CZ263098A3 - Způsoby přípravy bifenylisoxazolsulfonamidů - Google Patents

Description

Oblast techniky

Vynález se týká způsobů přípravy bifenylisoxazolsulfonamidů a potřebných meziproduktů. Vynález se také týká nových meziproduktů připravovaných při těchto způsobech. Bifenylisoxazolsulfonamidy připravené těmito způsoby jsou užitečné jako antagonisté endothelinu, mezi jiným pro léčení hypertenze.

Podstata vynálezu

Způsoby podle vynálezu bifenylsulfonamidů následujícího vzorce I umožňují přípravu

kde fenylové kruhy bifenylové skupiny mohou nezávisle být nesubstituované nebo substituované jedním nebo více substituenty; ‘ ^z

jejich enantiomerů, diastereomerů a solí, výhodně farmaceuticky přijatelné soli. Výhodnými substituenty pro bifenyl skupinu jsou j substituenty RV¹ až R¹⁴ zde popsané a zvláště, kdy bifenyl | skupina je 2-bifenyl skupina, I \ ť 1

».

J

00 0» 000* 00 00 000* 00 0 0000

0 00» 0 0 * »00 000 • 00 »0·· · 0

00 00 00 00 00 0· skupina

R² >xQr ÍCHáJpve 4'-poloze. Výhodné způsoby podle vynálezu umožňují přípravu sloučenin následujícího vzorce la:

~fóz H

R³ R⁴ (la) a jejich enantiomerů, diastereomerů a solí, výhodně farmaceuticky přijatelných solí. V celém popisu jsou výše uvedené symboly definovány takto :

jeden z X a Y je N a druhý je O; .

R¹, R²,. r3 a R^ jsou každý přímo vázány k uhlíku kruhu a jsou každý nezávisle (a) vodík;

(b) alkyl, alkenyl, alkinyl, alkoxy, cykloalkyl, cykloalkylalkyl, cykloalkenyl·, cykloalkenyIalkyl, aryl, aryloxy, aralkyl nebo aralkoxy, přičemž kterýkoliv z nich může být substituovaný Z¹, Z² a Z³;

(c) halogen;

(d) hydroxyl;

(e) kyanoskupina;

(f) nitro;

(g) -C(O)H nebo -C(O)R⁵;

• · ft • · · « · ft · · * ftftft ftft ft · ftft · • · (h) -CO2H nebo -CO2R⁵;

(i) -Z⁴-NR³R⁷;

(j) -Z⁴-N (R10) -z5-nr8r⁹ nebo (k) R³ a R⁴ dohromady mohou také znamenat alkylen nebo alkenylen, z nichž kterýkoliv může být substituovaný Z\ Z² a Z³, čímž tvoří 4- až 8-členný nasycený, nenasycený nebo aromatický kruh dohromady s atomy uhlíku ke kterému jsou navázány;

R⁵ je alkyl, alkenyl, alkinyl, cykloalkyl, cykloalkylalkyl, cykloalkenyl, cykloalkenylalkyl, aryl nebo aralkyl, přičemž kterýkoliv z nich může být substituovaný Z¹, Z² a Z³;

R⁶,,R⁷, R®, r9 a R¹⁰ jsou každý nezávisle (a) vodík; nebo (b) alkyl, cykloalkyl, cykloalkylalkyl, cykloalkenylalkyl, aryl nebo aralkyl, přičemž kterýkoliv z nich může být substituovaný , Z² a Z³; nebo

R® a R⁷ mohou spolu tvořit alkylen nebo alkenylen, z nichž kterýkoliv může být substituovaný z\ Z² a Z³ , čímž tvoří 3- až 8-členný nasycený nebo nenasycený kruh dohromady s atomem dusíku ke kterému jsou navázány; nebo kterýkoliv dva R®, R® a R1⁷ dohromady jsou aikylen nebo alkenylen, z nichž kterýkoliv může být substituovaný Z^-*, Z² a Z³, čímž tvoří 3- až 8členný nasycený nebo nenasycený kruh spolu s atomy ke kterým jsou navázány;

R^, R^, R^³ a R^⁴ jsou každý nezávisle (a) vodík;

- 4 fe fe* fe · · · fe fefe fefe • fefe* · · · · fe fe · •fe fefefe · fefe ·«· ··· fe·· fefefe* - fe · • fefe fefe fefe fefe fefe fefe (b) alkyl, alkenyl, alkinyl, alkoxy, cykloalkyl, cykloalkylalkyl, cykloalkenyl, cykloalkenylalkyl, aryl, aryloxy, aralkyl nebo aralkoxy, přičemž kterýkoliv z nich může být substituovaný Z\ Z^ a Z³, (c) heterocyklus, substituovaný heterocyklus nebo heterocyklooxy skupina (d) halogen;

(e) hydroxyl;

(f) kyanoskupina;

(9) nitro;

(h) -C(O)H nebo -C(O)R⁵;

(i) -CO2H nebo-CO2R⁵;

(j) -SH, -S(O)_nR⁵, -S(O)m-OH,'-S(O)m-OR5, -O-S (O)m-OR⁵, -0-S(O)m0H nebo -O-S(O)_m-OR⁵;

(k) -Z⁴-NR⁶R7; nebo (l) -Z⁴-N(R1°)-Z⁵-R⁸R⁹;

Z\ Z³ a Z³ jsou každý nezávisle:

(a) vodík;

(b) halogen;

(c) hydroxy;

(d) atkyl;

(e) alkenyl;

(f) aryl;

(g) aralkyl;

(h) alkoxy;

(í) aryloxy;

(j) aralkoxy;

(k) heterocyklus, substituovaný heterocyklus nebo heterocyklooxyskupina;

- 5 • # · · ··· · · · flfl·· · fl.

·· ·· «fl *· (l) -SH, -S (0)_nZ®, -S(O)_m-OH, -S(O)_m-OZ®. -O-S(O)_m-Z®,

-O-S(O)_mOH nebo -O-S(O)_m-OZ®;

(m) oxo;

(n) nitro;

(o) kyanoskupina;

(p) -C(O)H nebo -ϋ(Ο)Ζθ;

(q) -CO2H nebo -ΟΟ₂Ζθ;

(r) -Ζ⁴-ΝΖ?Ζθ:

(s) -Z⁴-N(Z¹¹)-Z⁵-H;

(t) -Ζ⁴-Ν(Ζΐ1)-Ζ⁵-Ζθ nebo (u) -Z⁴-N(Z¹¹ )-Ζ⁵-ΝΖ7ζθ;

Z⁴ a Z$ jsou každý nezávisle (a) jednoduchá vazba;

’(b) -z9-S(O)n-Z¹⁰-;

(c) -Z⁹-C(O)-Z¹°-;

(d) -Z⁹-C(S)-Z¹⁰-;

(e) -Ζθ-0-Ζ¹⁰;

(f) -Ζθ-S-ZlO-;

(g) -Z⁹-O-C(O)-Z10-; nebo (h) -Z9-C(0)-0-Z10

Ζθ je alkyl; alkyl substituovaný jednou až třemi skupinami vybranými z halogenu, arylu, aryloxy a alkoxyskupiny; alkenyl; alkinyl; cykloalkyl; cykloalkyl substituovaný jednou až třemi skupinami vybranými z alkyl, aryl, alkenyl a alkoxyaryl; cykloalkyl ke kterému je kondenzovaný benzenový kruh; aryloxy substituovaný jedním nebo dvěma halogeny; cykloalkylalkyl; cykloalkenyl; cykloalkenylalkyl; aryl; aryl substituovaný

- 6 • · · · · · 9 9 ··· ··· ···«··· V · ·>· 99 · 99 · 99 ·· methylendioxy nebo jednou až čtyřmi skupinami vybranými ze souboru, do kterého patří alkyl, dialkyíamino, kyanoskupina, halogen, trihalogenalkyl, alkoxy a trihalogenalkoxyskupina; nebo heterocyklus nebo substituovaný heterocyklus;

7J a Ζθ jsou každý nezávisle vodík, alkyl, cykloalkyl, cykloalkylalkyl, cykloalkenylalkyl, aryl nebo aralkyl, nebo Z⁷ a Ζθ dohromady jsou alkylen nebo alkenylen, takže tvoří, spolu s atomem dusíku ke kterému jsou navázány, 3- až 8-členný nasycený nebo nenasycený kruh;

. Ζθ-a Z¹⁰ jsou každý nezávisle jednoduchá vazba, alkylen, alkenylen nebo alkinylen;

Ž11 je (a) vodík; nebo (b) alkyl, alkyl substituovaný jedním, dvěma nebo třemi halogeny, i

cykloalkyl, cykloalkylalkyl, cykloalkenylalkyl, aryl nebo aralkyl;

τ' nebo kterékoliv dva Z⁷, Ζθ a Z^ dohromady jsou alkylen nebo alkenylen, čímž tvoří 3- až 8-členný nasycený nebo nenasycený kruh spolu s atomy ke kterým jsou navázány;

J je O, S, N nebo NR^_;

K a L jsou N nebo C, za předpokladu, že alespoň jeden zbytek K nebo L je C;

R15 je vodík, alkyl, hydroxyethoxy methyl nebo methoxy ethoxy methyl; každý m je nezávisle 1 nebo 2; každý n je nezávisle 0, 1 nebo 2; a *· φφφφ φφ ·ι

- 7 • ·ΦΦ φ Β ΦΦΦΦΒ1 • · * · Φ Φ Φ 1 ♦ ·· φφφφ ΦΦΦΦ p je Ο nebo číslo celé od 1 až 2.

Podle vynálezu může být sloučenina vzorce I nebo její sůl připravena způsobem, zahrnujícím tyto kroky:

(a) uvede se do kontaktu pinakolester vzorce II nebo jeho sůl:

(II) kde fenylový kruh v uvedeném vzorci II může být dále substituovaný, například jednou nebo více skupinami, které byly popsány jako skupiny Ř·! 1 až R^⁴, s halogenfenylovou sloučeninou vzorce lil nebo její solí:

halo (lil) kče fenylový kruh v uvedeném vzorci III může být dále substituovaný, například jednou nebo více skupinami, jejichž význam byl popsán pro skupiny R1 ¹ až R¹⁴ a zvláště když bifenyl skupina uvedené sloučeniny vzorce I nebo její soli je 2-bífenyl, skupina v poloze para k halogenové

R² ·.

skupině, v'přítomnost palladiového katalyzátoru a výhodně báze, « ·· φφ ·· ·· ·· • φ · · φφ · ···

- 8 • φ · φφφφ φ φφφ ·· «φ ·· ·* ·· čímž vznikne N-chráněná sloučenina vzorce IV nebo její sůl:

kde fenylové kruhy bifenylové skupiny mohou nezávisle být nesubstituovaný nebo substituovány jedním nebo více substituenty; a (b) odstranění N-chránící skupiny z uvedené sloučeniny vzorce !V nebo její soli, čímž vznikne uvedená sloučenina vzorce 1 nebo její sůl.

Termín Prot, jak je použit ve vzorci II a v celém popisu, znamená skupinu, chránící dusík, což může být kterýkoliv vhodná skupina chránící dusík jako například 2-ethoxyethyl, 2-methoxypropyl, methoxyethoxymethyl nebo ty skupiny, které jsou popsány ve zveřejněné evropské patentové' přihlášce č. 569 193 (1993), která je tímto zde začleněná formou odkazu. Výhodně je chránící skupinou methoxyethoxymethyl (MEM). Halogenová skupina ve vzorci lil je výhodně brom nebo jod, nejvýhodnější je jod.

Ve výhodném provedení se sloučenina vzorce la nebo její sůl může připravovat způsobem zahrnujícím tyto kroky:

(a) uvede se do kontaktu pinakolester vzorce Ila nebo jeho sůl:

- 9 •9 9999 .1.

I · 9 99*9 * · 9 · * 9 9 9

9*9* 9 * 9 9··

I - η · · - · ·

s halogenfenylovou sloučeninou vzorce lllanebo její solí:.

(Hla) za přítomnosti palladiového katalyzátoru a výhodně báze,- čímž vznikne N-chráněná sloučenina vzorce IVa nebo její sůl:

(IVa) sloučeniny vzorce IVa nebo její soli, čímž vznikne sloučenina vzorce la nebo její sůl.

uvedené uvedená « 4 « ·· * 0

4 0 « 0 e · · 0

4« 4«

- 10 04 4440

00

0 0 0 0 « 0 4 4 4 * 0 000 000 · « 00 4« ··

Tyto způsoby přípravy sloučenin vzorce I nebo jejich solí jsou výhodné v tom, že poskytují vysoké výtěžky při velmi malém nebo žádném vzniku nečistot.

Dále vynález řeší nové meziprodukty, které jsou pro vynalezené způsoby vhodné a způsoby přípravy těchto meziproduktů.

Podrobný popis vynálezu

V další části popisu jsou uvedeny definice ‘ termínů, které se v popisu vynálezu. Tyto definice se používají včelám popisu vynálezu, a to jak samostatně, tak i jako část jiné skupiny, pokud není na konkrétním místě uvedeno jinak.

Termín alkyl nebo alk- uhlovodíkovou skupinu, která má rovný nebo rozvětvený řetězec a obsahuje 1 až 10 uhlíkových atomů, výhodně 1 až 7 uhlíkových atomů.

Výraz nižší alkyl znamená alkýlové skupiny, které mají 1 až 4 uhlíkové atomy

Termín alkoxy znamená alkyl-O-.

Termín aryl nebo ar- znamená fenyl, naftyl a bifenyl.

Termín alkenyl znamená uhlovodíkovou skupinu, která má rovný nebo rozvětvený řetězec, obsahuje 2 až 10 uhlíkových atomů a má alespoň jednu dvojnou vazbu. Skupiny, které mají dva až čtyři uhlíkové atomy, jsou výhodné.

·· ·>·· φ·« ·· ·· *· ·· **

·. - -Τ-er-m-í·η--al-kin-y Γ ~ z-n a m e n á- s ku p i η u-, která má .rovný, neb o rozvětvený řetězec, obsahuje 2 až 10 uhlíkové atomů a má alespoň jednu trojnou vazbu. Skupiny se dvěma až čtyřmi uhlíkovými atomy jsou výhodné.

Termín ''alkylen znamená můstek tvořený přímým řetězcem 1 až 5 uhlíkových atomů spojených jednoduchou vazbou

I · (např. -(CH₂)x-kde x je 1 až 5), který může· být 'substituovaný 1 * , «’ » ' 14· , až 3 nižšími alkylovými skupinami.

• Termín ¹ alkenylen znamená 'můstek tvořený přímým řetězcem 2 až 5 uhlíkových atomů, který má jednu nebo dvě dvojné vazby, je připojen jednoduchými vazbami, a může být substituovaný 1 až 3 nižšími alkylskupinami. Příklady ¹ I alkeiiylenových skupin jsou: ⁴

-C H = C H-CH = CH-, -CH₂-CH = CH-, -CH₂-CH = CH-CH₂-,

-Č{CH3)₂CH = CH- a -CH (C₂H₅)-CH = CH-.

Termín alkinylen znamená můstek, tvořený přímým řetězcem 2 až 5 uhlíkových atomů, který má trojné vazby, je připojen jednoduchými vazbami a může být substituovaný 1 až 3 nižšími alkylskupinami. Příklady alkinylenskupin jsou -C^C-, ' ' t. _t

-CH₂-C = C-, -CH(CH₃)-C5C-a -CsC-CH(C₂H5)CH₂-.

•i

Termín alkanoyl znamená skupiny vzorce

-C (0 )alky I.

Termíny cykloalkyl a cykloalkenyl znamenají cyklické uhlovodíkové skupiny, které mají 3 až 8 uhlíkových atomů.

• 4 4 4 ·

4 4 4 «

4 444 444 · ·

44 44 ·

« · ·

4

- 12 ♦ · •

444

Termín hydroxyalkyl znamená alkylovou skupinu, která nese jeden nebo více hydroxylových radikálů, jako například -CH2CH2OH, -CH2CH2OHCH2OH, -CH (ΟΗ₂ΟΗ)₂ a podobně.

termíny halogen a halo- znamenají fluor, chlór, bróm a jód.

Termíny heterocyklus, 'heterocyklický a , heterocyklo znamenají popřípadě substituované, zcela nasycené nebo nenasycené, aromatické nebo nearomatické cyklické skupiny, například 4 až 7 členné monocyklické, 7 až 11 členné bicyklické nebo 10 až 15 členné tricyklické cyklické systémy, které mají při nejmenším jeden heteroatom v alespoň jednom kruhu, který obsahuje uhlík. Každý,kruh heterocyklické skupiny, obsahující heteroatom, může mít 1, 2 nebo 3 heteroatomy, vybrané ze souboru, do něhož patří dusíkové atomy, kyslíkové atomy nebo atomy síry, přičemž dusík a síra, coby heteroatomy, můžou popřípadě být oxidovány a dusík jako heteroatom může popřípadě být kvarternizován. Heterocyklická skupina může být navázána kterýmkoliv heteroatomem nebo uhlíkovým atomem.

Příklady monocyklických heterocyklických skupin jsou: pyrrolidinyI, pyrrolyl, pyrazolyl, oxetanyl, pyrazolinyl imidazolyl, imidazolinyl, imidazolidinyl, oxazolyl, oxazolidinyl, isoxazolinyl, isoxazolyl, thiazolyl, thiadiazolyl, thiazolidinyl, isothiazolyl, isothiazolidinyl, furyl, tetrahydrofury I, thienyl, oxadiazolyl, piperidinyl, piperazinyl, 2-oxopiperazinyl, 2-oxopiperid i nyl,

2-oxopyrrolodinyl, 2-oxoazepinyl, azepinyl, 4-piperidonyI, pyridyl, pyrazinyl, pyrimidinyl, pyridazinyl, tetrahydropyranyl, morfolinyl, thlamorfolinyl, thiamorfolinylsulfoxid, thiamorfolinylsulfon, 1,3dioxolan a tetrahydro-1,1-dioxothienyl apod.

>

- 13 · ftft β · • ft* ·· «

ft ·

Příklady bicyklických heterocyklických skupin jsou indolyl, benzothiazolyl, benzoxazolyl, benzothienyl, chinuklidinyl, chinolinyl, tetrahydroisochinolinyl, isochinolínyI, benzimidazolyl, benzopyranyl, indolizinyl, benzofuryl, chromonyl, kumarinyl, benzopyranyl, činnolinyl, chinoxalinyl, indazolyl, pyrrol opy ri dy I, furopyridinyl (jako například furo[2,3-c]pyridinyf, furo[3,2-b]pyridinyl nebo furo[2,3-b]pyrid i ny I), dihydroisoindolyl, dihydrochinazolinyl (jako například- 3,4-dihydro-4-oxO“ChinazolÍnyl),. tetrahydrochinolinyl apod.

'Příklady.;tricyklických heterocyklických skupin jsou: karbazolyl, benzindolyl, fenanthrolinyi'akridinyl, fenanthridinyl, xantenyl apod. « . . .

f

Výraz substituovaný heterocyklus .znamená • heterocyklus, který je .substituovaný 1, 2 nebo 3 následujícími zbytky:

(a) alkyl, zvláště nižší alkyl;

(b) hydroxy (nebo chráněný hydroxy);

(c) halogen;

(d) oxo (t.j. =0);

(e) amino, alkyiamino nebo dialkylamino;

(f) alkoxy; , '

I (g) karbocykloskupinu, jako například Cykloalkyl;

(h) karboxy;

(i) heterocyklooxy;

(j) alkoxykarbonyl, jako například nesubstituovaný nižší alkoxykarbonyt;

(k) karbamyl, alkylkarbamyl nebo di a Iky I ka rbamy I;

(l) merkapto;

(m) nitro;

(n) kyanoskupina;

- 14 (o) karboalkoxy;

(p) sulfonamido; sulfonamidoaikyl nebo sulfonamidodialkyl;

(q)

R⁵ — C— NO R⁶ (Γ)

R⁵—SO₂—N-—

R⁶ (s) aryl;

(t) alkylkarbonyloxy;

(u) arylkarbonyloxy;

(v) arylthio;

(w) aryloxy;

(x) alkylthio;

(y) formyl; · (z) arylalkyl; nebo (a’) aryl, který je substituovaný zbytkem ze skupiny zahrnující alkyl, cykloalkyl, alkoxy, hydroxy, amino, alkylamino, dialkylamino, halogen nebo trihalogenalkyl.

Termín heterocyklooxy znamená heterocyklická skupina, vázaná přes kyslíkový můstek.

V celém popisu je možný výběr zbytků a substituentů takový, že se vytvoří stabilní skupiny a sloučeniny.

Sloučeniny vzorce I a potřebné meziprodukty mohou tvořit soli které patří také do rozsahu tohoto vynálezu.

Farmaceuticky přijatelné (t.j. netoxické, fyziologicky přijatelné)

- 15 soli jsou výhodné, ačkoli jiné soli jsou také užitečné, například při izolaci nebo čištění sloučenin podle tohoto vynálezu.

0* ··» • · 0 · 0 0 0 · • ·β«0 ···· • · · β · · ♦ ··· ··· • •••00 · * • 00 ·· ·· ·· · ·

Sloučeniny vzorce I a potřebné meziprodukty mohou tvořit soli s. alkalickými kovy jako je například sodík, draslík a lithium, s kovy alkalických zemin jako je například vápník a magnézium, s organickými bázemi jako je například dicyklohexylamin, t-butylamin,: benzathin/· N-methyl-D-g,lukamid a hydrabamin, a s aminokyselinami jako je například arginin, lysin apod. Tyto soli mohou být získány reakcí příslušných sloučenin s požadovaným jontem v prostředí, ve kterém ,se sůl sráží nebo ve vodném prostředí a následnou lyofilizaci.

Pokud skupiny, jako například substituenty Rl až R⁴ nebo R¹¹ až R^⁴, zahrnují základní část, jako například amin nebo substituovaný amin, sloučenina vzorce I, a potřebné meziprodukty mohou tvořit' soli s různými organickými a ar organickými kyselinami. Mezi tyto soli patří například soli, vytvořené reakcí s kyselinou · chlorovodíkovou, bromovodíkem, μ

kyselinou methylsulfonóvou, kyselinou sírovou, kyselinou octovou, kyselinou malonovou, benzensuifonovou,

Ir toluensulfonovou, dále může jít o různé další sulfonaty^ nitráty, fosfáty, boráty, acetaty, vinany, maleaty, citráty, sukcinaty, benzoaty, ascorbaty, salicylaty apod·. Tyto soli se mohou vytvořit reakcí sloučenin podle vynálezu s ekvivalentním množstvím kyselin v prostředí, ve kterém se sůl sráží nebo ve vodném prostředí a následnou lyofilizaci.

Kromě toho, kdy skupiny jako například R1 až R⁴ nebo R¹¹ až R^⁴ substituenty zahrnují základní část jako například amin, mohou ž nich vznikat vnitřní soli.

- 16 44- ····

Určité skupiny ve sloučeninách podle vynálezu, jako například substituenty R*' až R⁴ a R^ až R^⁴, mohou obsahovat asymetrické uhlíkové atomy. Sloučeniny podle vynálezu, jako například sloučeniny vzorce I a jejich soli, mohou proto tedy existovat v enantiomerních a diastereomerních formách a může jít o racemické směsi těchto forem. Všechny tyto případy a formy jsou součástí vynálezu.

/ t í ^J

Dále je třeba uvést, že sloučeniny jako například ty vzorce I a jejich soli, mohou existovat jak enantiomery dokonce i pokud nemají asymetrické uhlíky. Všechny takové enantiomery patří do rozsahu tohoto vynálezu.

US patentová přihláška číslo. 08/493,331, podaná 24 července 1995 (značka zástupce HA662c) autorů: Murugesan et al a její částečně pokračovací US patentová přihláška číslo 08/603,975, podaná 20 února, 1996 (značka zástupce HA662d) Murugesan et al., s názvem Substituted Bifenyl Isoxazole Sulfonamides, popisuje antagonisty endothelinu, výchozí látky a způsoby a jsou obě zde tímto začleněny formou odkazu a to v celém rozsahu.

Kopulace sloučenin vzorce II a III odstranění chránící skupiny

Sloučenina vzorce I nebo její sůl může být připravena reakcí pinakolesteru vzorce II nebo jeho solí s halogenfenylovou sloučeninou vzorec III nebo její solí a odstraněním N-chránící skupiny ze sloučeniny IV nebo její soli, vytvořené shora uvedenou reakcí.

Reakce sloučenin vzorců I! a III nebo jejich solí se provádí za přítomnosti palladiového katalyzátoru, kterým je výhodně octan .

φ φ

- 17 Φ φ

• · φ φφφ φφφ φ φ • φ φ φ palladnatý na trifenylfosfinu nebo jiná sůl dvojmocného pallad i a/trifeny Ifosf in, tetrakisfenylfosfi n palladium nebo tris(dibenzylidenaceton)dipaíladium a výhodně báze, kterou je výhodně vodný roztok uhličitanu draselného nebo uhličitanu sodného, čímž vznikne N-chráněná sloučenina vzorce IV nebo její sůl. Výhodný molární poměr palladnaté soii ku trifenylfosfinu je mezi 1:1 a 1:3. Viz podmínky pro katafýzu popsané v publikaci

A. Suzuki et al., Pure & Applied Chemistry, '63, 419-422 (1991);

A. Martin et al., Acta. Chem. Scand., 47, 221 (1993); H. Jendralla et al., Liebig Ann., 1253 (1995), které jsou všechny zde formou odkazu začleněny dó popisu.

Pokud halogenfenylovou sloučeninou III je sloučenina vzorce lila, může být v určitých případech ochrana heteroatomů J a K nebo L pro usnadnění reakce žádoucí. Například když J a K nebo L jsou N, může být jedna z.těchto skupin chráněna vhodnou chránící skupinou jako například t-butoxykarbonylem atd. Určité r11 . r14 skupiny mohou být vybrány tak, aby byly slučitelné s reakčnimi podmínkami. Kromě toho skupiny R¹¹ - R^⁴ se dají před reakcí či pop reakci převést na jiné R^¹ - R¹⁴ skupiny s použitím kteréhokoliv vhodného způsobu například takového, který je pro odborníky známý.

Reakce se výhodně provádí při teplotě od asi 25°C do asi 100°C (nejvýhodněji od asi 45°C do asi 75°C), při tlaku asi 100 kPa a pod argonovou nebo dusíkovou atmosférou. Molární poměr pinakolesteru II nebo jeho soli ku halogenfenylové sloučenině III nebo její soli je výhodně od asi 1:1 až asi 1:1,2. Množství palladiového katalyzátoru a báze se volí tak, aby byla katalyzována reakce a jsou výhodně od asi 2,5 mol % až asi 10 mol % a od asi 2,5 ekvivalentů až asi 7 ekvivalentů. Výhodně se používají jako rozpouštědla vodné nebo organické kapaliny jako

- 18 • · ··· • Φ ···· ·· ·· φ · * · · ♦ · . · · · · · · I · φ Β · φ · φ · • ΦΦΦ · · •ΦΦΦ ·· ·· například aceton, ethanol, toluen, tetrahydrofuran, dimethoxyethan a voda, nebo jejich směsi,výhodně směs toluenu a ethanolu. Množství rozpouštědla je výhodně takové že pinakolester II nebo jeho sůl tvoří od asi 4 do asi 9 % hmot., počítáno na celkovou hmotnost rozpouštědla plus pinakolesteru II nebo jeho soli. Například lze použít následující rozmezí poměrů rozpouštědlo/pinakolester ll/báze:

tetrahydrofuran {30.až 70 ml), toluen (100 až.200 ml),methanol (80 až 160 ml)/pinakolester II (15 až 20 g)/vodný 2M uhličitan sodný (100 až 1 50 ml).

Přítomný zbytek palladiového katalyzátoru se výhodně odstraňuje před nebo po odstranění chránící skupiny ze sloučeniny vzorce IV nebo její soli a provádí se kontaktem s chelatačním činidlem jako je například trithiokyanurová kyselina (TMT).

Vynález také zahrnuje provedení, kdy se získá vhodná krystalická forma sloučeniny vzorce I nebo její soli krystalizací,

I která následuje po odstranění chránící skupiny ze sloučeniny vzorce IV nebo její soli.

Výhodně se krystalizace dosahuje z přesyceného ethanolického roztoku v přítomnosti či v nepřítomnosti báze a kosolventu jako například heptanu nebo vody, zejména pokud se očkuje požadovaná krystalická forma.

Nevýhodněji se krystalizace provádí způsoby podle zde uvedených příkladů.

Sloučeniny vzorce III a jejich soli se dají připravit způsoby analogickými způsobům, popsaným v US patentové • » ·

- 19 *ΐ ·”· · · • · · * · • · · · · * • · · · · · ♦ φ·· ·· ·· · • · · · ··· ♦♦· • « ·» ·· přihlášce číslo 08/493,331 a shora uvedené částečně pokračovací přihlášce, která z ní vychází. Výhodné se oxazolové sloučeniny vzorce lila nebo jejich soli. připravují novými způsoby, které jsou zde popsané. Sloučeniny vzorce II a jejich soli se výhodně připravují novými způsoby, které jsou zde popsané.

Odstranění chránící skupiny ze sloučeniny vzorce IV připravené zde^ uvedenou metodou nebo· její soli -se ;může -provést jakýmkoliv vhodným způsobem, jako například způsoby analogickými těm, které jsou popsány v US patentové přihlášce číslo 08/493,331 331 a shora uvedené částečně pokračovací přihlášce, která z ní vychází Výhodně, pokud prot je MEM, odstraní se chránící skupina zahříváním ve směsi vodné HCl a ethanolu.

' Příprava sloučenin vzorce II

Pinakolestery vzorce II a jejich soli se mohou vytvořit novými způsoby, které jsou zde uvedeny. Při tom se pinakolester vzorce II nebo její sůl mohou být připravit způsobem, zahrnujícím tyto kroky:

sůl:

(a) uvede se do kontaktu sloučenina vzorce V nebo její

(V) kde fenylová skupina uvedeného vzorce V může být dále substituována, jako například jednou nebo více skupinami uvedenými pro skupiny až shora, kde halogen je •0 ···

- 20 0 «0 «·> 4

0 0

0*4 44

0 4

000 0·

40

0« ««

0·0 ·

4 0 · ·»0 004

0

40 výhodně brom, chlor nebo jod, nevýhodněji brom, s aminem vzorce VI nebo její solí:

(VI) za přítomnosti organické báze a organického rozpouštědla, čímž v zn i k neušlo □ č^re hiiia^VzoTce^v II-n eb o'j ej í*sů 1

(VII) kde fenyiová skupina uvedeného vzorce VII může ' být dále substituována, jako například jednou nebo více skupinami, které byly shora popsány pro R¹¹ až R¹⁴;

(b) chrání se dusík uvedené sloučeniny vzorce VII nebo její soli, čímž vznikne sloučenina vzorce Vlil nebo její sůl:

	* · *·	99 99	99 99
• 9	• · · ·	9	9 9 9 ·
	t · · 9 ·	9 9	··· ···
	9 9 9 9	9 9	• ·

• ί · ♦ · · · >*··· β ♦ * *· kde fenyiová skupina v uvedeném vzorci Vlil může být dále substituována, jako například jednou nebo více skupinami, které byly shora popsány pro skupiny až R**⁴ zde;

(c) lithiuje se uvedená sloučenina vzorce Vílí nebo její sůl s alkyl nebo aryl lithiovou sloučeninou a vzniklý lithiovaný produkt se uvede do kontaktu s trialkylboratem s následnou hydrolýzou, čímž vznikne boronová kyselina vzorce IX nebo její sůl:

kue fenyiová skupina v uvedeném vzorci IX může být dále substituována, například jednou nebo více skupinami, které byly popsány shora pro skupiny R¹¹ až R¹⁴; a (d) uvede se do kontaktu uvedená sloučenina vzorce IX nebo její sůl s pinakolem (t.j. 2,3-dimethyl-2,3-butandiolem) přičemž se odstraní voda, čímž vznikne uvedená sloučenina vzorce II nebo její sůl. ,

Ve výhodném provedení může být pinakolester vzorce lla nebo jeho sůl připraven způsobem zahrnujícím tyto kroky:

(a) uvede se do kontaktu sloučenina vzorce Va nebo její sůl

- 22 * «'· ·· • · · · · · ft · ♦ · · • · · · · * • · · * ri a * * · · ® o « · · · • a *· a *«* tf · * · <» · · * · · tut tt

R¹³

s aminem Via nebo jeho solí:

R³ R⁴ (Via) za přítomnosti organický báze a organický rozpouštědlo, čímž vznikne sloučenina vzorce Vila nebo její sůl:

(Vila) (b) dusíkový atomu v uvedené sloučenině vzorce Vila nebo její soli se chrání, čímž vznikne sloučenina vzorce Vlila nebo její sůl:

(Vlila)

- 23 * « · «« ·♦·· « *

(c) lithiuje se uvedená sloučenina vzorce Vlila nebo její sůl s alkyl nebo aryl lithiovou sloučeninou a vzniklý lithiovaný produkt se uvede do kontaktu s trialkylboratem s následnou hydrolýzou, čímž vznikne boronová kyselina vzorce. IXa nebo její sůl:

a (d) uvede se do kontaktu uvedená sloučenina vzorce IXa nebo její sůl s ptnakolem, odstranění se voda a tím vznikne uvedená sloučenina vzorce Ila nebo její sůl.

Termín odštěpitelná skupina, jak je zde používán, znamená kterákoliv vhodná odštěpitelná skupina jako například halogenová skupina, výhodně chlor. Ve stupni (a) se může použít kterákoliv vhodná organická báze Výhodné organické báze jsou aminy jako například pyridin nebo trialkylamin. Organické rozpouštědlo použité ve stupni (a), kterým je výhodně halogenalkan, jako například dichlormethan nebo 1,2-dichlorethan nebo organická báze jako například pyridine, může také funkce i

jako ředidlo.

Jak je popsáno výše, sloučeniny vzorce Vlil a jejich soli mohou být připraveny působením sloučeniny vzorce V nebo její soli na aminosloučeninu vzorce VI nebo její sůl a chráněním dusíku v získané sloučenině VII nebo její soli. Získaná sloučenina vzorce Vlil nebo její sůl se pak lithiuje působením alkyl nebo aryl

- 24 000 ·♦· *

»0 0 0 lithiové sloučeniny, výhodně s n-butyllithia nebo fenyllithia, při teplotách, které jsou výhodně od asi -40^eC do asi -105°C (zejména od asi -70°C do asi -100°C), čímž vznikne sloučenina vzorce:

přičemž fenyl skupina uvedené sloučeniny může být dále substituována, například jednou nebo více skupinami, které byly shora popsány jako skupiny až R^, nebo její sůl, výhodně sloučenina:

nebo její sůl. Reakcí lithiované sloučeniny nebo její soli s trialkylboratem jako například triisopropylboratem nebo výhodně, trimethylboratem, při teplotách výhodně od asi -40°C do asi 1G5°C (zvláště od asi -70^eC až asi -100^eC) se získá následující boronatester:

přičemž fenyl skupina uvedeného boronatesteru může být dále substituována, například jednou nebo více skupinami popsanými ft ft ft až R¹⁴ zde, nebo její sůl, výhodně • ftft ftft ft»·· • ft • ft • ft ·· • ftft ft ftft · ftftft ··· ft · ·· ·· shora jako skupiny R¹¹ boronatester:

nebo jeho sůl, který může pak být hydrolyzován vhodnou kyselinou, výhodně, vodnou kyselinou jako například vodnou kyselinou chlorovodíkovou, nebo vhodnou bází,, čímž vznikne boronová kyselina vzorce IX nebo její sůl. . Hydrolysní reakční stupeň, při kterém vzniká‘boronová kyselina IX nebo.její sůl, je výhodný proto, že boronová kyselina je stálejší než příslušný boronatester, ze kterého, byla získána. Shora popsané reakce, které se uplatňují v jednotlivých stupních, i reakce, kterými se připravují shora popsané výchozí látky vzorců V a VI a jejich soli, se mohou provádět způsoby analogickými postupům, které jsou popsány ve zveřejněné evropské patentové přihlášce EP 569,193 (1993) a v US patentové přihlášce č. 08/493,331 a ve shora zmíněné částečně pokračovací přihlášce, která na ní navazuje.

Boronová kyselina IX nebo její sůl může pak být uvedena do kontaktu s pinakolem přičemž se odstraňuje voda, čímž vznikne odpovídající pinakolester il nebo jeho sůl. Odstranění vody se může provádět například přidáním vysoušecího činidla jako například síranu hořečnatého nebo azeotropickým odstraněním vody ohříváním s rozpouštědlem jako je například toluen. Tento reakce se výhodně provádí při teplotě od asi 110”C do asi 120°C (nejvýhodněji od asi 112°C do asi 115°C), při tlak asi 100 kPa, a pod atmosférou argonu nebo * 99 * · ·

- 26 «9 99

9 9 ·

9 99 «99 «99 • 99« · · «9 99 ·9 9« dusíku. Molární poměry pinakolu ku boronové kyselině IX nebo její soli jsou výhodně od asi 1:1 do asi 1,1:1. Výhodně se použijí rozpouštědla vybraná ze souboru, který zahrnuje organické kapaliny jako například toluen. Množství rozpouštědla je výhodně takové, aby boronová kyselina IX nebo její sůl představovala asi 4 až asi 10 % celkové hmotnosti směsi, rozpouštědla píus boronové kyseliny IX nebo její soli

Boronová kyselina IX nebo její sůl (výhodně, boronová kyselina lXa nebo její sůl) může být přímo spojena s halogenfenylovou sloučeninou lil nebo jeho solí, čímž vznikne sloučenina vzorce IV nebo její sůl. Tento způsob, zvláště kdy halogenfenylovou sloučeninou III nebo jejich soli je jodfenylová sloučenina lil nebo její sůl (výhodně jodfenylová sloučenina lila nebo její sůl), také zahrnut do rozsahu vynálezu. Místo boronové kyseliny IX nebo její soli může být však také výhodný pinakolester II nebo jeho sůl, neboť pinakolesterové sloučeniny jsou velmi stálé a při reakci sloučeniny vzorce IV nebo její soli s halogenfenylovou sloučeninou III nebo její solí, se dosahuje vysokých výtěžků při menším množství nečistot.

Příprava sloučeniny vzorce III

Hálogenfenylové sloučeniny vzorce III a jejich soli se mohou připravit způsoby analogickými těm, které jsou popsány v US patentové přihlášce číslo. 08/493,331 a její shora zmíněné částečně pokračovací.

Výhodné sloučeniny vzorce lila a jejich soli, které obsahují oxazolový kruh se také mohou připravit novými způsoby, které jsou popsány zde. Při těchto postupech se může oxazol vzorce «4» ···<

- 27 Ht «t ·· • · · · · « · · · ·

9 999 999 • · · * »· ··

Jlla(1) nebo jeho sůl může být připraven způsobem zahrnujícím tyto kroky:

(a) uvede se do kontaktu halogenid fenylové kyselina vzorce X nebo jeho sůl:

(X) s aminoacetalem XI nebo jeho solí:

R¹ (XI) za přítomnosti baze a rozpouštědla, čímž vznikne amidoacetal vzorce XII nebo jeho sůl:

(XII) (b) cyklizaci amidoacetalu vzorce XII nebo jeho soli za přítomnosti cyklizačního činidla, čímž vznikne fenylhalogenidoxazol vzorce lila (I) nebo jeho sůl:

• ·· ftft ftftft· • ft « ft ftft * ·

- 28 •ftft · ftft ··· ftft· • •ftftft ft · ftft ftft ·· ftft

>12

Výchozí halogenid fenylkyseliny X nebo jeho sůl jsou obchodně dostupné nebo je mohou snadno připravit odborník v oboru. Halogenovým substituentem halogenované kyselé skupiny je výhodně chlor; halogenovým substituentem v poloze para vůči kyselé halogenidové skupině je výhodně brom, chlor nebo jod, nejvýhodněji jod. Výchozí aminoacetal vzorce XI nebo jeho sůl je také obchodně dostupný nebo připravitelný pro odborníka v oboru. Alkylové skupiny acetalové části jsou výhodně methyl nebo ethyl, nejvýhodněji, methyl.

Bází, která se používá ve stupni (a), může být kterýkoliv vhodná báze, výhodně uhličitan, hydrogenuhličitan nebo hydroxid alkalického kovu, nejvýhodněji hydrogenuhličitan draselný (v rozpouštědle jako je například voda a/nebo aceton) nebo uhličitan draselný (v rozpouštědle jako například methylen chlorid ).

Cyklizace se provádí tak, že se uvádí do kontaktu amidoacetal XII nebo jeho sůl s cyklizačním činidlem, kterým může být kterýkoliv sloučenina, která kataiyzuje cyklizační reakce, výhodně Eatonovo činidlo (t.j. methansulfonová kyselina a

• »4	4 4 4	444· 44 4 4 4 4
4 4	4 4
• 4	4 4 4	4	4 4 44 4
• 4	4 4	4	4 4 4
4 4	4 4	4 4	• 4 44

oxid fosforečný) nebo kyselina poíyfosforečná (PP A), nejvýhodněji Eatonovo činidlo. Cyklizace se výhodně provádí při teplotě od asi 125°C do asi 150°C (nejvýhodněji od asi 130°C až asi 135°C), při tlak asi 100 kPa, a pod atmosférou argonu nebo dusíku. Množství cyklizačního činidla se volí takové, aby se dosáhlo cyklizace a je, pokud se používá Eatonovo činidlo, výhodně od asi (katalyzátor/látka) 8 ml/g do;asi .15 ml/g.

Eatonovo činidlo je roztok P2O5 ^v methansulfonová kyselině a může také fungovat jako výhodné rozpouštědlo pro cyklizaci. Příklady složení Eatonova činidla jsou takové směsi, které obsahující 7,5 až 15 % hmotnosti P2O5 v methansulfonové kyselině.

Sloučeniny vzorce lila a jejich soli mohou také být použity při následujícím (obráceném) způsobu, který je také zahrnut do rozsahu vynálezu, přípravy sloučeniny vzorce la nebo její soli, který zahrnuje tyto kroky;

(a) lithiuje se sloučenina vzorce lila nebo její sůl:

(Nla) výhodně.sloučenina vzorce llla(1) nebo její sůl, s alkyl nebo aryl lithiovou sloučeninou za přítomnosti trialkylboratu, a potom se

• 99	• 9 9	•	99 9 b •	• 9 99 9 9 · 9
• ·	«
• 9	9 ·	9	9	9 9	99 9 99 9
* 9 ♦ ·	9 9 9	• 99	•	9 99	9 9 • 9 9 9

získaná sloučenina hydrolyzuje, čímž vznikne boronová kyselina vzorce XIII nebo její sůl:

(XIII);

(b) uvede se do kontaktu boronová kyselina vzorce XIII nebo její sůl s sloučenina vzorce Vlila nebo její sůl:

(Vlila),:

kde halogenem je výhodně brom, jod nebo chlor, nejvýhodněji brom, za přítomnosti palladiového katalyzátoru a, výhodně báze, čímž vznikne N-chráněná sloučenina vzorce IVa nebo její sůl:

(IVa)

44

4 4 4

4 4 4

444 444

4 • 4 44

- 31 44 • 4 4 · · · · 4 4 · 4 4 · * · 4 · 4 4

444 ·· ··

Y (c) odstranění N-chránící skupiny z uvedené sloučeniny vzorce IVa nebo její soli, čímž vznikne sloučenina vzorce la nebo její sul.

Při tomuto způsobu se lithiace provádí za přítomnosti tri alky I borátu, s následnou hydrolýzou,. což se dá provést za podmínek, které byly shora popsány pro přípravu boronové kyseliny vzorce IX a její soli. Reakce, kterou. se obě sloučeniny spojují, se provádí v přítomnosti katalyzátoru, výhodně báze s následným odstraněním N-chránící skupiny z produktu, což se provádí za podmínek, které jsou popsány shora pro spojování sloučenin vzorců II a Ifl a jejich solí a odstranění N-chránící skupiny z . produktu. Lithiací se získá sloučenina následující struktury nebo její sůl:

Reakcí s triaJkylborátem se získá následující boronatester nebo jeho sůl:

B(0-alkyl) 2₁

- 32 0» ·· • 00 ·0 • 0 0 0 0 » 0 · · ' »0 ··0 ·0· » ·0

Výhodné sloučeniny

Ve výhodném provedení obsahují sloučeniny použité ve způsobech zde uvedených nebo připravené těmito způsoby jeden nebo více, výhodně všechny vhodné, následujících substituentů:

X je O a N je Y;

kruh nesoucí K, L a J je 2-oxazol; p je nula;

R¹ a R² jsou každý nezávisle vodík, alkyl, alkoxyskupina, aryl, hydroxyalkyl, -CO2R⁵ nebo -Z⁴-NR⁶r7, nejvýhodněji nižší alkyl nebo vodík;

R³ a R⁴ jsou každý nezávisle alkyl, nejvíce výhodně nižší alkyl, zvláště methyl; a

R¹¹, R¹², R¹³ a jsou každý nezávisle vodík, hydroxy, amino, heterocyklo, alkenyl, alkoxy, karboxamidoskupina nebo substituovaná nižší alkylová skupina, nejvýhodněji jsou skupiny R”'² až R'·⁴ vodík a R¹¹ je vodík, hydroxy, amino, heterocyklo, alkenyl, alkoxy, karboxamidoskupina nebo substituovaná nižší alkylová skupina.

Zajímavé jsou, mezi jinými, ty sloučeniny ve kterých platí alespoň jedna z následujících variant (i) až (iv):

(i) alespoň jeden R¹¹, R¹², R¹³ nebo R¹⁴ je heterocyklus, substituovaný heterocyklus nebo heterocyklooxy;

(ii) alespoň jeden Z*, Z² nebo Z³ je aryl, heterocyklus substituovaný heterocyklus nebo heterocyklooxy ;

	fefe	fefe		fefefe* fe*
• fe	• ·'	fe	• fefe*
• fe	• e fe	•	· fefefe
fe · • ·	• fefe	• fefe	•	• · * • fe fefe

• fe fe •

fe··

Β · (iii) Z⁶ je alkyl substituovaný jednou až třemi skupinami, které jsou vybrané ze souboru, do něhož patří halogen, aryl, aryloxy a alkoxy, přičemž alespoň jeden substituent je jiný než aryl; alkyl substituovaný dvěma nebo třemi arylovými skupinami; cykloalkyl substituovaný jednou až třemi skupinami vybranými ze souboru, do kterého patří alkyl, aryl, alkenyl a . aikoxyaryl; cykloalkyl kondenzovaný s benzenovým kruhem; aryloxyskupina substituovaná jedním nebo dvěma halogeny; aryl substituovaný methylendioxyskupinou; aryl substituovaný jednou až čtyřmi skupinami, které jsou vybrané ze souboru, do něhož patří alkyl, dialkylamino, kyanoskupina, halogen, tríhalogenalkyl, alkoxy a trihalogenalkoxy; nebo heterocyklus nebo substituovaný heterocyklus; nebo (iv) Z¹¹ je alkyl substituovaný jedním, dvěma nebo třemi halogeny.

Užitečnost sloučenin vzorce I a jejich solí jako antagonistů

Endothelinu

Sloučeniny vzorce I a jejich soli jsou antagonisty ET-1, ET-2 a/nebo ET-3 a jsou užitečné při léčení chorob, spojených se zvýšenými hladinami endothelinu. (např. dialysa, trauma a chirurgické zákroky) a všech potíží spojených s endothelinem. Sloučeniny jsou proto také užitečné jako antihypertensní prostředky. Podáváním prostředku, který obsahuje alespoň jednu sloučeninu podle tohoto vynálezu se snižuje krevní tlak u savců trpících hypertensí (např. u lidí). Sloučeniny podle vynálezu jsou také užitečné při léčení hypertense vyvolané těhotenstvím a komatu (preeclampsia a eclampsia), akutní vrátnicové hypertense a hypertense společně s erythropoietinem.

«	·· •	•	««	»	•	·· « v ·
• ·	* «	•		t	•	• ···
• ·	•	•		»	• ·	*
··	··		«1		··	»·

) /

·/

Sloučeniny podle vynálezu jsou také užitečné pro léčení potíží spojených s funkcí ledvin, glomerul, mesangiálních buněk, včetně akutního a chronického selhání ledvin, glomerulárního poranění, sekundární poškození ledvin vlivem stáří nebo dialýzy, nefrosklerózy (zvláště hypertensní nefrosklerózy), nefrotoxicity (včetně nefrotoxicity způsobené •podáváním kontrastních látek a cyklospofinů), ledvinové ischemie, primárního vesikouretrálního refluxu, glomerulosklerózy apod. Sloučeniny podle tohoto vynálezu mohou také být užitečné při léčení poruch parakrinních a endokrinních funkcí.

Sloučeniny podle vynálezu jsou také užitečné při léčení endotoxemia nebo endotoxinového šoku a hemorrhagického šoku:

Sloučeniny podle vynálezu jsou také užitečné při hypoxii a ischemii a jako anti-ischemické prostředky, například pro léčení srdeční, ledvinové a mozkové ischemie a reperfuze (jako například stavy po chirurgickém zavedení kardiopulmonárního bypasu), koronární a cerebrální vasospasma apod.

Kromě toho mohou být sloučeniny podle, tohoto vynálezu také užitečné jako antiarytmické prostředky; antianginální prostředky; antifibrilační prostředky; antiastmatické prostředky; antiaterosklerotické a antiartiarteriosklerotické prostředky; aditiva do kardioplegických roztoků pro kardiopulmonární bypas; doplňková léčiva pro trombolytickou terapii a antidíarrheální prostředky. Sloučeniny podle tohoto vynálezu mohou být užitečné v terapii infarktu myokardu; terapie chorob periferních cév (např. Raynaudova nemoc a Takayashuova nemoc); léčení srdeční hypertrofie (např. hypertrofická

- 35 «4 * « · · t · · · « · · · ·

9 9 9 8

99 99

99

9 9 9 9 • · · 9 9

9 998 · · · 8 · · ·· ·· ·· kardiomyopatie); léčení primární plicní hypertenze (např. plexogenní, embolické) u dospělých a u novorozenců a plicní hypertenze při srdeční vadě, při radiačním, chemoterapeutickém či jiném traumatu; léčení cévní potíží centrální nervové soustavy, jako například mrtvice, migrény a subarachnoidního krvácení; léčení poruchy chování, způsobené poruchou centrální nervové soustavy; léčení zažívacích chorob jako například ulcerativní kolitidy, Crohnovy nemoci, poruch žaludeční sliznice, vředů a ischemické střevní choroby; léčení nemocí žlučníku nebo žlučovodů jako je například cholangitis; léčení pankreatitidy; regulace růstu buněk; léčení benigní hypertrofie prostaty; restenóz po angioplastii nebo po kterémkoliv zásahu včetně transplantace; léčení congestivní srdeční choroby včetně inhibice fibrózy; inhibice roztažení levé srdeční komory, malformace a dysfunkce; a léčení hepatotoxicity a náhlé smrti. Sloučeniny podle tohoto vynálezu mohou .být užitečné při léčení srpkovité anemie včetně iniciace a/nebo vývoje bolestivých krizí této.nemoci; léčení rušivých příznaků nádorů produkujících endothelin jako například hypertenze způsobené hemangiopericytomem; léčení ranných a pokročilých stádií nemocí a poranění jater včetně doprovodných komplikací (např. hepatotoxicity, fibrózy a cirhózy); léčení spastické nemoci močové soustavy a/nebo močového měchýře; léčení hepatorenálních syndromů; léčení imunitních nemocí včetně vaskulitidy jako například lupus, systemické kornatění cév, smíšená kryoglobulinemie; a léčení fibróz spojených s dysfunkcí ledvin a hepatotoxícitou. Sloučeniny podle tohoto vynálezu mohou být užitečné pří terapii metabolických a neurologických potíží; rakoviny; insulinově-závislé a insulinově-nezávislé cukrovky; neuropatie; retinopatie: respiračního mateřského syndromu úzkosti; poruch menstruačního cyklu; padoucnice; hemorrhagického a ischemického šoku; kostní malformace; psoriázy; chronických zánětlivých chorob jako například

- 36 ·* · reumatoidní artritida, osteoartritida, sarkoidóza a ekzematozní dermatitida (všech druhů dermatitidy).

Sloučeniny vzorce I a jejich soli mohou také být používány v kombinaci s inhibitory ECE („endothelin converting enzyme“) jako je fosforamidon; s antagonisty thromboxanových receptorů; s otvírači draslíkového kanálu; inhibitory trombinu (např. hirudinem apod.); inhibitory růstového faktoru Jako jsou například modulátory PDGF účinnosti; antagonisty faktoru aktivujícího krevní destičky (PAF); antagonisty receptoru angiotensinu fl (All); s inhibitory reninu; sJnhibitory angiotensin konvertujícího enzymu (ACE) jako je například captopril, zofenópril, fosinopril, ceranapril, alacepril, enalapril, delapril, pentopril, quinapril, ramipril, lisinopril a soli těchto sloučenin; s inhibitory neutrální endopeptidázy (NEP); s duálními (NEP-ACE) inhibitory; s inhibitory HMG CoA reduktázy Jako je například pravastatin a mevacor; s inhibitory squalen syntetázy; seqestranty žlučové kyseliny jako například questranem; s blokovači vápníkového kanálu; s aktivátory draslíkového kanálu; s beta-adrenegickými činidly; s antiarytmickými prostředky; s diuretiky jako je například chlorthiazid, hydrochlorthiazid, f lumeth iazid, hydroflumethiazid, bendroflumethiazid, methylchlorth iazid, trichiorm eth iazid, polythiazid nebo benzothiazid stejně jako ethakrinová kyselina, tricrynafen, chlorthalidon, furosemid, musolimin, bumetanid,. triamteren, amilorid a spironolakton a soli těchto sloučenin; a s thrombolytickými prostředky jako je například aktivátor tkáňového plasminogenu (tPA), rekombinační tPA, streptokináza, urokináza, prourokináza a aktivační komplex anisoylované plasminogenní streptokinázy (APSAC = „anisoylated piasminogen streptokinase activator comple^). Jestliže se sloučeniny podle vynálezu připravují jako formy obsahující pevnou dávku, může se

- 37 kombinaci produktu použít sloučeniny podle tohoto vynálezu v dávkování, které je popsáno dále a další farmaceuticky aktivní látky se mohou přidat v dávkách, které jsou pro ně povoleny. Sloučeniny podle tohoto vynálezu mohou také být podávány společně nebo v souběhu s antifungálními prostředky a imunosuppresivy jako je například amfotericin B, cyklosporiny apodobně, které eliminují glomerulární smrštění a nefrotoxicitu. Sloučeniny podle tohoto vynálezu mohou také být použity ve spojitosti s hemodialýzou.

Sloučeniny podle vynálezu mohou být podávány různým. druhům savců, pro které je to vhodné, například lidem, orálně nebo parenterálně, v účinném množství při dávkování asi 0,1 až asi 100 mg/kg, výhodně asi 0,2 až asi 50 mg/kg a nejvýhodněji asi 0,5 až asi 25 mg/kg (nebo od asi 1 do asi 2500 mg, výhodně od asi 5 do asi 2000 mg) v jednotlivé nebo 2 až 4 krát dělené denní dávce.

Účinná látka může být použita v kompozici jako například tableta, kapsle, roztok nebo suspenze obsahující asi 5 až asi 500 mg sloučeniny vzorce I nebo směsi sloučenin vzorce I na dávkovou jednotku nebo ve formě pro povrchovou aplikaci pro hojení poranění (0,01 až 5 % hmotnostních sloučeniny vzorce I, 1 až 5 aplikací za den). Sloučeniny podle vynálezu mohou být přidávány obvyklým způsobem s fyziologicky přijatelnými vehikuly nebo nosiči, excipienty, pojivý, konzervačními prostředky, stabilizátory, příchutěmi atd., nebo s topickými vehikuly jako například Plastibase (minerální olej gelovaný polyetylénem) jak je známo v přijaté farmaceutické praxi.

9999

- 38 • 9 * r · 9 9 · · 9 »’

Ι· 9 9 I 9 9999 « « 9 9 9« 999999

999 999« 9 I

Ďl* ·9 .99 99 «· 99

Sloučeniny podle vynálezu mohou také být podávány topicky za účelem léčení chorob periferních cév a jako takový může být formulován jako krém nebo mast

Sloučeniny vzorce mohu také být součástí kompozic jako jsou například sterilní roztoky nebo suspenze pro parenterální podávání. Při jejich přípravě se asi 0,1 až 500 milligram sloučeniny vzorce I smísí s fyziologicky přijatelným vehikulem, nosičem, excipientem, pojivém, konzervačním prostředkem, stabilizátorem atd. a vytvoří se jednotkové dávkovači formy podle přijaté farmaceutické praxe. Množství účinné sloučeniny v těchto kompozicích nebo přípravcích je také odvozeno od indikovaného dávkování.

Vynález bude nyní být dále popsán příklady provedení, které ilustrují výhodná provedení podle vynálezu.

Příklady provedení vynálezu

PŘÍKLAD 1

Příprava pinakolesteru II

N-[(2-Methoxyethoxy)methyl]-N-(3,4-di-methyl-5-isoxazolyl)-2~ (4,4,5,5-tatramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl)benzensulfanamid

r'

A, 2-Brom-N-(3,4-dimethyl-5-isoxazolyl)benzensulfonamid

< Do dvoulitrové tříhrdlé baňky o objemu 250 ml, opatřené horním mechanickým míchadiem a dávkovači nálevkou, byl pod argonovou atmosférou předložen 2-brombenzensulfonylchlorid (150 g, 587 mmol, obchodně dostupný) a bezvodý pyridin (150 ml). Vzniklý světle žlutý roztok byl ochlazen na -18 °C (teplota směsi) lázní led/sůl. Za míchání byl v průběhu 1 hodiny přidán po kapkách pres dávkovací nálévku roztok 5-amÍno3,4-dimethylisoxazolu (69,1 g, 616 mmol, obchodně dostupný) v bezvodém pyridinu (195 ml). Reakční teplota směsi nepřekročila během přidávání -6 C. Po přidání byla odstraněna lázeň led/sůl á. reakční směs byla zahřáta na pokojovou teplotu, míchána po dobu 1 hodiny, a pak míchána při 40 “C po dobu 21 hodin.

Reakční směs byla ochlazena na pokojovou teplotu a _Λ nalita na směs vody s ledem (3 I) a celitu (37,5 g). Po míchání po dobu 20. minut byla směs zfíltrována a zachycený pevný podíl byl _s , promyt vodou (3 x.250 ml). Poté bylo k filtrátu přidáno aktivní uhlí (45 g) a takto získaná směs byla míchána při pokojové teplotě po dobu 40 minut, filtrována přes celit a celitový koláč byl promyt vodou (500 ml x 3). Filtrát byl okyselen po kapkách přidáváním studené HCl (6N, 750 ml) za intenzivního míchání přes 2 hodiny. Produkt se začal srážet a směs byla míchána další hodinu po

.. přidání HCl.

- 40 • V « '» ftft ft * «ftft • ftft ftft « · * ft ♦

Směs byla zfiltrována, pevný produkt byl promyt studenou vodou (4 x 750 ml), a za odsávaní sušen 3 dny. Titulní sloučenina byla v tomto stupni získána jako žlutavý bílý pevný produkt (171 g) v 88 % výtěžku (HPLC podle plochy píku = 97,4 %).

Chromatografie na tenké vrstvě (TLC): Rf=0,47 (Silikagel od firmy Whatman; ethylacetát (EtOAc):hexany 1:1;

Vizualizace CAM nebo UV

Alternativní příprava titulní sloučeniny z tohoto kroku:

Do litrové tříhrdlé baňky byl vložen 2-brombenzensulfonylchlorid (50 g, 196 mmol) a bezvodý 1,2-dichlorethan (125 ml) pod argonem Výsledný bezbarvý roztok byl ochlazen na 0 °C a byl k němu přidán bezvodý pyridin (40 ml, 396 mmol) a poté 5-amino-3,4-dimethylisoxazol (24,1 g, 196 mmol) jako pevná látka. Po přidání uvedených reakčních složek byla odstraněna ledová lázeň a reakční směs byla zahřívána na 55 °C po dobu 21 hodin, což poskytlo plastickou surovou reakční směs obsahující titulní sloučeninu tohoto stupně.

B. 2-Brom-N-(3,4-dimethvl-5-isoxazolvlH(2-methoxyethoxv)methyljbenzensulfonamid

- 41 *· ···· · f » *1 * · ♦ ·, · ·«« 9« · ···'* w » » » * * * t. ··♦«♦· a*» «♦»· · ·'

4·««» ·· ·· a·**

Do litrové tříhrdlé baňky, opatřené mechanickým míchadlem, byl pod argonem předložen uhličitan draselný (130,5 g, 944 mmol) a bezvodý dimethylformamid (DMF, 286 ml). Heterogenní směs byla míchána 15 minut pří pokojové teplotě a pak k ní byla přidána titulní sloučenina ze stupně A (125 g, 378 mmol) jako pevná látka. Směs byla pak míchána dalších 15 minut při pokojové teplotě a byl k ní během 40 minutpo kapkách přes dávkovači nálevku přidán methoxyethoxymethylchlorid (MEMCI, 47,5 ml, 415,8 mmol. Po přidávání, reakce směs byla míchána pro 40 minut. Reakční směs byla monitorována HPLC.

Reakční směs byla zředěna přidáním ethylacetátu (400 ml), míchána 5 minut a zfiltrována. Pevný produkt byl promyt ethylacetátem (2 x 200 ml) a hexanů (2 x 250 ml). Filtrát byl pak smísen s aktivním uhlím (25 g), míchán při pokojové teplotě po dr bu 1 hodiny a filtrován přes celitové lože. Celitový filtrační koláč byl pak promyt ethylacetátem (50 ml x 3), ethylacetátové vrstvy byly složeny a promyty Na2CC>3 (1M, 500 ml). Ve vodné vrstvě se vytvořila sraženina, což bylo potlačeno přidáním vody (750 ml). Vodná vrstva byla oddělen a odstraněna. Organická vrstva byla promyta vodou (750 ml), solankou (500 ml x 2), sušena nad Na2SO4, filtrována a zahuštěna, čímž vznikl žlutavý polotuhý produkt (157,3 g, 99 % hmotnostní výtěžek).

Zbytek byl rozpuštěn v ethanol (125 ml) a uložen v mrazničce (0 °C) na dobu 20 hodin. Krystalizace poskytla pevný produkt, který byl zfiltrován a za odsávaní sušen. Titulní sloučenina byla v tomto kroku získána jako žlutavý bílý pevný produkt (75,65 % výtěžku, HPLC podle plochy píků = 98,2 %).

TLC: Rf=0,55 (silikagel od firmy Whatman; EtOAc:hexany 1:1; Vizualizace: CAM nebo UV) /*♦♦'· ♦· o · * * «ftft ft ft ft ft ftft ftft ftft ftft

Alternativní příprava titulní sloučeniny tohoto kroku:

Reakční směs získaná alternativním způsobem pro přípravu titulní sloučeniny tohoto kroku byla ochlazena na pokojovou teplotu a zahuštěna při sníženém tlaku na rotačním odpařováku na tmavý silný olej (102 g) při 40 °C. Tmavý olej (98 g, 188 mmol) byl rozpuštěn v bezvodém dichlormethanu (240 ml), načež k němu byl přidán diisopropylethylamin (97 ml, 4 ekvivalentů) a potom po kapkách methoxyethoxymethylchlorid (25,7 ml, 225,6 mmol).

Reakční směs byla míchána při pokojové teplotě 4 hodiny, zahuštěna při sníženém tlaku na rotačním odpařováku na viskózní olej. Ten byl rozpuštěn v EtOAc (400 ml) a bylo k němu přidáno aktivní uhlí (10 g). Směs byla míchána při pokojové .teplotě 30 minut a byla.zfiltrována přes celitové lože. Celitové lože pak bylo promyto EtOAc (100 ml x 3) a hexany (200 ml x 2). Filtrát byl převeden do dělící nálevky a promyt vodou (100 ml x 2), HCI (0.5N, 100 ml x 2), vodou (100 ml x.2) a solankou (100 ml x 2), sušen nad Na2SO4, filtrován a zahuštěn na viskózní olej (64,9 g, 83 % hmotnostní výtěžek).

t

Viskózní olej byl rozpuštěn v ethanolu (EtOH, 65 ml), ochlazen na 0 °C na ledové lázni, naočkován titulní sloučeninou (produktem) z tohoto sťupně a míchán 6 hodin při 0 °C. Krystalizací získaný pevný produkt byl filtrován a odsávaní sušen, titulní sloučenina tohoto kroku byla získána jako žlutavý pevný produkt (62 % souhrnný výtěžek, HPLC podle plochy píků = 98,2 %).

TLC; Rf = 0,55 (silikagel od firmy Whatman; EtOAc.hexany 1;.1;

*

Vizualizace: CAM nebo UV) /

- 43 0 ··

0 0 ·

0 0 * 0 »

0 0

00« 00 • 0 0 0 00 00 av 00 • 00 · • 0 0 0

0 0 0·0 • ·

0· 00

C. 2-Borono-N-(3,4-dimethyl-5-isoxazolyl)-N-[(2-methoxyethoxy) methy Ijbenzensulfonamid

Do suché tříhrdlé - litrové baňky s.kulatým dnem, opatřené horním .mechanickým míchadlem, přívodem plynu, vyhříváním a přepážkou byla předložena titulní' sloučenina ze stupně B (40,0 g; 95,4 mmol)n načež byla atmosféra v baňce důkladně vyfoukána a nahrazena argonem.:Stříkačkou byl přidán tétrahydrofuran (THF, 185 ml) a směs byla ochlazen ,na asi 100 °C {teplota uvnitř reakční směsi). Poté bylo během 16 minut po kapkách přidáno n-butyllithium' (n-BuLi, 42,5 ml, 101 mmol, 2,38 mol/l v hexanech) přičemž byla vnitřní teplota směsi udržována mezi -97 °C a -101 °C. Bledě žlutooranžový roztok byl míchán při asi -98 °C až -101 °C po dobu dalších 16 minut.

*

Po kapkách byl během intervalu nad 14,5 minut přidán trimethylborat (16,0 ml, 140,9 mmol) v THF (24 ml) přičemž byla teplota udržována na hodnotě mezi -96 °C až -99 °C. Směs byla míchána dalších 44 minut při asi -93 °C až -101 °C a dalších 39 minut při asi -93 °C až -72 °C a do reakce byla přidána HCl (3,0 N, 120 ml, 360 mmol) (teplota roztoku se v důsledku exotermní reakce zvýšila na asi -7 C) a byla míchána 20 minut (-7°C až + 6 C). Dvě vrstvy byly odděleny v dělící nálevce a vodná fáze byla promyta toluenem (3 x 120 ml) a terc.-butylmethyléterem (MTBE, 3 x 100 ml). Spojené organické'

- 44 « ·· • φ · φ φ · · φ φ φ φφφ φφφ φφ φφ φφφφ • · φ φφφ φφ »· • φ φ φ φ · · · φφ ·· vrstvy byly promyty solankou {4 x 100 ml), sušeny nad Na2SO4, a zahuštěny na rotačním odpařováku až zbylo asi 100 ml produktu obsahujícího titulní sloučeninu tohoto kroku (HPLC podle ploch píků = 97,7 %).

Alternativní příprava titulní sloučeniny tohoto kroku:

Do 500 ml tříhrdlé baňky opatřené; pohyblivou tyčinkou byla předložena titulní sloučenina z kroku B (20,0 g, 47,7 mmol) a po dobu 0,5 hodiny byl do baňky zaváděn argon. Poté byl stříkačkou přidán bezvodý THF (200 ml) a baňka byla ochlazena na -78 °C na lázni aceton/suchý led. Pak bylo během 25 minut přikapáno pomocí nálevky fenyllithium (PhLi, 37,1 ml, 48,2 mmol,

1,3 M v cyklohexanu ve směsi s etherem, titrované podle J. Organomet. Chem., 186. 155 (1980) a stanoveno, že má molaritu

1,3 M). Rychlost přidávání PhLi byla volena tak, aby vnitřní teplota reakční směsi byla stále udržována pod -75 °C. Vzniklý roztok byla míchán při -78 ^eC 15 minut, načež byl po kapkách do reakční směs přidán v průběhu intervalu nad 15 minut roztok trimethylboratu (10,8 ml, 95,4 mmol) v THF (5 ml), který byl před přidáváním ochlazen na lázni, tvořené směsí vody s ledem. Rychlost přidávání se volila taková, aby vnitřní teplota reakční směsi nepřekročila -73 °C. Reakční směs byla 0,5 hodiny míchána při -78 °C pak po kapkách zneutralizována přidáváním roztoku kyselina octová (15 ml) v THF (10 ml). Okyselený roztok byl míchán při -78 °C 10 minut načež byl zahřát na 0 °C. K tomuto roztoku byla přidána po kapkách 1N HCl (25 ml). (1N HCl byla připravena rozpuštěním 42 ml 12N HCl v 500 ml vody. Pro dosažení úplné neutralizace byl použit přebytek kyseliny. Roztok HCl před uvedením do reakce vychlazen na lázni led/voda.) Reakční směs byla pak ponechána ohřát na pokojovou teplotu a extrahována t-butylmethyléterem (TBME, 4 x 250 ml). Organické • 9

- 45 * 99 99

0« 0 0 «

0 0 0 0

0 0 «· ·

0· · * •00 00 ·· ♦ 00 0 « 0 » 0 00 0 vrstvy byly spojeny a extrahovány 0.5N vodným roztokem NaOH (4 x 25 ml). Vodné vrstvy byly spojeny a ještě jednou extrahovány TBME (1 x 100 ml). Vodný .extrakt byl ochlazen na O °C a pH upraveno na 2,0 (pH-metr) přidáváním 6N HCI po kapkách při současném rychlém míchání. Okyselený roztok byl extrahován TBME (4 x 250 ml), organické vrstvy spojeny a sušeny nad bezvodým MgSO4- Suspenze byla odfiltrována a roztok zahuštěn, čímž vznikla boronová kyselina, titulní sloučenina tohoto kroku jako světle hnědý olej (17,1 g, 93 %, HPLC podle plochy píků = 88 %).

HPLC podmínky: Kolona - YMC ODS-A, 6 x 250 mm; indikováno při 233 nm; Rychlost toku - 1,5 ml/min;

Rozpouštědlo A (%): H₂O/MeOH/H₃PO4 90:1 0:0,2;

Rozpouštědlo B (%): H₂O/MeOH/H₃PO4 10:90:0,2;

Gradientově eluce: přes 10 minut lineární gradient od 40 % B do 100 %B, 5 minut 100 % B a 4 minuty 40 % B.

Doba zdržení titulní sloučeniny ž tohoto stupně = 8,3 minut.

D. N-[(2-Methoxvethoxv)methvll-N-(3,4-dimethyl-5-isoxazoI vl )-2-(4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2>-dioxaborolan-2-vl)-

Směs ze stupně C byla zředěna toluenem (170 ml) až se dosáhlo celkového objemu asi 270 ml a baňka byla opatřena

Dean-Starkovou pastí a magnetickým tyčinkovým míchadlem. Byl

přidán pinakol (11,6 g, 98,2 mmol) a vzniklá směs byla zahřívána při refluxu asi 1,25 hod. Voda byl odvedena do Dean-Starkovy pasti a roztok byl pak použit bez dalších úprav v následujícím příkladu 3. (98% konverze, HPLC podle ploch píků = 93,6 %) HPLC kolona s reversní fází YMC-Pack ODS-A; 150 x 6 mm;

S-5 mm, 120A a indikace při @233 nm;

Rozpouštědlo; A = 90 % voda, 10% methanol a 0,2 % H3PO4;

B=10 % voda, 90 % methanol a 0,1 % H3PO4;

R/chlost průtoku: 100 ml za minutu;

Gradient: 10 minut 40 % B až 100 % B, 5 minut držet při 100 % B. pak skokem dolů na 40 % B a tento poměr držet 5 minut.

Doba zdržení pro titulní produkt tohoto příkladu - 11,5 minut.

Alternativní příprava titulní sloučeniny podle tohoto příkladu::

Boronová kyselina získaná alternativním způsobem pro příprava titulní sloučeniny stupně C (17,1 g, 44,5 mmol) byla rozpuštěna v roztoku bezvodého toluenu (425 ml) a pinakolu (5,51 g, 46,7 mmol). Baňka byla umístěna v olejové lázni a zahřívána na 120 °C po dobu 2 hod (poznámka: reakce byla ukončena během prvních 40 minut) a použitím Dean-Starkovy pí.sti (baňka a past se pokryjí fólií; směs se intenzivně vaří přibližně 0,5 hod) a chladiče byla kontinuálně odstraňována voda. Analýza HPLC (při takovém provedení, kdy se opakuje azeotropická destilace s CDCI3) indikovala ukončení konverze výchozí boronové kyseliny na látku, která je titulní sloučeninou v tomto příkladu. Reakční směs byla ochlazena na pokojovou teplotu a zahuštěna a vzniklá titulní sloučenina podle tohoto příkladu byla převedena do toluenového roztoku,

HPLC podle ploch píků = 86 %. Lze předpokládat, že konverze boronové kyseliny na pinakolester proběhla ve 100 % výtěžku.

Část surového roztoku titulní sloučeniny podle tohoto příkladu • · »

- 47 •» * · « » ♦ • fefe · · fe· · fe ·' • · · • » • fe fe · · fe fefe · • · fe· fe byla použita v příkladu 3. doba zadržení titulní sloučeniny podle tohoto příkladu = 12,4 minut {s použitím HPLC, jejíž podmínky jsou popsány pro výchozí boronovou kyselinu).

PŘÍKLAD 2 příprava halogenfenylové sloučeniny vzorce III 2-í4-jodfenyl)oxazol

A. N-(2,2-Di methoxyet hyl )-4-Íodbenzamid

K roztoku aminoacetaldehyd dimethylacetalu (82,9 g, 86,0 ml, 0,79 mol, obchodně dostupný) ve vodě (900 ml) a acetonu (400 ml) byl přidán KHCO3 (80,0 g, 0,80 mol) a vzniklý roztok byl ochlazen na ledové lázni na 0 ’C a po kapkách; byl

I ·

444

- 48 k němu během 1,5 hodiny při mechanickém míchání přidán pomocí dávkovači nálevky roztok 4-jodbenzoyichloridu (200,0 g, 0,75 mol) v acetonu (600 ml) dávkovači nálevka a stěny baňky byly omyty acetonem (50 ml) a ledová lázeň byla odstraněna. Reakční směs byla ponechána pod mícháním při pokojové teplotě 3 hodiny (reakce byla ukončena za 1,5 hod). Reakční směs byla zahuštěna odstraněním 1,0 1 rozpouštědla na rotačním odpařováku a pak extrahována EtOAc (4. x 350 ^;ml). Organické vrstvy byly spojeny, protřepány s nasyceným roztokem ΝθΗΟΟβ (1 x 250 ml) a potom s H2O (1 x 250 ml), získaný roztok byl sušen nad bezvodým MgSC>4 (50,0 g), filtrován a zahuštěn za sníženého tlaku, čímž vznikl bílý pevný produkt (během vypařování rozpouštědla byl občas pevný produkt uvolňován ze stěn baňky škrábáním). Pevný produkt byl sušen 12 hod za sníženého tlaku (246,5 g, 98 %, HPLC podle ploch = 99,7 %). Teplota tání (t.t.) produktu: 89-90 °C

Elementární analýza (%) pro C-| 1H14NO3I

Vypočteno: C, 39,42; H, 4,21; N, 4,18

Nalezeno: C, 39,42; H, 4,22; N, 4,07

B. 2-(4-ioďfenvl)oxazol

Eatonovo činidlo pro tento příklad bylo připraveno přidáním P2O5 (200 g) v přibližně 50 g podílech k methansulfonové kyselině (2000 ml) při 95 °C pod argonem za intenzivního mechanického míchání. Přidáváním P2O5 P° várkách se předchází vytvoření tvrdých hrudek hmoty na dně baňky. Byl získán čirý, velmi světle hnědý roztok a. Eaton et al. J. Org.

Chem., 38 , 4071-4073 (1973).

····· ·

4*4 · · · ·· ··· · ·»

4 4 · · * · • 4 4 44 ··' ··

- 49 4 4 4

444 444

Třílitrová tříhrdlá baňka obsahující Eatonovo činidlo (2000 ml) byla opatřena chladičem a byla do ní přidána sloučenina ze stupně A (200,0 g, 0,60 mol). Reakční směs byla umístěna na olejové lázni a zahřívána za míchání zaváděním argonu pod zvýšeným tlakem, (bylo zjištěno, že.je to výhodnější pro ohřátí směsi na požadovanou teplotu než kdyby se směs předem zahřívala na lázni) Monitorováním 'reakce pomocí TLC bylo potvrzeno, že probíhá hydrolýza dimethylacetalové skupiny na odpovídající aldehyd (Rf=0,11):

a potom cyklizace. Teplota olejové lázně byla nastavena tak, aby teplota uvnitř reakční směsi byla mezi 130-134 °C . (teplota' olejové lázně byla udržována mezi 138-141 °C ). Po 7,5 hod byl proveden rozbor vzorku (vzorek byl přidán do H2O a extrahován

EtOAc) TLC, což indikovalo vymizení výchozí látky a přípravy jedné nové sloučeniny.

Reakční směs byla ochlazena na 30 °C pod argonem, rozdělena na tři přibližně stejné podíly, a každá část byla nalita na směs fedu a vody (přibližně 6,0 I) za intenzivního míchání s použitím mechanického míchadlá, s vnějším chlazením. Tento . postup vedl ke vzniku hnědošedé sraženiny. Vzniklá suspenze; J byla míchána 2 hod a pevný produkt byl oddělen na odsávací »·· · * · · • « · · · / · * · · · · ·*. · • « · · ·' · · a·· ·· »♦ ··

- 50 ··· ♦·» nálevce filtrováním přes porézní sklo nálevky, promyta ledovou vodou (1 l) načež byl filtrační koláč rozměněn. Pevný produkt byl sušen na vzduchu 5 dní čímž vznikl šedivý prášek (151,7 g,

%). Surový produkt (151,7 g) byl rozpuštěn v acetonitrilu (2 I) (mírným zahřátím pistolovým hořákem; malé množství černého sraženého pevného produktu zůstalo nerozpuštěno v baňce) bylo přidáno a aktivní uhlí (15,2 g) a směs míchaný při pokojové teplotě pro 1 hod, Směs byla zfiltrována přes-celitové/lože (100,0

I

g). Celitové lože bylo promyto acetonitrilem (2 x 100 ml). Filtrát byl zahuštěn za sníženého tlaku na přibližně 1180 ml v 5 I baňce s kulatým dnem. Baňka byla zahřáta ručním .pistolovým hořákem dokud nebyl pevný produkt úplně rozpuštěn. Do vzniklého horkého roztoku byla ve dvou podílech přidána vařící voda (295 ml), baňka byla zahřívána až téměř k varu a jemně míchána po ý?

každém přidání. Roztok byl opět zahřát až blízko varu, baňka byla přikryta a ponechána při pokojové teplotě po dobu 48 hod (zčásti krystaly vznikly už během 1,5 hod), načež byla baňka se směsí uložena při 4 °C po 4 dny. Krystaly, které se vytvořily, byly odděleny filtrací s použitím odsávaní a promyty ledovým roztokem acetonitrikvoda (4:1, 150 ml), a sušeny na vzduchu 20 hodin.

Titulní sloučenina, vyráběná v tomto příkladu, byla získána jako velmi světle žluté krystaly které byly dále sušeny za sníženého tlaku (107,2 g, 66 ·%, HPLC podle ploch =99,7 %). Další podíl titulní sloučeniny byl oddělen překrystalováním žlutého pevného produktu, získaného zahuštěním matečného roztoku (27,4 g, %, HPLC podle ploch = 98,4 %).

T.t. = 107 až 109 °C

Elementární analýza: CgHgNOI

Vypočteno: C, 39,88; H, 2,23; N, 5,17

Nalezeno: C, 40,00; H, 2,09; N, 5,14

- 51 PŘÍKLAD 3 příprava sloučeniny vzorce I

N-(3.4-Dimethyl-5-isoxazolyl)-4^,-(2-oxazolvt)f1,1‘-bifenyl-2-sulfonamid

Příprava kopulací pinakolesteru vzorce H a halogenfenylové sloučeniny vzorce III

A. N-í(Methoxvethoxy)methyl1-N-(3,4-dimethvl-5-isoxazolyl)-4'-οχ3ζόΙ-2-νΙ-ί1.1^,-bÍfenyl1-2-sulfonamid

♦ * flfl • · · · • · · • · · · · /

- 52 * ♦ • ·. · • · · • · « · • · ·*

Í * * · • 9 9 · 99 9

9

99

Do suché tříhrdlé 2-litrové baňky s kulatým dnem opatřené horním mechanickým míchadlem, přívodem plynu, termoelektrickým článkem, zpětným chladičem a přepážkou byl předložen palladium acetát (Rd(OAc)2, 0,54 g, 2,38 mmol) a trifenylfosfin (ΡΙΐβΡ, 1,7 g, 6,44 mmol), vyfoukána a naplněna argonem. Poté byl přidán THF (85 ml) a-směs byla zahříván při 65 °C 70 minut. Roztok postupně změnil barvu z rezavě pomerančové na jasně žlutou. Poté byl injekční stříkačkou přidán odplyněný toluenový (270 ml) roztok titulní sloučeniny připravené v příkladu 2 (25,9 g, 95,6 mmol) a surová titulní sloučenina připravená v příkladu 1, jak je uvedeno shora, (viz stupeň D v příkladu .1, 44,45 g, 95,4 mmol), potom ‘Odplyněný 95% ethanol (EtOH,285 ml), a odplyněný 2,0M roztok-Na₂CO3 (306 ml, 612 mmol). Výsledný červeně zbarvený roztok byl zahříván při asi 75 °C (vnitřní teplota) asi 1,75 hod. Poté byla zahřívací lázeň odstraněna^fa směs byla ponechána zchladnout na teplotu okolí. Vrstvy byly odděleny v dělící nálevce, byla přidána voda (250 ml) a vodný vrstva byla promyta CH₂CI₂ (6 x 400 ml). Spojené organické vrstvy byly sušeny nad MgSO4 byl přidán neutrální

A karborafin (Nořit, 5,0 g), směs byla zfiltrována přes celit, filtrát byl zahuštěn a držen pod obnovovaným vysokým vakuem přes noc, čímž vznikla titulní sloučenina, vyráběná v tomto stupni syntézy, (62,4 g, 140 %) jako červeně zbarvený olej.

(HPLC podle ploch > 85 %.)

Alternativní příprava titulní sloučeniny v tomto stupni:

Příprava katalyzátoru:

Do dvoulitrové tříhrdlé baňky opatřené nahoře mechanickým míchadlem, zpětným chladičem a přívodem argonu, φ φ

- 53 φφφ · · • φ φ · · · φφφ · φ φ φφφ φφ ·· ·· φ * · · ••Φ ··» • · φφ ·· byl předložen Pd(OAc)2 a trifenylfosfin. Baňka byl probublávána mírným přívodem argonu po dobu 18 hodin. Injekční stříkačkou byl přidán bezvodý, odplyněný THF (67 ml), baňka byla ponořena do olejové lázně, předehřátá na 75 ^eC a míchána. Po 20 minutách stoupla teplota uvnitř směsi na 60 °C. Směs byla míchána 1 hod, přičemž měla temně červenou barvu. Pak ochlazena na pokojovou teplotu pod mírným přetlakem argonové atmosféry. Viz J. Org. Chem., 1994, 59 , 8151; Organometallics, 1992, 11, 3009.

Kopulace

Titulní sloučenina podle příkladu 2 (10,0 g) byla přidána k části toluenového roztoku pinakolboronatu, který byl připraven podle alternativního postupu podle alternativní varianty popsané ve stupni D v příkladu 1 (110 ml, 38,74 mmol pinakol boronatu, 87 % objemu surového roztoku boronatu). Směs byla rozmíchána, byl bezvodý ethanol ( 55 ml), baňka byla uzavřena a promíchávána dokud nevznikl roztok. Roztok byl odplyněn mírným vháněním argonu po dobu 1 hod. Roztok byl pod přetlakem argonu převeden kanylou do reakční nádoby, obsahující vychlazený roztok katalyzátoru. Baňka byl vypláchnuta bezvodým, odplyněným ethanolem (55 ml) a její obsah byl kanylou pod přetlakem argonu převeden do reakční nádoby. Poté byl kanylou přidán odplyněný 2M roztok Na2CC>3 (118 ml), směs se začala míchat a baňka byla ponořena do předehřáté olejové lázně při 78 °C a teplota směsi byla zvýšena na 69-70 °C. HPLC a TLC rozbor po 1,75 hod indikoval, že reakce je ukončena. Po 2 hod byla směs ochlazena na 27 °C a za průběžného míchání byla přidána voda (100 ml) a EtOAc (100 ml). Směs byla pak převedena do dělící nálevky, vrstvy byly odděleny a vodný podíl byl extrahován EtOAc (3 x 100 ml, 1 x 50 ml). Spojené organické podíly byly promyty poloviční solankou (half-brine) (1 x 60 ml) a

- 54 « · • · • « · φ * · ·· • · · · • > · · < · · • · »· ·· sušeny nad bezvodým MgSO4 (40 g) s použitím míchání. Roztok byl filtrován, a reakční baňka i filtrační nálevka byly promyty EtOAc (2 x 100 ml). Tento proces poskytl 785 ml surového kopulačního roztoku. HPLC analýzou byla získána plocha, která odpovídá čistotě 88,9 %. Roztok byl za účelem hodnocení jeho čistoty rozdělen na několik částí. Například 5 % surového roztoku produktu (39 ml) bylo odebráno a zahuštěno na rotačním odpařováku. Zbytek byl rozpuštěn v toluenu (12 ml), byl přidán produkt ze stupně C (0,9 g, 100 hmot. %j a směs byla míchána při teplotě 88 °C na olejové lázni 30 min. Poté byla přidána kyselina trithiokyanurová (TMT, 407 mg, 2,3 mmot, 50 mol ekvivalentů na 1 mol Pd v katalyzátoru) a směs byla míchána 30 minut na olejové lázni, ochlazena na 0 °C v ledové lázni, filtrována přes celit, celitové lože bylo promyto toluenem (2 x 10 ml), a filtrát byl promyt 1N NaOH (2 x 10 ml). Oddělování fází trvalo -3 minuty. Toluenová vrstva byla sušena nad MgSO4, filtrována a zahuštěna, načež vznikla surová titulní sloučenina, připravovaná v tomto reakčnim stupni, v 0,76 g, 87 % hmotnostním výtěžku. Obsah palladia byl stanoven na <1 ppm*. Dále experimenty indikovaly že 25 ekvivalentů TMT odpovídá zmenšení Pd na < 10 ppm.

Surový kopulační roztok, připravený způsobem popsaným shora, o koncentraci 10 obj. % (78 ml) byl míchán s 50% hmot. produktem C (0,9 g) při teplotě až -60 °Č a pak ponechán chladnout po dobu 30 minut, filtrován přes celit, vypláchnut EtOAc, a tento proces byl opakován s čerstvým karborafinem. Roztok byl zahuštěn a vzniklo 2,29 g (hmotnostní výtěžek 131 %). Zbytek byl dvakrát podroben azeotropické destilaci s bezvodým ethyléterem a pak rozpuštěn v etheru (11 ml), vzniklý roztok byl ochlazen na 0 ^eC, naočkován titulní sloučeninou a míchán. Z roztoku se vysrážel pevný produkt. Po 1 • Φ **♦·

- 55 : i « φ ·»« o » ·

Φ O * 4 φ φ * ·· 4· ♦ · · • 4 4 · e · · · · · • φ «· ·* hodině byla po kapkách přidána směs hexanů (5 mi), vzniklá směs byla 2 hod míchána při 0 pevný produkt byl oddělen a promyt ledem chlazenou směsí éter:hexany 2:1, což poskytlo titulní sloučeninu tohoto reakčního stupně (1,07 g, 58 % počítáno jako by výchozí sloučeninou byla titulní sloučenina ze stupně B podle příkladu 1) jako nažloutlý prášek, HPLC podle ploch = 95,8 % (při popsaném postupu).

HPLC podmínky: Kolona - YMC ODS-A, 6 x 250 mm

Monitorováno při 233 nm. Průtok: 1,5 ml/min.

Rozpouštědlo A (%): H2O/MeOH/H3PC>4 90:10:0,2 rozpouštědlo B (%): H2O/MeOH/H₃PO4 10:90:0,2

Gradient: přes 10mtn lineární gradient 40 % B až 100 % B;

min 100 % B, 4 min.40 % B.

Doba zdržení titulní sloučeniny tohoto kroku: 12,8 min.

Druhá alternativní příprava titulní sloučeniny tohoto kroku, obrácená kopulace:

Do 500 ml baňky s kulatým dnem, vyhřáté do sucha v sušárně byla předložena titulní sloučenina podle příkladu 2 (10 g,

37,3 mmol), pak byl pod argonovou atmosférou přidán bezvodý THF (250 ml), toluen (50 ml) a tri isopropyl borát (B(O-i-Pr)₃, ml). Výsledný bezbarvý roztok byl ochlazen na -75 °C a po kapkách bylo přidáno n-butyllithium (36 ml, 1,43 M ve směsi hexanů, 51,5 mmol) v průběhu 1 hodiny. Vnitřní teplota směsi byla během přidávání udržována pod -73 °C. Reakční směs byla zneutralizována přidáváním kyseliny octové (4 ml) v THF (25 ml) a zahuštěna na rotačním odpařováku. Poté byl přidán toluen (100 ml) a methanol (100 ml) a rozpouštědlo bylo odstraněno na rotačním odpařováku při 40 °C, načež byl tento postup zopakován ještě jednou.

- 56 • ftft ftftft· · · «ft· ·♦ '*· «Λ ** **

Získaný odparek byl rozpuštěn v NaOH (100 ml, 100 mmol, 1N) a dvakrát extrahován směsí hexanů (25 ml) a TBME (25 ml). Byla získána následující sloučenina:

Vodná vrstva byla přidána ke směsi NaHCO3 (8,4 g, 100 mmol) v EtOH (100 ml) a k takto připravené směsi byl přidán roztok titulní sloučeniny ze stupně B příkladu j (14,4 g, 34,4 mmol) v toluenu (100 ml). Vzniklá směs byla 15 minut probublávána argonem.

Zatímco probíhala výše uvedená reakce, byl do baňky s kulatým dnem o objemu 50 ml předložen trifenylfosfin (676,8 mg, 2,58 mmol) a THF (30 ml ), směs byla 15 minut probublávána argonem, načež k ní byl přidán Pd(OAc)2 (193,4 mg, 0,86 mmol) a vzniklá směs byla zahríváha na 65°C po dobu 1 hodiny pod argonovou atmosférou. Směs byla ochlazena na pokojovou teplotu a byla přidána směs ethanol/toluene/voda. Vzniklá heterogenní směs byla zahřívána na 75°C 6 hodin. HPLC indikovalo vymizení všech výchozích látek.

Reakční směs byla ochlazena na pokojovou teplotu a zahuštěna na rotačním odpařováku. Pak byly přidány ethylacetát (250 ml) a aktivní uhlí (10 g) a směs byla míchána při pokojové teplotě 30 minut a filtrována přes celitové lože. Celitové lože bylo

9 9 99 9 9 99 99 99

1 · 9 · · « t · · · • « · · *· « · · »

9 9 9 9' 9 9 9 ··· ··· f * · » · * « · >

• · « · *· á · ·· promyto ethylacetátem (25 ml x 4). Filtrát byl převeden do 500 ml dělící nálevky a promyt vodou (100 ml x 2) a solankou (100 m, x 2). Ethylacetátové vrstvy byly spojeny, smíseny s kyselinou trithiokyanurovou (TMT, 4 g) a získaná směs byla 45 minut zahřívána při 45°C a zfiltrována přes celitové lože. Celitové lože bylo promyto ethylacetátem (25 ml x 4). Organické vrstvy byly spojeny a promyty NaOH (200 ml x 2, TMBE (300 ml) byl přidán minimum emulze), voda ( 200 ml) a solankou (200 ml), sušen nad Na₂SO4, filtrován a zahuštěná až 17,5 g (98 % hmotová rovnováha).

Surový produkt , byl rozpuštěn v ethanolu (17,5 ml). Polovina roztoku (—8,8 ml) byla 2 dny umístěna při 0°C v mrazáku. Krystalizace poskytla pevný produkt, který byl filtrován s použitím odsávaní a sušen. Produkt byl získán jako žlutavý pevný produkt (6 g, celkový výtěžek 67 % počítáno na titulní sloučeninu z příkladu 2 jako výchozí látku.

HPLC podle ploch = 99,1 %).

HPLC podmínky:

Kolona - YMC ODS-A, 6 x 250 mm

Indikace při 233 nm,

Průtok = 1,5 ml/min.

Rozpouštědlo (%): H2O/MeOH/H3PO₄ 90:10:0,2 rozpouštědlo B (%): H₂O/MeOH/H₃PC>4 1.0:90:0,2 nad 10 min: lineární koncentrační gradient, 40 % B až 100 % B pak: 5 min 100 % B a 4 min 40 %.

Doba zdržení titulní sloučeniny z tohoto kroku: 12,8 min.

*

	• ·	• *	« fefe ·	♦ fe fe*
• fe	• ·	• ·	fe	• fe* ♦
	fe ·	• ·' *	fe	• fefefe fefefe
	« ·	4 ·	fe ·	• fe
«fefe		fefe	fe*	*· ··

B, N-(3.4-Dimethyl-5-isoxazolvn-4^,-(2oxazolνΙΐΓ1. Γbifenyl-2-sulfonamid

Do tříhrdlé třílitrové baňky s kulatým dnem, opatřené horním mechanickým míchadlem, termočlánkem a zpětným chladičem byl předložen čirý žlutý roztok surové titulní sloučeniny ze stupně A (62,45 g) v 95 % ethanol (620 ml). Při soustavném míchání byla rychle přidána, 6N HCI (620 ml) a směs byla zahřívána pod refluxem při 87°C po dobu 100 minut, čímž vznikl světle oranžový roztok. Reakční směs byla ochlazena na pokojovou teplotu, a potom byla dále chlazena na -0-4°C s použitím ledové lázně, s použitím 5N roztoku NaOH bylo upraveno pH na zásadité, konkrétně pH -13 (-850 ml). Roztok hydroxidu sodného byl přidáván pozvolna v průběhu doby delší než 10 minut, přičemž byla hlídána teplota, aby nestoupla nad 30°C. Směs byla opět ochlazena na 0°C a bylo přidáno 250 ml vody. Vzniklá sraženina byla filtrována a promyta vodou (200 ml). Filtrát byl zahuštěn pod vakuem na rotačním odpařováku při -40°C, aby se odstranilo maximální množství ethanolu. Sraženina sodné soli titulní sloučeniny z tohoto příkladu, která se během zahušťování vytvořila, byla oddělena tak, že suspenze byla ochlazena na teplotu -0°C, zfiltrována, a promyta solankou (2 x 150 ml). Pevný produkt byl sušen na vzduchu 15 minut, převeden do 2I baňky a rozpuštěn v 11 horké vody. Roztok byl pak přečištěn filtrací, promyt vodou (150 ml) a přenesen do 2I dělící nálevky. Vodná vrstva byla promyta směsí ethylacetátu a hexanu (1:1) (2 x 11) a hexanem (500 ml). Žlutá vodná vrstva byla pak ochlazena na -7°C, přičemž byla živě míchána, velmi pozvolna okyselena na pH -9,0 až 2,6, načež se srazila titulní sloučenina tohoto příkladu. Po míchání po dobu cca 10 minut byla kaše zfiltrována a promyta přebytkem vody pro odstranění veškerých zbytků • ftft· kyseliny a sušena na vzduchu, čímž vzniklo 31,5 g (84 %) produktu ve formě téměř bílé pevné látky.

Podíl výše uvedeného pevného produktu o hmotnosti 5,0 g byl rozpuštěn v ethylacetátu (25 ml) podroben působení trithiokyanurové kyseliny (TMT, 0,23 g), což je chelatační činidlo, přidávané za účelem snadného odstranění zbytku . palladia z produktu. Směs byla jemně povařena a pak zahřívána na.olejové lázni 15 minut při ~65°C, načež bylo do zahřáté směsi přidáno aktivní uhlí Nořit (5,1 g) a v zahřívání se pokračovalo po dobu dalších 30 minut. Směs byla pak ochlazena v ledové lázni a filtrována přes celitové lože a promyta ethylacetátem (25 ml). Filtrát byl převeden do dělící nálevky a protřepán 1,0 N HCl (1 x 75 ml) a vodou (I x 75 ml). Promytím HCl se odstraní zbytky TMT. K organické vrstvě pak bylo přidáno aktivní uhlí Nořit (0,5 g), směs byla zahřívána k mírnému varu a zfiltrována pres celitové lože. Filtrát byl zahuštěn a zbytek byl rozpuštěn v absolutním ethanolu (20 ml), povařen, a pak k němu byla přidána voda (10 ml). Roztok byl naočkován a ponechán přes 16 hodin chladnouta krystalovat, přičemž byl míchán. Výsledné krystaly byly zfiltrovány, promyty směsí ethanokvoda (1:1; 10 ml) a sušeny pod vakuem, přičemž vzniklo 4,0 g čisté titulní sloučeniny tohoto l

příkladu. (Souhrnný výtěžek 66 % počítána na titulní sloučeninu z kroku A, HPLC podle ploch píků = 99,02 %). t.t. = 145,1°C (vysoko tající polymorfní modifikace)

Příklad 4

Příprava sloučeniny vzorce I kopulací (3,4-Dimethyl-5-Ísoxazolyl)-4'-(2-oxazolyl)1,1 '-bifenyl ]-2-sulfonamidu a soli boronové kyseliny IX s jodfenylovou sloučeninou III

A.

Dvojsodná sůl 2-borono-N-(3,4-dimethyI-5-isoxazolyl)-N-[(2-methoxyethoxy)methyl]benzensulfonamidu

Do suché tříhrdlé 100 ml baňky s kulatým dnem, opatřené magnetickým tyčinkovým míchadiem, přívodem plynu, termočlánkem a přepážkou byla předložena titulní sloučenina ze stupně B příkladu 1 (5,0 g; 11,9 mmol), pak byla důkladně odplyněna a umístěna pod argonovou atmosféru. Stříkačkou byl přidán THF (23 ml) a směs byla ochlazena na -100°C (vnitřní teplota) a intenzivně míchána. Při stálém intenzivním míchání směsi byl po kapkách přidán n-BuLi (5,30 ml, 12,6 mmol) v průběhu časového intervalu nad 19 minut, zatímco vnitřní teplota směsi byla udržována mezi -95°C a -100°C. Světle žlutooranžový roztok byl míchán po dobu dalších 12 minut, pří asi -100°C, načež byl po kapkách přidán v časovém intervalu nad

- 61 • v .· ·*.* · · · · * * * · « · » · · · t * **· »' t. » »··«·» • » » · . . » . · · « · » Λ ( · · » * · ·

12,0 minut trimethylborat (2,0 ml, 17,6 mmol) rozpuštěný v THF (3,0 ml), zatímco byla teplota udržována mezi -95°C a -100°C. Směs byla míchána asi 50 minut při teplotě asi -95°C až -100°C, a pak byla míchána po dobu dalších 40 minut při teplotě v /ozsahu asi -78°C až -72°C. Borát ester byl hydrolyzován přidáním 1,0 N HCI (2,0 ml, 2,0 mmol) při asi -72°C, roztok byl zahřát až na teplotu okolí a míchán ještě asi 60 minut. Poté byl přidán roztok Na2C03 (55 ml, 2,0 M, 110 mmol), směs byla důkladně odplyněna a umístěna pod argonovou atmosféru. Tato látka byl pak použita bez dalšího čištění v následujícím stupni. (Čistota = 95,9 %, HPLC). Kolona YMC ODS-A, 150 mm x 6,0 mm, S-3 pm, 120; Průtok 1,0 ml/min. V minutě 0,0 měla soustava rozpouštědel složení 40 % A (A = 90 % MeOH/10 % H2O/0.1 % H3PO4) a 60 % B (B= 90 % H2O/IO % MeOH/0,2 % H3PO4). V

15,0 minutě obsahovalo rozpouštědlo 100 % směsi A. Od 15,1 min do 20,0 min bylo složení rozpouštědla 40 % A a 60 % B. Doba zdržení Rt pro titulní sloučenina tohoto kroku byla 7,5 min. Detekce byla prováděna při 233 nm.

Β. N-í(2-Methoxvethoxv)methyn-N-(3₁4-dimethví-5-isoxazolyl)-4'-oxazol-2-vl-í1 ,r-bifenylj-2-suifonamid

*· *» ·; φ · ·· * ί !i ϊ ««· · » · ^ · · ·

Do suché tríhrdlé 300 ml baňky s kulatým dnem, opatřené mechanickým míchadlem, přívodem plynu, termočlánkem, zpětným chladičem a přepážkou byl předložen Pd(OAc)2 (0,16 g, 0,71 mmol) a PhjP (0,5 g, 1,93 mmol), odplyněn a umístěn pod argonem. Poté byl přidán THF (30 ml) a směs byla asi 70 minut zahřívána při ~65°C. Barva se postupně změnila od rezavě oranžové na žlutou, a poté byl injekční -stříkačkou přidán odplyněný roztok titulní sloučeniny podle příkladu 2 (3,23 g, 11,9 mmol) toluen (85 ml) a EtOH (64 ml). ^Červený roztok 1,5 hod byl zahříván při ~75°C (vnitřní teplota směsi). Zahřívací lázeň byla odstraněna a směs byla ponechána zchladnout na teplotu okolí. Vrstvy byly odděleny v dělící nálevce, k vodné vrstvě byla přidána voda (50 ml) a vodná vrstva byla extrahována EtOAc ( 3 x 200 ml). Spojené organické vrstvy byly promyty solankou (1 x 75 ml), sušeny MgSO4, přečištěny

5,0 g neutrálního aktivního uhlí Nořit, získaná směs byla zfiltrována přes celit, zahuštěna a držena pod vakuum (asi 0,1 mm Hg) pres noc, čímž vznikla titulní sloučenina tohoto kroku (6,17 g, 111 %) jako červeně zbarvený olej. (čistota > 80%, podle analýzy HPLC)

C. N-(3,4-Dimethvl-5-isoxazolyl)-4^,-(2-oxazolvn-Γ1 .r-bifenvll-2-sulfonamid

Do suché 250 ml baňky opatřené zpětným chladičem a magnetickým tyčkovým míchadlem byl předložen surový produkt ze stupně B (6,17 g, teoretický 5,56 g, 11,9 mmol), dále byl přidán 95% EtOH (60 ml), 6,0 N HCl (60 ml) a směs byla zahřívána 2 hod pod refluxem. Pak byla směs ochlazena na přibližně 5°C, byl přidán vodný roztok NaOH, aby pH bylo přibližně 13 přičemž byl kontrolován růst teploty, aby byla menší než přibližně 25°C. Poté byla směs přečištěna filtrací a byla k ní

4 9949

- 63 *4 44 4 4944 · 44 4 4444

4«· 4 44 4 4 4 *- 4 4 4 · 9494 ·' 4

44* ·9 ·* ·♦ ·4 44 přidána voda (50 ml). Roztok byl pak zahuštěn při 40°C pro odstranění maximálního množství EtOH (-55-60 ml), čímž vznikla bílá pevná látka. Směs byl ochlazen na 0°C pro 20 minut, filtrován a výsledný bílý pevný produkt byl promyt solankou (2 x 50 ml), a pak sušen 12 hodin pod vakuem (- 0,1 mm Hg). Získaná bílá pevná látka byla rozpuštěna v horké vodě (80 ml), roztok byl zfiltrován a umístěn do děfící nálevky a promyt směsí 1/1 EtOAc/hexanů (2 x 50 ml) a hexanů (75 ml). Promytý .roztok byl ochlazen na 0°C, a za intenzivního míchání k němu byl pozvolna přidáván 1,0N roztok HCl, dokud nebylo pH = 1,0. Pak byla teplota směsi držena na 0°C po dobu 15 minut, .směs byla zfiltrována a promyta vodou (3 x 50 ml), přičemž vznikla skoro bílá pevná látka, která byla s použitím odsávaní sušena 3 hod. Bílá pevná látka pak byla rozpuštěna v EtOAc (65 ml), byla k ní přidána kyselina trithiokyanurová (0,20 g, 1,13 mmol) a směs byla 30 minut míchána při 65°C, načež bylo přidáno aktivní uhlí (Nořit neutrální, 5,0 g) a směs byla míchána dalších 30 minut při 65°C. Směs byla poté ochlazena na 0°C, zfiltrována přes celit, promyta EtOAc (3 x 50 ml), a zahuštěna na 60 ml. Směs byla dále promyta , 1,0 N roztokem NaOH (3 x 50 ml) a k vodné vrstva byl přidán NaCl (3,0 g, 637 mmol) a dále byla přidána solanka (50 ml). Vodná směs byla ochlazena na 0^eC, filtrována a promyt solankou (2 x 50 ml). Výsledný bílý pevný produkt byl rozpuštěn v horké vodě (200 ml), ochlazen na 0°C, živě míchán, a byl k němu pozvolna přidáván 1,0N roztok HCl, dokud nebylo pH = 1,0. Teplota směsi pak byla udržována po dobu 15 minut 0°C, směs byla zfiltrována a promyta vodou (3 x 50 ml) a získaný skoro bílý pevný produkt byl sušen při -45°G pod vakuem (0,1 mm Hg) pó dobu -16 hod, což poskytlo 2,4 g (50% výtěžek) skoro bílého pevného produktu. Pevný produkt (2,25 g) byl pak při 70°C rozpuštěn v 95% roztoku EtOH/voda (9,0 ml/5,0 ml). Pomalé ochlazení na teplotu okolí (1,5 hod) a následné ochlazení na 5°C

- 64 Φ'Ι přes noc poskytlo bílý krystalický produkt, který byl filtrován a promyt studeným 95% roztokem EtOH/voda (3,0 ml/5,0 ml) a sušen pod vakuum (- 0,1 mm Hg) po dobu 48 hod. Tím vzniklo 2,1 g titulní sloučeniny tohoto příkladu v podobě bílé tuhé látky. (Souhrnný výtěžek, počítáno na titulní sloučeninu ze stupně B byl 46,9 %). TLC (2/1 hexanu/EtOAc, ..skvrny vyvolané KMnO4) ukázalo, že reakce byla ukončena.za 2 hodiny, t.t. = 143,7°C.

120 00 Praha 2. Hálkova 2 Česka republika

ZELtNÝ ŠVORČÍK KALENSKÝ A PARTNEŘI

'fl fl	• · •	ftft ft	ft	ftftft ftft ftft • ftftft	•
					«
• ·	•	• *	ft'	ftft ftftft ftft	ft
• *	•	ft	ft	ftft ·	•
·· ·	ft ft	ft «		ftft ·» ftft

Claims (37)

1. PATENTOVÉ NÁROKY

   1. Způsob přípravy, bifenylsulfonamidů vzorce I:

   kde fenylové kruhy bifenylové skupiny mohou . nezávisle být nesubstituované nebo substituované jedním nebo více substituenty, jejich enantiomery, diastereomery a soli, kde: jeden ze substituentů X a Y je N a,druhý je O;

   R³ a R^ jsou každý přímo vázány na uhlík kruhu a jsou každý nezávisle (a) vodík;

   (b) alkyl, alkenyl, alkinyl, alkoxy, cykloalkyl, . cykloalkylalkyl, cykloalkenyl, cykloalkenylalkyl, aryl, aryloxy, aralkyl nebo aralkoxy, přičemž kterýkoliv z nich může být substituované

   Z\ Z2 _a Z³;

   (c) halogen;

   (d) hydroxyl;

   (e) kyanoskupina ;

   (f) nitro;

   (g) -C(O)H nebo -C(O)R⁵;

   (h) 'CO2H nebo -CO2R⁵;

   (i) -Z4-NR⁶R7;

   (j) -Z4-N (R^1o)-Z⁵-NR⁸R⁹; nebo (k) R³ a R⁴ společně může také být alkylen nebo

   « ·· · Φ * β · I, φφφφ φ* φ φ φ · φ φ φ φ φ Φ Φ β « ·' φ φ φ φφφ. «φ φ • * • • φ φ φ φ' φ ··· « Φ φ» • Φ • φ φφ

   alkenylen, z nichž kterýkoliv může být substituovány Z\ Z² a Z³, čímž tvoří 4- až 8-členný nasycený, nenasycený nebo aromatický kruh společně s atomy uhlíku ke kterému jsou navázány;

   R5 je alkyl, alkenyl, alkinyl, cykloalkyl, cykloalkylalkyl, cykloalkenyl, cykloalkenylalkyl, aryl nebo aralkyl, přičemž kterýkoliv z nich může být substituovaný Z\ Z² a Z³;

   R³, R?, R⁸, R⁹ a R^³ jsou každý nezávisle (a) vodík; nebo (b) alkyl, cykloalkyl, cykloalkylalkyl, cykloalkenylalkyl, aryl nebo aralkyl, přičemž kterýkoliv z nich může být substituovaný Z¹, Z² a Z³; nebo

   R³ a R? společně může být alkylen nebo alkenylen, z nichž kterýkoliv může být substituovaný Z\ Z² a Z³ čímž tvoří 3až 8-členný nasycený nebo nenasycený kruh společně s atomem dusíku ke kterému jsou navázány; nebo kterýkoliv dva R⁸, R⁹ a R^³ společně tvoří alkylen nebo alkenylen, z nichž kterýkoliv může být substituovaný Z\ Z² a Z³, čímž tvoří 3- až 8-členný nasycený nebo nenasycený kruh spolu s atomy ke kterým jsou navázány;

   Z¹, Z² a Z³ jsou každý nezávisle

   (a) vodík; (b) halogen; (c) hydroxy; (d) alkyl; (θ) alkenyl; (f) aryl; (g) aralkyl;

   • ·» ·· • »· ···· • « » ♦ * * « • · • * ·' · • ♦ • · » · * • · • « • · • · • · • · • ·

   ¹ (h) aikoxy;

   (i) aryloxy;

   (j) aralkoxy;

   (k) heterocyklus, substituovaný heterocyklus nebo . heterocyklooxy skupina;

   (l) -SH, -S(O)_nZ®, -S(O)_m-OH, -S(O)_m-OZ®, -O-S(O)_m-z6,-O-S(O)_mOH nebo-O-S(O)_m-OŽ6_; (m) oxo; ' (n) nitro;

   (o) kyanoskupina ;

   (p) -C(O)H nebo -C(O)Z⁸;

   (q) -CO₂H nebo -CO₂Z⁹;

   (r) -Ζ<ΝΖ⁷Ζθ;

   (s) -Z4-N (Z¹1) -Z⁵-H;

   (t) -Z<N (Z¹‘1)-Z⁵-Z⁶; nebo (u) -Z<N (Z¹1)-Z⁵-NZ⁷Z⁸;

   Z4 a Z⁸ jsou každý nezávisle (a) jednoduchá vazba;

   (b) -Z9-S(0)_n-Zt0-;

   (c) -Ζθ-Ο(Ο)-Ζΐθ-;

   (d) -Z9-C(S)-Z1O-;

   (e) -Z⁹-O-Z¹⁹-;

   (Ϊ.) -Z⁹-S-Z¹⁰-;

   (g) -Z⁹-O-C(O)-Z¹⁰-; nebo (h) -Z⁹-C(0)-0-Z10-;

   Z⁶ je alkyl; alkyl substituovaný jednou až třemi skupinami vybranými ze souboru, do kterého patří halogen, aryl, aryloxy a aikoxy; alkenyl; alkinyl; cykloalkyl; cykloalkyl

   - 68 4 44 «4 ··· 4» 44

   44 4 · ·· 4 4*4* ·« 444 4 44 444444 • • 4 4 4 ·· 4 4 • 44 44 · 44 44 44 substituovaný jednou až třemi skupinami vybranými z alkyl, aryl, alkenyl a alkoxyaryl; cykloalkyl ke kterému je kondenzovaný benzenový kruh; aryloxy substituovaný jedním nebo dvěma halogeny;cykloalkylalkyl; cykloalkenyl; cykloalkenylalkyl; aryl; aryl substituovaný methylendioxy nebo jednou až čtyřmi skupinami, vybranými ze souboru, do něhož patří alkyl, dialkylamino, kyanoskupina , halogen, trihalogenalkyl, alkoxy a trihalogenalkoxy; nebo heterocyklus nebo substituovaný heterocyklus;

   7J a Ζθ jsou každý nezávisle vodík, alkyl, cykloalkyl, cykloalkylalkyl, cykloalkenylalkyl, aryl nebo aralkyl, nebo a Ζθ společně tvoří alkylen nebo alkenylen, čímž tvoří 3- až 8-členný nasycený nebo nenasycený kruh společně s atomem dusíku ke kterému jsou navázány;

   Ζθ a Ζ^θ jsou každý nezávisle jednoduchá vazba, alkylen, alkenylen nebo alkinylen;

   Z”11 je (a) vodík; nebo (bj alkyl, alkyl substituovaný jedním, dvěma nebo třemi halogeny, cykloalkyl, cykloalkylalkyl, cy kloálkeny lal ky I, aryl nebo aralkyl;

   nebo kterékoliv dva ze zbytků Tj, Ζθ a Z^ společně tvoří alkylen nebo alkenylen, čímž tvoří 3- až 8-členný nasycený nebo nenasycený kruh spolu s atomy ke kterým jsou navázány;

   každé m je nezávisle 1 nebo 2; a každé n je nezávisle 0, 1 nebo 2; vyznačující se tím, že zahrnuje tyto kroky:

   (a) uvede se do kontaktu pinakol ester vzorce II nebo její sůl:

   0· «000

   0· 0*

   0 0 0 0 0

   0 0 0 0 · » · 0 0 0. 00« « · · • 0 0· »· (Π) kde fenylový kruh v uvedeném vzorci II může být dále substituovaný, a kde prot znamená skupina chránící dusíky £4 halogenfenylová sloučenina vzorce III nebo její sůl:

   halo kde fenylový kruh v uvedeném vzorci III může být dále substituovaný, za přítomnosti palladiového (0) katalyzátoru a popřípadě, báze, čímž vznikne N-chráněná sloučenina vzorce IV nebo její sůl:

   (IV) kde fenylové kruhy bifenyl skupina může

   • 9« • 9 9999 * 9 99 9 9 9 9 9 9 9 9 9 9 · 9 9 9 9. 9 9 9 9 9« 9 9 99 9 9 9 9 • 9 9 9 9 999 • 9 9 9 9« • 9 99

   nezávisle být nesubstituované nebo substituovaný jedním nebo více substituenty; a (b) odstraní se N-chránící skupina z uvedené sloučeniny vzorce IV nebo její solí, čímž vznikne sloučenina vzorce I nebo její sůl.
2. 2. Způsob podle nároku následujícího vzorce la:

   pro přípravu sloučeniny (la) a jejich enantiomerů, diastereomerů a soli, kde:

   R¹ a R2 jsou každý přímo vázány na uhlík kruhu a jsou každý nezávisle vybrané ze skupin (a) až (j) uvedených výše pro R³ a R⁴;

   R¹*, Rl2_t r1 3 _a r14 j_sou každý nezávisle (a) vodík;

   (b) alkyl, alkenyl, alkinyl, alkoxy, cykloalkyl, cykloalkylalkyl, cýkloaikenyl, cykloalkenýlalkyl, aryl, aryloxy, aralkyl nebo aralkoxy, přičemž kterýkoliv z nich může být substituovanýjZT, a Z³,

   - 71 9 ·· ·*·» *«' «· ···* · · · · · · _v · · · · ·· ··· ·· · ······ · · ·· ·· ·♦ ·· ·♦ (c) heterocyklus, substituovaný heterocyklus nebo heterocyklooxy skupina;

   (d) halogen;

   (e) hydroxyl;

   (f) kyanoskupina ;

   (g) nitro;

   (h) -C(O)H nebo -C(O)R⁵;

   (i) -CO2H nebo -CO₂R⁵;

   (j) -SH, -S(O)_nR5, -$(O)_m-OH, -S(O)_m-OR5, -O-S(O)_m-OR⁵, -O-S(O)mO.H nebo -O-S(O)_m-OR5;

   (k) -Z⁴-NR6r7; nebo (!) -Z⁴-N (R¹⁰)-Z5-NR8R⁹;

   J je O, S, N nebo NR^;

   K a L jsou N nebo C, za předpokladu, že alespoň jeden z K nebo L je C;

   R15 je vodík, alkyl, hydroxyethoxymethyl nebo methoxyethoxymethyl; a p je 0 nebo celé číslo 1 až 2; vyznačující se tím, že zahrnuje tyto kroky:

   (a) uvede se do kontaktu pinakol ester vzorce lla nebo její sůl:

   - 72 φ «ν »» ν««« «ν ·» φφφφ φ φ φ · · · φ φφφ ΦΦΦ Φ · · Φ • · φφφ * · · ··♦···

   Φ * Φ Φ Φ Φ Φ Φ 4

   ΦΦΦ ΦΦ φφφφ ΦΦΦΦ s halogenfenylovou sloučeninou vzorce llfa nebo její solí:

   (Nla) za přítomnosti palladiového katalyzátoru a popřípadě báze, čímž vznikne N-chráněná sloučenina vzorce IVa‘riebo její sůl:

   (IVa) (b) odstraní se N-chránění uvedené sloučeniny vzorce IVa nebo její soli, čímž vznikne sloučenina vzorce la nebo její β I sul.
3. 3. Způsob podle nároku 2, vyznačující se tím, že uvedeným palladiovým katalyzátorem je pal ladnatá sůl a trifenylfosfin. ’
4. 4. Způsob podle nároku 3, vyznačující se \tím, že/ uvedená palladnatá sůl je octan palladnatý.

   ·· · · • φ · φφφ

   - 73 φφ φφ φφφφ φφφ φ φ φ φ φ φ φ φφ · φ φ φ · φ φ φ φ · φ φ * φ φφφ φφφ φ φ φφ φφ
5. 5. Způsob podle nároku 2_S vyznačující se tím, že uvedená báze je vodný uhličitan draselný nebo uhličitan sodný.
6. 6. Způsob podle nároku 2, vyznačující se tím, že prot je methoxyethoxymethyl nebo 2-ethoxyethyl.
7. 7. Způsob podle nároku 2, vyznačující se tím, že halogenová skupina v uvedené sloučenině vzorce illa nebo její soli je brom, chlor nebo jod.
8. 8. Způsob podle nároku 2, vyznačující se tím, že uvedená sloučenina vzorce la nebo její sůl se krystaluje z roztoku, který je produktem v kroku (b).
9. 9. Způsob podle nároků 2, vyznačující se tím, že zbylé palladium se odstraní po stupni (a) použitím chelatačního činidla.

   N ‘ .10. Způsob podle nároku 2, vyznačující se tím, žě uvedená sloučenina vzorce lia nebo její sůl je N-[(2.-methoxyethoxy Jme thy l]-N-(3,4-dimethyl-5-isoxazoly 1)-2-(4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl)benzensulfanamid, uvedená sloučenina vzorce lila nebo její sůl je 2-(4-jodfenyl)oxazol, a uvedená sloučenina vzorce la nebo její sůl je N-(3₁4-dime.thyl-5isoxazolyI)-4'-(2-oxazolyl)[1,1'-bifenyí]-2-súlfonamid.

   (II)

   9 99 «9 • 999 9« 99 ·· 9 · • 9 • 9 9 9 · • 9 · ft 9 9 • 9 999 999 ♦ · · • 9 9 9 ' 9 9 ··· ·· t· 99 99 99

   přičemž fenylový kruh v uvedeném vzorci II může být dále substituovaný, kde prot znamená skupina chránící dusík, a kde:

   jeden ze substituentů X a Y je N a druhý je O;

   R³ a R⁴ jsou každý přímo vázány na uhlík kruhu a jsou každý nezávisle ’ (a) vodík;

   (b) alkyl, alkenyl, alkinyl, alkoxy, cykloalkyl, cykloalkylalkyl, cykloalkenyl, cykloalkenylalkyl, aryl, aryloxy, aralkyl nebo aralkoxy, přičemž kterýkoliv z nich může být substituovaný Z\ Z² a Z³;

   (c) halogen;

   (d) hydroxyl;

   (e) kyanoskupina ;

   (f) nitro;

   (g) -C(O)H nebo-C(O)R⁵;

   (h) -CO2H nebo -CO₂R⁵;

   (i) -Z⁴-NR®R⁷;

   (j) -Z⁴-N(R1O) -Z®-NR⁸R⁹; nebo * * (k) R³ a R⁴ společně může také být alkylen nebo alkenylen, z nichž kterýkoliv může být substituovaný Z¹, Z² a Z³, čímž tvoří 4- až 8členný nasycený, nenasycený nebo aromatický kruh společně s atomy uhlíku ke kterému jsou navázány;

   R⁵ je alkyl, alkenyl, alkinyl, cykloalkyl, ,ί

   0*

   - 75 «0 000 0 *

   0 0 00

   4 4 ·.

   • 0 ·

   0·· ·0· » ·

   4 0 0·>

   cykloalkylalkyl, cykloalkenyl, cykloalkenylalkyl, aryl nebo aralkyl, přičemž kterýkoliv z nich může být substituovaný Z^, Z² a Z³;

   , 1

   R⁶, R⁷, R⁸, R⁹ a R10 jsou každý nezávisle (a) vodík; nebo (b) alkyl, cykloalkyl, cykloalkylalkyl, cykloalkenylalkyl, aryl nebo aralkyl, . přičemž kterýkoliv z nich může být substituovaný Z**, Z² a Z⁸; nebo

   R⁸ a R⁷ společně mohou tvořit alkylen nebo , alkenylen.z nichž kterýkoliv může být substituovaný Z¹, Z² a Z³, čímž tvoří 3- až 8-členný nasycený nebo nenasycený kruh společně s atomem dusíku ke kterému jsou navázány; ; i’ nebo kterýkoliv dva R⁸, R⁹ a.R^ společně tvoří alkylen nebo alkenylen, z nichž kterýkoliv může být substituovaný Z1, Z² a Z³, čímž tvoří 3-'až 8-člénný. nasycený nebo nenasycený kruh spolu s atomy ke kterým jsou navázány;

   Z² a Z³ jsou každý nezávisle (a) vodík; (b) halogen; (c) hydroxy; (d) alkyl; (©) alkenyl; (f) aryl; (g) aralkyl; (h) 0) alkoxy; aryloxy; (j) aralkoxy; (M heterocyklus, substituovaný heterocyklus nebo heterocyklooxyskupina; (I) -SH, -S(O)_nZ®, -S(O)_m-0H, -S(O)_m-OZ®,

   4F

   I · ♦ · » · · ♦ «·· ··· t

   * · • · *·

   - 76 -O-S{O)_m-Z⁶, -O-S(O)_mOH nebo -0-S(0)_m-0z6;

   (m) oxo;

   (n) nitro;

   (o) kyanoskupina';

   (p) -C(O)H nebo -Ο(Ο)Ζθ;

   (q) -CO₂H nebo -CO₂Z⁶;

   (r) -Ζ^-ΝΖ^Ζθ;

   ' (s) -Z⁴-N(Z¹¹ )-Z⁵-H;

   (t) -Ζ⁴-Ν(Ζ¹1)-Ζ⁵-Ζθ; nebo (u) -Z⁴-N(Z11 )-Z⁵-NZ7z8;

   Z⁴ a Z5 jsou každý nezávisle

   (a) jednoduchá vazba; (b) -Z9-S(0)_n-Zl0-; (c) -Z⁹-C(0)-Z10-; (d) -Z⁹-C(S)-Z1O-; -Z⁹-O-Z¹⁰-; (f) -z⁹-s-zio< (g) -Z⁹-O-C(O)-Z¹⁰-nebo (h) -Z⁹-C{O)-O-Z¹⁰-; ζθ je alkyl; alkyl substituovaný jednou až třem skupinami vybranými ze souboru, který zahrnuje halogen, aryl

   aryloxy a alkoxy; alkenyl; alkinyl; cykloalkyl; cykloalkyl substituovaný jednou až třemi skupinami vybranými z alkyl, aryl, alkenyl a alkoxyaryl; cykloalkyl ke kterému je kondenzovaný benzenový kruh; aryloxy substituovaný jedním nebo dvěma halogeny; cykloalkylalkyl; cykloalkenyl; cykloalkenylalkyl; aryl; aryl substituovaný methylendioxy nebo jednou až čtyřmi skupinami vybranými ze souboru, do něhož patří alkyl, dialkylamino, kyanoskupina , halogen, trihalogenalkyl, alkoxy a .« *· ► · · '

   - 77 • · *. * ΐ * · ··? ··?

   • ·, ·Ή! ί . i ·

   •. · ·-*.·· · ·· *·· »» ···· trihalogenalkoxy; nebo heterocyklus nebo substituovaný , heterocyklus;

   Z⁷ a Z⁸ jsou každý nezávisle vodík, alkyl, cykloalkyl, cykloalkylalkyl, cykloalkenylalkyl, aryl nebo· aralkyl, nebo Z⁷ a Z⁸ společně tvoří alkylen nebo alkenylen, čímž tvoří 3- :až 8-členný

   P nasycený nebo nenasycený kruh společně s .atomem dusíku ke kterému jsou navázány;

   Z⁹ a Z¹⁰ jsou každý nezávisle jednoduchá vazba, alkylen, alkenylen nebo alkinýlen;

   Z^ je (a) vodík; nebo (b) alkyl, alkyl substituovaný jedním, dvěma nebo třemi halogeny, cykloalkyl, cykloalkylalkyl, cykloalkenylalkyl, aryl nebo aralkyl;

   nebo kterékoliv dva Z⁷, Z⁸ a Z¹¹ společně jsou alkylen nebo alkenylen, čímž tvoří spolu s atomy, ke kterým jsou navázány-,

   3- až 8-členný nasycený nebo nenasycený kruh;

   každé m je nezávisle 1 nebo 2; a každý n je nezávisle 0, 1 nebo 2.

   sůl:

   lla nebo její (•'a) „

   - 78 • 9 9* ft ,Γ ·*ϊ kde

   R¹³a R14 jsou každý nezávisle (a) vodík;

   (b) alkyl, alkenyl, alkinyl, alkoxy, cykloalkyl, cykloalkylalkyl, cýkloaikenyl, cykloalkenýlalkyl, aryl, aryloxy, aralkyl nebo aralkoxy, přičemž kterýkoliv z nich může být substituovaný Z¹, Z^ a Z3, (c) heterocyklus, substituovaný heterocyklus nebo heterocyklooxyskupina;

   (d) halogen;

   (e) hydroxyl;

   (f) kyanoskupina ;

   (g) nitro;

   (h) -C(O)H nebo -C(O)R⁵;

   (i) -CO2H nebo-CO2R⁵;

   (j) -SH, -S(O)_nR⁵. -S(O)m-OH, -S(O)m-OR5 -O-S(O)m-OR⁵, -O-S(O)mOH nebo -O-S(O)_m-OR5;

   (k) -Z⁴-NR⁸R⁷; nebo (l) -Z⁴-N(r10)tZ⁵-NR⁸R®.

   13. Sloučenina podle nároku 12, kterou je N-[(2-methoxyethoxy)methyl]-N-(3,4-dimethyl-5-isoxazolyl)-2-(4,4,5,5-tetramethyM ,3,2-dioxaborolan-2-yl)benzensuifa*-namid.

   - 79 14. Způsob přípravy pinakol esteru vzorce II nebo jeho soli:

   přičemž fenylový kruh v uvedeném vzorci II může být dále substituovaný, prot znamená skupina chránící dusík a:

   jeden ze substituentů X a Y je N a druhý je O;

   R³ a R⁴ jsou každý přímo vázány na uhlík kruhu a jsou každý nezávisle (a) vodík;

   -- -- (0) alkyl, alkenyl', alkinyl, alkoxy, cykloalkyl, cykloalkylalkyl, cykloalkenyl, cykloalkenylalkyl, aryl, aryloxy, aralkyl nebo aralkoxy, přičemž kterýkoliv z nich může být substituovaný Z¹, Z² a Z³;

   (c) halogen;

   (d) hydroxyl;

   (e) kyanoskupina ;

   (f) nitro;

   (g) -C(O)H nebo -C(O)R⁵;

   (h) -CO2H nebo -CO₂R⁵;

   (i) -Z⁴-NR⁶R⁷; \ (j) -Z⁴-N (R¹⁰) -Z⁵-NR⁸R⁹; nebo «•ftft ft ft ft ftftt

   - 80 ft ftft ftft i <

   ft ft ft ftft • · ft ft ft· ftft (k) R³ a R4 společně může také být alkylen nebo alkenylen, z nichž kterýkoliv může být substituovaný zL Z² a Z³, čímž tvoří 4-až 8-členný nasycený, nenasycený nebo aromatický kruh společně s atomy uhlíku ke kterému jsou navázány;

   R5 je alkyl, alkenyl, alkinyl, cykloalkyl, cykloalkylalkyl, cykloalkenyl, cykloalkenylalkyl, aryl nebo aralkyl, přičemž kterýkoliv z nich může být substituovaný zL Z² a Z³;

   R⁶, R⁷, R⁸, R⁹ a R¹⁰ jsou každý nezávisle (a) vodík; nebo (b) alkyl, cykloalkyl, cykloalkylalkyl, cykloalkenylalkyl, aryl nebo aralkyl, přičemž kterýkoliv z nich může být substituovaný _Z¹, Z² a Z³; nebo........ ......... -·-------—

   R⁶ a R⁷ společně mohou tvořit alkylen nebo alkenylen, z nichž kterýkoliv může být substituovaný Z¹, Z³ a Z³, čímž tvoří 3- až 8-členný nasycený nebo nenasycený kruh společně s atomem dusíku ke kterému jsou navázány;

   nebo kterékoliv dva R⁸, R⁹ a R¹⁰ společně tvoří alkylen nebo alkenylen, z nichž kterýkoliv může být substituovaný Z\ Z² a Z³, čímž tvoří 3- až 8-členný nasycený nebo nenasycený kruh spolu s atomy ke kterým jsou navázány, přičemž:

   Z¹, Z² a Z³ jsou každý nezávisle:

   (a) vodík;

   (b) halogen;

   * · · · β» β * • · · ftft· ftft.» ftftft ·· ''.4 '

   Λ'· .·-:

   - 81 ♦ ····, >4 ft' ft ft ft · (c) hydroxy;

   (d) alkyl;

   (e) alkenyl;

   (f) aryl;

   (g) aralkyl;

   (h) alkoxy;

   (i) aryloxy;

   (j) aralkoxy;

   (k) heterocyklus, substituovaný heterocyklus nebo heterocyklóoxyskupina;

   (l) -SH, -S(Ó)_nZ®, -S(O)_m-OH, -S(O)_m-OZ6, -O-S(O)_m-Z®, -o-s (O)_mOH nebo -O-S(O)_m-OZ®;

   (m) oxo;

   (n) nitro;

   (o) kyanoskupina ;

   (p) -C(O)H nebo -C(O)Z⁸;

   (q) -CO₂H nebo -CC^Z⁸;

   (r) -Z⁴-NZ⁷Z⁸;

   (s) -Z⁴-N (Z¹¹) -Z⁸-H;

   (t) -Z⁴-N (Z¹¹) -Z⁸-Z⁸; nebo (u) -Z⁴-N (Z¹¹) -Z⁵-NZ⁷Z⁸;

   Z⁴ a Z⁵ jsou každý nezávisle (a) jednoduchá vazba;

   (b) -Z⁹-S(0)_n-ZlO-;

   (c) -Z⁹-C(0)-Z10-;

   (d) -Z⁹-C(S)-Z¹⁰-;

   (e) -Ζ⁹-Ο-Ζΐθ-;

   (f) -Z⁹-S-Z¹⁹-;

   - 82 «·· · · •

   4« ·’· ·· »··» » > » · · ·^;

   I fr « · « ♦ «· ·» ·· (g) -Ζθ-Ο-C(O)-Z 1 θ-; nebo (h) -Z⁹-C(O)-O-Z10__; substituovaný cykloalkenyl;

   Z⁶ je alkyl; alkyl substituovaný jednou až třemi skupinami vybranými z halogen, aryl, aryloxy a alkoxy; alkenyl; alkinyl; cykloalkyl; cykloalkyl substituovaný jednou až třemi skupinami vybranými z alkyl, aryl, alkenyl aalkoxyaryl;-cykloalkyl ke kterému je kondenzovaný benzenový kruh; aryloxy jedním nebo dva halogeny;

   cykloalkenylalkyl; aryl; aryl methylendioxy nebo jednou až čtyřmi skupinami souboru, do něhož patří alkyl, dialkylamino, halogen, trihalogenalkyl, alkoxy a trihalogenalkoxy; heterocyklus nebo substituovaný heterocyklus;

   cykloalkylalkyl; substituovaný vybranými ze kyanoskupina, nebo

   Z⁷ a Ζθ jsou každý nezávisle vodík, alkyl, cykloalkyl, cykloalkylalkyl, cykloalkenylalkyl, aryl nebo aralkyl, nebo Z⁷ a Z⁸ společně tvoří alkylen nebo alkenylen, čímž tvoří 3- až 8-členný nasycený nebo nenasycený kruh společně s atomem dusíku ke kterému jsou navázány;

   Z⁹ a Z¹⁰ jsou každý nezávisle jednoduchá vazba, alkylen, alkenylen nebo alkinylen;

   Z¹1 je:

   (a) vodík; nebo (b) alkyl, alkyl substituovaný jedním, dvěma nebo třemi halogeny, cykloalkyl, cykloalkylalkyl, cykloalkenylalkyl, aryl nebo aralkyl; nebo kterýkoliv dva Z⁷, Z⁸ a Z^ společně tvoří alkylen nebo alkenylen, čímž tvoří 3- až 8-členný nasycený nebo

   - nenasycený kruh spolu s atomy kekterým jsou navázány;

   • 0

   - 83 « » 0 * 0 * • 0 ·
10. 10« 0*

    00 0· « 0 · *

    0 0 · · ♦00 000 0 · ♦ 0 *0 každé m je nezávisle 1 nebo 2; a každé n je nezávisle 0, 1 nebo 2, vyznačující se tím, že zahrnuje následující stupně:

    (a) uvede se do kontaktu sloučenina vzorce V nebo její kde fenylová skupina v uvedeném vzorci V může být dále substituována aminem vzorce VI nebo jeho solí:

    ža přítomnosti organické báze a organického rozpouštědla, čímž vznikne sloučenina vzorce VII nebo její sůl:

    4I •0u (Vlil) kde fenylová skupina substituována;

    r

    I uvedeného vzorce VII může . být dále^- · }

    - 84 • v ·«·· Φ« φ* * ··’ * φ » *' φ φ φ ♦ φφφ φφ * φφφφ • · Φ¹ φ: Φ φ ·'» «φφ ΦΦΦ

    Φφφ I « ·.· Φ · ., · φφφφφ φ· φφ φ φ * φ (b) chrání se dusík uvedené sloučeniny vzorce VII nebo její soli, čímž vznikne sloučenina vzorce Vlil nebo její sůl:

    (Vlil) kde fenylová skupina v uvedeném vzorci Vlil může být dále substituována:

    (c) lithiuje se uvedená sloučenina vzorce Vlil nebo její sůl působením alkyl nebo ary) lithiové sloučeniny a vzniklý lithiovaný produkt se uvede do kontaktu s trialkylboratem s následnou hydrolýzou, čímž vznikne boronová kyselina vzorce IX nebo její sůl:

    kde fenylová skupina v uvedeném vzorci IX může být dále substituována; a (d) sloučenina vzorce IX nebo její sůl se uvede do kontaktu s pinakolem a odstranění se voda, čímž se vytvoří uvedená sloučenina vzorce II nebo její sůl.

    .. . v ' ,' .

    Λ í

    -v.

    9« ·· fe 4 4 » » 4 9 4 •«4 4*4 • · • 4 » *

    - 85 4 ·· «4 ···· • · * ♦ · * • * 9 ·

    O 4 *
11. 15. Způsob podle nároku 14 pro přípravu pinakol ester vzorce lla nebo její sůl, vyznačující se tím, že zahrnuje tyto kroky:

    (a) uvede se do kontaktu sloučenina vzorce Va nebo sůl:

    odštěpitelná skupina (Va) kde

    R¹³ a R¹⁴ jsou každý nezávisle (a) vodík;

    (b) alkyl, alkenyl, alkinyl, alkoxy, cykloalkyl, cykloalkylalkyl, cykloalkenyl, cykl oal kenylal ky I, aryl, aryloxy, aralkyl nebo aralkoxy, přičemž kterýkoliv z nich může být substituovaný a Z³, (c) heterocyklus, substituovaný heterocyklus nebo heterocyklooxyskupina; <d) halogen;

    (e) hydroxyl;

    (f) kyanoskupina ;

    (g) nitro;

    (h) -C(O)H nebo-C(O)R⁵; (i) -CO₂H nebo -CO₂R⁵;

    (j) -SH, -S(0)_nR5, -S(O)m~OH, -S(O)_m-OR5, -O-S(O)_m-OR5 -0~S(0)_mOH nebo -O-S(O)_m-OR⁵;

    (k) -Z⁴-NR6R7; nebo (l) -Z⁴-N (R¹⁰) -Z⁵-NR⁸R⁹;

    s aminem vzorce Via pres nebo jeho solí:

    (Via)

    - 86 β · • φ φ; φ · φ' • · • ’· φ · • φ * · ««φ φφφ ·’ -,φ * ·· za přítomnosti organický báze a organický rozpouštědlo, čímž vznikne sloučenina vzorce Vila nebo její sůl:

    (b) chrání se dusík uvedené sloučeniny vzorce Vila nebo její soli, čímž vznikne sloučenina vzorce Vlila nebo její sůl:

    (Vlila) (c) lithiuje se uvedená sloučenina vzorce Vlila nebo její ^Ί sút alkyl nebo aryl lithiovou sloučeninou, uvede se do kontaktu lithiovaný produkt s trialkylborátem, a potom se provede hydrolýza, čímž vznikne boronová kyselina vzorce IXa nebo její sůl:

    (IXa) «· *· * · · * fti · * * ··* ··· '9 · • · 9 9 •9 9999

    - 87 «Μ (d) uvede se do kontaktu uvedená sloučenina vzorce IXa nebo její sůl s pinakolem při současném odstranění vody, čímž se vytvoří uvedená sloučenina vzorce Ila nebo její sůl.
12. 16. Způsob podle nároku 15, vyznačující se tím, že prot je methoxyethoxymethyl nebo 2-ethoxyethyl.
13. 17. Způsob podle nároku 15, vyznačující se tím, že halogenová skupina sloučeniny vzorce Va nebo její sůl je brom, chlor nebo jod.
14. 18. Způsob podle nároku 15, vyznačující se tím, že uvedený odštěpitelná skupina je halogen.
15. 19. Způsob podle nároku 18, vyznačující se tím, že uvedená odštěpitelná skupina je chlor.
16. 20. Způsob podle nároku 15, vyznačující se tím, že organická báze, která se používá ve stupni (a), je amin.
17. 21. Způsob podle nároku 20, vyznačující se tím, že uvedenou organická bází je pyridin nebo triaIkýlamin.
18. 22. Způsob podle nároku 15, vyznačující se tím, že uvedené organické rozpouštědlo je halogenalkan, nebo se použije organická báze, která má současně funkci organického rozpouštědla.
19. 23. Způsob podle nároku 15, vyznačující se tím, že alkyl nebo aryl lithiovou sloučeninou je n-butyllithium nebo fenyllithium.

    - 88 ·' ·· «φ ·»·· w • fe »k fe · · fe fefefe* fefe· fefe · fe · ·· · ·’! fe ·, · > · * ·: fe. ··· ·** ·' « · · fefe.·' * · fefe···· fefe ·♦ · · ··
20. 24. Způsob podle nároku 15, vyznačující se tím, že uvedená lithiační reakce a/nebo uvedená reakce s trialkylboratem se provádí při teplotách od asi -40°C do asi -105°C.
21. 25. Způsob podle nároku 15, vyznačující se tím, že uvedený trialkylborat je triisopropylborat nebo trimethylbor.at.
22. 26. Způsob podle nároku 15, vyznačující se tím, že uvedené odstranění vody se provádí přidáváním vysoušecího činidla nebo azeotropickým odstraněním vody ohříváním s rozpouštědlem.
23. 27. Způsob podle nároku 15, vyznačující se tím, že uvedená sloučenina vzorce lla nebo její sůl je N-[(2-méthox.yethoxy) methy l]-N-{3,4-di methyl-5-isoxazoly 1)-2-(4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl)benzen$ulfanamíd, uvedená sloučenina vzorce Va nebo její sůl je 2-brom-benzensulfonylchlorid a uvedený amin vzorce Via nebo jeho sůl je 5-amino-3_í.4dimethylisoxazol.
24. 28. Způsob podle nároku 15, vyznačující se tím, že uvedený pinakol ester vzorce lla nebo jeho sůl se použije pro přípravu sloučeniny vzorce la nebo její soli, jak je popsáno v nároku 2.
25. 29. Způsob pro přípravu sloučeniny vzorce I nebo její (l)

    - 89 - « 00 ·· **·· ·· · * · · · ; ·: « ♦·· · ·. ·. · «ί · ·-··· · ·· · «0 0 0 » · » 0·· ·· ·· *· ♦ 0 · 9 9- 9 999 999 9 0 *« kde fenylové kruhy bifenylskupiny mohou nezávisle být nesubstituované nebo substituované jedním nebo více substituenty, a jejích enantiomerů, diastereomerů a solí, vyznačující se tím, že:

    jeden ze substituentů X a Y je N a dr.uhý je O;

    R³ a R⁴ jsou každý přímo vázány na uhlík kruhu a jsou každý nezávisle (a) vodík;

    (b) alkyl, alkenyl, alkinyl, alkoxy, cykloalkyl, cykloalkylalkyl, cykloalkenyl, , cykloalkenylalk-ýíf aryl, aryloxy, aralkyl nebo aralkoxy, přičemž kterýkoliv z nich může být substituovaný Z^, Z² a ' z³;

    (c) halogen;

    (d) hydroxyl;

    (e) kyanoskupina ;

    (f) nitro;

    (g) -C(O)H nebo-C(0)R5;

    (h) -CO2H nebo -CO₂R⁵;

    (i) -Z⁴-NR⁶R⁷;

    (j) -Z⁴-N (R¹⁰) -Z⁵-NR⁸R⁹; nebo (k) R³ a R⁴ společně může také být alkylen nebo alkenylen, z nichž kterýkoliv může být substituovaný z\ Z² a Z³, čímž tvoří 4- až 8-členný nasycený, nenasycený nebo aromatický kruh společně s atomy uhlíku ke kterému jsou navázány;

    R⁵ je alkyl, alkenyl, alkinyl, cykloalkyl,

    - 90 99

    • 9 «9 • 9 9 • a 9 9 9 » · _P 9 • 9 • 9 9’ • * 99« • * 9' 9 9 9 9 9 • · 9· ·· • · • 9

    cykloalkylalkyl, cykloalkenyl, cykloalkenylalkyl, aryl nebo araikyl, přičemž kterýkoliv z nich může být substituovaný Z V Z² a Z³;

    R⁶, R⁷, R⁸, R⁹ a R¹⁰ jsou každý nezávisle (a) vodík; nebo (b) alkyl, cykloalkyl, cykloalkylalkyl, cykloalkenylalkyl, aryl nebo aralkyl, přičemž kterýkoliv z nich může být substituovaný Z¹, Z² a Z⁸; nebo

    R⁸ a R⁷ společně může být alkylen nebo alkenylen, z nichž kterýkoliv může být substituovaný Z² a Z³, čímž tvoří 3až 8-členný nasycený nebo nenasycený kruh společně s atomem dusíku ke kterému jsou navázány; nebo i

    kterékoliv dva ze zbytků R⁸, R⁹ a R^⁹ společné tvoří, alkylen nebo alkenylen, z nichž kterýkoliv může být substituovaný Z\ Z² a Z³, čímž tvoří 3- až 8-členný nasycený nebo nenasycený kruh spolu s atomy ke kterým jsou navázány;

    Z¹, Z² a Z³ jsou každý nezávisle - - (a) vodík;

    (b) halogen;

    (c) hydroxy;

    (d) alkyl;

    (e) alkenyl;

    (f) aryl;

    (g) aralkyl;

    (h) alkoxy;

    (i) aryloxy;

    (j) aralkoxy;

    • ·* ·· ···* • « • · · ·♦ · • · • · · · * · • · ♦· · • · • · · • · ··· Φ ·· • · •

    (k) heterocyklus, substituovaný heterocyklus nebo heterocyklooxyskupina;

    (l) -SH, -S(O)_n2®, -S(O)_m-OH, -S(O)_m-Oz6,

    -O-S(O)_m-Z®, -O-S(O)_mOH nebo -O-S(O)_m-OZ⁶;

    (m) oxo;

    (n) nitro;

    (o) kyanoskupina ;

    (p) -C(Ó)H nebo -C(O)Z⁶; (q) -CO2H nebo - CO₂Z⁶;

    (r) -Z⁴-NZ7Z⁸;

    (s) -Z⁴-N (Z¹¹) -Z5-H;

    (t) -Z<N (Z¹¹) -ZS- Z⁶; nebo (u) -Z⁴-N (Z¹¹) -Z⁵-NZ⁷Z⁸;

    Z⁴ a Z⁸ jsou každý nezávisle (a) jednoduchá vazba;

    (b) -Z⁹-S(O)_n-Z¹⁰-; (c) -Ζθ-Ο(Ο)-Ζΐθ-;

    (d) -Z⁹-C(S)-Z¹0-; (e) -Z⁹-O-Z¹⁰-;

    (f) -Z⁹-$-Z¹⁰-;

    (g) -Z⁹-O-C(O)-Z¹⁰-; nebo (h) -Z⁹-C(O)-O-Z1°-;

    Z⁸ je alkyl; alkyl substituovaný jednou až třemi skupinami, vybranými ze souboru zahrnujícího halogen, aryl, aryloxy a alkoxyskupinu; alkenyl; alkinyl; cykloalkyl; cykloalkyl substituovaný jednou až třemi skupinami vybranými ze souboru zahrnujícího alkyl, aryl, alkenyl a alkoxyarylskupinu; cykloalkyl s nakondenzovaným benzenovým kruhem; aryloxyskupinu substituovanou jedním nebo dvěma halogeny; cykloalkylalkyl; cykloalkenyl; cykloatkenylalkyl; aryl; aryl substituovaný methylendioxyskupinou nebo jednou až čtyřmi skupinami vybranými ze souboru, zahrnujícího alkyl, dialkylaminoskupinu,

    - 92 • ·· »· · 4 ·· ··!· ♦uJA ·· · • fl * ·· kyanoskupinu, halogenskupinu, trihalogenalkylskupinu, alkoxy a trihalogenalkoxyskupinu; nebo heterocyklus nebo substituovaný heterocyklus;.

    , Z⁷ a Ζθ jsou každý nezávisle vodík, alkyl, cykloalkyl, cykloalkylalkyl, cykloalkenylalkyl, aryl nebo aralkyl, nebo a.Z⁸ Společně tvoří alkylen nebo alkenylen, čímž tvoří 3- až 8-členný nasycený nebo nenasycený kruh společně s atomem dusíku ke kterému jsou navázány;

    Z⁹ a Ζ^θ jsou každý nezávisle jednoduchá vazba, alkylen, alkenylen nebo alkinylen;

    Z¹¹ je (a) vodík; nebo (b) alkyl, alkyl substituovaný jedním, dvěma nebo třemi halogeny, cykloalkyl, cykloalkylalkyl, cykloalkenylalkyl, aryl nebo aralkyl; nebo kterékoliv dva Z⁷, Z⁸ a Z¹¹ společně tvoří alkylen nebo , alkenylen, čímž tvoří 3- až 8-členný nasycený nebo nenasycený kruh spolu s atomy ke kterým jsou navázány;

    každé m je nezávisle 1 nebo 2; a každé n je nezávisle 0, 1 nebo 2; vyznačující se tím, že zahrnuje tyto kroky:

    (a) uvede se do kontaktu boronová kyselina vzorce IX nebo její sůl:

    (IX)

    00 0000

    - 93 • 0 00 • · · · « ·: t · 0 0 0 0¹

    0 0 0' 0 0 0 0 0 0

    0 0 0 0 0 » 40 ·· ·* kde fenyiová skupina uvedeného vzorce IX může být dále substituována a kde prot je skupina chránící dusík, s halogenfenylovou sloučeninou III nebo její solí:

    halo (lil) kde fenylový kruh v uvedeném vzorci III může být dále substituovaný, za přítomnosti palladiového .katalyzátoru a, popřípadě, báze,čímž vznikne N-chráněná sloučenina vzorce IV nebo její sůl:

    (IV) kde fenylové kruhy bifenylskupiny mohou nezávisle být nesubstituované nebo substituovaný jedním nebo více substituenty; a (b) odstranění N-chránění uvedené sloučeniny vzorce IV nebo její soli, čímž vznikne uvedená sloučenina vzorce i nebo její sůl,
26. 30. Způsob podle nároku 29 pro přípravu sloučeniny následujícího vzorce la:

    • φ φ φ *

    - 94 φφφ • φφ ·· *« » - Φ Φ i » ' φ ^r> <

    φφφ ·Φ< . Φ 1 φ φ φφ ./

    JO>

    Η (la) a enantiomerů, diastereomerů a jejích solí,.kde:

    R¹ a R² jsou každý přímo vázány na uhlík kruhu a jsou kéždý nezávisle vybrán ze skupin (a) až (j), uvedených výše pro R³ a R⁴;

    R^ R^², Rl³ a RU jsou každý nezávisle (a) vodík;

    (b) alkyl, alkenyl, alkinyl, alkoxy, cykloalkyl, cykloalkyl alkyl, cykloalkenyl, cykloalkenylalkyl, aryl, aryloxy, aralkyl nebo aralkoxy, přičemž kterýkoliv z nich může být substituovaný Z\ Z² a Z³, (c) heterocyklus, substituovaný heterocyklus nebo heterocyklooxy skupí na;

    (d) halogen;

    (e) hydroxyl;

    (f) kyanoskupina;

    (g) nitro; ‘ ' v

    (h) -C(O)H nebo -C(O)R³; ;

    I (i) -COgH nebo - CO2R⁵,

    • • ft ftft • ftft • ft • · ft • • • • ft « · ft · ft • · • » · ft·· • « ft· · ftft • • · * B · • · ft· ft ftft

    (j) -SH, -S(O)_nR⁸. -S(O)m-OH, -S(O)m-OR⁸, _0S(O)_m-OR⁸, -O-S(O)_mOH nebo -O-S(O)_m-OR⁵;

    (k) -Z⁴-NR⁶R⁷; nebo (l) -Z⁴-N (R¹ 0) -Z⁵-NR⁸R9;

    J je O, S, N nebo NR¹⁵;

    K a L jsou N nebo C, za předpokladu, že alespoň jeden K nebo L je C;

    R¹⁵ je vodík, alkyl, hydroxyethoxy methyl nebo methoxyethoxy methyl; a p je 0 nebo číslo celé od 1 až 2; vyznačující se tím, že zahrnuje tyto kroky:

    (a) uvede se do kontaktu boronová kyselina vzorce IXa nebo její sůl:

    s halogenfenylovou sloučeninou vzorce lila nebo její solí:

    JkQj^-1?¹⁵²’⁵ ic jr¹¹—r (lila;

    halo »12 za přítomnosti palladiového katalyzátoru a popřípadě báze', čímž vznikne N-chráněná sloučenina vzorce IVa nebo její sůl:

    ·« «* • · · · • * · «·· »M

    4 · ·· *· «· ···· (IVa) (b) odstranění N-chránící skupiny ze sloučeniny uvedeného vzorce IVa nebo její soli, čímž vznikne uvedená sloučenina vzorce la nebo její sůl.
27. 31. Způsob podle nároku 30, vyznačující se tím, že uvedenou sloučeninou vzorce la nebo její solí je N-(3,4-dimethyl-5-isoxazolyl)-4'-(2-oxazolyl)[1,1 '-bifenyí]-2-sulfonamid, uvedenou sloučeninou vzorce IXa nebo její solil je 2-borono-N-(3,4-dimethyl-5-isoxazolyl)-N-I(2-methoxy ethoxy )methyl]benzensulfonam i d, disodná sůl, a uvedenou sloučeninou vzorce lila je 2-(4-jodfenyI)-oxazol.
28. 32. Způsob 11la( 1) nebo jeho soli:

    přípravy oxazolfenyíhafogenidu vzorce halo *· ··

    0 0 0 ·

    0 0 « ·

    000 00*

    0 0

    00 ··

    0· A*··

    0 00

    00 0 0

    0 0 0 • 0« • 0 0

    000 00

    - 97 kde

    R1 a R² jsou každý nezávisle (a) vodík;

    (b) alkyl, alkenyl, alkinyl, alkoxy, cykloalkyl, cykloalkylalkyl, cykloalkenyl, cykloalkenylalkyl, aryl, aryloxy, aralkyl nebo aralkoxy, přičemž kterýkoliv z nich může býtsubstituovaný Z¹, Z² a Z3; .

    (c) halogen;

    (d) hydroxyl;

    (e) kyanoskupina ;

    (f) nitro;

    (g) -C(O)H nebo -C(O)R⁵;

    (h) -CO2H nebo -CO2R⁵;

    (i) -Z⁴-NR⁸R⁷; nebo (j) -Z⁴-N (R10) -Z⁸-NR⁸R⁹;

    R⁵ je alkyl, alkenyl, alkinyl, cykloalkyl, cykloalkylalkyl, cykloalkenyl, cykloalkenylalkyl, aryl nebo aralkyl, přičemž kterýkoliv z nich může být substituovaný Z\ Z² a Z³;

    R⁸, R⁷, R⁸, R⁹ a r10 jsou každý nezávisle (a) vodík; nebo (b) alkyl, cykloalkyl, cykloalkylalkyl, cykloalkenylalkyl, aryl nebo aralkyl, přičemž kterýkoliv z nich může být substituovaný Z1, Z² a Z³; nebo

    R⁸ a R⁷ společně může být alkylen nebo alkenylen, z nichž kterýkoliv může být substituovaný zV Z² a Z³ , čímž tvoří φφ φφ φ · · · φ · · · φφ· *·· • φ

    ΦΦ 4Φ ·· '···

    - 98 • φφ «φφφ o · Φ Φφφ • · ♦ ·»φ «· • φ « · φ φ φ • · * «φ φφ

    3- až 8-členný nasycený nebo nenasycený kruh společně s atomem dusíku ke kterému jsou navázány; nebo kterýkoliv dva R⁸, R⁹ a R¹⁰ společně tvoří alkylen nebo alkenylen, z nichž kterýkoliv může být substituovaný Z V Z² a Z³, čímž tvoří 3- až 8-členný nasycený nebo nenasycený kruh spolu s atomy ke kterým jsou navázány;

    R*1 a R12 jsou,každý nezávisle (a) vodík;

    (b) alkyl, alkenyl, alkinyl, alkoxy, ' cykloalkyl, cykloalkylalkyl,'cykloalkényl, cykloalkenylalkyl, aryl, aryloxy, aralkyl nebo aralkoxy, přičemž kterýkoliv z nich může být substituovaný Z¹, Z² a Z², (c) heterocyklus, substituovaný heterocyklus nebo heterocyklooxy skupin a;

    (d) halogen;

    (e) hydřoxyl;

    (f) kyanoskupina ;

    (g) nitro;

    (h) -C(O)H nebo -C(O)R⁵;

    (i) -CO2H nebo -CO2R⁵;

    (j) -SH, -S(O)_nR5, -S(O)_m-OH, -S(O)_m-OR5. -O-S(O)_m-OR⁵, -O-S(O)_mOH nebo -0-S(0)_m-0R5;

    (k) -Z⁴-NR6r7; nebo (l) -Z⁴-N (R10) -Z⁵-NR⁸R^q;

    Z¹, Z² a Z² jsou každý nezávisle (a) vodík;

    (b) halogen;

    - 99 4* 4 4 (c) hydroxy;

    (d) alkyl;

    (e) alkenyl;

    (f) aryl;

    (g) aralkyl;

    (h) alkoxy (i) aryloxy;

    (j) aralkoxy;

    (k) heterocyklus, substituovaný heterocyklus nebo heterocyklooxy skupí na;

    (l) -SH, -S(0)_nZ6. -S(O)_m-OH, -S(O)_m-OZ⁹,

    -O-S(O)_m-2⁶, -O-S (O)_mOH nebo -O-S(O)_m-OZ⁶;

    (m) oxo;

    (n) nitro;

    (o) kyanoskupina (p) -C(O)H nebo-C(O)Z⁸;

    (q) - CO2H nebo -CO₂Z⁶;

    (r) -Z⁴-NZ^Z⁸;

    (s) -Z⁴-N(Z¹¹ )-ZS-H;

    (t) -Z⁴-N(Z¹1 )-Z⁵-Z⁶; nebo (u) -Z⁴-N(Z¹1 )-Z⁸-NZ?Z⁸;

    Z⁴ a Z⁵ jsou každý nezávisle (a) jednoduchá vazba;

    (b) -Z9-S(O)_n-Zl0-;(S)-Z⁹-C(O)-Zl0-;

    (d) -Z⁹-C(S)-Z1O-;

    (e) -Z⁹-O-Z¹⁰-;

    (f) -Z⁹-S-Z1O._; (g) -Z⁹-0-C(0)-Z10-; nebo (h) -Z⁹-C(0)-0-Zl°-;

    - 100 0« ·

    Z⁶ je alkyl; alkyl substituovaný jednou až třemi skupinami vybranými ze souboru, do něhož patří halogen, aryl, aryloxy a alkoxy; alkenyl; alkinyl; cykloalkyl; cykloalkyl substituovaný jednou až třemi skupinami vybranými z alkyl, aryl, alkenyl a alkoxyaryl;. cykloalkyl ke kterému je kondenzovaný , benzenový kruh; aryloxy substituovaný jedním nebo dvěma halogeny; cykloalkylalkyl; cykloalkenyl; cykl oal kenyialkyl; aryl; aryl substituovaný methyiendioxyskupinou nebo jednou až čtyřmi skupinami vybranými ze souboru, do něhož patří alkyl, dialkylamino,' kyanoskupina, halogen,, trihalogenalkyl, alkoxy a trihalogenalkoxy; nebo heterocyklus nebo substituovaný heterocyklus;

    Z⁷ a Z⁸ jsou každý nezávisle vodík, alkyl, cykloalkyl, cykloalkylalkyl, cy kloa lkenyl al kyl, aryl nebo aralkyl, nebo Z⁷ a Z⁸ společně tvoří alkylen nebo alkenylen, čímž tvoří 3- až 8-členný nasycený nebo nenasycený kruh společně s atomem dusíku ke kterému jsou navázány;

    Ζθ a Z1O jsou každý nezávisle jednoduchá vazba, alkylen, alkenylen nebo alkinylen;

    Z! 1 je (a) vodík; nebo (b) alkyl, alkyl substituovaný jedním, dvěma nebo třemi halogeny, cykloalkyl, cykloalkylalkyl, cykloalkenylalkyl, aryl nebo aralkyl; nebo kterékoliv dva Z⁷, Z⁸ a Z^ společně tvoří alkylen nebo alkenylen, čímž tvoří 3- až 8-členný • · · ftftft • ft • · ftft

    101 nasycený nebo nenasycený kruh spolu s atomy ke kterým jsou navázány;

    každé m je nezávisle 1 nebo'2; a každé n je nezávisle 0, 1 nebo 2;

    vyznačující se tím, že zahrnuje tyto kroky:

    (a) uvede se do kontaktu halogenid fenylové kyseliny X nebo jeho sůl:

    (X).

    s aminoacetalem XI nebo jeho solí:

    (Xi) za přítomnosti báze a rozpouštědla, čímž vznikne amidoacetal vzorce XII nebo jeho sůl:

    ή:

    halo (XII)

    - 102 (b) cyklizuje se amidoacetal vzorce XII nebo jeho sůl, za přítomnosti cyklizačního činidla, čímž vznikne uvedený oxazolfenylhalogenid vzorce llla(1) nebo jeho sůl.
29. 33. Způsob podle nároku 32, vyznačující se tím, že , v uvedeném vzorci X je halogenová skupina zbytku halogenidu kyseliny je chlor a halogenová skupina, navázaná v poloze para f vůči zbytku halogenidu kyseliny je chlor, brom, nebo jod.

    '
30. 34. Způsob podle nároku 32, vyznačující se tím, že uvedený oxazol vzorce lila (1) nebo jeho sůl se použije pro přípravu sloučeniny vzorce la nebo její soli způsobem, který je popsán v nároku 2.
31. 35. Způsob podle nároku 32, vyznačující se tím, že alkylskupinyacetalové části molekuly jsou methyl nebo ethyl.
32. 36. Způsob podle nároku 32, vyznačující se tím, že báze, použitá ve stupni (a) je hydrogenuhličitan, uhličitan nebo hydroxid alkalického kovu.
33. 37. Způsob podle nároku 32, vyznačující se tím, že cyklizační činidlo je Eatonovo činidlo, P2O5 v methansulfonové ; kyselině nebo kyseliny poíyfosforečná.
34. 38. Způsob podle nároku 32, vyznačující se tím , že uvedený oxazolfenylhalogenid vzorce lila (1) nebo jeho sůl je 2-(4-jodfenyl)oxazol, uvedený halogenid fenylové kyseliny vzorce X nebo jeho sůl je 4-jodbenzoylchlorid a uvedený aminoacetal vzorce X nebo jeho sůl je dimethylacetal aminoacetaldehydu.

    * 4 • W

    - 103
35. 39. Způsob pro přípravu sloučenin vzorce la nebo jejich solí:

    kde jeden ze substituentů X a Y je N a druhý je O;

    R¹, R², R³ a R⁴ jsou každý přímo vázány na uhlík kruhu a jsou každý nezávisle (a) vodík;

    (b) alkyl, alkenyl, alkinyl, alkoxy, cykloalkyl, cykloalkylalkyl, cykloalkenyl, cykloalkenylalkyl, aryl, aryloxy, aralkyl nebo aralkoxy, přičemž kterýkoliv z nich může být substituovaný Z¹, Z² a (c) halogen;

    (d) hydroxyl;

    (e) kyanoskupina ;

    (f) nitro;

    (g) -C(O)H nebo -C(O)R⁵; (h) -CO₂H nebo -CO₂r5;

    (i) -Z⁴-NR⁸R⁷;

    (j) -Z⁴-N (R1°) -Z5-NR⁸R⁹; nebo i ··

    9 · « ·

    - 104 • 9 · • 9 ·

    9 99 99 * · 99 999999 « 9 9 9 · ·

    99 99 99 *9 (k) R³ a R^ společně může také být alkylen nebo alkenylen, z nichž kterýkoliv může být substituovaný Z¹, Z² a Z³, čímž tvoří 4- až 8-členný nasycený, nenasycený nebo aromatický kruh společně s atomy uhlíku ke kterému jsou navázány;

    R⁵ je alkyl, ,alkenyl, alkinyl, cykloalkyl, cykloalkylalkyl, cykloalkenyl, cykloalkenylalkyl, aryl nebo aralkyl, přičemž kterýkoliv z nich může být substituovaný Z¹, Z² a Z³;

    R⁶, R⁷, R⁸, R⁹ a R”*⁹ jsou každý nezávisle (a) vodík; nebo (b) alkyl, cykloalkyl, cykloalkylalkyl, cykloalkenylalkyl, aryl nebo aralkyl, přičemž kterýkoliv z nich může být substituovaný Z”*, Z² a Z³;

    nebo

    R⁸ a R⁷ společně může být alkylen nebo alkenylen, z nichž kterýkoliv může být substituovaný Z^, Z² a Z³, čímž tvoří 3- až 8-členný nasycený nebo nenasycený kruh společně s atomem dusíku ke kterému jsou navázány; nebo kterýkoliv dva R⁸, R⁹ a R^⁹ společně tvoří alkylen nebo alkenylen, z nichž kterýkoliv může být substituovaný Z^-!, Z² a Z³, Čímž tvoří 3- až 8členný nasycený nebo nenasycený kruh spolu s atomy ke kterým jsou navázány;

    R1 V R12, r13 _a r14 j_SOU každý nezávisle () vodík;

    (b) alkyl, alkenyl, alkinyl, alkoxy, cykloalkyl, • · · · • · · • · · · · ft 4 • ft • · • ft ··· ftft

    - 105 ’ · « * ftft cykloalkylalkyl, cykloalkenyl, cykloalkenylalkyl, aryl, aryloxy, aralkyl nebo aralkoxy, přičemž kterýkoliv z nich může být substituovaný Z¹, Z² a Z³, (c) heterocyklus, substituovaný heterocyklus nebo heterocyklooxy skupina;

    (d) halogen;

    (e) hydroxyl;

    (f) kyanoskupina ;

    (g) nitro;

    (h) -C(O)H nebo -C(O)R⁵;

    (i) -CO₂H nebo -CO₂R⁵;

    (j) -SH, -S(O)_nR5, -S(0)_m-OH, -S(O)_m-OR⁸,

    -O-S(O)_m-OR⁵, -O-S(O)_mOH nebo -O-S(O)_m-OR³;

    (k) -Z<NR®R⁷; nebo (l) -Z⁴-N (R10) -Z®-NR⁸R⁹;

    Z¹, Z² a Z³ jsou každý nezávisle (a) vodík;

    (b) halogen;

    (c) hydroxy;

    (d) alkyl;

    (e) alkenyl;

    (f) aryl;

    (g) aralkyl;

    (h) alkoxy;

    (i) aryloxy;

    (j) aralkoxy;

    (k) heterocyklus, substituovaný heterocyklus nebo heterocyklooxy skupí na;

    - 106 «φ« ·· (I) -SH, -S(O)_nZ®, -S(O)_m-OH, -S(O)_m-OZ6,

    -0-S(0)_m-Z®, -O-S(0)_m0H nebo -O-S(O)_m-OZ⁶;

    (m) oxo;

    (n) nitro;

    (o) kyanoskupina ;

    *5 (p) -C(O)H nebo -C(O)Z³;

    (q) -CO2H nebo -CO2Z⁶;

    (r) -Z⁴-NZ⁷Z⁸;

    (s) -Z⁴-N(Z¹¹)-Z5-H;

    (t) -Z⁴-N (Z11) -Z⁵-Z⁶; nebo (u) -Z⁴-N (Z¹1) -Z³-NZ⁷Z⁸;

    Z⁴ a Z⁵ jsou každý nezávisle (a) jednoduchá vazba;

    (b) -Z⁹-S-(0)_n-ZlO-;

    (c) -Z⁹-C(0)-Z10-;

    (d) -Z⁹-C-(S)-Z¹⁰-;

    (e) -Ζθ-Ο-Ζΐθ-;

    (f) -Z⁹-S-Z¹⁰-;

    (g) -Z⁹-0-C(0)-Z10-; nebo (h) -Z⁹-C(0)-0-Z10-;

    Z⁶ je alkyl; alkyl substituovaný jednou až třemi skupinami vybranými z halogenu, arylu, aryloxy a alkoxyskupin; alkenyl; alkinyl; cykloalkyl; cykloalkyl substituovaný jednou až třemi skupinami vybranými z alkyl, aryl, alkenyl a alkoxyaryl; cykloalkyl ke kterému je kondenzovaný benzenový kruh; aryloxy substituovaný jedním nebo dvěma halogeny; cykloalkylalkyl; cykloalkenyl; cykloalkenylalkyl; aryl; aryl substituovaný * · φφφ φ · φ φφφφ

    Φφ φ»· · · φ φφφ φφφ φ · φφφφ φ φ

    - 107’-’ ·· .....* ·· methylendioxy nebo jednou až čtyřmi skupinami vybranými ze souboru, do něhož patří alkyl, dialkylamino, kyanoskupina, halogen, trihalogenalkyl, alkoxy a trihalogenalkoxy; nebo heterocyklus nebo substituovaný heterocyklus;

    Z⁷ a Z⁸ jsou každý nezávisle vodík, alkyl, cykloalkyl, cykloalkylalkyl, cykloalkenylalkyl, aryl nebo aralkyl, nebo Z⁷ a Z⁸ společně tvoří alkylen nebo alkenylen, čímž tvoří 3- až 8-členný nasycený nebo nenasycený kruh společně s atomem dusíku ke kterému jsou navázány;

    Z⁹ a Z¹⁰ jsou každý nezávisle jednoduchá vazba, alkylen, alkenylen nebo alkinylen;

    je (a) vodík; nebo (b) alkyl, alkyl substituovaný jedním, dvěma nebo třemi halogeny, cykloalkyl, cykloalkylalkyl, cykloalkenylalkyl, aryl nebo aralkyl; nebo kterýkoliv dva Z⁷, Z⁸ a Z'*'* společně tvoří alkylen nebo alkenylen, čímž tvoří 3- až 8-členný nasycený nebo nenasycený kruh spolu s atomy ke kterým jsou navázány;

    J je O, S, N nebo NR¹⁵;

    K a L jsou N nebo C, za předpokladu, že alespoň jeden K nebo L je C;

    R¹⁵ je vodík, alkyl, hydroxyethoxy methyl nebo methoxyethoxy methyl; každý m je nezávisle 1 nebo 2; každý n je nezávisle 0, 1 nebo 2; a • 0 0 0 0 • · · 0 0 0 0 »· ·· 00 0«

    - 108 ·· 0 0 0 0

    P je 0 nebo číslo celé od 1 až 2;

    vyznačující se tím, že zahrnuje tyto kroky:

    (a) lithiuje se sloučenina vzorcejlla nebo její soli ^R1

    R² »11.

    halo >12 (lila) alkylovou nebo arylovou sloučeninou lithia za přítomnosti trialkylboratu, a potom se provede hydrolýza, čímž vznikne boronová kyselina vzorce XIII nebo její sůl:

    (XIII) í

    í;

    í í

    i · i;

    . (b) uvede se do kontaktu boronová kyselina vzorce XIII nebo její sůl s sloučenina vzorce Vlila nebo její sůl: \ »'00 I • · 0 1

    000 004

    0 4

    0 0 0 0

    0 0 0 * ·0

    - 109 (Vlila)

    0 0 0 0 0 0 0 0 0

    0 00 kde prot” je skupina chránící dusík, za přítomnosti palladiového katalyzátoru a popřípadě báze/čímž vznikne N-chráněná sloučenina vzorce

    IVa nebo její sůl; , (IVa) a (c) odstraní se N-chránící skupina ze sloučeniny uvedeného vzorce IVa nebo její soli, čímž vznikne uvedená sloučenina vzorce la nebo její sůl.
36. 40. Způsob podle nároku 39, vyznačující se tím, že uvedená sloučenina vzorce la nebo její sůl je N-(3,4-dimethyl-5-isoxazolyl)-4'-(2-oxazolyl)[1,1'-bifenyl]-2-sulfonamid, uvedená sloučenina vzorce lila je 2-(4-jodfenyl)oxazol a uvedená sloučenina vzorce Vlila nebo její sůl je 2-brom-N-(3,4-dimethyl-5-Ísoxazolyl)-N-[(2-methoxyethoxy)methyl]benzensulfonamid.

    ΦΜ ·« \
37. 41, Vysoko tající polymorf N-(3,4-dimethyl-5-isoxazolyl)-4’-(2-oxazolyl)[1 ,r-bifenyl]-2-sulfonamidu, který má teplotu tání přibližně 143,07 až 145,1^eC, r

    JUDr, Petr KALENSKÝ advokát⁷'¹' y ejríAípXvx íjT.trí KANCELÁŘ

    ÍSTíiOkm ZfeuanÝ áVORČÍK KALENSKÝ

    A PARTNEŘI όΛ ňfi p_rah_a 2, Hálkova 2