JPS61293914A - イソキノリン誘導体を有効成分とする抗癌剤 - Google Patents
イソキノリン誘導体を有効成分とする抗癌剤Info
- Publication number
- JPS61293914A JPS61293914A JP13606685A JP13606685A JPS61293914A JP S61293914 A JPS61293914 A JP S61293914A JP 13606685 A JP13606685 A JP 13606685A JP 13606685 A JP13606685 A JP 13606685A JP S61293914 A JPS61293914 A JP S61293914A
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- JP
- Japan
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- anticancer
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- active ingredient
- lower alkyl
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- Other In-Based Heterocyclic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。
め要約のデータは記録されません。
Description
【発明の詳細な説明】
発Jし1月」1
本発明はイソキノリン誘導体、及びその酸付加塩を有効
成分とする抗癌剤に関するものである。
成分とする抗癌剤に関するものである。
l1Δ11
従来、多くの抗癌性物質、例えばアルキル化剤、代謝拮
抗物質、植物アルカロイド、抗癌性抗生物質、宿主機能
賦活性抗癌性物質等が知られている。しかしながら、当
該インキノリン誘導体に抗癌作用のあることはまだ報告
されていない。
抗物質、植物アルカロイド、抗癌性抗生物質、宿主機能
賦活性抗癌性物質等が知られている。しかしながら、当
該インキノリン誘導体に抗癌作用のあることはまだ報告
されていない。
先に、本発明者は当該イソキノリン誘導体が、持続性あ
る強力な平滑筋弛緩作用及び血流増加作用を有すること
を見い出した(特開昭57−200366、特開昭58
−121278.特開昭58−121279号公報)。
る強力な平滑筋弛緩作用及び血流増加作用を有すること
を見い出した(特開昭57−200366、特開昭58
−121278.特開昭58−121279号公報)。
一方、本発明者は抗癌作用を有する化合物の研究の一環
として、試験管内の細胞分化に係る研究を進めた結果、
当該インキノリン誘導体がプロティンCキナーゼ阻害作
用に基づく抗癌作用を宵していることを見い出し、本発
明を完成するに至った。
として、試験管内の細胞分化に係る研究を進めた結果、
当該インキノリン誘導体がプロティンCキナーゼ阻害作
用に基づく抗癌作用を宵していることを見い出し、本発
明を完成するに至った。
木]1川LすU
即ち、本発明は次の一般式(I)
[式中、Aは次の基から選ばれるアミン残基を表わす。
(式中、R1+ R2r R4及びR5は同一もしくは
異なって低級アルキル基を、R3は水素原子又は低級ア
ルキル基を表わす。)コ で示されるインキノリン誘導体、及びその酸付加塩を有
効成分とする抗癌剤に関するものである。
異なって低級アルキル基を、R3は水素原子又は低級ア
ルキル基を表わす。)コ で示されるインキノリン誘導体、及びその酸付加塩を有
効成分とする抗癌剤に関するものである。
口の ・t゛9゛〜
本発明の前記一般式(I)中、R1,R2、R3、R及
びR5で示される低級アルキル基としては、たとえば、
メチル、エチル、プロピル基等が挙げられる。
びR5で示される低級アルキル基としては、たとえば、
メチル、エチル、プロピル基等が挙げられる。
本発明の前記一般式(I)で示される化合物の薬理学的
に許容しつる酸付加塩としては、たとえば、塩酸、臭化
水素酸、ヨウ化水素酸、硝酸、硫酸、燐酸、炭酸等の鉱
酸塩、あるいは、酢酸、マレイン酸、フマール酸、クエ
ン酸、シュウ酸、酒石酸、乳酸等の有機酸塩が挙げられ
る。
に許容しつる酸付加塩としては、たとえば、塩酸、臭化
水素酸、ヨウ化水素酸、硝酸、硫酸、燐酸、炭酸等の鉱
酸塩、あるいは、酢酸、マレイン酸、フマール酸、クエ
ン酸、シュウ酸、酒石酸、乳酸等の有機酸塩が挙げられ
る。
本発明の前記一般式(I)で示されるイソキノリン誘導
体は、種々の方法により製造することができる。
体は、種々の方法により製造することができる。
即ち、本発明の前記一般式(I)で示される化合物は、
次の一般式(n) (式中、Xはハロゲン原子を表わす。)で示されるイン
キノリンスルホン酸ハロゲニド誘導体と、次の一般式(
III) H−A (III) (式中、Aは前述と同意義を表わす。)で示される化合
物とを反応させることにより製造することができる。
次の一般式(n) (式中、Xはハロゲン原子を表わす。)で示されるイン
キノリンスルホン酸ハロゲニド誘導体と、次の一般式(
III) H−A (III) (式中、Aは前述と同意義を表わす。)で示される化合
物とを反応させることにより製造することができる。
又、本発明の前記一般式(I)で示される化合物中、R
3が低級アルキル基で示される化合物は、前記一般式(
II)で示される化合物と、次の−(式中% R3は低
級アルキル基を、Yは保護基を表わす。) とを反応させ、次の一般式(V) (式中、R3及びYは前述と同意義を表わす。)とした
後、脱保護基反応により製造することができる。
3が低級アルキル基で示される化合物は、前記一般式(
II)で示される化合物と、次の−(式中% R3は低
級アルキル基を、Yは保護基を表わす。) とを反応させ、次の一般式(V) (式中、R3及びYは前述と同意義を表わす。)とした
後、脱保護基反応により製造することができる。
本発明者は抗癌作用を有する化合物の研究として、試験
管内の細胞分化に係る研究を進めているが、その中で種
々の細胞の試験管内分化に対して、Tun+or Pr
omotor (腫瘍形成促進剤)が分化の阻害あるい
は促進に関与していること、及び代表的TurIor
PromotorであるTPA (テトラデカノイルフ
ォルボールアセテート)が発癌関連酵素であるプロティ
ンCキナーゼの活性化を引き起こすという知見に基づき
、このプロティンCキナーゼの活性を阻害する化合物に
ついて検討を重ねていた。
管内の細胞分化に係る研究を進めているが、その中で種
々の細胞の試験管内分化に対して、Tun+or Pr
omotor (腫瘍形成促進剤)が分化の阻害あるい
は促進に関与していること、及び代表的TurIor
PromotorであるTPA (テトラデカノイルフ
ォルボールアセテート)が発癌関連酵素であるプロティ
ンCキナーゼの活性化を引き起こすという知見に基づき
、このプロティンCキナーゼの活性を阻害する化合物に
ついて検討を重ねていた。
その結果、本発明の一般式(I)で示される化合物が、
プロティンCキナーゼの活性部位に直接結合してその酵
素活性を阻害し、抗癌作用を発現することを見い出し、
本発明を完成するに至った本発明の前記一般式(I)で
示される化合物及びその酸付加塩は、そのままでも用い
られるが、通常は賦形剤、希釈剤、補助剤等と混合し、
常法により製剤化して用いられる。
プロティンCキナーゼの活性部位に直接結合してその酵
素活性を阻害し、抗癌作用を発現することを見い出し、
本発明を完成するに至った本発明の前記一般式(I)で
示される化合物及びその酸付加塩は、そのままでも用い
られるが、通常は賦形剤、希釈剤、補助剤等と混合し、
常法により製剤化して用いられる。
本抗癌剤は注射、経口、粘膜適用等により適用すること
が好ましく、これらの投与法に適する剤形としては、注
射剤、カプセル剤1錠剤、坐剤等が挙げられる。本抗癌
剤の投与量は、通常1日当リ1〜1000mgである。
が好ましく、これらの投与法に適する剤形としては、注
射剤、カプセル剤1錠剤、坐剤等が挙げられる。本抗癌
剤の投与量は、通常1日当リ1〜1000mgである。
以下、本発明を製造例及び実験例によって説明する。
製造例I
N−(2−メチルアミノエチル)−5−イソキノリンス
ルホン酸アミド 2−(N−メチル−N−ベンジルアミノ)エチルアミン
3.24gとトリエチルアミン2.0gをジクロルメタ
ン70■1に溶解し、この溶液に水冷下ジクロルメタン
501に溶かした5−イソキノリンスルホン酸クロリド
3.0gの溶液を滴下した。滴下後15〜25℃にて1
時間撹拌した。
ルホン酸アミド 2−(N−メチル−N−ベンジルアミノ)エチルアミン
3.24gとトリエチルアミン2.0gをジクロルメタ
ン70■1に溶解し、この溶液に水冷下ジクロルメタン
501に溶かした5−イソキノリンスルホン酸クロリド
3.0gの溶液を滴下した。滴下後15〜25℃にて1
時間撹拌した。
反応液を水洗後、10%塩酸水で抽出した。水層をクロ
ロホルムで洗浄後、l N−NaOHでアルカリ性とし
、クロロホルムで抽出した。クロロホルム層を水洗し、
硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧留去した。残渣をシリ
カゲル100gでカラムクロマトグラフィーを行い、N
−[2−(N−メチル−N−ベンジルアミノ)エチルツ
ー5−イソキノリンスルホン酸アミド3.84gを得た
。
ロホルムで洗浄後、l N−NaOHでアルカリ性とし
、クロロホルムで抽出した。クロロホルム層を水洗し、
硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧留去した。残渣をシリ
カゲル100gでカラムクロマトグラフィーを行い、N
−[2−(N−メチル−N−ベンジルアミノ)エチルツ
ー5−イソキノリンスルホン酸アミド3.84gを得た
。
マススペクトル (m/e):355.340.2G4
.221 。
.221 。
1R吸収スペクトル(シ:::cm ):3050゜
2950.111i20 、夏450,1330,11
55.1135NMRスヘクトル(CDCI3C1,9
(3H,NCH3)、2.3−2.7C2H) 、3.
0−3.3(2■)、3.5(2H,C■す)、6゜8
(IH)、7.2(5H)、7.6(IH)、8.0−
8.5(4H) 、9.3(IH) N−[2−(N−メチル−N−ベンジルアミノ)エチル
ツー5−イソキノリンスルホン酸アミド2、Ogをエタ
ノール1001に溶解し、10%パラジウム−炭素0.
2gを加え、2.0〜2゜5気圧の水素気流中下20〜
25℃にて5時間激しく撹拌した。パラジウム−炭素を
ろ過後、濃縮乾固し、N−(2−メチルアミノエチル)
−5−インキノリンスルホン酸アミド0.95gを得た
マススペクトル (m/e):21;5,250,22
1.128IR吸収スペクト/L/ (+/ 二煎cm
−1):3400゜1610.1350.1330.I
IGo、114ONMRスペクトル (CDC13):
1.7(IH,NO)、2.9(3)1.C肛)、2.
5−3.1(2)1)、3.1−3.5(211)、7
.0(IH)、7.8(111)、8.1−8.5(4
H)、9.3(IB)製造例2 N−(2−アミノエチル)−5−インキノリンスルホン
酸アミド 12.0gのエチレンジアミンをクロロホルム200m
1に溶解し、この溶液に水冷下、クロロホルム100m
1に溶解した4゜55gの5−イソキノリンスルホン酸
クロリドの溶液を滴下した。滴下後、15〜20℃にて
2時間撹拌し、反応液を10%塩酸水で抽出した。水層
を10%苛性ソーダでpH10とし、クロロホルムで抽
出した。クロロホルム層を水洗し、無水炭酸カリウムで
乾燥した。クロロホルムを濃縮し、残渣を、シリカゲル
200g、展開溶媒2%メタノール/クロロホルム(体
積比)でカラムクロマトグラフィーを行い、N−(2−
アミノエチル)−5−イソキノリンスルホン酸アミド3
.30gを得た。
2950.111i20 、夏450,1330,11
55.1135NMRスヘクトル(CDCI3C1,9
(3H,NCH3)、2.3−2.7C2H) 、3.
0−3.3(2■)、3.5(2H,C■す)、6゜8
(IH)、7.2(5H)、7.6(IH)、8.0−
8.5(4H) 、9.3(IH) N−[2−(N−メチル−N−ベンジルアミノ)エチル
ツー5−イソキノリンスルホン酸アミド2、Ogをエタ
ノール1001に溶解し、10%パラジウム−炭素0.
2gを加え、2.0〜2゜5気圧の水素気流中下20〜
25℃にて5時間激しく撹拌した。パラジウム−炭素を
ろ過後、濃縮乾固し、N−(2−メチルアミノエチル)
−5−インキノリンスルホン酸アミド0.95gを得た
マススペクトル (m/e):21;5,250,22
1.128IR吸収スペクト/L/ (+/ 二煎cm
−1):3400゜1610.1350.1330.I
IGo、114ONMRスペクトル (CDC13):
1.7(IH,NO)、2.9(3)1.C肛)、2.
5−3.1(2)1)、3.1−3.5(211)、7
.0(IH)、7.8(111)、8.1−8.5(4
H)、9.3(IB)製造例2 N−(2−アミノエチル)−5−インキノリンスルホン
酸アミド 12.0gのエチレンジアミンをクロロホルム200m
1に溶解し、この溶液に水冷下、クロロホルム100m
1に溶解した4゜55gの5−イソキノリンスルホン酸
クロリドの溶液を滴下した。滴下後、15〜20℃にて
2時間撹拌し、反応液を10%塩酸水で抽出した。水層
を10%苛性ソーダでpH10とし、クロロホルムで抽
出した。クロロホルム層を水洗し、無水炭酸カリウムで
乾燥した。クロロホルムを濃縮し、残渣を、シリカゲル
200g、展開溶媒2%メタノール/クロロホルム(体
積比)でカラムクロマトグラフィーを行い、N−(2−
アミノエチル)−5−イソキノリンスルホン酸アミド3
.30gを得た。
マススペクトル (m/e):222,221.193
,129゜I R吸収スヘ’) ) /l/ (ν”P
Cm−1):3400゜ax IEilO,1330,11Ei5,1145,109
0,1030.83ONMRスペクトル (CDCI3
C1,5(2H,N[)、2゜9(4H,ZJlxCH
2) 、7.58−7.9(+旧、8.0−8.7(4
H)。
,129゜I R吸収スヘ’) ) /l/ (ν”P
Cm−1):3400゜ax IEilO,1330,11Ei5,1145,109
0,1030.83ONMRスペクトル (CDCI3
C1,5(2H,N[)、2゜9(4H,ZJlxCH
2) 、7.58−7.9(+旧、8.0−8.7(4
H)。
9.33(IH)
製造例3
N、N−ジメチル−5−イソキノリンスルホン酸アミド
5−イソキノリンスルホン酸クロリド1.73gをジク
ロルメタン501に溶解し、トリエチルアミン1.54
g、ジメチルアミン8.0gを加え室温下18時間撹拌
した。反応液を水洗し、硫酸マグネシウムで乾燥後、ジ
クロルメタンを減圧濃縮した。残渣をシリカゲル50g
でカラムクロマトグラフィー(クロロホルム)を行い、
N、 N−ジメチル−5−イソキノリンスルホン酸アミ
ド1.78gを得た。
ロルメタン501に溶解し、トリエチルアミン1.54
g、ジメチルアミン8.0gを加え室温下18時間撹拌
した。反応液を水洗し、硫酸マグネシウムで乾燥後、ジ
クロルメタンを減圧濃縮した。残渣をシリカゲル50g
でカラムクロマトグラフィー(クロロホルム)を行い、
N、 N−ジメチル−5−イソキノリンスルホン酸アミ
ド1.78gを得た。
マススペクトル (1/e):23G、191,143
,128IR吸収スヘクト/L/ (v CaP cm
−1):IEioo。
,128IR吸収スヘクト/L/ (v CaP cm
−1):IEioo。
ax
1470、+440.1320,1145.+125.
1035,975,94ONMRスペクトル (CDC
l2):2.85(GH,2xC肛)、7.5−7.9
(1旧、8.2・−8,5(411)、9.3(III
)製造例4 l−(5−イソキノリンスルホニル)−2,5−ジメチ
ルピペラジン 2.5−ジメチルピペラジン1.75gと)リエチルア
ミン1.53gをジクロルメタン301に溶かし、この
溶液に水冷下、5−イソキノリンスルホン酸クロリド1
.73gをジクロルメタン201に溶かした溶液を滴下
した。滴下後5〜10℃にて3時間撹拌した。反応混合
物を水洗し、硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧留去し
、残渣をアルミナ(50g)でカラムクロマトグラフィ
ーt−行イ、 1− (5−イソキノリンスルホニル
)−2,5−ジメチルピペラジン1.38gを得たマス
スペクトル (m/e):305,277.249,1
92゜IR吸収スペクトル(νmad Cm−1):3
400゜2900.2840,1450,1370,1
315.11B0,1130゜00O NMRスペクトル (CDC13):0.8−1.3(
BH,2xCLl) 、1.7(111,NH)、2.
3−4.2(GH,2xCH2+2xCH)。
1035,975,94ONMRスペクトル (CDC
l2):2.85(GH,2xC肛)、7.5−7.9
(1旧、8.2・−8,5(411)、9.3(III
)製造例4 l−(5−イソキノリンスルホニル)−2,5−ジメチ
ルピペラジン 2.5−ジメチルピペラジン1.75gと)リエチルア
ミン1.53gをジクロルメタン301に溶かし、この
溶液に水冷下、5−イソキノリンスルホン酸クロリド1
.73gをジクロルメタン201に溶かした溶液を滴下
した。滴下後5〜10℃にて3時間撹拌した。反応混合
物を水洗し、硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧留去し
、残渣をアルミナ(50g)でカラムクロマトグラフィ
ーt−行イ、 1− (5−イソキノリンスルホニル
)−2,5−ジメチルピペラジン1.38gを得たマス
スペクトル (m/e):305,277.249,1
92゜IR吸収スペクトル(νmad Cm−1):3
400゜2900.2840,1450,1370,1
315.11B0,1130゜00O NMRスペクトル (CDC13):0.8−1.3(
BH,2xCLl) 、1.7(111,NH)、2.
3−4.2(GH,2xCH2+2xCH)。
7、Ei(IH) 、8.0−8.8(4H)、9.3
(Hl)製造例5 l−(5−イソキノリンスルホニル)−2,3−ジメチ
ルピペラジン 製造例4と同様の方法により得た。
(Hl)製造例5 l−(5−イソキノリンスルホニル)−2,3−ジメチ
ルピペラジン 製造例4と同様の方法により得た。
マススペクトル (m/e):305,277.249
,192゜IR吸収スペクトル(!/ 0apC11−
1):3400゜ax 2920.2850.1810.13EiO,1330
,1160,114ON M Rスペクトル (CDC
13):0.9−1.3(EiH,2xC肛)、l 、
Ei(lfl、NH)、2.6−4.3(G)I)、7
.8(IH)、8.1−8.8(4H)、9.3(IH
) 実験例 イソキノリン誘導体によるTuIIor Promot
orの阻害作用 筋原細胞は11日口のニワトリの胚より採取し12時間
培養した後、更に12時間各種のTuo+orProm
otorにより処理を行った。その結果、TumorP
romotorの筋管(n+yotubes)の形成に
阻害を与えるTumor ProIllotorの有効
最小量と細胞毒性を出させる最大量は、表1のごとくで
あった。
,192゜IR吸収スペクトル(!/ 0apC11−
1):3400゜ax 2920.2850.1810.13EiO,1330
,1160,114ON M Rスペクトル (CDC
13):0.9−1.3(EiH,2xC肛)、l 、
Ei(lfl、NH)、2.6−4.3(G)I)、7
.8(IH)、8.1−8.8(4H)、9.3(IH
) 実験例 イソキノリン誘導体によるTuIIor Promot
orの阻害作用 筋原細胞は11日口のニワトリの胚より採取し12時間
培養した後、更に12時間各種のTuo+orProm
otorにより処理を行った。その結果、TumorP
romotorの筋管(n+yotubes)の形成に
阻害を与えるTumor ProIllotorの有効
最小量と細胞毒性を出させる最大量は、表1のごとくで
あった。
表 1
本 TPA :テトラデカノイル7オルボールア
tテートXX0AG:1−オレオイル−2−アセチルグ
リ七〇−ルこの実験系において、本発明化合物をTum
or Pron+otor投与前1時間に投投与前色時
間、表2に示す様なプロティンCキナーゼ阻害作用の結
果を得た。
tテートXX0AG:1−オレオイル−2−アセチルグ
リ七〇−ルこの実験系において、本発明化合物をTum
or Pron+otor投与前1時間に投投与前色時
間、表2に示す様なプロティンCキナーゼ阻害作用の結
果を得た。
表 2
又、TPA5μg/++l投与時の筒管形成阻害作用を
阻止した本発明化合物の最小有効1度を表3に示す。
阻止した本発明化合物の最小有効1度を表3に示す。
表 3
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼ [式中、Aは次の基から選ばれるアミン残基を表わす。 ▲数式、化学式、表等があります▼、▲数式、化学式、
表等があります▼、▲数式、化学式、表等があります▼ (式中、R_1、R_2、R_4及びR_5は同一もし
くは異なって低級アルキル基を、R_3は水素原子又は
低級アルキル基を表わす。)] で示されるイソキノリン誘導体、及びその酸付加塩を有
効成分とする抗癌剤。
Priority Applications (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
JP13606685A JPS61293914A (ja) | 1985-06-24 | 1985-06-24 | イソキノリン誘導体を有効成分とする抗癌剤 |
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
JP13606685A JPS61293914A (ja) | 1985-06-24 | 1985-06-24 | イソキノリン誘導体を有効成分とする抗癌剤 |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JPS61293914A true JPS61293914A (ja) | 1986-12-24 |
Family
ID=15166412
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP13606685A Pending JPS61293914A (ja) | 1985-06-24 | 1985-06-24 | イソキノリン誘導体を有効成分とする抗癌剤 |
Country Status (1)
Country | Link |
---|---|
JP (1) | JPS61293914A (ja) |
Cited By (4)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US5081246A (en) * | 1988-12-26 | 1992-01-14 | Hiroyoshi Hidaka | Compound having vessel smooth muscle relaxation activity |
US5245034A (en) * | 1988-12-26 | 1993-09-14 | Kiroyoshi Hidaka | Compound having vessel smooth muscle relaxation activity |
US5340811A (en) * | 1990-03-08 | 1994-08-23 | Asahi Kasei Kogyo Kabushiki Kaisha | Isoquinoline-or quinoline-sulfonamide derivative and a pharmaceutical composition comprising the same |
WO1999054306A1 (fr) * | 1997-03-10 | 1999-10-28 | Hiroyoshi Hidaka | Derives isoquinolinesulfonamide et medicaments integrant ces derives comme principe actif |
-
1985
- 1985-06-24 JP JP13606685A patent/JPS61293914A/ja active Pending
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