DE2711451A1 - Verfahren zur herstellung von acetohydroxamsaeuren - Google Patents

Verfahren zur herstellung von acetohydroxamsaeuren

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DE2711451A1 DE19772711451 DE2711451A DE2711451A1 DE 2711451 A1 DE2711451 A1 DE 2711451A1 DE 19772711451 DE19772711451 DE 19772711451 DE 2711451 A DE2711451 A DE 2711451A DE 2711451 A1 DE2711451 A1 DE 2711451A1
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Description

!" -Λ ι t. N ' A IVvVA LT F£
271H51
A.
Γ fir: IN*.·
H. KINK! t.DEY W. STOCKMAIf^
DH-IfJCi At.i (ΐ'Λΐ KC <j
K. SCHUMANN
i>'-. f,rr, ΝΛΤ. CMPL MIYO
P, H. JAKOR
Pitt :nl»
G. BEZOLD
C« flit» fJAI D * CHf=M
Laboratoire L.Lafon I rue Ge or co s lied er ic 947ΟΟ liaisons AIfort F.rankreJ ch
8 MÜNCHEN 22
MAXIMILIANS I KASSE 43
16. März 1977 ρ 11 59 5-60 Au
Verfahren zur Herstellung von AcetohydrOxalsäuren
Die Erfindung-betrifft ein Verfahren zur Herstellung von Acetohydroxamsäuren der nachfolgend angegebenen allgemeinen Formel T, die dabei erhaltenen Produkte und ihre Metallsalze sowie deren therapeutische Verwendung, insbesondere als Mittel, die auf das Zentralnervensysteia einwirken.
Es sind bereits verschiedene Hydroxamsäuren bekannt, von denen einige sich als therapeutisch inaktiv erwieseii haben, wie insbesondere die 4-a-Naphthyloxy-3-hydroxy-butyrohydroxainsäure (vgl. das Beispiel 5 (Vergleichsbeispiel) der US-Patentschrift 5 819 702), während andere sich als vorteilhaft bzw. wirksam auf das Zentralnervensystem erwiesen haben, wie insbesondere die ^-Phenylsulfinylbutyrohydroxam-, 4—(p-Fluor-
709840/0748
telefon (οββ) aaasea
TELEX OB-SSSSO
telfkopierer
phenylsuIf :in;y l)but,yToby<lroxa!;i---, o-(p-P]uorphcnyltrulf :i :\yl)~ propionhyuroxau- vaid ■"<■-(p-ChloT-pheny 1 nulf.i nyl)butyx-ohydro:'u-asäure (vgl, die Beispiele Λ2. bio 15 der französischen Patentschrift 75 27 A'03) Md die ß-BcnzhydryliJulf inylacetohydroxari-, 3-Benzhydj"-ylsulfinylpfopionhydroxam- und 4-Benzhyrlry.lnulfinylbutyrohydro>:£u;isäiu:-e (\rgl. die Beispiele 1, 6 und 9 der (provisorischen) britischen Patentschrift 4iJ 7I-19).
Es wurde nun gefunden, daß bestimmte neue Acetohydroxanisäuren eine therapeutische V/irkscuukeit axif das Zentralnervensysten (ZNfi), insbesondere als psycbotrope Mittel, aufweisen»
Bei den einen Gegenstand der Erfindung bildenden neuen Produkten handelt es sich um
a) Acetohydroxamsäuren der allgemeinen Pormel
worin bedeuten:
und Rx, die gleich oder voneinander \'erschieden sein können, jeweils ein Wasserstoffatom oder eine C^-Cg-Alkylgruppe und
ei?ie C^-Cg-Alkylgruppe, eine N,N-disubstituierte Carbamoylgruppe der Pormel
N-CO-
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" 271H51
v;orin Z,- und Z0, die gleich oder voneinander verschieden sein können, ,jeweils eine C^-C^-- Cycloalkylgruppe, cino Pbon.v!gruppe s eine f'benylgruppe, die substituiert int insbesendpro durch eine oder mehrere O^--C^-Alk^'l.-, C^-C^-Alkoxy-, Methylendioxy-, Halogen·-, KH^-, KOp_, CPy-Gruppen), eine J-Hydantoinylgruppe der Formel
X2
HN N —
(worin X* "bedeutet eine Phenylgruppe, die gegebenenfalls substituiert ist insbesondere durch eine oder mehrere C^-C^-Alkyl-, CL-G1.-Alkoxy-, ΝΗ^-» Halogen-, CF,-Gruppen„und X2 bedeutet H, eine C^-Cg-Alkylgruppe oder eine Phenylgruppe, die gegebenenfalls substituiert ist durch eine oder mehrere Cj-C^-Alkyl-, C1 -G^-Alkoxy-, Methylendioxy-, Halogen-, CF,-, NO2-, NH2-Gruppen),
eine Benzhydrylcarboxamidogruppe der Formel
CH - CO - NH -
(worin jede der Phenylgruppen insbesondere substituiert sein kann durch eine oder mehrere Cx,-C^- Alkyl-, C1-C4-AIkOXy-, Halogen-, NH?-, CF5-, NO2-Gruppen),
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ei'i'ij Ar;,'l^alfinylßru!)];e dsr Formel
('..orin Z, eine Arylgruppe, j m:·. besondere eine c;·- Kii.pbt;hy 1 -, 'i-Kc.pb Uhy.'l ■- ^ Phenyl^ruppe , dar^ bellt. VCW denen jede !substituiert sein kann inisbefroiidere durch eine oder luehrex'e C1-C/ --Alkyl-, 0,.-C;-/■]],ο: ;>■*, Halogen-. ITJJ0-, CF7-, NO0-, IJetliyl.erdio^j-GruDpep), eir.e Gruppe der Formel
Z* mm Ja. *"■
(worin 'L1, eine Phenylgruppe, eine a-J'Jaj)hthy"J.p:r'.:: j.\ o, eine ß-Naphthylgruppe (wobei joder Phenylkern die,ο er Gruppen substituiert rsein kann insbesondere du.rcl eine oder mehrere C1-C/+-Alkyl- , C1-C^-AIkOXy-, JCcthylendioxy·-, Halogen-, CF-,-, NH-/-,, NOp-Gruppen) oder eine Adamanthylgruppe und worin A darstellt -NH-, -N(C1 -C4-Alkyl) -, -N( C r --C5-CyC 1 οr,lky 1) -, -NHCO-, -N(C1-C4-AIkJ-I)CO- , -N(G5-C6-CyClOaIkyl )('■(>■, COM-, -CON(C1 -C4-Alky 1)-, -CON(Cc-Cg-CycloalkyI)-, „NHCONH-, -N(C6H5)COKH-, N(substituiertes Phenyl)^)!«
-N N-, in der Z1. ciuch eine gegebenenfalls substituierte Eenzhydrylgruppe sein kann, wenn A von -CONH- verschieden ist),
eine Benzimidazolylgxmppe der Formel
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-»- 271H51
(worin Zr eine Arylgruppe, insbesondere eine Fhenylgrnppe bedenket, wobei die Arylgruppe und der Kern (a) gegebenenfalls substituiert sein können durch eine oder mehrere C,-C/(_-Alkyl-, Cy Alkoxy-, Methylen&ioxy-, Halogen-, CF,-, NO2-, Nllo-Gruppen),
eine tricyclische Gruppe (T) der Formel
(worin Y^ eine einfache Bindung, -CH2-, -^H=CH-, -CH2CH2-, -S-, -0-, -SCE2-, -OCH2-; Y2 ^h-, >-,
und Y, eine einfache Bindung oder die Gruppe -CHp-, -CO- bedeuten, und worin jeder der Phenylkerne substituiert sein kann insbesondere durch eine oder mehrere C^-C^-Alkyl-, C^-C^-Alkoxy-, Methylendioxy-, Halogen-, CF^-, NO2-, KH2-Gruppen); und
b) ihre Metallsalze und ihre Saureadditionssalze, wenn R einen basischen Rest darstellt oder aufweist.
Unter den Metallsalzen, die verwendet v/erden können, sind insbesondere die Alkalimetallsalze, Erdalkalimetallsalze, Zink-, Magnesium- und Aluininiumsalze zu erwähnen, beispielsweise die Salze der allgemeinen Formel
2 0
' \ NHO - M V
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worin M Na, K, 1/2 Ca, 1/2 Zn, 1/2 Mg, 1/5 Al bedeutet.
Unter dein hier verwende:ten Ausdruck "Halorenatoin ist ein Fluor-, ^hlor-, Brom« oder Jodatom zu verstehen. Die bevorzugten Halogenatome ßind vom phariaakologischen Standpunkt aus betrachtet die I'luor-, Chlor- und Bromatome und vom Reaktionsmechanismus der Synthese aus betrachtet die Chlor- und Bromatome.
Wenn die Gruppe A die Gruppe -N(substituiertes Phenyl)-CONH-bedeutet, kann der Phenylkern substituiert sein durch eine oder mehrere C,-C^-Alkyl-, C^-C^-Alkoxy-, Methylendioxy-, Halogen-, CP^-, NO^-, Mp-Gruppen. Desgleichen kann dajin, wenn Z^ eine Benzhydrylgruppe bedeutet, Jeder der beiden Phenylkerne der Benzhydrylgruppe substituiert sein durch eine oder mehrere C^-C^-Alkyl-, C^-C^-Alkoxy-, Methylendioxy-, Halogen-, CP,-, NOg-, NHp-Gruppen.
In der nachfolgenden Tabelle I ist eine bestimmte Anzahl von erfindungsgemäßen Verbindungen zusammengefaßt, es sei jedoch darauf hingewiesen, daß die Erfindung keineswegs auf diese Verbindungen beschrankt ist.
Sämtliche Schmelzpunkte in der vorliegenden Anmeldung wurden in Kofier-Block bestimmt.
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Tabelle I
R1-C-C
R NHO-X
Beispiel
Nr.		 Oode-Nr. CH3CH2CH2CH2- R2 R3 X Schmelzpunkt
1 CRL 40373 \ S® CH3(CH2)3- CH3(CH2)3- H 133 - 134°C
2 CRL 40382 65 I Γ H H H (a)
3 CRL 40385 (C6Hg)2N-CO. H H H 150 - 151°C
4 CRL 40400 (C6Hg)2CHCONH- H H H 156°C
5 CRL 40411 Cl-/ y CH2-SO- H H H 2100C (b)
Tabelle I (1. Fortsetzung)
~R j ~ fe c an e ]. ζ punkv; ( F )
i i
Beispiel
Jode-Nr.
CRL 40258
Nc
155-150°:
(b)
CRL 40438
CK.
171-172°C
CRL 40439
(C,H_),N-CO-σ 5 Z
CH3CH2
159-15O°C
CRL 40446
N,N-D!Cyclohexyl-carbamoyl
H !
19S-2OO'C (b)
10
CRL 40447
CH,
(c)
11
CH2CH3
CRL 40450
C, H
6"5
H !
201-202·=
Tabelle I (2. Fortsetzung)
Beispiel
CodG-Nr.
^ _ L·^. \λλ.'.Λ. w
12
CRL 40464
T V
NH-CO
212-213°C (b)
CRL 40465
191-192°C
O CD CD
14
CRL 4C466
H,. -SO-
CK,
132-133°C
15
CRL 40468
P-ClC6H4
P-ClC6H4.
139-141°C
16
CRL 40471
N-CO-
Ii i 2O1-2O2°C
17
CRL 40472
XVnh-co-
Hy^.rochloriä
216-220^C (:.) id)
; cn
271H51
OO ■-<
I CS
OO
CJ
CM
CJ 0
ο Cj
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»J »J
►J
ca
ο
ο
LO
σ O
in O ■J-
OO
O CM
CM CM
CO CM
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-Tabelle I (4. Fortsetzung) 3ei spiel Nr, Code-Nr. Schmelzpunkt- (P.)
24
CRL 40512
NH-CO-
206-2070C
25
CRL 40510
Cl
-CO-
Cl
175-176eC
26
CRL 40513
165-166'C
27
CRL 40511
F -/ VCH2-SO-
177°C
28
CRL 40498
CH2-SO
159°C
29
CRL 40515
Cl
cH2-SO-
204-2050C
30
CRL 40516
Cl
-CH0-SO-
Cl
2010C
Tabelle I (5. Fortsetzung) Rl R2 R3 X : Schmelzpunkt (?.) ί ; !
j		 (b)
Beispiel
Tvr-p 		Code-Nr. NO2 -(' ^>-CH2-S0- H H H 227°C
31 CRL 40539 2O6°C j
ϊ
ί
O -( V-CH-SO-
L0 		H H H 2O2°C %
I
32 CRL 40538
-J
O 		f*TJ rt ——/ V— CtJ C Π
orl^U \ / wii- -oU- 		H H H 220-222°C
CU
OO 		33 CRL 40564 CH3°
■F··
O
O 		// Vy.
v/j. \ / nil— <~t\J—Ctsx— 		H H H
748 34 CRL 40517
*
O
\—/
(v \- NH-CO- 		H H K
35 CRL 40518
Tabelle I (6. Fortsetzung)
CD 09 .ΤΟ ■>·» O
Beisüiel
Nr".		 Cocle-Nr. Rl R2 R- X Schmelzpunkt (^.)
36 CRL 40536 ■ CH-N H-
/r\/ w
\ / Hrydrcchlorid		 H H H 206-2OS0C
(b)
37 CRL 40537 (C,H_).NHCONH- H H H 228-2304C
(b)
38 CRL 40499 Adaciar. ty I -NH-CO- H H H 215-2IS0C
(b)
1
)
I
(
Fußnoten: a) doppelter Schmelzpunkt bei 132 - 134°C und dann bei 214 - 2160C
b) unter Zersetzung
c) doppelter Schmelzpunkt bei 128 - 1300C, dann bei 205 - 2060C
d) die freie Base schmilzt bei 164 - 16.50C
■— ■-- ί
LO
cn
271U51
30
Die Hydroxamsäuren \mO. ihr (j Metal Is al ze können nach einem bekannten "verfahren hergestellt werden durch Anwendung von klassischen ReaktionsnochcU'iisiaen. Das einen weiteren Gegenstand der Erfindung bildende Verfahren zur Herstellung dieser Verbindungen besteht darin, daß man ein entsprechendem Carbonsäurohalosenid oder ein C^-C .,-Niedrigalky !carboxyl al; mit Hydroxylamin reagieren läßt. Diese Reaktion v;ird in Lösung oder in ^u προ ns ion in Pyridin oder einem niedereri C-J-C-,-Alkenol, wie Methanol, Äthanol, Propanol und Isopropanol, durchgeführt, wobei der Reaktionsmechanismus durch die folgende Gleichung schematic.oh dargestellt werden kann:
1S ν "»-
R1 - C - CO - Z + NlI4OH ^ R
worin Z ein Halcgenatom (vorzugsweise Cl, Br) oder eine Mcthoxy-, Athoxy-, Propyloxy-, Isopropyloxygruppe bedeutet.
Wenn Z ein Halogeriatom bedeutet, läßt man das Säurehalogenid in einer Lösung in Pyridin mit Ilydroxylaminhydrochlorid reagieren. Wenn Z eine niedere O^-C^-Alkoxygruppe bedeutet, läßt man das Carboxylat in Lösung oder in Suspension in einem C,-0.,~Alkanol mit Hydroxylaminhydrochlorid reagieren.
Wenn R^ eine SuIfinylgruppe GO: darstellt oder enthält, kann man in erster Linie eine Hydroxamsäure herstellen, in der R^, eine Mercaptogruppe S darstellt oder enthält, die man dann mit HpOp oxydieren kann, wobei die Mercaptogruppe zu einer SuIfinylgruppe oxydiert wird. In diesem Falle kann man nach dem folgenden Reaktionsmechanismus verfahren:
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OH
Z3 - CH2 -S-
-CO-Z
Z3 - CH2 -S-C-CT-
- - CH0 - SO - C 32 I
NHOH
der in dem weiter unten folgenden Beispiel 5 erläutert wird.
Ein weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist ein therapeutisches Mittel bzw. eine therapeutische Zubereitung, die, gegebenenfalls in Kombination mit einem physiologisch verträglichen Träger- oder Ililfsstoff, mindestens eine Verbindung der oben angegebenen allgemeinen Formel I oder mindestens eines ihrer nicht-toxischen Metallsalze enthält .
Weitere Vorteile und Merkmale der Erfindung gehen aus den folgenden Herstellungsbeispielen hervor, welche die Erfindung nur erläutern, auf welche die Erfindung jedoch keineswegs beschränkt ist.
Beispiel 1
Tributylacetohydroxamsäurc (Code-Nr. CRL 40 373)
(CH3CH2CH2CH2)3c-C
709840/0748 .
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Bei 20°C rührt tan 30 Minuten lang eine Lösung von ^,56 g (0,02 Mol) Tributylessicsüure (F. JA - 300C, K.p./0,5 min Hp; ^ 126 ~ 127°C) in 7,5 ml (0,1 Mol) 'J-'hionylcblorid; man erwärmt 1 Stunde lang in einem Wasserbad und dampft unter Vakuum zur Trockne ein. Das dan ei erhaltene St'urechlorid wird zu einer Lösung von 3,5 S (0»05 Mol) Hydroxylfyninhydrochlorid in 25 ml Pyridin zugetropft. Man rührt 1 Stunde lang bei 200C, dampft unter Vakuum zur Trockne ein, nimmt mit 2 η HCl wie do?:· auf, saugt ab, wäscht mit Wasser, trocknet, wäscht mit Pentan und kristallisiert aus Diisopropyläther um. Auf diese Weise erhält man das CHL J>0 J>^J> in einer Ausbeute von 4-8 %, F. 133 - O
Beispiel 2
3-(5t5-Diphenyl-hydantoinoyl)acetohydroxamsäure (Code-Nr. CRL 40 382)
CH,-
Äthyl-3-(5,5-diphenyl-hydantoin)acetat
Man erwärmt eine Lösung von 12,6 g (0,05 Mol) 5,5-Diphenylhydantoin und 6,1 ml (0,055 Mol) Äthylbromacetat in 100 ml absolutem Äthanol unter Rühren unter Rückfluß und tropft innerhalb von 3 Stunden eine Natriumäthylatlösung, hergestellt aus 1,15 g (0,05 G-Atom)Natrium und 100 ml Äthanol, zu. Man erwärmt 1 Stunde lang, filtriert das Natriumbromid in
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der Wärme ab, kühlt ab und saugt ab. Auf diese Weine erhält man 16,2 g (Ausbeute 96 %) des Esters, der bei 184 bis 185°C schmilzt.
2.) CRI. 40 .382
Man mischt 13,6 g (0,04 Mol) Äthy 1-3-(5,5-dipheiiy!hydantoin)-acetat mit einer Hydroxylaininlösunß, hergestellt aus 4,2 g (0,06 Mol) Hydroxylaminhydrochlorid und 2,3 g Natrium in 200 ml Methanol. Nach dem Stehenlassen für eine Nacht bei 200C dampft man unter Vakuum zur Trockne ein, gibt 100 ml Wasser *nx, filtriert und fällt das Filtrat mit 6 η HCl..Man saugt ab, wäscht mit Wasser, trocknet und kristallisiert aus Methanol um. Auf diese Weise erhält man das CRL 40 382 in einer Ausbeute von 78 %· Dieses Produkt weist einen doppelten Schmelzpunkt bei 132 bis 134°C einerseits und bei 214 bis 2160C andererseits auf.
Beispiel 3
q-(N,N-Diphenylcarbamoyl)acetohydroyamsäure (Code-Nr. CRL 40 385)
(C6H5 )2N-co-CH2-cr' 1·) Äthyl-N^N-diphenylcarbamoylacetat
Unter Rühren tropft man 7,5 g (°,05 Mol) Ithylmalonylchlorid in eine Lösung von 17 g (0,1 Mol) Diphenylamin in I50 ml wasserfreiem Benzol ein, läßt eine Nacht lang stehen und filtriert das ausgefallene Dxphenylaminhydrochlorid ab. Man wäscht das Filtrat mit 1 η HCl, verdünntem Bicarbonat und dann mit Wasser; man trocknet, dampft unter Vakuum zur Trockne ein, nimmt in Petroläther wieder auf und saugt ab. Auf diese Weise erhält man 12g. (Ausbeute 85 %) des Esters, der bei 75 bis 76°C schmilzt.
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2.) CRL M-O 385
Aus 7 g (0,1 Mol) Hyd.roxylaminhydrochlorid, 3,95 S (ü,17 g-Atom) Natrium in 2SO ml Methanol stellt man eine ilydroxylaminlösung her. Man filtriert das Natriumchlorid ab, gibt 19»8 g (°i°7 Mol) A'thyl-NjN-diphenylcarbamoylacetat zu und läßt eine Nacht lang stehen. Man dampft unter Vakuum zur Trockne ein, nimmt wieder in V/asser auf, filtriert, säuert das Filtrat an und saxigt ab. Der Niederschlag wird, mit Wasser und mit Diisopropyläther gewaschen, getrocknet und aus Äthanol umkristallisiert. Auf diese Weise erhält man das CRL 4-0 385 in einer Ausbeute von 58 %, P. I50 bis 1510C.
Beispiel 4-
Ot-(Benzhydrylcarboxainido)acetohydroxamsäure (Code-Nr. CRL 40 4-00)
(C,H.-)9CH - CO - NH - CH2 -6 5 2
OH
1.) Diphenylessigsäurechlorid
Man mischt in der Kälte 21,2 g (0,1 Mol) Diphenylessigsäure und 75 ml (etwa 1 Mol) Thionylchlorid. Man bringt die Reaktionsmischung 3 Stunden lang zum Rückfluß, kühlt ab, dampft das überschüssige Thionylchlorid ab, gewinnt das Säurechlorid, kristallisiert bei tiefer Temperatur, F. <*50°0). Auf diese Weise erhält man 22,9 g Säurechlorid (Ausbeute etwa 99 %).
2.) Äthyl-q-(benzhydrylcarboxamidc)acetat
In Methanol stellt man eine Lösung von 0,2 Mol des Äthylesters von Glycin (Base) her durch Neutralisieren einer 10 %igen methanolischen Lösung von 28 g (0,2 Mol) des ent·» ;.
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sprechenden Hydrochloridn mit einer Natriummethylatlösung (5 g Na in 50 ml MeOH, dies entspricht etwa 0,218 Mol Methylat). Man filtriert das Natriumchlorid ab, verdampft das Methanol, verdünnt den Aminoester mit wasserfreiem Benaol, gibt bei Umgebungstemperatur (15 bis 25°C) das Säurechlorid, gelöst in wasserfreiem Benzol, zu, wobei man bei der Zugabe eine Exothermie (T__v etwa 35°C) beobachtet. Man bringt anschließend das Ganze 2 Stunden lang zum Bückfluß, kühlt ab, filtriert den gebildeten Niederschlag ab, dampft das Benzol ab und erhält ein Öl, das in einem Diäthyläther/Diisopropyläther (50/50)-Gemisch kristallisiert. Man saugt den Niederschlag ab und trocknet ihn und erhält auf diese Weise 19 g des Äthylesters der ot-(Benzhydrylcarboxamido)-essigsäure, F.. t = 106 bis 1080C, Ausbeute 64 %,
3.) CRL 40 400
In Methanol löst man 19g (0,064 Mol) des oben angegebenen Esters und stellt eine Methanollösung von 0,10 Mol Hydroxylamin (Base) in Gegenwart eines Natriummethylatüberschusses (0,065 Mol) her durch Zugabe von 0,165 Mol Natriummethylat zu 0,10 Mol Hydroxylaminhydrochlorid, gelöst in Methanol, und filtriert das Natriumchlorid ab, man mischt die beiden Methanollösungen und läßt die Reaktionsmischung mindestens 15 Stunden lang bei Umgebungstemperatur stehen. Anschließend dampft man das Methanol ab, nimmt mit Wasser wieder auf, säuert durch Zugabe von 3 η HCl an, wobei 16,6 g CRL 40 ausfallen. Man trocknet den Niederschlag und kristallisiert ihn aus Äthylacetat um. Auf diese Weise erhält man 13 g CRL 40 4-00.,E1n,^ 156°C, Gesamtausbeute 46 %).
Beispiel 5
q-(p-Chlorbenzylsulfinyl)acetohydroxamsäure (Code-Nr. CRL 40 411)
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^~ 271H51
-CH9 - SO - CU2 -
«höh
1 . ) Hethy'I-p-c hl or b ο nzylmere ap I ο ac e t at
Man mischt in der Kälte 100 ml wasserfreies Aceton, 21 g Kaliumcarbonat, 19,5 ml p-Chlorbenzylmercaptan, 13,2 ml Methylchloracetat und 0,1 β Kaliumiodid. Die dabei erhaltene Mischung wird gerührt und 7 Stunden long zum Rückfluß gebracht. Man kühlt ab, filtriert den Niederschlag (K2COv) ab, damjxft das Aceton des FiItrats ein und niirunt in Äther wieder auf. Man wäscht die ätherische Lösung mit 4 η NaOH, bis die Waschwässer neutral sind. Man trocknet über MgSO^, dampft den Ä'ther ein und gewinnt 37I-, 5 S (Ausbeute 100 %) Methyl-p-chlorbenzylmercaptoacetat in Form eines chromatographisch reinen Öls.
2.) p-Chlorbenzylmercapto-acetohydroxajrisäure
Man mischt eine Lösung von 0,15 Mol Methyl-p-ohlorbenzylmercaptoacetat in 50 ml Methanol mit einer Lösung von 0,225 Mol Hydroxylamin (Base) und 0,15 Mol CH7ONa in 150 ml Methanol. Man läßt die dabei erhaltene Mischung eine Nacht lang bei Umgebungfjtemperatur (15 bis 25°C) stehen, verdampft das Methanol, nimmt in Wasser wieder auf und säuert mit 3 η HCl an, wobei die p-Chlorbenzylmercaptoacetohydroxamsäure ausfällt. Man erhält auf diese V/eise 31,7 g dieser Säure, Ausbeute 91 %% F. etwa 130°C.
3.) CRL 40
Man mischt 31,7 g (°,091 Mol) p-Chlorbenzylrnorcaptoacetohydroxamsäure mit 100 ml wasserfreier Essigsäure und gibt
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9,1 ml HpOp (Konzentration entsprechend 110 Volumenteilen Sauerstoff, d.h. entsprechend 55,4 Gew.-%.).+)· Die Temperatur,
die zu Beginn 200C
beträgt, steigt an und man beobachtet außerdem die Auflös\uig des gebildeten Niederschlags. Man hält die Temperatur bei 5O0C und beobachtet nach mehreren Minuten, daß dar, Sulfinylderivat ausfällt. Man gibt dann 50 ml Essigsäure zu und hält die Temperatur bei 5O0C 1 Stunde lang unter starkem Rühren. Man kühlt ab und saugt die p-Chlorbenzylsulfinylacetohydroxamsäure ab. Man kristallisiert diese Säure aus Essigsäure um, filtriert, wäscht den Niederschlag mit Wasser und mit Methanol, trocknet und erhält 51,9 g CRL 40 411, Ausbeute 85 %, P-inst# 2100C (Zers.).
Beispiel 6
Natrium-ß-(10-phenothiazinyl)propionhydroxamat (Code-Nr. CRL 40 258)
NH - Na
Methyl-ß-(iO-phenothiazinyl)propionat
Man erwärmt 25 g ß-(iO-Phenothiazinyl)propionitril, gelöst in 200 ml Methanol, 20 Stunden lang unter Rückfluß mit 25 g Natriumhydroxidpantillen, gelöst in 75 ml Wasser. Man dampft den Alkohol unter Vakuum ein, filtriert über Kohle, fällt mit konzentrierter HCl aus, saugt ab, kristallisiert aus Methanol um und trocknet. Auf diese Weise erhält man 20 g Säure, F. 161 bis 162°C. Anschließend erwärmt man diese Säure, golöst in 40 ml Dichloräthan, 4 Stunden lang unter Rückfl\iß mit 1^ ml Methanol und 0,5 nil konzentrierter HpSO^,.
+ (eau oxy{.eiiee a 110 volumes) 70984070748
.κ. . 271H51
3»
Man wäscht mit Wasser, verdünntem ^icarbonat, trocknet, filtriert über Kohle, dampft unter Vakuum ein und kristallisiert aus Methane1 um. Dabei erhält man 19 S (Ausbeute 72 Vo) des Methylestern, der bei 64 bis 66 C schmilzt.
2.) CRT, 40 258
Aus 10,5 g (0»15 Mol) Hydroxylaminhydrochlorid und 10,4 g (0,2 Mol) Natriummethylat in I50 n>l Methanol stellt man eine Hydroxylaminlösung her. Man filtriert das Natriumchlorid ab und gibt 22,8 g (0,08 Mol) Methyl-ß-(10-phenothiazinyl)propionat zu dem i'iltrat zu. Nach 48-stündigem Stehenlassen bei Umgebungstemperatur dampft man unter Vakuum zur Trockne ein. Man gibt 100 ml Wasser und 10 ml konzentrierte Natronlauge zu. Man saugt in der Kälte ab, wäscht mit 20 ml Eiswasser und kristallisiert aus 100 ml V/asser um. Auf diese V/eise erhält man das CRIi 40 258 in einer Ausbeute von 56 %, F. 155 bis 1600C (Zers.).
Beispiel 7
2-(N,N-Diphenylcarbamoyl)propionhydroxamsäure (Code-Nr. CRL 40 438) _
(C£-Hj,N - CO - CH - C CH3
1.) Ä*thyl-2-(N,N-di;nhenylcarbamo7fl)propionat
Aus 1,15 g (0,05 g-Atom)Natrium in 25 ml Äthanol stellt man eine Natriumäthylatlösung her, gibt 14,15 ^, (0,05 Mol) Äthyl-^N-diphenylcarbamoylacetat zu und tropft danach in die
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dabei erhaltene Lösung unter ständigem Rühren 7»8 g (°,O55 Mol) Methyljodid ein; am Ende der Zugabe erreicht die Temperatur Rückflußtemperatur, man hält diese 1/4 ütunde lang aufrecht, dampft unter Vakuum ein, nimint in Äther wieder auf, wäscht mit verdünnter HCl, verdünntem Bicarbonat und dann mit Wasser. Man trocknet, dampft unter Vakuum ein und kristallisiert in Petroläther. Auf diese Weise erhält man den oben angegebenen Ester (F. 39 bis 40°C) in einer Ausbeute von 88 %.
2.) CRL 40 438
Zu 50 ml wasserfreiem Methanol gibt man 4,9 g (0,125 g-Atom) N-atrium in kleinen Stücken zu und man verwendet 2/3 der dabei erhaltenen Natriumäthylatlösung zum Neutralisieren einer Lösung von 5»25 g (^»075 Mol) Hydroxylaminhydrochlorid in 50 ml wasserfreiem Methanol; danach gibt man 15g (0?05 Mol)Äthyl-2-(N,N-diphenylcarbamoyl)propionat zut dann gibt man in der Kälte das restliche Drittel der Natriumäthylatlösung zu. Man läßt eine Nacht lang bei 5°C stehen, dampft unter Vakuum zur Trockne ein, nimmt in Äther wieder auf und saugt das Natrivimsalz ab, das anschließend in War,ser gelöst und mit konzentrierter HCl angesäuert wird. Man erhält das CRL 40 438 durch Absaugen, Trocknen und Umkristallisation aus Acetonitril in einer Ausbeute von 68 /ό, p. 171 bis 1720C.
Beispiel 8
2-(NtN-Diphenylcarbamoyl)butyrohydroxamsäure (Code-Nr. CRL 40 439)
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-:- In eine gerührte Lösung von 25,5 g (0,13 Mol)
Diphenylamin in I5O ml Benzol von 200C tropft iaan eine Lösi.mg von 14,3 g (0,075 Mol) a-Athoxycarbonylbiityrylohlorid in 75 ml Benzol. Nach dem Stehenlassen über Nacht filtriert man das Dipheny]aminhydrοchlorid ab. Das FiItrat wird mit verdünnter HCl1 verdünntem. Katriumbicarbonat lind mit Wasser gewaschen. Man trocknet, dampft unter Vakuum ein, kristallisiert aus Diisopropyläther um und erhält den oben angegebenen Anidester (F. 64 bis 65°c) in einer Ausbeute von 90 %.
Verfahren B:^ Man. stellt eine Natriumäthylatlösung her aus 0,46 g (0,02 g-Atom) Natrium in 15 ml Äthanol, gibt dann 5,66 g (0,02 Mol) Äthyl-N,N-diphenylcarbamoylacetat zu und tropft dann 4 g (0,025 Mol) Äthyljodid zu. Man erwärmt etwa 2 Stunden lang unter Eückfluß bis zu einem pH-Wert von etwa 7, dampft unter Vakuum zur Trockne ein, nimmt in 100 ml Äther wieder auf und behandelt diese Lösung wie in dem obigen Verfahren A. Auf diese Weise erhält man die gleiche Verbindung in einer Ausbeute von 88 %,
2.) CRL 40 439
Eine Lösung von 7 g (0,1 Mol) Hydroxylaminhydrochlorid in 50 ml Methanol macht man mit einer Natriumäthylatlösung, hergestellt aus 3,7 g (0,16 g-Atoin) Natrium in 5O ml absolutem Methanol, alkalisch. Man filtriert und gibt zu dem Filtrat 18,6 g (0,06 Mol) lthyl-2-(N,N-diphenylcarbamoyl)-butyrat zu. Man läßt eine Nacht lang stehen, verdampft den Alkohol unter Vakuum, nimmt in Äther wieder auf und saugt das Natriumsalz ab. Man löst das Natriumsalz in Wasser, säuert es mit 3 η HCl an, saugt ab und wäscht mit Wasser, Nach der
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Urakristallisation aus Aceton erhält man das CRL 40 439 in einer Ausbetite von 64 %, P. 159 bis 1600C.
Beispiel 9
N,N-(Dicyclohexyl)carbamoylacetohydroxam3äure (Code-Nr. 40 446)
N - C - CH2 -
N C CH2 Z / V/ 0 ^^ NlI - OH
V *
1.) A'thyl-N%N-(dicyclohexyl)'carbamoylacetat
Bei 250C tropft man unter Rühren 15g (0,1 Mol) Äthylmalonylchlorid, gelöst in 100 ml wasserfreiem Benzol, in eine Lösung von 36 g (0,2 Mol) Dicyclohexylamin und 200 ml wasserfreiem Benzol ein· Nach dem Stehenlassen für eine Nacht filtriert man, wäscht das Piltrat mit verdünnter HCl, mit verdünntem Natriuiabicarbonat und danach mit Wasser, Man trocknet, dampft unter Vakuum ein, gibt 100 ml Petroläther zu und saugt ab. Auf diese Weise erhält man 29 g des Amidesters in einer Ausbeute von 99 %, F. 30 bis 35°C.
2.) CRL 40 446
Man mischt in der Kälte 29 g (0,1 Mol) Äthyl-N,N-(dicyclohexyl)carbamoylacetat, 10,5 g (0,15 Mol) Hydroxylaminhydrochlorid in 200 ml wasserfreiem Methanol und gibt eine Lösung von 5»75 g (0,25 g-Atom) Natrium in 100 ml Methanol zu; nach 18-stündigem Stehenlassen dampft man unter Vakuum
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zur Trockne ein, nimmt in Wasser wieder auf, säuert mit 3 η HGl an. Nach dem Absaugen, Trocknen und Umkristallisieren aus Äthanol erhält man das CIiL 40 446 in einer Aus beute von 63 %, F. 198 bis 2000G (Zers.).
Beispiel 10
2-[3-(5»5~Diphenylhydantoinyl)]propionhydroxamsäure (Code Nr. CRL 40 447)
1.) Jlthyl-2-[3-(5 -, 5-diphenylhydantoinyl)]propionat
Eine Lösung von 12,6 g (0,05 Mol) 5,5-Diphenylhydantoin und 10 g (0,055 Mol) Äthyl-2-brompropionat in 100 ml Äthanol wird zum Rückfluß erhitzt. Innerhalb von 2 Stunden tropft man unter Rühren eine Lösung von 1,15 S (^»05 S-Atom) Natrium in 100 ml Äthanol zu. Man hält 1 Stiinde lang unter Rückfluß, verjagt das Äthanol unter Vakuum, nimmt mit 250 ml Äther wieder auf, wäscht mit verdünntem NaOH und mit Wasser. Man trocknet, dampft ein und kristallisiert aus Diisopropyläther um. Auf diese Weise erhält man 14,6 g des Esters (Ausbeute 83 %), der bei 94 bis 95°C schmilzt.
2.) CRL 40 447
Man mischt in der Kälte eine Lösung von 5,25 g (ü,O75 Mol)
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Hydroxylaminhydrochlorid in I50 ^l wasserfreiem Äthanol mit einer Lösung von 2,88 g (0,125 ß-Atom) Natrium in 75 ml Methanol. Man filtriert das Natriumchlorid ab und gibt zu dem Filtrat 17,6 g (0,05 Mol) Äthyl-2-B-(5,5-diphenylhydantoinyl)]propionat zu. Kacfc. dein Stehenlassen für eine Nacht dampft man unter Vakuum zur Trockne ein, nimmt in 200 ml Wasser wieder auf, säuert mit j> η HCl an, gibt dann 50 ml Äther zu ixnd saugt ab, -wäscht mit Wasser und mit Äther. Nach der Umkristallication aus Methanol erhält man das CI?L 40 447 in. einer Ausbeute von 60 %t der doppelte Schmelzpunkt beträgt F. = 128 bis 1300C und danach 205 bis 2O6°C.
Beispiel 11
3-(5-Äthyl-5-phenyl-hydantoinyr)acetohydroxamsäure (Code-Nr. CRL 40 45Ο)
5-Äthyl-5-phenylhydantoin
Man erwärmt 8 Stunden lang unter Rühren eine Lösung von 26,8 g (0,2 Mol) Propiophenon, 80 g (0,8 Mol) Ammoniumcarbonat, gelöst in 300 ml Wasser, und 28 g (0,4 Mol) Kaliumcyanid in 300 ml Äthanol zum Rückfluß. Man kühlt die Lösung in einer Exs/Salz-Misch ab, wobei das Hydantoin ausfällt. Man saugt den dabei erhaltenen Niederschlag ab und wäscht mit Wasser. Auf diese V/eise erhält man 27,1 g
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(Ausbeute 66 %) 5-Äthyl-5-pheny!hydantoin, das bei 2020C schmilzt.
2·) Äthyl-3-(!>-äthyl-!7-phenyl-hydantoin:yl)acetat
Man erwärmt unter Rühren eine Lösung von 20,4 g (0,1 Mol) 5-Äthyl-5-phenyl-hydantoin und 12,2 ml (0,11 Mol) Äthylbromacetat in 200 ml wasserfreiem .Äthanol zum Rückfluß und tropft innerhalb von 3 Stunden eine Lösung von Natriumäthylat, hergestellt aus 2,3 g (0,1 g-Atom) Natrium und 200 ml wasserfreiem Äthanol, zu. Man erwärmt noch 1 Stunde lang, dann dampft man den Alkohol ein. Der dabei erhaltene Niederschlag wird abgesaugt, dann mit Wasser gewaschen. Auf diese Weise erhält man 27,2 g (Ausbeute 93 %) des Esters, der bei 120 bis 1210G schmilzt.
3.) CRL 40 450
Man mischt 11,6 g (0,04 Mol) des oben erhaltenen Produkts mit einer Hydroxylaminlösung, die hergestellt worden ist aus 4,2 g (0,06 Mol) Hydroxylaminhydrochlorid in 100 ml Methanol und 2,3 6 (0,1 g-Atom) Natrium in 100 ml Methanol. Nach dem Stehenlassen für eine Nacht bei 200C dampft man unter Vakuum zur Trockne ein, gibt dann 100 ml Wasser zu und filtriert. Man säuert die Lösung mit 3 n. HCl an, extrahiert die organische Phase mit Äthylacetat und dampft sie dann ein. Auf diese erhält man ein Öl, das man in einer minimalen Menge Äthylacetat unter geringem Erwärmen löst, kühlt ab, saugt ab und wäscht mit Äthylacetat. Nach dem Absaugen und nach der Umkristallisation aus Äthanol erhält man das CRL 40 45Ο in einer Ausbeute von 43 %, F. 201 bis 2Ü2°C.
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4s
Beispiel 12
N-(4_Chloi'phenyl)car'bamoylacetohydroxi;ia3äxrre (Code—ITr. CRL 40
C1_(/ >_NH - CO - CH2 -
•NHOH
1.) Äthyl-N-(4-chIorphenyl)carbamoylacetat
In eine Lösung von 12,7 g (O1I Mol) 4-Chloranilin und ml wasserfreiem Benzol tropft man unter Rühren eine Lösung von 7,5 g (0,05 Mol) Ä'thylmalonylchlorid in 25 ml wasserfreiem Benzol ein. Man rührt noch 2 Stunden lang bei Umgebungstemperatur, saugt den gebildeten Niederschlag von 4-Chloranilinhydrochlorid ab. Das Filtrat wird unter Vakuum zur Trockne eingedampft, der Rückstand wird in Diisopropyläther aufgenommen und abgesaugt. Auf diese Weise erhält man 11,5 g des oben angegebenen Produkts in einer Ausbeute von 95 %, F. 820C.
2.) CRL 40 464
Man läßt nine Lösung, die 3,5 g (0,05 Mol) Hydroxylaminhydrochlorid, 0,1 Mol Natriummethylat und 12,1 g (0,05 Mol A'thyl-N-(4-chlorphenyl)carbaraoylacetat enthält, 4 Stunden lang bei 20 C stehen. Man dampft unter Vakuum zur Trockne ein, nimmt in 100 ml V/asser wieder auf, filtriert und säuert mit 3 η HCl- an. Man saugt ab, wäscht mit V/asser und trocknet. Nach der Umkristallisation aus 95 %igem Äthanol erhält man das CRL 40 464 in einer Ausbeute von 82 %, F. 212 bis 213°C (Zers.).
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«fr
Beispiel 13
3j4~Dichlorbenzylsulfinylacetohydroxamsäure (Code-Nr. CRL 40 465)
/\
Cl ( )-CH - S - CH, -
\ / 1W *■
0 Cl
1.) 3t4-Dichlorbenzylthioessip;säure
Man erwärmt 30 Minuten lang unter Rückfluß und unter Rühren eine Mischung von 19,5 S (0,1 Mol) 3^-Dichlorbenzylchlorid und 7,6 g (0,1 Mol) Thioharnstoff in 50 ml Wasser und gießt dann bei 60 bis 70°C eine Lösung von 16 g (0,4 Mol) NaOH in 25 ml Wasser zu; man erwärmt 15 Minuten lang unter Rückfluß, gießt bei 60 bis 700C eine Lösung von 15 g (0,15 Mol) Chloressigsäure, 7 6 Natriumcarbonat und 50 ml Wasser zu und hält 1 Stunde lang unter Rückfluß. Man säuert mit konzentrierter HCl in der Kälte an, extrahiert mit Äther, wäscht mit Wasser, trocknet und dampft ein. Man nimmt den Rückstand in Petrolather wieder auf und saugt ab. Auf diese Weise erhält man 21 g (Ausbeute 83 %) des oben angegebenen Produkts, F. 63 bis 640C.
2.) 3^4-Dichlorbenzylthioacetohydroxamsäure
Man verestert 20 g (0,08 Mol) 3,4-Dichlorbenzylthioessigsäure mit 10 ml Methanol, 0,6 ml konzentrierter HqSO^ und 100 ml Dichloräthan. Man erwärmt 4 Stunden lang unter Rückfluß, wäscht mit Wasser und mit verdünntem Bicarbonat und trocknet. Man dampft unter Vakuum ein. Der ölige Rückstand
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-y- 271U51
wird in Methanol mit einer Lösung von 0,1 Mol Hydroxylamin in Gegenwart von 0,18 Mol Natriummethylat behandelt. Nach dem Stehenlassen für eine Nacht dampft man unter Vakuum zur Trockne ein, nimmt in Wasser wieder auf, filtriert über Kohle und fällt mit 3 η HGl aus, extrahiert mit Äther, trocknet, dampft ein und kristallisiert in Diisopropyläther. Auf diese Weise erhält man 15 B (Ausbeute 71 %) des angegebenen Produkts, F. 75 bis 760C.
3.) CRL 4-0 465
Man oxydiert 14,6 g (0,055 Mol) des oben angegebenen Produkts in 50 ml CH5COOH mit 5,2 ml H3O2 mit I3O Volumenteilen. Nach 1 Stunde bei 45 bis 50°C saugt man ab und wäscht mit Äther. Nach der Umkritallisation aus ^ioxan erhält man das CRL 40 465 in einer Ausbeute von 55-%, F· 1-91 bis 1920C.
Beispiel 14
2-(p-Chlorbenzylsulfinyl)propionhydroxamsäure (Code-Nr. CRL 40 466)
CH. -SO-CH-C * ι
CH3
NHC
Äthyl-2-(p-chlorbenzylthio)propionat
Man hält eine Mischung aus 19,5 ml (0,15 Mol) 4-Chlorbenzylmercaptan, 27,1 g (0,15 Mol) Äthyl-oc-brompropionat, 21 g Kaliumcarbonat und 0,1 g Kaliumiodid in 100 ml wasserfreiem Aceton 6 Stunden lang unter Rückfluß. Man filtriert, wäscht den
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-ν- - 271 U 5Ί
Niederschlag mit Aceton und dampft da;, riltrat μ nt er Vaku;xm ein. Zu dein Rückstand ei.bt mar. 2C)Ci jüI Äther zu, wuscht mit verdünnter K--OTT, mit verdünnter IiCl und π,Ik Y/assor. Ια:τ. trocknet and dampft unter Vakuum ein..
P. ) P-(p-Chlorbenzylthio)p:r ο pi anhydroχτπηs:: ure
Man behandelt 10,5 β (0,15 Mol) Hydroxylaminhydrochlorid mit einer aus 5,75 K (0,25 g-Atorn) Natrium in 200 ml Methanol hergestellten Natrium-οtbylatlösung«. Man nitriert das Natriumchlorid ab und gibt zu dem FiItrat 25,85 β (0,1 Mol) Äthyl-2-(p-chlorbon^,irlthio)pi'opionai· zu. Nach dem Stehenlassen für eine Nacht dampft man unter Vakuum ein, nimmt in 200 ml Wasser wieder auf, filtriert und fällt mit 3 η HCl aus, saugt ab, wäscht mit V/asser, trocknet und erhält 20,2 g (Ausbeute 82 %) der obsn angegebenen Hydroxamsäure, F. 104-bis 105°C
$.) CRL 40 4-66
Man oxydiert 19»6 S (0,08 Mol) des oben angegebenen Produktes, gelöst in 75 ml Essigsäure, mit 8 ml Wasser, das mit 110 Volumenteibn Sauerstoff angereichert worden ist, hält 1 Stunde lang bei 5^0C, dampft unter Vakuum zur Trockne ein, nimmt in 100 ml Äthylacetat wieder auf und saugt ab. Nach der Umkristallisation in Aceton und Äthanol erhält man das CRL 40 4-66, das in Form eines ladisfarbaien Pulvers vorliegt, Ausbeute 58 %, F. 132 bis 1330C.
Beispiel 15
Dar, in Beispiel 2 angegebene Verfahren wird wiederholt, wobei man diesmal jedoch das 5,5-Diphenylhydantoiri durch 5,5-Di-(p-chlorphenyl)hydantoin (F. 319 bis 32O°0) ersetzt; man erhält dabei nacheinander das Äthyl-3-(5,5-dip-chlorpher;-lhydantoinyl)acetat (F. 14-50C) und die 3-(5,5-Ui-P-chlorphenylhydatoinyl)acetohydroxamsäure (Code-Nr. CJP1L /|0 4-68) P. 139 bi„ 14V
271U51
"üir.niel 16
'»-(10,11 -Dihydro-dibena[b, f ] azepino ) carba ny Iac etohydroxam süure (Code-Nr. 40JJ71)
-CH2 -
NH - OH
Man mischt bsi 200C 9,8 (0,05 Mol) Ijninodibenzyl und 7,5 g (0,05 Mol) iithylmalonylchlorid in 100 ml Benzol, rührt unter einem ständigen Stickstoffstrom 16 Stunden lang, wäscht mit verdünntem Bicarbonat, mit Wasser, trocknet dann und filtriert über Kohle. Man dampft unter Vakuum ein und behandelt das dabei erhaltene ölige Produkt, bei dem es sich um Äthyl-5-(10,11 -dihydro-dibenzCb^] azepino) carbonylacet at handelt, mit einer Hydroxylaminlösung, die hergestellt worden ist aus 3,5 g (^,05 Mol) Hydroxylaminhydrochlorid, 2,3 g Natrium und 200 ml Methanol. Nach dem Stehenlassen für eine Nacht dampft man dar· Methanol unter Vakuum ab, nimmt in 150 ml Wasser wieder auf, filtriert über Kohle, fällt mit 5 η HGl aus, saugt ab und trocknet. Nach der Umkx1 is tall isation aus Methanol erhält man das CRL M-O 4-71, dar, in Form eines ladisfarbeien Pulvers vorliegt, Ausbeute-76 %, F. 201 bis 2020C (ZersJ.
•'+-.■u.'irno-phcnylcarbamoyl-acetohydiOxamsäurehydro Chlorid (/■η io-Nr. CHL 40 472)
0 NH - CO - CH2 - C^ , HCl
NH OH
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271Η51 SO
1. ) Äthyl-'*·-nitro-phenylr-arbarnoylacfttat
Zu einer unter Rückfluß siedenden Lösung von 27,6 g (0,2 Mol) p-Nitroanilin in 200 ml Methylencblorid tropft man eine Lösung von 15 g (0,1 MoI^ Äthylmalonylchlorid in 50 ml Methylenchlorid zu. Nach dem Stehenlassen für eine Nacht filtriert man das ausgefallene p-TTitroanilinhydrochlorid ab, dampft das Filtrat unter Vakuum ein, nimmt in Diisopropyläther wieder auf, saugt ab und nach der Uinkristallisatioii aus Äthylacetat erhält man 22 g (Ausbeute 87 's'0) des ob»η angegebenen Produkts, das bei 102 bis 103°C schmilzt.
2·) A'thyl-^-amino-phenylearbamoylacetat
Mit Y/asserstoff reduziert man 25,5 g (0,1 Mol) des oben angegebenen Produkts, gelöst in 250 ml Äthanol, in Gegenwart eines Katalysators (2 g Palladium auf Kohle). Man filtriert den Katalysator ab, dampft unter Vakuum ein, nimmt in Diisopropyläther wieder auf, saugt ab und erhält 21,5 g (Ausbeute 97 %) des oben angegebenen Aminoesters, der bei 58 bis 59°^ schmilzt.
3.) CRL 40 472
Man hält eine Mischung aus 17,8 g (°,08 Mol) Äthyl~4-aminophenylcarbamoylacetat, 7 g (0,1 Mol) Hydroxylaminhydrochlorid und 4,6 g (0,2 g-Atom) Natrium in 250 ml wasserfreiem Methanol 2 Stunden lang bei 20°C. Man dampft das Methanol unter Vakuum ab, nimmt in 100 ml Wasser wieder auf, säuert mit 6 η HCl an und saugt ab. Nach der Umkristal!isation aus 80 ml Wasser erhält man das CR-L 40 472 in einer Ausbeute von 64 r',, F. 164 bis 165°C (Zers.).
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- ίο -
Sa
Beispiel 18
4-Amino-benziamido~acetohydroxains:mcehydrochl.orid (CoOe-Nx*. CrL 40 473)
CO - NH - CH2 - C^ , HCl
^- NH OH
1.) Äthyl-4~amino~benzamidoacetat
Man hydriert 17,6 g (0,07 Mol) Äthyl-4-nitro-benzamidoacetat, gelöst in 250 ml Äthanol, in Gegenwart eines Katalysators (2 g Palladium auf Kohle); man filtriert den Katalysator ab, dampft unter Vakuum zur Trockne ein, nimmt in 100 ml Diisopropyläther wieder auf und saugt ab. Auf diese Weise erhält man I5 g (Ausbeute 87 %) des oben angegebenen Produkts, F. 95 bis 94°C.
2.) CRL 40 4-75
In kleinen Stücken gibt man 5,75 g (0,25 g-Atom) Natrium in I5O ml wasserfreies Methanol, gießt dann diese kalte Natriuinmethylatlösung in eine Lösung von 10,5 g (0,15 Mol) Hydroxylaminhydrochlorid in 100 ml wasserfreies Methanol * Man rührt 1/2 Stunde lang in der Kälte, filtriert den Natriumchlorid-Niederschlag ab und gibt zu dem Filtrat 22,2 g (0,1 Mol) Äthy 1-4-aminobenzaiaidoacetat zu; nach dem Stehenlassen für eine Rächt dampft man unter \ralnmm zur Trockne ein, nimmt in 100 ml V/asser wieder auf und fällt das Hydrochlorid durch Zugabe von 6 η HCl bis zu einem pH-Wert von 1 aus, saugt ab, wäscht mit 10 ml kaltem Wasser. Nach der Umkristallisatnon in einem Methanol/Wasser (4/1, bezogen auf
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das Volumenverhültnis)-Gemisch erhält man auf diese Weise das CRL 40 473 in einer Ausbeute von 72 %, F. 182 bis 1850C (Zers.).
Beispiel 19
oc-Naphthylmethylensulfinyl-acetohydroxamsäure (Code-Nr. CrL /|-o 475)
CH. - SO - CH, Z Z
NHOH
1.) oc-Naphthylmethylenthioessgisäure
In einen 1 1-Dreihalskolben, der mit einem Magnetrührer, einem Rückflußkühler und einem Tropftrichter versehen ist, wird eine Lösung von 15,2 g (0,2 Mol) Thioharnstoff und 100 ml Wasser eingeführt und auf einmal v/erden bei 50 bis 600C 35,3 g (°,2 Mol) oc-Chlormethylnaphthalin zugegeben. Man erwärmt bis zum Rückfluß und hält 1/4 Stunde lang beim Sieden. Dabei fällt das Thiouroniumsalz aus. Anschließend kühlt man ab und tropft bei etwa 600C eine Lösung von 32 g Natriumhydroxid (0,8 Mol) in 50 ml Wasser zu. Man bringt die dabei erhaltene Mischung zum Rückfluß, bis die Lösung klar wird, kühlt ab und tropft bei 60 bis 700C eine Lösung von etwa 0,28 Mol Natriumchloracetat, erhalten durch Neutralisation von 26,36 g Essigsäure mit 23,52 g Natriumbicarbonat in 200 ml Wasser ?u_)as Ganze wird anschließend 1/2 Stunde lang zum Rückfluß erhitzt, dann abgekühlt, in der Kälte durch Zugabe von 3 η HCl angesäuert und schließlich fällt die a-Naphthylmethylenthioessigsäure aus, die man absaugt. Auf diese Weise erhält man 44,5 g Produkt, Ausbeute
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271H51
0C
95 %, Finst. » 102 bis 1030C 2.) Äthyl-oc-naphthylmetbylenthioacetat
Mna löst 19,72 g (0,085 Mol) des oben erhaltenen Produkts in 160 ml 1,2-Dichloräthan, gibt 16 ml wasserfreies Äthanol und 1,6 ml konzentrierte Schwefelsäure zu. Man erhitzt mindestens 2 Stunden lang unter Rückfluß, kühlt ab, dekantiert die organische Phase und entfernt das gebildete V/asser, wäscht mit einer verdünnten Natriumhydroxidlösung und dann mit V/asser. Man trocknet über MgSO^ und dampft das Lösungsmittel ab. Auf diese Weise erhält man 19,8 g Äthyl-α-naphthylmethylenthioacetat (Gesamtausbeute 89 %), das in Form eines klaren, organgefarbenen Öls vorliegt.
3.) a-Naphthylmeth.ylen-thioacetohydroxamsäure
Den oben erhaltenen Ester (0,076 Mol), verdünnt in 50 ml Methanol, gibt man zu einer Hydroxylarainlösung, hergestellt aus 7,92 g (0,114 Mol) Hydroxylaminhydrochlorid in 190 ml Methanol und 4,37 g (0,19 g-Atom) Natrium in 190 ml wasserfreiem Methanol, zu. Nachdem man eine Nacht lang bei 200C stehen gelassen hat, dampft man das Methanol ab, nimmt in Wasser (in alkalischem Milieu) wieder auf, filtriert über Kohle, säuert durch Sugabe von 3 π HCl an, wobei die oc-Naphthylmethylenthioacetohydroxamsäure ausfällt, saugt ab, wäscht mit Wasser, dann mit Äther, trocknet und erhält nach der Ifinkritallisation aus Äthylacetat 11,2 g (0,0453 Mol) Produkt, Gesamtausbeute 59 %, V,. ^ - 129 bis 1300C
4.) CRL 40 475
In einen Kolben gibt man 9 g (υ,0364 Mol) des oben erhaltenen Produkts und fügt 100 ml Essigsäure und 3,64 ml H2O2 (etwa 110 Volumenteile) zu. Man hält etwa 1 I/2 Stunden lang bei 40 bis 45 C, wobei nacheinander weiße Kristalle auftreten.
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Sk
Der erhaltene Niederschlag v/ird abgesaugt, mit Wasser gewaschen, dann ernexxt in einer verdünnten Natriumhydroxidlösung gelöst, filtriert und mit 3 η HCl angesäuert. Auf diese Weise fällt die ot-Naphthylmethylensulfinylacetohydro· xamsäure aus. Nach dem Absaugen erhält man so 8,4- g dieses Produkts, Ausbeute 87 %, F. 209 bis 21O°C.
Beispiel 20
2-(i-Phenyl-benzimidazolyl)acetohydroxamsäure (Code-Nr. CRL 40 490)
NH-OH
1.) Äthyl-2-(1-phenyl-benzimidazolyl)acetat
Bei 20°C rührt man eine Lösung von 11,75 g (°,064 Mol) o-Aminodiphenylamin in 90 ml Äthanol und gibt 12,5 g (ü,064-MoI) Äthyl-äthylcarboximidoacetathydrochlorid zu. Nach 2-stündigem Stehenlassen filtriert man das gebildete Ammoniumchlorid ab und dampft das Piltrat unter Vakuum ein. Man nimmt den Rückstand in Äther wieder auf, wäscht mit Wasser, trocknet, dampft den Äther ein, kristallisiert den Rückstand in Petroläther, saugt ab und kristallisiert aus Diisopropyläther um. Auf diese Weise erhält man 16 g (Ausbeute 89 %) des oben angegebenen Esters, der bei 84°C schmilzt.
2.) CRL 40 49Ο
Aus 3,5 δ (0»05 Mol) Hydroxylaminhydrochlorid in 50 ml wasser-
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freiem Methanol und 2,3 g (0,1 g-Atom) Natrium in 50 ml wasserfreiem Methanol stellt man eine Hydroxylamino sung her. Man filtriert das gebildete Natriumchlorid ab und gibt zu dem Filtrat 14- g (0,05 Mol) lthyl-2~(1-phenylbenzimidazolyl)acetat zu und läßt eine Nacht lang stehen. Man dampft unter Vakuum zur Trockne ein, nimmt in Wasser wieder auf, neutralisiert mit 3 η HCl, saugt ab, wäscht mit V/asser und trocknet. Nach der Umkristallisation aus Methanol erhält man das CRL 40 490, Ausbeute 68 %, D. 212 bis 215°C (Zers.).
Beispiel 21
3,^-Dichlorphenylcarbamoylacetohydroxamsäure (Code-Nr. CRL 40
NH - C - CH, - C 2 .
0 \
NH-OH
1.) Äthyl-3,4-dichlorphenylcarbamoylacetat
In eine gerührte Lösung gibt man bei 200C 32,4- g (0,2 Mol) 3,4—Dichloranilin und 200 ml Methylenchlorid, tropft eine Lösung von 15 g (°,1 Mol) Äthylmalonylchlorid in 100 ml Methylenchlorid zu, rührt noch 2 Stunden lang und saugt den gebildeten Niederschlag aus 3,4-"Dichloranilinny<3-rochlorid ab. Das Piltrat wird unter Vakuum zur Trockne eingedampft und der Rückstand wird aus Diisopropyläther umkristallisiert, Auf diese Weise erhält man 24,5 g (Ausbeute 89 %) des oben angegebenen Produkts, das bei 74 bis 750C schmilzt.
2.) CRL 40 491
Aus 3,7 g (0,16 g-Atom) Natrium und 100 ml wasserfreiem Methanol stellt man eine Natriummethylatlösung her und gibt
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diese Lösung in der Kälte in eine Lösung von 5>»6 g (0,08 Mol) Hydroxylaminhydrochlorid in 100 ml wasserfreiem Methanol. Man filtriert das gebildete Natriumchlorid ab und gibt zu dem Filtrat 22 g (0,078 Mol) Äthyl-3,4~dicblorphenylcarbamoyläcetat zu. Man läßt eine Nacht lang stehen, dampft unter Vakuum zur Trockne ein, nimmt in Wasser wieder auf, säuert mit 3 η HCl an, saugt ab und trocknet. Nach der Timkristallisation aus Äthanol erhält man das CRL 40 491 in einer Ausbeute von 62 %, V. 201 bis 2Ü2°C.
Beispiel 22 f3?4-Dichloranilino)acetohydroxajnsäure (Code-Nr. CRL 40 J300)
NH-CH2 - C
m - 0H
(3t4-Dichloranilino)essigsäure
Man rührt eine Lösung von 32,4 g (0,2 Mol) 3,4-Dichloranilin, 28 g (0,2 Mol) Natriumacetat in 200 ml Essigsäure und 40 ml Wasser unter Rückfluß. Innerhalb 1/2 Stunde gießt man eine Lösung von 28,5 g (0,3 Mol) Chloressigsäure, 15»9 g (0,15 Mol) Natriumcarbonat in 100 ml Wasser.- Man hält 3 Stunden lang unter Rückfluß, gibt 30 ml konzentrierte Chlorwasserstoff säure zu und dampft die Essigsäure unter Vakuum ein. Man nimmt den Rückstand in Äther wieder auf, wäscht mit Wasser, extrahiert die Säure mit verdünntem Natriumbicarbonat, fällt mit 3 η HCl wieder aus, saugt ab und trocknet. Auf diese Weise erhält man 27,2 g (Ausbeute 62 %) der Säure, die bei 128 bis 1300C schmilzt.
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Äthyl-(3i4-dichlo.ranilino)acetat
Eine Losung von 27,5 6 (0,125 Mol) 3,4-DichloranilinoGssig säure, 190 ml Dichloräthan, 15 ml (0,2 Mol) Äthanol und 1,5 ml konzentrierte H2SO^ wird 4 Stunden lang unter Rückfluß erwärmt. Man wäscht mit Wasser und mit verdünntem Natriumbicarbonat, trocknet und dampft unter Vakuum zur Trockne ein. Nach der Umkristallisation aus Äthanol erhält man den Ester in einer Ausbeute von 78 %t P. IO3 bis 1O4°C
3.) URL 40 500
Man mischt in der Kälte eine Lösung von Natriummethylat aus 3,22 g (0,14 g-Atom) Natrium in 75 ml Methanol und 4,9 g (0,07 Mol) Hydroxylaminhydrochlorid, gelöst in 100 ml Methanol, filtriert das Natriumchlorid ab und gibt zu dem Filtrat 16,1 g (0,065 Mol) Äthyl-3,4-dichloranilinoacetat zu. Man läßt eine Nacht lang stehen, dampft unter Vakuum zur Trockne ein, nimmt in Wasser wieder auf, filtriert über Kohle, fällt mit 3 η HCl aus und saugt ab. Nach der Umkristallisation aus Xthylacetat erhält man das CRL 40 500 in einer Ausbeute von 36 %, F. 138 bis 1400C (Zers.).
Beispiel 23
3,4,5-Trimethoxyphenyl-carbamoylacetohydroxa!nsäure (Code-Nr. CRL 40 509) ;
CH3-O
.-0-/V
CH-O-f V- NH-CO- CH2- C CH3-O
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-<*- 271U51
1. ) Äthyl-5,4,5-triinethoxyphenylcarbamoylacetat
In eine Lösung von 18,3 S (0,1 Mol) 3,4,5-Trimethoryanilin in 150 ml wasserfreiem Benzol gießt man. unter Rückfluß eine Lösung von 7,5 g ithylmalonylchlorid in 50 ml wasserfreiem Benzol. Nach 1 Stunde unter Rückfluß kühlt man ab, saugt ab, wäscht den gebildeten Niederschlag zweimal mit 50 ml Äther. Man wäscht das FiItrat mit verdünnter HCl und mit Wasser, trocknet, dampft ein und kristallisiert aus einem Äthylacetat/Diisopropyläther (1/1,Volumenverhältnis)--Gemisch um. Dabei erhält man 12 g (Ausbeute 80 %) des angegebenen Produkts, das bei 93°C schmilzt.
2.) CRL 40 509
In kleinen Stücken gibt man 4,15 S (0,18 g-Atom) Natrium zu 100 ml wasserfreiem Methanol zu, gießt dann diese kalte Lösung in eine Lösung von 7 6 (0,1 Mol) Hydroxylaminhydrochlorid in 100 ml Methanol, filtriert das Natriumchlorid ab und gibt zu dem Filtrat 23,8 g (0,08 Möl) Äthyl-3,4,5-trimethoxyphenylcarbamoylacetat zu. Man läßt eine Nacht lang stehen, dampft unter Vakuum zur Trockne ein, nimmt in Wasser wieder auf und säuert mit 3 n HCl an, saugt ab, wäscht mit kaltem Wasser und Diisopropyläther. Nach der Umkristallisation aus Methanol erhält man das CRL 40 509 in einer Ausbeute von 49 %, F. 195 bis 1960C (Zers.).
Beispiel 24
J-Trifluormethylphenyl-carbamoylacetohydroxamsäure (Code-Nr. CRL 40 512)
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-^- 271U51
53
Man arbeitet wie in Beispiel 23 angegeben, wobei man diesmal jedoch das 3,4,5-Trimethoxyanilin durch das 3-Trif3uor~ methylanilin ersetzt; dabei erhält man 1.) das Äthyl-3-trifluormethylphenyl-carbamoylacetat, F. 67°C, und
2.) das CR^ 40 512, P. 206 bis 207°C (Zers.), für welches das Umkristallisationslösungsiaittel Äthanol ist.
Beispiel 25
2,e-Dichlorphenyl-carbamoylacetohydroxamsäure (Code-Nr. CRL
Cl
(' V-nh - co - CH, - tr
Cl NH-OH
Man arbeitet wie in Beispiel 23, wobei man diesmal jedoch das 3,4-,5-Trimethoxyanilin durch das 2,6-Dichloranilin ersetzt. Dabei erhält man:
1.) das Äthyl-2,6-dichlorphenyl-carbamoylacetat, F. 115 bis 116°C, und
2.) das CRL 40 510, F. 175 bis 176°C (Zers.), für welches das Umkristallisationslösungsmittel ein Äthanol/Diisopropyläther-Gemisch ist.
Beispiel 26
5-Phenylureidoacetohydroxamsäure (Code-Nr. GRL_40 513)
^ "I - C - NH - CH, - QT κ I \
0 \
NH-OH
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1.) Äthyl-^-phenylurgidoacetat
Man rührt eine Lösung von 1?,6 g (0,17 Mol) Äthylaminoacetat in 200 ml wasserfreiem Benzol und tropft 21 g (19 ml, 0,175 Mol) Phenylisocyanat zu, wobei man die Temperatur unterhalb 40°C hält. Man rührt dann noch 2 Stunden lang bei 200C und läßt über Nacht stehen. Man saugt ab, wäscht mit Diisopropylather, trocknet und erhält 26,6 g (Ausbeute 71 c/o) des angegebenen Produkts, das bei 110 bis 111°C schmilzt.
2.) CRl* 40
Man behandelt 22,2 g (0,1 Mol) des oben angegebenen Produkts mit einer Hydroxylaminlösung, die hergestellt worden ißt aus 7,7 g (0,11 Mol) Hydroxylaminhydrochlorid, 5»O7 g Natrium und 200 ml Methanol. Nach 3-stündigem Stehenlassen dampft man unter Vakuum zur Trockne ein, nimmt mit 500 ml Wasser wieder auf und säuert in der Kälte mit 5 η HCl an. Man saugt ab, wäscht mit V/asser und Diisopropyläther und trocknet. Nach der Umkristallisation aus Äthanol erhält man das CRL 40 515 in einer Ausbeute von 57 %, F. 165 bis 166°C.
Beispiel 27
p-Fluorbenzylsulfinyl-acetohydroxamsäure (Code-Nr. CRL 40 511)
-Λ )—CH0 - SO - CH0 - Z^
1.) p-Fluorbenzylthioessigsäure
In einen 1 1-Dreihals-Kolben, der mit einem Magnetrührer,
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-vs- 2711A51
if
einem Rückflußkühler und einem Tropftrichter versehen ist, bringt man eine Lösung von 15,2 g (0,2 Mol) Thioharnstoff in 100 ml Wasser und gibt auf einmal bei 50 bis 60°c 28,9 G (°»2 Mol) p-Fluorbenzylchlorid zu. Man erwärmt zum Rückfluß und hält etwa 15 Minuten lang beim Sieden, wobei die Lösung klar wird. Man kühlt anschließend ab und tropft bei et v/a 60°C eine Lösung von 32 g (0,8 Mol) NaOH in V/asser zu. Man bringt das Ganze etwa 30 Minuten lang zum Rückfluß, kühlt ab und tropft bei 60 bis 700C eine Lösung von etwa 0,28 Mol Natriumchloracetat (hergestellt durch Neutralisation von 26,46 g Chloressigsäure mit 23,£2 g Natriumbicarbonat in 200 ml Wasser) zu. Anschließend wird das Ganze 30 Minuten lang unter Rückfluß erhitzt und dann abgekühlt. Man säuert mit 3 η HCl an, nimmt das dabei erhaltene öl mit Methylenchlorid wieder auf, wäscht mit einer verdünnten Natriumbicarbonatlösung, filtriert über Kohle, säuert erneut mit 3 η HCl an und fällt auf diese Weise die p-Fluorbenzylthioes3igsäure aus, die man absaugt. Nach der TJmkristallisation aus Cyclohexan erhält man 33,4 g (Ausbeute 83 %) der Säure, Finst = 68 bis 69°C.
2.) Äthyl-p-fluorhenzylthioacetat
Man löst 17 g (0,085 Mol) der oben erhaltenen Säure in 160 ml 1,2-Dichloräthan, gibt 16 ml wasserfreies Äthanol und 1,6 ml konzentrierte HpSCv zu. Man erhitzt das Ganze etwa Stunden lang unter Rückfluß, kühlt ab, dekantiert die organische Phase und entfernt das gebildete Wasser, wäscht mit einer verdünnten Natriumbicarbonatlösung und dann mit Wasser. Anschließend wird die Lösung über Na~S0^ getrocknet und das Lösungsmittel wird abgedampft. Auf diese Weise erhält.man 17,4 6 (Ausbeute 89 %) eines gelben Öls, bei dem es sich um Äthyl-p-fluorbenzylthioacetat handelt.
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3.) p-Fluorbenzylthioacetohydroxamsäure
Den oben erhaltenen Ester (0,0763 Mol) gibt man zu einer Hydroxylaminiösung zu, die hergestellt worden ist aus 7,92 g (0,114 Mol) Hydroxylaminhydrochlorid in 190 ml Methanol und 4,37 S Natrium in 190 ml wasserfreiem Methanol. Nach dem Stehenlassen über Nacht bei Umgebungstemperatur dampft man das Methanol ab, nimmt in Wasser wieder auf, filtriert über Kohle, säuert mit 3 η HCl an und fällt auf diese Weise die p-Fluorbenzylthioacetohydroxamsäure aus, die man absaugt und mit Wasser wäscht. Man erhält 11,2 g (Ausbeute 68 %) der Säure, Finst =115 bis 1160C.
4.) CRL 40 511
In einen Kolben gibt man 7,5 g {0,0349 Mol) der oben erhaltenen Hydroxamsäure, gibt 35 ml Essigsäure und 3,8 ml H5O2 (mit HO Volumenteilen) zu. Man läßt die Mischung etwa 3 Stunden lang bei Umgebungstemperatur stehen, wobei weiße Kristalle auftreten. Diese werden abgesaugt und mit Diisopropyläther gewaschen. Nach der Umkristallisation aus Methanol erhält man 6,65 g (Ausbeute 83 %), p-Fluorbenzylsulfinylacetohydroxamsäure, ϊ1.^^ = 176 bis 177°C.
Beispiel 28
p-Methoxybenzylsulfinyl-acetohydroxamsäure (Code-Nr. CRL 40 498)
CH2- SO - CH2 -
NH-OH
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271H51
1.) p-Methoxybenzylthioessigsäure
In einen 1 1-Dreihals-Kolben, der mit einem Magnetrührer und einem Rückflußkühler ausgestattet ist, wird eine Lösung von 18,24 g (0,24 Mol) Thioharnstoff in 104 ml 48-%iger Bromwasserstoffsäure und 20 ml Wasser eingeführt. Die Mischung wird auf 600C erwärmt und es werden 27,6 g (0,2 Mol) p-Methoxybenzylalkohol eingeführt. Die Temperatur wird auf 95°C erhöht und dann wird abkühlen gelassen. Dabei entstehen Thiouroniumkristalle, die abfiltriert und abgesaugt werden. Der dabei erhaltene Niederschlag wird zusammen mit 60 ml NaOH in einen 500 ml-Dreihalskolben eingeführt. Die Mischung wird auf 70°C gebracht und es wird eine Lösung von 15»6 g (0,164 Mol) Chloressigsäure, gelöst in 30 ml Wasser, zugetropft. Das Ganze wird anschließend 1/2 Stunde lang unter Rückfluß erhitzt und dann abgekühlt. Mit 3 η HCl wird angesäuert, das dabei erhaltene öl wird in Methylenchlorid wieder aufgenommen, mit einer verdünnten Natriumbicarbonatlösung gewaschen, über Kohle filtriert, erneut mit 3 η HCl angesäuert, wobei die p-Methoxybenzylthioessigsäure ausfällt, die in einer Menge von 25,7 g (Ausbeute 60 %) erhalten wird, P. 60°C.
2.) Äthyl-p-methoxybenzylthioacetat
Man löst 24 g (0,112 Mol) der oben erhaltenen Säure in ml 1,2-Dichloräthan, gibt 22 ml wasserfreies Äthanol und 2,2 ml konzentrierte Schwefelsäure zu. Man erhitzt das Ganze etwa 6 Stunden lang unter Rückfluß, kühlt ab, dekantiert die organische Phase und entfernt das gebildete Wasser, wäscht mit einer verdünnten Bicarbonatlösung und dann mit Wasser. Anschließend trocknet man die Lösung über Na2SO^ und das Lösungsmittel wird verdampft. Auf diese Weise erhält man 26,5 g eines klaren gelben Öls aus Äthyl-p-methoxybenzylthioacetat
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271Η51
in einer Gesamtausbeute von 96 %. 3») p-Methoxybenaylthio-acetoh.ydroxc.casäure
Das oben erhaltene Produkt (0,11^ Mol), verdünnt in 50 ml Methanol, wird zu einer Hydroxylaminlösung zugegeben, die hergestellt worden ist aus 11,63 E (0,165 Mol) Hydroxylaminhydrochlorid in 275 ml Methanol \ind 6,32 g Natrium in 275 üil wasserfreiem Methanol. Nach dem Stehenlassen für eine Nacht bei Umgebungstemperatur verdampft man das Methanol, nimmt in Wasser wieder auf, filtriert über Kohle, säuert mit 3 η HCl an, wobei die p-Metboxybenzylthio-acetohydrox&msäure ausfällt. Nach dem Absaugen und dem Waschen mit V/asser erhält man 19,1 g (Ausbeute 77 %) dieser Säure, Finstp = 107°C.
4-.) CRL 4-04-98
In einen Kolben gibt man15>89 g (°,07 Mol)der oben erhaltenen Hydroxamsäure, setzt 70 ml Essigsäure und 7»5 ml H2°2 (etwa 110 Volumenteile) zu. Man läßt die Mischung etwa 2 Stunden lang bei Umgebungstemperatur stehen, wobei nach und nach weiße Kristalle auftreten. Man saugt den erhaltenen Niederschlag ab und wäscht ihn mit Diisopropyläther. Auf diese Weise erhält man nach der Umkristallisation aus Methanol 10 g p-Methoxybenzylsulfinyl-acetohydroxsmsäure in einer Ausbeute von 60 %, F.. . = 1600C.
Beispiel 29
2,4— Dichlorbenzylsulfinyl-acetohydroxamsäure (Code-Nr. CRL 40 515)
Cl —( >- CH2-SO- CH2 - C
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1·) 2,4-Dichlorbenzylthioessiffsäure
In einen 1 1-Dreihals-Kolben führt man 15,2 g (0,2 Mol) Thioharnstoff in 100 ml Wasser ein. Man erwärmt die Mischung auf 50 bis 6O0C und gibt auf einmal 39,1 g (0,2 Mol) 2,4-Dichlorbenzylchlorid zu. Man bringt zum Rückfluß und hält I5 Minuten lang beim Sieden, wobei die Lösung klar wird. Man kühlt ab \md tropft bei etwa 6O0C eine Lösung von 32 g (0,8 Mol) NaOH in 5O ml Wasser zu. Man erwärmt erneut 30 Minuten lang unter Rückfluß, kühlt ab, tropft bei 60 bis 700C eine Lösung von etwa 0,28 Mol Natriumchloracetat (hergestellt durch Neutralisieren von 26,46 g Chloressigsäure mit 23,52 g NaHCO, in 200 ml) zu. Anschließend bringt man das Ganze 30 Minuten lang zum Rückfluß, kühlt ab, filtriert, säuert mit 3 η HCl an, saugt den dabei erhaltenen Niederschlag ab, löst ihn erneut in der Kälte in einer verdünnten Bicarbonatlösung, wäscht ihn mit Methylenchlorid, filtriert und säuert erneut an. Auf diese Weise erhält man 41,7 6 (Ausbeute 83 %) des Produkts, F.ins1; = 72 bis 730C.
2.) Äthyl-2t4-dichlorbenzylthioacetat
Man löst 37,65 g (0,15 Mol) der oben erhaltenen Säure in 283 ml 1,2-Dichloräthan, gibt 28,5 ml wasserfreies Äthanol und 2,9 ml konzentrierter H2SO^ zu. Man erhitzt das Ganze etwa 6 Stunden lang zum Rückfluß, kühlt anschließend ab, dekantiert die organische Phase und entfernt das gebildete Wasser, wäscht mit einer verdünnten Natriumbicarbonatlösung und dann mit Wasser. Anschließend trocknet man die Lösung über Na2SO^ und verdampft das Lösungsmittel. Auf diese Weise erhält man 43,6 g (Ausbeute 90 %) eines gelben Öls, das aus Äthyl^^-dichlorbenzylthioacetat besteht.
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-#- 271H51
6t
3.) 2,4-Dichlorbenz.ylthio-acetohydroxamsäure
Zu dem oben erhaltenen Ester (0,156 Mol) gibt man eine Hydroxylaminlösung zu, die hergestellt worden ist aus 16,38 g (0,235 Mol) Hydroxylaininhydrochlorid in 300 ml Methanol und 9 g (0,391 g-Atom) Natrium in 300 ml wasserfreiem Methanol. Nach dem Stehenlassen für eine Nacht bei Umgebungstemperatur verdampft man das Methanol, nimmt mit Wasser wieder auf, filtriert über Kohle, säuert mit 3 η HCl an, wobei die 2,4— Dichlorbenzylthiohydroxamsaure ausfällt, die man absaugt und mit Wasser wäscht. Auf diese Weise erhält man 28 g (Ausbeute 67 %) der Säure, F.. ._ = °
4.) CRL 40
In einen Kolben gibt man 24 g (0,09 Mol) der oben erhaltenen Hydroxamsäure, fügt 90 ml Essigsäure und 11 ml Η~0 (mit 110 Volumenteilen) zu. Man läßt die Mischung etwa 4 Stunden lang bei Umgebungstemperatur stehen, wobei weiße Kristalle auftreten. Diese werden abgesaugt, mit Düsopropyläther gewaschen, getrocknet, erneut in einer verdünnten NaOH-Lösung gelöst. Die dabei erhaltene alkalische Lösung wird über Kohle filtriert und mit 3 η HCl angesäuert, wobei die 2,4-Dichlorbenzylsulfinyl-acetohydroxamsäure ausfällt. Nach dem Filtrieren erhält man 24 g CHL 40 515 in einer Ausbeute von 94 %, F.inst = 2Ο4 bis 2O5°C.
Beispiel 30
2,6-Dichlorbenzylsulfinyl-acetohydroxamsäure (Code-Nr. CRL 40 516)
CH2-SO-CH2-C
Cl
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Man arbeitet wie in Beispiel 29 angegeben, wobei man diesmal jedoch das 2,4-(Cl2)C6H5Cl2Cl durch das 2,6-(Cl2)C6H5CH2Cl ersetzt, wobei man nacheinander erhält: 1.) 2,6-Dichlorbenzylthioessigßäure (Ausbeute 83 %, F»inc;t =
81 - 82°C)
2.) Xthyl-2,6-Dichlorbenzylthioacetat (Ausbeute 89%), das in
Form eines gelben Öls vorliegt,
3.) 2,6-Dichlorbenzylthio(acetohydroxamsäure (Ausbeute 71 %»
F-inst. - 124°C) und
4.) CRL 40 5I6 (22,1 g) nach der Umkristallisation aus einem CHpOH (Ι/1, bezogen auf das Volumen)-Gemisch,
Ausbeute ?ö %, *.inst# = 201°C. Beispiel 31
4-Nitrobenzylsulfinyl-acetohydroxamsäure (Code-Nr. CRL 40
" S0 " CH2 " C
Äth7/l-4~nit.robenzylthioacetat
In einen 1 1-Dreihals-Kolben führt man nacheinander ein 43,2 g (0,2 Mol<> p-Nitrobenzylbromid, 200 ml Aceton, 0,2 g Kaliumiodid, 24 ml (d.h. einen geringen Überschuß) Äthylthioglykolat und 27,6 g (0,2 Mol) Kaliumcarbonat. Man erhitzt die Mischung etwa 4 Stunden lang zum Rückfluß bis zum vollständigen Verschwinden des Bromderivats, man verdampft das Aceton, nimmt das dabei erhaltene öl mit Äther und Wasser wieder auf, wäscht die ätherische Phase mit einer verdünnten NaOH-Lösung, um das überschüssige Thiol zu entfernen, dann mit einer verdünnten HCl-Lösung, trocknet über
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271H51
NapSO^, verdampft das Lösungsmittel. Auf diese Weise erhält wan 49 G (Ausbeute 95 %) des oben angegebenen Produkts, das in Form eines organgefarbenen Öls vorliegt.
2. ) 4-Nitrobenzyl thio-acetohydroxamsäure
Den oben erhaltenen Ester (0,156 Mol), verdünnt in 50 ml Methanol, gibt man zu einer Hydroxylaminlösung zu, die hergestellt worden ist aus 16,38 g (0,235 Mol) Hydroxylaminhydrochlorid in 300 ml Methanol und 9 g (0,391 g-Atom) Natrium in 300 ml wasserfreiem Methanol. Man läßt das Ganze eine Nacht lang bei Umgebungstemperatur stehen, filtriert das gebildete Natriumchlorid ab, säuert das Reaktionsmilieu direkt an, verdampft das Lösungsmittel, nimmt den dabei erhaltenen Niederschlag in V/asser wieder auf \md saugt ab. Nach der Umkristallisation aus Isopropylalkohol erhält man 27 g (Ausbeute 72 %) p-Nitrobenzylthio-acetohydroxamsäure,
F'inst. = 118 bis 119°C 3.) CRL 40 539
In einen Kolben gibt man 18,15 g (ü,O75 Mol) der oben erhaltenen Hydroxamsäure, setzt 75 ml Essigsäure und 8 ml H0Op
(mit 110 Volumenteilen)zu. Man läßt die Mischung etwa 2 Stunden lang bei Umgebungstemperatur stehen, wobei schnell weiße Kristalle auftreten, die abfiltriert und abgesaugt werden. Nach der Umkristallisation aus Dimethylformamid erhält man 15 g der Säure CRL 40 539 (Ausbeute 77 %), F..
n inst«
227 c.
Beispiel 32
3,4-Methylendioxybenzylsulfinyl-acetohydroxamsäure (Code-Nr. CRL 40 538)
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€3
1.) 3,4-Methylendioxybenzylthioessigsaure
In einen 1 1-Dreihals-Kolben, der mit einem Magnetrührer und einem Rückflußkühler versehen ist, führt man eine Lösung von 18,24 g (0,24 Mol) Thioharnstoff in 104 ml 48 %ige Broniwasserstoffaäure und 20 ml Wasser ein. Man erv/ärmt die Mischung auf 600C und gibt 30,4 g (0,2 Mol) Piperonylalkohol zu. Man erhöht die Temperatur auf 95°G und läßt abkühlen. Dabei treten Thiouroniximsalzkristalle auf, die abfiltriert und abgesaugt werden. Der erhaltene Niederschlag wird z\isammen mit 60 ml Natronlauge in einen 500 ml-Dreihals-Kolben eingeführt. Die Mischung wird auf 700C erwärmt und man tropft 15»6 g (0,164 Mol) Chloressigsäure in 30 ml Wasser zu. Das Ganze bringt man anschließend eine halbe Stunde lang zum Rückfluß und kühlt dann ab. Man säuert mit 3 η HCl an, löst den erhaltenen Niederschlag wieder in einer verdünnten Βίο arbonatlorning, wäscht mit Methylenchlorid, filtriert über Kohle und säuert erneut mit 3 η HCl an, wobei die 3>4-Methylendioxybenzylthioessigsäure ausfällt, die man absaugt. Nach der Umkristallisation aus einem Diisopropyläther/Petroläther (1/1, bezogen auf das Volumen)-Gemisch erhält man 18,2 g (Ausbeute 40 %) der Säure, F^inst = 87°C.
2.) Äthyl-3,4-methylendioxybenzylthioacetat
Man löst 18,08 g (0,08 Mol) der oben erhaltenen Söure in 160 ml 1,2-Dichloräthan, gibt 16 ml wasserfreies Äthanol und 1,6 ml konzentrierte ^SO^ zu. Man bringt das Ganze etwa 6 Stunden lang zum Rückfluß, kühlt ab, dekantiert die
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organische Phase und entfernt das gebildete Wasser, wäscht mit einer verdünnten Bicarbonatlösung und dann mit Wasser. Anschließend wird die Lösung über Nap^O^ getrocknet und das Lösungsmittel wird verdampft. Auf diese Weise erhält man 21 g eines organefarbenen Öls (Ausbeute 96 %), bei dem es sich um Äthyl-$,/4—methylendioxybenzylthioacetat handelt.
3.) 5i4~Methylendioxybenzylthio-acetohydroxamsäure
Das oben erhaltene Produkt (0,085 Mol) gibt man zu einer Hydroxylarninlösung zu, die aus 8,76 g (0,126 Mol) HydroxyI-aminhydrochlorid in 210 ml Methanol und 4,83 g (°,21 g-Atom) Natrium in 210 ml wasserfreiem Methanol hergestellt worden ist. Man läßt das Ganze eine Nacht lang bei Umgebungstemperatur stehen, dampft das Methanol ab, nimmt in Wasser wieder auf, filtrierte über Kohle, säuert mit 3 n. HCl an, saugt den gebildeten Niederschlag ab und wäscht mit Wasser. Auf diese Weise erhält man 14,5 g (Ausbeute 70 %) 3,4-Methylendioxybenzylthio-acetohydroxamsäure, F.. .
XXlS u ·
127 bis 128°C. 4.) CRL 40 538
In einen Kolben gibt man 13,1 g (°,O54- Mol) der oben hergestellten Säure, setzt 60 ml Essigsäure und 6,5 ml HpOp (etwa 110 Volumenteile) zu. Man läßt die Mischung etwa 3 Stunden lang bei Umgebungstemperatur stehen, wobei weiße Kristalle auftreten. Diese werden abgesaugt und mit Düsopropyläther gewaschen. Nach der Umkristallisation aus einem Wasser/Äthanol (1/1, bezogen auf das Volumen)-Gemisch erhält man 11 g 3,4-Methylendioxybenzylsulfinyl-acetohydroxymsäure in einer Ausbeute von 79 %, F. 2060C.
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-95- 271H51
Beispiel 33
3,4-Dimethoxybenzylsulfinyl-acetohydroxamsäure (Code-Kr. CRL 40 )
—CH2 - so - CH2 -
1.) 3<4--DimethoxybenzylthioessiKsäure
In einen 1 1-Dreihals-Kolben, der mit einem Magnetrührer und einem Rückflußkühler ausgestattet ist, führt man 13»07 g (0,172 Mol) Thioharnstoff und 86 ml V/asser ein. Man erwärmt auf 50 bis 6O0C und gibt auf einmal 32 g (0,172 Mol) 3,4-Dimethoxybenzylchlorid zu. Man erhitzt zum Rückfluß und hält I5 Minuten lang beim Sieden, wobei die Lösung klar wird. Anschließend kühlt man ab und tropft bei etwa 600C eine Lösung von 27,52 g (0,688 Mol) NaOH in 43 ml Wasser zu. Man erwärmt erneut 30 Minuten lang zum Rückfluß, kühlt ab und tropft bei 60 bis 7O0C eine Natriumchloracetatlösung zu (hergestellt durch Neutralisieren von 22,76 g Chloressigsäure mit 20,23 g NaHCO, in 172 ml Wasser). Das Ganze wird anschließend 3° Minuten lang unter Rückfluß erhitzt, abgekühlt, filtriert und danach mit 3 η HCl angesäuert. Nach der Umkristallisation aus Toluol erhält man 28,7 g 3,^-Dimethoxybenzylthioessigsäure in einer Ausbeute von 69 %, P.lnet# - 940C
2.) Methy1-3,^-dimethoxybenzylthioacetat
Man löst 24,2 g (0,1 Mol) der oben erhaltenen Säure in 200 ml wasserfreiem Methanol und setzt 4 ml konzentrierte Schwefelsäure zu. Man erhitzt das Ganze etwa 3 Stunden lanf: unter Rückfluß, verdampft das Methanol, nimmt das dabei erhaltene
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-se- 271H51
öl in Äther auf, wäscht die organische Phase ηit einer verdünnten Natriumbicarbonatlösung und dann mit \7asser, trocknet über Na0SCL und verdampft das Lösungsmittel. Auf diese Weise erhält man 24,2 g (Ausbeute 94 %) des oben angegebenen Produkts, das in Form eines orangefarbenen Öls vorliegt.
3.) 3<4-Dimetbo:xybenzylthio-acetoh;y-droxamsäure
Man gibt das oben erhaltene Produkt (0,094-5 Mol) zu einer Hydroxylaminlösung zu, die hergestellt worden ist aus 9,95 g (0,143 Mol) Hydroxylaminhydrochlorid in 200 ml Methanol und 5»4-5 g (O»237 g-Atoin) Natrium in 200 ml wasserfreien Methanol. Man läßt das Ganze eine Nacht lang bei Umgebungstemperatur stehen, filtriert, verdampft das Methanol, nimmt in Wasser wieder auf, filtriert über Kohle, säuert mit 3 η HCl an, nimmt das dabei erhaltene öl in Methylenchlorid wieder auf, trocknet über Na2SO^, verdampft und nimmt in Äthylacetat wieder auf. Nach dem Filtrieren und Waschen mit Äther erhält man 16,9 g (Ausbeute 7^ %) des oben angegebenen Produkts, P.inst# » 780C.
4.) CRL 40 564
In einen Kolben gibt man 15»42 g (0,06 Mol) des oben erhaltenen Produkts, setzt 60 ml Essigsäure und 7 nil HpOp
mit 110 Volumenteilen zu. Man läßt die Mischung 2 Stunden lang bei 200C stehen, wobei nach und nach weiße Kristalle auftreten, die abfiltriert und abgesaugt werden. Nach der Umkristallisation aus Dimethylformamid erhält man 11 g
CRL 40 564, Ausbeute 66 %, F.. . = 2020C.
ins υ ·
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Beispiel 7Λ
5-(p-Chlorphenyl)ureido-acetohydroxanisäure (Code-Nr. CRL MO 517)
Nil - CO - NH - CH2
Das in Beispiel 26 beschriebene Verfahren wird wiederholtv wobei diesmal das Phenylisocyanat durch p-Chlorphenylisocyanat ersetzt wird; dabei erhält man nacheinander: 1.) Äthyl-5-(p-chlorphenyl)ureidoacetat (Ausbeute 62 %,
P. 160 bis 1610C) und
2.) nach der Uinkristallisation aus einem*Dirnethylformamid/-Äthanol (l/l, Volumenverhältnis)-Gemisch CR^ M-O 517 in einer Ausbeute von 58 %, F. 220 bis 222°C (Zers.).
Beispiel 35
a-Naphthylcarbamoyl-acetohydroxamsäure (Code-Nr. CRL 40 518)
NH - C - CH, -
\
V >C CH, -C
\ NHOH
1.) Äthyl-g-naphthylcarbamoylacetat
Unter Rühren erwärmt man eine Lösung von 28,6 g (0,2 Mol) ot-Naphthylamin in 200 ml wasserfreiem Benzol zum Rückfluß und tropft eine Lösung von I5 g (0,1 Mol) Äthylmalonylchlorid
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?4
in 50 ml wasserfreiem Benzol zu. Man erwärmt noch 1 Stunde lang unter Rückfluß, saugt das ausgefallene a-Naphthylaminhydrochlorid ab und wäscht mit Äther; das dabei erhaltene Piltrat wird mit verdünnter HCl und mit Wasser gewaschen. Man trocknet, dampft unter Vakuum zur Trockne ein, nimmt in Diisopropyläther wieder auf, saugt ab und kristallisiert aus einem Äthylacetat/Petroläther (l/l, Volumenverhältnis)--Gemisch um; auf diese Weise erhält man 23,5 g (Ausbeute 91 %) des oben angegebenen Produkts, P. 80 bis 810C.
2.) CRL 40 518
Man behandelt 19,3 g (ΰ,075 Mol) Äthyl-α-naphthylcarbamoylacetat mit einer Hydroxylaminlösung, die hergestellt worden ist aus 5,6 g (0,08 Mol) Hydroxyl aminhydr ο Chlorid und 3,68 g Natrium in 250 ml Methanol. Nach 5-stündigem Stehenlassen dampft man unter Vakuum zur Trockne ein, nimmt mit 400 ml kaltem Wasser wieder auf, filtriert über Kohle, fällt in der Kälte mit 3 η HCl aus, saugt ab und wäscht mit Wasser. Nach der Umkristallisation aus Äthanol erhält man das CRL 40 5I8 in einer Ausbeute von 62 %, P. 184 bis 186°C (Zers.).
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Beispiel 36
1_(4_Benzhydrylpiperazino)acetohydroxamsäurehydrochlorid
- CH2 - C^ , NH-OH
Man erwärmt eine Mischung aus 17»5 g (0,07 Mol) Benzhydrylpiperazin, 12,76 g (0,075 Mol) Äthylbromacetat, 9,8 g (0,07 Mol) Kaliumcarbonat und 0,1 g Kaliumiodid in 180 ml Äthanol unter Rühren 4 Stunden- lang zum Rückfluß. Nach dem Stehenlassen über Nacht dampft man unter Vakuum zur Trockne ein, nimmt mit 250 ml Äther auf, wäscht dreimal mit Wasser, extrahiert mit 3n HCl, fällt mit Na^CO, aus, saugt ab, wäscht mit Wasser und trocknet. Dabei erhält man 21,5 g (Ausbeute 91 %) des angegebenen Produkts, das bei 5^ bis 56 C schmilzt.
(2) gRLj.^0536
Aus 4,2 g (0,06 Mol) Hydroxylaminhydrochlorid und 2,5 g (0,11 g-Atom) Natrium in 250 ml Methanol stellt man eine Hydroxylaminlösung her, filtriert und gibt zu dem PiItrat 16,9 g (0,05 Mol) des oben erhaltenen Produkts. Nach dem Stehenlassen über Nacht dampft man unter Vakuum zur Trockne ein, nimmt in Wasser wieder auf, neutralisiert mit 3n HCl, extrahiert mit Methylenchlorid, wäscht mit Wasser und trocknet. Man dampft unter Vakuum ein, nimmt den Rückstand in Äthanol-
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271H51 K
hydroohlorid wieder auf, saugt ab und kristallisiert aus Äthanol ura, v/obei man das CRL 40536 in einer Ausbeute von 42 % erhält, F. 206 bis 2080C (Zersetzung).
Beispiel 57
N^N-Dighen^lureido-acetoh^droxamsäure (Code-Nr._CRL__40537)
(CJi ) N -C-NH-CH0-C ο 5 Z 2
(1) Äthjl-N^N-dighenjlureidoacetat
Aus 4,6 g (0,2 g-Atom) Natrium in 100 ml wasserfreiem Methanol stellt man eine Natriummethylatlösung her, die man in der Kälte in eine Lösung von 28 g (0,2 Mol) Äthylaminoacetathydrochlorid in I50 ml Methanol eingießt. Man filtriert das gebildete Natriumchlorid ab, dampft das FiItrat unter Vakuum zur Trockne ein, nimmt den Rückstand in 200 ml Benzol wieder auf, trocknet über Natriumsulfat, filtriert und dampft ein. Man nimmt den öligen Rückstand mit 100 ml Benzol wieder auf und tropft bei 25 bis 300C eine Lösung von 21 g (0,09 Mol) Diphenylcarbamoylchlorid in 50 ml Benzol zu. Man rührt 4 Stunden lang bei 300C, wäscht mit Wasser, trocknet, dampft unter Vakuum zur Trockne ein und kristallisiert aus Äthanol um, wobei man 20,8 g (Ausbeute 78 %) des angegebenen Produkts erhält, das bei 1060C schmilzt.
(2) CRL_4O537
18 g (0,06 Mol) des oben erhaltenen Produkts gibt man zu 25Ο
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ml einer methanolischen Hydroxylaminlösung zu, die hergestellt worden ist aus 5,6 g (0,08 Mol) Hydroxylaminhydrochlorid und 3»45 g Natrium. Nach 24-stündigein Stehenlassen dampft man unter Vakuum ein, nimmt in Wasser wieder auf, fällt mit 3n HCl aus, saugt ab, wäscht mit Wasser, trocknet und kristallisiert aus Dimethylformamid um, wobei man das CRL 40537 in einer Ausbeute von 65 % erhält, F. 228 bis 23O0C (Zersetzung).
Beispiel 38
0 NH-C-CH2-C
"m - oh
(1) Äthjl-1-adamantjl-carbamojlacetat
Man rührt 30,4 g (0,2 Mol) 1-Adamantamin in 200 ml wasserfreiem Benzol bei 200C bis zur Auflösung, gießt dann innerhalb von 1 Stunde eine Lösung von 15 6 (0*1 Mol) Äthylmalonylchlorid in 30 ml Benzol zn. Nach dem Stehenlassen über Nacht filtriert man das Adamantaminhydrochlorid ab, wäscht mit Benzol, dampft das Filtrat unter Vakuum zur Trockne ein, nimmt in Diisopropylather wieder auf und saugt ab. Sas gewünschte Produkt wird in einer Ausbeute von 70 % erhalten, es schmilzt bei 97 bis 980C.
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271H51 -sett
(2) CRL 40499
15,1 g (0,057 Mol) des oben erhaltenen Produkts gibt man zu einer methanolischen Hydroxylaminiösung, die hergestellt worden ist aus 4,2 g (0,06 Mol) Hydroxylaminhydrochlorid und 2,75 S Natrium in I50 ml wasserfreiem Methanol. Man rührt 4 Stunden lang bei 25°C, dampft das Methanol unter Vakuum ab, nimmt mit 300 ml Wasser wieder auf, säuert mit 3n HCl an, saugt ab, wäscht mit Wasser, trocknet und kristallisiert aus Äthanol um, wobei man das CRL 40499 in einer Ausbeute von 57 % erhält, F. 215 bis 2160C (Zersetzung).
Nachfolgend ist ein Teil der Ergebnisse der Versuche zusammengefaßt, die mit erfindungsgemäßen Produkten durchgeführt wurden, wobei diese Produkte (sofern nichts anderes angegeben ist) in Suspension in einer gummiartigen bzw. gummihaltigen Lösung (von Gummiarabicum) auf intraperitonealem Wege in einem Volumen von 20 ml/kg der Maus und von 5 ml/kg der Ratte verabreicht wurden.
Versuche mit CRL 40373 (dem Produkt des Beispiels 1)
(A) Toxizität
Bei Dosen von 64 mg/kg, 128 mgAg, 256 mgAg» 5^2 mgAg 1024 mgAg war bei der isolierten Maus keine Mortalität festzustellen.
(B) Wirkung_auf_das_Zentralnervensystem_£ZNS2
(1) Wechselwirkung_mit Agomorghin Gruppen zu 6 Ratten wurden jeweils 30 Minuten nach der
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Verabreichung von CRL 40373 auf subkutanem Wege Apomorphin (0,5 mg/kg) verabreicht. Es wurde festgestellt, daß das durch das Apomorphin bei der Ratte hervorgerufene Stereotypie-Verhalten durch CRL 40373 nicht beeinflußt wurde.
(2) Wechselwirkung_mit_Agphetamin
Amphetamin wurde in einer Dosis von 2 mgAg 30 Minuten nach der Verabreichung des CRL 40373 intraperitoneal eingespritzt. Es wurde festgestellt, daß dieses die Amphetamin-Stereotypien hemmte, wobei diese Hemmung proportional zu den Dosen war.
(3) Wechselwirkung_mit_Reserj)in
Gruppen zu 6 Mäusen wurde jeweils nach intraperitonealer Verabreichung von Reserpin (2,5 mgAg) das CRL 40373 verabreicht. Es wurde festgestellt, daß die Reserpin-Hypothermie und -Ptosis nicht verändert wurden.
(4-) Wechselwirkung mit Oxotremorin
30 Minuten nach der Verabreichung von CRL 40373 wurde Gruppen zu 12 Mäusen jeweils auf intraperitonealem Wege Oxotremorin (0,5 mg/kg) eingespritzt. Es wurde festgestellt, daß
_ in bezug auf die Temperatur das CRL bei Dosen von 128 mg/kg und 512 mgAg einen Hypothermie-Effekt ausübte und die durch Oxotremorin hervorgerufene Temperatursenkung verstärkte,
- in bezug auf das Zittern das CRL 40373 keinen signifikanten Einfluß auf das durch Oxotremorin hervorgerufene Zittern hatte,
- in bezug auf periphere cholinergische Symptome das CRL 40373 bei hohen Dosen (128 und 5^2 mgAg) die durch Oxotremorin hervorgerufene übermäßige Speichelabsonderung
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und übermäßige Tränenbildung vei'stürkte. (5) Wirkung in dem 4- Platten-Test, Zugtest und Elektro-
Der Test wurde mit Gruppen zv 10 sensiblen Mäusen (Rasse EVIC CEBA) 50 Minuten nach der Verabreichung des CRIi 40373 durchgeführt. Es v/urde festgestellt, daß dieses Produkt zu keiner Erhöhung der Anzahl der Bestrafungsdurchgänge führte, daß Cij keine größere motorische Inkoordination mit sich brachte und daß es die Krampfeffekte des Elektroschocks nicht veränderte.
(6) Wirkun5_auf__die_Motilität
(a) S£ontane_Motilität
30 Minuten nach der Verabreichung des CRL 40373 an die Mäuse wurden diese (6 pro Dosis, 12 Vergleichstiere) in ein Aktimeter gesetzt, in dem ihre Motilität eine halbe Stunde lang aufgezeichnet wurde. Es wurde festgestellt, daß bei hohen Dosen (128 und 512 mg/kg) das CRL 40373 eine Abnahme der motorischen Aktivität bei der Maus hervorrief.
(b) Verminderte Motilität durch Gewöhnung an den Kä-
Den Mäusen, die 18 Stunden lang in den Aktimetern gehalten worden waren, wurde CRL 40373 verabreicht. Sie wurden denn sofort wieder in ihre Käfige gesetzt und nach einer Zeitdauer von 1/2 Stunde wurde ihre Motilität 30 Minuten lang aufgezeichnet (6 Tiere pro Dosis, 12 Vergleichstiere). Es wurde festgestellt, daß das CRL 40373 keine Wiederaufnahme der Erkundungsaktivität bei der an ihre Umgebung gewöhnten Maus hervorrief.
+) (passages punls) ; bestimmt als die Anzahl elektrischer
Schläge, die das Tier erhält, wenn es sich an eine verbotene Stelle begibt.
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(c) Verminderte Motilität durch hypotoxische Aggression
30 Minuten nach der Verabreichxuig von CRL 40373 wurden die Mäuse (10 pro Dosis, 20 Vergleichstiere) einer Unterdruck-Anoxie (Drucksenkung von 600 mmHg innerhalb von 90 Sekunden, Entspannung innerhalb von 45 Sekunden) unterworfen, dann wurden sie in ein Aktimeter gesetzt, wo ihre Motilität 10 Minuten lang gemessen wurde. Es wurde festgestellt, daß das CRL 40373 zu keiner Verbesserung der motorischen Erholung bei der Maus führte, deren Motilität durch eine Unterdruck-Anoxie gesenkt worden war.
Nach 3-wöchigem Aufenthalt in jeaer der Hälften eines Käfigs, die durch eine undurchsichtige Trennwand voneinander getrennt waren, wurde den Mäusen 30 Minuten vor ihrer Vereinigung durch Zurückziehen der Trennwand CRL 40373 verabreicht. Es wurde die Anzahl der Kämpfe, die langer als 15 Minuten dauerten, festgestellt und es wurde festgestellt, daß das CRL 40373 in hoher Dosis die Anzahl der Kämpfe verminderte.
Aus den vorstehend beschriebenen Versuchen geht hervor, daß das CRL 40373 ein Beruhigungsmittel darstellt.
Versuche mit CRL 40365 (dem Produkt des Beispiels 3) (A) Toxizität
Bei den weiter oben genannten Dosen wurde keine Mortalität festgestellt. Es wurde festgestellt, daß bei der isolierten Maus bei hohen Dosen (1024 und 512 mg/kg) eine Beruhigung
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unter Erhöhung der Angstreaktion einerseits und ein 24- stündiges Sträuben der Haare andererseits auftrat. Bei Dosen von 32 bis 256 ingAg wurde festgestellt, daß die Mäuse erregt und überreaktiv waren. Die DL-50 Werte bei intraperitonealer Verabreichung waren wie folgt:
DL-5O(bei der isolierten Maus): I5OO mgAg DL-5O(bei der Maus in den Gruppen): IO5O mg/kg.
Es wurde festgestellt, daß das CEL 40385 deutlich toxischer war bei den Mäusen in den Gruppen als bei den isolierten Mäusen, wobei das Verhältnis von DL-50 (bei den isolierten Mäusen)/DL-50 (bei den Mäusen in den Gruppen) 1,43 betrug. Obgleich eine Verstärkung der Toxizität bei den Mäusen in den Gruppen auftrat, kann man nicht von einer Gruppentoxizität sprechen.
(B) Wi (1)
Gruppen zu 6 Ratten wurden 3O'MJjJuten nach der Verabreichung des CKL 40385 0,5 mg/kg Apomorphin subkutan eingespritzt. Es wurde festgestellt, daß bei hoher Dosis das CBL 40385 eine Erhöhung der Dauer der durch Apomorphin hervorgerufenen Stereotypien hervorrief.
(2) Wechselwirkung mit Amghetamin
30 Minuten nach der Verabreichung von CRL 40385 wurde den Ratten intraperitoneal 2 mg/kg Amphetamin (6 Tiere pro Dosis) eingespritzt. Es wurde festgestellt, daß bei einer Dosis von 256 mgAg das CRL 40385 eine Verlängerung der Dauer der Amphetamin-Stereotypien mit sich brachte.
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(3) WechselwirkuDg_mit_Resergin
Stunden nach der Verabreichung von Reserpin (2,5 mgAg» i.p.) wurde den Mäusen CRL 40385 verabreicht. Es wurde festgestellt, daß:
- bei Dosen von 64, 128 und 256 mgAg das CRL 40385 eine mäßige antagonistische Wirkung gegenüber der Reserpin-Hypothermie ausübte,
- das CRL 40385 die Stärke der durch Reserpin hervorgerufenen Augenlidptosis nicht veränderte.
(4) Wechselwirkung_mit_Oxotremorin
Minuten nach der Verabreichung des CRL 40385 wurde den Mäusen (6 pro Dosis) intraperitoneal 0,5 mg/kg Oxotremorin eingespritzt. Es wurde festgestellt, daß
a") in bezug auf die Temperatur bei Dosen von 32 und 128 mgAg das CRL 40385 einen sehr partiellen Antagonismus gegenüber der durch Oxotremorin hervorgerufenen Hypothermie ausübte,
b) jLn bezug auf das Zittern bei einer Dosis von 128 mgAg und vor allem bei 512 mgAg das CRL 40385 eine Verminderung der Stärke des durch Oxotremorin hervorgerufenen Zitterns mit sich brachte,
c) yi bezug; auf periphere cholinergische Symptome das CRL 40385 die Erhöhung der Speichelabsonderung, der Tränenbildung und der Kotausscheidung % die auftraten nach der Injektion von Oxotremorin } nicht veränderte.
(5) Wirkung in dem 4 Platten-Test, dem Zugtest und dem Elektroschocktest_ _ _
Minuten nach Verabreichung von CRL 40385 an Gruppen zu
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Mäusen wurden diese dem Tost unterzogen. Es wurde festgestellt, daß das CRIi 40385 keine Erhöhung der Anzahl der Bestraf ungsdurchgänge mit sich brachte, daß es kein größeres motorisches Defizit hervorrief und in hoher Dosis den Krampf-effekten des Elektroschocks entgegenwirkte.
(6) Wirkung auf_die_Motilität
(a) §p_ontane_Hotilität
30 Minuten nach Verabreichung von CRL 40385 wurden die Mäuse in Aktimeter gesetzt und ihre Motilität wurde 1/2 Stunde lang aufgezeichnet. Es wurde festgestellt, daß bei Dosen von 128 und 256 mg/kg das CEL 40385 eine mäßige Erhöhung der spontanen motorischen Aktivität mit sich brachte. Bei einer höheren Dosis verschwand dieser Effekt.
(b) Verminderte Motilität durch Gewöhnung an den Käfig
Nach 18-stündigem Aufenthalt in den Aktimetern wurde den Mäusen CIiL 40385 verabreicht. Sie erreichten bald danach wieder ihren Käfig und 1/2 Stunde später wurde mit der Aufzeichnung der Motilität begonnen, die 30 Minuten lang fortgesetzt wurde. Es wurde festgestellt, daß bei der Dosis von 32 mg/kg das CRL 40385 eine V/iederaufnahme der Aktivität bei dein an seinen Käfig gewöhnten Tier hervorrief.
(c) Verminderte Motilität durch hypoxische Aggression
1 Stunde nach Verabreichung von CRL 40385 wurden die Mäuse (10 pro Dosis, 20 Vergleichstiere) einer Unterdruckanoxie (Drucksenkung von 600 mmHg innerhalb von 90 Sekunden, Entsponnung von 4-5 Sekunden) unterworfen, dann wurden sie in die
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Aktimeter eingesetzt, in denen ihre Motilität während der folgenden 10 Minuten festgestellt wurde. Es vrurde festgestellt, doß das CRL 40385 eine Verbesserung der motorischen Erholung bei der Maus mit sich brachte, deren Aktivität durch eine hypotoxische Aggression vermindert worden war. Dieser Effekt trat bei der Dosis von 32 mg/kg auf und nahm mit der Dosis bis auf 5^2 mg/kg i.p. zu.
Wirkung_auf die_Aggressivität_zwischen_den_Gru2£en
Nach 18-stündigem Aufenthalt diesseits und jenseits einer Trennwand, die ihren Käfig in der Mitte trennte, wurde Gruppen zu 3 Mäusen das CEL 40385 verabreicht, dann 1/2 Stunde später wurden sie durch Zurückziehen der Trennwand miteinander vereinigt und es wurde die Anzahl der Kämpfe, die mehr als 15 Minuten lang dauerten, ermittelt. Es wurde festgestellt, daß das CRL 40385 die Aggressivität verminderte.
(8) Suche nach_einem_antikatalegtischen Effekt
CRL 40385 oder Amantadin wurden auf intraperitonealem Wege 4 1/2 Stunden nach der Injektion von Prochlorperazin (12,5 mg/kg i.p.) verabreicht. Die Katalepsie wurde alle 30 Minuten festgestellt nach dem Stöpsel-Test (9 cm), dem 4 Stöpsel-Test, dem Parallelstangen-Test und dem Test der Kreuzung der Pfoten auf der gleichen Seite. Es wurde festgestellt, daß das CRL 40385 bei einer Dosis von 256 mg/kg der kataleptischen Wirkung von Prochlorperazin entgegenwirkte. Dieser Effekt blieb jedoch weniger ,stark als derjenige einer um das 8-fache geringeren Dosis von Amantadin.
(9)
Ratten in einer Schüttelbox"wurden so behandelt, daß sie einen elektrischen Schock durch Ausweichen zur Seite vermieden«
( conditionnement d'evitement prolongfe)
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Dem Schock ging ein 3 Sekunden dauerndes Ton- und Lichtsignal voraus, das beim Ausweichen zur Seite und nach 8 Sekunden aufhörte. Die Versuchsfolgo wiederholte sich alle 20 Sekunden. Die innerhalb einiger 10 Minuten behandelten Tiere wiesen einen Ausweich-Prozentsatz von etwa 100 % auf. Sie wurden weiterhin alle JO Sekunden dein Stimulans ausgesetzt und nach und nachwichen sie nicht mehr zur Seite aus während der Periode von 3 Sekunden, während der kein Schock erzeugt wurde. Nach 24 Stunden schienen die Tiere ihrai Reflex verloren zu haben und sie wichen praktisch keinem Schock mehr aus.
Das CRL 40385 wurde dann verabreicht und man verfolgte dann die eventuelle Wiederaufnahme der Ausweichmanöver bis zur Auslöschung des Effekts. Es wurde' festgestellt, daß dieses Produkt eine Wiederaufnahme der Ausweichmanöver bei den Tieren hervorrief, deren Reflex . als Folge einer Verlängerung des Versuchs verschwunden war. Ein solcher Effekt kann in erster Näherung als ähnlich einer VJiederaufnähme der Reflex-Aktivität bei einem ermüdeten Tier angesehen werden.
Aus diesen Versuchen ergibt sich, daß das CRL 40385 auf das Zentralnervensystem einwirkt. Bestimmte seiner Effekte lassen an eine Aktivität vom Antidepressor-Typ denken, andere lassen an eine Aktivität vom Psychostimulans-Typ denken. Die ausgeprägteste Eigenschaft ist jedoch die Antiennüdungsaktivität, wobei das Produkt nicht v/ie eine Amphetamin-Substanz (in Abwesenheit einer speziellen Toxizität bei den Mäusen in der Gruppe) wirkt, sondern eher wie eine dopaminoinimetische Substanz (wie z. B. Piribedil, Methylergometrin, Amantadin, Apomorphin, Dopa kombiniert mit Carbidopa, obgleich das CRL 40385 kein Hypothermie-Mittel ist wie diejenigen).
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(C) Wirkung_auf_das_kardiovaskuläre_§2stem
In den nachfolgend angegebenen Versuchen wurde das CRL 40385 in Suspension in einer Gummiarabicum-Lösung in einem Volumen von 2 ml/kg verabreicht. Die hypotensive Wirkung vmrde untersucht bei einer spontan aufgeweckten Ratte mit Hypertension. Einer Gruppe zu 7 Batten wurden auf oralem Wege 100 mg Ag CRL 40385 und 2 Stunden später eine neue Dosis von 100 mg/kg dieses Produkts verabreicht. Nach der ersten Verabreichung wurde folgendes beobachtet:
- Der Arterienblutdruck verminderte sich im Mittel um 10 % und
- die Herzfrequenz verminderte sich um 8 % (statistisch signifikantes Ergebnis), wobei sie von 364 auf 334-Schläge pro Minute sank.
Nach der zweiten Verabreichung wurde folgendes beobachtet:
- Der Arterienblutdruck verminderte sich allmählich und erreichte sein Maximum 4 Stunden nach der zweiten Verabreichung, der Arterienblutdruck ging dabei von 166 mmHg auf 142 mmHg zurück (dies entspricht einer statistisch signifikanten Verminderung um 13 %) und
- die Herzfrequenz änderte sich nicht.
Die psychostimulierenden Eigenschaften des CRL 40385 und seine blutdrucksenkende Wirkung bei einer Dosis von 100 mgAg bei peroraler Verabreichung erlauben seine therapeutische Indikation als Mittel gegen Ermüdung.
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Versuche rait CRI. 40332 (dem Produkt der, Beispiels 2)
Das CRL 40382 v/eist ein originelles pGychcpharmakologicches Profil auf, das durch einen Antagonismus gegenüber den dtirch Amphetarain hervorgerufenen Stereotypien charakterisiert ist, ohne daß die anderen Effekte dieser Substanz (die Hypermotilität, die Gruppentoxizität) verändert werden«, Dieser Antagonismus scheint spezifisch gegenüber den Amphetaminstereotypien zu sein, da das CRL 4-0382 der Wirkung von Apomorphin und Methylphenidat nicht entgegenwirkt.
Darüber hinaus bringt das CRL 40382 eine mäßige Hypomotilität mit sich und es ruft an sich keine Katalepsie hervor, es potenziert die kataleptigenen Effekte einer einleitenden neuroleptischen Dosis. Der Mechanismus der Wirkung des CRL 40382 scheint von demjenigen aller anderen Substanzen, die den Amphetamin-Stereotypien entgegenwirken, verschieden zu sein:
-es scheint wenig wahrscheinlich, daß das CRL 40382 wie Qt-Methyltyrosin wirkt und die Dopamin-Synthese hetnmt;
- eine Blockierung des dopaminergischen Rezeptors, die mit derjenigen vergleichbar ist, die bei den klassischen Neuroleptika (Phenothiazine und Butyrophenone) zu beobachten ist, scheint nicht beibehalten zu werden in Abwesenheit des Antagonismus zu den Oxotremorin-Effekten;
- die Depletion oder Inaktivierung eines Pools von Aminen, die gegenüber Amphetamin empfindlich sind, scheint die wahrscheinlichste Hypothese zu sein.
Diesbezüglich unterscMdet sich das CRL 40382 von dem Reserpin sowie von Tetrabenazin, das andere Pools von Dopamin depletiert Darüber hinaus zeigen die mäßige beruhigende
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Aktivität und äas Fehlen der Katalepsie und der Bewegungsunfähigkeit, daß das CRL 40382 eine antipsychotische Aktivität ausübt, die kombiniert ist mit einem mäßigen beruhigenden Effekt, ohne daß die Gefahr besteht, daß sekundäre neurologische Effekte auftreten.
Versuche mit CRL 40400 (dem Produkt des Beispiels 4)
(A) Toxizität
Bei Dosen von 128, 256, 512 und 1024 mg/kg führte das CRL 40400 zu keiner Mortalität bei der isolierten Maus.
(B) Wirkung_auf_das_Zentralnervens2stem
Das CRL 40400 veränderte die durch Apomorphin und Amphetamin bei der Ratte und die durch Oxotremorin und Reserpin bei der Maus hervorgerufenen Stereotypien nicht. Dagegen wurde festgestellt, daß das CRL 40400 bei der Maus eine Wirkung auf die Motilität hatte.
Versuche mit CRL 40411 (dem Produkt des Beispiels 5)
Die maximale, nicht-tödliche Dosis (DL-O) bei der Maus liegt oberhalb 1024 mgAg. Bei der Ratte verhinderte das CRL 40411 die Amphetamin-Stereotypien, es veränderte jedoch diejenigen des Apomorphins und des Methylphenidats nicht. Bei der Maus veränderte es in mäßiger Weise Reserpin-Hypothermien, ohne auf die durch Reserpin hervorgerufene Ptosis einzuwirken. Bei Dosen von 64 mgAg oder höher führte es bei der Maus zur Verminderung der motorischen Aktivität. Die Gesamtheit der durchgeführten Versuche zeigte, daß das CRL 40411 ein pharmakologi-
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eches Profil aufweist, das demjenigen des oben beschriebenen CRL 40382 ähnelt.
Versuche mit CRL 4Ό258 (dem Produkt des Beispiels 6)
(A) Toxizität
Dosen von 1024 und 512 mg/kg riefen innerhalb von 35 Minuten bzw. innerhalb von 24 Stunden den Tod der Maus hervor. Die DL-O liegt oberhalb 256 mg/kg.
(B) Einwirk^mg_auf>_das_Zentralnervens2stem
(1) Wechselwirkung_mit_Reser£in
In hoher Dosis verstärkte das CRL 40258, das ein hypothermisches Mittel darstellt, die durch Reserpin hervorgerufene Hypothermie. Bei Dosen von 128 und 32 mg/kg verstärkte es die Reserpin-Ptosis.
(2) Wechselwirkung_mit_Oxotremorin
Bei der Maus verstärkte das CRL 40258 die Hypothermie-Wirkung des Oxotremorine, es veränderte jedoch weder die Stärke noch die Dauer des durch Oxotremorin hervorgerufenen Zitterns.
(3) yiEkung_in_dem_4_Platten-A_Zug-_und_Elektroschocktest
Bei hohen Dosen (32 und 128 mgAg) wurde festgestellt, daß das CRL 40258 bei der Maus zu einer beträchtlichen Bewegungsunfähigkeit und zu einer Erhöhung der letalen Effekte des Elektroschocks führte.
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(4) Wirkung_auf_die_Motilität_bei_der_Maus
Ab einer Dosis von 8 mg/kg führte es zu einer Verminderung der motorischen Aktivität. Dagegen wurden die Restmotilität und die motorische Erholung nach der Hypoxie nicht verbessert.
Versuche mit CRL 40438 (dem Produkt des Beispiels 7)
(A) Toxizität
Bei der Maus lag die DL-O oberhalb 1024 mgAg.
(B) Wirkung_auf_das_Zentralnervens2stem__
Die pharmakologische Untersuchung des CRL 40438 zeigte eine bestimmte Anzahl von Erregungseffekten:
- Hyperreaktivität bei der Maus,
- Auftreten (bei hoher Dosis) von stereotypen Bewegungen und Potenzierung der durch Apomorphin und Amphetamin hervorgerufenen Stereotypien,
- mäßige Erhöhung der spontanen motorischen Aktivität, jedoch deutlicher stimulierender Effekt, wenn die Motilität durch Gewöhnung an den Käfig vermindert wurde,
- "Antiermüdungs"-Wirkung in dem lang anhaltenden Ausweich-Test.
Darüber hinaus wirkte das CRL 40438 der Hypothermie und der Ptosis von Reserpin, dem durch Oxotremorin hervorgerufenen Zittern mäßig entgegen und es verminderte in hoher Dosis das aggressive Verhalten der Maus. Die nach der Verabreichung von CRL 40438 beobachteten Effekte ähnelten denjenigen, wie sie
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für das CRL 4-0385 beschrieben worden sind, und sie lassen an eine Ant !depressions- oder Psychostirnulierungsaktivität denken. Die Verfahrensmodalxtäten der Ergebnisse dec oben angegebenen lang anhaltenden Ausweich-Tests waren folgende:
In eine . "Schüttelbox" gesetzte Ratten wurden so konditioniert, daß sie einem Elektroschock einer Dauer von 5 Sekunden durch seitliche Bewegung auswichen. Dem Schock ging während 3 Sekunden ein Ton- und Lichtsignal voraus, das aufhörte, wenn die Maus zur Seite auswich oder nach 8 Sekunden. Die Versuchsfolge wiederholte sich alle 20 Sekunden. Die innerhalb von einigen 10 Minuten konditionierten Tiere wiesen einen Ausweich-Prozentsatz (Ausweichen zur Seite während des Ton- und Lichtsignals vor der Anwendung des Elektroschocks) von etwa 100 % auf· Sie wurden kontinuierlich alle 20 Sekunden dem Signal ausgesetzt und nach und nach V7ichen sie nicht mehr dem Schock aus . Nach 24 Stunden schienen die Tiere ihren Reflex vollständig verloren zu haben und sie wichen praktisch keinem Schock mehr aus.
Das CRL 40438 wurde anschließend verabreicht und es wurde die eventuelle Wiederaufnahme des Ausweichens bis zur Auslöschung des Effektes verfolgt. Bei Dosen von 64, 128 und 256 mg/kg, verabreicht auf intraperitonealem Weg, rief das CRL 40438 eine Wiederaufnahme des Ausweichverhaltens bei den Tieren hervor, deren Reflex als Folge einer Verlängerung des Versuchs verschwunden war.
Versuche mit CRL 40439 (dem Produkt des Beispiels 8)
(A) Toxizität
Bei der Maus lag die DL-O oberhalb 1024 mg/kg. Bei einer Dosis
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von 1024 mg/kg wiesen die Tiere eine gemäßigte Erregungsphase von einer Dauer von 10 Minuten auf, v/orauf eine Beruhigung folgte unter Verminderung der Reaktionsfähigkeit beim Berühren und der Muskelkraft. Bei Dosen von 5^2 und 256 mg/kg wurde nur die Beruhigung und die Verminderung der Muskelkraft beobachtet. Bei einer Dosis von 123 mg/kg wurde keines dieser Symptome beobachtet.
(B) Wirkung_auf_das_Zentralnervensystem
Das CRL 40439 erhöhte bei einer Dosis von 512 mg/kg den Hypothermie-Effekt von Reserpin und von Oxotremorin. Es beeinflußte die Reserpin-Ptosis nicht und verminderte in mäßiger Weise die Stärke des durch Oxotremorin hervorgerufenen Zitterns.
Bei der Maus führte das CRL 40439 bei einer Dosis von 512 mg/kg zu einer beträchtlichen Verminderung der spontanen Motilität, bei einer Dosis von 128 mgAg rief es ei^e Rückkehr der motorischen Aktivität bei dem an seinen Käfig gewöhnten Tier hervor und es verbesserte die motorische Erholung bei einem Tier, dessen Motilität durch Unterdruck-Anoxie vermindert worden war, nicht. Schließlich verminderte das CRL 40439 etwas die Aggressivität teer ha Ib der Gruppen bei der Maus.
Versuche mit CRL 40446 (dem Produkt des Beispiels 9)
(A) Toxizität
Bei Dosen von 16, 32, 64, 128, 512 und 1024 mgAg rief das CRL 40446 bei der Maus keine Mortalität hervor.
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(B) Wirkung §u£_d§§_Zentr^lnervens;£stein
Bei einer Dosis von 512 mg/kg wirkte das CEL 40446 teilweise der Reserpin-Hypothermie entgegen; dagegen wurde die Reserpin-Ptosis nicht beeinflußt. Das CRL 40446 verminderte die Spontanmotilität einer Maus bei Dosen von 128 und 512 mg/kg, es rief keine Rückkehr der motorischen Aktivität bei der Maus hervor (unabhängig davon, ob sie an ihren Käfig gewöhnt war oder ob sie einer Unterdruck-Anoxie unterworfen worden war). Es führte zu einer leichten Verminderung der Aggressivität innerhalb der Gruppen bei der Maus.
Versuche mit CRL 40447 (dem Produkt des Beispiels 10)
(A) Toxizität
Bei der Maus lag die DL-O oberhalb 1024 mgAg. Bei Dosen von 8 und 32 mgAg (Maus) und 64 mgAg (Ratte) führte das CRL 40447 innerhalb eines Zeitraums von 30 bis 60 Minuten zu einer Beruhigung.
(B) Wirkung auf das Zentralnervensystem
Bei einer Dosis von 512 mgAg verminderte das CRL 40447 die Spontanmotilität bei der Maus.
Versuche mit CRL 40450 (dem Produkt des Beispiels 11)
(A) Toxizität
Bei der Maus lag die DL-O oberhalb 1024 mgAg.
(B) Wirkung_auf_das_Zentralnervensystem
In einer hohen Dosis (512 mgAg) verstärkte das CRL 40450
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die Reserpin-Hypothermie und die Oxotremorin-Hypothermie, es verminderte die Stärke des durch Oxotremorin hervorgerufenen Zitterns. Darüber hinaus führte es zu einer Abnahme der Spontanmotilität bei der Maus bei einer Dosis von 512 mg/kg. Bei Dosen von 5^2 und 256 mg/kg verminderte es bei der Maus die Aggressivität innerhalb der Gruppen.
Versuche mit CRL 40464- (dem Produkt des Beispiels 12)
(A) Toxizität
Bei der Maus lag die DL-O oberhalb 1024 mg Ag.
(B) Wirkung_auf_das_Zentralnervens2stem
Bei einer Dosis von 256 mg/kg verminderte das CRL 40464 die Stärke der Amphetamin-Stereotypien. Es verstärkte die durch Oxotremorin hervorgerufene Hypothermie und verminderte etwas die Stärke des durch Oxotremorin hervorgerufenen Zitterns. Das CRL 40464 verminderte die Spontanmotilität bei der Maus und führte bei einer Dosis von 128 mg/kg zu einer Wiederkehr der notorischen Aktivität bei dem an seinen Käfig gewöhnten Tier,
Versuche mit CRL 40466 (dem Produkt des Beispiels 14)
(A) Toxizität
Bei Dosen von 256, 512 und 1024 mg/kg führte das CRL 40466 bei der Maus zu keiner Mortalität;die Tiere wurden beruhigt unter Erhöhung ihrer Reaktionsfähigkeit gegenüber Berührung, der Ptosis und der Hypothermie.
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(B) Wirkung ^uf_äas_Zentralnervenr;ystem
Das CRIj 404-66 veränderte bei der Hatte nicht in eindeutiger Weise die Apomorphin- tuid Amphetamin-Stereotypien. Es wirkte der Oxotremorin-Hypothermie nicht entgegen und bei hohen Dosen verstärkte es diese. Es verminderte das durch Oxotremorin hervorgerufene Zittern. In einer hohen Dosis (5^2 mg/kg) verminderte das CRL 40466 die Spontanmotilität bei der Maus, in einer geringen Dosis (8 mg/kg) schien es eine stimulierende Wirkung auf die Motilität auszuüben.
Die pharmakologischen Untersuchungen des CRL 40466 zeigten sedative und psychostimulierende Effekte. Die sedativen Effekte waren folgende:
- Beruhigung bei der Maus bei gleichzeitiger (in hoher Dosis) Abnahme der Spontanmotilität, der Hyporeaktivität und der Bewegungsunfähigkeit,
- Ptosis,
- Hypothermie,
- Abnahme der Aggressivität bei hoher Dosis,
- Antagonismus zu den durch Elektroschocks hervorgerufenen Krämpfen.
Bei den psychostimuiierenden Effekten handelte es sich um folgende:
- Erregung mit Hyperreaktivität bei der Ratte und (in geringer Dosis) bei der Maus,
- leichte Erhöhung der durch Gewöhnung oder durch Hypoxie-Aggression verminderten Motilität,
- Erhöhung der Aggressivität bei geringer Dosis.
Darüber hinaus führte das CRL 40466 zu einer leichten (jedoch signifikanten) Erhöhung der Anzahl der Bestrafungsdurchgänge im 4 Platten-Test, dieser Effekt zeigt jedoch nur die erregende Komponente des Produkts.
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Versuch mit CRL 40 468 (dem Produkt des Beispiels 15)
A) Toxizität
Bei einer Dosis von 1024 mg/kg führte das CRL 40 468 zum Auftreten einer Beruhigung bei gleichzeitiger Ptosis, zu einer Verminderung der Reaktionsfähigkeit gegenüber Berühren und zu einer respiratorischen Depression; die Mäuse waren 24 Stunden nach der Injektion tot. Bei einer Dosis von 512 mg/kg waren die Symptome vergleichbar, es wurde jedoch keine Mortalität festgestellt. Bei geringeren Dosen (256, 128, 64 und 32 mg/kg) war das Verhalten der Mäuse vergleichbar mit demjenigen der Vergleichstiere.
B) Wirkung auf das Zentralnervensystem
Das CRL 40 468 wirkte auf die Aggressivität innerhalb der Gruppen bei der Maus ein. Es verminderte in hoher Dosis die Anzahl der Kämpfe.
Versuche mit CRL 40 471 (dem Produkt des Beispiels 16) A) Toxizität
Bei der Maus lag die DL-O oberhalb 1024 mg/kg. Bei den untersuchten Dosen (1024, 512, 256, 128 und 64 mg/kg) wurde bei der Maus eine Verminderung der Motilität festgestellt.
B) Wirkung auf das Zentralnervensystem
Bei der Ratte veränderte das CRL 40 471 die Amphetamin- und Apomorphin-Stereotypien nicht. Bei einer Maus übte es einen mäßigen Antagonismus gegenüber der Reserpin-Hypothermie aus.
In hoher Dosis (512 mg/kg) verminderte das CRL 40 47I sehr stark die Spontanmotilität der Maus. Das CR^ 40 47I führte zu
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S?
keiner Wiederkehr der motorischen Aktivität bei der an ihren Käfig gewöhnten Maus. Schließlich verbesserte das CRL 40 471 die Rückgewinnung der Motorik bei der Maus, deren Motilität durch Unterdruck-Anoxie vermindert worden war, nicht. Es sei jedoch darauf hingewiesen, daß die Mäuse, denen CRL 40 471 in hoher Dosis (512 mg/kg) verabreicht worden war, eine Rückgewinnung der Motorik aufwiesen, die vergleichbar war mit denjenigen der Vergleichsmäuse, während diese Dosis zu einer· sehr starken Verminderung der spontanen Bewegungsaktivität führte. In hohen Dosen verminderte das CRL 40 47I die intraspezifische Aktivität bei der Maus.
Zusammenfassend sei festgestellt, daß das CR^ 40 47I eine beruhigende Aktivität aufwies. Es sei jedoch bemerkt, daß einerseits ein antiaggressiver-Effekt ähnlich demjenigen, der auftritt in Abwesenheit jeder Hypomotilität, und andererseits der Effekt der Verminderung der Motilität, der bei hoher Dosis zu beobachten ist, nicht auftrat, wenn die Bewegungsaktivität (motorische Aktivität) durch eine Unterdruck-Hypoxie gedämpft worden war.
Versuche mit CRL 40 475 (dem Produkt des Beispiels 19) A) Toxizität
Bei der Maus lag die DL-O oberhalb 1Ü24 mg/kg.
B) Wirkung auf das Zentralnervensystem
Bei Dosen von 32, 128 und 256 mg/kg verminderte das CRL 40 475 die Stärke der Amphetamin-Stereotypien bei der Ratte. Es beeinflußte die Apomorphin-Stereotypien nicht. Bei der Haus wirkte es der Hypothermie-Wirkung des Oxotremorine teilweise entgegen. Bei hohen Dosen (128 mg/kg und darüber)
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- V 271H51
führte das CRL 40 475 zu einer beträchtlichen Verminderung der spontanen Bewegungsaktivität bei der Maus, während bei der geringsten angewendeten Dosis (8 mg/kg) eine leichte Hypermotilität zu beobachten war. Bei Dosen von 2,8 und 32 mg/kg führte das CRL 40 475 zu einer mäßigen Wiederkehr der Aktivität bei der an ihren Käfig gewöhnten Maus.
Das CRL 40 475 führte zu keiner Verbesserung der Rückgewinnung der Motorik bei der Maus, deren Motilität durch eine Unterdruck-Anoxie vermindert worden war. Es sei jedoch darauf hingewiesen, daß durch die Dosis von 128 mg/kg, die eine Verminderung der spontanen Bewegungsaktivität hervorrief, die Aktivität der Maus, die einer Unterdruck-Anoxie unterworfen worden war, nicht verändert wurde.,
Zusammenfassend sei festgestellt, daß die pharraakologische Untersuchung des CRL 40 475 zeigte, daß dieses Produkt ein sedatives (beruhigendes) und antikonvulsives (krampflösendes) Mittel darstellt.
Versuche mit CRL 40 490 (dem Produkt des Beispiels 20)
Α) Toxizität
Bei der Maus lag die DL-O oberhalb 1Ö24 mg/kg.
B) Wirkung auf das Zentralnervensystem
Bei einer Dosis von 128 mg/kg bekämpfte das CRL 40 4°X) die Reserpin-Hypothermie. Bei einer Dosis von 512 mg/kg verminderte es die motorische Aktivität der Maus.
Versuche mit CRL 40 491 (dem Produkt des Beispiels 21) A) Toxizität
Bei der Maus lag die DL-O oberhalb 1024 mg/kg (keine Mortalität 24 Stunden nach der Verabreichung).
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-ψ- ■ 271Η51 400
Β_)_ Wirkung auf das Zentralnorvcnsystem
Bei einer Dosis von 256 mg/kg verminderte dps CRJj 40 491 die Stärke der Amphatamin-Stereotypien. Bei einer Dosis von 512 mg/kg führte es zu einer Verminderung der Spontanmotilität der Maus. Bei einer Dosis von 256 mg/kg verminderte es die Aggressivität der Maxis innerhalb der Gruppen und verbesserte die leichte Wiederkehr der Aktivität bei an ihren Käfig gewöhnten Mäusen.
Versuche mit CRL 40 500 (dem Produkt des Beispiels 22)
A) Toxizität
Das CRL 40 5OO war viel toxischer als die oben untersuchten Produkte. Bei Dosen von 1024 und 512 mg/kg führte es zum schnellen Auftreten einer Beruhigung unter gleichzeitiger Verminderung der Muskelkraft und des Muskeltonus, einer Hypothermie: die Haltung war schwankend (taumelnd); der Tod trat durchschnittlich nach 2 1/2 Stunden bzw. 18 Stunden auf. Bei einer Dosis von 256 mg/kg waren die Symptome die gleichen, die Maus überlebte jedoch. Bei geringeren Dosen (128, 64 und 32 mg/kg) blieb nur die Beruhigung bestehen.
b) Wirkung auf das Zentralnervensystem
Das CRL 40 500 veränderte die Apomorphin-Stereotypien (bei Ratten und Mäusen) und die Amphetamin-Stereotypien (bei Ratten) nicht. Es führte zu einer Verstärkung der durch Resorpin und Oxotremorin hervorgerufenen Hypothermie. Es verstärkte die peripheren Effekte von Oxotremorin bei Dosen von 128 und J2 mg/kg. Bei Dosen von 32 und 128 mg/kg verminderte das CRL 40 5OO etwas die Spontanmotxlitat der Maus. Bei einer Dosis von 128 mg/kg führte es zu einer leichten Wiederkehr der motorischen Aktivität der an ihren Käfig gewöhnten Maus. Es führte zu keiner deutlichen Verbesserung der Rückgewinnung der Motorik der Maus, die durch Unterdruck-
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40ή
Anoxie gedämpft worden war.
Bei allen untersuchten Dosen verminderte das CKL 40 500 bei der Maus die Aggressivität innerhalb der Gruppen. Dieser Effekt, der schon bei der geringsten angewendeten Dosis (8 mg/kg) in einer hohen Stärke vorhanden war, nahm jedoch mit den Dosen nicht zu und man beobachtete eher eine Verminderung des Effektes bei hohen Dosen (64 und 128 mg/kg).
Zusammenfanr-end ergibt sich daraus, daß das psychopharmakologische Profil des CBL 40 500 das Vorhandensein einer mäßigen Beruhigung bei hohen Dosen und einer Verminderung der Aggressivität, die beträchtlich war, bei geringen Dosen umfaßte.
Versuche mit CRL 40 309 (dem Produkt des Beispiels 23)
A) Toxizität
Bei der Maus lag die DL-O oberhalb 512 mg/kg, jedoch unterhalb 1024 mg/kg.
Β) Wirkung auf das Zentralnervensystem
Auf psychopharmakologischem Gebiet ist das CRL 40 509 charakterisiert durch das Vorhandensein:
- einer beruhigenden Wirkung bei erhöhter Dosis (256 mg/kg),
- eines Antianoxie-Effektes bei geringeren Dosen (64 und 128 mg/kg),
- eines antiaggressiven Effektes bei sehr geringen Dosen (8 und 16 mg/kg).
Versuche mit CRL 40 510 (dem Produkt des Beispiels 25)
Das CRL 40 5IO, suspendiert in einer Gummiarabikumlösung, oder gelöst in destilliertem Wasser (begrenzte Löslichkeit 4I= Ί»3 %) wurde auf intraperitonealem Wege in einem Volumen
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von 20 mg/kg an eine Maus und in einem Volumen von 5 mg/kg an eine Ratte verabreicht.
A) Toxizität
Bei der Maus lag die DL-O oberhalb 1°24 mg/kg.
B) Wirkung auf das Zentralnervensystem
Die psychopharmakologische Untersuchung des CRL 40 ^>Λ0 zeigte, daß dieses Produkt anxiolytische Effekte (4 Platten-Test) und antikonvulsive Effekte (diese nach der intraperitonealen Verabreichung beobachteten Effekte zeigten sich auch nach der gastralen Verabreichung) aufwies. Darüber hinaus übte das CRL 40 510 bei hohen Dosen eine mäßige sedative Wirkung aus.
Das CRL 40 51Ο ähnelte in bezug "auf die anxiolytischen und antikonvulsiven Aktivitäten den Benzodiazepine^ es unterschied sich jedoch von diesen durch das Vorhandensein einer Bewegungsunfähigkeit und durch eine relative Beständigkeit gegen Beruhigung. Darüber hinaus wirkte das CRL 40 510 wie die Benzodiazepine dem durch Oxotremorin hervorgerufenen Zittern mäßig entgegen.
Versuche mit CRL 40 5I3 (dem Produkt des Beispiels 26) A) Toxizität
Bei der Maus lag die DL-O oberhalb 1Ü24 mg/kg. In hohen Dosen wurden eine Beruhigung (Sedation) und eine Hypothermie beobachtet .
B) Wirkung auf das Zentralnervensystem
Die psychopharmakolocische Untersuchung des CRL 40 513 zeigte eine antiaggressive Wirkung und eine Verbesserung der Rückgewinnung der Motorik bei einer Maus, deren Motilität durch
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Unterdruck-Anoxie vermindert worden war.
Versuche mit CRL 40 4-98 (dem Produkt des Beispiels 28) A) Toxizität
Bei der Maus lag die DL-O oberhalb 1024- mg/kg. Bei Dosen von 256 mg/kg und darüber wurden eine Beruhigung, eine verminderte Atmung und eine Reaktion gegen Berühren beobachtet.
B) Wirkung auf das Zentralnervensystem
Die pharmakologische Untersuchung von CRL 40 498 zeigte:
- eine Sedation (Beruhigung) unter Verminderung der Motilität, der Aggressivität der Reaktivitäten und eine Hypothermie
in hoher Dosis ohne Bewegungsunfähigkeit,
- eine Erhöhung der Anzahl der"Bestrafungsdurchgänge im 4- Platten-Test für einen Bereich der Dosen von 512 bis 2 mg/kg bei intraperitonealer Verabreichung, von 512 bis 52 mg/kg (und wahrscheinlich weniger) bei gastraler Verabreichung,
- einen partiellen Antagonismus gegenüber der Reserpin-Hypothermie ohne Änderung der Ptosis und ohne Änderung der anderen untersuchten Hypothermien (hervorgerufen durch Oxotremorin, Apomorphin),
- eine deutliche stimulierende Wirkung auf die Motilität bei der Maus, deren motorische Aktivität durch Unterdruck-Anoxie vermindert (gedämpft) worden war.
Allgemein zeigt die Gesamtheit der vorstehend beschriebenen pharmakologischen und klinischen Versuche, daß die erfindungsgemäßen Produkte Substanzen darstellen, die auf das Zentralnervensystem einwirken als psychotrope Mittel, insbesondere als Sedativa, Antidepressoren, Psycho.stimulantien oder anxiolytischen Mitteln, wobei die beruhigende Wirkung sämtlichen
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Produkten gerneiiiuam ist.
Die interessantesten bzw. vorteilhaftesten or Γ ,--gemäßen Produkte
sind die der Beispiele 1 (CKL 40 373), 2 (CRL 40 38?), 3 (CRL ΛO 385j v/elchos das bevorzugte Produkt int, 14 (CKL 40 466), 16 (CRL 40 4?1 ) , 20 (CKL 40 490).
21 (CKL 40 491), 23 (CRL 40 509), 25 (CKL 40 510), 26 (CKL 40 513) und 28 (CKL 40 498).
Das Produkt des Beispiels 1 (CRL 40 373) v/urde in der Klinik mit Erfolg als Beruhigungsmittel in Form von Tabletten, verwendet, die 100 mg des Wirkstoffes enthalten, in einer Menge von 1 bis 3 Tabletten pro Tag. Das Produkt des Beispiels 2 (CHL 40 382) wurde in der Klinik mit Erfolg als Beruhigungsmittel in Form von Tabletten verwendet, die 250 mg Wirkstoff enthalten, in einer Menge von 2^bis 3 Tabletten pro Tag. Das Produkt des Beispiels 3 (CRL 40 385) wurde mit Erfolg in der Klinik für die Behandlung gegen Ermüdung in Form von Tabletten und Kapseln (die jeweils 100 B?g Wirkstoff enthalten) in einer Menge von 2 bis 3 Tabletten oder Kapseln pro Tag verwendet. Das Produkt des Beispiels 16 (CRL 40 471) lieferte gute Ergebnisse in der Klinik als Beruhigungsmittel ii Form von Tabletten, die 0,250 mg Wirkstoff enthalten, in einer Menge von 2 Tabletten pro Tag. Das Produkt des Beispiels 25 (CRL 40 510) wurde mit guten Ergebnissen bei Menschen als anxiolytisches sedatives Mittel in Form von Kapseln verwendet, die 20 mg Wirkstoff enthalten, in einer Menge von 3 bis 4 Kapseln pro Tag. Das Produkt des Beispiels 28 (CRL 40 498) lieferte gute klinische Ergebnisse als anxiolytisches Mittel in Form von Kapseln, die 100 mg Wirkstoff enthalten, in einer Menge von 2 Kapseln pro Tag.
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Claims (1)

  1. ■Λ ."I- ·ν ι .Ν vV/.J.Ί"F. Λ. ORUNECKi ί'ί
    I»! l'i~
    W. STOCKMAlri
    /ς1 Κ. SCHUMANN
    P. H. JAKOB G. "tzJtZ7*Ot~r>
    Laboratoii'.c L.. La.fon
    rue George« Jiederic SaUSUS"^^?
    947QO Kaisons iilfort
    . · 16. Kärz 1977
    P 11 393-6OAu
    P a t e η t a η s ρ r ü c Ii e
    1. Verfahren e.\xr Herstellung einer Acetohydrox^rasiürre der allgeineinen Formel
    Rl - ? - C\ (D
    R3 NHOH
    riri bedeuten:
    Hv, die gleich oder voneinander verschieden sein können, Jeweils ein Wassers fco ffatom oder eine C.pCg-Alky!gruppe und
    eine Cj-Cg-Alkylgruppe, eine N,N-disubstituierte Carbaraoy!gruppe der Formel
    N-CO-
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    (ObO) 2i»aca tllex oe-aosno tcegramme μονληλτ telekohck-b
    (worin ">,% wvA Z-, s die gleich oder voneinander verschieden r,rAx\ können, jeweils eine C^.C^-- Cyclcallyigruppo, eine Pheny3r;roppe, g:lüo ri'.ersy' gruppe, die substituiert irrt; incLe«andere durch eine oder laohr ο re CpC^-Alkyl-, G^-C^-Alkoxy-, Metiiylendio:-:,v-, Halogen-, KII2-, 11Op-, ΟΡ^-ΟτΓυρρί eine 3-HyOaItCiJiZ]-ErUPpC der Formel
    HN v/N—
    (v/o^rin X^ eine Pheny.1 gruppe darstellt, di(; gegebenenfalls substituiert ist insbesondere durch eine oder mehrere C--C^-Alkyl, G^-G^-Alkoxy-, 1IH0-, Halogen-., CF7-G.ruppe"n, vaxd worin X0 darstellt H, eine C*~C,-Alky!gruppe oder eine Phenylgruppο, die gegebenenfalls substituiert ist durch eine oder mehrere C^-C^-Alkyl-, C1-G^,,-Alkoxy-, Liethylendioxy-Halogen-, CF7-, NO2-, NKO-Gruppen), eine Benzhydrylcarboxamidogruppe der Formel
    CH - CO - NH -
    worin jede der Phenylgruppen substituiert sein kann insbesondere durch eine oder mehrere C1 -C^ Alkyl-, G1-G4-AIkOXy-, Halogen-, Gruppen),
    -, CF7-,
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    eine Aryl si ι If in;>0 gruppe dor Fennel Z, - CJl2 - SO -
    frorin Z7 eine Arylgj'uppev insbesondere eine a-Kapb thyl-, ß-Naphth> 1-1 Phenylgruppe dniT.tolIt, wovon ,jede substituiert sein kann incljecondcrs durch eine oder· raehrei^o Cx.-C4-Alkyl-, CxJ-C4-AIk-OXj-, Halogen-, NH2-J NOp-, CF7-, Methyler.dioxygr\ippen),
    eine Gruppe der Formel
    (v/oi-in Z^ eine Phenylgrupne, eine a-Naphthylgruppe, eir?'? ß-ITat)Vithy 1 ßruppe (wobei jeder Phonyllcern dieser Gi'uppnn substituiert sein kann insbesondere durch eine oder mehrere C,-C^-Alkyl-, C^-C, -Alkoxy-, Methylondioxy-, Halogen-, CF-,-, IiH0-, KO^-Gruppeu) oder eine Adamantylgruppe und worin A -NH-5 -N(Gx.-C^,-Alkyl)-, -N(C5-C6-CyClOaIk7I)-, -OTCO-, -N(C1-C4-Alkyl)CO-, -N(Cr-C6-Cycloalkyl)C0-, COHH-, -CON(C1-C4-Alkyl)-, -CON(C5-C6-Cycloalkyl)-, -NHCOHH-, -N(C6H5)COM-, -K(substitui ertea Phenyl)CONH-,
    -K 1T-S darstellt, v/obei Z4 außerdem eine gegebenenfalls substituierte Benzhydrylgruppe sein kannt wenn A von CONH verschieden ist), eine Benzimidazolylgruppe der Formel
    (worin Z1- eine Arylgruppe, insbesondere eine Phenylgruppe bedeutet, wobei die Arylgruppe und der
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    Kern (a) gegebeiiöru/allo substituiert .sein können durch eine oder ir>ebvcro C^-O,,-Alkyl-, C^-0,,-AIkoxy-, Methylendioxy-, Halogen-, CFV-, ITO.-,--, IJK9--Gruppen),
    eine tricyclische Gruppe (T) der Formel
    worin Y^ eine einfache; Bindung, -CH0-, -CII-CH-, -CH2CH2-, -S-, -0-, -SCH2-, -00H2-; Y2 ^cH-, ^-, '"^7
    und Y7 eine einfache Bindung oder eine Gruppe -CHp-, -CO- bedeuten, wobei ,jeder Phenyl kern substituiert sein kann insbesondere durch eine oder mehrere C,-C^-Alkyl-, C -Ox,-Alkoxy-s Methyl-^n-
    dioxy-, Halogen-, CFy-, NO2-, KH2-GrUppen.)
    und ihrer Metallsalze uxid ihrer Säuroadditionssalze, wenn R^ einen basischen Kost bedeutet oder
    enthält,
    dadurch gekennzeichnet , daß man
    ein Essigsäurederivat der Formel
    R2
    R, - C - CO - Z /TT^
    (worin R^, R2 und R^ die oben angegebenen Bedeu tungen haben und Z ein Halogenatom oder eine C1 Alkoxygruppe bedeutet) mit Hydroxylamin reagieren läßt.
    2. Verfahren nach Anspruch 1 zur Herstellung einer SuIfiny!verbindung der allgemeinen Formel
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    Ζ« - CH9 - SO - C - C
    R \ (V)
    3 MOH
    R0, R, und Z7- die oben angegebenen Bedeutung t-η haben, dadurch gekennzeichnet , daß man ein Essig säurederivat der Formel
    *2 Z3 - CH2 - S - C - CO - Z (m)
    (worin I?2» R>·» z* und z ü-ie oben angegebenen Bedeutungen haben) mit Hydroxylamin reagieren läßt unter Bildung einer Thioacetohydroramsäure der Formel
    (tv)
    R3
    die man mit HpO2 oxydiert zur Herstellung des entsprechenden Sulfinylderivnts der Formel (V).
    3. Verfahren nach Anspruch 1 zur Herstellung einer Verbindims der Formel (I), worin R1 eine Z^ZpN-CO-Gruppe bedeutet, dadxirch gekennzeichnet, daß Z1 = Z? = Cyclohexyl, Phenyl, HaloRenphenyl.
    4·. Verfahren nach Anspruch 1 zur Herstellung einer Verbindung der Formel (I), worin JR1 eine Hydantoinylgrunpe bedeutet
    X2
    x, —
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    "6" 271H51
    dadurch gekennzeichnet, daß X1 = Phenyl, Halogünphenyl und X2 = CH7, C2H5, Phenyl, Halogenphenyl.
    5. Verfahren nach Anspruch 1 oder 2 zur Herstellung einer Verbindung der Formel (I), worin R1 = Z.y-CHp, dadurch g-ekennzeichnet, daß Z ---- cx-Naphthyl, ß-lTaphthyl, 4-Chlorphenyl, 3,4-l)ichlorphenyi, 2,6-Dichlorphenyl, 2,4-Dichi] orphenyl, 4-Fluorphenyl, 4-Methoxyphenyl, 3,4—Dimethoxyphenyl, 3,4-Methylendioxyphenyl, 4-Nitrophonyl.
    6. Verfahren nach Anspruch 1 zur Herstellung einer Verbindung der Formel (I), worin R^ = Z^-A, dadurch gekennzeichnet, daß Z^ = Adamantyl, oc-Nophthyl, ß-Naphthyl, Halogenphenyl, 4-Aminophenyl, 3,4,5-Trimethoxyphenyl, 3-Trifluormethylphenyl und A = -HHCO-.
    7. Verfahren nach Anspruch 1 zur Herstellung einer Verbindung der Formel (I), worin R^ = Z^-A, dadurch gekennzeichnet, daß Z4 = Phenyl, Halogenphenyl und A = -NHCOHH-, -N(C6H5)OOlNnI-. -N(Halogenphenyl)GOMH-.
    8. Verfahren nach Anspruch 1 zur Herstellung einer Verbindung der Formel (I), worin R^ = Z4-A, dadurch gekennzeichnet, daß (a) Z^ = Phenyl, Halogenphenyl, Aminophenyl und A = -CONH-, oder (b) Z^ = Halogenphenyl, Benzhydryl und A = -NH-
    N-.
    9. Verfahren nach Anspruch 1 zur Herstellung einer Verbindung der Formel (I), worin (a) Rp = R? = H und R^ = (CfiHt-)o~ CHCOITH oder (b) R3 = R7 = H und R1 = 2-(1-Phenylbenzimidazolyl), oder (c) R2 = R5 = H und R1 = 5-(10,11-Dihydrodibenz[b,f]azepino)carbonyl, 1°-(Phenothiazinyl)methylen oder (d) R1 = R2 = R5 = CH3CH2CH2CH2.
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    10. Acetohydroxamsäuren, gekemizei ebnet durch die allgemeine Formel
    2 ^
    R1 - c- c*^ (D
    R3 NHOH
    worin bedeuten:
    tmd K7, die gleich oder voneinander verschieden sein können, jeweils ein Wasserstoxfatom oder eine C,,-Cg-Alkylgruppe und
    eine C^-Og-Alkylgruppe, eine N,N-disubstituierte Carbanioylgruppe der Formel
    Zl,
    N-CO-
    Z2
    (worin Z^ und Z^1 die gleich oder voneinander verschieden sein können, jeweils eine C^-Cg-Cycloalkylgruppe, eine Phenylgruppe, eine Phenylgruppe, die substituiert ist insbesondere durch eine oder mehrere C1-C^-AlLyI-, C^-C^-Alkoxy-, Methylendioxy-. Halogen-, NH2-, NO2-, CFv-Gruppen), eine 3-Hydantoinylgruppe der Formel
    (worin X1 eine Phenylgruppe, die gegebenenfalls substituiert ist insbesondere durch eine oder mehrere Cj-Cjj-Alkyl-, C1-C4-AIkOXy-, NH2-, Halogen-, CF,-Gruppen>und X2 H, eine C^-C^-Alkylgruppe oder
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    eine Phenylgruppe üedeuben, die gegebenenfalls substituiert ist durch eine oder mebTvre C1-C^- Alkyl-, C1-^1-AIk-OIj'-, Methylcndiaxy-, Halogen-, CF-,-, NO0-, NIl2-Gvuppen)
    ein3 Benzbydry.l carboxaniidog.riippe der Formel
    CH - CO - NH -
    (worin jede der Phenylgruppen substituiert sein kann insbesondere dxirch eine oder mehrere C1-C4--Alkyl-, O1-C^-AIkOXy-, Halogen-, NH0-, CF7-, NOp-Gruppen), eine Arylsulfinylgruppe der Formel
    Z-, - CH0 - SO -
    (worin Z, eine Arylgruppe, insbesondere eine a-Naphthyl-, ß-Naphthyl-, Pheny]gruppe bedeutet, wobei jede davon substituiert sein kann insbesondere durch eine oder mehrere C1-C^-Alkyl-, C1-C^- Alkoxy-, Halogen-, IiH2-, CF^-, NO0-, oxy-Gruppen),
    eine Gruppe der Formel
    (worin Z^ eine Phenylgruppe, eine α-NaphthyIgruppe, eine ß-Naphthylgruppe, wobei jeder Pheny!kern dieser Gruppen substituiert sein kann insbesondere durch eine oder mehrere O^-C^-Alkyl-, C1-C^-AIkOXy-, Methylendioxy-, Halogen-, CF5-, NH2-, NO2-Gruppen) oder eine Adamantylgruppe und A -NH-, -N(C^-C^-Alkyl)·
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    ~9~ 271H51
    O6-OyGlOaIKyI)CO-, CONH-, -CON(C1-C4-A]kyl)- -COJi(C5-C6-Cycloalkyl )-, -NHCoKII-, --N(C0H5)COMi-, -N(.substituierten PhCH)
    -N N- bedeuten, wobei Z4 auch eine ^e^obeneu-
    falls substituierte Benzhydrylgruppe oai nb kann, wenn A von -COlTH- verschieden ist), eine Benziinidaaolylgruppe der Formel
    (worin Z1- eine Arylgruppe, insbesondere eine Phenylgruppe bedeutet, wobei die Arylgruppe und der Kern (a) gegebenenfalls substituiert sein können durch eine oder mehrere Cj-C^-Alkyl-, C1-C4-Methylendioxy--, Halogen-, CF^-, NO2-* i3Ko~ eine tricyclische Gruppe (T) der Formel
    (worin Y1 eine einfache Bindung, -ÜH2~, -CH=CH-, -CH0CH5-, -S-, -0-, -SCH5-, -OCh3-, Y0 ^CH- ^N- ^
    und Y-, eine einfache Bindung oder eine Gruppe -ÜH2-, -CO- bedeuten, wobei jeder der Phonylkerne
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    substituiert sein kann insbesondere durch eine oder mehrere C^-C^-AlkyT-, C1-C4-AIkOXy-, Äthylendioxv-, Hnlogen-, CFv-, HO^-J. NH.-,-Grupperi)
    sowie ihre Metallsalze und ihre Säureadditionssalse, wenn K,, einen basi.schen Rest bedeutet oder aufweist.
    11. Verbindung nach Anspruch 10, dadurch gekennzeichnet, daß Rs, eine C^-Cg-Alkylgruppe bedeutet.
    12, Verbindung nach Anspruch 10, dadurch gekennzeichnet, daß
    es sich dabei um eine Carbamoylacetohydroxamverbindung handelt, die ausgewählt wird aus den Produkten der Formel
    N - CO - C --C^ S ι \ s' R ^»-
    Z2X 3 NHOH
    (worin Rp und E,, die gleich oder voneinander verschieden sein können, jeweils ein Wasserstoffatom oder eine C^-Cg-Alkylgruppe, Z* und Z2, die gleich oder voneinander verschieden sein können, jeweils eine C^-Cg-Alkylgruppe, eine Phenylgruppe, eine Phenylgruppe, die substituiert ist insbesondere durch eine oder mehrere C,-C.-Alkyl-, C^-C7+-AIkoxy-, Methylendioxy-, Halogen-, CF,-, NO2-, NH2~Gruppen), ihren Metallsalzen und ihren Säur eaddit ions sal z Qi, wenn mindestens einer der Reste Z^ und Z2 eine basische Gruppe bedeutet oder aufweist.
    1?. Verbindung nach Anspruch 12, dadurch gekennzeichnet, daß Zx1 = ^2 = Cyclohexyl, Phenyl, Halogenphenyl, R2 = K, CH,, C3H5 und R, = H.
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    ~ 11 -
    271H51
    14-. Verbindung nach Anspruch 12, dadurch Gekennzeichnet, daß sie ausp;er"hlt wird aus der Gruppe K, N-Diphenyl c artairioylacetohydroxamsäure, 2-(N,J.;- Diphe.nylcarbamoy.1 )propionhydroxamsäure, 2- (K, N-Dj phe nylc arba:s oyl )bu1;y-rohydroxamaänre, N, N-D j.cyclohexylcarbaiuoylacetohydr oxalsäure und ihren Metallsalzen.
    15» NjN-üiphenylcarbatnoyl-ncetohydcoxanisäure.
    16. Vorbinduiif-' nach Anspruch 10, dadurch gekennzeichnet, daß es sich dabei, ura eine 3-Hydani;oinyl-acetohydroxamverbindung handeilt, die ausgewählt wird aus der Gruppe der Produkte der Formel
    C-(
    >o
    NHOH
    (worin IL und P0, die gleich oder voneinander verschieden sein können, jeweils ein Wasserstoffatom oder eine 0,,-Cv--Alkylgruppe, X"^ eine Phenylgruppe, die gegebenenfalls substituiert ist insbesondere aurch eine oder mehrere Cyj-C^,-Alkyl-, G^-C^-Alkoxy-, Methylendioxy-, Halogen-, CF^-, NOp-NH2-GrUPPen,und Y^ ein Wasserstoffatom, eine C^-Cg-Alkylgruppe oder X^ bedeuten, sowie ihren Metallsalze^und ihren Säureadditioncsalzei, wenn X^. eine basische Gruppe darstellt oder aufweist.
    17. daß
    Verbindung nach Anspruch 15 dadurch gekennzeichnet, = H, CH5, C2H5, R5= H, X1 L H
    X1 L
    und
    5 CH$, C2H5, C6H5, P-ClG6H5
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    271H51
    18 . Verbindung nach Anspru.cb 1.6, dadurch geken^ eichnei daß sie ;.u>6gewählt wird aus der Gruppe ;>(5» 5~I>l.T^h^.n.y:·.— hydanto:bvyl)acetohydr oxalsäure, 2-[ j5-( ^, "p-Diphen^l-h.yö.'·/!.· toinyl)] jjj-opionhvciroxamsäur-vf, 3-C 5-Äth,yl-5-pher>yl-hydai:1 inyl)] ace1".ohydro->:amüi:.ure, 2-( i?, b-Di-p-chlorphuiv'.L-hydaiVu ny.l)accitoh,ydroxan:LÜu"U?e und ihren Metal.! .salzen.
    19. Verbindung; nach y^nspruch 10, dadurch ^ekennseichnot daß es sich, dabei um eine Arylsulf ir^/lacetohydro.vajii^/eT-O:;.). duny handelt, die; aufgewühlt wird aus der Gruppe dor Pro dukte der Formel
    z_ - cn - so - c - c';
    R3 MlOH
    (v/orin Hp und K die gleich oder voneinander verschieden nein können, ,jeweils ein Wasserstoffatom oder eine C^-Cr-Alkylgruppe und Z, eine gegebenenfalls substituierte Arylgruppe, insbesondere eine a-Naphthyl-, ß-Iiaphth,vl-, Phenylgruppe bedeuten, von denen Jede durch eine odsr mehrere C1-C^-Alkyi-, C1-G4-AIkOXy-, Methylerj.dio:.-y-, Halogen-, CF^- NO0-, NILj-Gruppen. substituiert sein kann, und ihren Motallsalzcn und ihren Säureadditionssa.l zen, wenn Z7 eine basische Gruppe darstellt oder enthält.
    20. Verbindung nach Anspruch I9, dadurch gekennzeichnet, daß R2 = H, CH7, C5H^, R^ =,- H und Z3 = cx-Naphth;, 1, ß-Naphthyl, Phenyl, 4-Chlorphenyl, 3,4-Dichlorphenyl, 2,4-Dichlorphenyl, 2,6-Dichlorphenyl, 4-Fluorphenyl, 4-Methoryphenyl, 3,4-Dimethoxyphenyl, 4-Nitrophenyl, 3,4-IvIethylendioxyphenyl.
    709840/0748
    21 . Verbindung nach Anspruch 19, dadurch gekennzeichnet, daß sie ausgewählt wird aus der Gruppe a~Nnphr;hylmei;hylensulfinyl-acetohydroxamsäure, 4—Chlorbenzylsulfiiivl-acetohydroxarosäure, 314--Dichlorl")en^ylsulfinyl-ac et oh3-dr oxalsäure, 2~(^|-Chlorbenzylsulf inyl)x)ropionhydroxamsäure, 4-Fluorbenzy1sulfinyl-acetohydroxalsäure, 4-Methoxybe nay1su Lf i nylacetohydroxamsäure, 2,4-Bichlorbenzylsulfinyl-acetohydroxamsäux^e, 2t6-Dichlorbenzyls^1lί%inyl-acetohydroxami3äυxe, 4-Nit.ro benzy] sulf inyl-acetohydroxamsäure, 3»^—Methylendioxy·- banzylriuirinyl-acetohydroxamsäure, 3>^-Dimethoxyl.ienz.ylsulfinyl-acetohydroxamcäure und. ihren Metallsalzen.
    22. Verbindung nach AnspruchiO, dadurch gekennzeichnet, daß es uich dabei um eine Benzhydrylcarboxainido-acetohydroxamverbindung handelt, die ausgewählt wird aus der Gruppe der Produkte der Formel
    CK - CO - NH - C -
    R3 NHOH
    (v/orin Up und B7, die gleich oder voneinander verschieden .c:oin IJin.'ien, jeweils ein Wasserstoffatom oder eine C,,-C,-Alkyl[gruppe bede\iten und v/orin jeder der beiden Phenylkerne substituiert sein kann, insbesondere durch eine oder meh-2^CVt-C O^-G^-Alkyl-, C^-CL-Alkoxy-, Methylendioxy-, Halogen-, CF7-JLO2-, NH^-Gruppen)
    und ihren Metallsalzen und ihren Säureadditionssalzen, wenn die Bon;;hydrylgruppe einen basischen Rest aufweist.
    25. Verbindung nach Anspruch 22, dadurch gekennzeichnet, daß ec eich dabei um die Benzhydrylcarboxamido-acetohydroxams Uu ι· ο h a nd c 11.
    7098A0/07A8
    24 „ Verbindung nach Anspruch 10.., dadurch gekennzeichnet, daß er. sich dabei uni eine Verbindung handelt, dia ausgewählt; wird aus der Gruppe der Verbindungen der Formel
    ζ. - a - c - c;
    4 ι
    R3 NIIOIl
    (worin Rp und R7, die gleich oder voneinander verschieden sein können, jeweils ein Wasserfitoffatom oder eine C1-C,--Alkylgruppe, Z1, eine Pheny!gruppe , eine a-NaphthyIgruppe, eine ß-Naphthylgruppe (wobei jeder Phenylkern dieser Gruppen substituiert sein kann, insbesondere durch eine oder mehrere C1-C^-Alkyl-, C1-C^-AIkOXy-, Methylendioxy-, Halogen-, CFv-, NHp-, NOp-Gruppen) oder sine Adamantylgruppe und A -J1JH-, -N(C1 -G1.-Alkyl)-, -N(C^-Cg-CyClOaIkVl)- i NHCO-, -N(C1-C^- Alkyl)CO-, -N(C5-C6-Cycloalkyl)CO-, CONH-, -CON(C1-C^-Alkyl)-, -CON(C5-C6-Cycloalkyl)-, -KHGONH-, -N(CgHr)CONH-, -N(substituiertes Phenyl)CONH-,
    ' -N N-, bedeuten, wobei Z1, auch eine gegebenenfalls substituierte Benzhydrylgruppe darstellen kann, wenn A von -CONH-verschieden ist),
    und ihren Metallsalzen und ihren Säureadditionssalzen, wenn mindestens einer der Reste Z^ und A einen basischen Rest darstellt oder enthält.
    25. Verbindung nach Anspruch 24, dadurch gekennzeichnet, daß R2 = H, CH^, C2H1-, R-, = H, Z^ = Halogenphenyl, Benzhydryl und A = -NH-,
    26. Verbindung nach Anspruch 24, dadurch gekennzeichnet, daß R2 = H, CH5, C2H5, R3 = H, z 4 = Adamantyl, a-Naphthyl,
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    ß-Naphthyl, 4-Ghlorphonyl, 3,4--Dichlo:r<phenyl, 2,6-Lichlor« phony 1, 4-Aminopheny 1 i 3-Trifluonaethy] phenyl, 3, 4, 5-Trimothoxyphenyl und A -■-- -NHCO-.
    27. Verbindung nach Anspruch 24, dadurch gekennzeichnet, daß sie ausgewählt wird aus dee Gruppe 1 -Adamant;<■■ lcarbamoyl-acetohydroxainsäure, a-Naphthylcarbamoyl-acetohydroxamsäuret ^-Chlorphenylcarbamoyl-acetohydroxamsäure, 1 -/iminophenylcarbamoyl-acetohydroxamsäure vind ihren Säureadditionnsalzen, ^j^-DichlorpbenylcarbaiTioyl-acetohydroxainsLlui'e, 2,6-Dichlorphen7/lcarbamo7).'l-acetohydro:-ramRä\ire, 3 ,'i, 5-'J-1I^methoxyphenylcarbaTnoyl-acetohydroxarasäure, 3-Trifluoriaethylphenyl" carbanoyl-acetohydroxamsäure und. ihren Ivletallsalsen.
    28. Verbindung nach Anspruch 2A , dadurch gekennzeichnet, daß R2 = H, CEU, C2H5, R5 = H, Z4 = Phenyl, Halogenphenyl und A - -HHGOKH-, -N(G6H^)COMi-, -NCHalogenphenyDCOHH-.
    29. Verbindung nach Anspruch 24, dadurch gekennzeichnet, daß es sich dabei um eine Ureido-acetohydroxamverbindung handelt, die ausgewählt wird aus der Gruppe Phenylureidoacetohydroxamsäure, p-Chlorphenylureido-acetohydroxamsäure, Ν,Ν-Diphenylureido-acetohydroxarasäure und ihren Metallsalzen,
    30. Verbindung nach Anspruch 24, dadurch gekennzeichnet, daß R2 = H, CH,, C2H5, R, = H, Z^ = Phenyl, Halogenphenyl, Aminophenyl und A = C
    31. Verbindung nach Anspruch 10, dadurch gekennzeichnet, daß es sich dabei um eine Benzimidazolyl-acetohydroxamver bindung handelt, die ausgewählt wird aus der Gruppe der Produkte der Formel
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    (worin E0 und IU , die gleich oder voneinander w.r.sclri t.-Gea nein körnen, Jeweils ein Wasserstoff-torn oder eine C---G,-Alkylgruppc, Zr e:ino Arylgrirnpe, in:.'»besondere eine Pheri.vlgruppe, wobei die Arylgruppa und der Kern (A) gegebenonfalls substituiert, sein Können durch eine οΊβι- mcbrej.o C^-Ci(_~ Alkyl-, C1-C4-MkOXy--, Methylcndio::v- , Halogen-, CF7
    und ihraiiletallsalzei und ibroi Säuj^oadditionssalzcn, wenn sich an dem Kern (a) oder in Zr mindestens ein basischer J?.etvi; befindett
    32. Verbindung nach Anspruch 31, dadurch gekennzeichnet·, daß R2 --= H, CH^, C2H1-, R5 « H und Z5 « Phenyl, Halosenphenyl.
    33. Verbindung nach Anspruch 3^, dadurch gekennzeich.noL, daß sie ausgewählt wird aus der Gruppe 2-(1-Pbenylbenzir.iidazolyl)acetohydroxamsäure und ihren Metallsalzen.
    3^ . Verbindung nach Anspruch 10, dadurch gekennzeichucL, daß es sich dabei um eine tricyclische HydroxanverbindiiMS handelt, die ausgewählt v/ix'd aus ß-(1O-Phenothiaz.iny].)~ propionbydroxamsäure, 5-(10,11-Dihydrodibenz[b,f]azepino)-carbonyl-acetohydroxamsäure und ihren Metallsalzen.
    35· Arzneimittel, dadurch gekennzeichnet, daß es, gegebenenfalls in Kombination mit einem pharmazeutisch verträglichen Träger- und/oder Hilfsstoff,, mindestens eine . auf das Zontralnervensyptom einwirkende Verbindung nach mindestens einem d_or Ansprüche 10bis 34 oder eines ihrer nicht-toxischen Metallsalze oder Säureadditionssalze enthält.
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