SE452155B - Analogiforfarande for framstellning av terapeutiskt verksamma arylsulfinylacetohydroxamsyraderivat - Google Patents

Analogiforfarande for framstellning av terapeutiskt verksamma arylsulfinylacetohydroxamsyraderivat

Info

Publication number
SE452155B
SE452155B SE8302171A SE8302171A SE452155B SE 452155 B SE452155 B SE 452155B SE 8302171 A SE8302171 A SE 8302171A SE 8302171 A SE8302171 A SE 8302171A SE 452155 B SE452155 B SE 452155B
Authority
SE
Sweden
Prior art keywords
acid
mol
water
mixture
solution
Prior art date
Application number
SE8302171A
Other languages
English (en)
Other versions
SE8302171D0 (sv
SE8302171L (sv
Inventor
L Lafon
Original Assignee
Lafon Labor
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Lafon Labor filed Critical Lafon Labor
Publication of SE8302171D0 publication Critical patent/SE8302171D0/sv
Publication of SE8302171L publication Critical patent/SE8302171L/sv
Publication of SE452155B publication Critical patent/SE452155B/sv

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/14—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D295/145—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals with the ring nitrogen atoms and the carbon atoms with three bonds to hetero atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings
    • C07D295/15—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals with the ring nitrogen atoms and the carbon atoms with three bonds to hetero atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings to an acyclic saturated chain
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C275/00—Derivatives of urea, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C275/28—Derivatives of urea, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups having nitrogen atoms of urea groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C275/00—Derivatives of urea, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C275/28—Derivatives of urea, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups having nitrogen atoms of urea groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton
    • C07C275/30—Derivatives of urea, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups having nitrogen atoms of urea groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton being further substituted by halogen atoms, or by nitro or nitroso groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C323/00—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C57/00—Unsaturated compounds having carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C57/64—Acyl halides
    • C07C57/72—Acyl halides containing six-membered aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D223/00—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D223/14—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D223/18—Dibenzazepines; Hydrogenated dibenzazepines
    • C07D223/22—Dibenz [b, f] azepines; Hydrogenated dibenz [b, f] azepines
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D233/66—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D233/72—Two oxygen atoms, e.g. hydantoin
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D233/66—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D233/72—Two oxygen atoms, e.g. hydantoin
    • C07D233/74—Two oxygen atoms, e.g. hydantoin with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, attached to other ring members
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D233/66—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D233/72—Two oxygen atoms, e.g. hydantoin
    • C07D233/76—Two oxygen atoms, e.g. hydantoin with substituted hydrocarbon radicals attached to the third ring carbon atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D235/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings
    • C07D235/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D235/04—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles
    • C07D235/06—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached in position 2
    • C07D235/16—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D279/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one nitrogen atom and one sulfur atom as the only ring hetero atoms
    • C07D279/10—1,4-Thiazines; Hydrogenated 1,4-thiazines
    • C07D279/14—1,4-Thiazines; Hydrogenated 1,4-thiazines condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D279/18—[b, e]-condensed with two six-membered rings
    • C07D279/22—[b, e]-condensed with two six-membered rings with carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D317/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D317/08—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3
    • C07D317/44—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D317/46—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with one six-membered ring
    • C07D317/48—Methylenedioxybenzenes or hydrogenated methylenedioxybenzenes, unsubstituted on the hetero ring
    • C07D317/50—Methylenedioxybenzenes or hydrogenated methylenedioxybenzenes, unsubstituted on the hetero ring with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to atoms of the carbocyclic ring
    • C07D317/56—Radicals substituted by sulfur atoms

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Nitrogen- Or Sulfur-Containing Heterocyclic Ring Compounds With Rings Of Six Or More Members (AREA)
  • Other In-Based Heterocyclic Compounds (AREA)

Description

10 452 155? 2 Av de metallsalter, som kan användas, må särskilt nämnas alkalimetallsalter, salter av alkaliska jordarts- metaller, av zink, av magnesium och av aluminium, t ex salter motsvarande formeln Rz O p z-CHZ-so-Jrfi-cf .-Ia NHo-M vari M betecknar Na, K, l/2 Ca, 1/2 Zn, l/2 Mg, 1/3 A1.
Med halogenatomer avses fluoratomer, kloratomer, brom- atomer eller jodatomer. De föredragna halogenatomerna ut- göres av fluoratomer, kloratomer och bromatomer från farma- kologisk synpunkt, och fluoratomer och bromatomer från syntessynpunkt.
Av följande tabell I framgår vissa framställda före- ningar enligt uppfinningen. I denna tabell har beteckningen Rl använts för gruppen Z-CH2-SO-. 452 155 uoEH m Såå .äu m ~ ..om| :u Û uo3~à°~ m I” Éïä Éu q uofifiàfl mmu -omkmu k®|Hu Råå .äu m »u uoåfiåfl m .ówkmu IQ Hu 333 .Eu N Åmcflcfimfluwwcmwv uo3~ m »omkmu Ölfiu H23 .Eu H vxfldmufiwšm Nm Hm uwääscflom Hwmfimxm N I Oflz Vu | nu a Hm O\ Nm» H AANm4H 452 155 UQSN -owammo ommo Émå 56 3 O|_ oowâ :omkmo o wmmfi .Eu 3 QoRN. |om|~mo|©|~oz mmmå .Hmu m Ü UoSN |ow..~mo Ü 32:. Éo w Ü . Ü uomomåo~ -owkmo Û! Ü .Små .Eu ß o m3 om Nmo w o w | o z m3? .äo o vxaflmvfiwâm H HmEEDcwoM Hwmäuxm Ümuuomv H HHwnmm. 452 155 Föreliggande hydroxamsyror och metallsalterna därav kan framställas i enlighet med någon känd metod genom att man tillämpar klassiska reaktionsmekanismer. Den metod, som omfattas av uppfinningen, innebär att man bringar ett ättiksyraderivat med formeln: ' R2 I z - cn - s - cn - co - zo II 2 vari R2 och Z har den ovan angivna betydelsen, och ZO betecknar en halogenatom eller en Cl-C3-alkoxigrupp, att reagera med en hydroxylamin för erhållande av en tioaceto- hydroxamsyra med formeln: _ *P2 ,0- z - cnz - s - cH - c<: III NHOH vari R2 och Z har den ovan angivna betydelsen, vilken oxideras för erhållandet av det motsvarande sulfinylderivatet med formeln I.
Då Zo betecknar en halogenatom bringas syrahalogeniden att reagera med hydroxylaminhydrokloriden i lösning i pyridin.
Dà Zo betecknar en lågalkoxigrupp med l-3 kolatomer bringas karboxylatet att reagera med hydroxylaminhydrokloriden i lösning eller i suspension i en alkanol med l-3 kolatomer.
En terapeutisk komposition kan förutom en fysiologiskt _ godtagbar excipient innehålla minst en förening med formeln I eller ett icke toxiskt metallsalt därav.
Andra fördelar och egenskaper hos uppfinningen belyses av följande_framställningsexempel, vilka på intet sätt är avsedda att begränsa uppfinningen.
EXEMPEL l d-(p-klorbensylsulfinyl)-acetohydroxamsyra cl d az - so - cnz - c““ø'ø ~\\*~Nnou Kodnummer: CRL 40 411 452 155 io 120 utbyte 85%; F. 6 1) Metyl-p-klorbensylmerkapto-acetat Man blandar i kyla vattenfri aceton (100 ml), kalium- karbonat (21 g) p-klorbensylmerkaptan (l9,5 ml) metylklor- acetat (13,2 ml) och kaliumjodid (0,1 g). Den på detta sätt erhållna blandningen omröres och bringas att åter- loppskoka under 7 h. Blandningen kyles och utfällningen (KZCO3) avfiltreras, varefter acetonet i filtratet för- ångas och återstoden upptages i eter. Eterlösningen tvättas med 4N NaOH och sedan med vatten tills tvättvattnens pH- värde är neutralt. Man torkar över MgSO4, förångar etern och erhåller 34,5 g (utbyte 100%) metyl-p-k1orbensylmer- 'kapto-acetat i form av en olja, som är kromatografiskt ren. 2) p-klorbensylmerkapto-acetohydroxamsyra Man blandar en lösning av 0,15 mol metyl~p-klorbensyl- merkaptoacetat i 50 ml metanol med en lösning-av 0,225 mol hydroxylamin (bas) och 0,l5 mol CH30Na i 150 ml metanol.
Man låter den erhållna blandningen stå över natten vid rumstemperatur (15-25°C), förångar metanolen, tar upp återstoden i vatten och surgör med 3N HC1 för utfällning av pek1orbensy1merkapto-acetohydroxamsyra. Man erhåller 31,7 g av den angivna syran. Utbyte 91%, smältpunkt ca l30°C._ 3) CRL 40 411 Man blandar 31,7 g (0,091 mol) p-klorbensylmerkapto- acetohydroxamsyra med 100 ml vattenfri ättiksyra och till- sätter 9,1 ml syresatt vatten tills 110 ml (volymer) erhålles. 7 Temperaturen, som är 20°C från början stiger, och man ser bl a att den bildade fällningen upplöses. Temperaturen hålles vid 50°C och man observerar efter flera minuter "massan" av sulfinylderivatet. Man tillsätter då 50 ml ättiksyra och håller temperaturen vid 50°C under kraftig omröring under l h. Man kyler och centrifugerar p-klor- bensylsulfinyl-acetohydroxamsyran. Denna syra omkristalli- seras ur ättiksyra, filtreras, filtratet tvättas i vatten och etanol, torkas och man erhåller 31,9 g CRL 40 411.
Inst 2l0°C (sönderdelning). 5452 155 EXEMPEL 2 3,4-diklorbensylsulfinyl-acetohydroxamsyra /0 \\\NHOH.
Cl CH - - CR - C zfiz 0 CI CRL 4Û 465 ll 3,4-diklorbensyltio-ättiksyra7 Kodnummer: Man återloppskokar under omröring i 30 min en bland- ning av 19,5 g (0,1 mol) 3,4-diklorbensylklorid, 7,6 g (0,1 mol) tiokarbamid i 50 ml vatten, därefter tillsätter man vid 60-70°C en lösning av 16 g (0,4 mol) Na0H i 25 ml vatten. Blandningen återloppskokas i l5 min, försättes vid 60-70°C med 15 g (0,15 mol) klorättiksyralösning, 7 g natriumkarbonat och 50 ml vatten och blandningen får återloppskoka i 1 h. Blandningen surgöres i kyla med kon- centrerad HCl, extraheras med eter, tvättas med vatten, torkas och indunstas. Återstoden tas upp i petroleumeter och centrifugeras. Man erhåller 2l g (utbyte: 83%) av den angivna produkten. amp: 63-64°C. 2) 3,4-diklorbensyltioaceto-hydroxamszra Man förestrar 20,2 g (0,08 mol) 3,4-diklorbensy1- -tioättiksyra med l0 ml metanol, 0,06 ml koncentrerad H2S04 och 100 ml dikloretan. Man återloppskokar blandningen i 4 h, tvättar den med vatten och utspätt vätekarbonat och torkar den. Blandningen indunstas i vakuum. Den oljiga återstoden behandlas i metanol med en hydroxylaminlösning (0,1 mol) i närvaro av 0,18 mol natriumetylat. Dà bland- ningen stått över natten indunstas den till torrhet i vakuum, tas upp i vatten, filtreras över kol och utfälles med 3N HCl. Man extraherar med eter, torkar och indunstar och kristalliserar ur diisopropropyleter. Man erhåller 15 g (utbyte: 71%) av den angivna produkten. Smp: 75-76°C. 3) cRL ~40 465 Man oxiderar 14,6 g (0,055 mol) av den angivna pro- dukten i 50 ml CH3C02H med 5,2 ml HZOZ till 130 volymer.
Efter 1 h vid 45-50°C centrifugeras blandningen och tvättas 452 155 8 _ med eter, Efter omkristallisation ur dioxan erhåller man CRL 40 465. Utbyte: 55%. Smp: 191-l92°C.
EXEMPEL 3 2-(p-klorbensylsulfinyl)-propionhydroxamsyra . ååh - _ gu _ c °“3 \\\mna Koanummer= cRL 40 466 1) Etyl-2-(p-klorbensyltio)-propionat Man âterloppskokar i 6 h en blandning av 19,5 ml (0,15 mol) 4-klorbensylmerkaptan, 27,1 g (0,15 mol) etyl- -d-brompropionat, 21 g kaliumkarbonat och 0,1 g kalium- jodid i 100 ml vattenfri aceton. Blandningen filtreras, fällningen tvättas med aceton och filtratet indunstas i vakuum. Man tillsätter till återstoden 200 ml eter, tvättar med utspädd NaOH, uspädd HC1 och vatten. Därefter torkas blandningen och indunstas i vakuum. 2) 2-(p-klorbensyltio)-propionhydroxamsyra Man behandlar 10,5 g (0,15 mol) hydroxylaminhydroklorid med en lösning av natriummetylat, som framställts med ,75 g (0,025 gramatomer) natrium i 200 ml metanol. Man avfiltrerar natriumkloriden och försätter filtratet med ,85 g (0,1 mol) ecyl-2-(p-klorbensyltio)-priopionat.
Då blandningen stått över natten indunstas den i vakuum, återstoden tas upp i 200 ml vatten, varefter den filtreras och utfälles med 3N“HCl. Blandningen centrifugeras, tvättas med vatten, torkas och man erhåller 20,2 g (utbyte: 82%) av den angivna hydroxamsyran. Smp: 104-105°C. 3) CRL 40 466 Man oxiderar 19,6 g (0,08 mol) av föregående produkt löst i 75 ml ättiksyra med 8 ml syresatt vatten till 110 ml.
Blandningen hålles i 1-h vid 50°C, indunstas till torrhet i vakuum, varefter återstoden tas upp i 100 ml etylacetat och centrifugeras. Efter omkristallisation i aceton och etanol erhåller man CRL 40 466, som föreligger i form av ett laxfärgat pulver. Smp: 132-l33°C. Utbyte: 58%. 452 155 EXEMPEL 4 u-naftylmetylen-sulfinyl-acetohydroxamsyra '<\ // C52 - S0 - CH: - C Kodnummer: CRL 40 475 l)u-naftylmetylen-tioättiksyra I en trehalskolv, som rymmer 1 l och som är utrustad med magnetisk omröring, kylare och kolv för tillförsel av rinnande material, satsas en lösning av 15,2 g (0,2 mol)' tiokarbamid i 100 ml vatten och tillsättes pâ en gäng vid 50-60°C 35,3 g (0,2 mol) a-klormetylnaftalen. Man värmer blandningen till återloppskokning och blandningen får koka i en kvart. Tiouroniumsaltet utfälles. Därefter kyler man och tillsätter vid 60°C droppvis en lösning av 32 g natrium- hydroxid (0,8 mol) i 50 ml vatten. Blandningen áterlopps- kokas tills den blir klar, varefter den kyls och man dropp- vis vid 60-70°C tillsätter en lösning av ca 0,28 mol natriumkloracetat (erhàllen genom neutralisation i 200 ml vatten av 26,36 g klorättiksyra med 23,52 g natriumväte- karbonat). Det hela àterloppskokas i l/2 h, varefter bland- ningen kyles, surgöres i kyla genom tillsats av 3N HCl och härvid utfälles a-naftylmetylentioättiksyra, som cen- trifugeras. Man erhåller 44,5 g produkt. (Utbyte: 95%).
Smpinst = 102-l03°C. 2) Etyl-a-naftylmetylen-tioacetat Man löser 19,72 g (0,085 mol) av den tidigare nämnda produkten i 160 ml l,2-dikloretan, tillsätter 16 ml vatten- fri etanol och 1,6 ml koncentrerad svavelsyra. Blandningen àterloppskokas i 2 h minst, kyles, den organiska fasen dekanteras och bildat vatten avlägsnas, varefter man tvättar med en lösning av utspädd natriumhydroxid och sedan med vatten. Den erhållna produkten torkas på MgSO4 och lös- ningsmedlet föràngas. Man uppsamlar därefter 19,8 g etyl- -urnaftylmetylen-tioacetat (totalutbyte = 89%), vilken produkt föreligger i form av en klar orange olja. 452 155 l0 3) a-naftylmetylen-tio-acetohydroxamsyra Man tillsätter den ester, som erhållits i det före- gående (0,0076 mol), utspädd med 50 ml metanol, till en hydroxylaminlösning, som framställts utgående från 7,92 g (0,ll4 mol) hydroxylaminhydroklorid i 190 ml metanol och 4,37 g (0,l9 gramatomer) natrium i 190 ml vattenfri metanol.
Då blandningen stàtt över natten vid 20°C förångas metanolen, återstoden upptas i vatten (alkalisk miljö), filtreras pä kol, surgöres i en tillsats av 3N HCl, och därvid ut- fälles G-naftylmetylen-tio-acetohydroxamsyran, som centri- fugeras, tvättas med vatten och därefter med eter, torkas och man uppsamlar efter omkristallisation ur etylacetat l1,2 g (0,0453 mol) produkt (totalutbyte = 59%). 129-13o°c. i 4) car 40 475 I ett sfäriskt kärl satsas 9 g (0,0364 mol) av den angivna nrodukten och man tillsätter l00 ml åttiksyra och Smpinst = 3,64 ml H2O2 (ca 110 volymer). Blandningen får koka vid 40-45°C i 1 l/2 h ungefär; vita kristaller bildas efter hand. Den erhållna fällningen centrifugeras, tvättas med vatten, löses i en utspädd natriumhydroxidlösning, filt- reras och surgöres med 3N HCl. Härvid utfälles a-naftyl- metylensulfinylacetohydroxamsyra. Man uppsamlar 8,4 g av denna produkt efter centrifugering. Smp: 209-2l0°C.
Utbyte: 87%.
EXEMPEL 5 p-fluorbensylsulfinyl-acetohydroxamsyra F-<::::>f"cu2 - so - cuz - c//p \\ïmon Kodnummer: CRL 40 511 1) p-fluorbensyltioättiksyra I en trehalskolv, som rymmer 1 l och som är utrustad med magnetisk omröring, kylare och en kolv för tillförsel av rinnande material, satsas en lösning av 15,2 g (0,2 mol) tiokarbamid i 100 ml vatten och man tillsätter på en gäng 452 155 ll vid 50460°C 28,9 g (0,2 mol) p-fluorbensylklorid. Bland- ningen värmes till återloppskokning och hålles under ca min vid kokpunkten, varvid lösningen blir klar. Därefter kyles lösningen och man tillsätter vid 60°C droppvis en lösning av 32 g (0,8 mol) natriumhydroxid i vatten. Det hela får âterloppskoka i ca 30 min, varefter man kyler och därefter vid 60-70°C dronpvis tillsätter en lösning av ca 0,28 mol natriumkloracetat (erhållen genom neutrali- sation i 200 ml vatten av 26,46 g klorättiksyra med 23,52 g natriumvätekarbonat). Det hela får sedan áterloppskoka min varefter det kyles. Man surgör blandningen med 3N HCl, tar upp den erhållna oljan i metylenklorid, tvättar den med en utspädd lösning av natriumvätekarbonat, filtrerar på kol, surgör på nytt med 3N CH1 och utfäller sålunda p-fluorbensyltioättiksyra, som centrifugeras. Man uppsamlar efter omkristallisation i cyklohexan 33,4 g (utbyte 83%) av sagda syra. Smpinèt: 68-69°C. 2) Etyl-p-fluorbensyltioacetat _ Man löser 17 g (0,085 mol) av föregående syra i 160 ml l,2Fdikloretan, tillsätter 16 ml vattenfri etanol och 1,6 ml koncentrerad HZSO4. Det hela får âterloppskoka i ca 6 h, varefter det kyles, den organiska fasen dekanteras och bildat vatten elimineras, varefter man tvättar med en ut- spådd natriumdikarbonatlösning och därefter med vatten.
Lösningen torkas sedan över Na2SO4 och lösningsmedlet för- ångas. Man uppsamlar därvid 17,4 g av en gul olja: etyl-p- -fluorbensyltioacetat (totalutbyte: 89%). 3) p-fluorbensyltioacetohydroxamsyra Man tillsätter den i det föregående erhållna estern (0,0763 mol) till en hydroxylaminlösning, som framställts av 7,92 g (0,ll4 mol) hydroxylaminhydroklorid i 190 ml metanol och 4,37 g natrium i 190 ml vattenfri metanol.
Efter en natt i rumstemperatur föràngas metanolen, åter- stoden tas upp i vatten, filtreras pà kol, surgöres med 3N HCl, varvid utfälles p-fluorbensyltioacetohydroxamsyra, som centrifugeras och tvättas med vatten. Man erhåller 11,2 g (utbyte 68%) av den angivna syran. Smpinst: 115-ll6°C. l452~1ss 12 4) CRL 40 511 I en rundkolv satsas 7,5 g (0,0349 mol) av den i det föregående erhållna hydrexamsyran, man tillsätter 35 ml ättiksyra och 3,8 ml HZO2 (till 110 ml). Blandningen får stå i 3 h vid rumstemperatur; vita kristaller_bi1das. Dessa centrifugeras och tvåttas.i diisopropyleter. Man erhåller efter omkristallisation ur metanol 6,65 g p-fluorbensyl- sulfinylacetohydroxamsyra. Utbyte: 83%. Smpinst: 176-l77°C, EXEMBEL 6 _ p-metoxibensyl-sulfinyl-acetohydroxamsyra Kodnummer: CRL 40 498 1) p-metoxibensyltio-ättiksyra I en trehalskolv, som-rymmer 1 l och som är utrustad med magnetisk omrörare och kylare satsas en lösning av 18,24 g (0,24 mol) tiokarbamid i 104 ml vätebromid (48%) och 20 ml vatten. Blandningen.vârmes till 60°C_och man tillför 27,6 g (0,2 mol) p-metoxibensylalkohol. Tempera- turen höjs till 959C och blandningen får svalna. Tiouronium- saltkristaller bildas; dessa filtreras och centrifugeras.
Den föregående fällningen tillföres i en trehalskolv, som rymmer 500 ml, med 60 ml NaOH. Blandningens temperatur höjs till 70°C och man tillsätter droppvis en lösning av l5,6 g (0,l64 mol) klorättiksyra, som är löst i 30 ml vatten.
Det hela bringas sedan återloppskoka i l/2 h och får sedan svalna. Blandningen surgöres med 3N HCl, och den erhållna oljan tas upp i metylenklorid, tvättas med en utspädd lös- ning av natriumvätekarbonat, filtreras på kol, surgöres på nytt med 3N HCl för utfällning av p-metoxibensyltio- åttiksyra. Man erhåller 25,7 g (utbyte 60%) av den angivna syran (smp = 60°C). 2) Etyl-p-metoxibensyltio-acetat Man löser 24 g (0,1l2 mol) av den i det föregående erhållna syran i 210 ml 1,2-dikloretan, tillsätter 22 ml l5_ 452 155 13 vattenfri etanol och 2,2 ml koncentrerad svavelsyra. Det hela àterloppskokas i ca 6 h, kyles och den organiska fasen dekanteras och bildat vatten avlägsnas, produkten tvättas med en utspädd lösning av vätekarbonat och sedan med vatten.
Lösningen torkas sedan över Na2SO4 och lösningsmedlet för- ångas. Man uppsamlar därvid 26,5 g av en gul klar olja; etyl-p-metoxibensyltioacetat (totalutbyte: 96%). 3) p-metoxibensyltio-acetohydroxamsyra Man tillsätter den i det föregående erhållna produkten (0,llQ mol) utspädd i 50 ml metanol till en hydroxylamin- Ilösning, som framställts av 11,63 g (0,l65 mol) hydroxyl- aminhydroklorid i 275 ml metanol och 6,32 g natrium i 275 ml vattenfri metanol. Efter en natt vid rumstemperatur för- ångas metanolen, återstoden tas upp i vatten, filtreras på kol, surgöres med 3N HC1 för utfällning av p-metoxi- -bensyltioacetohydroxamsyra. Efter centrifugering och tvätt- ning med vatten erhålles 19,1 g (utbyte 77%) syra (smpinst = l07°C). 4) CRL 40 498 I en rundkolv satsas 15,89 g (0,07 mol) av den i det föregående erhållna hydroxamsyran, man tillsätter 70 ml ättiksyra och 7,5 ml HZOZ (ca ll0 volymer). Blandningen får stå i 2 h vid rumstemperatur; vita kristaller bildas efter hand. Den erhållna fällningen centrifugeras och tvättas med diisopropyleter. Man erhåller efter omkristallisation ur metanol 10 g p-metoxibensyl-sulfinylacetohydroxamsyra. smpinst = 160°c. Utbyte: 60%.
EXEMPEL 7 2,4-diklorbensylsulfinyl-acetohydroxamsyra G1 ' cl. Cllz-SO-CHZ-C Koanummer; cRL 40 515 1) 2,4-diklorbensyltio-ättiksyra I en trehalskolv, som rymmer l 1, satsas 15,2 g (0,2 mol) tiokarbamid i 100 ml vatten. Blandningen värmes vid 50-60°C , 4s2'1ss 14 och man tillsätter på en gång 39,1 g (0,2 mol) 2,4~dik1or- bensylklorid; Blandningen brihgas att återloppskoka och detta fortsättes i 15 min; lösningen blir klar. Lösningen _ kyles och man tillsätter vid 60°C droppvis en lösning av 32 g (0,8 mol) NaOH i 50 ml vatten. Blandningen värmes på nytt till återloppskokning under 30 min, kyles, varefter man vid 60-70°C droppvis tillsätter en lösning av ca 0,28 mol natriumkloracetat (erhållen genom neutralisation i 200 ml vatten av 26,46 g klorättiksyra och 23,52 g NaHCO3). Det hela återloppskokas sedan i 30 min, kyles, filtreras, sur-_ göres med 3N HCI; den erhållna fällningen centrifugeras, upplöses i kyla i en utspädd vätekarbonatlösning, tvättas- i metylenklorid, filtreras och surgöres ånyo. Man erhåller sålunda 41,7 g (utbyte: 83%) produkt. Smpinst: 72-73°C. 2) Etyl-2,4-diklorbensyltio-acetat - Man löser 37,65 g (0,l5 mol) av den enligt föregående stycke erhållna syran i 283 ml 1,2-dikloretan, tillsätter 28,5 ml vattenfri etanol och 2,9 ml koncentrerad HZSO4.
Det hela får återloppskoka i ca 6 h, varefter man kyler, dekanterar den organiska fasen och avlägsnar bildat vatten.
.Den erhållna blandningen tvättas med en lösning av utspätt vätekarbonat och därefter med vatten. Lösningen torkas -sedan över Na2SO4 och lösningsmedlet förångas. Man erhåller på detta sätt 43,6 g gul olja, etyl-2,4-dik1orbensyltio- -acetat (totalutbyte: 90%). 3) 2,4-diklorbensyltio-acetohydroxamsyra Man tillsätter den enligt föregående stycke erhållna estern (0,l56 mol) till en hydroxylaminlösning, som fram- ställts av 16,38 g (0,235 mol) hydroxylaminhydroklorid i 300 ml metanol och 9 g (0,39l gramatom) natrium i 300 ml vattenfri metanol. Efter en natt i rumstemperatur avlägsnas metanolen från blandningen, återstoden upptages i vatten, filtreras över kol, surgöres med 3N HCl för utfällning av 2,4-diklorbensyltio-acetohydroxamsyra, som centrifugeras och tvättas med vatten. Man erhåller 28 g (utbyte: 67%) av syran. Smpi ll6°C. 4) CRL 40 515 Man satsar i en rundkolv 24 g (0,09 mol) av den enligt nat* föregående stycke erhållna hydroxamsyran, tillsätter 90 ml' 452 155 ättiksyra och ll ml H2O2 (till 110 ml). Blandningen får stå i 4 h vid rumstemperatur; vita kristaller bildas. Dessa centrifugeras, tvättas i diisopropyleter, torkas, upplöses åter i en utspädd NaOH4lösning. Den erhållna alkaliska lösningen filtreras över kol och surgöres med 3N HCl, varvid 2,4-diklorbensylsulfinyl-acetohydroxamsyran utfaller. Efter fiu-rering uppsamlas 24 g CRL 40 515. utbyte: 94%. smpinst: 2o4-2o5°c., ' EXEMPEL 8 2,6-diklorbensylsulfinyl-acetohydroxamsyra c1 V /o CH2 - S0 - CH: - C N OR Cl Kodnummer: CRL 40 516 _ Samma tillvägagångssätt som i exempel 29 användes men 2,4-(Cl2)C6H3CH2Cl ersättes med 2,6-(Cl2)C6H3CH2Cl, varvid man successivt erhåller 1) 2,6-diklorbensyltio- -ättiksyra (utbyte 83%, smpinst: 81-82°C), 2) etyl-2,6- -diklorbensyltio-acetat (utbyte 89%), som föreligger i form av en gul olja. 3) 2,6-diklorbensyltio-acetohydroxamsyra (utbyte 71%, smpinst: l24°C) och 4) CRL 40516 (22,l g) efter omkristallisation ur en blandning av H20-CH3CH20H (l:I) v/v. Utbyte: 78%. Smpinst: 20l°C.
EXEMPEL 9 4~nitrobensylsulfiny1~acetohydroxamsyra 0 - MHN CRL 40 539 1) Etyl-4-nitrobensyltioacetat Kodnummer: g I en trehalskolv, som rymmer l 1 satsas successivt 43,2 g (0,2 mol) p-nitrobensylbromid, 200 ml aceton, 0,2 g kaliumjodid, 24 ml etyltioglykolat (vilket är ett ringa överskott) och 27,6 g (0,2 mol) kaliumkarbonat. Blandningen zq 5452 155 16 _âterloppskokas under ca 4 h tills bromderivatet försvunnit fullständigt; aceton förångas, den erhållna oljan upptas i eter och vatten, eterfasen tvättas med en utspädd NaOH- I lösning för avlägsnande av överskott av tiol, och därefter med en utspâdd HCl-lösning, varefter blandningen torkas över Na2SO4, och lösningsmedlet förångas. Man erhåller 49 g (utbyte: 95%) av den angivna produkten, som föreligger i form av en orange olja. I 2) 4-nitrobensyltio-acetohydroxamsyra Man tillsätter estern (0,156 mol) enligt föregående 'stycke utspädd i 50 ml metanol till en hydroxylaminlösning, som framställts av 16,38 g (0,235 mol) hydroxylaminhydro- klorid i 300 ml metanol och 9 g (0,391 gramatomer) natrium i 300 ml vattenfri metanol. Det hela får stå över natten i rumstemperatur, varefter bildad natriumklorid avfilt- reras, och man surgör direkt reaktionsblandningen, för- ångar lösningsmedlet, upptar den erhållna fällningen i vatten och centrifugerar. Man erhåller efter omkristalli- sation i isopropylalkohol 27 g p-nitrobensyltio-acetohydro- xamsyra lsmpinst: 118-ll9°C, utbyte: 72%). _31 cRL 40 539 Man satsar i en rundkolv 18,15 g (0,075 mol) hydroxam- syra enligt föregående stycke, tillsätter 75 ml ättiksyra och s m1 uzoz (till 110 m1). ßlananingen får stå ca 2 n i rumstemperatur; vita kristaller bildas mycket snabbt, och dessa filtreras och centrifugeras. Man uppsamlar efter omkristallisation ur dimetylformamid 15 g syra av CRL 40 539. Smpinstz 227°C. Utbyte:_77%.
EXEMPEL 10 3,4-metylendioxibensyl-sulfinyl-acetohydroxamsyra cfl -S0-CH - C NH-OH k Kodnummer: CRL 40 538 452 155 _ 17 - ll 3,4-metylendioxibensyltio-ättiksyra I en trehalskolv, som rymmer l 1 och som är försedd med magnetiska omrörare och kylare satsar man en lösning av 18,24 g (0,24 mol) tiokarbamid i 104 ml vätebromid (48%) och 20 ml vatten. Blandningen värmes till 60°C och man tillför 30,4 g (0,2 mol) piperonylalkohol. Temperaturen .höjes till 95°C och blandningen kyles. Tiouroniumsalt- kristaller bildas. Dessa avfiltreras och centrifugeras.
Den på detta sätt erhållna fällningen tillföres en trehals- kolv, som rymmer 500 ml, med 60 ml natriumhydroxidlösning.
Blandningen värmes vid 70°C och man tillsätter droppvis ,6 g (0,l64 mol) kloråttiksyra i 30 ml vatten. Det hela får âterloppskoka l/2 h och kyles sedan. Man surgör med 3N CH1, löser upp fällningen i en utspädd vätekarbonat- lösning, tvättar med metylenklorid, filtrerar genom kol och_surgör ånyo med 3N HC1 för utfällning av 3,4-metylen- dioxibensyltio-ättiksyra, som centrifugeras. Man uppsamlar efter omkristallisation ur en blandning av diisopropyl- eter och petroleumeter (lzl) v/v 18,2 g (utbyte 40%) av syran (smpinst = 87°C). 2) Etyl-3,4-metylendioxibensyltio~acetat Man löser 18,08 g (0,08 mol) av den enligt föregående stycke erhållna syran i 160 ml 1,2-dikloretan, tillsätter 16 ml vattenfri etanol och 1,6 ml koncentrerad HZSO4.
Blandningen får återloppskoka ca 6 h, varefter den kyles, den organiska fasen dekanteras och bildat vatten elimi- neras, varefter man tvättar med en utspädd vätekarbonat- lösning och därefter med vatten. Lösningen torkas sedan över Na2SO4 och lösningsmedlet förångas. Man erhåller 21 g orange olja: etyl-3,4-metylendioxibensyltio~acetat (utbyte: 96%). 3) 3,4-metylendioxibensyltio-acetohydroxamsyra Man tillsätter produkten enligt föregående stycke (0,085 mol) till en hydroxylaminlösning, som framställts av 8,76 g (0,l26 mol) hydroxylaminhydroklorid i 210 ml metanol och 4,83 g (0,2l gramatomer) natrium i 210 ml vattenfri metanol. Man låter det hela stå över natten i 452 155 . 18 rumstemperatur, förångar metanolen, tar upp återstoden i vatten, filtrerar över kol, surgör med 3N HCl, centri- fugerar fällningen, som erhålles på detta sätt, och tvättar med vatten. Man erhåller 14,5 g (utbyte 70%) 3,4-metylen- dioxibensyltio-acetohydroxamsyra. Smp = 127-128°C (utbyte= ioæ). 4) CRL 40 538.
Man satsar i rundkolv 13,1 g (0,054 mol) av den enligt inst föregående stycke erhållna syran, tillsätter 60 ml ättik- syra och 6,5 ml H2O2 (ca 110 ml). Blandningen får stå i 30h vid rumstemperatur; vita kristaller bildas. Dessa centri- fugeras och tvättas i diisopropyleter. Man erhåller efter omkristallisation ur en blandning av vatten och etanol (lzl) v/v, ll g 3,4-metylendioxibensyl-sulfiny1-acetohydroxam- lsyra, smp = 206°C. Utbyte: 79%.
EXEMPEL 11 3,4-dimetoxibensylsulfinyl-acetohydroxamsyra 44,0 MGO CH: - S0 - CH - C 2 - \\NwH Med CRL 40 564 1) 3,4-dimetoxibensyltio-ättiksyra Kodnummer: I en trehalskolv, som rymmer 1 1 och som är utrustad med magnetisk omrörare och kylare satsas 13,07 g (0,l72 mol) tiokarbamid och 86 ml vatten. Man värmer till 50-60°C och man tillsätter på en gång 32 g (0,172 mol) 3,4-dimetoxi- bensylklorid. Blandningen återloppskokas och kokningen fortsättes i 15 min; lösningen blir klar. Därefter kyles lösningen och man tillsätter vid ca 60°C droppvis en lösning av 27,52 g (0,688 mol) NaOH i 43 ml vatten. Man värmer - ånyo till återloppskokning under 30 min, kyler och till- sätter vid 60-70°C droppvis en lösning av natriumkloracetat (erhållen genom neutralisation i 172 ml vatten av 22,76 g klorättiksyra med 20,23 g NaHC03). Det hela får sedan åter- loppskoka under 30 min, varefter det kyles, filtreras, zo_ _69%. Smpinst: 452 155 19 surgöres med 3N HCl. Man erhåller efter om-kristallisation i toluen 28,7 g 3,4-dimetoxibensyltio-ättiksyra. Utbyte: 94°C. , 2) Metyl-3,4-dimetoxibensyltio-acetat Man löser 24,2 g (0,1 mol) av den enligt föregående stycke erhållna syran i 200 ml vattenfri metanol och till- sätter 4.ml koncentrerad svavelsyra. Det hela får återlopps- koka i'ca 3 h, metanolen förångas, den erhållna oljan tas upp i eter, den organiska fasen tvättas med en utspädd natriumvätekarbonatlösning och därefter med vatten, var- efter man torkar över Na2SO4 och förångar lösningsmedlet.
Man erhåller på detta sätt 24,2 g (utbyte 94%) av den angivna produkten i form av en orange olja. 3) 3,4-dimetoxibensyltio-acetohydroxamsyra Man tillsätter den produkt (0,0945 mol), som erhållits enligt föregående stycke, till en hydroxylaminlösning, som framställts av 9,95 g (0,l43 mol) hydroxylaminhydro- klorid i 200 ml metanol och 5,45 g (0,237 gramatomer) natrium i 200 ml vattenfri metanol. Man låter det hela stå över natten i rumstemperatur, filtrerar, förångar metanolen, tar upp återstoden i vatten, filtrerar över kol, surgör med 3N HCl, tar upp den erhållna oljan i metylen- klorid, torkar över Na2S04, förångar, tar upp återstoden i etylacetat. Efter filtrering och tvättning med eter er- hålles 16,9 g (utbyte 70%) av den angivna produkten.
Smpinst: 78°C. 4) SRL 40 564 Man satsar i en rundkolv 15,42 g (0,06 mol) av den produkt, som erhållits enligt föregående stycke, till- 7 ml H 0 till 110 volymer. Bland- 2 2 ningen får stå i ca 2 h vid 20°C; vita kristaller bildas sätter 60 ml ättiksyra, efter hand, och dessa avfiltreras och centrifugeras. Man ur dimetylformamid ll g 202°C. resultaten från de försök, uppsamlar efter omkristallisation CRL 40 564. Utbyte: 66%, smpinstz Nedan sammanfattas en del av som har genomförts med produkterna med formel I, vilka produkter administreras (om ej annat anges) suspenderade 201 152 155 20 i en gummilösning (gummi arabikum) på intraperitoneal väg med en volym på 20 ml/kg till möss och 5 ml/kg till råttor.
FÖRSÖK MED CRL 40 411 (produkt enligt exempel 1) Den högsta icke dödliga dosen (DL-0) för mus över- stiger l024 mg/kg CRL 40 411 hämmar på råttor amfetamin- stereotypier, men denna produkt modifierar ej apomorfin- och metylfenidatstereotypier. På möss hämmar produkten reserpinhypertermi utan att verka på reserpinframkallad ptos. I doser på eller överstigande 64 mg/kg leder produkten till en minskning av rörelseaktiviteten hos möss; De samlade försöken, som gjorts med CRL 40 411 visar en psykofarma- kologisk profil, som är besläktad med psykofarmakologiska profilen för CRL 40 382, som beskrivits ovan.
FÖRSÖK MED CRL 40 466 (produkt enligt exempel 3) A - Eoëigitet _ - Hos möss framkallar CRL 40 466 i doser på 256 mg/kg, 512 mg/kg och 1024 mg/kg ej någon motilitet; djuren upp- visade en lugnare period med en ökning av reaktionen på beröring, ptosreaktionen och hypotermireaktionen.
B - lnverkan_p§ gentrala_ner!s1sEemet CRL 40 466 modifierade ej klart apomorfin-_och amfeta- minstereotypier hos råtta. Produkten motverkar ej oxotremo- rinhypotermi; i starka doser försvårar produkten denna.
Produkten minskar darrningar till följd oxotremorin.
I starka doser (512 mg/kg) reducerar CRL 40 466 den spontana motiliteten hos möss; i svaga doser (8 mg/kg) synes produkten ha en stimulerande verkan på motiliteten.
Ett psykofarmakologiskt studium av CRL 40 466 avslöjade sedativa verkningar och psykostimulerande verkningar. De sedativa verkningarna var: _ ' - sedation hos möss med, i stark dos, en minskning av den spontana motiliteten, hyporeaktiviteten och rörelseoförmågan, _ - ptos, - hypotermi, - minskning av aggresiviteten vid stark dos, '452 155. 21 - antagonism mot koñvulsioner, som framkallats av elektrochock.
De psykostimulerande verkningarna var: - excitation med hyperreaktivitet hos råtta och, i svagare dos, hos möss, - måttlig ökning av den motilitet, som reducerats genom habituering eller genom hypoxiaggresion, - ökning av aggresiviteten i svaga doser.
Dessutom ledde CRL 40 466 till en måttlig (men signi- fikativ) ökning av antalet passager (passages punis) vid testen med fyra plattor, men denna effekt àterspeglade kanske endast produktens exciterande egenskap.
FÖRSÖK MED CRL 40 475 (produkt enligt exempel 4) A - Toxicitet ' Hos möss är DL-0 över 1024 mg/kg.
B - ;nverkan_pÉ gentrala_n§rys1stemet CRL 40 475 minskar i doserna 32, 128 och 256 mg/kg intensiteten av amfetaminframkallade stereotypier hos råtta.
Produkten påverkade ej apomorfinstereotypier. På möss mot- verkar produkten delvis oxotremorinhypotermi.
CRL 40 475 leder i starka doser (128 mg/kg och där- över) till en viktig sänkning av den spontana rörelseakti- viteten hos möss, men då svagare doser användes (8 mg/kg) observerade man en lätt hypermotilitet.
CRL 40 475 framkallar i doser på 2, 8 och 32 mg/kg en måttlig återhämtning av aktiviteten hos möss, som till- vänts i inhängnad.
CRL 40 475 gav ingen förbättring av återhämtningen av rörelseförmâgan hos möss, vilkas motiliteten reducerats genom syrebrist till följd av undertryck. Det är emellertid viktigt att notera att dosen 128 mg/kg, som framkallar en minskning av den spontana rörelseaktiviteten, ej ändrar aktiviteten hos de möss, som utsatts för syrebrist till följd av undertryck.
Ett farmakologiskt studium rörande CRL 40 475 avslöjar_ att denna produkt är ett sedativt och antikonvulsivt medel. -25 452 155 22 _ FöRsöK MED cRL 40 498 (produkt enligt exempel e) A - ¶o§igite§ i ._ DL-0 för möss var över 1024 mg/kg. Med doser på 256 mg/kg och däröver kunde man notera en sederande verkan, en svagare andning och en reaktion på beröring.
B. - lnzerkaltpš seatrala_nerzszsåemez« .
Ett psykofarmakologiskt studium av CRL 40 498 visar: - en sederande verkan med en minskning av motiliteten, -av aggressiviteten hos återaktiverade och hypotermi, i stark dos, utan rörelseoförmåga, I - en ökning av antalet passager (passages punis) vid testen med fyra plattor vid en doseringsskala från S12 till 32 mg/kg intraperitonealt, från 512 till 32 mg/kg (kanske mindre) vid gastrisk administrering, - en partiell antagonism mot reserpinframkallad hypo- termi utan ptosmodifikation och utan att andra stude- rade hypotermier (oxotremorin, apomorfin) modifierades, - en klart stimulerande verkan på motiliteten hos .de möss, vilkas rörelseaktivitet sänkts genóm_anoxi till följd av undertryck.
Generellt visar samlingen av farmakologiska och kliniska försök att produkterna med formeln I är substanser, som verkar på centrala nervsystemet såsom psykotropa och särskilt såsom sedativa, antidepressiva, psykostimulerande eller ångestdämpande medel, varvid den sedativa verkan är gemen- sam för hela gruppen av produkter. De produkter, som är särskilt intressanta är produkterna enligt exemplen 3 (CRL 40 466) och 6 (CRL 40 498).
Produkten enligt exempel 6 (CRL 40 498) har givits med goda resultat kliniskt såsom ângestdämpande medel i form av kapsel, som innehöll 100 mg aktiv beståndsdel, varvid dosen varit 2 kapslar per dag.

Claims (2)

10
15
20
25
452 155
23
PATENTKRAV
Analogiförfarande för framställning av terapeutiskt
verksamma arylsulfinylacetohydroxamsyraderivat med den
allmänna formeln:
R2 o
Z - CH2 - S0 - H - C\\
L ß
NHOH
i vilken R2 betecknar väte eller en Cl-C6-alkylgrupp, och
Z betecknar en U-naftylgrupp eller en fenylgrupp som kan
vara substituerad med en eller flera Cl-C4-alkoxigrupper,
halogenatomer eller nitrogrupper, eller en metylendioxi-
grupp, samt deras metallsalter och syraadditionssalter,
k å n n e t e c k n a t därav, att ett ättiksyraderivat
med formeln:
R2
Z - CH - S ~ CH - CO - Zo II
2
i vilken R2 och Z har den ovan angivna betydelsen, och
Zo betecknar en halogenatom eller en Cl-C3-alkoxigrupp,
bringas att reagera med hydroxylamin för erhållande av
en tioacetohydroxamsyra med formeln:
R
2 o
- s - cn - C49
z - cn
\*NHoH
2 III
i vilken R2 och Z har den ovan angivna betydelsen, vilken
oxideras för erhållande av det motsvarande sulfinylderivatet
med formeln I.
SE8302171A 1976-03-23 1983-04-19 Analogiforfarande for framstellning av terapeutiskt verksamma arylsulfinylacetohydroxamsyraderivat SE452155B (sv)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GB11710/76A GB1574822A (en) 1976-03-23 1976-03-23 Acetohydroxamic acid derivatives and pharmaceutical compositions thereof
GB629877 1977-02-15

Publications (3)

Publication Number Publication Date
SE8302171D0 SE8302171D0 (sv) 1983-04-19
SE8302171L SE8302171L (sv) 1983-04-19
SE452155B true SE452155B (sv) 1987-11-16

Family

ID=26240593

Family Applications (4)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SE7703263A SE432420B (sv) 1976-03-23 1977-03-22 Forfarande for framstellning av terapeutiskt verksamma hydroxamsyror
SE8302172A SE458605B (sv) 1976-03-23 1983-04-19 Foerfarande foer framstaellning av acetohydroxamsyror
SE8302173A SE456992B (sv) 1976-03-23 1983-04-19 Foerfarande foer framstaellning av 2-(1-fenyl-bensimidazolyl)-acetohydroxamsyra
SE8302171A SE452155B (sv) 1976-03-23 1983-04-19 Analogiforfarande for framstellning av terapeutiskt verksamma arylsulfinylacetohydroxamsyraderivat

Family Applications Before (3)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SE7703263A SE432420B (sv) 1976-03-23 1977-03-22 Forfarande for framstellning av terapeutiskt verksamma hydroxamsyror
SE8302172A SE458605B (sv) 1976-03-23 1983-04-19 Foerfarande foer framstaellning av acetohydroxamsyror
SE8302173A SE456992B (sv) 1976-03-23 1983-04-19 Foerfarande foer framstaellning av 2-(1-fenyl-bensimidazolyl)-acetohydroxamsyra

Country Status (25)

Country Link
US (7) US4122186A (sv)
JP (1) JPS52144601A (sv)
AT (5) AT356078B (sv)
AU (1) AU516473B2 (sv)
BE (1) BE852738A (sv)
CA (2) CA1120928A (sv)
CH (1) CH620894A5 (sv)
CS (1) CS200511B2 (sv)
DD (1) DD129645A5 (sv)
DE (1) DE2711451A1 (sv)
DK (1) DK171197B1 (sv)
ES (1) ES457105A1 (sv)
FI (1) FI62821C (sv)
FR (4) FR2345430A1 (sv)
GB (1) GB1574822A (sv)
IE (1) IE44721B1 (sv)
IL (1) IL51705A (sv)
LU (1) LU76989A1 (sv)
NL (1) NL188801C (sv)
NO (4) NO144420C (sv)
NZ (1) NZ183616A (sv)
PH (1) PH16271A (sv)
PT (1) PT66300B (sv)
SE (4) SE432420B (sv)
SU (1) SU689617A3 (sv)

Families Citing this family (41)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB1584462A (en) * 1977-03-31 1981-02-11 Lafon Labor N-diaryl-malonamide and diarylmethyl-sulphinyl-acetamide derivatives and pharmaceutical compositions containing them
US4405357A (en) 1980-06-02 1983-09-20 Fmc Corporation Herbicidal 3-isoxazolidinones and hydroxamic acids
FR2502617B1 (sv) * 1981-03-25 1984-04-27 Lafon Labor
FR2528041A1 (fr) * 1982-06-04 1983-12-09 Lafon Labor Acides halogenobenzhydrylsulfinylacetohydroxamiques, procede de preparation et utilisation en therapeutique
JPS59222454A (ja) * 1983-05-31 1984-12-14 Ajinomoto Co Inc アミノ酸の製造方法
US4604407A (en) * 1985-04-04 1986-08-05 E. R. Squibb & Sons, Inc. Hydroxamates
FR2584666B1 (fr) * 1985-07-10 1989-06-16 Champion Spark Plug Europ Bras moteur pour balai d'essuie-glace avec capuchon coulissant
FR2585699B1 (fr) * 1985-07-31 1988-03-11 Lafon Labor Derive d'acide acetohydroxamique, procede de preparation et utilisation en therapeutique
US5036157A (en) * 1986-03-11 1991-07-30 Burroughs Wellcome Co. Aryl derivatives
FR2601673B2 (fr) * 1986-07-21 1989-06-02 Lafon Labor Derives de l'acetamide et medicaments qui en contiennent
US4983567A (en) * 1987-03-16 1991-01-08 Biomeasure, Inc. Immunomodulators and methods of making same
ES2011588A6 (es) * 1989-05-29 1990-01-16 Vinas Lab Procedimiento para la preparacion de un nuevo derivado fenilacetico.
JPH0359402U (sv) * 1989-10-13 1991-06-12
CA2028530A1 (en) * 1989-11-21 1991-05-22 Christian Hubschwerlen Substituted pyrimidobenzimidazole derivatives
US5283248A (en) * 1989-11-21 1994-02-01 Hoffmann-La Roche Inc. Amino substituted pyrimido[1,6-2]benzimidazoles
US5378701A (en) * 1991-12-27 1995-01-03 Kyowa Hakko Kogyo Tricyclic compounds
US6060477A (en) * 1995-06-07 2000-05-09 Cell Pathways, Inc. Method of treating a patient having precancerous lesions with phenyl cycloamino pyrimidinone derivatives
US6172057B1 (en) 1997-02-27 2001-01-09 American Cyanamid Company N-Hydroxy-2-(alkyl, aryl, or heteroaryl sulfanyl, sulfinyl or sulfonyl)-3-substituted alkyl, aryl or heteroarylamides as matrix metalloproteinase inhibitors
SK115799A3 (en) * 1997-02-27 2000-09-12 American Cyanamid Co N-HYDROXY-2-(ALKYL, ARYL OR HETEROARYL SULFANYL, SULFINYL ORì (54) SULFONYL)-3-SUBSTITUTED ALKYL, ARYL OR HETEROARYLAMIDES
US6187924B1 (en) * 1997-11-12 2001-02-13 Darwin Discovery, Ltd. Hydroxamic and carboxylic acid derivatives having MMP and TNF inhibitory activity
US6686502B1 (en) 1999-03-26 2004-02-03 Ucb S.A. Compounds and methods for treatment of asthma, allergy and inflammatory disorders
PE20001566A1 (es) 1999-03-26 2001-02-05 Ucb Sa Piperazinas 1,4-sustituidas, piperidinas 1,4-sustituidas y 4-alquilidenilpiperidinas 1-sustituidas
GB9911071D0 (en) * 1999-05-12 1999-07-14 Darwin Discovery Ltd Hydroxamic and carboxylic acid derivatives
AU2002365650A1 (en) * 2001-12-04 2003-06-17 De Novo Pharmaceuticals Limited Bacterial enzyme inhibitors
DE10320453A1 (de) * 2003-05-08 2004-11-25 Morphochem AG Aktiengesellschaft für kombinatorische Chemie Neue Bioisostere von Actinonin
EP1644323B1 (en) * 2003-07-07 2015-03-18 Georgetown University Histone deacetylase inhibitors and methods of use thereof
US7842835B2 (en) * 2003-07-07 2010-11-30 Georgetown University Histone deacetylase inhibitors and methods of use thereof
US7378426B2 (en) * 2004-03-01 2008-05-27 Bristol-Myers Squibb Company Fused heterotricyclic compounds as inhibitors of 17β-hydroxysteroid dehydrogenase 3
US7417040B2 (en) * 2004-03-01 2008-08-26 Bristol-Myers Squibb Company Fused tricyclic compounds as inhibitors of 17β-hydroxysteroid dehydrogenase 3
US20090264384A1 (en) * 2004-11-01 2009-10-22 Nuada, Inc. Indole, benzimidazole, and benzolactam boronic acid compounds, analogs thereof and methods of use thereof
WO2007134169A2 (en) * 2006-05-10 2007-11-22 Nuada, Llc Indole, benzimidazole, and benzolactam boronic acid compounds, analogs thereof and methods of use thereof
WO2007113644A2 (en) * 2006-04-05 2007-10-11 Orchid Research Laboratories Limited New hdac inhibitors
PL2041088T3 (pl) 2006-06-28 2014-07-31 Amgen Inc Inhibitory transportera-1 glicyny
JP2010504968A (ja) * 2006-09-28 2010-02-18 メルク エンド カムパニー インコーポレーテッド Ｈｄａｃ阻害剤とキレート化可能な金属化合物を含んでなる医薬組成物、及び金属−ｈｄａｃ阻害剤キレート錯体
CN101573333B (zh) * 2006-10-28 2013-06-12 梅特希尔基因公司 组蛋白脱乙酰酶抑制剂
WO2008094592A1 (en) * 2007-02-01 2008-08-07 Panthera Biopharna, Llc Hydroxamic acid derivatives of aniline useful as therapeutic agents for treating anthrax poisoning
FR2957492B1 (fr) 2010-03-18 2013-08-16 Rhodia Operations Nouvelles utilisations de composes de type esteramide
CN101982459A (zh) * 2010-10-21 2011-03-02 山东华尔康生物技术有限公司 乙酰氧肟酸的制备工艺
GB201509663D0 (en) * 2015-06-03 2015-07-15 Johnson Matthey Plc Benzo(h)quinoline ligands and complexes thereof
US11993575B1 (en) 2023-12-29 2024-05-28 King Faisal University Ethyl [4,4-bis(4-bromophenyl)-2,5-dioxoimidazolidin-1-yl]acetate as an antimicrobial compound
US11970462B1 (en) 2024-01-03 2024-04-30 King Faisal University Ethyl 3-[4,4-bis(4-chlorophenyl)-2,5-dioxoimidazolidin-1-yl]propanoate as an antimicrobial compound

Family Cites Families (18)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US2862020A (en) * 1958-11-25 Derivatives of a-amino-p-hydroxy
US2279560A (en) * 1940-05-08 1942-04-14 Du Pont Viscous hydrocarbon oil
US2397508A (en) * 1943-05-29 1946-04-02 Standard Oil Co Hydroxamic acids
GB894119A (en) * 1959-11-02 1962-04-18 Ici Ltd Pivalic acid derivative
US3275643A (en) * 1963-07-19 1966-09-27 Irwin I Lubowe Allantoin-pantothenate compounds
US3634509A (en) * 1966-06-08 1972-01-11 Shell Oil Co 2 6-dinitroanilinoacetamides
NL6715600A (sv) * 1966-12-02 1968-06-04
US3927092A (en) * 1968-06-24 1975-12-16 Merck & Co Inc Amides of 2-{8 halophenoxy (or halophenylthio){9 -alkanoic acids
DE1805548A1 (de) * 1968-10-26 1970-10-08 Agfa Gevaert Ag Benzimidazol-Derivate und ihre photographische Verwendung
FR2036953A1 (en) * 1969-04-23 1970-12-31 Pluripharm Diphenylhydantoin derivs
US4092430A (en) * 1970-09-09 1978-05-30 Ciba-Geigy Corporation Antiphlogistic phenylacetohydroxamic acid compositions
US3728380A (en) * 1971-05-17 1973-04-17 Morton Norwich Products Inc P-chlorobenzamidoacetohydroxamic acid
US3839580A (en) * 1972-08-14 1974-10-01 Morton Norwich Products Inc 2-p-(nitrobenzamido)acetohydroxamic for treating urinary tract infections
SE7411007L (sv) * 1973-10-10 1975-04-11 Ciba Geigy Ag
JPS51102636A (en) * 1974-04-03 1976-09-10 Fuji Photo Film Co Ltd Karaashashingazo no keiseihoho
FR2285867A1 (fr) * 1974-09-30 1976-04-23 Lafon Labor Derives du diphenylsulfoxyde
CH593954A5 (sv) * 1975-07-21 1977-12-30 Ciba Geigy Ag
US4029812A (en) * 1976-02-18 1977-06-14 The Dow Chemical Company Novel hypolipidemic 2-(3,5-di-tert-butyl-4-hydroxyphenyl)thio carboxamides

Also Published As

Publication number Publication date
CS200511B2 (en) 1980-09-15
FR2453133B1 (sv) 1984-04-06
ES457105A1 (es) 1978-10-16
SE8302172D0 (sv) 1983-04-19
AT374191B (de) 1984-03-26
US4151300A (en) 1979-04-24
IL51705A0 (en) 1977-05-31
US4183951A (en) 1980-01-15
SE8302172L (sv) 1983-04-19
NL188801C (nl) 1992-10-01
IL51705A (en) 1982-09-30
JPS628424B2 (sv) 1987-02-23
ATA840078A (de) 1980-11-15
AT356078B (de) 1980-04-10
FI770859A (sv) 1977-09-24
FI62821C (fi) 1983-03-10
CA1120928A (en) 1982-03-30
NO145881B (no) 1982-03-08
NO771006L (no) 1977-09-26
SU689617A3 (ru) 1979-09-30
AT362793B (de) 1981-06-10
ATA839878A (de) 1980-09-15
SE432420B (sv) 1984-04-02
NO144420B (no) 1981-05-18
US4122186A (en) 1978-10-24
US4209523A (en) 1980-06-24
AT361932B (de) 1981-04-10
IE44721L (en) 1977-09-23
DE2711451C2 (sv) 1990-05-10
DD129645A5 (de) 1978-02-01
FR2345430A1 (fr) 1977-10-21
NZ183616A (en) 1979-03-28
US4152458A (en) 1979-05-01
FR2453133A1 (fr) 1980-10-31
ATA839978A (de) 1980-02-15
SE8302173L (sv) 1983-04-19
NO145881C (no) 1982-06-16
DK171197B1 (da) 1996-07-22
CA1130301A (en) 1982-08-24
SE8302171D0 (sv) 1983-04-19
US4225617A (en) 1980-09-30
NO146431B (no) 1982-06-21
LU76989A1 (sv) 1977-07-18
SE8302173D0 (sv) 1983-04-19
NO144420C (no) 1981-08-26
SE458605B (sv) 1989-04-17
PT66300B (pt) 1978-08-10
AU2334477A (en) 1978-09-21
IE44721B1 (en) 1982-03-10
SE7703263L (sv) 1977-09-24
NO152972C (no) 1985-12-27
JPS52144601A (en) 1977-12-02
FR2345430B1 (sv) 1982-07-23
SE456992B (sv) 1988-11-21
BE852738A (fr) 1977-09-22
ATA193077A (de) 1979-09-15
SE8302171L (sv) 1983-04-19
FR2453158A1 (fr) 1980-10-31
NO152972B (no) 1985-09-16
PH16271A (en) 1983-08-25
AU516473B2 (en) 1981-06-04
FI62821B (fi) 1982-11-30
ATA501480A (de) 1983-08-15
FR2453148B1 (sv) 1983-12-02
US4209524A (en) 1980-06-24
PT66300A (fr) 1977-04-01
CH620894A5 (sv) 1980-12-31
GB1574822A (en) 1980-09-10
FR2453148A1 (fr) 1980-10-31
FR2453158B1 (sv) 1982-08-06
NO146431C (no) 1982-09-29
DE2711451A1 (de) 1977-10-06
NO803337L (no) 1977-09-26
DK126677A (da) 1977-09-24
AT358556B (de) 1980-09-25
NL7703168A (nl) 1977-09-27
NO803338L (no) 1977-09-26
NO803336L (no) 1977-09-26

Similar Documents

Publication Publication Date Title
SE452155B (sv) Analogiforfarande for framstellning av terapeutiskt verksamma arylsulfinylacetohydroxamsyraderivat
ES2216338T3 (es) Aminas novedosas como agentes farmaceuticos.
JP2655692B2 (ja) スルホンアミドチエニルカルボン酸化合物
EP0066956B1 (en) Enkephalinase enzyme inhibiting compounds
ES2382806T3 (es) Compuesto ácido ciclohexanocarboxílico
BRPI0610308A2 (pt) composições e métodos para o tratamento de doença retinal
PT91580B (pt) Processo para a preparacao de compostos de nicotinamida n-substituida antidepressivos
PT86018B (pt) Processo para a preparacao de acidos alfa-amino-alfa-(alquilfenil)-alquil-etanoicos ou seus derivados e de composicoes farmaceuticas que os contem
JP2004507501A (ja) ベンジリデンチアゾリジンジオンおよび抗真菌剤としてのそれらの使用
ES2380345T3 (es) Promotores de la apoptosis de N-sulfonilcarboximidamida
JPS58135883A (ja) 新規化合物の３―アミノ―２―オキソアゼチジン―１―スルホン酸の誘導体及びそれらの製造法
EP0110224A2 (de) Benzoylthioverbindungen, ihre Herstellung und Verwendung als Arzneimittel
IT9022343A1 (it) Dicarbonati e uretani dell&#39;acido 4, 5-diidrossi- e 4, 5, 8-triidrossi- 9, 10-diidro-9, 10-diosso-2-antracencarbossilico ad azione terapeutica
CN115175913A (zh) 取代的双三环化合物及其药物组合物和用途
US5792797A (en) Pharmaceutical compounds
DE3785104T2 (de) Pharmazeutisch nuetzliche thiazolidin-4-karbonsaeure-derivate.
DE2511647A1 (de) Neue benzopyranderivate
SE453387B (sv) 2-amino-3-(halogenbensoyl)-metylfenylettikssyror, estrar och salter derav
Chaturvedi et al. Synthesis of analogs of bacterial cell wall glycopeptides
PL128998B1 (en) Process for preparing novel 2-amino-3-benzoylphenylacetamides and their derivatives
WO2012091610A1 (ru) Лекарственное средство с активностью против семейства герпес-вирусов
DK152501B (da) Fremgangsmaade til fremstilling af pyrrolooe1,2-aaapyrimidiner eller salte deraf
DE68908838T2 (de) Pharmazeutisch wirksame Dithioketen-Derivaten.
EP0197386A1 (en) 2-(Substituted sulfamyl) derivatives of 6-nitrobenzoic acid, process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them
LT3211B (en) Novel derivatives of hydroxyanthranilic acid, methods for their preparation and the use thereof

Legal Events

Date Code Title Description
NAL Patent in force

Ref document number: 8302171-7

Format of ref document f/p: F

NUG Patent has lapsed

Ref document number: 8302171-7

Format of ref document f/p: F