NO146431B - Analogifremgangsmaate for fremstilling av nye terapeutisk virksomme arylsulfinylacetohydroksamsyrer - Google Patents
Analogifremgangsmaate for fremstilling av nye terapeutisk virksomme arylsulfinylacetohydroksamsyrer Download PDFInfo
- Publication number
- NO146431B NO146431B NO803336A NO803336A NO146431B NO 146431 B NO146431 B NO 146431B NO 803336 A NO803336 A NO 803336A NO 803336 A NO803336 A NO 803336A NO 146431 B NO146431 B NO 146431B
- Authority
- NO
- Norway
- Prior art keywords
- acid
- mol
- water
- crl
- solution
- Prior art date
Links
- 239000002253 acid Substances 0.000 title claims description 30
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 3
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims description 3
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 title description 3
- -1 α-naphthyl group Chemical group 0.000 claims description 14
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 13
- AVXURJPOCDRRFD-UHFFFAOYSA-N Hydroxylamine Chemical compound ON AVXURJPOCDRRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 11
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims description 7
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 claims description 5
- 239000002184 metal Substances 0.000 claims description 5
- 125000000475 sulfinyl group Chemical group [*:2]S([*:1])=O 0.000 claims description 3
- 125000004209 (C1-C8) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 150000001242 acetic acid derivatives Chemical class 0.000 claims description 2
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 2
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 claims description 2
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 2
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 99
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 55
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 48
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 39
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 36
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 33
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 30
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 25
- 239000000047 product Substances 0.000 description 21
- WTDHULULXKLSOZ-UHFFFAOYSA-N Hydroxylamine hydrochloride Chemical compound Cl.ON WTDHULULXKLSOZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 20
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 19
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 17
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 16
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 15
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 14
- UMGDCJDMYOKAJW-UHFFFAOYSA-N thiourea Chemical compound NC(N)=S UMGDCJDMYOKAJW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 235000011121 sodium hydroxide Nutrition 0.000 description 13
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 12
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 12
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 11
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 11
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 11
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 9
- NLKNQRATVPKPDG-UHFFFAOYSA-M potassium iodide Chemical compound [K+].[I-] NLKNQRATVPKPDG-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 9
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 9
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 9
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 9
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 8
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 8
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 8
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N Urea Natural products NC(N)=O XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- FOCAUTSVDIKZOP-UHFFFAOYSA-N chloroacetic acid Chemical compound OC(=O)CCl FOCAUTSVDIKZOP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 229940106681 chloroacetic acid Drugs 0.000 description 7
- NEAQRZUHTPSBBM-UHFFFAOYSA-N 2-hydroxy-3,3-dimethyl-7-nitro-4h-isoquinolin-1-one Chemical class C1=C([N+]([O-])=O)C=C2C(=O)N(O)C(C)(C)CC2=C1 NEAQRZUHTPSBBM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N Diisopropyl ether Chemical compound CC(C)OC(C)C ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 6
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 6
- WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 1,2-Dichloroethane Chemical compound ClCCCl WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 210000003169 central nervous system Anatomy 0.000 description 5
- 230000002631 hypothermal effect Effects 0.000 description 5
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 5
- 230000001624 sedative effect Effects 0.000 description 5
- 206010015995 Eyelid ptosis Diseases 0.000 description 4
- RSDOPYMFZBJHRL-UHFFFAOYSA-N Oxotremorine Chemical compound O=C1CCCN1CC#CCN1CCCC1 RSDOPYMFZBJHRL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 4
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N Sodium methoxide Chemical compound [Na+].[O-]C WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- VMWNQDUVQKEIOC-CYBMUJFWSA-N apomorphine Chemical compound C([C@H]1N(C)CC2)C3=CC=C(O)C(O)=C3C3=C1C2=CC=C3 VMWNQDUVQKEIOC-CYBMUJFWSA-N 0.000 description 4
- 229960004046 apomorphine Drugs 0.000 description 4
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000001914 calming effect Effects 0.000 description 4
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 4
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 4
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 4
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 4
- 230000037023 motor activity Effects 0.000 description 4
- 230000003472 neutralizing effect Effects 0.000 description 4
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 4
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 4
- 201000003004 ptosis Diseases 0.000 description 4
- FDRCDNZGSXJAFP-UHFFFAOYSA-M sodium chloroacetate Chemical compound [Na+].[O-]C(=O)CCl FDRCDNZGSXJAFP-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 230000004936 stimulating effect Effects 0.000 description 4
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 4
- DNXIKVLOVZVMQF-UHFFFAOYSA-N (3beta,16beta,17alpha,18beta,20alpha)-17-hydroxy-11-methoxy-18-[(3,4,5-trimethoxybenzoyl)oxy]-yohimban-16-carboxylic acid, methyl ester Natural products C1C2CN3CCC(C4=CC=C(OC)C=C4N4)=C4C3CC2C(C(=O)OC)C(O)C1OC(=O)C1=CC(OC)=C(OC)C(OC)=C1 DNXIKVLOVZVMQF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- VMQYRAFVKGGXLW-UHFFFAOYSA-N 2-[(4-chlorophenyl)methylsulfanyl]-n-hydroxyacetamide Chemical compound ONC(=O)CSCC1=CC=C(Cl)C=C1 VMQYRAFVKGGXLW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M Bicarbonate Chemical compound OC([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- LCQMZZCPPSWADO-UHFFFAOYSA-N Reserpilin Natural products COC(=O)C1COCC2CN3CCc4c([nH]c5cc(OC)c(OC)cc45)C3CC12 LCQMZZCPPSWADO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- QEVHRUUCFGRFIF-SFWBKIHZSA-N Reserpine Natural products O=C(OC)[C@@H]1[C@H](OC)[C@H](OC(=O)c2cc(OC)c(OC)c(OC)c2)C[C@H]2[C@@H]1C[C@H]1N(C2)CCc2c3c([nH]c12)cc(OC)cc3 QEVHRUUCFGRFIF-SFWBKIHZSA-N 0.000 description 3
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 3
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Chemical compound BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000003610 charcoal Substances 0.000 description 3
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 3
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 3
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 3
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 3
- 230000001003 psychopharmacologic effect Effects 0.000 description 3
- BJOIZNZVOZKDIG-MDEJGZGSSA-N reserpine Chemical compound O([C@H]1[C@@H]([C@H]([C@H]2C[C@@H]3C4=C([C]5C=CC(OC)=CC5=N4)CCN3C[C@H]2C1)C(=O)OC)OC)C(=O)C1=CC(OC)=C(OC)C(OC)=C1 BJOIZNZVOZKDIG-MDEJGZGSSA-N 0.000 description 3
- 229960003147 reserpine Drugs 0.000 description 3
- 230000004044 response Effects 0.000 description 3
- MDMGHDFNKNZPAU-UHFFFAOYSA-N roserpine Natural products C1C2CN3CCC(C4=CC=C(OC)C=C4N4)=C4C3CC2C(OC(C)=O)C(OC)C1OC(=O)C1=CC(OC)=C(OC)C(OC)=C1 MDMGHDFNKNZPAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000000932 sedative agent Substances 0.000 description 3
- 230000002269 spontaneous effect Effects 0.000 description 3
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N sulfuric acid Substances OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- GKQXPTHQTXCXEV-UHFFFAOYSA-N (4-chlorophenyl)methanethiol Chemical compound SCC1=CC=C(Cl)C=C1 GKQXPTHQTXCXEV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KWTSXDURSIMDCE-QMMMGPOBSA-N (S)-amphetamine Chemical compound C[C@H](N)CC1=CC=CC=C1 KWTSXDURSIMDCE-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 2
- PXGAWKXQCYIIOA-UHFFFAOYSA-N 2-[(4-chlorophenyl)methylsulfinyl]-n-hydroxyacetamide Chemical compound ONC(=O)CS(=O)CC1=CC=C(Cl)C=C1 PXGAWKXQCYIIOA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GZEYEDDGORMUHR-UHFFFAOYSA-N 2-[(4-methoxyphenyl)methylsulfanyl]ethyl acetate Chemical compound C(C)(=O)OCCSCC1=CC=C(C=C1)OC GZEYEDDGORMUHR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CBKJGEIZHDNFNR-UHFFFAOYSA-N 3-(1,3-benzodioxol-5-yl)-n-hydroxypropanethioamide Chemical compound ONC(=S)CCC1=CC=C2OCOC2=C1 CBKJGEIZHDNFNR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZGDVNILDUDTOLK-UHFFFAOYSA-N 3-(1,3-benzodioxol-5-yl)propanethioic s-acid Chemical compound SC(=O)CCC1=CC=C2OCOC2=C1 ZGDVNILDUDTOLK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WBLZDPQNKMXHLY-UHFFFAOYSA-N 3-(2,4-dichlorophenyl)-n-hydroxypropanethioamide Chemical compound ONC(=S)CCC1=CC=C(Cl)C=C1Cl WBLZDPQNKMXHLY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UMAVEYDSGJOXTL-UHFFFAOYSA-N 3-(3,4-dichlorophenyl)propanethioic s-acid Chemical compound OC(=S)CCC1=CC=C(Cl)C(Cl)=C1 UMAVEYDSGJOXTL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZZTUATIFMOAZCO-UHFFFAOYSA-N 3-(3,4-dimethoxyphenyl)propanethioic s-acid Chemical compound COC1=CC=C(CCC(S)=O)C=C1OC ZZTUATIFMOAZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IXDVGMOQOAWZGC-UHFFFAOYSA-N 3-(4-fluorophenyl)-n-hydroxypropanethioamide Chemical compound ONC(=S)CCC1=CC=C(F)C=C1 IXDVGMOQOAWZGC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XZWUVSUZOJFASL-UHFFFAOYSA-N 3-(4-fluorophenyl)propanethioic s-acid Chemical compound OC(=S)CCC1=CC=C(F)C=C1 XZWUVSUZOJFASL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XZHNPZMSWKUCIS-UHFFFAOYSA-N 3-(4-methoxyphenyl)propanethioic s-acid Chemical compound COC1=CC=C(CCC(O)=S)C=C1 XZHNPZMSWKUCIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AJQDHOFKHIZLBA-UHFFFAOYSA-N 3-[(4-chlorophenyl)methylsulfanyl]propanoic acid Chemical compound OC(=O)CCSCC1=CC=C(Cl)C=C1 AJQDHOFKHIZLBA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PDIHKJDDNYXVHX-UHFFFAOYSA-N CC(=O)OCCSCC1=C(C=C(C=C1)Cl)Cl Chemical compound CC(=O)OCCSCC1=C(C=C(C=C1)Cl)Cl PDIHKJDDNYXVHX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YJOHAISPPUPTMI-UHFFFAOYSA-N CC(=O)OCCSCC1=CC2=C(C=C1)OCO2 Chemical compound CC(=O)OCCSCC1=CC2=C(C=C1)OCO2 YJOHAISPPUPTMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241001248531 Euchloe <genus> Species 0.000 description 2
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010029216 Nervousness Diseases 0.000 description 2
- 235000019502 Orange oil Nutrition 0.000 description 2
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- RRUDCFGSUDOHDG-UHFFFAOYSA-N acetohydroxamic acid Chemical class CC(O)=NO RRUDCFGSUDOHDG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940025084 amphetamine Drugs 0.000 description 2
- 239000002249 anxiolytic agent Substances 0.000 description 2
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 2
- 230000008859 change Effects 0.000 description 2
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 2
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 2
- IDGUHHHQCWSQLU-UHFFFAOYSA-N ethanol;hydrate Chemical compound O.CCO IDGUHHHQCWSQLU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 2
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 2
- GPGSPHQIKPMPEM-UHFFFAOYSA-N n-hydroxy-2-(naphthalen-1-ylmethylsulfinyl)acetamide Chemical compound C1=CC=C2C(CS(=O)CC(=O)NO)=CC=CC2=C1 GPGSPHQIKPMPEM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BIDUXZOWKFTAJA-UHFFFAOYSA-N n-hydroxy-3-(4-methoxyphenyl)propanethioamide Chemical compound COC1=CC=C(CCC(=S)NO)C=C1 BIDUXZOWKFTAJA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WOJHCAOGJAOZOP-UHFFFAOYSA-N n-hydroxy-3-(4-nitrophenyl)propanethioamide Chemical compound ONC(=S)CCC1=CC=C([N+]([O-])=O)C=C1 WOJHCAOGJAOZOP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000010502 orange oil Substances 0.000 description 2
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 2
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 2
- 239000004089 psychotropic agent Substances 0.000 description 2
- 230000009257 reactivity Effects 0.000 description 2
- 238000011084 recovery Methods 0.000 description 2
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 2
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 2
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 2
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 2
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 2
- 239000011701 zinc Substances 0.000 description 2
- 125000004191 (C1-C6) alkoxy group Chemical group 0.000 description 1
- BFSPAPKTIGPYOV-BQYQJAHWSA-N (e)-1-[4-(4-hydroxyphenyl)piperazin-1-yl]-3-thiophen-2-ylprop-2-en-1-one Chemical compound C1=CC(O)=CC=C1N1CCN(C(=O)\C=C\C=2SC=CC=2)CC1 BFSPAPKTIGPYOV-BQYQJAHWSA-N 0.000 description 1
- SCYULBFZEHDVBN-UHFFFAOYSA-N 1,1-Dichloroethane Chemical compound CC(Cl)Cl SCYULBFZEHDVBN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YZIFVWOCPGPNHB-UHFFFAOYSA-N 1,2-dichloro-4-(chloromethyl)benzene Chemical compound ClCC1=CC=C(Cl)C(Cl)=C1 YZIFVWOCPGPNHB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IZXWCDITFDNEBY-UHFFFAOYSA-N 1-(chloromethyl)-4-fluorobenzene Chemical compound FC1=CC=C(CCl)C=C1 IZXWCDITFDNEBY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XMWGTKZEDLCVIG-UHFFFAOYSA-N 1-(chloromethyl)naphthalene Chemical compound C1=CC=C2C(CCl)=CC=CC2=C1 XMWGTKZEDLCVIG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IRSVDHPYXFLLDS-UHFFFAOYSA-N 2,4-dichloro-1-(chloromethyl)benzene Chemical compound ClCC1=CC=C(Cl)C=C1Cl IRSVDHPYXFLLDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WFRBCVMOFHOORE-UHFFFAOYSA-N 2-[(2,4-dichlorophenyl)methylsulfinyl]-n-hydroxyacetamide Chemical compound ONC(=O)CS(=O)CC1=CC=C(Cl)C=C1Cl WFRBCVMOFHOORE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SHMZUODQBCAKHA-UHFFFAOYSA-N 2-[(2,6-dichlorophenyl)methylsulfinyl]-n-hydroxyacetamide Chemical compound ONC(=O)CS(=O)CC1=C(Cl)C=CC=C1Cl SHMZUODQBCAKHA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XOAWEAWYDGYKGF-UHFFFAOYSA-N 2-[(4-chlorophenyl)methylsulfanyl]-n-hydroxypropanamide Chemical compound ONC(=O)C(C)SCC1=CC=C(Cl)C=C1 XOAWEAWYDGYKGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UWCMYULFAVDPNI-UHFFFAOYSA-N 2-[(4-fluorophenyl)methylsulfinyl]-n-hydroxyacetamide Chemical compound ONC(=O)CS(=O)CC1=CC=C(F)C=C1 UWCMYULFAVDPNI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DAINKWFIXCZUPS-UHFFFAOYSA-N 3-(2,4-dichlorophenyl)propanethioic s-acid Chemical compound OC(=S)CCC1=CC=C(Cl)C=C1Cl DAINKWFIXCZUPS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QJNDGWXFNULPAC-UHFFFAOYSA-N 3-(2,6-dichlorophenyl)-n-hydroxypropanethioamide Chemical compound ONC(=S)CCC1=C(Cl)C=CC=C1Cl QJNDGWXFNULPAC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PVBHRZGZGRPZTE-UHFFFAOYSA-N 3-(2,6-dichlorophenyl)propanethioic s-acid Chemical compound SC(=O)CCC1=C(Cl)C=CC=C1Cl PVBHRZGZGRPZTE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VUCNHTUDBXYAIT-UHFFFAOYSA-N 3-(3,4-dichlorophenyl)-n-hydroxypropanethioamide Chemical compound ONC(=S)CCC1=CC=C(Cl)C(Cl)=C1 VUCNHTUDBXYAIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HIYVQPKNCHVWQW-UHFFFAOYSA-N 3-(3,4-dimethoxyphenyl)-n-hydroxypropanethioamide Chemical compound COC1=CC=C(CCC(=S)NO)C=C1OC HIYVQPKNCHVWQW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HNZNKBKJALWWKC-UHFFFAOYSA-N 3-(4-fluorophenyl)sulfinyl-n-hydroxypropanamide Chemical compound ONC(=O)CCS(=O)C1=CC=C(F)C=C1 HNZNKBKJALWWKC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PMKWMPPZUAGXCX-UHFFFAOYSA-N 3-benzhydrylsulfinyl-n-hydroxypropanamide Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(S(=O)CCC(=O)NO)C1=CC=CC=C1 PMKWMPPZUAGXCX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BUPXDXGYFXDDAA-UHFFFAOYSA-N 3-bromo-2-methylpropanoic acid Chemical compound BrCC(C)C(O)=O BUPXDXGYFXDDAA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PBEAYEXFQOKEPR-UHFFFAOYSA-N 3-naphthalen-1-ylprop-2-enethioic s-acid Chemical compound C1=CC=C2C(C=CC(=S)O)=CC=CC2=C1 PBEAYEXFQOKEPR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WPXMLUUYWNHQOR-UHFFFAOYSA-N 3-naphthalen-1-ylprop-2-enoic acid Chemical compound C1=CC=C2C(C=CC(=O)O)=CC=CC2=C1 WPXMLUUYWNHQOR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DFYGUHZSZSFYGL-UHFFFAOYSA-N 4-(4-chlorophenyl)sulfinyl-n-hydroxybutanamide Chemical compound ONC(=O)CCCS(=O)C1=CC=C(Cl)C=C1 DFYGUHZSZSFYGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LWUDZBMLAINXBX-UHFFFAOYSA-N 4-(4-fluorophenyl)sulfinyl-n-hydroxybutanamide Chemical compound ONC(=O)CCCS(=O)C1=CC=C(F)C=C1 LWUDZBMLAINXBX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FQYCAQBAONUUTN-UHFFFAOYSA-N 4-(benzenesulfinyl)-n-hydroxybutanamide Chemical compound ONC(=O)CCCS(=O)C1=CC=CC=C1 FQYCAQBAONUUTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WWHJLVMBXXXUFO-UHFFFAOYSA-N 4-(chloromethyl)-1,2-dimethoxybenzene Chemical compound COC1=CC=C(CCl)C=C1OC WWHJLVMBXXXUFO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MSHFRERJPWKJFX-UHFFFAOYSA-N 4-Methoxybenzyl alcohol Chemical compound COC1=CC=C(CO)C=C1 MSHFRERJPWKJFX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AFCUJUCRJLQWHA-UHFFFAOYSA-N 4-benzhydrylsulfinyl-n-hydroxybutanamide Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(S(=O)CCCC(=O)NO)C1=CC=CC=C1 AFCUJUCRJLQWHA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VOLRSQPSJGXRNJ-UHFFFAOYSA-N 4-nitrobenzyl bromide Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC=C(CBr)C=C1 VOLRSQPSJGXRNJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical group [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PRHCABGUIZFNLH-UHFFFAOYSA-N CC(=O)OCCSCC1=C(C=CC=C1Cl)Cl Chemical compound CC(=O)OCCSCC1=C(C=CC=C1Cl)Cl PRHCABGUIZFNLH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QXEATRWEAQIIAF-UHFFFAOYSA-N CC(=O)OCCSCC1=CC=C(C=C1)[N+](=O)[O-] Chemical compound CC(=O)OCCSCC1=CC=C(C=C1)[N+](=O)[O-] QXEATRWEAQIIAF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KZBUYRJDOAKODT-UHFFFAOYSA-N Chlorine Chemical compound ClCl KZBUYRJDOAKODT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010010904 Convulsion Diseases 0.000 description 1
- XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N Cyclohexane Chemical compound C1CCCCC1 XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920000084 Gum arabic Polymers 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 1
- DUGOZIWVEXMGBE-UHFFFAOYSA-N Methylphenidate Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(C(=O)OC)C1CCCCN1 DUGOZIWVEXMGBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007832 Na2SO4 Substances 0.000 description 1
- BHUIUXNAPJIDOG-UHFFFAOYSA-N Piperonol Chemical compound OCC1=CC=C2OCOC2=C1 BHUIUXNAPJIDOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000978776 Senegalia senegal Species 0.000 description 1
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M Sodium bicarbonate-14C Chemical compound [Na+].O[14C]([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M 0.000 description 1
- 206010042008 Stereotypy Diseases 0.000 description 1
- 206010044565 Tremor Diseases 0.000 description 1
- HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N Zinc Chemical compound [Zn] HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000205 acacia gum Substances 0.000 description 1
- 235000010489 acacia gum Nutrition 0.000 description 1
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 1
- 229960002820 adrafinil Drugs 0.000 description 1
- 230000016571 aggressive behavior Effects 0.000 description 1
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000012670 alkaline solution Substances 0.000 description 1
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 description 1
- 239000004411 aluminium Substances 0.000 description 1
- 229910052782 aluminium Inorganic materials 0.000 description 1
- XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N aluminium Chemical compound [Al] XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000008485 antagonism Effects 0.000 description 1
- 230000001773 anti-convulsant effect Effects 0.000 description 1
- 239000001961 anticonvulsive agent Substances 0.000 description 1
- 239000000935 antidepressant agent Substances 0.000 description 1
- 229940005513 antidepressants Drugs 0.000 description 1
- 229960003965 antiepileptics Drugs 0.000 description 1
- 239000002585 base Substances 0.000 description 1
- 230000006399 behavior Effects 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 125000001246 bromo group Chemical group Br* 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 150000007942 carboxylates Chemical class 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 1
- 230000036461 convulsion Effects 0.000 description 1
- PVBRSNZAOAJRKO-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-sulfanylacetate Chemical compound CCOC(=O)CS PVBRSNZAOAJRKO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000000763 evoking effect Effects 0.000 description 1
- 210000000744 eyelid Anatomy 0.000 description 1
- 230000002496 gastric effect Effects 0.000 description 1
- 150000004820 halides Chemical class 0.000 description 1
- 230000035874 hyperreactivity Effects 0.000 description 1
- 238000007912 intraperitoneal administration Methods 0.000 description 1
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 1
- 231100000636 lethal dose Toxicity 0.000 description 1
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 1
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 1
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 1
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 1
- QABLOFMHHSOFRJ-UHFFFAOYSA-N methyl 2-chloroacetate Chemical compound COC(=O)CCl QABLOFMHHSOFRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001344 methylphenidate Drugs 0.000 description 1
- RXPCROXWXWIHSJ-UHFFFAOYSA-N n-hydroxy-2-[(4-methoxyphenyl)methylsulfinyl]acetamide Chemical compound COC1=CC=C(CS(=O)CC(=O)NO)C=C1 RXPCROXWXWIHSJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HKAKBIJWHHTWPT-UHFFFAOYSA-N n-hydroxy-3-naphthalen-1-ylprop-2-enethioamide Chemical compound C1=CC=C2C(C=CC(=S)NO)=CC=CC2=C1 HKAKBIJWHHTWPT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000000926 neurological effect Effects 0.000 description 1
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 1
- 231100001160 nonlethal Toxicity 0.000 description 1
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 1
- 230000001769 paralizing effect Effects 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 1
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 239000003368 psychostimulant agent Substances 0.000 description 1
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 1
- 230000029058 respiratory gaseous exchange Effects 0.000 description 1
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 150000003573 thiols Chemical class 0.000 description 1
- 239000003204 tranquilizing agent Substances 0.000 description 1
- 230000002936 tranquilizing effect Effects 0.000 description 1
- 229910052725 zinc Inorganic materials 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
- C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
- C07D295/14—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
- C07D295/145—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals with the ring nitrogen atoms and the carbon atoms with three bonds to hetero atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings
- C07D295/15—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals with the ring nitrogen atoms and the carbon atoms with three bonds to hetero atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings to an acyclic saturated chain
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C275/00—Derivatives of urea, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups
- C07C275/28—Derivatives of urea, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups having nitrogen atoms of urea groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C275/00—Derivatives of urea, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups
- C07C275/28—Derivatives of urea, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups having nitrogen atoms of urea groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton
- C07C275/30—Derivatives of urea, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups having nitrogen atoms of urea groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton being further substituted by halogen atoms, or by nitro or nitroso groups
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C323/00—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C57/00—Unsaturated compounds having carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms
- C07C57/64—Acyl halides
- C07C57/72—Acyl halides containing six-membered aromatic rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D223/00—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D223/14—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D223/18—Dibenzazepines; Hydrogenated dibenzazepines
- C07D223/22—Dibenz [b, f] azepines; Hydrogenated dibenz [b, f] azepines
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
- C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D233/66—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D233/72—Two oxygen atoms, e.g. hydantoin
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
- C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D233/66—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D233/72—Two oxygen atoms, e.g. hydantoin
- C07D233/74—Two oxygen atoms, e.g. hydantoin with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, attached to other ring members
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
- C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D233/66—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D233/72—Two oxygen atoms, e.g. hydantoin
- C07D233/76—Two oxygen atoms, e.g. hydantoin with substituted hydrocarbon radicals attached to the third ring carbon atom
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D235/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings
- C07D235/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D235/04—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles
- C07D235/06—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached in position 2
- C07D235/16—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D279/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one nitrogen atom and one sulfur atom as the only ring hetero atoms
- C07D279/10—1,4-Thiazines; Hydrogenated 1,4-thiazines
- C07D279/14—1,4-Thiazines; Hydrogenated 1,4-thiazines condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D279/18—[b, e]-condensed with two six-membered rings
- C07D279/22—[b, e]-condensed with two six-membered rings with carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D317/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D317/08—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3
- C07D317/44—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D317/46—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with one six-membered ring
- C07D317/48—Methylenedioxybenzenes or hydrogenated methylenedioxybenzenes, unsubstituted on the hetero ring
- C07D317/50—Methylenedioxybenzenes or hydrogenated methylenedioxybenzenes, unsubstituted on the hetero ring with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to atoms of the carbocyclic ring
- C07D317/56—Radicals substituted by sulfur atoms
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Neurology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Nitrogen- Or Sulfur-Containing Heterocyclic Ring Compounds With Rings Of Six Or More Members (AREA)
- Other In-Based Heterocyclic Compounds (AREA)
Description
Foreliggende oppfinnelse angår fremstilling av nye arylsulfinylacetohydroksamsyrer med formel I og deres salter, hvilke forbindelser har terapeutisk anvendelse, særlig som reagenser med virkning på sentralnervesystemet.
Enkelte hydroksamsyrer er allerede beskrevet og enkelte av disse har vist seg inaktive terapeutisk, særlig 4-tx-naftyl-oksy-3-hydroksybutyrohydroksamsyre (se eks. 5 (sammenlignings-eksempel) i US-patent 3.819.702), andre har vist seg å ha virkning på sentralnervesystemet, særlig 4-fenylsulfinyl-butyrohydroksamsyre, 4-(p-fluorfenylsulfinyl)-butyrohydroksam-syre, 3-(p-fluorfenylsulfinyl)-propionhydroksamsyre, og 4-(p-klorfenylsulfinyl)-butyrohydroksamsyre (se eks. 12 til 15 i fransk patentnr. 2.285.859) og syrene p,-benzhydrylsul-finylacetohydroksamsyre, 3-benzhydrylsulfinylpropionhydrok-samsyre og 4-benzhydrylsulfinylbutyrohydroksamsyre (se eks.
1, 6 og 9 i britisk patent nr. 1.520.812).
Man har funnet at de fremstilte nye acetohydroksam-syrederivater er nyttige for behandling av sentralnervesystemet (SNS), særlig som psykotrope midler, og omfatter: acetohydroksamsyrer med generell formel:
hvor R2 betegner hydrogen eller en C^-Cg-alkylgruppe, og Z betegner en a-naftyl eller en fenylgruppe som kan være substituert med en eller flere C^-C^-alkoksygrupper, halogenatomer eller nitrogrupper, eller en metylendioksy-gruppe, samt deres metallsalter og syreaddisjonssalter.
Blant metallsalter som er av særlig verdi nevnes alkalimetallsalter, jordalkalimetallsalter, salter av sink, magnesium og aluminium, f.eks. salter med formelen:
hvor M betegner Na, K, 1/2 Ca, 1/2 Zn, 1/2 Mg, 1/3 Al.
Med halogenatom menes her et fluor-, klor-, brom-eller jodatom. Foretrukne halogenatomer er fluor, klor eller brom fra farmakologisk synspunkt og klor- og brom-atomer fra syntesesynspunkt.
I den følgende tabell har man sammenfattet en del fremstilte forbindelser. I denne tabell er betegneslen R-j^ benyttet for gruppen Z-CH2~SO-.
Forbindelser med formel I og deres metallsalter kan fremstilles i henhold til en kjent fremgangsmåte ved hjelp av kjente reaksjonsmekanismer.
Ifølge foreliggende oppfinnelse fremstilles således forbindelsene med formel I ved at man omsetter et eddiksyrederivat med formelen: hvor R2 og Z har den ovenfor angitte betydning, og Zq betegner et halogenatom eller en C^-C^-alkoksygruppe, med hydroksylamin for dannelse av en tioacetohydroksamsyre med formelen:
hvor R2 og Z har den ovenfor angitte betydning, som oksy-deres for oppnåelse av det tilsvarende sulfinylderivat med formel I.
Når Zq betegner et halogenatom, omsettes halogenidet med hydroksylaminhydroklorid oppløst i pyridin. Når ZQ betegner en lavere alkoksygruppe ( C^- C^), omsettes karboksy-latet med hydroksylaminhydroklorid i oppløsning eller suspensjon i en (C^-C^)alkanol.
Terapeutiske preparater inneholder i forbindelse med en fysiologisk eksipiens minst en forbindelse med formel I eller et av dens ugiftige metallsalter.
Følgende eksempler illustrerer oppfinnelsen.
Eksempel 1
SllEllSi2£^§25Yi§yili2Yll52StghYdroksamsYre
Kodenr.: CRL 40 411
1) p- klorbenzylmerkaptometylacetat
Man blander kaldt vannfri aceton (10 0 ml) med kaliumkarbonat (21 g), p-klorbenzylmerkaptan (19,5 ml), metyl-kloracetat (13,2 ml) og kaliumjodid (0,1 g). Blandingen om-røres og kokes ved tilbakeløp i 7 timer. Man avkjøler, fra-filtrerer fellingen (I^CO^), inndamper acetonet fra filtratet og oppløser igjen i eter. Eteroppløsningen vaskes med 4N NaOH og deretter med vann til nøytral pH i vaskevannet. Man tørker oppløsningen på MgS04, inndamper eteren og får 34,5 g (100% utbytte) p-klorbenzylmerkaptometylacetat i form av en kromato-grafisk ren olje.
2) p- klorbenzylmerkaptoacetohydroksamsyre
Man blander en oppløsning av 0,15 mol p-klorbenzylmerkaptometylacetat i 50 ml metanol med en oppløsning av 0,225 mol hydroksylamin (base) og 0,15 mol CH^ONa i 150 ml metanol.
Man holder blandingen en natt ved romtemperatur (15-25°C), avdamper metanolen, oppløser i vann og surgjør med 3N HC1 for utfelling av p-klorbenzylmerkaptoacetohydroksamsyre. Man får 31,7 g syre, utbytte 91%, smp. 130°C.
3) CRL 40 411
Man blander 31,7 g (0,091 mol) p-klorbenzylmerkaptoacetohydroksamsyre med 100 ml vannfri eddiksyre og tilsetter 9,1 ml oksygenert vann til 110 volumdeler. Temperaturen som er 20°C ved start øker og man kan se at den dannede felling oppløses. Man holder temperaturen på 50°C og bemerker etter flere minutter at sulfinylderivatet utfelles. Man tilsetter
50 ml eddiksyre og holder temperaturen på 50°C under kraftig omrøring i 1 time. Man avkjøler og tørker p-klorbenzylsul-finylacetohydroksamsyren. Syren krystalliseres i eddiksyre, filtreres, fellingen vaskes med vann etanol, tørkes og gir 31,9 g CRL 40 411, utbytte 85%, smp. 210°C (dekomp.). Eksempel 2
3^4-diklorbenzYlsulf inYlacetohYdroksamsYre
Kodenr.: CRL 40 465
1) 3, 4- diklorbenzyltioeddiksyre
Man oppvarmer 30 minutter ved tilbakeløp og omrøring
en blanding av 19,5 g (0,1 mol) 3,4-diklorbenzylklorid, 7,6 g (0,1 mol) tiourea i 50 ml vann og tilsetter deretter ved 60-70°C en oppløsning av 16 g (0,4 mol) NaOH i 25 ml vann; blandingen oppvarmes 15 minutter ved tilbakeløp, det tilsettes ved 60-70°C en oppløsning av 15 g (0,15 mol) kloreddiksyre, 7 g natriumkarbonat og 50 ml vann og blandingen kokes 1 time ved tilbakeløp. Man surgjør kaldt med konsentrert HC1, ekstraherer med eter, vasker med vann, tørker og inndamper. Inndampningsresten opptas i petroleter og tørkes. Man får 21 g (utbytte 83%) av det angitte stoff, smp. 63-64°C.
2) 3, 4- diklorbenzyltioacetohydroksamsyre
Man forestrer 20,2 g (0,08 mol) 3,4-diklorbenzyltioeddiksyre med 10 ml metanol, 0,6 ml konsentrert H2S04 og 100 ml dikloretan. Man oppvarmer 4 timer ved tilbakeløp, vasker med vann og fortynnet bikarbonat og tørker. Man inndamper i vakuum. Den oljeaktige rest behandles i metanol med en oppløsning av hydroksylamin (0,1 mol) i nærvær av 0,18 mol natriummetylat. Etter en natts henstand inndampes i vakuum til tørrhet, man oppløser inndampningsresten i vann, filtrerer gjennom aktivkull og utfeller med 3N HC1, ekstraherer med eter, tørker, inndamper og krystalliserer fra diisopropyleter. Man får 15 g (utbytte 71%) av det angitte produkt, smp. 75-76°C.
■ 3) CRL 40 465
Man oksyderer 14,6 g (0,055 mol) av ovenstående produkt i 50 ml CH3C02H med 5,2 ml H202 til 130 volumdeler. Etter 1 time ved 40-45 C filtreres og vaskes med eter. Ved omkrystallisering fra dioksan får man CRL 40 465. Utbytte 55%, smp. 191-192°C.
Eksempel 3
2;lEl!sl2^enzYlsulf inYiLlEE2Ei°nhydr^k^ams_Zi:§
Kodenr.: CRL 40 466
1) 2- ( p- klorbenzyltio)- etylpropionat
En blanding av 19,5 ml (0,15 mol) av 4-klorbenzylmerkaptan, 27,1 g (0,15-mol) a-brometylpropionat, 21 g kaliumkarbonat og 0,1 g kaliumjodid i 100 ml vannfri aceton kokes 6 timer ved tilbakeløp.- Man filtrerer, vasker fellingen med aceton og inndamper filtratet i vakuum. Til resten settes 200 ml eter, man vasker med fortynnet NaOH, fortynnet HC1 og med vann. Eteroppløsningen tørkes og inndampes i vakuum.
2) 2-( p- klorbenzyltio)- propionhydroksamsyre
Man behandler 10,5 g (0,15 mol) hydroksylaminhydroklorid med en oppløsning av natriummetylat fremstilt fra 5,75 g (0,25 g-atom) natrium i 200 ml metanol. Natriumkloridet filtreres fra og man tilsetter til filtratet 25,85 g (0,1 mol) 2-(p-klorbenzyltio)-etylpropionat. Etter en natts henstand inndampes i vakuum, man oppløser inndampningsresten i 200 ml vann, filtrerer og utfeller med 3N HC1, filtrerer, vasker med vann, tørker og får 20,2 g (82%) av den angitte hydroksamsyre, smp. 104-105°C.
3) CRL 40 466
Man oksyderer 19,6 g (0,08 mol) av ovenstående forbindelse oppløst i 75 ml eddiksyre med 8 ml oksygenert vann til 110 volumdeler, holder blandingen 1 time ved 50°C, inndamper til tørrhet i vakuum, oppløser inndampningsresten i 100 ml etylacetat og tørker. Ved omkrystallisasjon fra aceton og etanol får man CRL 40 46 6 i form av et lyserødt pulver, smp. 132-133°C, utbytte 58%.
Eksempel 4
a^naf ty_l mety_lensulf iny_lacetohy_droksamsy_re
Kodenr.: CRL 40 475
1) a- naftylmetylentloeddlksyre
I en trehalskolbe med en liters kapasitet forsynt
med magnetrører, kjøler og dråpetrakt fylles en oppløsning av 15,2 g (0,2 mol) tiourea i 100 ml vann og man tilsetter samtidig ved 50-60° 35,3 g (0,2 mol) a-klormetylnaftalen. Man oppvarmer til tilbakeløp og koker 15 minutter. Tiouronium-saltet utfelles. Derpå avkjøles, og man tilsettes dråpevis ved 60°C en oppløsning av 32 g natronlut (0,8 mol) i 50 ml vann. Blandingen oppvarmes til tilbakeløpskoking. inntil opp-løsningen har blitt klar, man avkjøler og tilsetter ved 60-70°C dråpevis ca. 0,28 mol natriumkloracetat (fremstilt ved å nøytralisere 26,36 g kloreddiksyre med 23,52 g natriumbikarbonat i 200 ml vann). Derpå oppvarmes blandingen igjen til tilbakeløp en halv time, man avkjøler, surgjør kaldt ved til-setning av 3N HC1 og utfeller a-naftylmetylentioeddiksyre som filtreres. Man får 44,5 g produkt (utbytte 95%), smp. 102-103°C.
2) a- naftylmetylentioetylacetat
Man oppløser 19,72 g (0,085 mol) av det ovenstående produkt i 160 ml 1,2-dikloretan, tilsetter 16 ml vannfri etanol og 1,6 ml konsentrert svovelsyre. Man koker ved tilbakeløp i 2 timer, avkjøler, avdekanterer den organiske fasen og fjerner det dannede vann, vasker med en oppløsning av fortynnet natronlut og deretter med vann. Blandingen tørkes over Mg SO^ og oppløsningsmidlet avdampes. Man får da 19,8 g a-naftylmetylentioetylacetat (totalutbytte a 89%), og produktet fås som en klar orange olje.
3) g- naf tylmetylentioacetohydroksarasyre
Man setter ovenstående ester (0,0 76 mol) fortynnet i 50 ml metanol til en oppløsning av hydroksylamin fremstilt av 7,92 g (0,114 mol) hydroksylaminhydroklorid i 190 ml metanol og 4,37 g (0,19 g-atom) natrium i 190 ml vannfri metanol. Etter en natt ved 20°C avdampes metanolen, inndampningsresten opptas i vann (alkalisk miljø), man filtrerer gjennom aktivkull, surgjør ved å tilsette 3N HC1, utfeller a-naftylmetylen-tioacetohydroksamsyren, filtrerer, vasker med vann, derpå med eter, tørker og får etter omkrystallisasjon fra etylacetat 11,2 g (0,0453 mol) av ovenstående produkt (totalutbytte = 59%), smp. 129-130°C. 4) CRL 40 475
Man fyller på en kolbe 9 g (0,0364 mol) av ovenstående produkt og tilsetter 100 ml eddiksyre og 3,64 ml f^C^ (ca.
110 volumdeler). Man lar det hele stå ved 40-45°C i 1,5 time, litt etter litt utfelles hvite krystaller. Den dannede felling filtreres fra, vaskes med vann, oppløses pånytt i en oppløsning av fortynnet natronlut, filtreres og surgjøres med 3N HC1. Man utfeller således a-naftylmetylensulfinylaceto-hydroksamsyre. Produktet danner 8,4 g etter filtrering og tørking, smp. 209-210°C, utbytte 87%.
Eksempel 5
Kodenr.: CRL 40 511
1) p- fluorbenzyltioeddiksyre
I en trehalskolbe på 1 liter forsynt med magnetrører, kjøler og dråpetrakt fylles en oppløsning av 15,2 g (0,2 mol) tiourea i 100 ml vann og samtidig ved 50-60°C 28,9 g (0,2 mol) p-fluorbenzylklorid. Man oppvarmer til tilbakeløpskok-ing og holder under koking i 15 minutter til oppløsningen blir klar. Derpå avkjøles og man tilsetter ved 60°C dråpevis en oppløsning av 32 g (0,8 mol) NaOH i vann. Det hele kokes ved tilbakeløp i 30 minutter, avkjøles og tilsettes ved 60-70°C dråpevis en oppløsning av omkring 0,2 8 mol natriumkloracetat (fremstilt ved å nøytralisere 26,46 g kloreddiksyre med 23,52 g natriumbikarbonat i 200 ml vann). Blandingen oppvarmes ved tilbakeløp i 30 minutter og avkjøles så. Man surgjør med 3N HC1, oppløser den dannede olje i metylenklorid, vasker med fortynnet natriumbikarbonatoppløsning, filtrerer gjennom aktivkull, surgjør pånytt med 3N HC1 og utfeller p-fluorbenzyl-tioeddiksyren som filtreres. Etter omkrystallisasjon fra cykloheksan får man 33,4 g (83%) av syren, smp. 68-69°C.
2) p- fluorbenzyltioetylacetat
Man oppløser 17 g (0,085 mol) av ovenstående syre i
160 ml 1,2-dikloretan, tilsetter 16 ml vannfri etanol og 1,6 ml f^SO^ konsentrert. Blandingen kokes ved tilbakeløp i omkring 6 timer, avkjøles, den organiske fasen dekanteres fra og det dannede vannet fjernes, den organiske fasen vaskes med fortynnet natriumbikarbonatoppløsning og med vann. Oppløs-ningen tørkes derpå over Na2SO^ og oppløsningsmidlet avdampes. Man oppsamler 17,4 g gul olje av p-fluorbenzyltioetylacetat (totalutbytte: 89%).
3) p- fluorbenzyltioacetohydroksamsyre
Den ovenfor fremstilte ester (0,0763 mol) settes til en oppløsning av hydroksylamin fremstilt av 7,92 g (0,114 mol) hydroksylaminhydroklorid i 190 ml metanol og 4,37 g natrium i 190 ml vannfri metanol. Etter en natts henstand ved romtemperatur inndampes metanolen, man oppløser inndampningsresten i vann, filtrerer gjennom aktivkull, surgjør med 3 N HC1 og utfeller på denne måte p-fluorbenzyltioacetohydroksam-syren som filtreres og vaskes med vann. Man får 11,2 g (utbytte 68%) av syren, smp. 11-116°C.
4) CRL 40 511
På en beholder fyller man 7,5 g (0,0349 mol) av hydroksamsyren ovenfor, tilsetter 35 ml eddiksyre og 3,8 ml H2<O>2 (til 110 volumdeler). Man lar blandingen stå ca. 3 timer ved romtemperatur og det danner seg da hvite krystaller. Disse filtreres og vaskes med diisopropyleter. Man får etter om-krystallisas jon fra metanol 6,65 g p-fluorbenzylsulfinyl-acetohydroksamsyre. Utbytte 83%, smp. 176-177°C.
Eksempel 6
Kodenr.: CRL 40 498
1) p- metoksybenzyltioeddiksyre
1 liters trehalskolbe forsynt med magnetrører og kjøler fylles en oppløsning.av 18,24 g (0,24 mol) tiourea i 104 ml hydrogenbromsyre 48%-ig og 20 ml vann. Man oppvarmer blandingen til 60° og innfører 27,6 g (0,2 mol) p-metoksy-benzylalkohol. Man øker temperaturen til 9 5°C og lar den deretter synke. Man får krystaller av tiouroniumsalt, disse filtreres og tørkes. Fellingen fylles på en trehalskolbe på 500 ml med 60 ml NaOH. Blandingen oppvarmes til 70° og man tilsetter dråpevis en oppløsning av 15,6 g (0,164 mol) kloreddiksyre oppløst i 30 ml vann. Det hele kokes ved tilbakeløp en halv time og avkjøles så. Blandingen surgjøres med 3N HC1, den dannede oljen oppløses i metylenklorid, vaskes med fortynnet natriumbikarbonatoppløsning, filtreres gjennom kull, surgjøres pånytt med 3N HC1 for utfelling av p-metoksybenzyl-tioeddiksyren. Man får 25,7 g (60%) (smp. 60°C).
2) p- metoksybenzyltioetylacetat
Man oppløser 24 g (0,112 mol) av den ovenfor fremstilte syren i 210 ml 1,2-dikloretan, tilsetter 22 ml vannfri etanol og 2,2 ml konsentrert svovelsyre. Man oppvarmer blandingen ved tilbakeløp i 6 timer, avkjøler, dekanterer den organiske fra og fjerner det dannede vann, vasker med fortynnet natriumbikarbonat og med vann. Oppløsningen blir derpå tør-ket over Na2S0^ og oppløsningsmidlet avdampes. Man får på denne måten 26,5 g gul klar olje, utbytte av p-metoksybenzyltioetylacetat er totalt 96%.
3) p- metoksybenzyltioacetohydroksamsyre
Man setter det ovenstående produktet (0,110 mol) fortynnet i 50 ml metanol til en hydroksylaminoppløsning fremstilt av 11,63 g (0,165 mol) hydroksylaminhydroklorid i 275 ml metanol og 6,32 g natrium i 275 ml vannfri metanol. Etter en natts henstand ved romtemperatur avdampes metanolen, man opptar inndampningsresten i vann, filtrerer gjennom kull, sur-gjør med 2N HC1 for utfelling av p-metoksybenzyltioacetohydrok-samsyren. Etter tørking og vasking med vann får man 19,1 g (utbytte 77%), smp. 107°C.
4) CRL 40 498
På en kolbe fyller men 15,89 g (0,07 mol) av den ovenstående hydroksamsyren, tilsetter 70 ml eddiksyre og 7,5 ml ^ 2^ 2 (ca* ^-10 volumdeler) . Man lar blandingen stå i ca. 2 timer ved romtemperatur, litt etter litt utfelles hvite krystaller. Fellingen filtreres fra og vaskes med diisopropyleter. Man får etter omkrystallisering fra metanol 10 g p-metoksybenzylsulfinylacetohydroksamsyre, smp. 160°C, utbytte 60%.
Eksempel 7
Kodenr.: CRL 40 515
1) 2, 4- diklorbenzyltioeddiksyre
På en 1 liters trehalskolbe fylles 15,2 g (0,2 mol) tiourea i 10 0 ml vann. Man oppvarmer blandingen ved 50-60°C og tilsetter på en gang 39,1 g (0,2 mol) 2,4-diklorbenzylklorid. Man koker ved tilbakeløp og holder blandingen 15 minutter ved koking, oppløsningen blir da klar. Den avkjøles og man tilsetter ved 60°C dråpevis en oppløsning av 32 g (0,8 mol) NaOH i 50 ml vann. Man oppvarmer pånytt ved til-bakeløp i 30 minutter, avkjøler, tilsetter ved 60-70°C dråpevis en oppløsning av omkring 0,28 mol natriumkloracetat (fremstilt ved å nøytralisere 26,46 g kloreddiksyre med 23,52 g NaHCO-j i 200 ml vann) . Blandingen oppvarmes ved til-bakeløp i 30 minutter, avkjøles, filtreres, surgjøres med 3N HC1, fellingen avrennes, oppløses pånytt i en oppløsning av bikarbonat, vaskes med metylenklorid, filtreres og sur-gjøres pånytt. Man får på denne måten 41,7 g (83%) produkt
med smp. 72-73°C.
2 ) 2 , 4- diklorbenzyltioetylacetat
Man oppløser 37,65 g (0,15 mol) av den ovenfor fremstilte syre i 283 ml 1,2-dikloretan, tilsetter 28,5 ml vannfri etanol og 2,9 ml konsentrert ^SC^. Man koker dette ved tilbakeløp i omkring 6 timer, avkjøler, fradekanterer den organiske fasen og fjerner det dannede vannet, vasker med en oppløsning av fortynnet natriumbikarbonat og med vann. Opp-løsningen blir derpå tørket på Na2S0^ og oppløsningsmidlet avdampet. Man får 43,6 g gul olje av 2,4-diklorbenzyltioetylacetat (totalutbytte 90%).
3) 2, 4- diklorbenzyltioacetohydroksamsyre
Den ovenfor fremstilte ester (0,156 mol) settes til
en oppløsning av hydroksylamin fremstilt fra 16,38 g (0,235 mol) hydroksylaminhydroklorid i 300 ml metanol og 9 g (0,391 g-atom) natrium i 300 ml vannfri metanol. Etter en natt ved romtemperatur avdampes metanolen, man opptar inndampningsresten i vann, filtrerer gjennom aktivkull, surgjør med 3N HC1, og utfeller 2,4-diklorbenzyltioacetohydroksamsyre som vaskes med vann. Man oppsamler 28 g (utbytte 67%) av syren som har et smeltepunkt 116°C.
4) CRL 40 515
Man fyller på en kolbe 24 g (0,09 mol) av den ovenstående hydroksamsyren, tilsetter 90 ml eddiksyre og 11 ml H2O2 (ad 110 volumdeler). Man lar blandingen stå ca. 4 timer ved romtemperatur og det kommer til syne hvite krystaller. Disse frafiltreres, vaskes med diisopropyleter, tørkes, opp-løses pånytt i fortynnet NaOH. <l>Den alkaliske oppløsning filtreres gjennom aktivkull og surgjøres med 3N HC1 for utfelling av 2,4-diklorbenzylsulfinylacetohydroksamsyren. Etter filtrering har man 24 g av CRL 40 515. Utbytte 94%, smp. 204-205°C.
Eksempel 8
2, 6- diklorbenzylsulfinylacetohydroksamsyre
Kodenr.: CRL 40 516
Ved å gå frem som i eksempel 7, men erstatte 2,4-(Cl2)C5H3CH2C1 med 2, 6-(Cl2)C6H3CH2C1 får man: 1) 2,6 -diklorbenzyltioeddiksyre (utbytte 83%, smp. 81-82°C), 2) 2,6-diklorbenzyltioetylacetat (utbytte 89%) som har form av en gul olje. 3) 2,6-diklorbenzyltioacetohydroksamsyre (utbytte 71%, smp.
124°C) og 4) CRL 40516 (22,1 g) etter krystallisasjon fra blandingen
H20 - CH3CH2OH (1:1) v/v. Utbytte 78%, smp. 201°C. Eksempel 9
iinitrobenzYlsulf inYlacetohYdroksamsy_re
Kodenr.: CRL 40 5 39
1) 4- nitrobenzyltioetylacetat
På en trehalskolbe med volum 1 liter fylles etter hverandre 43,2 g (0,2 mol) p-nitrobenzylbromid, 200 ml aceton, 0,2 g kaliumjodid, 24 ml etyltioglycolat (dvs. et svakt over-skudd) og 27,6 g (0,2 mol) kaliumkarbonat. Blandingen kokes ved tilbakeløp i 4 timer til bromderivatet har forsvunnet helt, acetonet avdampes, inndampningsresten opptas i eter og vann, eterfasen vaskes med fortynnet NaOH-oppløsning for å fjerne overskuddet av tiol og derpå med fortynnet HC1, tørkes over Na2S04, oppløsningsmidlet inndampes. Man får 49 g (95% utbytte) av det angitte produkt som har form av en organge-gul olje.
2) 4- nitrobenzyltioacetohydroksamsyre
Man setter den ovenstående ester (0,156 mol) fortynnet i 50 ml metanol til en oppløsning av hydroksylamin fremstilt av 16,38 g (0,235 mol) hydroksylaminhydroklorid i 300
ml metanol og 9 g (0,391 g-atom) natrium i 300 ml vannfri metanol. Man lar blandingen stå en natt ved romtemperatur, filtrerer fra den dannede natriumklorid, surgjør reaksjonsbland-ingen direkte, inndamper oppløsningsmidlet, opptar inndampnings-
resten i vann og filtrerer. Etter krystallisasjon fra iso-propylalkohol får man 2 7 g p-nitrobenzyltioacetohydroksamsyre (smp. 118-119°C, utbytte 72%).
3) CRL 40 539
På en kolbe fyller man 18,15 g (0,075 mol) av ovenstående hydroksamsyre, tilsetter 75 ml eddiksyre og 8 ml R 2® 2 (ad 110 volumdeler). Man lar blandingen stå ca. 2 timer ved romtemperatur, hvite krystaller utfelles meget hurtig, disse filtreres fra og tørkes. Man får etter krystallisasjon fra dimetylformamid 15 g CRL 40 539, smp. 227°C, utbytte 77%.
Eksempel 10
3i£zm§tYlendioksYbenzYlsulfi2YlacetohYdroksamsYre
Kodenr.: CRL 4 0 5 38
1) 3, 4- metylendioksybenzyltioeddiksyre
På en trehalskolbe med 1 liters volum forsynt med magnetrører og kjøler fylles en oppløsning av 18,24 g (0,24 mol) tiourea i 10 4 ml hydrogenbromsyre 48%-ig og 20 ml vann. Man oppvarmer blandingen ved 60°C og tilsetter 30,4 g (0,2 mol) piperonylalkohol. Temperaturen økes til 95°C og man lar deretter blandingen avkjøles. Krystaller av tiouroniumsalt felles ut og disse filtreres og avrennes. Fellingen fylles på en trehalskolbe med 500 ml sammen med 60 ml natronlut. Blandingen oppvarmes til 70°C og man tilsetter dråpevis 15,6 g (0,16 4 mol) kloreddiksyre i 30 ml vann. Derpå oppvarmes det hele ved tilbakeløp en halv time og kjøles av. Man surgjør med 3N HC1, oppløser fellingen i en oppløsning av fortynnet natriumbikarbonat, vasker med metylenklorid, filtrerer gjennom aktivkull og surgjør på nytt med 3N HC1 for utfelling av 3,4-metylendioksybenzyltioeddiksyre som filtreres. Etter omkrystallisering fra en blanding av diisopropyleter og petroleter (1:1) v/v får man 18,2 g (40%) av syren (smp. 87°C).
2) 3, 4- metylendioksybenzyltioetylacetat
Man oppløser 18,08 g (0,08 mol) av ovenstående syre
i 160 ml 1,2-dikloretan, tilsetter 16 ml vannfri etanol og 1,6 ml konsentrert H2S0^. Man oppvarmer blandingen ved til-bakeløp i 6 timer, avkjøler, dekanterer den organiske fasen fra og fjerner det dannede vannet, vasker med en oppløs-
ning av fortynnet bikarbonat, og derpå med vann. Oppløs-ningen blir derpå tørket over Na-jSO^ og oppløsningsmidlet avdampet. Man har 21 g orange-gul olje av 3,4-metylendioksybenzyltioetylacetat (utbytte 95).
3) 3, 4- metylendioksybenzyltioacetohydroksamsyre
Det ovenfor fremstilte produkt (0,085 mol) settes til en oppløsning av hydroksylamin fremstilt av 8,76 g (0,126
mol) hydroksylaminhydroklorid i 210 ml metanol og 4,83 g (0,21 g-atom) natrium i 210 ml vannfri metanol. Man lar blandingen stå over natten ved romtemperatur, inndamper metanolen, opp-løser inndampningsresten i vann, filtrerer gjennom aktivkull, surgjør med 3N HC1, filtrerer fellingen og vasker med vann. Man får 14,5 g (utbytte 70%) 3,4-metylendioksybenzyltioacetohydroksamsyre med smp. 12 7-128°C.
4) CRL 40 5 38
Man fyller på en kolbe 13,1 g (0,054 mol) den ovenstående syre, tilsetter 60 ml eddiksyre og 6,5 ml H202 (ca. 110 volumdeler). Man lar blandingen stå ca. 3 timer ved romtemperatur og får hvite krystaller. Disse filtreres og vaskes med diisopropyleter. Etter omkrystallisering fra vann-etanol (1:1) v/v får man 11 g 3,4-metylendioksybenzylsulfinylaceto-hydroksamsyre med smp. 206°C. Utbytte 79%.
Eksempel 11
3A4-dimetoksybenzy_lsulf innlage tghYdroksamsYre
Kodenr.: CRL 40 564
1) 3, 4- dimetoksybenzyltioeddiksyre
På en trehalskolbe med 1 liters volum forsynt med magnetrører og kjøler fyller man 13,07 g (0,172 mol) tiourea og 86 ml vann. Man oppvarmer ved 50-60°C og tilsetter på en gang 32 g (0,172 mol) 3,4-dimetoksybenzylklorid. Man oppvarmer ved tilbakeløp og holder 15 minutter ved koking og oppløsningen blir klar. Den avkjøles derpå til 60°C og man tilsetter dråpevis en oppløsning av 27,52 g (0,688 mol)
NaOH i 43 ml vann. Man oppvarmer pånytt ved tilbakeløp i
30 minutter, avkjøler og tilsetter 60-70°C dråpevis en opp-løsning av natriumkloracetat (fremstilt ved å nøytralisere 22,76 g kloreddiksyre med 20,23 g NaHC03 i 172 ml vann). Derpå oppvarmes til 30 minutter ved tilbakeløp, avkjøles, filtreres og surgjøres med 3N HC1. Man får etter krystallisasjon fra toluen 28,7 g 3,4-dimetoksybenzyltioeddiksyre. Utbytte 69%, smp. 9 4°C.
2) 3, 4- dimetoksybenzyltiometylacetat
Man oppløser 24,2 g (0,1 mol) av ovenstående syre i 200 ml vannfri metanol og tilsetter 4 ml konsentrert svovelsyre. Man oppvarmer ved tilbakeløp i 3 timer, inndamper metanolen, opptar den inndampede oljen i eter, vasker den organiske fasen med natriumbikarbonatoppløsning og med.vann, tørker over Na2SO^ og inndamper oppløsningsmidlet. På denne måten får man 24,2 g (utbytte 94%) av det angitte produkt i form av en orange olje.
3) 3, 4- dimetoksybenzyltioacetohydroksamsyre
Man setter det ovenfor fremstilte produkt (0,0945 mol) til en oppløsning av hydroksylamin fremstilt av 9,95 g (0,143 mol) hydroksylaminhydroklorid i 200 ml metanol og 5,45 g (0,237 g-atom) natrium i 200 ml vannfri metanol. Blandingen hensettes over natten ved romtemperatur, filtreres, metanolen avdampes, inndampningsresten oppløses i vann, filtreres gjennom kull, surgjøres med 3N HC1, den utfelte oljen opp-løses i metylenklorid, tørkes over Na2S0^, inndampes, oppløs-es i etylacetat. Etter filtrering og vasking med eter får man 16,9 g (utbytte 70%) av det angitte stoff, smp. 78°C.
4) CRL 40 564
På en beholder fyller man 15,42 g (0,06 mol) av det ovenfor fremstilte stoff, tilsetter 60 ml eddiksyre, 7 ml H- 2°2 a<^ 110 volumdeler. Man lar blandingen stå ca. 2 timer ved 20 C og hvite krystaller skilles ut litt etter litt som frafUtreres og tørkes. Man får etter omkrystallisering i dimetylformamid 11 g CRL 40 564. Utbytte 66%, smp. 202°C.
Nedenfor sammenfattes en del resultater fra forsøk
som er gjort med forbindelser med formel I. Disse forbindelser er administrert (hvis intet annet er angitt) som en suspensjon i en gummioppløsning (gummi arabikum) ad intra-peritonial vei, i en mengde på 20 ml pr. kg for mus og 5 ml pr. kg for rotte.
Forsøk med CRL 40 411 (eksempel 1)
Den maksimale ikke dødelige dose (LD-O) hos mus er over 1024 mg/kg. Hos rotte inhiberer CRL 40 411 amfetamin-stereotypiske reaksjoner, men modifiserer ikke slike reaksjoner fra apomorfin og metylfenidat. Hos mus inhiberer forbindelsen moderat reserpin-forårsaket hypotermi (temperatur-senkning) uten å innvirke på ptosis (paralytisk nedfall av øvre øyelokk) som fremkalles av reserpin. I doser lik eller større enn 64 mg/kg fører forbindelsen til en redusert motorisk aktivitet hos mus. Alle forsøk som har vært foretatt viser at CRL 40 411 har en antipsykotropisk aktivitet som er for-bundet med en beroligende virkning uten risiko .for medfølgende neurologiske bivirkninger.
Forsøk med CRL 40 466 (produkt fra eksempel 3)
A_ I _!E2?S§ i s i te t
Hos mus gir forbindelsen ved 256 mg/kg, 512 mg/kg og 1024 mg/kg ingen mortalitet, dyrene oppviser en rolig opp-førsel og økning av berøringsreaktiviteten, ptosis og hypotermi .
CRL 40 466 forandrer ikke stereotypiske reaksjoner fra apomorfin og amfetamin hos rotte. Den motvirker ikke hypotermi forårsaket av oksotremorin, men forsterker denne i kraftige doser. Forbindelsen reduserer skjelvinger på grunn av oksotremorin.
I kraftige doser (512 mg/kg), reduserer CRL 40 466 mobiliteten hos mus, i liten dose (8 mg/kg) synes den å gi en
stimulerende virkning for mobiliteten.
Psykofarmakologiske forsøk med CRL 40 466 viser virkninger av beroligende type og virkninger av psykisk stimulerende type. De beroligende virkninger er: - en sedativ virkning hos mus, og i kraftig dose en reduksjon av den spontane mobilitet, hyporeaktivitet-og motorisk manglende evne,
- ptosis,
- hypotermi,
- reduksjon av aggressiviteten i kraftig dose,
- motvirker kramper fra elektrosjokk.
Dé psykisk stimulerende virkninger er:
- nervøs reaksjon og hyperreaktivitet hos rotte og i liten dose hos mus, -moderat økning av redusert mobilitet ved romtil-vending eller ved surstoffmangel-aggresjon,
- økning av aggressiviteten i svak dose.
CRL 40 466 gir en moderat økning (men signifikant)
av antall straffehandlinger ved 4-plate-prøven, men denne virkning reflekterer kanskje bare produktets spenningsøkende bestanddel.
Forsøk med CRL 40 475 (eksempel 4)
A_-_Toksisitet
LD-0 er hos mus over 1024 mg/kg.
§_ I _Yi£lSDiD9_Eå_§2Q££§iQ§£¥§§YS ternet
I doser på 32, 128 og 256 mg/kg reduserer CRL 40 475 intensiteten av amfetamininduserte stereotypier hos mus. Forbindelsen har ingen innvirkning på stereotypier fremkalt
av apomorfin. Hos mus vil forbindelsen delvis motvirke temp-eraturreduserende virkning som skyldes oksotremorin.
I kraftig dose (128 mg/kg og høyere) gir CRL 40 475
en vesentlig reduksjon av den spontane motoriske aktivitet hos mus, mens den i den minste anvendte dose (8 mg/kg) gir en svak overbevegelighet (nervøsitet).
I doser på 2,8 og 32 mg/kg bevirker CRL 40 475 en moderat gjenvinning av aktiviteten hos mus som er romtilvendt.
CRL 40 475 bevirker ikke forbedring av den motoriske gjenvinning hos mus hvis mobilitet er redusert ved surstoffmangel på grunn av redusert lufttrykk. Imidlertid skal det bemerkes at i doser på 128 mg/kg, som bevirker en redusert spontan motorisk aktivitet forandres ikke aktiviteten hos mus utsatt for surstoffmangel.
Som konklusjon viser de psykof.armakologiske prøver
med CRL 40 475 at produktet er et beroligende og antikon-vulsift middel.
Forsøk med CRL 40 49 8 (produkt fra eksempel 6)
A_3_Toksisitet
Hos mus er LD-0 over 1024 mg/kg. I doser på 256 mg/ kg og høyere noteres en beroligende virkning, redusert res-pirasjon og reaktivitet ved berøring.
B_-_Virkning_2å_sentralneryesYSternet
Psykofarmakologiske forsøk med CRL 40 498 viser
- en beroligende virkning med nedsatt mobilitet, nedsatt aggressivitet og redusert temperatur, i kraftig dose, uten motorisk udyktighet, - en økning av antall straffehandlinger med 4-plate-prøven for et doseområde på 512 til 2 mg/kg intraperitonialt, 512 til 32 mg/kg ad gastrisk vei (og eventuelt mindre), - en delvis antagonisme mot reserpinfremkalt hypotermi uten forandring av ptosis og uten at de andre tempera-tursenkninger som studeres (oksotremorin, apomorfin) forandres ,
- en svak stimulerende virkning på mobiliteten hos
mus hvis motoriske aktivitet er redusert ved surstoffreduk-sjon.
Generelt viser de samlede farmakologiske og kliniske forsøk at produkter med formel I er stoffer som innvirker på sentralnervesystemet som psykotrope midler og mer spesielt som beroligende, antidepressive, psykostimulerende eller anxiolytiske midler, hvor den sedative eller beroligende virkning er felles for alle produkter.
Forbindelser som er særlig interessante er følgende:-eksempel 3 (CRL 40 466), og 6 (CRL 40 498).
Produktet fra eksempel 6 (CRL 40 498) har gitt
gode resultater klinisk som anxiolytisk middel som i form av kapsler inneholdende 100 mg aktivt stoff, gitt 2 ganger daglig.
Claims (1)
- Analogifremgangsmåte for fremstilling av terapeutisk virksomme arylsulfinylacetohydroksamsyrederivater med den generelle formel:hvor R_ betegner hydrogen eller en C^-Cg-alkylgruppe, og Z betegner en a-naftylgruppe eller en fenylgruppe som kan være substituert med en eller flere C,-C .-alkoksy-14 2 grupper, halogenatomer eller nitrogrupper, eller en metylen-dioksygruppe, samt deres metallsalter og syreaddisjonssalter, karakterisert ved at man omsetter et eddiksyrederivat med formelen:hvor 1*2 og Z har den ovenfor angitte betydning, og Zq betegner et halogenatom eller en C^-C^-alkoksygruppe, med hydroksylamin for dannelse av en tioacetohydroksamsyre med formelen:hvor F?2 og Z har den ovenfor angitte betydning, som oksy-deres for oppnåelse av det tilsvarende sulfinylderivat med formel I.
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
GB11710/76A GB1574822A (en) | 1976-03-23 | 1976-03-23 | Acetohydroxamic acid derivatives and pharmaceutical compositions thereof |
GB629877 | 1977-02-15 |
Publications (3)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
NO803336L NO803336L (no) | 1977-09-26 |
NO146431B true NO146431B (no) | 1982-06-21 |
NO146431C NO146431C (no) | 1982-09-29 |
Family
ID=26240593
Family Applications (4)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
NO771006A NO144420C (no) | 1976-03-23 | 1977-03-22 | Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk virksomme hydroksansyrer |
NO803337A NO152972C (no) | 1976-03-23 | 1980-11-06 | Analogifremgangsmaate for fremstilling av 2-(1-fenylbenzimidazolyl)-acetohydroksamsyre med terapeutisk aktivitet. |
NO803336A NO146431C (no) | 1976-03-23 | 1980-11-06 | Analogifremgangsmaate for fremstilling av nye terapeutisk virksomme arylsulfinylacetohydroksamsyrer |
NO803338A NO145881C (no) | 1976-03-23 | 1980-11-06 | Analogifremgangsmaate for fremstilling av nye terapeutisk virksomme acetohydroksamsyrer |
Family Applications Before (2)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
NO771006A NO144420C (no) | 1976-03-23 | 1977-03-22 | Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk virksomme hydroksansyrer |
NO803337A NO152972C (no) | 1976-03-23 | 1980-11-06 | Analogifremgangsmaate for fremstilling av 2-(1-fenylbenzimidazolyl)-acetohydroksamsyre med terapeutisk aktivitet. |
Family Applications After (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
NO803338A NO145881C (no) | 1976-03-23 | 1980-11-06 | Analogifremgangsmaate for fremstilling av nye terapeutisk virksomme acetohydroksamsyrer |
Country Status (25)
Country | Link |
---|---|
US (7) | US4122186A (no) |
JP (1) | JPS52144601A (no) |
AT (5) | AT356078B (no) |
AU (1) | AU516473B2 (no) |
BE (1) | BE852738A (no) |
CA (2) | CA1120928A (no) |
CH (1) | CH620894A5 (no) |
CS (1) | CS200511B2 (no) |
DD (1) | DD129645A5 (no) |
DE (1) | DE2711451A1 (no) |
DK (1) | DK171197B1 (no) |
ES (1) | ES457105A1 (no) |
FI (1) | FI62821C (no) |
FR (4) | FR2345430A1 (no) |
GB (1) | GB1574822A (no) |
IE (1) | IE44721B1 (no) |
IL (1) | IL51705A (no) |
LU (1) | LU76989A1 (no) |
NL (1) | NL188801C (no) |
NO (4) | NO144420C (no) |
NZ (1) | NZ183616A (no) |
PH (1) | PH16271A (no) |
PT (1) | PT66300B (no) |
SE (4) | SE432420B (no) |
SU (1) | SU689617A3 (no) |
Families Citing this family (41)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
GB1584462A (en) * | 1977-03-31 | 1981-02-11 | Lafon Labor | N-diaryl-malonamide and diarylmethyl-sulphinyl-acetamide derivatives and pharmaceutical compositions containing them |
US4405357A (en) | 1980-06-02 | 1983-09-20 | Fmc Corporation | Herbicidal 3-isoxazolidinones and hydroxamic acids |
FR2502617B1 (no) * | 1981-03-25 | 1984-04-27 | Lafon Labor | |
FR2528041A1 (fr) * | 1982-06-04 | 1983-12-09 | Lafon Labor | Acides halogenobenzhydrylsulfinylacetohydroxamiques, procede de preparation et utilisation en therapeutique |
JPS59222454A (ja) * | 1983-05-31 | 1984-12-14 | Ajinomoto Co Inc | アミノ酸の製造方法 |
US4604407A (en) * | 1985-04-04 | 1986-08-05 | E. R. Squibb & Sons, Inc. | Hydroxamates |
FR2584666B1 (fr) * | 1985-07-10 | 1989-06-16 | Champion Spark Plug Europ | Bras moteur pour balai d'essuie-glace avec capuchon coulissant |
FR2585699B1 (fr) * | 1985-07-31 | 1988-03-11 | Lafon Labor | Derive d'acide acetohydroxamique, procede de preparation et utilisation en therapeutique |
US5036157A (en) * | 1986-03-11 | 1991-07-30 | Burroughs Wellcome Co. | Aryl derivatives |
FR2601673B2 (fr) * | 1986-07-21 | 1989-06-02 | Lafon Labor | Derives de l'acetamide et medicaments qui en contiennent |
US4983567A (en) * | 1987-03-16 | 1991-01-08 | Biomeasure, Inc. | Immunomodulators and methods of making same |
ES2011588A6 (es) * | 1989-05-29 | 1990-01-16 | Vinas Lab | Procedimiento para la preparacion de un nuevo derivado fenilacetico. |
JPH0359402U (no) * | 1989-10-13 | 1991-06-12 | ||
CA2028530A1 (en) * | 1989-11-21 | 1991-05-22 | Christian Hubschwerlen | Substituted pyrimidobenzimidazole derivatives |
US5283248A (en) * | 1989-11-21 | 1994-02-01 | Hoffmann-La Roche Inc. | Amino substituted pyrimido[1,6-2]benzimidazoles |
US5378701A (en) * | 1991-12-27 | 1995-01-03 | Kyowa Hakko Kogyo | Tricyclic compounds |
US6060477A (en) * | 1995-06-07 | 2000-05-09 | Cell Pathways, Inc. | Method of treating a patient having precancerous lesions with phenyl cycloamino pyrimidinone derivatives |
US6172057B1 (en) | 1997-02-27 | 2001-01-09 | American Cyanamid Company | N-Hydroxy-2-(alkyl, aryl, or heteroaryl sulfanyl, sulfinyl or sulfonyl)-3-substituted alkyl, aryl or heteroarylamides as matrix metalloproteinase inhibitors |
SK115799A3 (en) * | 1997-02-27 | 2000-09-12 | American Cyanamid Co | N-HYDROXY-2-(ALKYL, ARYL OR HETEROARYL SULFANYL, SULFINYL ORì (54) SULFONYL)-3-SUBSTITUTED ALKYL, ARYL OR HETEROARYLAMIDES |
US6187924B1 (en) * | 1997-11-12 | 2001-02-13 | Darwin Discovery, Ltd. | Hydroxamic and carboxylic acid derivatives having MMP and TNF inhibitory activity |
US6686502B1 (en) | 1999-03-26 | 2004-02-03 | Ucb S.A. | Compounds and methods for treatment of asthma, allergy and inflammatory disorders |
PE20001566A1 (es) | 1999-03-26 | 2001-02-05 | Ucb Sa | Piperazinas 1,4-sustituidas, piperidinas 1,4-sustituidas y 4-alquilidenilpiperidinas 1-sustituidas |
GB9911071D0 (en) * | 1999-05-12 | 1999-07-14 | Darwin Discovery Ltd | Hydroxamic and carboxylic acid derivatives |
AU2002365650A1 (en) * | 2001-12-04 | 2003-06-17 | De Novo Pharmaceuticals Limited | Bacterial enzyme inhibitors |
DE10320453A1 (de) * | 2003-05-08 | 2004-11-25 | Morphochem AG Aktiengesellschaft für kombinatorische Chemie | Neue Bioisostere von Actinonin |
EP1644323B1 (en) * | 2003-07-07 | 2015-03-18 | Georgetown University | Histone deacetylase inhibitors and methods of use thereof |
US7842835B2 (en) * | 2003-07-07 | 2010-11-30 | Georgetown University | Histone deacetylase inhibitors and methods of use thereof |
US7378426B2 (en) * | 2004-03-01 | 2008-05-27 | Bristol-Myers Squibb Company | Fused heterotricyclic compounds as inhibitors of 17β-hydroxysteroid dehydrogenase 3 |
US7417040B2 (en) * | 2004-03-01 | 2008-08-26 | Bristol-Myers Squibb Company | Fused tricyclic compounds as inhibitors of 17β-hydroxysteroid dehydrogenase 3 |
US20090264384A1 (en) * | 2004-11-01 | 2009-10-22 | Nuada, Inc. | Indole, benzimidazole, and benzolactam boronic acid compounds, analogs thereof and methods of use thereof |
WO2007134169A2 (en) * | 2006-05-10 | 2007-11-22 | Nuada, Llc | Indole, benzimidazole, and benzolactam boronic acid compounds, analogs thereof and methods of use thereof |
WO2007113644A2 (en) * | 2006-04-05 | 2007-10-11 | Orchid Research Laboratories Limited | New hdac inhibitors |
PL2041088T3 (pl) | 2006-06-28 | 2014-07-31 | Amgen Inc | Inhibitory transportera-1 glicyny |
JP2010504968A (ja) * | 2006-09-28 | 2010-02-18 | メルク エンド カムパニー インコーポレーテッド | Hdac阻害剤とキレート化可能な金属化合物を含んでなる医薬組成物、及び金属−hdac阻害剤キレート錯体 |
CN101573333B (zh) * | 2006-10-28 | 2013-06-12 | 梅特希尔基因公司 | 组蛋白脱乙酰酶抑制剂 |
WO2008094592A1 (en) * | 2007-02-01 | 2008-08-07 | Panthera Biopharna, Llc | Hydroxamic acid derivatives of aniline useful as therapeutic agents for treating anthrax poisoning |
FR2957492B1 (fr) | 2010-03-18 | 2013-08-16 | Rhodia Operations | Nouvelles utilisations de composes de type esteramide |
CN101982459A (zh) * | 2010-10-21 | 2011-03-02 | 山东华尔康生物技术有限公司 | 乙酰氧肟酸的制备工艺 |
GB201509663D0 (en) * | 2015-06-03 | 2015-07-15 | Johnson Matthey Plc | Benzo(h)quinoline ligands and complexes thereof |
US11993575B1 (en) | 2023-12-29 | 2024-05-28 | King Faisal University | Ethyl [4,4-bis(4-bromophenyl)-2,5-dioxoimidazolidin-1-yl]acetate as an antimicrobial compound |
US11970462B1 (en) | 2024-01-03 | 2024-04-30 | King Faisal University | Ethyl 3-[4,4-bis(4-chlorophenyl)-2,5-dioxoimidazolidin-1-yl]propanoate as an antimicrobial compound |
Family Cites Families (18)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US2862020A (en) * | 1958-11-25 | Derivatives of a-amino-p-hydroxy | ||
US2279560A (en) * | 1940-05-08 | 1942-04-14 | Du Pont | Viscous hydrocarbon oil |
US2397508A (en) * | 1943-05-29 | 1946-04-02 | Standard Oil Co | Hydroxamic acids |
GB894119A (en) * | 1959-11-02 | 1962-04-18 | Ici Ltd | Pivalic acid derivative |
US3275643A (en) * | 1963-07-19 | 1966-09-27 | Irwin I Lubowe | Allantoin-pantothenate compounds |
US3634509A (en) * | 1966-06-08 | 1972-01-11 | Shell Oil Co | 2 6-dinitroanilinoacetamides |
NL6715600A (no) * | 1966-12-02 | 1968-06-04 | ||
US3927092A (en) * | 1968-06-24 | 1975-12-16 | Merck & Co Inc | Amides of 2-{8 halophenoxy (or halophenylthio){9 -alkanoic acids |
DE1805548A1 (de) * | 1968-10-26 | 1970-10-08 | Agfa Gevaert Ag | Benzimidazol-Derivate und ihre photographische Verwendung |
FR2036953A1 (en) * | 1969-04-23 | 1970-12-31 | Pluripharm | Diphenylhydantoin derivs |
US4092430A (en) * | 1970-09-09 | 1978-05-30 | Ciba-Geigy Corporation | Antiphlogistic phenylacetohydroxamic acid compositions |
US3728380A (en) * | 1971-05-17 | 1973-04-17 | Morton Norwich Products Inc | P-chlorobenzamidoacetohydroxamic acid |
US3839580A (en) * | 1972-08-14 | 1974-10-01 | Morton Norwich Products Inc | 2-p-(nitrobenzamido)acetohydroxamic for treating urinary tract infections |
SE7411007L (no) * | 1973-10-10 | 1975-04-11 | Ciba Geigy Ag | |
JPS51102636A (en) * | 1974-04-03 | 1976-09-10 | Fuji Photo Film Co Ltd | Karaashashingazo no keiseihoho |
FR2285867A1 (fr) * | 1974-09-30 | 1976-04-23 | Lafon Labor | Derives du diphenylsulfoxyde |
CH593954A5 (no) * | 1975-07-21 | 1977-12-30 | Ciba Geigy Ag | |
US4029812A (en) * | 1976-02-18 | 1977-06-14 | The Dow Chemical Company | Novel hypolipidemic 2-(3,5-di-tert-butyl-4-hydroxyphenyl)thio carboxamides |
-
1976
- 1976-03-23 GB GB11710/76A patent/GB1574822A/en not_active Expired
-
1977
- 1977-03-08 PH PH19538A patent/PH16271A/en unknown
- 1977-03-09 FR FR7706997A patent/FR2345430A1/fr active Granted
- 1977-03-14 PT PT66300A patent/PT66300B/pt unknown
- 1977-03-15 IE IE561/77A patent/IE44721B1/en not_active IP Right Cessation
- 1977-03-16 DE DE19772711451 patent/DE2711451A1/de active Granted
- 1977-03-16 NZ NZ183616A patent/NZ183616A/xx unknown
- 1977-03-17 AU AU23344/77A patent/AU516473B2/en not_active Expired
- 1977-03-17 US US05/778,543 patent/US4122186A/en not_active Expired - Lifetime
- 1977-03-18 FI FI770859A patent/FI62821C/fi not_active IP Right Cessation
- 1977-03-21 AT AT193077A patent/AT356078B/de not_active IP Right Cessation
- 1977-03-21 IL IL51705A patent/IL51705A/xx unknown
- 1977-03-21 LU LU76989A patent/LU76989A1/xx unknown
- 1977-03-21 CH CH347977A patent/CH620894A5/fr not_active IP Right Cessation
- 1977-03-22 ES ES457105A patent/ES457105A1/es not_active Expired
- 1977-03-22 BE BE175998A patent/BE852738A/xx not_active IP Right Cessation
- 1977-03-22 CS CS771904A patent/CS200511B2/cs unknown
- 1977-03-22 CA CA000274470A patent/CA1120928A/en not_active Expired
- 1977-03-22 NO NO771006A patent/NO144420C/no unknown
- 1977-03-22 SE SE7703263A patent/SE432420B/xx not_active IP Right Cessation
- 1977-03-22 DK DK126677A patent/DK171197B1/da not_active IP Right Cessation
- 1977-03-23 SU SU772465454A patent/SU689617A3/ru active
- 1977-03-23 NL NLAANVRAGE7703168,A patent/NL188801C/xx not_active IP Right Cessation
- 1977-03-23 DD DD7700198023A patent/DD129645A5/xx unknown
- 1977-03-23 JP JP3201177A patent/JPS52144601A/ja active Granted
-
1978
- 1978-08-04 US US05/930,926 patent/US4152458A/en not_active Expired - Lifetime
- 1978-08-04 US US05/930,924 patent/US4209523A/en not_active Expired - Lifetime
- 1978-08-04 US US05/930,927 patent/US4151300A/en not_active Expired - Lifetime
- 1978-08-04 US US05/930,928 patent/US4209524A/en not_active Expired - Lifetime
- 1978-08-04 US US05/930,925 patent/US4183951A/en not_active Expired - Lifetime
- 1978-11-24 AT AT839878A patent/AT361932B/de not_active IP Right Cessation
- 1978-11-24 AT AT0840078A patent/AT362793B/de not_active IP Right Cessation
- 1978-11-24 AT AT839978A patent/AT358556B/de not_active IP Right Cessation
-
1979
- 1979-08-24 US US06/069,254 patent/US4225617A/en not_active Expired - Lifetime
-
1980
- 1980-03-13 FR FR8005646A patent/FR2453158A1/fr active Granted
- 1980-03-13 FR FR8005644A patent/FR2453148A1/fr active Granted
- 1980-03-13 FR FR8005645A patent/FR2453133A1/fr active Granted
- 1980-10-09 AT AT0501480A patent/AT374191B/de not_active IP Right Cessation
- 1980-11-06 NO NO803337A patent/NO152972C/no unknown
- 1980-11-06 NO NO803336A patent/NO146431C/no unknown
- 1980-11-06 NO NO803338A patent/NO145881C/no unknown
-
1981
- 1981-04-22 CA CA375,997A patent/CA1130301A/en not_active Expired
-
1983
- 1983-04-19 SE SE8302172A patent/SE458605B/sv not_active IP Right Cessation
- 1983-04-19 SE SE8302173A patent/SE456992B/sv not_active IP Right Cessation
- 1983-04-19 SE SE8302171A patent/SE452155B/sv not_active IP Right Cessation
Also Published As
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
NO146431B (no) | Analogifremgangsmaate for fremstilling av nye terapeutisk virksomme arylsulfinylacetohydroksamsyrer | |
SU1443800A3 (ru) | Способ получени производных тиазолидин-4(S)-карбоновой кислоты или ее солей с щелочными или щелочноземельными металлами,или ее сложных эфиров | |
OA12598A (fr) | Amides d'acide anthranilique, procédé pour les préparer, leur utilisation comme antiarythmiques et préparations pharmaceutiques les contenant. | |
DE2118190C2 (de) | Perfluoralkylsulfonanilide und diese Verbindungen enthaltende herbizide Mittel | |
DE3243158A1 (de) | Neue sulfonsaeureester von hydroxycumarinen, ihre herstellung und sie enthaltende arzneimittel | |
JPS63500310A (ja) | 新規カルボン酸誘導体、その製法、その使用並びにこの化合物を含有する医薬品 | |
FR2566773A1 (fr) | Nouveaux benzamides substitues, procedes de preparation de ces composes et compositions pharmaceutiques les contenant | |
FR2615512A1 (fr) | Composes de benzamides substitues pharmacologiquement actifs, compositions pharmaceutiques contenant ces composes, et leur procede de preparation | |
NO146356B (no) | Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive alkanolaminderivater | |
US4164412A (en) | Perfluoroalkylsulfonamidoaryl compounds | |
CH647769A5 (de) | Disulfidverbindungen. | |
US3928382A (en) | 2-Imino-1,3-dithietane | |
JPS627182B2 (no) | ||
DK159435B (da) | Analogifremgangsmaade til fremstilling af 2-hydroxy-5-(1-hydroxy-2-piperazinylethyl)benzoesyrederivater eller et farmaceutisk acceptabelt syreadditionssalt deraf | |
PL128998B1 (en) | Process for preparing novel 2-amino-3-benzoylphenylacetamides and their derivatives | |
DD283817A5 (de) | Verfahren zur herstellung heterocyclischer nitromethanderivate | |
WO1989001330A2 (en) | W-arylsulphonamidoalkanoic acids for treatment of thromboxane mediated diseases | |
EP0669322B1 (fr) | Sulfonamides substituées, leur procédé de préparation et les compositions pharmaceutiques les renfermant | |
US2839529A (en) | Isothiazole compounds | |
DE3006351A1 (de) | 2- ((3-amino-2- hydroxy-propoxy)-styryl )-verbindungen | |
DD200142A5 (de) | Mikrobizides mittel | |
US4009279A (en) | Methods for controlling insects and acarina | |
CH652119A5 (fr) | Derives de l'acide guanidinocyclohexanecarboxylique et leur procede de fabrication. | |
KR800001032B1 (ko) | 신규 아세토히드록삼 산의 제조방법 | |
US3997668A (en) | 2-Imino-1,3-dithiethanes and the pesticidal use thereof |