NO144420B - Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk virksomme hydroksansyrer. - Google Patents

Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk virksomme hydroksansyrer. Download PDF

Info

Publication number
NO144420B
NO144420B NO771006A NO771006A NO144420B NO 144420 B NO144420 B NO 144420B NO 771006 A NO771006 A NO 771006A NO 771006 A NO771006 A NO 771006A NO 144420 B NO144420 B NO 144420B
Authority
NO
Norway
Prior art keywords
crl
mol
group
mice
formula
Prior art date
Application number
NO771006A
Other languages
English (en)
Other versions
NO771006L (no
NO144420C (no
Inventor
Louis Lafon
Original Assignee
Lafon Labor
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Lafon Labor filed Critical Lafon Labor
Publication of NO771006L publication Critical patent/NO771006L/no
Publication of NO144420B publication Critical patent/NO144420B/no
Publication of NO144420C publication Critical patent/NO144420C/no

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/14—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D295/145—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals with the ring nitrogen atoms and the carbon atoms with three bonds to hetero atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings
    • C07D295/15—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals with the ring nitrogen atoms and the carbon atoms with three bonds to hetero atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings to an acyclic saturated chain
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C275/00—Derivatives of urea, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C275/28—Derivatives of urea, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups having nitrogen atoms of urea groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C275/00—Derivatives of urea, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C275/28—Derivatives of urea, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups having nitrogen atoms of urea groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton
    • C07C275/30—Derivatives of urea, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups having nitrogen atoms of urea groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton being further substituted by halogen atoms, or by nitro or nitroso groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C323/00—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C57/00—Unsaturated compounds having carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C57/64—Acyl halides
    • C07C57/72—Acyl halides containing six-membered aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D223/00—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D223/14—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D223/18—Dibenzazepines; Hydrogenated dibenzazepines
    • C07D223/22—Dibenz [b, f] azepines; Hydrogenated dibenz [b, f] azepines
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D233/66—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D233/72—Two oxygen atoms, e.g. hydantoin
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D233/66—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D233/72—Two oxygen atoms, e.g. hydantoin
    • C07D233/74—Two oxygen atoms, e.g. hydantoin with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, attached to other ring members
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D233/66—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D233/72—Two oxygen atoms, e.g. hydantoin
    • C07D233/76—Two oxygen atoms, e.g. hydantoin with substituted hydrocarbon radicals attached to the third ring carbon atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D235/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings
    • C07D235/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D235/04—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles
    • C07D235/06—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached in position 2
    • C07D235/16—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D279/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one nitrogen atom and one sulfur atom as the only ring hetero atoms
    • C07D279/10—1,4-Thiazines; Hydrogenated 1,4-thiazines
    • C07D279/14—1,4-Thiazines; Hydrogenated 1,4-thiazines condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D279/18—[b, e]-condensed with two six-membered rings
    • C07D279/22—[b, e]-condensed with two six-membered rings with carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D317/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D317/08—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3
    • C07D317/44—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D317/46—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with one six-membered ring
    • C07D317/48—Methylenedioxybenzenes or hydrogenated methylenedioxybenzenes, unsubstituted on the hetero ring
    • C07D317/50—Methylenedioxybenzenes or hydrogenated methylenedioxybenzenes, unsubstituted on the hetero ring with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to atoms of the carbocyclic ring
    • C07D317/56—Radicals substituted by sulfur atoms

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Nitrogen- Or Sulfur-Containing Heterocyclic Ring Compounds With Rings Of Six Or More Members (AREA)
  • Other In-Based Heterocyclic Compounds (AREA)

Description

Foreliggende oppfinnelse angår fremstilling av
nye hydroksamsyrer med nedenfor angitte formel I og metallsalter derav, hvilke forbindelser har terapeutisk anvendelse, særlig som reagenser med virkning på sentralnervesystemet.
Enkelte hydroksansyrer er allerede beskrevet, og noen av disse har vist seg inaktive terapeutisk, særlig
4-a-naftyloksy-3-hydroksy-butyrohydroksamsyre (se eks. 5
(sammenligningseksempel) i US patent 3 819 702) , andre
har vist seg å ha virkning på sentralnervesystemet, særlig 4-fenylsulfinylbutyrohydroksamsyre, 4-(p-fluorfenylsulfi-nyl)-butyrohydroksamsyre, 3-(p-fluorfenylsulfiny1)-propionhydroksamsyre, og 4-(p-klorfenylsulfinyl)-butyrohydroksamsyre (se eks. 12 til 15 i fransk patent 75 27483) og syrene B-benzhydrylsulfinyl-acetohydroksamsyre, 3-benzhydrylsulfinyl-propionhydroksamsyre og 4-benzhydrylsulfinyl-butyrohydroksamsyre (se eks. 1,6 og 9 i det utlagte britiske
patent 1.520812).
Man har funnet at de nye hydroksamsyrene er nyt-tige for behandling av sentralnervesystemet (SNS), særlig som psykotrope midler, og de har den generelle formel:
hvor R2 og R3 som kan være like eller forskjellige, betegner hydrogen eller en C^-Cg-alkylgruppe, og betegner en N,N-disubstituert karbamoylgruppe med formelen: hvor Z-^ og Z2, som kan være like eller forskjellige betegner en C5-C6-cykloalkylgruppe eller en fenylgruppe; en 3-hydantoinylgruppe med formelen: hvor X]_ betegner en fenylgruppe som eventuelt er substituert med et halogenatom, og hvor X2 er en C-^-Cg-alkylgruppe éllér en fenylgruppe som eventuelt er substituert med et halogenatom; eller R-j_ er en benzhydrylkarboksamidogruppe med formelen:
samt deres metallsalter og syreaddisjonssalter når inneholder en basist rest.
Forbindelsene med formel I fremstilles ifølge oppfinnelsen ved at man omsetter et eddiksyrederivat med formelen:
hvor R]_, R2 og R3 har den ovenfor angitte betydning, og Z betegner et' halogenatom eller en C^-C3-alkoksygruppe, med
hydroksylamin, og, om ønskelig, omdannelse av en således erholdt forbindelse til et terapeutisk akseptabelt metall-eller syreaddisjonssalt derav.
Blant metallsalter som er av særlig verdi, nevnes alkalimetallsalter, jordalkalimetallsalter, salter av sink, magnesium og aluminium, f.eks. salter som oppfyller formelen
hvor M betegner Na, K, hCa., hZn, %Mg, 1/3A1.
Med halogenatom menes her et fluor-, klor-, brom-eller jodatom. Foretrukne halogenatomer er fluor, klor eller brom fra farmakologisk synspunkt, og klor- og brom-atomer fra syntesesynspunkt.
I den følgende tabell har man sammenfattet en del forbindelser fremstilt i henhold til oppfinnelsen.
De fremstilte hydroksamsyrer og deres metallsalter oppnås på i og for seg kjent måte ved hjelp av kjente reak-sjonsmekanismer. Den fremgangsmåten som benyttes ifølge oppfinnelsen, består som nevnt i å omsette et eddiksyrederivat med hydroksylamin. Omsetningen foretas i oppløsning eller suspensjon i pyridin eller en lavere alkanol (C1-C3) som metanol, etanol, propanol eller isopropanol.
Når Z betegner et halogenatom omsettes halogenidet med hydroksylamin-hydroklorid oppløst i pyridin. Når Z betegner en lavere alkoksygruppe (C2C3) omsettes karboksylatet med hydroksylaminhydroklorid i oppløsning eller suspensjon i en (C1-C3)alkanol.
Terapeutiske preparater i forbindelse med en fysiologisk eksipiens inneholder minst en forbindelse med formel I eller et av dens ugiftige metallsalter.
Følgende eksempler illustrerer oppfinnelsen.
Eksempel 1.
3-( 5, 5- difenyl- hydantoinoyl)- hydroksamsyre.
Kodenr.: CRL 40 382
1) 3-( 5, 5- difenyl- hydantoin)- etylacetat.
Man oppvarmer under tilbakeløpskoking en oppløs-ning av 12,6 g (0,05 mol) 5,5-difenylhydantoin og 6,1 ml (0,055 mol) etylbromacetat i 100 ml absolutt etanol og tilsetter dråpevis i løpet av 3 timer en oppløsning av. natriumetylat fremstilt ut fra 1,15 g (0,05 g-atomer)- natrium og 100 ml etanol. Man oppvarmer videre 1 time, filtrerer fra natriumbromidet varmt, avkjøler og tørker. Man får 16,2 g (96%) ester med sm.p. 184-185°C. 2) CRL 40382.
Man blander 13,6 g (0,04 mol) 3-(5,5-difenylhydantoin)-etylacétat med en oppløsning av hydroksylamin fremstilt ut fra 4,2 g (0,06 mol) hydroksylaminhydroklorid og 2,3 g natrium i 200 ml metanol. Etter en natt i kontakt ved 20°C inndåmpes i vakuum til tørrhet, man tilsetter 100 ml vann, filtrerer og utfeller filtratet med 6N HC1. Man tørker, vasker med vann, tørker på nytt og krystalliserer i metanol. Man får CRL 40382 i et utbytte på 78%. Produktet har et dobbelt smeltepunkt på 132-134°C og 214-216°C.
Eksempel 2.
ot- ( N , N- dif enylkarbamoyl) - hydroksamsyre.
Kodenr. CRL 40385.
1) Etyl- N, N- difenylkarbamoylacetat.
Man setter dråpevis under omrøring 7,5 g (0,05 mol) etylmalonylklorid til en oppløsning av 17 g (0,1 mol) difenylamin i 150 ml vannfri benzen, lar blandingen stå
over natten og filtrerer det utfelte difenylaminhydroklorid. Man vasker filtratet med IN HC1, fortynnet bikarbonat og
med vann, tørker, inndamper til tørrhet i vakuum, oppløser i petroleter og tørker pånytt. Man får 12 g (85%) ester med sm.p. 75-76°C. 2) CRL 40385.
Man fremstiller en oppløsning av hydroksylamin
ut fra 7 g (0,1 mol) hydroksylaminhydroklorid, 3,95 g (0,17 g-atomer) natrium i 250 ml metanol. Man filtrerer natriumkloridet fra, tilsetter 19,8 g (0107 mol) etyl-N,N-difenylkarbamoylacetat og lar blandingen stå en natt. Det inndåmpes til tørrhet, oppløser produktet i vann, filtrerer, surgjør og filtratet tørkes. Fellingen vaskes
med vann og diisopropyleter> tørkes og omkrystalliseres
i etanol. Man får CRL 40385 i et utbytte på 58%, sm.p.
150-151°C.
Eksempel 3.
ot- ( benzhydrylkarboksamido) - hydroksamsyre.
Kodenr.: CRL 40400.
1) Difenyleddiksyreklor id.
Man blander kaldt 21,2 g (0,1 mol) difenyleddik-
l syre og 75 ml (ca. 1 mol) tionylklorid. Blandingen kokes ved tilbakeløp i 3 timer, avkjøles, overskudd av tionylklorid avdampes, hydrokloridet oppsamles (krystalliserer
ved lav temperatur, sm.p. < 50°). Man får 22,9 g syreklorid (utbytte ca 99%). 2) . Etyl- ot- ( benzhydrylkarboksamido) acetat.
Man fremstiller en oppløsning av 0,2 mol glycin-
etylester (base) i metanol ved å nøytralisere en metanolisk 10%-ig oppløsning av 28 g (0,2 mol) hydroklorid med en opp-
løsning av natriummetylat (5 g Na i 50 ml MeOH, eller ca.
0,218 mol metylat). Man frafUtrerer natriumkloridet, inn-
damper metanolen, fortynner aminoesteren med vannfri benzen,
tilsetter ved romtemperatur (15-25°C) syrekloridet oppløst i vannfri benzen, får en eksoterm reaksjon under tilsetnin-
gen (<T>max ca. 35°C). Deretter kokes det hele ved tilbake-
løp i 2 timer, man avkjøler, filtrerer den dannede felling fra, inndamper benzenet, får tilbake en olje som krystalli-
serer i en blanding av dietyleterdiisopropyleter (50:50).
Man avrenner og tørker fellingen, og får 19 g a-(benzhydrylkarboksamido) -eddiksyreetylester . Sm.p. 106-108°C, ut-
bytte 64%.
3) CRL 40400.
Man oppløser 0,064 mol (19 g) av ovenstående ester i metanol og fremstiller en metanolisk oppløsning av 0,10 mol hydroksylamin (base) i nærvær av et 'overskudd av natriummetylat (0,065 mol) ved å tilsette 0,165 mol natriummetylat til 0,10 mol hydroksylaminhydroklorid oppløst i metanol, og natriumklorid filtreres fra, man blander de to metanoliske oppløsninger og lar reaksjonsblandingen stå ved romtemperatur i minst 15 timer. Derpå avdampes metanolen, man oppløser i vann, surgjør med tilsetning av 3N CHl, og utfeller 16,6 g CRL 40400. Fellingen tørkes og omkrystalliseres i etylacetat. Man får 13 g CRL 40400, sm.p. 156°C, totalutbytte = 46%.
Eksempel 4.
2-( N, N- difenylkarbamoyl)- propionhydroksamsyre.
Kodenr. CRL 40438.
1) 2-( N, N- difenylkarbamoyl)- propionat- etyl.
Man fremstiller en oppløsning av natriumetylat fra 1,15 g (0,05 g-atom) natrium i 25 mol etanol, tilsetter 14,15 g (0,05 mol) N,N-difenylkarbamoyl-etylacetat og tilsetter til oppløsningen dråpevis og under omrøring 7,8 g (0,055 mol) metyljodid, temperaturen når tilbakeløpstempera-tur på slutten av tilsetningen og denne temperatur holdes i 15 minutter, derpå inndåmpes i vakuum, oppløses igjen i eter, vaskes med fortynnet HC1, fortynnet bikarbonat og vann. Produktet tørkes, inndåmpes i vakuum og krystalli-seres i petroleter. Man får den angitte ester, sm.p. 39-40°C,i et utbytte på 88%. 2) CRL 40438.
Man setter 4,9 g (0,125 g-atomer) natrium i små
biter til 50 ml vannfri metanol og bruker 2/3 av denne nat-riumetylatoppløsning til nøytralisering av en oppløsning av 5,25 g (0,075 mol) hydroksylaminhydroklorid i 50 ml vannfri metanol, man tilsetter så 15 g (0,05 mol) 2-(N,N-difenyl-karbamoyl)-etyl^propionat og derpå i kulden 1/3 av den resterende ■ natr iumetylatoppløsning.. Man lar blandingen stå en natt ved 5^C, .inndamper til tørrhet i vakuum, opptar resten i eter og frafiltrerer natriumsaltet, oppløser det i vann og surgjør med konsentrert saltsyre. Man får CRL 40438 ved filtrering, tørking og omkrystallisering i aceton-nitril, sm.p. 171-172°C, utbytte 68%.
Eksempel 5.
2- ( N, N- difenylkarbamoyl)- butyrohydroksamsyre.
Kodenr. CRL 40439.
1)' 2-( N, N- difenylkarbamoyl)- etyl- butyrat.
Metode A: 'I en omrørt oppløsning ved 20°C av 25,5 g (0,15 mol) difenylamin i 150 ml benzen tilsettes' dråpevis en oppløsning av 14,3 g (0,075 mol) a-etoksykar-bonylbutyrylklorid i 75 ml benzen. Etter en natts henstand filtreres difenylaminhydrokloridet fra. Filtratet vaskes med fortynnet HC1, fortynnet natriumbikarbonat og med vann. Man tørker, inndamper i vakuum, omkrystalliserer fra diiso-propyleter og får amidesteren, sm.p. 64-65°C, i et utbytte på 90%.
Metode B: Man fremstiller en oppløsning av natriumetylat med 0,46 g (0,02 g-atomer) natrium i 15 ml etanol, tilsetter 5,66 g (0,02 mol) N,N-difenylkarbamoyl-etylacetat, derpå dråpevis 4 g (0,025 mol) etyljodid. Man oppvarmer ca. 2 timer ved tilbakeløp til pH 7, inndamper til tørrhet i vakuum, oppløser i 100 ml eter og behandler opp-løsningen som i eksempel A. Man får samme forbindelse med et utbytte på 88%. 2) CRL 40439.
Man innstiller alkalisk en oppløsning av hydroksylaminhydroklorid (7 g = 0,1 mol) i 50 ml metanol med en natriumetylatoppløsning: 3,7 g (0,16 g-atomer) natrium i 50 ml absolutt metanol. Man filtrerer og setter filtratet til 18,6 g (0,06 mol) 2-(N,N-difenylkarbamoyl)-etylbutyrat. Man lar blandingen stå over natten, inndamper alkoholen i vakuum, oppløser i eter og tørker natriumsaltet. Saltet oppløses i vann, surgjøres med 3N HC1, filtreres og vaskes med vann. Ved omkrystallisering i aceton får man CRL 40439, sm.p. 159-160°C, utbytte: 64%.
Eksempel 6.
N, N-( dicykloheksyl)- karbanoylhydroksamsyre.
Kodenr. CRL 40446.
1) N, N-( dicykloheksyl)- karbamoyletylacetat.
15 g (0,1 mol) etylmalonylklorid oppløst i 100 ml vannfri benzen settes dråpevis og under omrøring ved 25°C til en oppløsning av 36 g (0,2 mol) disykloheksylamin og 200 ml vannfri benzen. Etter en natts henstand filtreres, filtratet vaskes med fortynnet CHl, fortynnet natriumbikarbonat og vann. Man tørker, inndamper i vakuum, tilsetter 100 ml petroleter og filtrerer. Man får 29 g amidoester i utbytte 99%, sm.p. 30-35°C. 2) CRL 40446.
Man blander kaldt 29 g (0,1 mol) N,N-disyklohek-syl)-karbamoyletylacetat, 10,5 g (0,15 mol) hydroksylamin-
hydroklorid i 200 ml vannfri metanol og tilsetter en opp-
løsning av 5,75 g (0,25 g-atomer) natrium i 100 ml metanol, etter 18 timers henstand inndåmpes til tørrhet i vakuum, man oppløser i vann, surgjør med 3N HC1. Etter filtrering,
tørking og omkrystallisering i etanol får man CRL 40446,
sm.p. 198-200°C (dekomp.), utbytte: 68%.
Eksempel 7.
2-[ 3-( 5, 5- difenylhydantoinyl)]- propionhydroksamsyre.
Kodenr. CRL 40447.
1) 2-[ 3-( 5, 5- difenylhydantoinyl)]- etylpropionat.
En oppløsning av 12,6 g (0,05 mol) 5,5-difenylhydantoin og 10 g (0,055 mol) 2-brometylpropionat i 100 ml etanol kokes ved tilbakeløp. Dråpevis tilsettes i løpet av 2 timer under omrøring en oppløsning av 1,15 g (0,05 g-atomer) natrium i 100 ml etanol. Man fortsetter å koke ved tilbakeløp i 1 time, avdamper etanolen i vakuum, opplø-ser igjen i 250 ml eter, vasker med fortynnet NaOH og vann. Man filtrerer, inndamper og omkrystalliserer i diisopropyl-eter. Man får 14,6 g (utbytte 83%) av esteren som smelter ved 94-95°C. 2) CRL 40447.
Man blander kaldt en oppløsning av 5,25 g (0,075 mol) hydroksylaminhydroklorid i 150 ml vannfri metanol med en oppløsning av 2,88 g (0,125 g-atom) natrium i 75 ml metanol. Man filtrerer natriumkloridet fra og tilsetter filtratet 17,6 g (0,05 mol) 2-[3-(5,5-difenylhydantionyl)]-etylpropionat. Etter en natts henstand inndamper man blandingen i vakuum, oppløser igjen i 200 ml vann, surgjør med 3N HC1, tilsetter 50 ml eter og filtrerer, vasker med vann og eter. Ved omkrystallisering i metanol får man CRL 40447, dobbelt smeltepunkt = 128-130°C, 205-206°C. Utbytte: 60%.
Eksempel 8.
3-( 5- etyl- 5- fenyl- hydantoinyl)- hydroksamsyre.
Kodenr. CRL 40450.
1) 5- etyl- 5- fenyl- hydantoin.
Man oppvarmer ved tilbakeløp og i 8 timer under
omrøring en oppløsning av 26,8 g (0,2 mol) propiofenon,"
80 g (0,8 mol) ammoniumkarbonat oppløst i 300 ml vann og
28 g (0,4 mol) kaliumcyanid i 300 ml etanol. Oppløsningen avkjøles i salt/is. Hydantoinet utfelles. Fellingen fra-
filtreres og vaskes med vann. Man får 27,1 g (utbytte 66%) 5-etyl-5-fenyl-hydantoin som smelter ved 202°C.
2) 3-( 5- ety1- 5- fenyl- hydantoinyl)- etylacetat.
Man oppvarmer ved tilbakeløp under omrøring en
oppløsning av 20,4 g (0,1 mol) 5-etyl-5-fenylhydantoin og 12,2 ml (0,11 mol) etylbromacetat i 200 ml vannfri etanol og setter dråpevis og i løpet av 3 timer til en oppløsning
av natriumetylat fremstilt fra 2,3 g (0,1 g-atom) natrium og 200 ml vannfri etanol. Man oppvarmer 1 time, inndamper alkoholen. Fellingen frafiltreres og vaskes med vann. Man får 27,2 g (utbytte 93%) av esteren som smelter ved 120-
121°C. 3) CRL 40450.
Man blander 11,6 g (0,04 mol) av ovenstående pro-
dukt med en hydroksylaminoppløsning fremstilt av 4,2 g
(0,06 mol) hydroksylaminhydroklorid i 100 ml metanol og
2,3 g (0,1 g-atom) natrium i 100 ml metanol. Etter en natts henstand ved 20°C inndåmpes i vakuum, man tilsetter 100 ml vann og filtrerer. Oppløsningen surgjøres med 3N CH1, man ekstraherer den organiske fasen med etylacetat og inn-
damper denne. Man får en olje som oppløses med minimal
mengde etylacetat under svak oppvarming, man avkjøler, fil-
trerer og vasker med etylacetat. Etter filtrering og om-
krystallisering i etanol får man CRL 40450, sm.p. 201-202°C,
utbytte 43%.
Eksempel 9.
Man går frem som angitt i eksempel 2 i men er-
statter 5,5-difenylhydantoin med 5,5-d-(p-klorfenyl)-hydan-
toin (sm.p. 319-320°C), man får fortløpende 3-(5,5-d-p-klorfenyl-hydantoinyl)-etylacetat (sm.p. 145°C) og 3-(5,5-di-p-klorfenyl-hydantoinyl)-hydroksamsyre (kode nr. CRL
40468), sm.p. 139-141°C.
Nedenfor sammenfattes endel resultater fra forsøk
som er gjort med forbindelser med formel I; disse forbind-
elser ble administrert (hvor intet annet er angitt) som
en suspensjon i en gummioppløsning (gummi arabikum) ad
intraperitonial vei, i en mengde på 20 ml pr. kg for mus og 5 ml pr. kg for rotte.
Forsøk med CRL 40385 (produkt fra eksempel 2).
A - Toksisitet:
I doser som har blitt studert observeres ingen mortalitet. Man konstaterer hos isolerte mus at ved kraftige doser (1024 mg/kg og 512 mg/kg) virker forbindelsen beroligende med øket redselsreaksjon på den ene side, og større reising av pelsen i løpet av 24 timer på den annen side.
I doser på 32 til 256 mg/kg finner man at musene
er nervøse og overfølsomme.
LD-50 intraperitonialt er følgende:
LD-50 (isolerte mus): 1500 mg/kg,
LD-50 (mus i grupper): 1050 mg/kg.
Man finner at CRL 40385 er vesentlig mer toksisk hos mus i grupper enn .hos isolerte mus, idet forholdet mellom LD-50 (isolerte mus)/ LD-50 (mus i grupper) er lik , 1,43. Selv om det finner sted en øket giftighetsgrad når musene er i grupper, kan man ikke snakke om en gruppetoksi-sitet.
B - Virkning på sentralnervesystemet:
1) Innvirkning på apomorfin.
Rotter i grupper på 6 mottar en subkutan inn-sprøyting på 0,5 mg/kg apomorfin 30 minutter etter administrasjon av CRL 40385. Man finner at i kraftige doser fremkaller CRL 403.85 en økning av stereotypi-varigheten som fremkalles av apomorfin.
2) Innvirkning på amfetamin.
30 minutter etter administrasjon av CRL 40385 får rottene en intraperitoinal injeksjon av 2 mg/kg amfetamin (6 dyr pr. dose). Man finner at i doser på 256 mg/kg fører CRL 40385 til en forlengelse av stereotypiens varighet fremkalt av amfetamin.
3) Innvirkning på reserpin.
4 timer etter administrasjon av reserpin (2,5 mg/ kg I.P.) 'får musene CRL 40385, man finner at:
- i doser på 64, 128 og 256 mg/kg viser CRL 40385
en moderat antagonisme overfor hypotermi frem-
kalt av reserpin,
- CRL 40385 modifiserer ikke intensiteten av den palpebrale ptosis som fremkalles av reserpin. 4) Innvirkning på oksotremorin.
30 minutter etter administrasjon av CRL 40385 får
musene (6 pr. dose) en intraperitonial innsprøyting av 0,5
mg/kg oksotremorin. Man finner at:
a) angående temperaturen; i doser på 32 og 128
mg/kg viser CRL 40385 en meget delvis antago-
nisme overfor den temperatur senking som frem-
kalles av oksotremorin,
b) angående skjelving, ved 128 mg/kg og klart ved 512 mg/kg fører CRL 40385 til en redusert
skjelvingsintensitet forårsaket av oksotremo-
r in,
c) angående perifere cholinergiske symptomer,
CRL 40385 forandrer ikke økningen i spyttut-
skilling og tåreutskilling og ekskrementut-
skilling som følger etter injeksjon av oksotremorin. 5) Virkning ved 4- plate- prøven, trekkeprøven og elektrosjokk.
30 minutter etter innføring av CRL 40385 gjennom-
går gruppen av 10 mus forsøket. Man finner at CRL 40385
ikke gir øket antall straffehandlinger, ikke befordrer redu-
sert motorisk kraft og i sterke doser motvirker krampevirk-
ningen fra elektrosjokk.
6) Virkning på mobiliteten,
a) Spontan mobilitet.
30 minutter etter innføring av CRL 40385 an-
bringes musene i aktimeteret hvor deres mobilitet registreres i en halv time. Man finner at i doser på 128 og 256 mg/kg fører administrasjon av CRL 40385 til en moderat økning av den spontane motoriske aktivitet. I sterkere doser for-
svinner denne virkning.
b) Redusert mobilitet ved romlig tilvending.
Etter 18 timers opphold i aktimeteret får musene
CRL 40385. De anbringes umiddelbart deretter i sine bur og en halv time etter starten registreres mobiliteten som fore-kommer i de følgende 30 minutter. Man finner at i doser på 32 mg/kg bevirker CRL 40385 en gjenopptatt aktivitet hos det dyr som er tilvendt rommet. c) Redusert mobilitet ved aggresjon som skyldes oksygenunderskudd.
En halv time etter administrasjon av CRL 40385 får musene (10 pr. dose, 20 kontrolldyr) oksygenundertrykk (atmosfæretrykket redusert til 600 mmHg i 90 sekunder, normali-sering på 45 sekunder) og anbringes derpå i aktimeteret hvor mobiliteten noteres i de følgende 10 minutter. Man finner at CRL 40385 gir en forbedring av den motoriske gjenvinning hos musene hvis aktivitet er redusert ved oksygenunderskudd. Denne virkning som fremkommer ved en dose på 32 mg/kg øker inntil en dose på 512 mg/kg I.P.
7) Virkning på aggressiviteten méllom grupper.
Etter 18 timers opphold på begge sider av en skillevegg som deler buret på midten, får grupper på. 3 mus CRL 40385 og frigjøres en halv time senere ved å ta vekk skilleveggen, hvorpå man noterer antall kamper som forekom-mer i 15 minutter. Man finner at CRL 40385 reduserer aggressiviteten.
8) Undersøkelse av antikataleptisk virkning.
CRL 40385 eller amantadin administreres intraperitonialt 4,5 time etter injeksjon av proklorperazin (12,5 mg/kg I.P.). Katalepsis bedømmes 30 minutter ved korkprøven (9 cm), fire korker, med parallelle staver og kryssing av poter på samme side. Man finner at CRL 40385 i en dose på 256 mg/kg motvirker den kataleptiske virkning fra proklorperazin. Virkningen er imidlertid mindre kraftig enn 8 ganger svakere dose av amantadin.
9) Virkning på forlenget unnvikningstilstand.
Rotter anbragt i en rysteboks vennes til å unngå elektrisk støt ved å forandre side. I 3 sekunder får sjok-ket utsendes en lydstimulus og lysstimulus som opphører ved forandring av side eller i løpet av 8 sekunder. Denne se-kvens gjentas hvert 20. sekund. Dyrene som er vennet til dette i 20-20 minutter viser en unnvikings-prosent i nær-heten av 100%. De fortsetter å utsettes for nevnte stimulus hvert 30. sekund, og litt etter litt vil de ikke lenger forandre side i løpet av den periode på 3 sekunder hvorunder intet sjokk avgis. Etter 24 timer synes dyrene å ha tapt
tilvenningen og unngår praktisk talt ingen elektrosjokk..
CRL 40385 blir så administrert og man iakttar eventuell fornyet unnviking inntil denne virkning utviskes. Man finner at forbindelsen gir en fornyet unnviking hos de dyr hvor tilvenningen har forsvunnet etter forlenget prøve-tid. En slik virkning kan som en første tilnærming settes lik gjenopptatt tilvendte aktivitet hos et trett dyr.
Resultatet av forsøkene er at CRL 40385 virker på sentralnervesystemet. Visse av virkningene kan tyde på en antidepressiv virkning, andre på en psykisk stimulerende virkning. Den klareste virkning er en antitretthetsvirk-ning idet forbindelsen ikke virker som en amfetaminforbind-else (ingen spesiell toksisitet hos mus i grupper) men heller som en dopaminomimetisk forbindelse (som f.eks. piribedil, metylergometrin, amantadin, apomorfin, forbindelser beslektet med karbidopa, selv om CRL 40385 ikke er temperatur senkende som disse).
C - Innvirkning på hjerte- kar- systemet.
Ved de nedenstående forsøk er CRL 40385 administrert som suspensjon i gummi arabikum-oppløsning i en mengde på 2 ml/kg. Den blodtrykksenkende virkning er under-søkt hos rotter med spontan blodtrykkøkning. En gruppe på 7 rotter får gjennom munnen 100 mg/kg CRL 40385, og 2 timer senere en ny dose på 100 mg/kg av samme produkt. Man finner etter første administrasjon at:
- arterietrykket reduseres 10% i middel og
- hjertefrekvensen reduseres med 8% (statistisk signifikant resultat) idet frekvensen synker
fra 364 til 334 slag/min.
Man observerer etter andre administrasjon at:
- arter i.etrykket reduseres progressivt og når minimum 4 timer etter andre administrasjon,idet arterietrykket går fra 166 mmHg til 142 mmHg (dvs. en statistisk signifikativ reduksjon på 13%), og
- hjertefrekvensen varierer ikke.
De psykisk stimulerende egenskaper for CRL 40385 og den blodtrykksenkende virkning i en dose på 100 mg/kg oralt indikerer terapeutisk anvendelse som tretthetsbeskjmp-ende middel.
Forsøk med CRL 40382 (produkt fra eksempel 1).
CRL 40382 viser en original psykofarmakologisk oppførsel som karakteriseres ved at den motvirker amfetamin-fremkalte trekk uten at de andre virkninger av denne forbindelsen (overbevegelighet, gruppe-toksisitet) forandres. Denne antagonisme synes spesifik for amfetamin-stereotype virkninger siden CRL 40382 ikke motvirker effekten av apomorfin og metylfenidat.
Videre medfører CRL 40382 en moderat redusert bevegelighet (mobilitet) og selv om den ikke befordrer katalepsi i seg selv, forsterker den de kataleptigene virkninger ved en minimal neuroleptisk dose.
Virkemåten for CRL 40382 synes forskjellig fra virkemåten for. alle forbindelser som motvirker amfetamin-stereotypi: - det er lite sannsynlig at CRL 40382 virker som ct-metyltyrosin ved å inhibere syntesen av dopamin, - en sperring av dopaminergisk reseptor som kan sammenlignes med den som kan observeres med de kjente neuroleptika (fenotiaziner og butyrofe-ner) bibeholdes ikke i fravær av effekter som motvirker oksotremorinet, - tømming eller inaktivering av en amin-pool som
er følsom for amfetamin synes å være den sann-
synligste hypotese.
På dette punkt skiller CRL 40382 seg fra reserpin
og fra tetrabenazin som tømmer andre dopamin-pooler.
Den moderate sedative virkning og fravær av kata-
lepsi og motoriske indiferens tyder på at CRL 40382 utøver en antipsykotisk virkning forbundet med en moderat beroligende virkning uten risiko for sekundære neurologiske virkninger.
Forsøk med CRL 40400 (produkt fra eksempel 3).
A - Toksisitet.
I doser på 128, 256, 512 og 1024 mg/kg har CRL
40400 ingen mortalitet overfor isolerte mus.
B - Virkning på sentralnervesystemet.
CRL 40400 modifiserer ikke de stereotypiske reak-
sjoner som fremkalles hos rotte av apomorfin og amfetamin,
og hos mus av oksotremorin og reserpin. Man finner derimot at CRL 40400 virker på musenes mobilitet.
Forsøk med CRL 40438 (produkt fra eksempel 4).
A - Toksisitet.
Hos mus er LD-0 over 1024 mg/kg.
B - Virkning på sentralnervesystemet.
Farmakologiske forsøk med CRL 40438 viser visse spenningsøkende virkninger:
- hyperreaktivitet hos mus,
- i kraftig dose gir den stereotype bevegelser og
forsterkning av de stereotypier som fremkalles av apomorfin og amfetamin,
- moderat økning av den spontane motoriske aktivi-
tet, men en klar sitmulerende virkning når mobili-
teten er redusert ved rom-tilvenning,
- virkning av typen "tretthetshindrende middel"
ved forlenget unnvikningsfor søk.
CRL 40438 motvirker moderat hypotermi og ptosis fremkalt av reserpin, skjelvinger fremkalt av oksotremorin og i kraftig dose reduserer den aggressive oppførsel hos mus.
Virkninger som kan iakttas etter administrasjon av CRL 40438 ligger nær opptil virkningene for CRL 40385 og antyder en aktivitet av antidepressiv type eller' psykisk stimulerende type.
Forsøksbetingelser og resultater av langvarig unnvikingsprøve er følgende: Rottene anbringes i en "shuttle box" og veniiés til å unngå et elektrisk støt med varighet 5 sekunder ved å bytte side. 3 sekunder før elektrosjokket innsettes en lyd- og lysstimulans som varer i 3 sekunder og opphører når dyret har byttet side eller etter 8 sekunder. Denne rekke-følge gjentas hvert 20. sekund. De tilvennede dyrene viser etter 10-20 minutter en prosentvis unnviking (bytting av side under lyd- og lysstimulus før det elektriske støt er avigtt) nær opptil 100%. Man fortsetter denne syklus hvert 20. sekund og litt etter litt vil det ikke lenger unngå elektrosjokket. Etter 24 timer synes dyrene å ha tapt enhvert tilvenning, og unngår praktisk talt ingen støt.
CRL 40438 blir deretter gitt og man iakttar eventuell fornyet unnviking helt til en slik unnviking opphører.-I doser på 64, 128 og 256 mg/kg intraperitonialt fremkaller CRL 40438 en gjenopptatt unnviking hos dyr hvor sidebytte ikke lenger finner sted etter forlenget forsøks-tid...
Forsøk med CRL 40439 (eksempel 5)
A - Toksisitet.
Hos mus er Ld-0 over 1024 mg/kg. I doser på 1024 mg/kg får dyrene en moderat nervøs fase i løpet av 10 minutter fulgt av en rolig fase med nedsatt reaktivitet for berøring og muskelkraft. I doser på 512 mg/kg og 256 mg/kg observeres bare den beroligende virkning og redusering av muskelkraften. I en dose på 128 mg/kg observeres ingen av disse symptomer.
B - Virkning på sentralnervesystemet.
CRL 40439 øker i en dose på 512 mg/kg den temperaturreduserende virkning fremkalt av reserpin og oksotremorin. Den innvirker ikke på ptosis fra reserpin og reduserer i middels grad skjelvegraden som skyldes oksotremorin.
Hos mus fører CRL 40439 i en dose på 512 mg/kg til
en tydelig reduksjon av den spontane mobilitet, bevirker i en dose på 128 mg/kg gjenopptagelse av den motoriske aktivi-
tet hos dyr som er rom-tilvent og forbedrer ikke den moto-
riske gjenvinning hos dyr hvor mobiliteten er redusert ved oksygenmangel på grunn av reduksjon av atmosfæretrykket.
Endelig viser CRL 40439 moderat reduksjon av
aggressiviteten gruppene imellom hos mus.
Forsøk med CRL 40446 (eksempel 6).
A - Toksisitet.
I doser på 16, 32, 64, 128, 512 og 1024 mg/kg
viser CRL 40446 ingen mortalitet hos mus.
B - Virkning på sentralnervesystemet.
I doser på 512 mg/kg motvirker CRL 40446 delvis reserpin-hypotermi, imidlertid påvirkes ikke reserpin-ptosis.
CRL 40446 reduserere den spontane mobilitet hos mur i doser
på 128 og 512 mg/kg, bevirker ingen gjenopptatt motorisk aktivitet hos mus (som er rom-tilvent eller har gjennomgått surstoffmangel-forsøk). Forbindelsen reduserer i moderat grad mellomgruppe-aggressiviteten for mus.
Forsøk med CRL 40447 (produkt fra eksempel 7)
A - Toksisitet.
Hos mus der LD-0 over 1024 mg/kg. I doser på 8
og 32 mg/kg (mus) og 64 mg/kg (rotte), bevirker CRL 40447
en beroligende virkning i 30 til 60 minutter.
B - Virkning på sentralnervesystemet.
I doser på 512 mg/kg reduserer CRL 40447 den
spontane mobilitet hos mus.
Forsøk med CRL 40450. (eksempel 8)
A - Toksisitet.
Hos mus er LD-0 over 1024 mg/kg.
B - Virkning på sentralnervesystemet.
I kraftig dose: (512 mg/kg) fosterker CRL 40450 reserpin-hytermi og temperaturreduserende virkning fra okso-
tremorin og reduserer intensiteten av skjelvingene på
grunn av oksotremorin. Videre befordrer forbindelsen en reduksjon av den spontane mobilitet hos mus i en dose på
512 mg/kg. I doser på 512 og 256 mg/kg reduseres den aggres-
sive mellomgruppe-oppfør sel hos mus.
Forsøk med CRL 40468 (produkt fra eksempel 9).
A - Toksisitet.
I en dose på 1024 mg/kg bevirker CRL 40468 en
sedativ virkning med ptosis, redusert reaktivitet for be-
røring og respirasjons-depresjon, musene finnes døde 24
timer etter injeksjon. I doser på 512 mg/kg er symptomene
lignende, men man får ingen mortalitet. I mindre doser
(256, 128, 64 og 32 mg/kg) er dyrenes oppførsel som kontroll-
dyrenes.
B - Virkning på sentralnervesystemet,
i CRL 40468 virker på aggressiviteten gruppene imellom hos mus. Den reduserer antall kamper mellom musene i sterk dose.
Generelt viser de samlede farmakologiske og kli-
niske forsøk at forbindelser med formel I er stoffer som
innvirker på sentralnervesystemet som psykotrope midler og mer spesielt som beroligende, antidepressive, psykosti-
mulerende eller anxiolytiske midler, hvor den sedative eller beroligende virkning er felles for alle produkter.
Forbindelser som er særlig interessante er følg-ende: eksempel 1 (CRL 40382) og 2 (CRL 40385 (som fore-trekkes) ) .
Produkter fra eksempel 1 (CRL 40382) har vært an-vendt klinisk med hell som beroligende middel som tabletter med 250 mg aktivt stoff gitt 2 til 3 ganger daglig.
Produkter fra eksempel 2 (CRL 40385) har vært benyttet klinisk med hell for behandling av tretthets-tilstander i form av tabletter og kapsler (inneholdende omkring 100 mg aktivt stoff), gitt 2 til 3 ganger daglig.

Claims (1)

1. Analogifremgangsmåte for fremstilling av terapeutisk virksomme hydroksamsyrer med den generelle formel:
hvor R2 og R3 som kan være like eller forskjellige, betegner hydrogen eller en C-^-Cg-alkylgruppe, og R^ betegner en . N,N-disubstituert karbamoylgruppe med formelen:
hvor Zj_ og Z2, som kan være like eller forskjellige betegner en C^-Cg-cykloalkylgruppe eller en fenylgruppe; en 3-hydantoinylgruppe med formelen: .
hvor Xj betegner en fenylgruppe som eventuelt er substituert med et halogenatom, og 'hvor X2 er en C^-Cg-alkylgruppe eller en fenygruppe som eventuelt er substituert med et halogenatom; eller R^ er benzhydrylkarboksamidogruppe med formelen:
samt deres metallsalter og syreaddisjonssalter når R-^ inneholder en basisk rest, karakterisert ved at man omsetter et eddiksyrederivat med formelen:
hvor R^, R2 og R3 har den ovenfor angitte betygning, og Z betegner et halogenatom eller en C^-C^-alkoksygruppe, med hydroksylamin, og, om ønsket, omdanner en således erholdt forbindelse til et terapeutisk akseptabelt'metall- eller syreaddisjonssalt derav.
NO771006A 1976-03-23 1977-03-22 Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk virksomme hydroksansyrer NO144420C (no)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GB11710/76A GB1574822A (en) 1976-03-23 1976-03-23 Acetohydroxamic acid derivatives and pharmaceutical compositions thereof
GB629877 1977-02-15

Publications (3)

Publication Number Publication Date
NO771006L NO771006L (no) 1977-09-26
NO144420B true NO144420B (no) 1981-05-18
NO144420C NO144420C (no) 1981-08-26

Family

ID=26240593

Family Applications (4)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NO771006A NO144420C (no) 1976-03-23 1977-03-22 Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk virksomme hydroksansyrer
NO803337A NO152972C (no) 1976-03-23 1980-11-06 Analogifremgangsmaate for fremstilling av 2-(1-fenylbenzimidazolyl)-acetohydroksamsyre med terapeutisk aktivitet.
NO803336A NO146431C (no) 1976-03-23 1980-11-06 Analogifremgangsmaate for fremstilling av nye terapeutisk virksomme arylsulfinylacetohydroksamsyrer
NO803338A NO145881C (no) 1976-03-23 1980-11-06 Analogifremgangsmaate for fremstilling av nye terapeutisk virksomme acetohydroksamsyrer

Family Applications After (3)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NO803337A NO152972C (no) 1976-03-23 1980-11-06 Analogifremgangsmaate for fremstilling av 2-(1-fenylbenzimidazolyl)-acetohydroksamsyre med terapeutisk aktivitet.
NO803336A NO146431C (no) 1976-03-23 1980-11-06 Analogifremgangsmaate for fremstilling av nye terapeutisk virksomme arylsulfinylacetohydroksamsyrer
NO803338A NO145881C (no) 1976-03-23 1980-11-06 Analogifremgangsmaate for fremstilling av nye terapeutisk virksomme acetohydroksamsyrer

Country Status (25)

Country Link
US (7) US4122186A (no)
JP (1) JPS52144601A (no)
AT (5) AT356078B (no)
AU (1) AU516473B2 (no)
BE (1) BE852738A (no)
CA (2) CA1120928A (no)
CH (1) CH620894A5 (no)
CS (1) CS200511B2 (no)
DD (1) DD129645A5 (no)
DE (1) DE2711451A1 (no)
DK (1) DK171197B1 (no)
ES (1) ES457105A1 (no)
FI (1) FI62821C (no)
FR (4) FR2345430A1 (no)
GB (1) GB1574822A (no)
IE (1) IE44721B1 (no)
IL (1) IL51705A (no)
LU (1) LU76989A1 (no)
NL (1) NL188801C (no)
NO (4) NO144420C (no)
NZ (1) NZ183616A (no)
PH (1) PH16271A (no)
PT (1) PT66300B (no)
SE (4) SE432420B (no)
SU (1) SU689617A3 (no)

Families Citing this family (41)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB1584462A (en) * 1977-03-31 1981-02-11 Lafon Labor N-diaryl-malonamide and diarylmethyl-sulphinyl-acetamide derivatives and pharmaceutical compositions containing them
US4405357A (en) 1980-06-02 1983-09-20 Fmc Corporation Herbicidal 3-isoxazolidinones and hydroxamic acids
FR2502617B1 (no) * 1981-03-25 1984-04-27 Lafon Labor
FR2528041A1 (fr) * 1982-06-04 1983-12-09 Lafon Labor Acides halogenobenzhydrylsulfinylacetohydroxamiques, procede de preparation et utilisation en therapeutique
JPS59222454A (ja) * 1983-05-31 1984-12-14 Ajinomoto Co Inc アミノ酸の製造方法
US4604407A (en) * 1985-04-04 1986-08-05 E. R. Squibb & Sons, Inc. Hydroxamates
FR2584666B1 (fr) * 1985-07-10 1989-06-16 Champion Spark Plug Europ Bras moteur pour balai d'essuie-glace avec capuchon coulissant
FR2585699B1 (fr) * 1985-07-31 1988-03-11 Lafon Labor Derive d'acide acetohydroxamique, procede de preparation et utilisation en therapeutique
US5036157A (en) * 1986-03-11 1991-07-30 Burroughs Wellcome Co. Aryl derivatives
FR2601673B2 (fr) * 1986-07-21 1989-06-02 Lafon Labor Derives de l'acetamide et medicaments qui en contiennent
US4983567A (en) * 1987-03-16 1991-01-08 Biomeasure, Inc. Immunomodulators and methods of making same
ES2011588A6 (es) * 1989-05-29 1990-01-16 Vinas Lab Procedimiento para la preparacion de un nuevo derivado fenilacetico.
JPH0359402U (no) * 1989-10-13 1991-06-12
CA2028530A1 (en) * 1989-11-21 1991-05-22 Christian Hubschwerlen Substituted pyrimidobenzimidazole derivatives
US5283248A (en) * 1989-11-21 1994-02-01 Hoffmann-La Roche Inc. Amino substituted pyrimido[1,6-2]benzimidazoles
US5378701A (en) * 1991-12-27 1995-01-03 Kyowa Hakko Kogyo Tricyclic compounds
US6060477A (en) * 1995-06-07 2000-05-09 Cell Pathways, Inc. Method of treating a patient having precancerous lesions with phenyl cycloamino pyrimidinone derivatives
US6172057B1 (en) 1997-02-27 2001-01-09 American Cyanamid Company N-Hydroxy-2-(alkyl, aryl, or heteroaryl sulfanyl, sulfinyl or sulfonyl)-3-substituted alkyl, aryl or heteroarylamides as matrix metalloproteinase inhibitors
SK115799A3 (en) * 1997-02-27 2000-09-12 American Cyanamid Co N-HYDROXY-2-(ALKYL, ARYL OR HETEROARYL SULFANYL, SULFINYL ORì (54) SULFONYL)-3-SUBSTITUTED ALKYL, ARYL OR HETEROARYLAMIDES
US6187924B1 (en) * 1997-11-12 2001-02-13 Darwin Discovery, Ltd. Hydroxamic and carboxylic acid derivatives having MMP and TNF inhibitory activity
US6686502B1 (en) 1999-03-26 2004-02-03 Ucb S.A. Compounds and methods for treatment of asthma, allergy and inflammatory disorders
PE20001566A1 (es) 1999-03-26 2001-02-05 Ucb Sa Piperazinas 1,4-sustituidas, piperidinas 1,4-sustituidas y 4-alquilidenilpiperidinas 1-sustituidas
GB9911071D0 (en) * 1999-05-12 1999-07-14 Darwin Discovery Ltd Hydroxamic and carboxylic acid derivatives
AU2002365650A1 (en) * 2001-12-04 2003-06-17 De Novo Pharmaceuticals Limited Bacterial enzyme inhibitors
DE10320453A1 (de) * 2003-05-08 2004-11-25 Morphochem AG Aktiengesellschaft für kombinatorische Chemie Neue Bioisostere von Actinonin
EP1644323B1 (en) * 2003-07-07 2015-03-18 Georgetown University Histone deacetylase inhibitors and methods of use thereof
US7842835B2 (en) * 2003-07-07 2010-11-30 Georgetown University Histone deacetylase inhibitors and methods of use thereof
US7378426B2 (en) * 2004-03-01 2008-05-27 Bristol-Myers Squibb Company Fused heterotricyclic compounds as inhibitors of 17β-hydroxysteroid dehydrogenase 3
US7417040B2 (en) * 2004-03-01 2008-08-26 Bristol-Myers Squibb Company Fused tricyclic compounds as inhibitors of 17β-hydroxysteroid dehydrogenase 3
US20090264384A1 (en) * 2004-11-01 2009-10-22 Nuada, Inc. Indole, benzimidazole, and benzolactam boronic acid compounds, analogs thereof and methods of use thereof
WO2007134169A2 (en) * 2006-05-10 2007-11-22 Nuada, Llc Indole, benzimidazole, and benzolactam boronic acid compounds, analogs thereof and methods of use thereof
WO2007113644A2 (en) * 2006-04-05 2007-10-11 Orchid Research Laboratories Limited New hdac inhibitors
PL2041088T3 (pl) 2006-06-28 2014-07-31 Amgen Inc Inhibitory transportera-1 glicyny
JP2010504968A (ja) * 2006-09-28 2010-02-18 メルク エンド カムパニー インコーポレーテッド Ｈｄａｃ阻害剤とキレート化可能な金属化合物を含んでなる医薬組成物、及び金属−ｈｄａｃ阻害剤キレート錯体
CN101573333B (zh) * 2006-10-28 2013-06-12 梅特希尔基因公司 组蛋白脱乙酰酶抑制剂
WO2008094592A1 (en) * 2007-02-01 2008-08-07 Panthera Biopharna, Llc Hydroxamic acid derivatives of aniline useful as therapeutic agents for treating anthrax poisoning
FR2957492B1 (fr) 2010-03-18 2013-08-16 Rhodia Operations Nouvelles utilisations de composes de type esteramide
CN101982459A (zh) * 2010-10-21 2011-03-02 山东华尔康生物技术有限公司 乙酰氧肟酸的制备工艺
GB201509663D0 (en) * 2015-06-03 2015-07-15 Johnson Matthey Plc Benzo(h)quinoline ligands and complexes thereof
US11993575B1 (en) 2023-12-29 2024-05-28 King Faisal University Ethyl [4,4-bis(4-bromophenyl)-2,5-dioxoimidazolidin-1-yl]acetate as an antimicrobial compound
US11970462B1 (en) 2024-01-03 2024-04-30 King Faisal University Ethyl 3-[4,4-bis(4-chlorophenyl)-2,5-dioxoimidazolidin-1-yl]propanoate as an antimicrobial compound

Family Cites Families (18)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US2862020A (en) * 1958-11-25 Derivatives of a-amino-p-hydroxy
US2279560A (en) * 1940-05-08 1942-04-14 Du Pont Viscous hydrocarbon oil
US2397508A (en) * 1943-05-29 1946-04-02 Standard Oil Co Hydroxamic acids
GB894119A (en) * 1959-11-02 1962-04-18 Ici Ltd Pivalic acid derivative
US3275643A (en) * 1963-07-19 1966-09-27 Irwin I Lubowe Allantoin-pantothenate compounds
US3634509A (en) * 1966-06-08 1972-01-11 Shell Oil Co 2 6-dinitroanilinoacetamides
NL6715600A (no) * 1966-12-02 1968-06-04
US3927092A (en) * 1968-06-24 1975-12-16 Merck & Co Inc Amides of 2-{8 halophenoxy (or halophenylthio){9 -alkanoic acids
DE1805548A1 (de) * 1968-10-26 1970-10-08 Agfa Gevaert Ag Benzimidazol-Derivate und ihre photographische Verwendung
FR2036953A1 (en) * 1969-04-23 1970-12-31 Pluripharm Diphenylhydantoin derivs
US4092430A (en) * 1970-09-09 1978-05-30 Ciba-Geigy Corporation Antiphlogistic phenylacetohydroxamic acid compositions
US3728380A (en) * 1971-05-17 1973-04-17 Morton Norwich Products Inc P-chlorobenzamidoacetohydroxamic acid
US3839580A (en) * 1972-08-14 1974-10-01 Morton Norwich Products Inc 2-p-(nitrobenzamido)acetohydroxamic for treating urinary tract infections
SE7411007L (no) * 1973-10-10 1975-04-11 Ciba Geigy Ag
JPS51102636A (en) * 1974-04-03 1976-09-10 Fuji Photo Film Co Ltd Karaashashingazo no keiseihoho
FR2285867A1 (fr) * 1974-09-30 1976-04-23 Lafon Labor Derives du diphenylsulfoxyde
CH593954A5 (no) * 1975-07-21 1977-12-30 Ciba Geigy Ag
US4029812A (en) * 1976-02-18 1977-06-14 The Dow Chemical Company Novel hypolipidemic 2-(3,5-di-tert-butyl-4-hydroxyphenyl)thio carboxamides

Also Published As

Publication number Publication date
CS200511B2 (en) 1980-09-15
FR2453133B1 (no) 1984-04-06
ES457105A1 (es) 1978-10-16
SE8302172D0 (sv) 1983-04-19
AT374191B (de) 1984-03-26
US4151300A (en) 1979-04-24
IL51705A0 (en) 1977-05-31
US4183951A (en) 1980-01-15
SE8302172L (sv) 1983-04-19
NL188801C (nl) 1992-10-01
IL51705A (en) 1982-09-30
JPS628424B2 (no) 1987-02-23
ATA840078A (de) 1980-11-15
AT356078B (de) 1980-04-10
FI770859A (no) 1977-09-24
FI62821C (fi) 1983-03-10
CA1120928A (en) 1982-03-30
NO145881B (no) 1982-03-08
SE452155B (sv) 1987-11-16
NO771006L (no) 1977-09-26
SU689617A3 (ru) 1979-09-30
AT362793B (de) 1981-06-10
ATA839878A (de) 1980-09-15
SE432420B (sv) 1984-04-02
US4122186A (en) 1978-10-24
US4209523A (en) 1980-06-24
AT361932B (de) 1981-04-10
IE44721L (en) 1977-09-23
DE2711451C2 (no) 1990-05-10
DD129645A5 (de) 1978-02-01
FR2345430A1 (fr) 1977-10-21
NZ183616A (en) 1979-03-28
US4152458A (en) 1979-05-01
FR2453133A1 (fr) 1980-10-31
ATA839978A (de) 1980-02-15
SE8302173L (sv) 1983-04-19
NO145881C (no) 1982-06-16
DK171197B1 (da) 1996-07-22
CA1130301A (en) 1982-08-24
SE8302171D0 (sv) 1983-04-19
US4225617A (en) 1980-09-30
NO146431B (no) 1982-06-21
LU76989A1 (no) 1977-07-18
SE8302173D0 (sv) 1983-04-19
NO144420C (no) 1981-08-26
SE458605B (sv) 1989-04-17
PT66300B (pt) 1978-08-10
AU2334477A (en) 1978-09-21
IE44721B1 (en) 1982-03-10
SE7703263L (sv) 1977-09-24
NO152972C (no) 1985-12-27
JPS52144601A (en) 1977-12-02
FR2345430B1 (no) 1982-07-23
SE456992B (sv) 1988-11-21
BE852738A (fr) 1977-09-22
ATA193077A (de) 1979-09-15
SE8302171L (sv) 1983-04-19
FR2453158A1 (fr) 1980-10-31
NO152972B (no) 1985-09-16
PH16271A (en) 1983-08-25
AU516473B2 (en) 1981-06-04
FI62821B (fi) 1982-11-30
ATA501480A (de) 1983-08-15
FR2453148B1 (no) 1983-12-02
US4209524A (en) 1980-06-24
PT66300A (fr) 1977-04-01
CH620894A5 (no) 1980-12-31
GB1574822A (en) 1980-09-10
FR2453148A1 (fr) 1980-10-31
FR2453158B1 (no) 1982-08-06
NO146431C (no) 1982-09-29
DE2711451A1 (de) 1977-10-06
NO803337L (no) 1977-09-26
DK126677A (da) 1977-09-24
AT358556B (de) 1980-09-25
NL7703168A (nl) 1977-09-27
NO803338L (no) 1977-09-26
NO803336L (no) 1977-09-26

Similar Documents

Publication Publication Date Title
NO144420B (no) Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk virksomme hydroksansyrer.
ES2551898T3 (es) Derivado de benceno o tiofeno y su uso como inhibidor de la enzima VAP-1
FR2528038A2 (fr) Derives de benzhydrylsulfinylacetamide et leur utilisation en therapeutique
DK152207B (da) Analogifremgangsmaade til fremstilling af sulfinylacetamid- eller malonamid-derivater eller syreadditionssalte deraf
NO164476B (no) Analogifremgangsmaate ved fremstilling av terapeutisk virksomme 1,2,3,5-tetrahydroimidazo-(2,1-b)-kinazoliner.
SK123898A3 (en) Novel substituted cyclic amino acids as pharmaceutical agents
JPS6045186B2 (ja) 新規ベンズヒドリルスルフイニル誘導体
JP2002503717A (ja) マトリクス金属プロテイナーゼ阻害薬としてのｎ−ヒドロキシ−２−（アルキル、アリールまたはヘテロアリールスルファニル、スルフィニルまたはスルホニル）−３−置換−アルキル、アリールまたはヘテロアリールアミド
DK152670B (da) Analogifremgangsmaade til fremstilling af 1-(4-aryl-4-cyano-cyclohexyl)-4-aryl-4-piperidincarboxylsyre-derivater eller farmaceutisk acceptable syreadditionssalte og stereokemiske isomere deraf
DK149230B (da) Analogifremgangsmaade til fremstilling af 5-benzoyl-6-hydroxy-indan-1-carboxylsyrederivater eller farmaceutisk acceptable salte deraf
EA009077B1 (ru) Индазоламиды с аналгетической активностью
NO131277B (no)
EP1660471A1 (en) Derivatives of hydroxamic acid as metalloproteinase inhibitors
US2839529A (en) Isothiazole compounds
CA3073810A1 (en) Thiophene-derived compounds, process for synthesis and use thereof
DK158661B (da) Analogifremgangsmaade til fremstilling af benzamido-alkyl-hydroxamsyrederivater.
NO168032B (no) Fremgangsmaate til fremstilling av alfa-(1-metyletyl)-3,4-dimetoksybenzen-acetonitril, samt mellomprodukt som dannes ved fremgangsmaaten.
KR100954755B1 (ko) (ｒ)-(-)-1-[(4-클로로페닐)페닐메틸]피페라진의 제조방법
KR800001032B1 (ko) 신규 아세토히드록삼 산의 제조방법
DK147939B (da) Fremgangsmaade til fremstilling af di-n-propylacetamid
NO122481B (no)
JPH04117359A (ja) ３，４―トランス―４―エチル―１―（置換フェニル）―３―（置換フェニル）ピロリジン―２―オン類の製造方法
PL113772B1 (en) Process for preparing novel acetohydroxamic acids
NO133803B (no)
NO853781L (no) Fremgangsm¨te for fremstilling av terapeutisk aktive difen ylazo-metinderivater.