NO138660B - Analogifremgangsmaate ved fremstilling av terapeutisk aktive nye 3-(piperazinalkyl)-2,4-kinazolindioner - Google Patents
Analogifremgangsmaate ved fremstilling av terapeutisk aktive nye 3-(piperazinalkyl)-2,4-kinazolindioner Download PDFInfo
- Publication number
- NO138660B NO138660B NO3283/73A NO328373A NO138660B NO 138660 B NO138660 B NO 138660B NO 3283/73 A NO3283/73 A NO 3283/73A NO 328373 A NO328373 A NO 328373A NO 138660 B NO138660 B NO 138660B
- Authority
- NO
- Norway
- Prior art keywords
- compound
- piperazinyl
- phenyl
- butyl
- product
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 23
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims description 3
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 27
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 12
- YGYAWVDWMABLBF-UHFFFAOYSA-N Phosgene Chemical compound ClC(Cl)=O YGYAWVDWMABLBF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 7
- 239000012458 free base Substances 0.000 claims description 7
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 6
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 6
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- PXBFMLJZNCDSMP-UHFFFAOYSA-N 2-Aminobenzamide Chemical compound NC(=O)C1=CC=CC=C1N PXBFMLJZNCDSMP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 3
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 2
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 claims description 2
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 claims description 2
- 239000000047 product Substances 0.000 description 23
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 15
- -1 lithium aluminum hydride Chemical compound 0.000 description 14
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 13
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 12
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 10
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 8
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 8
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 8
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 7
- WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 1,2-Dichloroethane Chemical compound ClCCCl WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 6
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 6
- FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N thionyl chloride Chemical compound ClS(Cl)=O FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- HTSGKJQDMSTCGS-UHFFFAOYSA-N 1,4-bis(4-chlorophenyl)-2-(4-methylphenyl)sulfonylbutane-1,4-dione Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1S(=O)(=O)C(C(=O)C=1C=CC(Cl)=CC=1)CC(=O)C1=CC=C(Cl)C=C1 HTSGKJQDMSTCGS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000002585 base Substances 0.000 description 5
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 5
- 229910000041 hydrogen chloride Inorganic materials 0.000 description 5
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hydrogen chloride Substances Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 5
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 5
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 4
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 4
- 238000011065 in-situ storage Methods 0.000 description 4
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 4
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 4
- 238000011282 treatment Methods 0.000 description 4
- YMOMYSDAOXOCID-UHFFFAOYSA-N 3-methoxy-2-nitrobenzoic acid Chemical compound COC1=CC=CC(C(O)=O)=C1[N+]([O-])=O YMOMYSDAOXOCID-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229920003091 Methocel™ Polymers 0.000 description 3
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000000561 anti-psychotic effect Effects 0.000 description 3
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 3
- MYWUZJCMWCOHBA-UHFFFAOYSA-N n-methyl-1-phenylpropan-2-amine Chemical compound CNC(C)CC1=CC=CC=C1 MYWUZJCMWCOHBA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 3
- QPFMBZIOSGYJDE-UHFFFAOYSA-N 1,1,2,2-tetrachloroethane Chemical compound ClC(Cl)C(Cl)Cl QPFMBZIOSGYJDE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UBOXGVDOUJQMTN-UHFFFAOYSA-N 1,1,2-trichloroethane Chemical compound ClCC(Cl)Cl UBOXGVDOUJQMTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 2-[2,4-di(pentan-2-yl)phenoxy]acetyl chloride Chemical compound CCCC(C)C1=CC=C(OCC(Cl)=O)C(C(C)CCC)=C1 NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OWCJBBJRJRGZOJ-UHFFFAOYSA-N 3-[4-[4-(2-propylsulfanylphenyl)piperazin-1-yl]butyl]-1h-quinazoline-2,4-dione;hydrochloride Chemical compound Cl.CCCSC1=CC=CC=C1N1CCN(CCCCN2C(C3=CC=CC=C3NC2=O)=O)CC1 OWCJBBJRJRGZOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- USQQFJDERCVQKW-UHFFFAOYSA-N 4-[4-(2-propylsulfanylphenyl)piperazin-1-yl]butan-1-amine Chemical compound NCCCCN1CCN(CC1)C1=C(C=CC=C1)SCCC USQQFJDERCVQKW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PGPDBZNYMMDDJP-UHFFFAOYSA-N 6,7-dimethoxy-3-[4-[4-(2-propylsulfanylphenyl)piperazin-1-yl]butyl]-1H-quinazoline-2,4-dione Chemical compound COC=1C=C2C(N(C(NC2=CC1OC)=O)CCCCN1CCN(CC1)C1=C(C=CC=C1)SCCC)=O PGPDBZNYMMDDJP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 2
- 229910000564 Raney nickel Inorganic materials 0.000 description 2
- NPXOKRUENSOPAO-UHFFFAOYSA-N Raney nickel Chemical compound [Al].[Ni] NPXOKRUENSOPAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003874 central nervous system depressant Substances 0.000 description 2
- 230000002490 cerebral effect Effects 0.000 description 2
- MVPPADPHJFYWMZ-UHFFFAOYSA-N chlorobenzene Chemical compound ClC1=CC=CC=C1 MVPPADPHJFYWMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 2
- 238000001647 drug administration Methods 0.000 description 2
- 210000003016 hypothalamus Anatomy 0.000 description 2
- 239000012280 lithium aluminium hydride Substances 0.000 description 2
- 230000006742 locomotor activity Effects 0.000 description 2
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 2
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 2
- 230000000638 stimulation Effects 0.000 description 2
- 230000001629 suppression Effects 0.000 description 2
- VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N tetrachloromethane Chemical compound ClC(Cl)(Cl)Cl VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SFLSHLFXELFNJZ-QMMMGPOBSA-N (-)-norepinephrine Chemical compound NC[C@H](O)C1=CC=C(O)C(O)=C1 SFLSHLFXELFNJZ-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 1
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RTXBHRASQHVXDO-UHFFFAOYSA-N 1-(2-ethylsulfanylphenyl)piperazine Chemical compound CCSC1=CC=CC=C1N1CCNCC1 RTXBHRASQHVXDO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AGKHTCBPTYNECP-UHFFFAOYSA-N 1-(2-propan-2-ylsulfanylphenyl)piperazine Chemical compound CC(C)SC1=CC=CC=C1N1CCNCC1 AGKHTCBPTYNECP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CEKPSZQAYKRKMO-UHFFFAOYSA-N 1-(2-propylsulfanylphenyl)piperazine Chemical compound CCCSC1=CC=CC=C1N1CCNCC1 CEKPSZQAYKRKMO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IOHPVZBSOKLVMN-UHFFFAOYSA-N 2-(2-phenylethyl)benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1CCC1=CC=CC=C1 IOHPVZBSOKLVMN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 2-Butanone Chemical compound CCC(C)=O ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DYOWUIATCXXWPS-UHFFFAOYSA-N 3-[5-[4-(2-propylsulfanylphenyl)piperazin-1-yl]pentyl]-1h-quinazoline-2,4-dione Chemical group CCCSC1=CC=CC=C1N1CCN(CCCCCN2C(C3=CC=CC=C3NC2=O)=O)CC1 DYOWUIATCXXWPS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MOKFPUYVHOKRQH-UHFFFAOYSA-N 3-[6-[4-(2-propylsulfanylphenyl)piperazin-1-yl]hexyl]-1h-quinazoline-2,4-dione Chemical compound CCCSC1=CC=CC=C1N1CCN(CCCCCCN2C(C3=CC=CC=C3NC2=O)=O)CC1 MOKFPUYVHOKRQH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- URDXWTRRYHFFQK-UHFFFAOYSA-N 3-methoxy-2-nitrobenzoyl chloride Chemical compound COC1=CC=CC(C(Cl)=O)=C1[N+]([O-])=O URDXWTRRYHFFQK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WWCMFGBGMJAJRX-UHFFFAOYSA-N 4,5-dimethoxy-2-nitrobenzoic acid Chemical compound COC1=CC(C(O)=O)=C([N+]([O-])=O)C=C1OC WWCMFGBGMJAJRX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IVHQFIICLHEQKD-UHFFFAOYSA-N 4-[4-(2-propan-2-ylsulfanylphenyl)piperazin-1-yl]butan-1-amine Chemical group NCCCCN1CCN(CC1)C1=C(C=CC=C1)SC(C)C IVHQFIICLHEQKD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CQPGDDAKTTWVDD-UHFFFAOYSA-N 4-bromobutanenitrile Chemical compound BrCCCC#N CQPGDDAKTTWVDD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GBISCBLCGKIVCR-UHFFFAOYSA-N 5-[4-(2-propylsulfanylphenyl)piperazin-1-yl]pentan-1-amine Chemical compound NCCCCCN1CCN(CC1)C1=C(C=CC=C1)SCCC GBISCBLCGKIVCR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LEKRETUAGQXZAB-UHFFFAOYSA-N 8-methoxy-3-[4-[4-(2-propylsulfanylphenyl)piperazin-1-yl]butyl]-1h-quinazoline-2,4-dione Chemical group CCCSC1=CC=CC=C1N1CCN(CCCCN2C(C3=CC=CC(OC)=C3NC2=O)=O)CC1 LEKRETUAGQXZAB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CWRGLNCDXLITND-UHFFFAOYSA-N BrCCCCCC#N.BrCCCCCC#N Chemical compound BrCCCCCC#N.BrCCCCCC#N CWRGLNCDXLITND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N O-Xylene Chemical compound CC1=CC=CC=C1C CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000283973 Oryctolagus cuniculus Species 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 150000008064 anhydrides Chemical class 0.000 description 1
- KXDAEFPNCMNJSK-UHFFFAOYSA-N benzene carboxamide Natural products NC(=O)C1=CC=CC=C1 KXDAEFPNCMNJSK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 1
- 239000003610 charcoal Substances 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 150000008280 chlorinated hydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- ZPEIMTDSQAKGNT-UHFFFAOYSA-N chlorpromazine Chemical compound C1=C(Cl)C=C2N(CCCN(C)C)C3=CC=CC=C3SC2=C1 ZPEIMTDSQAKGNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001076 chlorpromazine Drugs 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- 230000000994 depressogenic effect Effects 0.000 description 1
- SBZXBUIDTXKZTM-UHFFFAOYSA-N diglyme Chemical compound COCCOCCOC SBZXBUIDTXKZTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 description 1
- YKWNUSJLICDQEO-UHFFFAOYSA-N ethoxyethane;propan-2-ol Chemical compound CC(C)O.CCOCC YKWNUSJLICDQEO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 1
- KWHDXJHBFYQOTK-UHFFFAOYSA-N heptane;toluene Chemical compound CCCCCCC.CC1=CC=CC=C1 KWHDXJHBFYQOTK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930195733 hydrocarbon Natural products 0.000 description 1
- 150000002430 hydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 description 1
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 1
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 230000002267 hypothalamic effect Effects 0.000 description 1
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 1
- 238000007917 intracranial administration Methods 0.000 description 1
- 238000007912 intraperitoneal administration Methods 0.000 description 1
- 238000011835 investigation Methods 0.000 description 1
- 150000002500 ions Chemical class 0.000 description 1
- VYFOAVADNIHPTR-UHFFFAOYSA-N isatoic anhydride Chemical compound NC1=CC=CC=C1CO VYFOAVADNIHPTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- MYWUZJCMWCOHBA-VIFPVBQESA-N methamphetamine Chemical compound CN[C@@H](C)CC1=CC=CC=C1 MYWUZJCMWCOHBA-VIFPVBQESA-N 0.000 description 1
- 229960001252 methamphetamine Drugs 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000002474 noradrenergic effect Effects 0.000 description 1
- 229960002748 norepinephrine Drugs 0.000 description 1
- SFLSHLFXELFNJZ-UHFFFAOYSA-N norepinephrine Natural products NCC(O)C1=CC=C(O)C(O)=C1 SFLSHLFXELFNJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- DIVDFFZHCJEHGG-UHFFFAOYSA-N oxidopamine Chemical compound NCCC1=CC(O)=C(O)C=C1O DIVDFFZHCJEHGG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000020477 pH reduction Effects 0.000 description 1
- 239000002831 pharmacologic agent Substances 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- 230000000750 progressive effect Effects 0.000 description 1
- 239000003196 psychodysleptic agent Substances 0.000 description 1
- 239000000376 reactant Substances 0.000 description 1
- 238000007363 ring formation reaction Methods 0.000 description 1
- 201000000980 schizophrenia Diseases 0.000 description 1
- 239000002002 slurry Substances 0.000 description 1
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 239000008096 xylene Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
- C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
- C07D295/12—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly or doubly bound nitrogen atoms
- C07D295/125—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly or doubly bound nitrogen atoms with the ring nitrogen atoms and the substituent nitrogen atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings
- C07D295/13—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly or doubly bound nitrogen atoms with the ring nitrogen atoms and the substituent nitrogen atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings to an acyclic saturated chain
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C205/00—Compounds containing nitro groups bound to a carbon skeleton
- C07C205/49—Compounds containing nitro groups bound to a carbon skeleton the carbon skeleton being further substituted by carboxyl groups
- C07C205/57—Compounds containing nitro groups bound to a carbon skeleton the carbon skeleton being further substituted by carboxyl groups having nitro groups and carboxyl groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the carbon skeleton
- C07C205/59—Compounds containing nitro groups bound to a carbon skeleton the carbon skeleton being further substituted by carboxyl groups having nitro groups and carboxyl groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the carbon skeleton the carbon skeleton being further substituted by singly-bound oxygen atoms
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
Description
Foreliggende oppfinnelse angår en anålogifremgangsmåte ved fremstilling av nye 3-(1-piperazinylalkyl)-2,4-kinazolindion-forbindelser med den generelle formel:
eller syreaddisjonssalter derav, hvor R<1> er ethyl, propyl eller isopropyl, n er 4, 5 eller 6, og X og Y er hver hydrogen eller methoxy.
I henhold til foreliggende oppfinnelse fremstilles fremgangsmåteforbindelsene ved å omsette et o-aminobenzamid med formelen: eller et salt derav, hvor R<1>, n, X og Y er som ovenfor angitt, med fosgen (COC^) • Fremgangsmåten er en ringslutningsreaks jon, og hydrogenklorid dannes under reaksjonen. Noen passende oppløsnings-midler for anvendelse ved denne prosess er hydrocarboner som benzen, toluen og xylen, klorerte hydrocarboner som kloroform, carbontetra-klorid, 1,2-diklorethan, 1,1,2-triklorethan, 1,1,2,2-tetraklorethan og klorbenzen, ethere som dioxan og diethylenglycol-dimethylether, og blandinger av disse. Et foretrukket oppløsningsmiddel er 1,2-diklorethan. Reaktantene kan anvendes i omtrent ekvimolare mengder, skjønt det foretrekkes å anvende et overskudd av fosgen. Tiden og temperaturen ved reaksjonen er ikke kritisk, og vanlige betingelser er en temperatur på 50 - 150°C eller tilbakeløpstemperaturen for oppløsningsmidlet i 1 - 16 timer. Foretrukne betingelser er å tilsette fosgenet ved værelsetemperatur og derpå oppvarme reaksjons-blandingen ved 80 - 120°C i 1 - 4 timer. Produktet isoleres som et syreaddisjonssalt eller som en fri base efter innstilling av pH efter behov.
Utgangsmaterialer som kreves for den foregående fremgangsmåte, kan fremstilles ved en rekke metoder. Eksempelvis omsettes et l-(o-alkylthiofenyl)-piperazin med formelen:
med et bromnitril med formelen: i nærvær av kaliumcarbonat, og produktet reduseres med lithiumaluminiumhydrid fulgt av hydrolyse for å få en l-(aminoalkyl)-4-(o-alkylthiofenyl)-piperazinforbindelse med formelen: Det sistnevnte produkt omsettes med en isatoinsyreanhydridforbindelse med formelen:
for å danne en o-aminobenzamidforbindelse som anvendes som utgangsmateriale i ovenstående fremgangsmåte.
I henhold til en annen reaksjonsrekke overføres et benzoesyre-derivat med formelen:
til syrekloridet ved omsetning med thionylklorid, og syrekloridet omsettes med en 1-(aminoalkyl)-4-(o-alkylthiofenyl)-piperazinfor-bindelse med den ovenfor viste formel, og produktet fra reaksjonen behandles med en base for å danne en o-nitrobenzamidforbindelse med formelen:
Det sistnevnte produkt omsettes med hydrogen i nærvær av en Raney-nikkelkatalysator for å danne et o-aminobenzamid som anvendes som utgangsmateriale i ovenstående fremgangsmåte. I de ovenstående formler er R^", n, X og Y som ovenfor angitt.
De frie baser av fremgangsmåteforbindelsene danner syreaddisjonssalter med en rekke organiske og uorganiske syrer. Farmasøytisk godtagbare syreaddisjonssalter dannes med slike syrer som saltsyre, hydrobromsyre, svovelsyre, salpetersyre, fosforsyre, eddiksyre, citronsyre, vinsyre, ravsyre, salicylsyre, maleinsyre, malinsyre, melkesyre, gluconsyre og pamoinsyre. I de fleste tilfelle er salter med en ekvivalent syre stabile kjemiske derivater. De frie baser og deres saltformer kan overføres til hverandre ved innstilling av pH . De frie baser dannes ved alkalisering, og sy.readdis jons salt ene dannes ved surgjøring. De skiller seg i oppløselighetsegenskaper, men i alminnelighet er de ellers ekvivalente for oppfinnelsens formål.
Fremgangsmåteforbindelsene kan.eksistere! i vannfri farm såvel som i solvatert, innbefattende hydratisert, form. I alminnelighet er den hydratiserte form og den solvatiserte form med farmasøytisk godtagbare oppløsningsmidler ekvivalente med den vannfrie eller usolvatiserte form for oppfinnelsens formål.
Fremgangsmåteforbindelsene er nye forbindelser av verdi som farmakologiske midler og særlig som sent ralnervesy st em-depres s ive midler. Eksempelvis er de cerebraldepressive midler som undertrykker bevegelsesaktivitet. Ved den anvendbare prøve måles bevegelses-aktiviteten hos rotter ved å anbringe hver av en gruppe rotter i et lite strengbur opphengt i en lang, bøyelig spiralfjær på en slik måte at det beveges opp og ned i respons til hver bevegelse eller forandring i balanse hos dyret. Bevegelsen av hver rotte registreres kumulativt. Behandling av en rotte med desoxyefedrin alene bevirker en økning i bevegelsesaktivitet og en derav følgende økning i bevegelsen av buret. Ved utførelse av dette forsøk gies en forsøks-forbindelse ad subcutan eller oral vei, og 15 minutter senere gies en standarddose av desoxyefedrin, 2,4 mg/kg, subcutant. Rottene anbringes straks i burene og får være der i 2 timer. Effektiviteten av en forsøksforbindelse som et cerebral-depressivt middel bedømmes i henhold til følgende skala hvor prosentene er prosent undertrykning av desoxyefedrin-bevirket aktivitet: 1+ = 15-30%; 2+ = 30-50%;
3+ = 50-75%; 4+ = mere enn 75%. Noen resultater erholdt med representative foretrukne fremgangsmåteforbindelser er som følger. 3-[4-[4-[o-(propylthio)-fenyl]-1-piperazinyl]-butyl]-2,4-(lH,3H)-kinazolindion-monohydroklorid; 4+ ved 12,5 mg/kg, subcutan eller oral administrasjon.
En annen måte ved hvilken den sentralnervesystem-depressive aktivitet av fremgangsmåteforbindelsene kan demonstreres, er ved å måle deres evne til å undertrykke en unngåelsesoppførsel til hvilken forsøksdyrene er blitt tilvent. Aktivitet ved denne type av prøve er i overensstemmelse ned såkalt "sterke" psykosedativer eller anti-psykotisk aktivitet. Rotter læres opp til å forlate et for-søkskammer for å unngå et elektrisk sjokk gitt av gulvet i kammeret.
En forbindelse betraktes for å være aktiv i denne prøve hvis den undertrykker den tilvente oppførsel hos opplærte rotter til å for-
late kammeret før det elektriske sjokk gies. I alminnelighet oppviser fremgangsmåteforbindelsene,en god grad av aktivitet (median-effektiv dose) ved denne prøve ved doser på 3 - 6 mg/kg, ad intra-peritoneal vei, et doseområde i hvilket den kjente forbindelse, klorpromazin, oppviser en lignende grad av aktivitet. 6,7-dimethoxy-3-[4-[4-[o-(propylthio)-fenyl]-l-piperazinyl]-butyl]-2,4-(lH,3H)-kinazolindion, oppviser imidlertid en lignende grad av aktivitet ved en høyere dosering, noe over 12 mg/kg.
US patent nr. 3.274.194 angår nært beslektede forbindelser,
men det er intet i denne publikasjon som antyder innføring av en o-alkylthiogruppe på fenylpiperazinogruppen, som er et vesentlig trekk ved foreliggende fremgangsmåteforbindelser.
Det er utført sammenligningsforsøk mellom en forbindelse fremstilt ifølge foreliggende fremgangsmåte som er et hydroklorid
av forbindelsen hvor n er 4» R er propyl og både X og Y er hydrogen, og den nærliggende forbindelse som mangler propylthio-gruppen.
Metoden anvendt ved denne undersøkelse, er beskrevet
detaljert av Poschel, B. P. H. og Ninteman, F. W. Hypothalamic seif-stimulation: its suppression by blockade of norepinephrine biosynthesis and reinstatement by methamphetamine. Life Sciences,
5» 11-16, 1966. 1 korthet går metoden ut på å anvende 9 albino hanrotter som trykker på en vektstang i individuelle forsøks-
kaniner e for å få en belønnende elektrisk stimulering av den posterior laterale hypothalamus via intrakraniale elektroder. Intensiteten av den elektriske stimulering ble satt ved 40 \ iA
for alle rotter for å frembringe nesten maksimale belønningsvirk-ninger fra hypothalamus.
Alle rotter ble prøvet i avbalansert orden på f remgangsmåte-forbindelse I (3-[4-[4-[o-(propylthio)-fenyl]-1-piperazinyl]-but yl]-2,4-(lH,3H)-kinazolindion-monohydroklorid) og den kjente forbindelse I (3~[4-[(4~fenyl)-piperazinyl]-butyl]^2,4-(1H,3H)-kinazolindion, og drogemedium (methocel-oppløsning). Disse be-handlingsmidler ble alltid administrert intraperitonealt 60 minutter efter begynnelsen av forsøkene og varte alltid i minst 7 timer. Drogedosene var 10 mg/kg (base) og ble injisert som fine suspensjoner i 0,2% methocel-oppløsning (4000 cP). Minst 5 dager hengikk mellom forsøk med forskjellige droger på hver rotte.
For å bedømme virkningen frembrakt ved behandlingene ble antallet av selvstimuleringer gjort av rotten i løpet av hver halvtime under forsøket, tabulert. En kurve av gjennomsnitts-verdiene for denne tabulering av data er vist på vedlagte figur 1. Som figur 1 viser, var gradene av selvstimulering i det vesentlige like i alle tre forsøk før behandlingene. Dessuten sees under kontrollbetingelsen (methocel) utmerket stabilitet av selvstimuleringsgraden efter en moderat nedgang i løpet av de første 90 minutter av forsøket.
Sammenlignet med kontrollbetingelsen svekket begge droger graden av selvstimulering over hele forsøkenes varighet. Av vesentlig betydning viser imidlertid figur 1 at forbindelse I ga en meget høyere virkning enn forbindelse II, og at denne forskjell mellom drogene nådde et maksimum ved 2 timer, 2,5 timer og 3 timers avlesning av prøvene. Ved disse halvtimers perioder var svekkelsen av selvstimuleringsgraden ved forbindelse I 8»7, 4>6
og 3>9 ganger større enn den bevirket av forbindelse II. Ved andre avlesningsperioder var forskjellen i favær av forbindelse I noe mindre, skjønt den alltid fremdeles var betraktelig. Over hele 6-timersperioden som fulgte drogeadministreringen, ga forbindelse I et gjennomsnitt på 2,7 ganger større nedgang i respons enn forbindelse II. Forsøksmetoden anvendt her (se ovenfor) for å sammenligne forbindelse i og II er et etablert mål på anti-psykotisk drogeaktivitet (Stein, L., og Wise, c. D. Possible etiology of schizophrenia: progressive damage to the noradrenergic reward system by 6-hydroxy-dopamine. Science, 17, 1032-1036, 1971).
I løpet av en 6-timers periode efter drogeadministrering viste forbindelse I et gjennomsnitt på 2,7 ganger større aktivitet i forsøket enn forbindelse II. I løpet av 1,5-timersperioden da forbindelse I var ved sin største aktivitet, var denne forskjell mellom drogene 4 ganger eller større. Det kan derfor sluttes at forbindelse I viser en betraktelig sterkere antipsykotisk aktivitet i mennesker enn forbindelse II.
Oppfinnelsen illustreres ved følgende eksempler.
Eksempel 1
11 g fosgen føres inn i en oppløsning av 32,7 9 o-amino-N-[4-[4~[o-(propylthio)-fenyl]-1-piperazinyl]-butyl]-benzamid i 250 ml 1,2-diklorethan. Et voluminøst bunnfall dannes. Blandingen fortynnes med 50 ml N,N-dimethylformamid og oppvarmes ved 90 - 100°C i 3 timer. Den dannede oppløsning inndampes under nedsatt trykk for å fjerne 1,2-diklorethanet, og residuet fortynnes efter hverandre med 50 ml methanol, 50 ml 20%-ig natriumhydroxydoppløsning og 1 liter vann, under kraftig omrøring. Det uoppløselige produkt oppsamles på et filter, vaskes med vann og tørres. Det er 3_[4-[4-[o-(propyl-thio)-fenyl]-1-piperazinyl]-butyl]-2,4~(1H,3H)-kinazolindion,
smp. 151 - 153°C efter krystallisasjon fra toluen-heptan. En opp-løsning av denne frie base i isopropylalkohol behandles med et lite overskudd av tørt hydrogenklorid, og det uoppløselige produkt oppsamles på et filter. Det er monohydrokloridsaltet med smp. 2o5 - 207°C efter krystallisasjon fra absolutt ethanol. Et salt med citronsyre fåes ved å omsette den frie base med citronsyre i methanoloppløsning.
Eksempel 2
En oppløsning av o-amino-N-[5-[4-[o-(propylthio)-fenyl]-1-piperazinyl]-pentyl]-benzamid fremstilles in situ ved å tilsette 16,5 g isatonsyreanhydrid til en oppløsning av 32,1 g l-(5-amino-pentyl)-4-(o-propylthiofenyl)-piperazin i 250 ml 1,2-diklorethan og oppvarme og omrøre blandingen ved 80 - 90°C i 1,5 timer. Oppløs-ningen avkjøles til 20°C, og 11 g fosgen tilsettes. Denne reaksjons-blanding omrøres og oppvarmes under tilbakeløp i 4 timer og inndampes så under nedsatt trykk. Residuet rystes med 1500 ml ether,
og overskudd av fortynnet vandig natriumhydroxyd inntil oppløsning er i det vesentlige fullstendig. Den organiske fase fraskilles, tørres, omrøres med trekull og filtreres. Filtratet inndampes til et volum på 300 ml og avkjøles. Det uoppløselige produkt oppsamles på et filter, vaskes med ether og med petrolether og tørres. Det er 3-[5-[4-[o-(propylthio)-fenyl]-1-piperazinyl]-pentyl]-2,4-(1H,3H)-kinazolindion, smp. 128 - 131°C. De følgende ytterligere produkter fremstilles på lignende måte.
Fra o-araino-N-[6-[4-[o-(propylthio)-fenyl]-1-piperazinyl]-hexyl]-benzamid (fremstilt in situ fra 33,5 g l-(6-aminohexyl)-4-(o-propylthiofenyl)-piperazin) er produktet 3-[6-[4-[o-(propylthio)-fenyl]-1-piperazinyl]-hexyl]-2,4-(1H,3H)-kinazolindion. En oppløs - ning av denne frie base i isopropylalkohol behandles med et lite overskudd av tørt hydrogenklorid, og det uoppløselige produkt oppsamles på et filter. Det er monohydrokloridsaltet med smp. 116 - 148°C efter krystallisasjon fra isopropylalkohol-ether (produktet erholdes som et hydrat).
Fra o-amino-N-[4-[4-[o-(isopropylthio)-fenyl]-1-piperazinyl]-butyl]-benzamid (fremstilt in situ fra 30,7 9 l-(4-aminobutyl)-4-(o-isopropylthiofenyl)-piperazin), er produktet 3-[4-[4-[o-(iso-propylthio)-fenyl]-1-piperazinyl]-butyl]-2,4~(1H,3H)-kinazolindion. En oppløsning av denne frie base i isopropylalkohol behandles med et lite overskudd av tørt hydrogenklorid, og det uoppløselige produkt oppsamles på et filter. Det er monohydrokloridsaltet med smp. 219 - 220°C efter krystallisasjon fra methanol.
Fra o-araino-N-[4-[4-[o-(ethylthio)-fenyl]-1-piperazinyl]-butyl]-benzamid (fremstilt in situ fra 29,3 9 l-(4-aminobutyl)-4-(o-ethylthi of enyl)-piperazin), er produktet 3-[4_[4-[o-(ethylthio)-fenyl]-1-piperazinyl]-butyl]-2,4~(1H,3H)-kinazolindion. En oppløs - ning av denne frie base i isopropylalkohol behandles med et lite overskudd av tørt hydrogenklorid, og det uoppløselige produkt oppsamles på et filter. Det er monohydrokloridsaltet med smp. 239 - 245°C efter krystallisasjon fra methanol.
Eksempel 3
En oppløsning av rått 2-amino-3-methoxy-N-[4-[4-[o-(propyl-thio)-fenyl]-1-piperazinyl]-butyl]-benzamid (fremstilt som beskrevet nedenfor fra 19,7 g 3-methoxy-2-nitrobenzoesyre) i 250 ml 1,2-diklorethan behandles med 11 g fosgen, og den dannede blanding omrøres og oppvarmes under tilbakeløp i 4 timer og inndampes så under nedsatt trykk. Residuet rystes med 250 ml toluen, og overskudd av fortynnet vandig natriumhydroxyd inntil oppløsning er i det vesentlige fullstendig. Den organiske fase fraskilles, tørres, inndampes til et volum på 150 ml og fortynnes med petrolether. Det uoppløselige produkt oppsamles på et filter. Det er 8-methoxy-3-[4-[4-[o-(propyl-thio )-fenyl]-1-piperazinyl]-butyl]-2,4-(1H,3H)-kinazolindion, med smp. 137 - 139°C efter krystallisasjon fra toluen-petrolether.
Produktet fremstilt på lignende måte fra 2-amino-4,5-dimethoxy-N-[4-[4-[o-(propylthio)-fenyl]-1-piperazinyl]-butyl]-benzamid er 6,7-dimethoxy-3-[4-[4-[o-(propylthio)-fenyl]-1-piperazinyl]-butyl]-2,4-(1H,3H)-kinazolindion, med smp. 164 - l66°C efter krystallisasjon fra ethanol.
Utgangsmaterialene kan fåes som følger. En blanding av 19»7 g 3-methoxy-2-nitrobenzoesyre og 50 ml thionylklorid oppvarmes ved 90 - 100°C inntil gassutvikling opphører. Overskudd av thionylklorid fjernes ved destillasjon under nedsatt trykk, og residuet av 3~ methoxy-2-nitrobenzoylklorid oppløses i 200 ml diklormethan og tilsettes under omrøring og avkjøling til en oppløsning av 30,7 9 l-(4-aminobutyl)-4-(o-propylthiofenyl)-piperazin i 300 ml diklormethan. Oppløsningsmidlet fordampes under nedsatt trykk, og residuet rystes
med 250 ml toluen og overskudd av fortynnet vandig natriumhydroxyd inntil oppløsning er i det vesentlige fullstendig. Den organiske fase fraskilles, tørres og inndampes under nedsatt trykk, hvorved man får et residuum av 3_methoxy-2-nitro-N-[4-[4-[o-(propylthio)-fenyl]-1-piperazinyl]-butyl]-benzamid som en olje. En blanding av denne olje med 300 ml methanol, 100 ml tetrahydrofuran og 2 g Raney-nikkelkatalysator rystes ved værelsetemperåtur med hydrogen ved 3,5 kg/cm trykk inntil 3 molekvivalenter hydrogen er absorbert. Katalysatoren fjernes ved filtrering, og filtratet inndampes under nedsatt trykk, hvorved man får 2-amino-3-methoxy-N-[4-[4-[o-(propyl-thio)-fenyl]-1-piperazinyl]-butyl]-benzamid som anvendes som utgangsmateriale i ovenstående fremgangsmåte. Likeledes er, ved å anvende
22,7 g 3,4-dimethoxy-6-nitrobenzoesyre istedenfor 3-methoxy-2-nitro-benzoesyre, produktet 2-amino-4,5-dimethoxy-N-[4-[4-[o-(propylthio)-
fenyl]-1-piperazinyl]-butyl]-benzamid.
Utqanqsmaterialer
Fremstillingen av noen av utgangsmaterialene er beskrevet i eksemplene som de hører til. Andre utgangsmaterialer og mellom-produkter kan fremstilles som beskrevet nedenfor.
En blanding av 236 g 1-(o-propylthiofenyl)-piperazin, 155 g 4-brombutyronitril, 200 g vannfritt kaliumcarbonat og 800 ml 2-butanon omrøres og oppvarmes under tilbakeløp i 16 timer, avkjøles så og filtreres. Filtratet inndampes under nedsatt trykk, og residuet oppløses i 1 liter ether. Etheroppløsningen som inneholder 4~(o-propylthiofenyl)-1-piperazinbutyronitril, vaskes med vann, tørres omhyggelig og tilsettes langsomt til en omrørt oppslemning a 42 g lithiumaluminiumhydrid i 2 liter ether. Den dannede blanding omrøres og oppvarmes under tilbakeløp i 4 timer, avkjøles så og behandles efter hverandre med 44 ml vann, 33 ml 20%-ig vandig natrium hydroxyd og 157 ml vann. Blandingen filtreres, og filtratet inndampes til et residuum av l-(4-aminobutyl)-4-(o-propylthiofenyl)-piperazin som en olje som renses ved destillasjon under nedsatt trykk, kokepunkt 158 - l63°C ved 0,08 mm. De følgende ytterligere produkter fåes ved å gjøre de angitte endringer i den foregående fremgangsmåte. Fra 236 g 1-(o-isopropylthiofenyl)-piperazin, er produktet l-(4-aminobutyl)-4-(o-isopropylthiofenyl)-piperazin med kokepunkt 170 - 172°C ved 0,4 mm. Fra 222 g 1-(o-ethylthiofenyl)-piperazin er produktet 1-(4-aminobutyl)-4~(o-ethylthiofenyl)-piper-azin med kokepunkt 150 - 152°C ved 0,1 mm. Fra 236 g l-(o-propyl-thiofenyl)-piperazin og 185 g 6-bromhexannitril (6-bromcapronitril) er produktet l-(6-aminohexyl)-4-(o-propylthiofenyl)-piperazin med kokepunkt 176 - 180°C ved 0,1 mm.
16,5 g isatoinsyreanhydrid tilsettes til en oppløsning av 30,7 g 1-(4-aminobutyl)-4-(o-propylthiofenyl)-piperazin i 200 ml tetrahydrofuran. Blandingen hensettes ved værelsetemperatur under leilighetsvis omrøring i 30 minutter, og oppvarmes så ved 90 - 100C i 30 minutter. Den erholdte oppløsning inndampes under nedsatt trykk, hvorved man får et residuum av o-amino-N-[4-[4-[o-(propyl-thio)-fenyl]-1-piperazinyl]-butyl]-benzamid med smp. 75 - 79°C eft< krystallisasjon fra toluen-petroléther.
Claims (1)
- Anålogifremgangsmåte ved fremstilling av terapeutisk aktive forbindelser med formelen:eller et syreaddisjonssalt derav, hvor R er ethyl, propyl eller isopropyl, n er 4, 5 eller 6, og X og Y er hver hydrogen eller methoxy, karakterisert ved at et o-aminobenzamid med formelen:eller et salt derav, hvor R<1>, n, X og Y er som ovenfor angitt, omsettes med fosgen, og produktet isoleres som den frie base eller et salt derav.
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US00282332A US3819630A (en) | 1972-08-21 | 1972-08-21 | 3-(1-piperazinylalkyl)-2,4-quinazolinedione compounds and methods for their production |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
NO138660B true NO138660B (no) | 1978-07-10 |
NO138660C NO138660C (no) | 1978-10-18 |
Family
ID=23081024
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
NO3283/73A NO138660C (no) | 1972-08-21 | 1973-08-20 | Analogifremgangsmaate ved fremstilling av terapeutisk aktive nye 3-(piperazinalkyl)-2,4-kinazolindioner |
Country Status (21)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US3819630A (no) |
JP (1) | JPS4985077A (no) |
AR (1) | AR200736A1 (no) |
AT (1) | AT327923B (no) |
AU (1) | AU476177B2 (no) |
BE (1) | BE803800A (no) |
CA (1) | CA990293A (no) |
CH (1) | CH586695A5 (no) |
DE (1) | DE2342028A1 (no) |
DK (1) | DK132758C (no) |
ES (1) | ES418036A1 (no) |
FI (1) | FI57937C (no) |
FR (1) | FR2196803B1 (no) |
GB (1) | GB1379188A (no) |
IE (1) | IE38102B1 (no) |
IL (1) | IL43033A (no) |
NL (1) | NL7311458A (no) |
NO (1) | NO138660C (no) |
PH (1) | PH9220A (no) |
SE (1) | SE398120B (no) |
ZA (1) | ZA735728B (no) |
Families Citing this family (8)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US3879395A (en) * | 1973-10-23 | 1975-04-22 | Parke Davis & Co | 3-(1-Piperazinylalkylamino)-2-cycloalken-1-one compounds and methods for their production |
US4268511A (en) * | 1980-03-11 | 1981-05-19 | Berri-Balzac | 3-Amino(1H,3H)quinazoline-2,4-dione derivatives and their therapeutic applications |
EP0040793B1 (en) * | 1980-05-22 | 1985-08-28 | Masayuki Ishikawa | Novel quinazoline-dione compounds, process for production thereof and pharmaceutical use thereof |
JPS58159480A (ja) * | 1982-03-17 | 1983-09-21 | Chugai Pharmaceut Co Ltd | 新規なフエニルピペラジン誘導体 |
JPS5955878A (ja) * | 1982-09-24 | 1984-03-31 | Chugai Pharmaceut Co Ltd | 新規なフエニルピペラジン誘導体 |
JPS60169467A (ja) * | 1984-02-10 | 1985-09-02 | Chugai Pharmaceut Co Ltd | 新規なフエニルピペラジン誘導体 |
US4711883A (en) * | 1985-09-30 | 1987-12-08 | Ortho Pharmaceutical Corporation | Substituted 3-(4-phenyl-1-piperazinyl)alkylquinazolin-2,4-(1H,3H) diones, methods of preparation, compositions and method of use |
US5160727A (en) * | 1990-02-13 | 1992-11-03 | Warner-Lambert Company | Tumor cell sensitization method using quinazolinedione derivatives |
Family Cites Families (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US3274194A (en) * | 1963-03-29 | 1966-09-20 | Miles Lab | Quinazolinedione derivatives |
-
1972
- 1972-08-21 US US00282332A patent/US3819630A/en not_active Expired - Lifetime
-
1973
- 1973-08-20 AU AU59420/73A patent/AU476177B2/en not_active Expired
- 1973-08-20 NL NL7311458A patent/NL7311458A/xx not_active Application Discontinuation
- 1973-08-20 CA CA179,161A patent/CA990293A/en not_active Expired
- 1973-08-20 IE IE1437/73A patent/IE38102B1/xx unknown
- 1973-08-20 CH CH1194973A patent/CH586695A5/xx not_active IP Right Cessation
- 1973-08-20 DK DK457173A patent/DK132758C/da active
- 1973-08-20 AR AR249617A patent/AR200736A1/es active
- 1973-08-20 SE SE7311297A patent/SE398120B/xx unknown
- 1973-08-20 FR FR7330161A patent/FR2196803B1/fr not_active Expired
- 1973-08-20 ES ES418036A patent/ES418036A1/es not_active Expired
- 1973-08-20 JP JP48093222A patent/JPS4985077A/ja active Pending
- 1973-08-20 IL IL43033A patent/IL43033A/en unknown
- 1973-08-20 GB GB3932673A patent/GB1379188A/en not_active Expired
- 1973-08-20 NO NO3283/73A patent/NO138660C/no unknown
- 1973-08-20 BE BE134748A patent/BE803800A/xx unknown
- 1973-08-20 AT AT722773A patent/AT327923B/de not_active IP Right Cessation
- 1973-08-20 FI FI2591/73A patent/FI57937C/fi active
- 1973-08-20 DE DE19732342028 patent/DE2342028A1/de not_active Withdrawn
- 1973-08-21 ZA ZA00735728A patent/ZA735728B/xx unknown
- 1973-09-26 PH PH15053*UA patent/PH9220A/en unknown
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
AU476177B2 (en) | 1976-09-16 |
NO138660C (no) | 1978-10-18 |
IL43033A0 (en) | 1973-11-28 |
IE38102B1 (en) | 1977-12-21 |
CA990293A (en) | 1976-06-01 |
BE803800A (fr) | 1973-12-17 |
AT327923B (de) | 1976-02-25 |
NL7311458A (no) | 1974-02-25 |
CH586695A5 (no) | 1977-04-15 |
FI57937B (fi) | 1980-07-31 |
IE38102L (en) | 1974-02-21 |
IL43033A (en) | 1976-09-30 |
DE2342028A1 (de) | 1974-03-07 |
ES418036A1 (es) | 1976-03-01 |
FI57937C (fi) | 1980-11-10 |
ZA735728B (en) | 1975-04-30 |
JPS4985077A (no) | 1974-08-15 |
PH9220A (en) | 1975-07-10 |
GB1379188A (en) | 1975-01-02 |
DK132758C (da) | 1976-08-23 |
AR200736A1 (es) | 1974-12-13 |
FR2196803A1 (no) | 1974-03-22 |
DK132758B (da) | 1976-02-02 |
ATA722773A (de) | 1975-05-15 |
AU5942073A (en) | 1975-02-20 |
SE398120B (sv) | 1977-12-05 |
FR2196803B1 (no) | 1976-05-14 |
US3819630A (en) | 1974-06-25 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
EP1232150B1 (en) | Urea derivatives as anti-inflammatory agents | |
US6608052B2 (en) | Compounds useful as anti-inflammatory agents | |
EP0109562B1 (en) | Succinimide derivatives and their production | |
JPS6111955B2 (no) | ||
NO178148B (no) | Analogifremgangsmåte for fremstilling av terapeutisk aktive O-(3-amino-2-hydroxypropyl)-hydroximinsyrehalogenider, og nye mellomprodukter | |
CA2462441A1 (en) | 1,4-disubstituted benzo-fused urea compounds as cytokine inhibitors | |
DK152287B (da) | Analogifremgangsmaade til fremstilling af carbostyril-derivater | |
NO164349B (no) | Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive n-(piperidinyl-alkyl)-karboksamider og deres salter. | |
US3318896A (en) | Production of 12-substituted-6, 7, 8, 9, 10, 11-hexahydrocycloocta[b]quinolines | |
NO178968B (no) | Analogifremgangsmåte for fremstilling av terapeutisk aktive aminopyrimidin-karboksamidderivater | |
NO138660B (no) | Analogifremgangsmaate ved fremstilling av terapeutisk aktive nye 3-(piperazinalkyl)-2,4-kinazolindioner | |
JP4199668B2 (ja) | Sst1アンタゴニスト活性を有するピペラジン誘導体 | |
NO152005B (no) | Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive karboksylsyrederivater | |
NO802326L (no) | Fremgangsmaate ved fremstilling av substituerte tetraazatricyklen | |
HU207731B (en) | Process for producing aryl-piperazinyl-alkylene-phenyl-p-heterocyclic compounds, pharmaceutically acceptable acid additional salts and pharmaceutical compositions containing them as active components | |
NO780059L (no) | Fremgangsmaate til fremstilling av terapeutisk virksomme forbindelser og preparater inneholdende disse | |
NO126914B (no) | ||
DK149947B (da) | Analogifremgangsmaade til fremstilling af 1,5-diphenylpyrazolin-3-on-forbindelser eller syreadditionssalte deraf | |
SU810080A3 (ru) | Способ получени производных дибензо/ / /1,3,6/ диОКСАзОциНАили иХ КиСлОТНО-АддиТиВНыХ СОлЕй | |
US3271396A (en) | Pyrido-quinazoline derivatives | |
RU2236410C2 (ru) | Способ получения производных пиразолопиримидинона для лечения импотенции | |
SI8910358A (sl) | Postopek za pripravo novih bazično substituiranih 5-halogen-tienoizotiazol-3(2h)-on-1,1 -dioksidov | |
JPS6130588A (ja) | ベンゾ〔c〕〔1,8〕ナフチリジン、その製造方法及びその使用、並びにこれらの化合物を含有する調製剤 | |
US3717637A (en) | TRIFLUOROMETHYLTHIO SUBSTITUTED DIBENZ [b,f] [1,4] OXAZEPINES | |
SU1053750A3 (ru) | Способ получени производных изоксазола |