換されているアリールであり、
Y2がC1アルキル又はC2アルキルであり、
RxがH又はOHであり、
ZがR21であり、
R21がアミノ酸−R13であり、
R13がHである、
請求項1に記載の化合物。 - Cyが場合によって置換されているアリールであり、
L2が飽和C3アルキル又はC4アルキルであり、
Arが場合によって置換されているアリールであり、
Y2がC1アルキル又はC2アルキルであり、
RxがH又はOHであり、
Zが−O−R20であり、
R20が−C(O)−R10であり、
R10が、場合によって置換されているアルキル、場合によって置換されている−アルキルフェニル、場合によって置換されている−アルキルヘテロアリール及び場合によって置換されているヘテロアリールからなる群から選択される、
請求項1に記載の化合物。 - Cyが場合によって置換されているアリールであり、
L2が飽和C3アルキル又はC4アルキルであり、
Arが場合によって置換されているアリールであり、
Y2がC1アルキル又はC2アルキルであり、
RxがH又はOHであり、
Zが−O−R20であり、
R20が−C(O)−C[(R10)(R10’)]−NH(R13)であり、ここで、R10及びR10’は、それらが結合している原子と一緒になって、C3又はC4スピロシクロアルキルを形成しており、
R13が、H、−C(O)−CH[N(R10)(R10’)]−C1〜C6アルキル−N(R10)(R10’)、−C(O)−ヘテロアリール、−C(O)−アリール、−C(O)−CH[N(R10)(R10’)]−C1〜C6アルキル、−C(O)−CH[N(R10)(R10’)]−C1〜C6アルキル−アリール及び−C(O)−CH[N(R10)(R10’)]−C1〜C6アルキル−ヘテロアリールからなる群から選択され、ここで、R10及びR10’がH及びC1〜C6アルキルからそれぞれ独立に選択され、好ましくはHである、
請求項1に記載の化合物。 - 請求項1から22までのいずれか一項に記載の化合物並びに薬学的に許容できる担体、賦形剤及び/又は希釈剤を含む組成物。
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
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