CS200511B2 - Process for preparing new acetohydroxamic acids and metal salts thereof and additive salts with acids - Google Patents
Process for preparing new acetohydroxamic acids and metal salts thereof and additive salts with acids Download PDFInfo
- Publication number
- CS200511B2 CS200511B2 CS771904A CS190477A CS200511B2 CS 200511 B2 CS200511 B2 CS 200511B2 CS 771904 A CS771904 A CS 771904A CS 190477 A CS190477 A CS 190477A CS 200511 B2 CS200511 B2 CS 200511B2
- Authority
- CS
- Czechoslovakia
- Prior art keywords
- acid
- mol
- solution
- filtered
- water
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
- C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
- C07D295/14—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
- C07D295/145—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals with the ring nitrogen atoms and the carbon atoms with three bonds to hetero atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings
- C07D295/15—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals with the ring nitrogen atoms and the carbon atoms with three bonds to hetero atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings to an acyclic saturated chain
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C275/00—Derivatives of urea, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups
- C07C275/28—Derivatives of urea, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups having nitrogen atoms of urea groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C275/00—Derivatives of urea, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups
- C07C275/28—Derivatives of urea, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups having nitrogen atoms of urea groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton
- C07C275/30—Derivatives of urea, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups having nitrogen atoms of urea groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton being further substituted by halogen atoms, or by nitro or nitroso groups
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C323/00—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C57/00—Unsaturated compounds having carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms
- C07C57/64—Acyl halides
- C07C57/72—Acyl halides containing six-membered aromatic rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D223/00—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D223/14—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D223/18—Dibenzazepines; Hydrogenated dibenzazepines
- C07D223/22—Dibenz [b, f] azepines; Hydrogenated dibenz [b, f] azepines
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
- C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D233/66—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D233/72—Two oxygen atoms, e.g. hydantoin
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
- C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D233/66—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D233/72—Two oxygen atoms, e.g. hydantoin
- C07D233/74—Two oxygen atoms, e.g. hydantoin with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, attached to other ring members
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
- C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D233/66—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D233/72—Two oxygen atoms, e.g. hydantoin
- C07D233/76—Two oxygen atoms, e.g. hydantoin with substituted hydrocarbon radicals attached to the third ring carbon atom
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D235/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings
- C07D235/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D235/04—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles
- C07D235/06—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached in position 2
- C07D235/16—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D279/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one nitrogen atom and one sulfur atom as the only ring hetero atoms
- C07D279/10—1,4-Thiazines; Hydrogenated 1,4-thiazines
- C07D279/14—1,4-Thiazines; Hydrogenated 1,4-thiazines condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D279/18—[b, e]-condensed with two six-membered rings
- C07D279/22—[b, e]-condensed with two six-membered rings with carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D317/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D317/08—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3
- C07D317/44—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D317/46—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with one six-membered ring
- C07D317/48—Methylenedioxybenzenes or hydrogenated methylenedioxybenzenes, unsubstituted on the hetero ring
- C07D317/50—Methylenedioxybenzenes or hydrogenated methylenedioxybenzenes, unsubstituted on the hetero ring with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to atoms of the carbocyclic ring
- C07D317/56—Radicals substituted by sulfur atoms
Landscapes
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Neurology (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Nitrogen- Or Sulfur-Containing Heterocyclic Ring Compounds With Rings Of Six Or More Members (AREA)
- Other In-Based Heterocyclic Compounds (AREA)
Description
Vynález se týká způsoby výroby nových kyselin acetohydroxamových obecného vzorce - I
Rž O i z R-C-C
I \
Rs NHOH (I), shodné nebo různé, znamená cykloalkylovou skupinu s 5 až 6 atomy uhlíku nebo fenylovou skupinu, 3-hydantoinylový zbytek -obecného vzorce
Xa.
-
kde kde každý ze subssituentů Ra a Rs, které jsou shodné nebo různé, znamená atom vodíku nebo -alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, a
Ri znamená alkyllový zbytek s 1 až 6 atomy uhlíku, N,N-disu'bstituovaný karbamoylový zbytek obecného vzorce
Zi \ N-CO-,
Z
Za kde každý ze substituentů Zi a Z2, které jsou
X1 znamená fenylovou skupinu, popřípadě substituovanou nejméně jedním halogenem, a
Xa znamená alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku nebo· fenylovou skupinu, popřípadě substituovanou nejméně jedním halogenem, benzhydrylkarboxamidový zbytek vzorce1
aryílsulfinylový zbytek obecného vzorce kde
Zs— CHz—SO—, kde
Z3 znamená naftylovou nebo fenylovou skupinu, popřípadě nejméně jednou substituovanou 'halogenem·, alkoxyskupinou s 1 až 4 atomy uhlíku, nitroskupinou NO2 nebo methylendioxyskupínou, zbytek obecného vzorce
Z4—A—, kde
Zá znamená fenylovou nebo naftylovou skupinu, popřípadě nejméně jednou substituovanou alkoxyskupinou s 1 až 4 atomy uhlíku, halogenem, skupinou - CFs nebo- NH2, ··· nebo· -adamantylovou skupinu, a
A znamená skupinu vzorce —NH—, —NHCO—, — CONH-, NHCONH—, -NfCOJCONH—, nebo fenylbenzimidazolylový -zbytek - vzorce ...
Yi znamená skupinu .- —CHa—CHa— nebo —S—, a' ' 'Y3.znamená skupinu —CH2— nebo —CO—, jakož i jejich -solí-s. kovy a jejich adičních solí s kyselinami, zahrnuje-li symbol R1 zásaditý zbytek.
Z použitelných solí s kovy je možno zejména uvést soli- s alkalickými kovy, š kovy alkalických zemin, se zinkem, . - s .-.hořčíkem a hliníkem, například . soli odpovídající obecnému vzorci. Ia
li.
kde
M znamená Na, K, Ca, Zn, Mg a AI . a . n znamená 1, 2. nebo 3 podle moceňství kovu M. '·’
Atomem halogenu se zde rozumí atom fluoru, chloru, bromu nebo jodu. S farmakologického- - hlediska jsou - výhodnými'. atomy halogenu atomy fluoru, chloru a bromu, a s hlediska mechanismu reakční syntézy jsou výhodnými atomy halogenu - atomy chloru a bromu. ?
V níže zařazené tabulce I jsou uvedeny některé sloučeniny, vyrobené způsobem - podle vynálezu, na které však způsob podle vynálezu není nikterak omezen.
nebo tricyklický zbytek (T) - obecného - vzorce .. . .· ·. -' ' . ·
cd -p. o a CD
O o
M< co co co
| o | ||
| 6 | г—4 | |
| r—i | ^3 | |
| ю ω | ||
| /—s | rH o | ω |
| cd | i CO | |
| Ю | & | |
| 1 rH | o | |
| O | t—1 | |
| Ю | CM | |
| y-H |
ООО
6 0 см О о ES Ώ O Η H CM r-ч σο oo t> in CD vi t—I t—I
Tabulka
| co | CM z | ю o | тЧ | 00 |
| 00 Č | 00 Q | H | ΙΓ) | |
| co | co | CO M< | Ml | CM |
| s | o | o 2 | o | o |
| M< | Ml Mí | Mí | Mí | |
| 1-3 | ьД 1-3 | 1-3 | ||
| 04 | 04 | o4 & | 04 | 04 |
| o | o | oo | o | o |
Příklad Kódové číslo Ri R2 R3 X Teplota tání
| о | о | сэ | О | о | ό | о | о |
| 0 | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 | 6 | б |
| см | со | см | со | гЧ | см | Q Í7 | ю |
| О | тН | CD | со | ’ф | о | 00 | |
| см | 63 | г-Ч | гЧ | гЧ | см | г-Ч | |
| 1 | |||||||
| 1 | 1 | 1 | 1 | 1 | | ÍL | 1 | 1 |
| гЧ | см | гН | см | О) | гЧ | со ČL | см |
| О | гЧ | CD | со | со | О | гЧ | оо |
| СМ | см | г-Ч | гЧ | г-Ч | см | СМ | т—1 |
Příklad Kódové číslo Ri Ra Rs X Teplota tání
Příklad Kódové číslo Ri R2 Rs X Teplota tání
0 0 511
Příklad Kódové číslo Ri Rž R3 X Teplota tání
| о | о | о |
| 0 | 0 | 0 |
| со | О | со |
| О | СО | гЧ |
| СМ | см | <—«см 43 . rQ |
| 1 | 1 | ~1 - |
| со | со | ю |
| О | см | т—1 |
| см | см | см |
Ж ЖЖ ж жж ж жж
| со | t>4 | σ> |
| со | со | σ> |
| ю | ю | Mí |
| о | о | 0 |
| м< | Mi | |
| ьД | ьД | ьД |
| Р4 | Р4 | P4 |
| о | о | О |
| со | 00 | |
| со | со | со |
Poznámky:
a) dvojí teplota tání při 132 až 134 °C a dále při 214 až 216 °C
b) za rozkladu
c) dvojí teplota tání při 128 až 130 °C a dále při 205 až 206 QC
d) volná zásada taje při teplotě 164 až 165 °C
Kyseliny hydroxamové a jejich soli s kovy se mohou připravit známým· způsobem . použitím běžně známých reakčních postupů.
Způsob podle vynálezu k jejich přípravě se vyznačuje tím, že · se nechá reagovat derivát kyseliny octové obecného vzorce II
Ra
I
R1—C—CO—Z
I
R3 (Π), kde '
Ri, Ra a Rs mají výše uvedený · význam a
Z znamená atom halogenu nebo alkoxyskůpinu s 1 až 3 atomy uhlíku, s hydroxylaminem, podle reakčního schématu
Ra
I
R1—C—CO—Z+NH4OH--RS kz u
I Rl—С—C
I \
R3 NHOH (II) (I)
Znamená-li Z atom halogenu, nechá se reagovat halogenid kyseliny s hydrochlorldem hydroxyláminu rozpuštěným v pyridinu. Znamená-li Z alkoxysk-upinu· s 1 až 3 atomy uhlíku, nechá se karboxylát reagovat s. hydróchlOridem hydroxylaminu rozpuštěným nebo suspendovaným v příslušném alkanolu s 1 až 3 atomy uhlíku.
Obsahuje-li substituent Ri sulfinylovou skupinu SO, je možno nejprve připravit kyselinu hydroxamovou, v níž Ri zahrnuje ťhioskupinu —S—, a pak tuto thioskupinu zoxidovat v sulfinylovou skupinu peroxidem vodíku. V tomto případě je možno postupovat podle reakčního schématu
Ra
Z3—CH2—S—C—CO—Z
I
R3 (III)
NHaOH
O
Rs NHOH (IV)
AaO2
Zs—CHz—SO—C—C
I \
Rs NHOH (V) jak je uvedeno v příkladu 5.
Nové sloučeniny, vyrobené způsobem podle vynálezu, jsou shodnými účinnými látkami · therapeutických prostředků, které působí na centrální nervovou soustavu. Tyto therapeutické prostředky obsahují nejméně jednu sloučeninu obecného vzorce I nebo některou z jejích netoxických solí s kovy ve směsi s fysiologicky vhodným nosičem.
Kyseliny hydroxamové · byly · již popsány; některé z nich se ukázaly být therapeutičky účinnými, zejména kyselina 4-a-naatyloxy-3-hydroxy-butyrohydroxamová (viz srovnávací příklad · 5 patentu US č. 3 819 709), u jiných bylo· dokázáno výhodné působení na centrální nervovou soustavu, zejména u ky selin 4-fenylsulfinylbutyrohydroxamové, 4- (p-f luorf enylsulfinyl) butyrohydroxamové,
3- (p-fluorfenylsulf inyl) propionhydroxamové a 4-(p--hlorrennlsslfinyl)-butyrohydгr· xamové (viz příklady 12 až 15 francouzské patentové přihlášky 75 27 483 z 8. 8. 1975) a u kyselin /3beenhydrylsslfinylacetrhydrrxamové, 3-benzhydrylsulfi·nylprrpionhyιdrrιxamové a 4-b(^i^:^l^i^(^i,ylsulfin^ylb^it^^n^iyydn3xamové (viz příklady 1,6 a 9 britské patentové přihlášky 40 419 z 2. 10. 1975).
Nové kyseliny, připravené způsobem podle vynálezu mají, jak již bylo uvedeno, therapeutický účinek na centrální nervovou soustavu a jsou vhodné jako psychotropní prostředky. Jsou účinnými sedativy a snižují spontánní motilitu myší. Jsou therapeutic ky použitelné jako sedativa, anxiolytika, antidepresiva nebo psychostimulancia.
Vynález . je blíže objasněn dále uvedenými příklady, které však nikterak jetio· rozsah neomezují.
Přikladl
Kyselina tributylacetohydroxamová
O y (CH3CH2CH2CH2.)5C—C
ΝΉ0Η
TZArlo.··^ Xť~i1 nOT 4Л ПГ-ιη
XVl^UUVC L1OI1U O1\.Lj *tU 0/0
Roztok 4,56 g (0,02 mol) kyseliny tributyloctové (teplota tání 34 až 36 CC, teplota varu 126 až 127 °C za tlaku 67. Pa) v 7,5 ml (0,1 mol) thionylchloridu se míchá 30 minut při teplotě 20 °C. Pak se roztok zahřívá jednu hodinu na vodní lázni, načež se odpaří do sucha za sníženého tlaku. Takto získaný chlorid kyseliny se přikape k roztoku
3,5 g (0,05 mni) hydrochloridu hydroxyaaminu ve 25 ml pyridinu. . Směs se míchá po 1 hodinu při teplotě 20 °C, načež se odpaří do sucha za sníženého tlaku. Zbytek se vyjme 2 N kyselinou chlorovodíkovou, promyje vodou, vysuší, promyje pentanem a překrystaluje z diisoipropyletheru. Získá se v záhlaví uvedená sloučenina ve výtěžku 48 %. Teplota tání 133 až 134 °C.
příklad 2
Kyselina 3- (5,5-dif enylhydantoinoyl) acetohydroxamová
Kódové číslo CRL 40 382
1) Ethylester kyseliny 3-(5,5-difenylhydantotajoctové
Roztok 12,6 g (0,05 mol) 5,5-difenylhydantoinu a 6,1 ml (0,055 mol)ethylbromacetátu ve 100 ml be'zvodéiho· ethanolu se za míchání . zahřívá ' pod - zpětným chladičem, načež se během 3 hodin přikape roztok ethylátu sodného, připraveného' z 1,15 g (0,05 gramatomu J sodíku a 100 ml ethanolu. Směs se zahřívá ještě jednu hodinu, načež se za tepla odfiltruje bromid sodný, reakční směs se ochladí a vyloučené krystaly se oddiltrují. Získá se 16,2 g (výtěžek 96 %) esteru o teplotě tání 184 až 185 °C.
2) Kyselina 3-(5,5-difenylhydantoinoyl)acetohydroxamová
Ke 13,6 g (0,04 mol) ethylesteru kyseliny 3-(5,5-difenylhydantoin) octové se přidá roztok hydroxylaminu, připravený ze 4,2 g (0,06 mol) hydrochloridu hydroxylaminu a 2,3 g sodíku ve 200 ml methanolu. Směs se ponechá stát přes noc při tepilotě 20 °C, načež se odpaří za sníženého tlaku do sucha, ke zbytku se přidá 100 ml vody, směs se zfiltruje a k filtrátu se přidá 6 N kyselina chlorovodíková. Vyloučené krystaly se odsají, promyjí vodou, vysuší a překrystalují z methanolu. Získá se v záhlaví uvedená sloučenina kódového čísla CRL 40 382 ve výtěžku 78 %. Tato látka se vyznačuje dvojí teplotou tání, jednak při' 132 až 134 °C, jednak při 214 až 216 °C.
Příklad 3
Kyselina 'ta- () acetohydroxamová
O
Z (CeHsjaN—CO—CHa—C \
NHOH
Kódové číslo CRL 40 385
1) Ethylester kyseliny N,N-difenylkarbamoyloctové
Do- roztoku 17 g (0,1 mol) difenylaminu ve 150 ml bezvodého benzenu se za míchání přikape 7,5 g (0,05 m-ol) ethylmalonylchloridu. Směs se ponechá stát přes . noc - a vyloučená sraženina hydrochloridu difenylaminu se odfiltruje. Filtrát se promyje nejprve 1 N kyselinou chlorovodíkovou, pak zředěným- kyselým uhličitanem a konečně vodou. Pak se filtrát vysuší, odpaří za sníženého tlaku, vyjme petro-letherem a odstředí. Získá se 12 g (výtěžek 85 %) esteru o· teplotě tání 75 až 76 &C.
2) Kyselina a-(N,N-difenylkarbamoyl)acetohydroxamová
Připraví se roztok hydroxylaminu ze 7 g (0,1 mol) hydrochloridu hydroxylaminu, 3,95 g (0,17 gramatomu) sodíku - ve 250 ml methanolu. Chlorid - sodný se odfiltruje, přidá se
19,8 g (0,07 'mol) ethylesteru kyseliny N,N-difenylkarbamoyloctové a směs se pohechá stát přes noc. Pak se odpaří do sucha za sníženého tlaku, zbytek se vyjíme vodou, zfiltruje, filtrát se okyselí a odstředí. Sraženina se promyje vodou a diisopropyletherem, načež se vysuší a překrystaluje z ethanolu.
Získá se v záhlaví uvedená sloučenina ve výtěžku - 58 %. Teplota tání 150 až 151 °C.
Příklad 4
Kyselina os- (benzhyd-rylkarboxamido) acetohydroxamová
O
Z (CeH5)2CH—CO—NH—CHa—C \
NHOH
Kódové číslo CRL 40'400
1) Chlorid kyseliny difenyloctové
K 21,2 g (0,1 mol) kyseliny difenyloctottA co rc nfnrlrmn τ» ví íirl o *7C? ·»>-> 1 Г Ί v <7 ου tlU / U 1111 < . p£1U1X411C JL mol) thlonylchlaridu. Reakční směs se zahřívá pod zpětným chladičem po· 3 hodiny, načež se ochladí, .nadbytek thionylchloridu se odpaří a ze zbytku se isoluje 22,9 g chloridu kyseliny (výtěžek přibližně 99 % teorie) vykrystalovaného · při nízké teplotě, o· teplotě tání nad 50 °C. '
2) Ethylester kyseliny «-(benzhydrylkarboxamido) octové.
Zneutrallzováním ·' 10% methanolického roztoku 28 g“(0,2 mol) hydrochloridu ethylesteru glycinu roztokem methylátu sodného (5 g Na v 50 ml MeOH, tj. přibližně 0,218 molu methylátu se připraví methanohcký roztok · 0,2 · mol ethylesteru glycinu (báze). Chlorid sodný se odfiltruje, methanol se odpaří, vzniklý aminoester se zředí bezvodým benzenem,· načež se při teplotě okolí (15 až 25 °C) přidá chlorid kyseliny rozpuštěný v bezvodém benzenu. Tímto přídavkem· se teplota . reakční .směsi zvýší, maximálně. na teplotu 35 °C. Pak se reakční směs zahřívá 2 hodiny pod zpětným chladičem, vzniklá sraženina se odfiltruje, benzen se .odpaří a jako zbytek se získá olejovitá kapalina, která vykrystaluje ze smě-si díethyletheru a diisopropyletheru (50 : 50). Vzniklé krystaly se odfiltrují a · vysuší, čímž se získá 19 g ethylesteru kyseliny «-(benzhydrylkarboxamido) octové o teplotě tání 106 až 108 °C. Výtěžek činí 64 %.
3) Kyselina «-( benzhydrylkarboxamido) acetohydroxamová
0,064 mol (19 g) esteru, získaného· podle odstavce 2), se rozpustí v methanolu a připraví se >meehanolický roztok 0,10· molu hydroxylaminu (báze) v přítomnosti nadbytku methylátu sodného· (0,065 mol) tím, že · se přidá 0,165 molu methylátu sodného· k 0,10 molu hydrochloridu hydroxylaminu · rozpuštěného v methanolu; vzniklý chlorid sodný se odfiltruje, oba methanolické roztoky se smísí a reakční směs se ponechá stát při teplotě okolí nejméně 15 hodin. 'Pak se methanol odpaří, zbytek se vyjme vodou, okyselí přidáním 3 N kyseliny chlorovodíkové, čímž se vyloučí 16,6 gv záhlaví uvedené ·. sloučeniny. Sraženina se vysuší a-píře^kryšst^bij^é · · z ethylacetátu. Tím se získá 13 g v záhlaví · uvedené'kysel.in.y o· teplotě tání 156 °C.. Celkový výtěžek 46 %. . .
Příklad 5
Kyselina a--p-chlorbenzylsullinyl)acetohydroxamová , y—v O n-ť J-CHrSa-aí-cC 4=7 * 'NHOH
Kódové číslo CRL 40 411
1) Methylester kyseliny p-(chlorbenzylthiroctové)
Za studená se připraví směs 10Ó ml bezvodého acetonu, 21 g uhličitanu sodného,
19,5 ml p-chlo:renn:yy.lmerkaptanu· 13,2 ' ml methylchloracetátu a 0,1 g jodidu draselné-1 ho. Tato· směs se za · míchání zahřívá 7 hodin pod zpětným chladičem. Pak se ochladí, vyloučený uhličitan · draselný' se odfiltruje, z · filtrátu se odpaří aceton a zbytek se vyjme etherem. · Etheirický roztok se promyje 4' N hydroxidem^sodným- a pak vodou až do neutrální reakce promývacího · roztoku. Pak se roztok vysuší síranem · horečnatým a odpaří se ether, čímž se, získá · -34,5 · g ·(výtěžek 100 %) methylesteru·· kyseliny p-chlorbennylthiorctrvé ve Tormě ·chromttogгaficky čistého· oleje.
2) Kyselina p-chlorbenzylacetOhydroxamová
K roztoku 0,15 molu met-hylesteru kyseliny pcc'hlorbenzylthirrctrvé v 50 ml m-ethanolu se přidá roztok 0,225 mol hydroxylaminu (báze) a 0,15 molu methylátu sodného ve 150 ml methanolu.
Směs se ponechá stát přes noc při teplotě okolí (15 až · 25 °C) methanol se odpaří, zbytek · se vyjme vodou a okyselí 3 N kyselinou chlorovodíkovou, čímž se vyloučí kyselina p-chlorrennylmerkaptoacetohydroxamová v množství 31,7 g. Výtěžek odpovídá 91 %. Teplota tání přibližně 130 °C.
3) Kyselina α-(p-chlorrennyl'Sulflnyl)ά'cetrhydroxamová
K 31,7 g (0,091 mol) kyseliny p-chlorbennylmeг'kaptoacetohydroxamové se přidá 100 ml bezvodé kyseliny octové a k získané směsi se přidá 9,1 mil · 33% obj. peroxidu vodíku. Teplota, která je zpočátku 20 °C, · se zvýší, kromě toho dojde, k rozpuštění vzniklé sraženiny. Teplota se udržuje na 50 °C a · po několika minutách dochází ke „ztuhnutí ve hmotě“ suШnvlovéhr derivátu. Poté se přidá 50 ml kyseliny octové a teplota se za intenzivního míchání udržuje na 50 °C po 1 hodinu. Pak se reakční směs ochladí a ky selina p-chlorbenzylsulfinylacetohydroxamová se odfiltruje. Vzniklé krystaly této kyseliny se překrystalují z kyseliny octové a po odfiltrování, promytí vodou a ethanolem, a vysušení se získá 31,9 g v záhlaví uvedené sloučeniny ve výtěžku 85 %. Teplota tání 210 °C (za rozkladu).
Příklad 6 β- (10-Fenothiazinyl) pr opionhydroxamát sodný
Kódové číslo CRL 40 258
1) Methylester kyseliny /3-(10-fenothiazinyljpropionové
Roztok 25 g ^-(lO-fenothiazinylj-proplonitrilu ve 200 ml methanolu se po 20 hodin zahřívá pod zpětným chladičem s roztokem 25 g hydroxidu sodného v granulích v 75 ml vody. Alkohol se odpaří za sníženého tlaku, reakční směs se přefiltruje přes aktivní uhlí, přidáním koncentrované kyseliny chlorovodíkové se vyloučí sraženina, která se odfiltruje, překrystaluje z methanolu a vysuší. Tím se získá 20 g kyseliny o teplotě tání 161 až 162 °C. Tato kyselina, rozpuštěná ve 40 ml dichlorethanu, se pak zahřívá po 4 hodiny pod zpětným chladičem s 10 ml methanolu a 0,5 ml koncentrované kyseliny sírové. Poté se reakční směs promyje vodou, zředěným hydrogenuhličitanem, načež se vysuší, přefiltruje přes aktivní uhlí, odpaří za sníženého tlaku a zbytek se překrystaluje z methanolu. Tím se získá 19 g (výtěžek 72 procent) methylesteru o teplotě tání 64 až 66 °C.
2) β- (10-Fenothiazinyl) proipionhydroxamát sodný
Z 10,5 g (0,15 mol) hydrochloridu hydroxylaminu a 10,4 g (0,2 mol) methylátu sodného ve 150 ml methanolu se připraví roztok hydroxylaminu. Vzniklý chlorid sodný se odfiltruje а к filtrátu se přidá 22,8 g (0,08 mol) methylesteru kyseliny /?-(10-fenothiazinyljpropionové. Po 48 hodinách při teplotě okolí se reakční směs odpaří do sucha za sníženého tlaku.. Ke zbytku se přidá 100 ml vody a 10 ml koncentrovaného hydroxidu sodného. Sraženina se za studená odfiltruje, promyje 20 ml ledové vody a překrystaluje že 100 ml vody. Tím se ve výtěžku 56 o/o získá v záhlaví uvedená sloučenina o teplotě tání v rozmezí 155 až 160 °C (za rozkladu).
Příklad 7
Kyselina 2- (Ν,Ν-dif enylkarbamoyl) propionhydroxamová
O Z (C6H5)2N—co— ch—c
I \
СНз NHOH
Kódové číslo CRL 40 438
1) Ethyles.ter kyseliny 2-(N,N-difenylkarbamoyljpropionové
Z 1,15 g (0,05 gramat-omu) sodíku ve 25 ml ethanolu se připraví roztok ethylátu sodného, к němuž se přidá 14,15 g (0,05 mol) ethylesteru kyseliny N,N-difenylkarbamoyloctové; к takto získanému roztoku se za míchání přikape 7,8 g (0,055 mol) methyljodidu. Koncem přídavku teplota dosáhne varu pod zpětným chladičem, která se udržuje po 15 minut. Pak se reakční směs odpaří za sníženého tlaku, vyjme etherem a .promyje po sobě zředěnou kyselinou chlorovodíkovou, zředěným hydrogenuhličitanem a konečně vodou. Po vysušení se odpaří za sníženého tlaku. Zbytek se překrystaluje z petroletheru, čímž se ve výtěžků 88 °/o získá v záhlaví uvedený ester o teplotě tání 39 až 40 °C.
2) Kyselina 2-(N,N-difenylkarbamoyl)propionhydroxamová
К 50 ml bezvodého methanolu se po malých kouscích přidá 4,9 g (0,125 gramatomu) sodíku a 2/3 tohoto takto získaného roztoku ethylátu sodného se použijí pro zneutralizování roztoku 5,25 g (0,075 mol) hydrochloridu hydroxylaminu v 50 ml bezvodého methanolu. Pak se přidá 15 g (0,05 mol) ethylesteru kyseliny 2-(N,N-difenylkarbamoyljpropionové, načež se za studená přidá třetina zbylého roztoku ethylátu sodného. Slměs se ponechá stát přes noc při teplotě 5 CC, pak se odpaří do sucha za sníženého tlaku, zbytek se vyjme etherem a vzniklá sodná sůl se odfiltruje. Tato sůl se pak rozpustí ve vodě a roztok se okyselí koncentrovanou kyselinou chlorovodíkovou. Odfiltrováním sraženiny, vysušením a překrystalováiním z acetonitrilu se získá v záhlaví uvedená sloučenina o teplotě tání 171 až 172°C ve výtěžku 68 «/o.
Příklad 8
Kyselina 2- (Ν,Ν-difenylkarbamoyl) butyrohydroxamová
Kódové číslo CRL 40 439
1] Ethyleister kyseliny 2-(N,N-difenylkarbamoyljmáselné
Metoda Á:
ΤΎο T· r\rr4-olz ” Oí> ( Π 1 <vl 1 vhí
WAH-UAU Q lUJXU 1XXU1 J U .1иц у ruixil' nu ve 150 ml benzenu se při teplotě 20 °C za míchání přikape roztok 14,3 g (0,075 mol) chloridu kyseliny tó-ethoxykarbonylmáselné v 75 ml benzenu. Směs se ponechá stát přes noc, načež se hydrochlorid difenylaminu odfiltruje, Filtrát se po sobě promyje nejprve zředěnou kyselinou chlorovodíkovou, pak zředěným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a posléze vodou. Pak se vysuší, odpaří za sníženého· tlaku, zbytek se překryistaluje z diisopropyletheru, čímž se ve výtěžku 90 procent získá uvedený amidoester o teplotě tání 64 až 65 °C.
Metoda B:
Z 0,46 g (0,02 gramatomu) sodíku v 15 ml ethanolu se připraví roztok ethylátu sodného, přidá se 5,66 g (0,02 mol) ethylester u kyseliny Ν,Ν-difenylkarbamoyloctové, načež se přikapou 4 g (0,025 molu) ethyljodidu. Směs se zahřívá asi 2 hodiny pod zpětným chladičem až na pH přibližně 7, načež se odpaří do sucha za sníženého tlaku, zbytek se vyjme 100 ml etheru a tento roztok sé dále zpracuje jako v odstavci A. Získá se tatáž sloučenina, výtěžek činí 88 %.
2) Kyselina 2-(N,N-difenylkarbamoyl)butyrohydroxamová
Roztok 7 g (0,1 mol) hydrochloridu hydroxylaminu v 50 ml methanolu se zalkalizuje roztokem ethylátu sodného. (3,7 g tj. 0,16 gramatomu sodíku v 50 ml bezvodého methanolu). Roztok se zfiltruje а к filtrátu se přidá 18,6 g (0,06 mol) ethylesteru kyseliny 2-(N,N-difeny.lkarbamoyl)máselné. Směs se ponechá stát přes noc, pak se alkohol odpaří za sníženého tlaku, zbytek se vyjme etherem a sodná sůl se odfiltruje. Odfiltrovaná sodná sůl se rozpustí ve vodě, získaný roztok se okyselí 3 N kyselinou chlorovodíkovou, vyloučené krystaly se odfiltrují a promyjí vodou. Překrystalováním z acetonu se ve výtěžku 64 % získá v záhlaví uvedená kyselina o teplotě tání 159 až 160 °Ό.
Příklad 9
Kyselina N,N- (dicyklohexyl) karbamoylacetohydroxamová
Kódové číslo CRL 40 446
1) Ethylester kyseliny N,N-(dicyklohexyl)kaťbamoyloctové
V QH cr í Л O mni) d«nxrVI rvhovxrl * A4>íJ4.*>AfcV-fc UU θ V/ ) Ad AAAW A j ЧА X O J Ák A U1ÁOA J A aminu ve 200 ml bezvodého benzenu se při teplotě 25 AC přikape roztok 15 g (0,1 mol) chloridu kyseliny ethylimalonové ve 100 ml bezvodého benzenu. Získaná směs se ponechá stát přes noc, načež se zfiltruje, filtrát se po sobě promyje zředěnou kyselinou chlorovodíkovou, pak zředěným roztokem hydro, genuhličitanu sodného a posléze vodou. Po vysušení se filtrát odpaří za sníženého tlaku, přidá se 100 ml petroletheru a získané krystaly se odfiltrují. Tím se získá 29 g uvedeného amidoesteru o· teplotě tání v rozmezí 30 až 35 QC. Výtěžek činí 99 %.
2) Kyselina N,N-(dicyklohexyl)karbamoylacetohydroxamová
Za studená se smísí 29 g (0,1 mol) ethylesteru kyseliny N,N-( dicyklohexyl jkarbamoyloctové, 10,5 g (0,15 mol) hydrochloridu hydroxylaminu ve 200 ml bezvodého mathanolu а к této směsi se přidá roztok 5,75 g (0,25 gramatomu) sodíku ve 100 ml methanolu. Reakční směs se ponechá stát po 18 hodin, načež se odpaří do sucha za sníženého tlaku, zbytek še vyjme vodou a okyselí 3 N kyselinou chlorovodíkovou. Po odfiltrování krystalů, jejich vysušení a překrystalování z ethanolu se získá ve výtěžku 68 % v záhlaví uvedená kyselina o teplotě tání v rozmezí 198 až 200 CC (za rozkladu).
Příklad 10
Kyselina 2-(3-(5,5-difenylhydantoinyl) ]propionhydroxamová
Kódové číslo CRL 40 447
1) Ethylester kyseliny 2-(3-( 5,5-difenylhydantoinyl) ] propionové
Pod zpětným chladičem se zahřívá roztok
12,6 g (0,05 mol) 5,5-difenylhydantoinu a 10 gramů (0,055 mol) ethylesteru kyseliny 2-bromprcipionové ve 100 ml ethanolu. Pak se přidá během dvou hodin za míchání roztok 1,15 g (0,05 gramatomu) sodíku ve 100 ml ethanolu. Směs se zahřívá 1 hodinu pod zpětným chladičem, načež se ethanol odpaří za sníženého tlaku, přidá se 250 ml etheru, promyje nejprve zředěným hydroxidem sodným a pak vodou. Po promytí se roztok vysuší, odpaří a zbytek se překrystaluje z isopropyletheru. Tím se získá 14,6 g esteru o teplotě tání 94 až 95 °C. Výtěžek činí 83 procent.
2) Kyselina 2-[3-(5,5-difenylhydantoínyl)J* prupionnyáiroxainová
К roztoiku 5,25 g (0,075 mol) hydrochloridu hydroxylaminu ve 150 ml bezvodého methanolu se za studená přidá roztok 2,88 gramů (0,125 gramatomu) sodíku v 75 ml methanolu. Vyloučený chlorid sodný se odfiltruje а к filtrátu se přidá 17,6 g (0,05 mol) ethylesteru kyseliny 2-[3-(5,5-difenylhydantoinyl) Jpropionové. Směs se ponechá stát přes noc, načež se odpaří za sníženého tlaku do sucha, zbytek se vyjme 200 ml vody, okyselí 3 N kyselinou chlorovodíkovou, přidá se 50 ml etheru a vyloučené krystaly se odfiltrují a promyjí vodou a etherem. Překrystalováním z methanolu se získá v záhlaví uvedená kyselina o dvojí teplotě tání 128 až 130 °C a 205 až 206°C. Výtěžek činí 60 %.
Příklad 11
Kyselina 3-(5-ethyl-5 fenylhydantoinyljacetohydroxamová
O II c—C zo
ŇH h-ČHrC' \cx A NHOH II o
Kódové číslo CRL 40 450
1) 5-Ethyl-5-fenylhydantoin
Pod zpětným chladičem se po 8 hodin míchání zahřívá roztok 26,8 g (0,2 mol) propiofenonu, 80 g (0,8 mol) uhličitanu amonného rozpuštěného ve 300 ml vody a 28 g (0,4 mol) kyanidu draselného ve 300 ml ethanolu. Roztok se ochladí ve směsi ledu a soli; Čímž se vyloučí hydantoin. Takto získaná sraženina se odfiltruje a promyje vodou, čímž se získá 27,1 g (výtěžek 66 %)
5-ethyl-5-fenylhydantoinu o teplotě tání 202 stupňů Celsia.
2) Ethylester kyseliny 3-(5-ethyl-5-fenylhydantoiny.l) octové
Pod zpětným chladičem se za míchání zahřívá roztok 20,4 g (0,1 mol.) 5-ethyl-5-fenylhydantoinu a 12,2 ml (0,11 mol) ethylesteru kyseliny bromoctové ve 2Ó0 ml bezvodého ethanolu a během 3 hodin se přikape roztok ethylátu sodného, připravený z 2,3 g (0,1 gramatomu) sodíku a 200 ml bezvodého ethanolu. Směs se zahřívá ještě jednu hodinu, načež se alkohol odpaří. Získaná sraženina se odfiltruje a promyje vodou, čímž se získá 27,2 g (výtěžek 93 %) esteru o teplotě tání 120 až 121°C.
3.) Kyselina 3-(5-ethyl-5-fenylhydantoinyl)acetohydroxamová
К 11,6 g (0.04 moll produktu, získaného v odstavci 2), se přidá roztok hydroxylaminu, připravený z 4,2 g (0,06 mol) hydrochloridu hydroxylaminu, ve 100 ml methanolu a 2,3 g (0,1 gramatomu) sodíku ve 100 ml methanolu. Směs se ponechá stát přes noc při teplotě 20 °C, načež se odjpaří do sucha za sníženého tlaku, přidá se 100 ml vody a zfiltruje Se. Roztok se okyselí 3 N kyselinou chlorovodíkovou, organická fáze se extrahuje ethylacetátem a ten se pak odpaří. Získá se olejovitá kapalina, která se převede do roztoku v minimálním množství ethylacetátu za mírného zahřátí, načež se roztok ochladí, zfiltruje a získané krystaly promyjí ethylacetátem. Po odsátí a překrystalování z ethanolu se získá v záhlaví uvedená kyselina o teplotě tání 201 až 202 °C ve výtěžku 33 %.
Příklad 12
Kyselina N-(4-chlorfenyl)-karbamoylacetohydroxamová
Kódové číslo CRL 40 464
1) Ethylester kyseliny N-(4-chlorfenyl)karbamoyloctové
К roztoku 12,7 g (0,1 mol) 4-chloran’l’nu ve ÍOO ml bezvodého benzenu se za míchání přikape roztok 7,5 g (0,05 mol) chloridu kyseliny ethylmalonové v 25 ml bezvodého benzenu. Směs se míchá po další 2 hodiny při teplotě okolí, načež se vyloučený hydrochlorid 4-c.hloranilinu odsaje. Filtrát se odpaří do sucha za sníženého tlaku, zbytek se vyjme diisópropyletherem a zfiltruje. Tím se získá 11,5 g v záhlaví uvedené sloučeniny o teplotě tání 82 °C. Výtěžek Činí 95 %.
2) Kyselina N-(4-chlorfenyl)-karbamoylacetohydroxamová
Roztok, zahrnující 3,5 g (0,05 mol) hydrochloridu hydroxylaminu, 0,1 molu methy200511 látu sodného a 12;,1 g (0,05 mol) ethylesteru kyseliny N-(4-chlorfenyl)karbamoyločtové, se pone-chá stát po 4 hodiny při teplotě 20 °C. Pak se odpaří do· sucha ' .za sníženého tlaku, zbytek se vyjme 100 ' ml vody, získaný roztok ' se zfiltruje a okyselí 3 N kyselinou chlorovodíkovou. Vyloučená sraženina se odsaje, promyje vodou a vysuší. Přek-rystalováním z 95% ethanolu se získá v záhlaví, uvedená kyselina o teplotě tání 212 až 213 °C (za rozkladu). Výtěžek činí 82 %. .
Příklad 13
Kyselina 3,4-dichlor-benzylsulfinyIacetohydroxamová
O * 'NHOH
Cl
Kódové číslo CRL 40 465
1) Kyselina 3,4-dichlorbenzylthiooctová
Pod zpětným chladičem, se za míchání zahřívá ipo· 30 minut směs 19,5 g (0,1 mol) 3,4-dichlorbenzylchloridu a 7,6 g (0,1 mol) thiomočoviny v 50 ml vody, načež se při teplotě 60 až 70 °C přidá roztok 16 g (0,4 mol) hydroxidu sodného ve 25 ml vody. ' Získaná směs se zahřívá 15 minut pod zpětným chladičem a při teplotě 60 až 70 °C se pak přidá roztok 15 g (0,15 mel) kyseliny chloroctové a 7 g uhličitanu sodného v 50 ml vody, a výsledná směs se zahřívá po 1 hodinu pod zpětným chladičem. Po ochlazení se směs okyselí koncentrovanou kyselinou chlorovodíkovou, extrahuje etherem, promyje vodou, vysuší a odpaří. Zbytek se vyjme petroletherem a zfiltruje. Získá se 21 g v záhlaví uvedené kyseliny o teplotě tání 63 až 64 CC. Výtěžek činí 83 %.
2) Kyselina 3,4-dichlořbenzylthioacetohydroxamová
20,2 g (0,08 mol) kyseliny 3,4-ďchlorbenzylth ooctové se za přidání 0,6 ml koncentrované kyseliny sírové a 100 ml ďchlorethanu esterifikuje 10 ' ml methanolu. Reakční směs se zahřívá 4 hodiny pod zpětným chladičem. načež se promyje vodou . a zředěným ' hydrogenuhličitanem a -pak. se vysuší. Po vysušení se odpaří za sníženého tlaku. K olejovému zbytku' se - v methanolu přidá roztok 0,1 mol hydroxylaminu v přítomnosti 0,18 molu - methylátu - sodného. Reakční směs ' -se ponechá stát přes noc, načež se - odpaří ' do' sucha za sníženého tlaku, zbytek se vyjme vodou, roztok se přefiltruje přes aktivní uhlí a srazí přídavkem 3 N. kyseliny chlorovodíkové. Po- extrakci etherem, vysušení, . odpaření a překrystalování z diisopropyletheru se získá 15 g v záhlaví uvedené kyseliny - o teplotě tání 75 až 76 °C. Výtěžek' činí 71 . % teorie. ;.''.· ' ·.?,
3) Kyselina 3,4-diG^loi?bei^:^^^lsulfir^yřa^(^e'tohydroxamová - ' ' ' '
14,6 g (O,C555 mol' sloučeniny - . získané podle odstavce 2), v 50 ml kyseliny octové se oxiduje pomocí 5,2 -ml 40% obj. peroxidu vodíku. Po jedné hodině při' teplotě 45 až 50 °C -se rozto-k zfiltruje a promyje etherem.' Překrystaloiváním ' získané sraženiny z dioxanu se získá v záhlaví uvedená kyselina o teplotě tání 191 až 192 °C. Výtěžek činí 55 procent.
Píl^ladl^Kyselina 2-(p-chlorbenzylsulfinyl)propio:nhydroxamová cl^CHi.so.CH.c<°HOW снл
Kódové číslo 40 466
1) Ethylester kyseliny 2-(p-chlorbenzylthiojpropionové
Směs 19,5 . ml (0,15 mol) 4-chlo.r-benzyl merkaptanu, 27,1 g (0,15 mol) ethylesteru kyseliny a-brompropionové, 21 g uhličitanu draselného a 0,1 g jodidu draselného ve 100 ml bezvodého acetonu se zahřívá ' pod zpětným chladičem po 6 ' hodin. Pak 'se zfiltruje, vyloučená sraženina se promyje acetonem a filtrát se odpaří za sníženého tlaku. ' Ke zbytku se přidá 200 ml etheru, roztok se promyje zředěným hydroxidem sodným, pak zředěnou kyselinou ' chlorovodíkovou, ' posléze vodou. Roztok se vysuší a odpaří zá ' sníženého tlaku.
2) Kyselina . 2-(p-chlorbenzy]thio)propionhydroxamová
K 10,5 g (0,15 mol) hydrochloridu hydroxylaminu se přidá roztok methylátu sodného, připravený z 5,75 g (0,25 gramatomu) sodíku ve 200 ml methanolu. Vyloučený ' chlorid sodný ' se odfiltruje a k filtrátu se přidá 25,85 g (0,1 mol) ethylesteru kyseliny 2-(p-chlorbenzylthiojlpropionove. Směs se ponechá ' stát přes noc, načež se odpaří za sníženého tlaku, ' zbytek se vyjme 200 ml vody, zfiltruje a srazí přidáním 3 N kyseliny chlorovodíkové. Vyloučená . sraženina ' se-odfiltruje, ' promyje vodou, vysuší. ' Tím ' se získá 20,2 gramů v záhlaví uvedené kyseliny hýdroxamové o teplotě tání 104 až 105 °C. Výtěžek 82%. Z
3) Kyselina' 2- (p-chlorbenzylsulfinyl)propionhydroxamová
Roztok '19,6 g (0,08 mol) sloučeniny, při pravené podle -odstavce 2), v 75 ml kyseliny octové, se oxiduje pomocí 8 ml % obj. peroxidu vodíku. Reakční směs se ponechá 1 hodinu při teplotě 50 °C, načež se za sníženého tlaku odpaří do sucha. Zbytek se vyjme 100 ml ethylacetátu - a zfiltruje. Překrystalovánímze směsi acetonu a ethanolu se získá v · záhlaví. - uvedená kyselina, v podobě lososově zbarveného prášku o· teplotě tání 132 až 133 QC. Výtěžek činí - 58 %.
Příklad - 15
Postupem podle příkladu 2, avšak za použití 5,5-dii-p-chlO'rfenyl)hydantoinu t. t. 319 až 320 °C místo 5,5-difenylhydantoinu -se získá nejprve- ethylester kyseliny 3-(5,5-dl-p-chiúгfellyiilydaIlioinyiJOCtové o teplotě taní 145 °C a pak - kyselina 3-(5,5-di-p-chlorfenylhydantoinyl jacetohydroxamová o- teplotě tání 139 až 14íLcC (kódové číslo CRL 40 468).
P ř í k 1 a d 1 6
Kyselina 5--11,ll-dihydrodiben'z[b,f]azepino jkarbonylacetohydroxamová
O
NH-OH
Kódové číslo- CRL 40 471 .
K 9,8 g (0,05 mol) iminodibenzylu se přidá 7,5 g (0,05 mol) chloridu kyseliny ethyl- malonové ve 100 ml benzenu a směs se míchá v proudu dusíku po 16 hodin. Pak se promyje zředěným hydrogenuhličitanem- a vodou, načež se vysuší a přefiltruje přes aktivní uhlí. Pak se odpaří za sníženého tlaku a k získanému olejovitému produktu, - který je ethylesterem kyseliny 5-(10',ll-dihydrodibenz['b,f]azeplno)karbonyloctové, se přidá roztok hydroxylaminu, připravený - z - 3,5 g (0,05 mol) hydrochloridu hydroxylaminu, 2,3 gramů sodíku a 200 ml methanolu. Výsledná směs se ponechá stát přes noc, načež se methanol odpaří za sníženého tlaku, zbytek se vyjme 150 ml vody, získaný roztok se přefiltruje přes aktivní uhlí, srazí přidáním 3 N kyseliny chlorovodíkové, a získaná sraženina kyseliny se odfiltruje a vysuší. Překrystalováním z methanolu se získá v záhlaví uvedená kyselina ve - formě lososově zbarveného prášku o teplotě tání 201 až 202 °C, (za rozkladu). Výtěžek činí 76 %.
Příklad 17
Hydrochlorid kyseliny 4-aminofenylkarbamoylacetohydroxamové
Kódové číslo CRL 40 472
1) Ethylester kyseliny 4-nitrofenykarba- moyloctové
K roztoku 27,6 g (0,2 mol) p-nitrolanilinu ve 200 ml methylenchloridu, zahřívanému pod zpětným chladičem, se přikape roztok 15 gramů - (0,1 mol) chloridu kyseliny ethy.lmalonové v 50 ml methylenchloridu. Získaná směs -se ponechá stát přes noc, vyloučený hydrochlorid p-nitranilinu se odfiltruje, filtrát se odpaří za sníženého tlaku, zbytek se vyjme dii-sopropyletherem, zfiltruje a překrystaluje z ethylacetátu. Tím se získá 22 g v záhlaví uvedené sloučeniny o teplotě tání 102 - až 103 °C. Výtěžek činí 87 %.
2) Ethylester kyseliny 4-aminofenylkarbamoyloctové
25,5 - g (0,1 mo) - llouěenňny - přípavenn é podle odstavce 1), rozpuštěné ve 250 ml ethanolu, se redukuje vodíkem v přítomnosti katalyzátoru (2 g paládia na- aktivním uhlí). Pak se katalyzátor odfiltruje, reakční směs se - odpaří za sníženého tlaku, zbytek se vyjme diisopropnlethere;m a zfiltruje. Získá - se tím 21,5 - g - v záhlaví uvedeného aminoesterti o - teplotě tání 58 - až 59 PC. Výtěžek činí 97 procent.
3) Hydrochlorid kyseliny 4-amlnofenylkarbamcylacetohydr^ox^amové
Směs 17,8 g (0,08 mol) ethylesteru kyseliny 4-aminofenylkarbamoyloctové, 7 g (0,1 mol), hydrochloridu hydroxylaminu a 4,6 g t (0,2 - gramatomu) sodíku ve 250 ml bezvo'dého - methanolu se ponechá ve styku po 2 hodiny při teplotě 20 °C. Pak se methanol odpaří za sníženého tlaku, zbytek se vyjme 100 ml vody a získaný roztok se po okyselení 6 N kyselinou chlorovodíkovou zfilmuje. Překrystalováním získaných krystalů z 80 ml vody se získá v - záhlaví uvedený- hydrochlorid kyseliny o teplotě tání 164 až 165 stupňů - Celsia (za rozkladu). Výtěžek činí 64 %.
Příklad 18
Hydrochlorid kyseliny 4-'aminobenzamidoacetohydroxamové
Kódové číslo CRL 40 473
1) Ethylester kyseliny 4-aminobenzamido octové
Roztok 17,6 g (0,07 mol) ethylesteru kyseliny 4-nitrobenzamidooctové ve 250 ml ethanolu se hydrogenuje v přítomnosti katalyzátoru (2 g paládia na aktivním uhlí). Poskončení hydrogenace se katalyzátor odfiltruje, filtrát se odpaří do sucha za sníženého tlaku a zbytek se vyjme 100 ml diisopropyletheru. Získaný roztok se zfiltruje, čímž se získá 15 g v záhlaví uvedené sloučeniny o teplotě tání 93 až 94 °C (výtěžek činí 87%).
2) Hydrochlorid kyseliny 4-aminobenzamidoacetohydroxamové
Do 150 ml bezvodého methanolu se po malých dávkách vnese 5,75 g (0,25 gramatomu) sodíku, načež se tento roztok methylátu sodného za studená přidá к roztoku 10,5 g (0,15 mol) hydroohloridu hydroxylaminu ve 100 ml bezvodého methanolu. Reakční směs se míchá 30 minut za studená, vyloučený chlorid sodný se odfiltruje а к filtrátu se přidá 22,2 g (0,1 mol) ethylesteru kyseliny
4-amino!benza,midooctové. Směs se ponechá stát přes noc, načež se odpaří do sucha za sníženého tlaku, zbytek se vyjme 100 ml vody a hydrochlorid se vyloučí přidáním 6 N kyseliny chlorovodíkové až do pH = 1. Vyloučená sraženina se odfiltruje, a promyje 10 ml studené vody. Překrystalováním ze směsi methanolu a vody (4:1 obj./obj.) se zísiká v záhlaví uvedený hydrochlorid kyseliny o teplotě tání 182 až 185 °C (za rozkladu). Výtěžek činí 72 %.
Příklad 19
Kyselina a-naftylmethylensulfinylacetohydroxamOvá
O
CH£SO-CH-C^
NHOH
Kódové číslo CRL 40 475
1) Kyselina a-naftylmethylenthiooctová
Do baňky o objemu 1 1 se třemi hrdly, opatřené magnetickým míchadleta, chladičem, a kapací nálevkou, se vnese roztok 15,2 gramů (0,2 itíol) thiomočoviny ve 100 ml vody a v jedné dávce se při teplotě 50 až 60 °C přidá 35,3 g (0,2 mol) a-chlormethylnaftalenu. Směs se zahřívá pod zpětným chladičem a udržuje 15 minut ve varu. Vyloučí se thiouroniová sůl. Pak se reakční směs ochladí a při teplotě 60 °C se přikape roztok 32 g (0,8 mol) hydroxidu sodného v 50 ml vody. Výsledná reakční směs se zahřívá pod zpětným chladičem, až se vyjas ní, načež se ochladí a při teplotě 60 až 70 stupňů Celsia se přikape roztok přibližně 0,28 molu chloroctanu sodného, získaného zneutralizováním 26,36 g kyseliny chloroctové roztokem 23,52 g hydrogenuhličitanu sodného ve 200 ml vody. Výsledná směs se pak zahřívá půl hodiny pod zpětným chladičem, načež se ochladí, okyselí za studená přidáním 3 N kyseliny chlorovodíkové, čímž se vyloučí kyselina a-naftylmethylthiooctová, která se odfiltruje. Tím se získá 44,5 g v záhlaví uvedené kyseliny o teplotě tání 102 až 103 CC. Výtěžek činí 95 %.
2) Ethylester kyseliny a-naftylmethylenthiooctové
19,72 g (0,085 mol) kyseliny, získané pudle odstavce 1), se rozpustí ve 160 ml 1,2-dichlorethanu а к roztoku se přidá 16 ml bezvodého ethanolu a 1,6 ml koncentrované kyseliny sírové. Výsledná směs se zahřívá pod zpětným chladičem nejméně 2 hodiny, načež se ochladí, organická fáze se dekantuje a vzniklá voda se odstraní; organická fáze se promyje nejprve zředěným roztokem hydroxidu sodného, pak vodou. Po promytí se vysuší síranem horečnatým a rozpouštědlo se odpaří. Tím se získá 19,8 g ethylesteru kyselin α-naftyImethylenthiooctové (výtěžek 89 %), ve formě čiré oranžově zbarvené .olejovité kapaliny.
3) Kyselina a-naftylmethylenthioacetohydroxamová
0,076 molu esteru, připraveného podle odstavce 2) a zředěného 50 ml methanolu se přidá к roztoku hydroxylaminu, připravenému z 7,92 (0,114 mol) hydrochloridu hydroxyláminu ve 190 ml methanolu a 4,37 g (0,19 gramatomu) sodíku ve 190 ml bezvodého methanolu. Směs se ponechá stát přes noc při teplotě 20 °C, načež se methanol odpaří, zbytek se vyjme vodou, (alkalické prostředí), zfiltruje přes aktivní uhlí, filtrát se okyselí přidáním. 3 N kyseliny chlorovodíkové, čímž se vyloučí kyselina tf-naftylmethylenthioacetohydroxamová, která se odfiltruje, promyje nejprve vodou, pak etherem a vysuší. Po překrystalování z ethylacetátu se získá 11,2 gramů (0,0453 mol) v záhlaví uvedené kyseliny o teplotě tání 129 až 130 °C. Výtěžek 59 %.
4) Kyselina a-naftylmethylensulfinylacetohydroxamová
Do baňky se vnese 9 g (0,0364 molu) kyseliny, připravené podle odstavce 3), a přidá se 100 ml kyseliny octové a 3,64 ml 301% obj. peroxidu vodíku. Směs se ponechá stát asi po 1,5 hodiny při teplotě 40 až 45 Ύλ Postupně se vyloučí bílé krystaly. Získaná sraženina se odfiltruje, promyje vodou a znovu rozpustí ve zředěném roztoku hydroxidu sodného, získaný roztok se zfiltruje a okyselí přidáním 3 N kyseliny chlorovodíkové. Tím se vyloučí kyselina a-naftylmethylensulfinylacetohydroxamová, která se po odfiltrování získá v množství 8,4 g. Její teplota tání je v rozmezí ·209 až 210 °C. Výtěžek činí 87 %.
P ř í к 1 a d 2 0
Kyselina 2- (1-f enylbehzimidazolyl) acetohydroxamová
Kódové číslo CRL 40 490.
1) Ethylester kyseliny 2-(l-fenylbenzimidazoilyl) octové
К roztoku 11,75 g (0,064 mol) o-aminodifenylaminu v 90 ml ethanolu se za míchání při teplotě 20 °C přidá 12,5 g (0,064 m'ol) hydrochloridu ethylesteru kyseliny ethylkarboximinooctové. Směs se ponechá stát po 2 hodiny, načež se vzniklý chlorid amonný odfiltruje a filtrát se odpaří za sníženého tlaku. Zbytek se vyjme etherem, promyje vodou, vysuší, ether se odpaří a zbytek se nechá vykrysťalovat z petroletheru. Po odfiltrování a překrystalování z· diisopropyletheru se získá 16 g v záhlaví uvedeného esteru o teplotě tání 84 °C. Výtěžek činí 89 %.
2) Kyselina 2-(l-fenylbenzimidazolyl)acetohydroxamová
Za použití 3,5 g (0,05 mol) hydrochloridu hydroxylaminu a 50 ml bezvodého methanolu jakož i 2,3 g (0,1 gramatomu) sodíku v 50 ml bezvodého methanolu se připraví roztok hydroxylaminu. Vzniklý chlorid sodný se odfiltruje а к filtrátu se přidá 14 g (0,05 molu) ethylesteru kyseliny 2-(l-fenylbenzimidazolyl) octové. Směs se ponechá stát přes noc,, načež se odpaří do sucha za sníženého tlaku, zbytek se vyjme vodou, zneutralizuje přidáním 3 N kyseliny chlorovodíkové, vyloučená sraženina se odfiltruje, proimyje vodou a vysuší. Překrystalováním z methanolu se získá v záhlaví uvedená kyselina o teplotě tání 212 až 215 °C (za rozkladu). Výtěžek činí 68 %.
Příklad 21
Kyselina 3,4-dichloirfenylkarbamoylacetohydroxamová
O
NH-ON
Kódové číslo CRL 40 491
1) Ethylester kyseliny 3,4-dichlorfenylkarbamoyloctové
К roztoku 32,4 g (0,2 mol) 3,4-dichloranilinu ve 200 ml methylenchloridu se za míchání při teplotě 20 °C prikape roztok 15 g (0,1 mol) chloridu kyseliny ethylmalonové v 100 ml methylenchloridu. Vzniklý roztok se ještě míchá po 2 hodiny, načež se sraženina hydrochloridu 3,4-dichloranilinu odfiltruje. Filtrát se odpaří do sucha za sníženého tlaku a zbytek se překrystaluje z diisopropyletheru. Tím se získá 24,5 g v záhlaví uvedené sloučeniny o teplotě tání 74 až 75 stupňů Celsia. Výtěžek činí 89 %.
2) Kyselina 3,4-dichlorfenylkarbamoylacetohydroxamová
Připraví se roztok methylátu sodného za použití 3,7 g (0,16 gramatomu) sodíku a 100 ml bezvodého methanolu a tento roztok se za studená přidá к roztoku 5,6 g (0,08 mol) hydrochloridu hydroxylaminu ve 100 ml bezvodého methanolu. Vzniklý chlorid sodný se odfiltruje а. к filtrátu se přidá 22 g (0.078 mol) ethylesteru kyseliny 3,4-dichlorfenylkarbamoyloctové. Reakční směs se ponechá stát přes noc, načež se odpaří do sucha za sníženého tlaku, zbytek se vyjme vodou, okyselí přidáním 3 N kyseliny chlorovodíkové a vyloučená sraženina se odfiltruje a vysuší. Překrystalováním z ethanolu se získá v záhlaví uvedená kyselina o teplotě tání 201 až 202 CC. Výtěžek činí 62 %.
Příklad 22
Kyselina (3,4-dichloranilino)acetohydro.xa-
Kódové číslo CRL 40 500
1) Kyselina (3,4-dichloranilino) octová
Roztok 32,4 g (0,2 mol) 3,4-dichloranilinu a 28 g (0,2 mol) octanu sodného ve 200 ml kyseliny octové a 40 ml vody se míchá pod zpětným chladičem. Během půl hodiny se přidá roztok 28,5 g (0,3 mol) kyseliny chloroctové a 15,9 g (0,15 mol) uhličitanu sodného ve 100 ml vody. Směs se zahřívá po 3 hodiny pod zpětným chladičem, pak se přidá 30 ml koncentrované kyseliny chlorovodíkové a kyselina octová se odpaří za sníženého tlaku. Zbytek se vyjme etherem, roztok se promyje vodou, kyselina se extrahuje zředěným hydrogenuhličitanem sodným, znovu vyloučí přidáním 3 N kyseliny chlorovodíkové, načež se sraženina odfiltruje a
2β vysuší. Tím se získá 27,2 g kyseliny o teplotě tání v rozmezí 128 až 130 °C. Výtěžek činí 62 °/o.
2) Ethylester kyseliny (3,4-dichloranilino’Joctové
Roztok 27,5 g (0,125 mol) kyseliny 3,4-dichloranilinooctové, 190 ml dichlorethanu, 15 ml (0,2 mol) ethanolu a 1,5 ml koncentrované kyseliny sírové se zahřívá 4 hodiny pod zpětnýto chladičem. Pak se promyje vodou a zředěným roztokem hydrogenuhličitanu sodného, načež se vysuší a odpaří do sucha za sníženého tlaku. Vzniklý ester se překrystaluje z ethanoilu, čímž se získá ve výtŘžkn 7fí 0/n Tehn. tpplnta tání ίθ V ΓΟ-Ζmezí 103 až 104 °C.
3) Kyselina (3,4-dichloranilino)acetohydroxamová
К roztoku methylátu sodného, připraveného ze 3,22 g (0,14 gramatomu) sodíku v 75 ml methanolu se za studená přidá roztok
4,9 g (0,07 mol) hydrochloridu hydroxylaminu ve 100 ml methanolu. Vzniklý chlorid sodný se odfiltruje а к filtrátu se přidá 16,1 gramů (0,065 mol) ethylesteru kyseliny 3,4-dichloranilinooctové. Reakční směs se ponechá stát přes noc, načež se odpaří do sucha za sníženého tlaku, zbytek se vyjme vodou, vzniklý roztok se přefiltruje přes aktivní uhlí a srazí přidáním 3 N kyseliny chlorovodíkové. Vzniklá sraženina se odfiltruje. Překrystalováním z ethylacetátu se získá v záhlaví uvedená kyselina o teplotě tání v rozmezí 138 až 140°C (za rozkladu). Výtěžek činí 36 °/o.
tek se překrystaluje ze směsi ethylacetátu a diisopropyleťheru (1:1 obj./óbj.). Získá se 12 g v záhlaví uvedené sloučeniny o teplotě tání 93 aC. Výtěžek činí 80 %.
2) Kyselina 3,4,5-trimethoxyfenylkarbamoylacetohydroxamová
Do 100 ml bezvodého methanolu se po malých dávkách vnese 4,15 g (0,18 gramatomu) sodíku, načež se tento roztok za studená přidá к roztoku 7 g (0,1 mol) hydrochloridu hydroxylaminu ve 100 ml methanolu. Vzniklý chlorid sodný se odfiltruje а к filtrátu se přidá 23,8 g (0,08 mol) ethylesteru kyseliny 3,4,5-trimethoxyfenylkarbamoyloctové. Reakční směs se ponechá stát přes noc, načež se odpaří do sucha za sníženého tlaku. Zbytek se vyjme vodou a vzniklý roztok se okyselí přidáním 3 N kyseliny chlorovodíkové. Vyloučená sraženina se odfiltruje a promyje nejprve studenou vodou, pak diisopropyletherem. Překrystalováním z methanolu se získá v záhlaví uvedená kyselina o teplotě tání 195 až 196 °C (za rozkladu). Výtěžek činí 49 %.
Příklad 24
Kyselina 3-trifluormethylfenylkarbamoylacetohydroxamová
NH-CO-CHjC^
Kódové číslo CRL 40 512
Příklad 23
Kyselina 3,4,5-trlmethoxyfenylkarbamoylacetohydroxamová
Postupem podle příkladu 23, avšak za použití 3-trifluořmethylanilinu místo 3,4,5-trimethoxyanilinu se získá nejprve ethylester kyseliny 3-trifluormethylfenylkarbamoyloctové o teplotě tání 67 °C a pak v záhlaví uvedená kyselina o teplotě tání 206 až 207 °C (za rozkladu), která se překrystaluje z ethanolu. .....
Příklad 25
Kódové číslo CRL 40 509
1) Ethylester kyseliny 3,4,5-trimet;hoxyfenylkarbamoyloctové
К roztoku 18,3 g (0,1 mol) 3,4,5-trimethoxyanilinu ve 150 ml bezvodého benzenu se pod zpětným chladičem přidá roztok 7,5 g chloridu kyseliny ethylmalonové v 50 ml bezvodého benzenu. Směs se zahřívá pod zpětným chladičem 1 hodinu, načež se ochladí, vyloučená sraženina se odsaje, promyje dvakrát vždy 50 ml etheru. Filtrát se promyje zředěnou kyselinou chlorovodíkovou a vodou, načež se vysuší a odpaří. Zby
Kyselina 2,6-dichlorfenylkarbamoylacetohydroxamová
Ct ^'-CO-CHrC^0
Kódové číslo CRL 40 510
Postupem podle příkladu 23, avšak za použití 2,6-dichloranilinu místo 3,4,5-trimethoxyanilinu se získá nejprve ethylester kyseliny 2,6-dichlorfenylkarbamoyloctové o teplotě tání 115 až 116 °C a pak v záhlaví uve děná kyselina o teplotě tání 175 až 176 °C (za rozkladu) po překrystalování ze směsi ethanolu a diisopropyletheru.
Příklad 26
Kyselina 5-fenylureidoacetohydroxamová
ΛΑ- NH-C- NH- CM? .
\=/ NM-OM
Kódové číslo CRL 40 513
1) Ethylester kyseliny 5-fenyIureidooctové
K roztoku - 17,6 g (0,17 mol) ethylesteru kyseliny aminooctové ve 200 ml bezvodého benzenu se přikape 21 g (0,175 mol) fenylisokyanátu, přičemž se. teplota udržuje pod 40 °C. Směs se pak ještě míchá 2 hodiny při teplotě 20 °C, načež . se ponechá stát přes noc. Vyloučená sraženina se odfiltruje, promyje diisopropyletherem a vysuší, čímž . se získá 26,6 g uvedeného esteru o teplotě tání 110 až 111 °C. Výtěžek činí 71 - ' °/o.
2) Kyselina 5-fenylureidoacetohydro.xamová
Na 22,2 g (0,1 mol) produktu, připraveného podle odstavce 1, se působí roztokem hydroxylaminu, připraveným z 7,7 (0,11 mol) hydrochloridu hydroxylaminu, 5,07 g sodíku a 200 ml methanolu.‘ Směs se ponechá reagovat po 3 hodiny, načež se odpaří do sucha za sníženého tlaku, zbytek se vyjme 300 ml vody a roztok se za studená okyselí přidáním 3 N kyseliny chlorovodíkové. Vyloučená sraženina se odfiltruje, promyje nejprve vodou, pak diisoproyletherem, načež se vysuší. Překrystalováním z ethanolu se získá v záhlaví uvedená kyselina ' o teplotě tání 165 až 166 °C. Výtěžek činí 57 °/o.
Příklad 2 7
Kyselina p-fluorbenzylsulfinylacetohydroxamová
F -/ V CH.- SO- OK-Cf л \=/ л L XNHOH
Kódové číslo CRL 40 511
1) Kyselina p-fluorbe<nzylthiooctová
Do· baňky se třemi hrdly o· objemu 1 litru, opatřené .magnetickým míchadlem, chladičem a kapací nálevkou, se vnese roztok 15,2 g (0,2 mol) thiomočoviny ve 100 ml vody, načež se v jedné dávce přidá při teplotě. v rozmezí 50 až 60 °C 28,9 g (0,2 mol) p-fluorbenzylchlaridu. Směs se zahřívá pod zpětným chladičem a udržuje přibližně po 15 minut při varu, čímž se roztok vyjasní. Pak se reakční směs ochladí a při teplotě 60' °C se· přikape roztok 32 g '(0,8 .mol.) hydroxidu sodného ve vodě. Reakční směs se pak zahřívá přibližně 30 minut pod zpětným chladičem, načež se .ochladí a při teplotě v -rozmezů 60 až 70 °C .se k ní přikape roztok asi O„28 molu chloroctanu sodného, získaného neutralizací 26,46 g kyseliny chloroctové ve 200 ml vody přídavkem 23,51 g hydrogenuhličitanu · sodného. Reakční - . směs se pak zahřívá po 30 minut pod zpětným chladičem, načež se ochladí. Po okyselení 3 N kyselinou chlorovodíkovou se vyloučený olej vyjme methylenchloridem, promyje zředěným roztokem hydrogenuhliěltanu sodného, zfiltruje přes aktivní uhlí, a znovu okyselí 3 m Irveolinmi chlorovodíkovou čímž so vy _ -. -------- OO VJ loučí kyselina p-fluorbenzylthiooctová, která se odfiltruje. ;Po· překrystalování z cyklohexanu se získá ‘33,4 g této- kyseliny o· teplotě tání 68 až 09 °C. Výtěžek 83 %.
2) Ethylester kyseliny p-fluorbenzylthiooctové g 1(0,085 mol) kyseliny, získané podle odstavce 1), se rozpustí v 160 ' -ml 1,2-dichlorethanu a -k roztoku -se přidá 16 ml bezvodého ethanolu a 1,6 ml koncentrované kyseliny sírové. Reakční směs se pak zabřívá přibližně 6 hodin pod zpětným -chladičem·, načež se ochladí, - organická - fáze se oddělí od vzniklé vody, načež se promyje nejprve zředěným roztokem hydrogenuhličitanu sodného· a pak vodou. Reakční směs se pak vysuší síranem sodným a rozpouštědlo se- odpaří. Tím se získá 17,4 g ethylacetátu kyseliny p-fluorbenzylthiooctové ve formě žlutého- oleje. Výtěžek 89 %.
3) Kyselina p-fluorbenzylthioacetohydroxamová
0,0763 molu -esteru, připraveného podle odstavce 2), se přidá k -roztoku hydroxylaminu, připravenému z 7,92 g (0,114 mol) hydrochloridu hydroxylaminu v 190 -ml methanolu a z 4,.37 g sodíku ve 190 ml bezvodého- methanolu. Směs - -se - ponechá stát přes noc při -teplotě okolí, načež se methanol odpaří, zbytek se vyjme vodou, získaný roztok se přefiltruje přes aktivní uhlí a okyselením 3 N kyselinou chlorovodíkovou se vyloučí kyselina p-fluorbenzylthioacetohydroxamová, která se odfiltruje a promyje vodou. Tím se získá 11,2 g uvedené kyseliny o teplotě -tání 115 až 116 °C. Výtěžek 68 °/o.
4) Kyselina p-fluorbenzylsulfinylacetohydroxamová
Do baňky se vnese 7,5 g (0,0349) m!l) kyseliny hydroxamové, připravené postupem podle odstavce 3, a přidá se 35 ml kyseliny octové a 3,8 ml 30% (obj.) peroxidu vodíku. Směs -se ponechá stát přibližně po- 3 hodiny při teplotě okolí, čímž se začnou vylučovat bílé krystaly, které se odsají a promyjí diisopropyletherem. - Po překrystalování z methanolu se získá 6,65 g kyseliny p-fluorbenzylsulfíinylacetohydroxamiové o teplotě tání 176 až 177 °C. Výtěžek 83 %.
P ř í k 1 a d 2- 8 .
Kyselina p-methoxybenzylsulfinylacetohydroxamová v=/ *·
Kódové číslo CRL 40 498
1) Kyselina p-methoxybenzylthiooctová
Do baňky se třemi hrdly o objemu 1 litru, opatřené .magnetickým míchadlém a chladičem, se vnese roztok 18,24 g (0,24 mol) thiomočoviny ve 104 ml 48%‘ kyseliny bromovodíkové a 20 ml vody. Směs se zahřívá při teplotě 60 - načež se přidá 27,6 g (0,2 mol) p-methoxybenzylalkoholu. Teplota se zvýší až na 95 °C, načež se reakční směs ponechá zchladnout. Vyloučí se krystaly thiouroniové soli, které se odfiltrují. Před tím· získaná sraženina se vnese do· baňky se třemi hrdly o objemu 500 ml spolu se 60 ml hydroxidu sodného. Směs se - zahřeje na teplotu 70 °C a přikape se k ní roztok 15,6 g (0,164 mol) kyseliny chlor octové ve 30 ml vody. Pak se směs zahřívá půl hodiny pod zpětným chladičem, načež se ochladí. Po okyselení 3 N kyselinou chlorovodíkovou se vzniklý olej vyjme methylenchl-oridem, ipromyje zředěným roztokem- hydrogenuhličitanu sodného, přefiltruje , přes aktivní uhlí a novým okyselením 3 N kyselinou chlorovodíkovou se vyloučí -kyselina p-methoxybenzylthiooctová, v - množství 25,7 g, -o teplotě- tání 60 °C. Výtěžek 60- %.
2) Ethylester kyseliny p-methoxybenzyl- thiooct-ové
24· g (0,112 mol) kyseliny, získané postupem podle odstavce 1), se rozpustí ve 210 ml, 1,2-dichlorethanu a k roztoku se přidá 22 ml bezvodého- ethanolu a 2,2 ml koncentrované kyseliny sírové. Reakční - směs se pak zahřívá asi 6 hodin pod zpětným chladičem, načež se ochladí, organická fáze se oddělí od vzniklé vody, promyje nejprve zředěným roztokem- hydrogenuhličitanu sodného, ipak vodou. Po· promytí -se roztok vysuší síranem -sodným a rozpouštědlo se odpaří. Tím -se získá 26,5 g ethylesteru kyseliny p-methoxybenzylthiooctové ve formě čirého žlutého oleje. Výtěžek 96 °/o.
3) Kyselina p-methoxybenzylthioacetohydroxamová
0,110 molu esteru, získaného postupem podle -odstavce 2) se v 50 ml methanolu přidá k roztoku hydroxylaminu, připravenému z 11,63 g (0,165 -mol) hydrochloridu hydroxylaminu ve 275 ml - methanolu a z
6,32 g sodíku ve 275 ml bezv-odého m-ethanolu. Směs se ponechá stát přes noc při teplotě okolí, načež se methanol odpaří, zbytek se vyjme vodou, vzniklý roztok se přefiltruje přes aktivní uhlí ' a -okyselením 3 N kyselinou chlorovodíkovou se vyloučí kyselina p-methoxybenzylthioacetohydiroxamová. Po -odfiltrování a promytí vodou se získá
19,1 g ééto kyseiiny o t^jllc^tě tání 00i7 0C . Výtěžek 77 %.
4) Kyseiina p-niethoxy-benzylsulfinylacetoh yd r nvajmová
Do baňky se vnese 15,89 (0,07 -mol) hydroxamové kyseliny, připravené postupem podle odstavce 3), a přidá se 70 ml kyseliny octové a 7,5 ml 3Q% - peroxidu vodíku. Reakční směs se ponechá stát přibližně 2 hodiny při -teplotě okolí, - čímž se postupně ipočnou vylučovat bílé krystaly, které se odfiltrují a promyjí dliso-propylether-e-m. Po překrystalování z methanolu se získá 10 g kyseliny p-methoxybenzylsulfinylacetohyιdroxamové o teplotě tání 160 °C. Výtěžek 00 %.
Příklad 2 9 Kyselina 2,4-dichlorbenzylsulfinylaceéohydl roxamová
Cl o
Cl^FjHHčSO-CHrC0'
Kódové číslo CRL 40 515 '
1) Kyselina 2,4-dichlorbenzylthiooctová
Do baňky se třemi hrdly o objemu 1 litru se vnese 15,2 g (0,2 mol) thiomočoviny ve 100 -ml vody. Směs se zahřeje na teplotu 50 až 60 °C a v jedné dávce se přidá 39,1 g (0,2 mol) 2,4-dichtorbenzylchlorldu. Směs se zahřívá pod zpětným chladičem a udržuje po 15 - minut ve varu, čímž -se roztok vyjasní. Pak - se reakční směs ochladí a při teplotě 60 °C se přikape roztok 32 g (0,8 mol) hydroxidu sodného v 50 ml vody. Reakční směs -se znovu zahřívá 30 -minut pod zpětným chladičem, načež se ochladí, a při teplotě v -rozmezí 60 až 70 °C se přikape roztok přibližně 0,28 - molu chloroctanu sodného, připraveného zneutralízováním 26,46 g kyseliny chlor-octové ve 200 ml vody přidáním 23,52 hydroge^i^^^ličitanu - sodného. Reakční směs -se pak znovu zahřívá 30 minut pod zpětným chladičem, načež se ochladí, zfiltruje. a okyselí trojnormální kyselinou chlorovodíkovou. -Získaná sraženina se -odfiltruje, znovu -se rozpustí za studená ve zředě ném roztoku hydrogenuhličitanu sodného, promyje methylenchloridem, zfiltruje a filtrát se znovu okyselí. Tím se získá 41,7 g v záhlaví uvedené kyseliny o teplotě tání v rozmezí 721. až 73 °C. Výtěžek 83 %.
2} Ethylester kyseliny 2,4-dichlorbenzylthiooctové
37,66 g (0,15 mol) kyseliny, získané postupem podle odstavce 1), se rozpustí v 283 ml 1,2-dichlorethanu a k roztoku se přidá
28,5 ml bezvodého ethanolu a 2,9 koncentrované kyseliny sírové. Reakční smě se zahřívá pod zpětným chladičem přibližně 6 hodin, načež se ochladí, organická fáze se oddělí a zbaví vzniklé vody, načež se promyje zředěným ruz lukem hydrogenumičitanu sodného, pak vodou. Poté se roztok vysuší síranem sodným a rozpouštědlo se odpaří. Tím se získá 43,6 g ethylesteru kyseliny 2,4-dichlorbenzytthóooctové ve formě žlutého oleje. Výtěžek 90 %.
3) Kyselina 2,4-dichlorbenzylthioacetohydroxamová
K roztoku hydroxylaminu, připravenému z 16,38 g (0,235 mol) hydrochloridu hydroxylaminu ve 300- ml methanolu a z 9 g :(0,391 gramatomu) sodíku ve 300 ml bezvodého methanolu, se přidá 0,156 molu esteru, připraveného postupem podle odstavce 2). Reakční směs se ponechá stát přes noc při teplotě okolí, načež se methanol odpaří, zbytek se vyjme vodou, získaný roztok se přefiltruje přes aktivní uhlí a okyselením 3 N kyselinou chlorovodíkovou se vyloučí kyselina 2,4-dichlořbenzyythioacetohydroxa'mová, která se odfiltruje a promyje vodou. Tím se získá 28 g v záhlaví uvedené kyseliny o teplotě tání 116 °C. Výtěžek 67
4) Kyselina 2,4-diclhl(orbenzyl'Sulfinylacetohydroxamová
Do baňky se vnese 254 g (0,09 mol) kyseliny hydroxamové, připravené postupem podle odstavce 3), a přidá se 90 ml kyseliny octové a 11 ml 30% (obj.) peroxidu vodíku. Směs se ponechá stát přibližně 4 hodiny při teplotě okolí,' čím se počnou vylučovat bílé krystaly, které se odsají, promyjí diisopropyletherem, vysuší a znovu rozpustí ve, zředěném vodném roztoku hydroxidu sodného. Získaný alkalický roztok se přefiltruje přes aktivní uhlí a okyselením 3 N kyselinou chlorovodíkovou se vyloučí kyselina
2,4-dlchlorbenzyisylfinylatУioOydroxamová. Po zfiltrování se získá 24 g v záhlaví uvedené kyseliny o· teplotě tání 204 až 205 °C. Výtěžek 94 %.
Příklad 30
Kyselina 2,6-dichlorbenzylsulfinylacetohydroxamová
CHr SO-CH-G* \=Ц *· NHOH
CC
Kódové číslo· CRL 40 516
Postupem podle příkladu 29, avšak za použití 2,6-dichlorbenzyychloridu místo 2,4-di•chlorbenzylchloridu, se postupně získá nejprve kyselina 2,6-dichlorbenzylthiooctová o teplotě tání 81 až 82 °C ve výtěžku 83 % a pak ethylester kyseliny 2,6-dichlorbenzylhtiooctové (výtěžek 89 %) v podobě žluté olejové kapaliny, z níž se pak připraví ve výtěžku 71 % kyselina 2,6--iiďmorbenzylthioacetohydroxamová o teplotě tání 124 °C a konečně kyselina 2,6-dichlorbenzylíSulfinylaceto-hydroxamová, která se po překrystalování ze směsi vody a ethylalkoholu (1 ku 1 obj./obj.) získá v množství 22,1 g, což odpovídá výtěžku 78 %. Teplota tání výsledné kyseliny je 201 °C.
P ř í k 1 a d 3 1
Kyselina 4-nitrobenzylsulfinylaeetohydroxamová
Kódové číslo CRL 40 339
1) Ethylester kyseliny 4-nitrtb8IlzzУthiiO. octové
Do baňky se třemi hrdly o objemu 1 litru se po sobě vnese 43,2 g (0,2 mol) p-nitrobenzylbromidu 200 ml acetonu, 0,2 g jodidu draselného, 24 ml ethylthioglykolátu (tj. malý nadbytek) a 27,6 g (0,2 mol) uhličitanu draselného. Směs se zahřívá pod zpětným chladičem přibližně 4 hodiny až do úplného vymizení bromidu. Pak se aceton odpaří, olejovitý zbytek se vyjme etherem a vodou, etherická fáze se promyje zředěným roztokem hydroxidu sodného k odstranění nadbytku thiolu, pak zředěným roztokem kyseliny chlorovodíkové, načež se vysuší síranem sodným a rozpouštědlo se odpaří. Tím se získá 49 g v záhlaví uvedeného esteru v podobě oranžově zbarvené olejovite kapaliny ve výtěžku 95 %.
2) Kyselina 4-niΐrobanzylthitacetthydroxamová
0-,156 molu esteru, připraveného podle odstavce 1), v 50. ml methanolu se přidá к roztoku, hydroxylaminu, získaného z 16,38 g (0,235 mol) hydrochloridu hydroxylaminu v 300 ml methanolu a z 9 g (0,391 gramato
2005'11 mu) sodíku ve 300 ml bezvodého methanolu. Reakční směs se ponechá stát přes noc při teplotě okolí, vyloučený chlorid sodný se odfiltruje, reakční prostředí se okyselí, rozpouštědlo se odpaří, získaná sraženinase vyjme vodou a odfiltruje. Po překrystalování z isopropylalkoholu se získá 27 g -kyseliny p-nitrobenzylthioacetohydroxamové o teplotě tání 118 až 119 °C. Výtěžek 72 %.
) Kyiselln-a 4-ni-trobenzzlsulfinylacetohydroxamová
Do baňky se vnese 18,15 g (0,075 mol) hydroxamové kyseliny, získané podle odstavce 2, a přidá se 75 ml kyseliny octové a 8 ml 30% obj. peroxidu vodíku. Směs se ponechá stát přibližně 2 hodiny při teplotě okolí. Velmi rychle se počnou vylučovat bílé krystaly, které se odfiltrují a vysuší. Po překrystalování z dimethylform-amidu se získá 15 g v záhlaví uvedené kyseliny o teplotě tání 227 °C. Výtěžek 77 %.
Příklad 32
Kyselina 3,4-m'e'lhylendioxyЬenzzlsulfiιnylácetohydroxamová
O -ý-\-CHf-SO-CUr cf 0 ,
Kódové číslo CRL 40 538
1) Kyselina 3,4-'meehylendioxybenzylthiooctová
Do baňky se třemi hrdly o objemu 1 litru, opatřené mechanickým míchadlem a chladičem, se - vnese roztok 18,24 g (0,24 mol) thio-močoviny ve 104 - ml 48% .kyseliny bromovodíkové a 20 ml vody. Směs se zahřeje na teplotu 80 °C a přidá se 30,4 g (0,2 - mol) piperonylalkoholu. Směs se zahřeje až na 95 °C, načež se ponechá zchladnout. Vyloučené krystaly thiouroniové soli se odfiltrují a vysuší. - Získaná sraženina se vnese do baňky še třemi hrdly o objemu 500 ml spolu s 00 -m,l louhu sodného. Směs se zahřeje na teplotu 70 °C a přikape se roztok 15,5 g (0,154 mol) kyseliny ehloroctové ve 30 ml vody. Reakční směs se pak zahřívá 30 minut pod zpětným chladičem, načež -se ochladí a okyselí 3 N kyselinou chlorovodíkovou. Získaná -sraženina se rozpustí ve zředěném roztoku hydrogenuhllčitanu, roztok se promyje methylenchloridem, přefiltruje přes aktivní uhlí a znovu okyselí 3 N kyselinou chlorovodíkovou. Vyloučená -kyselina 3,4-methylendioxybenzylthiooctová se odffltruje. Po překrystalování ze směsi diisopropyletheru s petroletherem (1:1 obj./obj.) se získá 18,2 g v záhlaví uvedené -kyseliny o teplotě tání 87 °C. Výtěžek 40 %.
2) Ethylester kyseliny 3,4-methylendioxy- benzyltihooctové .
18,018 g (0,08 -mol) kyseliny, získané - podle odstavce 1), se rozpustí ve 150 ml 1,2dichlorethanu a k získanému roztoku se přidá 15 ml -bezvodého ethanolu a - 1,6 ml koncentrované kyseliny sírové. Reakční směs se zahřívá 5 - hodin pod zpětným chladičem, načež - se -ochladí, organická - fáze se odlije a vzniklá voda se odstraní.- Po pro•mytí nejprve zředěným -roztokem hydrogenuhličitanu, pak vodou se roztok vysuší síranem - -sodným a - rozpouštědlo se odpaří. Tím se získá 21 g oranžově zbarvené olejovité kapaliny, tj, ethylesteru kyseliny 3,4-methylendioxybenzylthiooctové ve výtěžku 95 %.
3) Kyselina 3,4-methylendl·oxybenzylthioacetohydroxamová
0,0185 molu esteru, získaného podle odstavce 2, se přidá k roztoku hydroxylaminu, připravenému z 8,75 g (0,125 mo-1) hydrochloridu hydroxylaminu ve 210 ml methanolu a z 4,83- g i (0,211 gramat-omu) sodíku ve 210 ml bezvodého methanolu. Směs se ponechá stát přes noc při teplotě okolí, načež -se methanol odpaří, zbytek se vyjme vodou, - přefiltruje přes aktivní uhlí, okyselí 3 N kyselinou chlorovodíkovou. - Získaná sraženina se -odfiltruje a promyje vodou, čímž -se získá 14,5- g kyseliny 3,4-methylendioxybenzylthioa-cetohydróxamové o teplotě tání 127 až 128 °C. Výtěžek 70'%.
4) Kyselina 3,,4-methhldfOoχУenzylsuUlinylacetohydroxamová
Do kulaté baňky se vnese 13,1 g (0,054 mol) hydroxamové kyseliny, připravené podle odstavce 3, načež se přidá 60, ml kyseliny octové a 5,5- ml 30% objt. peroxidu vodíku. Směs se ponechá stát přibližně 3 hodiny při teplotě okolí, čímž se vyloučí bílé krystaly, které se odffltrují -a promyjí diisopropyletherem. Po překrystalování ze směsi vody -a ethanolu (1:1 obj./obj.) se získá 11 g kyseliny 3,4-methylendioxybe.nzylsulflnylacetohydroxamové o teplotě tání 205 °C. Výtěžek 79 %.
Příklad 33
Kyselina 3,4--d.met]hoxylbenzylsulfinylac'etohydroxamová
MaO^-^cCHrSO-CHrC*0 y=/ * ^^NNOf-l
Mo.0
Kódové číslo CRL 40 504
3B
1) Kyselina 3,4-dimethoxybenzylthiooctová
Do baňky se třemi hrdly o objemu 1 litru, opatřené magnetickým míchadlem a chladičem, se vnese 13,07 g (0,172 mol) thiomočoviny a 86 ml vody. Směs se zahřeje na teplotu v rozmezí 50 až 60 °C a v jedné dávce se přidá 32 g (0,172 mol) 3,4-dimethoxybenzylchloridu. Směs se zahřívá pod zpětným chladičem, přičemž se 15 minut udržuje vé varu, čímž se roztok vyjasní. Po ochlazení se při teplotě 60 °C přikape roztok 27,52 g (0,688 mol) hydroxidu sodného ve 43 ml vody. Směs se znovu zahřívá 30 minut pod zpětným chladičem, načež se ochladí a při teplotě 60 až 70 °C se přikape roiztok chloroctanu sodného, získaného zn&utMlizúvámiiJ 22,76 g kyseliny chloroctové ve 172 ml vody přídavkem 20,23 g hydrogenuhličitanu sodného. Výsledná směs se zahřívá 30 minut pod zpětným chladičem, načež se ochladí, zfiltruje a okyselí 3 N kyselinou chlorovodíkovou. Po překrystalování z toluenu se získá 28,7 g kyseliny 3,4-dimethoxybenzylthiooctové o teplotě tání 94 stupňů C. Výtěžek 69 %.
2) Methylester kyseliny 3,4-dimethoxybenzylthiooctové
Ve 200 ml bezvodého methanolu se rozpustí 24,2 g (0,1 mol) kyseliny, získané podle odstavce 1), a přidá se 4 ml koncentrované kyseliny sírové. Získaná směs se zahřívá přibližně 3 hodiny pod zpětným chladičem, načež se methanol odpaří, zbývající olejovitá kapalina se vyjme etherem, organická fáze se promyje nejprve zředěným roztokem hydrogenuhličitanu sodného, a pak vodou. Po vysušení síranem sodným se rozpouštědlo odpaří. Tím se získá 24,2 g esteru uvedeného v záhlaví ve formě oranžově zbarvené olejovitá kapaliny. Výtěžek .94 %.
3) Kyselina 3,4-dimethoxybe.nzylthioacetohydroxamová
0,0945 mol esteru, připraveného podle odstavce 2), se přidá к roztoku hydroxylamlnu, získaného z 9,95 (0,143 mod) hydrochloridu hydroxylaminu ve 200 ml methanolu a z 5,45 g (0,237 gramatomu) sodíku ve 200 ml bezvodého methanolu. Reakční směs se ponechá stát přes noc při teplotě okolí, načež se zfiltruje, methanol se odpaří, zbytek se vyjme vodou, přefiltruje přes aktivní uhlí a okyselí 3 N kyselinou chlorovodíkovou. Získaná olejovitá kapalina se vyjme methylenchloridem, vysuší síranem sodným, odpaří a zbytek se vyjme ethylacetátem. Po zfiltrování a promytí etherem se získá 16,9 g v záhlaví uvedené kyseliny o teplotě tání 78 °C. Výtěžek 70 %.
4) Kyselina 3,4-dimethoxybenzylsulfinylacetohydroxamová
Do kulaté baňky se vnese 15,42 g (0,06 mol) hydroxamové kyseliny, připravené podle odstavce 3), a přidá se 60 ml kyseliny octové a 7 ml 30% peroxidu vodíku (% jsou objemová). Směs se ponechá stát při teplotě 20 °C přibližně 2 hodiny, čímž se postupně vyloučí bílé krystaly, které se odfiltrují a vysuší. Po překrystalování z dimethylformamidu se získá 11 g v záhlaví uvedené kyseliny o teplotě tání 202 °C. Výtěžek 66 %.
Příklad 34
Kyselina 5-(p-chlorfenyl)ureidoacetohydroxamová
zO.
NH-CO-NH-CU-C'
Kódové číslo CRL 40 517
Postupem podle příkladu 26, avšak za použití p-chlorfenylisokyanátu místo fenylisokyanátu se postupně získá
1. ethylester kyseliny 5-(p-chlorfenyl)ureidooctové o teplotě tání 16'0 až 161 °C ve výtěžku 02 % a
2. kyselina ’5-(p-chlorfenyl)ureldoacetohydíroxamová o teplotě tání 220 až 222 °C >(za rozkladu) po překrystalování ze směsi dimethylformamidu a methanolu (1:1 obj./ obj.). Výtěžek 58 %.
Příklad 35
Kyselina a-naftylkarbamoylacetohydroxamová
HH-C- CHrČ:
<1 f o
Kódové číslo CRL 40 518
1) Ethylester kyseliny a-naftylkarbamoyloctové
Za míchání se pod zpětným chladičem zahřívá roztok 28,6 g (0,2 mol) a-naftylaminu ve 200 ml bezvodého benzenu a přikape se roztok 15 g (0,1 mol) chloridu kyseliny ethylmalonové v 50 ml bezvodého benzenu. Pak se směs ještě jednu hodinu zahřívá pod zpětným chladičem, vyloučený hydrochlorid α-naftylaminu se odsaje a promyje etherem. Filtrát se promyje nejprve zředěnou kyselinou chlorovodíkovou, pak vodou, načež se vysuší a odpaří do sucha za sníženého tlaku. Zbytek se vyjme diisopropyletherem, zfiltruje a překrystaluje ze směsi ethylacetátu a petro]etheru (1:1 obj./obj.). Tím se
38 získá 23,5 g v záhlaví uvedeného esteru o teplotě tání 80 až 81 -°0. Výtěžek 91 %.
2] Kyselina a-naftylkarbamoylacetohydroxamová
Na 19,3 g (0,075 mol) ethylesteru kyseliny α-naftylkarbamoyloctové se působí roztokem hydroxylaminu, připraveným za použití 5,6 g (0,08 mol) hydrochloridu hydroxylaminu a - 3,68 . g sodíku ve 250 ml - methanolu, Reakční směs se ponechá stát 5 hodin, načež se odpaří do sucha za sníženého tlaku. Zbytek se vyjme 400 ml studené vody, přefiltruje přes aktivní uhlí a za studená srazí přidáním 3 N kyseliny chlorovodíkové. Vyloučená sraženina se odfiltruje a promyje vodou. Překrystalováním z ethanolu se získá v záhlaví uvedená kyselina o teplotě tání v .rozmezí 184 až 186 °0 (za rozkladu). Výtěžek - 62 %.
Příklad 36
Hydrochl-orid kyseliny l-(4-benzhydrylpiperazino) acetohydr oxamové
O
NU-OR
HCl
Kódové číslo 0RL 40· 536
1) Ethylester kyseliny l-^-benzhydrylpiperazino) octové
Za míchání se zahřívá po 4 hodiny pod zpětným chladičem směs 17,5 g ((0,07 mol) benzhydrylpiperazinu, 12,76 g (0,075 mol) ethylesteru kyseliny bromoctové, 9,8 g (0,07 mol) uhličitanu -draselného a 0,1 g jodidu draselného ve 180 ml ethano-lu. Směs se ponechá stát přes noc, načež se odpaří do sucha za sníženého- tlaku. Zbytek se vyjme 250 ml etheru, promyje třikrát vodou, extrahuje 3 N kyselinou chlorovodíkovou a extrakt se srazí přidáním uhličitanu sodného. Vyloučená sraženina se odfiltruje, promyje vodou a vysuší. Tím se získá 21,5 g v záhlaví uvedeného esteru o teplotě tání v rozmezí 54 až 56 °0. Výtěžek 91 °/o.
2) Hydrochlorid -kyseliny l-^-benzhydrylpiperazino) -acetohydr-oxamové
Za použití 4,2 g (0Q6 mol) hydrochloridu hydroxylaminu a 2,5 g (0,11 gramatomu) sodíku ve 250 ml methanolu se připraví roztok hydroxylaminu a po zfiltrování se k filtrátu přidá 16,9 g (0,05 mol) esteru, připraveného podle odstavce 1. Směs se ponechá stát přes noc, načež se odpaří do sucha za sníženého tlaku. Zbytek se vyjme vodou, zneutralizuje 3 N kyselinou chlorovodíkovou, a extrahuje m-ethylenchloridem-. Methylenchloridový roztok se promyje · vodou a vysuší. Rozpouš tědlo se odpaří za sníženého tlaku a zbytek se vyjme ethanolickým roztokem chlorovodíku. 'Vyloučené krystaly se odfiltrují a překrystalují z ethanolu, čímž -se získá v záhlaví uvedená kyselina o teplotě tání v rozmezí 206 až 208 °0 (za rozkladu). Výtěžek 42 %.
Příklad 3 7
Kyselina N,N-difenylureidoacetohydroxamová
- O O
II . z
Í0eH5j2N—0—NH—0Hz—0 \
NH—OH
Kódové číslo CRL 40 537
1) Ethylester kyseliny N,N-difenylureidooctové
Za použití 4,6 g (0,2 gramatomu) sodíku ve 100 ml bezvodého methanolu se připraví roztok methylátu sodného, který se za studená přidá k roztoku 28 g · (0,2 mol) - hydrochloridu ethylesteru kyseliny aminooct-ové ve 150 ml methanolu. Vzniklý chlorid sodný se odfiltruje a filrát se odpaří do -sucha za sníženého tlaku. Zbytek se vyjme 200 ml benzenu, vysuší síranem sodným, zfiltruje -a -odpaří. - Olejovitý zbytek se -rozpustí ve 100* ml benzenu a při teplotě 25 až 30 °0 se přikape do- roztoku 21 g (0,08 mol) difenylkarbamoylchlori-du v 50 ml benzenu. Směs se míchá ještě 4 hodiny při teplotě 30 °0, načež se promyje vodou, vysuší, odpaří do sucha za sníženého· tlaku a zbytek se překrystaluje z eth'anolu. Tím se získá
20,8 g esteru uvedeného v záhlaví o teplotě tání 100 °0. Výtěžek 78 %.
2) Kyselina N,N-difenylureidoacetohydroxamová
Do 250 ml methanolickéh-o roztoku hydroxylaminu, získaného za -opužití 5,6 g (0,08 mol) hydrochloridu hydroxylaminu - a 3,45 g sodíku, se přidá 18 g (0,06 mol) esteru, připraveného- podle odstavce 1. Směs se ponechá stát po 24 hodiny, načež se - -odpaří za sníženého- tlaku. Zbytek se vyjme vodou a roztok se srazí přidáním 3 N kyseliny chlorovodíkové. Sraženina se -odfiltruje, promyje vodou, vysuší a překrystaluje z dimethylformamidu, -čímž se získá v záhlaví uvedená kyselina o teplotě tání v -rozmezí 228 až 230 °0 (za rozkladu). Výtěžek 65 %.
Příklad 3 8
Kyselina 1-adamantylkarbamoylacetohydroxamová
200S11 \ц7 INH-O4)
Kódové číslo CRL 40 499
1) Ethylester kyseliny 1-adamantylkarbamoyloctové
Ve 200' ml bezvodého benzenu se při teplotě 20 °C míchá až do rozpuštění 30,4 g (0,2 mol] 1-adamantylaminu, načež se během 1 hodiny přidá roztok 15 g ,(0,1 mol] chloridu kyseliny ethylmalonové ve 30 ml benzenu. Směs se ponechá stát přes noc, načež se hydrochlorid adamantylaminu odfiltruje, promyje benzenem a filtrát se odpaří do sucha za sníženého tlaku. Zbytek se vyjme diisopropyletherem a odfiltruje. V záhlaví uvedený ester o teplotě tání 97 až 98 °C se získá ve výtěžku 70 °/o.
2) Kyselina 1-adamantylkarbamoylacetohydroxamiová
15,1 g (0,097 mol) esteru, připraveného podle odstavce 1, se přidá do methanolického roztoku hydroxylaminu, připraveného za použití 4,2 g (0,06 mol) hydrochloiridu hydroxylaminu a 2,75 g sodíku ve 150 ml bezvodého methanolu. Směs se míchá 4 hodiny při teplotě 25 °C, načež se methanol odpaří za sníženého· tlaku, zbytek se vyjme 300· ml vody a okyselí 3 N kyselinou chlorovodíkovou. Vyloučená sraženina se odfiltruje, promyje vodou, vysuší a překrystaluje z ethanolu, čímž se získá v záhlaví uvedená kyselina o teplotě tání 215 až 216 °C (za rozkladu). Výtěžek 57 %.
V dalším, jsou uvedeny výsledky pokusů, provedených se sloučeninami vyrobenými způsobem, podle vynálezu, které byly intraperitoneálně aplikovány (pokud není jinak uvedeno) suspendované v roztoku arabské klovatiny, v množství 20 ml/kg u myši a 5 ml/kg u krysy.
Pokusy s kyselinou tributylacetohydroxamovou (z příkladu 1)
A. — Toxicita:
Při dávkách 64 mg/kg, 128 mg/kg, 256 mg/kg, 512 mg/kg a 1024 mg/kg nedochází u izolované myši к žádnému uhynutí.
B. — Působení na centrální nervovou soustavu:
1. Účinek spolu s apomorfinem
Každé kryse ze sekupiny 6 zvířat se aplikuje sukutánní injekce apomorfinu (01,5 mg/ kg) 30 minut po podání kyseliny tributy 1acetohydroxamové. Stereotypní chování vy volaná u krysy apomorfinem, není ovlivněno kyselinou tributylacetohydroxamovou.
2. Účinek spolu s amfetaminem
Amfetamin se aplikuje intraperitoneálně v dávce 2 mg/kg 30 minut po podání kyseliny tributylacetohydroxamové. Tato kyselina inhibuje stereotypní chování vyvolané amfetaminem, přičemž tato inhibice je úměrná velikosti dávky.
3. Účinek spolu s reserpinem
Každé myši ze skupiny 6 zvířat se aplikuje zkoumaná kyselina po intraperitoneální aplikaci reserpinu (2,5 mg/kg]. Nedojde ke změněn ani hypotermie, ani reserpinové ptčza.
4. Účinek spolu s oxotremorinsm minut po podání zkoumané kyseliny se každé ze skupiny 12 myší intraperitoneálně aplikuje injekce oxotremorinu (0,5 mg/ kg):
— pokud jde o- teplotu, má zkoumaná kyselina v dávkách 128 mg/kg a 512 mg/kg hypotermiza-ční účinek a zvyšuje pokles teploty vyvolaný oxotremorinem, — pokud jde o chvění, nemá zkoumaná kyselina významnější účinek na chvění vyvolané oxotremorinem, — pokud jde o periferní cholinergické symptomy, zvyšuje zkoumaná kyselina v silných dávkách (128 a 512 mg/kg) nadměrnou tvorbu slin a slz, vyvolanou oxotremorinem.
5. Vliv na test se 4 elektrodami, na trakční zkoušku a na elektrošok
Tento test ise provádí na skupinách 10 myší (druhu EVIC — СЕВА) 30 minut po aplikaci zkoumané kyseliny. Tato kyselina nezpůsobuje zvýšení počtu potrestaných přechodů, ani nevyvolává podstatnější poruchy koordinace pohybů ani nevyvolává změnu konvulsivních účinků.
6. Účinek na motilitu
a) Spontánní motilita minut po aplikaci zkoumané kyseliny se myši (6 + 12 kontrolních) umístí do aktimetru, kde se během půl hodiny zaznamenává jejich motilita. Vysoké dávky (128 a 512 mg/kg) zkoumané kyseliny vyvolávají snížení motorické aktivity myši.
b) Motilita snížená návykem při pohytu v kleci (reisiduáluí motilita)
Myším, které - byly uzavřeny 18 hodin v aktimetrech, se aplikuje zkoumaná kyselina, Pak se myši -opět ihned umístí -do· klecí a po uplynutí půl hodiny se počne zaznamenávat jejich motilita po dobu 30 minut (6 myší + 12 kontrolních). Zkoumaná - kyselina nevyvolává obnovení původní aktivity u myši zvyklé na své okolí.
c) Motilita snížená hypoxickou agresí minut po aplikaci zkoumané kyseliny se - myši (10 -f- 20 kontrolních) podrobí nízkotlaké anoxii (snížení na 600 mm/g během 90 - vteřin, uvolněný po 45 sekundách), načež se umístí do aktimetru, kde se - zaznamenává po- 10 minut jejich motilita. Zkoumaná kyselina nevyvolává zlepšení regenerace pohybů u myši, jejíž - motilita byla snížena nízkotlakou -anoxií.
7. Účinek na agresivitu mezi skupinami
Po třítýdenním pobytu v každé z obou polovin klece, rozdělené .neprůhlednou přepážkou, se myším aplikuje zkoumaná kyselina půl hodiny před odstraněním přepážky. Zaznamenává se počet střetnutí, k -nimž - dojde během 15 minut; zkoumaná kyselina snižuje v silné dávce počet střetnutí.
Z výsledků těchto zkoušek vyplývá, že kyselina tr^t^uť^ylU^t^ťttc^tiy^č^i^o^xca^mio^vá je látkou se sedativním účinkem.
Pokusy s - kyselinou a-(N,N-difenylkarbamoyljacetohydroxamovou (z příkladu 3)
A. — Toxicita ·
Uvedené dávky nevyvolávají uhynutí pokusných zvířat. U izolované myši vyvolávají silné dávky - (1024 mg/kg a 512 mg/kg) utišení se zvýšenou bázlivou - reakcí, jakož i zježení chlupů po 24 hodiny. ·
Při -dávkách 32 mg/kg až 256 mg/kg jsou myši podrážděné a hyperreaktivní.
DLso při intraperitoneální - aplikaci jsou tyto: .
i .DLso (u izolované myši): 1500- mg/kg.
DL50 (u myši ve skupinách): - 1050 mg/kg
Zkoumaná kyselina je výrazně toxičtější u myši ve skupinách - než u izolované myši, přičemž poměr DI50 (u izolované miyši//DLoo (u myši ve skupinách) činí 1,43. I když dochází ke zhoršení toxicity u myší ve skupinách, nelze hovořit o skupinové -toxicitě.
B. — Účinek na centrální nervovou soustavu
1. Společný účin^e^k s apomorfínem
Skupinám po 6 krysách se aplikuje subkutánní injekce 0,5 mg/kg apomoofinu 30 minut po aplikaci zkoumané kyseliny. Při silných dávkách vyvolává zkoumaná kyse lina prodloužení doby trvání stereotypního chování vyvolaného apomorfinem.
2. Společný účinek s amfetaminem minut po aplikaci zkoumané kyseliny se 6 krysám iriraperitoncálně aplikují 2 mg/kg afmetaminu (6 zvířat na - každou dávku). Při dávce 256 mg/kg vyvolá zkoumaná kyselina prodloužení doby trvání stereotypního· chování vyvolaného amfetaminem.
3. Společný účinek s reserpinem hodiny po aplikaci reserpinu (2,5 mg /kg intraperitoneálně) se myším podá žkounaná kyselina:
— při dávkách 64, 128 a 256 mg/kg vyvolá zkoumaná kyselina mírný antagonismus vůči hypotermii vyvolané reserpinem, — zkoumaná kyselina nemá - vliv - na intenzitu palpebrální ptózy, vyvolané reserpinem.
4. Společný účinek s oxotremorinem
Půl hodiny po aplikaci zkoumané kyseliny se myším (6 na jednu dávku) intraperitoneálně - aplikuje 0,5 mg/kg -oxotremorinu.
a) Pokud jde o teplotu, vyvolává zkoumaná kyselina v dávkách 32 - až -128 mg/kg. částečný antagonismus vůči - hypotermii - - způsobené oxotremorinem,
b) pokud jde - o chvění, vyvolává zkoumaná kyselina v dávce 128 mg/kg a zejména 512 mg/kg snížení intenzity chvění vyvolaného oxotremorinem,
c) pokud jde - o periferní cholinergické symptomy, nemá zkoumaná kyselina vliv na zvýšení tvorby - - slin, slz a stolice, které nastane po injekci oxotremorinu. ·: .
5. Vliv na test se čtyřmi - elektrodami, na trakční zkoušku a na elektrošok
Půl - hodiny po- aplikaci' zkoumané kyseliny se skupiny 10 myší podrobí uvedeným testům. Aplikace zkoumené kyseliny nemá za následek zvýšení počtu potrestaných - přechodů, nevyvolává větší pohybové poruchy a v silných dávkách působí proti konvulsivním účinkům elektrošoku.
6. Účinek na mo-tilitu
a) Spontánní motilita
Půl hodiny po· aplikaci zkoumané kyseliny se myši umístí do aktimetrů, kde se zaznamenává po 30 minutách jejich motilita. V dávkách 128 a 256 mg/kg vyvolává zkoumaná - kyselina mírné zvýšení spontánní pohybové, aktivity. Při vyšších dávkách tento účinek mizí.
b) Mottlita snížená návykem při pobytu v kleci
Po· 18 hodinách pobytu v aktimetrech se myším aplikuje zkoumaná kyselina,. Pak se ihned znovu umístí v klecích a po půl hodině se začne zaznamenávat motilita po dobu 30 minut. Počínaje dávkou 32 mg/kg vyvolá zkoumaná kyselina obnovení aktivity zvířete, zvyklého na svou klec.
cj Motilita snížená hypoxick-ou agresí
Půl hodiny po aplikaci zkoumané ·kyseliny jsou myši '[10 na každou dávku, 20’ kontrolních] podrobeny nízkotlaké anoxii (snížení na nno mmHg během 90 sekund, uvolněných po 45. sekundách), načež se umístí do aktimetrů, kde se zaznamenává jejich motilita po· následujících 10 minut. Zkoumaná kyselina má za následek zlepšení motorické regenerace u · myši, jejíž aktivita byla snížena hypoxickou agresí. Tento účinek se · projeví při dávce 32 mg/kg a zvyšuje se se vzrůstající dávkou · až po 512 mg/kg intraperitoneálně.
7. Vliv na agresivitu mezi skupinami
Po osmnáctidenním pobytu po obou ·stranách přepážky, rozdělující uprostřed jejich klec, se skupinám · 3 * myší aplikuje zkoumaná kyselina, načež se po půl hodině · přepážka odstraní. Zaznamenává se počet · střetnutí,· ke kterým dojde v průběhu 15 minut. Aplikace zkoumané kyseliny má za následek snížení agresivity.
8. Zkoumání antikataleptického účinku
Zkoumaná kyselina . nebo· amantadin se · aplikují intraperitoneálně 4,5 hodiny po injekci prochlorperazinu ·· (12,5 mg/kg intraperitoneálně). Katalepsie se hodnotí každých 30 minut při testu se zátkou [9 cm), se čtyřmi zátkami, s rovnoběžnými tyčemi a se skřížením homolaterálních tlapek. Zkoumaná kyselina působí při dávce 256 mg/kg proti kataleptigennímu účinku · prochlorperazinu. Tento účinek je · však méně intenzívní než účinek 8X slabší dávky amantadinu.
9. Vliv na návyk krys, vyhnout se elektrickému šoku
Krysy, umístěné v · kleci, na jejíchž stěnách se střídavě aplikuje elektrický šok, jsou navyklé se · mu vyhnout tím, že přeběhnou na druhou stranu klece. Šok předchází zvukový a světelný signál, 3 · sekundy před šokem, kterýžto· signál ustane, když · krysa přeběhne na druhou stranu · klece nebo po 8 sekundách. · Tento sled se opakuje každých 20 sekund. U krys, · které si během několika desítek minut zvykly vyhnout se šoku, dosahuje procento případů, kdy se vyhnou šoku, téměř 100 %. V průběhu testu jsou krysy každých 30' sekund vystaveny signálu a · postupně pak - přestávají střídat stěny klece během 3 sekund, kdy · ještě nedochází k šoku. Po · uplynutí 24 hodin se zdá, že krysy pozbyly svého návyku · · vyhnout se šoku a prakticky se již šoku nevyhýbají.
Po· aplikaci · zkoumané látky · se sleduje případné obnovení schopnosti krys vyhnout se šoku až do· vymizení tohoto vlivu. Zkoumaná látka vyvolává obnovení · schopnosti krys · vyhnout se šoku u zvířat, jejichž návyk vymizel při déletrvající zkoušce. Tento účinek je možno v prvním přiblížení připodobnit k obnovení návykové činnosti u unaveného zvířete. '
Z těchto pokusů vyplývá, že · zkoumaná kyselina působí na centrální nervovou soustavu. Z některých těchto účinků je možno soudit, že účinnost antidepresivňího druhu, z· jiných pak na účinnost psychostimulačního druhu. Nejvýraznější vlastností je však protiúnavová účinnost, přičemž zkoumaná látka nepůsobí jako amfetaminová · látka (nepřítomnost toxicity u myší ve skupinách), avšak spíše jako dopaminomimetická látka (jako například piribedilmethylergometrin, amantadin, apornorfin, dioxyfenylalanin vázaný na karbidioxyfenylalanin, ačkoliv zkoumaná kyselina nemá hypotermizační účinek jako tyto látky).
C. Účinek na kardiovaskulární soustavu
Při níže podepšaných testech byla · zkoumaná · kyselina · aplikována v · suspenzi v roztoku arabské klovatiny v . množství 2 ml/kgv. Hypotensivní účinek byl studován na spontánně hypertensivní kryse v bdělém stavu. Skupině 7 krys se orálně aplikuje· 10O mg/ kg zkoumané kyseliny a po dvou hodinách další dávka 100 mg/kg téže · látky. Po· první dávce se tepenný tlak sníží průměrně o 10 procent a · frekvence srdečního tepu se sníží o 8 % (statisticky významný · výsledek), při1 čemž klesne z 364 na 334 tepů/min. Po druhé dávce se tepenný tlak postupně snižuje a dosáhne maximálního snížení 4 hodiny po aplikaci · druhé dávky, přičemž se sníží ze 166 mmHg na 142 mmHg (což odpovídá 13% statisticky významnému snížení) zatímco· frekvence· srdečního tepu se nemění.
Psychossímulační vlastnosti zkoumané kyseliny a její hypotensivní účinek při orální dávce 100 mg/kg umožňuje její použití v lékařství, jakožto prostředku proti únavě.
Pokusy s kyselinou 3-í(5,5-difenylhydantoinoyljacetohydroxam-ovou (z příkladu 2)
Zkoumaná kyselina má originální psychofarmakologický profil vyznačující se antagonismem vůči stereotypnímu chování vyvolanému amfetaminem bez ovlivnění Ostatních vedlejších účinků této· látky (hypermotilita, toxicita ve skupinách). Tento antagonismus se’ zdá být specifickým vůči ste reo-typnímu · chování vyvolanému amfetaminem, protože zkoumaná kyselina nemá vliv na účinek apomorfinu a methylfenidatu.
Kromě toho má aplikace zkoumané kyseliny za následek mírnou hypomottlitu a, i když sama nevyvolává katalepsii, potencuje kataleptigenní účinky mezní dávky neuroleptik.
Mechanismus působení zkoumané kyseliny · se zdá být odlišný od mechanismu působení všech látek, které působí proti stereotypnímu chování vyvolanému amfetaminem:
— Zdá se málo pravděpodobné, že zkoumaná kyselina působí jako a-methyltyrosin tím, že inhibuje syntézu dopaminu;
— blokování dopaminergického receptoru, srovnatelné s blokováním · pozorovaným u klasických neuroleptik (fenothiazinů a butyrofenonů), se nemůže udržet v nepřítomnosti antagonismu vůči účinkům oxotremorinu;
— nejpravděpodobnější hypotézou se zdá být vyčerpání nebo desaktivace řady aminů -citlivých vůči amfetaminu.
V tomto bodu se zkoumaná kyselina odlišuje od reserpinu, jakož i od tetrabenazinu, které vyčerpávají jiné skupiny dopaminu.
Na druhé straně mírná sedativní účinnost -a nepřítomnost katalepsie a motorické neschopnosti naznačují, že zkoumaná kyselina vykonává antipsychotický účinek spojený s mírným sedativním účinkem bez nebezpečí vyvolání druhotných neurologických účinků.
Pokusy s kyselinou a-(benzhyd-rylkarboxamidojacetohydroxamovou (z příkladu 4)
A. — Toxicita
V dávkách 128 mg/kg, 256 mg/kg, 512 mg/kg a 1024 mg/kg -nevyvolává zkoumaná kyselina žádné uhynutí izolované myši.
B. — Účinek na centrální nervovou soustavu
Zkoumaná kyselina nemá vliv na · stereotypní chování, vyvolané u krysy apamorfinem a amfetaminem a u myši oxotremorlnem a reserpinem. Naproti tomu působí zkoumaná kyselina na motilitu myši.
Pokusy s kyselinou a-(p-.chl-orbenzylsulfinyljaoetohydroxamovou (z příkladu 5]
Maximální nesinrtteí dávka (DLo) této sloučeniny u myši je vyšší než 102:4 · mg/kg. U krysy inhibuje zkoumaná kyselina stereotypní chování vyvolané· amfetaminem, avšak nemá vliv na -chování vyvolané apomorfinem a met-hylfenidatem. U myši má zkoumaná kyselina mírný inhibiční účinek na hypotermíi vyvolanou reserpinem,' -aniž by měla vliv na ptózu vyvolanou reserpinem. V dávce 64 mg/kg nebo· ve vyšších -dávkách vyvolává snížení motorické -aktivity u myši. Z veškerých prováděných zkoušek · vyplývá, že zkoumaná kyselina se vyznačuje podobným psychofarmakologlckým profilem jako· výše popsaná kyselina 3--(5,5>-dlfenylhydantoinoy 1) acetohydroxamová.
Pokusy s (:^(lOfenothiaainyl)propionhydroxamátem sodným (z příkladu 6)
A. — Toxicita .
Dávky 1024 mg/kg a 512 mg/kg způsobují uhynutí myši během 35 minut respektive 24 hodin. DLo je vyšší než 256 mg/kg.
B. — Účinek na centrální nervovou soustavu
1. Společný, účinek s reserpinem
V silné dávce zvyšuje · zkoumaná látka, která má hypotermní účinky, hypotermii vyvolanou reserpinem. V dávkách 128 mg/kg a 32 mg/kg zvyšuje ptózu vyvolanou reserpinem.
2. Společný účinek s oxotremorneem
U myši spojuje zkoumaná látka svůj účinek s hypotermizačním účinkem oxotremorinu, avšak nemá vliv ani na intenzitu ani na trvání chvění vyvolaného oxotremorinem.
3. Vliv na test se 4 elektrodami, na trakční zkoušku a na elektrošok
V silných dávkách (32 a 128 mg/kg) vyvolává zkoumaná sloučenina u myši výraznou motorickou neschopnost a zvýšení letálních účinků elektrošoku.
4. Vliv na mohUtu myší
Počínaje dávkou 8 mg/kg má aplikace zkoumané látky za následek snížení motorické aktivity. Na druhé straně se residuální mottlita a motorická regenerace po hypoxii nezlepší.
Pokusy -s kyselinou 2-(N,N-difenylkarbamoyljp^i^í^pik^i^t^y^dn^j^c^m^ovou (z příkladu 7)
A. — Toxicita
U myši je DLo vyšší než 1024 mg/kg.
B. — Účinek na centrální nervovou soustavu
Z pokusů se -zkoumanou kyselinou vyplývá určitý počet účinků excitačního druhu:
— hyperreaktivita u myši, — v silné dávce přítomnost stereotypních pohybů a potencializace stereotypního chování, vyvolaného apomorfinem a amfetaminem, — mírné zvýšení spontánní motorické aktivity, avšak velmi zřetelný stimulační účinek, byla-li motilita snížena navyknutím na pobyt v kleci, — účinek „protlúnavového“ druhu při testu, při němž se pokusná zvířata vyhýbají elektrošoku.
Na druhé straně má zkoumaná kyselina mírné účinky proti hypotermii a ptóze, vyvolané reserpinem, proti chvění vyvolanému oxotremorinem a v silné dávce zmírňuje agresivní chování myši.
Účinky, pozorované po aplikaci zkoumané kyseliny, se podobají účinkům pozorovaným při aplikaci kyseliny a-(N,N-difenylkarbamoyljacetohydroxamové a je možno z nich usuzovat na aktivitu antidepresivního nebo psychostimulačního druhu.
Metoda a výsledky při testu, při němž se pokusná zvířata vyhýbají elektrošoku, jsou tyto:
krysy, umístěné v kleci, na jejíchž stěnách se střídavě aplikuje elektrický šok, jsou navyklé se mu vyhnout tím, že přeběhnou na druhou stěnu klece. Šok se aplikuje po dobu 5 sekund a předchází mu zvukový a světelný signál, který ustane, když krysa přeběhne na druhou stranu klece nebo po uplynutí 8 sekund. Mezi skončením signálu a elektrošokem uplynou 3 sekundy. Tento sled se opakuje každých 20 sekund. U krys, které si během několika desítek minut uvykly vyhnout se šoku, dosahuje procento vyhnutí se šoku téměř 100 °/o (přeběhnutím na druhou stranu klece během zvukového a světelného signálu, aby nebyly zasaženy elektrickým šokem). V dalším průběhu testu jsou pokusná zvířata každých 30 sekund vystavena signálu a postupně již přestávají střídat stěny klece během 3 sekund, kdy ještě nedochází к šoku, aby se vyhnula šoku. Po uplynutí 24 hodin se zdá, že zvířata ztratila veškerý návyk a již se prakticky nevyhýbají šoku.
Po aplikaci zkoumané kyseliny se sleduje případné obnovení schopnosti vyhnout se šoku až do vymizení tohoto vlivu.
Při intraperitoneálních dávkách 64, 128 až 256 mg/kg vyvolává zkoumaná kyselina obnovení schopnosti vyhnout se šoku u zvířat, jejichž návyk při déletrvající zkoušce vymizel.
Pokusy s kyselinou 2-(N,N-difenylkarbamoyljbutyrohydroxamovou (z příkladu 8)
A. — Toxicita
U myši je DLo vyšší než 1024 mg/kg. Při dávce 1024 mg/kg se u pokusných zvířat projeví mírné podráždění během 10 minut, po němž následuje uklidnění se zmenšením citlivosti na dotyk a se zmenšením svalové síly. Při dávkách 512 mg/kg a 256 mg/kg se pozoruje jen uklidnění a snížení svalové síly. Při dávce 128 mg/kg nedochází к žádnému z těchto symptomů.
B. — Účinek na centrální nervovou soustavu.
Zkoumaná kyselina zvyšuje v dávce 512 mg/kg hypotermizační účinek reserpinu a •oxotremorinu. Nemá vliv na ptózu vyvolanou reserpinem a mírně snižuje intenzitu chvění, vyvolaného· oxotremorinem.
U myši vyvolává aplikace zkoumané kysAiiny v dávce 512 mg/kg velmi značné snížení spontánní motility, při dávce 128 mg/ kg vyvolává oživení motorické aktivity u zvířete navyklého na klec a nezpůsobuje motorickou regeneraci u zvířete, jehož motilita byla snížena nízkotlakou anoxií.
Uvedená kyselina rovněž mírně snižuje agresivitu mezi skupinami u myši.
Pokusy s kyselinou N,N-(dicyklohexyl)karbamoylacetohydroxamovou (z příkladu 9)
A. — Toxicita
V dávkách 16, 32, 64, 128, 512 a 1024 mg/ kg nevyvolává zkoumaná kyselina u myší žádné uhynutí.
B. — Účinek na centrální nervovou soustavu
V dávce 512 mg/kg má zkoumaná kyselina částečný účinek proti hypotermii vyvolané reserpinem. Naopak, ptóza vyvolaná reserpinem není zkoumanou látkou nijak o·vlivněna. Zkoumaná kyselina snižuje spontánní motilitu u myši v dávkách 128 a 512 mg/kg, nezpůsobuje žádné obnovení motorické aktivity u myši (navyklé na svou klec nebo která byla podrobena nízkotlaké anoxii). Snižuje mírně agresivitu mezi skupinami u myši.
Pokusy s kyselinou 2-[3-(5,5-difenylhydantoinyl) jpropionhydroxamovou ((z příkladu 10)
A. — Toxicita
U myši je DLo vyšší než 1024 mg/kg. V dávkách 8 a 32 mg/kg (u myši) a 64 mg/kg (u krysy) vyvolává zkoumaná kyselina uklidnění během 30> až 60 minut.
B. — Účinek na centrální nervovou soustavu
V dávce 512 mg/kg snižuje zkoumaná kyselina spontánní motilitu u myši.
Pokusy s kyselinou 3-(5-ethyl-5-fenylhydantoinylj-acetohydroxamovou (z příkladu 11]
A. — Toxicita «
U myši je DLo vyšší než 1024 mg/kg.
B. — Účinek na centrální nervovou soustavu
V silné dávce (512 mg/kg) zvyšuje zkoumaná sloučenina hypotermii vyvolanou reserpinem· a oxotremorinem, zmenšuje intenzitu chvění způsobenou oxotremorinem. Kromě toho vyvolává snížení spontánní motillty u myši v dávce 512 mg/kg. V dávkách 512 a 256 mg/kg snižuje agresivitu mezi skupinami u myši.
Pokusy s kyselinou N-(4-chlorfenyl)karbamoylacetohydroxamovou (z příkladu 12)
A. — Toxicita
U myši je DLo vyšší než 1024 mg/kg.
B. — Účinek na centrální nervovou soustavu
Zkoumaná kyselina v dávce 256 mg/kg snižuje intenzitu stereotypního chování vyvolaného amfetaminem. Zvyšuje hypotermii vyvolanou oxotremorinem a mírně snižuje intenzitu chvění vyvolaného rovněž oxotremorinem. Zkoumaná kyselina snižuje spontánní motilitu u myši a v dávce 128 mg/kg vyvolává motorické aktivity u pokusných zvířat, zvyklých na svou klec.
Pokusy s kyselinou 2-<(p-chlorbenzylsulfinyljpropionhydroxamovou (z příkladu 14)
A. — Toxicita
U myši nezpůsobuje zkoumaná kyselina v dávkách 256 mg/kg, 512 mg/kg a 1024 mg/kg žádné uhynutí. Po její aplikaci se u pokusných zvířat projeví utišení s vyšší citlivostí na dotek, vyšší ptózou a hypotermii.
B. — Účinek na centrální nervovou soustavu
Zkoumaná kyselina nemá výrazný vliv na stereotypní chování krysy, způsobené apomorfinem a amfetaminem. Nepůsobí proti hypotermii vyvolané oxotremorinem; v silných dávkách ji prohlubuje. Snižuje velikost chvění vyvolaného oxotremorinem.
V silné dávce (512 mg/kg) potlačuje zkoumaná kyselina spontánní motilitu u myši; ve slabé dávce (8 mg/kg) se zdá mít stimulační účinek na motilitu.
Z psychofarmakologických testů, provedených se zkoumanou kyselinou, vyplývají účinky sedativního a psychostimulačního druhu. Sedativní účinky jsou:
— uklidnění u myši se snížením (při silné dávce) spontánní motillty, hyporeaktivity a motorické neschopnosti, — ptóza, — hypotermie, — snížení agresivity při silné dávce, — antagonismus vůči křečím vyvolaným elektrošokem.
Účinky psychostimulačního druhu jsou:
— podráždění s hyperreaktivitou u krysy a (při nízké dávce) u myši, — mírné zvýšení motillty, snížené návykem nebo hypoxickou agresí, — v malé dávce zvýšení agresivity.
Na druhé straně vyvolává zkoumaná kyselina mírné (avšak výrazné) zvýšení počtu potrestaných přechodů při testu se čtyřmi elektrodami, avšak tento účinek pravděpodobně jen odráží excitační složku této látky.
Pokusy s kyselinou 3-<(5,5-di-p-chlorfenylhydantoinylacetohydroxamovou (ž příkladu 1’5)
A. — Toxicita
V dávce 1024 mg/kg způsobuje zkoumaná kyselina uklidnění s ptózou, snížení citlivosti vůči dotyku a respirační depresi; myši hynou do 24 hodin po Injekci. V dávce 5>12 mg/kg Vyvolává zkoumaná kyselina obdobné symptomy, avšak nedochází к uhynutí. Při nižších dávkách (256, 128, 64 a 32 mg/kg) je chování myší srovnatelné s chováním, kontrolních zvířat.
B. — Účinek na centrální nervovou soustavu
Zkoumaná kyselina působí na agresivitu mezi skupinami u myši. V silné dávce snižuje počet střetnutí.
Pokusy s kyselinou 5-(10,ll-dihydrodibenz[ b,f ] azepino) karbonylacetohydroxamovou (z příkladu 16)
A. — Toxicita
U myši je DLo vyšší než 1024 mg/kg. Při dávkách 1024, 5,12, 256, 128 a 64 mg/kg vyvolává zkoumaná kyselina snížení motility u myši.
B. — Účinek na centrální nervovou soustavu
U krysy nemá zkoumaná kyselina vliv na stereotypní chování vyvolané amfetaminem a apomorfinemi. U myši vyvolává mírný antagonismus vůči hypotermii způsobené reserpinem.
V silné dávce (51!2 mg/kg] snižuje zkoumaná kyselina velmi značně spontánní motilitu myši. Zkoumaná kyselina nevyvolává obnovení motorické aktivity u myši, navyklé na svou klec. Konečně zkoumaná kyselina nezlepšuje motorickou regeneraci u myši, jejíž motilita byla snížena následkem nízkotlaké anoxie. Přesto je třeba uvést, že myši, jimž byla aplikována silná dávka zkoumané kyseliny .(512 mg/kg] se vyznačují motorickou regenerací srovnatelnou s regenerací kontrolních zvířat, i když tato dávka vyvolává velmi značné snížení spontánní motorické aktivity.
V silných dávkách snižuje zkoumaná kyselina intraspecifickou agresivitu u myši.
Závěrem možno říci, že zkoumaná kyselina se vyznačuje sedativním účinkem. Je však nutno poznamenat, že se jednak projevuje účinek antiagresívního typu bez jakékoliv hypomotility, jednak že depresivní vliv na motilitu, pozorovaný při silných dávkách, se neprojevuje, když motorická aktivita byla potlačena nízkotlakou hypoxií.
Pokusy s kyselinou «-naftyl-methylensulfinylacetohydroxamovou (z příkladu 19)
A. — Toxicita
U myši je DLo vyšší než 1024 mg/kg.
B. — Účinek na centrální nervovou soustavu
V dávkách 32, 128 a 256 mg/kg snižuje zkoumaná kyselina intenzitu stereotypního chování, vyvolaného amfetaminem, u krysy. Nemá vliv na stereotypní chování vyvolané apomorfinem. U myši má částečný opačný vliv na hypotermizační účinek oxotremorinu.
V silných dávkách '(128 mg/kg) (a výše) vyvolává zkoumaná kyselina výrazné snížení spontánní motorické aktivity u myši, zatímco při nejnižší použité dávce (8 mg/ kg) je možno zjistit mírnou hypermotilitu.
V dávkách 2, 8 a 32 mg/kg vyvolává zkoumaná kyselina mírné oživení aktivity u myši, navyklé na svou klec.
Aplikace zkoumané kyseliny nemá za následek zlepšení motorické regenerace u myši, jejíž motilita byla snížena nízkotlakou anoxií. Přesto však je třeba poznamenat, že dávka 128 mg/kg, která vyvolá snížení spontánní motorické aktivity, nemění aktivitu myši, která byla podrobena nízkotlaké anoxii.
Závěrem možno říci, že z výsledků psychofarmakologických zkoušek se zkoumanou kyselinou vyplývá, že tato látka je sedativním a antikovulsivním prostředkem.
Pokusy s kyselinou 2-(l-fenylbenzimidazolyljacetohydroxamovou (z příkladu 20)
A. — Toxicita
U myši je DLo vyšší než 1024 mg/kg.
B. — Účinek na centrální nervovou soustavu
Zkoumaná kyselina v dávce 128 mg/kg působí proti hypotermii vyvolané reserpi1 nem. V dávce 512 mg/kg snižuje motorickou aktivitu myši.
Pokusy s kyselinou 3,4-dichlorfenylkarbamoylacetohydroxamovou (z příkladu 21)
A. — Toxicita
Ti myši je DLo vyšší než 1024 mg/kg (během 24 hodin po aplikaci nedojde к uhynutí ).
B. — Účinek na centrální nervovou soustavu
V dávce 256 mg/kg snižuje zkoumaná kyselina intenzitu stereotypního chování vyvolaného amfetaminem. V dávce 512 mg/kg způsobuje snížení spontánní motility myši. V dávce 2Э6 mg/kg snižuje agresivitu mezi skupinami u myši a mírně zvyšuje obnovu aktivity myší navyklých na své klece.
Pokusy s kyselinou (3,4-dichloranilirio)acetohydroxamovou (z příkladu 22]
A. — Toxicita
Tato kyselina je toxičtější než až dosud zkoumané látky. V dávkách 1024 a 512 mg/ kg vyvolává rychlé utišení se snížením svalové síly a svalového napětí, dále hypotermii; krok jé vrávoravý; smrt nastává průměrně po uplynutí 2,5 hodiny, popřípadě 18 hodin. Při dávce 256 mg/kg jsou symptomy stejné, avšak myš neuhyne. Při nižších dávkách (1238, 64 a 32 mg/kg) zůstává pouze utišení.
B. — Účinek na centrální nervovou soustavu
Zkoumaná kyselina nemá vliv na stereotypní chování, vyvolané apomorfinem (u krys a myší) a amfetaminem (u krys). Způsobuje prohloubení hypotermie, vyvolané rejserpinem a oxotremorinem. Zvyšuje periferní účinky oxotremorinu v dávkách 128 a 32 mg/kg.
V dávkách 32 a 128 mg/kg zkoumaná kyselina mírně snižuje spontánní motilitu myši. V dávce 128 mg/kg vyvolává mírné oživení motorické aktivity myši, uvyklé na svou klec. Nezpůsobuje zřetelné zlepšení motorické regenerace myši, utlumené nízkotlakou anoxií.
Ve všech zkoumaných dávkách snižuje uvedená kyselina agresivitu mezi skupinami u myši. Nicméně však se tento účinek, pro jevující se již od nejnižší použité dávky (8 mg/kg) se značnou intenzitou, nezvyšuje se zvyšujícími se dávkami, nýbrž se spíše pozoruje snížení tohoto účinku při silných dávkách j64, 1|2:8 mg/kg).
Souhrnem je možno- říci, že psychofarmakologický profil zkoumané kyseliny zahrnuje mírný sedativní účinek v silných dávkách a snížení agresivity, které je výrazné při nízkých dávkách.
Pokusy s kyselinou 3,4,5--rimeth-oxyfenyli. karbamoylacetohydroxamovou (z příkladu -23)
A. — Toxicita
U myši je DLo vyšší než 512 mg/kg, avšak nižší než 1024 mg/kg.
B. — Účinek na centrální nervovou soustavu
V psychofarmakologické -oblasti - se zkoumaná kyselina vyznačuje:
— sedativním účinkem při vyšší dávce (256 mg/kg), — účinkem antianoxického druhu při nižších dávkách - (64 a 18 mg/kg), — účinkem antiagresívního typu při velmi nízkých dávkách (8 a 16 mg/kg).
Pokusy s kyselinou 2,6-dichIorfenylkarbamoylacetohydroxamov-o-u (z příkladu 25)
Uvedená kyselina, suspendovaná v roztoku arabské klovatiny nebo rozpuštěná v destilované vodě (hranice rozpustnosti + 1,3 procenta), se -aplikuje intraperitoheálně v množství 20 ml/kg u myši a 5 ml/kg u krysy.
A. — Toxicita
U myši je DLo vyšší než 1024 mg/kg.
B. — Účinek na centrální nervovou soustavu
Z - výsledků psychofarmakologických testů se zkoumanou kyselinou vyplývá, že má účinky anxiolytického druhu (test se čtyřmi elektrodami) a antikonvulsivního druhu (tyto účinky pozorované po iytraperitoyeályí aplikaci, se projevují rovněž po aplikaci orální). Na druhé straně má zkoumaná kyselina v silných dávkách mírný sedativní účinek.
Zkoumaná kyselina se tedy svými anxiolytickými a antikonvulsivními účinky blíží benzodlazepinům, od nichž se však liší tím, že .nevyvolává motorickou neschopnost a dále poměrnou odolností . vůči utišení.
Kromě toho- se zkoumaná kyselina vyznačuje, stejně jako benzodiazepiny, . mírným antagonistickým účinkem vůči chvění vyvolanému oxo-tremorinem.
Pokusy s kyselinou 5-fenylureidoacetohydroxamovou (z příkladu - 26).
A. — Toxicita
U myši je DLo vyšší než 1024 mg/kg. Při silných dávkách má sedativní a hypo-te-rmický účinek.
B. — Účinek na centrální nervovou soustavu
Z výsledků psychofarmakologických pokusů vyplývá, že zkoumaná kyselina má antiagresivní účinek a zlepšuje motorickou regeneraci u myši, jejíž moiiiita byla snížena nízkotlakou onaxií.
Pokusy s kyselinou p-methoxybenzylsulfiyylacetohydroxamovou (z příkladu 28)
A. — Toxicita
U myši je DLo vyšší než 1024 mg/kg. V dávkách 256 mg/kg a vyšších má zkoumaná kyselina ultšující účinek, vyvolává nižší frekvenci -dýchání a reakci vůči dotyku.
B. — Účinek na centrální nervovou soustavu
Z výsledků psychofarmakologických zkoušek se zkoumanou kyselinou vyplývá, — utišující účinek se snížením mo-tili-ty, agresivity, reaktivity a hypotermie, v silné dávce, bez motorické neschopnosti, — zvýšení počtu potrestaných přechodů při testu se čtyřmi elektrodami při dávkách v rozmezí od 512 do 2 mg/kg aplikovaných intrapeiritoneálně, při - dávkách v -rozmezí 512 až 32 mg/kg - (a i méně) aplikovaných orálně, — částečný antagonismus vůči hypotermii vyvolané reserpinem, bez vlivu na ptózu a bez vlivu na ostatní - hypotermie (vyvolané oxo-tremorinem, apomorfinem), — mírný stimulační účinek na motilitu u myši, jejíž motorická aktivita byla snížena nízkotlakou anoxií.
Obecně řečeno, ze souhrnu farmakologlckých a klinických pokusů vyplývá, že sloučeniny, vyrobené způsobem podle vynálezu, jsou - látkami, - které působí na -centrální nervovou -soustavu jakožto psychotropní, přesněji sedativní, antidepresivní, psychostimulační nebo- anxiolytické prostředky, přičemž sedativní účinek je společný všem těmto produktům.
Obzvláště výhodnými sloučeninami, získanými způsobem podle vynálezu, jsou slou ceniny z příkladů 1 (Kódové číslo 40 373), 2 (40 382), 3 (40 385, která je obzvláště výhodná), 14 (40 466), 16 · (40 471), 20 (40.-490), 21 (40 491), 23 · (40 50'9), 25 (40 510,), 26 (40. 5113 a.28 (40 498).
Sloučenina z příkladu 1 (40 373) byla použita s úspěchem při klinických zkouškách jako sedativum ve formě . tablety,· obsahující 100 mg účinné látky, v množství 1 až 3 tablety denně.
Sloučenina z příkladu 2 · (40 382) byla použita s úspěchem při klinických zkouškách jakožto sedativum ve formě tablet, obsahujících 250 mg účinné látky v množství 2 až 3 tablety ' denně. . . .
Sloučenina z příkladu 3 (40 385) byla s úspěchem použita při klinických zkouškách při protiúnavove léčbě ve formě tablet a pilulek, z nichž každá obsahovala 100 mg účinné látky, . v množství 2 až 3· tablet nebo pilulek denně.
Sloučenina z. příkladu 1Θ (40· 471) se vyznačovala dobrými výsledky při klinických zkouškách, jakožto· sedativum ve formě tablet, obsahujících 0,250 mg účinné látky, v množství 2 tablet denně.
Sloučenina z příkladu 25 (40 510) byla použita |S dobrými výsledky u pacientů jakožto anxiolytické sedativum ve formě pilulek, obsahujících 20 mg účinné látky, v množství 3· až 4 pilulek denně.
Sloučenina . z příkladu 28 · (40 498) byla použita s dobrými výsledky v klinické praxi jjakožto anxiolytický prostředek ve· formě pilulek obsahujících 100 mg úcinué složky, v množství ·2 pilulek denně.
řRSDMĚT VYNALEZU
1. Způsob výroby nových kysělln aéetohydroxamových obecného vzorce I
Rz O
Z
R-C-C (I),
I ' \
R3 NHOH kde každý ze .substituen.tů Rz a R3, které jsou shodné nebo různé, znamená atom vodíku nebo alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku a
Ri znamená alkylový zbytek s 1 až 6 atomy uhlíku, Ν-,Ν-disubstttuovaný karbamoylový zbytek obecného vzorce
Zi
N—CO— ,
Z
Z2 kde každý ze substituentů Zi a Z2, které jsou shodné nebo různé, znamená cykloalkylovou skupinu s 5 až 6 atomy uhlíku nebo· fenylovou skupinu,
3-hydantoinylový zbytek obecného vzorce *1·+N—
O kde
Xi znamená fenylovou skupinu, popřípadě substituovanou nejméně jedním halogenem,
X2 znamená alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku nebo fenylovou skupinu, po případě substituovanou nejméně jedním halogenem,
SenzhydrylkarSoxamldový zbytek vzorce
arylsulfinylový zbytek obecného· vzorce
Z3—OH2—SO— , kde
Z3 znamená naftylovou nebo fenylovou skupinu, popřípadě nejméně jednou substitouvanou halogenem, alkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, skupinou NO2 nebo methylendioxyskupinou, zbytek obecného vzorce
Z4—A— , kde
Z4 znamená fenylovou nebo naftylovou skupinu, popřípadě nejméně jednu substituovanou alkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku,’ halogenem, skupinou CF3 nebo· NH2, nebo adamantylovou skupinu, a
A znamená skupinu vzorce —NH—,· —NHCO—, —CONH—, —NHCONH—, —N(CeH5)CONH, nebo
-л/
přičemž Z4 může znamenat benzhydrylovou skupinu, znamená-li A jinou skupinu než skupinu —CONH—, fenylbenzimidazolylový zbytek vzorce
nebo tricyklický zbytek (T) obecného vzorce
kde
Yi znamená skupinu — OH2—CH2— nebo —S—, .a
Y3 znamená sku,pinu — ΌΗ2— nebo —CO—, jejich solí s kovy a jejich adičních solí s kyselinami, zahrnuje-li šuhstituent R zásaditý zbytek, vyznačující se tím, že se nechá reagovat derivát kyseliny octové obecného vzorce II
R2
I
Ri—C—CO-Z (II),
I
R3 kde
Claims (7)
- iRi, R2 a R3 mají výše uvedený význam, aZ znamená atom halogenu nebo alkoxyskupinu s 1 až 3 atomy uhlíku, s hydroxylamiinem.
- 2. Způsob podle bodu 1 к přípravě sloučeniny obecného vzorce I, kde symbol Ri znamená skupinu (ZiZ2)N—CO, kde Zi = Z2 = cyklohexylová nebo fenylová skupina, vyznačující se tím, že se jako výchozí látky použije sloučeniny obecného vzorce II, kde R2, R3 a Z mají výše uvedený význam, a Ri znamená skupinu (ZiZž)N—CO, kde Zi = Z2 = cyklohexylová nebo fenylová skupina.
- 3. Způsob podle bodu 1 к .přípravě sloučeniny obecného vzorce I, kde symbol Ri znamená hydantoinylovou skupinu obecného vzorce x<4—ř ΗΝγΗ0 kde Xi znamená fenylovou nebo halogenfenylovou skupinu а X2 znamená metylovou, etylovou, fenylovou nebo halogenfenylovou skupinu vyznačující se tím, že se jako výchozí látky použije sloučeniny obecného vzorce II, kde R2, R3 a Z mají výše uvedený význam a Ri znamená uvedenou hydantoinylovou skupinu, v níž Xi znamená fenylovou nebo halogenfenylovou skupinu а X2 znamená methylovou, ethylovou, fenylovou nebo halogenfenylovou skupinu.
- 4. Způsob podle bodu*l к přípravě sloučeniny obecného vzorce I, kde Ri znamená skupinu Z3 —CHa—SO—, kde Z3 má v tomto bodě dále uvedený význam, vyznačující se tím, že jako výchozí látky se použije sloučeniny obecného vzorce II, kde R2, R3 a Z mají výše uvedený význam a Ri znamená skupinu Z3—1CH2—SO—, v níž Z3 znamená a-naftylovou, β-naftylovou, 4-chlorfenylovou, 3,4-dichlorfenylovou, 2,6-dichlorfenylovou, 2,4-dichIorfenylovou, 4-fluorfenylovou, . 4-methoxyfenylovou, 3,4-dirnethoxyfenylovou, 3,4-methylendioxyfenylovou nebo 4-nitrofenylovou skupinu.
- 5. Způsob podle bodu 1 к přípravě sloučeniny obecného vzorce I, kde Ri znamená Z4—A—, kde Z4 má v tomito bodě dále uvedený význam, vyznačující se tím, že se jako výchozí látky použije sloučeniny obecného vzorce II, kde R2, Rs a Z mají výše uvedený význam a Ri znamená skupinu Z4—A—, v níž Z4 znamená adamantylovou, a-naftylovou, (S-naftylovou, halogenfenylovou, 4-aminofenylovou, 3,4,5,-trimethoxyfenylovou, 3-trifluormethylfenylovou skupinu a A znaném skupinu —NHCO—.
- 6. Způsob podle.bodu 1 к přípravě sloučeniny obecného vzorce I, kde Ri znamená skupinu Z4—A, kde Z4 má v tomto bodě dále uvedený význam, vyznačující se tím, že jako výchozí látky se použije sloučeniny obecného vzorce II, kde R2, R3 a Z mají výše uvedený význam a Ri znamená skupinu Z4—A, v níž Z4 znamená fenylovou nebo halogenfenylovou skupinu a A znamená skupinu —NHCONH— nebo -N-(CoHs)— —CONH—.
- 7. Způsob podle bodu 1 к přípravě sloučeniny obecného vzorce I, kde Ri znamená skupinu Zí—A, kde Z4 má v tomto bodě dále uvedený význam, vyznačující se tím, že jako' výchozí látky se použije sloučeniny obecného vzorce II, kde Rz, Rs a Z mají výše uvedený význam a ' Ri znamená skupinu Z4—A, v níž Zá znamená buď fenylovou, halogenfenylovou nebo' aminofenylovou skupinu a A znamená skupinu —CONH—, neboZá znamená halogenfenylovou nebo' benzhydrylovou skupinu a A znamená skupinu —ΝΉ— nebo r~\-Μ N\__íSeverogratia,· n. p., závod 7, Most
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GB11710/76A GB1574822A (en) | 1976-03-23 | 1976-03-23 | Acetohydroxamic acid derivatives and pharmaceutical compositions thereof |
| GB629877 | 1977-02-15 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CS200511B2 true CS200511B2 (en) | 1980-09-15 |
Family
ID=26240593
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CS771904A CS200511B2 (en) | 1976-03-23 | 1977-03-22 | Process for preparing new acetohydroxamic acids and metal salts thereof and additive salts with acids |
Country Status (25)
| Country | Link |
|---|---|
| US (7) | US4122186A (cs) |
| JP (1) | JPS52144601A (cs) |
| AT (5) | AT356078B (cs) |
| AU (1) | AU516473B2 (cs) |
| BE (1) | BE852738A (cs) |
| CA (2) | CA1120928A (cs) |
| CH (1) | CH620894A5 (cs) |
| CS (1) | CS200511B2 (cs) |
| DD (1) | DD129645A5 (cs) |
| DE (1) | DE2711451A1 (cs) |
| DK (1) | DK171197B1 (cs) |
| ES (1) | ES457105A1 (cs) |
| FI (1) | FI62821C (cs) |
| FR (4) | FR2345430A1 (cs) |
| GB (1) | GB1574822A (cs) |
| IE (1) | IE44721B1 (cs) |
| IL (1) | IL51705A (cs) |
| LU (1) | LU76989A1 (cs) |
| NL (1) | NL188801C (cs) |
| NO (4) | NO144420C (cs) |
| NZ (1) | NZ183616A (cs) |
| PH (1) | PH16271A (cs) |
| PT (1) | PT66300B (cs) |
| SE (4) | SE432420B (cs) |
| SU (1) | SU689617A3 (cs) |
Families Citing this family (41)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB1584462A (en) * | 1977-03-31 | 1981-02-11 | Lafon Labor | N-diaryl-malonamide and diarylmethyl-sulphinyl-acetamide derivatives and pharmaceutical compositions containing them |
| US4405357A (en) | 1980-06-02 | 1983-09-20 | Fmc Corporation | Herbicidal 3-isoxazolidinones and hydroxamic acids |
| FR2502617B1 (cs) * | 1981-03-25 | 1984-04-27 | Lafon Labor | |
| FR2528041A1 (fr) * | 1982-06-04 | 1983-12-09 | Lafon Labor | Acides halogenobenzhydrylsulfinylacetohydroxamiques, procede de preparation et utilisation en therapeutique |
| JPS59222454A (ja) * | 1983-05-31 | 1984-12-14 | Ajinomoto Co Inc | アミノ酸の製造方法 |
| US4604407A (en) * | 1985-04-04 | 1986-08-05 | E. R. Squibb & Sons, Inc. | Hydroxamates |
| FR2584666B1 (fr) * | 1985-07-10 | 1989-06-16 | Champion Spark Plug Europ | Bras moteur pour balai d'essuie-glace avec capuchon coulissant |
| FR2585699B1 (fr) * | 1985-07-31 | 1988-03-11 | Lafon Labor | Derive d'acide acetohydroxamique, procede de preparation et utilisation en therapeutique |
| US5036157A (en) * | 1986-03-11 | 1991-07-30 | Burroughs Wellcome Co. | Aryl derivatives |
| FR2601673B2 (fr) * | 1986-07-21 | 1989-06-02 | Lafon Labor | Derives de l'acetamide et medicaments qui en contiennent |
| US4983567A (en) * | 1987-03-16 | 1991-01-08 | Biomeasure, Inc. | Immunomodulators and methods of making same |
| ES2011588A6 (es) * | 1989-05-29 | 1990-01-16 | Vinas Lab | Procedimiento para la preparacion de un nuevo derivado fenilacetico. |
| JPH0359402U (cs) * | 1989-10-13 | 1991-06-12 | ||
| CA2028530A1 (en) * | 1989-11-21 | 1991-05-22 | Christian Hubschwerlen | Substituted pyrimidobenzimidazole derivatives |
| US5283248A (en) * | 1989-11-21 | 1994-02-01 | Hoffmann-La Roche Inc. | Amino substituted pyrimido[1,6-2]benzimidazoles |
| US5378701A (en) * | 1991-12-27 | 1995-01-03 | Kyowa Hakko Kogyo | Tricyclic compounds |
| US6060477A (en) * | 1995-06-07 | 2000-05-09 | Cell Pathways, Inc. | Method of treating a patient having precancerous lesions with phenyl cycloamino pyrimidinone derivatives |
| US6172057B1 (en) | 1997-02-27 | 2001-01-09 | American Cyanamid Company | N-Hydroxy-2-(alkyl, aryl, or heteroaryl sulfanyl, sulfinyl or sulfonyl)-3-substituted alkyl, aryl or heteroarylamides as matrix metalloproteinase inhibitors |
| SK115799A3 (en) * | 1997-02-27 | 2000-09-12 | American Cyanamid Co | N-HYDROXY-2-(ALKYL, ARYL OR HETEROARYL SULFANYL, SULFINYL ORì (54) SULFONYL)-3-SUBSTITUTED ALKYL, ARYL OR HETEROARYLAMIDES |
| US6187924B1 (en) * | 1997-11-12 | 2001-02-13 | Darwin Discovery, Ltd. | Hydroxamic and carboxylic acid derivatives having MMP and TNF inhibitory activity |
| US6686502B1 (en) | 1999-03-26 | 2004-02-03 | Ucb S.A. | Compounds and methods for treatment of asthma, allergy and inflammatory disorders |
| PE20001566A1 (es) | 1999-03-26 | 2001-02-05 | Ucb Sa | Piperazinas 1,4-sustituidas, piperidinas 1,4-sustituidas y 4-alquilidenilpiperidinas 1-sustituidas |
| GB9911071D0 (en) * | 1999-05-12 | 1999-07-14 | Darwin Discovery Ltd | Hydroxamic and carboxylic acid derivatives |
| AU2002365650A1 (en) * | 2001-12-04 | 2003-06-17 | De Novo Pharmaceuticals Limited | Bacterial enzyme inhibitors |
| DE10320453A1 (de) * | 2003-05-08 | 2004-11-25 | Morphochem AG Aktiengesellschaft für kombinatorische Chemie | Neue Bioisostere von Actinonin |
| EP1644323B1 (en) * | 2003-07-07 | 2015-03-18 | Georgetown University | Histone deacetylase inhibitors and methods of use thereof |
| US7842835B2 (en) * | 2003-07-07 | 2010-11-30 | Georgetown University | Histone deacetylase inhibitors and methods of use thereof |
| US7378426B2 (en) * | 2004-03-01 | 2008-05-27 | Bristol-Myers Squibb Company | Fused heterotricyclic compounds as inhibitors of 17β-hydroxysteroid dehydrogenase 3 |
| US7417040B2 (en) * | 2004-03-01 | 2008-08-26 | Bristol-Myers Squibb Company | Fused tricyclic compounds as inhibitors of 17β-hydroxysteroid dehydrogenase 3 |
| US20090264384A1 (en) * | 2004-11-01 | 2009-10-22 | Nuada, Inc. | Indole, benzimidazole, and benzolactam boronic acid compounds, analogs thereof and methods of use thereof |
| WO2007134169A2 (en) * | 2006-05-10 | 2007-11-22 | Nuada, Llc | Indole, benzimidazole, and benzolactam boronic acid compounds, analogs thereof and methods of use thereof |
| WO2007113644A2 (en) * | 2006-04-05 | 2007-10-11 | Orchid Research Laboratories Limited | New hdac inhibitors |
| PL2041088T3 (pl) | 2006-06-28 | 2014-07-31 | Amgen Inc | Inhibitory transportera-1 glicyny |
| JP2010504968A (ja) * | 2006-09-28 | 2010-02-18 | メルク エンド カムパニー インコーポレーテッド | Ｈｄａｃ阻害剤とキレート化可能な金属化合物を含んでなる医薬組成物、及び金属−ｈｄａｃ阻害剤キレート錯体 |
| CN101573333B (zh) * | 2006-10-28 | 2013-06-12 | 梅特希尔基因公司 | 组蛋白脱乙酰酶抑制剂 |
| WO2008094592A1 (en) * | 2007-02-01 | 2008-08-07 | Panthera Biopharna, Llc | Hydroxamic acid derivatives of aniline useful as therapeutic agents for treating anthrax poisoning |
| FR2957492B1 (fr) | 2010-03-18 | 2013-08-16 | Rhodia Operations | Nouvelles utilisations de composes de type esteramide |
| CN101982459A (zh) * | 2010-10-21 | 2011-03-02 | 山东华尔康生物技术有限公司 | 乙酰氧肟酸的制备工艺 |
| GB201509663D0 (en) * | 2015-06-03 | 2015-07-15 | Johnson Matthey Plc | Benzo(h)quinoline ligands and complexes thereof |
| US11993575B1 (en) | 2023-12-29 | 2024-05-28 | King Faisal University | Ethyl [4,4-bis(4-bromophenyl)-2,5-dioxoimidazolidin-1-yl]acetate as an antimicrobial compound |
| US11970462B1 (en) | 2024-01-03 | 2024-04-30 | King Faisal University | Ethyl 3-[4,4-bis(4-chlorophenyl)-2,5-dioxoimidazolidin-1-yl]propanoate as an antimicrobial compound |
Family Cites Families (18)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US2862020A (en) * | 1958-11-25 | Derivatives of a-amino-p-hydroxy | ||
| US2279560A (en) * | 1940-05-08 | 1942-04-14 | Du Pont | Viscous hydrocarbon oil |
| US2397508A (en) * | 1943-05-29 | 1946-04-02 | Standard Oil Co | Hydroxamic acids |
| GB894119A (en) * | 1959-11-02 | 1962-04-18 | Ici Ltd | Pivalic acid derivative |
| US3275643A (en) * | 1963-07-19 | 1966-09-27 | Irwin I Lubowe | Allantoin-pantothenate compounds |
| US3634509A (en) * | 1966-06-08 | 1972-01-11 | Shell Oil Co | 2 6-dinitroanilinoacetamides |
| NL6715600A (cs) * | 1966-12-02 | 1968-06-04 | ||
| US3927092A (en) * | 1968-06-24 | 1975-12-16 | Merck & Co Inc | Amides of 2-{8 halophenoxy (or halophenylthio){9 -alkanoic acids |
| DE1805548A1 (de) * | 1968-10-26 | 1970-10-08 | Agfa Gevaert Ag | Benzimidazol-Derivate und ihre photographische Verwendung |
| FR2036953A1 (en) * | 1969-04-23 | 1970-12-31 | Pluripharm | Diphenylhydantoin derivs |
| US4092430A (en) * | 1970-09-09 | 1978-05-30 | Ciba-Geigy Corporation | Antiphlogistic phenylacetohydroxamic acid compositions |
| US3728380A (en) * | 1971-05-17 | 1973-04-17 | Morton Norwich Products Inc | P-chlorobenzamidoacetohydroxamic acid |
| US3839580A (en) * | 1972-08-14 | 1974-10-01 | Morton Norwich Products Inc | 2-p-(nitrobenzamido)acetohydroxamic for treating urinary tract infections |
| SE7411007L (cs) * | 1973-10-10 | 1975-04-11 | Ciba Geigy Ag | |
| JPS51102636A (en) * | 1974-04-03 | 1976-09-10 | Fuji Photo Film Co Ltd | Karaashashingazo no keiseihoho |
| FR2285867A1 (fr) * | 1974-09-30 | 1976-04-23 | Lafon Labor | Derives du diphenylsulfoxyde |
| CH593954A5 (cs) * | 1975-07-21 | 1977-12-30 | Ciba Geigy Ag | |
| US4029812A (en) * | 1976-02-18 | 1977-06-14 | The Dow Chemical Company | Novel hypolipidemic 2-(3,5-di-tert-butyl-4-hydroxyphenyl)thio carboxamides |
-
1976
- 1976-03-23 GB GB11710/76A patent/GB1574822A/en not_active Expired
-
1977
- 1977-03-08 PH PH19538A patent/PH16271A/en unknown
- 1977-03-09 FR FR7706997A patent/FR2345430A1/fr active Granted
- 1977-03-14 PT PT66300A patent/PT66300B/pt unknown
- 1977-03-15 IE IE561/77A patent/IE44721B1/en not_active IP Right Cessation
- 1977-03-16 DE DE19772711451 patent/DE2711451A1/de active Granted
- 1977-03-16 NZ NZ183616A patent/NZ183616A/xx unknown
- 1977-03-17 AU AU23344/77A patent/AU516473B2/en not_active Expired
- 1977-03-17 US US05/778,543 patent/US4122186A/en not_active Expired - Lifetime
- 1977-03-18 FI FI770859A patent/FI62821C/fi not_active IP Right Cessation
- 1977-03-21 AT AT193077A patent/AT356078B/de not_active IP Right Cessation
- 1977-03-21 IL IL51705A patent/IL51705A/xx unknown
- 1977-03-21 LU LU76989A patent/LU76989A1/xx unknown
- 1977-03-21 CH CH347977A patent/CH620894A5/fr not_active IP Right Cessation
- 1977-03-22 ES ES457105A patent/ES457105A1/es not_active Expired
- 1977-03-22 BE BE175998A patent/BE852738A/xx not_active IP Right Cessation
- 1977-03-22 CS CS771904A patent/CS200511B2/cs unknown
- 1977-03-22 CA CA000274470A patent/CA1120928A/en not_active Expired
- 1977-03-22 NO NO771006A patent/NO144420C/no unknown
- 1977-03-22 SE SE7703263A patent/SE432420B/xx not_active IP Right Cessation
- 1977-03-22 DK DK126677A patent/DK171197B1/da not_active IP Right Cessation
- 1977-03-23 SU SU772465454A patent/SU689617A3/ru active
- 1977-03-23 NL NLAANVRAGE7703168,A patent/NL188801C/xx not_active IP Right Cessation
- 1977-03-23 DD DD7700198023A patent/DD129645A5/xx unknown
- 1977-03-23 JP JP3201177A patent/JPS52144601A/ja active Granted
-
1978
- 1978-08-04 US US05/930,926 patent/US4152458A/en not_active Expired - Lifetime
- 1978-08-04 US US05/930,924 patent/US4209523A/en not_active Expired - Lifetime
- 1978-08-04 US US05/930,927 patent/US4151300A/en not_active Expired - Lifetime
- 1978-08-04 US US05/930,928 patent/US4209524A/en not_active Expired - Lifetime
- 1978-08-04 US US05/930,925 patent/US4183951A/en not_active Expired - Lifetime
- 1978-11-24 AT AT839878A patent/AT361932B/de not_active IP Right Cessation
- 1978-11-24 AT AT0840078A patent/AT362793B/de not_active IP Right Cessation
- 1978-11-24 AT AT839978A patent/AT358556B/de not_active IP Right Cessation
-
1979
- 1979-08-24 US US06/069,254 patent/US4225617A/en not_active Expired - Lifetime
-
1980
- 1980-03-13 FR FR8005646A patent/FR2453158A1/fr active Granted
- 1980-03-13 FR FR8005644A patent/FR2453148A1/fr active Granted
- 1980-03-13 FR FR8005645A patent/FR2453133A1/fr active Granted
- 1980-10-09 AT AT0501480A patent/AT374191B/de not_active IP Right Cessation
- 1980-11-06 NO NO803337A patent/NO152972C/no unknown
- 1980-11-06 NO NO803336A patent/NO146431C/no unknown
- 1980-11-06 NO NO803338A patent/NO145881C/no unknown
-
1981
- 1981-04-22 CA CA375,997A patent/CA1130301A/en not_active Expired
-
1983
- 1983-04-19 SE SE8302172A patent/SE458605B/sv not_active IP Right Cessation
- 1983-04-19 SE SE8302173A patent/SE456992B/sv not_active IP Right Cessation
- 1983-04-19 SE SE8302171A patent/SE452155B/sv not_active IP Right Cessation
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CS200511B2 (en) | Process for preparing new acetohydroxamic acids and metal salts thereof and additive salts with acids | |
| US7507836B2 (en) | Benzamide modulators of metabotropic glutamate receptors | |
| AU6068600A (en) | Method for treating chronic pain using mek inhibitors | |
| DE69104034T2 (de) | N-phenylglycinderivate, ihre herstellung und medikamente, die sie enthalten. | |
| EP3937945A1 (en) | Charged ion channel blockers and methods for use | |
| MXPA06011826A (es) | Derivados de bis-fenil sulfinilo triciclicos aromaticos. | |
| EP0136274B1 (en) | 1-piperazine carboxamide derivatives, their preparation and their use in pharmaceutical compositions | |
| EP0248824B1 (en) | Use of cis-n-(2 aminocycloaliphatic) benzene acetamide and benzamide for the manufacture of anticonvulsants | |
| EA009372B1 (ru) | N-ациламинобензольные производные в качестве селективных ингибиторов моноаминооксидазы в | |
| PL198827B1 (pl) | ω-Amidy N-arylosulfonyloaminokwasów, sposób ich wytwarzania, środek farmaceutyczny i zastosowanie ω-amidów N-arylosulfonyloaminokwasów | |
| DE60316436T2 (de) | Amidderivate als inhibitoren der enzymatischen aktivität von renin | |
| IL295950A (en) | Charged ion channel blockers and methods of use | |
| WO1993012080A1 (en) | Substituted diphenylsulfides as serotonin uptake inhibitors | |
| US5665753A (en) | Cytokine inhibiting imidazole substituted hydroxamic acid derivatives | |
| HU199409B (en) | Process for producing n-(substituted phenyl)-benzoilamide derivatives and pharmaceutical compositions with antispasmodic effect and comprising the compounds | |
| US3879531A (en) | 2-aminothiazoles compositions and methods for using them as psychotherapeutic agents | |
| US20200231545A1 (en) | Charged ion channel blockers and methods for use thereof | |
| NL8204462A (nl) | Benzylideenderivaten, de bereiding hiervan en de therapeutische toepassing. | |
| EP0636021B1 (en) | Psychoactive propargylamine derivatives | |
| WO2022238701A1 (en) | Resorcinol derivative as a pharmaceutically active compound and method of preparation thereof | |
| GB1602110A (en) | Acetamidoxime derivatives | |
| KR800001032B1 (ko) | 신규 아세토히드록삼 산의 제조방법 | |
| PL113772B1 (en) | Process for preparing novel acetohydroxamic acids | |
| IE842553L (en) | N-(4-acetylaminophenacyl) amine. | |
| JPH09507242A (ja) | 治療活性を有するリン酸化カルボン酸のヒドラジド |