NL8903143A - Verbinding met een relaxatie-activiteit voor de gladde spier van bloedvaten, werkwijze voor de bereiding hiervan en farmaceutische samenstelling die deze verbinding bevat. - Google Patents

Description

Korte aanduiding: Verbinding met een relaxatie-activiteit voor de gladde spier van bloedvaten, werkwijze voor de bereiding hiervan en farmaceutische samenstelling die deze verbinding bevat.

De uitvinding heeft betrekking op een verbinding te weten op nieuwe chinolinesulfonaminoderivaten. De uitvinding heeft verder betrekking op een werkwijze voor de bereiding van dergelijke verbindingen en op farmaceutische preparaten die deze verbindingen bevatten.

Met name heeft de uitvinding betrekking op verbindingen met een relaxatie-activiteit voor de gladde spier van bloedvaten, met name op de gladde spiercellen van bloedvaten en op een werkwijze voor de bereiding hiervan. Verder heeft de uitvinding betrekking op het gebruik van derge l ijke verbindin-gen.

Chino l ineverbindingen met een relaxatie-activiteit voor de gladde spieren van bloedvaten zijn bijvoorbeeld beschreven in de Japanse niet onderzochte octrooipubLikaties (Kokai) nrs. 60-81168, 61-126026, 61-271221, 61-293914, 62-103066 en 63—211267 en beschreven in de Amerikaanse octrooischriften 4.456.757, 4.525.589, 4.560.755, 4.634.770, 4.678.783, 4.709.032 en 4.798.897.

Van de verbindingen beschreven in de bovenvermelde literatuurplaatsen hebben enkele een voldoende relaxatie-activiteit ten aanzien van de gladde spieren, maar geven problemen met betrekking tot de toxiciteit, de specifieke werking ten aanzien van bepaalde organen en de veiligheid.

De doelstellingen volgens de onderhavige uitvinding zijn het verkrijgen van nieuwe verbindingen met een voldoende relaxatie-activiteit voor de gladde spieren en een lage toxiciteit, een hoge specifieke werking ten aan zien van bepaalde organen en met een grote mate van veiligheid.

Meer in het bijzonder wordt volgens de onderhavige uitvinding een verbinding verkregen die hierdoor wordt gekenmerkt, dat deze wordt weergegeven door een verbinding met algemene formule 1, weergegeven op het formuleblad, waar- bij Y overeenkomt met N, H^C-N of CH, is een waterstofatoom, een eventueel gesubstitueerde Lagere alkylgroep, een formylgroep, een halofenylpropargylgroep, een eventueel gesubstitueerde aralkylgroep of eventueel gesubstitueerde fenylgroep en C1) R-, komt overeen met een groep weergegeven door formule 2, aangegeven op het formulebLad, waarbij: overeenkomt met een waterstofatoom, een eventueel gesubstitueerde lagere alkylgroep, een formylgroep, een halofenylpropargylgroep, een eventueel gesubstitueerde aralkylgroep of een eventueel gesubstitueerde fenylgroep, of en vormen samen een lagere alkyleengroep, R, een waterstofatoom of een lagere alkylgroep is,

Rg is een waterstofatoom, een halogeenatoom, een nitrogroep, een lagere alkylgroep, een eventueel gesubstitueerde hydroxylgroep, een eventueel gesubstitueerde N-gesubstitueerde aminogroep, een eventueel gesubstitueerde carboxylgroep, een poLyfluor-lagere alkylgroep, een cyanogroep, een hydroxymethylgroep, een methylthiogroep, methylsulfinyl-groep of methylsulfonylgroep, R, is een waterstofatoom, een halogeenatoom of een lagere o alkoxygroep, of

Rc en R, vormen samen een Lagere alkyleendioxygroep,

j O

R^, is een waterstofatoom of een lagere alkoxygroep, X is een vinyleengroep of een ethynyleengroep,

Ar is een fenylgroep, een naftylgroep of een heterocyclische groep, m is een geheel getal van 1 tot 3 en W is een Lagere alkyleengroep, een eventueel gesubstitueerde fenyleengroep of een eventueel gesubstitueerde fenyleen-lagere alkyleengroep, of (2) R^ is een groep weergegeven door formule 3, vermeld op het formuleblad, waarbij R^q een waterstofatoom, een nitrogroep, een eventueel gesubstitueerde aminogroep, een eventueel gesubstitueerde hydroxylgroep, een lagere alkylgroep of een halogeenatoom is, of R^ en vormen samen een lagere alkyleengroep, R^ is een waterstofatoom, een hydroxylgroep of een lagere alkoxygroep, R.J2 en R^ stellen eLk een waterstofatoom voor of samen =0,

Ar heeft dezelfde betekenis als aangegeven met betrekking tot formule 2, n is een geheel getal van 1 tot 3, en A is de groep >CR^R^ of >NR^, waarbij R^ een waterstofatoom, een eventueel gesubstitueerde hydroxygroep, een eventueel gesubstitueerde fenylgroep, een acylgroep, een gesubstitueerde carbonylgroep, een eventueel gesubstitueerde alkoxycarbonyl, een gesubstitueerde carbamoyl, een eventueel gesubstitueerde aminogroep, een arylsulfonyl-groep, een aralkylsulfonylgroep, een aralkylgroep of een heterocyclische groep, en R^ is een waterstofatoom of een lagere alkoxygroep of R^ en R^ stellen samen een alkyleendioxygroep voor of =0, en kwaternaire ammoniumzouten van de verbinding met formule 1 en niet toxische zouten van de verbinding met formule 1.

De onderhavige uitvinding zoals bovenvermeld heeft ook betrekking op een werkwijze voor de bereiding van een verbinding weergegeven door formule 1, waarbij R^ een groep is weergegeven met formule 2 door het uitvoeren van de volgende stappen: (1) een verbinding weergegeven door formule 4, vermeld op het formuleblad, waarbij Y, W, R^ en R^ dezelfde betekenissen hebben als boven is aangegeven wordt in reactie gebracht met een verbinding weergegeven door formule 5, vermeld op het formuleblad, waarbij B -CH^Hal of -CO-R^ voorstelt en de andere symbolen hebben dezelfde betekenissen als aangegeven in conclusie 1 en eventueel (2) reductie van een verbinding bereid in stap (15 en/of eventueel (3) alkyleren of formyleren van een verbinding bereid in de stappen (1) of (2).

De onderhavige uitvinding heeft bovendien betrekking op een werkwijze voor de bereiding van een verbinding weergegeven door formule 1, waarbij R^ een groep voorstelt weergegeven door formule 2 door het uitvoeren van de volgende stappen: (1) een verbinding weergegeven door formule 6, aangegeven op het formuleblad, wordt in reactie gebracht met een verbinding weergegeven door formule 7, aangegeven op het formuleblad, of een reactief derivaat hiervan of een zout hiervan, waarbij alle symbolen in de formules 6 en 7 dezelfde betekenissen hebben als boven is aangegeven en eventueel (2) alkyleren van een verbinding bereid in stap (1).

De onderhavige uitvinding heeft verder betrekking op een werkwijze voor de bereiding van een verbinding weergegeven met formule 1, volgens conclusie T, waarbij een groep voorstelt weergegeven door formule 3, door het uitvoeren van de volgende stappen: (1) een verbinding weergegeven door formule 8 wordt in reactie gebracht met een verbinding weergegeven door formule 7, of een reactief derivaat hiervan of een zout hiervan, waarbij alle symbolen in de formules 7 en 8 dezelfde betekenissen hebben als boven is aangegeven, en eventueel uitvoeren van één of meer van de volgende stappen (2) tot (8), (2) hydrolyse ter vorming van een vrije hydroxylgroep of een aminogroep, (3) verwijderen van de bescherming door een beschermende groep voor een hydroxyl of aminogroep, (4) acyleren of gesubstitueerde alkoxy-carbonyleren van een hydroxylgroep of een aminogroep, (5) alkyleren van een hydroxylgroep of een aminogroep, (6) amineren of hydroxyleren van een carbonylgroep, (7) reductie van een nitrogroep tot een aminogroep, en (8) carbonyleren van een acetaal.

De onderhavige uitvinding heeft eveneens betrekking op de farmaceutische samenstelling die een bovenbeschreven verbinding bevat.

Beschrijving van de bij voorkeur toegepaste uitvoeringsvormen.

Volgens de onderhavige uitvinding omvat een eventueel gesubstitueerde lagere alkyl een niet gesubstitueerde lagere alkyl en een gesubstitueerde lagere alkyl. "Lagere alkyl" heeft de betekenis van een alkyl die tot zeven koolstofatomen bevat, bij voorkeur tot vier koolstof-atomen. De niet gesubstitueerde Lagere alkyl omvat een rechte keten van een lagere alkyl en een vertakte keten van lagere alkyl en zijn bijvoorbeeld methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, isobutyl, tert-butyl, pentyl, hexyl en heptyl.

Bij de definitie van en omvatten de gesubstitueerde lagere alkylgroepen een eventueel gesubstitueerde amino-lagere alkyl zoals 2-aminoethyl en 3-aminopropyl, Ν,Ν-dimethylaminopropyl, 4-piperydyl-lagere alkyl zoals 4-piperidylpropyl, een morofotino-lagere alkyl zoals morfo-linoethyl en piperidino-lagere alkyl zoals piperidinoethyl. De halofenyl-propargyl omvat fluor-, chloor-, broom- en jodiumfenylpropargylverbindingen en is bij voorkeur p-chloorfenylpropargyl. De eventueel gesubstitueerde araLkylgroepen omvatten niet gesubstitueerde aralkyl zoals een fenyl-

Lagere alkyl met name benzyl en fenylethyl en een gesubstitueerde fenyl-Lagere alkyl zoals p-methoxybenzyl. De eventueel gesubstitueerde fenyl omvat een gesubstitueerde fenyl zoals 3,4-dimethoxyfenyl. De alkyleen-groep, gevormd door en R^ is bijvoorbeeld een methyleen-, ethyleen-, of propyleengroep.

De lagere alkyl zoals R^ is boven gedefinieerd.

De halogeen als R<- is fluor, chloor, broom of jodium, bij voorkeur chloor.

De lagere alkyl zoals is zoals boven gedefinieerd.

De eventueel gesubstitueerde hydroxy als R,- omvat een hydroxyl-groep en een gesubstitueerde hydroxyIgroep zoals een lagere alkoxy met name methoxy, ethoxy of propoxy.

De eventueel N-gesubstitueerde amino als is een amino of een lagere alkylamino zoals dimethylamino.

De eventueel gesubstitueerde carboxy als R^ omvat een carboxyl-groep als zodanig en een gesubstitueerde carboxyl zoals een lagere alkoxy-earbonyl met name methoxycarbonyl, ethoxycarbonyl en propoxycarbonyl.

De polyfluor-lagere alkyl als R^ is bijvoorbeeld trifluormethyl.

Het halogeen als R6 is zoals boven gedefinieerd voor R_.

De lagere alkoxy als R, is zoals boven gedefinieerd voor Rc.

o o

De lagere alkyleendioxy gevormd door Rc en R, is bijvoorbeeld J o methy leendioxy, 1,2-etheendioxy, 1,3-dipropeendioxy, 1,2-dipropeendioxy of dergelijke, bij voorkeur 1,2-etheendioxy.

De lagere alkoxy als R-, is gedefinieerd zoals boven, aangegeven voor Rj..

De lagere alkyleengroep als W is bijvoorbeeld een methyleen-groep, ethyleengroep, 1,3-propyleengroep of 1,4-butyleengroep.

De fenyleengroep als W is bijvoorbeeld een 1,2-fenyleengroep of 1,3-fenyleen. De fenyleen-lagere alkyleengroep als W is bijvoorbeeld een 1,2-fenyleen- of 1,3-fenyLeen-lagere alkyleengroep zoals 1,2-fenyleen-etheen of een 1,3-fenyleen-etheengroep. De eventuele substituent voor de fenyleeneenheid is bijvoorbeeld een lagere alkoxycarbonyl zoals methoxycarbonyl.

De heterocyclische groep als Ar is bijvoorbeeld een pyridyl zoals 2-pyridyl, 3-pyridyl of 4-pyridyl, een pyridyl zoals 2-pyridyl, 3-pyridyl of 4-pyridyl, een pyrrolyl zoals 2-pyrrolyl of 3-pyrrolyl, een thionyl zoals 2-thionyl, een 3-thionyl of een furyl zoals 2-furyl of 3-furyl.

De eventueel gesubstitueerde amino als omvat vrije amino en gesubstitueerde amino. In de gesubstitueerde amino zijn de substituenten bijvoorbeeld een lagere alkyl zoals methyl, ethyl, propyl of andere Lagere alkyl zoals boven aangegeven en gesubstitueerde sulfo zoals isochinoline-sulfo, naftaleensulfo, methaansulfo, tolueensulfo. Zodoende is de gesubstitueerde amino bijvoorbeeld isochinolinesulfonamide, N-lagere alkyl-isochinolinesulfonamide zoals N-methylsulfonamide, naftaleensulfonamide, N-lagere alkylnaftaleensulfonamide zoals N-methylnaftaleensulfonamide, methaansulfonamide, N-lagere alkylmethaansulfonamide, N-methylmethaansul-fonamide, tolueensulfonamide of N-lagere alkylmethaansulfonamide zoals N-methylmethaansulfonamide. De gesubstitueerde amino is verder ftaalimide.

De gesubstitueerde hydroxygroep als R^g omvat ester, ether en beschermde hydroxy. De ester is bijvoorbeeld een gesubstitueerde sulfonyl-oxy zoals isochinolinesulfonyloxy, tolueensulfonyloxy of naftaleensulfonyl-oxy of een lagere alkanoyloxy zoals acetoxy, propionyloxy of butanoyloxy.

De ether is bijvoorbeeld een lagere alkoxy zoals methoxy, ethoxy of propoxy; een aralkyloxy zoals benzyloxy; een lagere alkanoyloxy-lagere alkoxy zoals acetoxymethoxy; of een heterocyclische-lagere alkoxy zoals 2-pyridylmethoxy of 4-pyridylmethoxy.

De lagere alkyl als R^g is hierboven beschreven. De halogeen als R^g is gedefinieerd zoals boven is aangegeven. De lagere alkoxy als R^g is boven gedefinieerd voor R,-. De halogeen als R^g is gedefinieerd zoals boven aangegeven voor R^. De heterocyclische groep als Ar^ is bijvoorbeeld imidazolyl zoals 4-imidazolyl.

De gesubstitueerde hydroxylgroep als R^ is bijvoorbeeld een ethergroep zoals lagere alkoxy, gedefinieerd zoals boven aangegeven, of een eventueel gesubstitueerde aralkyl, bijvoorbeeld fenyl-lagere alkyl, eventueel gesubstitueerd op de fenyl, zoals benzyl, fenylpropyl, 4-methylbenzyl, 3,4-dichloorbenzyl of een estergroep bijvoorbeeld een lage’-e alkanoyloxy zoals acetoxy of propanoyloxy.

De gesubstitueerde fenyl als R^ is bijvoorbeeld een lagere alkylfenyl zoals 3-methylfenyl, een Lagere alkoxyfenyl zoals 2,3- of een 4-methoxyfenyl, mono- of di-halofenyl zoals 4-chloorfenyl, 3,4-chloor-fenyl.

De acyl als R^ is bijvoorbeeld een acylfenyl zoals benzoyl of een aralkylcarbonyl zoals benzylcarbonyl of fenylpropylcarbonyl.

De gesubstitueerde alkoxycarbonyl R^ is bijvoorbeeld een fenyl-lagere alkoxycarbonyl zoals benzyloxycarbonyl of tert-butoxycarbonyl.

De gesubstitueerde alkoxycarbonyl R^ is bijvoorbeeld een fenyl-lagere alkoxycarbonyl zoals benzyloxycarbonyl of tert-butoxy-carbonyl.

De gesubstitueerde carbonyl is bijvoorbeeld een arylcarbonyl zoals fenylcarbonyl of een aralkyIcarbonyl zoals benzyIcarbonyl.

De gesubstitueerde amino is bijvoorbeeld een lagere alkyl-amino, een eventueel gesubstitueerde aralkylamine of Ν,Ν-lagere alkyl-aralkylamino bijvoorbeeld methylaminobenzylamino, 3,4-dichloorbenzyl-amino, Ν,Ν-methylbenzylamino of N,N-methyl-3,4-dichlooramino.

De arylsulfonyl R^ is bijvoorbeeld benzyIsulfonyl, een i sochinolinesulfonyl.

De aralkylsulfonyl R^ is bijvoorbeeld benzyIsulfonyl of fenylpropylsulfonyl.

De aralkyl R^ is bijvoorbeeld benzyl of fenylpropionyl.

De heterocyclische groep R^ is bijvoorbeeld een pyridyl zoals 2-pyridyl of pyrimidyl zoals 2-pyrimidyl.

Omdat ‘de onderhavige verbindingen een stikstofatoom hebben kunnen ze kwaternaire ammoniumzouten vormen of zouten zoals niet-toxische zouten. Ter vorming van een kwaternair ammoniumzout wordt een verbinding volgens de onderhavige uitvinding in reactie gebracht met bijvoorbeeld methyljodide. De zouten van de onderhavige uitvinding zijn bij voorkeur niet-toxische zouten zoals zouten met een anorganisch zuur zoals zoutzuur, zwavelzuur, salpeterzuur, fosforzuur, broomwaterstof, joodwaterstof of dergelijke, evenals zouten met een organisch zuur zoals citroenzuur, azijnzuur, oxaalzuur, wijnsteenzuur, sulfonzuren, zoals methaansulfonzuur, ethaansulfonzuur, benzeensulfonzuur, fumaarzuur, maleïnezuur, appelzuur of dergelijke.

In een uitvoeringsvorm voor de bereiding van de onderhavige verbindingen wordt een verbinding weergegeven door formule 4, in reactie gebracht met een verbinding weergegeven door formule 5, zoals boven vermeld.

Volgens een bij voorkeur toe te passen uitvoeringsvorm van deze variatie wordt een verbinding met formule 4, waarbij R^ en R^ een waterstofatoom voorstellen, in reactie gebracht en na de reactie wordt het verkregen tussenprodukt omgezet tot een derivaat, bijvoorbeeld gealkyleerd of geformyleerd om R^ en/of R^ te introduceren.

Volgens een bijzondere uitvoeringsvorm wordt een isochinoline-sulfonamide, weergegeven door formule 4', aangegeven op het formuleblad, in reactie gebracht met een verbinding met formule 5 en indien noodzakelijk wordt het verkregen tussenprodukt gereduceerd. De reactie wordt bijvoorbeeld uitgevoerd in een mengsel zoals methanol, dimethylformamide, tetrahydrofuran, dimethyIsulfoxide, diglym, benzeen, bij een temperatuur van 0 °C tot 100 °C, bij voorkeur bij kamertemperatuur. De reductie wordt uitgevoerd onder toepassing van bijvoorbeeld natriumboriumhydride, aluminiumlithiumhydride of dergelijke bij een temperatuur van 0 °C tot 60 °C, bij voorkeur bij kamertemperatuur. De invoering van en/of kan worden uitgevoerd onder toepassing van een halidevan R^ en/of R^, te weten Hal-R^ of Hat-R2 terwijl waterstofhalide wordt verwijderd. Wanneer een alkyleenhalide wordt gebruikt wordt een verbinding waarbij R.j en Rj zijn verbonden, verkregen. Voor een introductie van formyl wordt het tussenprodukt in reactie gebracht met mierenzuur in aanwezigheid van azijnzuuranhydride. De bovenvermelde reacties worden bijvoorbeeld uitgevoerd in chloroform, dimethylaceetamide, dimethylformamide of een ander aprotisch oplosmiddel bij een temperatuur van ongeveer 0 °C tot 100 °C, bij voorkeur bij kamertemperatuur.

In een uitvoeringsvorm voor de bereiding van de onderhavige verbindingen wordt een verbinding met formule 6 in reactie gebracht met een verbinding met formule 7. Volgens een bij voorkeur toe te passen uitvoeringsvorm wordt een verbinding met formule 6, waarbij R^ een waterstofatoom is, in reactie gebracht met een verbinding met formule 7 en na de reactie wordt het verkregen tussenprodukt gealkyleerd om R^ in te voeren.

Volgens een bijzondere uitvoeringsvorm wordt een verbinding met formule 6', waarbij R^ een eventuele substituent is op de fenyteenheid W in reactie gebracht met een verbinding met algemene formule 7 ter verkrijging van een verbinding weergegeven door formule 1-a, aangegeven op het formuleblad.

De reactie wordt uitgevoerd in een mengsel zoals pyridine, dimethylformamide, acetonitrile, dioxaan, tetrahydrofuran, dichloor-methaan, chloroform of dergelijke bij een temperatuur van ongeveer 0 °C tot 40 °C, bij voorkeur 20 °C tot 30 °C.

Hierbij moet worden opgemerkt dat het produkt 1a in reactie wordt gebracht met een verbinding die de substituent R^ en/of R^ introduceert. De verbinding die R^ en/of R^ introduceert is bijvoorbeeld een halogeenverbinding van R^ of R^ te weten Hal-R,j of Hal-R^, waarbij Hal een halogeenatoom voorstelt.

De reactie wordt uitgevoerd in een mengsel zoals met tetra-hydrofuran, dimethylformamide, dioxaan, diethoxymethaan, methanol, ether, zoals ethylether, chloroform, ethylacetaat of dergelijke in aanwezigheid van een base dat het ontstane waterstofhalide bindt tijdens de reactie, bijvoorbeeld een tertiair amine zoals pyridine, dimethylamino-pyridine, N-methylpiperidine of triethylamine of een anorganische base zoals kaliumbicarbonaat, kaliumhydroxide, natriumcarbonaat, natriumhydroxide of dergelijke.

De stof waarvan wordt uitgegaan met formule 6, waarbij een waterstofatoom is, kan worden verkregen door een verbinding weergegeven door formule 13, weergegeven op het formuleblad, in reactie te brengen met een verbinding weergegeven door formule 9, weergegeven op het formuleblad.

Ter verkrijging van een tussenprodukt met formule 6' wordt een verbinding met formule 13', bijvoorbeeld in reactie gebracht met een verbinding met formule 9'.

Deze reacties kunnen worden uitgevoerd onder nagenoeg dezelfde omstandigheden als voor de introductie van en R^.

Volgens een andere uitvoeringsvorm voor de bereiding van de onderhavige verbinding met formule 1 wordt een verbinding met formule 8 in reactie gebracht met een verbinding met formule 7.

Het uitgangsmateriaal met formule 8 kan worden verkregen door een verbinding weergegeven met formule 10, aangegeven op het formuleblad, waarbij R^ een waterstofatoom is of een lagere alkylgroep, in reactie te brengen met een verbinding weergegeven door formule 11.

Door deze reactie wordt de verbinding met formule 8 verkregen waarbij R^ en R^ samen =0 vormen. Een reductie van deze verbinding geeft de verbinding met formule 8, waarbij zowel R^ als R^ een waterstofatoom zijn.

Volgens een bepaalde uitvoeringsvorm wordt een bekende verbinding tyrosine met een aminogroep die is beschermd en weergegeven door formule 10a, in reactie gebracht met piperazine met het beschermde stikstofatoom zoals weergegeven door formule 11a, aangegeven op het formuleblad, ter verkrijging van een tussenprodukt weergegeven door formule 8a, aangegeven op het formuleblad.

Vervolgens wordt het tussenprodukt met formule 8a gecondenseerd met isochinolinesulfonylchloride ter verkrijging van een verbinding weergegeven door formule 12, aangegeven op het formuleblad.

Vervolgens wordt de volgende modificatie van de verbinding met formule 12 uitgevoerd ter verkrijging van enkele van de onderhavige verbindingen: (2a) hydrolyse ter verwijdering van isochinolinesulfonylgroep tot vrije hydroxyl op de fenylring; (3a) verwijdering van de bescherming van de piperazinering; (4a) acetylering of alkylering van de vrije hydroxyl; (4b) acetylering van het stikstofatoom van de piperazine- eenheid; (5a) alkylering van de sulfonamidegroep.

Om andere verbindingen volgens de onderhavige uitvinding te bereiden kunnen bistidine, fenylalanine of dergelijke worden gebruikt in plaats van tyrosine en/of piperidine of dergelijke kunnen worden gebruikt in plaats van piperazine. Bovendien kan een N-gealkyleerde verbinding worden gebruikt in plaats van een N-beschermde verbinding 2a en/of een hydroxy-beschermde verbinding van de verbinding 2a kan worden toegepast. De verbinding 8a of 12 kan worden gereduceerd om de carbonylstruktuur om te zetten tot de methyleenketen. Het andere deel van de fenylring kan worden verbonden met een aminogroep via een alkyleenketen ter vorming van een ringstruktuur. Wanneer piperidine wordt gebruikt in plaats van piperazine kan de piperidine-eenheid worden omgezet tot een overeenkomstige eenheid met een acetaalstruktuur bij de vierde positie hiervan. Na condenseren met een sulfonzuurderivaat, (8a) het acetaal kan worden gecarbonyleerd, (6a) de carbonyl kan worden omgezet tot hydroxy of een aminogroep, (4b) de hydroxyl of aminogroep kan worden geacyleerd, of (5b) de hydroxyl of aminogroep kan worden gealkyleerd, ter verkrijging van enkele van de gewenste verbindingen volgens de onderhavige uitvinding.

De reactie van de verbinding 10 en 11 wordt uitgevoerd in een mengsel zoals tetrahydrofuran, dioxaan, dichloormethaan of andere aprotische oplosmiddelen bij een temperatuur van ongeveer 0 °C tot 40 °C, bij voorkeur 20 °C tot 30 °C.

De reactie van de verbinding met formule 7 en de verbinding met formule 8 wordt uitgevoerd in een aprotisch oplosmiddel zoals tetrahydrofuran, methyleenchloride, chloroform, dimethyLformamide of dergelijke, in aanwezigheid van een base zoals triëthylamine of dergelijke bij een temperatuur van ongeveer 0 °C tot 40 °C, bij voorkeur 20 °C tot 30 °C.

De hydrolyse van stap (2) wordt uitgevoerd in een oplosmiddel zoals methanol,, tetrahydrofuran, een mengsel hiervan, dimethylsulfoxide of dergelijke in aanwezigheid van een base zoals natriumhydroxide, kaliumhydroxide of dergelijke.

Het opheffen van de bescherming van stap (3) wordt uitgevoerd in een oplosmiddel zoals methanol, ethanol, chloroform, ethylacetaat of dergelijke.

De acetylering van stap (4) wordt uitgevoerd in een oplosmiddel zoals chloroform, tetrahydrofuran, pyridine of dergelijke in aanwezigheid van een base zoals triethylamine.

De alkylering van stap (5) wordt uitgevoerd in een oplosmiddel zoals dimethylformamide, tetrahydrofuran, ethylacetaat, methanol, methyleenchloride of een mengsel hiervan.

De hydroxylering van stap (6) wordt uitgevoerd in een proto-nisch oplosmiddel zoals methanol of ethanol in aanwezigheid van een reductiemiddel zoals natriumboriumhydride, natriumcyanoboriumhydride.

De aminering van stap (6) wordt uitgevoerd na de imine-vorming onder dezelfde omstandigheden als voor de hydroxylering. De reductie van nitro in stap (7) wordt uitgevoerd in een oplosmiddel, bijvoorbeeld een alcohol zoals methanol of ethanol door katalytische hydrogenering onder toepassing van een katalysator zoals een katalysator met een edel metaal zoals palladium op koolstof.

De omzetting van acetol tot oxo wordt uitgevoerd door zure hydrolyse in een waterige oplossing.

Voorbeelden

De onderhavige uitvinding zal nader worden toegelicht door de volgende voorbeelden, hoewel deze niet als een beperking moeten worden opgevat.

In de voorbeelden werden de smeltpunten bepaald door middel van apparatuur ter bepaling van het smeltpunt zoals Yamato MP-21 (Yamato Kagaku, Japan) onder toepassing van een capillair; nucleaire magnetische resonantiespektra ( H-NMR) werden bepaald door JEOL.LNM—FX20G (Nippon Denshi, Japan); molekuulgewichten werden bepaald door JMS-D3Q0 type massaspektrometer (Nippon Denshi, Japan) en infrarood-absorptie-spektra (IR) werden bepaald met IRA-1 (Nippon Bunko Kogyo, Japan).

Referent i evoorbeeld_1 l-CN-(Benzyloxycarbonyt) histidyl3-4-fenylpiperazine.

In 100 ml tetrahydrofuran werden 7,13 g Ν,Ν'-dibenzyloxy-carbonylhistidine, 3,00 g 4-fenylpiperazine en 16,1 g N-hydroxybenzo-triazol opgeLost en aan het mengsel werd 3,84 g DCC (dicyctohexylcarbo-diimide) toegevoegd en het mengsel werd geroerd bij kamertemperatuur gedurende 3 uren. Een onoplosbaar materiaal werd afgefiltreerd, het filtraat werd ingedampt onder verlaagde druk en aan het concentraat werd 200 ml ethylacetaat toegevoegd om de kristallen om te vormen, die daarna werden afgefiltreerd. Het filtraat werd vervolgens gewassen met 20% kaliumcarbonaat in de vorm van een waterige oplossing en een verzadigde waterige oplossing van natriumchloride, gedroogd over magnesium-sulfaat en ingedampt onder een verlaagde druk. Het verkregen residu werd opgelost in 60 ml methanol en na een toevoeging van een 10% ammonium-methanoloplossing en roeren bij kamertemperatuur gedurende 30 minuten werd de oplossing ingedampt onder verlaagde druk ter verkrijging van een residu, dat daarna werd onderworpen aan chromatografie over silicagel en geëlueerd met chloroform/methanol (50:1 tot 10:1) ter verkrijging van 6,61 g van de in de aanhef vermelde verbinding in een kleurloze, amorfe vorm.

1H-NMR (CDC13 , 6 ppm): 2,81 - 3,20 (6H, m), 3,40 - 3,82 (4H, m), 4,95 (1H, m), 5,09 (2H, s), 5,78 (1H, d, J = 8,3 Hz), 6,80 - 6,97 (4H, m), 7,20 - 7,30 (2H, xn), 7,34 (5H, s), 7,55 (1H, s).

5£iÊI£0£iÊ!£22Il!2§ii£Ll 1-CN-(Tert-butoxycarbonyl)histidylII“4-fenylpiperazine.

In 80 ml methanol werd 6,61 g 1-CN-(benzyloxycarbonyl)histidylD-4-fenylpiperazine opgelost en aan de oplossing werd 4 g 5% palladium op koolstof als katalysator toegevoegd onder afkoelen met ijs en het mengsel werd geroerd onder een waterstofatmosfeer bij kamertemperatuur gedurende 20 uren en afgefiItreerd ter verkrijging van een filtraat dat daarna werd ingedampt onder verlaagde druk ter verkrijging van 4,26 g van een residu. Het residu werd opgelost in 80 ml dimethylformamide en aan de oplossing werd daarna 6,8 g tert-butoxycarbonzuuranhydride en 10 ml tri’èthylamine toegevoegd en het mengsel werd geroerd bij kamertemperatuur gedurende 90 minuten. Aan het reactiemengsel werd 200 ml ethylacetaat toegevoegd dat daarna twee keer werd gewassen met een verzadigde waterige oplossing van natriumchloride, gedroogd over magnesiumsulfaat en afgefiltreerd ter verkrijging van een filtraat. Het filtraat werd ingedampt onder een verlaagde druk ter verkrijging van een residu dat daarna werd opgelost in 100 ml methanol en aan de verkregen oplossing werd 20 ml 10% natriumhydroxide in water toegevoegd en het geheel werd geroerd bij kamertemperatuur gedurende 30 minuten. Het reactiemengsel werd ingedampt onder een verlaagde druk tot één derde van het oorspronkelijke volume en na de toevoeging van 150 ml water, werd het concentraat twee keer geëxtraheerd met steeds 80 ml chloroform, waarna de verkregen chloroformfase werd gedroogd over magnesiumsulfaat, afgefiItreerd en ingedampt onder een verlaagde druk ter verkrijging van een residu. Het residu werd aangebracht op een kolom van silicagel en geëlueerd met chloroform/methanol (50:1 tot 20:1) ter verkrijging van 4,53 g van de in de aanhef vermelde verbinding in een kleurloze, amorfe vorm.

1H-NMR (CDC13 , 5 ppm); 1,43 (9H, s), 2;80 - 3,22 (6H, m), 3,40 - 3,83 (4H, m), 4,87 (1H, m), 5,46 (1H, br), 6,86 - 6,'93 (4H, m), 7,23 - 7,31 (2H, m), 7,57 (1H, s).

Referentievoorbeeld_3 1-C2-(Tert-butoxycarbonylamino)-3-imidazoo1-4(5)-yl-propylD- 4-fenylpiperazine.

Een oplossing van 1,3 g lithiumaluminiumhydride in 38 ml tetrahydrofuran werd toegevoegd aan een oplossing van 4,56 g aluminium-chloride in 38 ml ethylether onder koelen met ijs en het mengsel werd geroerd gedurende 20 minuten onder afkoelen met ijs. Aan het mengsel werd druppelsgewijs een oplossing toegevoegd van 4,53 g 1-CN-(tert-butoxycarbonyl)histidyl]-4-fenylpiperazine in 51 ml tetrahydrofuran en geroerd gedurende een uur onder afkoelen met ijs, waarna aan het reactiemengsel 20 ml 25% kaliumcarbonaat als oplossing in water werd toegevoegd, gevolgd door 100 ml chloroform ter verkrijging van een suspensie. De suspensie werd afgefiLtreerd onder toepassing van silicium-oxide als een hulpmiddel voor het filtreren ter verkrijging van een filtraat. Nadat het siliciumoxide was gewassen met 20% methanol in chloroform werd het gecombineerde filtraat ingedampt onder verlaagde druk ter verkrijging van een residu. Het residu werd aangebracht op een kolom van silicagel en geëlueerd met chloroform/methanol (40:1 tot 10:1) ter verkrijging van 3,1 g van de in de aanhef vermelde verbinding in de vorm van een kleurloze, amorfe stof.

H-NMR (CDC13 , δ ppm): 1,44 (9H, s), 2,33 (1H, dd, J ~ 7, 12,2 Hz), 2,47 (1H, dd, J = 7,8, 12,2 Hz), 2,64 (4H, m), 2,93 (2H, m), 3,20 (4H, m), 3,97 (1H, m), 5,10 (1H, br), 6,81 - 6,97 (4H, m), 7,21 - 7,30 (2H, m), 7,58 (1H, s)

Voorbeeld I

N-{l-[1“(5-Isochinolinesulfonyl)inndazool-4(5)-yl-methyl3- 2-(4-fenylpiperazinyl)ethyl}-5-isochinolinesulfonamide.

In 10 ml ethylacetaat werd 3,1 g amorfe verbinding,verkregen in referentievoorbeeld 3,opgelost en aan de oplossing werd 16 ml 4N zoutzuur in ethylacetaat toegevoegd en het mengsel werd geroerd bij kamertemperatuur gedurende 30 uren en ingedampt tot droog onder verlaagde druk. Aan het residu werd 70 ml tetrahydrofuran en 30 ml chloroform toegevoegd ter vorming van een suspensie, waaraan 6 g isochinolinesulfon-zuurchloride en 30 ml triêthylamine werd toegevoegd en na roeren bij kamertemperatuur gedurende 18 uren werd 150 ml water toegevoegd en het geheel werd twee keer geëxtraheerd met 70 ml chloroform. Het extract werd gedroogd over magnesiumsulfaat en ingedampt onder verlaagde druk ter verkrijging van een residu dat daarna werd aangebracht op een kolom van silicagel en geëlueerd met chloroform/methanol (80:1 tot 60:1) ter verkrijging van 1,86 g van de in de aanhef vermelde verbinding in een kleurloze, amorfe vorm.

IR (KBr) cm-1: 1618, 1600, 1490, 1380, 1325, 1210, 1170, 1132, 1073; '‘H-NMR (CDC13 , δ ppm): 2,00 - 2,34 (6H, m), 2,59 - 2,81 (6H, m), 3,39 (1H, m), 6,74 - 6,89 (3H, m), 7,04

(1H, d, J = 1,5 Hz), 7,19 - 7,29 (3H, m), 7,69 (1H, t, J

= 7,3 Hz), 7,80 (1H, t, J = 7,8 Hz), 7,93 (1H, d, J = 1,5 Hz), 8,21 (1H, d, J = 8,3 Hz), 8,34 (1H, d, J » 8.3 Hz), 8,38 - 8,46 (3H, m), 8,52 (1H, dd, J = 1,0,

7.3 Hz), 8,69 (1H, d, J = 6,3 Hz), 8,77 {1H, d, J

= 6,3 Hz), 9,36 (1H, s), 9,39 (1H, s).

Voorbeeld II

N-n“(Imidazool-4(5)-yl-methyl)-2-(4-fenylpiperazinyl)ethyl3- 5-isochinolinesulfonamide.

In een mengsel van 1 ml tetrahydrofuran en 5 ml methanol werd 250 mg amorfe verbinding verkregen in voorbeeld I opgelost en aan de oplossing werd 1 ml 4N natriumhydroxide toegevoegd. Na roeren bij kamer- temperatuur gedurende 10 minuten werd 20 ml water toegevoegd aan het mengsel dat daarna twee keer werd geëxtraheerd met een mengsel van 10 ml chloroform en 2 ml isopropanol. Het extract werd gedroogd over magnesiumsuLfaat en ingedampt onder verlaagde druk ter verkrijging van een residu dat daarna werd aangebracht op een kolom van silicagel en geëlueerd met chloroform/methanol (20:1) en chloroform/methanol/tri-ethylamine (20:1:0,2) ter verkrijging van 163 mg van de in de aanhef vermelde verbinding in een kleurloze, amorfe vorm.

IR (KBr) cm-1: 1615, 1600, 1490, 1448, 1320, 1225, 1153, 1130; 1H-NMR (CDC13 , 8 ppm): 2;06 - 2;44 (6H, m), 2,67 - 2,90 (5H, m), 3,02 (1H, dd, J = 5,4, 10,0 Hz), 3,25 (1H, m), 6,74 - 6,90 (4H, m), 7,19 - 7,33 (2H, m), 7,54 (1H, s), 7,74 (1H, t, J = 7,8 Hz), 8,24 (1H, d, J =

7,8 Hz), 8,47 (1H, d, J = 6,4 Hz), 8,52 (1H, dd, J

= 1,0, 7,32 Hz), 8,70 (1H, d, J = 5,9 Hz), 9,38 (1H, s).

Voorbeeld III

N-{l-[1-(5-Isochinolinesulfonyl)imidazool-4(5)-yl-methyU- 2-(fenylpiperazinyl)ethyl}-N-methyl-5-isochinolinesulfonamide.

In 20 ml dimethylformamide werd 1,45 g amorfe verbinding verkregen in voorbeeld I opgelost en aan de oplossing werd achtereenvolgens 120 mg 60% natriumhydride en 0,2 ml methyljodide toegevoegd onder afkoelen met ijs en na roeren gedurende 30 minuten onder afkoelen met ijs en werd 30 ml water toegevoegd. Na extractie van het reactiemengsel werd 30 ml ethylacetaat toegevoegd, het extract werd gewassen met een waterige oplossing van natriumchloride, gedroogd over magnesiumsuLfaat en ingedampt onder verlaagde druk ter verkrijging van een residu, dat daarna werd aangebracht op een kolom van silicagel en geëlueerd met chloroform/methanol (80:1) ter verkrijging van 616 mg van de in de aanhef vermelde verbinding in een kleurloze, amorfe vorm.

IR (KBr).cm-1: 1618, 1600, 1490, 1380, 1320, 1210, 1170, 1140, 1080; 1H-NMR (CDC13 , 8 ppm): 2,35 - 2,47 (6H, m), 2,64 (1H, dd, J = 7,8, 14,6 Hz), 2,80 (3H, s), 2.85 - 2,97 (5H, m), 4,36 (1H, m), 6,82 - 6,89 (3H, m), 7,08 (1H, d, J = 1,5 Hz), 7,21 - 7,29 (2H, m), 7,61 (1H, t, J = 7.3 Hz), 7,75 (1H, t, J = 7,8 Hz), 7,87 (1H, d, J = 1,5 Hz), 8,14 (1H, d, J = 7,8 Hz), 8,25 - 8,29 (2H, m), 8,37 - 8,45 (3H, in), 8,64 (1H, d, J = 5,9 Hz), 8,76 (1H, d, J = 6,3 Hz), 9,31 (1H, s), 9,35 (1H, s).

Voorbeeld IV

N-C1-(Imidazool-4(5)-yl-*methyl)-2-(4-fenylpiperazinyl)ethyi;}- N-methyl-5-ί soch i noli nesuIfonamide.

In een mengsel van 2 ml tetrahydrofuran en 10 ml methanol werd 450 mg van de amorfe verbinding verkregen in voorbeeld III opgelost en aan de oplossing werd 1 ml 4N natriumhydroxide toegevoegd. Na roeren bij kamertemperatuur gedurende 10 minuten werd het reactiemengsel opgewerkt volgens dezelfde werkwijze als beschreven in voorbeeld II ter verkrijging van 299 mg van de in de aanhef vermelde verbinding in een kleurloze, amorfe vorm.

IR (KBr) cm"1: 1595, 1490, 1448, 1320, 1225, 1150, 1128; 1H-NMR (CDC13 , δ ppm): 2,45 - 2,65 (6H, m), 2,89 (3H, s), 2,90 - 3,08 (6H, m), 4,37 (1H, m), 6,68 (1H, s), 6,82 - 6,90 (3H, m), 7,20 - 7,32 (3H, m), 7,64 (1H, t, J = 7,8 Hz), 8,14 (1H, d, J = 7,8 Hz), 8,31 (1H, d, J = 6,3 Hz), 8,46 (1H, dd, J = 1,0, 7,3 Hz), 8,62 (1H, d, J = 5,9 Hz), 9,29 (1H, s).

Bëi§r§oiië^gs£^gg];d_4 N-(Tert“butoxycarbonyl)-3,4-dibenzyloxyfenylalaninebenzyl- ester.

In 200 ml dimethylformamide werd 21,12 g N-Ctert-butoxycarbo-nyl) DOPA opgelost en nadat 50 g benzylbromide en 40 g kaliumcarbonaat waren toegevoegd werd het mengsel geroerd bij kamertemperatuur gedurende 40 uren. Na de toevoeging van 400 ml natriumchloride opgelost in water werd het reactiemengsel geëxtraheerd met 500 ml ethylacetaat en het extract werd twee keer gewassen met een verzadigde waterige oplossing van natriumchloride, gedroogd over magnesiumsulfaat, afgefiltreerd en ingedampt onder verlaagde druk. Aan het verkregen residu werd hexaan toegevoegd om de in de aanhef vermelde verbinding te kristalliseren, die daarna werd gewassen, afgefiItreerd en gedroogd ter verkrijging van 30,0 g kleurloze kristallen.

^H-NMR (CDC13 , δ ppm): 1,42 (9H, s), 2,99 (2H, d, J = 14,14 Hz), 4,59 (1H, m), 4,98 (1H, brd), 5,05 (2H, s), 5,07 (2H, s), 5,11 (2H, s), 6,56 (1H, dd, J = 2,0, 7.8 Hz), 6,71 (1H, d, J = 2,0 Hz), 6,79 (1H, d, J = 7.8 Hz), 7,20 - 7,50.

N-(Tert-butoxycarbonyl)-3,4-dibenzyloxyfenylalanine.

In 600 ml methanol werd 30,0 g kristallen verkregen in voorbeeld IV opgelost en na de toevoeging van 65 ml 10% natriumhydroxide werd het mengsel geroerd bij kamertemperatuur gedurende 20 minuten en werd 1000 ml water toegevoegd. Het reactiemengsel werd ingesteld op pH = 4 met geconcentreerd zoutzuur en twee keer geëxtraheerd met 800 ml chloroform. Het extract werd gedroogd over magnesiumsulfaat en ingedampt onder verlaagde druk om de in de aanhef vermelde verbinding te kristalliseren, die daarna werd gefiltreerd en gewassen met hexaan ter verkrijging van 25,2 g kleurloze kristallen.

1H-NMR (CDC13 , δ ppm): 1,40 (9H, s), 3,02 (2H, m), 4,49 (1H, brs), 4,88 (1H, brs), 5,11 (4H, s), 6,68 (1H, dd, J = 2,0, 7,8 Hz), 6,76 (1H, d, J = 2,0 Hz), 6,74 (1H, d, J = 7,8 Hz), 7,23 - 7,45 (10H, m). B2l§IËD£i§y22l!2ʧi£L6 1-[N-(Tert-butoxycarbonyl)-3,4-dibenzyloxyfenylalaninylD- 4-fenyIpiperazine.

In 80 ml methyleenchloride werden 5,67 g kristallen/verkregen in referentievoorbeeld 5, 1,9 g N“fenylpiperazine en 1,53 g N-hydroxy-benzotriazol opgelost en na de toevoeging van 2,4 g DCC werd het mengsel geroerd bij kamertemperatuur gedurende 18 uren. Het verkregen onoplosbare materiaal werd afgefiltreerd en gewassen met ethylacetaat.

Het gecombineerde filtraat werd ingedampt onder verlaagde druk ter verkrijging van een residu dat daarna werd aangebracht op een kolom van silicagel en geëlueerd met hexaan/ethylacetaat (2:1) ter verkrijging van 6,39 g van de in de aanhef vermelde verbinding in de vorm van een kleurloos, amorf materiaal.

^H-NMR (CDC13 , δ ppm): 1,44 (9H, s), 2,39 (1H, m), 2,76 - 3,10 (6H, m), 3,30 (1H, m), 3,61 (2H, m), 4,78 (1H, m), 5,03 (2H, s), 5,14 (2H, s), 5,42 (1H, brd, J = 8,3 Hz), 6,69 (1H, dd, J = 2,0, 8,3 Hz), 6,79 - 6,91 (5H, m), 7,20 - 7,48 (12H, m).

Befgrentjev°°rbeeld 7 1-{2-CN-(Tert-butoxycarbonytamino3-3-(3,4-dibenzyLoxyfenyl)- propyl}-4-fenylpiperazine.

In 50 ml tetrahydrofuran werd 3,66 g kleurloos, amorf materiaal, verkregen in referentievoorbeeld 6,opgelost en de toevoeging van 700 mg lithiumaluminiumhydride onder afkoelen met ijs werd uitgevoerd waarbij het mengsel werd geroerd gedurende 90 minuten onder afkoelen met ijs en aan het mengsel werd water toegevoegd tot de schuimvorming was beëindigd. Daarna werd 80 ml chloroform toegevoegd aan het reactiemengsel ter vorming van een suspensie die daarna werd afgefiltreerd onder toepassing van silicagel als fiIterhulpstof, ter verwijdering van het onoplosbare materiaal. Het verkregen filtraat werd ingedampt onder verlaagde druk ter verkrijging van een residu dat daarna werd aangebracht op een kolom van silicagel en geëlueerd met hexaan/ethylacetaat (3:1) ter verkrijging van 2,67 g van de in de aanhef vermelde verbinding in de kleurloze, amorfe vorm.

1H-NMR (CDC13 , δ ppm): 1,43 (9H, s), 2,24 (2H, m), 2,53 (4H, m), 2,79 (2H, m), 3,16 (4H, m)f 3,90 (1H, m), 4,58 (1H, brs), 5,13 (2H, s), 5,16 (2H, s), 6,70 (1H, dd, J — 2,0, 8,3 Hz), 6,80 — 6,93 (5H, nv), 7,20 — 7,46 (12H, m).

B£i£££0£i§¥22E!2§ËliL§ 1-C2“Amino-3-(3,4-dibenzyloxyfenyl)propyl3-4-fenylpiperazine.

In 20 ml ethylacetaat werd 4,35 g amorfe verbinding,verkregen in referentievoorbeeld 7,opgelost en na de toevoeging van 30 ml 4N zoutzuur in ethylacetaat werd het mengsel geroerd bij kamertemperatuur gedurende een uur. Het reactiemengsel werd ingedampt onder verlaagde druk, alkalisch gemaakt met natriumbicarbonaat als waterige oplossing en twee keer geëxtraheerd met 80 ml chloroform en het extract werd gedroogd over magnesiumsulfaat en ingedampt onder verlaagde druk. Het verkregen residu werd aangebracht op een kolom van silicagel en geëlueerd met chloro-form/methanol (100:1 tot 30:1) ter verkrijging van 1,64 g van de in de aanhef vermelde verbinding in een kleurloze, amorfe vorm.

1H-NMR (CDC13 , δ ppm): 2,27 - 2,68 (8H, m), 3,10 - 3,20 (5H, m), 5,10 (2H, brs), 5,14 (2H, s), 5,17 (2H, s), 6,73 (1H, dd, J = 2,0, 8,3 Hz), 6,81 - 6,94 (5H, m), 7,22 - 7,46 (12H, m).

Voorbeeld V

N-{l-[(3,4-Dibenzyloxyfenyl)methyl]-2-(4-fenyLpiperazinyl)ethyl}- 5-isochinolinesulfonamide.

In 15 ml methyleenchloride werd 640 mg amorfe verbinding,ver-kregen in referentievoorbeeld 8,opgelost en aan de oplossing werd 1 ml triëthylamine en 350 mg 5-isochinolinesulfonylchloride onder afkoelen met ijs toegevoegd en na roeren gedurende een uur onder afkoelen met ijs werd 50 ml water toegevoegd en het mengsel werd twee keer geëxtraheerd met 50 ml chloroform. Het extract werd gedroogd over magnesiumsulfaat en ingedampt onder verlaagde druk ter verkrijging van een residu dat daarna werd aangebracht op een kolom van silicagel en geëlueerd met hexaan/ethyl-acetaat (1:1) ter verkrijging van 470 mg van de in de aanhef vermelde verbinding in een kleurloze, amorfe vorm.

1H-NMR (CDC13 , δ ppm)i 2,08 - 2,24 (6H, m), 2,64 - 2;91 (6H, m), 3,30 (1H, m), 5,08 (2H, s), 5,10 (2H, s), 6,51 (1H, .dd, J = 2,0, 8,3 Hz), 6,63 (1H, d, J = 2,0 Hz), 6,71 (1H, d, J = 8,3 Hz), 6,76 - 6,89 (3H, m), 7,21 - 7,43 (12H, m), 7,67 (1H, t, J = 7,8 Hz), 8,18 (1H, d, J = 8,3 Hz), 8,44 (2H, m), 8,67 (1H, d, J = 5,9 Hz), 9,34 (1H, s).

Voorbeeld VI

N-{l-[(3,4-Dibenzyloxyfenyl)methyl3-2-(4“fenylpiperazinyl)- ethyl}-N-methyl—5—isoch inolinesulfonami de.

In 8 ml dimethyIformamide werd 470 mg amorfe verbinding verkregen in voorbeeld V opgelost en aan de oplossing werd achtereenvolgens 30 mg 60% natriumhydride en 0,1 ml methyljodide toegevoegd onder afkoelen met ijs en na roeren gedurende twee uren onder afkoelen met ijs werd een verzadigde waterige oplossing van natriumchloride toegevoegd en het mengsel werd geëxtraheerd met 50 ml ethylacetaat. Het extract werd gewassen met een verzadigde waterige oplossing van natriumchloride, gedroogd over magnesiumsulfaat en ingedampt onder verlaagde druk ter verkrijging van een residu dat daarna werd aangebracht op een kolom van silicagel en geëlueerd met hexaan/ethylacetaat (1:1) ter verkrijging van 413 mg van de in de aanhef vermelde verbinding in een kleurloze, amorfe vorm.

1H-NMR (CDC13 , δ ppm): 2,34 (1H, dd, J = 6,35, 13.2 Hz), 2,42 - 2,60 (5H, m), 2,65 (1H, dd, J = 7,3, 14.2 Hz), 2,81 (1H, dd, J = 6,4, 14,2 Hz), 2,86 (3H, s), 2,99 (4H, m), 4,22 (1H, m), 5,03 (2H, s), 5,10 (2H, s), 6,54 (1H, dd, J = 2,0, 8,3 Hz), 6,61 (1H, d, J = 2,0 Hz), 6,63 (1H, d, J = 8,3 Hz), 6,82 - 6,90 (3H, m), 7,19 - 7,53 (13H, m), 8,05 (1H, d, J =8,3 Hz), 8,24 (1H, dd, J = 1,0, 7,3 Hz), 8,30 (1H, d, J = 5,9 Hz), 8,60 (1H, d, J = 5,9 Hz), 9,24 (1H, d, J = 1,0 Hz).

Voorbeeld VII

N-{l-C(3,4-Dihydroxyfenyl)methyl3-2-(4-fenylpiperazinyl)- ethylf-N-methyl-i sochi noli nesu Lfonamide.

In 2 ml 1,2-ethaandithiol werd 310 mg amorfe verbinding verkregen in voorbeeld VI opgelost en aan de oplossing werd 1 ml borium-trifluoride/ethylether toegevoegd en na roeren bij kamertemperatuur gedurende 18 uren werd een verzadigde waterige oplossing van natriumbicarbonaat toegevoegd en het reactiemengsel werd twee keer geëxtraheerd met een mengsel van chloroform en methanol (10:1). Het extract werd gedroogd over magnesiumsulfaat en ingedampt onder verlaagde druk ter verkrijging van een residu dat daarna werd aangebracht op een kolom van silicagel en geëlueerd met chloroform/methanol (80:1 tot 20:1) ter verkrijging van 148 mg van de in de aanhef vermelde verbinding in een kleurloze, amorfe vorm.

IR (KBr) cm-1: 1600, 1495, 1448, 1328, 1230, 1155, 1130; ^H-NMR (CDC13 , 5 ppm): 2,41 (1H, dd, J = 10,25, 14,65 Hz), 2,50 - 2,98 (7H, m), 3,01 (3H, s), 3,17 (4H, m), 4,06 (1H, m), 6,12 (1H, dd, J = 20, 8,3 Hz), 6,20 (1H, d, J = 8,3 Hz), 6,28 (1H, d, J = 2,0 Hz), 6,82 - 6,95 (3H, m), 7,26 (2H, m), 7,62 (1H, t, J = 7,8 Hz), 8,09 (1H, d, J = 6,8 Hz), 8,13 (1H, d, J = 9,3 Hz), 8,30 (1H, d, J = 6,8 Hz), 8,41 (1H, d, J = 4,9 Hz), 9,25 (1H, s).

Voorbeeld VIII

N- {l-C(3,4-Dihydroxyfenyl)methyü-2-(4-fenylpiperazinyl)- ethyl }-5-isochinolinesulfonamide.

De amorfe verbinding verkregen in voorbeeld V werd behandeld volgens de werkwijze beschreven in voorbeeld VII ter verkrijging van de in de aanhef vermelde verbinding in een kleurloze, amorfe vorm.

IR (KBr) cm-1: 1610, 1600, 1490, 1445, 1320, 1220, 1150, 1128; 1H-NMR (CDC13 , 8 ppm): 2,30 - 2,60 (6H, m), 2,74 - 3,02 (6H, m), 3,36 (1H, m), 6,15 (1H, d, J = 8,3 Hz), 6,33 (1H, d, J = 8,3 Hz), 6,36 (1H, s), 6,76 - 6,90 (3H, m), 7,19 - 7,29 (2H, m), 7,65 (1H, t, J = 7,8 Hz), 8,16 (1H, d, J = 8,3 Hz), 8,33 (1H, d, J = 6,5 Hz), 8,39 (1H, d, J = 7,3 Hz), 8,51 (1H, d, J = 5,5 Hz), 9,28 (1H, s).

EÏ!;iÊIÊDÜ!Ë¥22l!2eeld_9 6.7- DibenzyLoxy-3-C(4-fenylpiperazinyl)methyl3-1/2,3,4“tetra- hydro-isochinoline.

In 2 ml tetrahydrofuran werd 1,00 g amorfe verbinding verkregen in referentievoorbeeld 8 opgelost en aan de oplossing werd 0,25 ml 37% formaline toegevoegd. Na roeren bij kamertemperatuur gedurende 30 minuten werd 600 mg 12N zoutzuur toegevoegd aan het mengsel, dat daarna werd geroerd bij kamertemperatuur gedurende twee uren. Na de toevoeging van een verzadigde, waterige oplossing van natriumbicarbonaat werd het reactiemengsel twee keer geëxtraheerd met 20 ml chloroform.

Het extract werd gedroogd over magnesiumsulfaat en ingedampt onder verlaagde druk ter verkrijging van een residu dat daarna werd aangebracht op een kolom van silicagel en geëlueerd met chloroform/methanol (100:1) ter verkrijging van 585 mg van de in de aanhef vermelde verbinding in een kleurloze, amorfe vorm.

1H-NMR (CDC13 , 8 ppm): 2,28 - 2,38 (8H, m), 3,02 (1H, m), 3,21 (4H, m), 3,95 (2H, s), 5,11 (4H, s), 6,63 (1H, s), 6,68 (1H, s), 6,80 - 6,95 (3H, m), 7,20 - 7,46 (12H, m).

Voorbeeld IX

6.7- Dibenzyloxy-2-(5-isochinolinesulfonyl)-3-C(4-fenylpipera- zinyl)methy13-1,2,3,4-tetrahydro-isochinoline.

In 10 ml methyleenchloride werd 580 mg van de amorfe verbinding verkregen in referentievoorbeeld 9 opgelost en aan de oplossing werd 1 ml triëthylamine en 400 mg 5-isochinolinesulfonylchloride.HCl toegevoegd onder afkoelen met ijs. Het mengsel werd geroerd bij kamertemperatuur gedurende twee uren en na de toevoeging van 20 ml water werd het twee keer geëxtraheerd met 10 ml chloroform. Het extract werd gedroogd over magnesiumsulfaat en ingedampt onder verlaagde druk ter verkrijging van een residu dat daarna werd aangebracht op een kolom met silicagel en geëlueerd met hexaan/ethylacetaat (1:1) ter verkrijging van 610 mg van de in de aanhef vermelde verbinding in een kleurloze/ amorfe vorm.

1H-NMR (CDC13 , 6 ppm): 2,31 (1H, dd, J = 7,8, 11,6 Hz), 2,43 (1H, dd, J = 6,8, 11,6 Hz), 2,53 (4H, m), 2,70 (1H, dd, J = 2,0, 16,2 Hz), 2,87 (1H, dd, J = 4,2, 16,2 Hz), 3,05 (4H, m), 4,26 (1H, d, J = 15,6 Hz), 4,48 (1H, d, J = 15,6 Hz), 4,49 (1H, m), 5,06 (2H, s), 5,07 (2H, s), 6,56 (1H, s), 6,60 (1H, s), 6,80 - 6,90 (3H, m), 7,20 - 7,95 (12H, m), 7,64 (1H, t, J = 7,8 Hz), 8,15 (1H, d, J = 7,81 Hz), 8,37 (1H, d, J = 5,9 Hz), 8,48 (1H, dd, J = 1,0, 7,3 Hz), 8,64 (1H, d, J = 6,4 Hz), 9,30 (1H, d, J = 1,0 Hz).

Voorbeeld X

6,7-Dihydroxy“2-(5“isochinolinesulfonyl)-3-C(4-fenylpipera- zinyUmethyl]-1/2/3/4-tetrahydro“isochinoline.

Aan 314 mg amorfe verbinding verkregen in voorbeeld IX werd 2 ml 1,2-ethaandithiol en 1 ml boriumtrifluoride/ethyletner toegevoegd en het mengsel werd geroerd bij kamertemperatuur gedurende 18 uren. Na de toevoeging van een verzadigde waterige oplossing van natriumbicarbonaat werd het reactiemengsel twee keer geëxtraheerd met een mengsel van chloroform en methanol (1:1) en het extract werd gedroogd over magnesium-sulfaat en ingedampt onder verlaagde druk ter verkrijging van een residu dat daarna werd aangebracht op een kolom met silicagel en geëlueerd mee chloroform/methanol (50:1 tot 20:1) ter verkrijging van 213 mg van de in de aanhef vermelde verbinding in de kleurloze/ amorfe vorm.

IR (KBr) cm"1.· 1610, 1600, 1490, 1445, 1320, 1225, 1150, 1130; 1H-NMR (CDC13 , δ ppm): 2,35 - 2,8Q (8H, m), 3,11 (4H, m), 4,24 (1H, d, J = 16,1 Hz), 4,40 (1H, d, J = 16,1 Hz), 4,55 (1H, m), 6,45 (2H, s), 6,80 - 6,90 (3H, m), 7,20 - 7,28 (2H, m), 7,67 (1H, t, J = 7,8 Hz), 8,14 (1H, d, J = 8,5 Hz), 8,40 (1H, d, J = 6,3 Hz), 8,50 (1H, dd, J = 1,0, 7,3 Hz), 8,59 (1H, d, J = 6,4 Hz), 9,25 (1H, d, J = 1,0 Hz).

Β2ί£2£0ί1ΐ¥220!22!;ΐ£!_10 1-[N-(tert-butoxycarbonyD-p-nitrofenyLaLany13-4-fenyl- piperazine.

In 70 tnL 1,4-dioxaan werd 7,03 g p-nitrofenylalanine gesuspendeerd en aan de suspensie werd 28 ml 10% natriumhydroxide in de vorm van een waterige oplossing en 7,5 g di-tert-butyldicarbonaat toegevoegd en het mengsel werd geroerd bij kamertemperatuur gedurende 30 minuten. Aan het reactiemengsel werden 200 ml water en 7 ml 12N zoutzuur toegevoegd dat daarna werd geëxtraheerd met 150 ml ethylacetaat en het extract werd gewassen met een verzadigde waterige oplossing van natriumchloride, gedroogd over magnesiumsulfaat en ingedampt onder verlaagde druk. Het verkregen residu werd opgelost in 150 ml tetrahydrofuran en aan de oplossing werd 6,0 g N-fenyIpiperazine en 5,5 g N-hydroxybenzotriazol toegevoegd en verder werd 7,6 g DCC toegsvoegd. Na roeren bij kamertemperatuur gedurende 3 uren werd het reactiemengsel afgefiltreerd ter verwijdering van onoplosbaar materiaal en het filtraat werd ingedampt onder verlaagde druk en het verkregen residu werd opgelost in 200 ml ethylacetaat. De oplossing werd achtereenvolgens gewassen met 10% waterige oplossing van kaliumcarbonaat en verzadigde waterige oplossing van natriumchloride, gedroogd over magnesiumsulfaat en ingedampt onder verlaagde druk ter verkrijging van een residu dat daarna werd aangebracht op een kolom met silicagel en geëlueerd met hexaan/ethylacetaat (2:1) ter verkrijging van 11,1 g van de inde aanhef vermelde verbinding in de vorm van lichtgele kristallen.

1H-NMR (CDC13 , δ ppm): 1,40 (9H, s), 2,83 - 3,,20 (6H, m), 3,37 (1H, m), 3,57 - 3,70 (3H, ra), 3,84 (1H, m), 4,92 (1H, m), 5,40 (1H, d, J = 8,3 Hz), 6,85 - 6,95 (3H, ra), 7,24 - 7,32 (2H, ra), 7,38 (2H, d, J = 8,8 Hz), 8,16 (2H, d, J = 8,8 Hz).

Voorbeeld XI

1-CN-(5-Isochinolinesulfonyl)-p-nitrofenyLalanyll-4-fenyl- piperazine.

In 100 ml ethylacetaat werd 11,0 g kristallen,verkregen in referentievoorbeeld 10,opgelost en na de toevoeging van 100 ml 4N zoutzuur in ethylacetaat werd het reactiemengsel geroerd bij kamertemperatuur gedurende een uur en ingedampt tot droog onder verlaagde druk. Aan het residu werd 200 ml verzadigde waterige oplossing van natriumbicarbonaat toegevoegd en het mengsel werd twee keer geëxtraheerd met 100 ml chloro form. Het extract werd gedroogd over magnesiumsulfaat en ingedampt onder verlaagde druk ter verkrijging van een residu dat daarna werd aangebracht op een kolom met silicagel en geëlueerd met chloroform/methanol (80:1 tot 10:1) ter verkrijging van een vrij amine. Het vrije amine werd opgelost in 100 ml methyleenchloride en aan de oplossing werden achtereenvolgens 8,5 g 5-isochinolinesulfonylchloride.HCl en 20 ml triëthylamine toegevoegd. Het reactiemengsel werd geroerd bij kamertemperatuur gedurende 18 uren en na de toevoeging van water twee keer geëxtraheerd met 100 ml chloroform. Het extract werd gedroogd over magnesiumsuLfaat en ingedampt onder verlaagde druk ter verkrijging van een residu dat daarna werd aangebracht op een kolom met silicagel en geëlueerd met chloroform/methanol (100:1 tot 50:1) ter verkrijging van 9,66 g van de in de aanhef vermelde verbinding in de vorm van kleurloze kristallen.

Smeltpunt: 184-188 °C (ontleding); IR (KBr) cm”1: 1660, 1600, 1520, 1420, 1345, 1325, 1230, 1150, 1135; 1H-NMR (CDCl^ , S ppm): 2,72 - 3,06 (6H, m), 3,20 - 3,61 (4H, m), 4,46 (1H, m), 6,06 (1H, br), 6,83 (2H,

d, J = 7,8 Hz), 6,94 (1H, t, J = 7,3 Hz), 7,10 (2H, t, J

= 8,8 Hz), 7,29 (2H, m), 7,56 (1H, t, J = 7,8 Hz), 7,82 (2H, d, J = 8,8 Hz), 8,09 (1H, d, J = 7,8 Hz), 8,22 - 8,29 (2H, m), 8,71 (1H, d, J = 6,3 Hz), 9,26 (1H, s).

Voorbeeld XII

1-CN-(5-Isochinolinesulfonyl)-N-methyl-p-nitrofenylalanyÜ- 4-fenyIpiperazine.

In 60 ml dimethylformamide werd 5,87 g kristallen, verkregen in voorbeeld Xl^opgelost en aan de oplossing werden achtereenvolgens 500 mg 60% natriumhydride en 1,5 ml methyljodide onder afkoelen met ijs toegevoegd. Na roeren gedurende twee uren onder afkoelen met ijs werd water aan het reactiemengsel toegevoegd dat daarna werd geëxtraheerd met 150 ml ethylacetaat. Het extract werd gewassen met een verzadigde waterige opLossing van natriumchloride, gedroogd over magnesiumsulfaat en ingedampt onder verlaagde druk ter verkrijging van een residu dat werd aangebracht op een kolom met silicagel, geëlueerd met chloroform/methanol (100:1) ter verkrijging van 5,93 g van de in de aanhef vermelde verbinding in een gele amorfe vorm.

IR (KBr) cm-1: 1640/ 1600, 1535/ 1445, 1340, 1225, 1150, 1125; 1H-NMR (CDC13 , δ ppm): 2,60 (1H, dd, J = 4,9, 12,7 Hz), 2,83 (1H, m), 2,92 - 3,06 (3H, m), 3,06 (3H, s), 3,40 (1H, dd, J = 7,8, 13,2 Hz), 3,46 - 3,63 (2H, m), 3,70 - 3,88 (2H, m), 5,23 (1H, dd, J = 4,9, 9,8 Hz), 6,82 (2H, d, J = 7,8 Hz), 6,91 (1H, t, J = 7,3 Hz), 7,22

- 7,30 (4H, m), 7,73 (1H, t, J = 7,8 Hz), 8,07 (2H, d, J

= 8,8 Hz), 8,25 (1H, d, J = 8,3 Hz), 8,36 (1H, dd, J = 1,0, 7,3 Hz), 8,48 (1H, d, J = 6,4 Hz), 8,71 (1H, d, J = 6,4 Hz), 9,37 (1H, d, J ® 1,0 Hz).

Voorbeeld XIII

1-[p-Amino-N-(5-isochinolinesulfonyl)-N-methylalanyl3-4-fenyl- piperazine.

In 70 ml methanol werd 6,08 g amorfe verbinding verkregen in voorbeeld XII opgelost en aan de oplossing werd 5 ml 12N zoutzuur en 30 ml water toegevoegd en daarna 5 g 5% palladium op koolstof. Het mengsel werd geroerd bij kamertemperatuur onder waterstofatmosfeer gedurende 30 minuten en afgefiltreerd ter verwijdering van het onoplosbare materiaal en het filtraat werd ingedampt onder verlaagde druk en aan het residu werd 150 ml verzadigde waterige oplossing van natriumbicarbonaat toegevoegd en het mengsel werd twee keer geëxtraheerd met 200 ml chloroform. Het extract werd gedroogd over magnesiumsulfaat en ingedampt onder een verlaagde druk ter verkrijging van een residu dat daarna werd aangebracht op een kolom van silicagel en geëlueerd met chloroform/methanol (50:1) ter verkrijging van 3,32 g van de in de aanhef vermelde verbinding in een gele, amorfe vorm.

IR (KBr) cm"1: 1635, 1600, 1495, 1445, 1325, 1220, 1150, 1125; 1H-NMR (CDC13 , S ppm): 2,47 - 2,56 (2H, m), 2,87 - 3,22 (4H, m), 3,14 (3H, s), 3,33 - 3,75 (4H, m), 5,14 (1H, dd, J = 4,9, 9,8 Hz), 6,50 (2H, d, J = 8,3 Hz),

6,80 - 6,92 (5H, m), 7,22 - 7,34 (2H, m), 7,69 (1H, t, J

= 7,8 Hz), 8,20 (1H, d, J = 8,3 Hz), 8,36 (1H, dd, J = 1,5, 7,3 Hz), 8,40 (1H, d, J = 5,9 Hz), 8,68 (1H, d, J = 6,4 Hz), 9,34 (1H, s).

Voorbeeld XIV

Volgens de werkwijze beschreven in voorbeeld XIII werd 3,75 g kristallen bereid in voorbeeld XI behandeld ter verkrijging van 2,17 g 1-[p-amino-N-(5-isochinolinesulfonyl)fenylalanyl3-4-fenylpiperazine in de vorm van gele kristallen.

IR (KBr) era-1: 1635, 1600, 1495, 1440, 1320, 1225, 1155, 1135; 1H-NMR (CDC13 , 5 ppm): 2,41 (1H, ra), 2,59 - 3,07 (6H, m), 3,17 (1HX m), 3,33 (1H, m), 3,51 (1H, m), 4,35 ) (1H, m), 5,95 (1H, d, J = 9,3 Hz), 6,38 (2H, d, J * 8.3 Hz), 6,75 (2H, d, J = 8,3 Hz), 6,78 (2H, d, J = 7,8 Hz), 6,91 (1H, t, J = 7,3 Hz), 7,22 - 7,30 (2H, ra), 7,60 (1H, t, J = 8,3 Hz), 8,12 (1H, d, J = 8,3 Hz), 8,30 - 8,35 (2H, ra), 8,71 (1H, d, J = 5,9 Hz), 9,30 (1H, s).

> Voorbeeld XV

1-CN-C5-Isochinolinesulfonyl)-p-(p-tolueensulfonylamino)- fenylalanyll-4—fenylpiperazine.

In 5 ml pyridine werden 200 mg van de kristallen verkregen in voorbeeld XIV opgelost en aan de oplossing werd toegevoegd 90 mg p-tolueensulfonylchloride onder afkoelen met ijs en het mengsel werd gedurende een uur geroerd onder afkoelen met ijs en uitgegoten over 30 ml verzadigde waterige oplossing van natriumbicarbonaat. Het mengsel werd twee keer geëxtraheerd met 15 ml chloroform en het extract werd gedroogd over magnesiumsulfaat en ingedampt onder verlaagde druk ter verkrijging van een residu dat daarna werd aangebracht op een kolom met silicagel en geëlueerd met chloroform/methanol (80:1 tot 50:1) ter verkrijging van 128 mg van de in de aanhef vermelde verbinding.

IR (KBr) cm"1: 1635, 1600, 1335, 1225, 1155, 1090? hi-NMR (CDC13 , S ppm): 2,30 (3H, s), 2,65 - 2,80 (4H, ra), 2,83 - 3,04 (2H, ra), 3,17 - 3,50 (4H, m), 4,33 (1H, ra), 6,14 (1H, d, J = 9,3 Hz), 6,70 - 6,83 (6H, m), 6,93 (1H, t, J = 7,3 Hz), 6,77 (1H, s), 7,17 (2H, d, J = 8.3 Hz), 7,26 - 7,36 (2H, m), 7,59 (1H, t, J = 7,3 Hz), 7,59 (2H, d, J = 8,3 Hz), 8,13 (1H, d, J = 7,8 Hz), 8,30 (2H, m), 8,64 (1H, br), 9,31 (1H, br).

Voorbeeld XVI

Dezelfde werkwijze als beschreven in voorbeeld XV werd herhaald, behalve dat 200 mg 5-isochinolinesulfonylchloride.HCl en 300 mg kristallen verkregen in voorbeeld XIV werden gebruikt en het elueren werd uitgevoerd met chloroform/methanol (40:1 tot 20:1) ter verkrijging van 372 mg 1-[N-(5-isochinolinesulfonyl)-p-(5-isochinolinesulfonylamino)-feny lalanyΠ-4-fenylpiperazine.

IR (KBr) cm"1: 1630, 1600, 1340, 1225, 1155, 1135; 1H-NMR (CDC13 , δ ppm): 2,35 - 3,07 (9H, m), 3,30 (1H, m), 4,26 (1H, m), 6,67 - 6,84 (6H, m), 6,89 - 6,96 (2H, m), 7,23 (2H, t, J = 8,8 Hz), 7,52 (1H, t, J = 7.8 Hz), 7,54 (1H, t, J =* 7,8 Hz), 7,98 (1H, d, J = 7.8 Hz), 8,07 (1H, d, J = 8,3 Hz), 8,25 (1H, d, J = 6.8 Hz), 8,31 - 8,36 (2H, m), 8,54 (1H, d, j = 6,3 Hz), 8,65 (2H, d, J = 6,4 Hz), 9,17 (1H, s), 9,26 (1H, s), 10,06 (1H, s).

Voorbeeld XVII

Dezelfde werkwijze als beschreven in voorbeeld XV werd herhaald, behalve dat 200 mg 1-naftaleensulfonylchloride en 360 mg kristallen verkregen in voorbeeld XIV werden gebruikt als uitgangsstoffen en het elueren werd uitgevoerd onder toepassing van chloroform/methanol (80:1 tot 50:1) ter verkrijging van 385 mg 1-CN-(5-isochinolinesulfonyl)-p-(1-naftaleensulfonylamino)fenylalanyU-4-fenylpiperazine.

1H-NMR (CDC13 , δ ppm): 2,40 - 2,74 (6H, m), 2,80 - 3,04 (3H, m) 3,33 (1H, m), 4,24 (1H, m), 6,68 - 6,82 (6H, m), 6,92 (1H, t, J = 7,3 Hz), 7,12 (1H, d, J = 9,3 Hz), 7,26 - 7,57 (5H, m), 7,65 (1H, m), 7,78 (1H, d, J = 8,3 Hz), 7,88 (1H, d, J = 7,8 Hz), 7,99 (1H, d, J = 8,3 Hz), 8,16 (1H, dd, J = 1,0, 7,3 Hz), 8,21 (1H, dd, J = 1,0, 7,3 Hz), 8,36 (1H, d, J = 5,9 Hz), 8,65 (1H, d, J = 6,4 Hz), 8,77 (1H, d, J = 8,8 Hz), 9,22 (1H, s), 9,88 (1H, s).

Voorbeeld XVIII

Dezelfde werkwijze als beschreven in voorbeeld XV werd herhaald, behalve dat 0,07 ml methaansulfonylchloride en 360 mg van de kristallen verkregen in voorbeeld XIV werden gebruikt als uitgangsstoffen en het elueren werd uitgevoerd onder toepassing van chloroform/metha- nol (50:1 tot 30:1) ter verkrijging van 356 mg 1-CN-(5-isochinolinesulfo-nyl)-p-(methaansulfonylamino)fenylalanyU-4-fenylpiperazine.

IR (KBr) cm”1: 1635, 1600, 1330, 1225, 1150; 1H-NMR (CDC13 , 6 ppm): 2,38 (1H, m), 2,72 (3H, s), 2,70 - 2,90 (6H, m), 3,04 - 3,21 (3H, m), 3,42 (1H, m), 4,39 (1H, m), 6,78 (2H, d, J = 7,8 Hz), 6,88 (1H, t, J = 7.3 Hz), 6,92 (2H, d, J = 8,3 Hz), 7,00 (2H, d, J = 8.3 Hz), 7,20 - 7,30 (3H, ra), 7,62 (1H, t, J = 7,8 Hz), 8,16 (1H, d, J = 8,3 Hz), 8,32 (1H, dd, J = 1,0, 7.3 Hz), 8,42 (1H, d, J = 5,9 Hz), 8,69 (1H, d, J = 6,4 Hz), 9,15 (1H, s), 9,31 (1H, s).

Voorbeeld XIX

1“CN“(5-Isochinolinesutfonyl)-p-methaansutfonylamino-N- methylfenylalanylD-4-fenylpiperazine.

In 7 ml pyridine werden 700 mg amorfe verbinding verkregen in voorbeeld XIII opgelost en aan de oplossing werd 0,13 ml methaansulfo-nylchloride onder afkoelen met ijs toegevoegd en het mengsel werd gedurende een uur geroerd onder afkoelen met ijs en uitgegoten in 50 ml verzadigde waterige oplossing van natriumbicarbonaat. Het mengsel werd twee keer geëxtraheerd met 30 ml chloroform. Het extract werd gedroogd over magnesiumsulfaat en ingedampt onder verlaagde druk. Het verkregen residu werd aangebracht op een kolom met silicagel en geëlueerd met chloroform/methanol (100:1 tot 50:1) ter verkrijging van 790 mg van de in de aanhef vermelde verbinding.

IR (KBr) era"1: 1635, 1595, 1325, 1220, 1145; 1H-NMR (CDC13 , 6 ppm): 2,48 - 2,59 (2H, ra), 2,83 (3H, s), 2,85 - 3,10 (3H, ra), 3,12 (3H, s), 3,22 (1H, dd, J = 9,8, 13,2 Hz), 3,44 - 3,80 (4H, ra), 5,16 (1H, dd, J = 5,4, 9,8 Hz), 6,80 - 6,93 (4H, ra), 7,04 (4H, s), 7,26 (2H, t, J = 8,3 Hz), 7,72 (1H, t, J = 7,8 Hz), 8,23 (1H, d, J = 8,3 Hz), 8,35 (1H, dd, J = 1,0, 7,3 Hz) 8,42 (1H, d, J = 5,9 Hz), 8,68 (1H, d, J = 5,9 Hz), 9,36 (1H, s).

Voorbeeld XX

Dezelfde werkwijze als beschreven in voorbeeld XIX werd herhaald, behalve dat 360 mg 1-naftaleensulfonylchloride en 700 mg amorfe verbinding verkregen in voorbeeld XIII werden gebruikt als uitgangs stoffen en het elueren werd uitgevoerd onder toepassing van chloro-form/methanol (100:1) ter verkrijging van 770 mg 1-CN~(5-isochinoline-sulfonyl)-N-methyl-p-(1-naftaleensulfonylamino)fenylalanyll-4-fenyl-piperazine.

IR (KBr) cm"1: 1635, 1595, 1440, 1330, 1220, 1150, 1120; 1H-NMR (CDC13 , δ ppm): 2,42 (1H, dd, J = 4,9, 12/7 Hz), 2;63 (1H, m), 2,85 - 3,17 (4H, m), 3,07 (3H, s), 3,32 - 3,73 (4H, m), 5,04 (1H, dd, J = 5,4, 10,3 Hz), 6,73 - 6,96 (7H, m), 7,05 (1H, br), 7,30 -7,41 (3H, m) 7,54 - 7,70 (3H, m), 7,88 (1H, d, J = 7,8 Hz), 7,95 (1H, d, J = 8,3 Hz), 8,12 (1H, dd, J = 1,0, 7,3 Hz), 8,16 (1H, d, J = 8,3 Hz), 8,27 (1H, dd, J = 1,5, 7,3 Hz), 8,37 (1H, d, J = 6,3 Hz), 8,62 - 8,68 (2H, m), 9,32 (1H, s).

Voorbeeld XXI

Dezelfde werkwijze als beschreven in voorbeeld XIX werd herhaald, behalve dat 320 mg 5-isochinolinesulfonylchloride.HCL als sulfo-neringsmiddel werd gebruikt, 500 mg amorfe verbinding verkregen in voorbeeld XIII, 5 ml pyridine en chLoroform/methanol (80:1 tot 50:1) als elueermiddel werden gebruikt ter verkrijging van 498 mg 1-CN-(5-iso-chinolinesulfonyl)-p-(5-i sochinolinesulfonylamino)-N-methyIfenylalanyll-4-fenylpiperazine.

IR (KBr) cm”1: 1640, 1595, 1330, 1225, 1155, 1135 1H-NMR (CDC13 , 8 ppm): 2,44 (1H, dd, J = 4,9, 13,2 Hz), 2,61 (1H, m), 2,85 - 3,26 (5H, m), 3,05 (3H, s), 3,40 - 3,70 (3H, m), 5,06 (1H, dd, J = 4,9, 9,8 Hz), 6,77 (2H, d, J = 8,8 Hz), 6,79 - 6,97 (5H, m), 7,31 (2H, t, J = 7,3 Hz), 7,53 (1H, t, J = 8,3 Hz), 7,63 (1H, t, J = 8,8 Hz), 8,08 (1H, d, J = 8,3 Hz), 8,20 (1H, d, J = 8,3 Hz), 8,27 - 8,32 (2H, m), 8,37 (2H, d, J = 6.4 Hz), 8,64 (1H, d, J = 6/4 Hz), 8,67 (1H, d, J = 6.4 Hz), 9,29 (1H, s), 9,34 (1H, s)

Voorbeeld XXII

Dezelfde werkwijze als beschreven in voorbeeld XIX werd herhaald, behalve dat 300 mg p-tolueensulfonylchloride als sulfonerings-middel, 700 mg amorfe verbinding verkregen in voorbeeld XIII, 10 ml pyridine als eluaat en chLoroform/methanol (100:1) werden gebruikt ter verkrijging van 812 mg 1-CN-(5-isochinolinesulfonyl)-N-methyl-p-(p~tolu-eensulfonylamino)fenylalanyl]-4-fenylpiperazine.

IR (KBr) cm"1: 1635, 1595, 1440, 1325, 1220, 1150; 1H-NMR (CDC13 , 8 ppm): 2,32 (3H, s), 2,50 (1H, dd, J = 4,9, 12,7 Hz), 2,68 (1H, m), 2,90 - 3,03 (4H, m), 3,10 (3H, s), 3,29 (1H, m), 3,42 - 3,73 (3H, m), 5,12 (1H, dd, J = 5,4, 9,8 Hz), 6,79 - 6,97 (7H, m), 7,17 (2H, d, J = 8,3 Hz), 7,28 (2H, t, J = 7,3 Hz), 7,61 (2H, d, J = 8,3 Hz), 7,69 (1H, t, J = 7,8 Hz), 8,21 (1H, d, J = 8,3 Hz), 8,31 (1H, dd, J = 1,5, 7,3 Hz), 8,40 (1H, d, J = 5,9 Hz), 8,65 (1H, d, J = 6,4 Hz), 9,35 (1H, s).

Voorbeeld XXIII

l-iN-iS-IsochinolinesuLfonyU-p-CN'-^-isochinolinesulfonyl)- N'-methylaminoII-N-methylfenylalanylj^-fenylpiperazine.

In 5 ml dimethylformamide werd 306 mg van het produkt in voorbeeld XXI opgelost en aan de oplossing werden 25 mg 60% natrium-hydride en 0,1 ml waterstofjodide onder afkoelen met ijs toegevoegd en het mengsel werd gedurende een uur geroerd onder afkoelen met ijs. Na de toevoeging van 30 ml verzadigde waterige oplossing van natriumchlo-ride werd het mengsel geëxtraheerd met 30 ml ethylacetaat en het extract werd gewassen met een waterige, verzadigde oplossing van natriumchloride, gedroogd over magnesiumsulfaat en ingedampt onder verlaagde druk. Het verkregen residu werd aangebracht op een kolom met silicagel en geëlueerd met chloroform/methanol (80:1) ter verkrijging van 266 mg van de in de aanhef vermelde verbinding.

IR (KBr) cm"A: 1640, 1600, 1445, 1340, 1225, 1150, 1130; 1H-NMR (CDC13 , 8 ppm): 2;41 - 2,61 (2H, m), 2,83 - 3,09 (3H, m), 3,07 (6H, s), 3,27 (1H, dd, J = 10,7, 13,2 Hz), 3,43 (1H, m), 3,56 - 3,71 (3H, m) 5,18 (1H, dd, J = 4,4, 10,7 Hz), 6,80 - 6,91 (3H, m), 6,94 (2H, d, J = 8,8 Hz), 7,00 (2H, d, J = 8,8 Hz), 7,21 - 7,30 (2H, m), 7,60 (1H, t, J = 7,8 Hz), 7,73 (1H, t, J = 7,8 Hz), 7,98 (1H, d, J = 5,9 Hz), 8,14 - 8,23 (3H, m), 8,36 (1H, d, j = 8,4 Hz), 8,40 (1H, d, J = 5,9 Hz), 8,46 (1H, d, J = 6,4 Hz), 8,69 (1H, d, J = 6,4 Hz), 9,29 (1H, s), 9,37 (1H, s).

Voorbeeld XXIV

Dezelfde werkwijze als beschreven in voorbeeld XXIII werd herhaald, behalve dat 594 mg van het produkt verkregen in voorbeeld XIX werd opgelost in 6 ml dimethyIformamide en aan de oplossing werd toegevoegd 60 mg 60% natriumhydride en 0,1 ml methyljodide ter verkrijging van 450 mg 1-CN-(5"isochinolinesulfonyD-p-CN'-methaansulfonyl-N.'-methyl-amino)-N-methyIfenylalanyl]-4-fenylpiperazine.

IR (KBr) cm”1: 1635, 1595, 1445, 1335, 1225, 1150, 1140; 1H-NMR (CDC13, δ ppm): 2,36 (1H, m), 2,50 (1H, dd, J = 3,9, 12,2 Hz), 2,64 (3H, s), 2,81 (1H, m), 2,96 - 3,16 (2H, in), 3,11 (3H, s), 3,16 (3H, s), 3,31 (1H, dd, J = 10,7, 12,7 Hz), 3,37 - 3,62 (3H, m), 3,78 (1H, m), 5,20 (1H, dd, J = 4,4, 10,7 Hz), 6,80 (2H, d, J = 7.8 Hz), 6,88 (1H, t, J = 7,3 Hz), 7,12 (2H, d, J = 8.8 Hz), 7,21 - 7,31 (4H, m), 7,74 (1H, t, J = 7,8 Hz), 8,24 (1H, d, J. = 7,8 Hz), 8,38 (1H, dd, J = 1,0, 7,3 Hz), 8,47 (1H, d, J = 6,4 Hz), 8,71 (1H, d, J = 6,4 Hz), 9.37 (1H, s).

Voorbeeld XXV

Dezelfde werkwijze als beschreven in voorbeeld XXIII werd herhaald, behalve dat 587 mg van het produkt van voorbeeld XX werd opgelost in 6 ml dimethylformamide en aan de oplossing werd 50 mg 60% natriumhydride en 0,1 ml methyljodide toegevoegd en het elueren werd uitgevoerd onder toepassing van chloroform/methanol (100:1) ter verkrijging van 490 mg 1-{N-(5-isochinoli nesu IfonyD-N-methyl-p-CN'-met hyl-N’-CI-nafta-Leensulfonyl)aminoHfenylalanyl}-4-fenylpiperazine.

IR (KBr) cm”1: 1640, 1600, 1440, 1330, 1220, 1150, 1125; 1H-NMR (CDC13 , δ ppm): 2,47 (1H, dd, J = 4,4, 12,7 Hz), 2,53 (1H, m), 2,80 - 3,07 (3H, m), 3,07 (3H, s), 3,08 (3H, s), 3,27 (1H, dd, J = 10,3, 12,7 Hz), 3,38 (1H, m), 3,51 - 3,65 (3H, m), 5,17 (1H, dd, J = 4,4, 10.3 Hz), 6,81 (2H, d, J = 8,8 Hz), 6,88 (1H, t, J = 7.3 Hz), 6,98 (4H, s), 7,24 (2H, dd, J = 7,3, 8,8Hz), 7.38 - 7,57 (3H, m), 7,72 (1H, d, J = 7,3 Hz), 7,88 (1H, d, J = 7,8 Hz), 8,01 (1H, d, J = 8,3 Hz), 8,04 (1H, d, J = 7,3 Hz), 8,23 (1H, d, J = 8,3 Hz), 8,32 - 8,37 (2H, m), 8,46 (1H, d, J = 5,9 Hz), 8,68 (1H, d, J = 6,3 Hz), 9,36 (1H, 8).

Voorbeeld XXVI

Dezelfde werkwijze als beschreven in voorbeeld XXIII werd herhaald, behalve dat 650 mg van het produkt verkregen in voorbeeld XXII werd opgelost in 10 ml dimethylformamide en aan de oplossing werd 60 mg 60% natriumhydride en 0,1 ml methyljodide toegevoegd en het elueren werd uitgevoerd onder toepassing van chloroform/methanol (100:1) ter verkrijging van 603 mg 1-{N-(5-isochinolinesulfonyl)-N-methyL-p-CN'-methyl-N'-(p-toLueensulfonyl)amino3fenylalanyl}-4-fenylpiperazine.

IR (KBr) cm"1: 1640, 1600, 1440, 1335, 1220, 1145; 1H-NMR {CDC13 , δ ppm); 2,37 (3H, s), 2,52 (1H, dd, J = 4,9, 12;7 Hz), 2,55 (1H, m), 2,80 - 3,10 (3H, m), 2,99 (3H, s), 3,11 (3H, s), 3,28 (1H, dd, J = 10,3, 12,7 Hz), 3,40 (1H, m), 3,50 - 3,68 (3H, m), 5,20 (1H, dd, J = 4,9, 10,3 Hz), 6,81 (2H, d, J = 8,3 Hz), 6,88 {1H, t, J = 7,3 Hz), 6,98 (2H, d, J = 8,8 Hz) 7,05 (2H, d, J = 8,8 Hz), 7,18 (2H, d, J = 8,3 Hz), 7,24 (2H, dd, J = 7,3, 8,3 Hz), 7,37 (2H, d, J = 8,3 Hz), 7,73 (1H, t, J = 7,8 Hz), 8,23 (1H, d, J = 8,3 Hz), 8,36 (1H, dd, J = I, 0, 7,8 Hz), 8,46 (1H, d, J = 6,4 Hz), 8,70 (1H, d, J = 6,4 Hz) 9,36 (1H, s).

1-(N-BenzyLoxycarbonyltyrosyl)-4-(tert“butoxycarbonyl)pipera- zine.

In een gemengd oplosmiddel van 200 ml methyleenchloride en 100 ml ethylacetaat werden 21,31 g N-benzyloxycarbonyltyrosine en II, 79 g N-(tert“butoxycarbonyl)piperazine opgelost en aan de oplossing werd 14 g DCC toegevoegd. Na roeren bij kamertemperatuur gedurende 40 uren sloeg onoplosbaar materiaal neer dat werd afgefiltreerd en het filtraat werd ingedampt onder verlaagde druk en het verkregen residu werd aangebracht op een kolom van silicagel en geëlueerd met hexaan/ethyl-acetaat (1:1) ter verkrijging van 23,9 g van de in de aanhef vermelde verbinding in een kleurloze, amorfe vorm.

ΧΗ-ΝΜΚ (CDC13 , δ ppm): 1,45 (9H, s), 2,80 - 3,02 (4H, m), 3,14 - 3,39 (4H, m), 3,49 (2H, m), 4,83 (1H, m), 5,08 (1H, d, J * 12 Hz), 5;1Q (1H, d, J = 12 Hz),

5,69 (1H, d, J = 8,8 Hz), 6,17 (1H, br), 6,72 (2H, d, J

= 8,8 Hz), 7,01 (2H, d, J = 8,3 Hz), 7,34 (5H, s).

Voorbeeld XXVII

Ι-ΕΝ,Ο-bi s(5-isochinolinesulfonyUtyrosy 13-4-(tert-butoxy- carbonyDpiperazine.

In 20 ml methanol werd 1,00 g amorfe verbinding verkregen in referentievoorbeeld 11 opgelost, aan de oplossing werd 500 mg 5% palladium op koolstof toegevoegd en het mengsel werd geroerd onder waterstofatmosfeer bij kamertemperatuur gedurende 5 uren. Na verwijderen van het onoplosbare materiaal door filtratie werd het filtraat ingedampt onder verlaagde druk. Aan het verkregen residu werden achtereenvolgens 30 ml tetrahydrofuran, 630 mg 5-isochinolinesulfonylchloride.HCl en 1.4 ml triëthylamine toegevoegd en het mengsel werd geroerd bij kamertemperatuur gedurende 50 uren en na de toevoeging van 100 ml water twee keer geëxtraheerd met 50 ml chloroform. Het extract werd gedroogd over magnesiumsulfaat en ingedampt onder verlaagde druk. Het verkregen residu werd daarna aangebracht op een kolom van silicagel en geëlueerd met chloroform/methanol (50:1 tot 25:1) ter verkrijging van 1,38 g van de in de aanhef vermelde verbinding in een gele, amorfe vorm.

1H-NMR (CDC13 , δ ppm): 1,45 (9H, s), 2,53 - 3,18 (10H, m), 4,29 (1H, m), 6,05 (1H, d, J = 9,3 Hz), 6,61 (2H, d, J = 8,8 Hz), 6,85 (2H, d, J = 8,8 Hz), 7,62 (1H, t, J = 7,8 Hz), 7,66 (1H, t, J = 7,8 Hz), 8,19 (2H, d, J = 7,8 Hz), 8,26 - 8,31 (3H, m), 8,52 (1H, d, J = 5,9 Hz), 8,69 (1H, d, J = 5,9 Hz), 8,84 (1H, d, J = 6.4 Hz), 9,33 (1H, s), 9,43 (1H, s)

Voorbeeld XXVIII

1-[N,0-Bis(5-isochi nol i nesu IfonyDtyrosyUpiperazine.

In 3 ml chloroform werd 366 mg amorfe verbinding bereid in voorbeeld XXVII opgelost en aan de oplossing werd 5 ml 3N zoutzuur/ethyl-acetaat toegevoegd. Na roeren bij kamertemperatuur gedurende een uur werd het mengsel ingedampt onder verlaagde druk en aan het verkregen residu werd 50 ml verzadigde, waterige oplossing van natriumbicarbonaat toegevoegd. Het mengsel werd daarna twee keer geëxtraheerd met 30 ml van een gemengd oplosmiddel van chloroform/methanol (5:1) en het extract werd gedroogd over magnesiumsulfaat en ingedampt onder verlaagde druk ter verkrijging van 301 mg ruw preparaat van de in de aanhef vermelde verbinding in een kleurloze, amorfe vorm.

^H-NMR (CDC13 , δ ppm): 2,11 (1H, m), 2,35 (1H, m), 2,43 (2Hf m), 2,70 - 2,83 (4H, m), 2;90 (1H, m), 3.09 {1H, m), 4,30 (1H, t, J = 7,4 Hz), 6,65 (2H, d, J = 8.3 Hz), 6,88 (2H, d, J = 8,3 Hz), 7,62 (1H, dd, J * 7,3, 8,3 Hz), 7,64 (1H, t, J = 7,8 Hz), 8,17 (1H, d, J = 8.3 Hz), 8,24 - 8,31 (4H, m), 8,52 (1H, d, J = 5,9 Hz), 8,68 (1H, d, J = 6,3 Hz), 8,83 (1H, d, J = 6,4 Hz), 9,32 (1H, s), 9,43 (1H, s).

Voorbeeld XXIX

1-Benzyloxycarbonyl-4-CN-(5-isochinolinesulfonyl)tyrosyll- piperazine.

In 10 ml methyleenchlonde werd 620 mg ruw produkt,verkregen in voorbeeld XXVIII,opgelost en aan de oplossing werden achtereenvolgens 0,29 ml benzyloxycarbonylchloride en 3,04 ml triëthylamine toegevoegd onder afkoelen met ijs. Na roeren gedurende 2 uren onder afkoelen met ijs werd 40 ml van een verzadigde, waterige oplossing van natriumchloride toegevoegd aan het reactiemengsel dat daarna twee keer werd geëxtraheerd met 20 ml chloroform en het extract werd gedroogd over magnesiumsulfaat en ingedampt onder verlaagde druk ter verkrijging van een residu. Het residu werd opgelost in 6 ml methanol en na de toevoeging van 2 ml 1N natriumhydroxide in de vorm van een waterige oplossing, werd het mengsel gekookt onder terugvloeikoeling gedurende twee uren, gedroogd over magnesiumsulfaat en ingedampt onder verlaagde druk. Het verkregen residu werd aangebracht op een kolom van silicagel en geëlueerd met chloro-form/methanol (80:1 tot 50:1) ter verkrijging van 336 mg van de in de aanhef vermelde verbinding in de vorm van kleurloze kristallen.

Smeltpunt: 147-141 °C.

IR (KBr) cnf1: 1700, 1630, 1510, 1417, 1318, 1218, 1148, 1128; 1H-NMR(CDC13-CD30D, δ ppm): 2,60 - 2,77 (2H, m), 2,80 - 3,55 (8H, m), 4,25 (1H, t, J = 7,8 Hz), 5,10 (1H, s), 5,12 (1H, s), 6,29, 6,74 (Totaal 2H, elk d, elk J = 8.3 Hz), 6,60, 7,01 (Totaal 2H, elk d, elk J = 8,3 Hz), 7,35 (5H, s), 7,60 (1H, t, J = 7,8 Hz), 8,15 (1H, d, J = 8.3 Hz), 8,26 (1H, d, J = 7,8 Hz), 8,29 (1H, d, J = 5.9 Hz), 8,57 (1H, d, J = 5,9 Hz), 9,25 (1H, s).

Voorbeeld XXX

Dezelfde werkwijze als beschreven in voorbeeld XXIX werd herhaald ter verkrijging van 1-[N-(5-isochinolinesulfonyl)tyrosyl3-4-feny lacety Ipiperazine in een gele, amorfe vorm.

IR (KBr) cm"1: 1620, 1510, 1435, 1320, 1228, 1152, 1130; 1H-NMR (DMSO-dg , δ ppm): 2,20 - 3,45 (10H, m), 3,67, 3,70 (Totaal 2H, elk s), 4,32, 4,82 (Totaal 1H, elk m), 6^ 45, 6, 65 (Totaal 2H, elk d, elke J = 8,3 Hz), 6,82, 7,00 (Totaal 2H, elk d, elke J = 8,3 Hz), 7,13 - 7,39 (5H, m), 7,60 - 7,74 (1H, m), 8,13 - 8,42 (3H, m), ".64 (1H, d, J = 5,9 Hz), 9,18 (1H, br), 9,39 (1H, br) .

Voorbeeld XXXI

Dezelfde werkwijze als beschreven in voorbeeld XXIX werd herhaald ter verkrijging van 1-[N-(5-isochinolinesulfonyl)tyrosyl]-4-(3“fenyl-propionyl)piperazine in de vorm van kleurloze kristallen.

Smeltpunt: 172-178 °C.

IR (KBr) cm-1: 1630, 1510, 1440, 1320, 1225, 1150, 1128; 1H-NMR (CDC13-CD30D, δ ppm): 2,50 - 3,47 (14H, m), 4,26 (1H, t, J = 7,3 Hz), 6,32 (2H, d, J = 8,3 Hz), 6,62

(2H, d, J = 8,3 Hz), 7,15 - 7,34 (5H, m), 7,62 (1H, t, J

" 7,8 Hz), 8,17 (1H, d, J = 7,8 Hz), 8,24 - 8,33 (2H, m), 8,58 (1H, d, J = 5,4 Hz), 9,26 (1H, s).

Voorbeeld XXXII

1-CN,0-Bis(5-i sochinoli nesu IfonyDtyrosy 13-4-(3-fenylpropyl)- piperazine.

In 5 ml dimethyIformamide werden 301 mg ruw produkt, verkregen in voorbeeld XXVIII,en 95 mg 3-fenyIpropyIbromide opgelost en aan de oplossing werden 66 mg kaliumcarbonaat en 72 mg natriumjodide toegevoegd. Na roeren bij 80 °C gedurende 7 uren werd 30 ml verzadigde, waterige oplossing van natriumchloride toegevoegd aan het reactie-mengsel dat daarna werd geëxtraheerd met 40 ml ethylacetaat en het extract werd gewassen met 30 ml verzadigde, waterige oplossing van natriumchloride, gedroogd over magnesiumsulfaat en ingedampt onder verlaagde druk. Het verkregen residu werd aangebracht op een kolom van silicagel en geëlueerd met chloroform/methanol (40:1) ter verkrijging van 216 mg van de in de aanhef vermelde verbinding in een gele, amorfe vorm.

1H~NMR (CDCl^ , S ppm): 1,60 - 1,95 (6H, m), 2,06 - 2,29 (2H, m), 2,53 - 3,20 (8H, m), 4,28 (1H, m), 5,98 (1H, d, J = 9,3 Hz), 6,64 (2H, d, J = 8,3 Hz), 6,86 (2H, d, J = 8,3 Hz), 7,14 - 7,35 (5H, m), 7,59 (1H, t, J = 7,8 Hz), 7,62 (1H, t, J = 7,8 Hz), 8,12 (1H, d, J = 8,3 Hz), 8,23 - 8,29 (4H, ra), 8,52 (1H, d, J = 5,9 Hz), 8,68 (1H, d, J = 6,4 Hz), 8,82 (1H, d, J = 6,4 Hz), 9,28 (1H, s), 9,42 (1H, s).

Voorbeeld XXXIII

1-CN-(5-Isochinolinesulfonyl)tyrosyL]-4-(3-fenylpropyl)- piperazine.

In 3 ml methanol werden 216 mg amorfe verbinding,verkregen in voorbeeld XXXII,opgelost en aan de oplossing werd 0,6 ml 2N kalium-hydroxide in de vorm van een waterige oplossing toegevoegd. Het mengsel werd gekookt onder terugvloeikoeling gedurende 10 uren en na de toevoeging van 30 ml verzadigde, waterige oplossing van natriumchloride twee keer geëxtraheerd met 20 ml gemengd oplosmiddel van chloroform/iso-propanol (5:1). Het extract werd gedroogd over magnesiumsulfaat en ingedampt onder verlaagde druk en een verkregen residu werd aangebracht op een kolom van silicagel en geëlueerd met chloroform/methanol (40:1 tot 10:1) ter verkrijging van 74 mg van de in de aanhef vermelde verbinding in een kleurloze, amorfe vorm.

IR (KBr) cm"1.* 1630, 1510, 1440, 1320, 1230, 1150, 1128; 1H-NMR (CDC13 , δ ppm): 1,65 - 1,83 (2H, m), 2,00 - 2,37 (6H, ra), 2,57 - 2,80 (4H, m), 3,02 - 3,42 (4H, m), 4,31 (1H, ra), 6,30 (2H, d, J = 8,3 Hz), 6,41 (1H, d, J * 9,3 Hz), 6,65 (2H, d, J = 8,3 Hz), 7,15 - 7,37 (5H, m), 7,60 (1H, t, J = 7,8 Hz), 8;16 (1H, d, J = 8,3 Hz), 8y23 - 8,33 (2H, ra), 8,58 (1H, br), 9,33 (1H, br).

Re f e rent i^evoorbee l_d_12 1“EN-(Tert-butoxycarbonyl)tyrosyÜ-4-fenylpiperazine.

In 100 ml tetrahydrofuran werden 19,7 g N-(tert-butoxycarbo-nyl)tyrosine, 12,5 g N-fenylpiperazine en 16,1 g N-hydroxybenzotriazol opgelost en aan de oplossing werd druppelsgewijs een oplossing toegevoegd van 18,7 g DCC in 50 ml tetrahydrofuran gedurende 20 minuten onder afkoelen met ijs en het mengsel werd gedurende een uur geroerd. Het reactiemengsel werd gefiltreerd ter verwijdering van het onoplosbare materiaal dat daarna werd gewassen met 300 ml ethylacetaat en het filtraat werd gecombineerd en ingedampt onder verlaagde druk. Het verkregen residu werd opgelost in 500 ml ethylacetaat en de oplossing werd drie keer gewassen met een verzadigde waterige oplossing van natriumbicarbonaat en een keer met een verzadigde waterige oplossing van natriumchloride, gedroogd over magnesiumsulfaat en ingedampt onder verlaagde druk. Het verkregen residu werd aangebracht op een kolom met silicagel en geëlueerd met ethylacetaat/hexaan (1:2 tot 1:1) om de gewenste frakties te verzamelen die daarna werden gecombineerd en ingedampt onder verlaagde druk. Het verkregen residu werd opgelost in 100 ml ethylacetaat en de oplossing werd bewaard gedurende een nacht in een koeler en daarna afgefiItreerd ter verwijdering van het onoplosbare materiaal. Het filtraat werd ingedampt onder verlaagde druk, onderworpen aan een azeotrope destillatie met benzeen en gedroogd onder verlaagde druk ter verkrijging van 40,0 g van de in de aanhef vermelde verbinding in een kleurloze, amorfe vorm.

IR (KBr) cm"1: 1700, 1620, 1220; 1H-NMR (DMSO.dg , δ ppm): 1γ33 (9H, s), 2,6 - 3,1 (6H, m), 3,4 - 3,7 (4H, m), 4,55 (1H, m), 6,64 (2H, d, J = 8,2 Hz), 6,80 (1H, t, J = 7,3 Hz), 6,90 (2H, d, J = 7,9 Hz), 7,02 (2H, d, J = 8,2 Hz), 7,22 (2H, dd, J = 7,3, 7,9 Hz), 9,16 (1H, s).

5§l§I2Dl22yoorbeelcM3 1-C2-(Tert-butoxycarbonylamino)-3-(p-hydroxyfenyDpropylO- 4-fenylpiperazine.

Onder afkoelen met ijs werd aan een oplossing van 8,0 g lithiumaluminiumhydride in 230 ml tetrahydrofuran een oplossing toegevoegd van 28,0 g aluminiumchloride in 230 ml ether welke toevoeging druppelsgewijs plaatshad gedurende 50 minuten en na 15 minuten werd aan de verkregen oplossing druppelsgewijs een oplossing toegevoegd van 40,0 g amorfe verbinding verkregen in referentievoorbeeld 12 in 230 ml tetrahydrofuran gedurende 15 minuten. Het reactiemengsel werd op kamertemperatuur gebracht en na de toevoeging van 300 ml tetrahydrofuran gedurende 25 minuten geroerd. Het mengsel werd afgefiltreerd ter ver wijdering van het onoplosbare materiaal dat daarna werd gewassen met tetrahydrofuran. Het gecombineerde filtraat werd ingedampt onder verlaagde druk en het verkregen residu werd aangebracht op een kolom van silicagel en geëlueerd met chloroform/methanol (20:1) om frakties te verzamelen die daarna werden ingedampt onder verlaagde druk. Daarna werd 100 ml ethylacetaat toegevoegd aan het residu om een produkt te doen uitkristalliseren. Het produkt werd afgefiltreerd om het te verzamelen en werd vijf keer gewassen met een moedervloeistof en verder drie keer met n-hexaan en gedroogd onder verlaagde druk ter verkrijging van 24,1 g van de in de aanhef vermelde verbinding in de vorm van kleurloze kristallen.

Smeltpunt: 199-202 °C (ontleding).

1H-NMR (DMSO-dg , 8 ppm): 1,33 (9H, s), 2,2 - 2,8 (8H, m), 3,09 (4H, brs), 3,72 (1H, m), 6,5 - 7,0 (7H, m), 7,20 (2H, tf J = 8,3 Hz), 9,10 (1H, s); IR (KBr) cm”1: 1690, 1500, 1230.

1-C2-Amino-3-(p-hydroxyfenyl)propy13—4—fenyLpiperazine.

Aan een suspensie van 23,6 g van de kristallen verkregen in referentievoorbeeld 13 in 100 ml ethylacetaat werd druppelsgewijs 215 ml 4N zoutzure oplossing in ethylacetaat gedurende 30 minuten toegevoegd en na roeren gedurende 90 minuten werd de overmaat aan zoutzuur verwijderd uit het reactiemengsel onder een verlaagde druk. Na extractie met 200 ml water werd de afgescheiden laag van ethylacetaat geëxtraheerd met 50 ml 1N zoutzure oplossing in water. De waterige lagen werden gecombineerd en geneutraliseerd tot pH = 7,4 met vast natriumbicarbonaat en de verkregen kristallen werden verzameld, gewassen met water en benzeen en gedroogd door fosforpentaoxide in een exsiccator onder een verlaagde druk ter verkrijging van 16,9 g van de in de aanhef vermelde verbinding in de vorm van kleurloze kristallen.

Smeltpunt: >270 °C.

IR (KBr) cm"1: 1600, 1470, 1230; 1H-NMR (DMS0-dó, δppm): 2,2-3,5 (13H, m), 6,7-6,8 (3H, m), 6,90 (2H, d, J = 8,3 Hz), 7,07 (2H, d, J = 8,3 Hz), 7,19 (2H, t, J=7,6 Hz), 8,00 (2H, brs), 9,41 (1H, brs).

Voorbeeld XXXIV

N-{l-[p-(5-IsochinolinesuLfonyloxy)benzyl-2-(4-fenylpipera-zinyl)ethyl }-5-isochinolinesulfonamide.

Aan een suspensie van 22,96 g kristallen verkregen in referentievoorbeeld 14 in 700 ml tetrahydrofuran werd 51,01 g 5-isochino-linesulfonylchloride.HCl toegevoegd onder afkoelen met ijs gedurende 5 minuten en daarna werd druppelsgewijs 103 ml triëthylamine gedurende 30 minuten toegevoegd. Nadat het reactiemengsel was verwarmd tot kamertemperatuur werd het uitgegoten in 460 ml ijswater en het geheel werd geëxtraheerd met 920 ml en 230 ml chloroform. Het gecombineerde extract werd gewassen met een verzadigde waterige oplossing van natriumchloride, gedroogd over magnesiumsulfaat en ingedampt tot droog onder verlaagde druk. Het verkregen amorfe residu werd aangebracht op een kolom van silicagel en geëlueerd met chloroform/methanol (100:1 tot 50:1) ter verkrijging van 45,5 g van de in de aanhef vermelde verbinding in een gele, amorfe vorm.

IR (KBr) cm-1: 1600, 1500, 1130; 1H-NMR (CDC13 , δ ppm): 2,0 - 3;0 (12H, m), 3,30 (1H, m), 5,51 (1H, brs), 6,7 - 7,8 (11H, m), 8,20 (1H, d, J * 8,2 Hz), 8,28 (2H, d, J - 7,7 Hz), 8,4 - 8,5 (2H, m), 8,53 (1H, d, J = 6,1 Hz), 8,67 (1H, d, J = 6,1 Hz) 8,81 (1H, d, J * 6,1 Hz), 9,35 (1H, s), 9,42 (1H, s).

VoorbeeLd XXXV

N- {l-[p-(5-IsochinolinesuLfonyloxy)benzyl]-2-(4-fenylpipera-zinyl)ethyl}-N"methyl“5“isochinolinesulfonamide.

Aan een oplossing van 25,0 g van de amorfe verbinding verkregen in voorbeeld XXXIV in 200 ml dimethylformamide werd in drie gedeelten 1,64 g 60% natriumhydride toegevoegd en na 5 minuten werd ook druppelsgewijs 3,14 ml methyljodide toegevoegd gedurende 2 minuten en het reactiemengsel werd gedurende een uur geroerd. Het reactiemengsel werd uitgegoten op 400 ml. ijswater en het geheel werd geëxtraheerd met 200 ml, 200 ml en 100 ml ethylacetaat. Het gecombineerde extract werd drie keer gewassen met een verzadigde waterige oplossing van natriumchloride, gedroogd over magnesiumsulfaat en ingedampt onder verlaagde druk en het verkregen residu werd aangebracht op een kolom van silicagel en geëlueerd met chloroform/methanol (100:1) ter verkrijging van 20,0 g van de in de aanhef vermelde verbinding in een gele, amorfe vorm.

^H-NMR (CDC13 , ff'ppm): 2,30 (1H, dd, J = 6,8, 12.2 Hz), 2,39 - 2,52 (5H, m), 2,68 (1H, dd, J = 7,3, 14.2 Hz), 2,86 (3H, s), 2,89 - 3,01 (5H, m), 4,18 (1H, m), 6,61 (2H, d, J * 8,3 Hz), 6,83 - 6,92 (5H, m), 7,26 (2H, t, J = 7,8 Hz), 7,57 (1H, t, J = 7,8 Hz), 7,60 (1H, t, J = 7,8 Hz), 8,10 (1H, d, J = 8,3 Hz), 8,23 - 8,28 (3H, m), 8,33 (1H, dd, J = 1,0, 7,3 Hz), 8,56 (1H, d, J = 5,9 Hz), 8,58 (1H, d, J = 5,9 Hz), 8,83 (1H, d, J = 5,9 Hz), 9,27 (1H, s), 9,41 (1H, d, J = 1,0 Hz) IR (KBr) cm”1: 1620, 1500, 1370, 1325, 1130

Voorbeeld XXXVI

N-C1-(p-Hydroxybenzyl)-2-(4-fenylpiperazinyl)ethyl3-N-methyl-5-i soc h i noli nesu L fonamide.

Aan 17,7 g van de amorfe verbinding verkregen in voorbeeld XXXV werden 240 ml methanol, 60 ml tetrahydrofuran en 29 ml 2N natriumhydroxide opgelost in water toegevoegd en het mengsel werd gekookt onder terugvloeikoeling gedurende 150 minuten en daarna uitgegoten over een verzadigde waterige oplossing van natriumchloride. Het mengsel werd drie keer geëxtraheerd met 200 ml chloroform en het extract werd gewassen met een verzadigde waterige oplossing van natriumchloride, gedroogd over magnesiumsulfaat en ingedampt onder een verlaagde druk. Het verkregen residu werd aangebracht op een kolom van silicagel en geëlueerd met chloroform/methanol (50:1), en 10,9 g van een geel, amorf produkt werd uit het eluaat verkregen. Aan het produkt werd 54 ml ethanol toegevoegd en het mengsel werd geroerd bij kamertemperatuur gedurende een uur en onder afkoelen met ijs gedurende 30 minuten ter vorming van kristallen die daarna werden verzameld, drie keer gewassen met een moedervloeistof en twee keer met benzeen en gedroogd onder een verlaagde druk ter verkrijging van 8,2 g van de in de aanhef vermelde verbinding in de vorm van lichtgele kristallen.

Smeltpunt: 201 °C.

1H-NMR (CDC13 , δ ppm): 2,49 (1H, dd, J = 6,8, 9.8 Hz), 2,52 - 2,77 (7H, m), 2,95 (1H, dd, J = 4,4, 14,2 Hz), 3,02 (3H, s), 3,14 (4H, t, J = 4,9 Hz), 4,03 (1H, m), 6,26 (2H, d, J « 8,3 Hz), 6,61 (2H, d, J = 8.8 Hz), 6,86 (IH, t, J = 6,8 Hz), 6,91 (2H, d, J = 7.3 Hz), 7,27 (2H, t, J = 7,8 Hz), 7,60 (1H, t, J = 7.3 Hz), 8,11 (1H, d, J = 5,9 Hz), 8,14 (1H, d, J = 6,4 Hz), 8,33 (1H, dd, J = 1,0, 7,3 Hz), 8,47 (1H, d, J = 6,3 Hz), 9,27 (1H, s); IR (KBr) cm-1: 1600, 1510, 1445, 1320, 1205, 1150,1125.

Voorbeeld XXXVII

De amorfe verbinding verkregen in voorbeeld XXXIV werd onderworpen aan een alkalische hydrolyse volgens de werkwijze beschreven in voorbeeld XXXVI ter verkrijging van N-n-(p-hydroxybenzyl)-2-(4-fenyl-piperazinyl)ethylI]-5-isochinolinesulfonamide in de vorm van een kleurloze, amorfe stof.

^H-NMR (CDC13 , δ ppm): 2,25 - 2,55 (6H, ra), 2,65 (1H, dd, J = 13,7, 6,85 Hz), 2,79 (1H, dd, J = 13,7, 6.85 Hz), 2,82 - 3,0 (4H, m), 3,37 (1H, quintet, J = 6.85 Hz), 6,42 (2H, d, J = 8,57 Hz), 6,69 (2H, d, J = 8.57 Hz), 6,84 (2H, d, J = 8,57 Hz), 6,85 (1H, t, J = 8.57 Hz), 7,26 (2H, t, J = 8,57 Hz), 7,69 (1H, t, J = 7,42 Hz), 8,22 (1H, d, J = 7?99 Hz), 8,38 (1H, d, J = 6,28 Hz), 8,43 (1H, dd, J = 7,42, 1,0 Hz), 8,59 (1H, d, J = 6,28 Hz), 9,34 (1H, d, J = 1,0 Hz).

Voorbeeld XXXVIII

N-[1-(p-Methoxybenzyl)-2-(4-fenylpiperazinyl)ethylII-N-methyl- 5-isochinolinesulfonamide.

In 20 ml van een gemengd oplosmiddel van dimethyLforma-mide/tetrahydrofuran (1:1) werd 1,51 g van de kristallen verkregen in voorbeeld XXXVI opgelost en aan de oplossing werd 140 mg 60% natrium-hydride onder roeren en onder afkoelen met ijs toegevoegd en het roeren werd voortgezet gedurende ongeveer 30 minuten. Nadat de schuimvorming was beëindigd werd 490 mg methyljodide toegevoegd en het mengsel werd verder gedurende een nacht geroerd bij kamertemperatuur. Na de toevoeging van ijs werd het reactiemengsel drie keer geëxtraheerd met 50 ml ethyl-acetaat en het extract werd gewassen met een verzadigde waterige oplossing van natriumchloride, gedroogd over magnesiumsulfaat en ingedampt onder verlaagde druk. Het verkregen residu werd aangebracht op een kolom met silicagel en geëlueerd met chloroform/methanol (100:1) ter verkrijging van 1,55 g van de in de aanhef vermelde verbinding in de vorm van een lichtbruine olie.

1H-NMR (CDC13 , δ ppm): 2,45 (1H, dd, J = 7,1, 13,8 Hz), 2,6 (5H, m), 2,65 (1H, ra), 2,88 (1H, s), 2,95 (3H, s), 3,05 (4H, m), 3,74 (3H, s), 4,2 (1H, m), 6,5 (2H, d, J = 8,5 Hz), 6,9 (5H, m), 7,25 (2H, ra), 7,55 (1H, t, J = 7,5 Hz), 8,07 (1H, d, J = 7,5 Hz), 8,22 (1H, d, J = 6,4 Hz), 8,56 (1H, d, J ** 6,4 Hz), 9,22 (1H, s); IR (KBr) αία*·1: 1600, 1510, 1320, 1240, 1150, 1130.

Voorbeeld XXXIX

Dezelfde werkwijzen als beschreven in de referentievoorbeel-den 12 tot 14 en voorbeeld XXXIV werden herhaald, behalve dat 1-(2-pyrimidyl)piperazine.dihydrochloride werd gebruikt in plaats van N-fenylpiperazine ter verkrijging van N~{l~Cp-(5-isochinolinesulfonyl-oxy)benzyÜ-2“C4-<2-pyrimidyl)piperazinyl3ethyl}-5*-isochinolinesulfon-amide in een kleurloze, amorfe vorm.

1H-NMR (CDC13 , B ppm)ï 1,8 - 1,96 (2H, m), 1,96 - 2,24 (4H, m), 2,8 (1H, dd, J = 13,7, 6,85 Hz), 2,92 (1H, dd, J = 13,7, 4,57 Hz), 3,0 - 3,47 (5H, m), 5,49 (1H, br), 6,47 (1H, t, J = 4,57 Hz), 6,70 (2H, d, J = 8,57 Hz), 6,94 (2H, d, J = 8,57 Hz), 7,64 (1H, t, J = 7,42 Hz), 7,70 (1H, t, J = 7,42 Hz), 8,17 - 8,35 (5H, m), 8,37 - 8,48 (2H, m) 8,52 (1H, d, J = 5,71 Hz), 8,68 (1H, d, J = 6,28 Hz), 8,82 (1H, d, J = 6,28 Hz) 9,37 (1H, s), 9,42 (1H, d, J = 1,0 Hz).

Voorbeeld XL

De amorfe verbinding van voorbeeld XXXIX werd behandeld zoals beschreven in voorbeeld XXXVII ter verkrijging van N-{l-(p-hydroxybenzyl)-2-C4-(2“pyrimidyl)piperazinyl3ethyl}-5-isochinolinesulfonannde in een kleurloze, amorfe vorm.

*H-NMR (CDCl3 , B ppm)ï 2,05 - 2,55 (6H, m), 2,66 (1H, dd, J = 13,13, 6,85 Hz), 2,82 (1H, dd, J = 13,13, 6,28 Hz), 3,2 - 3,7 (5H, m), 6,42 (2H, d, J = 7,99 Hz), 6,46 (1H, t, J - 4,57 Hz), 6,72 (2H, d, J = 7,99 Hz), 7,68 (1H, t, J = 7,42 Hz), 8,20 (1H, d, J = 8,57 Hz), 8,27 (2H, d, J = 4,57 Hz), 8,35 - 8,50 (2H, m), 8,57 (1H, d, J = 5,71 Hz), 9,31 (1H, s)

Voorbeeld XLI

De amorfe verbinding van voorbeeld XXXIX werd behandeld zoals beschreven in voorbeeld XXXV ter verkrijging van N-{l-Cp-(5-isochinoline-sulfonyLoxy)benzyl3-2-C4“(2“pyrimidyl)piperazinyl3ethyL}-N-methyl-5-iso-chinolinesulfonamide in een kleurloze, amorfe vorm.

1H-NMR (CDC13 , 8 ppm): 2,15 - 2,36 (5H, m), 2,44 (1H, dd, J = 13,7, 6.85 Hz), 2,71 (1H, dd, J « 13,13, 6.85 Hz), 2,8 - 2,95 (1H, m), 2,87 (3H, s), 3,56 (4H, m), 4,17 (1H, quintet, J = 6,85 Hz), 6,48 (1H, t, J = 4.85 Hz), 6,63 (2H, d, J = 9,14 Hz), 6,92 (2H, d, J = 9.14 Hz), 7-,58 (1H, t, J = 6,85 Hz), 7,61 (1H, t, J = 6.85 Hz), 8,13 (1H, d, J = 7,42 Hz), 8,18 - 8,38 (6H, m), 8,56 (1H, d, J = 6,28 Hz), 8,58 (1H, d, J = 6,28 Hz), 8,84 (1H, d, J = 6,28 Hz), 9,28 (1H, s), 9,42 (1H, d, J = 1,0 Hz)

Voorbeeld XLII

De amorfe verbinding van voorbeeld XLI werd behandeld zoals beschreven in voorbeeld XXXVI ter verkrijging van N-{l-(p-hydroxybenzyl)- 2-[4-(2-pyrimidyl)piperazinyl]ethyl}-N-methyl“5-isochinolinesulfonamide in een kleurloze, amorfe vorm.

IR (KBr) cm-1: 1585, 1510, 1355, 1325, 1255, 1130? 1H-NMR (CDC13 , δ ppm): 2,4 - 2,65 (6H, m), 2,70 (1H, dd, J = 13,13, 6,28 Hz), 2,97 (1H, dd, J = 13,13, 5,71 Hz), 3,03 (3H, s), 3,77 (4H, t, J = 4,57 Hz), 4,04 (1H, m), 6,28 (2H, d, J = 8,57 Hz), 6,49 (1H, t, J = 5.14 Hz), 6,62 (2H, d, J = 8,57 Hz), 7,62 (1H, t, J = 7.42 Hz), 8,11 (1H, d, J = 6,28 Hz), 8,15 (1H, d, J = 7.42 Hz), 8,30 (2H, d, J = 5,14 Hz), 8,32 (1H, dd, J = 7,42, 1,0 Hz), 8.48 (1H, d, J = 6,28 Hz), 9,28 (1H, s).

Voorbeeld XLIII

Dezelfde werkwijzen als beschreven in referentievoorbeelden 12 tot 14 en in de voorbeelden XXXIV en XXXV werden herhaald, behalve dat N-(tert-butoxycarbonyl)fenylalanine werd gebruikt in plaats van N-(tert-butoxycarbonyl)tyrosine ter verkrijging van N-d-benzyl-2-(4-fenyl-piperazinyl)ethyl]-N-methyl-5-isochinolinesulfonamide in een lichtgele, amorfe vorm.

IR (KBr) cm"1: 1595, 1490, 1300, 1220, 1120; 1H-NMR (CDC13, δ ppm): 2,45 (1H, dd, J = 6,6, 13 Hz), 2,7 (1H, dd, J = 8, 13 Hz), 2,55 (5H, m), 3,0 (5H, m), 4,3 (1H, m), 6,84, 6,9 (Totaal 3H, m), 7,0 (5H, brs), 7,25 (2H, m), 7,5 (1H, t, J = 7,5 Hz), 8,05 (1H, d, J = 8 Hz), 8,2 (1H, d, J = 7,5 Hz), 8,3 (1H, d, J = 8 Hz), 8,55 (1H, d, J = 6,1 Hz), 9,23 (1H, s). .

Voorbeeld XLIV

Dezelfde werkwijzen als beschreven in referentievoorbeelden 12 tot 14 en voorbeeld XXXIV werden herhaald, behalve dat N-(2-pyridyO-piperazine werd gebruikt in plaats van N-fenylpiperazine ter verkrijging van N-{1-[p-(5-isochinolinesulfonyloxy)benzyl-2-E4~(2-pyridyl)piperazi-nyllethyl}-5-isochinolinesulfonamide in een gele, amorfe vorm.

IR (KBr) cm"1: 1615, 1590, 1480, 1430, 1370, 1310, 1150, 1130; 1H-NMR (CDC13 , δ ppm): 1,93 - 2,21 (6H, m), 2,77 (1H, dd, J = 7,3, 14,2 Hz), 2,83 - 3,00 (3H, m), 3,02 -3,19 (2H, m), 3,29 (1H, m), 5,46 (1H, br), 6,47 (1H, d, J = 8,8 Hz), 6,62 (1H, dd, J = 4,9, 7,3 Hz), 6,69 (2H, d, J = 8,8 Hz), 6,92 (2H, d, J = 8; 8 Hz), 7,44 (1H, ddd, J = 1,0, 8,8, 7,3 Hz), 7,64 (1H, t, J = 7,8 Hz), 7,70 (1H, dd, J = 7,3, 8,3 Hz), 8,13 (1H, dd, J = 1,0, 4,9 Hz), 8,22 (1H, d, J = 8,3 Hz), 8,28 (2. , d, J = 7,3 Hz), 8,43 (2H, m), 8,53 (1H, d, J = 5,9 Hz), 8,67 (1H, d, J = 6,3 Hz), 8,81 (1H, d, J = 5,9 Hz), 9,35 (1H, d, J = 1,0 Hz), 9,42 (1H, s).

Voorbeeld XLV

Het produkt van voorbeeld XLIV werd behandeld zoals beschreven in voorbeeld XXXV ter verkrijging van N-{l-Cp-(5-isochinolinesulfo-nytoxy)benzyl3-2-C4-C2-pyridyl)piperazinyUethyl}-N-methyl-5-isochino-linesulfonamide.

IR (KBr) cm"1: 1590/ 1480, 1430, 1370, 1310, 1130; 1H-MMR (CDC13 , δ ppm): 2,23 - 2,50 (6H, m), 2,69 (1H, dd, J = 7,3, 14,2 Hz), 2,86 (3H, s), 2,88 (1H, dd, J = 14,2, 10,2 Hz), 3,30 (4H, m), 4,18 (1H, m), 6,55 - 6,65 (4H, m), 6,90 (2H, d, J = 8,8 Hz), 7,47 (1H, ddd, J = 1,0, 7,3, 8,8 Hz), 7,58 (1H, dd, J = 7,3, 8,3 Hz), 7,60 (1H, t, J = 7,8 Hz), 8,11 (1H, d, J = 8,3 Hz), 8,17 (1H, dd, J = 1,0, 4,9 Hz), 8,22 - 8,27 (3H, m), 8,33 (1H, dd, J * 1,0, 7,3 Hz), 8,56 (1H, d, J = 5,9 Hz), 8,58 (1H, d, J = 5,9 Hz), 8,84 (1H, d, J = 6,4 Hz), 9,28 (1H, s), 9,41 (1H, s).

Voorbeeld XLVI

Het produkt van voorbeeld XLV werd behandeld zoals beschreven in voorbeeld XXXVI ter verkrijging van N-{l-(p-hydroxybenzyl)”2-E4-(2- pyridyl)piperazinyüethyl}-N-*methyl-5-isochinolinesulfonamide.

IR (KBr) cm-1: 1590, 1475, 1445, 1320, 1230, 1150, 1125; 1H-NMR (CDC13 , δ ppm): 2,48 (1H, dd, J - 3,4, 9,4 Hz), 2,50 - 2,75 (6H, m), 2,95 (1H, dd, J = 4,9, 14,7 Hz), 3,02 (3H, s), 3,49 (4H, t, J = 4,9 Hz), 4,06 (1H, m), 6,27 (2H, d, J - 8,3 Hz), 6,62 (2H, d, J = 8.3 Hz), 6,61 - 6,66 (2H, m), 7,43 (1H, ddd, J = 1,0, 7,3, 8,8 Hz), 7,61 (1H, dd, J = 7,3, 8,3 Hz), 8,10 - 8,16 (2H, m), 8,19 (1H, dd, J = 1,0, 4,3 Hz), 8,32 (1H, dd, J = 1,0, 7,3 Hz), 8,48 (1H, d, J = 6,4 Hz), 9,28 (1H, s).

Voorbeeld XLVII

Dezelfde werkwijzen als beschreven in referentievoorbeelden 12 tot 14 en voorbeelden XXXIV tot XXXVI werden herhaald, behalve dat N-(m-chloorfeny Dpiperazine werd gebruikt in plaats van N-fenyIpiperazine ter verkrijging van N-{2-C4-(m-chloorfenyl)piperazinyl3-1-(p-hydroxy-benzyUethyl J-N-methyl-5-isochinolinesulfonamide in een lichtgele, amorfe vorm.

IR (KBr) cm"1: 1590, 1320, 1230, 1130; 1H-NMR (CDC13 , δ ppm): 2,5 (1H, dd, J = 12,0, 10 Hz), 2,5 - 2,8 (2H, m), 2,6 - 2,7 (4H, m), 2,95 (1H, dd, J = 4,5, 13,8 Hz), 3.0 (3H, s), 3,15 (4H, m), 4,0 (1H, m), 6,22 (2H, d, J = 8,0 Hz), 6,55 (2H, d, J = 8.0 Hz), 6,77 (1H, dd, J = 8,5, 2,2 Hz), 6,8 (1H, d, J = 8.0 Hz), 6,85 (1H, d, J = 2,2 Hz), 7,16 (1H, t, J = 8.0 Hz), 7,6 (1H, t, J = 7,8 Hz), 8,1 (1H, d, J = 6.1 Hz), 8,15 (1H, d, J = 8,1 Hz), 8,3 (1H, d, J = 7.3 Hz), 8,45 (1H, d, J = 6,4 Hz), 9,28 (1H, s).

Voorbeeld XLVIII

Dezelfde werkwijzen als beschreven in referentievoorbeelden 12 tot 14 en voorbeeld XXXIV werden herhaald, behalve dat N-(p-fluor-fenyl)piperazine werd gebruikt in plaats van N-fenylpiperazine ter verkrijging van N“{2-[4-(p-f luorfenyDpiperazinyU-1-IIp-(5-i sochinoline-sulfonyloxy)benzyl]ethylD}-5-isochinolinesulfonamide in een kleurloze, amorfe vorm.

IR (KBr) cm"1: 1610, 1500, 1370, 1320, 1210, 1130, 860, 820; ^H-NMR (CDC13 , S ppm): 2,0 - 2,3 (5H, m), 2;4 - 2,9 (6H, m), 3,3 (1H, m), 6,6 - 6,75 (4H, m), 6,85 - 7,0 (4H, m), 7,65 (1H, t, J = 8,1 Hz), 7,7 (1H, t, J = 8.4 Hz), 8,2 (1H, d, J = 8,3 Hz), 8,3 (1H, d, j = 7.8 Hz), 8,4 (1H, d, J = 6,3 Hz), 8,4 (1H, d, J = 6,1 Hz), 8,5 (1H, d, J = 6,1), 8,65 (1H, d, J = 6,1 Hz), 8.8 (1H, d, J = 6,3 Hz), 9,3 (1H, s), 9,4 (1H, s).

Voorbeeld IL

De amorfe verbinding verkregen in voorbeeld XLVIII werd ge-methyleerd volgens de werkwijze beschreven in voorbeeld XXXV ter verkrijging van N-{2-C4-(p-fluorfenyl)piperazinyU-1-Cp-(5“isochinoLine-sulfonyloxy)benzylDethyU}-N-methyl-5-isochinolinesulfonamide in een lichtgele, amorfe vorm.

IR (KBr} cm-1: 1620, 1510, 1370, 1330, 1210, 1140 1H-NMR (CDC13 , δ ppm); 2,3 (1H, dd, J = 12,1, 6.5 Hz), 24,5 (4H, m), 2,4 ” 2,6 (1H, m), 2,67 (1H, dd, J - 13,8, 7,8 Hz), 2,75 - 3,0 (5H, m), 4,17 (1H, m), 6,63 (2H, d, J = 8,6 Hz), 6/7 — 7,0 (6H, m), 7,57 (1H, t, J = 8,0 Hz), 7,60 (1H, t, J = 7,6 Hz), 8,1 (1H, d, J = 8,0 Hz), 8,2 - 8,35 (4H, m), 8,55 (1H, d, J = 5,4 Hz), 8,56 (1H, d, J = 8,1 Hz), 8,83 (1H, d, J = 6,3 Hz), 9,27 (1H, d, J = 0,7 Hz), 9,40 (1H, d, J = 1,0 Hz)

Voorbeeld L

Volgens de werkwijze beschreven in voorbeeld XXXVI werd 160 mg van de amorfe verbinding verkregen in voorbeeld IL opgelost in 2 ml methanol en aan de oplossing werd 0,5 ml 2N natriumhydroxide toegevoegd en het reactiemengsel werd gedurende twee uren gekookt onder terugvloei-koeling, afgekoeld en drie keer geëxtraheerd met chloroform. Het extract werd gezuiverd over een kolom met silicagel onder toepassing van chloro-form/methanol (100:2) ter verkrijging van 103 mg N-{l-(p-hydroxybenzyl)~ 2-C4-(p-f luorfenyl)piperazinyUethyl}-N-methyl-5-isochinolinesulfonannde in een lichtgele, amorfe vorm.

IR (KBr) cm"1: 1610, 1500, 1320, 1230, 1150, 1130, 820; 1H-NMR (CDC13 , δ ppm): 2,4 - 2,6 (2H, m), 2,6 -

2,8 (1H, m), 2,8 - 3,0 (1H, m), 2,75 (4H, m), 3,05 (1H, m), 3,1 (1H, m), 6,3 (2H, d, J = 8,3 Hz), 6,67 (2H, d, J

= 8,3 Hz), 6,87 (2H, dd, J = 8,3, 10,1 Hz), 6,95 (2H, t, J = 8,3 Hz), 7,6 (1H, dd, J = 7,6, 8,0 Hz), 8;12 (1H, d, J = 9,0 Hz), 8,13 (1H, d, J = 6,1 Hz), 8,3 (1H, d, J = 7.3 Hz), 8,5 (1H, d, J = 6,1 Hz), 9,25 (1H, s).

Voorbeeld LI

Dezelfde werkwijzen als beschreven in referentievoorbeelden 12 tot 14 en voorbeelden XXXIV tot XXXVI werden herhaald, behalve dat N-(m-methylfenyl)piperazine werd gebruikt in plaats van N-fenylpiperazine ter verkrijging van N-{l-(p-hydroxybenzyl)-2-C4-(m-methylfenyl)pipera-zinyl]ethyl}-N-methyl-5-isochinolinesulfonamide in een lichtgele, amorfe vorm, IR (KBr) cm-1: 1600, 1440, 1320, 1210, 1190, 1150, 1120; 1H-NMR (CDC13 , δ ppm): 2,30 (3H, s), 2,55 (4H, m), 2,96 (1H, dd, J = 11,6, 7,1 Hz), 2,5 - 2,9 (3H, m), 2,9 (3H, s), 3,1 (4H, m), 4,3 (1H, m), 6,8 (2H, d, J = 8.3 Hz), 7,0 (2H, d, J = 8,3 Hz), 7,0 - 7,15 (3H, m), 7.3 (1H, m), 7,55 (1H, t, J = 7,8 Hz), 8,1 (1H, d, J = 7.8 Hz), 8,2 - 8,3 (2H, complex), 8,58 (1H, d, J = 6,1 Hz), 9,25 (1H, s).

Voorbeeld Lil

Dezelfde werkwijzen als beschreven in referentievoorbeelden 12 tot 14 en voorbeeld XXXIV werden achtereenvolgens herhaald, behalve dat N~(p-methoxyfenyDpiperazine werd gebruikt in plaats van N-fenyl-piperazine ter verkrijging van N-{l-[p“(5-isochinolinesulfonyloxy)benzyl-2-[4-(p-methoxyfenyl)piperazinyl3ethyl}~5-isochinolinesuifonamide in een gele, amorfe vorm.

IR (KBr) cm"1: 1615, 1500, 1360, 1130; 1H-NMR (CDC13 , δ ppm): 1,96 - 2,22 (6H, m), 2,39 - 2,52 (2H, m), 2,52 - 2,67 (2H, m), 2,77 (1H, dd, J =

7,3, 14,2 Hz), 2,90 (1H, dd, J = 4,4, 14,2 Hz), 3,27 (1H, m), 3,76 (3H, s), 5,50 (1H, br), 6,70 (4H, d, J

8.8 Hz), 6,82 (2H, d, J = 8,8 Hz), 6,94 (2H, d, J = 8.8 Hz), 7,65 (1H, t, J = 7,8 Hz), 7,70 (1H, t, J = 7.3 Hz), 8,21 (1H, d, J = 8,3 Hz), 8,29 (2H, d, J = 7.8 Hz), 8,40 - 8,43 (2H, m), 8,53 (1H, d, J = 5,9 Hz), 8,68 (1H, d, J = 6,4 Hz), 8,81 (1H, d, J = 5,9 Hz), 9,36 (1H, s), 9,42 (1H, S).

Voorbeeld LUI

De amorfe verbinding van voorbeeld Lil werd behandeld met methyljodide volgens de werkwijze beschreven in voorbeeld XXXV ter verkrijging van N“{l"*Cp'*(5-isochinolinesulfonyloxy)benzyl3-2-C4-(p-methoxyfenyl)piperazinyUethylj-N-methyl-5-isochinolinesulfonamide in een gele, amorfe vorm.

IR (KBr) cm""1: 1665, 1615, 1505, 1365, 1320, 1130? 1H-NMR (CDC13 , δ ppm): 2,30 (1H, dd, J = 6,8, 12.2 Hz), 2,37 - 2,51 (5H, m), 2,68 (1H, dd, J = 7,3, 14.2 Hz), 2,85 (3H, s), 2,78 - 2,97 (5H, m), 3,77 (3H, s), 4,16 (1H, m), 6,62 (2H, d, J = 8,3 Hz), 6,82 (4H, s), 6,90 (2H, d, J = 8,3 Hz), 7,57 (1H, t, J = 7,8 Hz), 7,60 (1H, t, J = 7,8 Hz), 8,11 (1H, d, J = 8,3 Hz), 8,23 - 8,28 (3H, m), 8,33 (1H, dd, J = 1,0, 7,3 Hz), 8,56 (1H, d, J = 6,4 Hz), 8,58 (1H, d, J = 6,4 Hz), 8,83 (1H,

d, J = 5,9 Hz), 9,27 (1H, d, J = 1,0 Hz), 9,41 (1H, d, J

= 1,0 Hz).

Voorbeeld LIV

De amorfe verbinding verkregen in voorbeeld LUI werd onderworpen aan een alkalische hydrolyse volgens de werkwijze beschreven in voorbeeld XXXVI ter verkrijging van N-{l-(p-hydroxybenzyL)-2-C4-(p-methoxyfenyl)piperazinylDethyl}-N-methyl-5-isochinolinesuifonamide in de vorm van gele kristallen.

Smeltpunt: 157-160 °C (ontleding); IR (KBr) cm-1: 1615, 1510, 1445, 1320, 1305, 1240 1125? 1H-NMR (CDC13 , δ ppm): 2,46 - 2,74 (7H, m), 2,88 - 3,02 (5H, m), 3,00 (3H, s), 3,77 (3H, s), 4,06 (1H, m), 6,30 (2H, d, J = 8,3 Hz), 6.65 (2H, d, J = 8,3 Hz), 6,83 (2H, d, J = 9,3 Hz), 6,88 (2H, d, J = 9,3 Hz), 7,57 (1H, dd, J = 7,3, 8,3 Hz), 8,12 (1H, d, J = 8,3 Hz), 8,13 (1H, d, J = 6,4 Hz), 8,32 (1H, dd, J = 1,0, 7,3 Hz), 8,50 (1H, d, J = 6,4 Hz), 9,26 (1H, s).

Voorbeeld LV

De amorfe verbinding verkregen in voorbeeld Lil werd onderworpen aan een alkalische hydrolyse volgens de werkwijze beschreven in voorbeeld XXXVII ter verkrijging van N-{l-(p-hydroxybenzyl)-2-C4-(p- methoxyfenyl)piperazinyl]ethyl}-5-isochinolinesulfonamide als gele kristallen.

Smeltpunt: 200-208 °C (ontleding); IR (KBr) cm-1: 1615, 1590, 1510, 1450, 1340, 1230, 1150, 1130, 1025; 1H-NMR (CDC13 , δ ppm): 2;20 - 2,44 (6H, m), 2,58 - 2,82 (6H, m), 3,33 (1H, m), 3,77 (3H, s), 5,55 (1H, br), 6,47 (2H, d, J = 8;3 Hz), 6,76 (2H, d, J = 8;3 Hz), 6,78 (2H, d, J = 6,8 Hz), 6,83 (2H, d, J = 6,8 Hz), 7,70 (1H, t, J - 7,8 Hz), 8,21 (1H, d, J = 8,3 Hz), 8,40 (1H, d, J = 6,4 Hz), 8,44 (1H, dd, J = 1,0, 7,3 Hz), 8,64 (1H, d, J = 6,4 Hz), 9,34 (1H, s).

Voorbeeld LVI

Dezelfde werkwijzen als beschreven in referentievoorbeelden 12 tot 14 en voorbeelden XXXIV en XXXV werden achtereenvolgens herhaald, behalve dat N-(2-methoxyfenyUpiperazine werd gebruikt in plaats van N-fenylpiperazine ter verkrijging van N-{l-Cp-(5-isochinOlinesulfonyl-oxy)benzy L]-2-II4-(2-methoxyfenyl)piperazinylIlethyl}-N-methyl-5-isochino-linesulfonamide en 800 mg van de verbinding werd onderworpen aan een alkalische hydrolyse volgens de werkwij.ze beschreven in voorbeeld XXXVI ter verkrijging van 504 mg N-{l-(p-hydroxybenzyl)-2-C4-(2-methoxyfenyl)-piperazinyüethylf-N-methyl-5-isochinolinesulfonamide in een lichtgele, amorfe vorm.

IR (KBr) cm"1: 1610, 1590, 1500, 1320, 1230, 1130; 1H-NMR (CDCl3 , δ ppm): 2,5 (1H, dd, J = 13,8, 10,0 Hz), 2,55 - 2,8 (2H, m), 2,9 - 3,0 (1H, m), 2,7 (4H, m), 3,0 (4H, m), 3,05 (3H, s), 3,86 (3H, s), 4,0 (1H, m), 6,23 (2H, d, J = 8,3 Hz), 6,57 (2H, d, J = 8,3 Hz), 6,8 - 7,1 (4H, m), 7,6 (1H, t, J = 8,0 Hz), 8,14 (1H, d, J = 6,1 Hz), 8,16 (1H, d, J = 7,9 Hz), 8,35 (1H, dd, J = 7,4, 1,0 Hz), 9,30 (1H, s).

Voorbeeld LVII

1-[2-Amino-3-(p-hydroxyfenyl)propyl3-4-fenylpiperazine, verkregen in referentievoorbeeld 14 in de vorm van kristallen, werd in reactie gebracht met 1-naftaleensulfonyIchloride volgens de werkwijze van voorbeeld XXXIV en het aldus verkregen produkt werd behandeld met methyl-jodide volgens de werkwijze beschreven in voorbeeld XXXV , ter verkrijging van N-methyl-N-{'I-Cp-(a-naftaleensulfonyloxy)benzyl3-2“(4-fenylpiperazi" nyl)ethyl}-a-naftaleensulfonamide in een kleurloze, amorfe vorm.

1H-NMR (CDC13 , S ppm): 2,26 (1H, dd, J = 12,56, 6.85 Hz), 2,42 (4H,m), 2,48 (1H, dd, J = 12,56, 6j85 Hz), 2,68 (1H, dd, J = 14,85, 6,85 Hz), 2,84 (1H, dd, J = 14,85, 6,85 Hz), 2,85 (3H, S), 2,92 (4H,m), 4,12 (1H, quintet, J = 6,85 Hz), 6,56 (2H, d, J = 8,0 Hz), 6,78 - 6,92 (5H, m), 7,26 (2H, t, J = 8,0 Hz), 7,42 (2H, t, J = 8,0 Hz), 7,46 - 7,58 (2H, m), 7,68 (1H, dt, J = 8,0, 1,0 Hz), 7,77 - 7,90 (2H, m), 7,90 - 8,07 (3H, m), 8,12 (1H, d, J - 8,57 Hz), 8,17 (1H, dd, J = 8,57, 1.0 Hz), 8,45 (1H, m), 8,84 (1H, d, J = 9;14 Hz)

Voorbeeld LVIII

De amorfe verbinding verkregen in voorbeeld LVII werd onderworpen aan een alkalische hydrolyse volgens de werkwijze beschreven in voorbeeld XXXVI ter verkrijging van N-II1-(p-hydroxybenzyl)-2-(4-fenyl-piperazinyl)ethyl!-N-methyl-a-naftaleensulfonamide in een kleurLoze, amorfe vorm.

IR (KBr) cm"1: 1595, 1315, 1310, 1225, 1150, 1120; 1H-NMR (CDC13 , 5 ppm): 2,37 (1H, dd, J = 13,70, 6.85 Hz), 2,47 (4H, m), 2,55 (1H, dd, J = 13,70, 6.85 Hz), 2,72 (1H, dd, J = 14,28, 6,85 Hz), 2,85 (1H, dd, J = 14,28, 6.85 Hz), 2,89 (3H, s), 2,97 (4H, m), 4,27 (1H, quintet, J = 6,85 Hz), 5,10 (1H, br), 6,57 (2H, d, J = 7,99 Hz), 6,78 - 6,89 (3H, m), 6,91 (2H, d, J = 7,99 Hz), 7,25 (2H, t, J = 7,99 Hz), 7,43 (1H, t, J = 7,42 Hz), 7,50 - 7,63 (2H, m), 7,86 (1H, dd, J = 7,99, 1.0 Hz), 7,98 (1H, d, J = 7,42 Hz), 8,22 (1H, dd, J = 7,42, 1,0 Hz), 8,56 (1H, dd, J = 7,99, 1,0 Hz).

Referentievoorbeeld 15 1“{ C2-Amino-3-(p-hydroxy)fenytlpropyl} -4-benzyloxycarbonyl-piperazine.

In 5,6 ml absolute ethylacetaat werd 1,41 g 1-CN-tert-butoxy-carbonyltyrosyl)-4-(benzyloxycarbonyl)piperazine, bereid volgens de werkwijze beschreven in referentievoorbeeld 11, opgelost en aan deze oplossing werd druppelsgewijs 11,25 ml 4N chloorwaterstof in ethylacetaat onder roeren toegevoegd onder afkoelen met ijs gedurende twee minuten en het reactiemengsel werd geroerd gedurende 2 uren bij kamertemperatuur * Nadat de reactie was beëindigd werd het oplosmiddel verdampt onder verlaagde druk en aan het residu werd 20 ml 5% natriumbicarbonaat in de vorm van een waterige oplossing toegevoegd. Het mengsel werd geëxtraheerd met 30 ml en daarna met 20 ml van een gemengd oplosmiddel van chloro-form/methanol (9:1) en het extract werd gewassen met een waterige, verzadigde oplossing van natriumchloride, gedroogd over magnesiumsulfaat en afgefi Itreerd.

Het filtraat werd ingedampt onder verlaagde druk ter verkrijging van een kleurloos schuim. Het schuim werd aangebracht op een kolom van silicagel en geëlueerd met chloroform/methanol (6:1) ter verkrijging van ongeveer 700 mg van de in de aanhef vermelde verbinding in een kleurloze, amorfe vorm.

1H-NMR (CDC13 , δ ppm): 2,2 - 2,8 (8H, m), 3,19 (1H, ra), 3,50 (7H, brs), 5,13 (2H, s), 6,71 (2H, d, J = 8,5 Hz), 7,02 (2H, d, J = 8,5 Hz), 7,35 (5H, s).

Voorbeeld LIX

N-{2-(4-Benzyloxycarbonylpiperazinyl)-1-Cp-(5-isochinolinesu Ifonyloxy )benzy LH ethyl }-5-i sochinoli nesuifonamide.

In 18 ml absolute tetrahydrofuran werd 680 mg amorfe verbinding verkregen in referentievoorbeeld 15,opgelost en aan de oplossing werd 1,27 g 5-isochinolinesulfonylchloride.HCl toegevoegd en daarna werd druppelsgewijs 3,20 ml triëthylamine onder roeren en onder afkoelen met ijs gedurende een minuut toegevoegd en het mengsel werd geroerd bij kamertemperatuur gedurende 150 minuten. Het reactiemengsel werd verdund met 50 ml chloroform, gewassen met water en de wasvloeistof werd geëxtraheerd met 20 ml chloroform. Het gecombineerde organische extract werd gewassen met een verzadigde, waterige oplossing van natriumchloride, gedroogd over magnesiumsulfaat en gefiltreerd en het filtraat werd ingedampt onder verlaagde druk. Het verkregen residu werd aangebracht op een kolom van silicagel en geëlueerd met chloroform/methanol (100:1) ter verkrijging van 987 mg van de in de aanhef vermelde verbinding in een lichtgele, amorfe vorm.

IR (KBr) cm"1: 1700, 1620, 1500, 1370, 1230, 1130; 1H-NMR (CDC13 , δ ppm): 1,8 - 2,2 (6H, m), 2,7 - 3,4 (7H, ra), 5,05 (2H, s), 5,36 (1H, brs), 6,67 (2H, d, J = 8,4 Hz), 6,89 (2H, d, J = 8,4 Hz), 7,2 - 7,4 (5H, m), 7.62 (1H, d, J = 7,7 Hz), 7,69 (1H, d, J = 7r7 Hz), 8,2 - 8,5 (5H, brs), 8,52 (1H, d, J = 6,2 Hz), 8,68 (1H, d, J = 6,2 Hz), 8,81 (1H, d, J = 5,9 Hz), 9,34 (1H, s), 9,41 (1H, s).

Voorbeeld LX

N-{2-(4-Benzyloxycarbonylpiperazinyl)-1-Cp-(5-isochinoline- sulfonyloxy)benzyl3ethyl}-N-methyl-5-isochinolinesulfonamide.

In 8,5 ml absolute dimethylformamide werd 852 mg amorfe verbinding verkregen in voorbeeld LIX opgelost en aan de oplossing werd 59 mg 60% natriumhydride onder roeren en afkoelen met ijs toegevoegd en verder werd 113 μΐ methyljodide toegevoegd en het reactiemengsel werd gedurende twee uren geroerd onder afkoelen met ijs. Na de toevoeging van 30 ml ijswater werd het reactiemengsel geëxtraheerd met 30 ml, 20 ml en 20 ml ethylacetaat, het gecombineerde extract werd gewassen met een verzadigde, waterige oplossing van natriumchloride, gedroogd over magnesium-sulfaat, afgefiltreerd en ingedampt onder verlaagde druk. Het verkregen residu werd aangebracht op een kolom van silicagel en geëlueerd met chloroform/methanol (100:1) ter verkrijging van 679 mg van de in de aanhef vermelde verbinding in een lichtgele, amorfe vorm.

IR (KBr} cm-1: 1700, 1620, 1500, 1370, 1240, 1130; iH-NMR (CDC13 , 5 ppm): 2,23 (5H, brs), 2,3 - 2,9 (3H, m), 2,83 (3H, s), 3,25 (4H, brs), 4.09 (1H, m), 5,11 (2H, s), 6,60 (2H, d, J = 8,7 Hz), 6,86 (2H, d, J = 8,7 Hz), 7j34 (5H, brs), 7,5 - 7,7 (2H, m), 8,12 (1H, d, J = 8,2 Hz), 8,1 - 8,3 (4H, m), 8,56 (2H, m), 8,84 (1H, d, J = 6,1 Hz), 9,29 (1H, s), 9,41 (1H, s).

Voorbeeld LXI

N~j2-[(4-BenzeensulfonyDpiperazinylD-1-Cp-(5-isochinolinesu Ifonyloxy)benzyl3ethyl}-N-methyl-5-isochinolinesuifonamide. Aan 480 mg van de amorfe verbinding verkregen in voorbeeld LX werd 3 ml toegevoegd van een oplossing van 30% waterstofbromide in azijnzuur en het mengsel werd geroerd bij kamertemperatuur gedurende 80 minuten. Daarna werd 50 ml ether aan het mengsel toegevoegd dat vervolgens werd geroerd. Het verkregen neerslag werd verzameld en gewassen met ether en gedroogd onder een verlaagde druk ter verkrijging van 567 mg N-{l-Cp-(5-isochinolinesulfonyloxy)benzyl3-2-piperazinyl-ethyl}-N-methyl-5-isochinoLinesulfonamide.HBr in de vorm van kleurloze kristallen.

1H-NMR (DMSO - dg + D20, 6 ppm): 3;06 (3H, s), 3,46 (12H, brs), 4,24 (1H, brs), 6,08 (2H, d, J = 8,5 Hz), 6,74 (2H, d, J = 8,5 Hz), 7,93 (2H, m), 8,25 (1H, d, J = 6,7 Hz), 8,35 (1H, d, J = 7,3 Hz), 8,5 - 8,8 (5H, m), 9,05 (1H, d, J = 6,4 Hz), 9,86 (2H, brs).

In 10 ml absolute tetrahydrofuran werden 550 mg aldus verkregen kristallen gesuspendeerd en na roeren onder afkoelen met ijs werd aan de suspensie 84 yl benzeensulfonyLchloride en 767 yl triëthylamine toegevoegd en het reactiemengsel werd bij kamertemperatuur geroerd gedurende 140 minuten. Daarna werden 30 ml chloroform en 20 ml water toegevoegd aan het reactiemengsel en na scheiding van de lagen werd de waterige laag geëxtraheerd met 20 ml chloroform. De chloroformlagen werden gecombineerd, gewassen met een verzadigde waterige oplossing van natrium-chloride, gedroogd over magnesiumsulfaat en afgefiltreerd. Het filtraat werd ingedampt onder verlaagde druk en het verkregen residu werd aangebracht op een kolom van silicagel en geëlueerd met chloroform/methanol (100:1) ter verkrijging van 331 mg van de in de aanhef vermelde verbinding in een lichtgele, amorfe vorm.

IR (KBr) cm"1: 1620, 1500, 1440, 1330, 1170; 1H-NMR (CDC13 , S ppm): 2,1 - 2,5 (6H, m), 2,5 -

2,8 (6H, m), 2,78 (3H, s), 4,05 (1H, m), 6,60 (2H, d, J = 8,7 Hz), 6,83 (2H, d, J = 8,7 Hz), 7,37 (1H, t, J

7,8 Hz), 7,5 - 7,8 (6H, m), 7,98 (1H, d, J = 7,9 Hz), 8,1 - 8,3 (4H, m), 8,49 (1H, d, J = 6,1 Hz), 8,55 (1H, d, J = 6,1 Hz), 8,84 (1H, d, J = 6,1 Hz), 9,17 (ΊΗ, s), 9,42 (1H, s)

Voorbeeld LXII

N-{2-C(4-Benzeensulfonyl)piperazinyl)-1-(p-hydroxybenzy liet hyl}-N-methyl-5-i sochinolinesuifonamide.

In een gemengde oplossing van 2,69 ml methanol en 0,66 ml tetrahydrofuran werd 221 mg amorfe verbinding verkregen in voorbeeld LXI opgelost en aan de oplossing werd 0,33 ml 2N natriumhydroxide als oplossing in water toegevoegd. Het reactiemengsel werd gekookt onder terug-vloeikoeling gedurende 3,5 uren en aan het mengsel werd 30 ml chloroform en 20 ml 10% waterige oplossing van ammoniumchloride toegevoegd en de verkregen lagen werden gescheiden. De waterige laag werd geëxtraheerd met 20 ml chloroform en de chloroformlagen werden gecombineerd, gewassen met een verzadigde waterige oplossing van natriumchloride, gedroogd over magnesiumsulfaat en afgefiItreerd. Het filtraat werd ingedampt onder verlaagde druk en het verkregen residu werd aangebracht op een kolom van silicagel en geëlueerd met chloroform/methanol (100:1) ter verkrijging van 146 mg van de in de aanhef vermelde verbinding in een kleurloze, amorfe vorm.

IR (KBr} cm-1: 1620, 1510, 1440, 1320, 1160; 1H-NMR (CDC13 , 6 ppm): 2,3 - 2,5 (2H, m), 2,60 (4H, brs), 2,6 - 2;8 (2H, m), 2,95 (3H, s), 3,01 (4H, brs), 3,92 (1H, brs), 6,21 (2H, d, J *= 8,2 Hz), 6,51 (2H, d, J = 8,2 Hz), 7.4 - 7,8 (6H, m), 8,03 (1H, d, J = 6,1 Hz), 8,09 (1H, d, J = 8,2 Hz), 8,24 (1H, dd, J = 1,2, 7,3 Hz), 8,40 (1H, d, J = 5,8 Hz), 8,68 (1H, brs), 9,23 (1H, brs).

Eëig£gQliÊM9°Ebeeld_16 0-Benzyl-N-benzyloxycarbonylty rosi nol.

In een gemengd oplosmiddel van 185 ml ethanol en 122 ml tetrahydrofuran werd 27,25 g O-benzyl-N-benzyloxycarbonyltyrosine-methylester opgelost en aan de oplossing werd 5,8 g lithiumchloride en 5,2 g natriumboriumhydride onder afkoelen met ijs toegevoegd. Het reactiemengsel werd geroerd bij kamertemperatuur gedurende 18 uren en na de toevoeging van 500 ml verzadigde waterige oplossing van natriumchloride twee keer geëxtraheerd met 300 ml chloroform. Het extract werd gedroogd over magnesiumsulfaat en ingedampt onder een verlaagde druk ter verkrijging van 25,4 g van de in de aanhef vermelde verbinding in de vorm van kleurloze kristallen.

1H-NMR (CDC13 , δ ppm): 2,79 (2H, d, J * 7,4 Hz), 3j51 - 3,79 (2H, m), 3,89 (1H, m), 4,93 (1H, br), 5,04 (2H, s), 5,08 (2H, s), 6,90 (2H, d, J = 8,6 Hz), 7,11 (2H, d, J = 8,6 Hz), 7,26 - 7,46 (5H, ra).

Ref erent2evoorbeeJ.d—2Z

1-C2-Benzyloxycarbonylamino-3“(p-benzyloxyfenyl)propyl3-4-(tert- butoxycarbonyUpiperazine.

In 70 ml tetrachloorkoolstof werd 5,6 g kristallen,verkregen in referentievoorbeeld 16 yopgelost en na de toevoeging van 4,5 g tri-fenylfosfine werd het mengsel gekookt onder terugvloei koeling gedurende 20 uren. Het reactiemengsel werd afgefiltreerd ter verwijdering van het onoplosbare materiaal en het fiLtraat werd ingedampt onder verlaagde druk en het verkregen residu werd aangebracht op een kolom met silicagel en geëlueerd met hexaan/ethylacetaat (6:1) ter verkrijging van 4,96 g 2-benzyloxycarbonylamino-3-(p-benzyloxyfenyl)propylchloride in de vorm van kleurloze kristallen.

1H-NMR (CDC13 , 6 ppm): 2,76 - 2;90 (2H, mj, 3,56

- 3,80 (2Hf m), 4,39 (1H, m), 5;03 (2H, s), 5,05, 5;13 (Totaal 2H, elk s), 6,85, 6,89 (Totaal 2H, elk d, elk J

= 8,3 Hz), 7,00, 7,09 (Totaal 2H, elk d, , elk J =8,3 Hz), 7,23 - 7,45 (5H, m).

In 40 ml dimethyLformamide werd 4,1 g van de bovenvermelde kristallen en 2,23 g N-(tert-butoxycarbonyl)piperazine opgelost en aan de oplossing werden toegevoegd 1,8 g methyljodide en 1,66 g kalium-carbonaat en het mengsel werd geroerd bij 120 °C gedurende 3 uren. Na de toevoeging van 100 ml verzadigde waterige oplossing van natrium-chloride, werd het reactiemengsel twee keer geëxtraheerd met 60 ml chloroform en het extract werd gedroogd over magnesiumsulfaat en ingedampt onder verlaagde druk. Het verkregen residu werd aangebracht op een kolom met silicagel en geëlueerd met hexaan/ethylacetaat (2:1) ter verkrijging van 2,69 g van de in de aanhef vermelde verbinding in een kleurloze, amorfe vorm.

XH-NMR (CDC13 , δ ppm): 1,45 (9H, s), 2,22 - 2,49 (6H, m), 2,82 (2H, m), 3,36 (4H, m), 3,94 (1H, m), 4;83 (1H, br), 8,03 (2H, s), 5,09 (2H, s), 6,88 (2H, d, J = 8,3 Hz), 7,06 (2H, d, J = 8,3 Hz), 7,30 - 7,45 (5H, m).

Voorbeeld LXIII

N-{2-C4-(Tert~butoxycarbony Upiperaziny 111-1-lp-(5-i sochi.no- linesulfonyloxy)benzyl]ethyl}-5-i sochinolinesulfonamide.

In 25 ml methanol werd 1,6 g amorfe verbinding verkregen in referentievoorbeeld 17 opgelost en aan de oplossing werd 1,0 g 5% palladium op koolstof toegevoegd. Het mengsel werd geroerd in een waterstofatmosfeer gedurende 20 uren en afgefiltreerd ter verwijdering van het onoplosbare materiaal. Het filtraat werd ingedampt onder verlaagde druk, het verkregen residu opgelost in 30 ml tetrahydrofuran en aan de oplossing werd 2,8 g 5-isochinolinesulfonylchloride.HCl en 4 ml triëthylamine onder afkoelen met ijs toegevoegd. Na roeren bij kamer- temperatuur gedurende 3 uren werd aan het reactiemengsel 100 ml water toegevoegd en het mengsel werd twee keer geëxtraheerd met 70 ml chloroform en het extract werd gedroogd over magnesiumsulfaat en ingedampt onder een verlaagde druk. Het verkregen residu werd aangebracht op een kolom met silicagel en geëlueerd met chloroform/methanol (100:1 tot 50:1) ter verkrijging van 1,27 g van de in de aanhef vermelde verbinding in een gele, amorfe vorm.

^H-NMR (CDC13 , S ppm): 1,40 (9H, s), 1,75 - 2,18 (6H, m), 2,15 - 3,07 (6H, m), 3,27 (1H, m), 5,35 (1H, br), 6,67 (2H, d, J = 8,3 Hz), 6,90 (2H, d, J = 8,3 Hz), 7,65 (1H, t, J = 7,8 Hz), 7,69 (1H, t, J = 7,8 Hz), 8,21 (1H, d, J = 8,3 Hz), 8,27 - 8,32 (2H, m), 8,37 - 8,41 (2H, m), 8,53 (1H, d, J = 6,4 Hz), 8,69 (1H, d, J = 6,9 Hz), 8,82 (1H, d, J = 6,4 Hz), 9,36 (1H, s), 9,43 (1H, s).

Voorbeeld LXIV

In een gemengd oplosmiddel van 7,5 ml tetrahydrofuran en 7,5 ml dimethylformamide werd 940 mg amorfe verbinding verkregen in voorbeeld LXIII opgelost en aan de oplossing werden achtereenvolgens 67 mg 60% natriumhydride en 0,11 ml methyljodide onder afkoelen met ijs toegevoegd en het mengsel werd geroerd bij kamertemperatuur gedurende een uur. Na de toevoeging van 30 ml verzadigde waterige oplossing van natriumchloride werd het reactiemengsel geëxtraheerd met 40 ml ethylacetaat en het extract werd gewassen met een verzadigde waterige oplossing van natriumchloride, gedroogd over magnesiumsulfaat en ingedampt onder verlaagde druk. Het verkregen residu werd aangebracht op een kolom met silicagel en geëlueerd met chloroform/methanol (60:1) ter verkrijging van 723 mg N-{ 2-C4-(tert-butoxycarbony Dpi perazinyÜ-Cp-(5-isochi nol i nesui fonyloxy)-benzyl3ethyl}-N-methyl-5-isochinolinesulfonamide in een gele, amorfe vorm.

1H-NMR (CDC13 , 8 ppm): 1,44 (9H, s), 2,21 (5H, m), 2,40 (1H, dd, J = 6,9, 12,6 Hz), 2,15 (1H, dd, J = 7,4, 14,3 Hz), 2,83 (1H, dd, J = 6,9, 14,3 Hz), 2,84 (3H, s), 3,17 (9H, m), 4,12 (1H, m), 6,60 (2H, d, J * 8/8 Hz)' 6/86 (2Rr d, J = 8,8 Hz), 7,58 (1H, t, J = 7,8 Hz), 7,63 (1H, t, J = 7,8 Hz), 8,13 (1H, d, J = 8,3 Hz), 8,21 - 8,30 (4H, m), 8,56 (1H, d, J = 6,9 Hz), 8,57 (1H, d, J = 5,9 Hz), 8,84 (1H, d, J = 5,9 Hz), g;2g (1H, s), 9,42 (1H, s).

Voorbeeld LXV

Aan 720 mg amorfe verbinding verkregen in voorbeeld LXIV werd 10 ml 4N zoutzuur in ethylacetaat toegevoegd en het mengsel werd geroerd bij kamertemperatuur gedurende een uur en ingedampt onder verlaagde druk. Aan het mengsel werd 30 ml verzadigde waterige oplossing van natriumbicarbonaat toegevoegd en het reactiemengsel werd twee keer geëxtraheerd met 20 ml van een gemengd oplosmiddel van chloroform/iso-propanol (5:1). Het extract werd gedroogd onder magnesiumsulfaat en ingedampt tot droog onder verlaagde druk ter verkrijging van 620 mg N-{1—Cp—(5—i sochinolinesulfonyloxy)benzyüethyl-2-piperazinyl}-N-methyl-5-isochinolinesulfonamide in een gele, amorfe vorm.

1H-NMR (CDC13 , δ ppm): 2,18 - 2;28 (5H, m), 2,37 (1H, dd, J » 1,3, 12,1 Hz), 2,63 (4H, m), 2,66 (1H, dd, J = 1,3, 14,8 Hz), 2,83 (3H, s), 2,86 (1H, dd, J = 5,4, 14,8 Hz), 4,13 (1H, m), 6,61 (2H, d, J = 8,8 Hz), 6,89 (2H, d, J = 8,8 Hz), 7,59 (1H, t, J = 7,8 Hz), 7,63 (1H, t, J « 7,8 Hz), 8,12 (1H, d, J 8,3 Hz), 8,23 - 8,35 (4H, m), 8,56 (1H, d, J = 5,9 Hz), 8,58 (1H, d, J = 6,4 Hz), 8,83 (1H, d, J = 6,9 Hz), 9,29 (1H, s), 9,42 (1H, s).

Voorbeeld LXVI

In 10 ml methyleenchloride werd 620 mg amorfe verbinding verkregen in voorbeeld LXV opgelost, aan de oplossing werden 0,29 ml benzyl-chloorformiaat en 0,4 ml triëthylamine onder afkoelen met ijs toegevoegd. Het reactiemengsel werd geroerd gedurende 2 uren onder afkoelen met ijs en na de toevoeging van 40 ml van een verzadigde waterige oplossing van natriumchloride twee keer geëxtraheerd met 20 ml chloroform. Het extract werd gedroogd over magnesiumsulfaat en ingedampt onder verlaagde druk en het verkregen residu werd aangebracht op een kolom met silicagel en geëlueerd met chloroform/methanol (60:1) ter verkrijging van 660 mg lichtgeel, amorf produkt dat hetzelfde H-NMR-spektrum vertoonde als de verbinding van voorbeeld LX.

Voorbeeld LXVII

In 6 ml methanol werd 650 mg amorfe verbinding verkregen in voorbeeld LXVI opgelost en aan de oplossing werd 2 ml 1N natriumhydroxide als waterige oplossing toegevoegd. Het mengsel werd gedurende 2 uren gekookt onder terugvloeikoeling en na de toevoeging van 30 ml ver zadigde waterige oplossing van natriumchloride twee keer geëxtraheerd met 200 ml van een gemengd oplosmiddel van chloroform/isopropanol (5:1). Het extract werd gedroogd over magnesiumsulfaat en ingedampt onder verlaagde druk en het verkregen residu werd aangebracht op een kolom met silicagel en geëlueerd met chloroform/methanol (80:1 tot 50:1) ter verkrijging van 386 mg N“C2-(4-benzyloxycarbonyLpiperazinyl)-1-(p-hydroxybenzyl)ethyl]]-N-methyl-5-isochinolinesulfonamide in een gele, amorfe vorm.

IR (KBr) cm'1: 1693, 1510, 1425, 1320, 1235, 1120; 1H-NMR (CDC13 , δ ppm): 2,39 - 2,55 (6H, m), 2,64 (1H, dd, J = 6,4, 12,7 Hz), 2,87 (1H, dd, J = 4,4, 14,6 Hz), 2,97 (3H, s), 3,44 (4H, m), 4,03 (1H, m), 5,13 (2H, s), 6,28 (2H, d, J = 8;3 Hz), 6,62 (2H, d, J = 8,3 Hz), 7,36 (5H, s), 7,39 (1H, dd, J = 7,3, 7,8 Hz), 8,09 (1H, d, J = 5,9 Hz), 8,13 (1H, d, J = 7,8 Hz), 8,26 (1H, d, J = 7,3 Hz), 8,48 (1H, d, J = 5,9 Hz), 9,27 (1H, s).

Voorbeeld LXVIII

In de amorfe verbinding verkregen in voorbeeld LXIII werd de beschermende groep van de piperazine-eenheid verwijderd volgens de werkwijze beschreven in voorbeeld LXV en de van bescherming ontdane tussen-stof werd behandeld volgens de werkwijzen beschreven in de voorbeelden LXVI en LXVII ter verkrijging van N-C2-(4-benzyloxycarbonylpiperazinyl)-1-(p-hydroxybenzyl)ethyll-5-i sochi noli nesulfonami de.

IR (KBr) cm-1: 1670, 1510, 1425, 1320, 1230, 1150, 1125, 993; 1H-NMR (CDC13 , δ ppm): 2,07 - 2,23 (4H, m), 2,30 (1H, dd, J = 6,3, 13,2 Hz), 2,39 (1H, dd, J = 7,8, 13,2 Hz), 2,62 (1H, dd, J = 6,8, 14,2 Hz), 2,76 (1H, dd, J = 6,4, 14,2 Hz), 3,00 - 3,38 (5H, m), 5,09 (2H, s), 6,41 (2H, d, J = 8,3 Hz), 6,69 (2H, d, J = 8,8 Hz), 7,33 (5H, s), 7,68 (1H, dd, J = 7,3, 8,3 Hz) 8,21 (1H, d, J = 8.3 Hz), 8,35 (1H, d, J = 5,9 Hz), 8,40 (1H, dd, J =1,0, 7.3 Hz), 8,61 (1H, d, J = 5,9 Hz), 9,34 (1H, s).

Voorbeeld LXIX

Dezelfde werkwijze als beschreven in voorbeeld LXVIII werd herhaald, behalve dat fenylpropionylchloride werd gebruikt in plaats van benzylchloorformiaat ter verkrijging van N-{l-(p-hydroxybenzyl)-2-C4-(3- fenyLpropyl)piperazinyl]ethyl}-5-isochinolinesulfonamide.

IR (KBr) cm"1: 1610, 1510, 1445, 1320, 1150, 1130, 993; 1H-NMR (CDC13 , 6 ppm): 2,00 - 2;20 (4H, m), 2,26 (1H, dd, J = 5;9, 12,7 Hz), 2,36 (1H, dd, J = 7,8, 12,7 Hz), 2,46 - 2,60 (2H, m), 2,62 - 2,77 (2H, m) 2,83 - 3,00 (2H, m), 3,00 - 3,41 (5H, m), 5,24 (1H, br), 6,43 (2H, d, J = 8,3 Hz), 6,71 (2H, d, J = 8,3 Hz), 7,13 - 7,34 (5H, m), 7,69 (1H, dd, J = 7,3, 8,3 Hz), 8,20 (1H, d, J = 7,8 Hz), 8,34 (1H, d, J = 5,9 Hz), 8,40 (1H, dd, J = 1,0, 7,3 Hz), 8,63 (1H, br), 9,12 (1H, br).

Voorbeeld LXX

Dezelfde werkwijze als beschreven in voorbeeld LXVIII werd herhaald, behalve dat fenylisocyanaat werd gebruikt in plaats van benzylchloorformiaat ter verkrijging van N-C1-(p’‘hydroxybenzyl)-2-(4-fenylaminocarbonyIpiperazinyl)ethy13-5-isochinolinesulfonamide in een gele, amorfe vorm.

1H~NMR (CDC13 + CD3OD, δ ppm): 2,37 (1H, dd, J = 8,8, 14,2 Hz), 2,65 (1H, dd, J = 5,4, 13,7 Hz), 2,73 -3,20 (4H, m), 3,40 - 3,95 (7H, m), 6,12 (2H, d, J = 8,3 Hz), 6,50 (2H, d, J = 8,3 Hz), 7,05 (1H, m), 7,25 -7,38 (4H, m), 7,67 (1H, dd, J = 7,8, 8,3 Hz), 8,21 (1H, d, J = 7,8 Hz), 8,31 (1H, d, J = 6,8 Hz), 8,53 (1H, br), 9,23 (1H, br).

Voorbeeld LXXI

Dezelfde werkwijze als beschreven in voorbeeld LXVIII werd herhaald, behalve dat benzylisocyanaat werd gebruikt in plaats van benzylchloorformiaat ter verkrijging van N-C2-(4-benzylaminocarbonyl-piperazinyl)-1-(p-hydroxybenzyl)ethy13-5-isochinolinesulfonamide in een gele, amorfe vorm.

1H-NMR (CDC13 - CD3OD, δ ppm): 2,40 - 2,71 (2H, m), 2,76 - 3,23 (4H, m), 3,40 - 3,80 (7H, m), 4,39 (2H, s), 6,08 (2H, d, J = 8,3 Hz), 6,46 (2H, d, J = 8,3 Hz), 7,20

- 7,38 (5H, m), 7,63 (1H, t, J = 7,8 Hz), 8,17 (1H, d, J

= 8,3 Hz), 8,29 (2H, d, J = 6,9 Hz), 8,52 (1H, br), 9,23 (1H, br).

Voorbeeld LXXII

In 5 ml chloroform werd 200 mg amorfe verbinding verkregen in voorbeeld LXVII opgelost en aan de oplossing werd 1 ml methanol toegevoegd en ook een oplossing van diazomethaan in ether onder afkoelen met ijs. Het reactiemengsel werd gedurende 90 minuten geroerd en daarna ingedampt. Het verkregen residu werd aangebracht op een kolom met silicagel en geëlueerd met chloroform/methanol (80:1 tot 50:1) ter verkrijging van 103 mg N-C2-(4-benzyloxycarbonylpiperazinyl)-1-(p-methoxybenzyl)ethyÜ-N-methyl-5“isochinolinesulfonamide.

IR (KBr) cm"1: 1692, 1508, 1420, 1320, 1235, 1120; 1H-NMR (CDC13 , 6 ppm): 2,32 - 2,45 (5H, m), 2,53 - 2,65 (2H, m), 2,78 - 2,90 (1H, m) 2,92 (3H, s), 3,37 (4H, m), 3,73 (3H, s), 4,16 (1H, m), 5,11 (2H, s), 6,50 (2H, d, J = 8,3 Hz) 6,82 (2H, d, J = 8,3 Hz), 7,35 (5H, s), 7,55 (1H, t, J = 7,8 Hz), 8,09 (1H, d, J = 8,3 Hz), 8,18 (1H, d, J = 6,4 Hz), 8,22 (1H, d, J = 7,3 Hz), 8,55 (1H, d, J = 6,4 Hz), 9,24 (1H, s).

Voorbeeld LXXIII

Het produkt van voorbeeld LXVIII werd behandeld volgens de werkwijze beschreven in voorbeeld LXXII ter verkrijging van N-C2-(4-benzyl-oxycarbonyIpiperaziny0-1-(p-methoxybenzyl)ethyll-5-isochinolinesuIfon-amide.

1H-NMR (CDC13 , S ppm): 1,97 - 2,17 (4H, m), 2,19 (1H, dd, J = 4,4, 13,7 Hz), 2,28 (1H, dd, J = 6,8, 13,7 Hz), 2,70 (1H, dd, J = 6,8, 14,2 Hz), 2,82 (1H, dd, J = 5,4, 14,2 Hz), 3,03 (2H, m), 3,15 (2H, m), 3,34 (1H, m), 3,74 (3H, s), 5,07 (2H, s), 5,36 (1H, br), 6,59 (2H, d, J = 8,8 Hz), 6,85 (2H, d, J = 8,3 Hz), 7,27 - 7,37 (5H, m), 7,68 (1H, dd, J = 7,3, 7,8 Hz), 8,18 (1H, d, J = 8,3 Hz), 8,39 {1H, d, J = 5,9 Hz), 8,42 (1H, dd, J = 1,0, 7,8 Hz), 8,67 (1H, d, J = 5,9 Hz), 9,33 (1H, s).

Voorbeeld LXXIV

N-{2-(4-BenzoylpiperazinyO-1-Cp-(5-isochinolinesulfonyloxy)-benzyllethyl}-N-methyl-5-isochinolinesulfonamide.

In 7 ml tetrahydrofuran werd 764 mg tussenprodukt in de vorm van kristallen verkregen in voorbeeld LXI gesuspendeerd, aan de suspensie werd 135 mg benzoylchloride toegevoegd en 5 minuten later 1,1 ml tri- ethylamine onder afkoelen met ijs en het mengsel werd gedurende een uur geroerd. Na toevoegen van chloroform en water werd het reactiemengsel drie keer geëxtraheerd met 30 ml chloroform en het extract werd gewassen met een verzadigde waterige oplossing van natriumchloride, gedroogd over magnesiumsulfaat en ingedampt tot droog onder een verlaagde druk. Van het verkregen lichtgele residu werd 0,82 g aangebracht op een kolom met silicagel en geëlueerd met chloroform/methanol (100:1) ter verkrijging van 198 mg van de in de aanhef vermelde verbinding in de kleurloze, amorfe vorm.

IR (KBr) cm"1: 1620, 1370, 1130; 1H-NMR (CDC13 , δ ppm): 2,2 - 2,8 (10H, m)·, 2,84 (3H, s), 3,1 - 3,7 (4H, m), 4,14 (1H, m), 6,61 (2H, d, J = 8,6 Hz), 6,85 (2H, d, J = 8,6 Hz), 7,3 - 8,6 (14H, m), 8,84 (1H, d·, J * 5,8 Hz), 9,30 (1H, s), 9,43 (1H, s).

Voorbeeld LXXV

N-E2-(4-BenzoyLpiperazinyl)-1-(p-hydroxybenzyl)ethyl3-N- methyl-5-isochinolinesulfonamide.

Aan 349 mg van de amorfe verbinding verkregen in voorbeeld LXXIV werden 4 ml methanol, 1 ml tetrahydrofuran en 0,5 ml 2N natriumhydroxide toegevoegd en na koken onder terugvloei koeling gedurende 2 uren werden aan het reactiemengsel chloroform, water en natriumchloride toegevoegd. Het reactiemengsel werd drie keer geëxtraheerd met 30 ml chloroform en het extract werd gewassen met een verzadigde waterige oplossing van natriumchloride, gedroogd over magnesiumsulfaat en ingedampt onder verlaagde druk ter verkrijging van 0,25 g gele olie. De gele olie werd aangebracht op een kolom met silicagel en geëlueerd met chloroform/methanol (50:1) ter verkrijging van 145 mg van de in de aanhef vermelde verbinding in de vorm van een kleurloze, amorfe vorm.

IR (KBr) cm"1: 1610, 1440, 1120; 1H-NMR (CDC13 , S ppm): 2,6 - 2,9 (8H, m), 2,99 (3H, s), 3,2 - 3,9 (4H, m), 4,00 (1H, m), 6,25 (2H, d, J *= 8,5 Hz), 6,56 (2H, d, J = 8,5 Hz), 7,41 (5H, s), 7,59 (1H, t, J = 7,9 Hz), 8,08 (1H, d, J = 6,1 Hz), 8,15 (1H, d, J = 7,9 Hz), 8,25 (1H, d, J = 7,9 Hz), 8,46 (1H, d, J = 6,1 Hz), 9,29 (1H, s)

Voorbeeld LXXVI

Dezelfde werkwijzen als beschreven in de voorbeelden LXXIV en LXXV werden achtereenvolgens herhaald, behalve dat 470 mg van de kristalvormige tussenprodukten in voorbeeld LXI en 113 mg benzylsulfonylchloride in plaats van benzoylchloride werden gebruikt ter verkrijging van 116 mg N-C2-(4-benzylsulfonylpiperazinyl)-1-(p-hydroxybenzyl)ethyll-N-methyl-5-isochinolinesulfonamide in een kleurloze, amorfe vorm.

IR (KBr) cm'1: 1610, 1320, 1150? 1H-NMR (CDC13 , 6 ppm): 2,3 - 2;9 (BH, m), 2,94 (3H, s), 3,0 - 3,2 (4H, m), 4,03 (1H, m), 4,20 (2H, s), 6,26 (2H, d, J = 8,2 Hz), 6,56 (2H, d, J = 8,2 Hz), 7,40 (5H, s), 7,60 (1H, t, J = 7,9 Hz), 8,07 (1H, d, J = 6,4 Hz), 8,15 (1H, d, J = 7,9 Hz), 8,22 (1H, d, J = 7,9 Hz), 8,46 (1H, d, J = 6,4 Hz), 9,29 (1H, s).

Voorbeeld LXXV1I

Dezelfde werkwijzen als beschreven in de voorbeelden LXXIV en LXXV werden achtereenvolgens herhaald, behalve dat 382 mg van de kristalvormige tussenprodukten in voorbeeld LXI en 133 mg 5-isochinolinesulfon-amide.HCl in plaats van benzoylchloride werden gebruikt ter verkrijging van N- {l-(p~hydroxybenzyl)-2-C4-(5-isochinolinesulfonyl)piperazinyl3-ethylj-N-methyl-5-isochinolinesulfonamide in een kleurloze, amorfe vorm.

IR (KBr) cm-1: 1610, 1320, 1150; 1H-NMR (CDC13 , 6 ppm): 2,3 - 2,8 (8H, m), 2,90 (3H, s), 3,0 - 3,2 (4H, m), 3,95 (1H, m), 6,29 (2H, d, J = 8,6 Hz), 6,53 (2H, d, J = 8,6 Hz), 7,50 (1H, t, J = 7,9 Hz), 7,75 (1H, t, J = 7,9 Hz), 8,0 - 8,1 (2H, m), 8,17 (1H, d, J = 7,9 Hz), 8,26 (1H, d, J = 7,9 Hz), 8,3 - 8,5 (2H, m), 8,53 (1H, d, J = 6,1 Hz), 8,70 (1H, d, J = 6,1 Hz), 9,19 (1H, s), 9,39 (1H, s).

Voorbeeld LXXVIII

Dezelfde werkwijzen als beschreven in de voorbeelden LIX en LX werden achtereenvolgens herhaald, behalve dat a-naftaleensulfonylchloride werd gebruikt in plaats van 5-isochinolinesulfonylchloride.HCl ter verkrijging van N-{2-(4-benzyloxycarbonylpiperazinyl)-1-Cp-(a-naftaleen-sulfonyloxy)benzylHethyl }-N-methyl-o-naftaleensulfonamide in een kleurloze, amorfe vorm.

IR (KBr) cm'1: 1700, 1365, 1130, 860, 765; 1H-NMR (CDC13 , S ppm): 2,05 - 2,25 (5H, m), 2,41 (1H, dd, J = 13,13/ 6,85 Hz), 2,55 - 2,8 (2H, xn), 2,84 (3H/ s), 3,05 - 3,25 (4H, m), 4,05 (ΙΗ, quintet, J = 6.85 Hz}/ 5,11 (2H, s), 6,57 (2H/ d, J = 8,57 Hz), 6,82 (2H, d, J - 8,57 Hz), 7,25 - 7,60 (9H, m), 7,60 - 8,20 (8H, m), 8,42 (1H, xn), 8,82 (1H, d, J= 7,99 Hz).

Voorbeeld LXXIX

De amorfe verbinding verkregen in voorbeeld LXXVIII werd onderworpen aan een alkalische hydrolyse volgens de werkwijze beschreven in voorbeeld LXII ter verkrijging van N-H2-(4-benzyloxycarbonylpipera-ziny l)-1-(p-hydroxybenzyl)ethyl]-N-methyl-ornaftaleensulfonamide in een kleurloze, amorfe vorm, IR (KBr) cm"1: 1695, 1670/ 1310/ 1240, 1120; 1H-NMR (CDC13 , δ ppm): 2,15 - 2,4 (5H, m), 2,48 (1H, dd, J = 12,56, 7,42 Hz), 2,6 - 2,85 (2H, m), 2,87 (3H, s), 3,15 - 3,35 (4H, m), 4,20 (1H, quintet, J = 6.85 Hz), 5,10 (2H, s), 5,13 (1H, br), 6,58 (2H, d, J = 7,99 Hz), 6,89 (2H, d, J = 7,99 Hz), 7,33 (5H, s), 7,44 (1H, t, J = 7,42 Hz), 7,47 - 7,63 (2H, m), 7,8 - 7,93 (1H, xn), 7,99 (1H, d, J = 7,99 Hz), 8,15 (1H, dd, J = 6,85, 1,0 Hz), 8,45 - 8,6 (1H, m).

Voorbeeld LXXX

N"{l“Cp“(5-Isochinolinesulfonyloxy)benzyl>2-(4-fenylhomopipera~ zinyl)ethyl}-5-isochinolinesuifonamide.

Dezelfde werkwijze zoals beschreven in voorbeeld XXXIV werd gevolgd, behalve dat 1-C2-amino-3-(p“hydroxyfenyl)propyl]-4-fenyIhomo-piperazine werd gebruikt in plaats van 1-C2“amino“3-(p-hydroxyfenyL>-propyU-4-fenylpiperazine ter verkrijging van de in de aanhef vermelde verbinding in een gele, amorfe vorm.

IR (KBr) cm-1: 1620, 1600, 1365, 1135; 1H-NMR (CDC13 , δ ppm): 2,10 - 2,36 (7H, m), 2,63 (1H, dd, J = 6,8, 13,7 Hz), 2,76 (1H, dd, J = 4,9, 13,7 Hz), 2,99 - 3,29 (6H, m), 6,53 (2H, d, J = 8,3 Hz), 6,60 (2H, d, J = 8,8 Hz), 6,64 (1H, t, J = 7,3 Hz), 6,80 (2H, d, J = 8,8 Hz), 7,17 (1H, t, J = 8,8 Hz), 7,62 (1H,

t, J = 7,8 Hz), 7,66 (1H, t, J = 7,8 Hz), 8,18 (1H, d, J

= 8,3 Hz), 8,26 (2H, d, J = 7,3 Hz), 8,37 - 8,38 (2H, m), 8,53 (1H, d, J = 5;9 Hz), 8,67 (1H, d, J = 6,4 Hz), 8,82 (1H, d, J = 5,9 Hz), 9,33 (1H, s), 9,42 (1H, s).

Voorbeeld LXXXI

De amorfe verbinding verkregen in voorbeeld LXXX werd behandel^ met methyljodide volgens de werkwijze beschreven in voorbeeld XXXV ter verkrijging van N-fl-Ep-(5-isochinotinesulfonyloxy)benzyl3-2-(4-fe-nylhomopiperazinyl)ethyl}-N-methyl-5-isochinolinesulfonamide in een gele, amorfe vorm.

IR (KBr) cm-1: 1620, 1600, 1500, 1365, 1135? ! ^H-NMR (CDC13 , 6 ppm): 1,70 (2H, m), 2,37 (1H, dd, J = 8,8, 11,7 Hz), 2,40 - 2,65 (6H, m), 2,76 (1H, dd, J = 4,9, 13,7 Hz), 2,84 (3H, s), 3,23 - 3,42 (4H, m), 3,98 (1H, m), 6,51 - 6,65 (5H, m), 6,77 (2H, d, J = 8.3 Hz), 7,16 (2H, t, J = 7,8 Hz), 7,54 (1H, dd, J = 7,3, 8,3 Hz), 7,59 (1H, t, J = 7,8 Hz), 8,08 (1H, d, J = 7,8 Hz), 8,18 - 8,26 (4H, m), 8,55 (1H, d, J = 5,9 Hz), 8,55 (1H, dd, J = 1,0, 6,3 Hz), 8,84 (1H, d, J = 6.3 Hz), 9,26 (1H, s), 9,41 (1H, d, J ^ 1,0 Hz).

De amorfe verbindingen verkregen in de voorbeelden LXXX en LXXXI werden onderworpen aan alkalische hydrolyse volgens de werkwijze beschreven in voorbeeld XXXVI ter verkrijging van de volgende twee verbindingen.

Voorbeeld LXXXII

N-C1~(p-Hydroxybenzyl)-2-(4-fenylhomopiperazinyt)ethyi3-5-iso- chinolinesulfonamide.

Gele kristallen;

SmeLtpunt: 170-178 °C (ontleding); IR (KBr) cm"1: 1615, 1600, 1505, 1365, 1320, 1205, 1155, 1130; ^H-NïtR (CDC13 , 5 ppm): 1,79 (2H, m), 2,44 (1H, dd, J = 8,3, 13,7 Hz), 2,50 - 2,72 (7H, m), 3,23 (1H, m), 3,30 - 3,45 (4H, m), 6,24 (2H, d, J * 8,3 Hz), 6,51 (2H, d, J = 8,3 Hz), 6,66 (2H, d, J = 8,3 Hz), 6,68 (1H, t, J = 7,3 Hz), 7,23 {2H, dd, J = 7,3, 8,3 Hz), 7,64 (1H, t, J = 7,8 Hz), 8,19 (1H, d, J - 7,8 Hz), 8,27 (1H, d, J - 6,4 Hz), 8,34 (1H, dd, J = 1,0, 7,3 Hz), 8,53 (1H, d, J = 6,4 Hz), 9,33 (1H, brs).

Voorbeeld LXXXIII

N-C1-(p-Hydroxybenzyl)-2“(4-fenylhomopiperazinyl)ethylIl-N- methyl-5-isochinolinesulfonamide.

Gele amorfe stof.

IR (KBr) cm"1: 1615, 1600, 1500, 1360, 1320, 1210, 1150, 1125; 1H-NMR (CDC13 , δ ppm): 1,93 (2H, m), 2,40 (1H, dd, J = 9;8, 14,2 Hz), 2,56 (1H, dd, J = 8,8, 12,7 Hz), 2,70 (2H, m), 2,80 - 2,92 (4H, m), 3,00 (3H, s), 3,46 - 3,53 (4H, m), 3,85 (1H, m), 6,19 (2H, d, J = 8,3 Hz), 6,51 (2H, d, J = 8,3 Hz), 6,65 (1H, t, J = 7,3 Hz), 6,69 (2H, d, J = 8,3 Hz), 7,21 (2H, dd, J = 7,3, 8,8 Hz), 7,58 (2H, t, J = 7,3 Hz), 8,07 (1H, d, J = 6,4 Hz), 8,12 (1H, d, J « 8,3 Hz), 8,27 (1H, dd, J » 1,0, 7,3 Hz), 8,45 (1H, d, J = 5,9 Hz), 9,27 (1H, s) B2iÊ£§D£i2yoorbeeid_i8 N-tert-butoxycarbonyl-4-hydroxypiperidine.

In 50 ml dimethylformamide en 10 ml water werd 7,14 g 4-piperidon.monohydraat.hydrochloride opgelost en aan de oplossing werden 25 ml diisopropylethylamine en 9,5 g di-tert-butyldicarbonaat toegevoegd bij kamertemperatuur onder roeren en het reactiemengsel werd gedurende 4 uren geroerd. Na toevoeging van water en verzadiging met natriumchlo-ride werd het reactiemengsel twee keer geëxtraheerd met 300ml chloroform. Het extract werd gedroogd over magnesiumsulfaat en ingedampt onder verlaagde druk ter verkrijging van 9,6 g residu dat daarna werd opgelost in 100 ml ethanol. Aan de oplossing werd 1,83 g natriumboriumhydride toegevoegd onder roeren en afkoelen met ijs en het mengsel werd geroerd gedurende 90 minuten onder dezelfde omstandigheden en daarna gedurende 30 minuten bij kamertemperatuur. Na toevoeging van een verzadigde, waterige oplossing van natriumchloride werd het reactiemengsel alkalisch gemaakt met natriumbicarbonaat en twee keer geëxtraheerd met 600 ml chloroform. Het extract werd gedroogd over magnesiumsulfaat en ingedampt onder verlaagde druk en het verkregen residu werd onderworpen aan een behandeling in een kolom met silicagel en geëlueerd met hexaan/ethylace-taat (2:1) ter verkrijging van 8,03 g van de in de aanhef vermelde verbinding in een kleurloze, amorfe vorm.

1H-NMR (CDC13 , δ ppm)s 1,35 - 1,6 (2H, m), 1,45 (9H, s), 1,75 - 1,95 (2H, m), 3,03 (2H, ddd, J = 13,13, 10,28, 4,00 Hz), 3,75 - 3,95 (3H, m).

BêiÊ£ê0iiêyoorbeeLd_19 4-(p-Methylbenzyloxy)piperidine.

In 20 ml dimethylformamide werd 2,0 g amorfe verbinding verkregen in referentievoorbeeld 18 opgelost,, aan de oplossing werd 0,48 g 60% natriumhydride in een ijsbad toegevoegd. Na verwijdering uit het ijsbad werd het reactiemengsel geroerd bij kamertemperatuur gedurende 30 minuten en na toevoeging van 1,54 g p-methylbenzylchloride verder geroerd gedurende 18 uren. Het reactiemengsel werd uitgegoten over ijs, verzadigd met natriumchloride en twee keer geëxtraheerd met 150 ml chloroform. Het extract werd gedroogd over magnesiumsulfaat en ingedampt onder verlaagde druk en het verkregen residu werd aangebracht op een kolom met silicagel en geëlueerd met hexaan/ethylacetaat (5:1) ter verkrijging van 1,27 g N-tert-butoxycarbonyl-4-p-methylbenzyloxypiperidine. Deze verbinding werd opgelost in 3 ml ethylacetaat en na toevoeging van 12 ml 3N zoutzuur in ethylacetaat bij kamertemperatuur onder verder roeren gedurende 17 uren, werd het oplosmiddel afgedampt onder verlaagde druk. Het verkregen residu werd opgelost in water en de oplossing werd alkalisch gemaakt met natriumbicarbonaat, verzadigd met natriumchloride en twee keer geëxtraheerd met 200 ml chloroform. Het extract werd gedroogd over magnesiumsulfaat en het oplosmiddel werd afgedampt onder verlaagde druk ter verkrijging van 830 mg van de in de aanhef vermelde verbinding in een kleurloze, amorfe vorm.

1H-NMR (CDC13 , δ ppm): 1,55 - 1,8 (2H, m), 1,9 - 2,15 (2H, m), 2,34 (3H, s), 2,81 (2H, ddd, J = 13,13, 10,28, 4,00 Hz), 3.17 (2H, ddd, J = 11,42, 7,42, 4.00 Hz), 3,56 (1H, septet, J * 3,71 Hz), 4,50 (2H, s), 5.01 (1H, brs), 7,14 (2H, d, J *= 7,99 Hz), 7,22 (2H, d, J » 7,99 Hz).

SËiSIêD£lSÜ22£^êêiÖ_2Q

N-Tert-butoxycarbonyl-o-(2-methoxyethoxymethyl)tyrosine- methylester.

In 65 ml tetrahydrofuran en 65 mL dimethylformamide werd 13,39 g N-tert-butoxycarbonyltyrosinemethylester opgelost en aan de oplossing werd 1,9 g 60% natriumhydride toegevoegd onder roeren in een ijsbad. Na verwijdering uit het ijsbad werd het mengsel geroerd bij kamertemperatuur gedurende 30 minuten en na toevoeging van 5,4 g methoxyethoxymethylchloride onder afkoelen met ijs, geroerd gedurende 15 uren waarbij het mengsel werd opgewarmd tot kamertemperatuur. Het reactiemengsel werd uitgegoten op ijs, verzadigd met natriumchloride en twee keer geëxtraheerd met 800 ml chloroform. Het extract werd gedroogd over magnesiumsulfaat en het oplosmiddel werd verdampt onder verlaagde druk en het verkregen residu werd aangebracht op een kolom met silicagel en geëlueerd met hexaan/ethylacetaat (4:1) ter verkrijging van 13,85 g van de in de aanhef vermelde verbinding in een kleurloze, amorfe vorm.

1H-NMR (CDC13 , 6 ppra): 1,46 (9H, s), 3,02 (2H, m), 3,37 (3H, s), 3,5 - 3,6 (2H, m), 3;71 (3H, s), 3/7S - 3,85 (2H, m), 4,54 (1H, m), 4,95 (1H, m), 5,24 (2H, s), 6,96 (2H, d, J = 9,71 Hz), 7,04 (2H, d, J = 9,71 Hz).

Ref erenti>eyoorbeeld_21 2-(N-Tert-butoxycarbonylamino)-1-chloor-3-Cp-(2-methoxy- ethoxymethoxy)fenyl3propaan.

In 90 ml ethanol en 60 ml tetrahydrofuran werd 13,85 g amorfe verbinding verkregen in referentievoorbeeld 20 opgelost en aan de oplossing werden 3,11 g lithiumchloride en 2,77 g natriumboriumhydride toegevoegd onder roeren in een ijsbad. Na het verwijderen van het ijsbad werd het mengsel geroerd bij kamertemperatuur gedurende 16 uren en na toevoeging van de verzadigde, waterige oplossing van natriumchloride werd het reactiemengsel alkalisch gemaakt met natriumbicarbonaat en twee keer geëxtraheerd met 800 ml chloroform. Het extract werd gedroogd over magnesiumsulfaat en het oplosmiddel werd verdampt onder verlaagde druk ter verkrijging van 11,73 g N-tert-butoxycarbonyl-o-(2-methoxy-ethoxymethyDtyrosinol. Deze verbinding werd opgelost in 120 ml tetra-chloorkoolstof en aan de oplossing werd 10 g trifenylfosfine toegevoegd. Het mengsel werd gekookt gedurende 3 uren onder terugvloei koeling en verder verwarmd bij 80 °C gedurende 17 uren. Het oplosmiddel werd afgedampt onder verlaagde druk en het verkregen residu werd aangebracht op een kolom met silicagel en geëlueerd met chloroform/methanol (100:1), gevolgd door elueren met hexaan/ethylacetaat (4:1) ter verkrijging van 7,22 g van de in de aanhef vermelde verbinding in een kleurloze, amorfe vorm.

XH-NMR (CDC13 , δ ppm): 1,43 (9H, s), 2,75 - 2.9 (2H, m), 3,38 (3H, s), 3,4 - 3,65 (4H, m), 3;75 - 3.9 (2H, m), 4,08 (1H, m), 4,79 (1H, m), 5,26 (2H, s), 6,99 (2H, d, J = 9,71 Hz), 7,16 (2H, d, J « 9,71 Hz).

Referentjev9orbeeLd 22 N”{2-(Tert-butoxycarbonylamino)-3-Cp-(2-methoxyethoxymethoxy)- fenyl3propyl}-4-(p-methylbenzyloxy)piperidine.

In 25 ml dimethylformamide werd 1,56 g amorfe verbinding verkregen in referentievoorbeeld 21 opgelost, aan de oplossing werd 0,83 g amorfe verbinding verkregen in referentievoorbeeld 19 toegevoegd, 0,67 g kaliumcarbonaat en 0,67 g natriumjodide en het mengsel werd geroerd bij 100 °C gedurende 2 uren en na toevoeging van de verzadigde, waterige oplossing van natriumchloride twee keer geëxtraheerd met 150 ml chloroform. Het extract werd gedroogd over magnesiumsulfaat en het oplosmiddel werd afgedampt onder verlaagde druk. Het verkregen residu werd aangebracht op een kolom van silicagel en geëlueerd met chloroform/methanol (100:1) ter verkrijging van 490 mg van de in de aanhef vermelde verbinding in een kleurloze, amorfe vorm.

1H-NMR (CDC13 , S ppm): 1,42 (9H, s), 1,5 - 1,75 (3H, m), 1,75 - 2,0 (2H, m), 2,0 - 2,3 (3H, m), 2,33 (3H, s), 2,55 - 2,95 (4Hf m), 3,25 - 3,5 (1H, m), 3,38 (3H, s), 3,5 - 3,65 (2H, m), 3,75 - 3,95 (3H, m), 4,49 (2H, s), 4,64 (1H, m), 5,25 (2H, s), 6,96 (2H, d, J = 9.71 Hz), 7,09 (2H, d, J = 9,71 Hz), 7,14 (2Hr d, J = 9.71 Hz), 9,23 (2H, d, J = 9,71 Hz).

Voorbeeld LXXXIV

N-{1-Ep-(5-Isoch inoli nesulfonyloxy)benzy tl-2-C4-(p-methyl-benzyloxy)piperidinolethyl}-5~isochinolinesulfonamide.

In 1 ml ethylacetaat werd 490 mg amorfe verbinding verkregen in referentievoorbeeld 22 opgelost en aan de oplossing werd 5 ml 3N zoutzuur in ethylacetaat toegêvoegd bij kamertemperatuur onder roeren en het reactiemengsel werd geroerd gedurende een uur. Na afdampen van het oplosmiddel werd het verkregen residu alkalisch gemaakt met natriumbicarbonaat als waterige oplossing en het mengsel werd verzadigd met natriumchloride, gewassen met een kleine hoeveelheid methanol en twee keer geëxtraheerd met 100 ml chloroform. Het extract werd gedroogd over magnesiumsulfaat en het oplosmiddel werd afgedampt ter verkrijging van een residu bestaande uit N-C2-amino-3-(p-hydroxyfenyl)3propyl-4-(p-methylbenzyloxy)piperidine. Het residu werd opgelost in 7 ml tetrahydro-furan en aan de oplossing werden 545 mg 5-isochinolinesulfonylchlo-ride.HCl en 450 mg triëthylamine toegevoegd bij kamertemperatuur onder roeren. Het reactiemengsel werd geroerd gedurende 18 uren, alkalisch gemaakt met een waterige oplossing van natriumbicarbonaat en twee keer geëxtraheerd met 100 ml chloroform. Het extract werd gedroogd over magnesiumsulfaat en het oplosmiddel werd afgedampt onder verlaagde druk en het verkregen residu werd aangebracht op een kolom met silicagel en geëlueerd met chloroform/methanol (30:1) ter verkrijging van 572 mg van de in de aanhef vermelde verbinding in een kleurloze, amorfe vorm.

1H-NMR (CDC13 , 6 ppm): 1,0 - 1;33 (3H, m), 1;33 - 1,54 (1H, m), 1;59 - 1,88 (2H, m), 1,88 - 2;25 (4H, m), 2.33 (3H, s), 2,71 (1H, dd, J = 14,28, 6,85 Hz), 2,91 (1H, dd, J = 14,28, 4,57 Hz), 3,18 (2H, m), 4,34 (2H, s), 6,68 (2H, d, J » 9,14 Hz), 6,90 (2H, d, J - 9,14 Hz), 7,14 (4H, s), 8,13 (1H, t, J = 7,42 Hz), 8,18 (1H, t, J = 7,42 Hz), 9,19 (1H, d, J = 7,42 Hz), 8,27 (2H, d, J = 7,42 Hz), 8,40 (1H, dd, J = 7,99, 1,0 Hz), 8,44 (1H, d, J = 6,85 Hz), 8,52 (1H, d, J = 6,28 Hz), 8,68 (1H, d, J = 6,28 Hz), 8,81 (1H, d, J = 6,28 Hz), 9.34 (1H, s), 9,41 (1H, s).

Voorbeeld LXXXV

N-{l-(p-Hydroxybenzyl)~2-[4-(p-methylbenzyLoxy)piperidino3- ethyl} - isochinolinesulfonamide.

In 2,5 ml methanol en 2,5 ml tetrahydrofuran werd 400 g amorfe verbinding verkregen in voorbeeld LXXXIV opgelost, aan de oplossing werd 4 ml 1N oplossing van natriumhydroxide toegevoegd en het mengsel werd gekookt onder terugvloeikoeling gedurende 2 uren. Na afkoelen werd het reactiemengsel verdund met water, aangezuurd met citroenzuur en daarna alkalisch gemaakt met natriumbicarbonaat en twee keer geëxtraheerd met 100 ml chloroform. Het extract werd gedroogd over magnesiumsulfaat en het oplosmiddel werd afgedampt onder verlaagde druk. Het verkregen residu werd aangebracht op een kolom van silicagel en geëlueerd met chloroform/methanol (20:1) ter verkrijging van 172 mg van de in de aanhef vermelde verbinding in een kleurloze, amorfe vorm.

^H-NMR (CDC13 , δ ppm): 1,2 - 1,75 (4H, ra), 1,85 - 2;15 (2H, m), 2,2 - 2,58 (4H, m), 2,32 (3H, s), 2,58 - 2;85 (2H, m), 3,15 - 3,4 (2H, m), 4,41 (2H, s), 4,8 (2H, br), 6,42 (2H, d, J = 9,14 Hz), 6,68 (2H, d, J = 9,14 Hz), 7,14 (2η, d, J = 7,42 Hz), 7,19 (2H, d, J = 7.42 Hz), 7,67 (1H, t, J = 7,42 Hz), 8,19 (1H, d, J = 7.42 Hz), 8,33 - 8,50 (2H, m), 8,58 (1H, d, J = 6,28 Hz), 9,33 (1H, s).

Voorbeeld LXXXVI

Dezelfde werkwijze als beschreven in voorbeeld LXXXIV werd herhaald, behalve dat N-t2-(tert-butoxycarbonylamino)-3-Cp-(2-methoxy-ethoxymethoxy)fenyUpropylf“4-C3,4-di chloorbenzyloxy)piperidine werd gebruikt in plaats van N-{2-(tert-butoxycarbonylamino)-3-Cp-(2-methoxy-ethoxymethoxy)fenyUpropyl}-4-(p-methylbenzyloxy)piperidine ter verkrijging van N-{l~lIp-5-isochinolinesulfonyloxy)benzyL]“2“r4“(3,4-di-chloorbenzyloxy)piperidino]ethyl}-5-isochinolinesulfonamide in een kleurloze, amorfe vorm.

1H-NMR (CDC13 , 5 ppm): 0,95 - 1,17 (1H, m), 1,17 - 1,34 (2H, m), 1,34 - 1,91 (2H, m), 1,91 - 2,30 (4H, m), 2,72 (1H, dd, J = 13,13, 7,42 Hz), 2,89 (1H, dd, J = 13,13, 4,57 Hz), 3,20 (2H, m), 4,33 (2H, s), 6,68 (2H, d, J * 9,14 Hz), 6,92 (2H, d, J = 9,14 Hz), 7,10 (1H, dd, J = 9,14, 1,71 Hz), 7,36 (1H, d, J = 1,71 Hz), 7,38 (1H, d, J = 9,14 Hz), 7,64 (1H, t, J = 7,42 Hz), 7,68 (1H, t, J = 7,42 Hz), 8,20 (1H, d, J = 7,42 Hz), 8,28 (2H, d, J = 7,42 Hz), 8,39 (1H, dd, J = 7,42, 1,0 Hz), 8,43 (1H, d, J = 6,28 Hz), 8,53 (1H, d, J = 6,28 Hz), 8,69 (1H, d, J = 6,28 Hz), 8,80 (1H, d, J = 6,28 Hz), 9,35 (1H, s), 9,42 (1H, s); IR (KBr) cm"1: 1615, 1375, 1130, 860.

Voorbeeld LXXXVII

De amorfe verbinding verkregen in voorbeeld LXXXVI werd onderworpen aan een alkalische hydrolyse volgens de werkwijze in voorbeeld LXXXV ter verkrijging van N-{l-(p-hydroxybenzyl)-2-t4-(3,4-dichloor-benzyloxy)piperidino3ethyl}-5-isochinolinesulfonamide in een kleurloze, amorfe vorm.

IR (KBr) cm“1: 1615, 1375, 1130, 860.

1H-NMR (CDC13 , δ ppm): 1,2 - 1,8 (4H, ra), 1,9 - 2.2 (2H, m), 2,2 - 2,6 (4H, ra), 2,62 (1H, dd, J - 14,28, 6,85 Hz), 2,75 (1H, dd, J = 14,28, 6,28 Hz), 3,29 (2H, m), 4,33 (2H, br), 4,39 (2H, s), 6,38 (2H, d, J « 8,57 Hz), 6,67 (2H, d, J = 8,57 Hz), 7,12 (1H, dd, J = 8,57, 1,71 Hz), 7,38 (1H, d, J = 8,57 Hz), 7,39 (1H, d, J = 1,71 Hz), 7,67 (1H, t, J = 7,42 Hz), 8,20 (1H, d, J = 7,42 Hz), 8,37 (1H, d, J = 6,28 Hz), 8,40 (1H, dd, J = 7,42, 1,0 Hz), 8,58 (1H, d, J = 6,28 Hz), 9,32 (1H, s).

Dezelfde werkwijze als beschreven in referentievoorbeeld 21 werd herhaald, behalve dat N-benzyloxycarbonyl-o-benzyltyrosine-methylester werd gebruikt in plaats van N"tert-butoxycarbonyl-o-(2-methoxyethoxymethyDtyrosinemethylester ter verkrijging van 2-benzyl-oxycarbonylamino-3-(p-benzyloxyfenyl)-1-chloorpropaan in een kleurloze, amorfe vorm.

1H-NMR (CDC13 , δ ppm): 2,7 - 2,95 (2H, ra), 3,49 (1H, dd, J = 11,42, 3,43 Hz), 3,63 (1H, dd, J = .11,42, 4,00 Hz), 4,13 (1H, ra), 5,00 (1H, ra), 5,04 (2H, s), 5,10 (2H, s), 6,92 (2H, d, J = 7,99 Hz), 7,15 (2H, d, J = 7,99 Hz), 7,3 - 7,5 (5H, m).

Aan de amorfe aldus verkregen verbinding werd N-fenyl-piperazine toegevoegd en dezelfde werkwijze als beschreven in referentie-voorbeeld 21 werd herhaald ter verkrijging van 1-{2-(benzyloxycarbonyl-amino)-3-(p-benzyloxyfenyl)propyl}-4-fenylpiperazine in een kleurloze, amorfe vorm.

1H-NMR (CDC13 , δ ppm): 2,34 (2H, d, J = 6,85 Hz), 2,4 - 2,7 (4H, ra), 2,75 - 3,0 (2H, m), 3,14 (4H, t, J = 5,14 Hz), 3,99 (1H, m), 4,90 (1H, ra), 5,04 (2H, s), 5,10 (2H, s), 6,75 - 7,0 (5H, ra), 7,09 (2H, d, J = 8,57 Hz), 7.2 = 7,5 (12H, ra)

Voorbeeld LXXXVIII

N-{l-Cp-Benzyloxy)benzyl]-2-(4-fenylpiperazinyl)ethyl}-5- isochinolinesulfonamide.

In 1 ml azijnzuur werd 500 mg 1-gesubstitueerde 4-fenyl-piperazine, verkregen in referentievoorbeeld 23, opgelost en aan de oplossing werd 2 ml 30% waterstofbromide in azijnzuur toegevoegd en het mengsel werd geroerd gedurende 10 minuten en uitgegoten over ijs. Nadat de verzadigde waterige oplossing van natriumthiosulfaat was toegevoegd werd het reactiemengsel alkalisch gemaakt met een verzadigde waterige oplossing van natriumbicarbonaat en twee keer geëxtraheerd met 150 ml chloroform. Het extract werd gedroogd over magnesiumsulfaat en het oplosmiddel werd afgedempt onder verlaagde druk en het verkregen residu werd aangebracht op een kolom met silicagel en geëlueerd met chloroform/metha-nol ¢30:1),ter verkrijging van 235 mg 1-{2-amino-3-(p-benzyloxyfenyl)-propyl}-4-fenylpiperazine. In 5 ml tetrahydrofuran werd 235 mg van deze verbinding opgelost en aan de oplossing werd 195 mg 5-isochinoline-sulfonylchloride.HCl en 178 mg triëthylamine toegevoegd bij kamertemperatuur onder roeren en het mengsel werd geroerd gedurende 16 uren.

Na toevoeging van de verzadigde oplossing van NaCl in water werd het reactiemengsel alkalisch gemaakt met een waterige oplossing van natriumbicarbonaat en twee keer geëxtraheerd met 150 ml chloroform. Het extract werd gedroogd over magnesiumsulfaat en het oplosmiddel werd ingedampt onder verlaagde druk en het verkregen residu werd aangebracht op een kolom van silicagel en geëlueerd met chloroform/methanol (50:1) ter verkrijging van 280 mg N-{l-C(4-benzyloxy)benzylII-2-(4-fenylpipera-zinyl)ethyL}-5-isochinolinesulfonamide in een kleurloze, amorfe vorm, 1H-NMR (CDC13 , δ ppm): 2,1 - 2,5 (6H, ra), 2,7 - 3,0 (6H, m), 3,37 (1H, m), 4,99 {2H, s), 5,5 (1H, br), 6,71 (2H, d, J = 8,57 Hz), 6,81 (3H, t, J = 8,57 Hz), 6,90 (2H, d, J = 8,57 Hz), 7,24 (2H, t, J = 8,57 Hz), 7,3 - 7,5 (5H, m), 7,68 (1H, t, J = 7,42 Hz), 8,17 (1H, d, J = 7,99 Hz), 8,43 (1H, d, J = 6,28 Hz), 8,46 (1H, d,

J = 6,85 Hz), 8,67 (1H, d, J = 6,28 Hz), 9,32 (1H, s). Voorbeeld LXXXIX

N-{2-C4-C3A4-Di chloorbenzyloxy)piperidino3-1-Cp-(5-isochino-linesulfonyloxy)benzyl]ethylj-N-methyl-5-isochinolinesulfon-amide.

In 10 ml dimethytformamide werd 1,70 g amorfe verbinding verkregen in voorbeeld LXXXVI opgelost en aan de oplossing werd 93 mg natriumhydride toegevoegd onder roeren in een ijsbad en na roeren gedurende 10 minuten werd het ijsbad verwijderd. Het reactiemengsel werd geroerd bij kamertemperatuur gedurende 4 uren en na toevoeging van 150 ml ethylacetaat drie keer gewassen met water en het gewassen materi- aal werd geëxtraheerd met 50 ml ethylacetaat. De extracten werden gecombineerd en gewassen met een verzadigde waterige oplossing van natriumchloride, gedroogd over magnesiumsulfaat en het oplosmiddel werd verdampt onder verlaagde druk. Het verkregen residu werd aangebracht op een kolom van silicagel (silicagel: Fuji Debison Kagaku, BW-820MH) en geëlueerd met 1% methanol in chloroform ter verkrijging van 1,30 g van de in de aanhef vermelde verbinding in een kleurloze, amorfe vorm.

IR (CHC13) cm”1: 2920, 2810, 1618, 1583, 1563, 1450, 983, 902; 1H-NMR (CDC13 , S ppm): 1;30 - 1,52 (2H, m), 1,60 - 1,78 (2H, m), 1,95 - 2,12 (2H, m), 2,15 - 3,00 (6H, m), 2,84 (3H, s), 3,31 (1H, m), 4;10 (1H, m), 4;42 (2H, s), 6,58 (2H, brd, J = 8,5 Hz), 6,87 (2H, brd, J =

8,5 Hz), 7,14 (1H, dd, J = 8,3, 1.9 Hz), 7,39 (1H, d, J

= 8,3 Hz), 7,41 (ÏH; d, J = 1,9 Hz), 7,53 - 7,65 (2H, m), 8,11 (1H, d, J = 8,3 Hz), 8,28 - 8,31 (3H, m), 8,32 (1H, dd, J = 7,5, 1,2 Hz), 8,54 (1H, brd, J - 6;1 Hz), 8,57 (1H, d, J = 6,1 Hz), 8,83 (1H, d, J = 6,1 Hz), 9,28 (1H, d, J = 1,0 Hz), 9,41 (1H, d, J = 1,0 Hz).

Voorbeeld XC

N-{2-C4-(3,4-Dichloorbenzyloxy)piperidino]-1-(p-hydroxy-benzyl)ethy lj-N-methyl-5-isochinolinesulfonamide.

In 10 ml dimethyIsulfoxide werd 1,04 g amorfe verbinding verkregen in voorbeeld LXXXIX opgelost, aan de oplossing werd een oplossing toegevoegd van 152 mg natriumhydroxide in 2 ml water en het mengsel werd geroerd bij 80 °C gedurende 2 uren. Na toevoeging van 150 ml ethylacetaat werd het reactiemengsel twee keer gewassen met 100 ml water en de wasvloeistof werd geëxtraheerd met 50 ml ethylacetaat. De lagen ethylacetaat werden gecombineerd, gewassen met een verzadigde, waterige oplossing van natriumchloride, gedroogd over magnesiumsulfaat en ingedampt ter verwijdering van het oplosmiddel onder verlaagde druk. Het verkregen residu werd aangebracht op een kolom met silicagel en geëlueerd met 1% methanol in chloroform ter verkrijging van 650 mg van de in de aanhef vermelde verbinding in een kleurloze, amorfe vorm.

1H-NMR (CDC13 , 6 ppm): 1,50 - 1,67 (2H, m), 1;75 - 1,94 (2H, m), 2/15 - 2;30 (2H, m), 2,40 - 2,96 (6H, m), 3,00 (3H, s), 3,39 (1H, m), 3,96 (1H, m), 4,47 (2H, s), 6,26 (2H, brd, J = 8,5 Hz), 6,61 (2H, brd, J = 8,5 Hz), 6,90 - 7,10 (1H, br), 7,16 (1H, dd, J = 8,3, 1,9 Hz), 7,41 (1H, d, J = 8,3 Hz), 7,44 (1H, d, J - 1,9 Hz), 7,60 (1H, dd, J * 8,0, 7,5 Hz), 8,09 (1H, brd, J - 6,1 Hz), 8,14 (1H, brd, J = 8,0 Hz), 8,31 (1H, dd, J = 7,5, 1,2 Hz), 8,47 (1H, d, J = 6,1 Hz), 9,28 (1H, brs).

Voorbeeld XCI

3 N-{2-C4-(3,4-Dichloorbenzyloxy)piperidineII-1-Cp-methoxy- benzyl)ethyl}-N-methyl-5“isochinolinesulfonamide.

In 10 ml dimethylformamide werd 350 mg amorfe verinding verkregen in voorbeeld XC opgelost en aan de oplossing werd 82,8 mg methyl-jodide toegevoegd onder roeren in een ijsbad. Het mengsel werd geroerd S gedurende 30 minuten en na verwijderen van het ijsbad verder geroerd gedurende 2 uren bij kamertemperatuur. Aan het reactiemengsel werd 100 ml ethylacetaat toegevoegd en het mengsel werd drie keer gewassen met 50 ml water. De wasvloeistof werd geëxtraheerd met 50 ml ethylacetaat, en de laag ethylacetaat werd gewassen met water. De lagen ethylacetaat werden I gecombineerd, gewassen met een verzadigde, waterige oplossing van natriumchloride, gedroogd over magnesiumsulfaat en ingedampt ter verwijdering van het oplosmiddel onder verlaagde druk. Het verkregen residu werd aangebracht op een kolom van silicagel en geëlueerd met 1% methanol in chloroform ter verkrijging van 297 mg van de in de aanhef vermelde verbinding in een kleurloze, amorfe vorm.

IR (CHC13) cm"1: 2910, 2835, 1615, 1585, 1322, 1125, 986; 1H-NMR (CDC13 , δ ppm): 1,38 - 1,60 (2H, m), 1,69 - 1,85 (2H, m), 2,06 - 2,22 (2H, m), 2,36 (1H, dd, J = 13,0, 7,3 Hz), 2,51 - 2,76 (4H, m), 2,88 (1H, m), 2,93 (3H, s), 3,34 (1H, m), 3,73 (3H, s), 4,13 (1H, m), 4,44 (2H, s), 6,50 (2H, dm, J = 8,8 Hz), 6,83 (2H, dm, J = 8,8 Hz), 7,14 (1H, dd, J = 8,0, 1,9 Hz), 7,40 (1H, d, J = 8,0 Hz), 7,43 (1H, d, J = 1,9 Hz), 7,56 (1H, dd, J = 8,3, 7,3 Hz), 8,08 (1H, brd, J = 8,3 Hz), 8,29 (1H, dd, J = 7,3, 1,2 Hz), 8,55 (1H, d, J = 6,3 Hz), 9,23 (1H, brs)

Voorbeeld XCII

Dezelfde werkwijzen als beschreven in voorbeelden XXXIV en XXXV werden achtereenvolgens herhaald, behalve dat 1-C2-amino-3-(p-hy-droxyfenyl)propyU“4-fenylpiperidine werd gebruikt in plaats van 1-C2-amino-3-(p-hydroxyfenyl)propyll-4-fenylpiperazine ter verkrijging van N-{l-[p-(5-isochinolinesulfonyloxy)benzyl]-2-(4-fenylpiperidino)" ethylf-N-methyl-S-isochinolinesulfonamide in een kleurloze, amorfe vorm.

1H-NMR (CDC13 , δ ppm): 1,15 - 1,75 (4H, m), 1,80 - 2,10 (2H, m), 2,20 - 2,50 (3H, m), 2,60 - 2,80 (2H, m), 2,80 - 3,05 (3H, m), 2,86 (3H, s), 4,13 (1H, d, J = 6,85 Hz), 6,62 (2H, d, J = 7,99 Hz), 6,91 (2H, d, J = 7,99 Hz), 7,12 (2H, dd, J = 6,85, 1,0 Hz), 7,16 - 7,40 (3H, m), 7,58 (1H, t, J = 7,42 Hz), 7,61 (1H, t, J = 7,42 Hz), 8,11 (1H, d, J = 7,42 Hz), 8,26 (3H, dd, J = 6,85, 1,0 Hz), 8,36 (1H, dd, J = 7,42, 1,0 Hz), 8,56 (1H, d, J = 6,28 Hz), 8,59 (1H, d, J = 6,28 Hz), 8,83 (1H, d, J = 6,28 Hz), 9,28 (1H, s), 9,41 (1H, d, J = 1,0 Hz).

Voorbeeld XCIII

De amorfe verbinding verkregen in voorbeeld XCII werd onderworpen aan een alkalische hydrolyse volgens de werkwijze van voorbeeld XXXVI ter verkrijging van N-C1-(p-hydroxybenzyl)-2-(4-fenylpiperidino)-ethyl3-N-methyl-5-isochinolinesulfonamide in een kleurloze, amorfe vorm.

IR (KBr) cm-1: 1615, 1515, 1325, 1125; 1H-NMR (CDC13 ,U ppm): 1,55 - 1,95 (5H, m), 2,22 (2H, dt, J = 6,28, 1,7 Hz), 2,35 - 2,60 (3H, m), 2,70 (1H, dd, J = 12,56, 5,71 Hz), 2,8 - 3,25 (3H, m), 3,06 (3H, s), 3,98 (1H, m), 6,23 (2H, d, J = 8,57 Hz), 6,59 (2H, d, J = 8,57 Hz), 7,15 - 7,40 (5H, m), 7,62 (1H, t, J = 7,42 Hz), 8,10 (1H, d, J = 6,85 Hz), 8,16 (1H, d, j = 7,42 Hz), 8,35 (1H, dd, J = 7,42, 1.0 Hz), 8,47 (1H, d, J = 6,28 Hz), 8,29 (1H, s)

Voorbeeld XCIV

Dezelfde werkwijzen als beschreven in de voorbeelden XXXIV en XXXV werden achtereenvolgens herhaald, behalve dat 1-C2-amino-3-(p-hydroxyfenyl)propyl]-4,4-ethyleendioxypiperidine werd gebruikt in plaats van 1-C2-amino-3-(p-hydroxyfenyl)propylD-4-fenyLpiperazine ter verkrijging van N-{2-(4,4-ethyleendioxypiperidino)-1-Cp-(5-isochinoline-sulfonyloxy)benzyl3ethyl}-N-methyl-5-isochinolinesulfonamide in een kleurloze, amorfe vorm.

1H-NMR (CDC13 , δ ppm): 1;4 - 1,6 (4H, m), 2;22 (1H, dd, J = 12,56, 6;85 Hz), 2,25 - 2;5 (5H, m), 2,.6 - 2,8 (1H, m), 2,8 - 2,95 (1H, m), 2,84 (3H, s), 3,90 (4H, s), 4,11 (1H, q, J = 6,85 Hz), 6,61 (2H, d, J = 8,57 Hz), 6,89 (2H, d, J = 8,57 Hz), 7,61 (1H, t, J = 7.42 Hz), 7,63 (1H, t, J = 7,42 Hz), 8,12 (1H, d, J = ) 7,42 Hz), 8,26 (2H, d, J = 7,42 Hz), 8,27 (1H, d, J = 7.42 Hz), 8,35 (1H, d, J = 7,42 Hz), 8,57 (1H, d, J = 6.28 Hz), 8,58 (1H, d, J = 6,28 Hz), 8,84 (1H, d, J = 6.28 Hz), 9,29 (1H, s), 9,42 (1H, s).

Voorbeeld XCV

! N-{l-Cp-(5-Isochinolinesulfonyloxy)benzyl3-2-(4-oxopiperi- dino)ethyl}-N-methyl-5-isochinolinesulfonamide.

In 50 ml 3N zoutzuur werd 2,57 g van het produkt uit voorbeeld XCIV opgelost en na koken onder terugvloeikoeling gedurende 6 uren en vervolgens afkoelen werd het reactiemengsel alkalisch gemaakt met een verzadigde, waterige oplossing van natriumbicarbonaat en twee keer geëxtraheerd met 200 ml chloroform. Het extract werd gedroogd over magnesiumsulfaat en ingedampt onder verlaagde druk ter verwijdering van het oplosmiddel en het verkregen residu werd aangebracht op een kolom van silicagel en geëlueerd met chloroform/methanol (50:1) ter verkrijging van 2,22 g van de in de aanhef' vermelde verbinding in een kleurloze, amorfe vorm.

1H-NMR (CDC13 , δ ppm): 2,1 - 2,25 (4H, m), 2,31 (1H, dd, J = 13,13, 6,85 Hz), 2,4 ~ 2,65 (6H, m), 2^5 - 2,85 (1H, m), 2,79 (3H, s), 4,10 (1H, q, J = 6,85 Hz), 6,52 (2H, d, J = 7,71 Hz), 6,78 (2H, d, J = 7,71 Hz), 7,49 (1H, t, J = 7,42 Hz), 7,55 (1H, t, J = 7,42 Hz), 8,05 (1H, d, J = 7,99 Hz), 8;10 - 8,20 (3H, m), 8,20 (1H, d, J = 7,42 Hz), 8,46 (1H, d, J = 6,28 Hz), 8,48 (1H, d, J = 6,28 Hz), 8,76 (1H, d, J = 6,28 Hz), 9,20 (1H, s), 9,34 (1H, s).

Voorbeeld XCVI

N-{2-C4-CN,-Benzyl-N'“methylamino)piperidinoIl-'1-Cp-C5-iso-chinolinesuLfonyloxy)benzyl]ethyl}-N-methy1-5-i sochinolinesu Ifonami de.

In 15 ml methanol werd 1,0 g van het produkt uit voorbeeld XCV opgelost, aan de oplossing werden 270 mg benzylmethylamine en 120 mg natriumcyanoboriumhydride bij kamertemperatuur onder roeren toegevoegd en het reactiemengsel werd geroerd gedurende 18 uren. Na toevoeging van een verzadigde, waterige oplossing van natriumbicarbonaat werd het reactiemengsel twee keer geëxtraheerd met 150 ml chloroform. Het extract werd gedroogd over magnesiumsulfaat en ingedampt onder verlaagde druk om het oplosmiddel te verwijderen en het verkregen residu werd aangebracht op een kolom met silicagel en geëlueerd met chloroform/methanol (30:1) ter verkrijging van 380 mg van de in de aanhef vermelde verbinding in een kleurloze, amorfe vorm.

1H-NMR (CDCl^ , δ ppm): 1;0 - 1;45 (2H, m), 1,45 - 1,65 (1H, m), 1,65 - 2,0 (3H, m), 2,13 (3H, s), 2,15 -2,45 (3H, m), 2,5 - 2,9 (4H, m), 2,84 (3H, s), 3,49 (3H, s), 4,07 (1H, q, J = 6,85 Hz), 6,61 (2H, d, J = 7,99 Hz), 6,89 (2H, d, J = 7,99 Hz), 7,28 (5H, s), 7,58 (1H, t, J = 7,42 Hz), 7,60 (1H, t, J = 7,42 Hz), 8,11 (1H, d, J = 7,99 Hz), 8,25 (1H, d, J = 6,28 Hz), 8,26 (2H, d, J = 7,42 Hz), 8,34 (1H, dd, J = 7,42, 1,0 Hz), 8,55 (1H, d, J = 6,28 Hz), 8,57 (1H, d, J = 6,28 Hz), 8,83 (1H, d, J = 6,28 Hz), 9,26 (1H, s), 9,41 (1H, s).

Voorbeeld XCVII

N-{2-C4-(N-Benzyl-N-methylami no)pi peri dinol*1-(p-hydroxy-benzyl)ethyl}-N-methyl-5-isochinolinesuIfonamide.

In 2 ml tetrahydrofuran en 2 ml methanol werd 380 mg amorfe verbinding verkregen in voorbeeld XCVI opgelost, aan de oplossing werd 4 ml 1N natriumhydroxide als waterige oplossing toegevoegd en het reactiemengsel werd gekookt onder terugvloeikoeling gedurende 3 uren en afgekoeld. Het reactiemengsel werd uitgegoten in water, aangezuurd met citroenzuur en daarna alkalisch gemaakt met natriumbicarbonaat, gewassen met een kleine hoeveelheid methanol en twee keer geëxtraheerd met 100 ml chloroform. Het extract werd gedroogd over magnesiumsulfaat en ingedampt ter verwijdering van het oplosmiddel onder een verlaagde druk en het verkregen residu werd aangebracht op een kolom van silicagel en geëlueerd met chloroform/methanol (20:1) ter verkrijging van 147 mg van de in de aanhef vermelde verbinding in een kleurloze, amorfe vorm.

hi-NMR (CDC13 , δ ppm): 1;35 - 1,95 (4H, m), 1,95 - 2,25 (2H, m), 2,19 (3H, s), 2,3 - 2,7 (4H, m), 2,75 - 3,15 (3H, ia), 3,01 (3H, s), 3,57 (2H, s), 3,95 (1H, m), 6,25 (2H, d, J * 8,3 Hz), 6,58 (2H, d, J = 8,55 Hz), 7,2 - 7,4 (5H, m), 7,60 (1H, t, J = 7.57 Hz), 8,11 (1H, d, J = 5,86 Hz), 8,12 (1H, d, J = 8,06 Hz), 8,32 (1H, d, J = 0 7,33 Hz), 8,46 (1H, d, J = 6,35 Hz), 9,28 (1H, s).

Voorbeeld XCVIII

Dezelfde bewerkingen als beschreven in de voorbeelden XCVI en XCVII werden achtereenvolgens herhaald, behalve dat benzylamine werd gebruikt in plaats van benzylmethylamine ter verkrijging van N-{2**C4-(N" 5 benzylamino)piperidinol-1-(p-hydroxybenzyl)ethylt-N-methyL-5-isochinoline-sulfonamide in een kleurloze, amorfe vorm.

1H-NMR (CDC13 , δ ppm): 1,2 - 1,6 (2H, m), 1,7 - 2,0 (2H, m), 2,0 - 2,3 (2H, m), 2,35 - 2,7 (4H, m), 2,7 - 3,5 (3H, m), 3,0 (3H, s), 3,83 (2H, s), 3,95 (1H, m), 5 6,24 (2H, d, J = 7,99 Hz), 6,56 (2H, d, J = 7,99 Hz), 7,32 (5H, m), 7,59 (1H, t, J « 7,42 Hz), 8,10 (1H, d, J = 6,28 Hz), 8,12 (1H, d, J = 7,42 Hz), 8,30 (1H, d, J = 7,42 Hz), 8,46 (1H, d, J = 6,28 Hz), 9,26 <1H, s).

Voorbeeld IC

N-{2-(4-Hydroxypiperidino)-1-Cp-(5',isochinolinesulfonyloxy)-benzyllethylj-N-methyl-5-isochinolinesuifonamide.

In 5 ml methanol werd 200 mg amorfe verbinding verkregen in voorbeeld XCV opgelost, aan de oplossing werd in kleine hoeveelheden 35,2 mg natriumboriumhydride bij kamertemperatuur onder roeren toegevoegd en het mengsel werd gedurende 2 uren geroerd en ingedampt ter verwijdering van het oplosmiddel. Het verkregen residu werd aangebracht op een kolom van silicagel en geëlueerd met chloroform/methanol (100:4) ter verkrijging van 116 mg van de in de aanhef vermelde verbinding in de vorm van een lichtgele olie.

IR (KBr) cm"1: 1620, 1500, 1370, 1320, 1130, 860; 1H-NMR (CDC13 , δ ppm): 1,2 - 1,4 (2H, m) ,· 1,5 - 1,8 (4H, m), 1,9 - 2,1 (2H, m), 2,25 (1H, dd, J = 12,6, 7.3 Hz), 2,4 (1H, dd, J = 12,7, 7,1 Hz), 2,7 (1H, dd, J = 13,8, 7,0 Hz), 2;8 - 2,95 (1H, m), 2,55 (1H, brs), 2,83 (3H, s), 3,55 (1H, m), 4;1 (1H, m), 6,6 (2H, d, J = 8,5 Hz), 6,87 (2H, d, J = 8,5 Hz), 7,6 (1H, t, J « 8.3 Hz), 7,63 (1H, t, J = 7,8 Hz), 8,12 (1H, d, J = 8.3 Hz), 8,23 (1H, d, J = 5,1 Hz), 8,26 (1H, d, J = 5.1 Hz), 8,3 (1H, dd, J = 1,2, 3,3 Hz), 8,54 (1H, d, J = 4.1 Hz), 8,57 (1H, d, J = 4,1 Hz), 8,83 (1H, d, J = 6.1 Hz), 9,28 (1H, s), 9,4 (1H, s).

Voorbeeld C

N-{2-(4-Hydroxypiperidino)-1-Cp-(5-i sochinolinesulfonyloxy)-benzy □ ethyl}-N-methyl-5-i sochinolinesulfonamide.

In 3 ml methanol werd 150 mg van de olie verkregen in voorbeeld IC opgelost, aan de oplossing werd 1 ml 10% natriumhydroxide als waterige oplossing toegevoegd en het reactiemengsel werd gekookt onder terugvloeikoeling gedurende 2 uren en ingedampt ter verwijdering van het oplosmiddel onder een verlaagde druk, het verkregen residu werd aangezuurd met citroenzuur en daarna alkalisch gemaakt met een waterige oplossing van natriumbicarbonaat en het mengsel werd drie keer geëxtraheerd met 20 ml chloroform. Het extract werd gedroogd over magnesium-sulfaat en ingedampt ter verwijdering van het oplosmiddel onder een verlaagde druk en het verkregen residu werd onderworpen aan silicagel-prepa-ratieve dunne laag-chromatografie en gescheiden door chloroform/methanol (20:1) ter verkrijging van 87 mg van de in de aanhef vermelde verbinding in een kleurloze, amorfe vorm.

IR (KBr) cm"1: 1610, 1510, 1320, 1150, 1125; 1H-NMR (CDC13 , 6 ppm): 1,4 - 1,7 (2H, m), 1,8 - 2,0 (2H, m), 2,1 - 2,4 (4H, m), 2,3 - 2,6 (1H, m), 2,7 (1H, dd, J = 12,7, 4,8 Hz), 2,8 (1H, dd, J = 14,6, 4.7 Hz), 2,95 (1H, dd, J = 12, 2,5 Hz), 2,99 (3H, s), 3.7 (1H, m), 3,9 (1H, m), 6,15 (2H, d, J = 8,3 Hz), 6,5 (2H, d, J = 8,3 Hz), 7,6 (1H, t, J * 7,6 Hz), 8,0 (1H, d, J = 6,1 Hz), 8,15 (1H, d, J = 8,3 Hz), 8,33 (1H, dd, J - 7,3, 1,0 Hz), 8,4 (1H, d, J = 6,1 Hz), 9,24 .(1H, s).

Voorbeeld Cl N-C1-(p-Hydroxybenzyl)-2-(4-hydroxypiperidino)ethyl]-N“ methyl-5-isochinolinesulfonamide.

In 5 ml van een mengsel van ethylacetaat/methanol (1:1) werd 100 mg amorfe verbinding, verkregen in voorbeeld C opgelost, aan de oplossing werd een overmatige hoeveelheid diazomethaan in ether toegevoegd en het reactiemengsel werd gedurende een nacht bewaard bij kamertemperatuur. Het oplosmiddel in het reactiemengsel werd afgedampt onder verlaagde druk en het verkregen residu werd onderworpen aan si licagel-preparatieve dunne Laag-chromatografie en gescheiden door chloroform/methanol (20:1) ter verkrijging van 80,4 mg van de in de aanhef vermelde verbinding in een kleurloze, amorfe vorm.

IR (KBr) cm-1: 1510, 1320, 1240, 1150, 1120, 1030; 1H-NMR (CDC13 , S ppm): 1,3 - 1;5 (2H, m), 1,7 - 2.0 (4H, m), 2,0 - 2,3 (2H, m), 2,35 (1H, dd, J = 13,0, 7.1 Hz), 2,55 (1H, dd, J = 10,0, 6,9 Hz), 2,62 (1H, dd, J = 10,3, 7,3 Hz), 2,89 (1H, dd, J = 14,8, 6,3 Hz), 2,6 - 2,75 (1H, m), 2,93 (3H, s), 3,6 (1H, m), 4,12 (1H, m), 3,73 (3H, s), 6,5 (2H, d, J = 8,7 Hz), 6,84 (1H, d, J = 8,7 Hz), 7,56 (1H, t, J = 8,0 Hz), 8,1 (1H, d, J = 8.3 Hz), 8,2 (1H, d, J = 6,1 Hz), 8,3 (1H, d, J = 7.3 Hz), 8,55 (1H, d, J = 6,1 Hz), 9,24 (1H, s).

Voorbeeld CII

N-C1-(p-Acetoxybenzyl)-2-(4-acetoxypiperidino)ethyL3-N- methyl“5“isochinolinesulfonamide.

In 2 ml pyridine werd 230 mg van de amorfe verbinding verkregen in voorbeeld C opgelost, aan de oplossing werd 1 ml azijnzuur-anhydride toegevoegd en het reactiemengsel werd bewaard gedurende een nacht bij kamertemperatuur. Aan het mengsel werd 20 ml ijswater toegevoegd en het mengsel werd gedurende een uur geroerd en twee keer geëxtraheerd met 20 ml ethylacetaat. Het extract werd gewassen met een verzadigde, waterige oplossing van natriumchloride, gedroogd over magnesiumsul-faat en ingedampt ter verwijdering van het oplosmiddel onder een verlaagde druk. Het verkregen residu werd aangebracht op een kolom van silicagel en geëlueerd met chloroform/methanol (100:1) ter verkrijging van 234,3 mg van de in de aanhef vermelde verbinding in een kleurloze, amorfe vorm.

IR (KBr) cm"1: 1760, 1730, 1360, 1320, 1240, 1215, 1200, 1030; 1H-NMR (CDC13 , ff ppm): 1,58 (3H, s), 2,03 (3H, s), 2,30 (3H, s), 2,91 (3H, s), 1,4 - 1,8 (4H, m), 2,2 - 2,9 (4H, m), 4,2 (1H, m), 4,7 (1H, m), 6,77 (2H, d, J = 6,6 Hz), 6,8 (2H, d, J = 6,6 Hz), 7,5 (1H, t, J = 8.0 Hz), 8,1 (1H, d, J = 8,1 Hz), 8,2 (1H, d, J = 7,4 Hz), 8,29 (1H, d, J = 6,1 Hz), 8,57 (1H, d, J = 6.1 Hz), 9,27 (1H, s).

Voorbeeld CIII

Dezelfde werkwijze als beschreven in voorbeeld LXXXIV werd herhaald, behalve dat N-{2-(tert-butoxycarbonylamino)-3-Cp-(2-methoxy-ethoxymethoxy)fenylHpropyl}-4-acetoxypiperidine, bereid op een vergelijkbare wijze, werd gebruikt in plaats van N-{2-(tert-butoxycarbonyl-amino-3-Cp-C2“methoxyethoxymethoxy)fenyÜpropyl}-4-(p-methylbenzyloxy)-piperidine ter verkrijging van N-{2-C4-acetoxypiperidinoI!-1-Cp-(5-iso-chinolinesulfonyloxy)benzyL3ethyl}-5-isochinolinesulfonamide in een kleurloze, amorfe vorm.

1H-NMR (CDC13 , 5 ppm)i 0,8 - 1,05 (1H, m), 1,2 - 1,55 (3H, m), 1,6 - 2,15 (5H, m), 1,99 (3H, s), 2,15 - 2,33 (1H, m), 2,73 (1H, dd, J = 13,13, 6.85 Hz), 2,89 (1H, dd, J = 13,13, 4,57 Hz), 3,22 (1H, m), 4,51 (1H, m), 5,43 (1H, br), 6,70 (2H, d, J = 8,57 Hz), 6,91 (IK, d, J = 8,57 Hz), 7,66 (1H, t, J - 7,42 Hz), 7,68 (1H, d, J = 7,42 Hz), 8,20 (1H, d, J = 7,42 Hz), 8,30 (2H, d, J = 7,42 Hz), 7,39 (1H, dd, J = 7,42, 1.0 Hz), 8,42 (1H, d, J = 6,28 Hz), 8,53 (1H, d, J - 6,29 Hz), 8,70 (1H, d, J = 6,28 Hz), 8,81 (1H, d, J = 6,28 Hz), 9,34 (1H, s), 9,43 (1H, s).

Voorbeeld CIV

N-{2-C4-Hydroxypiperidinol-1-Cp“(5-isochinoLinesulfonyloxy)- benzyl3ethyl}-5-isochinolinesulfonamide.

In 8 ml methanol werd 1,5 g van het produkt verkregen in voorbeeld CIII opgelost, aan de oplossing werd 8 ml 1N waterige oplossing van natriumhydroxide toegevoegd en het mengsel werd gedurende 2 uren geroerd en na toevoeging van water twee keer geëxtraheerd met 100 ml chloroform. Het extract werd gewassen met een verzadigde, waterige oplossing van natriumchloride, gedroogd over magnesiumsulfaat en ingedampt ter verwijdering van het oplosmiddel onder een verlaagde druk. Het verkregen residu werd aangebracht op een kolom van silicagel en geëlueerd met chloroform/methanol (30:1) ter verkrijging van 800 mg van de in de aanhef vermelde verbinding in een kleurloze, amorfe vorm.

1H-NMR (CDC13 , δ ppm): 0,6 - 0,9 (1H, m), 1,05 - 1; 3 (1H, m), 1,3 - 1,5 (2H, m), 1,5 - 1,9 (3H, m), 1,9 - 2,2 (2H, m), 2,2 - 2,4 (1H, m), 2,72 (1H, dd, J = 13,70, 6,85 Hz), 2,89 (1H, dd, J = 1,82, 4,57 Hz), 3,19 (1H, m), 3,46 (1H, m), 6,72 (2H, d, J = 8,57 Hz), 6,72 (2H, d, J = 8,57 Hz), 7,66 (1H, t, J = 7,42 Hz), 7,69 (1H, t, J = 7,42 Hz), 8,21 (1H, d, J = 7,99 Hz), 8,29 (2H, d, J = 7,42 Hz), 8,41 (1H, d, J = 7,99 Hz), 8,44 (1H, d, J = 6.28 Hz), 8,53 (1H, d, J = 6,28 Hz), 8,69 (1H, d, J = 6.28 Hz), 8,81 (1H, d, J = 6,28 Hz), 9,35 (1H, s), 9,42 (1H, s).

Voorbeeld CV

N—3,4—Dichloorbenzyl-N-C1-(p-hydroxybenzyl)-2-(4-hydroxy- piperidino)ethyl3-5-isochinolinesulfonamide.

In 5 ml dimethylformamide werd 400 mg amorfe verbinding, verkregen in voorbeeld CIV opgelost, aan de oplossing werden 130 mg 3,4-dichloorbenzylchloride en 28 mg 60% natriumhydride onder roeren en afkoelen met ijs toegevoegd en het mengsel werd verwarmd tot kamertemperatuur en geroerd gedurende 18 uren. Na toevoeging van een verzadigde, waterige oplossing van natriumchloride, werd het reactie-mengsel twee keer geëxtraheerd met 100 ml chloroform en het extract werd gewassen met een verzadigde, waterige oplossing van natriumchloride, gedroogd over magnesiumsulfaat en ingedampt ter verwijdering van het oplosmiddel onder verlaagde druk. Het verkregen residu werd aangebracht op een kolom van silicagel en geëlueerd met chloroform/methanol (30:1) ter verkrijging van 228 mg N-(3,4-dichloorbenzyl)-N-{2-(4-hydroxypiperi-dino)-1-Cp-(5-isochinolinesuIfonyloxy)benzyLOethyl}-5-isochinolinesuIfon-amide.

In 1,5 ml methanol werd 228 mg van de boven vermelde verbinding opgelost, aan de oplossing werd 1 ml 1N natriumhydroxide als waterige oplossing toegevoegd en het mengsel werd gekookt onder terugvloeikoeling gedurende 3 uren en daarna afgekoeld en na verdunnen met water aange- zuurd met citroenzuur en daarna alkalisch gemaakt met natriumbicarbonaat en twee keer geëxtraheerd met 100 ml chloroform. Het extract werd gedroogd over magnesiumsulfaat en ingedampt ter verwijdering van het oplosmiddel en het verkregen residu werd aangebracht op een kolom van silicagel en geëlueerd met chloroform/methanol (20:1) ter verkrijging van 162 mg van de in de aanhef vermelde verbinding in een kleurloze, amorfe vorm.

1H-NMR (CDCLj , δ ppm): 1,2 - 1,6 (2H, m), 1,6 - 2,0 (3H, m), 2,0 - 2,2 (2H, m), 2,4 - 2,9 (5H, m), 3,5 (1H, m), 4,21 (1H, q, J = 6,08 Hz), 4,44 (1H, d, J = 16,36 Hz), 4,66 (1H, d, J = 16,11 Hz), 6,51 (2H, d, J = 8,55 Hz), 6,79 (2H, d, J = 8,55 Hz), 7,17 (1H, dd, J = 8,30, 1,96 Hz), 7,25 (1H, d, J = 8,06 Hz), 7,33 (1H, d, J = 1,96 Hz), 7,57 (1H, t, J = 7,57 Hz), 8,12 (1H, d, J - 8,3 HZ), 8,25 (1H, d, J = 6,10 Hz), 8,33 (1H, dd, J =

7,32, 0,98 Hz), 8,50 (1H, d, J = 5,86 Hz), 9,21 (1H, s). Voorbeeld CVI

N-C1-(p-Hydroxybenzyl)-2-(4-hydroxypiperidino)ethylI!”N“p- methylbenzyl-5-isochinolinesulfonamide.

Dezelfde werkwijze als beschreven in voorbeeld CV werd her-haald, behalve dat 4-methylbenzylchloride werd gebruikt in plaats van 3,4-dichloorbenzylchloride ter verkrijging van de in de aanhef vermelde verbinding in een kleurloze, amorfe vorm.

1H-NMR (CDC13 + CD3OD, δ ppm): 1,2 - 1,55 (2H, m), 1.55 - 2,15 (5H, m), 2,33 (3H, s), 2,33 - 2,85 (5H, m), 3.5 (1H, m), 3,98 (1H, q, J = 6,59 Hz), 4,52 (1H, d, J = 15,63 Hz), 4,78 (1H, d, J = 15,62 Hz), 6,36 (2H, d, J = 8.05 Hz), 6,66 (2H, d, J = 8,06 Hz), 7,08 (2H, d, J = 7.56 Hz), 7,29 (2H, d, J =* 7,57 Hz), 7,60 (1H, t, J = 7.57 Hz), 8,12 (1H, d, J=8,06 Hz), 8,28 (1H, d, J = 6,10 Hz), 8,39 (1H, d, J = 7,32 Hz), 8,48 (1H, d, J = 6,35 Hz), 9,20 (1H, s).

Voorbeeld CVII

N-{2-(4-Hydroxypiperidino)-1-Cp-(5-isochinolinesulfonyloxy)-benzyl3ethyl}-N-methyl-5-isochinolinesulfonamide.

De amorfe verbinding verkregen in voorbeeld CIII werd behandeld met methyljodide volgens de werkwijze beschreven in voorbeeld LXXXIX en het tussenprodukt werd onderworpen aan alkalische hydrolyse volgens de werkwijze beschreven in voorbeeld CIV ter verkrijging van hetzelfde produkt als aangegeven in voorbeeld IC.

1H-NMR (CDCI3 , δ ppm): 1;20 - 1,42 (2H, m), 1,68 (2H, m), 2,01 (2H, m), 2,22 (1H, dd, J = 7,3, 13,2 Hz), 2,40 (1H, dd, J = 7,3, 13,2 Hz), 2,43 - 2,60 (2H, m), 2,66 (1H, dd, J = 6,8, 13,7 Hz), 2,84 (3H, S), 2,85 (1H, dd, J = 6,4, 13,7 Hz), 3,58 (1H, m), 4,10 (1H, m), 6,61 (2H, d, J = 8,8 Hz), 6,88 (2H, d, J = 8,8 Hz), 7,59 (1H,

t, J = 7,8 Hz), 7,63 (1H, t, J = 7,8 Hz), 8,12 (1H, d, J

= 8,3 Hz), 8,23 - 8,35 (4H, m), 8,55 (1H, d, J

= 6,4 Hz), 8,58 (1H, d, J = 6,4 Hz), 8,83 (1H, d, J = 5,9 Hz), 9,29 (1H, s), 9,42 (1H, s) 1-(N-Benzyloxycarbonyltyrosyl)-4-fenylpiperazine.

In 150 ml methyleenchloride werden 12,3 g N-benzyloxycarbo-nyltyrosine en 6,6 g N-fenylpiperazine opgelost en aan de oplossing werd 8,4 g DCC toegevoegd en het mengsel werd geroerd bij kamertemperatuur gedurende 5 uren. Het neergeslagen onoplosbare materiaal werd afgefiltreerd en het filtraat werd ingedampt onder verlaagde druk en het verkregen residu werd aangebracht op een kolom van silicagel en geëlueerd met hexaan/ethylacetaat (1:1 tot 1:2) ter verkrijging van 10,5 g van de in de aanhef vermelde verbinding in een kleurloze, amorfe vorm.

1H-NMR (CDC13 , δ ppm): 2,63 (1H, m), 2,88 - 3,24 (6H, m), 3,48 (1H, m), 3,68 (2H, m), 4,88 (1H, m), 5,07 (1H, d, J = 12,7 Hz), 5,11 (1H, d, J = 12,7 Hz), 5,34 (1H, br), 5,67 (1H, d, J = 8,8 Hz), 6,71 (2H, d, J = 8.3 Hz), 6,84 (2H, d, J = 8,3 Hz), 6,90 (1H, t, J = 7.3 Hz), 7,04 (2H, d, J = 8,3 Hz), 7,26 (2H, t, J = 7.3 Hz), 7,34 (5H, s).

Voorbeeld CVIII

1-CN,0-Bi s(5-isochinolinesulfonyl)tyrosyl3-4-fenylpiperazine.

In 50 ml methanol werd 4,59 g amorfe verbinding verkregen in referentievoorbeeld 24 opgelost en aan de oplossing werd 3 g 5% palladium op koolstof toegevoegd en het mengsel werd geroerd gedurende 17 uren bij kamertemperatuur in een waterstofatmosfeer. Het verkregen onoplosbare materiaal werd afgefiItreerd en het filtraat ingedampt onder verlaagde druk ter verkrijging van een residu dat daarna werd gesuspendeerd in 50 ml chloroform. Aan de suspensie werd achtereenvolgens 5,7 g 5-isochi-nolinesulfonylchloride.HCl en 10 ml triëthylamine toegevoegd onder afkoelen met ijs en daarna werd het mengsel gedurende 3 uren geroerd bij kamertemperatuur. Na toevoeging van 200 ml water werd het mengsel twee keer geëxtraheerd met 100 ml chloroform, het extract gedroogd over magnesiumsulfaat en ingedampt onder verlaagde druk. Het verkregen residu werd aangebracht op een kolom van silicagel en geëlueerd met chloro-form/methanol (80:1 tot 30:1) ter verkrijging van 5,46 g van de in de aanhef vermelde verbinding in een gele, amorfe vorm.

XH-NMR (CDC13 , 6 ppm): 2,50 - 2,90 (7H, m), 2,92 - 3,17 (2H, m), 3,24 (1H, m), 4,32 (1H, m), 5,99 (1H, br), 6,65 (2H, d, J = 8,8 Hz), 6,80 (2H, d, J * 7,8 Hz), 6,89 (2H, d, J = 8,8 Hz), 6,94 (1H, t, J = 7,3 Hz), 7,29 (2H, dd, J = 7,3, 8,3 Hz), 7,51 (1H, t, J = 7,8 Hz), 7,59 (1H, dd, J = 7,3, 8,3 Hz), 8,09 - 8,31 (5H, m), 8,50 (1H, d, J = 6,4 Hz), 8,69 (1H, d, J = 5,9 Hz), 8,81 (1H, d, J = 5,9 Hz), 9,28 (1H, s), 9,39 (1H, s).

Voorbeeld CIX

1-[N,0-Bis(5-isochinolinesulfonyl)-N-methyltyrosyl3-4-fenyt- piperazine.

In 30 ml dimethylformamide werd 2,27 g amorfe verbinding verkregen in voorbeeld CVIII opgelost, aan de oplossing werden achtereenvolgens toegevoegd 160 mg 60% natriumhydride en 0,3 ml methyljodide onder afkoelen met ijs en het mengsel werd gedurende 90 minuten geroerd onder afkoelen met ijs. Na toevoeging van 80 ml water werd het reactie-produkt geëxtraheerd met 100 ml ethylacetaat en het extract werd gewassen met 80 ml verzadigde, waterige oplossing van natriumchloride, gedroogd over magnesiumsulfaat en ingedampt onder een verlaagde druk. Het verkregen residu werd aangebracht op een kolom van silicagel en geëlueerd met chloroform/methanol (60:1) ter verkrijging van 1,8 g van de in de aanhef vermelde verbinding in een gele, amorfe vorm.

IR (KBr) cm"1: 1668, 1475, 1360, 1130; 1H-NMR (CDC13 , S ppm): 2,45 (1H, dd, J = 4,6, 13,1 Hz), 2,63 (1H, m), 2,82 - 3,07 (4H, m), 3,03 (3H, s), 3,13 - 3,29 (2H, m), 3,43 - 3,65 (4H, m), 5,11 (1H, dd, J = 4,6, 10,3 Hz), 6,76 (2H, d, J = 8,6 Hz), 6,85 (2H, d, J = 8,0 Hz), 6,88 (1H, t, J = 8,6 Hz), 7,29 (2H, dd, J = 8,0, 8,6 Hz), 7,49 (1H, dd, J = 8,3, 7,3 Hz), 7,70 (1H, dd, J = 8,3, 7,3 Hz), 8,16 (1H, dd, j = 1,0, 7.3 Hz), 8,21 (2H, d, J = 8,3 Hz), 8,30 (1H, dd, J = 1,0, 7,3 Hz), 8,41 (1H, d, J = 6,4 Hz), 8,51 (1H, d, J = 6.4 Hz), 8,68 (1H, d, J = 6,4 Hz), 8,80 (1H, d, J = 6.4 Hz), 9,36 (1H, s), 9,40 (1H, s).

Voorbeeld CX

1-lN-(5-Isochinolinesulfonyl)-N-methyltyrosyll-4-fenyl- piperazine.

In 20 ml methanol werd 1,15 g amorfe verbinding verkregen in voorbeeld CIX gesuspendeerd, aan de suspensie werd 2 ml 2N natriumhydroxide opgelost in water toegevoegd en het mengsel werd gekookt gedurende 90 minuten. Na toevoeging van 100 ml water werd het reactie-mëngsel twee keer geëxtraheerd met 50 ml chloroform en het extract werd gedroogd over magnesiumsulfaat en ingedampt onder verLaagde druk. Het verkregen residu werd aangebracht op een kolom van silicagel en geëlueerd met chloroform/methanol (80:1 tot 50:1) ter verkrijging van 820 g van de in de aanhef vermelde verbinding in een kleurloze, amorfe vorm.

IR (KBr) cm-1: 1638, 1590, 1440, 1326 1150; 1H-NMR (CDC13 , δ ppm): 2,56 (1H, dd, J = 5,4, 12,7 Hz), 2,61 (1H, m), 2,90 - 3,22 (3H, m), 3,15 (3H, s), 3,43 (1H, m), 3,51 - 3,71 (4H, m), 5,13 (1H, dd, J = 5,9, 9,8 Hz), 5,53 (1H, br), 6,62 (2H, d, J = 8,8 Hz), 6,84 (2H, d, J = 7,8 Hz), 6,89 (1H, t, J = 7,3 Hz), 6,90 (2H, d, J = 8,3 Hz), 7,26 (2H, t, J = 7,8 Hz), 7,70 (1H, dd, J = 7,3, 8,3 Hz), 8,21 (1H, d, J = 8,3 Hz), 8,32 (1H, dd, J * 1,0, 7,3 Hz), 8,38 (1H, d, J = 5,9 Hz), 8,66 (1H, d, J = 5,9 Hz), 9,33 (1H, br).

Voorbeeld CXI

Het produkt van voorbeeld XVIII werd onderworpen aan alkalische hydrolyse volgens de werkwijze beschreven in voorbeeld CX ter verkrijging van 1—CN— C5~isochinolinesulfonyl)tyrosyl3-4“fenylpiperazine in een gele, amorfe vorm.

IR (KBr) cm"1: 1630, 1590, 1510, 1440, 1325, 1220, 1150, 1128; 1H-NMR (CDC13 - CD3OD, $ ppm): 2,60 (1H, m), 2,72 - 2,77 (2H, m), 2,88 (4H, m), 3,10 - 3,43 (3H, m), 4,37 (1H, t, J = 7,8 Hz), 6,40 (2H, d, J = 8,3 Hz), 6,72 (2H, d, J =8,3 Hz), 6,83 (2H, d, J = 7,8 Hz), 6,91 (1H, t, J = 7,3 Hz), 7,27 (2H, dd, J = 7,8, 8,3 Hz), 7,63 (1H, dd, J - 7,3, 8,3 Hz), 8,17 (1H, d, J = 8,3 Hz), 8,30 (1H, dd, J = 1,0, 7,3 Hz), 8,38 (1H, d, J = 6,4 Hz), 8,60 (1H, d, J = 6,4 Hz), 9,24 (1H, s).

5êiê£Ê!2ii2voorbeeld_25 N-Benzyloxyca rbony lhomopi peraz i ne.

Aan 230 mL dimethylformamide werden 25 g homopiperazine en 5,4 g natriumbicarbonaat toegevoegd en daarna 25 mL water, gevolgd door de druppelsgewijze toevoeging van 10 g benzyloxycarbonylchloride onder roeren en onder afkoelen met ijs en het mengsel werd bij kamertemperatuur gedurende een nacht geroerd. Na het door verdampen verwijderen van dimethylformamide onder verlaagde druk werd het reactiemengsel drie keer geëxtraheerd met 100 ml chloroform en het extract werd gedroogd over magnesiumsulfaat en ingedampt ter verwijdering van het oplosmiddel onder verlaagde druk. Het verkregen residu werd aangebracht op een kolom van silicagel en geëlueerd met chloroform/methanol (9;1) ter verkrijging van 9 g van de in de aanhef vermelde verbinding in de vorm van een lichtgele vloeistof.

IR (KBr) cm-1: 1695, 1420; *H-NMR (CDClg , 6 ppm): 1;8 (2H, m), 2,8 - 3,0 (4H, mj, 3,4 - 3,65 (4H, m), 5,15 (2H, s>, 7,4 (5H, s).

Referentieyoorbeeld^ó 1-CN-(Tert-butoxycarbonyl)-N-methyUtyrosyl-4-benzy Loxyca rbony lhomop i pe raz i ne.

In 70 ml methyleenchloride werd 1 g N-tert-butoxycarbonyl-N-methyltyrosine opgelost en na toevoegen van 793 mg N-benzyloxycarbonyl-homopiperazine en het in één keer toevoegen van 837 mg DCC bij kamertemperatuur onder roeren, werd het mengsel geroerd bij kamertemperatuur gedurende een nacht. Het oplosmiddel werd afgedampt onder verlaagde druk en aan het verkregen residu werd benzeen toegevoegd. Onoplosbaar materiaal werd afgefiltreerd en het filtraat werd aangebracht op een kolom van silicagel en geëlueerd met hexaan/ethylacetaat (6:4 tot 6:5) ter verkrijging van 1,06 g van de in de aanhef vermelde verbinding in de vorm van een lichtgele olie.

Geacetyleerd derivaat van deze verbinding heeft de volgende eigenschappen: IR (KBr) cm-1: 1760, 1695, 1215, 1200; 1H-NMR (CDC13 , δ ppm): 1,3, 1,4 (Totaal 9H, elk s), 1,85 (1H, m), 2,3 (3H, s), 2,82 (3H, brs), 2,7 - 2,9 (2H, m), 3,0 - 3,8 (8H, m), 5,15 (2H, brs), 7,0 (2H, d, J = 8,3 Hz), 7,35 (5H, brs).

0ÊlS£êDiiêM22rbeeld_27 1-{3'--(p-Acetoxyfenyl)-2'[N-(tert-butoxycarbonyl)-N-methyl-aminolpropyl}-4-benzyloxycarbonyIhomopiperazine.

In 60 ml absolute tetrahydrofuran werd 3,56 g van het pro-dukt verkregen in referentievoorbeeld 26 opgelost, aan de oplossing werd 20 ml 1,0Mboraan in tetrahydrofuran toegevoegd onder roeren en afkoelen met ijs en het mengsel werd gedurende een nacht geroerd bij kamertemperatuur. Het oplosmiddel werd afgedampt onder verlaagde druk en het verkregen residu werd opgelost in 10 ml pyridine. Aan de oplossing werd 5 ml azijnzuuranhydride toegevoegd en het mengsel werd bewaard gedurende een nacht bij kamertemperatuur. Na toevoeging van ijs werd het mengsel gedurende 30 minuten geroerd en twee keer geëxtraheerd met 60 ml chloroform. Het extract werd gewassen met een verzadigde, waterige oplossing van natriumchloride, gedroogd over magnesiumsulfaat en ingedampt ter verwijdering van het oplosmiddel onder verlaagde druk. Het verkregen residu werd aangebracht op een kolom van silicagel en geëlueerd met chloroform/methanol (100:1), ter verkrijging van 2,0 g van de in de aan-hef vermelde verbinding in een lichtgele, amorfe vorm.

IR (KBr) cm'1: 1760, 1690, 1215, 1200; 1H-NMR (CDC13 , δ ppm): 1,25, 1,27 (Totaal 9H, elk s), 1,6 - 1,9 (2H, m), 2,27 (3H, s), 2,4 - 2,8 (11H, m), 3,4 - 3,6 (4H, m), 5,13 (2H, brs), 6,97 (2H, d, J = 8,6 Hz), 7,1 (2H, d, J = 8,6 Hz), 7,25, 7,33 (Totaal 5H, elk s) .

Voorbeeld CX11 N“[1“(p“Acetoxybenzyl)-2-(4-benzyloxycarbonylhomopiperazinyl)- ethyll-N-methyl-5-isochinolinesulfonamide.

In 28 ml methyleenchloride werd 1 g amorfe verbinding verkregen in referentievoorbeeld 27 opgelost, aan de oplossing werd 2 ml 2,6-lutidine en daarna 2 ml tert-butyldimethyIsilyltrifluormethaan-sulfonaat toegevoegd onder roeren bij kamertemperatuur en het reactie-mengsel werd geroerd gedurende 16 uren. Na toevoeging van ijs werd het reactiemengsel twee keer geëxtraheerd met 70 ml ethylacetaat en het extract werd gewassen met een verzadigde, waterige oplossing van natriumchloride, gedroogd over magnesiumsulfaat en ingedampt ter verwijdering van het oplosmiddel onder verlaagde druk. Aan het verkregen residu werd 20 ml tetrahydrofuran en 4,28 ml 1,0 M tetrabutylammonium-fluoride in tetrahydrofuran toegevoegd onder roeren en het reactiemengsel werd geroerd bij kamertemperatuur gedurende 40 minuten. Na toevoeging van ijs werd het reactiemengsel twee keer geëxtraheerd met 70 ml chloroform en het extract werd gewassen met een verzadigde, waterige oplossing van natriumchloride, gedroogd over magnesiumsulfaat en ingedampt ter verwijdering van het oplosmiddel onder verlaagde druk. Het verkregen residu werd aangebracht op een kolom van silicagel en geëlueerd met chloroform/methanol (95:5 tot 90:10) ter verkrijging van 723 mg 1-C3,-(p-acetoxyfenyl)-2,“CN-methylamino)propylII-4“benzyloxy-carbonylhomopiperazine.

1H-NMR (CDC13 , δ ppm): 1,8 (2H, m), 2,3 (3H, s), 2,48 (3H, d, j'» 2,0 Hz), 2,35 - 3,8 (9H, m), 3,4 - 3,6 {4H, m), 5,1 (2H, s), 7,0 (2H, d, J = 8,5 Hz), 7,2 (2H, brd, J = 8,5 Hz), 7,35 (5H, s).

In 25 ml dimethyLformamide werd 723 mg van de bovenvermelde verbinding opgelost en aan het mengsel werd 401 mg triëthylamine en daarna 564 mg 5-isochinolinesulfonylchloride.HCl toegevoegd onder roeren en afkoelen met ijs en het mengsel werd gedurende een nacht geroerd bij kamertemperatuur. Na toevoeging van water werd het reactiemengsel twee keer geëxtraheerd met 70 ml ethylacetaat en het extract werd gewassen met een verzadigde, waterige oplossing van natriumchloride, gedroogd over magnesiumsulfaat en ingedampt ter verwijdering van het oplosmiddel onder verlaagde druk. Het verkregen residu werd aangebracht op een kolom van silicagel en geëlueerd met chloroform/methanol (100:1) ter verkrijging van 796 mg van de in de aanhef vermelde verbinding in een lichtgele, amorfe vorm.

^H-NMR (CDC13 , 6 ppm): 1,7 (2H, m), 2,3 (3H, s), 2,7 - 2,8 (8H, m), 2,90, 2,91 (Totaal 3H, elk &), 3,3 -3,55 (4H, m), 4,1 (1H, m), 5,1 (2H, s), 6,7 (2H, d, J - 8,3 Hz), 6,9 (2H, d, J = 8,3 Hz), 7,34, 7,36 (Totaal 5H, eU s), 7,53, 7,55 (Totaal 1H, elk t, J = 7,6 Hz), 8,1 (1H, d, J = 6,1 Hz), 8,18 (2H, d, J = 6;5 Hz), 8,55 (1H, d, J = 6,1 Hz), 9,25 (1H, s).

Voorbeeld CXIII

N-[2-(4-Benzyloxycarbonylhomopiperazinyl)-1-(p-hydroxy- benzyl)ethyl]-N-methyl-5-isochinolinesulfonamide.

In 10 ml methanol werd 400 mg amorfe verbinding verkregen in voorbeeld CXII opgelost, aan de oplossing werd 2 ml 10% natriumhydroxide toegevoegd en het mengsel werd gedurende 10 minuten geroerd. Het reactie-mengsel werd aangezuurd met een waterige oplossing van citroenzuur en daarna alkalisch gemaakt met een verzadigde, waterige oplossing van natriumbicarbonaat en twee keer geëxtraheerd met 50 ml chloroform. Het extract werd gedroogd over magnesiumsulfaat en ingedampt ter verwijdering van het oplosmiddel onder een verlaagde druk. Het verkregen residu werd aangebracht op een kolom van silicagel en geëlueerd met chloroform/metha-nol (100:2) ter verkrijging van 339 mg van de in de aanhef vermelde verbinding in een kleurloze, amorfe vorm.

IR (KBr) cm"1: 1700, 1330, 1210, 1150, 1120; 1H-NMR (CDC13 , δ ppm): 1,8 (2H, m), 1,37, 1,38 (Totaal 1H, elk dd, J = 10,0, 13,8 Hz), 1,55 (1H, dd, J = 13,8, 9,8 Hz), 2,75 (4H, m), 2,7 - 3,0 (2H, m), 3,0 (3H, s), 3,5 (4H, m), 3,8 (1H, m), 5,13 (2H, s), 6,17 (2H, d, J = 8,0 Hz), 6,50, 6,51 (Totaal 2H, elk d, J = 8,0 Hz), 7,49, 7,50 (Totaal 1H, elk t, J = 7,7 Hz), 8,03.

(1H, d, J = 6,1 Hz) 8,13 (1H, d, J = 7,8 Hz), 8,23 (1H, d, J - 7,1 Hz), 6,43 (1H, d, J = 6,1 Hz), 9,24 (1H, s), 7,35 (5H, s).

Voorbeeld CXIV

In 2 ml azijnzuur werd 220 mg amorfe verbinding verkregen in voorbeeld CXIII opgelost, aan de oplossing werd 6 ml 25% broomwater-stof in azijnzuur toegevoegd en het mengsel werd geroerd bij kamertemperatuur gedurende 20 minuten. Aan het reactiemengsel werd 40 ml droge ether toegevoegd ter vorming van een wit neerslag, dat daarna aLkalisch werd gemaakt met een verzadigde, waterige oplossing van natriumbicarbonaat en twee keer geëxtraheerd met 20 ml chloroform/isopropanol (5:1). Het extract werd gedroogd over magnesiumsulfaat en ingedampt ter verwijdering van het oplosmiddel onder verlaagde druk en het verkregen residu werd aangebracht op een kolom van silicagel en geëlueerd met chloroform/methanol (20:80 tot 30:70) ter verkrijging van 67 mg N-Cl-(p-hydroxy)benzyl-2-homopiperazinylethyl3-N-methyl-5-isochinoline-sulfonamide als een lichtgele olie.

^H-NMR (CDC13 , 6 ppm): 1,75 (2H, m), 2,3 - 3,0 (12H, m), 2,93 (3H, s), 3,96 (1H, m), 6,3 (2H, d, J * 8.3 Hz), 6,6 (2H, d, J = 8,3 Hz), 7,6 (1H, t, J = 8,1Hz), 8,1 (1H, d, J = 5,3 Hz), 8,12 (1H, d, J = 8.3 Hz), 8,2 (1H, d, J = 7,4 Hz), 8,45 (1H, d, J = 6,1 Hz), 9,26 (1H, s).

ReferentjevoorbeeLd 28 1-Benzyloxycarbonyl-4-(N“tert-butoxycarbonyltyrosyl)homo- piperazine.

In 280 ml tetrahydrofuran werden 15,29 g N-tert-butoxycarbonyl-tyrosine en 12,73 g N-benzyloxycarbonylhomopiperazine opgelost, aan de oplossing werd 8,09 g 1-hydroxybenzotriazolhydraat en 11,77 g DCC toegevoegd bij kamertemperatuur onder roeren en het reaetiemengsel werd gedurende 16 uren geroerd. Het reaetiemengsel werd ingedampt ter verwijdering van het oplosmiddel onder verlaagde druk, aan het residu werd benzeen toegevoegd en het onoplosbare materiaal werd afgefiItreerd onder verlaagde druk en gewassen met benzeen. De benzeenlagen werden gecombineerd en ingedampt onder verlaagde druk. Het verkregen residu werd aangebracht op een kolom met silicagel en geëlueerd met chloroform/methanol (100:1), ter verkrijging van 26,42 g van de in de aanhef vermelde verbinding in een kleurloze, amorfe vorm.

Si-HMR (CDC13 , 6 ppm): 1,41 (9H, s), 1,5 - 2,0 (2H, m), 2,75 - 3,05 (2H, m), 3,05 — 3,7 (8H, m), 4,67 (1H, m), 5;10, 5,12 (Totaal 2H, elk s), 5,25 (1H, m), 6,0 (1H, br), 6,68, 6,72 (Totaal 2H, elk d, J = 8,57 Hz), 7,02, 7,03 (Totaal 2H, elk* d, J = 8,57 Hz), 7,32, 7,34 (Totaal 5H, elk s).

Voorbeeld CXV

N-{2-C4-Benzyloxycarbonyl)homopiperazinylII-1-Cp-(5“isochino-linesulfonyloxy)benzyLDethyl}-5-isochinolinesuIfonamide.

In 20 ml tetrahydrofuran werd 3,0 g amorfe verbinding verkregen in referentievoorbeeld 28 opgelost, aan de oplossing werd 24 ml TH boraan in tetrahydrofuran toegevoegd en het mengsel werd geroerd onder stikstofatmosfeer bij kamertemperatuur gedurende 15 uren. Nadat de reactie was beëindigd werd het oplosmiddel afgedampt onder verlaagde druk en aan het verkregen residu werd 3 g kaliumbicarbonaat toegevoegd. Het mengsel werd gedurende 30 minuten geroerd bij kamertemperatuur en twee keer geëxtraheerd met 200 ml chloroform. Het extract werd gedroogd over magnesiumsulfaat en ingedampt onder verlaagde druk ter verkrijging van 1-benzyloxycarbonyl-4-C2-(tert-butoxycarbonylamino)-3-(p-hydroxy-fenyDpropylÜhomopiperazine.

Deze verbinding werd opgelost in 6 ml ethylacetaat, aan de oplossing werd 30 ml 4N zoutzuur in ethylacetaat toegevoegd en het mengsel werd geroerd bij kamertemperatuur gedurende 30 minuten. Het reactiemengsel werd ingedampt onder verlaagde druk en het verkregen residu werd alkalisch gemaakt met een verzadigde, waterige oplossing van natriumbicarbonaat en twee keer geëxtraheerd met 200 ml chloroform. Het extract werd gedroogd over magnesiumsulfaat en ingedampt ter verwijdering van het oplosmiddel onder verlaagde druk ter verkrijging van 2,43 g 1-[2-amino-3-(p-hydroxyfenyDpropyL]-4-benzyloxycarbonyIhomo-piperazine.

Dit tussenprodukt werd opgelost in 65 ml tetrahydrofuran, aan de oplossing werd 4,03 g 5-isochinolinesulfonylchloride.HCl en 8,9 ml triëthylamine toegevoegd bij kamertemperatuur onder roeren en het mengsel werd gedurende 16 uren geroerd. Na een toevoeging van een verzadigde oplossing van natriumbicarbonaat werd het mengsel twee keer geëxtraheerd met 300 ml chloroform en het extract werd gedroogd over magnesiumsulfaat en ingedampt ter verwijdering van het oplosmiddel onder verlaagde druk. Het verkregen residu werd aangebracht op een kolom van silicagel en geëlueerd met chloroform/methanol (20:1) ter verkrijging van 2,26 g van de in de aanhef vermelde verbinding in een kleurloze, amorfe vorm.

1H-NMR (CDC13 , 8 ppm): 1,43 (2H, m), 2,2 (6H, m), 2,73 (2H, m), 2,9 - 3,4 (5H, m), 5,07 (2H, s), 5,34 (1H, br), 6,62 (2H, d, J = 8,57 Hz), 6,84, 6,86 (Totaal 2H, elk d, J = 8,57 Hz), 7,32, 7,33 (Totaal 5H, elk s),

7,63 (1H, t, J = 8,28 Hz), 7,67 (1H, m), 8,16 (1H, t, J

= 8,28 Hz), 7,67 (1H, m), 8,16 (1H, t, J = 7,42 Hz), 8,22 - 8,45 (4H, m), 8,53 (1H, d, J = 6,28 Hz), 8,66 (1H, dd, J - 6,57, 1,0 Hz), 8,82 (1H, d, J = 6,28 Hz), 9,31, 9,34 (Totaal 1H, elk s), 9,42 (1H, s).

Voorbeeld CXVI

In 5 ml methanol en 5 ml tetrahydrofuran werd 1,0 g produkt verkregen in voorbeeld CXV opgelost, aan de oplossing werd 10 ml 1N natriumhydroxide toegevoegd en het mengsel werd gekookt onder terug-vloeikoeling gedurende 2 uren en daarna afgekoeld. Het reactiemengsel werd aangezuurd met citroenzuur en daarna alkalisch gemaakt met natriumbicarbonaat, het bereide, onoplosbare materiaal werd daarna opgelost in methanol. De oplossing werd twee keer geëxtraheerd met 100 ml chloroform en het extract werd gedroogd over magnesiumsulfaat en ingedampt onder verlaagde druk. Het verkregen residu werd aangebracht op een kolom van silicagel en geëlueerd met chloroform/methanol (20:1), ter verkrijging van 458 mg N-[ 2-(4-benzyloxycarbonylhomopiperazinyl)-1-(p-hydroxybenzyL)-ethyl}-5-isochinolinesulfonamide in een kleurloze, amorfe vorm.

1H-NMR (CDC13 , δ ppm): 1,72 (2H, brs), 2,3 - 2,9 (8H, m), 3,1 - 3,7 (5H, m), 5,12 (2H, s), 6,27 (2H, d, J = 7,32 Hz), 6,57 (2H, d, J = 7,32 Hz), 7,6 (1H, br), 7,33 (6H, s), 7,63 (1H, t, J = 7,57 Hz), 8,17 (1H, d, J = 8,3 Hz), 8,33 (2H, d, J = 7,08 Hz), 8,52 (1H, brs), 9,28 (1H, brs).

Voorbeeld CXVII

N-i1-Cp-(5-Isochinolinesulfonyloxy)benzyl]-2-homopiperazinyl- ethyl}-5-isochinolinesulfonamide.

Aan 1,0 g van het produkt verkregen in voorbeeld CXV werd 6 ml 30% broomwaterstof in azijnzuur toegevoegd bij kamertemperatuur onder roeren en het mengsel werd verder geroerd gedurende 24 uren. Na toevoeging van 100 ml ether werd het reactiemengsel geroerd gedurende 30 minuten ter vorming van een zout, dat daarna werd verzameld door filtratie, gewassen met ether en gedroogd in een exsiccator. Het zout werd opgelost in water en de oplossing werd alkalisch gemaakt met natriumbicarbonaat en twee keer geëxtraheerd met 100 ml chloroform. Het extract werd gedroogd met magnesiumsulfaat en ingedampt ter verwijdering van het oplosmiddel onder verlaagde druk, ter verkrijging van 830 mg van de in de aanhef vermelde verbinding in een kleurloze, amorfe vorm.

1H-NMR (CDC13 , δ ppm): 1,37 (2H, m), 2,1 - 2,9 (12H, m), 3,22 (1H, m), 6,62 (2H, d, J = 8,79 Hz), 6,87 (2H, d, J = 8,54 Hz), 7,64 (1H, t, J - 7,82 Hz), 7,66 (1H, t, J * 7,82 Hz), 8,18 (1H, d, J = 8,31 Hz), 8,23 - 8,36 (3H, ra}, 8,40 (1H, d, J = 6,35 Hz), 8,53 (1H, d, J = 6,1 Hz), 8,67 (1H, d, J = 6,11 Hz), 8,81 (1H, d, J = 6,35 Hz), 9,33 (1H, s), 9,42 (1H, s).

Voorbeeld CXVX1I

N-{l-Cp-(5-Isochinolinesulfonyloxy)benzylI!-2-C4-(3-fenyl- propionyl)homopiperazinyl3ethyl}-5-isochinolinesulfonamide.

In 6 ml methyleenchloride werd 420 mg amorfe verbinding, verkregen in voorbeeld CXVII opgelost, aan de oplossing werd 125 mg 3"fenylpropionylchloride en 100 mg triëthylamine bij kamertemperatuur onder roeren toegevoegd en het mengsel werd geroerd gedurende 17 uren.

Het reactiemengsel werd aLkalisch gemaakt met een verzadigde, waterige oplossing van natriumbicarbonaat en twee keer geëxtraheerd met 50 ml chloroform. Het extract werd gedroogd over magnesiumsulfaat en ingedampt ter verwijdering van het oplosmiddel. Het verkregen residu werd aangebracht op een kolom van silicagel en geëlueerd met chloroform/metha-nol (30:1) ter verkrijging van 400 mg van de in de aanhef vermelde verbinding in een kleurloze, amorfe vorm.

1H-NMR (CDC13 , 6 ppm): 1,46 (2H, m), 1,9 - 2,4 (6H, ra), 2,4 - 2,6 (2H, ra), 2,6 - 2,82 (2H, ra), 2,82 -2,98 (2H, ra), 2,98 - 3,12 (1H, ra), 3,12 - 3,33 (3H, ra), 3,4 (1H, t, J = 6,28 Hz), 6,61, 6,63 (Totaal 2H, elk d, J = 8,57 Hz), 6,82, 6,85 (Totaal 2H, elk' d, J - 8,57 Hz), 7,1 - 7,35 (5H, m), 7,64 (1H, t, J = 8,28 Hz), 7,66 (1H, t, J = 8,28 Hz), 8,1 - 8,45 (5H, m), 8,52 (1H, d, J = 6,28 Hz), 8,67 (1H, dd, J = 6,28, 1,0 Hz), 8,82 (1H, d, J = 6,28 Hz), 9,33, 9,34 (Totaal 1H, elk s), 9,42 (1H, s).

Voorbeeld CXIX

N-{l-(p-Hydroxybenzyl)-2-C4-(3-fenylpropionyl)homopiperazi-nyllethyL}—5—isochinolinesulfonylamide.

In 2 ml methanol en 2 ml tetrahydrofuran werd 400 mg amorfe verbinding, verkregen in voorbeeld CXVIII opgelost, aan de oplossing werd 4 ml 1N natriumhydroxide toegevoegd en het mengsel werd gekookt onder terugvloei koeling gedurende 3 uren en daarna af gekoeld. Het reactiemengsel werd aangezuurd met citroenzuur en daarna alkalisch gemaakt met natriumbicarbonaat ter vorming van een onoplosbaar materiaal dat daarna werd opgelost in een kleine hoeveelheid methanol en twee keer geëxtraheerd met 50 ml chloroform. Het extract werd gedroogd over magnesiumsulfaat en ingedampt ter verwijdering van het oplosmiddel onder verlaagde druk. Het verkregen residu werd aangebracht op een kolom van silicagel en geëlueerd met chloroform/methanol (30:1>ter verkrijging van 230 mg van de in de aanhef vermelde verbinding in een kleurloze, amorfe vorm.

1H-NMR (CDClj , S ppm): 1,64 (2H, m), 2;3 - 2,85 (10H, m), 2,96 (2H, t, J = 8,3 Hz), 3,15 - 3,6 (5H, m), 6,31/ 6,35 (Totaal 2H, elk' d, J = 8,30 Hz), 6,57, 6,61 (Totaal 2H, elk d, J = 8,30 Hz), 7,1 - 7,4 (5H, m), 7,65 (1H, t, J = 8,06 Hz), 8,19 (1H, d, J = 8,23 Hz), 8,25 - 8,4 (2H, m), 8,55 (1H, d, J = 6,28 Hz), 9,32 (1H, s), Ssi§£§Dii£ügorbeeld_29 1-Benzyloxycarbonyl-4-(N-tert-butoxyca rbonyl-o-methyl)tyro-sylhomopiperazine.

In 25 ml tetrahydrofuran en 25 ml dimethylformamide werd « 5,0 g amorfe verbinding verkregen in referentievoorbeeld 28 opgelost, aan de oplossing werd 0,41 g 60% natriumhydride toegevoegd onder roeren en afkoelen met ijs en daarna werd het mengsel opgewarmd tot kamertemperatuur en gedurende 30 minuten geroerd. Na toevoeging van 1,43 g methyljodide werd het reactiemengsel gedurende 16 uren geroerd en na het toevoegen van een verzadigde, waterige oplossing van natrium-chloride twee keer geëxtraheerd met 300 ml chloroform. Het extract werd gedroogd over magnesiumsulfaat en ingedampt ter verwijdering van het oplosmiddel onder verlaagde druk. Het verkregen residu werd aangebracht op een kolom van silicagel en geëlueerd met chloroform/methanol (100:1) ter verkrijging van 3,76 g van de in de aanhef vermelde verbinding in een kleurloze, amorfe vorm.

^H-NMR (CDC13 , δ ppm): 1,41 (9H, s), 1,65 - 2,0 (2H, m), 2,8 - 3,05 (2H, m), 3,05 - 3,65 (8H, m), 3,77 (3H, s), 5,68 (1H, m), 5,10 (2H, s), 5,23 (1H, m), 6,79 (2H, d, J = 8,3 Hz), 7,11 (2H, d, J = 8,54 Hz), 7,33 (5H, s).

1“(N-Tert-butoxycarbony l-o-met hyUtyrosy l-4-fenylacetyl-homopiperazine.

In 25 ml methanol werd 1,02 g amorfe verbinding verkregen in referentievoorbeeld 29 opgelost, aan de oplossing werd 250mg 5% palladium op koolstof toegevoegd onder afkoelen met ijs en na verwarmen van het mengsel tot kamertemperatuur werd een katalytische reductie uitgevoerd gedurende 6 uren. De katalysator werd afgefiltreerd en gewassen met methanol en de methanol-oplossing werd ingedampt ter verkrijging van 800 mg (N-tert-butoxycarbonyl-o-methyl)tyrosylhomopiperazine.

In 6 ml methyleenchloride werd 400 mg van de verbinding opgelost, aan de oplossing werd 195 mg fenylacetylchloride en 190 mg triëthylamine toegevoegd en het mengsel werd bij kamertemperatuur gedurende 24 uren geroerd. Het reactiemengsel werd alkalisch gemaakt met een verzadigde, waterige oplossing van natriumbicarbonaat en twee keer geëxtraheerd met 100 ml chloroform en het extract werd gedroogd over magnesiumsulfaat en ingedampt ter verwijdering van het oplosmiddel onder verlaagde druk. Het verkregen residu werd aangebracht op een kolom van silicagel en geëlueerd met chloroform/methanol (50:1) ter verkrijging van 433 mg van de in de aanhef vermelde verbinding in een kleurloze, amorfe vorm.

1H-NMR (CDC13 , δ ppm): 1;41 (9H, s), 1,6 - 2;0 (2H, m), 2,7 - 3,75 (12H, m), 3,77, 3;78 (Totaal 3H, elk s), 4,65 (1H, m), 5,13, 5,24 (Totaal 1H, elk d, J = 9,14 Hz), 6,78, 6,79 (Totaal 2H, elk d, J = 9,71 Hz), 7,08, 7,11 (Totaal 2H, elk d, J = 9,71 Hz), 7,28 (5H, m).

Voorbeeld CXX

1 -CN-(5-Isochi nol i nesu lfonyl)-o-met hylltyrosyl-4-f enylacetyl- homopiperazine.

In 1 ml ethylacetaat werd 433 mg amorfe verbinding verkregen in referentievoorbeeld 30 opgelost, aan de oplossing werd 4 ml 4N zoutzuur in ethylacetaat toegevoegd en na roeren gedurende 30 minuten bij kamertemperatuur werd het oplosmiddel afgedampt onder verlaagde druk.

Aan het verkregen residu werd een verzadigde, waterige oplossing van natriumbicarbonaat toegevoegd en de oplossing werd twee keer geëxtraheerd met 50 ml chloroform. Het extract werd gedroogd over magnesiumsulfaat en ingedampt onder verlaagde druk. Aan het verkregen residu werd 6 ml tetrahydrofuran toegevoegd evenals 275 mg 5-isochinoline-sulfonylchloride.HCl en 1,2 ml triëthylamine bij kamertemperatuur onder roeren en het mengsel werd verder geroerd gedurende 18 uren. Het reactiemengsel werd alkalisch gemaakt met een verzadigde, waterige oplossing van natriumbicarbonaat en twee keer geëxtraheerd met 50 ml chloroform en het extract werd gedroogd over magnesiumsulfaat en ingedampt ter verwijdering van het oplosmiddel onder verlaagde druk. Het verkregen residu werd aangebracht op een kolom van silicagel en geëlueerd met chloroform/methanol (30:1) ter verkrijging van 439 mg van de in de aan-hef vermelde verbinding in een kleurloze, amorfe vorm.

1H-NMR (CDCI3 , δ ppm): 1,5 - 1;9 (2H, m), 2,4 - 2,9 (3H, m), 2,9 - 4,0 (9H, m), 3,67, 3,68, 3,70 (Totaal 3H, elk' s), 4,18 (1H, m), 6,18 (1H, m), 6,25 - 6,5 (2H, m), 6,7 (2H, m), 7,28 (5H, m), 7,54, 7,56 (Totaal 1H, elk t, J - 7,81 Hz), 8,09 (1H, t, J = 7,81 Hz), 8,15 - 8,3 (2H, m), 8,63 (1H, m), 9,22, 9,26 (Totaal 1H, elk s).

Voorbeeld CXXI

1-CN,0-Dimethyl-N-(5-isochinolinesulfonyl)Iltyrosyl-4-fenyl- acetylhomopiperazine.

In 2,5 ml tetrahydrofuran en 2,5 ml dimethylformamide werd 439 mg amorfe verbinding verkregen in voorbeeld CXX opgelost, aan de oplossing werd 30 mg 60% natriumhydride onder afkoelen met ijs toegevoegd en daarna werd het mengsel verwarmd tot kamertemperatuur en geroerd gedurende 30 minuten. Na toevoeging van 110 mg methyljodide werd het reactiemengsel verder geroerd gedurende 16 uren. Na toevoeging van een verzadigde, waterige oplossing van natriumchloride werd het reactiemengsel twee keer geëxtraheerd met 50 ml chloroform en het extract werd gedroogd over magnesiumsulfaat en ingedampt ter verwijdering van het oplosmiddel onder verlaagde druk. Het verkregen residu werd aangebracht op een kolom van silicagel en geëlueerd met chloroform/methanol (30:1) ter verkrijging van 348 mg van de in de aanhef vermelde verbinding in een kleurloze, amorfe vorm.

ΧΗ-ΝΜΗ (CDC13 , 6 ppm): 1,5 - 2,0 (2H, m), 2,2 - 4, 0 (12H, m), 3,03, 3,07, 3,08, 3,19 (Totaal 3H, elk s), 3,71, 3,73, 3,75 (Totaal 3H, elk s), 4,9 (1H, m), 6,5 - 6,78 (2H, m), 6,78 - 7,0 (2H, m), 7,26 (5H, m), 7,68 (1H, m), 8,1 - 8,33 (2H, m), 8,42 (1H, m), 8,66 (1H, m), 9,32 (1H, m).

Voorbeeld CXXII

1-Benzyloxycarbonyl-4-CN,0-bi s(5-i sochinolinesulfonyl)- tyrosylUhomopiperazine.

In 6 ml ethylacetaat werd 6,44 g amorfe verbinding verkregen in referentievoorbeeld 28 opgelost, aan de oplossing werd 60 ml 4N zoutzuur in ethylacetaat toegevoegd bij kamertemperatuur onder roeren en het mengsel werd gedurende 3 uren geroerd. Het reactiemengsel werd ingedampt onder verlaagde druk en na toevoegen van benzeen opnieuw ingedampt onder verlaagde druk ter verkrijging van 1-benzyloxycarbonyl-4-tyrosylhomo-piperazine/hydrochloride in een amorfe vorm.

Aan dit tussenprodukt werd 130 ml tetrahydrofuran evenals 7,88 g 5-isochinolinesulfonylchloride.HCl en 18 ml triëthylamine toegevoegd en het mengsel werd gedurende 18 uren geroerd bij kamertemperatuur. Het reactiemengsel werd alkalisch gemaakt met een verzadigde, waterige oplossing van natriumbicarbonaat en twee keer geëxtraheerd met 700 ml chloroform en het extract werd gedroogd over magnesiumsulfaat en ingedampt ter verwijdering van het oplosmiddel onder verlaagde druk. Het verkregen residu werd aangebracht op een kolom van silicagel en geëlueerd met chloroform/methanol (30:1) ter verkrijging van 5,50 g van de in de aanhef vermelde verbinding in een kleurloze, amorfe vorm.

1H-NMR (CDC13 , δ ppm): 1;65 (2H, m), 2,4 - 3,8 (10H, m), 4,17 (1H, m), 5,1 (2H, m), 6,02 (1H, d, J = 9,52 Hz), 6,47, 6,51 (Totaal 2H, elk d, J = 8,55 Hz), 6,75 (2H, d, J = 8,55 Hz), 7,29, 7,33 (Totaal 5H, elk s), 7,58, 7,60 (Totaal 1H, elk" t, J = 8,06 Hz), 8,1 - 8,3 (5H, m), 8,52 (1H, d, J = 6,11 Hz), 8,64 (1H, d, J = 6,10 Hz), 8,84 (1H, d, J = 5,37 Hz), 9,29 (1H, s), 9,41 (1H, S).

Voorbeeld CXXIII

1 -Benzyloxycarbonyl-4-CN-(5-isochi nol i nesu IfonyUtyrosyü- homopiperazine.

In 30 ml methanol en 30 ml tetrahydrofuran werd 5,50 g amorfe verbinding verkregen in voorbeeld CXXII opgelost, aan de oplossing werd 60 mL 1N natriumhydroxide toegevoegd en het mengsel werd gekookt onder terugvloeikoeling gedurende 2 uren en daarna afgekoeld. Het reactiemengsel werd aangezuurd met citroenzuur en daarna alkalisch gemaakt met natriumbicarbonaat, het verkregen onoplosbare materiaal werd opgelost roet een kleine hoeveelheid methanol en de oplossing werd twee keer geëxtraheerd met 400 ml chloroform. Het extract werd gedroogd over magnesiumsulfaat en ingedampt ter verwijdering van het oplosmiddel onder verlaagde druk en het verkregen residu werd aangebracht op een kolom van silicagel en geëlueerd met chloroform/methanol (20:1) ter verkrijging van 3,1 g van de in de aanhef vermelde verbinding in een kleurloze, amorfe vorm.

1H-NMR (CDC13 + CD3OD, S ppm): 1,82 (2H, m), 2,48 (1H, m), 2,68 (1H, dt, J * 6,85, 5,71 Hz), 3,1 - 3,8 (8H, m), 4,16 (1H, m), 5,12, 5,13 (Totaal 2H, elk s), 6,14, 6,17 (Totaal 2H, elk d, J = 8,55 Hz), 6,52, 6,53 (Totaal 2H, elk d, J = 8,55 Hz), 7,33, 7,35 (Totaal 5H, elk s), 7,61 (1H, in), 8,16 (1H, d, J — 8,06 Hz), 8,2 — 8,45 (2H, m), 8,53 (1H, d, J = 6,11 Hz), 9,21 (1H, s).

Referentievoorbeeld 31.

N-Benzyloxycarbonyltyrosine en N-tert-butoxycarbonylhomo-piperazine werden behandeld volgens de werkwijze beschreven in referentievoorbeeld 28 ter verkrijging van 1-(N“benzyloxycarbonyl)tyrosyl-4-tert"butoxycarbonylhomopiperazine in een kleurloze, amorfe vorm.

1H-NMR (CDC13 , δ ppm): 1,42, 1,44 (Totaal 9H, elk s), 1,6-2,0 (2H, m), 2,7 - 3,8 (10H, m), 4,75 (1H, m), 5.04 (1H, d, J = 11,42 Hz), 5,13 (1H, d, J = 11,42 Hz), 5.5 (1H, m), 6,72 (2H, ut), 7,02 (2H, m), 7,34 (5H, s).

Ref e r en t i_evoo rbee Ld—32 1-(0-Acetyl-N”benzyloxycarbonyl)tyrosyl-4-tert-butoxycarbo- ny L homop iperazine.

In 7 ml pyridine werd 690 mg amorfe verbinding, verkregen in referentievoorbeeld 31 opgelost en aan de oplossing werd 3,5 ml azijn-zuuranhydride toegevoegd bij kamertemperatuur onder roeren en het mengsel werd verder geroerd gedurende 18 uren. Nadat het reactiemengsel was uitgegoten in een verzadigde, waterige oplossing van natriumhydroxide om het alkalisch te maken, werd het mengsel twee keer geëxtraheerd met 100 ml chloroform. Het extract werd gewassen met een verzadigde, waterige oplossing van natriumchloride, gedroogd over magnesiumsulfaat en ingedampt ter verwijdering van het oplosmiddel onder verlaagde druk. Het verkregen residu werd aangebracht op een kolom van silicagel en geëlueerd met chloroform/methanol (100:1) ter verkrijging van 670 mg van de in de aanhef vermelde verbinding in een kleurloze, amorfe vorm.

1H-NMR (CDCI3 , δ ppm): 1,41, 1,43 (Totaal 9H, elk s), 1,5 - 2,0 (2H, m), 2,28 (3H, s), 2,8 - 3,7 (10H, m), 4,7 (1H, m), 5,05 (1H, d, J = 11,4 Hz), 5,13 (1H, d, J = 11,4 Hz), 5,52 (1H, m), 6,99 (2H, d, J = 7,42 Hz), 7,21 (2H, d, J = 7,42 Hz), 7,34 (5H, s).

Referent^evoorbeeld^S

T-(0-Acetyl-N-benzyloxycarbonyl)tyrosyl-4-C3-fenylpropyl)- homopiperazine.

In 2 ml ethylacetaat werd 670 mg amorfe verbinding verkregen in referentievoorbeeld 32 opgelost en aan de oplossing werd 7 ml 3N zoutzuur in ethylacetaat toegevoegd bij kamertemperatuur onder roeren en het mengsel werd verder geroerd gedurende 30 minuten, alkalisch gemaakt met een waterige oplossing van natriumbicarbonaat, verzadigd met zoutzuur en twee keer geëxtraheerd met 100 ml ethylacetaat. Het extract werd gedroogd over magnesiumsulfaat en ingedampt onder verlaagde druk ter verkrijging van 460 mg 1-(0-acetyl-N-benzyloxycarbonyl)tyrosylhomo-piperazine.

Deze verbinding werd opgelost in 6 ml dimethylformamide en aan de oplossing werden 150 mg kaliumcarbonaat, 160 mg natriumjodide en 210 mg 1-broom-3-fenylpropaan toegevoegd bij kamertemperatuur onder roeren en het mengsel werd gedurende 20 uren geroerd. Na toevoeging van een verzadigde, waterige oplossing van natriumchloride werd het reactiemengsel twee keer geëxtraheerd met 100 ml chloroform en het extract werd gedroogd over magnesiumsulfaat en ingedampt ter verwijdering van het oplosmiddel onder verlaagde druk. Het verkregen residu werd aangebracht op een kolom van silicagel en geëlueerd met chloro-form/methanol (100:1) ter verkrijging van 430 mg van de in de aanhef vermelde verbinding in een kleurloze, amorfe vorm.

1H-NMR (CDC13 , δ ppm): 1,5 - 2,0 (6H, m), 2,26 (3H, s), 2,3 - 2,7 (6H, m), 2,9 - 3,8 (6H, m), 4,84 (1H, m), 5,03 (1H, d, J = 11,99 Hz), 5,12 (1H, d, J - 11,99 Hz), 5,6 (1H, m), 6,97 (2H, dd, J = 8,57, 1,0 Hz), 7,1 - 7,3 (7H, m), 7,33 (5H, s).

Referentieyoorbeeld_34 1-(3-Fenylpropyl)-4-tyrosylhomopiperazine.

In 5 ml methanol werd 430 mg amorfe verbinding verkregen in referentievoorbeeld 33 opgelost, aan de oplossing werd 120 mg kalium-carbonaat toegevoegd bij kamertemperatuur onder roeren en het reactie-mengsel werd gedurende 70 uren geroerd. Na toevoeging van een verzadigde, waterige oplossing van natriumchloride werd het reactiemengsel aangezuurd met citroenzuur en twee keer geëxtraheerd met 100 ml chloroform. Het extract werd gedroogd over magnesiumsulfaat en ingedampt ter verwijdering van het oplosmiddel onder verlaagde druk. Het verkregen residu werd aangebracht op een kolom van silicagel en geëlueerd met chloroform/metha-nol (100:1) ter verkrijging van 395 mg 1-(N-benzyloxycarbonyl)tyrosyl-4-(3-fenylpropyl)homopiperazine.

Deze verbinding werd opgelost in 15 ml methanol en aan de oplossing werd 0,05 ml geconcentreerd zoutzuur en 150 mg 5% palladium op koolstof toegevo^gd onder afkoelen met ijs. Na verwarmen van het reactiemengsel tot kamertemperatuur werd de katalytische reductie uitgevoerd in een waterstofatmosfeer gedurende 8 uren. De palladium op koolstof-katalysator werd afgefiltreerd onder afzuiging en gewassen met methanol. De filtraten werden gecombineerd en ingedampt ter verwijdering van het oplosmiddel onder verlaagde druk en aan het verkregen residu werd een verzadigde, waterige oplossing van natriumchloride toegevoegd. Het mengsel werd alkalisch gemaakt met een waterige oplossing van natriumbicarbonaat, neergeslagen onoplosbaar materiaal werd opgelost door toevoeging van een kleine hoeveelheid methanol en het mengsel werd twee keer geëxtraheerd met 80 ml chloroform. Het extract werd gedroogd over magnesiumsulfaat en ingedampt ter verwijdering van het oplosmiddel onder verlaagde druk en het verkregen residu werd aangebracht op een kolom van silicagel en geëlueerd met chloroform/methanol (20:1) ter verkrijging van 180 mg van de in de aanhef vermelde verbinding in een kleurloze, amorfe vorm.

1H-NMR (CDC13 , S ppm): 1;75 (4H, m), 2,3.- 2/8 (10H, m), 2,92 (1H, m), 3,1 - 3,8 (4H, m), 3,86 (1H, q, J = 6,28 Hz), 6,65, 6,66 (Totaal 2H, elk d, J = 8,57 Hz), 6,99, 7,00 (Totaal 2H, elk d, J = 8,57 Hz), 7,1 - 7,35 (5H, m).

Voorbeeld CXXIV

1-EN-(5-Isochinolinesuifonyl)tyrosy13-4-(3-fenylpropyl)homo-piperazine.

In 4 ml tetrahydrofuran werd 180 ml amorfe verbinding verkregen in referentievoorbeeld 34 opgelost en aan de oplossing werd 137 mg 5-isochinolinesulfonylchloride.HCl en 0,2 ml triëthylamine toegevoegd bij kamertemperatuur onder roeren en het mengsel werd gedurende 15 uren geroerd. Na toevoeging van een verzadigde, waterige oplossing van natriumchloride werd het reactiemengsel alkalisch gemaakt met natriumbicarbonaat en het neergeslagen, onoplosbare materiaal werd olieachtig gemaakt door het toevoegen van een kleine hoeveelheid methanol en het mengsel werd twee keer geëxtraheerd met 50 ml chloroform. Het extract werd gedroogd over magnesiumsulfaat en ingedampt ter verwijdering van het oplosmiddel onder verlaagde druk. Het verkregen residu werd aangebracht op een kolom van silicagel en een preparatieve plaat voor dunne laag-chromatografie en geëlueerd met chloroform/methanol (10:1) ter verkrijging van 130 mg van de in de aanhef vermelde verbinding in een kleurloze, amorfe vorm.

1H-NMR (CDClg + CD3OD, δ ppm): 1;76 (4H, m), 2;3 - 2,8 (10H, m), 3,1 - 3,7 (4H, m), 4,22 (1H, m), 6,17, 6,19 (Totaal 2H, elk d, J = 8,57 Hz), 6,53, 6,56 (Totaal.

2H, elk' d, J = 8,57 Hz), 7,1 - 7,4 (5H, m), 7,57, 7,59 (Totaal 1H, elk t, J = 8,28 Hz), 8,12 (1H, d, J = 8,28 Hz), 8,15 - 8,35 (2H, m), 8,53 (1H, dd, J = 6,28, 1,0 Hz), 9,18 (1H, s).

1-EN-(Tert-butoxycarbonyl)-p-nitrofenylalanyl]-4-(p-methoxy- fenyUpiperazine.

In 120 ml tetrahydrofuran, 100 ml methyleenchloride en 100 ml chloroform werd 9,00 g N-(tert-butoxycarbonyl)-p-nitrofenylalanine opgelost en aan de oplossing werden achtereenvolgens toegevoegd 7,68 g N-(p-methoxyfenyDpiperazinedihydrochloride en 4,44 g N-hydroxybenzo-triazolmonohydraat evenals 20 ml triëthylamine en 6 g DCC en het mengsel werd geroerd bij kamertemperatuur gedurende 18 uren. Het reactiemengsel werd ingedampt tot één derde van het oorspronkelijke volume onder een verlaagde druk en na toevoeging van 200 ml 2,5% kaliumcarbonaat als waterige oplossing, twee keer geëxtraheerd met 200 ml chloroform. Het extract werd gedroogd over magnesiumsulfaat en ingedampt onder verlaagde druk om een produkt te doen uitkristalliseren dat werd gewassen met methanol ter verkrijging van 10,75 g van de in de aanhef vermelde verbinding in de vorm van kleurloze kristallen.

^H-NMR (CDC13 , δ ppm): 1,40 (9H, s), 2,73 (1H, m), 2,87 - 3,00 (3H, m), 3,04 (1H, dd, J = 6,3, 13,2 Hz), 3,17 (1H, dd, J = 7,3, 13,2 Hz), 3,35 (1H, m), 3,55 - 3,70 (2H, m), 3,77 (3H, s), 3,84 (1H, xn), 4,92 (1H, m), 5,4 (1H, d, J = 8,8 Hz), 6,83 (4H, s), 7,38 (2H, d, J = 8,8 Hz), 8,16 (2H, d, J = 8,8 Hz). Bêiêü§Dtievoorbeeld_36 1-HN-(Tert-butoxycarbonyL)-p-aminofenylclanyU-4-(p-methoxy- fenylJpiperazine.

In een gemengd oplosmiddel van 100 ml tetrahydrofuran en 20 ml methanol werd 10,75 g kristallen, verkregen in referentievoorbeeld 35, opgelost en aan de oplossing werd 5 g 5% palladium op koolstof toegevoegd en het mengsel werd gedurende 2 uren geroerd bij kamertemperatuur in een waterstofatmosfeer. Na affiltreren van het onoplosbare materiaal werd het filtraat ingedampt onder verlaagde druk en het verkregen residu werd aangebracht op een kolom van silicagel en geëlueerd met chloro-form/methanol (200:1 tot 100:1) ter verkrijging van 10,08 g van de in de aanhef vermelde verbinding in een kleurloze, amorfe vorm.

1H-NMR (CDC13 , δ ppm): 1,43 (9H, s), 2,42 (1H, m), 2,75 - 3,00 (4H, m), 3,13 (1H, m), 3,43 (1H, m), 3,57 (1H, m), 3,63 - 3,73 (2H, m), 3,76 (3H, s), 4,78 (1H, m), 5,43 (1H, br), 6,59 (2H, d, J = 8,3 Hz), 6,82 (4H, s), 6,98 (2H, d, J = 8,3 Hz).

1-C3“(p-Aminofenyl)-2-(tert-butoxycarbonylamino>propyl3-4-(p- methoxyfenyDpiperazine.

In 75 ml tetrahydrofuran werd 2,54 g lithiumaluminiumhydride gesuspendeerd, aan de suspensie werd een oplossing toegevoegd van 8,91 g aluminiumchloride in 75 ml ether onder afkoelen met ijs en ook een oplossing van 10,08 g amorfe verbinding verkregen in referentievoorbeeld 36 in 100 ml tetrahydrofuran,werd druppelsgewijs gedurende 20 minuten toegevoegd onder afkoelen met ijs. Onder dezelfde omstandigheden werd het mengsel gedurende een uur geroerd en na beëindiging van de reactie door het toe voegen van een kleine hoeveelheid water, werden 70 ml 30% kaliumcarbonaat als een waterige oplossing en 200 ml chloroform toegevoegd aan het reactiemengsel, dat daarna werd afgefiltreerd ter verwijdering van het onoplosbare materiaal onder toepassing van silicagel als hulpstof voor het filtreren. Het onoplosbare materiaal werd gewassen met 20% methanol in chloroform en de filtraten werden gecombineerd en ingedampt onder verlaagde druk. Aan het residu werd 200 ml verzadigde, waterige oplossing van natriumbicarbonaat toegevoegd, het mengsel werd twee keer geëxtraheerd met 100 ml chloroform en het extract werd gedroogd over magnesium-sulfaat en ingedampt onder verlaagde druk. Het verkregen residu werd aangebracht op een kolom van silicagel en geëlueerd met chloroform/methanol (100:1) ter verkrijging van 7,72 g van de in de aanhef vermelde verbinding in een kleurloze, amorfe vorm.

1H-NMR (CDC13 , $ ppm): 1,43 (9H, s), 2,30 (2H, d, J = 6,8 Hz), 2,48 - 2,68 (4H, m), 2,78 (2H, t, J = 6,3 Hz), 3,06 (4H, t, J - 4,9 Hz), 3,76 (3H, s), 3,86 (1H, m), 4,59 (1H, br), 6,62 (2H, d, J = 8,3 Hz), 6,82 (2H, d, J = 9,3 Hz), 6,89 (2H, d, J - 9,3 Hz), 6,98 (2H, d, J = 8,3 Hz).

1-C2-(Tert-butoxycarbonylamino)-3-(p-ftaalimidefenyl)propyl3- 4-(p-methoxyfenyl)piperazine.

In 70 ml chloroform werd 7,0 g amorfe verbinding verkregen in referentievoorbeeld 37 opgelost, aan de oplossing werd 2,66 g ftaal-zuuranhydride toegevoegd. Het mengsel werd gekookt onder terugvloei-koeling gedurende een uur, ingedampt onder een verlaagde druk en na toevoeging van 100 ml tolueen verder gekookt onder terugvloeikoeling gedurende 2 uren. Het oplosmiddel werd ingedampt onder verlaagde druk en het verkregen residu werd aangebracht op een kolom van silicagel en geëlueerd met chloroform/methanol (100:1 tot 50:1) ter verkrijging van 8,91 g van de in de aanhef vermelde verbinding in de vorm van kleurloze kristallen.

^H-NMR (CDC13 , δ ppm): 1,45 (9H, s), 2,37 (2H, d, J = 6,8 Hz), 2,51 - 2,71 (4H, m), 2,96 (2H, d, J = 5,4 Hz), 3,09 (4H, t, J = 4,9 Hz), 3,77 (3H, s), 4,01 (1H, m), 4,66 (1H, br), 6,83 (2H, d, J = 9,3 Hz), 6,90 (2H, d, J = 9,3 Hz), 7,36 (4H, s), 7,79 (2H, dd, J = 3,4, 5,4 Hz), 7,96 (2H, dd, J = 3,4, 5,4 Hz).

Voorbeeld CXXV

N“{ 2-[4-(p-Methoxyfenyl)piperazinyU-1-(p-ftaalimidebenzyl)-ethyl}-5-isochinolinesulfonamide.

In 50 ml ethylacetaat werd 8,91 g van de kristallen verkregen in referentievoorbeeld 38 opgelost, aan dë oplossing werd 100 ml 4N zoutzuur in ethylacetaat toegevoegd en het mengsel werd geroerd bij kamertemperatuur gedurende een uur. Het reactiemengsel werd ingedampt onder verlaagde druk en aan het residu werd 200 ml verzadigde, waterige oplossing van natriumbicarbonaat toegevoegd en het mengsel werd twee keer geëxtraheerd met 100 ml 20% methanol/chloroform. Het extract werd gedroogd over magnesiumsulfaat en ingedampt onder verlaagde druk om een aminovrije verbinding te doen uitkristalliseren. De kristallen werden gesuspendeerd in 120 ml tetrahydrofuran, aan de suspensie werd 5,0 g 5-isochinolinesulfonylchloride.HCl en 20 ml triëthylamine toegevoegd onder afkoelen met ijs en na verwarmen tot kamertemperatuur werd het mengsel gedurende 2 uren geroerd. Na toevoeging van 200 ml water werden de gevormde kristallen verzameld. Het filtraat werd twee keer geëxtraheerd met 100 ml chloroform en het extract werd gedroogd over magnesiumsulfaat en ingedampt tot droog onder verlaagde druk om een residu te verkrijgen. Het residu met de kristallen werd achtereenvolgens gewassen met methanol, ethylacetaat en hexaan ter verkrijging van 6,49 g van de in de aanhef vermelde verbinding in de vorm van kleurloze kristallen.

Smeltpunt: 204-211 °C (ontleding); IR (KBr) cm”1: 1710, 1510, 1370, 1235, 1150, 1130; 1H-NMR (CDC13 , 6 ppm): 2,03 - 2,33 (6H, m), 2,46 - 2,59 (2H, m), 2,59 - 2,72 (2H, m), 2,85 (1H, dd, J * 7,3, 13,7 Hz), 3,10 (1H, dd, J = 4,4, 13,7 Hz), 3,41 (1H, m), 3,77 (3H, S), 5,63 (1H, br), 6,73 (2H, d, J * 9.3 Hz), 6,83 (2H, d, J = 9,3 Hz), 7,20 (2H, d, J = 8,8 Hz), 7,29 (2H, d, J - 8,8 Hz), 7,74 (1H, t, J =

8.3 Hz), 7,80 (2H, dd, J = 3,4, 5,4 Hz), 7,96 (2H, dd, J

= 3,4, 5,4 Hz), 8,24 (1H, d, J = 8,3 Hz), 8,48 - 8,52 (2H, ra), 8,72 (1H, d, J = 6,4 Hz), 9,36 (1H, s).

Voorbeeld CXXVI

N-{2-C4-(p-Methoxyfenyl)piperaziny13-1-(p-ftaalimidebenzyl)- ethyl}-N-methyl-5-isochinolinesulfonamide.

In 70 ml dimethylformamide werd 4,71 g van de kristallen verkregen in voorbeeld CXXV opgelost, aan de oplossing werden achtereen- volgens 500 mg 60% natriumhydride en 1 ml methyljodide onder afkoelen met ijs toegevoegd en het mengsel werd geroerd onder dezelfde omstandigheden gedurende 3 uren. De reactie werd beëindigd door het toevoegen van een kleine hoeveelheid water en na het toevoegen van 200 ml verzadigde, waterige oplossing van ammoniumchloride werd het mengsel twee keer geëxtraheerd met 100 ml chloroform. Het extract werd gedroogd over magnesiumsulfaat en ingedampt onder verlaagde druk. Aan het verkregen residu werden 50 ml azijnzuuranhydride en 1,2 g natriumacetaat toegevoegd en het mengsel werd gedurende een uur geroerd bij 80 °C en daarna ingedampt tot droog onder verlaagde druk en het verkregen residu werd opgelost in 200 ml ethylacetaat. De oplossing werd achtereenvolgens gewassen met 100 ml verzadigde, waterige oplossing van natriumbicarbonaat en 100 ml verzadigde, waterige oplossing van natriumchloride, gedroogd over magnesiumsulfaat en ingedampt onder verlaagde druk. Het verkregen residu werd aangebracht op een kolom met silicagel en geëlueerd met chloroform/methanol (100:1) ter verkrijging van 4,84 g van de in de aanhef vermelde verbinding in de vorm van kleurloze kristallen.

Smeltpunt: 170-172 °C; IR (KBr) cm"1: 1710, 1610, 1510, 1375, 1300, 1235, 1145, 1125; 1H-NMR (CDC13 , δ ppm): 2;48 (1H, dd, J = 7,3, 13.2 Hz), 2,50 - 2,63 (4H, m), 2,66 (1H, dd, J = 7,3, 13.2 Hz), 2,82 (1H, dd, J = 6,8, 14,2 Hz), 2,86 - 2,96 (4H, m), 2,97 (3H, s), 3,02 (1H, dd, J = 6,8, 14,2 Hz), 3,77 (3H, s), 4,32 (1H, m), 6,84 (4H, s), 7,15 (2H, d, J = 8,8 Hz), 7,22 (2H, d, J = 8,8 Hz), 7,61 (1H, t, J =

7,3 Hz), 7,81 (2H, dd, J = 2,9, 5,4 Hz), 7,97 (2H, dd, J = 2,9, 5,4 Hz), 8,13 (1H, d, J = 8,3 Hz), 8,31 (2H, d, J

= 6,4 Hz), 8,60 (1H, d, J = 6,3 Hz), 9,23 (1H, s).

Voorbeeld CXXVII

In 30 ml ethanol werd 1,5 g kristallen verkregen in voorbeeld CXXV gesuspendeerd, aan de suspensie werd 3 ml hydrozinehydraat toegevoegd en het mengsel werd gekookt onder terugvloeikoeling gedurende een uur. Na toevoeging van 10% natriumhydroxide opgelost in water werd het reactiemengsel twee keer geëxtraheerd met 30 ml chloroform. Het extract werd gedroogd over magnesiumsulfaat en ingedampt onder verlaagde druk ter vorming van kristallen die werden gewassen met een gemengd oplosmiddel van ethylacetaat en methanol ter verkrijging van 1,14 g N-{l-Cp-aminohenzyl)-2-C4-(p-methoxyfenyl)piperazinyUethyl}-5“ isochinolinesulfonamide als lichtgele kristallen.

Smeltpunt: 210-211 °C; IR (KBr) cm"1: 1615, 1510, 1330, 1245, 1225, 1150, 1130, 1025; 1H-NMR (CDC13 , δ ppm): 2,12 - 2,34 (6H, m), 2,53 - 2,72 (5H, m), 2,85 (1H, dd, J =4,9, 14,2 Hz), 3,31 (1H, m), 3,52 (2H, br), 3,77 (3H, s), 5,48 (1H, br), 6,43 (2H, d, J = 8,3 Hz), 6,75 (2H, d, J = 9,3 Hz), 6,77 (2H, d, J = 8,3 Hz), 6,83 (2H, d, J = 9,3 Hz), 7,70 (1H,

t, J = 7,8 Hz), 8,20 (1H, d, J = 8,3 Hz), 8,44 (1H, d, J

= 6,4 Hz), 8,47 (1H, dd, J = 1,0, 7,3 Hz), 8,68 (1H, d, J = 6,4 Hz), 9,35 (1H, s).

Voorbeeld CXXVIII

In 80 ml ethanol werd 4,64 g kristallen verkregen in voorbeeld CXXVI gesuspendeerd, aan de suspensie werd 8 ml hydrazinehydraat toegevoegd en het mengsel werd gekookt onder terugvloei koeling gedurende 90 minuten. Na toevoeging van 100 ml 10% natriumhydroxide werd het reactiemengsel twee keer geëxtraheerd met 80 ml chloroform en het extract werd gedroogd over magnesiumsulfaat en ingedampt onder verlaagde druk. Het verkregen residu werd aangebracht op een kolom met silicagel en geëlueerd met chloroform/methanol (100:1 tot 50:1) ter verkrijging van 3,29 g N-l 1-(p-aminobenzyl)-2-C4-(p-methoxyfenyl)piperazinyÜethyl|-N-methyl-5-isochinolinesulfonamide in een gele, amorfe vorm.

IR (KBr) cm"1: 1620, 1510, 1315, 1235, 1150, 1125; 1H-NMR (CDC13 , δ ppm): 2,43 (1H, dd, J = 6,8, 13.2 Hz), 2,53 - 2,66 (6H, m), 2,85 (1H, dd, J = 6,4, 14.2 Hz), 2,87 - 2,94 (4H, m), 2,92 (3H, s), 3,50 (2H, br), 3,77 (3H, s), 4,20 (1H, m), 6,34 (2H, d, J = 8,3 Hz), 6,75 (2H, d, J = 8,3 Hz), 6,84 (4H, s), 6,56 (1H, t, J = 7,3 Hz), 8,09 (1H, d, J = 8,3 Hz), 8,24 (1H, d, J = 6,3 Hz), 8,31 (1H, dd, J = 1,0, 7,3 Hz), 8,56 (1H, d, J = 5,9 Hz), 9,25 (1H, d, J = 1,0 Hz).

Voorbeeld CXXIX

In 5 ml pyridine werd 500 mg amorfe verbinding verkregen in voorbeeld CXXVIII opgelost, aan de oplossing werd 305 mg 5-isochinoline-sulfonylchloride.HCL toegevoegd onder afkoelen met ijs en het mengsel werd geroerd onder dezelfde omstandigheden gedurende 20 minuten en daarna bij kamertemperatuur gedurende een uur. Na toevoeging van 30 ml van een verzadigde, waterige oplossing van natriumbicarbonaat werd het reactie-mengsel twee keer geëxtraheerd met 20 ml chloroform en het extract werd gedroogd over magnesiumsulfaat en ingedampt onder verlaagde druk. Het verkregen residu werd aangebracht op een kolom met silicagel en geëlueerd met chloroform/methanol (50:1) ter verkrijging van 665 mg N-{l-Cp-(5-iso-chinolinesulfonylaminobenzyl)3-2-[4-(p-methoxyfenyDpiperazinyllethyl}-N-methyl-5-isochinolinesulfonamide in een gele, amorfe vorm.

IR (KBr) cm"1: 1615, 1510, 1325, 1225, 1150, 1130; 1H-NMR (CDC13 , δ ppm): 2;34 (1H, dd, J = 7;3, 12; 7 Hz), 2,45 - 2,61 (6H, m), 2,79 - 2,94 (5H, m), 2,90 (3H, s), 3,77 (2H, s), 4,04 (1H, m), 6,55 (2H, d, J = 8.3 Hz), 6,70 (2H, d, J = 8,3 Hz), 6,83 (4H, s), 7,57 (2H, t, J = 7,8 Hz), 8,08 - 8,15 (3H, m), 8,28 - 8,35 (2H, m), 8,40 (1H, d, J = 6,4 Hz), 8,50 (1H, d, J = 5.3 Hz), 8,64 (1H, d, J = 6,4 Hz), 9,29 (1H, s), 9,31 (1H, d, J = 1,0 Hz).

Voorbeeld CXXX

In 3 ml pyridine werd 200 mg kristallen verkregen in voorbeeld CXXVII opgelost, aan de oplossing werd 130 mg 5-isochinolinesulfo-nylchloride.1/2 sulfaat onder afkoelen met ijs toegevoegd en het mengsel werd geroerd onder afkoelen met ijs gedurende 20 minuten en daarna bij kamertemperatuur gedurende een uur en na toevoeging van 30 ml verzadigde, waterige oplossing van natriumbicarbonaat twee keer geëxtraheerd met 20 ml chloroform. Het extract werd gedroogd over magnesiumsulfaat en ingedampt onder verlaagde druk en het verkregen residu werd aangebracht op een kolom met silicagel en geëlueerd met chloroform/methanol (50:1 tot 25:1) ter verkrijging van 270 mg N-{l-Cp-(5-isochinolinesulfonylamino-benzyl)]-2-E4-(p-methoxyfenyDpiperazinyllethyl}-5-isochinolinesuIfon-amide in een gele, amorfe vorm.

IR (KBr) cm"1: 1615, 1505, 1330, 1230, 1150, 1125; 1H-NMR (CDC13 , 6 ppm): 2,16 - 2,33 (6H, m), 2,49 - 2,81 (6H, m), 3,28 (1H, m), 3,76 (3H, s), 6,69 (2H, d, J = 8,3 Hz), 6,73 (2H, d, J = 9,3 Hz), 6,79 (2H, d, J = 8.3 Hz), 6,82 (2H, d, J = 9,8 Hz), 7,61 (1H, t, J = 7,8 Hz), 7,67 (1H, t, J = 7,8 Hz), 8,16 (1H, d, J = 8.3 Hz), 8,19 (1H, d, J = 8,3 Hz), 8,34 - 8,48 (4H, ra), 8,62 (2H, d, J = 6,4 Hz), 9,33 (1H, s), 9,35 (1H, s).

Voorbeeld CXXXI

N-tt1-{p-CN-5-Isochinolinesulfonyl)-N-(methylamino)benzyl3}-2-C4-(p~methoxyfenylpiperazinyllethyl33-N-methyl-5-isochino-li nesulfonami de.

In 8 ml dimethylformamide werd 503 mg amorfe verbinding,ver-kregen in voorbeeld CXXIX,opgelost, aan de oplossing werd 50 mg 60% natriumhydride en 0,1 ml methyljodide onder afkoelen met ijs toegevoegd en het mengsel werd gedurende een uur geroerd onder afkoelen met ijs. Na toevoeging van 30 ml verzadigde, waterige oplossing van natriumchloride werd het reactiemengsel geëxtraheerd met 30 ml ethylacetaat en het extract werd gewassen met een verzadigde, waterige oplossing van natriumchloride, gedroogd over magnesiumsulfaat en ingedampt onder verlaagde druk. Het verkregen residu werd aangebracht op een kolom met silicagel en geëlueerd met chloroform/methanol (100:1) ter verkrijging van 488 mg van de in de aanhef vermelde verbinding in een gele, amorfe vorm.

IR (KBr) cm-1: 1610, 1505, 1340, 1320, 1235, 1145, 1125,; 1H-NMR (CDC13 , 8 ppm): 2,32 (1H, dd, J = 6,4, 13,2 Hz), 2,41 - 2,56 (5H, m), 2,73 - 2,98 (6H, ra), 2,88 (3H, s), 3r23 (3H, s), 3,77 (3H, s), 4,31 (1H, m), 6,82 (4H, s), 6,89 (2H, d, J = 8,3 Hz), 7,01 (2H, d, J = 8.3 Hz), 7,63 (1H, t, J = 7,8 Hz), 7,64 (1H, t, J = 7,8 Hz), 8,02 (1H, d, J = 5,9 Hz), 8,13 (1H, d, J = 8.3 Hz), 8,19 (1H, d, J = 8,3 Hz), 8,23 (1H, d, J = 7.3 Hz), 8,34 (1H, d, J = 6,3 Hz), 8,40 - 8,47 (2H, m), 8,60 (1H, d, J = 5,9 Hz), 9,28 (1H, s), 9,29 (1H, s).

Voorbeeld CXXXII

N-{l-Cp-(4-Picolyloxy)benzyl3-2-E4-(2-pyrimidyl)piperazinyl3-ethylj-N-methyl-5-isochinolinesulfonamide.

In 10 ml van een mengsel van gedroogde tetrahydrofuran/ge-droogde dimethylformamide (1:1) werd 100 mg amorfe verbinding verkregen in voorbeeld XLII opgelost, aan de oplossing werd 34,8 mg 4-picolyl-chloridehydrochloride toegevoegd en. daarna 24 mg triëthylamine en het mengsel werd bij kamertemperatuur gedurende 30 minuten geroerd. Na toe voeging van 10 mg 60% natriumhydride werd het mengsel gedurende een nacht geroerd bij kamertemperatuur en na toevoeging van 20 g water twee keer geëxtraheerd met 20 ml chloroform. Het extract werd gewassen met een verzadigde, waterige oplossing van natriumchloride, gedroogd over magnesiumsulfaat en ingedampt ter verwijdering van het oplosmiddel onder verlaagde druk. Het verkregen residu werd aangebracht op een kolom met silicagel en geëxtraheerd met chloroform/methanol (100:1) ter verkrijging van 73 mg van de in de aanhef vermelde verbinding in een kleurloze, amorfe vorm.

NMR (CDCl^) δ ppm: 2,45 (4H, complex), 2,5 - 2,75 (2H, complex), 2,95 (3H, s), 3,65 (4H, complex), 4,22 (1H, complex), 5,0 (2H, s), 6,49 (1H, t, J = 4,26 Hz), 6.6 (2H, d, J =8,0 Hz), 6,9 (2H, d, J = 8,0 Hz), 7,4 (2H, brd), 7,6 (1H, t, J = 8,3 Hz), 8,11 (1H, d, J = 8,3 Hz), 8,23 (1H, d, J = 6,64 Hz), 8,3 (2H, d, J = 4,26 Hz), 8,37 (1H, dd, J = 1,0, 6,6 Hz), 8,57 (1H, d, J = 6,6 Hz), 8,65 (2H, brd), 9,25 (1H, d, J = 1,0 Hz).

Voorbeeld CXXXIII

N-{1-Hp-(2-Picolyloxy)benzyl3-2-[4-(2-pyrimidyl)piperazi- ny □ ethyl}-N-methy l —5—isochinolinesulfonamide.

Dezelfde werkwijze als beschreven in voorbeeld CXXXII werd herhaald, behalve dat dezelfde hoeveelheid 2-picolylchloridehydrochloride werd gebruikt in plaats van 4-picolylchloridehydrochloride ter verkrijging van 74,4 mg van de in de aanhef vermelde verbinding in een kleurloze, amorfe vorm.

NMR (CDCl^) 6 ppm: 2,45 (4H, complex), 2,5 - 2,9 (2H, complex), 2,98 (3H, s), 3,75 (4H, complex), 4,2 (1H, complex), 5,13 (2H, s), 6,46 (1H, t, J = 4,8 Hz), 6,65 (2H, d, J = 8,0 Hz), 6,9 (2H, d, J = 8,0 Hz), 7,15 (1H, complex), 7,58 (2H, t, J = 6,9 Hz), 7,75 (1H, complex), 8,1 (1H, d, J = 8,0 Hz), 8,2 - 8,35 (2H, complex), 8,3 (1H, d, J = 4,8 Hz), 8,58 (1H, d, J = 6.6 Hz), 8,6 (1H, brs), 9,25 (1H, s).

Voorbeeld CXXXIV

N-{l-Hp-(4-Pi colyloxy)benzyU-2-[4-(2-pyridyl)piperazinyU- ethylj-N-methyί-5-isochinolinesulfOnamide.

Dezelfde werkwijze als beschreven in voorbeeld CXXXII werd herhaald, behalve dat het produkt van voorbeeld XLVI werd gebruikt in plaats van de amorfe verbinding verkregen in voorbeeld XLII, ter verkrijging van de in de aanhef vermelde verbinding in een kleurloze, amorfe vorm, met een opbrengst van 53,5%.

NMR (CDC13) δ ppm: 2,5 (4H, complex), 2;5 - 2,75 (2H, complex), 2,95 (3H, s), 3,38 (4H, complex), 4,22 (1H, complex), 5,0 (2H, s), 6,58 (2H, d, J = 8,6 Hz), 6,6 (2H, t, J = 5,7 Hz), 6,9 (2H, d, J = 8,6 Hz), 7,35 - 7,5 (4H, complex), 7,58 (1H, t, J = 7,8 Hz), 8,07 (1H, d, J = 8,1 Hz), 8,17 (1H, brd), 8,23 (1H, d, J = 6,1 Hz), 8,35 (1H, dd, J = 1,0, 7,4 Hz), 8,57 (1H, d, J = 6,1 Hz), 8,63 (1H, brd), 8,63 (1H, d, 5,8 Hz), 9,2 (1H, d, J = 1,0 Hz).

Voorbeeld CXXXV

N-{l-(p-C2-Picolyloxy)benzyll-2-C4-(2-pyridyl)piperazinyÜ- ethyl}-N-methyl-5-isochinolinesulfonamide.

Dezelfde werkwijze als beschreven in voorbeeld GXXXIII werd herhaald, behalve dat het produkt van voorbeeld XLVI werd gebruikt in plaats van de amorfe verbinding verkregen in voorbeeld XLII ter verkrijging van de in de aanhef vermelde verbinding in een kleurloze, amorfe vorm, met een opbrengst van 59,5%.

NMR (CDC13) δ ppm: 2,5 (4H, complex), 2,5 - 2,9 (2H, complex), 2,95 (3H, s), 3,38 (4H, complex), 4,22 (1H, complex), 5,12 (2H, s), 6,55 - 6,65 (2H, complex), 6,54 (2H, d, J = 8,6 Hz), 6,9 (2H, d, J « 8,6 Hz), 7,2 -7,25 (1H, complex), 7,4 - 7,7 (4H, complex), 7,65-7,8 (1H, complex), 8,1 (1H, d, J = 7,7 Hz), 8,2 (1H, brd), 8,27 (1H, d, J = 6,6 Hz), 8,3 (1H, d, J = 6,6 Hz), 8,57 (1H, d, J = 6,3 Hz), 8,6 (1H, brs), 9,73 (1H, s).

Voorbeeld CXXXVI

N-C2-Aminoethyl)-N-C2-(4-benzyloxycarbonylpiperazinyl)-1-(p- methoxybenzyl)ethyll-5-isochinolinesulfonamide.

In 5 ml tetrahydrofuran werd 1,0 g van het produkt verkregen in voorbeeld LXXIII opgelost, aan de oplossing werd 685 mg trifenylfos-fine en 340 mg N-tert-butoxycarbonylethanolamine toegevoegd en daarna werd druppelsgewijs een oplossing toegevoegd van 530 mg diisopropyl-azodicarboxylaat in 3 ml tetrahydrofuran onder roeren en in een ijsbad.

Na verwijdering uit het ijsbad werd het mengsel geroerd bij kamertempera- tuur gedurende 3 uren en uitgegoten in water en het mengsel werd alkalisch gemaakt met natriumbicarbonaat en twee keer geëxtraheerd met 150 ml chloroform. Het extract werd gedroogd over magnesiumsulfaat en het oplosmiddel werd ingedampt onder verlaagde druk. De verkregen olie werd opgelost in 2 ml ethylacetaat, aan de oplossing werd 30 ml 4N zoutzuur in ethylacetaat toegevoegd en het mengsel werd geroerd bij kamertemperatuur gedurende 30 minuten. Na toevoeging van 100 ml 1N zoutzuur werd het reactiemengsel twee keer gewassen met ethylacetaat en de waterige laag werd alkalisch gemaakt met natriumbicarbonaat en twee keer geëxtraheerd met 150 ml chloroform. Het extract werd gedroogd over magnesiumsulfaat en ingedampt ter verwijdering van het oplosmiddel onder verlaagde druk en de verkregen olie werd aangebracht op een kolom met silicagel en geëlueerd met chloroform/methanol (100:1 tot 50:1) ter verkrijging van 400 mg van de in de aanhef vermelde verbinding in een kleurloze, amorfe vorm.

IR (KBr) cm"1: 1701, 1514, 1325, 1248, 1135, 763, 601; NMR (CDC13) δ ppm: 1;99 (2H, brs), 2,15 - 2,40 (5H, m), 2,55 - 2,80 (3H, m), 2,90 - 3,10 (2H, m), 3,20 - 3,70 (6H, m), 3,73 (3H, s), 4,98 (1H, m), 5,10 (2H, s), 6,54 (2H, d, J = 8,55 Hz), 6,77 (2H, d, J = 8,55 Hz), 7,33 (5H, s), 7,62 (1H, dd, J = 8,06, 7,57 Hz), 8,14 (1H, d, J = 8,06 Hz), 8,34 (1H, d, J = 6.10 Hz), 8,39 (1H, d, J = 7,57 Hz), 8,63 (1H, d, J = 6.10 Hz), 9,28 (1H, s).

Voorbeeld CXXXVII

N-C2-(4-Benzyloxyca rbonyIpi perazi ny1-1-p-methoxybenzyl)- ethyl!-N-(2-dimethylaminoethyl)-5-isochinolinesulfonamide.

In 30 ml tetrahydrofuran werd 6,08 g van het produkt verkregen in voorbeeld LXXIII opgelost, aan de oplossing werden 5,0 g trifenylfosfine en 1,42 g Ν,Ν-dimethylethanolamine toegevoegd en daarna werd druppelsgewijs een oplossing toegevoegd van 3,21 g diisopropylazo-dicarboxylaat in 10 ml tetrahydrofuran onder roeren in een ijsbad. Na verwijdering uit het ijsbad werd het reactiemengsel geroerd bij kamertemperatuur gedurende 3 uren, verdund met ethylacetaat en geëxtraheerd met 100 ml 1N zoutzuur. Het extract werd alkalisch gemaakt met natriumbicarbonaat en twee keer geëxtraheerd met 100 ml chloroform en het extract werd gedroogd over magnesiumsulfaat en ingedampt ter verwijdering van het oplosmiddel onder verlaagde druk. De verkregen olie werd aangebracht op een kolom met silicagel en geëlueerd met chloroform/methanol (200:1 tot 100:1) ter verkrijging van 4,99 g van de in de aanhef vermelde verbinding in een kleurloze, amorfe vorm.

IR (KBr) cm-1: 1703, 1514, 1327, 1247, 1135, 600; NMR (CDC13) δ ppm: 2,10 - 2,45 (5H, m), 2,26 (6H, s), 2,45 - 2,85 (5H, xn), 3,20 - 3,65 (6H, m), 3,73 (3H, s), 4,00 (1H, ra), 5,10 (2H, s), 6,53 (2H, d, J = 8,79 Hz), 6,83 (2H, d, J = 8,79 Hz), 7,34 (5H, s), 7,56 (1H, dd, J = 8,05, 7,57 Hz), 8,10 (1H, d, J = 8,05 Hz), 8,31 (1H, d, J = 6,10 Hz), 8,35 (1H, d, J = 7,57 Hz), 8,59 (1H, d, J = 6,10 Hz), 9,25 (1H, s).

Voorbeeld CXXXVIII

N-(2-Acetoxyethyl)-N-C2-(4-benzyloxycarbonylpiperazinyl)-1- (p-methoxybenzyl)ethy L3—5—isochi nolinesuIfonamide.

«

In 5 mL tetrahydrofuran werd 1,0 g van het produkt verkregen in voorbeeld LXXIII opgelost, aan de oplossing werden 220 mg etheenglycol-monoacetaat en 685 mg trifenylfosfine toegevoegd in plaats van N-tert-butoxycarbonylethanolamine volgens de werkwijze beschreven in voorbeeld CXXXVI ter verkrijging van 600 mg van de in de aanhef vermelde verbinding in een kleurloze, amorfe vorm.

NMR (CDC13) δ ppm: 2,04 {3H, s), 2,20 - 2,45 (5H, m), 2,60 - 2,80 (3H, m), 3,20 - 3,40 (4H, m), 3,45 - 3,73 (2H, ra), 3,74 (3H, s), 4,04 (1H, m), 4,27 (2H, t, J = 6,84 Hz), 5,10 (2H, s), 6,54 (2H, d, J =* 8,55 Hz), 6,82 (2H, d, J = 8,55 Hz), 7,34 (5H, s), 7,59 (1H, dd, J = 8,05, 7,57 Hz), 8,13 (1H, d, J = 8,05 Hz), 8,30 (1H, d, J = 6,10 Hz), 8,36 (1H, d, J = 7,57 Hz), 9,27 (1H, s).

Voorbeeld CXXXIX

N-C2-(4-Benzyloxycarbonylpiperazinyl)-1-(p-methoxybenzyl)- ethy □-N-(2-hydroxyethyl)-5-isochinolinesuIfonamide.

In 6 ml methanol en 3 ml tetrahydrofuran werd 600 mg amorfe verbinding verkregen in voorbeeld CXXXVIII opgelost, aan de oplossing werd 6 ml 1N natriumhydroxide als waterige oplossing toegevoegd en het mengsel werd geroerd bij kamertemperatuur gedurende 2 uren. Het reactie- mengsel werd verdund met water en twee keer geëxtraheerd met 50 ml chloroform en het extract werd gewassen met een verzadigde, waterige oplossing van natriumchloride, gedroogd over magnesiumsulfaat en ingedampt ter verwijdering van het oplosmiddel onder verlaagde druk. De verkregen olie werd aangebracht op een kolom met silicagel en geëlueerd met chloroform/methanol (100:1 tot 50:1) ter verkrijging van 403 mg van de in de aanhef vermelde verbinding in een kleurloze, amorfe vorm.

IR (KBr) cnf1: 1701, 1514, 1433, 1332, 1249, 1136; NMR (CDC13) 8 ppm: 2,10 - 2;25 (3H, m), 2,25 - 2.50 (4H, m), 2,50 - 2,70 (1H, m), 3,10 - 3,45 (5H, m), 3.55 - 3,75 (2H, m), 3,76 (3H, s), 4,00 - 4;20 (2H, m), 5,08 (2H, s), ongeveer 5,4 (1H, br), 6,70 (2H, d, J = 8,79 Hz), 6,79 (2H, d, J = 8,79 Hz), 7,32 (5H, s), 7;73 (1H, dd, J - 8,30, 7,32 Hz), 8,22 (1H, d, J = 8,3 Hz), 8.50 (1H, d, J = 7,32 Hz), 8,63 (1H, d, J = 6,10 Hz), 8,72 (1H, d, J = 6,10 Hz), 9,34 (1H, s).

Voorbeeld CXL

N-{2-[4-(3,4-Dichloorbenzylamino)piperidinoIM-(p-methoxy- benzyl)ethyl}-N-methyl-5-isochinolinesulfonamide.

De amorfe verbinding verkregen in voorbeeld XCIV werd onderworpen aan alkalische hydrolyse, methylering met methyljodide en kalium-carbonaat in dimethylformamide/tetrahydrofuran (1:1) en gekookt onder terugvloeikoeling met 3N zoutzuur ter verkrijging van N-{l-(p-methoxy-benzyl)-2-(4-oxopiperidino)ethyl}-N-methyl-5-isochinolinesulfonamide in een kleurloze, amorfe vorm.

NMR (CDC13) 8 ppm: 2,37 (4H, t, J = 5,99 Hz), 2,40 - 2,90 (8H, m), 2,94 (3H, s), 3,74 (3H, s), 4,23 (1H, m), 6,51 (2H, d, J = 8,55 Hz), 6,83 (2H, d, J = 8.55 Hz), 7,55 (1H, dd, J = 8,32, 7,50 Hz), 8,10 (1H, d, J = 8,32 Hz), 8,19 (1H, d, J = 7,50 Hz), 8,19 (1H, d, J = 6,10 Hz), 8,55 (1H, d, J = 6,10 Hz), 9,25 (1H, s).

In 30 ml methanol werd 3,34 g van deze verbinding opgelost, aan de oplossing werden 1,89 g 3,4-dichloorbenzylamine en 0,6 ml azijnzuur toegevoegd en het mengsel werd geroerd bij kamertemperatuur gedurende 3 uren. Het reactiemengsel werd afgekoeld in een ijsbad en na toevoeging van 450 mg natriumeyanoboriumhydride, geroerd onder afkoelen met ijs gedurende 30 minuten en daarna bij kamertemperatuur ge durende een uur. Dit reactiemengsel werd alkalisch gemaakt met natriumbicarbonaat en twee keer geëxtraheerd met 150 ml chloroform en het extract werd gedroogd over magnesiumsulfaat en ingedampt ter verwijdering van het oplosmiddel onder een verlaagde druk. De verkregen olie werd aangebracht op een kolom met silicagel en geëlueerd met chloro-form/methanol (100:1 tot 50:1), ter verkrijging van 2,78 g van de in de aanhef vermelde verbinding in een kleurloze, amorfe vorm.

IR (KBr) cm"1: 1514, 1327, 1249, 1157, 1130, 826, 600; NMR (CDC13) δ ppm: 1,05 - 1,40 (2H, m), 1;60 - 2,15 (4H, m), 2;30 - 2,90 (8H, m), 2,93 (3H, s), 3,73 (5H, s), 4,13 (1H, m), 6,49 (2H, d, J = 8,79 Hz), 6,83 (2H, d, J = 8,79 Hz), 7,15 (1H, dd, J = 8,20, 1,95 Hz), 7,38 (1H, d, J = 8,20 Hz), 7,44 (1H, d, J = 1,95 Hz), 7.56 (1H, dd, J = 8,06, 7,57 Hz), 8,08 (1H, d, J = 8,06 Hz), 8,19 (1H, d, J = 6,35 Hz), 8,29 (1H, d, J = 7.57 Hz), 8,55 (1H, d, J = 6,35 Hz), 9,23 (1H, s).

Voorbeeld CXLI

N-[2-{4“CN-(3,4-Dichloorbenzyl)-N-methylaminoJpiperidino}-1- (p-methoxybenzyl)ethyL33-N-methyl-5-isochinolinesulfonamide.

In 10 ml tetrahydrofuran en 10 ml dimethylformamide werd 1,62 g amorfe verbinding verkregen in voorbeeld CXL opgelost, aan de oplossing werd 115 mg 60% natriumhydride toegevoegd onder roeren en afkoelen met ijs en het mengsel werd in reactie gebracht bij dezelfde temperatuur gedurende 5 minuten en daarna bij kamertemperatuur gedurende 15 minuten en opnieuw met ijs afgekoeld. Na toevoeging van 405 mg methyljodide werd het mengsel tot reactie gebracht bij dezelfde temperatuur gedurende 5 minuten en daarna bij kamertemperatuur gedurende 2 uren en uitgegoten in water. Het mengsel werd geëxtraheerd met 200 ml ethylacetaat en het extract werd gewassen met een verzadigde, waterige oplossing van natriumchloride, gedroogd over magnesiumsulfaat en ingedampt ter verwijdering van het oplosmiddel onder een verlaagde druk. De verkregen olie werd aangebracht op een kolom met silicagel en geëlueerd met chloroform/methanol (200:1 tot 100:1) ter verkrijging van 880 mg van de in de aanhef vermelde verbinding in een kleurloze, amorfe vorm.

IR (KBr) cm"1: 1514, 1329, 1249, 1157, 1131, 826, 600; NMR (CDCl^) 8 ppm: 1,10 - 2,10 (6H, m), 2,14 (3H, s), 2,20 - 3,00 (7H, m), 2,93 (3H, s), 3,46 (2H, s), 3,73 (3H, s), 4,12 (1H, m),6,51 (2H, d, J = 8;55 Hz), 6,85 (2H, d, J - 8,55 Hz), 7,15 (1H, dd, J = 8,30, 1.71 Hz), 7,37 (1H, d, J = 8,30 Hz), 7,42 (1H, d, J = 1.71 Hz), 7,56 (1H, t, J = 7,82 Hz), 8,08 (1H, d, J = 7.82 Hz), 8,20 (1H, d, J = 6,11 Hz), 8,30 (1H, d, J = 7.82 Hz), 8,56 (1H, d, J = 6,11 Hz), 9,23 (1H, s).

4-Chloorcinnamy (.alcohol.

In 250 ml methanol werd 25,9 g p-chloorcinnaminezuur (cinna-urinezuur zal verder worden aangegeven als kaneelzuur) opgelost, aan de oplossing werd 1,5 ml geconcentreerd zwavelzuur toegevoegd en het mengsel werd gedurende 2 uren gekookt onder terugvloeikoeling. Het reactiemengsel werd uitgegoten op ijs en het mengsel werd alkalisch gemaakt met natriumbicarbonaat en twee keer geëxtraheerd met 1000 ml chloroform. Het extract werd gewassen met een verzadigde, waterige oplossing van natriumchloride, gedroogd over magnesiumsulfaat en ingedampt ter verwijdering van het oplosmiddel onder verlaagde druk en het verkregen residu werd aangebracht op een kolom met silicagel en geëlueerd met hexaan/ethylacetaat (10:1) ter verkrijging van 26,5 g methyl-p-chloorcinnamaat.

Deze verbinding werd opgelost in 250 ml tolueen, aan de oplossing werd 200 ml 1,5M diisobutylaluminiumhydride in tolueen toegevoegd onder roeren en afkoelen met ijs en het mengsel werd gedurende 2 uren geroerd. Het reactiemengsel werd uitgegoten in ijs, aangezuurd met geconcentreerd zoutzuur en twee keer geëxtraheerd met 700 ml benzeen.

Het extract werd gewassen met een verzadigde, waterige oplossing van natriumchloride, gedroogd over magnesiumsulfaat en ingedampt ter verwijdering van het oplosmiddel onder verlaagde druk en het verkregen residu werd aangebracht op een kolom met silicagel en geëlueerd met hexaan/ethylacetaat (4:1) ter verkrijging van 21,0 g van de in de aanhef vermelde verbinding als kleurloze kristallen.

1H-NMR (CDC13 , 6 ppm): 4,33 (2H, brs), 6,33 (1H, dt, J = 17,1, 5,7 Hz), 6,59 (1H, dt, J = 17,1, 2,0 Hz), 7,29 (4H, s).

ReferentievoorbeeLd 40 N-4- Chtoorcinnamyl -1,2-fenyleendiamine.

In 120 ml chloroform werd 11,9 g kristallen, verkregen in referentievoorbeeld 39, opgelost, aan de oplossing werd 10,1 g thionyl-chloride onder roeren in een ijsbad toegevoegd en na verwijdering uit het ijsbad werd het mengsel geroerd gedurende een uur terwijl de reactietemperatuur werd verhoogd tot kamertemperatuur. Chloroform en een overmaat thionylchloride werden afgedampt onder verlaagde druk, aan het residu werd benzeen toegevoegd en het oplosmiddel werd afgedampt onder verlaagde druk. Het verkregen residu werd aangebracht op een kolom met silicagel en geëlueerd met hexaan/ethylacetaat (15:1) ter verkrijging van 11,3 g 4- (hloorcinnamylchloride als kleurloze kristallen.

1H-NMR (CDC13 , S ppm): 4,23 (2H, dd, J = 6,3, 1,0 Hz), 6,29 (1H, dt, J = 16,6, 6,9 Hz), 6,62 (1H, dt, J * 16,6, 1,0 Hz), 7,30 (4H, s).

In 300 ml dimethylformamide werd 19,6 g 1,2-fenyleendiamine opgelost, aan de oplossing werden 11,3 g van het bovenvermelde 4-chloor-cinnamylchloride in kristalvorm en 12,5 g kaliumcarbonaat toegevoegd bij kamertemperatuur onder roeren en het mengsel werd gedurende 48 uren onder dezelfde omstandigheden geroerd. Na toevoeging van water en natriumchloride werd het reactiemengsel twee keer geëxtraheerd met 1000 ml chloroform en het extract werd gedroogd over magnesiumsulfaat en ingedampt ter verwijdering van het oplosmiddel onder verlaagde druk. Het verkregen residu werd aangebracht op een kolom van silicagel en geëlueerd met hexaan/ethylacetaat (3:1) ter verkrijging van 12,85 g van de in de aanhef vermelde verbinding als kleurloze kristallen.

1H-NMR (CDCI3 , δ ppm): 3,4 (3H, brs), 3,93 (2H, dd, J = 5,71, 1,0 Hz), 6,36 (1H, dt, J « 16,0, 5,71 Hz), 6,59 (1H, dt, J = 16,0, 1,0 Hz), 6,68 - 6,9 (4H, m), 7,28 (4H, s).

Voorbeeld CXLII

N-C2-(4- Chloorcinnamylamino) fenyU-5-isochinolinesulfonamide.

In 200 ml pyridine werd 12,85 g kristallen verkregen in referentievoorbeeld 40 opgelost, aan de oplossing werd 15,1 g 5-iso-chinolinesulfonylchloride.hydrochloride onder roeren in een ijsbad toegevoegd en na verwijdering uit het ijsbad werd het mengsel tot reactie gebracht bij kamertemperatuur gedurende 18 uren. Het reactiemengsel werd uitgegoten over ijs, alkalisch gemaakt met natriumbicarbonaat en twee keer geëxtraheerd met 1000 ml chloroform. Het extract werd gedroogd over magnesiumsulfaat en het oplosmiddel werd afgedampt onder verlaagde druk ter vorming van nauwelijks oplosbare kristallen. Aan de kristallen werd chloroform toegevoegd, het geheel werd gekookt onder terugvloei-koeling en daarna afgekoeld en de verkregen kristallen werden verzameld door filtratie onder afzuiging, gewassen met chloroform en gedroogd onder verlaagde druk ter verkrijging van 17,23 g van de in de aanhef vermelde verbinding als kleurloze kristallen.

Smeltpunt: 205-208 °C (ontleding); IR (KBr) cm-1: 1600, 1320, 1150, 1135; 1H-NMR (CDC13 + CD3OD, δ ppm): 3,73 (2H, dd, J = 5,62, 1,46 Hz), 6,04 (1H, dt, J = 15,8, 5,37 Hz), 6,27 - 6,35 (2H, m), 6,42 (1H, dt, J = 16,11, 1,46 Hz), 6,58 (1H, d, J = 7,81 Hz), 7,04 (1H, ddd, J = 8,30, 6,10, 2,93 Hz), 7,25 (2H, d, J = 9,03 Hz), 7,31 (2H, d, J = 9,03 Hz), 7,63 (1H, dd, J = 8,06, 7,33 Hz), 8,17 (1H, dd, J = 7,32 , 0,98 Hz), 8,30 (1H, dd, J = 7,57, 1,23 Hz), 8,47 (1H, dd, J = 6,35, 1,02 Hz), 8,55 (1H, d, J = 6,35 Hz), 9,25 (1H, d, J = 0,98 Hz).

Voorbeeld CXLIII

N-C2-(4- chloorcinnamylamino) feny13-N-methyl-5-isochi noli ne- sulfonamide.

In 6 ml methanol werden 380 mg kristallen, verkregen in voorbeeld CXLII, opgelost, aan de oplossing werd 10 ml van een oplossing van diazomethaan in ether bij kamertemperatuur onder roeren toegevoegd en het mengsel werd geroerd gedurende 18 uren. Het oplosmiddel werd afgedampt onder verlaagde druk ter verkrijging van een olie die daarna werd aangebracht op een kolom met silicagel en geëlueerd met hexaan/ethyl-acetaat (1:1) ter verkrijging van acetaat, dat daarna werd herkristalli-seerd uit hexaan/ethylacetaat ter verkrijging van 270 mg van de in de aanhef vermelde verbinding als kleurloze kristallen.

Smeltpunt: 149-151 °C.

IR (KBr) cm"1: 1595, 1325, 1125, 830, 745; 1H-NMR (CDC13 , δ ppm): 3,24 (3H, s), 3,87 (2H, m), 4,81 (1H, t, J = 5,71 Hz), 6,13 (1H, dt, J = 19,14, 5,71 Hz), 6,25 - 6,40 (2H, m), 6,53 (1H, dt, J » 19,14, 1/0 Hz)/ 6/67 (1H, d, J = 8,57 Hz), 7.05 - 7,18 (1H, m), 7/28 (4H, s), 7,67 (1H, t, J = 7,42 Hz), 8,19 (1H, d, J = 7,42 Hz), 8,28 (1H, d, J = 6,28 Hz), 8,32 (1H, dd, J = 7,42, 1;0 Hz), 8,51 (1H, d, j = 6,28 Hz), 9,30 (1H, d, J - 1,0 Hz).

Voorbeeld CXLIV

1-*(4- Chloorcinnamyl) -4-(5-isochinolinesulfonyl)-1,2,3,.4- tetrahydrochinoxaline.

In 75 ml dimethylformamide werd 5,0 g kristallen, verkregen in voorbeeld CXLII opgelost, aan de oplossing werd 4,6 g kaliumcarbonaat en 2,19 g 1,2-dibroomethaan bij kamertemperatuur onder roeren toegevoegd en het mengsel werd geroerd gedurende 60 uren. Het reactiemengsel werd uitgegoten in water, verzadigd met natriumchloride en twee keer geëxtraheerd met 400 ml chloroform. Het extract werd gedroogd over magnesiumsulfaat, ingedampt ter verwijdering van het oplosmiddel onder verlaagde druk. Het verkregen residu werd aangebracht op een kolom met « silicagel en geëlueerd met chloroform/methanol (400:1) en daarna met hexaan/ethylacetaat (2:1) ter verkrijging van 3,32 g van de in de aanhef vermelde verbinding in een gele, amorfe vorm.

IR (KBr) cm-1: 1600, 1340, 1150, 1130, 660; 1H-NMR (CDC13 , δ ppm): 2,68 (2H, t, J = 5,71 Hz), 3,49 (2H, dd, J = 6,28, 1,0 Hz), 3,89 (2H, t, J = 5,71 Hz), 5,43 (1H, dt, J = 15,42, 6,28 Hz), 6,10 (1H, dt, J = 15,42, 1,0 Hz), 6,48 (1H, dd, J = 7,99, 1,0 Hz), 6,75 (1H, dt, J = 7,99, 1,0 Hz), 7,09 (2H, d, J = 7,99 Hz), 7,12 (1H, dt, J = 7,99, 1,0 Hz), 7,31 (2H, d, J = 7,99 Hz), 7,54 (1H, dd, J = 7,99, 1,0 Hz), 7,59 (1H, t, J = 7,99 Hz), 7,77 (1H, d, J = 6,28 Hz), 7,94 (1H, d, J » 7,99 Hz), 8,30 (1H, d, J = 6,28 Hz), 8,38 (1H, dd, J = 7,99, 1,0 Hz), 9,03 (1H, d, J = 1,0 Hz).

Voorbeeld CXLV

Dezelfde werkwijze als beschreven in voorbeeld CXLII werd herhaald, behalve dat N-C3-(3-pyridyl)allyll-1,2-fenyleendiamine werd gebruikt in plaats van N-(4- chloorcinnamyl) -1,2-fenyleendiamine, ter verkrijging van N~{2-C3-(3-pyridyDailylaminoüfenyl}-5-isochinoline-sulfonamide in een bruine, amorfe vorm.

H-NMR (CDC13 , δ ppm): 2,2 (1H, br), 3,78 (2H, dd, J = 5,14, 1,0 Hz), 4,85 (1H, br), 6;14 (1H, dt, J = 15,99, 5,14 Hz), 6,33 (2H, d, J = 4,57 Hz), 6,42 (1H, dt, J = 15,99, 1,0 Hz), 6,58 (1H, d, J = 7,42 Hz), 6,98 “ 7;15 (1H' m)/ 7;26 (1H/ dd, J = 7,42, 4,57 Hz), 7,59 (1H, t, J - 7,42 Hz), 7,65 (1H, dt, J = 7,42, 1,0 Hz), 8,16 (1H, d, J = 7,99 Hz), 8,30 (1H, d, J = 6,85 Hz), 8,35 - 8,53 (3H, m), 8,56 (1H, d, J = 6,28 Hz), 9,32 (1H/ s).

Voorbeeld CXLVI

De amorfe verbinding verkregen in voorbeeld CXLV werd behandeld volgens de werkwijze beschreven in voorbeeld CXLIII ter verkrijging van N"{2—C3—(3-pyridyDailylamino)fenyl}-N-methyl-5-isochino-linesulfonamide.

1H-NMR (CDC13 , S ppm): 3,24 (3H, s), 3,92 (2H, t,

J = 4,57 Hz), 4,90 (1H, t, J = 5,71 Hz), 6,26 (1H, dt, J

= 15,42, 5,14 Hz), 6,32 (2H, d, J = 4,57 Hz), 6,58 (1H, dt, J = 15,42, 1,0 Hz), 6,62 - 6,74 (2H, m), 7,05 - 7,20 (1H, m), 7,26 (1H, dd, J = 7,99, 4,57 Hz), 7,6 - 7,75 (1H, m), 8,21 (1H, d, J = 7,99 Hz), 8,28 (1H, d, J = 6,85 Hz), 8,32 (1H, d, J = 6,28 Hz), 8,47 (1H, dd, J = 5,71, 1,0 Hz), 8,51 (1H, d, J = 6,28 Hz), 8,58 (1H, d, J = 1,7 Hz), 9,31 (1H, s).

5siSIËü!iS¥OOrbeeld_41 2-Amino-3-(4- chloorcinnamylamino)pyridine.

In 220 ml dimethylformamide werd 7,71 g p-chloorcinnamyl-chloride en 13,5 g 2,3-diaminopyridine opgelost en aan de oplossing werd 8,6 g kaliumcarbonaat toegevoegd en het mengsel werd geroerd bij kamertemperatuur gedurende 50 uren en na toevoeging van 300 ml water twee keer geëxtraheerd met 200 ml chloroform. Het extract werd gedroogd over magnesiumsulfaat en ingedampt onder verlaagde druk en het verkregen residu werd aangebracht op een kolom met silicagel en geëlueerd met chloroform/methanol (100:1 tot 50:1) ter verkrijging van 4,52 g van de in de aanhef vermelde verbinding in de vorm van gele kristallen.

1H-NMR (CDC13 , δ ppm): 3,38 (1H, br), 3,92 (2H, m), 4,20 (2H, br), 6,31 (1H, dt, J = 16,1, 5,9 Hz), 6,59 (1H, dt, J = 16,1, 1,5 Hz), 6,71 (1H, dd, J = 4,9, 7/8 Hz), 6,86 (1H, dd, J - 1,5, 7,8 Hz), 7,29 (4H, s), 7,63 (1H, dd, J = 1,5, 4,9 Hz).

Voorbeeld CXLVII

3-(4- Chloorcinnamylamino) -2-(5-isochinolinesulfonylamino)- pyridine.

In 50 ml pyridine werd 4,52 g van de kristallen verkregen in referentievoorbeeld 41 opgelost, aan de oplossing werd 5,8 g 5-iso-chinolinesulfonylchtoride.hydrochloride en 3 g dimethylaminopyridine toegevoegd en het mengsel werd gedurende 18 uren geroerd bij kamertemperatuur, na het toevoegen van 150 ml water, twee keer geëxtraheerd met 80 ml chloroform. Het extract werd gedroogd over magnesiumsulfaat en ingedampt onder verlaagde druk en het verkregen residu werd aangebracht op een kolom met silicagel en geëlueerd met chloroform/methanol (100:1) en de verkregen kristallen werden gewassen met ethylacetaat ter verkrijging van 1,2 g van de in de aanhef vermelde verbinding als gele kristallen.

Smeltpunt: 211-217 °C (ontleding); IR (KBr) cm"1: 1595, 1550, 1345, 1285, 1250, 1105? 1H-NMR (CDC13 , S ppm): 3,89 (2H, m), 5,45 (1H, t, J - 5,9 Hz), 6,12 (1H, dt, J = 16,1, 5,4 Hz), 6,45 (1H, d, J = 16,1 Hz), 6,51 - 6,62 (2H, m), 6,92 (1H, brs), 7,21 (2H, d, J = 8,8 Hz), 7,29 (2H, d, J = 8,8 Hz), 7,64 (1H, dd, J = 7,3, 8,3 Hz), 8,12 (1H, d, J = 8,3 Hz), 8,45 (1H, dd, J = 1,0, 7,3 Hz), 8,64 (1H, d, J = 5,9 Hz), 8,69 (1H, d, J - 5,9 Hz), 9,31 (1H, s).

Referentievoorbeeld 42

Methyl 4-amino-3-(4-chloorcinnamylamino)benzoaat.

In 40 ml dimethylformamide werd 5,0 g methyl 3,4-diamino-benzoaat opgelost en aan de oplossing werden 2,07 g kaliumcarbonaat en 1,87 g p- chloorcinnamylchloride toegevoegd en de reactie werd uitgevoerd volgens de werkwijze beschreven in referentievoorbeeld 40 ter verkrijging van 2,0 g van de in de aanhef vermelde verbinding in de vorm van een lichtbruine olie.

NMR (CDC13) S ppm: 3,85 (3H, s), 3,94 (2H, brd), 6,35 (1H, dt, J = 5,86, 15,8 Hz), 6,59 (1H, d, J = 5,8 Hz), 6,7 (1H, d, J = 8,02 Hz), 7,28 (4H, s), 7,4 (1H, d, J = 1,4 Hz), 7,46 (1H, dd, J = 1,4, 8,0 Hz).

Voorbeeld CXLVIII

Methyl 4-(5-1sochinolinesulfonamino)-3-(4-chloorcinnamyl- amino)benzoaat.

In 18 ml pyridine werd 1,8 g olie verkregen in referentievoor-beeld 42 opgelost, aan de oplossing werd 1,29 g 5-isochinolinesulfonyl-chloride.hydrochloride toegevoegd onder roeren en afkoelen met ijs en het mengsel werd behandeld volgens de werkwijze beschreven in voorbeeld CXLII ter verkrijging van een residu dat daarna werd aangebracht op een kolom met silicagel en geëlueerd met chloroform/methanol (100:1) ter verkrijging van 1,28 g van de in de aanhef vermelde verbinding in de vorm van lichtgele kristallen.

Smeltpunt: 143-145 °C (sublimeren bij een hogere temperatuur dan het smeltpunt); NMR (CDC13) δ ppm: 3,78 (2H, brd), 3,82 (3H, s), 6.0 (1H, dt, J = 5,86, 15,87 Hz), 6,4 (1H, d, J = 15,8 Hz), 6,45 (1H, d, J = 8,3 Hz), 7,05 (1H dd, J = 1,8, 8,3 Hz), 7,2 - 7,3 (5H, brs), 7,60 (1H, t, J= 7,6 Hz), 8,15 (1H, d, J = 8,3 Hz), 8,29 (1H, dd, J = 1,2, 7,3 Hz), 8,43 (1H, d, J = 6,1 Hz), 8,61 (1H, d, J = 6.1 Hz), 9,3 (1H, d, J = 1,2 Hz).

N- cinnamyl-1,2-fenyleendiamine.

In 30 ml dimethylformamide werd 3,24 g o-fenyLeendiamine opgelost, aan de oplossing werd 2,07 g kaliumcarbonaat en 1,52 g cinna-mylchloride toegevoegd en het mengsel werd gedurende een nacht geroerd bij kamertemperatuur. Na het toevoegen van 100 ml water werd het reactie-mengsel twee keer geëxtraheerd met 100 ml en 50 ml chloroform en het extract werd gewassen met een verzadigde, waterige oplossing van natrium-chloride, gedroogd over magnesiumsulfaat en ingedampt ter verwijdering van het oplosmiddel onder verLaagde druk. Het verkregen residu werd aangebracht op een kolom met silicagel en geëlueerd met chloroform ter verkrijging van 2,0 g van de in de aanhef vermelde verbinding als lichtbruine kristallen.

Smeltpunt: 59-66 °C (ontleding); NMR (CDC13) δ ppm: 3,3 (2H, brs), 3,93 (2H, brd), 6,4 (1H, d and t, J = 5,6, 16,1 Hz), 6,1 - 6,45 (4H, complex) 5,2 - 5,7 (5H, complex).

Voorbeeld CIL

N-(2- cinnamulamino) fenyl-5-isochinolinesulfonamide.

In 18 ml pyridine werd 1/8 g kristallen verkregen in referentievoorbeeld 43 opgelost, aan de oplossing werd 1,83 g isochino-linesulfonylchloride.hydrochloride toegevoegd en het mengsel werd gedurende 18 uren geroerd bij kamertemperatuur. Na het toevoegen van 50 ml water werd het reactiemengsel twee keer geëxtraheerd met 80 ml chloroform en het extract werd gewassen met een verzadigde, waterige oplossing van natriumchloride, gedroogd over magnesiumsulfaat en ingedampt ter verwijdering van het oplosmiddel onder verlaagde druk. Het verkregen residu werd aangebracht op een kolom met silicagel en geël-ueerd met chloroform/methanol (100:1) ter verkrijging van 2,40 g van de in de aanhef vermelde verbinding als lichtrode kristallen.

Smeltpunt: 181-185 °C; NMR (CDC13) δ ppm: 3,75 (2H, brd), 4,55 (1H, brs), 6,05 (1H, d and t, J 5,6, 16,1 Hz), 6,35 (2H, brd), 6,45 (1H, d, J = 16,1 Hz) 6,63 (1H, d, J = 8,3 Hz), 7 - 7,13 (1H, complex), 7;25 - 7,4 (5H, complex), 7,6 (1H, t, J = 8,2 Hz), 8,15 (1H, d, J = 8,3 Hz), 8,31 (1H, dd, J = 1,0, 8,2 Hz), 8,4 (1H, d, J = 6,6 Hz), 8,65 (1H, d, J = 6,6 Hz), 9,3 (1H, d, J = 1,0 Hz).

Rgferentievoorbeeld_44 N-(4-Chloorcinnamyl) -1,3-fenyleendiamine.

In 40 ml dimethylformamide werd 3,24 g m-fenyleendiamine opgelost, aan de oplossing werd 2,07 g kaliunicarbonaat en 1,87 g p-chloor-cinnamylchloride toegevoegd en het mengsel werd onderworpen aan een reactie volgens de werkwijze beschreven in referentievoorbeeld 40. Het verkregen residu werd aangebracht op een kolom met silicagel en geëlueerd met n-hexaan/ethylacetaat (3:1 tot 2:1) ter verkrijging van 1,70 g van de in de aanhef vermelde verbinding als een lichtbruine olie.

NMR (CDC13) 6 ppm: 3,65 (2H, brs), 3,90 (2H, dd, J

= 1,4, 5,6 Hz), 6,0 - 6,2 (3H, complex), 6,3 (1H, dd, J = 5,6, 15,9 Hz), 6,56 (1H, dd, J = 1,4, 15,9 Hz), 6,97 (1H, t, J = 8,1 Hz), 7,3 (4H, s).

Voorbeeld CL

N-C3-C4- Chloorcinnamylamino) fenyÜ-5-i sochinolinesulfonamide.

In 18 ml pyridine werd 1/7 g olie verkregen in referentie-voorbeeld 44 opgelost/ aan de oplossing werd 1/99 g 5-isochinolinesulfo-ny Ichloride.HCl toegevoegd onder roeren en afkoelen met ijs en dezelfde werkwijze als beschreven in voorbeeld CXLII werd herhaald ter verkrijging van 1/45 g van de in de aanhef vermelde verbinding in de vorm van een lichtbruine olie.

NMR (CDC13)$ ppm: 3,8 (2H, brd), 3,92 (1H, brs), 6;15 (1H, d and t, J = 5,6, 15,9 Hz), 6;25 (1H, brs), 6,35 (2H, brd), 6,49 (1H, d, J = 15,9 Hz), 6,92 (1H, t, J = 8,1 Hz), 7,3 (4H, s), 7,51 (1H, t, J = 8,3 Hz), 8,1 (1H, d, J — 8,3 Hz), 8,35 (1H, dd, J = 1,0, 8,3 Hz), 8,45 (1H, d, J = 6,1 Hz), 8,65 (1H, d, J = 6,4 Hz), 9,3 (1H, d, J = 1,0 Hz).

Voorbeeld CLI

N—{2—(p— Chloorcinnamylamino) feny l}-N-(2-hydroxyethyl)-5-isochinolinesulfonamide,

In 8 ml tetrahydrofuran werd 1,5 g kristallen verkregen in voorbeeld CXLII opgelost, aan de oplossing werd 1,32 g trifenylfosfine en 420 mg etheenglycolmonoacetaat toegevoegd en ook werd druppelsgewijs een oplossing toegevoegd van 1,01 g diisopropylazodicarboxylaat in 2 ml tetrahydrofuran onder roeren in een ijsbad. Na te zijn verwijderd uit het ijsbad werd het mengsel verwarmd tot kamertemperatuur, geroerd gedurende 3 uren, verdund met ethylacetaat en twee keer geëxtraheerd met 70 ml 2N zoutzuur. De waterige laag werd alkalisch gemaakt met natriumbicarbonaat en twee keer geëxtraheerd met 150 ml chloroform en het extract werd gedroogd over magnesiumsulfaat en ingedampt onder verlaagde druk ter verwijdering van het oplosmiddel. Het verkregen olie-achtige residu werd opgelost in 20 ml methanol en 20 ml tetrahydrofuran, aan de oplossing werd 20 ml 1N natriumhydroxide,opgelost in water, toegevoegd en de reactie werd uitgevoerd bij kamertemperatuur gedurende 2 uren. Het reactiemengsel werd verdund met water en twee keer geëxtraheerd met 100 ml en 50 ml chloroform en het extract werd gedroogd over magnesium-chloride en ingedampt onder verlaagde druk ter verwijdering van het oplosmiddel. De verkregen olie werd aangebracht op een kolom met silica-gel en geëlueerd met chloroform/methanol (100:1 tot 50:1) ter verkrijging van 1,59 g van de in de aanhef vermelde verbinding in een gele, amorfe vorm.

IR (KBr) cm-1 = 1603, 1516, 1491, 1342, 1161, 1139, 835, 758, 604, 509;

NMR (CDC13) S ppm: 3,09 (1H, m), 3,29 (1H, ddd, J

= 13,43, 4,64, 3,18 Hz), 3,47 (1H, m), 3,75 (1H, m), 3,85 (2H, m), 4,33 (1H, ddd, J = 13,43, 8,30, 4,15 Hz), 5,12 (1H, m), 6,16 (1H, dt, J = 15,87, 5,62 Hz), 6,23 (1H, dd, J = 8,06, 1,47 Hz), 6,40 (1H, td, J = 7,33, 1,47 Hz), 6,55 (1H, d, J = 16,11 Hz), 6,76 (1H, d, J = 8,54 Hz), 7,15 (1H, t, J = 8,30 Hz), 7,29 (4H, s), 7,63 (1H, t, J * 8,30 Hz), 8,18 (1H, d, J = 8,30 Hz), 8,28 (1H, d, J = 8,30 Hz), 8,28 (1H, d, J = 6,35 Hz), 8,52 (1H, d, J = 6,3 Hz), 9,31 (1H, s).

Voorbeeld CLII

N-{2-(p- Chloorcinnamylamino) fenyl}-N-(2-dimethylaminoethyl)- 5-isochinolinesulfonamide.

In 10 ml tetrahydrofuran werd 2,0 g van de kristallen verkregen in voorbeeld CXLII opgelost, aan de oplossing werd 1,75 g tri-fenylfosfine en 520 mg Ν,Ν-dimethylethanolamine toegevoegd en hieraan werd druppelsgewijs een oplossing toegevoegd van 1,3 g diisopropylazo-dicarboxylaat in 3 ml tetrahydrofuran onder roeren in een ijsbad. Na te zijn verwijderd uit het ijsbad werd het mengsel verwarmd tot kamertemperatuur, geroerd gedurende 3 uren en daarna verdund met ethylacetaat en twee keer geëxtraheerd met 100 ml 2N zoutzuur. Het extract werd alkalisch gemaakt met een waterige oplossing van natriumbicarbonaat en twee keer geëxtraheerd met 200 ml chloroform. Het extract werd gedroogd over magnesiumsulfaat en ingedampt onder verlaagde druk ter verwijdering van het oplosmiddel en een verkregen olie werd aangebracht op een kolom met silicagel en geëlueerd met chloroform/methanol (100:1) ter verkrijging van 1,35 g van de in de aanhef vermelde verbinding in een gele, amorfe vorm.

IR (KBr) cm”1: 1603, 1521, 1491, 1458, 1329, 1160, 1137, 834, 749, 601, 507; NMR (CDC13) δ ppm: 2,19 (6H, s), 2,15 - 2,55 (2H, m), 3,19 (1H, dt, J = 12,69, 4,15 Hz), 3,56 (2H, m), 4,35 (1H, m), 5,78 (1H, m), 5,89 (1H, dt, J = 15,87, 5,37 Hz), 6,30 - 6,55 (3H, m), 6,64 (1H, dd, J = 7;81, 1,71 Hz), 7,09 (1H, td, J = 7,81, 1,71 Hz), 7,23 (2H, d, J = 9,03 Hz), 7,30 (2H, d, J = 9,03 Hz), 7,57 (1H, dd, J = 8,30, 7,57 Hz), 8,11 (1H, d, J = 8,30 Hz), 8,24 (1H, d, J “ 7,57 Hz), 8,40 (1H, d, J = 6,35 Hz), 8,53 (1H, d, J = 6,35 Hz), 9,26 (1H, s).

Voorbeelden CLIII tot CLXXI

In de voorbeelden CLIII tot CLXXI werd de volgende algemene reactie toegepast zoals aangegeven op het formuleblad als reactie (a). Voorbeeld CLIII (n = 2, Aryl = 4-chloorfenyl).

N-C2-(4-Chloor-ct-methy l cinnamylamino) ethy13-5-isochinoline-sulfonamide.

In 150 ml methanol werd 7,30 g N-(2-aminoethyl)-5-isochinoline-sulfonamide opgelost, aan de oplossing werd 6,30 g p-chloorbenzalaceton toegevoegd en het mengsel werd geroerd bij kamertemperatuur gedurende 36 uren. Na toevoeging van 1,32 g natriumtetrahydrideboraat onder af-koelen met ijswater werd het mengsel geroerd gedurende 30 minuten. Het reactiemengsel werd ingedampt tot de helft van het oorspronkelijke volume onder verlaagde druk en na toevoeging van 300 ml ethylacetaat drie keer gewassen met water. De waterige laag werd geëxtraheerd met 100 ml ethylacetaat en het extract werd gewassen met water zoals boven aangegeven. De lagen ethylacetaat werden gecombineerd, twee keer gewassen met een verzadigde, waterige oplossing van natriumchloride, gedroogd over magnesiumsulfaat, gefiltreerd en ingedampt onder verlaagde druk ter verwijdering van het oplosmiddel. Het verkregen residu werd gezuiverd onder toepassing van een kolom met silicagel (silicagel: 200 g; elueermiddel: 5% methanol in chloroform) ter verkrijging van 6,78 g van de in de aanhef vermelde verbinding in een kleurloze, amorfe vorm, terwijl het resterend uitgangsmateriaal werd teruggewonnen.

1H-NMR (CDC13 , δ ppra): 1,06 (3H, d, J = 6,6 Hz), 1,8 - 2,8 (2H, br), 2,57 - 2,64 (2H, m), 2,96 (2H, t, J = 5,7 Hz), 3,06 (1H, dq, J = 7,8, 6,6 Hz), 5,79 (1H, dd, J = 15,8, 7,8 Hz), 6,24 (1H, d, J = 15,8 Hz), 7,19 (2H, dm, J = 8,8 Hz), 7,25 (2H, dm, J = 8,8 Hz), 7,67 (1H, dd, J = 8,0, 7,6 Hz), 8,28 (1H, dt, J = 8,0, 1,0 Hz), 8,42 - 8,46 (2H, m), 8,69 (1H, d, J = 6,1 Hz), 9,35 (1H, d, J = 1,0 Hz).

Voorbeeld CLIV

(n - 2, Aryl - fenyl).

N-C2-(a- Methylcinnamylamino) ethyin-S-isochinoLinesulfonamide. Kleurloze amorfe vorm) 1H-NHR (CDC13 , S ppm): 2,0 - 3,0 (2H, br), 2,59 - 2,66 (2H, m), 2,98 (2H, t, J = 5,5 Hz), 3,09 (1H, dq, J = 8,0, 6,6 Hz), 5,80 (1H, dd, J = 15,9, 8,0 Hz), 6,28 (1H, d, J = 15,9 Hz), 7,28 (5H, brs), 7,66 (1H, dd, J = 8.3, 7,3 Hz), 8,17 (1H, brd, J = 8,3 Hz), 8,43 (1H, dd, J = 7,3, 1,2 Hz), 8,44 (1H, d, J * 6,1 Hz), 8,68 (1H, d, J ~ 6,1 Hz), 9,34 (1H, d, J = 1,0 Hz)»

Voorbeeld CLV

(n = 2, Aryl = 2,4-difLuorfenyl).

N-C2-(2,4-DifLuor-α- methylcinnamylamino) ethyU-5-isochino-linesulfonamide.

Kleurloze amorfe vorm) 1H-NMR (CDC13 , δ ppm)ï 1,06 (3H, d, J = 6,4 Hz), 1,3 - 2,2 (2H, br), 2,57 - 2,67 (2H, m), 2,96 (2H, t, J = 5,6 Hz), 3,04 (1H, dq, J = 8,0, 6,4 Hz), 5,81 (1H, dd, J = 16,1, 8,0 Hz), 6,35 (1H, d, J * 16,1 Hz), 6,79 (1H, d, J = 8,3 Hz en 1H, ddd, J * 17,6, 8,8, 2,0 Hz), 7,30 (1H, ddd, J = 14)9, 8,3, 2,0 Hz), 7,69 (1H, dd, J = 8.3, 7,3 Hz), 8,29 (1H, dt, J = 8,3, 1,0 Hz), 8,42 - 8,47 (2H, m), 8,70 (1H, d, J = 6,1 Hz), 9,35 (1H, d, J = 1,0 Hz).

Voorbeeld CLVI

(n = 2, Aryl = 2,4-dichloorfenyl).

N~C2-(2,4-Dichloor-a- methylcinnamylamino) ethyl3“5-isochino-linesulfonamide.

Kleurloze amorfe vorm) 1H-NMR (CDC13 , δ ppm): 1,07 (3H, d, J = 6,6 Hz), 1,5 - 2,5 (2H, br), 2,58 - 2,65 (2H, m), 2,97 (2H, t, J = 5,5 Hz), 3,09 (1H, dq, J = 8,0, 6,6 Hz), 5,75 (1H, dd, J = 15,8, 8,0 Hz), 6,58 (1H, d, J = 15,8 Hz), 7,18 (1H, dd, J = 8,5, 2,0 Hz), 7,28 (1H, d, J - 8,5 Hz), 7,35 (1H, d, J = 2,0 Hz), 7,68 (1H, dd, J = 8,0, 7,3 Hz), 8,18 (1H, td, J = 8,0, 1,0 Hz), 8,42 - 8,47 (2H, m), 8,70 (1H, d, J = 6,1 Hz), 9,34 (1H, d, J = 1,0 Hz).

Voorbeeld CLVII

(n = 2, Aryl = 3-chloorfenyl).

N-C2-(3-Chloor-a- methylcinnamyLamino) ethyll-5-isochinoline-sulfonamide.

Kleurloze amorfe vorm; 1H-NMR (CDCI3 , δ ppm): 1,06 (3H, d, J = 6,6 Hz), 1.3 - 2,4 (2H, br), 2,56 - 2,63 (2H, m), 2,97 (2H, t, J, 5,6 Hz), 3,06 (1H, dq, J = 7,8, 6,6 Hz), 5,80 (1H, dd, J = 15,9, 7,8 Hz), 6,22 (1H, d, J = 15,9 Hz), 7,10 - 7,26 (4H, m), 7,68 (1H, dd, J = 8,1, 7,5 Hz), 8,18 (1H, dt, J = 8,1, 1,0 Hz), 8,42 - 8,47 (2H, ra), 8,70 (1H, d, J = 6,1 Hz), 9,35 (1H, d, J = 1,0 Hz).

Voorbeeld CLVIII

(n = 2, Aryl = 2-nitrofenyl).

N-C2~(a~Methyl-2- nitrocinnamylamino) ethyl3-5-isochinoline-sulfonamide.

Lichtgele, amorfe vorm; 1H-NMR (CDC13 , 8 ppm)j 1,08 (3H, d, J * 6,4 Hz), 1.3 - 2,6 (2H, br), 2,61 - 2,67 (2H, ra), 2,99 (2H, t, J = 5,6 Hz), 3,09 (1H, dq, J - 7,8, 6,4 Hz), 5,73 (1H, dd, J = 15,6, 7,8 Hz), 6,73 (1H, d, J = 15,6 Hz), 7,36 - 7,56 (3H, ra), 7,68 (1H, dd, J = 8,3, 7,3 Hz), 7,92 (1H, dd, J = 7,9, 1,2 Hz), 8,42 - 8,47 (2H, m), 8,67 (1H, d, J - 6,1 Hz), 9,31 (1H, d, J = 1,0 Hz).

Voorbeeld CLIX

(n = 2, Aryl = 4-nitrofenyl).

N-I2-(orMethyl-4- nitrocinnamylamino) ethyU-5-isochinoline-sulfonylamide.

Lichtgele, amorfe vorm; 1H-NMR (CDC13 , S ppm): 1,10 (3H, d, J = 6,6 Hz), 1.4 - 2,6 (2H, br), 2,60 - 2,67 (2H, m), 2,99 (2H, t, J = 5,5 Hz), 3,14 (1H, dq, J = 7,6, 6,6 Hz), 6,05 (1H, dd, J = 15,9, 7,6 Hz), 6,38 (1H, d, J = 15,9 Hz), 7,40 (2H, dm, J - 8,8 Hz), 7,69 (1H, dd, J = 8,3, 7,5 Hz), 8,14 (2H, dm, J = 8,8 Hz), 8,23 (1H, brd, J = 8,3 Hz), 8,43 - 8,48 (2H, m), 8,68 (1H, d, J = 6,1 Hz), 9,36 (1H, d, J « 1,0 Hz).

Voorbeeld CLX

(n = 2, Aryl = 4-methylfenyl).

N-C2-(a,4- Oimethylcinnaraylamino) ethyl3-5-isoclrinoline-sulfonamide.

Kleurloze amorfe vorm; •hi-NMR (CDC13 , 6 ppm) s 1;05 (3H, d, J = 6,6 Hz), 2;0 - 2,5 (2Hr br), 2;33 (3H, s), 2;56 - 2;64 (2H, m), 2,96 (2H, t, J = 5;9 Hz), 3;05 (1H, m), 5;73 (1H, dd, J = X5;9, 7,8 Hz), 6,24 (1H, d, J = 15,9 Hz), 7,09 (2H, brd, J = 8,3 Hz), 7,16 (2H, brd, J = 8,3 Hz), 7,67 (1H, t, J = 8,0 Hz), 8,17 (1H, brd, J = 8,0 Hz), 8,43 (1H, d, J = 8,0 Hz), 8,44 (1H, d, J = 6,1 Hz), 8,68 (1H, d, J = 6,1 Hz), 9,34 (1H, d, J = 1,0 Hz).

Voorbeeld CLXI

(n = 2, Aryl = 3,4-methyleendioxyfenyl).

N-C2-(a-Methyl-3y.4-methyleendioxyci nnamy tamino) ethyll-5-iso-chinolinesulfonamide.

Kleurloze amorfe vorm; 1H-NMR (CDC13 , δ ppm): 1,04 (3H, d, J = 6,3 Hz), 2,56 - 2,63 (2 H, m), 2,95 (2H, t, J = 5,6 Hz), 3,05 (1H, dq, J * 8,0, 6,3 Hz), 5,60 (1H, dd, J = 15,9, 8,0 Hz), 5,95 (2H, s), 6,18 (1H, d, J = 15,9 Hz), 6,70 (1H, dd, J = 7,5, 1,5 Hz), 6,73 (1H, d, J = 7,5 Hz), 6,79 (1H, d, J = 1,5 Hz), 7,68 (1H, dd, J = 8,1, 7.5 Hz), 8,19 (1H, brd, J = 8,1 Hz), 8,42 - 8,46 (2H, m), 8j69 (1H, d, J = 6,1 Hz), 9,35 (1H, d, J = 1,0 Hz).

Voorbeeld CLXII

(n = 2, Aryl = 2-pyridyl).

N-{2“C1”MethyL-3-C2-pyridyl)“2-propenylamino3ethyl}-5-iso~ chinoLinesulfonamide.

^H-NMR (CDC13 , δ ppm): 1,07 (3H, d, J = 6,6 Hz), 1.5 - 4,0 {2H, br), 2,62 (2H, dt, J = 5,7, 5,7 Hz), 2,97 (2H, t, J = 6,4 Hz), 3,06 (IH, dq, J = 5,6, 6,6 Hz), 6,35 (1H, d, J = 5,6 Hz), 6,37 (1H, s), 7,12 (1H, dddd, J = 7,8, 5,0, 2,0, 1,0 Hz), 7,21 (IH, d, J = 7,8 Hz), 7,62 (IH, td, J = 7,8, 2,0 Hz), 7,68 (IH, dd, J = 8,0, 7,3 Hz), 8,18 C1H, brd, J = 8,0 Hz), 8,44 C1H, d, J = 7,3 Hz), 8,45 C1H, d, J = 7,3 Hz), 8,52 C1H, ddd, J = 5,0, 2,0, 1,0 Hz), 8,67 (1H, d, J = 6>1 Hz), 9,34 (1H, d, J = 1,0 Hz).

Voorbeeld CLXIII

(n = 2, Aryl = 4-pyridyl).

N-{ 2-[1-Rethyl-3-(4-pyn'dyl)-2-propenylamino!]ethyl} -5-i so-chinolinesulfonylamide.

Kleurloze amorfe vorm; 1H-NMR (CDC13 , δ ppm): 1;09 (3H, d, J = 6,3 Hz), 1.2 - 1,9 (2H, br), 2,59 - 2,65 (2H, m), 2,98 (2H, t, J = 6,0 Hz), 3,12 (1H, dq, J = 7,3, 6,3 Hz), 6,06 (1H, dd, J = 15,9, 7,3 Hz), 6,26 (1H, d, J = 15,9 Hz), 7,14 (2H, dd, J = 6,1, 1,5 Hz), 7,69 (1H, dd, J = 8,1, 7,5 Hz), 8,19 (1H, brd, J = 8,1 Hz), 8,42 - 8,47 (2H, m), 8,51 (2H, dd, J = 6,1, 1,5 Hz), 8,68 (1H, d, J = 6,3 Hz), 9.35 (1H, d, J = 1,0 Hz).

Voorbeeld CLXIV

(n = 2, Aryl = 2-thiënyl).

N“{ 2-[1-Rethy 1-3-(2-thiënyl)-2-propenylaminolethyl}-5-iso-chinolinesulfonamide.

Kleurloze amorfe vorm; 1H-NMR (CDC13 , δ ppm): 1,05 (3H, d, J = 6,6 Hz), 1.2 - 2,5 (2H, br), 2,56 - 2,64 (2H, m), 2,93 - 3,05 (3H, m), 5,65 (1H, dd, J = 15,6, 8,0 Hz), 6,41 (1H, d, J = 15,6 Hz), 6,85 (1H, dd, J = 3,7, 2,4 Hz), 6,94 (1H, dd, J = 4,9, 3,7 Hz), 7,13 (1H, dd, J = 4,9, 2,4 Hz), 7,68 (1H, dd, J = 8,3, 7,5 Hz), 8,19 (1H, brd, J = 8.3 Hz), 8,42 - 8,46 (2H, m), 8,69 (1H, d, J 6,1 Hz), 9.35 (1H, d, J = 1,0 Hz).

Voorbeeld CLXV

(n = 2, Aryl = 2-furyl).

N-{2-[3-(2-Furyl)-1-methyl“2-propenylamino3ethyl}-5-iso- chinolinesulfonamide.

Kleurloze amorfe vorm; 1H-NMR (CDC13 , δ ppm): 1,04 (3H, d, J = 6,4 Hz), 1.3 - 1,5 (2H, br), 2,59 (2H, td, J = 6,0, 4,9 Hz), 2,95 (2H, t, J = 6,0 Hz), 2,98 (1H, dq, J = 7,8, 6,4 Hz), 5,75 (1H, dd, J = 15,9, 7,8 Hz), 6,10 (1H, d, J = 15,9 Hz), 6,16 (1H, d, J = 3,2 Hz), 6,35 (1H, dd, J =

3,2, 1,9 Hz), 7,32 (1H, d, J = 1,9 Hz), 7,68 (1H, dd, J

= 8,3, 7,5 Hz), 8,19 (1H, brd, J - 8,3 Hz), 8,42 - 8,47 (2H, m), 8,69 (1H, d, J = 6,1 Hz), 9,35 (1H, d, J = 1,0 Hz).

Voorbeeld CLXVI

(n = 2, Aryl = 4-fluorfenyl).

N-C2-(4-Fluor-a- methyIcinnamylamino) ethyl3-5“isochinoline-sulfonamide.

Kleurloze amorfe vorm; 1H-NMR (CDC13 , δ ppm): 1,06 (3H, d, J = 6,4 Hz), 0 1,3 - 2,0 (2H, br), 2,57 - 2,63 (2H, m), 2,95 (2H, t, J = 5,5 Hz), 3,05 (1H, dq, J = 8,0, 6,4 Hz), 5,72 (1H, dd, J = 15,9, 8,0 Hz), 6,25 (1H, d, J = 15,9 Hz), 6,98 (2H, tm, J * 8,7 Hz), 7,20 - 7,27 (2H, m), 7,68 (1H, dd, J = 8,1, 7,3 Hz), 8,18 (1H, brd, J = 8,1 Hz), 8,42 - 8,47 > (2H, m), 8,69 (1H, d, J = 6,1 Hz), 9,35 (1H, d, J = 1,0 Hz).

Voorbeeld CLXVII

(n = 2, Aryl = 4-broomfenyl).

N“C2“C4-Broom-0!—methy l cinnamylamino)ethyl3-*5~isochinotine- 1 sulfonamide.

Kleurloze amorfe vorm; 1H-NMR (CDC13 , δ ppm): 1,06 (3H, d, J - 6,4 Hz), 1,3 - 2,2 (2H, br), 2,56 - 2,63 (2H, m), 2,95 (2H, t, J = 5,7 Hz), 3,05 (1H, dg, J = 8,0, 6,4 Hz), 5,79 (1H, dd, j = 15,9, 8,0 Hz), 6,22 (1H, d, J = 15,9 Hz), 7,13 (2H, dm, J = 8,5 Hz), 7,41 (2H, dm, J = 8,5 Hz), 7,68 (1H, dd, J = 8,3, 7.4 Hz), 8,19 (1H, brd, J = 8,3 Hz), 8,42 - 8,46 (2H, m), 8,69 {1H, d, J = 6,1 Hz), 9,35 (1H, d, J = 1,0 Hz).

Voorbeeld CLXVIII

(n = 2, Aryl = 4-isopropylfenyl).

N-C2-C4-Isopropyl-a-methylcinnamylamino) ethylH-5-isochino-linesulfonamide.

Kleurloze amorfe vorm; 1H-NMR (CDC13 , δ ppm): 1,05 (3H, d, J = 6,6 Hz), 1,24 (6H, d, J = 6,8 Hz), 1,5 - 2,5 {2H, br), 2,56 - 2,63 (2H, m), 2,80 - 3,05 <3H, m), 5,74 (1H, dd,.J = 15,9, 8,0 Hz), 6,24 (1H, d, J = 15,9 Hz), 7,16 (2H, d, J = 8,6 Hz), 7,20 (2H, d, J = 8,6 Hz), 7,66 (1H, dd, J = 8,3, 7,3 Hz), 8,17 (1H, brd, J = 8,3 Hz), 8,43 (1H, dd, J - 7,3, 1,0 Hz), 8,44 (1H, d, J = 6,1 Hz), 8,69 (1H, d, J = 6,1 Hz), 9,34 (1H, d, J= 1,0 Hz).

Voorbeeld CLXIX

(n = 2, Aryl = 4-methoxyfenyl).

N-[2-(4-Methoxy-a- methylcinnamylamino) ethy13-5-1sochino-linesulfonamide.

Kleurloze amorfe vorm; 1H-NMR (CDC13 , S ppm): 1,05 (3H, d, J = 6,4 Hz), 1.5 - 2,5 (2H, br), 2,56 - 2,63 (2H, m), 2,96 (2H, t, J = 5,6 Hz), 3,02 (1H, dq, J = 8,0, 6,4 Hz), 3,81 (3H, s), 5.64 (1H, dd, J = 15,9, 8,0 Hz), 6,21 (1H, d, J = 15,9 Hz), 6,83 (2H, dm, J = 8,8 Hz), 7,20 (2H, dm, J = 8,8 Hz), 7,67 (1H, dd, J = 8,3, 7,3 Hz), 8,19 (1H, brd, J = 8,3 Hz), 8,44 (1H, dd, J = 7,3, 1,2 Hz), 8,44 (1H, d, J = 6,1 Hz), 8,69 (1H, d, J = 6,1 Hz), 9,34 (1H, d, J * 1,0 Hz).

Voorbeeld CLXX

(n = 2, Aryl = 4-hydroxyfenyl).

* N-C2“(4-hydroxy-a- methylcinnamylamino) ethyl3-5-isochino-linesulfonamide.

Kleurloze kristallen;

Smeltpunt: 70-73 °C; 1H-NMR (CDC13 , 6 ppm): 1,06 (3H, d, J = 6,4 Hz), 2,61 (2H, brt, J = 5,7 Hz), 3,00 (2H, brt, J = 5,7 Hz), 3.05 (1H, dq, J = 8,0, 6,4 Hz), 3,3 - 3,5 (3H, br), 5,61 (1H, dd, J = 15,9, 8,0 Hz), 6,19 (1H, d, J = 15,9 Hz), 6,75 (2H, brd, J = 8,5 Hz), 7,10 (2H, brd, J = 8,5 Hz), 7.65 (1H, dt, J = 8,3, 7,3 Hz), 8,16 (1H, brd, J » 8,3 Hz), 8,40 - 8,46 (2H, m), 8,59 (1H, d, J = 6,1 Hz), 9,32 (1H, d, J = 1,0 Hz).

Voorbeeld CLXXI

(n = 3, Aryl = fenyl).

N-C3-(a~ Methylcinnamylamino) propyΙΙΙ-5-isochinolinesulfon-amide.

Kleurloze amorfe vorm; 1H-NMR (CDClg , δ ppm): 1,27 (3H, d, J = 6,6 Hz), 1,50 - 1,60 (2H, ra), 1,6 - 2,5 (2H, br), 2,60 - 2,67 (2H, m), 3,01 - 3,09 (2H, m), 3,24 <1H, dg, J = 7,8, 6,6 Hz), 5,91 (1H, dd, J » 15,9, 7,8 Hz), 6,40 (1H, d, J = 15,9 Hz), 7,30 (5H, m), 7,68 (1H, dd, J = 8,0, 7,3 Hz), 8,18 (1H, brd, J = 8,0 Hz), 8,43 (1H, dd, J = 7,3, 1,2 Hz), 8,47 (1H, d, J = 6,1 Hz), 8,67 (1H, d, J = 6,1 Hz), 9,36 (1H, d, J = 1,0 Hz).

Voorbeelden CLXXII tot CLXXXVIII

In de voorbeelden CLXXII tot CLXXXVIII werd de volgende algemene reactie toegepast zoals aangegeven op het formuleblad als reactie (b).

Voorbeeld CLXXII

(n = 2, m = 1, Aryl = 4-chloorfenyU.

N-C2-C4- Chloorcinnamylamino)ethy 13-5-1sochinolinesuifon- amide.

In 30 ml methanol werd 2,01 g N-(2-aminoethyl)-5“isochino-linesulfonamide opgelost, aan de oplossing werd 1,60 g p-chloor-cinnamatdehyde toegevoegd en het mengsel werd geroerd gedurende een uur bij kamertemperatuur. Na een toevoeging van 350 mg natriumtetra-hydrideboraat in delen onder afkoelen met ijs werd het mengsel geroerd gedurende 30 minuten. Na toevoeging van ethylacetaat werd het reactiemengsel achtereenvolgens drie keer gewassen met water en daarna twee keer met een verzadigde, waterige oplossing van natriumchloride en gedroogd over magnesiumsulfaat. Het mengsel werd afgefiltreerd en ingedampt ter verwijdering van het oplosmiddel onder verlaagde druk.

Een residu werd gezuiverd onder toepassing van een kolom met silicagel (silicagel 80 g, elueermiddel: 5% methanol in chloroform) en de verkregen kristallen werden gewassen met benzeen/hexaan (1:1) ter verkrijging van 2,30 g van de in de aanhef vermelde verbinding als kleurloze kristallen.

Smeltpunt: 120-123 °C; 1H-NMR (CDC13 , δ ppm): 1,8 - 3,5 (2H, br), 2,64 - 2,70 (2H, m), 2,97 - 3,03 (2H, m), 3,14 (2H, dd, J = 6,1, 1,2 Hz), 6,00 (1H, dt, J = 15,9, 6,1 Hz), 6,32 (1H, d, J = 15,9 Hz), 7,21 (2H, dd, J = 8,8, 2.4 Hz), 7,28 (2H, dd, J = 8,8, 2,4 Hz), 7,69 (1H, dd, J = 8,3, 7,4 Hz), 8,19 (1H, dd, J = 8,3, 1,0 Hz), 8;42 - 8,47 (2H, m), 8,69 (1H, d, J = 6,1 Hz), 9,34 (1H, d, J = 1,0 Hz).

Voorbeeld CLXXIII

(n = 2, m = 1, Aryl = fenyl).

N“(2~ Cinnamylaminoethyl) ~5“isochinolinesulfonamide.

Kleurloze amorfe vorm; 1H-NMR (CDC13 , δ ppm): 1,8 - 2,8 (2H, br), 2,64 - 2.69 (2H, m), 2,97 - 3,03 (2H, m), 3,14 (1H, dd, J = 6,3, 1,2 Hz), 6,02 (1H, dt, J = 15,9, 6,3 Hz), 6,46 (1H, dt, J = 15,9, 1,2 Hz), 7,30 (5H, s), 7,68 (1H, dd, J = 8.1, 7,3 Hz), 8,18 (1H, dt, J = 8,1, 1,0 Hz), 8,42 - 8,48 (2H, m), 8,70 (1H, d, J = 6,1 Hz), 9,34 (1H, d, J = 1.0 Hz).

Voorbeeld CLXXIV

(n = 2, m = 1, Aryl = 4-dimethylarrnnofenyl). N-[2-(4-*Dimethylamino cinnamylamino) ethyl3-5-isochinoline-sulfonamide.

Kleurloze amorfe vorm; 1H-NMR (CDC13 , δ ppm): 2,65 (2H, brs), 2,70 (2H, dd, J = 6,1, 4,9 Hz), 2,96 (6H, s), 3,02 (2H, dd, J = 6.1, 4,9 Hz), 3,14 (2H, dd, J = 6,6, 1,0 Hz), 5,81 (1H, dt, J = 15,9, 6,5 Hz), 6,27 (1H, brd, J = 15,9 Hz), 6,66 (2H, brd, J = 8,8 Hz), 7,20 (2H, brd, J = 8,8 Hz), 7,68 (1H, dd, J = 8,0, 7,5 Hz), 8,18 (1H, dt, J = 8,0, 1.0 Hz), 8,44 (1H, d, J = 6,0 Hz en 1H, d, J = 7,5 Hz), 8,71 (1H, d, J = 6,1 Hz), 9,34 (1H, d, J = 1,0 Hz).

Voorbeeld CLXXV

(n = 2, m = 1, Aryl = 4-fluorfenyl).

N-C2-(4- Fluorcinnamylamino) ethy13—5—isochinolinesulfonami de. Kleurloze amorfe vorm; 1H-NMR (CDC13 , δ ppm): 1,5 - 2,5 (2H, br), 2,63 - 2.69 (2H, m), 2,97 - 3,02 (2H, m), 3,12 (2H, dd, J = 6.1, 1,2 Hz), 5,94 (1H, dt, J = 15,9, 6,1 Hz), 6,33 (1H, d, J = 15,9 Hz), 7,00 (2H, ddd, J = 8,6, 8,6, 2,2 Hz), 7,27 (2H, ddd, J = 8,6, 5,3, 2,2 Hz), 7,69 (1H, dd, J = 8.2, 7,6 Hz), 8,19 (1H, brd, J = 8,2 Hz), 8,42 - 8,48 (2H, m), 8,70 (1H, d, J = 6,1 Hz), 9,35 (1H, d, J =1,0 Hz).

Voorbeeld CLXXVI

(n = 2, m = 1, Aryl = 4-broomfenyl).

N-C2-(4-Broomfenylcinnamylamino) ethyl]-5-isochinoline-sulfonamide.

Kleurloze kristallen;

Smeltpunt: 124-127 °C; 1H-NMR (CDC13 , δ ppm): 2,0 - 3;5 (2H, br), 2,64 - 2,69 (2H, m), 2,97 - 3;03 (2H, m), 3,13 (2H, dd, J = 6,1, 1,0 Hz), 6,01 (1H, dt, J = 15,9, 6,3 Hz), 6,30 (1H, d, J = 15,9 Hz), 7,14 (2H, dm, J = 8,6 Hz), 7,41 (2H, dm, J = 8,6 Hz), 7,68 (1H, dd, J = 8,3, 7,5 Hz), 8,18 (1H, brd, J = 8,3 Hz), 8,43 - 8,47 (2H, m), 8,68 (1H, d, J = 6,1 Hz), 9,34 (1H, d, J = 1,0 Hz).

Voorbeeld CLXXVII

(n = 2, m = 1, Aryl = 4-isopropylfenyl).

N-C2-(4-IsopropyIcinnamylamino) ethylü-5-isochinolinesu Ifonann de.

Kleurloze amorfe vorm; 1H-NMR (CDC13 , δ ppm): 1,24 (6H, d, J = 7,1 Hz), 2.0 - 2,3 (2H, br), 2,63 - 2,69 (1H, m), 2,87 (1H, q, J * 7,1 Hz), 2,97 - 3,03 (2H, m), 3,13 (1H, dd, J = 6,3, 1.2 Hz), 5,97 (1H, dt, J = 15,9, 6,3 Hz), 6,33 (1H, brd, J = 15,9 Hz), 7,16 (2H, dm, J * 8,3 Hz), 7,23 (2H, dm, J = 8,3 Hz), 7,67 (1H, dd, J = 8,3, 7,3 Hz), 8,17 (1H, d, J = 8,3 Hz), 8,43 - 8,47 (2H, m), 8,69 (1H, d, J = 6.1 Hz), 9,34 (1H, d, J = 1,0 Hz).

Voorbeeld CLXXVIII

(n = 2, m = 1, Aryl = 4-methoxyfenyl).

N-C2-(4-Methoxy cinnamylamino) ethyU-5-isochinolinesulfonamide. Kleurloze kristallen;

Smeltpunt: 92-95 °C; (CDC13 , 6 ppm): 2,0 - 3,0 (2H, br), 2,63 - 2,69 (2H, m), 2,97 - 3,06 (2H, m), 3,11 (2H, dd, J = 6.3, 1,2 Hz), 3,81 (3H, s), 5,88 (1H, dt, J = 15,9, 6.3 Hz), 6,30 (1H, d, J = 15,9 Hz), 6,84 (2H, dm, J = 8,8 Hz), 7,23 (2H, dm, J = 8,8 Hz), 7,68 (1H, dd, J = 8.3, 7,5 Hz), 8,19 (1H, brd, J » 8,3 Hz), 8,42 - 8,47 (2H, m), 8,69 (1H, d, J = 6,1 Hz), 9,34 (1H, d, J ~ 1,0 Hz).

Voorbeeld CLXXIX

(n = 2, m = 1, Aryl = 4-trifluormethylfenyl).

N-C2-(4-Trifluormethylcinnamylamino) ethylH-5-isochinoline-sulfonamide.

Kleurloze amorfe vorm; 1H-NMR (CDC13 / 8 ppm)ί 1,5 - 2;5 (2H, br), 2,66 - 2,72 (2H, ra), 2,98 - 3,04 (2H, ra), 3,19 (2H, dd, J = 6,1, 1,2 Hz), 6,14 (1H, dt, J = 15,9, 6,1 Hz), 6,41 (1H, d, J = 15,9 Hz), 7,39 (2H, brd, J = 8,3 Hz), 7,56 (2H, brd, J = 8,3 Hz), 7,69 (1H, dd, J = 8,3, 7,3 Hz), 8,20 (1H, brd, J = 8,3 Hz), 8,42 - 8,48 (2H, m), 8,70 (1H, d, J = 6,1 Hz), 9,35 (1H, d, J = 1,0 Hz).

Voorbeeld CLXXX

(n = 2, m = 2, Aryl = 4-trifluormethylfenyl).

N—{2— C5— C4—T rifluormethyIfenyl)-2,4“pentadiënylaminolethyl}-5-isochinolinesulfonamide.

Lichtgele amorfe vorm; -Si-NMR (CDC13 , S ppm): 1,0 - 2,5 (2H, br), 2,61 - 2.67 (2H, m), 2,96 - 3,05 (2H, m), 3,08 (2H, dd, J = 6.3, 1,0 Hz), 5,69 (1H, dt, J = 15,0, 6,3 Hz), 6,19 (1H, dd, J = 15,0, 10,0 Hz), 6,48 (1H, d, J = 15,7 Hz), 6,75 (1H, dd, J = 15,7, 10,0 Hz), 7,47 (2H, brd, J = 8,3 Hz), 7,57 (2H, brd, J = 8,3 Hz), 7,72 (1H, dd, J = 8,3, 7.3 Hz), 8,20 (1H, dt, J = 8,3, 1,0 Hz), 8,43 - 8,48 (2H, ra), 8,72 (1H, d, J = 6,1 Hz), 9,36 (1H, d, J = 1,0 Hz).

Voorbeeld CLXXXI

(n = 2, m = 3, Aryl = 4-trif luormethylfenyl).

N-{2-C7-(4-Trifluormethylfeny1)-2,4,6-heptatriënylamino]-et hy L}—5—isochinolinesulfonamide.

Lichtgele amorfe vorm; ^H-NMR (CDC13 , 8 ppm)! 2,0 - 3,5 (2H, br), 2,61 - 2.67 (2H, ra), 2,95 - 3,01 (2H, m), 3,07 (2H, dd, J = 6.3, 1,0 Hz), 5,59 (1H, dt, J = 14,6, 6,3 Hz), 6,05 - 6,22 (1H, m), 6,29 - 6,34 (2H, m), 6,55 (1H, d, J - 15,6 Hz), 6,81 - 6,93 (1H, m), 7,47 (2H, brd, J= 8.3 Hz), 7,55 (2H, brd, J = 8,3 Hz), 7,71 (1H, dd, J = 8.3, 7,3 Hz), 8,21 (1H, brd, J = 8,3 Hz), 8,.43 - 8,48 (2H, m), 8,72 (1H, d, J = 6,1 Hz), 9,37 (1H, d, J = 1.0 Hz).

Voorbeeld CLXXXII

En = 2, m = 1, Aryl = 4-(2-methoxyethoxy)methoxyfenyl3 - N-{2-E4-(2- methoxyethhoxy)methoxycinnamylamin<3ethyl}-5-iso-chinolinesulfonamide. Kleurloze, amorfe vorm.

1H-NMR (CDC13 , 6 ppm) .* 1,8 - 2,7 (2H, br), 2,63 - 2,69 (2H, ut), 2,96 - 3,02 (2H, m), 3,11 (2H, dd, J = 6.4, 1.2 Hz), 3,37 (3H, s), 3,53 - 3,58 (2H, m), 3,80 - 3,85 (2H, m), 5,27 (2H, s), 5,90 (1H, dt, J = 15,9, 6,4 Hz), 6,30 (1H, d, J = 15,9 Hz), 6,99 (2H, dm, J = 8,8 Hz), 7,23 (2H, dm, J = 8,8 Hz), 7,68 (1H, dd, J = 8,3, 7,3 Hz), 8,19 (1H, dt, J = 8,3, 1,0 Hz), 8,42 - 8,47 (2H, m), 8,70 (1H, d, J = 6,1 Hz), 9,34 (1H, d, J = 1.0 Hz).

Voorbeeld CLXXXIII

(n = 2, m = 1, Aryl = 4-hydroxyfenyl).

N-C2-C4-Hydroxy cinnamylamino) ethyl3-5-isochinolinesulfon-amide.

Kleurloze kristallen;

Smeltpunt: 156-159 °C; 1H-NMR (DMSO-dg , δ ppm): 2,44 (2H, brt, J = 6,3 Hz), 2,88 (2H, brt, J = 6,3 Hz), 3,01 (2H, brd, J = 6.1 Hz), 3,39 (3H, br), 5,83 (1H, dt, J = 15,9, 6,1 Hz), 6,20 (1H, d, J = 15,9 Hz), 6,70 (2H, brd, J = 8,3 Hz), 7,14 (2H, brd, J = 8,3 Hz), 7,81 (1H, t, J = 7,8 Hz), 8,34 - 8,46 (3H, m), 8,68 (1H, d, J - 6,1 Hz), 9,46 (1H, d, J = 1,0 Hz).

Voorbeeld CLXXXIV

(n = 2, m s 1, Aryl = 1-naftyl).

N-{2-C3-C1-Naftyl)-2-propenylami no3 ethyl}-5-i soch i noli ne-sulfonamide.

Kleurloze kristallen;

Smeltpunt: 135-138 °C; ^H-NMR (CDC13 , δ ppm): 1,5 - 4,0 (2H, br), 2,68 - 2,73 (2H, m), 3,01 - 3,06 (2H, m), 3,26 (1H, dd, J = 6.3, 1;5 Hz), 6,00 (1H, dt, J = 15,6, 6,3 Hz), 7,10 (1H, d, J = 15,6 Hz), 7,43 - 7,51 (4H, m), 7,61 (1H, dt, J = 8.3, 7,3 Hz), 7,78 (1H, dd, J = 7,1, 2,7 Hz), 7,83 - 7,89 (1H, m), 7,97 - 8,02 (1H, m), 8,07 (1H, brd, J = 8,3 Hz), 8,44 (1H, dd, J = 7,3, 1,0 Hz), 8,44 (1H, d, J = 6,1 Hz), 8,68 (1H, d, J = 6,1 Hz), 9,27 (1H, d, J = 1,0 Hz).

Voorbeeld CLXXXV

(n = 2, m = 1, Aryl = 3,4,5-trimethoxyfenyl).

N-C2-(3/4,5-Trimethoxycinnamylamino) ethy13-5-isochinoline- sutfonamide.

Kleurloze, amorfe vorm; 1H-NMR (CDC13 , S ppm): 1,5 - 2,6 (2H, br), 2,65 - 2,71 (2H, m), 2,97 - 3,03 (2H, m), 3,15 (2H, dd, J = 6,3, 1,2 Hz), 3,85 (3H, s), 3,88 (6H, s), 5,97 (1H, dt, J = 15,9, 6,3 Hz), 6,31 (1H, d, J = 15,9 Hz), 6,55 (2H, s), 7,69 (1H, dd, J = 8,3, 7,5 Hz), 8,20 (1H, brd,

J = 8,3 Hz), 8,43 (1H, brd, J = 6,1 Hz), 8,46 (1H, dd, J

= 7,5, 1,2 Hz), 8,70 (1H, d, J = 6,1 Hz), 9,35 (1H, d, J

= 1,0 Hz).

Voorbeeld CLXXXVI

(n = 2, m = 1, Aryl = 4-methoxycarbonylfenyl).

N-[2-(4“Carbomethoxyc innamylamino) ethyl3“5~isochinoline- sulfonamioe.

Kleurloze kristallen;

Smeltpunt 110-113 °C; 1H-NMR (CDC13 , δ ppm): 1,2 - 2,0 (2H, br), 2,65 - 2,70 (2H, m), 2,97 - 3,02 (2H, m), 3,17 (2H, dd, J = 5,9, 1,2 Hz), 3,92 (3H, s), 6,15 (1H, dt, J = 15,9, 5,9 Hz), 6,41 (1H, d, J = 15,9 Hz), 7,36 (2H, dm, J =

8,3 Hz), 7,69 (1H, dd, J = 8,3, 7,3 Hz), 7,98 (2H, dm, J

= 8,3 Hz), 8,19 (1H, brd, J = 8,3 Hz), 8,43 (1H, brd, J = 6,1 Hz), 8,46 (1H, dd, J = 7,3, 1,5 Hz), 8,71 (1H, d, J = 6,1 Hz), 9,35 (1H, d, J = 1,0 Hz).

Voorbeeld CLXXXVII

(n = 2, m = 1, Aryl = 4-carboxyfenyl).

N-E2-(4-Carboxy cinnamytamino) ethyl3-5~isochinolinesulfon-amide.

Kleurloze kristallen;

Smeltpunten: 239 tot 240 °C (ontleding); 1H-NMR (DMSO-dg , S ppm): 2,49 (2H, brt, J = 6.3 Hz), 2791 (2H, brt, J = 6;3 Hz), 3,13 (2H, brd, J = 5.7 Hz), 3ƒ0 - 4,0 (3H, br), 6,24 (1H, dt, J = 16.1, 5.7 Hz), 6,44 (1H, d, J - 16,1 Hz), 7,44 (2H, brd, J = 8.3 Hz), 7,82 (1H, dd, J = 8,3, 7,3 Hz), 7,88 (2H, brd, J = 8,3 Hz), 8,36 (1H, dd, J = 7,3, 1,2 Hz), 8,42 (1H, brd, J = 8,3 Hz), 8,44 (1H, brd, J = 6,1 Hz), 8,69 (1H, d, J = 6,1 Hz), 9,46 (1H, d, J = 1,0 Hz)

Voorbeeld CLXXXVIII

(n = 3, m = 1V Aryl = fenyl).

N-(3- cinnamylaminopropyl) -5-isochinolinesulfonamide. Kleurloze amorfe vorm.

1H-NMR (CDC13 , δ ppm): 1,5 - 2,2 (2H, br), 1,59 (2H, tt, J = 5,6, 5,6 Hz), 2,66 (2H, t, J « 5,6 Hz), 3,06 (2H, t, J = 5,6 Hz), 3,30 {2H, dd, J = 6,1, 1.5 Hz), 6,21 (1H, dt, J = 15,9, 6,1 Hz), 6,52 (1H, d, J = 15,9 Hz), 7,21 - 7,40 (5H, m), 7,67 (1H, dd, J = 8,3, 7.5 Hz), 8,18 (1H, d, J = 8,3 Hz), 8,43 (1H, dd, J = 7,5, 1,2 Hz), 8,44 (1H, d, J * 6,1 Hz), 8,63 (1H, d, J = 6,1 Hz), 9,35 (1H, d, J = 1,0 Hz).

Voorbeeld CLXXXIX

N-i2“E3-(4-Chloorfenyl)-2-propynylaminolethyl)-5-1sochino- linesulfonamide (verbinding 189-1); N-{2-CBis-(3-((4-chloorfenyl))-2-propynyl)amino3ethylj-5-iso-chinolinesulfonamide (verbinding 189-11); N-L3-(4-Chloorfenyl)-2-propynyU-N-C2-(p-chloorfenyl)-2-propynylaminoHethylj-5-isochinolinesulfonamide (verbinding 189-11I).

De reactie heeft plaats volgens het reactieschema (c), zoals aangegeven op het formuleblad.

In 10 ml dimethylformamide werden 1,90 g N-(2-aminoethyl)-5- isochinolinesulfonamide en 1,39 g 3-p-chloorfenyl-2-propynylchloride opgelost, aan de oplossing werd 1,38 g kaliumcarbonaat toegevoegd en het mengsel werd gedurende 24 uren geroerd bij kamertemperatuur. Het reactiemengsel werd uitgegoten in 100 ml ethylacetaat, drie keer gewassen met water en daarna twee keer met een verzadigde, waterige oplossing van natriumchloride, gedroogd over magnesiumsulfaat, afgefiltreerd en ingedampt ter verwijdering van het oplosmiddel onder verlaagde druk.

Het verkregen residu werd afgesxheiden en gezuiverd onder toepassing van een kolom met silicagel (silicageL 100 g; elueermiddel: 5% methanol/chloro-form). Door kristallisatie uit een mengsel van ether-hexaan werden 855 mg verbinding 189-1 verkregen als kleurloze kristallen, 220 mg verbinding 189-11 en 214 mg verbinding 189-III in kleurloze, amorfe vorm.

Verbinding 189-1 Kleurloze kristallen;

Smeltpunt: 120-123 °C; 1H-NMR (CDC13 , 5 ppm): 1,30 - 1,80 (2H, br), 2,74 - 2;80 (2H, m), 3,00 - 3,05 (2H, m), 3;39 (1H, s), 7;26 (4H, s), 7,69 (1H, dd, J = 8,3, 7,3 Hz), 8,20 (1H, dt, J = 8,3, 1;0 Hz), 8,42 (1H, dt, J » 6;1, 1,0 Hz), 8,46 (1H, dd, J = 7,3, 1,2 Hz), 8,70 (1H, d, J = 6,1 Hz), 9,36 (1H, d, J = 1,0 Hz).

Verbinding 189-11 Kleurloze amorfe vorm; 1H-NMR (CDC13 , S ppm): 2,69 - 2,74 (2H, m), 3,01 - 3,09 (2H, m), 3,43 (4H, s), 5,48 (1H, t, J = 5,0 Hz), 7,27 (4H, dm, J = 9,0 Hz), 7,30 (4H, dm, J = 9,0 Hz), 7,68 (1H, dd, J = 8,3, 7,3 Hz), 8,20 (1H, brd, J = 8,3 Hz), 8,42 (1H, brd, J = 6,1 Hz), 8,47 (1H, dd, J = 7,3, 1,2 Hz), 8,66 (1H, d, J = 6,1 Hz), 9,35 (1H, d, J = 1,0 Hz).

Verbinding 189—III Kleurloze amorfe vorm; ZH-NMR (CDC13 , 6 ppm): 1,58 (1H, br), 3,02 (2H, t, J = 6,0 Hz), 3,55 (2H, t, J = 6,0 Hz), 3,64 (2H, S), 4,50 (2H, S), 6,81 (2H, dm, J - 8,8 Hz), 7,15 (2H, dm, J = 8,8 Hz), 7,27 (2H, dm, J = 9,0 Hz), 7,31 (2H, dm, J = 9/0 Hz), 7;66 (1H, dd, J = 8,3, 7/3 Hz), 8;13 (1H, brd, J - 8,3 Hz), 8,48 (1H, dd, J = 7,3, 1,2 Hz), 8,57 (1H, brd, J - 6,1 Hz), 8,69 (1H, d, J « 6,1 Hz), 9,26 (1H, d, J - 1,0 Hz).

Voorbeeld CXC

N-C2-(4~Cbloor-N- methylcinnamylamino) ethyl]-5-isochino- linesulfonamide.

De reactie is weergegeven op het formuleblad als reactie (d).

In 10 ml chloroform werd 1,50 g van het produkt uit voor-1 beeld CLXXII opgelost, aan de oplossing werd 3 ml methyljodide bij kamertemperatuur toegevoegd en het mengsel werd geroerd gedurende 40 minuten. Een overmaat aan methyljodide werd onmiddellijk afgedampt onder verlaagde druk en het verkregen residu werd gezuiverd op een kolom met silicagel (silicagel 50 g, elueermiddel: 5% methanol in chloroform) ter verkrijging van 720 mg van de in de aanhef vermelde verbinding in een kleurloze, amorfe vorm.

^H-NMR (CDC13 , δ ppm): 1,4 - 2,1 (1H, br), 1,95 (3H, s), 2,37 (2H, t, J = 5,5 Hz), 2,92 - 3,00 (3H, m), 5,97 (1H, dt, J = 15,9, 6,6 Hz), 6,34 (1H, d, J = 15,9 Hz), 7,25 (2H, dm, J = 8,8 Hz), 7,28 (2H, dm, J = 8,8 Hz), 7,68 (1H, dd, J = 8,3, 7,8 Hz), 8,19 (1H, brd, J = 8,3 Hz), 8,44 (1H, brd, J - 6,1 Hz), 8,45 (1H, dd, J = 7,8, 1,5 Hz), 8,69 (1H, d, J = 6,1 Hz), 9,34 (1H, d, J = 1,0 Hz).

Voorbeeld CXCI

1-(Chloorcinnamyt)-4-(5-isochinolinesuIfonyl)piperazine.

De hierop betrekking hebbende reactie is als reactie (e), weergegeven op het formuleblad.

In 3 ml dimethylformamide werd 1,31 g van het produkt uit voorbeeld CLXXII opgelost, aan de oplossing werden 644 mg 1,2-di-broomethaan en 1,13 g watervrij kaliumcarbonaat toegevoegd bij kamertemperatuur en het mengsel werd gedurende 24 uren geroerd. Na toevoeging van 100 ml ethylacetaat werd de ethylacetaat houdende laag achtereenvolgens gewassen met water en een verzadigde, waterige oplossing van natriumchloride, welke wassing steeds twee keer werd uitgevoerd en gedroogd over magnesiumsulfaat. De oplossing werd afgefiltreerd en ingedampt onder verlaagde druk en het verkregen residu werd gezuiverd op een <olom met silicagel (silicagel: 50 g, elueermiddel: 5% methanol in chloroform) ter verkrijging van 356 mg van de in de aanhef vermelde vei— cinding in een kleurloze, amorfe vorm, terwijl het resterend uitgangs-Tiateriaal werd teruggewonnen.

1H-NMR (CDC13 , δ ppm): 2,53 (4H, brt, J = 1,9 Hz), 3,10 (2H, dd, J = 6,6, 1,2 Hz), 3,20 (4H, brt, T = 4,9 Hz), 6,07 (1H, dt, J = 15,9, 6,6 Hz), 6,43 (1H, i, J = 15,9 Hz), 7,24 (4H, s), 7,72 (1H, dd, J = 8,1, 7,3 Hz), 8,22 (1H, brd, J = 8,1 Hz), 8,37 (1H, dd, J = 7,3, 1,2 Hz), 8,55 (1H, brd, J = 6,1 Hz), 8,68 (1H, d, J 6,1 Hz), 9,34 (1H, d, J = 1,0 Hz).

Voorbeeld CXCII

N~Ethyl-N“C2“(4“chloor-N“ethylcinnamylamino)ethyU-5-isochino- linesulfonamide.

De hierbij optredende reactie is als reactie (f) weergegeven cp het formuleblad.

De werkwijze zoals aangegeven in voorbeeld CXCI werd herhaald, cehalve dat 1,31 g van het produkt uit voorbeeld CLXXII en 2,14 g sthyljodide als N-alkyleringsmiddel werden gebruikt ter verkrijging van 720 mg van de in de aanhef vermelde verbinding in een kleurloze, amorfe /orm.

^H-NMR (CDC13 , S ppm): 0,99 (3H, t, J = 7,1 Hz), L,05 (3H, t, J = 7,1 Hz), 2,53 (2H, q, J = 7,1 Hz), 2,61 (2H, t, J - 7,8 Hz), 3,19 (2H, dd, J = 6,5, 1,2 Hz), 3,33 - 3,43 (4H, m), 6,12 (1H, dt, J =15,9, 6,5 Hz), 5,32 (1H, d, J = 15,9 Hz), 7,26 (4H, s), 7,62 (1H, dd, J = 8,1, 7,3 Hz), 8,14 (1H, dd, J = 8,1 Hz), 8,35 (1H, dd, J = 7,3, 1,2 Hz), 8,42 (1H, brd, J = 6,1 Hz), 8,66 (1H, i, J = 6,1 Hz), 9,31 (1H, d, J = 1,0 Hz).

Voorbeeld CXCIII

N-[2-(4-Chloor-N-formylcinnamylamino)ethyU-5-isochinoline- sulfonamide.

De hierbij optredende reactie is weergegeven als reactie <g) >p het formuleblad.

Men mengde 3 ml mierenzuur en 3 ml azijnzuuranhydride onder •oeren bij kamertemperatuur en aan het mengsel werd 1,41 g van het pro-lukt uit voorbeeld CLXXII toegevoegd en het mengsel werd gedurende een uur geroerd. Het reactiemengsel werd toegevoegd aan 50 mL ethylacetaat en 30 ml verzadigde, waterige oplossing van natriumcarbonaat onder afkoelen met ijs en het mengsel werd geroerd en nadat de schuimvorming was beëindigd werd de ethylacetaat houdende laag achtereenvolgens twee keer gewassen met water en een keer met een verzadigde, waterige oplossing van natriumchloride en gedroogd over magnesiumsulfaat, afgefiItreerd en ingedampt onder verlaagde druk. Het verkregen residu werd kolomchromato-grafisch gezuiverd over silicagel (silicagel: 60 g, elueermiddel: 2% methanol in chloroform) ter verkrijging van 1,49 g van de in de aanhef vermelde verbinding als mengsel van twee isomeren (3:2) in een kleurloze, amorfe vorm.

1H-NMR (CDC13 , δ ppm)ï 3,07 - 3,16 (2H, m), 3,39 - 3,47 (2H, m), 3,90 (0,6 x 2H, dd, J = 6,3, 1,0 Hz), 4,03 (0,4 x 2H, dd, J = 6,3, 1,0 Hz), 5,93 (0,6H, dt, J = 15,9, 6,3 Hz), 6,01 (0,4H, dt, J = 15,9, 6,3 Hz), 6,40 (0,4H, d, J = 15,9 Hz), 6,44 (0,6H, d, J = 15,9 Hz), 7,20 (0,6 x 2H, d, J = 8,8 Hz), 7,21 (0,4 x 2H, d, J = 8,8 Hz), 7,26 (0,6 x 2H, d, J = 8,8 Hz), 7,27 (0,4 x 2H, d, J = 8,8 Hz), 7,61 (0,6H, dd, J = 8,0, 7,6 Hz), 7,64 (0,4H, dd, J = 8,0, 7,6 Hz), 8,05 (0,6H, s), 8,09 (0,4H, s), 8,16 (0,6H, brd, J = 8,0 Hz), 8,17 (0,4H, brd, J = 8,0 Hz), 8,33 - 8,42 (2H, m), 8,60 (0,4H, d, J = 6,1 Hz), 8,65 (0,6H, d, J = 6,1 Hz), 9,33 (1H, d, J = 1,0 Hz).

Voorbeeld CXCIV

N-{2-C4-Chloor-N-(4-hydroxybenzyl)cinnamylaminoDethyl}-5-iso- chinolinesulfonamide.

In 10 ml methanol werden 0,2 g van het produkt uit voorbeeld CLXXII en 0,13 g p-hydroxybenzaldehyde opgelost, aan de oplossing werden 60 mg natriumcyanoboriumhydride en twee druppels azijnzuur toegevoegd en het mengsel werd gedurende twee dagen geroerd bij kamertemperatuur. Het reactiemengsel werd ingedampt onder verlaagde druk en na toevoeging van een verzadigde, waterige oplossing van natriumchLoride drie keer geëxtraheerd met 20 ml ethylacetaat. De extracten werden gecombineerd, gewassen met natriumchloride, gedroogd over magnesiumsulfaat, afgefiltreerd en ingedampt onder verlaagde druk. Het verkregen residu werd gezuiverd over een kolom met silicagel (silicagel: 10 g, elueermiddel: 2% methanol in chloroform),, ter verkrijging van 150 mg van de in de aanhef vermelde verbinding in een kleurloze, amorfe vorm.

1H-NMR (CDC13 , δ ppm): 2,50 (2H, brt), 2,90 (2H, brt), 3,10 (2H, d, J = 6,6 Hz), 3,35 (2H, s), 6,06 (1H, dt, J = 15,6, 6,6 Hz), 6,35 (1H, d, J = 15,9 Hz), 6,75 (2H, d, J = 8,5 Hz), 6,97 (2H, d, J = 8,5 Hz), 7,30 (4H, s), 7,65 (1H, t, J = 8,0 Hz), 8,15 (1H, d, J = 8,0 Hz), 8,37 - 8,41 (2H, m), 8,63 (1H, d, J = 6,0 Hz), 9,32 (1H, s).

Voorbeeld CXCV

2-Methyl-5-{C2-(4-chloor-N,N-dimethylcinnamylammonium)ethyl]- aminosulfony l}i sochinolinedijodide.

In 2,0 ml dimethylformamide werd 83 mg van het produkt uit voorbeeld CLXXII opgelost, aan de oplossing werd 1,0 ml methyljodide toegevoegd en het mengsel werd gedurende vier uren geroerd bij kamertemperatuur. De overmaat aan methyljodide en dimethylformamide werd ingedampt onder verlaagde druk en het verkregen residu werd herkristalli-seerd uit 5 ml van een mengsel van methanol/chloroform (1:5). De ruwe, aldus verkregen kristallen werden herkristalliseerd uit 10 ml van een mengsel van methanol/chloroform (1:5) ter verkrijging van 78 ml van de in de aanhef vermelde verbinding in de vorm van lichtgele kristallen.

Smeltpunt: 199-200 °C; 1H-NMR (DMSO-dg , S ppm): 3,09 (6H, s), 3,43 (4H, brs), 4,16 (2H, d, J = 7,0 Hz), 4,53 (3H, s), 6,48 (1H, dt, J = 15,9, 7,0 Hz), 6,89 (1H, d, J = 15,9 Hz), 7,58 (2H, dm, J = 9,4 Hz), 7,61 (2H, dm, J = 9,4 Hz), 8,21 (1H, t, J = 7,9 Hz), 8,72 - 8,78 (2H, m), 8,90 - 8/99 (3H, m), 10,22 (1H, brs).

Voorbeeld CXCVI

2-Methyl-5-{N-methyl-N-C2-(4-chloor-N,N-dimethylcinnamyl- ammonium)ethyl]aminosulfonyl jisochinolinejodide.

In 2,0 ml dimethylformamide werd 83 mg van het produkt uit voorbeeld CLXXII opgelost, aan de oplossing werden 1,0 ml methyljodide en·83 mg watervrije natriumcarbonaat toegevoegd en het mengsel werd gedurende vier uren geroerd bij kamertemperatuur. De overmaat aan methyljodide en dimethylformamide werden ingedampt onder verlaagde druk en na toevoeging van 10 ml van een mengsel van methanol/chloroform (1:5) werd het mengsel geroerd en daarna afgefiltreerd ter verwijdering van het onoplosbare materiaal. Het filtraat werd ingedampt onder verlaagde druk en aan het concentraat werd 10 ml toegevoegd van een mengsel van methanol/chloroform (1:5) om een onoplosbaar materiaal neer te slaan dat daarna werd afgefiltreerd. Het indampen en filtreren werd twee keer herhaald ter verkrijging van 145 mg van de in de aanhef vermelde verbinding in een gele, amorfe vorm.

1H-NMR (DMSO-dg , 8 ppm): 2,97 (3H, s), 3,15 (6H, s), 3,60 - 3,70 (2H, m), 3,70 - 3,80 (2H, m), 4,21 (2H, d, J = 7,3 Hz), 4,54 (3H, s), 6,54 (1H, dt, J = 15,6, 7,3 Hz), 6,93 (1H, d, J = 15;6 Hz), 7,48 (2H, brd, J = 8,5 Hz), 7,63 (2H, brd, J = 8,5 Hz), 8,23 (1H, t, J = 7,9 Hz), 8,75 - 8,85 (3H, m), 8,99 (1H, d, J = 7,1 Hz), 10,22 (1H, brs).

De isochinolineverbindingen afwijkend van die uit voorbeeld CLXXIV kunnen worden behandeld met een overmatige hoeveelheid methyl-jodide in dimethylformamide zoals in dit voorbeeld beschreven, ter verkrijging van de corresponderende verbindingen, waarbij het stikstofatoom op de isochinolinering is gemethyleerd tot een kwaternair stikstofatoom.

Voorbeeld CXCVII

N-C2-(4-Chloorcinnamylaminolethy13-5-isochinolinesuLfonamide- dihydrochloride.

In 20 ml methanol werd 2,00 g van het produkt uit voorbeeld CLXXII gesuspendeerd, de suspensie werd omgezet tot een heldere oplossing door het toevoegen van 1 ml geconcentreerd zoutzuur en geroerd gedurende 10 minuten onder afkoelen met ijs ter vorming van kristallen.

De kristallen werden door filtratie verzameld en herkristalliseerd uit een mengsel van 20 ml methanol en 3 ml water ter verkrijging van 1,65 g van het corresponderende dihydrochloride in de vorm van kleurloze kristallen.

Smeltpunt: 205-208 °C.

1H-NMR (DMSO-dg , 8 ppm): 2,90 - 3,05 (2H, m), 3,10 - 3,20 (2H, m), 3,65 - 3,75 (2H, m), 4,3 - 4,9 (br), 6,33 (1H, dt, J = 16,1, 7,1 Hz), 6,76 (1H, d, J = 16,1 Hz), 7,45 (4H, s), 8,00 (1H, dd, J = 8,3, 7,5 Hz), 8,54 (1H, dd, J =* 7,5, 1,2 Hz), 8,64 (1H, brd, J - 8;3 Hz), 8,71 (1H, brd, J = 6,4 Hz), 8,80 (1H, br), 8,82 (1H, d, J = 6,4 Hz), 9,39 (1H, brs), 9,79 (1H, brs).

Voorbeeld CXCVIII

N-C2-(a-Methylcinnamylamino)ethyl3-5-isochinolinesulfonamide- dihydrochloride.

Dezelfde werkwijze als beschreven in voorbeeld CXCIV werd herhaald, behalve dat het produkt uit voorbeeld CLIV werd gebruikt als uitgangsmateriaal ter verkrijging van het corresponderende dihydro-chloride in de vorm van kleurloze kristallen.

Smeltpunt: 80-85 °C; 1H-NMR (DMSO-dg , δ ppm): 1,40 (3H, d, J = 6.5 Hz), 2,89 (2H, m), 3,16 (2H, brt, J = 6,5 Hz), 3,91 (1H, m), 5,0 - 6,0 (br), 6,19 (1H, dd, J= 16,1,.

7.5 Hz), 6,71 (1H, d, J = 16,1 Hz), 7,39 (5H, m), 7,97 (1H, dd, J « 8,0, 7,6 Hz), 8,51 - 8,82(5H, m), 9,44 (2H, br), 9,76 (1H, d, J = 1,0 Hz)

Voorbeeld CIC

N-C2-(4-Chloor-a-methyleinnamylamino)ethyl]-5-isochinolinesu Ifonami dedihydroch lor i de.

Dezelfde werkwijze als beschreven in voorbeeld CXCIV werd herhaald, behalve dat het produkt uit voorbeeld CLIII werd gebruikt als uitgangsmateriaal ter verkrijging van het corresponderende dihydrochlo-ride in de vorm van een wit hygroscoop poeder.

1H-NMR (DMSO-dg , δ ppm): 1,40 (3H, d, J = 6.5 Hz), 2,85 - 3,96 (2H, m), 3,10 - 3,20 (2H, m), 3,80 - 4,00 (1H, m), 5,1 - 6,1 (br), 6,23 (1H, dd, J = 15,9, 8.5 Hz), 6,72 (1H, d, J = 15,9 Hz), 7,44 (4H, s), 7,99 (1H, dd, J = 8,2, 7,4 Hz), 8,54 (1H, dd, J = 7,4, 1,2 Hz), 8,64 (1H, brd, J = 8,2 Hz), 8,72 (1H, brd, J = 6,4 Hz), 8,80 (1H, br), 8,82 (1H, d, J = 6,4 Hz), 9,48 (2H, brs), 9,80 (1H, brs).

Voorbeeld CC

N-C2-(4-Broomcinnamylamino)ethyl]-5-isochinolinesulfonamide.di- hydrochloride.

Dezelfde werkwijze als beschreven in voorbeeld CXCIV werd herhaald, behalve dat het produkt uit voorbeeld CLXXVI werd gebruikt als uitgangsmateriaal ter verkrijging van het corresponderende dihydrochlo-chloride in de vorm van kleurloze kristallen.

Smeltpunt: 195-200 °C; 1H-NMR (DMSO-dg , δ ppm): 2;90 - 3,10 (2H, brs), 3,2 - 3,3 (2H, m), 3,65 - 3,75 (2H, brs), 6,35 (1H, dt, J = 16,0, 7,1 Hz), 6,76 (1H, d, J = 16,0 Hz), 7,38 (2H, d, J = 8,5 Hz), 7,57 (2H, d, J = 8,5 Hz), 8,10 (1H, t, J * 7,6 Hz), 8,67 (1H, d, J = 7,6 Hz), 8,78 (1H, d, J = 7,6 Hz), 8,90 (1H, brs), 9,05 (1H, brs), 10,0 (1H, s).

Voorbeeld CCI

N-(2-Cinnamylaminoethyl)-5-isochinolinesuIfonamide.1/2-fumaraat. In 5 ml ethylacetaat werd 303 mg van het produkt uit voorbeeld CLXXIII opgelost, aan de oplossing werd een oplossing toegevoegd van 89 ml fumaarzuur in 2 ml methanol bij kamertemperatuur en het mengsel werd gedurende 30 minuten geroerd ter vorming van kristallen, die daarna werden verzameld door filtratie en gewassen met ethylacetaat ter verkrijging van 312 mg van het corresponderende 1/2-fumaraat in de vorm van kleurloze, kristallen.

Smeltpunt: 153-156 °C; ^•H-NMR (DMSO-dg , $ ppm): 2,69 (2H, brt, J = 6.3 Hz), 3,00 (2H, brt, J = 6,3 Hz), 3,34 (2H, brd, J * 6.1 Hz), 5,0 - 8,0 (3H, br), 6,16 (1H, dt, J = 16,0, 6.1 Hz), 6,51 (1H, d, J = 16,0 Hz), 6,54 (1H, s), 7,23 - 7.3 (2H, m), 7,34 - 7,40 (3H, m), 7,82 (1H, dd, J = 8,1, 7,5 Hz), 8,36 (1H, dd, J = 7,5, 1,0 Hz), 8,42 (1H, brd, J = 8,1 Hz), 8,44 (1H, brd, J = 6,1 Hz), 8,69 (1H, d, J = 6,1 Hz), 9,47 (1H, d, J = 1,0 Hz).

Voorbeeld CCII

N-C2-(a-Methyleinnamylamino)ethyl]-5-isochinolinesuIfon-ami de.1/2-fumaraat.

Dezelfde werkwijze als beschreven in voorbeeld CXCVIII werd herhaald, behalve dat het produkt uit voorbeeld CLIV werd gebruikt als uitgangsmateriaal ter verkrijging van het corresponderende 1/2-fumaraat in de vorm van kleurLoze kristallen.

Smettpunt: 162-167 °C; ^H-NMR (DMSO-dg , δ ppm)ï 1,02 (3H, d, J - 6.4 Hz), 2,49 (2H, brt, J = 6,6 Hz), 2,5 - 5,7 (3H, br), 2,93 (2H, brt, J = 6,6 Hz), 3,17 (1H, dd, J = 7,9,

6.4 Hz), 5,91 (1H, dd, J = 16,1, 7,9 Hz), 6,35 (1H, d, J

* 16,1 Hz), 6,55 (1H, s), 7,32 (5H, m), 7,79 (1H, dd, J = 8,0, 7,3 Hz), 8,34 (1H, dd, J = 7,3, 1,2 Hz), 8,39 (1H, brd, J = 8,0 Hz), 8,43 (1H, brd, J = 6,1 Hz), 8,69 (1H, d, J = 6,1 Hz), 9,45 (1H, d, J = 1,0 Hz).

Voorbeeld CCIII

N“C2-(4-Chloor-a-methylcinnamylamino)ethyl]“5-isochinoline- sulfonamide L-(+)~tartraat.

In 50 ml ethylacetaat werd 6,60 g van het produkt uit voorbeeld CLIII opgelost, aan de oplossing werd een oplossing toegevoegd van 238 g L-(+)-wijnsteenzuur in methanol ter vorming van kristallen, die daarna werden verzameld door filtratie en gewassen met ethylacetaat ter verkrijging van het corresponderende L-(+)-tartraat als kleurloze kristallen.

Smeltpunt: 125-130 °C; 1H-NMR (DMSO-dg , S ppm): 1,14 (3H, d, J = 6,3 Hz), 2,64 (2H, brt, J = 6,5 Hz), 2,98 (2H, brt, J - 6,5 Hz), 3,45 (1H, dd, J = 8,0, 6,3 Hz), 3,5 - 4,7 (6H, br), 4,13 (2H, s), 6,03 (1H, dd, J » 15,9, 8,0 Hz), 6,49 (1H, d, J = 15,9 Hz), 7,41 (4H, s), 7,81 (1H, dd, J = 8,0, 7,3 Hz), 8,36 (1H, brd, J = 8,0 Hz), 8,41 (1H, d, J = 6,1 Hz), 8,42 (1H, brd, J = 7,3 Hz), 8,69 (1H, d, J = 6,1 Hz), 9,46 (1H, d, J = 1,0 Hz).

Voorbeeld CCIV

N-(2-Aminoethyl)-N-(2-cinnamylaminoethyl)-5-isochinolinesul- fonamidetrihydrochloride.

Aan een oplossing van 1,10 g amorfe verbinding verkregen in voorbeeld CLXXIII, 1,18 g trifenylfosfine en 0,73 g 2-(tert-butoxy-carbonylamino)ethanol in 15 ml tetrahydrofuran werd druppelsgewijs een oplossing toegevoegd van 0,78 g diëthylazodicarboxylaat in 5 ml tetrahydrofuran onder afkoelen met ijs en het mengsel werd gedurende 4 uren geroerd bij kamertemperatuur.

Na opnieuw afkoelen met ijs werd aan het reactiemengsel 0,39 g trifenylfosfine toegevoegd en druppelsgewijs een oplossing van 0,26 g diëthylazodicarboxylaat in 3 ml tetrahydrofuran en het reactiemengsel werd geroerd bij kamertemperatuur gedurende een uur. Het reactiemengsel werd ingedampt onder verlaagde druk en het verkregen residu werd aangebracht op een kolom met silicagel en geëlueerd met chloroform/methanol (19:1), ter verkrijging van 0,99 g van een Licht-oranje, amorf produkt. Het produkt werd opgelost in 20 ml methanol, aan de oplossing werd 7,7 ml 4N zoutzuur in ethylacetaat toegevoegd en het mengsel werd geroerd bij kamertemperatuur gedurende 3 uren. Het reactie-mengsel werd ingedampt ter verwijdering van het oplosmiddel onder verlaagde druk en hieraan werd ethylacetaat toegevoegd ter vorming van een vaste stof. De vaste stof werd verzameld door filtratie, gewassen met ethylacetaat en n-hexaan en gedroogd onder verlaagde druk ter verkrijging van 0,97 g van de in de aanhef vermelde verbinding in de vorm van een kleurloos, hygroscopisch poeder.

NMR (D20) 6 ppm: 3,2 - 3,5 (4H, m), 3,7 - 4,0 (6H, m), 6,1 - 6,3 (1H, m), 6,82 (1H, d, J = 15,9 Hz), 7,44 (5H, s), 8,15 (1H, t, J = 7,6 Hz), 8,1 - 8,3 (3H, m), 9,09 (1H, d, J = 7,0 Hz), 9,7 (1H, s).

Voorbeeld CCV

N-(4-Ami nobutyl)-N-C2-(4-chloorci nnamylami no)ethy13—5—iso-« chinolinesulfonamidetrihydrochloriden.

Aan een oplossing van 0,4 g kristallen verkregen in voorbeeld CLXXII, 0,226 g 4-(tert-butoxycarbonylamino)butanol en 0,445 g trifenylfosfine in 5 ml tetrahydrofuran, werd een oplossing toegevoegd van 0,295 g diëthylazodicarboxylaat in 2 ml tetrahydrofuran onder roeren en afkoelen met ijs. Het mengsel werd bewaard bij kamertemperatuur en ingedampt onder verlaagde druk ter verkrijging van een residu dat daarna werd aangebracht op een kolom met silicagel en geëlueerd met methanol/chlo-roform (2:98) ter verkrijging van 0,28 g olie. Aan een oplossing van de olie in 1 ml methanol werd 4N zoutzuur/ethylacetaat toegevoegd ter vorming van een neerslag, dat daarna door filtratie werd verzameld, gewassen met ethylacetaat en gedroogd ter verkrijging van 0,2 g van de in de aanhef vermelde verbinding als een kleurloos poeder.

NMR (E>20) 6 ppm: 1,70 (4H, brs), 2,95 (2H, m), 3,30 (2H, m), 3,55 (2H, m), 3,77 (2H, m), 3,89 (2H, dd, J - 7,3 Hz), 6,15 (1H, dt, J = 15,8, 7,3 Hz), 6,76 (1H, d, J = 15,8 Hz), 7,35 (4H, s), 8,11 (1H, t, J = 8,0 Hz), 8,6 - 8,8 (2H, mj, 8,98 (1H, d, J « 7,0 Hz), 9,75 (1H, s).

Voorbeeld CCVI

N-C2-(4-Chloor-N-methylcinnamylamino)ethylIl-N-[2-(4-piperi- dyl)ethyl]-5-isochinolinesulfonamide.

Aan een oplossing van 0,39 g amorfe verbinding verkregen in voorbeeld CXC, 0,145 g 4-piperidinethanol en 0,265 g trifenylfosfine in 5 ml tetrahydrofuran werd een oplossing toegevoegd van 0,245 g diëthyl-azodicarboxylaat in 2 ml tetrahydrofuran onder afkoelen met ijs en het mengsel werd gedurende een uur geroerd bij kamertemperatuur en ingedampt ter verwijdering van het oplosmiddel onder verlaagde druk. Na toevoeging van 30 ml ethylacetaat werd het mengsel drie keer geëxtraheerd met 5 ml 1N zoutzuur. Het extract werd alkalisch gemaakt met natriumbicarbonaat en drie keer geëxtraheerd met 10 ml ethylacetaat. De organische laag werd gedroogd over magnesiumsulfaat en ingedampt ter verwijdering van het oplosmiddel. Het verkregen residu werd aangebracht op een chromato-grafische kolom van aluminiumoxide en geëlueerd met 1% methanol in chloroform ter verkrijging van 180 mg van de in de aanhef vermelde verbinding als een kleurloze olie.

NMR (CDC13) δ ppm: 0,87 - 1,05 (2H, m), 1,30 - 1,45 (5H, m), 1,85 (1H, brs), 2,21 (3H, s), 2,33 (2H, m), 2,51 (2H, t, J = 7;6 Hz), 2,89 (2H, m), 3,08 (2H, d, J = 6,6 Hz), 3,30 (2H, t, J = 7,8 Hz), 3,42 (2H, t, J = 7,3 Hz), 6,09 (1H, dt, J = 15,8, 6,6 Hz), 6,41 (1H, d, J = 15,8 Hz), 7,26 (4H, s), 7,65 (1H, dd, J * 8,0, 8.6 Hz), 8,15 (1H, d, J = 8,0 Hz), 8,4 (1H, d, J = 8.6 Hz), 8,40 (1H, d, J = 6,1 Hz), 8,67 (1H, d, J = 6,1 Hz), 9,31 (1H, s).

De aldus verkregen olie werd opgelost in 1 ml methanol en hieraan werd 0,3 ml 4N zoutzuur in ethylacetaat toegevoegd en daarna 30 ml ether ter verkrijging van het corresponderende trihydrochloride als kleurloos poeder.

Voorbeeld CCVII

N-C2-(4-Chloor-N-methylei nnamylamino)ethyll-N-C2-morfoli no- ethyl)-5-isochinolinesuIfonamidetrihydrochloride.

Aan een oplossing van 1 g amorfe verbinding verkregen in voorbeeld CXC, 0,377 g 2-N- morfolinoethanol en 1,25 g trifenylfosfine in 5 ml tetrahydrofuran werd druppelsgewijs een oplossing toegevoegd van D,835 g diëthylazodicarboxylaat in 2 ml tetrahydrofuran onder roeren en afkoelen met ijs en het mengsel werd gedurende 2 uren geroerd. Het oplosmiddel werd onder verlaagde druk door indampen verwijderd, aan het residu werd 20 ml ethylacetaat toegevoegd en het mengsel werd drie keer geëxtraheerd met 10 ml 1N zoutzuur. Het extract werd alkalisch gemaakt met natriumbicarbonaat en drie keer geëxtraheerd met 10 ml ethyl-acetaat. Het extract werd gedroogd over magnesiumsulfaat en ingedampt onder verlaagde druk ter verwijdering van het oplosmiddel. Het verkregen residu werd aangebracht op een kolom met silicagel en geëlueerd met methanol/ethyalcetaat (10:90) ter verkrijging van een olie.

NMR (CDC13) δ ppinï 2;18 (3H, s), 2;28 - 2,33 (4H, m), 2,4 (2,6 (4H, m), 3,07 (2H, d, J = 6,6 Hz), 3,4 - 3,6 (8H, m), 6,07 (1H, dt, J = 15,9, 6,6 Hz), 6,40 (1H, d, J = 15,9 Hz), 7,26 (4H, s), 7,63 (1H, dd, J = 8,0, 7.1 Hz), 8,14 (1H, d, J = 8,0 Hz), 8,42 (1H, d, J = 7.1 Hz), 8,42 (1H, d, J * 7,1 Hz), 8,42 (1H, d, J = 6.1 Hz), 8,67 (1H, d, J = 6,1 Hz), 9,31 (1H, s).

De aldus verkregen olie werd opgelost in 4 ml methanol en werd toegevoegd in 2 ml 4N zoutzuur in ethylacetaat en het oplosmiddel werd ingedampt ter verwijdering van het oplosmiddel onder verlaagde druk, waarna het verkregen produkt werd herkristalliseerd uit ethanol ter verkrijging van 0,67 g van de in de aanhef vermelde verbinding als kleurloze kristallen.

Smeltpunt: 172-176 °C; NMR (D20) $ ppm: 3,04 (3H, s), 3,2 - 3,6 (8H, ra), 3,8 - 4,1 (10H, m), 6,18 (1H, dt, J = 15,9, 7,0 Hz), 6,76 (1H, d, J = 15,9 Hz), 7,22 (4H, s), 8,09 (1H, dd, J = 7,6, 8,2 Hz), 8,52 (1H, d, J = 7,6 Hz), 8,65 - 8,75 (2H, m), 8,87 (1H, d, J = 7,0 Hz), 9,74 (1H, s).

Voorbeeld CCVIII

N-C2-(4-Chloor-N-methylcinnamyLamino)ethylII-N-(2-piperidino- ethyl)-5-isochinolinesulfonamide.

Aan een oplossing van 0,39 g amorfe verbinding verkregen in voorbeeld CXC, 0,145 g 1-piperidinethanol en 0,369 g trifenylfosfine in 5 ml tetrahydrofuran werd druppelsgewijs een oplossing toegevoegd van 0,245 g diëthylazodicarboxylaat in 2 ml tetrahydrofuran onder roeren en afkoelen met ijs. Het mengsel werd gedurende 2 uren geroerd en ingedampt ter verwijdering van het oplosmiddel onder verlaagde druk en het verkregen residu werd opgelost in 30 ml ethylacetaat en drie keer geëxtraheerd met 10 ml 1N zoutzuur. De waterige laag werd alkalisch gemaakt met natriumbicarbonaat en drie keer geëxtraheerd met 10 ml ethylacetaat en het organisch extract werd gedroogd over magnesiumsul-faat en ingedampt ter verwijdering van het oplosmiddel bij een verlaagde druk. Het verkregen residu werd aangebracht op een kolom met silicagel en geëlueerd met 2% methanol in chloroform ter verkrijging van 0,37 g van de in de aanhef vermelde verbinding als een kleurloze olie.

NMR (CDC13) δ ppm: 1;3 - 1,5 (6H, m), 2,20 (3H, s), 2,20 - 2,30 (4H, m), 2,39 (2H, t, J = 7,1 Hz), 2,55 (2H, t, J= 7,1 Hz), 3,08 (2H, d, J = 6,8 Hz), 3,46 (4H, q, J = 7,1 Hz), 6,09 (1H, dt, J =15,9, 6,8 Hz), 6,40 (1H, d, J = 15,9 Hz), 7,25 (4H, s), 7,63 (1H, dd, J = 7,3, 8,1 Hz), 8,14 (1H, d, J = 8,1 Hz), 8,43 (1H, d, J » 7,3 Hz), 8,43 (1H, d, J = 6,1 Hz), 8,67 (1H, d, J = 6,1 Hz), 9,31 (1H, s).

Aan de oplossing van de bovenvermelde olie in 3 ml methanol werd 0,5 ml 4N zoutzuur in ethylacetaat toegevoegd en het geheel werd ingedampt ter verwijdering van het oplosmiddel onder verlaagde druk.

Aan het concentraat werd ether toegevoegd ter vorming van een poeder dat daarna door filtratie werd verzameld ter verkrijging van 0,35 g van het corresponderende trihydrochloride in de vorm van een kleurloos poeder.

NMR (D20) 6 ppm; 1,3 - 2,0 (6H, m), 2,8 - 3;0 (2H, m), 3,05 (3H, s), 3,3 - 3,6 (6H, m), 3,8 - 4,1 (6H, m), 6,25 (1H, dt, J = 15,8, 8,0 Hz), 6,80 (1H, d, J = 15,8 Hz), 7,25 (4H, s), 8,13 (1H, t, J = 8,0 Hz), 8,60 (1H, d, J = 8,0 Hz), 8,68 - 8,78 (2H, m), 8,95 (1H, d, J = 7,0 Hz), 9,70 (1H, s).

Voorbeeld CCIX

N“II2-(4-Chloor-N-methylcinnamyLamino)ethyU-N-*(2-di methyl- aminoethyl)-5-isochinolinesulfonamide.

Aan een oplossing van 1,0 g amorfe verbinding verkregen in voorbeeld CXC, 0,267 g 2-dimethylaminoethanöl en 0,982 g trifenylfosfine in 5 ml tetrahydrofuran werd druppelsgewijs een oplossing toegevoegd van 0,652 g diëthylazodicarboxylaat in 2 ml tetrahydrofuran onder roeren en afkoelen met ijs. Na 2 uren werd het reactiemengsel ingedampt onder verlaagde druk ter verwijdering van tetrahydrofuran en het verkregen residu werd opgelost in 10 ml ethylacetaat en drie keer geëxtraheerd met 10 ml IN zoutzuur. De waterige laag werd alkalisch gemaakt met natriumbicarbonaat en drie keer geëxtraheerd met 10 ml ethylacetaat en de organische laag werd gedroogd over magnesiumsulfaat en ingedampt ter verwijdering van het oplosmiddel onder verlaagde druk. Het verkregen residu werd daarna aangebracht op een kolom met sitïcagel en geëlueerd met 3% methanol in chloroform ter verkrijging van 0,77 g van de in de aanhef vermelde verbinding als een kleurloze olie.

NMR (CDC13) , S ppm: 2,11 (6H, s), 2,20 (3H, s), 2,38 (2H, t, J = 7,3 Hz), 2,54 (2H, t, J = 7,3 Hz), 3,08 (2H, d, J = 6,6 Hz), 3,38 - 3,50 (4H, m), 6,08 (1H, dt, J = 15,8, 6,6 Hz), 6,40 (1H, d, J = 15,8 Hz), 7,26 (4H, s), 7,63 (1H, dd, J = 8,1, 7,5 Hz), 8,14 (1H, d, J = 8,1 Hz), 8,40 - 8,45 (2H, m), 8,68 (1H, d, J = 6,1 Hz), 9,31 (1H, s).

Aan een oplossing van de aldus verkregen olie in 5 ml methanol werd 1,4 ml 4N zoutzuur in ethylacetaat toegevoegd en na indampen van het oplosmiddel onder verlaagde druk werd aan het verkregen concentraat ether toegevoegd ter vorming van een poeder dat daarna werd verzameld door filtratie en gedroogd ter verkrijging van 0,7 g van het corresponderende trihydrochloride in de vorm van een poeder.

NMR (D20) S ppm: 2,96 (6H, s), 3,03 (3H, S), 3,4 - 3,6 (4H, m), 3,9 - 4,1 {6H, m), 6,17 (1H, dt, J = 15,9, 7,0 Hz), 6,73 (1H, d, J = 15,9 Hz), 7,19 (4H, s), 8,01 (1H, t, J = 8,0 Hz), 8,54 (1H, d, J = 8,0 Hz), 8,70 (2H, m), 8,91 (1H, d, J = 8,0 Hz), 9,78 (1H, s).

Voorbeeld CCX

N-(2-PiperidinoethyL)-N-C2-(N-methylcinnamylamino)ethyU-5- isochinoLinesuLfonamide.

Het amorfe produkt verkregen in voorbeeld CLXXIII werd behandeld in overeenstemming met de werkwijze beschreven in voorbeeld CXC ter verkrijging van N-C2“(N-methylcinnamylamino)ethy13-5-isochinoline-sulfonamide.

NMR (CDC13) δ ppm: 1,95 (3H, s), 2,37 (2H, t, J = 5,7 Hz), 2,93 - 3,00 (4H, m), 6,00 (1H, dt, J = 15,8, 6,6 Hz), 6,38 (1H, d, J = 15,8 Hz), 7,31 (5H, s), 7,68 (1H/ dd, J = 8,3, 7,3 Hz), 8,18 (1H, d, J = 8,3 Hz), 8/43 - 8,47 (2H, m), 8,69 (1H, d, J = 6,1 Hz), 9,34 (1H, s).

Aan een oplossing van 0,476 g van de bovenvermelde verbinding, 0,193 g 1-piperidinethanol en 0,524 g trifenylfosfine in 5 ml tetrahydro-furan werd een oplossing toegevoegd van 0,348 g diëthylazodicarboxylaat in 2 ml tetrahydrofuran onder roeren en afkoelen met ijs en het mengsel werd bewaard gedurende 3 uren en ingedampt ter verwijdering van het oplosmiddel onder verlaagde druk. Aan het concentraat werd 30 ml ethyl-acetaat toegevoegd en het mengsel werd drie keer geëxtraheerd met 10 ml 1N zoutzuur. Het extract werd alkalisch gemaakt met natriumbicarbonaat en drie keer geëxtraheerd met 10 ml ethylacetaat. De ethylacetaat houdende oplossing werd gedroogd over magnesiumsulfaat en ingedampt onder verlaagde druk ter verwijdering van het oplosmiddel. Het verkregen residu werd aangebracht op een kolom met silicagel en geëlueerd met 5% methanol in chloroform ter verkrijging van 0,44 g van de in de aanhef vermelde verbinding als kleurloze olie.

NMR (CDC13) 6 ppm: 1,3 - 1,5 (6H, m), 2,20 (3H, s), 2,20 - 2,30 (4H, m), 2,41 (2H, t, J = 6,8 Hz), 2,53 (2H, t, J * 6,3 Hz), 3,09 (2H, d, J = 6,6 Hz), 3,4 - 3,55 (4H, m), 6,10 (1H, dt, J = 15,8, 6,6 Hz), 6,45 (1H, d, J = 15,8 Hz), 7,2 - 7,4 (5H, m), 7,61 (1H, dd, J = 8,0, 7,5 Hz), 8,11 (1H, d, J = 8,0 Hz), 8,4 - 8,5 (2H, m), 8,66 (1H, d, J = 6,1 Hz), 9,29 (1H, s).

Aan de aldus verkregen olie in 5 ml methanol werd 0,8 ml 4N zoutzuur in ethylacetaat toegevoegd en de oplossing werd ingedampt ter verwijdering van het oplosmiddel onder verlaagde druk. Een neerslag, verkregen door het toevoegen van 50 ml ether, werd verzameld door filtratie en gedroogd ter verkrijging van 0,4 g van het corresponderende trihydro-chloride als kleurloos poeder.

NMR (D20) δ ppm: 1,6 - 2,0 (6H, m), 2,7 - 2,9 (2H, m), 3,04 (3H, s), 3,4 - 3,6 (6H, m), 3,9 - 4,1

(6H, m), 6,25 (1H, dt, J = 15,8, 8,0 Hz), 6,86 (1H, d, J

= 15,8 Hz), 7,40 (5H, s), 8,14 (1H, t, J = 8,0 Hz), 8,6 - 8,7 (3H, m), 9,0 (1H, d, J = 7,0 Hz), 9,72 (1H, s).

Voorbeeld CCXI

N”Anisyl-N-C2-(4-chloorcinnamylamino)ethyl]“5-isochinoline- sulfonamide.

In 10 ml tetrahydrofuran werden 0,4 g kristallen verkregen in voorbeeld CLXXII, 0,276 g anisylalcohol en 0,524 g trifenylfosfine opgelost, en aan de oplossing werd druppelsgewijs een oplossing toegevoegd van 0,404 g diisopropylazodicarboxylaat in 2 ml tetrahydrofuran onder roeren en afkoelen met ijs. Het reactiemengsel werd verwarmd tot kamertemperatuur en werd gedurende een nacht bewaard en daarna ingedampt onder verlaagde druk ter verwijdering van het oplosmiddel. Het verkregen residu werd opgelost in 30 ml ethylacetaat en het mengsel werd twee keer geëxtraheerd met 30 ml 1N zoutzuur. Het extract werd alkalisch gemaakt met natriumbicarbonaat en twee keer geëxtraheerd met 30 ml ethylacetaat. De oplossing van ethylacetaat werd gewassen met water, gedroogd over magnesiumsulfaat en ingedampt onder verlaagde druk ter verwijdering van het oplosmiddel. Het verkregen residu werd aangebracht op een kolom met silicagel en geëlueerd met VA methanol in chloroform ter verkrijging van 0,22 g van de in de aanhef vermelde verbinding als een kleurloze olie.

NMR (CDC13) δ ppm: 2;61 (2H, t, J = 6;6 Hz), 3,14 (2H, d, J - 6,1 Hz), 3,34 (2H, t, J = 6,6 Hz), 3,74 (3H, s), 4,43 (2H, s), 6,0 (1H, dt, J = 15,9, 6,1 Hz), 6,30 (1H, d, J = 15,9 Hz), 6,75 (2H, d, J = 8,8 Hz),

7,08 (2H, d, J = 8,8 Hz), 7,26 (4H, s), 7,66 (1H, dd, J

= 8,3, 7,3 Hz), 8,17 (1H, brd, J = 8,3 Hz), 8,39 - 8,49 (2H, m), 8,69 (1H, d, J - 6,1 Hz), 9,3 (1H, s).

Voorbeeld CCXII

N-C2-(4-Chloorcinnamylamino)ethyll-N-fenethyl-5-isochinolinesu Ifonamide.

De werkwijze beschreven in voorbeeld CCXI werd herhaald, behalve dat 0,146 g fenethylalcohol werd gebruikt in plaats van anisylalcohol ter verkrijging van 0,37 g van de in de aanhef vermelde verbinding als een kleurloze olie.

NMR (CDC13) S ppm: 1,4 (1H, brs), 2,75 - 2,90 (4H, m), 3,27 (2H, d, J = 6,1 Hz), 3,4 - 3,6 (4H, m), 6,10 (1H, dt, J = 15,9, 6,1 Hz), 6,39 (1H, d, J = 15,9 Hz), 6,59 - 7,05 (2H, m), 7,1 - 7,2 (3H, m), 7,26 (4H, s), 7;65 (1H, dd, J = 8,3, 7,6 Hz), 8,15 (1H, d, J = 8,3 Hz), 8,38 (2H, t, J = 6,1 Hz), 8,63 (1H, d, J = 6.1 Hz), 9,28 (1H, s).

Voorbeeld CCXIII

N-Benzyl-N-C2-(4-chloorcinnamylamino)ethyl3-5-i sochinoline-sulfonamide.

De werkwijze beschreven in voorbeeld CCXI werd herhaald, behalve dat 0,162 g benzylalcohol werd gebruikt in plaats van anisyl-alcohol ter verkrijging van 0,3 g van de in de aanhef vermelde verbinding als een kleurloze olie.

NMR (CDC13) 6 ppm: 2,0 (1H, brs), 2,6 (2H, t, J = 6.6 Hz), 3,15 (2H, d, J = 6,1 Hz), 3,40 (2H, t, J « 6.6 Hz), 4,50 (2H, s), 6,0 (1H, dt, J = 15,8, 6,1 Hz), 6,30 (1H, d, J = 15,8 Hz), 7,15 - 7,25 (9H, m), 7,66 (1H, dd, J = 8,0, 7,6 Hz), 8,16 (1H, d, J = 8,0 Hz), 8,4 - 8,5 (2H, m), 8,70 (1H, d, J = 6,1 Hz), 9,31 (1H, s).

Voorbeeld CCXIV

N-C2-(4“Chloorcinnamylamino)ethyl3-N-methyl-5-isochinoline- sulfonamide.

De werkwijze beschreven in voorbeeld CCXI werd herhaald, behalve dat 48 mg methanol werd gebruikt in plaats van anisyLalcohol ter verkrijging van 0,3 g van de in de aanhef vermelde verbinding als een kleurloze olie.

NMR (CDC13) 6 ppm: 1,5 (1H, brs), 2,86 (2H, t, J = 6.2 Hz), 2,88 (3H, s), 3,3 - 3,4 (4H, m), 6,15 (1H, dt, J « 15,8, 6,1 Hz), 6,43 (1H, d, J = 15,8 Hz), 7,27

(4H, s), 7,69 (1H, dd, J = 8,3, 7,3 Hz), 8,18 (1H, d, J

= 8,3 Hz), 8,38 (1H, d, J = 7,3 Hz), 8,50 (1H, d, J - 6.3 Hz), 8,67 (1H, d, J = 6,3 Hz), 9,31 (1H, s).

N-(3/4-DimethOxyfenyl)—5—isochinolinesulfonamide.

In 30 ml pyridine werd 3,06 g 3,4-dimethoxyaniline opgelost, aan de oplossing werd in kleine hoeveelheden 5,28 g 5-isochinoline-sulfonylchloride.HCl toegevoegd onder roeren en afkoelen met ijs en het mengsel werd. gedurende 30 minuten geroerd en verder geroerd bij kamertemperatuur gedurende een nacht. Na verdampen van de pyridine onder verlaagde druk en toevoeging van 20 ml water werd het mengsel twee keer geëxtraheerd met 50 ml chloroform/isopropanol (10:1). Het extract werd gedroogd over magnesiumsulfaat en ingedampt onder verlaagde druk ter verwijdering van het oplosmiddel. Aan het verkregen residu werd 20 ml benzeen/chloroform (3:1) toegevoegd en het mengsel werd licht verwarmd en verzameld ter verkrijging van 5,64 g van de in de aanhef vermelde verbinding als kleurloze kristallen.

Smeltpunt: 195-197 °C; NMR (CDC13) 6 ppms 3,67 (3H, s), 3;77 (3H, s), 6,3 (1H, dd, J = 8,5, 2,7 Hz), 6,5 - 6,6 (3H, complex), 7,61 (IH, t, J = 8,3 Hz), 8,2 (1H, d, J = 8,3 Hz), 8,3 (1H, dd, J = 1,3, 7,3 Hz), 8,4 (1H, d, J = 6,1 Hz), 8,7 (1H, d, J = 6,4 Hz), 9,36 (1H, d, J = 1,3 Hz).

Referentieyogrbeeld 46 N-(3,4-Dimethoxyfenyl)-N-(2-ftaalimide-ethyl)-5-isochinoline- sulfonamide.

In 7 ml dimethylformamide en 4 ml tetrahydrofuran werd 500 mg kristallen, verkregen in referentievoorbeeld 45, opgelost, aan de oplossing werd 70 mg 60% natriumhydride onder roeren en afkoelen met ijs toegevoegd en het mengsel werd geroerd gedurende 20 minuten en na toevoeging van 406 mg broomethylftaalimide werd het mengsel gekookt onder terugvloei koeling gedurende 6 uren onder roeren. Na de toevoeging van 10 ml ijswater werd het reactiemengsel geëxtraheerd met 30 ml ethyl-acetaat en het extract werd gedroogd over magnesiumsulfaat en ingedampt onder verlaagde druk ter verwijdering van het oplosmiddel. Het verkregen residu werd aangebracht op een kolom met silicagel en geëlueerd met chloroform/rnethanol (100:1) ter verkrijging van 320 mg van de in de aanhef vermelde verbinding als kleurloze kristallen.

Smeltpunt: 197-201 °C; NMR (CDC13) δ ppm: 3,80 (3H, s), 3,88 (3H, s), 3,7 - 3,78 (2H, complex), 3,75 - 4,0 (2H, complex), 6,67 (1H, s), 6,68 (IH, s), 6,73 (1H, s), 7,57 (1H, t, J - 7.57 Hz), 7,73 (4H, s), 8,0 (IH, dd, J = 1,0, 8,3 Hz), 8,05 (IH, d, J = 7,3 Hz), 8,24 (IH, dd, J = 1,0, 7.57 Hz), 8,44 (IH, brd), 9,1 (IH, brs).

N-(3,4-Dimethoxyfenyl)-N-C2-aminoethy L)-5-i sochi nol i nesu Ifon-amide.

In 5 ml methanol en 5 ml chloroform werd 517 g kristallen verkregen in referentievoorbeeld 46 opgelost, aan de oplossing werd 60 mg hydrazinehydraat toegevoegd en het mengsel werd gekookt onder terugvloeikoeling gedurende 3 uren.

Uitgekristalliseerd, onoplosbaar materiaal werd afgefiItreerd en het filtraat werd ingedampt onder verlaagde druk ter verwijdering van het oplosmiddel. Na toevoegen van 10 ml ethylacetaat werd het mengsel afgefiltreerd ter verwijdering van het onoplosbare materiaal en daarna ingedampt onder verlaagde druk ter verkrijging van 420 mg van de in de aanhef vermelde verbinding verkregen als lichtgele olie.

NMR (CDC13) 6 ppm: 2;76 (2H, t, J = 6,1 Hz), 3,60 (3H, s), 3,75 (2H, t, J= 6,1 Hz), 3,83 (3H, s), 6,48 (1H, s), 6,46 (1H, d, J = 9,2 Hz), 6,63 (1H, d, J = 9,2 Hz), 7,61 (1H, t, J = 7,5 Hz), 8,18 (1H, d, J = 8.0 Hz), 8,25 (1H, dd, J = 1,3, 8,3 Hz), 8,5 (1H, d, J “ 6.1 Hz), 9,3 (1H, d, J - 1,3 Hz).

Voorbeeld CCXV

N-(3,4-Dimethoxyfenyl)-N-C2-(4-chloorcinnamylamino)ethyU-*5- isochinolinesulfonamide.

In 6 ml dimethylformamide werd 320 mg olie,verkregen in referentievoorbeeld 47, opgelost, aan de oplossing werden 200 mg kalium-carbonaat en 150 mg p-chloorcinnamylchloride toegevoegd en het mengsel werd gedurende een nacht geroerd bij kamertemperatuur. Na toevoegen van 20 ml water werd het reactiemengsel twee keer geëxtraheerd met 30 ml chloroform. Het extract werd gewassen met een waterige, verzadigde oplossing van natriumchloride, gedroogd over magnesiumchloride en ingedampt onder verlaagde druk ter verwijdering van het oplosmiddel. Het verkregen residu werd aangebracht op een kolom met silicagel en geëlu-eerd met chloroform/methanol (100:1) ter verkrijging van 90 mg van de in de aanhef vermelde verbinding als kleurloze kristallen.

NMR (CDC13) 8 ppm: 2,75 (2H, t, J = 6,1 Hz), 3,36 (1H, d, J = 6,1 Hz), 3,6 (3H, s), 3,74 (2H, d, J = 6.1 Hz), 3,82 (3H, s), 6,15 (1H, d, en dt, J = 15,6, 6.1 Hz), 6,42 (1H, d, J * 15,6 Hz), 6,5 (1H, s), 6,61 (1H, d, J = 8;1 Hz), 6,48 (1H, d, J = 6,1 Hz), 7,3 (4H, brs), 7,63 (1H, t, J = 8,1 Hz), 8,16 (1H, d, J = 6.1 Hz), 8,17 (1H, d, J = 8,1 Hz), 8,3 (1H, dd, J = 1,0, 6.1 Hz), 8,5 (1H, d, J = 6,1 Hz), 9,3 (1H, d, J = 1,0 Hz).

Voorbeeld CCXVI

N-{2“CBi s(4-chloorc i nnamyl)ami nolethyl}-5-i sochi noli nesuifon-amide.

In voorbeeld CCXV werd voor het elueren onder toepassing van chloroform/methanol, het elueren uitgevoerd onder toepassing van chloroform ter verkrijging van 100 mg van de in de aanhef vermelde verbinding in een kleurloze, amorfe vorm.

NMR (CDC13) S ppms 2,66 (2H, t, J = 6,2 Hz), 3,25 (4H, d, J = 6,2 Hz), 3,52 (3H, s), 3,75 (2H, t, J = 6.2 Hz), 3,71 {3H, s), 6,1 (2H, d en t, J = 15,6, 6.2 Hz), 6,3 (1H, d, J = 5,6 Hz), 6,4 (1H, s), 6,4 (2H, d, J = 15,6 Hz), 6,45 (1H, d, J = 5,6 Hz), 7,3 (8H, s), 7,51 (1H, t, J =* 8,1 Hz), 8,14 (1H, d, J * 6,1 Hz), 8,16 (1H, d, J = 8,1 Hz), 8,2 (1H, dd, J = 1,0, 6,1 Hz), 8,45 (1H, d, J = 6,1 Hz), 9,3 (1H, d, J * 1,0 Hz).

Zoals boven beschreven werden de volgende verbindingen bereid. Voorbeeld CCXVII

N-C2-(4-Methoxy-a*-methyleinnamylamino)ethy13—5—isochinoline-sulfonamide.2 HCl.

Kleurloze, amorfe vorm.

IRiKBrJcm"1: 3420, 3200-2300, 1720, 1605, 1345, 1280; NMR(D20) S ppms 1,59 (3H, d, J = 6,71 Hz), 3,19 (2H, brt.), 3,38 (2H, brt), 4,01 (3H.s), 4,16 (1H, m), 6,28 (1H, dd, J = 15,9, 8,9 Hz), 6,83 (1H, d, J = 15,9

Hz), 7,51 (2H, d, J = 8,4 Hz), 7,94 (2H, d, J = 8,4 Hz), 8,10 (1H, brt), 8,64 (1H, d, J = 8,6 Hz), 8,76 (2H, brt), 8,98 (1H, d, J - 7,0 Hz), 9.72 (1H, s).

Voorbeeld CCXVIII

N-C2-(4-Methoxycarbonyl-N^a-dimethyleinnamylamino)ethyl3-5-iso-chinolinesulfonamide.2 HCl.

Kleurloze, amorfe vorm.

IR(KBr)cm"1: 3420, 3150-2300, 1715, 1605, 1345, 1285; NMR(D20)5ppm = 1;59 (3H, α, J = 6,4 Hz), 2,94 (3H, s), 3,44 (4H, brs), 3,99 (3H, s), 4,31 (1H, m), 6,37 (1H, dd, J = 16,2, 8,7 Hz), 6,89 (1H, d, J = 16,2 Hz), 7,54 (2H, d, J = 8,1 Hz), 8,08 (2H, d, J * 8,1 Hz), 8,10 (1H, brt), 8,67 (1H, d, J = 8,5 Hz), 8,75 (2H, brt), 8,96 (1H, d, J = 7,0 Hz), 9,74 (1H, s).

Voorbeeld CCXIX

N-C2-(4-Methoxy-N,a-dimethyleinnamylamino)ethyl!-5-i sochino-linesulfonamide.

Kleurloze olie.

NMR (CDC13)Sppm: 1,07 (3H, d, J = 6,6 Hz), 1,85 (3H, s), 2,3-2,5 (2H, m), 2,91 (2H, t, J = 6,0 Hz), 2,95-3,10 (1H, m), 3,80 (3H, s), 5,86 (1H, dd, J = 6,0 Hz), 2,95-3,10 (1H, m), 3,80 (3H, s), 5,86 ((1H, dd, J =

16,1, 7,3 Hz), 6,24 (1H, d, J = 16,1 Hz), 6,84 (2H, d, J

= 8,8 Hz), 7,24 (2H, d, J = 8,8 Hz), 7,68 (1H, dd, J * 7,3, 8,0 Hz), 8,20 (1H, e, J = 8,0 Hz), 8,4 - 8,5 (2H, m), 8,66 (1H, d, J = 6,1 Hz), 9,34 (1H, s).

Voorbeeld CCXX

N-(2-Methy laminoethyl)-N-[I2-(4-chloor-N-[ïiethylcinnamy l-amino)ethyl!-5-i sochinolinesulfonamide.

Kleurloze olie.

NMR (CD03)5ppmi 1,9-2,2 (1H, br), 2,23 (3H, s), 2,35 (3H, s), 2,59 (2H, t. J = 6,6 Hz), 2,80 (2H, t, J = 6,1 Hz), 3,12 (2H, o, J = 6,6 Hz), 3,4-5,5 (4H, m), 6,10 ((1H, dt, J = 15,9, 6,6 Hz), 6,44 ((1H, d, J = 15,9 Hz), 7,26 (4H, s), 7,66 (1H, t, J = 15,9, 6,6 Hz), 6,44 (1H, d, J = 15,9 Hz), 7,26 (4H, s), 7,66 (1H, t, J = 7,8 Hz), 8,17 (1H, d, J = 7,8 Hz), 8,40 (1H, d, J = 7,8 Hz), 8,46 (1H, d, j = 6,1 Hz), 8,67 (1H, d, J = 6,1 Hz), 9,32 (1H,s).

Voorbeeld CCXXI

N-(2-Methylaminoethyl)-N-C2-(4-chloor-N-methyIcinnamyl-amino)ethylH-5-i sochinolinesulfonamide.3 HCl.

Kleurloze, amorfe vorm.

NMR(D20)$ppm: 2,80 (3H, s), 3,05 (3H, s), 3,4-3,6 (4H, m), 3,9-4,1 (6H, m), 6,17 (1H, d.t, J = 15,9, 7,2 Hz), 6,74 (1H, d, J = 15,9 Hz), 7,18 (4H, s), 8,10 (1H, t, J « 7,9 Hz), 8,53 (1H, d, J = 7,9 Hz), 8,6-8,8 (2H, m), 8,93 (1H, d, J = 7,0 Hz), 9,77 (1H, s).

Voorbeeld CCXXII

N-^-HydroxyethyO-N-I^-^-methoxy-N^a-dimethylcinnamyl- amino)ethylI!-5-isochinolinesulfonamide.

Kleurloze, amorfe vorm.

NMR(CDCl3)*ppm: 1,29 (3H, d, J = 6,6 Hz), 2,30 (3H, s), 2,7-3,0 (2H, m), 3;2-3,4(5H, m), 3,80 (3H, s), 3,8-3,9 (2H, m), 6,04 (1H, dd, J = 16,1, 7,8 Hz), 6,40 (1H, d, J = 16,1 Hz), 6,86 (2H, d, J = 16,1, 7,8 Hz), 6,40 (1H, d, J = 16,1 Hz), 6,86 (2H, d, J = 8,7 Hz), 7,32 (2H, d, J = 8,7 Hz), 7,32 (2H, d, J = 8,7 Hz), 7,68 (1H, dd, J = 8,0, 7,3 Hz), 8,19 (1H, d, J = 8,0 Hz), 8,26 (lh, d, J * 7,3 Hz), 8,58 (1H, d, J =6,1 Hz), 8,68 (1H, d, J = 6,1 Hz), 8,68 (1H, d, J = 6,1 Hz), 9,33 C1H,s).

Voorbeeld CCXXIII

N-C2-(Methoxy)ethy 13-N-C2-(N-methyl-4-methoxy-a-methylei nna-mylamina)ethyU-5-isochinolinesulfonamide.

Kleurloze olie.

NMR(CDCl3)5ppmï 1,12 (3H, d. J = 6,6 Hz), 2,18 (3H, s), 2,4-2,65 (2H, m), 3,1 (3H, s), 3,10-3,20 (1H, m), 3,35-3,60 (6H, m), 3,81 (3H, s), 5,93 (1H, d,d, J » 16,1, 7,3 Hz), 6,31 (1H, d, J = 16,1 Hz), 6,85 (2H, d, J = 8,7 Hz), 7,62 (1H, dd, J = 7,6, 8,1 Hz), 8,13 (1H, d, J = 8,1 Hz), 8,35-8,45 (2H, m) 8,67 (1H, d, J = 6,1 Hz), 9,30 (1H, s).

Voorbeeld CCXXIV

N-C2-(4~Chloorcinnamylamino)ethy13-N“(2"dimethylaminoethy1-5-isochinolinesulfonamide.3 HCl.

Kleurloze, amorfe vorm.

IR(KBr)cm-1i 3420, 2700, 1340, 1150, 840, 590 NMR(D20)$ppm: 2,99 (6H, s), 3,33 (2H, t, J = 6,8 Hz), 3,55 (2H, t, J = 6,8 Hz), 3,8-4,0 (6H, xn), 6,18 (1H, dt, J = 16,2, 6,7 Hz), 6,76 (1H, d, J = 16,2 Hz), 7,32 {4H, s), 8,12 (1H, t, J = 8,0 Hz), 8,6-8,8(3H, ra), 8,97 (1H, d, J = 7,0 Hz), 9,74 (1H, s).

Voorbeeld CCXXV

NC2-(4-Chloorcinnamylamino)ethyl3-N-(2-methylaminoethy1)-5-isochinolinesulfonamide.

Kleurloze, amorfe vorm.

NMR(D20)ippm: 3,26 (2H, brt), 3,92 (4H, brt), 5,04 (2H, s), 6,1-6,3 (1H, m), 6;77 (1H, d, J - 15;6 Hz), 7;38 (4H, s), 7,68 (1H, t, J = 6,7 Hz), 8,0-8,3 (2H, ra), 8,57 (1H, d, J - 5,8 Hz), 8V7- 8,9 (3H, m), 9,02 (1H, d, J = 7,3 Hz), 9,80 (1H, s).

Voorbeeld CCXXVI

N“2“C4-Chloorcinnamylamino)ethyl3-N-(2-pyridyImethyl)-5-iso_ chinolinesulfonamide.3 HCl.

Lichtgele, amorfe vorm.

IR(KBr)cm_1: 3420, 2800, 1350, 1150, 590; NMR(D20)ippra: 3,12 (2H, brt), 3,8-4,0 (4H, m), 4,96 (2H, s), 6,0-6,2 (1H, in), 6,70 (1H, d, <J = 15,7 Hz), 7.37 (4H, brq), 7,93 (1H, t, J = 6,3 Hz), 8,16 (2H, brt), 8,54 (1H, d, J = 5,8 Hz), 8,61 (1H, d, J = 8,5

Hz), 8,7- 8,8 (2H, m), 8,83 (1H, s), 9,01 (1H, d, J « 6,7 Hz), 9,76 (1H, s).

Voorbeeld CCXXVII

N-C2-(4~Chloorcinnamylamino)ethyl3-N-(3-pyridylmethyl)“5-iso“ chinolinesulfonamide.3 HCl.

Lichtgele, amorfe vorm.

IRiKBrJcm”1: 3420, 2800, 1350, 1150, 590; NMR(D20)Sppm: 3,12 (2H, brt), 3,8-4,0 (4H, m), 4,96 (2H, s), 6,0-6,2 (1H, m), 6,70 (1H, d, J = 15,7 Hz), 7.37 (4H, brq), 7,93 (1H, t, J = 6,3 Hz), 8,16 (2H, brt), 8,54 (1H, d, J = 5,8 Hz), 8,61 (1H, d, J = 6,7

Hz), 9,76 (1H, s).

Voorbeeld CCXXVIII

N-[2-(3,4-dimethoxy-ormethylcinnamylamino)ethy13-5-isochino-linesulfonamide.2 HCl.

Gele, amorfe vorm.

NMR(D20)5ppm: 1,56 (3H, d, J = 6,7 Hz), 3,1-3,2 (2H, ra), 3,35-3,45 (2H, ra), 3,84 (3H, s), 3,91 (3H, s), 4,0-4,5 (1H, m), 6,0 (1H, dd, J = 15,6, 9,0 Hz), 6,64 (1H, d, J = 15,6 Hz), 6,92 (3H, s), 8,07 (1H, t, J = 8,0

Hz), 8,60 (1H, d, J = 8,0 Hz), 8,73 (1H, d, J = 8,0 Hz), 8,73 (1H, d, J = 6,7 Hz), 8,95 (1H, d, J * 6,7 Hz), 9,68 (1H, s).

Voorbeeld CCXXIX

N-C2-(a-Methy1-3,4,5-trimethoxycinnamylamino)ethyU-5-iso-chinolinesulfonamide.2 HCt.

NMR (D20) Sppm: 1,65 (3H, d, J = 6,4 Hz), 3,2- 3,5 (4H, m), 3,84 (3H, s), 3,91 (6H, s), 4,1-4,3 (1H, m), 6,13 (1H, dd, J - 14,1, 8,8 Hz), 6,70 (1H, d, J = 14,1 Hz), 6,67 (2H, s), 8,16 (1H, t, J = 8,0 Hz), 8,17 (1H, d, J = 8,0 Hz), 8,75-8,85 (2H, m), 9,02 (1H, t, J = 8,0 Hz), 8,17 (1H, d, J = 8,0 Hz), 8,75-8,85 (2H, m), 9,02 (1H, d, J = 7,0 Hz), 9,80 (1H, s).

Voorbeeld CCXXX

N-(2-Dimethylaminoethyl)-N-C2“(N-methyl-3,4,5-trimethoxy- cinnamylamino)ethyl3-5-isochinolinesulfonamide.

Kleurloze olie.

NMR(CDCl3)Sppm; 2,12 (6H, s), 2,22 (3H, s), 2,39 (2H, t, J = 6,8 Hz), 3,10 (2H, d, J = 6,6 Hz), 3,4-3,5 (4H, m), 3,84 (3H, s), 3,87 (6H, s), 6,06 (1H, dt, J = 16, 6,6 Hz), 6,40 (1H, d, J = 16 Hz), 6,61 (2H, s), 7,64 (1H, t, J = 7,4 Hz), 8,15 (1H, d, J = 7,4 Hz), 8,44 (2H, m), 8,68 (1H, d, J = 6,1 Hz), 9,32 (1H, s).

Voorbeeld CCXXXI

N-C2-Dimethylaminoethyl)-N-C2-(N-methyl-3,4,5-trimethoxy-cinnamylamino)ethyl3-5-isochinolinesulfonamide.3 HCl.

Gele, amorfe vorm.

NMR (D20)5ppmï 3,00 (6H, s), 3,08 (3H, s), 3,80 (3H, s), 3,82 (6H, s), 3,5-4,1 (10H, ra), 6,1 (1H, ra), ^51 (2H, s), 6,68 (1H, d, J = 16 Hz), 8,0 (1H, t, J = 16 Hz), 8,5 (2H, ra), 8,7 (2H, m), 9,55 (1H, s).

Voorbeeld CCXXXII

N~C2-(4-Chloorcinnamylamino)ethyL3-N-(3,4,5-trimethoxy-benzyl)-5-isochinolinesulfonamide.2 HCl.

Kleurloze, amorfe vorm.

IR (KBr)cnf1: 3420, 2920, 1330, 1130, 590; NMR (DMSO-dg)$ppm: 2,99 (2H, brs), 3;55 (6H, s), 3;56 (3H, s), 3,68 (4H, brs), 4,47 (2H, s), 6,2 - 6,4 (1H, m), 6,76 (1H, d, J = 15,9 Hz), 7,45 (4H, s), 7,95 (1H, t, J = 7,9 Hz), 8,54 (1H, d, J = 7,6 Hz), 8,6 - 8,7 (2H, m), 8,78 (1H, d, J ~ 6,3 Hz), 9,48 (2H, brs), 9,73 (1H, s).

Voorbeeld CCXXXIII

N-Cyanomethyl-N-E2-(4-methoxycarbonyl-N-ordimethylcinnamyl-amino)ethyU-5-isochinolinesuIfonamide.

Kleurloze olie.

IR (KBr)cnf1 = 2250, 1718, 1280; NMR (CDCl3)$ppm = 1,16 (3H, d, J = 6,6 Hz), 2,23 (3H, s), 2,65-2,8 (2H, m), 3,35 (1H, m), 3,43 (2H, t, J = 5,6 Hz), 3,91 (3H, s), 4,63 (2H, s), 6,23 (1H, dd, J = 15,9, 7,1 Hz), 6,46 (1H, d, J = 15,9 Hz), 7,39 (2H, d, J = 8,3 Hz), 7,73 (1H, t, J = 8,3 Hz), 7,98 (2H, d, J = 8,3 Hz), 8,25 (1H, d, J - 8,3 Hz), 8,4- 8,5 (2H, m), 8,70 (1H, d, J = 6,1 Hz), 9,36 (1H, s),

Voorbeeld CCXXXIV

N-Cyanomethyl-N-C2-(4-methoxycarbonyΙ-Ν,α-dimethylcinnamyl-amino)ethyü-S-isochinolinesulfonamide.2 HCl.

Kleurloze, amorfe vorm.

IR (KBr)cm"1 = 1718, 1280; NMR (CDCl3)5ppm: 1,14 (3H, d, J =6,6 Hz), 2,10 (6H, s), 2,21 (3H, s), 2,37 (2H, t, J = 7,3 Hz), 2,45- 2.65 (2H, m), 3,22 (1H, m), 3,35-3,50 (4H, m), 3,91 (3H, s), 6,21 (1H, dd, J = 1,59, 6,8 Hz), 6,42 (1H, d, J = 15,9 Hz), 8,15 (1H, t, J = 7,7 Hz), 8,7-8,85 (3H, m), 8,99 (1H, d, J = 7,0 Hz), 9,76 (1H, s).

Voorbeeld CCXXXV

N-(2-Dimethylaminoethyl)-N-C2-(4-methoxycarbonyl-N,a-di-methyIcinnamylamino)ethyU-5-isochinolinesuIfonamide. Kleurloze olie.

IR (KBr)cnf1: 1718, 1280; NMR (CDCl3)5ppm: 1,14 (3H, d, J = 6,6 Hz), 2,10 (6H, s), 2,21 (3H, s), 2,37 (2H, t, J = 7,3 Hz), 2,45 - 2.65 (2h, m), 3,22 (1H, m), 3,35 - 3,50 (4H, m), 3,91 (3H, s), 6,21 (1H, dd, J = 15,9, 6,8 Hz), 6,42 (1H, d, J = 15,9 Hz), 7,38 (2H, d, J = 8,3 Hz), 7,63 (1H, t, J = 7;9 Hz), 7,98 (2H, d, J = 8,3 Hz), 8,14 (1H, d, J = 7,9 Hz), 8,4 - 8,5 {2H, m), 8,67 (1H, d, J = 6,4 Hz), 9,31 (1H, s).

Voorbeeld CCXXXVI

N-(2“Dimethylaminoethyl3-N-C2-(4-methoxycarbonyl-N/d-di- methylcinnamylannno)ethyl3-5-isochinolinesulfonami'de.3 HCl.

Kleurloos, amorf.

NMR (D20) $ppm: 1,53 (3H, d, J = 6,7 Hz), 2,95 (9H, s), 3,3-3,6 (4H, m), 3,9 - 4,0 (4H, m), 4,0 (3H, s), 4,25 (1H, m), 6,30 (1H, m), 6,75 (1H, d, J = 16,0 Hz), 7,37 (2H, brs), 7,81 (2H, brs), 8,04 (1H, t, J = 8,1 Hz), 8,55 (2H, m), 8,65 (1H, d, J = 7,0 Hz), 9,60 (1H, s).

Voorbeeld CCXXXVII

N-(2-Morfolinoethyl)-N-C2-(4-methoxycarbonyl-N,a-dimethyΙοί nnamylamino) et hy 13-5-1 sochi nol i nesu Ifonami de.

Kleurloze olie.

IR (KBr)cnf1: 1720, 1280; NMR (CDCl3)Sppin: 1,15 (3H, d, J * 6,4 Hz), 2,21 (3H, s), 2,25-2,7 (2H, m), 3,1-3,3 (1H, m), 3,4-3,6 (8H, n), 3,91 (3H, s), 6,20 (1H, dd, J = 16,1, 7,3 Hz), 6,42 (1H, d, J = 16,1 Hz), 7,38 (2H, d, J = 8,3 Hz), 7,63 (1H, t, J = 7,8 Hz), 8,42 (1H, d, J = 7,8 Hz), 8,42 (1H, i, J = 7,1 Hz), 8,67 (1H, d, J = 7,1 Hz), 9,32 (1H, s).

Voorbeeld CCXXXV1II

N-(2-Morfolinoethyl)-N-C2-(4-methoxycarbonyΙ-Ν,α-dimethyΙοί nnamylamino) et hy 13-5-i sochi nol i nesu Lfonami de. 3 HCl.

Kleurloze, amorfe vorm.

NMR (D20)5ppms 1,55 (3H, d, J = 6,8 Hz), 3,00 (3H, s), 3,2-3,7 (8H, m), 3,8-4,1 (8H, m), 4,0 (3H, s), 4,24 (1H, m), 6,35 (1H, m), 6,76 (1H, d, J = 16 Hz), 7,40 (2H, brs), 7,82 (2H, brs), 8,06 (1H, t, J = 7,5 Hz), 8,5-8,75 (3H, m), 8,80 (1H, d, J = 7,0 Hz), 9,63 (1H, s).

Voorbeeld CCXXXIX

N-(2-Aminoethyl)-N-II2-(4-methoxycarbonyl-N,a-dimethylcinnamyl- amino)ethyl]-5-isochinolinesulfonamide.

Kleurloze olie.

IR (KBr)cnf^: 1718, 1280; NMR (CDCl3)5ppm: 1,13 (3H, d, J = 6?6 Hz), 2;19 (3H, s), 2,6 (2H, m), 2,86 (2H, brs), 3,22 (1H, m), 3,37 (4H, t, J = 6,9 Hz), 3,91 (3H, s), 6,20 (1H, dd, J = 16,0, 6,9 Hz), 6,42 (1H, d, J = 16,0 Hz), 7,39 (2H, d, J = 8,3 Hz), 8,14 (1H, d, J = 8,1 Hz), 8,38 (1H, d, J = 8,1 Hz), 8,45 (1H, d, J = 6,1 Hz), 8,68 (1H, d, J = 6,1 Hz), 9,31 (1H, s).

Voorbeeld CCXL

N-(2-Aminoethyl)-N“iI2-(4-methoxycarbonyl-N,a“dimethylcinnamyl-amino)ethyl3-5“isochinolinesulfonamide.3 HCl.

Kleurloze, amorfe vorm.

NMR(D2°)5ppm: 1,53 (3H, d, J = 6,4 Hz), 2,96 (3H, s), 3,3 - 3,5 (4H, iti), 3,8 - 4,0 (4H, m), 4,0 (3H, s), 4,2 (1H, m), 6,3 (1H, m), 6,76 (1H, d, J = 15,9 Hz),

7,35 (2H, d, J = 8,0 Hz), 7,78 (2H, brs), ^03 (1H, t, J

= 7,9 Hz), 8,6 (2H, m), 8,66 (1H, d, J = 6,7 Hz), 8,85 (1H, d, J = 6,7 Hz), 9,58 (1H, s).

Voorbeeld CCXLI

N-C2-(4-Chloor-N-methylcinnamylamino)ethyl3-N-methoxycarbonyl-methyl-5-isochinolinesulfonamide.2 HCl.

Gele, amorfe vorm.

IR (KBr)cnf1: 3420, 2650, 1750, 1350,1150, 840, 590; NMR (D20)*ppm: 3,05 (3H, s), 3,51 (2H, brs), 3,61 (3H, s), 3,89 (2H, brs), 4,06 (2H, d, J = 7,3 Hz), 4,45 (2H, s), 6,2-6,4 (1H, m), 6,85 (1H, d, J = 15,6 Hz), 7,34 (4H, brq), 8,12 (1H, t, J = 8,0 Hz), 8,6 - 8,8 (3H, m), 8,95 (1H, d, J = 7,0 Hz), 9,79 (1H, s).

Voorbeeld CCXLII

N-Carboxymethyl-N-C2~(4-chloor-N-methylcinnamylamino)ethyL3- 5-isochinolinesulfonamide.

Lichtbruine, amorfe vorm.

IR (KBr)cirf1: 3420, 1620, 1330, 1140, 590; NMR(DMS0-d6)$ppm: 2,43(3H, s), 2,89 (2H, brt}, 3.3- 3,6 (4H, m), 3,91 (2H, s), 6,2-6,4(lH, ra), 6,67 (1H, d, J - 15,8 Hz), 7,45 (4H, brq), 7,85 (1H, t, J = 8,0), 8.3- 8,5 (3H, m), 8,71 (1H, d, J = 6,2 Hz), 9,49 (1H, s).

Voorbeeld CCXLIII

N“E2-Carboxymethyl-4-chloorcinnamylannno)ethyll-N-methyl-5- isochinolinesulfonamide.

Lichtgele, amorfe vorm.

IR (KBr)cnf1: 3400, 1630, 1320, 1140, 590; NMR (DMS0-d6)δρριη: 2,75 (2H, brt), 2,79 (3H, s), 3,2—3,4(6H, m), 6,1-6,3 (1H, m), 6^50(1H, d, J — 16,2 Hz), 7,39 (4H, brq), 7,83 (1H, t, J = 7,8 Hz), 8,3-8,5 (3H, m), 8,68 (1H, d, J = 6,1 Hz), 9,48 (1H, s).

Voorbeeld CCXLIV

N-C2-(4-Chloor-N-methylcinnamylamino)ethyl3-N-methyl-5-iso“ chinol,inesulfonamide.2 HCl.

Lichtbruine, amorfe vorm.

IR (KBrJcm-1: 3420, 2670, 1350, 1140, 830, 590; NMR(D20)$ppm: 3,00 (3H, S), 3,04 (3H, s), 3,51 (2H, brs), 3,66 (2H, brs), 4,10 (2H, brd), 6,2-6,4 (1H, m), 6,90 (1H, d, J = 15,9 Hz), 7,39 (4H, brq), 8,15 (1H, t, J = 8,0 Hz), 8,6-8,8 (3H, ra), 9,08 (1H, d, J =6,3 Hz), 9,80 (1H, s).

Voorbeeld CCXLV

N“Carbamoyl‘'N''C2-C4-chloor-N-methylcinnamylamino)ethyÜ“5“ isochinolinesulfonamide.2 HCl.

Kleurloos, amorf.

IR (KBrJcnf1: 3420, 2670, 1680, 1350, 1150, 840, 590; NMR (D20)5ppm: 3,04 (3H, s), 3,4-3,7 (2H, m), 3,89 (2H, brt), 4,06 (2H, brt), 4,29 (2H, s), 6,2-6,4 (1H, m), 6,86 (1H, d, J = 7,0 Hz), 9,80 (1H, s).

Voorbeeld CCXLVI

N-C2-(4-Chloorc innamylamino)ethyll-N-C(5-methyl-4-i midazo-lyl)methyl3-5-isochinolinesulfonamide.HCl.

Lichtgele, amorfe vorm.

IR (KBr) cm"1: 3420, 3020, 1350, 1150, 830, 590; NWR(D20) 5ppm: 2,.49 (3H, s), 3;52 (4H, brs), 4,10 (2H/ brd), 4,70 (2H, s), 6,1- 6;3 (1H, m), 6,83 (1H, d, J = 15,8 Hz), 7,34 (4H, s), 8,10 (1H, d, J = 8,0 Hz), 8,6-8,8 (3H, m), 8,83 (1H, s), 8,95 (1H, d, J = 7,0 Hz), 9,81 (1H, s).

Voorbeeld CCXLVII

N-C2-(4-Chloor-N-methoxycarbanylmethylcinnamylamino)ethyl3-N- methyl-5-isochinolinesulfonamide.2 HCl.

Gele, amorfe vorm.

IR (KBr)cnf1: 3420, 2620, 1750, 1350, 1140, 840, 590; NMR(D20)Sppm: 3,07 (3H, s), 3,73 (4H, brt), 3,89 (3η, s), 4,2 (2H, brd), 4,37 (2H, s), 6,2-6,4 (1H, m), 6>89 (1H, d, J = 16,0 Hz), 7,32 (4H, brq), 8,14 (1H, t, J = 7?9 Hz)/ 8,6-8,8 (3H, m), 9,04 (1H, d, J * 7,0 Hz), 9,83 (1H, s).

Voorbeeld CCXLVI1I

N“C2“(N-Carbamoylmethyl"4-chloorcinnamylamino)ethyl3"N-methyl- 5-isochinolinesulfonamide.2 HCl.

Lichtgele, amorfe vorm.

IR (KBr) cm”1: 3400, 1690, 1350, 1140, 830, 590; NMR (D20) Sppm: 3,05 (3H, s), 3,5-3,8 (4H, m), 4,1-4,2 (2H, m), 4,23 (2H, s), 6,2-6,4 (1H, m), 6,91 (1H, d, J = 15,9 Hz), 7,34 (4H, brq), 8,11 (1H, t, J = 7,0 Hz), 8,6-8,8 (3H, m), 9,00 (1H, d, J = 7,0 Hz), 9,80 (1H, s).

Voorbeeld CCIL

N-C2-(4-Chloor-N“cyanomethylcinnamylamino)ethyl]-N“methyl-5“ isochinolinesulfonamide.2 HCl.

Lichtbruine, amorfe vorm.

IR (KBr)cm”1: 3420, 2570, 1350, 1140, 830,. 590; NMR (DMSO-d6)5ppra: 2,80 (2H, brt) 2,89 (3H, s), 3,3-3,5 (4H, m), 3,89 (2H, s), 6,1- 6,3 (1H, m), 6,64 (1H, d, J = 15,8 Hz), 7,43 (4H, brq), 8,09 (1H, t, J = 8,0 Hz), 8,63 (1H, d, J = 7,6 Hz), 8,7-8,9 (3H, m), 9,98 (1H, s).

Voorbeeld CCL

N“C2-(4-Chloor-N“methytcinnamylamino)ethyU“N“morfolinocarbo“ nylmethyl-5-isochinolinesulfonamide.

Kleurloze olie.

IR (KBr)cnf1: 1660, 1330, 1130; NMR (D20)5ppm: 2;17 (3H, s), 2,57 (2H, t, J = 6,3

Hz), 3,06 (2H, d, J = 6,3 Hz), 3,39 (4H, brs), 3,5-3,7 (6H, m), 4,41 (2H, s), 6,06 (1H, dt, J = 15,9, 6,3 Hz), 6,40 (1H, d, J - 15,9 Hz), 7,27 (4H, s), 7,66 (1H, t, J - 8,0 Hz), 8,15 (1H, d. J = 8,3 Hz), 8,43 (1H, d, J = 6,4 Hz), 8,54 (1H, d, J - 8,0 Hz), 8,66 (1H, d, J = 6,4 Hz), 9,30 (1H, s).

Voorbeeld CCLI

N"{2-EN-(2-Ami noethyl)-4-chloorcinnamylami no]ethyl}-N-methyl-5-isochinolinesulfonamide.3 HCl.

Kleurloze, amorfe vorm.

IR (KBr)cm_1i 3420, 2950, 1490, 1350, 1140, 590; NMR (D20)ippm: 3,05 (3H, s) 3,5-3,8 (8H, m), 4,20 (2H, brd), 6,2-6,4 (1H, m), 6,05 (1H, d, J = 15,9 Hz), 7,37 (4H, brq), 8,16 (1H, t, J = 7,9 Hz), 8,6-8,8 (3H, m), 9,07 (1H, d, J - 7,0 Hz), 9,84 (1H, s).

Voorbeeld CCLII

N-C2-(4“Chloor-N-methylcinnamylamino)ethylD-N-C2-(1-pipera-zinyl)ethyl]-5“isochinoLinesulfonamide.4 HCl.

Kleurloze, amorfe vorm.

IR (KBr)ciif1: 3420, 2660, 1460, 1350, 1150, 590; NMR (D20)5ppm: 3,04 (3H, s), 3,3-3,7 (12H, m), 3,8- 4,1 (6H, m), 6,0 - 6,2 (1H, m), 6,73 (1H, d, J = 15.9 Hz), 7,18 (4H, s), 8,11 (1H, t, J = 7,9 Hz), 8,53 (1H, d, J = 7,3 Hz), 8,6-8,8 (2H, ra), 8,89 (1H, d, J * 6.9 Hz), 9,78 (1H, s).

Voorbeeld CCLIII

N-C2-(4-Chloor-N-methyleinnamylamino)ethyl3-N”C2-(4-methy 1-1-piperazinyl)ethyl-5-isochinolinesulfonamide.4 HCl.

Kleurloze, amorfe vorm.

IR (KBr)cm"1: 3420, 2660, 1460, 1140, 590; NMR (D20)ippmï 3,02 (3H, s), 3,3-3,7 (12H, m), 3,8-4;l(6H, m), 6,1-6,3 (1H, m), 6,74 (1H, d, J = 16,0 Hz), 7,19 (4H, s), 8,11 (1H, t, J = 7,9 Hz), 8,55 (1H, d, J = 7,0 Hz), 8,6-8,8 (2H, m), 8,90 (1H, d, J = 7,0 Hz), 9,79 (1H, s).

Voorbeeld CCLIV

N-C2-(3-Methoxy-a-methylcinnamylamino)ethyl3-5-isochinoline-sulfonamide.2 HCl.

Lichtgele kristallen.

Smeltpunt: 115-118 °C; IR (KBr)cnf1: 3420, 3200-2600, 1605, 1350, 1162, 1150; NMR (DMSO-d6)£ppm: 1,40 (3H, d, J = 6,4 Hz), 2,90-3,0 (2H, m), 3,15-3,25 (2H, m), 3,78 (3H, s), 3,80-4,0 (1H, m), 6,22 (1H, dd, J = 15,9, 8,8 Hz), 6,70 (1H, d, J = 15,9 Hz), 6,85 - 7,05 (3H, m), 7,30 (1H, t,

J - 7,9 Hz), 7,30 (1H, br, verdwijnt in D20), 8,0 (1H, d, J = 7,9 Hz), 8,04 (1H, d, J = 7,3 Hz), 8,59 (1H, d, J

= 7,3 Hz), 8,68 (1H, d, J = 7,9 Hz), 8,82 (2H, s), 8,91 (1H, m, verdwijnt in D20), 9,60 (2H, br, verdwijnt in D20), 9,88 (1H, s).

Voorbeeld CCLV

N-H2-(4-HydroxymethyΙ-α-methylcinnamylamino)ethyl3-5-isochino-linesulfonamide.

Kleurloze kristallen.

IR (KBr)cnf1: 1620, 1326, 1160, 1139, 831, 761, 598; NMR(CDCl3)5ppm: 1,07 (3H, d, J = 6,35 Hz), nabij 1,95 (3H, br), 2,60 (2H, t. J = 6,0 Hz), 2,96 (2H, m), 3,05 (1H, m), 4,68 (2H, s), 5,78 (1H, dd, J = 15,87, 7,82 Hz), 6,27 (1H, d, J = 8,30 Hz), 7,67 (1H, dd, J = 8,30, 7,32 Hz), 8,18 (1H, d, J = 8,30 Hz), 8,40 (1H, d, J = 6,11 Hz), 8,44 (1H, d, J = 7,32 Hz), 8,61 (1H, d, J = 6,11 Hz), 9,32 (1H, s).

Voorbeeld CCLVI

N“[2-(ct-Methyl-4-methylthiocinnamylamino)ethyLD—5—isochino-linesulfonamide.

Kleurloze, amorfe vorm.

IR (KBrJcirf1: 1618, 1493, 1324, 1160, 1138, 1094, 830, 807, 760, 598; NMR (CDCl3)$ppm: 3,05 (3H, d, J « 6,35 Hz), 2,48 (3H, s), 2.60 (2H, m), 2,96 (2H, t, J = 6,10 Hz), 3,03 (1H, m), 5,75 (1H, dd, J * 15,87, 7,81 Hz), 6,22 (1H, d, J - 15,87 Hz), 7,18 (4H, s), 7,67 (1H, dd, J = 8,30, 7,32 Hz), 8,17 (1H, d, J = 8,30 Hz), 8,43 (1H, d, J = 6.10 Hz), 8,44 (1H, d, J = 7,32 Hz), 8,68 (1H, d, J = 6.10 Hz), 9,34 (1H, s).

Voorbeeld CCLVII

N“C2-(a-Methyl-4-methylsulfonylcinnamylannno)ethyl3-5-iso- chinolinesulfonamide.

Kleurloze, amorfe vorm.

IR (KBr)cm”1; 1618, 1326, 1160, 1138, 1089, 1041, 831, 762, 599; NMR(CDCl3)$ppm: 1,11 (3H, d, J = 6,59 Hz), 2,0-4,0 (2H, br), 2,65 (2H, m), 2,73 (3H, s), 3,00 (2H, t, J = 5,62 Hz), 3,15 (1H, m), 5,96 (1H, dd, J = 16,11, 7,81

Hz), 6,36 (1H, d, J - 16,11 Hz), 7,42 (2H, d, J = 8,30 Hz), 7,58 (2H, d, J = 8,30 HZ), 7,68 (1H, dd, J = 8,31, 7,32 Hz), 8,10 (1H, d, J = 8,30 Hz), 7,68 (1H, dd, J = 8,31, 7,32 Hz), 8,19 (1H, d, J = 8,31 Hz), 8,44 (1H, d, J = 6,1 Hz), 8,44 (1H, d, J = 7,32 Hz), 8,67 (1H, d, J = 6,10 Hz), 9,35 (1H, s).

Voorbeeld CCLVIII

N-C2-(orMethyl-4-rnethylsulfonylcinnamylamino)ethylII-5“iso- chinotinesulfonamide.

Kleurloos, amorf.

IR (KBr)cm-1; 1310, 1149, 1090, 960, 832, 765, 599, 542; NMR (CDCl3)ippms 1,09 {3H, d, J = 6,35 Hz), 2,62 {2H, m), 2,98 (2H, t, J = 5,62 Hz), 3,05 (3H, s), 3,10 (1H, m), 6,02 (1H, dd, J = 15,87, 7,57 Hz), 6,37 (1H, d, J = 15,87 Hz), 3,05 (3H, s), 3,10 (1H, m), 6,02 (1H, dd, J = 15,87, 7,57 Hz), 6,37 (1H, d, J = 15,87 Hz), 7,44 (2H, d, J = 8,30 Hz), 7,69 (1H, dd, J = 8,06, 7,57 Hz), 7,85 (2H, d, J = 8,30 Hz), 8,20 (1H, d, J = 8,06'Hz), 8,44 (1H, d, J = 6,35 Hz), 8,45 (1H, d, J = 7,57 Hz), 8,67 (1H, d, J = 6,35 Hz), 9,36 (1H, s).

Voorbeeld CCLIX

N-[2-(4-Cyano-ormethylcinnamylamino)ethyÜ-5-i sochinolinesu Ifonami de.

Kleurloze naalden.

Smeltpunt: 62-65 °C; IR (KBr)cm"1; 2230, 1620, 1322, 1140, 600; NMR (CDCl3)£ppm: 1,08 (3H, d, J = 6,3 Hz), 2,57-2,65 (2H, m), 2,9-3,0 (2H, m), 3,0-3,2 (1H, m), 5,98 (1H, dd, J = 15,9, 7,8 Hz), 6,33 (1H, d, J = 15,9 Hz), 7,36 (2H, d, J = 8,3 Hz), 7,58 (2H, d, J = 8,3 Hz), 7,69 (1H, t, J = 8,0 Hz), 8,20 (1H, d, J = 8,0 Hz), 8,40-8,50 (2H, m), 8,69 (1H, d, J = 6,1 Hz), 9,36 C1H> S)

Voorbeeld CCLX

N“H2-(4-Carbamoyl-a-methylcinnamylamino)ethyll-5-isochino- linesulfonamide.

Kleurloze naalden.

Smeltpunt: 66-70 °C; IR (KBr)cm-1; 3450, 1662, 1610, 1320, 1160, 1140; NMR (CDCl3)5ppm; 1,08 (3H, d, J = 6,4 HZ), 2,61 (2H, M), 2,90—3,20 (3H, in), 5,93 (1H, dd, J = 16,1, 7,8 Hz), 6,32 (1H, d, J = 16,1 Hz), 7,32 (2H, d, J = 8,3 Hz), 7,66 (1H, t, J = 8,3 Hz), 7,74 (2H, d, J = 8,3 Hz), 8,18 (1H, d, J = 8,3 Hz), 7,74 (2H, d, J = 8,3 Hz), 8,18 (1H, d, J = 8,3 Hz), 8,40-8,50 (2H, m), 8,67 (1H, d, J 6,1 Hz), 9,34 (1H, s).

Voorbeeld CCLXI

N-C2-(4-Aceetamïde-a-methylcinnamylamino)ethyl]-5-isochino- linesulfonamide.

Kleurloze, amorfe vorm.

IR (KBr)cnf1; 3300-2800, 1670, 1600, 1538, 1320, 1160, 1140; NMR (CDCl3)$ppm; 1,03 (3H, d, J = 6,6 Hz), 2,16 (3H, s), 2,55-2,65 (2H, m), 2,90-3,10 (3H, m), 5,68 (1H, dd, J = 15,9/ 8,1 Hz), 6,20 (1H/ d, J = 15,9 Hz)/ 7,17 (2H, d, J - 8,5 Hz), 7,44 (2H, d, J = 8,5 Hz), 7,66 (1H/ dd/ J = 8,3, 7,3 Hz), 8,44 (1H, d, J = 7,3 Hz), 7,66 (1H, s, verdwijnt in D20), 8,16 (1H, d, J = 8,3 Hz), 8,44 (1H, d, J = 7,3 Hz), 8,44 (1H, d, J = 6,1 Hz), 8,61 (1H, d, J = 6,1 Hz), 9,31 (1H, s).

Voorbeeld CCLXII

N“C2“(3-Nitro-3-methoxy-a-methylcinnamylamino)ethylD-5“iso- chinolinesulfonamide.HCl.

Kleurloze kristallen.

Smeltpunt: 159-163 °C; IR (KBr) cm”1? 3450, 3150-2600, 1530, 1330, 116-, 1140; NMR (DMSO-d6)$ppm: 1,34 (3H, d, J = 6,6 Hz), 2,75-3,0 (2H, m), 3,02-3,20 (2H, m), 3,90 (3H, s), 3,90-4,10 (1H,. m), 6,30 (1H, dd, J *= 15,6, 8,6 Hz), 6,57 (1H, d, J = 15,6 Hz), 7,26 (1H, d, J = 7,8 Hz), 7,32 (1H, d, J = 7,8 Hz), 7,83 (1H, t, J = 7,8 Hz), 8,35-8,45 (3H, m), 8,52 (1H, brs, verdwijnt in DjO), 8,7 (1H, d, J = 6,1 Hz), 9,25 (2H, brs, verdwijnt in D20), 9,47 (1H, s).

Voorbeeld CCLXXIII

N-C2-(2-Plethoxy-ormethylcinnamylamino)ethyll-5-isochinoline- sulfonamide.

Kleurloze, amorfe vorm.

IR (KBr) cm"1: 1490, 1463, 1326, 1244, 1160, 1138, 755, 599; NMR (CDC13) $ppm: 1,05 (3H, d, J = 6,35 Hz), 2,6 (2H, m), 2,96 (2H, t, J = 5,62 Hz), 3,04 (1H, m), 3,82 (3H, s), 5,79 (1H, dd, J = 16,12, 7,94 Hz), 6,85 (1H, brd, J = 8,06 Hz), 6,90 (1H, brt, J = 7,57 HZ), 7,21 (1H, m), 7,31 (1H, dd, J = 16,12, 7,94 Hz), 6,85 (1H, brd, J = 8,06 Hz), 6,90 (1H, brt, J = 7,57 Hz), 7,21 (1H, m) 7,31 (1H, dd, J = 7,57, (1,71 Hz), 7,66 (1H, dd, J = 8,06, 7,57 Hz), 8,16 (1H, t, J = 8,06 Hz), 8,44 (2H, m), 8,67 (1H, d, J * 6,35 Hz), 9,33 (1H, s).

Voorbeeld CCLXIV

Om de toepassing te bevestigen van de bovenvermelde verbindingen volgens de uitvinding werden de volgende experimenten uitgevoerd.

Relaxatiewerking ten aanzien van de gladde spier van bloedvaten (V.R. ED,-q) .

Een konijn werd gedood door bloeden en het bovenste gedeelte van de mesenteriale ader werd verwijderd en gesneden tot een spiraalvorm ter bereiding van een bandvormig monster volgens een conventionele methode. Het monster werd gesuspendeerd door een spanning aan te brengen in een Krebs-Henseleit-oplossing waardoor een zuurstofgas werd geborreld dat 5% kooldioxide bevatte. Het monster werd onderworpen aan contractie door het toevoegen van kaliumchloride om een vooraf bepaalde spanning te handhaven. Daarna werd een te onderzoeken verbinding cumulatief toegediend. De relaxatie-activiteit van de te onderzoeken verbinding wordt uitgedrukt door ED,-q (μΜ), te weten een concentratie van de verbinding die de spanning tot 50% relaxeert van de spanning die wordt verkregen in enkel de aanwezigheid van kaliumchloride (als 100%).

De remming van de samenklontering van plaatjes (P.A.; IC^q).

(1) D^berelding^van^gewassen^laa^es.

Het bloed werd verkregen uit een gezond persoon en gemengd met één tiende volume van 0,38% natriumcitraat en het mengsel werd gecentrifugeerd bij 700 x g gedurende 10 minuten ter verkrijging van een plasma dat rijk is aan plaatjes (PRP). Aan het PRP werd één zesde volume toegevoegd van de ACD-oplossing (2,2% natriumcitraat, 0,8% citroenzuur en 2,2% glucose, vers bereid voor toepassing) en het mengsel werd gecentrifugeerd bij 1500 x g gedurende 10 minuten ter verkrijging van een laag plaatjes. Vervolgens werd de laag plaatjes gesuspendeerd in een gemodificeerde HEPES-Tyrode-oplossing (135 mM NaCl, 2,7 mM KCl, 1 mM MgCl-,, 0,1 mg/ml glucose, 20 mM HEPES, pH = 7,4). Aan deze suspensie werd één zesde volume ACD-oplossing toegevoegd en het geheel werd verder gecentrifugeerd bij 1500 x g gedurende 5 minuten ter bereiding van een plaatjeslaag. De plaatjeslaag werd daarna gesuspendeerd in een gemodificeerde HEPES Tyrode-oplossing ter verkrijging van ongeveer 3 x 10^/μΙ in gewassen suspensie van plaatjes.

(2) Metin2_yan_de_samenklonterin2_van_dej2laatj.es.

Aan 270 μΐ gewassen suspensie van plaatjes werd 3 μΐ toegevoegd van een oplossing van een testverbinding, opgelost in een hier toe geschikt mengsel in verschillende concentraties en het mengsel werd bewaard bij 37 °C gedurende 2 minuten. Na toevoegen van 30 μΐ van 20 yg/ml oplossing van collageen werd de absorptie gemeten met een analyse-apparaat met 4 kanalen ter bepaling van het samenklonteren (HEMA Tracer 601; Niko Bioscience).

(3) Be2aling_van_de_invloed_og_de_te_onderzoeken_verbind2ngen.

Ter vergelijking werd de bovenvermelde werkwijze uitgevoerd, behalve dat het te bepalen mengsel werd gebruikt zonder de te onderzoeken verbinding, en de absorptie voor de toevoeging van collageen en de maximale absorptie na toevoeging van collageen werden gemeten en het verschil tussen beide absorpties werd genomen als 100% samenklonteren of agglutineren.

Voor de te onderzoeken verbinding werden de absorptie voor toevoeging van collageen en de maximale absorptie na toevoeging van collageen gemeten en 1% remming werd bepaald, vergeleken met de ter vergelijking dienende proef. Een concentratie van de te onderzoeken verbinding die 50% remming geeft werd uitgedrukt als ICj-g.

Calmoduline-afhankelijke fosfodiësteraseremming.

(1) De..berejding_vani calmoduline-afhankelijke_fgsfqdiësterasg (Ca2+ PDE).

2+

Ca PDE werd partieel gezuiverd uit de hersenen van een rat door DEAE-Sepharose-kolornchromatograf ie.

(2) Berei di rjg_van_ca lmodul i ne.

Calmoduline werd gezuiverd uit de hersenen van een kalf onder toepassing van een kolom met een affiniteit voor het remmende W-7 middel voor calmoduline.

(3) Mgt i ng_v§n_£a 2*-PDE;a c tj.v i t e i £.

Een reactiemengsel dat 20 μΐ 500 mM Tris-HCl CpH = 8,0), 20 yl 50 mM MgCl?, 20 μΐ 2 mM CaCl2 (of 10 mM EGTA), 20 μΐ 1 mg/ml runderserumalbumine, PDE, 200 mg calmoduline, te onderzoeken monster en gedestilleerd water bevatte om het totale volume te brengen op 200 μΐ. Aan het mengsel werd 20 μΐ toegevoegd van 4 μΜ t HH-cGMP (2,5 Ci/ml), waarna het mengsel werd bewaard gedurende 15 minuten bij 30 °C en daarna verwarmd in kokend water gedurende 3 tot 5 minuten om de reactie te beëindigen en afgekoeld in een bad met ijswater. Aan het mengsel werd 20 yg 5'-nucleotidase (Snake venum) toegevoegd en het mengsel werd opnieuw bewaard bij 30 °C gedurende 10 minuten. Na toevoe ging van ongeveer 2 ml water werd het monster aangebracht op een kolom van een kationwisselaar (Biorad AG.AG50W-X4 om het C^Hl-guanosine te adsorberen en verder ongeveer 2 ml waswater voordat het monster werd toegevoegd an de kolom. De kolom werd gewassen met ongeveer 20 ml water en het geadsorbeerde C^HH-guanosine werd geëlueerd met 3 ml 3N NH^OH en het eluaat werd direkt opgevangen in een ampul. Na toevoeging van 10 ml van een geëmulgeerde oplossing van een signaal-afgevend middel (ACS-II, AMERSHAM) werd de radio-activiteit gemeten met behulp van een scintilla-tieteller LS7500 (Beckmann). De enzymactiviteit in aanwezigheid van calmoduline werd gesteld op 0% en de concentratie van de te onderzoeken verbinding in μΜ die 50% remming geeft, werd uitgedrukt als IC^.

De resultaten zijn weergegeven in de volgende tabel.

Hieruit blijkt dat bepaalde verbindingen volgens de onder-havige uitvinding zoals boven vermeld een remmende werking hebben op de samenklontering van plaatjes, evenals een remmende werking hebben ten aanzien van proteinekinase A, myosinekinase met een lichte keten, proteinekinase C, calmoduline-afhankelijk eiwitkinase II, cyclisch AMp afhankelijk fosfodiësterase en dergelijke, maar weinig invloed hebben op de cardiale funkties.

Zoals blijkt uit de bovenvermelde resultaten hebben de onderhavige verbindingen zoals boven vermeld een relaxatie-activiteit ten aanzien van de gladde spier en zijn daarom geschikt als vasodilatoir middel of als middel ter verbetering van de circulatie in de hersenen; en omdat de onderhavige verbinding een remmende werking heeft op de samenklontering van plaatjes, zijn ze ook geschikt als profylactisch of therapeutisch middel voor thrombose. Bovendien omdat de verbindingen een remmende werking hebben tegen verschillende kinasen, zijn ze geschikt als anti-tumormiddelen. De bovenvermelde verbindingen hebben een lage toxiciteit en zijn daarom toepasbaar als farmaceutische preparaten.

Zodoende heeft de uitvinding betrekking op nieuwe chinoline-sulfonamoderivaten met een relaxatie-activiteit ten aanzien van de gladde spieren van bloedvaten evenals een remmende werking ten aanzien van de samenklontering van plaatjes en een remmende werking ten aanzien van proteinekinase A, myosine-lichte ketenkinase, proteinekinase C en calmoduline-afhankeli jke proteinase II, maar weinig invloed heeft op de funktie van het hart.

Claims (7)

1. Verbinding met een geneeskrachtige werking, met het kenmerk, dat deze verbinding overeenkomt met formule 1, aangegeven op het formuleblad, waarbij Y voorstelt N, H^C-N of CH en stelt een waterstofatoom voor, een eventueel gesubstitueerde lagere alkylgroep, een formylgroep, een halofenylpropargylgroep, een eventueel gesubstitueerde aralkylgroep of eventueel gesubstitueerde fenyl, en (1) stelt een groep voor weergegeven door formule 2, aangegeven op het formuleblad, waarbij: R^ een waterstofatoom, een eventueel gesubstitueerde lagere alkylgroep, een formylgroep, een halofenylpropargylgroep, een eventueel gesubstitueerde aralkylgroep of eventueel gesubstitueerde fenylgroep is, of R^ en R^ vormen samen een lagere alkyleengroep, R^ is een waterstofatoom of een lagere alkylgroep, R^ is een waterstofatoom, een halogeenatoom, een nitrogroep, een lagere alkylgroep, een eventueel gesubstitueerde hydroxyLgroep, een eventueel N-gesubstitueerde aminogroep, een eventueel gesubstitueerde carboxylgroep, een polyfluor-lagere alkylgroep, een cyanogroep, een hydroxymethylgroep, een cyanogroep, een hydroxymethylgroep, een methyl-thiogroep, methylsulfinylgroep of methylsulfonylgroep, R^ is een waterstofatoom, halogeenatoom of een lagere alkoxy- groep, of Re- en R^ vormen samen een lagere alkyleendioxygroep, R-, is een waterstofatoom of een lagere alkoxygroep, X is een vinyleengroep of een ethynyleengroep, Ar is een fenylgroep, een naftylgroep of een heterocyclische groep, m is een geheel getal van 1-3, en W is een lagere alkyleengroep, een eventueel gesubstitueerde fenyleengroep of een eventueel gesubstitueerde fenyleen-lagere alkyleengroep, of (2) R^ is een groep weergegeven door formule 3, aangegeven op het formuleblad, waarbij R^g een waterstofatoom, een nitrogroep, een eventueel gesub- stitueerde aminogroep, een eventueel gesubstitueerde hydroxylgroep, een lagere alkylgroep of een halogeenatoom is, of en R^g vormen samen een lagere alkyleengroep, R^ is een waterstofatoom, een hydroxylgroep of een lagere alkoxygroep, R^2 en R^ zijn elk een waterstofatoom of vormen samen =0, Ar heeft dezelfde betekenis als aangegeven onder (1), n is een geheel getal van 1-3 en A is de groep KR^R^ of >NR^, waarbij R^ een waterstofatoom, een eventueel gesubstitueerde hydroxylgroep, een eventueel gesubstitueerde fenylgroep, een acylgroep, een gesubstitueerde carbonyl-groep, een eventueel gesubstitueerde alkoxycarbonyl, een gesubstitueerde carbamoyl, een eventueel gesubstitueerde aminogroep, een arylsulfonyl-groep, een aralkylsulfonylgroep, een aralkylgroep of een heterocyclyt-groep is, en R^ is een waterstofatoom of een lagere alkylgroep of R^ en R^ vormen samen een alkyleendioxygroep of = 0, en kwaternaire ammoniumzouten of zouten van de verbinding met formule 1.

2. Werkwijze voor de bereiding van een verbinding weergegeven door formule 1 of kwaternaire ammoniumzouten of zouten hiervan volgens conclusie 1, waarbij een groep voorstelt weergegeven door formule 2, aangegeven op het formuleblad, met het kenmerk, dat de volgende stappen worden uitgevoerd: (1) een verbinding weergegeven door formule 4, vermeld op het formuleblad, waarbij Y, W, R^ en R^ dezelfde betekenissen hebben als aangegeven in conclusie 1, in reactie wordt gebracht met een verbinding weergegeven door formule 5, aangegeven op het formuleblad, waarbij B -CH^-Hal of -C0“R^ voorstelt en de andere symbolen dezelfde betekenissen hebben als aangegeven in conclusie 1 en eventueel (2) een verbinding,bereid onder stap (1) wordt gereduceerd en/of eventueel (3) alkyleren of formyleren van een verbinding weergegeven in stap (1) of (2), en/of (4) omzetten van een verbinding bereid zoals boven is aangegeven tot een kwaternair zout, of zout hiervan.

3. Werkwijze voor de bereiding van een verbinding weergegeven door formule 1, aangegeven op het formuleblad, of een kwaternair zout hiervan of zouten hiervan volgens conclusie 1, waarbij een groep voorstelt weergegeven door formule 2, aangegeven op het formuleblad, met het kenmerk, dat de volgende stappen worden uitgevoerd: (1) een verbinding weergegeven door formule 6, aangegeven op het formuleblad, wordt in reactie gebracht met een verbinding weergegeven door formule 7, aangegeven op het formuleblad, of een reactief derivaat hiervan of een zout hiervan, waarbij alle symbolen in de formules 6 en 7 dezelfde betekenissen hebben als aangegeven in conclusie 1, en eventueel (2) een verbinding bereid in stap (1) wordt gealkyleerd en/of (3) omzetten van een verbinding bereid zoals boven aangegeven tot kwaternaire zouten, of zouten hiervan.

4. Werkwijze voor de bereiding van een verbinding weergegeven door formule 1, of kwaternaire zouten hiervan of zouten hiervan, volgens conclusie 1, waarbij een groep voorstelt weergegeven door formule 3, aangegeven op het formuleblad, met het kenmerk, dat de volgende stappen worden uitgevoerd: (1) een verbinding weergegeven door formule 8, aangegeven op het formuleblad, wordt in reactie gebracht met een verbinding weergegeven door formule 7, aangegeven op het formuleblad, of een reactief derivaat hiervan of een zout hiervan, waarbij alle symbolen in de formules 7 en 8 dezelfde betekenissen hebben als aangegeven in conclusie 1, en het eventueel uitvoeren van één of meer van de volgende stappen (2) tot (8), te weten: (2) hydrolyse ter vorming van een vrije hydroxylgroep of een aminogroep, (3) het verwijderen van de beschermende groep voor een hydroxyl- of aminogroep, (4) acyleren of gesubstitueerde-alkoxycarbonyleren van een hydroxylgroep of een aminogroep, (5) alkyleren van een hydroxylgroep of een aminogroep, (6) amineren of hydroxyleren van een carbonylgroep, (7) reductie van een nitrogroep tot een aminogroep, (8) carbonyleren van een acetol, en (9) omzetten van een verbinding bereid zoals boven aangegeven tot kwaternaire zouten of zouten hiervan.

5. Farmaceutische samenstelling die een verbinding bevat volgens conclusie 1.

6. Werkwijze ter bereiding van een verbinding zoals aangegeven in conclusie 1, met het kenmerk, dat de bereiding plaatsheeft op een voor analoge verbindingen bekende wijze.

7. Werkwijze voor de bereiding van een farmaceutische samenstelling, met het kenmerk, dat een verbinding volgens conclusie 1 wordt gemengd met hulpstoffen om een mengsel te verkrijgen geschikt voor toediening als geneesmiddel. Eindhoven, december 1989