NL194549C - Verbindingen met een relaxatie-activiteit voor de gladde spier van bloedvaten en farmaceutische samenstellingen die deze verbindingen bevatten. - Google Patents

Verbindingen met een relaxatie-activiteit voor de gladde spier van bloedvaten en farmaceutische samenstellingen die deze verbindingen bevatten. Download PDF

Info

Publication number
NL194549C
NL194549C NL9900004A NL9900004A NL194549C NL 194549 C NL194549 C NL 194549C NL 9900004 A NL9900004 A NL 9900004A NL 9900004 A NL9900004 A NL 9900004A NL 194549 C NL194549 C NL 194549C
Authority
NL
Netherlands
Prior art keywords
group
chloroform
ethyl
added
mixture
Prior art date
Application number
NL9900004A
Other languages
English (en)
Other versions
NL9900004A (nl
NL194549B (nl
Inventor
Tomohiko Ishikawa
Takashi Inaba
Tsutomu Inoue
Hiroyoshi Hidaka
Masatoshi Hagiwara
Osamu Sakuma
Masayuki Yuasa
Tadashi Morita
Tadashi Toshioka
Isao Umezawa
Kenji Naito
Original Assignee
Hiroyoshi Hidaka
Tobishi Pharmaceutical Co
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from NL8903143A external-priority patent/NL193726C/nl
Application filed by Hiroyoshi Hidaka, Tobishi Pharmaceutical Co filed Critical Hiroyoshi Hidaka
Priority to NL9900004A priority Critical patent/NL194549C/nl
Publication of NL9900004A publication Critical patent/NL9900004A/nl
Publication of NL194549B publication Critical patent/NL194549B/nl
Application granted granted Critical
Publication of NL194549C publication Critical patent/NL194549C/nl

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C311/00—Amides of sulfonic acids, i.e. compounds having singly-bound oxygen atoms of sulfo groups replaced by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C311/15—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings
    • C07C311/16—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings having the nitrogen atom of at least one of the sulfonamide groups bound to hydrogen atoms or to an acyclic carbon atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D217/00—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems
    • C07D217/02—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems with only hydrogen atoms or radicals containing only carbon and hydrogen atoms, directly attached to carbon atoms of the nitrogen-containing ring; Alkylene-bis-isoquinolines
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D217/00—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems
    • C07D217/02—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems with only hydrogen atoms or radicals containing only carbon and hydrogen atoms, directly attached to carbon atoms of the nitrogen-containing ring; Alkylene-bis-isoquinolines
    • C07D217/10—Quaternary compounds
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
    • C07D491/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D491/10—Spiro-condensed systems

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Description

1 194549
Verbindingen met een relaxatie-activiteit voor de gladde spier van bloedvaten en farmaceutische samenstellingen die deze verbindingen bevatten
De uitvinding heeft betrekking op nieuwe isochinolinesulfonamiden met een relaxatie-activiteit voor de 5 gladde spieren van bloedvaten en een lage toxiciteit. De uitvinding heeft verder betrekking op farmaceutische samenstellingen die deze verbindingen bevatten.
Met name heeft de uitvinding betrekking op verbindingen met een relaxatie-activiteit voor de gladde spierencellen van bloedvaten.
Chinolineverbindingen met een relaxatie-activiteit voor de gladde spieren van bloedvaten zijn bijvoorbeeld 10 beschreven in de Japanse niet onderzochte octrooipublicaties (Kokai) nrs. 60-81168, 61-126026, 61-271221, 61-293914, 62-103066 en 63-211267 en de Amerikaanse octrooischriften 4.634.770, 4.678.783, 4.709.032 en 4.798.897.
De Europese octrooiaanvrage 0061673, heeft betrekking op 5-isochinoiinesulfonamiden, welke verbindingen zijn voorzien van een ringstructuur grenzend aan de S02-groep, welke verbindingen daardoor een 15 andere basisstructuur bezitten dan de verbindingen beschreven in de onderhavige uitvinding, welke verbindingen geen ringstructuur grenzend aan de S02-groep bezitten.
Chemical Abstracts 103,160407 m (1985), uittreksel van JP Kokai 60/81168, heeft betrekking op 5-isochinoiinesulfonamiden voorzien van een ringstructuur grenzend aan de S02-groep, terwijl de verbindingen volgens de onderhavige uitvinding betrekking hebben op chinolinesulfonaminoderivaten die geen 20 ringstructuur grenzend aan de S02-groepen bevatten.
De Europese octrooiaanvrage 0330910 heeft betrekking op 5-isochinoiinesulfonamiden die een ringstructuur grenzend aan de S02-groep bevatten, terwijl chinolinesulfonamidoderivaten met een ringstructuur grenzend aan de S02-groep van de onderhavige uitvinding zijn uitgesloten.
Chemical Abstracts (CA) 212215u beschrijft twee verbindingen, te weten W-7 en HA=-1004 25 Η H
HA-1004 S02-N-CH2CH2-N-C-CH2
I II
Isochinoline NH
30 H
W—7 S02-N-(CH2)6-NH2
Isochinoline 35 waarbij zowel de verbinding W-7 als HA-1004 niet in het bezit is van een vertakte structuur, te weten de structuur waarbij het koolstofatoom grenzend aan het stikstofatoom is voorzien van vier verschillende substituentgroepen. Daarnaast bezitten beide verbindingen geen fenylgroep, naftylgroep of heterocyclische groep.
Uit de Europese octrooiaanvrage 0109023 is een isochinolinesulfonamidederivaat bekend dat met de 40 volgende formule schematisch kan worden weergegeven: H /^Ar S02-N-CH nr4 I \ ^
45 Isochinoline CH2-NH-C
\ nhr3
De in deze Europese octrooiaanvrage genoemde betekenis van R4 en/of R3 sluit de vorming van de 50 N-bevattende ringstructuur volgens het onderhavige isochinolinesulfonamidederivaat uit.
Van de verbindingen beschreven in de bovenvermelde literatuurplaatsen hebben enkele een voldoende relaxatie-activiteit ten aanzien van de gladde spieren, maar geven problemen met betrekking tot de toxiciteit, de specifieke werking ten aanzien van bepaalde organen en de veiligheid.
De doelstellingen volgens de onderhavige uitvinding zijn het verkrijgen van nieuwe verbindingen met een 55 voldoende relaxatie-activiteit voor de gladde spieren en een lage toxiciteit, een hoge specifieke werking ten aanzien van bepaalde organen en met een grote mate van veiligheid.
De uitvinding verschaft isochilinesulfonamiden zoals in de aanhef omschreven, die hierdoor worden 194549 2 gekenmerkt, dat deze verbindingen overeenkomen met formule 1, op het formuleblad waarbij Y N of H3C-N, voorstelt en R, een waterstofatoom, een eventueel gesubstitueerde lagere alkylgroep, een formylgroep, een halofenyl-propargylgroep, een eventueel gesubstitueerde aralkylgroep of eventueel gesubstitueerde fenylgroepen 5 voorstelt en R2 een groep weergegeven door formule 3 op het formuleblad voorstelt, waarbij R10 een waterstofatoom, een nitrogroep, een eventueel gesubstitueerde aminogroep, een eventueel gesubstitueerde hydroxylgroep, een lagere alkylgroep of een halogeenatoom voorstelt, of Rn en R10 samen een lagere alkyleengroep voorstellen.
10 R„ een waterstofatoom, een hydroxylgroep of een lagere alkoxygroep voorstelt, R12 en R13 elk een waterstofatoom voorstellen of samen = 0 vormen,
Ar een fenylgroep, een naftylgroep of een heterocyclische groep voorstelt, n een geheel getal van 1 tot en met 3 is, en A een groep >CR14R1S of >NR14 voorsteld, waarbij R14 een waterstofatoom, een eventueel gesubstitueerde 15 hydroxylgroep, een eventueel gesubstitueerde fenylgroep, een acylgroep, een gesubstitueerde carbonyl-groep, een eventueel gesubstitueerde alkoxycarbonylgroep, een gesubstitueerde carbamoylgroep, een eventueel gesubstitueerde aminogroep, een arylsulfonylgroep, een aralkylsulfonylgroep, een aralkylgroep of een heterocyclische groep voorstelt, en R15 een waterstofatoom of een lagere alkoxygroep voorstelt of R1S en R14 samen een alkyleendioxygroep 20 of = 0 vormen, en kwaternaire ammoniumzouten van de verbinding met formule 1 en niet-toxische zouten van de verbinding met formule 1.
De verbindingen volgens formule 1, waarbij R2 een groep voorstelt weergegeven door formule 3, kunnen bereid worden door het uitvoeren van de volgende stappen: 25 (1) een verbinding weergegeven door formule 8 wordt in reactie gebracht met een verbinding weergegeven door formule 7, of een reactief derivaat hiervan of een zout hiervan, waarbij alle symbolen in de formules 7 en 8 dezelfde betekenissen hebben als boven is aangegeven, en eventueel uitvoeren van één of meer van de volgende stappen (2) tot (8), (2) hydrolyse ter vorming van een vrije hydroxylgroep of een aminogroep, 30 (3) verwijderen van de bescherming door een beschermende groep voor een hydroxyl of aminogroep, (4) acyleren of gesubstitueerde alkoxy-carbonyleren van een hydroxylgroep of een aminogroep, (5) alkyleren van een hydroxylgroep of een aminogroep, (6) amineren of hydroxyleren van een carbonylgroep, (7) reductie van een nitrogroep tot een aminogroep, en 35 (8) carbonyleren van een acetaat.
De onderhavige uitvinding heeft eveneens betrekking op een farmaceutische samenstelling die een verbinding volgens de uitvinding bevat.
Beschrijving van de bij voorkeur toegepaste uitvoeringsvormen.
Volgens de onderhavige uitvinding omvat een eventueel gesubstitueerde lagere alkylgroep een niet 40 gesubstitueerde lagere alkylgroep en een gesubstitueerde lagere alkylgroep. ’’Lagere alkylgroep” heeft de betekenis van een alkylgroep die tot zeven koolstofatomen bevat, bij voorkeur tot vier koolstofatomen. De niet gesubstitueerde lagere alkylgroep kan een onvertakte koolstofketen of een vertakte koolstofketen bezitten en is bijvoorbeeld een methyl-, ethyl-, n-propyl-, isopropyl-, n-butyl-, isobutyl-, tert-butyl-, pentyl-, hexyl- of heptylgroep.
45 Bij de definitie van R1 omvatten de gesubstitueerde lagere alkylgroepen een eventueel gesubstitueerde lagere aminoalkylgroep zoals een 2-aminoethylgroep en een 3-aminopropylgroep, een N.N-dimethylaminopropylgroep, lagere 4-piperydylalkylgroepen zoals een 4-piperidylpropylgroep, lagere morfolinoalkylgroepen zoals een morfolinoethylgroep en lagere piperidinoalkylgroepen zoals een piperidi-noethylgroep. De halofenylpropargylgroep omvat fluor-, chloor-, broom- en joodfenylpropargylverbindingen 50 en is bij voorkeur een p-chloorfenylpropargylgroep. De eventueel gesubstitueerde aralkylgroepen omvatten niet gesubstitueerde aralkylgroepen zoals lagere fenylalkylgroepen, met name een benzyl- en fenylethyl-groep en gesubstitueerde lagere fenylalkylgroepen zoals een p-methoxybenzylgroep. De eventueel gesubstitueerde fenylgroep omvat een gesubstitueerde fenylgroep zoals een 3,4-dimethoxyfenylgroep. De alkyleengroep, gevormd door R, is bijvoorbeeld een methyleen-, ethyleen-, of propyleengroep.
55 Een heterocyclische groep Ar is bijvoorbeeld een pyridylgroep zoals een 2-pyridyl-, 3-pyridyl- of 4-pyridylgroep, een pyrrolylgroep zoals een 2-pyrrolyl- of 3-pyrrolylgroep, een thionylgroep zoals een 2-thionylgroep, een 3-thionylgroep of een furylgroep zoals een 2-furyl- of 3-furylgroep.
3 194549
De eventueel gesubstitueerde aminogroep R10 omvat een vrije aminogroep en een gesubstitueerde aminogroep. In de gesubstitueerde aminogroep zijn de substituenten bijvoorbeeld een lagere alkylgroep zoals een methyl-, ethyl- of propylgroep of andere lagere alkylgroepen zoals boven aangegeven en gesubstitueerde sulfogroepen zoals een isochinolinesulfo-, naftaleensulfo-, methaansulfo- of tolueensulfo-5 groep. Zodoende is de gesubstitueerde aminogroep bijvoorbeeld een isochinolinesulfonamidegroep, een lagere N-alkylisochinolinesulfonamidegroep zoals een IM-methylsulfonamidegroep, een naftaleensulfonamide-groep, een lagere N-alkylnaftaleensulfonamidegroep zoals een N-methylnaftaleensulfonamidegroep, een methaansulfonamidegroep, een lagere N-alkylmethaansulfonamidegroep, zoals een N-methylmethaansulfonamidegroep, een tolueensulfonamidegroep. De gesubstitueerde aminogroep kan ook 10 een ftaalimidegroep zijn.
De gesubstitueerde hydroxygroep R10 omvat een ester, een ether- en een beschermde hydroxygroep. De estergroep is bijvoorbeeld een gesubstitueerde sulfonyloxygroep zoals een isochinolinesulfonyloxygroep, een tolueensulfonyloxy- of een naftaleensulfonyloxygroep of een lagere alkanoyloxygroep zoals een acetoxy-, propionyloxy- of butanoyloxygroep. De ether is bijvoorbeeld een lagere alkoxyether zoals een 15 methoxy-, ethoxy-, of propoxyether; een aralkyloxyether zoals een benzyloxyether; een lagere alkanoyloxy-lagere alkoxyether zoals een acetoxymethoxyether; of een heterocyclische-lagere alkoxy zoals een 2- pyridylmethoxy- of 4-pyridylmethoxyether.
De lagere alkylgroep R10 en het halogeenatoom R10 zijn gedefinieerd zoals boven is aangegeven. De lagere alkoxygroep R10 heeft dezelfde betekenis als Rs, waarbij Rs een waterstofatoom, een halogeen-20 atoom, een nitrogroep, een lagere alkylgroep, een eventueel gesubstitueerde hydroxylgroep, een eventueel N-gesubstitueerde aminogroep, een eventueel gesubstitueerde carboxylgroep, een polyfluor-lagere alkylgroep, een cyanogroep, een hydroxymethylgroep, een methylthiogroep, methylsulfinylgroep of methylsulfonylgroep voorsteit. Het halogeenatoom R10 is gedefinieerd zoals boven aangegeven voor R5. De heterocyclische groep Ar2 is bijvoorbeeld een imidazolylgroep zoals een 4-lmidazolylgroep.
25 De gesubstitueerde hydroxylgroep R14 is bijvoorbeeld een ethergroep zoals een lagere alkoxygroep, gedefinieerd zoals boven aangegeven, of een eventueel gesubstitueerde aralkylgroep, bijvoorbeeld een fenyl-lagere alkylgroep, eventueel gesubstitueerd op de fenylgroep, zoals een benzyl-, fenylpropyl-, 4-methylbenzyl- of een 3,4-dichloorbenzylgroep of een estergroep bijvoorbeeld een lagere alkanoyloxygroep zoals een acetoxy- of propanoyloxygroep.
30 De gesubstitueerde fenylgroep R14 is bijvoorbeeld een lagere alkylfenylgroep zoals een 3- methylfenylgroep, een lagere alkoxyfenylgroep zoals een 2,3-dimethoxy- of een 4-methoxyfenylgroep, of een mono- of di-halofenylgroep zoals een 4-chloorfenyl- of 3,4-dichloorfenylgroep.
De acylgroep R14 is bijvoorbeeld een acylfenylgroep zoals een benzoyl- of een aralkylcarbonylgroep zoals een benzylcarbonyl- of fenylpropylcarbonylgroep.
35 De gesubstitueerde alkoxycarbonylgroep R14 is bijvoorbeeld een fenyl-lagere alkoxycarbonylgroep zoals een benzyloxycarbonylgroep of een tert-butoxycarbonylgroep.
De gesubstitueerde alkoxycarbonylgroep R14 is bijvoorbeeld een fenyl-lagere alkoxycarbonylgroep zoals een benzyloxycarbonyl- of tert-butoxycarbonylgroep.
De gesubstitueerde carbonylgroep is bijvoorbeeld een arylcarbonylgroep zoals een fenylcarbonylgroep of 40 een aralkylcarbonylgroep zoals een benzylcarbonylgroep.
De gesubstitueerde aminogroep R14 is bijvoorbeeld een lagere alkylaminogroep, een eventueel gesubstitueerde aralkylaminegroep of Ν,Ν-lagere alkylaralkylaminogroep bijvoorbeeld een methylaminobenzylamino-, een 3,4-dichloorbenzylamino-, een Ν,Ν-methylbenzylamino- of een N,N-dimethyl- 3,4-dichlooraminogroep.
45 De arylsulfonylgroep R14 is bijvoorbeeld een benzylsulfonyl- of een isochinolinesulfonylgroep.
De aralkylsulfonylgroep R14 is bijvoorbeeld een benzylsulfonyl- of een fenylpropylsulfonylgroep.
De aralkylgroep R14 is bijvoorbeeld een benzyl- of fenylpropionylgroep.
De heterocyclische groep R14 is bijvoorbeeld een pyridylgroep zoals een 2-pyridylgroep of een pyrimidyl-groep zoals een 2-pyrimidylgroep.
50 Omdat de onderhavige verbindingen een stikstofatoom hebben kunnen ze kwaternaire ammoniumzouten vormen of zouten zoals niet-toxische zouten. Ter vorming van een kwaternair ammoniumzout wordt een verbinding volgens de onderhavige uitvinding in reactie gebracht met bijvoorbeeld methyljodide. De zouten van de onderhavige uitvinding zijn niet-toxische zouten zoals zouten met een anorganisch zuur zoals zoutzuur, zwavelzuur, salpeterzuur, fosforzuur, broomwaterstof of joodwaterstof, evenals zouten met een 55 organisch zuur zoals citroenzuur, azijnzuur, oxaalzuur, wijnsteenzuur, sulfonzuren, zoals methaansulfonzuur, ethaansulfonzuur, benzeensulfonzuur, fumaarzuur, maleïnezuur of appelzuur.
Volgens een andere uitvoeringsvorm voor de bereiding van de onderhavige verbinding met formule 1 194549 4 wordt een verbinding met formule 8 in reactie gebracht met een verbinding met formule 7.
Het uitgangsmateriaal met formule 8 kan worden verkregen door een verbinding weergegeven met formule 10 op het formuleblad, waarbij R17 een waterstofatoom of een lagere alkylgroep voorstelt, in reactie te brengen met een verbinding weergegeven door formule 11.
5 Door deze reactie wordt de verbinding met formule 8 verkregen waarbij R12 en R13 samen =0 vormen. Een reductie van deze verbinding geeft de verbinding met formule 8, waarbij zowel R12 als R13 een waterstofatoom voorstellen.
Volgens een bepaalde uitvoeringsvorm wordt een bekende verbinding tyrosine met een aminogroep die is beschermd en weergegeven door formule 10a, in reactie gebracht met piperazine met het beschermde 10 stikstofatoom zoals weergegeven door formule 11a op het formuleblad, ter verkrijging van een tussen* product weergegeven door formule 8a op het formuleblad.
Vervolgens wordt het tussenproduct met formule 8a gecondenseerd met isochinolinesulfonylchloride ter verkrijging van een verbinding weergegeven door formule 12 het formuleblad.
Vervolgens wordt de volgende modificatie van de verbinding met formule 12 uitgevoerd ter verkrijging 15 van enkele van de onderhavige verbindingen: (2a) hydrolyse ter verwijdering van de isochinolinesulfonylgroep tot een vrije hydroxylgroep op de fenylring; (3a) verwijdering van de bescherming van de piperazinering; (4a) acetylering of alkylering van de vrije hydroxylgroep; (4b) acetylering van het stikstofatoom van de piperazine-eenheid; 20 (5a) alkylering van de sulfonamidegroep.
Om andere verbindingen volgens de onderhavige uitvinding te bereiden kunnen bistidine of fenylalanine worden gebruikt in plaats van tyrosine en/of piperidine kunnen worden gebruikt in plaats van piperazine. Bovendien kan een N*gealkyleerde verbinding worden gebruikt in plaats van een N*beschermde verbinding 11a en/of een hydroxy-beschermde verbinding van de verbinding 10a kan worden toegepast. De verbinding 25 8a of 12 kan worden gereduceerd om de carbonylstructuur om te zetten tot de methyleenketen. Het andere deel van de fenylring kan worden verbonden met een aminogroep via een alkyleenketen ter vorming van een ringstructuur. Wanneer piperidine wordt gebruikt in plaats van piperazine kan de piperidine-eenheid worden omgezet tot een overeenkomstige eenheid met een acetaalstructuur bij de vierde positie hiervan. Na condenseren met een sulfonzuurderivaat, 30 (8a) kan het acetaal worden gecarbonyleerd, (6a) kan de carbonylgroep worden omgezet tot een hydroxygroep of een aminogroep, (4b) kan de hydroxyl- of aminogroep worden geacyfeerd, of (5b) kan de hydroxyl- of aminogroep worden gealkyleerd, ter verkrijging van enkele van de gewenste verbindingen volgens de onderhavige uitvinding.
35 De reactie van de verbindingen 10 en 11 wordt uitgevoerd in een mengsel zoals tetrahydrofuran, dioxaan, dichloormethaan of andere aprotische oplosmiddelen bij een temperatuur van ongeveer 0°C tot 40°C, bij voorkeur 20°C tot 30°C.
De reactie van de verbinding met formule 7 en de verbinding met formule 8 wordt uitgevoerd in een aprotisch oplosmiddel, bijvoorbeeld tetrahydrofuran, methyleenchloride, chloroform of dimethylformamide in 40 aanwezigheid van een base zoals bijvoorbeeld triëthylamine bij een temperatuur van ongeveer 0°C tot 40°C, bij voorkeur 20°C tot 30°C.
De hydrolyse van stap (2) wordt uitgevoerd in een oplosmiddel zoals bijvoorbeeld methanol, tetrahydrofuran, een mengsel hiervan of dimethylsulfoxide in aanwezigheid van een base zoals bijvoorbeeld natriumhydroxide, of kaliumhydroxide.
45 Het opheffen van de bescherming van stap (3) wordt uitgevoerd in een oplosmiddel zoals bijvoorbeeld methanol, ethanol, chloroform of ethylacetaat.
De acetylering van stap (4) wordt uitgevoerd in een oplosmiddel zoals bijvoorbeeld chloroform, tetrahydrofuran of pyridine in aanwezigheid van een base zoals triethylamine.
De alkylering van stap (5) wordt uitgevoerd in een oplosmiddel zoals dimethylformamide, tetrahydrofuran, 50 ethylacetaat, methanol, methyleenchloride of een mengsel hiervan.
De hydroxylering van stap (6) wordt uitgevoerd in een protonisch oplosmiddel zoals methanol of ethanol in aanwezigheid van een reductiemiddel zoals natriumboriumhydride of natriumcyanoboriumhydride. De aminering van stap (6) wordt uitgevoerd na de imine-vorming onder dezelfde omstandigheden als voor de hydroxylering. De reductie van de nitrogroep in stap (7) wordt uitgevoerd in een oplosmiddel, bijvoorbeeld 55 een alcohol zoals methanol of ethanol, door katalytische hydrogenering onder toepassing van een katalysator zoals een katalysator met een edel metaal zoals palladium, op koolstof.
De omzetting van acetaal tot oxo wordt uitgevoerd door zure hydrolyse in een waterige oplossing. De 5 194549
Voorbeelden l-CXXXXI en Referentievoorbeelden 1-38 behoren tot de onderhavige uitvinding terwijl Voorbeelden CXXXII-CCLXIII en Referentievoorbeelden 39-44 behoren tot het Nederlands octrooi 193726 dat is afgesplitst van de onderhavige uitvinding.
5 Voorbeelden
De onderhavige uitvinding zal nader worden toegelicht door de volgende voorbeelden.
In de voorbeelden werden de smeltpunten bepaald door middel van apparatuur ter bepaling van het smeltpunt zoals Vamato MP-21 (Yamato Kagaku, Japan) onder toepassing van een capillair; nucleaire magnetische resonantiespektra (1H-NMR) werden bepaald door JEOL.LNM-FX200 (Nippon Denshi, Japan); 10 molecuulgewichten werden bepaald door JMS-D300 type massaspektrometer (Nippon Denshi, Japan) en infrarood-absorptiespektra (IR) werden bepaald met IRA-1 (Nippon Bunko Kogyo, Japan). De resultaten van al deze bepalingen worden in de oorspronkelijke Nederlandse octrooiaanvrage 8903143 vermeld. De betekenissen van de substituenten van de verbindingen in de voorbeelden worden in tabel I vermeld.
15 Referentievoorbeeld 1 1-[N-(Benzyloxycarbonyl)histidyl]-4-fenylpiperazine.
In 100 ml tetrahydrofuran werden 7,13 g N,N'-dibenzyloxycarbonylhistidine, 3,00 g 4-fenylpiperazine en 16,1 g N-hydroxybenzotriazol opgelost en aan het mengsel werd 3,84 g DCC (dicyclohexylcarbodiimide) toegevoegd en het mengsel werd geroerd bij kamertemperatuur gedurende 3 uren. Een onoplosbaar 20 materiaal werd afgefiltreerd, het filtraat werd ingedampt onder verlaagde druk en aan het concentraat werd 200 ml ethylacetaat toegevoegd om de kristallen om te vormen, die daarna werden afgefiltreerd. Het filtraat werd vervolgens gewassen met 20% kaliumcarbonaat in de vorm van een waterige oplossing en een verzadigde waterige oplossing van natriumchloride, gedroogd over magnesiumsulfaat en ingedampt onder een verlaagde druk. Het verkregen residu werd opgelost in 60 ml methanol en na een toevoeging van een 25 10% ammoniummethanoloplossing en roeren bij kamertemperatuur gedurende 30 minuten werd de oplossing ingedampt onder verlaagde druk ter verkrijging van een residu, dat daarna werd onderworpen aan chromatografie over silicagel en geëlueerd met chloroform/methanol (50:1 tot 10:1) ter verkrijging van 6,61 g van de in de aanhef vermelde verbinding in een kleurloze, amorfe vorm.
30 Referentievoorbeeld 2 1 -[N-(T ert-butoxycarbonyl)histidyl]-4-fenylpiperazine.
In 80 ml methanol werd 6,61 g 1-[N-(benzyloxycarbonyl)histidyl]4-fenylpiperazine opgelost en aan de oplossing werd 4 g 5% palladium op koolstof als katalysator toegevoegd onder afkoelen met ijs en het mengsel werd geroerd onder een waterstofatmosfeer bij kamertemperatuur gedurende 20 uren en 35 afgefiltreerd ter verkrijging van een filtraat dat daarna werd ingedampt onder verlaagde druk ter verkrijging van 4,26 g van een residu. Het residu werd opgelost in 80 ml dimethylformamide en aan de oplossing werd daarna 6,8 g tert-butoxycarbonzuuranhydride en 10 ml triëthylamine toegevoegd en het mengsel werd geroerd bij kamertemperatuur gedurende 90 minuten. Aan het reactiemengsel werd 200 mi ethylacetaat toegevoegd dat daarna twee keer werd gewassen met een verzadigde waterige oplossing van natriumchlo-40 ride, gedroogd over magnesiumsulfaat en afgefiltreerd ter verkrijging van een filtraat. Het filtraat werd ingedampt onder een verlaagde druk ter verkrijging van een residu dat daarna werd opgelost in 100 ml methanol en aan de verkregen oplossing werd 20 ml 10% natriumhydroxide in water toegevoegd en het geheel werd geroerd bij kamertemperatuur gedurende 30 minuten. Het reactiemengsel werd ingedampt onder een verlaagde druk tot één derde van het oorspronkelijke volume en na de toevoeging van 150 ml 45 water, werd het concentraat twee keer geëxtraheerd met steeds 80 ml chloroform, waarna de verkregen chloroformfase werd gedroogd over magnesiumsulfaat, afgefiltreerd en ingedampt onder een verlaagde druk ter verkrijging van een residu. Het residu werd aangebracht op een kolom van silicagel en geëlueerd met chloroform/methanol (50:1 tot 20:1) ter verkrijging van 4,53 g van de in de aanhef vermelde verbinding in een kleurloze, amorfe vorm.
50
Referentievoorbeeld 3 1-[2-(Tert-butoxycarbonylamino)-3-imidazool-4(5)-yl-propyl]4-fenylpiperazine.
Een oplossing van 1,3 g lithiumaluminiumhydride in 38 ml tetrahydrofuran werd toegevoegd aan een oplossing van 4,56 g aluminiumchloride in 38 ml ethylether onder koelen met ijs en het mengsel werd 55 geroerd gedurende 20 minuten onder afkoelen met ijs. Aan het mengsel werd druppelsgewijs een oplossing toegevoegd van 4,53 g 1-[N-(tertbutoxycarbonyl)histidyl]-4-fenylpiperazine in 51 ml tetrahydrofuran en geroerd gedurende een uur onder afkoelen met ijs, waarna aan het reactiemengsel 20 ml 25% kalium- 194549 6 carbonaat als oplossing in water werd toegevoegd, gevolgd door 100 ml chloroform ter verkrijging van een suspensie. De suspensie werd afgefiltreerd onder toepassing van siliciumoxide als een hulpmiddel voor het filtreren ter verkrijging van een filtraat. Nadat het siliciumoxide was gewassen met 20% methanol in chloroform werd het gecombineerde filtraat ingedampt onder verlaagde druk ter verkrijging van een residu.
5 Het residu werd aangebracht op een kolom van silicagel en geëlueerd met chloroform/methanol (40:1 tot 10:1) ter verkrijging van 3,1 g van de in de aanhef vermelde verbinding in de vorm van een kleurloze, amorfe stof.
Voorbeeld I
10 N-{1-[1-(5-lsochinolinesulfonyl)imidazool-4(5)-yl-methyl]2-(4-fenylpiperazinyl)ethyl}-5-isochinolinesulfonamide.
In 10 ml ethylacetaat werd 3,1 g amorfe verbinding,verkregen in referentievoorbeeld 3,opgelost en aan de oplossing werd 16 ml 4N zoutzuur in ethylacetaat toegevoegd en het mengsel werd geroerd bij kamertemperatuur gedurende 30 uren en ingedampt tot droog onder verlaagde druk. Aan het residu werd 15 70 ml tetrahydrofuran en 30 ml chloroform toegevoegd ter vorming van een suspensie, waaraan 6 g isochinolinesulfonzuurchloride en 30 ml triëthylamine werd toegevoegd en na roeren bij kamertemperatuur gedurende 18 uren werd 150 ml water toegevoegd en het geheel werd twee keer geëxtraheerd met 70 ml chloroform. Het extract werd gedroogd over magnesiumsulfaat en ingedampt onder verlaagde druk ter verkrijging van een residu dat daarna werd aangebracht op een kolom van silicagel en geëlueerd met 20 chloroform/methanol (80:1 tot 60:1) ter verkrijging van 1,86 g van de in de aanhef vermelde verbinding in een kleurloze, amorfe vorm.
Voorbeeld II
N-[1-(lmidazool-4(5)-yl-methyl)-2-(4-fenylpiperazinyl)ethylj5-isochinolinesulfonamide.
25 In een mengsel van 1 ml tetrahydrofuran en 5 ml methanol werd 250 mg amorfe verbinding verkregen in voorbeeld I opgelost en aan de oplossing werd 1 ml 4N natriumhydroxide toegevoegd. Na roeren bij kamertemperatuur gedurende 10 minuten werd 20 ml water toegevoegd aan het mengsel dat daarna twee keer werd geëxtraheerd met een mengsel van 10 ml chloroform en 2 ml isopropanol. Het extract werd gedroogd over magnesiumsulfaat en ingedampt onder verlaagde druk ter verkrijging van een residu dat 30 daarna werd aangebracht op een kolom van silicagel en geëlueerd met chloroform/methanol (20:1) en chloroform/methanol/triethylamine (20:1:0,2) ter verkrijging van 163 mg van de in de aanhef vermelde verbinding in een kleurloze, amorfe vorm.
Voorbeeld III
35 N-{ 1 -[1 -(5-lsochinolinesulfonyl)imidazool-4(5)-yl-methyl]2-(fenylpiperazinyl)ethyl}-N-methyl-5-isochinolinesulfonamide.
In 20 ml dimethylformamide werd 1,45 g amorfe verbinding verkregen in voorbeeld I opgelost en aan de oplossing werd achtereenvolgens 120 mg 60% natriumhydride en 0,2 ml methyljodide toegevoegd onder afkoelen met ijs en na roeren gedurende 30 minuten onder afkoelen met ijs en werd 30 ml water toege-40 voegd. Na extractie van het reactiemengsel werd 30 ml ethylacetaat toegevoegd, het extract werd gewassen met een waterige oplossing van natriumchloride, gedroogd over magnesiumsulfaat en ingedampt onder verlaagde druk ter verkrijging van een residu, dat daarna werd aangebracht op een kolom van silicagel en geëlueerd met chloroform/methanol (80:1) ter verkrijging van 616 mg van de in de aanhef vermelde verbinding in een kleurloze, amorfe vorm.
45
Voorbeeld IV
N-[1-(lmidazool-4(5)-yl-methyl)-2-(4-fenylpiperazinyl)ethyl]-N-methyl-5-isochinolinesulfonamide.
In een mengsel van 2 ml tetrahydrofuran en 10 ml methanol werd 450 mg van de amorfe verbinding verkregen in voorbeeld III opgelost en aan de oplossing werd 1 ml 4N natriumhydroxide toegevoegd. Na 50 roeren bij kamertemperatuur gedurende 10 minuten werd het reactiemengsel opgewerkt volgens dezelfde werkwijze als beschreven in voorbeeld II ter verkrijging van 299 mg van de in de aanhef vermelde verbinding in een kleurloze, amorfe vorm.
Referentievoorbeeld 4 55 N-(Tert-butoxycarbonyl)-3,4-dibenzyloxyfenylalaninebenzylester.
In 200 ml dimethylformamide werd 21,12 g N-(tert-butoxycarbonyl) DOPA opgelost en nadat 50 g benzylbromide en 40 g kaliumcarbonaat waren toegevoegd werd het mengsel geroerd bij kamertemperatuur 7 194549 gedurende 40 uren. Na de toevoeging van 400 ml natriumchloride opgelost in water werd het reactie· mengsel geëxtraheerd met 500 ml ethylacetaat en het extract werd twee keer gewassen met een verzadigde waterige oplossing van natriumchloride, gedroogd over magnesiumsulfaat, afgefiltreerd en ingedampt onder verlaagde druk. Aan het verkregen residu werd hexaan toegevoegd om de in de aanhef vermelde 5 verbinding te kristalliseren, die daarna werd gewassen, afgefiltreerd en gedroogd ter verkrijging van 30,0 g kleurloze kristallen.
Referentievoorbeeld 5 N-(Tert-butoxycarbonyl)-3,4-dibenzyloxyfenylalanine.
10 In 600 ml methanol werd 30,0 g kristallen verkregen in voorbeeld IV opgelost en na de toevoeging van 65 ml 10% natriumhydroxide werd het mengsel geroerd bij kamertemperatuur gedurende 20 minuten en werd 1000 ml water toegevoegd. Het reactiemengsel werd ingesteld op pH = 4 met geconcentreerd zoutzuur en twee keer geëxtraheerd met 800 ml chloroform. Het extract werd gedroogd over magnesiumsulfaat en ingedampt onder verlaagde druk om de in de aanhef vermelde verbinding te kristalliseren, die 15 daarna werd gefiltreerd en gewassen met hexaan ter verkrijging van 25,2 g kleurloze kristallen.
Referentievoorbeeld 6 1-[N-(Tert-butoxycarbonyl)-3,4-dibenzyloxyfenylalaninyl]4-fenylpiperazine.
In 80 ml methyleenchloride werden 5,67 g kristallen verkregen in referentievoorbeeld 5,1,9 g 20 N-fenylpiperazine en 1,53 g N-hydroxybenzotriazol opgelost en na de toevoeging van 2,4 g DCC werd het mengsel geroerd bij kamertemperatuur gedurende 18 uren. Het verkregen onoplosbare materiaal werd afgefiltreerd en gewassen met ethylacetaat.
Het gecombineerde filtraat werd ingedampt onder verlaagde druk ter verkrijging van een residu dat daarna werd aangebracht op een kolom van silicagel en geëlueerd met hexaan/ethylacetaat (2:1) ter 25 verkrijging van 6,39 g van de in de aanhef vermelde verbinding in de vorm van een kleurloos, amorf materiaal.
Referentievoorbeeld 7 1-{2-[N-(Tert-butoxycarbonylamino]-3-(3,4-dibenzyloxyfenyl)propyl}-4-fenylpiperazine.
30 In 50 ml tetrahydrofuran werd 3,66 g kleurloos, amorf materiaal, verkregen in referentievoorbeeld 6,opgelost en de toevoeging van 700 mg lithiumaluminiumhydride onder afkoelen met ijs werd uitgevoerd waarbij het mengsel werd geroerd gedurende 90 minuten onder afkoelen met ijs en aan het mengsel werd water toegevoegd tot de schuimvorming was beëindigd. Daarna werd 80 ml chloroform toegevoegd aan het reactiemengsel ter vorming van een suspensie die daarna werd afgefiltreerd onder toepassing van silicagel 35 als filterhulpstof, ter verwijdering van het onoplosbare materiaal. Het verkregen filtraat werd ingedampt onder verlaagde druk ter verkrijging van een residu dat daarna werd aangebracht op een kolom van silicagel en geëlueerd met hexaan/ethylacetaat (3:1) ter verkrijging van 2,67 g van de in de aanhef vermelde verbinding in de kleurloze, amorfe vorm.
40 Referentievoorbeeld 8 1-[2-Amino-3-(3,4-dibenzyloxyfenyl)propyl]-4-fenylpiperazine.
In 20 ml ethylacetaat werd 4,35 g amorfe verbinding, verkregen in referentievoorbeeld 7,opgelost en na de toevoeging van 30 ml 4N zoutzuur in ethylacetaat werd het mengsel geroerd bij kamertemperatuur gedurende een uur. Het reactiemengsel werd ingedampt onder verlaagde druk, alkalisch gemaakt met 45 natriumbicarbonaat als waterige oplossing en twee keer geëxtraheerd met 80 ml chloroform en het extract werd gedroogd over magnesiumsulfaat en ingedampt onder verlaagde druk. Het verkregen residu werd aangebracht op een kolom van silicagel en geëlueerd met chloroform/methanol (100:1 tot 30:1) ter verkrijging van 1,64 g van de in de aanhef vermelde verbinding in een kleurloze, amorfe vorm.
50 Voorbeeld V
N-{1-[(3,4-Dibenzyloxyfenyl)methyl]-2-(4-fenylpiperazinyl)ethyl}5-isochinolinesulfonamide.
In 15 ml methyleenchloride werd 640 mg amorfe verbinding,verkregen in referentievoorbeeld 8, opgelost en aan de oplossing werd 1 ml triëthylamine en 350 mg 5-isochinolinesulfonylchloride onder afkoelen met ijs toegevoegd en na roeren gedurende een uur onder afkoelen met ijs werd 50 ml water toegevoegd en het 55 mengsel werd twee keer geëxtraheerd met 50 ml chloroform. Het extract werd gedroogd over magnesiumsulfaat en ingedampt onder verlaagde druk ter verkrijging van een residu dat daarna werd aangebracht op een kolom van silicagel en geëlueerd met hexaan/ethylacetaat (1:1) ter verkrijging van 470 mg van de in de 194549 8 aanhef vermelde verbinding in een kleurloze, amorfe vorm.
Voorbeeld VI
N-{1-[(3,4-Dibenzyloxyfenyl)methyl]-2-(4-fenylpiperazinyl)ethyl}-N-methyl-5-isochinolinesulfonamide.
5 In 8 ml dimethylformamide werd 470 mg amorfe verbinding verkregen in voorbeeld V opgelost en aan de oplossing werd achtereenvolgens 30 mg 60% natriumhydride en 0,1 ml methyljodide toegevoegd onder afkoelen met ijs en na roeren gedurende twee uren onder afkoelen met ijs werd een verzadigde waterige oplossing van natriumchloride toegevoegd en het mengsel werd geëxtraheerd met 50 ml ethylacetaat. Het extract werd gewassen met een verzadigde waterige oplossing van natriumchloride, gedroogd over 10 magnesiumsulfaat en ingedampt onder verlaagde druk ter verkrijging van een residu dat daarna werd aangebracht op een kolom van silicagel en geëlueerd met hexaan/ethylacetaat (1:1) ter verkrijging van 413 mg van de in de aanhef vermelde verbinding in een kleurloze, amorfe vorm.
Voorbeeld VII
15 N-{ 1 -[(3,4-Dihydroxyfenyl)methyl]-2-(4-fenylpiperazinyl) ethyl}-N-methyl-isochinolinesulfonamide.
In 2 ml 1,2-ethaandithiol werd 310 mg amorfe verbinding verkregen in voorbeeld VI opgelost en aan de oplossing werd 1 ml boriumtrifluoride/ethylether toegevoegd en na roeren bij kamertemperatuur gedurende 18 uren werd een verzadigde waterige oplossing van natriumbicarbonaat toegevoegd en het reactiemengsel werd twee keer geëxtraheerd met een mengsel van chloroform en methanol (10:1). Het extract werd 20 gedroogd over magnesiumsulfaat en ingedampt onder verlaagde druk ter verkrijging van een residu dat daarna werd aangebracht op een kolom van silicagel en geëlueerd met chloroform/methanol (80:1 tot 20:1) ter verkrijging van 148 mg van de in de aanhef vermelde verbinding in een kleurloze, amorfe vorm.
Voorbeeld VIII
25 N-{1 -[(3,4-Dihydroxyfenyl)methyl]-2-(4-fenylpiperazinyl) ethyl}-5-isochinolinesulfonamide.
De amorfe verbinding verkregen in voorbeeld V werd behandeld volgens de werkwijze beschreven in voorbeeld VII ter verkrijging van de in de aanhef vermelde verbinding in een kleurloze, amorfe vorm.
Referentievoorbeeld 9 30 6,7-Dibenzyloxy-3-[(4-fenylpiperazinyl)methyl]-1,2,3,4-tetrahydro-isochinoline.
In 2 ml tetrahydrofuran werd 1,00 g amorfe verbinding verkregen in referentievoorbeeld 8 opgelost en aan de oplossing werd 0,25 ml 37% formaline toegevoegd. Na roeren bij kamertemperatuur gedurende 30 minuten werd 600 mg 12N zoutzuur toegevoegd aan het mengsel, dat daarna werd geroerd bij kamertemperatuur gedurende twee uren. Na de toevoeging van een verzadigde, waterige oplossing van 35 natriumbicarbonaat werd het reactiemengsel twee keer geëxtraheerd met 20 ml chloroform. Het extract werd gedroogd over magnesiumsulfaat en ingedampt onder verlaagde druk ter verkrijging van een residu dat daarna werd aangebracht op een kolom van silicagel en geëlueerd met chloroform/methanol (100:1) ter verkrijging van 585 mg van de in de aanhef vermelde verbinding in een kleurloze, amorfe vorm.
40 Voorbeeld IX
6.7- Dibenzyloxy-2-(5-isochinolinesulfonyl)-3-[(4-fenylpiperazinyl)methyl]-1,2,3,4-tetrahydro-isochinoline.
In 10 ml methyleenchloride werd 580 mg van de amorfe verbinding verkregen in referentievoorbeeld 9 opgelost en aan de oplossing werd 1 ml triëthylamine en 400 mg 5-isochinolinesulfonylchloride.HCI toegevoegd onder afkoelen met ijs. Het mengsel werd geroerd bij kamertemperatuur gedurende twee uren 45 en na de toevoeging van 20 ml water werd het twee keer geëxtraheerd met 10 ml chloroform. Het extract werd gedroogd over magnesiumsulfaat en ingedampt onder verlaagde druk ter verkrijging van een residu dat daarna werd aangebracht op een kolom met silicagel en geëlueerd met hexaan/ethylacetaat (1:1) ter verkrijging van 610 mg van de in de aanhef vermelde verbinding in een kleurloze, amorfe vorm.
50 Voorbeeld X
6.7- Dihydroxy-2-(5-isochinolinesulfonyl)-3-[(4-fenylpiperazinyl)methyl]-1,2,3,4-tetrahydro-isochinoline.
Aan 314 mg amorfe verbinding verkregen in voorbeeld IX werd 2 ml 1,2-ethaandithiol en 1 ml boriumtrifluoride/ethylether toegevoegd en het mengsel werd geroerd bij kamertemperatuur gedurende 18 uren. Na de toevoeging van een verzadigde waterige oplossing van natriumbicarbonaat werd het reactie-55 mengsel twee keer geëxtraheerd met een mengsel van chloroform en methanol (1:1) en het extract werd gedroogd over magnesiumsulfaat en ingedampt onder verlaagde druk ter verkrijging van een residu dat daarna werd aangebracht op een kolom met silicagel en geëlueerd met chloroform/methanol (50:1 tot 20:1) 9 194549 ter verkrijging van 213 mg van de in de aanhef vermelde verbinding in de kleurloze, amorfe vorm. Referentievoorbeeld 10 1-[N-(tert-butoxycarbonyl)-p-nitrofenylalanyl]-4-fenylpiperazine.
5 In 70 ml 1,4-dioxaan werd 7,03 g p-nitrofenylalanine gesuspendeerd en aan de suspensie werd 28 ml 10% natriumhydroxide in de vorm van een waterige oplossing en 7,5 g di-tert-butyldicarbonaat toegevoegd en het mengsel werd geroerd bij kamertemperatuur gedurende 30 minuten. Aan het reactiemengsel werden 200 ml water en 7 ml 12N zoutzuur toegevoegd dat daarna werd geëxtraheerd met 150 ml ethylacetaat en het extract werd gewassen met een verzadigde waterige oplossing van natriumchloride, gedroogd over 10 magnesiumsulfaat en ingedampt onder verlaagde druk. Het verkregen residu werd opgelost in 150 ml tetrahydrofuran en aan de oplossing werd 6,0 g N-fenylpiperazine en 5,5 g N-hydroxybenzotriazol toegevoegd en verder werd 7,6 g DCC toegevoegd. Na roeren bij kamertemperatuur gedurende 3 uren werd het reactiemengsel afgefiltreerd ter verwijdering van onoplosbaar materiaal en het filtraat werd ingedampt onder verlaagde druk en het verkregen residu werd opgelost in 200 ml ethylacetaat. De oplossing werd achtereen-15 volgens gewassen met 10% waterige oplossing van kaliumcarbonaat en verzadigde waterige oplossing van natriumchloride, gedroogd over magnesiumsulfaat en ingedampt onder verlaagde druk ter verkrijging van een residu dat daarna werd aangebracht op een kolom met silicagel en geëlueerd met hexaan/ethylacetaat (2:1) ter verkrijging van 11,1 g van de in de aanhef vermelde verbinding in de vorm van lichtgele kristallen.
20 Voorbeeld XI
1-[N-(5-lsochinolinesulfonyl)-p-nitrofenylalanyl]-4-fenylpiperazine.
In 100 ml ethylacetaat werd 11,0 g kristallen, verkregen in referentievoorbeeld 10, opgelost en na de toevoeging van 100 ml 4N zoutzuur in ethylacetaat werd het reactiemengsel geroerd bij kamertemperatuur gedurende een uur en ingedampt tot droog onder verlaagde druk. Aan het residu werd 200 ml verzadigde 25 waterige oplossing van natriumbicarbonaat toegevoegd en het mengsel werd twee keer geëxtraheerd met 100 ml chloroform. Het extract werd gedroogd over magnesiumsulfaat en ingedampt onder verlaagde druk ter verkrijging van een residu dat daarna werd aangebracht op een kolom met silicagel en geëlueerd met chloroform/methanol (80:1 tot 10:1) ter verkrijging van een vrij amine. Het vrije amine werd opgelost in 100 ml methyleenchloride en aan de oplossing werden achtereenvolgens 8,5 g 5-isochinolinesulfonyl-30 chloride.HCl en 20 ml triëthylamine toegevoegd. Het reactiemengsel werd geroerd bij kamertemperatuur gedurende 18 uren en na de toevoeging van water twee keer geëxtraheerd met 100 ml chloroform. Het extract werd gedroogd over magnesiumsulfaat en ingedampt onder verlaagde druk ter verkrijging van een residu dat daarna werd aangebracht op een kolom met silicagel en geëlueerd met chloroform/methanol (100:1 tot 50:1) ter verkrijging van 9,66 g van de in de aanhef vermelde verbinding in de vorm van kleurloze 35 kristallen.
Voorbeeld XII
1-[N-(5-lsochinolinesulfonyl)-N-methyl-p-nitrofenylalanyl]4-fenylpiperazine.
In 60 ml dimethylformamide werd 5,87 g kristallen, verkregen in voorbeeld XI, opgelost en aan de 40 oplossing werden achtereenvolgens 500 mg 60% natriumhydride en 1,5 ml methyljodide onder afkoelen met ijs toegevoegd. Na roeren gedurende twee uren onder afkoelen met ijs werd water aan het reactiemengsel toegevoegd dat daarna werd geëxtraheerd met 150 ml ethylacetaat. Het extract werd gewassen met een verzadigde waterige oplossing van natriumchloride, gedroogd over magnesiumsulfaat en ingedampt onder verlaagde druk ter verkrijging van een residu dat werd aangebracht op een kolom met silicagel, geëlueerd 45 met chloroform/methanol (100:1) ter verkrijging van 5,93 g van de in de aanhef vermelde verbinding in een gele amorfe vorm.
Voorbeeld XIII
1-[p-Amino-N-(5-isochinolinesulfonyl)-N-methylalanyl]-4-fenylpiperazine.
50 In 70 ml methanol werd 6,08 g amorfe verbinding verkregen in voorbeeld XII opgelost en aan de oplossing werd 5 ml 12N zoutzuur en 30 ml water toegevoegd en daarna 5 g 5% palladium op koolstof. Het mengsel werd geroerd bij kamertemperatuur onder waterstofatmosfeer gedurende 30 minuten en afgefiltreerd ter verwijdering van het onoplosbare materiaal en het filtraat werd ingedampt onder verlaagde druk en aan het residu werd 150 ml verzadigde waterige oplossing van natriumbicarbonaat toegevoegd en het 55 mengsel werd twee keer geëxtraheerd met 200 ml chloroform. Het extract werd gedroogd over magnesiumsulfaat en ingedampt onder een verlaagde druk ter verkrijging van een residu dat daarna werd aangebracht op een kolom van silicagel en geëlueerd met chloroform/methanol (50:1) ter verkrijging van 3,32 g van de in 194549 10 de aanhef vermelde verbinding in een gele, amorfe vorm.
Voorbeeld XIV
Volgens de werkwijze beschreven in voorbeeld XIII werd 3,75 g kristallen bereid in voorbeeld XI behandeld 5 ter verkrijging van 2,17 g 1-[p-amino-N-(5-isochinolinesulfonyl)fenylalanyl]-4-fenylpiper azine in de vorm van gele kristallen.
Voorbeeld XV
1-[N-(5-lsochinolinesulfonyl)-p-(p-tolueensulfonylamino)fenylalanyl]-4-feny!piperazine.
10 In 5 ml pyridine werden 200 mg van de kristallen verkregen in voorbeeld XIV opgelost en aan de oplossing werd toegevoegd 90 mg p-tolueensulfonylchloride onder afkoelen met ijs en het mengsel werd gedurende een uur geroerd onder afkoelen met ijs en uitgegoten over 30 ml verzadigde waterige oplossing van natriumbicarbonaat. Het mengsel werd twee keer geëxtraheerd met 15 ml chloroform en het extract werd gedroogd over magnesiumsulfaat en ingedampt onder verlaagde druk ter verkrijging van een residu 15 dat daarna werd aangebracht op een kolom met silicagel en geëlueerd met chloroform/methanol (80:1 tot 50:1) ter verkrijging van 128 mg van de in de aanhef vermelde verbinding.
Voorbeeld XVI
Dezelfde werkwijze als beschreven in voorbeeld XV werd herhaald, behalve dat 200 mg 20 5-isochinolinesulfonylchloride.HCI en 300 mg kristallen verkregen in voorbeeld XIV werden gebruikt en het elueren werd uitgevoerd met chloroform/methanol (40:1 tot 20:1) ter verkrijging van 372 mg 1-[N-(5-isochinolinesulfonyl)-p-(5-isochinolinesulfonylamino)f enylalanyl]-4-fenylpiperazine.
Voorbeeld XVII
25 Dezelfde werkwijze als beschreven in voorbeeld XV werd herhaald, behalve dat 200 mg 1-naftaleensulfonylchloride en 360 mg kristallen verkregen in voorbeeld XIV werden gebruikt als uitgangsstoffen en het elueren werd uitgevoerd onder toepassing van chloroform/methanol (80:1 tot 50:1) ter verkrijging van 385 mg 1-[N-(5-isochinolinesulfonyl)p-(1-naftaleensulfonylamino)fenylalanyl]-4-fenylpiperazine.
30
Voorbeeld XVIII
Dezelfde werkwijze als beschreven in voorbeeld XV werd herhaald, behalve dat 0,07 ml methaansulfonyl-chloride en 360 mg van de kristallen verkregen in voorbeeld XIV werden gebruikt als uitgangsstoffen en het elueren werd uitgevoerd onder toepassing van chloroform/methanol (50:1 tot 30:1) ter verkrijging van 35 356 mg 1-[N-(5-isochinolinesulfonyl)-p-(methaansulfonylamino)fenylala nyl]-4-fenylpiperazine.
Voorbeeld XIX
1-[N-(5-lsochinolinesulfonyl)-p-methaansulfonylamino-N-m ethylfenylalanyl]-4-fenylpiperazine.
In 7 ml pyridine werden 700 mg amorfe verbinding verkregen in voorbeeld XIII opgelost en aan de 40 oplossing werd 0,13 ml methaansulfonylchloride onder afkoelen met ijs toegevoegd en het mengsel werd gedurende een uur geroerd onder afkoelen met ijs en uitgegoten in 50 ml verzadigde waterige oplossing van natriumbicarbonaat. Het mengsel werd twee keer geëxtraheerd met 30 ml chloroform. Het extract werd gedroogd over magnesiumsulfaat en ingedampt onder verlaagde druk. Het verkregen residu werd aangebracht op een kolom met silicagel en geëlueerd met chloroform/methanol (100:1 tot 50:1) ter verkrijging van 45 790 mg van de in de aanhef vermelde verbinding.
Voorbeeld XX
Dezelfde werkwijze als beschreven in voorbeeld XIX werd herhaald, behalve dat 360 mg 1-naftaleensulfonylchloride en 700 mg amorfe verbinding verkregen in voorbeeld XIII werden gebruikt als 50 uitgangsstoffen en het elueren werd uitgevoerd onder toepassing van chloroform/methanol (100:1) ter verkrijging van 770 mg 1-[N-(5-isochinolinesulfonyl)-N-methyl-p-(1-naftaleensulfonylamino)fenylalanyl]-4-fenylpiperazine.
Voorbeeld XXI
55 Dezelfde werkwijze als beschreven in voorbeeld XIX werd herhaald, behalve dat 320 mg 5-isochinolinesulfonylchloride.HCI als sulfoneringsmiddel werd gebruikt, 500 mg amorfe verbinding verkregen in voorbeeld XIII, 5 ml pyridine en chloroform/methanol (80:1 tot 50:1) als elueermiddel werden 11 194549 gebruikt ter verkrijging van 498 mg 1-[N-(5-isochinolinesulfonyl)-p-(5-isochinolinesulfonylamino)-N-methylfenylalanyl]4-fenylpiperazine.
Voorbeeld XXII
5 Dezelfde werkwijze als beschreven in voorbeeld XIX werd herhaald, behalve dat 300 mg p-tolueensulfonylchloride als sulfoneringsmiddel, 700 mg amorfe verbinding verkregen in voorbeeld XIII, 10 ml pyridine als eluaat en chloroform/methanol (100:1) werden gebruikt ter verkrijging van 812 mg 1-[N-(5-isochinolinesulfonyl)-N-methyl-p-(p-tolueensulfonylamino)fenylalanyl]-4-fenylpiperazine.
10 Voorbeeld XXIII
1-{N-(5-lsochinolinesulfonyl)-p-[N'-(5-isochinolinesulfonyl)-N’-methylamino]-N-methylfenylalanyl}-4- fenylpiperazine.
In 5 ml dimethylformamide werd 306 mg van het product in voorbeeld XXI opgelost en aan de oplossing werden 25 mg 60% natriumhydride en 0,1 ml waterstofjodide onder afkoelen met ijs toegevoegd en het 15 mengsel werd gedurende een uur geroerd onder afkoelen met ijs. Na de toevoeging van 30 ml verzadigde waterige oplossing van natriumchloride werd het mengsel geëxtraheerd met 30 ml ethylacetaat en het extract werd gewassen met een waterige, verzadigde oplossing van natriumchloride, gedroogd over magnesiumsulfaat en ingedampt onder verlaagde druk. Het verkregen residu werd aangebracht op een kolom met silicagel en geëlueerd met chloroform/methanol (80:1) ter verkrijging van 266 mg van de in de 20 aanhef vermelde verbinding.
Voorbeeld XXIV
Dezelfde werkwijze als beschreven in voorbeeld XXIII werd herhaald, behalve dat 594 mg van het product verkregen in voorbeeld XIX werd opgelost in 6 ml dimethylformamide en aan de oplossing werd toegevoegd 25 60 mg 60% natriumhydride en 0,1 ml methyljodide ter verkrijging van 450 mg 1-[N-(5-isochinolinesulfonyl)-p-(N'-methaansulfonyl-N-methylamino)-N-methylfenylalanyl]-4-fenylpiperazine.
Voorbeeld XXV
Dezelfde werkwijze als beschreven in voorbeeld XXIII werd herhaald, behalve dat 587 mg van het product 30 van voorbeeld XX werd opgelost in 6 ml dimethylformamide en aan de oplossing werd 50 mg 60% natriumhydride en 0,1 ml methyljodide toegevoegd en het elueren werd uitgevoerd onder toepassing van chloroform/methanol (100:1) ter verkrijging van 490 mg 1-{N-(5-isochinolinesulfonyl)-N-methyl-p-[N'-methyl-N-(1-naftaleensulfonyl)amino]fenylalanyl}-4-fenylpiperazine.
35 Voorbeeld XXVI
Dezelfde werkwijze als beschreven in voorbeeld XXIII werd herhaald, behalve dat 650 mg van het product verkregen in voorbeeld XXII werd opgelost in 10 ml dimethylformamide en aan de oplossing werd 60 mg 60% natriumhydride en 0,1 ml methyljodide toegevoegd en het elueren werd uitgevoerd onder toepassing van chloroform/methanol (100:1) ter verkrijging van 603 mg 1-{N-(5-isochinolinesulfonyl)-N-methyl-p-40 [N'methyl-N-(p-tolueensulfonyl)amino]fenylalanyl}-4-fenylpiperazine.
Referentievoorbeeld 11 1-(N-Benzyloxycarbonyltyrosyl)-4-(tert-butoxycarbonyl)piperazine.
In een gemengd oplosmiddel van 200 ml methyleenchloride en 100 ml ethylacetaat werden 21,31 g 45 N-benzyloxycarbonyltyrosine en 11,79 g N-(tert-butoxycarbonyl)piperazine opgelost en aan de oplossing werd 14 g DCC toegevoegd. Na roeren bij kamertemperatuur gedurende 40 uren sloeg onoplosbaar materiaal neer dat werd afgefiltreerd en het filtraat werd ingedampt onder verlaagde druk en het verkregen residu werd aangebracht op een kolom van silicagel en geëlueerd met hexaan/ethylacetaat (1:1) ter verkrijging van 23,9 g van de in de aanhef vermelde verbinding in een kleurloze, amorfe vorm.
50
Voorbeeld XXVII
1-[N,0-bis(5-isochinolinesulfonyl)tyrosyl]-4-(tert-butoxycarbonyl)piperazine.
In 20 ml methanol werd 1,00 g amorfe verbinding verkregen in referentievoorbeeld 11 opgelost, aan de oplossing werd 500 mg 5% palladium op koolstof toegevoegd en het mengsel werd geroerd onder 55 waterstofatmosfeer bij kamertemperatuur gedurende 5 uren. Na verwijderen van het onoplosbare materiaal door filtratie werd het filtraat ingedampt onder verlaagde druk. Aan het verkregen residu werden achtereen-volgens 30 ml tetrahydrofuran, 630 mg 5-isochinolinesulfonylchloride.HCI en 1,4 ml triëthylamine toege* 194549 12 voegd en het mengsel werd geroerd bij kamertemperatuur gedurende 50 uren en na de toevoeging van 100 ml water twee keer geëxtraheerd met 50 ml chloroform. Het extract werd gedroogd over magnesium-sulfaat en ingedampt onder verlaagde druk. Het verkregen residu werd daarna aangebracht op een kolom van silicagel en geëlueerd met chloroform/methanol (50:1 tot 25:1) ter verkrijging van 1,38 g van de in de 5 aanhef vermelde verbinding in een gele, amorfe vorm.
Voorbeeld XXVIII
1-[N,0-Bis(5-isochinolinesulfonyl)tyrosyl]piperazine.
In 3 ml chloroform werd 366 mg amorfe verbinding bereid in voorbeeld XXVII opgelost en aan de 10 oplossing werd 5 ml 3N zoutzuur/ethylacetaat toegevoegd. Na roeren bij kamertemperatuur gedurende een uur werd het mengsel ingedampt onder verlaagde druk en aan het verkregen residu werd 50 ml verzadigde, waterige oplossing van natriumbicarbonaat toegevoegd. Het mengsel werd daarna twee keer geëxtraheerd met 30 ml van een gemengd oplosmiddel van chloroform/methanol (5:1) en het extract werd gedroogd over magnesiumsulfaat en ingedampt onder verlaagde druk ter verkrijging van 301 mg ruw preparaat van de in 15 de aanhef vermelde verbinding in een kleurloze, amorfe vorm.
Voorbeeld XXIX
1-Benzyloxycarbonyl-4-[N-(5-isochinolinesulfonyl)tyrosyl]piperazine.
In 10 ml methyleenchloride werd 620 mg ruw product, verkregen in voorbeeld XXVIII, opgelost en aan de 20 oplossing werden achtereenvolgens 0,29 ml benzyloxycarbonylchioride en 3,04 ml triëthylamine toegevoegd onder afkoelen met ijs. Na roeren gedurende 2 uren onder afkoelen met ijs werd 40 ml van een verzadigde, waterige oplossing van natriumchloride toegevoegd aan het reactiemengsel dat daarna twee keer werd geëxtraheerd met 20 ml chloroform en het extract werd gedroogd over magnesiumsulfaat en ingedampt onder verlaagde druk ter verkrijging van een residu. Het residu werd opgelost in 6 ml methanol en na de 25 toevoeging van 2 ml 1N natriumhydroxide in de vorm van een waterige oplossing, werd het mengsel gekookt onder terugvloeikoeling gedurende twee uren, gedroogd over magnesiumsulfaat en ingedampt onder verlaagde druk. Het verkregen residu werd aangebracht op een kolom van silicagel en geëlueerd met chloroform/methanol (80:1 tot 50:1) ter verkrijging van 336 mg van de in de aanhef vermelde verbinding in de vorm van kleurloze kristallen.
30
Voorbeeld XXX
Dezelfde werkwijze als beschreven in voorbeeld XXIX werd herhaald ter verkrijging van 1-[N-(5-isochinolinesulfonyl)tyrosyl]-4-fenylacetylpiperazine in een gele, amorfe vorm.
35 Voorbeeld XXXI
Dezelfde werkwijze als beschreven in voorbeeld XXIX werd herhaald ter verkrijging van 1-[N-(5-isochinolinesulfonyl)tyrosyl]-4-(3-fenylpropionyl)piperazine in de vorm van kleurloze kristallen.
Vborbee/cf XXXII
40 1-[N,0-Bis(5-isochinolinesulfonyl)tyrosyl]-4-(3-fenylpropyl)piperazine.
In 5 ml dimethylformamide werden 301 mg ruw product, verkregen in voorbeeld XXVIII, en 95 mg 3-fenylpropylbromide opgelost en aan de oplossing werden 66 mg kaliumcarbonaat en 72 mg natriumjodide toegevoegd. Na roeren bij 80°C gedurende 7 uren werd 30 ml verzadigde, waterige oplossing van natriumchloride toegevoegd aan het reactiemengsel dat daarna werd geëxtraheerd met 40 ml ethylacetaat 45 en het extract werd gewassen met 30 ml verzadigde, waterige oplossing van natriumchloride, gedroogd over magnesiumsulfaat en ingedampt onder verlaagde druk. Het verkregen residu werd aangebracht op een kolom van silicagel en geëlueerd met chloroform/methanol (40:1) ter verkrijging van 216 mg van de in de aanhef vermelde verbinding in een gele, amorfe vorm.
50 Voorbeeld XXXIII
1-[N-(5-lsochinolinesulfonyl)tyrosyl]-4-(3-fenylpropyl)piperazine.
In 3 ml methanol werden 216 mg amorfe verbinding, verkregen in voorbeeld XXXII, opgelost en aan de oplossing werd 0,6 ml 2N kaliumhydroxide in de vorm van een waterige oplossing toegevoegd. Het mengsel werd gekookt onder terugvloeikoeling gedurende 10 uren en na de toevoeging van 30 ml verzadigde, 55 waterige oplossing van natriumchloride twee keer geëxtraheerd met 20 ml gemengd oplosmiddel van chloroform/isopropanol (5:1). Het extract werd gedroogd over magnesiumsulfaat en ingedampt onder verlaagde druk en een verkregen residu werd aangebracht op een kolom van silicagel en geëlueerd met 13 194549 chloroform/methanol (40:1 tot 10:1) ter verkrijging van 74 mg van de in de aanhef vermelde verbinding in een kleurloze, amorfe vorm.
Referentievoorbeeld 12 5 1-[N-(Tert-butoxycarbonyl)tyrosyl]-4-fenylpiperazine.
In 100 ml tetrahydrofuran werden 19,7 g N-(tert-butoxycarbonyl)tyrosine, 12,5 g N-fenylpiperazine en 16,1 g N-hydroxybenzotriazol opgelost en aan de oplossing werd druppelsgewijs een oplossing toegevoegd van 18,7 g DCC in 50 ml tetrahydrofuran gedurende 20 minuten onder afkoelen met ijs en het mengsel werd gedurende een uur geroerd. Het reactiemengsel werd gefiltreerd ter verwijdering van het onoplosbare 10 materiaal dat daarna werd gewassen met 300 ml ethylacetaat en het filtraat werd gecombineerd en ingedampt onder verlaagde druk. Het verkregen residu werd opgelost in 500 ml ethylacetaat en de oplossing werd drie keer gewassen met een verzadigde waterige oplossing van natriumbicarbonaat en een keer met een verzadigde waterige oplossing van natriumchloride, gedroogd over magnesiumsulfaat en ingedampt onder verlaagde druk. Het verkregen residu werd aangebracht op een kolom met silicagel en 15 geëlueerd met ethylacetaat/hexaan (1:2 tot 1:1) om de gewenste fracties te verzamelen die daarna werden gecombineerd en ingedampt onder verlaagde druk. Het verkregen residu werd opgelost in 100 ml ethyl* acetaat en de oplossing werd bewaard gedurende een nacht in een koeler en daarna afgefiltreerd ter verwijdering van het onoplosbare materiaal. Het filtraat werd ingedampt onder verlaagde druk, onderworpen aan een azeotrope destillatie met benzeen en gedroogd onder verlaagde druk ter verkrijging van 40,0 g van 20 de in de aanhef vermelde verbinding in eeri kleurloze, amorfe vorm.
Referentievoorbeeld 13 1-[2-(Tert-butoxycarbonylamino)-3-(p-hydroxyfenyl)propyl]4-fenylpiperazine.
Onder afkoelen met ijs werd aan een oplossing van 8,0 g lithiumaluminiumhydride in 230 ml tetrahydrofu-25 ran een oplossing toegevoegd van 28,0 g aluminiumchloride in 230 ml ether welke toevoeging druppelsgewijs plaats had gedurende 50 minuten en na 15 minuten werd aan de verkregen oplossing druppelsgewijs een oplossing toegevoegd van 40,0 g amorfe verbinding verkregen in referentievoorbeeld 12 in 230 ml tetrahydrofuran gedurende 15 minuten. Het reactiemengsel werd op kamertemperatuur gebracht en na de toevoeging van 300 ml tetrahydrofuran gedurende 25 minuten geroerd. Het mengsel werd afgefiltreerd ter 30 verwijdering van het onoplosbare materiaal dat daarna werd gewassen met tetrahydrofuran. Het gecombineerde filtraat werd ingedampt onder verlaagde druk en het verkregen residu werd aangebracht op een kolom van silicagel en geëlueerd met chloroform/methanol (20:1) om fracties te verzamelen die daarna werden ingedampt onder verlaagde druk. Daarna werd 100 ml ethylacetaat toegevoegd aan het residu om een product te doen uitkristalliseren. Het product werd afgefiltreerd om het te verzamelen en werd vijf keer 35 gewassen met een moedervloeistof en verder drie keer met n-hexaan en gedroogd onder verlaagde druk ter verkrijging van 24,1 g van de in de aanhef vermelde verbinding in de vorm van kleurloze kristallen.
Referentievoorbeeld 14 1-[2-Amino-3-(p-hydroxyfenyl)propyl]-4-fenylpiperazine.
40 Aan een suspensie van 23,6 g van de kristallen verkregen in referentievoorbeeld 13 in 100 ml ethylacetaat werd druppelsgewijs 215 ml 4N zoutzure oplossing in ethylacetaat gedurende 30 minuten toegevoegd en na roeren gedurende 90 minuten werd de overmaat aan zoutzuur verwijderd uit het reactiemengsel onder een verlaagde druk. Na extractie met 200 ml water werd de afgescheiden laag van ethylacetaat geëxtraheerd met 50 ml 1N zoutzure oplossing in water. De waterige lagen werden gecombi-45 neerd en geneutraliseerd tot pH = 7,4 met vast natriumbicarbonaat en de verkregen kristallen werden verzameld, gewassen met water en benzeen en gedroogd door fosforpentaoxide in een exsiccator onder een verlaagde druk ter verkrijging van 16,9 g van de in de aanhef vermelde verbinding in de vorm van kleurloze kristallen.
50 Voorbeeld XXXIV
N-{1-[p-(5-lsochinolinesulfonyloxy)benzyl-2-(4-fenylpiperazinyl)ethyl}-5-isochinolinesulfonamide.
Aan een suspensie van 22,96 g kristallen verkregen in referentievoorbeeld 14 in 700 ml tetrahydrofuran werd 51,01 g 5-isochinolinesulfonylchloride.HCI toegevoegd onder afkoelen met ijs gedurende 5 minuten en daarna werd druppelsgewijs 103 ml triëthylamine gedurende 30 minuten toegevoegd. Nadat het reactie-55 mengsel was verwarmd tot kamertemperatuur werd het uitgegoten in 460 ml ijswater en het geheel werd geëxtraheerd met 920 ml en 230 ml chloroform. Het gecombineerde extract werd gewassen met een verzadigde waterige oplossing van natriumchloride, gedroogd over magnesiumsulfaat en ingedampt tot 194549 14 droog onder verlaagde druk. Het verkregen amorfe residu werd aangebracht op een kolom van silicagel en geëlueerd met chloroform/methanol (100:1 tot 50:1) ter verkrijging van 45,5 g van de in de aanhef vermelde verbinding in een gele, amorfe vorm.
5 Voorbeeld XXXV
N-{1-[p-(5-lsochino!inesulfonyloxy)benzyl]-2-(4-fenylpiperazinyl)ethyl}-N-methyl-5-isochinolinesulfonamide.
Aan een oplossing van 25,0 g van de amorfe verbinding verkregen in voorbeeld XXXIV in 200 ml dimethylformamide werd in drie gedeelten 1,64 g 60% natriumhydride toegevoegd en na 5 minuten werd ook druppelsgewijs 3,14 ml methyljodide toegevoegd gedurende 2 minuten en het reactiemengsel werd 10 gedurende een uur geroerd. Het reactiemengsel werd uitgegoten op 400 ml ijswater en het geheel werd geëxtraheerd met 200 ml, 200 ml en 100 ml ethylacetaat. Het gecombineerde extract werd drie keer gewassen met een verzadigde waterige oplossing van natriumchloride, gedroogd over magnesiumsulfaat en ingedampt onder verlaagde druk en het verkregen residu werd aangebracht op een kolom van silicagel en geëlueerd met chloroform/methanol (100:1) ter verkrijging van 20,0 g van de in de aanhef vermelde 15 verbinding in een gele, amorfe vorm.
Voorbeeld XXXVI
N-[1-(p-Hydroxybenzyl)-2-(4-fenylpiperazinyl)ethyl]-N-methyl-5-isochinolinesulfonamide.
Aan 17,7 g van de amorfe verbinding verkregen in voorbeeld XXXV werden 240 ml methanol, 60 ml 20 tetrahydrofuran en 29 ml 2N natriumhydroxide opgelost in water toegevoegd en het mengsel werd gekookt onder terugvloeikoeling gedurende 150 minuten en daarna uitgegoten over een verzadigde waterige oplossing van natriumchloride. Het mengsel werd drie keer geëxtraheerd met 200 ml chloroform en het extract werd gewassen met een verzadigde waterige oplossing van natriumchloride, gedroogd over magnesiumsulfaat en ingedampt onder een verlaagde druk. Het verkregen residu werd aangebracht op een 25 kolom van silicagel en geëlueerd met chloroform/methanol (50:1), en 10,9 g van een geel, amorf product werd uit het eluaat verkregen. Aan het product werd 54 ml ethanol toegevoegd en het mengsel werd geroerd bij kamertemperatuur gedurende een uur en onder afkoelen met ijs gedurende 30 minuten ter vorming van kristallen die daarna werden verzameld, drie keer gewassen met een moedervloeistof en twee keer met benzeen en gedroogd onder een verlaagde druk ter verkrijging van 8,2 g van de in de aanhef 30 vermelde verbinding in de vorm van lichtgele kristallen.
Voorbeeld XXXVII
De amorfe verbinding verkregen in voorbeeld XXXIV werd onderworpen aan een alkalische hydrolyse volgens de werkwijze beschreven in voorbeeld XXXVI ter verkrijging van N-[1-(p-hydroxybenzyl)-2-(4-35 fenylpiperazinyl)ethyl]-5-isochinolinesulfonamide in de vorm van een kleurloze, amorfe stof.
Voorbeeld XXXVIII
N-[1-(p-Methoxybenzyl)-2-(4-fenylpiperazinyl)ethyl]-N-methyl-5-isochinolinesulfonamide.
In 20 ml van een gemengd oplosmiddel van dimethylformamide/tetrahydrofuran (1:1) werd 1,51 g van de 40 kristallen verkregen in voorbeeld XXXVI opgelost en aan de oplossing werd 140 mg 60% natriumhydride onder roeren en onder afkoelen met ijs toegevoegd en het roeren werd voortgezet gedurende ongeveer 30 minuten. Nadat de schuimvorming was beëindigd werd 490 mg methyljodide toegevoegd en het mengsel werd verder gedurende een nacht geroerd bij kamertemperatuur. Na de toevoeging van ijs werd het reactiemengsel drie keer geëxtraheerd met 50 ml ethylacetaat en het extract werd gewassen met een 45 verzadigde waterige oplossing van natriumchloride, gedroogd over magnesiumsulfaat en ingedampt onder verlaagde druk. Het verkregen residu werd aangebracht op een kolom met silicagel en geëlueerd met chloroform/methanol (100:1) ter verkrijging van 1,55 g van de in de aanhef vermelde verbinding in de vorm van een lichtbruine olie.
50 Voorbeeld XXXIX
Dezelfde werkwijzen als beschreven in de referentievoorbeelden 12 tot 14 en voorbeeld XXXIV werden herhaald, behalve dat 1-(2-pyrimidyl)piperazine.dihydrochloride werd gebruikt in plaats van N-fenylpiperazine ter verkrijging van N-{ 1 *[p-(5-isochinolinesulfonyloxy)benzyl]-2-[4-(2-pyrimidyl)piperazinyl]ethyl}-5-isochinolinesulfonamide in een kleurloze, amorfe vorm.
15 194549
Voorbeeld XL
De amorfe verbinding van voorbeeld XXXIX werd behandeld zoals beschreven in voorbeeld XXXVII ter verkrijging van N-{1-(p-hydroxybenzyl)2-[4-(2-pyrimidyl)piperazinyl]ethyl}-5-isochinolinesulfonamide in een kleurloze, amorfe vorm.
5
Voorbeeld XLI
De amorfe verbinding van voorbeeld XXXIX werd behandeld zoals beschreven in voorbeeld XXXV ter verkrijging van N-{1-[p-(5-isochinolinesulfonyloxy)benzyl]-2-[4-(2-pyrimidyl)piperazinyl]ethyl}-N-methyl-5-isochinolinesulfonamide in een kleurloze, amorfe vorm.
10
Voorbeeld XLII
De amorfe verbinding van voorbeeld XLI werd behandeld zoals beschreven in voorbeeld XXXVI ter verkrijging van N-{ 1 -(p-hydroxybenzyl)2-[4-(2-pyrimidyl)piperazinyl]ethyl}-N-methyl-5-isochinolinesulfonamide in een kleurloze, amorfe vorm.
15
Voorbeeld XUU
Dezelfde werkwijzen als beschreven in referentievoorbeelden 12 tot 14 en in de voorbeelden XXXIV en XXXV werden herhaald, behalve dat N-(tert-butoxycarbonyl)fenylalanine werd gebruikt in plaats van N-(tert-butoxycarbonyl)tyrosine ter verkrijging van N-[1 -benzyl-2-(4-fenylpiperazinyl)ethyl]-N-methyl-5-20 isochinolinesulfonamide in een lichtgele, amorfe vorm.
Voorbeeld XLIV
Dezelfde werkwijzen als beschreven in referentievoorbeelden 12 tot 14 en voorbeeld XXXIV werden herhaald, behalve dat N-(2-pyridyl)plperazine werd gebruikt in plaats van N-fenylpiperazine ter verkrijging 25 van N-{1-[p-(5-isochinolinesulfonyloxy)benzyl-2-[4-(2-pyridyl)piperazinyl]ethyl}-5-isochinolinesulfonamide in een gele, amorfe vorm.
Voorbeeld XLV
Het product van voorbeeld XLIV werd behandeld zoals beschreven in voorbeeld XXXV ter verkrijging van 30 N-{1-[p-(5-isochinolinesulfonyioxy)benzyl]-2-[4-(2-pyridyl)piperazinyl]ethyl}-N-methyl-5-isochinolinesulfonamide.
Voorbeeld XLVI
Het product van voorbeeld XLV werd behandeld zoals beschreven in voorbeeld XXXVI ter verkrijging van 35 N-{1-(p-hydroxybenzyl)-2-[4-(2-pyridyl)piperazinyl]ethyl}-N-methyl-5-isochinolinesulfonamide.
Voorbeeld XLVII
Dezelfde werkwijzen als beschreven in referentievoorbeelden 12 tot 14 en voorbeelden XXXIV tot XXXVI werden herhaald, behalve dat N-(m-chloorfenyl)piperazine werd gebruikt in plaats van N-fenylpiperazine ter 40 verkrijging van N-{2-[4-(m-chloorfenyl)piperazinyl]-1-(p-hydroxybenzyl)ethyl}-N-methyl-5-isochinolinesulfonamide in een lichtgele, amorfe vorm.
Voorbeeld XLVIII
Dezelfde werkwijzen als beschreven in referentievoorbeelden 12 tot 14 en voorbeeld XXXIV werden 45 herhaald, behalve dat N-(p-fluorfenyl)piperazine werd gebruikt in plaats van N-fenylpiperazine ter verkrijging van N-{2-[4-(p-fluorfenyl)piperazinyl]-1 -[p-(5-isochinolinesulfony loxy)benzyl]ethyl]}-5-isochinolinesulfonamide in een kleurloze, amorfe vorm.
Voorbeeld IL
50 De amorfe verbinding verkregen in voorbeeld XLVIII werd gemethyleerd volgens de werkwijze beschreven in voorbeeld XXXV ter verkrijging van N-{2-[4-(p-fluorfenyl)piperazinyl]-1-[p-(5-isochinolinesulfony loxy)benzyl]ethyl]}-N-methyl-5-isochinolinesulfonamide in een lichtgele, amorfe vorm.
Voorbeeld L
55 Volgens de werkwijze beschreven in voorbeeld XXXVI werd 160 mg van de amorfe verbinding verkregen in voorbeeld IL opgelost in 2 ml methanol en aan de oplossing werd 0,5 ml 2N natriumhydroxide toegevoegd en het reactiemengsel werd gedurende twee uren gekookt onder terugvloeikoeling, afgekoeld en drie keer 194549 16 geëxtraheerd met chloroform. Het extract werd gezuiverd over een kolom met silicagel onder toepassing van chloroform/methanol (100:2) ter verkrijging van 103 mg N-{1-(p-hydroxybenzyl)2-[4-(p- · ' fluorfenyl)piperazinyl]ethyl}-N-methyl-5-isochinolinesulfonamide in een lichtgele, amorfe vorm.
5 Voorbeeld LI
Dezelfde werkwijzen als beschreven in referentievoorbeelden 12 tot 14 en voorbeelden XXXIV tot XXXVI werden herhaald, behalve dat N-(m-methylfenyl)piperazine werd gebruikt in plaats van N-fenylpiperazine ter verkrijging van N-{ 1 -(p-hydroxybenzyl)-2-[4-(m-methylfenyl)piperazinyl]ethyl}-N-methyl-5-isochinolinesulfonamide in een lichtgele, amorfe vorm.
10
Voorbeeld UI
Dezelfde werkwijzen als beschreven in referentievoorbeelden 12 tot 14 en voorbeeld XXXIV werden achtereenvolgens herhaald, behalve dat N-(p-methoxyfenyl)piperazine werd gebruikt in plaats van N-fenylpiperazine ter verkrijging van N-{1-[p-(5-isochinolinesulfonyloxy)benzyl-2-[4-(p-methoxyfenyl) 15 piperazinyl]ethyl}-5-isochinolinesulfonamide in een gele, amorfe vorm.
Voorbeeld Llll
De amorfe verbinding van voorbeeld Lil werd behandeld met methyljodide volgens de werkwijze beschreven in voorbeeld XXXV ter verkrijging van N-{1-[p-(5-isochinolinesulfonyloxy)benzyl]-2-[4-(p-methoxyfenyl) 20 piperazinyl]ethyl}-N-methyl-5-isochinolinesulfonamide in een gele, amorfe vorm.
Voorbeeld LIV
De amorfe verbinding verkregen in voorbeeld Llll werd onderworpen aan een alkalische hydrolyse volgens de werkwijze beschreven in voorbeeld XXXVI ter verkrijging van N-{1-(p-hydroxybenzyl)-2-[4-(p-25 methoxyfenyl)piperazinyl]ethyl}-N-methyl-5-isochinolinesulfonamide in de vorm van gele kristallen.
Voorbeeld LV
De amorfe verbinding verkregen in voorbeeld Lil werd onderworpen aan een alkalische hydrolyse volgens de werkwijze beschreven in voorbeeld XXXVII ter verkrijging van N-{1-(p-hydroxybenzyl)-2-[4-(p-30 methoxyfenyt)piperazinyl]ethyl}-5-isochinolinesulfonamide als gele kristallen.
Voorbeeld LVI
Dezelfde werkwijzen als beschreven in referentievoorbeelden 12 tot 14 en voorbeelden XXXIV en XXXV werden achtereenvolgens herhaald, behalve dat N-(2-methoxyfenyl)piperazine werd gebruikt in plaats van 35 N-fenylpiperazine ter verkrijging van N-{1-[p-(5-isochinolinesulfonyloxy)benzyl]-2-[4-(2-methoxyfenyl) piperazinyl]ethyl}-N-methyl-5-isochinolinesulfonamide en 800 mg van de verbinding werd onderworpen aan een alkalische hydrolyse volgens de werkwijze beschreven in voorbeeld XXXVI ter verkrijging van 504 mg N-{1-(p-hydroxybenzyl)-2-[4-(2-methoxyfenyl)piperazinyl]ethyl}-N-methyl-5-isochinolinesulfonamide in een lichtgele, amorfe vorm.
40
Voorbeeld LVII
1-[2-Amino-3-(p-hydroxyfenyl)propyl]-4-fenylpiperazine, verkregen in referentievoorbeeld 14 in de vorm van kristallen, werd in reactie gebracht met 1 -naftaleensulfonylchloride volgens de werkwijze van voorbeeld XXXIV en het aldus verkregen product werd behandeld met methyljodide volgens de werkwijze beschreven 45 in voorbeeld XXXV, ter verkrijging van N-methyl-N-{1-[p-(a-naftaleensulfonyloxy)benzyl]-2- (4-fenylpipera-zinyl)ethyl}-a-naftaleensulfonamide in een kleurloze, amorfe vorm.
Voorbeeld LVIII
De amorfe verbinding verkregen in voorbeeld LVII werd onderworpen aan een alkalische hydrolyse volgens 50 de werkwijze beschreven in voorbeeld XXXVI ter verkrijging van N-[1-(p-hydroxybenzyl)-2-(4-fenylpiperazinyl)ethyl]-N-methyl-a-naftaleensulfonamide in een kleurloze, amorfe vorm.
Referentievoorbeeld 15 1-{ [2-Amino-3-(p-hydroxy)fenyl]propyl}-4-benzyloxycarbonylpiperazine.
55 In 5,6 ml absolute ethylacetaat werd 1,41 g 1-(N-tert-butoxycarbonyltyrosyl)-4- (benzyloxycarbonyl)piperazine, bereid volgens de werkwijze beschreven in referentievoorbeeld 11, opgelost en aan deze oplossing werd druppelsgewijs 11,25 ml 4N chloorwaterstof in ethylacetaat onder roeren 17 194549 toegevoegd onder afkoelen met ijs gedurende twee minuten en het reactiemengsel werd geroerd gedurende 2 uren bij kamertemperatuur. Nadat de reactie was beëindigd werd het oplosmiddel verdampt onder verlaagde druk en aan het residu werd 20 ml 5% natriumbicarbonaat in de vorm van een waterige oplossing toegevoegd. Het mengsel werd geëxtraheerd met 30 ml en daarna met 20 ml van een gemengd oplosmid-5 del van chloroform/methanol (9:1) en het extract werd gewassen met een waterige, verzadigde oplossing van natriumchloride, gedroogd over magnesiumsulfaat en afgefiltreerd.
Het filtraat werd ingedampt onder verlaagde druk ter verkrijging van een kleurloos schuim. Het schuim werd aangebracht op een kolom van silicagel en geëlueerd met chloroform/methanol (6:1) ter verkrijging van ongeveer 700 mg van de in de aanhef vermelde verbinding in een kleurloze, amorfe vorm.
10
Voorbeeld LIX
N-{2-(4-Benzyloxycarbonylpiperazinyl)-1-[p-(5-isochinolinesulfonyloxy)benzyl]ethyl}-5- isochinolinesulfonamide.
In 18 ml absolute tetrahydrofuran werd 680 mg amorfe verbinding, verkregen in referentievoorbeeld 15, 15 opgelost en aan de oplossing werd 1,27 g 5-isochinolinesulfonylchloride.HCI toegevoegd en daarna werd druppelsgewijs 3,20 ml triëthylamine onder roeren en onder afkoelen met ijs gedurende een minuut toegevoegd en het mengsel werd geroerd bij kamertemperatuur gedurende 150 minuten. Het reactiemengsel werd verdund met 50 ml chloroform, gewassen met water en de wasvloeistof werd geëxtraheerd met 20 ml chloroform. Het gecombineerde organische extract werd gewassen met een verzadigde, waterige 20 oplossing van natriumchloride, gedroogd over magnesiumsulfaat en gefiltreerd en het filtraat werd ingedampt onder verlaagde druk. Het verkregen residu werd aangebracht op een kolom van silicagel en geëlueerd met chloroform/methanol (100:1) ter verkrijging van 987 mg van de in de aanhef vermeide verbinding in een lichtgele, amorfe vorm.
25 Voorbeeld LX
N-{2-(4-Benzyloxycarbonylpiperazinyl)-1-[p-(5-isochinolinesulfonyloxy)benzyl]ethyl}-N-methyl-5- isochinolinesulfonamide.
In 8,5 ml absolute dimethylformamide werd 852 mg amorfe verbinding verkregen in voorbeeld LIX opgelost en aan de oplossing werd 59 mg 60% natriumhydride onder roeren en afkoelen met ijs toegevoegd 30 en verder werd 113 pl methyljodide toegevoegd en het reactiemengsel werd gedurende twee uren geroerd onder afkoelen met ijs. Na de toevoeging van 30 ml ijswater werd het reactiemengsel geëxtraheerd met 30 ml, 20 ml en 20 ml ethylacetaat, het gecombineerde extract werd gewassen met een verzadigde, waterige oplossing van natriumchloride, gedroogd over magnesiumsulfaat, afgefiltreerd en ingedampt onder verlaagde druk. Het verkregen residu werd aangebracht op een kolom van silicagel en geëlueerd met 35 chloroform/methanol (100:1) ter verkrijging van 679 mg van de in de aanhef vermelde verbinding in een lichtgele, amorfe vorm.
Voorbeeld LXI
N-{2-[(4-Benzeensulfonyl)piperazinyl]-1-[p-(5-isochinolinesulfonyloxy)benzyl]ethyl}-N-methyl-5-40 isochinolinesulfonamide.
Aan 480 mg van de amorfe verbinding verkregen in voorbeeld LX werd 3 ml toegevoegd van een oplossing van 30% waterstofbromide in azijnzuur en het mengsel werd geroerd bij kamertemperatuur gedurende 80 minuten. Daarna werd 50 ml ether aan het mengsel toegevoegd dat vervolgens werd geroerd. Het verkregen neerslag werd verzameld en gewassen met ether en gedroogd onder een verlaagde 45 druk ter verkrijging van 567 mg N-{1-[p-(5-isochinolinesulfonyloxy)benzyl]-2-piperazinyl-ethyl}-N-methyl-5-isochinolinesulfonamide.HBr in de vorm van kleurloze kristallen.
In 10 ml absolute tetrahydrofuran werden 550 mg aldus verkregen kristallen gesuspendeerd en na roeren onder afkoelen met ijs werd aan de suspensie 84 pl benzeensulfonylchloride en 767 μΙ triëthylamine toegevoegd en het reactiemengsel werd bij kamertemperatuur geroerd gedurende 140 minuten. Daarna 50 werden 30 ml chloroform en 20 ml water toegevoegd aan het reactiemengsel en na scheiding van de lagen werd de waterige laag geëxtraheerd met 20 ml chloroform. De chloroformlagen werden gecombineerd, gewassen met een verzadigde waterige oplossing van natriumchloride, gedroogd over magnesiumsulfaat en afgefiltreerd. Het filtraat werd ingedampt onder verlaagde druk en het verkregen residu werd aangebracht op een kolom van silicagel en geëlueerd met chloroform/methanol (100:1) ter verkrijging van 331 mg van de in 55 de aanhef vermelde verbinding in een lichtgele, amorfe vorm.
194549 18
Voorbeeld LXII
N-{2-[(4-Benzeensulfonyl)piperazinyl)-1-(p-hydroxybenzyl)ethyl)-N-methyl-5-isochinolinesulfonamide.
In een gemengde oplossing van 2,69 ml methanol en 0,66 ml tetrahydrofuran werd 221 mg amorfe verbinding verkregen in voorbeeld LXI opgelost en aan de oplossing werd 0,33 ml 2N natriumhydroxide als 5 oplossing in water toegevoegd. Het reactiemengsel werd gekookt onder terugvloeikoeling gedurende 3,5 uren en aan het mengsel werd 30 ml chloroform en 20 ml 10% waterige oplossing van ammoniumchlo-ride toegevoegd en de verkregen lagen werden gescheiden. De waterige laag werd geëxtraheerd met 20 ml chloroform en de chloroformlagen werden gecombineerd, gewassen met een verzadigde waterige oplossing van natriumchloride, gedroogd over magnesiumsulfaat en afgefiltreerd. Het filtraat werd ingedampt onder 10 verlaagde druk en het verkregen residu werd aangebracht op een kolom van silicagel en geëlueerd met chloroform/methanol (100:1) ter verkrijging van 146 mg van de in de aanhef vermelde verbinding in een kleurloze, amorfe vorm.
Referentievoorbeeld 16 15 O-Benzyl-N-benzyloxycarbonyltyrosinol.
In een gemengd oplosmiddel van 185 ml ethanol en 122 ml tetrahydrofuran werd 27,25 g O-benzyl-N-benzyloxycarbonyltyrosinemethylester opgelost en aan de oplossing werd 5,8 g lithiumchloride en 5,2 g natriumboriumhydride onder afkoelen met ijs toegevoegd. Het reactiemengsel werd geroerd bij kamertemperatuur gedurende 18 uren en na de toevoeging van 500 ml verzadigde waterige oplossing van natriumchlo-20 ride twee keer geëxtraheerd met 300 ml chloroform. Het extract werd gedroogd over magnesiumsulfaat en ingedampt onder een verlaagde druk ter verkrijging van 25,4 g van de in de aanhef vermelde verbinding in de vorm van kleurloze kristallen.
Referentievoorbeeld 17 25 1-[2-Benzyloxycarbonylamino-3-(p-benzyloxyfenyl)propyl]-4-(tertbutoxycarbonyl)piperazine.
In 70 ml tetrachloorkoolstof werd 5,6 g kristallen,verkregen in referentievoorbeeld 16 opgelost en na de toevoeging van 4,5 g trifenylfosfine werd het mengsel gekookt onder terugvloeikoeling gedurende 20 uren. Het reactiemengsel werd afgefiltreerd ter verwijdering van het onoplosbare materiaal en het filtraat werd ingedampt onder verlaagde druk en het verkregen residu werd aangebracht op een kolom met silicagel en 30 geëlueerd met hexaan/ethylacetaat (6:1) ter verkrijging van 4,96 g 2-benzyloxycarbonylamino-3-(p-benzyloxyfenyl)propylchloride in de vorm van kleurloze kristallen.
In 40 ml dimethylformamide werd 4,1 g van de bovenvermelde kristallen en 2,23 g N-(tert-butoxycarbonyl)piperazine opgelost en aan de oplossing werden toegevoegd 1,8 g methyljodide en 1,66 g kaliumcarbonaat en het mengsel werd geroerd bij 120°C gedurende 3 uren. Na de toevoeging van 100 ml 35 verzadigde waterige oplossing van natriumchloride, werd het reactiemengsel twee keer geëxtraheerd met 60 ml chloroform en het extract werd gedroogd over magnesiumsulfaat en ingedampt onder verlaagde druk. Het verkregen residu werd aangebracht op een kolom met silicagel en geëlueerd met hexaan/ethylacetaat (2:1) ter verkrijging van 2,69 g van de in de aanhef vermelde verbinding in een kleurloze, amorfe vorm.
40 Voorbeeld LXIII
N-{2-[4-(Tert-butoxycarbonyl)piperazinyl]-1-[p-(5-isochinolinesulfonyloxy)benzyl]ethyl}-5- isochinolinesulfonamide.
In 25 ml methanol werd 1,6 g amorfe verbinding verkregen in referentievoorbeeld 17 opgelost en aan de oplossing werd 1,0 g 5% palladium op koolstof toegevoegd. Het mengsel werd geroerd in een waterstof-45 atmosfeer gedurende 20 uren en afgefiltreerd ter verwijdering van het onoplosbare materiaal. Het filtraat werd ingedampt onder verlaagde druk, het verkregen residu opgelost in 30 ml tetrahydrofuran en aan de oplossing werd 2,8 g 5-isochinolinesulfonylchloride.HCI en 4 ml triëthylamine onder afkoelen met ijs toegevoegd. Na roeren bij kamertemperatuur gedurende 3 uren werd aan het reactiemengsel 100 ml water toegevoegd en het mengsel werd twee keer geëxtraheerd met 70 ml chloroform en het extract werd 50 gedroogd over magnesiumsulfaat en ingedampt onder een verlaagde druk. Het verkregen residu werd aangebracht op een kolom met silicagel en geëlueerd met chloroform/methanol (100:1 tot 50:1) ter verkrijging van 1,27 g van de in de aanhef vermelde verbinding in een gele, amorfe vorm.
Voorbeeld LXIV
55 In een gemengd oplosmiddel van 7,5 ml tetrahydrofuran en 7,5 ml dimethylformamide werd 940 mg amorfe verbinding verkregen in voorbeeld LXIII opgelost en aan de oplossing werden achtereenvolgens 67 mg 60% natriumhydride en 0,11 mi methyljodide onder afkoelen met ijs toegevoegd en het mengsel werd geroerd bij 19 194549 kamertemperatuur gedurende een uur. Na de toevoeging van 30 ml verzadigde waterige oplossing van natriumchloride werd het reactiemengsel geëxtraheerd met 40 ml ethylacetaat en het extract werd gewassen met een verzadigde waterige oplossing van natriumchloride, gedroogd over magnesiumsulfaat en ingedampt onder verlaagde druk. Het verkregen residu werd aangebracht op een kolom met silicagel en 5 geëlueerd met chloroform/methanol (60:1) ter verkrijging van 723 mg N-{2-[4-(tert-butoxycarbonyl) piperazinyl]-[p-(5-isochinolinesulfonyloxy)benzyl]ethyl}-N-methyl-5-isochinolinesulfonamide in een gele, amorfe vorm.
Voorbeeld LXV
10 Aan 720 mg amorfe verbinding verkregen in voorbeeld LXIV werd 10 ml 4N zoutzuur in ethylacetaat toegevoegd en het mengsel werd geroerd bij kamertemperatuur gedurende een uur en ingedampt onder verlaagde druk. Aan het mengsel werd 30 ml verzadigde waterige oplossing van natriumbicarbonaat toegevoegd en het reactiemengsel werd twee keer geëxtraheerd met 20 ml van een gemengd oplosmiddel van chloroform/isopropanol (5:1), Het extract werd gedroogd onder magnesiumsulfaat en ingedampt tot 15 droog onder verlaagde druk ter verkrijging van 620 mg N-{1-[p-(5-isochinolinesulfonyloxy)benzyl]ethyl-2-piperazinyl}-N-methyl-5-isochinolinesulfonamide in een gele, amorfe vorm.
Voorbeeld LXVI
In 10 ml methyleenchloride werd 620 mg amorfe verbinding verkregen in voorbeeld LXV opgelost, aan de 20 oplossing werden 0,29 ml benzylchloorformiaat en 0,4 ml triëthylamine onder afkoelen met ijs toegevoegd. Het reactiemengsel werd geroerd gedurende 2 uren onder afkoelen met ijs en na de toevoeging van 40 ml van een verzadigde waterige oplossing van natriumchloride twee keer geëxtraheerd met 20 ml chloroform. Het extract werd gedroogd over magnesiumsulfaat en ingedampt onder verlaagde druk en het verkregen residu werd aangebracht op een kolom met silicagel en geëlueerd met chloroform/methanol (60:1) ter 25 verkrijging van 660 mg lichtgeel, amorf product dat hetzelfde 1 H-NMR-spectrum vertoonde als de verbinding van voorbeeld LX.
Voorbeeld LXVII
In 6 ml methanol werd 650 mg amorfe verbinding verkregen in voorbeeld LXVI opgelost en aan de 30 oplossing werd 2 ml 1N natriumhydroxide als waterige oplossing toegevoegd. Het mengsel werd gedurende 2 uren gekookt onder terugvloeikoeling en na de toevoeging van 30 ml verzadigde waterige oplossing van natriumchloride twee keer geëxtraheerd met 200 ml van een gemengd oplosmiddel van chloroform/ isopropanol (5:1). Het extract werd gedroogd over magnesiumsulfaat en ingedampt onder verlaagde druk en het verkregen residu werd aangebracht op een kolom met silicagel en geëlueerd met chloroform/methanol 35 (80:1 tot 50:1) ter verkrijging van 386 mg N*[2-(4-benzyloxycarbonylpiperazinyl)-1-(p-hydroxybenzyl)ethyl]-N-methyl-5-isochinolinesulfonamide in een gele, amorfe vorm.
Voorbeeld LXVIII
In de amorfe verbinding verkregen in voorbeeld LXIII werd de beschermende groep van de piperazine-40 eenheid verwijderd volgens de werkwijze beschreven in voorbeeld LXV en de van bescherming ontdane tussenstof werd behandeld volgens de werkwijzen beschreven in de voorbeelden LXVI en LXVII ter verkrijging van N-[2-(4-benzyloxycarbonylpiperazinyl)1-(p-hydroxybenzyl)ethyl]-5-isochinolinesulfonamide.
Voorbeeld LXIX
45 Dezelfde werkwijze als beschreven in voorbeeld LXVIII werd herhaald, behalve dat fenylpropionylchloride werd gebruikt in plaats van benzylchloorformiaat ter verkrijging van N-{1-(p-hydroxybenzyl)-2-[4-(3-fenylpropyl)piperazinyl]ethyl}-5-isochinolinesulfonamide.
Voorbeeld LXX
50 Dezelfde werkwijze als beschreven in voorbeeld LXVIII werd herhaald, behalve dat fenylisocyanaat werd gebruikt in plaats van benzylchloorformiaat ter verkrijging van N-[1-(p-hydroxybenzyl)-2-(4-fenylaminocarbonylpiperazinyl)ethyl]-5-isochinolinesulfonamide in een gele, amorfe vorm.
Voorbeeld LXXI
55 Dezelfde werkwijze als beschreven in voorbeeld LXVIII werd herhaald, behalve dat benzylisocyanaat werd gebruikt in plaats van benzylchloorformiaat ter verkrijging van N-[2-(4-benzylaminocarbonylpiperazinyl)-1-(p-hydroxybenzyl)ethyl]-5-isochinolinesulfonamide in een gele, amorfe vorm.
194549 20
Voorbeeld LXXII
In 5 ml chloroform werd 200 mg amorfe verbinding verkregen in voorbeeld LXVII opgelost en aan de oplossing werd 1 ml methanol toegevoegd en ook een oplossing van diazomethaan in ether onder afkoelen met ijs. Het reactiemengsel werd gedurende 90 minuten geroerd en daarna ingedampt. Het verkregen 5 residu werd aangebracht op een kolom met silicagel en geëlueerd met chloroform/methanol (80:1 tot 50:1) ter verkrijging van 103 mg N-[2-(4-benzyloxycarbonylpiperazinyl)-1-(p-methoxybenzyl)ethyl]-N-methyl-5-isochinolinesulfonamide.
Voorbeeld LXXIII
10 Het product van voorbeeld LXVIII werd behandeld volgens de werkwijze beschreven in voorbeeld LXXII ter verkrijging van N-[2-(4-benzyloxycarbonylpiperazinyl)-1-(p-methoxybenzyl)ethyl]-5-isochinolinesulfonamide.
Voorbeeld LXXIV
N-{2-(4-Benzoylpiperazinyl)-1-[p-(5-isochlnolinesulfonyloxy)benzyl]ethyl}-N-methyl-5-isochinolinesulfonamide. 15 In 7 ml tetrahydrofuran werd 764 mg tussenproduct in de vorm van kristallen verkregen in voorbeeld LXI gesuspendeerd, aan de suspensie werd 135 mg benzoylchloride toegevoegd en 5 minuten later 1,1 ml triethylamine onder afkoelen met ijs en het mengsel werd gedurende een uur geroerd. Na toevoegen van chloroform en water werd het reactiemengsel drie keer geëxtraheerd met 30 ml chloroform en het extract werd gewassen met een verzadigde waterige oplossing van natriumchloride, gedroogd over magnesium-20 sulfaat en ingedampt tot droog onder een verlaagde druk. Van het verkregen lichtgele residu werd 0,82 g aangebracht op een kolom met silicagel en geëlueerd met chloroform/methanol (100:1) ter verkrijging van 198 mg van de in de aanhef vermelde verbinding in de kleurloze, amorfe vorm.
Voorbeeld LXXV
25 N-[2-(4-Benzoylpiperazinyl)-1-(p-hydroxybenzyl)ethyl]-N-methyl-5-isochinolinesulfonamide.
Aan 349 mg van de amorfe verbinding verkregen in voorbeeld LXXIV werden 4 ml methanol, 1 ml tetrahydrofuran en 0,5 ml 2N natriumhydroxide toegevoegd en na koken onder terugvloeikoeling gedurende 2 uren werden aan het reactiemengsel chloroform, water en natriumchloride toegevoegd. Het reactiemengsel werd drie keer geëxtraheerd met 30 ml chloroform en het extract werd gewassen met een 30 verzadigde waterige oplossing van natriumchloride, gedroogd over magnesiumsulfaat en ingedampt onder verlaagde druk ter verkrijging van 0,25 g gele olie. De gele olie werd aangebracht op een kolom met silicagel en geëlueerd met chloroform/methanol (50:1) ter verkrijging van 145 mg van de in de aanhef vermelde verbinding in de vorm van een kleurloze, amorfe vorm.
35 Voorbeeld LXXVI
Dezelfde werkwijzen als beschreven in de voorbeelden LXXIV en LXXV werden achtereenvolgens herhaald, behalve dat 470 mg van de kristalvormige tussenproducten in voorbeeld LXI en 113 mg benzylsulfonylchlo-ride in plaats van benzoylchloride werden gebruikt ter verkrijging van 116 mg N-[2-(4-benzylsulfonylpiperazinyl)-1 -(p-hydroxybenzyl)ethyl]-N-methyl-5-isochinolinesulfonamide in een kleurloze, 40 amorfe vorm.
Voorbeeld LXXVII
Dezelfde werkwijzen als beschreven in de voorbeelden LXXIV en LXXV werden achtereenvolgens herhaald, behalve dat 382 mg van de kristalvormige tussenproducten in voorbeeld LXI en 133 mg 45 5-isochinolinesulfonamide.HCI in plaats van benzoylchloride werden gebruikt ter verkrijging van N- {1-(p-hydroxybenzyl)-2-[4-(5-isochinolinesulfonyl)piperazinyl]ethyl}-N-methyl-5-isochinolinesulfonamide in een kleurloze, amorfe vorm.
Voorbeeld LXXVIII
50 Dezelfde werkwijzen als beschreven in de voorbeelden LIX en LX werden achtereenvolgens herhaald, behalve dat α-naftaleensulfonylchloride werd gebruikt in plaats van 5-isochinolinesulfonylchloride.HCI ter verkrijging van N-{2-(4-benzyloxycarbonylpiperazinyl)-1-[p-(a-naftaleensulfonyloxy)benzyl]ethyl}-N-methyl-a-naftaleensulfonamide in een kleurloze, amorfe vorm.
55 Voorbeeld LXXIX
De amorfe verbinding verkregen in voorbeeld LXXVIII werd onderworpen aan een alkalische hydrolyse volgens de werkwijze beschreven in voorbeeld LXII ter verkrijging van N-[2-(4-benzyloxycarbonyl- 21 194549
piperazinyl)-1-(p-hydroxybenzyl)ethyl ]-N-methyl-a-naftaleensulfonamide in een kleurloze, amorfe vorm. Voorbeeld LXXX
N-{1-[p-(5-lsochinolinesulfonyloxy)benzyl]-2-(4-fenylhom opiperazinyl)ethyl}-5-isochinolinesulfonamide.
5 Dezelfde werkwijze zoals beschreven in voorbeeld XXXIV werd gevolgd, behalve dat 1-[2-amino-3-(p-hydroxyfenyl)propyl]-4-fenylhomopiperazine werd gebruikt in plaats van 1-[2-amino-3-(p-hydroxyfenyl)propylj- 4-fenylpiperazine ter verkrijging van de in de aanhef vermelde verbinding in een gele, amorfe vorm.
Voorbeeld LXXXI
10 De amorfe verbinding verkregen in voorbeeld LXXX werd behandeld met methyljodide volgens de werkwijze beschreven in voorbeeld XXXV ter verkrijging van N-{1-[p-(5-isochinolinesulfonyloxy)benzyl]-2-(4-fenylhomopiperazinyl)ethyl}-N-methyl-5-isochinoiinesulfonamide in een gele, amorfe vorm.
De amorfe verbindingen verkregen in de voorbeelden LXXX en LXXXI werden onderworpen aan alkalische hydrolyse volgens de werkwijze beschreven in voorbeeld XXXVI ter verkrijging van de volgende 15 twee verbindingen.
Voorbeeld LXXXII
N-[1-(p-Hydroxybenzyl)*2-(4-fenylhomopiperazinyl)ethyl]-5-isochinolinesulfonamide.
Gele kristallen; 20
Voorbeeld LXXXIII
N-[1-(p-Hydroxybenzyl)-2-(4-fenylhomopiperazinyl)ethyl]-N-methyl-5-isochinolinesulfonamide.
Gele amorfe stof.
25 Referentievoorbeeld 18 N-tert-butoxycarbonyl-4-hydroxypiperidine.
In 50 ml dimethylformamide en 10 ml water werd 7,14 g 4-piperidon.monohydraat.hydrochloride opgelost en aan de oplossing werden 25 ml diisopropylethylamine en 9,5 g di-tert-butyldicarbonaat toegevoegd bij kamertemperatuur onder roeren en het reactiemengsel werd gedurende 4 uren geroerd. Na toevoeging van 30 water en verzadiging met natriumchloride werd het reactiemengsel twee keer geëxtraheerd met 300ml chloroform. Het extract werd gedroogd over magnesiumsulfaat en ingedampt onder verlaagde druk ter verkrijging van 9,6 g residu dat daarna werd opgelost in 100 ml ethanol. Aan de oplossing werd 1,83 g natriumboriumhydride toegevoegd onder roeren en afkoelen met ijs en het mengsel werd geroerd gedurende 90 minuten onder dezelfde omstandigheden en daarna gedurende 30 minuten bij kamertemperatuur. 35 Na toevoeging van een verzadigde, waterige oplossing van natriumchloride werd het reactiemengsel alkalisch gemaakt met natriumbicarbonaat en twee keer geëxtraheerd met 600 ml chloroform. Het extract werd gedroogd over magnesiumsulfaat en ingedampt onder verlaagde druk en het verkregen residu werd onderworpen aan een behandeling in een kolom met silicagel en geëlueerd met hexaan/ethylacetaat (2:1) ter verkrijging van 8,03 g van de in de aanhef vermelde verbinding in een kleurloze, amorfe vorm.
40
Referentievoorbeeld 19 4-(p-Methylbenzyloxy)piperidine.
In 20 ml dimethylformamide werd 2,0 g amorfe verbinding verkregen in referentievoorbeeld 18 opgelost, aan de oplossing werd 0,48 g 60% natriumhydride in een ijsbad toegevoegd. Na verwijdering uit het ijsbad 45 werd het reactiemengsel geroerd bij kamertemperatuur gedurende 30 minuten en na toevoeging van 1,54 g p-methylbenzylchloride verder geroerd gedurende 18 uren. Het reactiemengsel werd uitgegoten over ijs, verzadigd met natriumchloride en twee keer geëxtraheerd met 150 ml chloroform. Het extract werd gedroogd over magnesiumsulfaat en ingedampt onder verlaagde druk en het verkregen residu werd aangebracht op een kolom met silicagel en geëlueerd met hexaan/ethylacetaat (5:1) ter verkrijging van 50 1,27 g N-tert-butoxycarbonyl-4-p-methylbenzyloxypiperidine. Deze verbinding werd opgelost in 3 ml ethylacetaat en na toevoeging van 12 ml 3N zoutzuur in ethylacetaat bij kamertemperatuur onder verder roeren gedurende 17 uren, werd het oplosmiddel afgedampt onder verlaagde druk. Het verkregen residu werd opgelost in water en de oplossing werd alkalisch gemaakt met natriumbicarbonaat, verzadigd met natriumchloride en twee keer geëxtraheerd met 200 ml chloroform. Het extract werd gedroogd over 55 magnesiumsulfaat en het oplosmiddel werd afgedampt onder verlaagde druk ter verkrijging van 830 mg van de in de aanhef vermelde verbinding in een kleurloze, amorfe vorm.
194549 22
Referentievoorbeeld 20 N-Tert-butoxycarbonyl-o-(2-methoxyethoxymethyl)tyrosinemethylester.
In 65 ml tetrahydrofuran en 65 ml dimethylformamide werd 13,39 g N-tert-butoxycarbonyltyrosinemethylester opgelost en aan de oplossing werd 1,9 g 60% natriumhydride toege-5 voegd onder roeren in een ijsbad. Na verwijdering uit het ijsbad werd het mengsel geroerd bij kamertemperatuur gedurende 30 minuten en na toevoeging van 5,4 g methoxyethoxymethylchloride onder afkoelen met ijs, geroerd gedurende 15 uren waarbij het mengsel werd opgewarmd tot kamertemperatuur. Het reactie-mengsel werd uitgegoten op ijs, verzadigd met natriumchloride en twee keer geëxtraheerd met 800 ml chloroform. Het extract werd gedroogd over magnesiumsulfaat en het oplosmiddel werd verdampt onder 10 verlaagde druk en het verkregen residu werd aangebracht op een kolom met silicagel en geêlueerd met hexaan/ethylacetaat (4:1) ter verkrijging van 13,85 g van de in de aanhef vermelde verbinding in een kleurloze, amorfe vorm.
Referentievoorbeeld 21 15 2-(N-Tert-butoxycarbonylamino)-1 -chloor-3-[p-(2-methoxyethoxymethoxy)fenyl]propaan.
In 90 ml ethanol en 60 ml tetrahydrofuran werd 13,85 g amorfe verbinding verkregen in referentievoorbeeld 20 opgelost en aan de oplossing werden 3,11 g lithiumchloride en 2,77 g natriumboriumhydride toegevoegd onder roeren in een ijsbad. Na het verwijderen van het ijsbad werd het mengsel geroerd bij kamertemperatuur gedurende 16 uren en na toevoeging van de verzadigde, waterige oplossing van 20 natriumchloride werd het reactiemengsel alkalisch gemaakt met natriumbicarbonaat en twee keer geëxtraheerd met 800 ml chloroform. Het extract werd gedroogd over magnesiumsulfaat en het oplosmiddel werd verdampt onder verlaagde druk ter verkrijging van 11,73 g N-tert-butoxycarbonyl-o-(2-methoxyethoxymethyl)tyrosinol. Deze verbinding werd opgelost in 120 ml tetrachloorkoolstof en aan de oplossing werd 10 g trifenylfosfine toegevoegd. Het mengsel werd gekookt gedurende 3 uren onder 25 terugvloeikoeling en verder verwarmd bij 80 °C gedurende 17 uren. Het oplosmiddel werd afgedampt onder verlaagde druk en het verkregen residu werd aangebracht op een kolom met silicagel en geêlueerd met chloroform/methanol (100:1), gevolgd door elueren met hexaan/ethylacetaat (4:1) ter verkrijging van 7,22 g van de in de aanhef vermelde verbinding in een kleurloze, amorfe vorm.
30 Referentievoorbeeld 22 N-{2-(Tert-butoxycarbonylamino)-3-[p-(2-methoxyethoxymethoxy)fenyl]propyl}-4-(p- methylbenzyloxyjpiperidine.
In 25 ml dimethylformamide werd 1,56 g amorfe verbinding verkregen in referentievoorbeeld 21 opgelost, aan de oplossing werd 0,83 g amorfe verbinding verkregen in referentievoorbeeld 19 toegevoegd, 0,67 g 35 kalïumcarbonaat en 0,67 g natriumjodide en het mengsel werd geroerd bij 100°C gedurende 2 uren en na toevoeging van de verzadigde, waterige oplossing van natriumchloride twee keer geëxtraheerd met 150 ml chloroform. Het extract werd gedroogd over magnesiumsulfaat en het oplosmiddel werd afgedampt onder verlaagde druk. Het verkregen residu werd aangebracht op een kolom van silicagel en geêlueerd met chloroform/methanol (100:1) ter verkrijging van 490 mg van de in de aanhef vermelde verbinding in een 40 kleurloze, amorfe vorm.
Voorbeeld LXXXIV
N-{1-[p-(5-lsochinolinesulfonyloxy)benzyl]-2-(4-(p-methylbenzyloxy)piperidino]ethyl}-5- isochinolinesulfonamide.
45 In 1 ml ethylacetaat werd 490 mg amorfe verbinding verkregen in referentievoorbeeld 22 opgelost en aan de oplossing werd 5 ml 3N zoutzuur in ethylacetaat toegevoegd bij kamertemperatuur onder roeren en het reactiemengsel werd geroerd gedurende een uur. Na afdampen van het oplosmiddel werd het verkregen residu alkalisch gemaakt met natriumbicarbonaat als waterige oplossing en het mengsel werd verzadigd met natriumchloride, gewassen met een kleine hoeveelheid methanol en twee keer geëxtraheerd met 100 ml 50 chloroform. Het extract werd gedroogd over magnesiumsulfaat en het oplosmiddel werd afgedampt ter verkrijging van een residu bestaande uit N-[2-amino-3-(p-hydroxyfenyl)]propyl-4-(p-methylbenzyloxy)pipe-ridine. Het residu werd opgelost in 7 ml tetrahydrofuran en aan de oplossing werden 545 mg 5-isochinolinesulfonylchloride.HCI en 450 mg triëthylamine toegevoegd bij kamertemperatuur onder roeren. Het reactiemengsel werd geroerd gedurende 18 uren, alkalisch gemaakt met een waterige oplossing van 55 natriumbicarbonaat en twee keer geëxtraheerd met 100 ml chloroform. Het extract werd gedroogd over magnesiumsulfaat en het oplosmiddel werd afgedampt onder verlaagde druk en het verkregen residu werd aangebracht op een kolom met silicagel en geêlueerd met chloroform/methanol (30:1) ter verkrijging van 23 194549 572 mg van de in de aanhef vermelde verbinding in een kleurloze, amorfe vorm.
Voorbeeld LXXXV
N-{1-(p-Hydroxybenzyl)-2-[4-(p-methylbenzyloxy)piperidino]ethyl}-isochinolinesulfonamide.
5 In 2,5 ml methanol en 2,5 ml tetrahydrofuran werd 400 g amorfe verbinding verkregen in voorbeeld LXXXIV opgelost, aan de oplossing werd 4 ml 1N oplossing van natriumhydroxide toegevoegd en het mengsel werd gekookt onder terugvloeikoeling gedurende 2 uren. Na afkoelen werd het reactiemengsel verdund met water, aangezuurd met citroenzuur en daarna alkalisch gemaakt met natriumbicarbonaat en twee keer geëxtraheerd met 100 ml chloroform. Het extract werd gedroogd over magnesiumsulfaat en het 10 oplosmiddel werd afgedampt onder verlaagde druk. Het verkregen residu werd aangebracht op een kolom van silicagel en geëlueerd met chloroform/methanol (20:1) ter verkrijging van 172 mg van de in de aanhef vermelde verbinding in een kleurloze, amorfe vorm.
Voorbeeld LXXXVI
15 Dezelfde werkwijze als beschreven in voorbeeld LXXXIV werd herhaald, behalve dat N-{2-(tert- butoxycarbonylamino)-3-[p-(2-methoxyethoxymethoxy)fenyl]propyl}-4*(3,4-dichloorbenzyloxy)piperidine werd gebruikt in plaats van N-{2-(tert-butoxycarbonylamino)-3-[p-(2-methoxyethoxymethoxy)fenyl]propyl}-4-(p-methylbenzyloxy)piperidine ter verkrijging van N-{1-[p-5-isochinolinesulfonyloxy)benzyl]-2-[4-(3,4-dichloorben-zyloxy)piperidino]ethyl}-5-isochinolinesulfonamide in een kleurloze, amorfe vorm.
20
Voorbeeld LXXXVII
De amorfe verbinding verkregen in voorbeeld LXXXVI werd onderworpen aan een alkalische hydrolyse volgens de werkwijze in voorbeeld LXXXV ter verkrijging van N-{l-(p-hydroxybenzyl)-2-[4-(3,4-dichloorbenzyloxy)piperidino]ethyl}-5-isochinolinesulfonamide in een kleurloze, amorfe vorm.
25
Referentievoorbeeld 23
Dezelfde werkwijze als beschreven in referentievoorbeeld 21 werd herhaald, behalve dat N-benzyloxycarbonyl-o-benzyltyrosinemethylester werd gebruikt in plaats van N-tert-butoxycarbonyl-o-(2-methoxyethoxymethyl)tyrosinemethyle ster ter verkrijging van 2-benzyloxycarbonylamino-3-(p-30 benzyloxyfenyl)-1-chloorpropaan in een kleurloze, amorfe vorm.
Aan de amorfe aldus verkregen verbinding werd N-fenylpiperazine toegevoegd en dezelfde werkwijze als beschreven in referentie voorbeeld 21 werd herhaald ter verkrijging van 1 -{2-(benzyloxycarbonylamino)-3-(p-benzyloxyfenyl)propyl)-4-fenylpiperazine in een kleurloze, amorfe vorm.
35 Voorbeeld LXXXVIII
N-{1-[p-Benzytoxy)benzyt]-2-(4-fenylpiperazinyl)ethyl}-5-isochinolinesulfonamide.
In 1 ml azijnzuur werd 500 mg 1-gesubstitueerde 4-fenylpiperazine, verkregen in referentievoorbeeld 23, opgelost en aan de oplossing werd 2 ml 30% waterstofbromide in azijnzuur toegevoegd en het mengsel werd geroerd gedurende 10 minuten en uitgegoten over ijs. Nadat de verzadigde waterige oplossing van 40 natriumthiosulfaat was toegevoegd werd het reactiemengsel alkalisch gemaakt met een verzadigde waterige oplossing van natriumbicarbonaat en twee keer geëxtraheerd met 150 ml chloroform. Het extract werd gedroogd over magnesiumsulfaat en het oplosmiddel werd afgedampt onder verlaagde druk en het verkregen residu werd aangebracht op een kolom met silicagel en geëlueerd met chloroform/methanol (30:1),ter verkrijging van 235 mg 1-{2-amino-3-(p-benzyloxyfenyl)propyl}-4-fenylpiperazine. In 5 ml 45 tetrahydrofuran werd 235 mg van deze verbinding opgelost en aan de oplossing werd 195 mg 5-isochinolinesulfonylchloride.HCI en 178 mg triëthylamine toegevoegd bij kamertemperatuur onder roeren en het mengsel werd geroerd gedurende 16 uren. Na toevoeging van de verzadigde oplossing van NaCi in water werd het reactiemengsel alkalisch gemaakt met een waterige oplossing van natriumbicarbonaat en twee keer geëxtraheerd met 150 ml chloroform. Het extract werd gedroogd over magnesiumsulfaat en het 50 oplosmiddel werd ingedampt onder verlaagde druk en het verkregen residu werd aangebracht op een kolom van silicagel en geëlueerd met chloroform/methanol (50:1) ter verkrijging van 280 mg N-{1-[(4-benzyloxy)benzyl]-2-(4-fenylpiperazinyl)ethyl}-5-isoc hinolinesulfonamide in een kleurloze, amorfe vorm.
Voorbeeld LXXXIX
55 N-{2-[4-(3,4-Dichloorbenzyloxy)piperidino]-1-[p-(5-isochinolinesuffonyloxy)benzyljethyl}-N-methyl-5-isochinolinesulfon amide.
In 10 ml dimethyiformamide werd 1,70 g amorfe verbinding verkregen in voorbeeld LXXXVI opgelost en 194549 24 aan de oplossing werd 93 mg natriumhydride toegevoegd onder roeren in een ijsbad en na roeren . .
gedurende 10 minuten werd het ijsbad verwijderd. Het reactiemengsel werd geroerd bij kamertemperatuur gedurende 4 uren en na toevoeging van 150 ml ethylacetaat drie keer gewassen met water en het gewassen materiaal werd geëxtraheerd met 50 ml ethylacetaat. De extracten werden gecombineerd en 5 gewassen met een verzadigde waterige oplossing van natriumchloride, gedroogd over magnesiumsulfaat en het oplosmiddel werd verdampt onder verlaagde druk. Het verkregen residu werd aangebracht op een kolom van silicagel (silicagel: Fuji Debison Kagaku, BW-820MH) en geëlueerd met 1% methanol in chloroform ter verkrijging van 1,30 g van de in de aanhef vermelde verbinding in een kleurloze, amorfe vorm.
10
Voorbeeld XC
N-{2-[4-(3,4-Dichloorbenzyloxy)piperidino]-1-(p-hydroxybenzyl)ethyl}-N-methyl-5-isochinolinesulfonamide.
In 10 ml dimethylsulfoxide werd 1,04 g amorfe verbinding verkregen in voorbeeld LXXXIX opgelost, aan de oplossing werd een oplossing toegevoegd van 152 mg natriumhydroxide in 2 ml water en het mengsel 15 werd geroerd bij 80°C gedurende 2 uren. Na toevoeging van 150 ml ethylacetaat werd het reactiemengsel twee keer gewassen met 100 ml water en de wasvloeistof werd geëxtraheerd met 50 ml ethylacetaat. De lagen ethylacetaat werden gecombineerd, gewassen met een verzadigde, waterige oplossing van natriumchloride, gedroogd over magnesiumsulfaat en ingedampt ter verwijdering van het oplosmiddel onder verlaagde druk. Het verkregen residu werd aangebracht op een kolom met silicagel en geëlueerd met 1% 20 methanol in chloroform ter verkrijging van 650 mg van de in de aanhef vermelde verbinding in een kleurloze, amorfe vorm.
Voorbeeld XCI
N-{2-[4-(3,4-Dichloorbenzyloxy)piperidine]-1-(p-methoxybenzyl)ethyl}-N-methyl-5-isochinolinesulfonamide.
25 In 10 ml dimethylformamide werd 350 mg amorfe verbinding verkregen in voorbeeld XC opgelost en aan de oplossing werd 82,8 mg methyljodide toegevoegd onder roeren in een ijsbad. Het mengsel werd geroerd gedurende 30 minuten en na verwijderen van het ijsbad verder geroerd gedurende 2 uren bij kamertempe· ratuur. Aan het reactiemengsel werd 100 ml ethylacetaat toegevoegd en het mengsel werd drie keer gewassen met 50 ml water. De wasvloeistof werd geëxtraheerd met 50 ml ethylacetaat, en de laag 30 ethylacetaat werd gewassen met water. De lagen ethylacetaat werden gecombineerd, gewassen met een verzadigde, waterige oplossing van natriumchloride, gedroogd over magnesiumsulfaat en ingedampt ter verwijdering van het oplosmiddel onder verlaagde druk. Het verkregen residu werd aangebracht op een kolom van silicagel en geëlueerd met 1% methanol in chloroform ter verkrijging van 297 mg van de in de aanhef vermelde verbinding in een kleurloze, amorfe vorm.
35
Voorbeeld XCU
Dezelfde werkwijzen als beschreven in voorbeelden XXXIV en XXXV werden achtereenvolgens herhaald, behalve dat 1-[2-amino-3-(p-hydroxyfenyl)propyl]-4-fenylpiperidine werd gebruikt in plaats van 1-[2-amino-3-(p-hydroxyfenyl)propyl]-4-fenylpiperazine ter verkrijging van N-{ 1 -[p-(5-isochinolinesulfonyloxy)benzyl]-2-(4-40 fenylpiperidino)ethyl}-N-methyl-5-isochinolinesulfonamide in een kleurloze, amorfe vorm.
Voorbeeld XCIll
De amorfe verbinding verkregen in voorbeeld XCII werd onderworpen aan een alkalische hydrolyse volgens de werkwijze van voorbeeld XXXVI ter verkrijging van N-[1-(p-hydroxybenzyl)-2-(4-fenylpiperidino)ethyl]-N-45 methyl-5-isochinolinesulfonamide in een kleurloze, amorfe vorm.
Voorbeeld XCIV
Dezelfde werkwijzen als beschreven in de voorbeelden XXXIV en XXXV werden achtereenvolgens herhaald, behalve dat 1-[2-amino-3-(phydroxyfenyl)propyl]-4,4-ethyleendioxypiperidine werd gebruikt in plaats van 50 1-[2-amino-3-(p-hydroxyfenyl)propyl]-4-fenylpiperazine ter verkrijging van N-{2-(4,4-ethyleendioxypiperidino)-1-[p-(5-isochinolinesulfonyloxy)benzyl]ethyl}-N-methyl-5-isochinolinesulfonamide in een kleurloze, amorfe vorm.
Voorbeeld XCV
55 N-{1-[p-(5-lsochinolinesulfonyloxy)benzyl]-2-(4-oxopiperidino)ethyl}-N-methyl-5-isochinolinesulfonamide.
In 50 ml 3N zoutzuur werd 2,57 g van het product uit voorbeeld XCIV opgelost en na koken onder terugvloeikoeling gedurende 6 uren en vervolgens afkoelen werd het reactiemengsel alkalisch gemaakt met 25 194549 een verzadigde, waterige oplossing van natriumbicarbonaat en twee keer geëxtraheerd mét 200 ml chloroform. Het extract werd gedroogd over magnesiumsulfaat en ingedampt onder verlaagde druk ter verwijdering van het oplosmiddel en het verkregen residu werd aangebracht op een kolom van silicagel en geëlueerd met chloroform/methanol (50:1) ter verkrijging van 2,22 g van de in de aanhef vermelde 5 verbinding in een kleurloze, amorfe vorm.
Voorbeeld XCVI
N-{2-[4-(N'-Benzyl-N'-methylamino)piperidino]-1-[p-(5-isochinolinesulfonyloxy)benzyl]ethyl}-N-methyl-5-iso- chinolinesulfonamide.
10 In 15 ml methanol werd 1,0 g van het product uit voorbeeld XCV opgelost, aan de oplossing werden 270 mg benzylmethylamine en 120 mg natriumcyanoboriumhydride bij kamertemperatuur onder roeren toegevoegd en het reactiemengsel werd geroerd gedurende 18 uren. Na toevoeging van een verzadigde, waterige oplossing van natriumbicarbonaat werd het reactiemengsel twee keer geëxtraheerd met 150 ml chloroform. Het extract werd gedroogd over magnesiumsulfaat en ingedampt onder verlaagde druk om het 15 oplosmiddel te verwijderen en het verkregen residu werd aangebracht op een kolom met silicagel en geëlueerd met chloroform/methanol (30:1) ter verkrijging van 380 mg van de in de aanhef vermelde verbinding in een kleurloze, amorfe vorm.
Voorbeeld XCVII
20 N-{2-[4-(N-Benzyl-N-methylamino)piperidino]-1-(p-hydroxybenzyl)ethyl}-N-methyl-5-isochinolinesulfonamide. In 2 ml tetrahydrofuran en 2 ml methanol werd 380 mg amorfe verbinding verkregen in voorbeeld XCVI opgelost, aan de oplossing werd 4 ml 1N natriumhydroxide als waterige oplossing toegevoegd en het reactiemengsel werd gekookt onder terugvloeikoeling gedurende 3 uren en afgekoeld. Het reactiemengsel werd uitgegoten in water, aangezuurd met citroenzuur en daarna alkalisch gemaakt met natriumbicarbonaat, 25 gewassen met een kleine hoeveelheid methanol en twee keer geëxtraheerd met 100 ml chloroform. Het extract werd gedroogd over magnesiumsulfaat en ingedampt ter verwijdering van het oplosmiddel onder een verlaagde druk en het verkregen residu werd aangebracht op een kolom van silicagel en geëlueerd met chloroform/methanol (20:1) ter verkrijging van 147 mg van de in de aanhef vermelde verbinding in een kleurloze, amorfe vorm.
30
Voorbeeld XCVIII
Dezelfde bewerkingen als beschreven in de voorbeelden XCVI en XCVII werden achtereenvolgens herhaald, behalve dat benzylamine werd gebruikt in plaats van benzylmethylamine ter verkrijging van N-{2-[4-(N-benzylamino)piperidino]-1-(p-hydroxybenzyl)ethyl}-N-methyl-5-isochinolinesulfonamide in een 35 kleurloze, amorfe vorm.
Voorbeeld IC
N-{2-(4-Hydroxypiperidino)-1-[p-(5-isochinolinesulfonyloxy)benzyl]ethyl}-N-methyl-5-isochinolinesulfonamide. In 5 ml methanol werd 200 mg amorfe verbinding verkregen in voorbeeld XCV opgelost, aan de 40 oplossing werd in kleine hoeveelheden 35,2 mg natriumboriumhydride bij kamertemperatuur onder roeren toegevoegd en het mengsel werd gedurende 2 uren geroerd en ingedampt ter verwijdering van het oplosmiddel. Het verkregen residu werd aangebracht op een kolom van silicagel en geëlueerd met chloroform/methanol (100:4) ter verkrijging van 116 mg van de in de aanhef vermelde verbinding in de vorm van een lichtgele olie.
45
Voorbeeld C
N-{2-(4-Hydroxypiperidino)-1-[p-(5-isochinolinesulfonyloxy)benzyl]ethyl}-N-methyl-5-isochinolinesulfonamide.
In 3 ml methanol werd 150 mg van de olie verkregen in voorbeeld IC opgelost, aan de oplossing werd 1 ml 10% natriumhydroxide als waterige oplossing toegevoegd en het reactiemengsel werd gekookt onder 50 terugvloeikoeling gedurende 2 uren en ingedampt ter verwijdering van het oplosmiddel onder een verlaagde druk, het verkregen residu werd aangezuurd met citroenzuur en daarna alkalisch gemaakt met een waterige oplossing van natriumbicarbonaat en het mengsel werd drie keer geëxtraheerd met 20 ml chloroform. Het extract werd gedroogd over magnesiumsulfaat en ingedampt ter verwijdering van het oplosmiddel onder een verlaagde druk en het verkregen residu werd onderworpen aan silicagel-preparatieve dunne laag-55 chromatografie en gescheiden door chloroform/methanol (20:1) ter verkrijging van 87 mg van de in de aanhef vermelde verbinding in een kleurloze, amorfe vorm.
194549 26
Voorbeeld Cl N-[1-(p-Hydroxybenzyl)-2-(4-hydroxypiperidino)ethyl]-N-m ethyl-5-isochinolinesulfonamide.
In 5 ml van een mengsel van ethylacetaat/methanol (1:1) werd 100 mg amorfe verbinding, verkregen in voorbeeld C opgelost, aan de oplossing werd een overmatige hoeveelheid diazomethaan in ether toege-5 voegd en het reactiemengsel werd gedurende een nacht bewaard bij kamertemperatuur. Het oplosmiddel in het reactiemengsel werd afgedampt onder verlaagde druk en het verkregen residu werd onderworpen aan silicagel-preparatieve dunne laag-chromatografie en gescheiden door chloroform/methanol (20:1) ter verkrijging van 80,4 mg van de in de aanhef vermelde verbinding in een kleurloze, amorfe vorm.
10 Voorbeeld CU
N-[1-(p-Acetoxybenzyl)-2-(4-acetoxypiperidino)ethyl]-N-methyl-5-isochinolinesulfonamide.
In 2 ml pyridine werd 230 mg van de amorfe verbinding verkregen in voorbeeld C opgelost, aan de oplossing werd 1 ml azijnzuuranhydride toegevoegd en het reactiemengsel werd bewaard gedurende een nacht bij kamertemperatuur. Aan het mengsel werd 20 ml ijswater toegevoegd en het mengsel werd 15 gedurende een uur geroerd en twee keer geëxtraheerd met 20 ml ethylacetaat. Het extract werd gewassen met een verzadigde, waterige oplossing van natriumchloride, gedroogd over magnesiumsulfaat en ingedampt ter verwijdering van het oplosmiddel onder een verlaagde druk. Het verkregen residu werd aangebracht op een kolom van silicagel en geëlueerd met chloroform/methanol (100:1) ter verkrijging van 234,3 mg van de in de aanhef vermelde verbinding in een kleurloze, amorfe vorm.
20
Voorbeeld Clll
Dezelfde werkwijze als beschreven in voorbeeld LXXXIV werd herhaald, behalve dat N-{2-(tert-butoxycarbonylamino)-3-[p-(2-methoxyethoxymethoxy)fenyl]propyl}-4-acetoxypiperidine, bereid op een vergelijkbare wijze, werd gebruikt in plaats van N-{2-(tert-butoxycarbonylamino-3-[p-(2-25 methoxyethoxymethoxy)fe nyl]propyl}-4-(p-methylbenzyloxy)piperidine ter verkrijging van N-{2-[4- acetoxypiperidino]-1 -[p-(5-isochinolinesulfonyloxy)benzyl]ethyl}-5-isochinolinesulfonamide in een kleurloze, amorfe vorm.
Voorbeeld CIV
30 N-{2-[4-Hydroxypiperidino]-1-[p-(5-isochinolinesulfonyloxy)benzyl]ethyl}-5-isochinolinesulfonamide.
In 8 ml methanol werd 1,5 g van het product verkregen in voorbeeld Clll opgelost, aan de oplossing werd 8 ml 1N waterige oplossing van natriumhydroxide toegevoegd en het mengsel werd gedurende 2 uren geroerd en na toevoeging van water twee keer geëxtraheerd met 100 ml chloroform. Het extract werd gewassen met een verzadigde, waterige oplossing van natriumchloride, gedroogd over magnesiumsulfaat 35 en ingedampt ter verwijdering van het oplosmiddel onder een verlaagde druk. Het verkregen residu werd aangebracht op een kolom van silicagel en geëlueerd met chloroform/methanol (30:1) ter verkrijging van 800 mg van de in de aanhef vermelde verbinding in een kleurloze, amorfe vorm.
Voorbeeld CV
40 N-3,4-Dichloorbenzyl-N-[1-(p-hydroxybenzyl)-2-(4-hydroxypiperidino)ethyl]-5-isochinolinesulfonamide.
In 5 ml dimethylformamide werd 400 mg amorfe verbinding, verkregen in voorbeeld CIV opgelost, aan de oplossing werden 130 mg 3,4-dichloorbenzylchloride en 28 mg 60% natriumhydride onder roeren en afkoelen met ijs toegevoegd en het mengsel werd verwarmd tot kamertemperatuur en geroerd gedurende 18 uren. Na toevoeging van een verzadigde, waterige oplossing van natriumchloride, werd het reactie· 45 mengsel twee keer geëxtraheerd met 100 ml chloroform en het extract werd gewassen met een verzadigde, waterige oplossing van natriumchloride, gedroogd over magnesiumsulfaat en ingedampt ter verwijdering van het oplosmiddel onder verlaagde druk. Het verkregen residu werd aangebracht op een kolom vein silicagel en geëlueerd met chloroform/methanol (30:1) ter verkrijging van 228 mg N-(3,4-dichloorbenzyl)-N-{2-(4-hydroxypiperidino)-1-[p-(5-isoc hinolinesulfonyloxy)benzyl]ethyl}-5-isochinolinesulfonamide.
50 In 1,5 ml methanol werd 228 mg van de boven vermelde verbinding opgelost, aan de oplossing werd 1 ml 1N natriumhydroxide als waterige oplossing toegevoegd en het mengsel werd gekookt onder terug-vloeikoeling gedurende 3 uren en daarna afgekoeld en na verdunnen met water aangezuurd met citroenzuur en daarna alkalisch gemaakt met natriumbicarbonaat en twee keer geëxtraheerd met 100 ml chloroform.
Het extract werd gedroogd over magnesiumsulfaat en ingedampt ter verwijdering van het oplosmiddel en 55 het verkregen residu werd aangebracht op een kolom van silicagel en geëlueerd met chloroform/methanol (20:1) ter verkrijging van 162 mg van de in de aanhef vermelde verbinding in een kleurloze, amorfe vorm.
27 194549
Voorbeeld CVI
N-[1-(p-Hydroxybenzyl)-2-(4-hydroxypiperidino)ethyl]-N-p methylbenzyl-5-isochinolinesulfonamide.
Dezelfde werkwijze als beschreven in voorbeeld CV werd herhaald, behalve dat 4-methyibenzylchloride werd gebruikt in plaats van 3,4-dichloorbenzylchloride ter verkrijging van de in de aanhef vermelde 5 verbinding in een kleurloze, amorfe vorm.
Voorbeeld CVII
N-{2-(4-Hydroxypiperidino)-1-[p-(5-isochinolinesulfonyloxy)benzyl]ethyl}-N-methyl-5-isochinolinesulfonamide. De amorfe verbinding verkregen in voorbeeld Clll werd behandeld met methyljodide volgens de 10 werkwijze beschreven in voorbeeld LXXXIX en het tussenproduct werd onderworpen aan alkalische hydrolyse volgens de werkwijze beschreven in voorbeeld CIV ter verkrijging van hetzelfde product als aangegeven in voorbeeld IC.
Referentievoorbeeld 24 15 1 -(N-Benzyloxycarbonyltyrosyl)-4-fenylpiperazine.
In 150 ml methyleenchloride werden 12,3 g N-benzyloxycarbonyltyrosine en 6,6 g N-fenylpiperazine opgelost en aan de oplossing werd 8,4 g DCC toegevoegd en het mengsel werd geroerd bij kamertemperatuur gedurende 5 uren. Het neergeslagen onoplosbare materiaal werd afgefiltreerd en het filtraat werd ingedampt onder verlaagde druk en het verkregen residu werd aangebracht op een kolom van silicagel en 20 geëlueerd met hexaan/ethylacetaat (1:1 tot 1:2) ter verkrijging van 10,5 g van de in de aanhef vermelde verbinding in een kleurloze, amorfe vorm.
Voorbeeld CVIII
1-[N,0-Bis(5-isochinolinesulfonyl)tyrosyl]-4-fenylpiperazine.
25 In 50 ml methanol werd 4,59 g amorfe verbinding verkregen in referentievoorbeeld 24 opgelost en aan de oplossing werd 3 g 5% palladium op koolstof toegevoegd en het mengsel werd geroerd gedurende 17 uren bij kamertemperatuur in een waterstofatmosfeer. Het verkregen onoplosbare materiaal werd afgefiltreerd en het filtraat ingedampt onder verlaagde druk ter verkrijging van een residu dat daarna werd gesuspendeerd in 50 ml chloroform. Aan de suspensie werd achtereenvolgens 5,7 g 5-isochinolinesulfonyl-30 chloride.HCI en 10 ml triëthylamine toegevoegd onder afkoelen met ijs en daarna werd het mengsel gedurende 3 uren geroerd bij kamertemperatuur. Na toevoeging van 200 ml water werd het mengsel twee keer geëxtraheerd met 100 ml chloroform, het extract gedroogd over magnesiumsulfaat en ingedampt onder verlaagde druk. Het verkregen residu werd aangebracht op een kolom van silicagel en geëlueerd met chloroform/methanol (80:1 tot 30:1) ter verkrijging van 5,46 g van de in de aanhef vermelde verbinding in 35 een gele, amorfe vorm.
Voorbeeld CIX
1-[N,0-Bis(5-isochinolinesulfonyl)-N-methyltyrosyl]-4-fenylpiperazine.
In 30 ml dimethylformamide werd 2,27 g amorfe verbinding verkregen in voorbeeld CVIII opgelost, aan 40 de oplossing werden achtereenvolgens toegevoegd 160 mg 60% natriumhydride en 0,3 ml methyljodide onder afkoelen met ijs en het mengsel werd gedurende 90 minuten geroerd onder afkoelen met ijs. Na toevoeging van 80 ml water werd het reactieproduct geëxtraheerd met 100 ml ethylacetaat en het extract werd gewassen met 80 ml verzadigde, waterige oplossing van natriumchloride, gedroogd over magnesiumsulfaat en ingedampt onder een verlaagde druk. Het verkregen residu werd aangebracht op een kolom van 45 silicagel en geëlueerd met chloroform/methanol (60:1) ter verkrijging van 1,8 g van de in de aanhef vermelde verbinding in een gele, amorfe vorm.
Voorbeeld CX
1-[N-(5-lsochinolinesulfonyl)-N-methyltyrosyl]-4-fenylpiperazine.
50 In 20 ml methanol werd 1,15 g amorfe verbinding verkregen in voorbeeld CIX gesuspendeerd, aan de suspensie werd 2 ml 2N natriumhydroxide opgelost in water toegevoegd en het mengsel werd gekookt gedurende 90 minuten. Na toevoeging van 100 ml water werd het reactiemengsel twee keer geëxtraheerd met 50 ml chloroform en het extract werd gedroogd over magnesiumsulfaat en ingedampt onder verlaagde druk. Het verkregen residu werd aangebracht op een kolom van silicagel en geëlueerd met chloroform/ 55 methanol (80:1 tot 50:1) ter verkrijging van 820 g van de in de aanhef vermelde verbinding in een kleurloze, amorfe vorm.
194549 28
Voorbeeld CXI
Het product van voorbeeld XVIII werd onderworpen aan alkalische hydrolyse volgens de werkwijze beschreven in voorbeeld CX ter verkrijging van 1-[N-(5-isochinolinesulfonyl)tyrosyl]-4-fenylpiperazine in een gele, amorfe vorm.
5
Referentievoorbeeld 25 N-Benzyloxycarbonylhomopiperazine.
Aan 230 ml dimethylformamide werden 25 g homopiperazine en 5,4 g natriumbicarbonaat toegevoegd en daarna 25 ml water, gevolgd door de druppelsgewijze toevoeging van 10 g benzyloxycarbonylchloride onder 10 roeren en onder afkoelen met ijs en het mengsel werd bij kamertemperatuur gedurende een nacht geroerd. Na het door verdampen verwijderen van dimethylformamide onder verlaagde druk werd het reactiemengsel drie keer geëxtraheerd met 100 ml chloroform en het extract werd gedroogd over magnesiumsulfaat en ingedampt ter verwijdering van het oplosmiddel onder verlaagde druk. Het verkregen residu werd aangebracht op een kolom van silicagel en geëlueerd met chloroform/methanol (9:1) ter verkrijging van 9 g van de 15 in de aanhef vermelde verbinding in de vorm van een lichtgele vloeistof.
Referentievoorbeeld 26 1-[N-(Tert-butoxycarbonyl)-N-methyl]tyrosyl-4-benzyloxycarbonylhomopiperazine.
In 70 ml methyleenchloride werd 1 g N-tert-butoxycarbonyl-N-methyltyrosine opgelost en na toevoegen 20 van 793 mg N-benzyloxycarbonylhomopiperazine en het in één keer toevoegen van 837 mg DCC bij kamertemperatuur onder roeren, werd het mengsel geroerd bij kamertemperatuur gedurende een nacht. Het oplosmiddel werd afgedampt onder verlaagde druk en aan het verkregen residu werd benzeen toegevoegd. Onoplosbaar materiaal werd afgefiltreerd en het filtraat werd aangebracht op een kolom van silicagel en geëlueerd met hexaan/ethylacetaat (6:4 tot 6:5) ter verkrijging van 1,06 g van de in de aanhef vermelde 25 verbinding in de vorm van een lichtgele olie.
Referentievoorbeeld 27 1-{3'-(p-Acetoxyfenyl)-2' [N-(tert-butoxycarbonyl)-N-methylamino]propyl}-4-benzyloxycarbonylhomopiperazine.
30 In 60 ml absolute tetrahydrofuran werd 3,56 g van het product verkregen in referentievoorbeeld 26 opgelost, aan de oplossing werd 20 ml 1,0 M boraan in tetrahydrofuran toegevoegd onder roeren en afkoelen met ijs en het mengsel werd gedurende een nacht geroerd bij kamertemperatuur. Het oplosmiddel werd afgedampt onder verlaagde druk en het verkregen residu werd opgelost in 10 ml pyridine. Aan de oplossing werd 5 ml azijnzuuranhydride toegevoegd en het mengsel werd bewaard gedurende een nacht bij 35 kamertemperatuur. Na toevoeging van ijs werd het mengsel gedurende 30 minuten geroerd en twee keer geëxtraheerd met 60 ml chloroform. Het extract werd gewassen met een verzadigde, waterige oplossing van natriumchloride, gedroogd over magnesiumsulfaat en ingedampt ter verwijdering van het oplosmiddel onder verlaagde druk. Het verkregen residu werd aangebracht op een kolom van silicagel en geëlueerd met chloroform/methanol (100:1), ter verkrijging van 2,0 g van de in de aanhef vermelde verbinding in een 40 lichtgele, amorfe vorm.
Voorbeeld CXII
N-[1-(p-Acetoxybenzyl)-2-(4-benzyloxycarbonylhomopiperazinyl)ethyl]-N-methyl-5-isochinolinesulfonamide.
In 28 ml methyleenchloride werd 1 g amorfe verbinding verkregen in referentievoorbeeld 27 opgelost, 45 aan de oplossing werd 2 ml 2,6-lutidine en daarna 2 ml tert-butyldimethylsilyltrifluormethaansulfonaat toegevoegd onder roeren bij kamertemperatuur en het reactiemengsel werd geroerd gedurende 16 uren. Na toevoeging van ijs werd het reactiemengsel twee keer geëxtraheerd met 70 ml ethylacetaat en het extract werd gewassen met een verzadigde, waterige oplossing van natriumchloride, gedroogd over magnesiumsulfaat en ingedampt ter verwijdering van het oplosmiddel onder verlaagde druk. Aan het verkregen residu 50 werd 20 ml tetrahydrofuran en 4,28 ml 1,0 M tetrabutylammoniumfluoride in tetrahydrofuran toegevoegd onder roeren en het reactiemengsel werd geroerd bij kamertemperatuur gedurende 40 minuten. Na toevoeging van ijs werd het reactiemengsel twee keer geëxtraheerd met 70 ml chloroform en het extract werd gewassen met een verzadigde, waterige oplossing van natriumchloride, gedroogd over magnesiumsulfaat en ingedampt ter verwijdering van het oplosmiddel onder verlaagde druk. Het verkregen residu werd 55 aangebracht op een kolom van silicagel en geëlueerd met chloroform/methanol (95:5 tot 90:10) ter verkrijging van 723 mg 1-[3'-(p-acetoxyfenyl)-2'-(N-methylamino)propyl]-4-benzyloxycarbonylhomopiperazine.
29 194549
In 25 ml dimethylformamide werd 723 mg van de bovenvermelde verbinding opgelost en aan het mengsel werd 401 mg triëthylamine en daarna 564 mg 5-isochinolinesulfonylchloride.HCI toegevoegd onder roeren en afkoelen met ijs en het mengsel werd gedurende een nacht geroerd bij kamertemperatuur. Na toevoeging van water werd het reactiemengsel twee keer geëxtraheerd met 70 ml ethylacetaat en het 5 extract werd gewassen met een verzadigde, waterige oplossing van natriumchloride, gedroogd over magnesiumsulfaat en ingedampt ter verwijdering van het oplosmiddel onder verlaagde druk. Het verkregen residu werd aangebracht op een kolom van silicagel en geëlueerd met chloroform/methanol (100:1) ter verkrijging van 796 mg van de in de aanhef vermelde verbinding in een lichtgele, amorfe vorm.
10 Voorbeeld CXIII
N-[2-(4-Benzyloxycarbonylhomopiperazinyl)-1-(p-hydroxybenzyl)ethyl]-N-methyl-5-isochinolinesulfonamide.
In 10 ml methanol werd 400 mg amorfe verbinding verkregen in voorbeeld CXII opgelost, aan de oplossing werd 2 ml 10% natriumhydroxide toegevoegd en het mengsel werd gedurende 10 minuten geroerd. Het reactiemengsel werd aangezuurd met een waterige oplossing van citroenzuur en daarna 15 alkalisch gemaakt met een verzadigde, waterige oplossing van natriumbicarbonaat en twee keer geëxtraheerd met 50 ml chloroform. Het extract werd gedroogd over magnesiumsulfaat en ingedampt ter verwijdering van het oplosmiddel onder een verlaagde druk. Het verkregen residu werd aangebracht op een kolom van silicagel en geëlueerd met chloroform/methanol (100:2) ter verkrijging van 339 mg van de in de aanhef vermelde verbinding in een kleurloze, amorfe vorm.
20
Voorbeeld CXIV
In 2 ml azijnzuur werd 220 mg amorfe verbinding verkregen in voorbeeld CXIII opgelost, aan de oplossing werd 6 ml 25% broomwaterstof in azijnzuur toegevoegd en het mengsel werd geroerd bij kamertemperatuur gedurende 20 minuten. Aan het reactiemengsel werd 40 ml droge ether toegevoegd ter vorming van een wit 25 neerslag, dat daarna alkalisch werd gemaakt met een verzadigde, waterige oplossing van natriumbicarbonaat en twee keer geëxtraheerd met 20 ml chloroform/isopropanol (5:1). Het extract werd gedroogd over magnesiumsulfaat en ingedampt ter verwijdering van het oplosmiddel onder verlaagde druk en het verkregen residu werd aangebracht op een kolom van silicagel en geëlueerd met chloroform/methanol (20:80 tot 30:70) ter verkrijging van 67 mg N-[1-(p-hydroxy)benzyl-2-homopiperazinylethyl]-N-methyl-5-iso-30 chinolinesulfonamide als een lichtgele olie.
Referentievoorbeeld 28 1-Benzyloxycarbonyl-4-(N-tert-butoxycarbonyltyrosyl)homopiperazine.
In 280 ml tetrahydrofuran werden 15,29 g N-tert-butoxycarbonyltyrosine en 12,73 g 35 N-benzyloxycarbonylhomopiperazine opgelost, aan de oplossing werd 8,09 g 1-hydroxybenzotriazolhydraat en 11,77 g DCC toegevoegd bij kamertemperatuur onder roeren en het reactiemengsel werd gedurende 16 uren geroerd. Het reactiemengsel werd ingedampt ter verwijdering van het oplosmiddel onder verlaagde druk, aan het residu werd benzeen toegevoegd en het onoplosbare materiaal werd afgefiltreerd onder verlaagde druk en gewassen met benzeen. De benzeenlagen werden gecombineerd en ingedampt onder 40 verlaagde druk. Het verkregen residu werd aangebracht op een kolom met silicagel en geëlueerd met chloroform/methanol (100:1), ter verkrijging van 26,42 g van de in de aanhef vermelde verbinding in een kleurloze, amorfe vorm.
Voorbeeld CXV
45 N-{2-[4-Benzyloxycarbonyl)homopiperazinyl]-1-[p-(5-isochinolinesulfonyloxy)benzyl]ethyl}-5-isochinolinesulfonamide.
In 20 ml tetrahydrofuran werd 3,0 g amorfe verbinding verkregen in referentievoorbeeld 28 opgelost, aan de oplossing werd 24 ml 1M boraan in tetrahydrofuran toegevoegd en het mengsel werd geroerd onder stikstofatmosfeer bij kamertemperatuur gedurende 15 uren. Nadat de reactie was beëindigd werd het 50 oplosmiddel afgedampt onder verlaagde druk en aan het verkregen residu werd 3 g kaliumbicarbonaat toegevoegd. Het mengsel werd gedurende 30 minuten geroerd bij kamertemperatuur en twee keer geëxtraheerd met 200 ml chloroform. Het extract werd gedroogd over magnesiumsulfaat en ingedampt onder verlaagde druk ter verkrijging van 1-benzyloxycarbonyl-4-[2-(tert-butoxycarbonylamino)-3-(p-hydroxy-fenyl)propyl]homopiperazine.
55 Deze verbinding werd opgelost in 6 ml ethylacetaat, aan de oplossing werd 30 ml 4N zoutzuur in ethylacetaat toegevoegd en het mengsel werd geroerd bij kamertemperatuur gedurende 30 minuten. Het reactiemengsel werd ingedampt onder verlaagde druk en het verkregen residu werd alkalisch gemaakt met 194549 30 een verzadigde, waterige oplossing van natriumbicarbonaat en twee keer geëxtraheerd met 200 ml chloroform. Het extract werd gedroogd over magnesiumsulfaat en ingedampt ter verwijdering van het oplosmiddel onder verlaagde druk ter verkrijging van 2,43 g 1-[2-amino-3-(p-hydroxyfenyl)propyl]-4-benzyloxycarbonylhomopi perazine.
5 Dit tussenproduct werd opgelost in 65 ml tetrahydrofuran, aan de oplossing werd 4,03 g 5-isochinolinesulfonylchloride.HCI en 8,9 ml triëthylamine toegevoegd bij kamertemperatuur onder roeren en het mengsel werd gedurende 16 uren geroerd. Na een toevoeging van een verzadigde oplossing van natriumbicarbonaat werd het mengsel twee keer geëxtraheerd met 300 ml chloroform en het extract werd gedroogd over magnesiumsulfaat en ingedampt ter verwijdering van het oplosmiddel onder verlaagde druk. 10 Het verkregen residu werd aangebracht op een kolom van silicagel en geëlueerd met chloroform/methanol (20:1) ter verkrijging van 2,26 g van de in de aanhef vermelde verbinding in een kleurloze, amorfe vorm.
Voorbeeld CXVI
In 5 ml methanol en 5 ml tetrahydrofuran werd 1,0 g product verkregen in voorbeeld CXV opgelost, aan de 15 oplossing werd 10 ml 1N natriumhydroxide toegevoegd en het mengsel werd gekookt onder terugvloei-koeling gedurende 2 uren en daarna afgekoeld. Het reactiemengsel werd aangezuurd met citroenzuur en daarna alkalisch gemaakt met natriumbicarbonaat, het bereide, onoplosbare materiaal werd daarna opgelost in methanol. De oplossing werd twee keer geëxtraheerd met 100 ml chloroform en het extract werd gedroogd over magnesiumsulfaat en ingedampt onder verlaagde druk. Het verkregen residu werd aange-20 bracht op een kolom van silicagel en geëlueerd met chloroform/methanol (20:1), ter verkrijging van 458 mg N-{ 2-(4-benzyloxycarbonylhomopiperazinyl)-1 -(p-hydroxybenzyl)ethyl}-5-isochinolinesulfonamide in een kleurloze, amorfe vorm.
Voorbeeld CXVII
25 N-{1-[p-(5-lsochinolinesulfonyloxy)benzyl]-2-homopiperaz inylethyl}-5-isochinolinesulfonamide.
Aan 1,0 g van het product verkregen in voorbeeld CXV werd 6 ml 30% broomwaterstof in azijnzuur toegevoegd bij kamertemperatuur onder roeren en het mengsel werd verder geroerd gedurende 24 uren. Na toevoeging van 100 ml ether werd het reactiemengsel geroerd gedurende 30 minuten ter vorming van een zout, dat daarna werd verzameld door filtratie, gewassen met ether en gedroogd in een exsiccator. Het zout 30 werd opgelost in water en de oplossing werd alkalisch gemaakt met natriumbicarbonaat en twee keer geëxtraheerd met 100 ml chloroform. Het extract werd gedroogd met magnesiumsulfaat en ingedampt ter verwijdering van het oplosmiddel onder verlaagde druk, ter verkrijging van 830 mg van de in de aanhef vermelde verbinding in een kleurloze, amorfe vorm.
35 Voorbeeld CXVIII
N-{1-[p-(5-lsochinolinesulfonyloxy)benzyl]-2-[4-(3-fenylpropionyl)homopiperazinyl]ethyl}-5- isochinolinesulfonamide.
In 6 ml methyleenchloride werd 420 mg amorfe verbinding, verkregen in voorbeeld CXVII opgelost, aan de oplossing werd 125 mg 3-fenylpropionylchloride en 100 mg triëthylamine bij kamertemperatuur onder 40 roeren toegevoegd en het mengsel werd geroerd gedurende 17 uren. Het reactiemengsel werd alkalisch gemaakt met een verzadigde, waterige oplossing van natriumbicarbonaat en twee keer geëxtraheerd met 50 ml chloroform. Het extract werd gedroogd over magnesiumsulfaat en ingedampt ter verwijdering van het oplosmiddel. Het verkregen residu werd aangebracht op een kolom van silicagel en geëlueerd met chloroform/methanol (30:1) ter verkrijging van 400 mg van de in de aanhef vermelde verbinding in een 45 kleurloze, amorfe vorm.
Voorbeeld CXIX
N-{1-(p-Hydroxybenzyl)-2-[4-(3-fenylpropionyl)homopiperazinyl]ethyl}-5-isochinolinesulfonylamide.
In 2 ml methanol en 2 ml tetrahydrofuran werd 400 mg amorfe verbinding, verkregen in voorbeeld CXVIII 50 opgelost, aan de oplossing werd 4 mM N natriumhydroxide toegevoegd en het mengsel werd gekookt onder terugvloeikoefing gedurende 3 uren en daarna afgekoeld. Het reactiemengsel werd aangezuurd met citroenzuur en daarna alkalisch gemaakt met natriumbicarbonaat ter vorming van een onoplosbaar materiaal dat daarna werd opgelost in een kleine hoeveelheid methanol en twee keer geëxtraheerd met 50 ml chloroform. Het extract werd gedroogd over magnesiumsulfaat en ingedampt ter verwijdering van het 55 oplosmiddel onder verlaagde druk. Het verkregen residu werd aangebracht op een kolom van silicagel en geëlueerd met chloroform/methanol (30:1), ter verkrijging van 230 mg van de in de aanhef vermelde verbinding in een kleurloze, amorfe vorm.
31 194549
Referentievoorbeeld 29 1-Benzyloxycarbonyl-4-(N-tert-butoxycarbonyl-o-methyl)tyrosylhomopiperazine.
In 25 ml tetrahydrofuran en 25 ml dimethylformamide werd 5,0 g amorfe verbinding verkregen in referentievoorbeeld 28 opgelost, aan de oplossing werd 0,41 g 60% natriumhydride toegevoegd onder 5 roeren en afkoelen met ijs en daarna werd het mengsel opgewarmd tot kamertemperatuur en gedurende 30 minuten geroerd. Na toevoeging van 1,43 g methyljodide werd het reactiemengse! gedurende 16 uren geroerd en na het toevoegen van een verzadigde, waterige oplossing van natriumchloride twee keer geëxtraheerd met 300 ml chloroform. Het extract werd gedroogd over magnesiumsulfaat en ingedampt ter verwijdering van het oplosmiddel onder verlaagde druk. Het verkregen residu werd aangebracht op een 10 kolom van silicagel en geëlueerd met chloroform/methanol (100:1) ter verkrijging van 3,76 g van de in de aanhef vermelde verbinding in een kleurloze, amorfe vorm.
Referentievoorbeeld 30 1-(N-Tert-butoxycarbonyl-o-methyl)tyrosyl-4-fenylacetylhomopiperazine.
15 In 25 ml methanol werd 1,02 g amorfe verbinding verkregen in referentievoorbeeld 29 opgelost, aan de oplossing werd 250 mg 5% palladium op koolstof toegevoegd onder afkoelen met ijs en na verwarmen van het mengsel tot kamertemperatuur werd een katalytische reductie uitgevoerd gedurende 6 uren. De katalysator werd afgefiltreerd en gewassen met methanol en de methanol-oplossing werd ingedampt ter verkrijging van 800 mg (N-tert-butoxycarbonyl-o-methyl)tyrosylhomopiperazine.
20 In 6 ml methyleenchloride werd 400 mg van de verbinding opgelost, aan de oplossing werd 195 mg fenylacetylchloride en 190 mg triëthylamine toegevoegd en het mengsel werd bij kamertemperatuur gedurende 24 uren geroerd. Het reactiemengsel werd alkalisch gemaakt met een verzadigde, waterige oplossing van natriumbicarbonaat en twee keer geëxtraheerd met 100 ml chloroform en het extract werd gedroogd over magnesiumsulfaat en ingedampt ter verwijdering van het oplosmiddel onder verlaagde druk.
25 Het verkregen residu werd aangebracht op een kolom van silicagel en geëlueerd met chloroform/methanol (50:1) ter verkrijging van 433 mg van de in de aanhef vermelde verbinding in een kleurloze, amorfe vorm.
Voorbeeld CXX
1-[N-(5-lsochinolinesulfonyl)-o-methyl]tyrosyl-4-fenylacetylhomopiperazine.
30 In 1 ml ethylacetaat werd 433 mg amorfe verbinding verkregen in referentievoorbeeld 30 opgelost, aan de oplossing werd 4 ml 4N zoutzuur in ethylacetaat toegevoegd en na roeren gedurende 30 minuten bij kamertemperatuur werd het oplosmiddel afgedampt onder verlaagde druk. Aan het verkregen residu werd een verzadigde, waterige oplossing van natriumbicarbonaat toegevoegd en de oplossing werd twee keer geëxtraheerd met 50 ml chloroform. Het extract werd gedroogd over magnesiumsulfaat en ingedampt onder 35 verlaagde druk. Aan het verkregen residu werd 6 ml tetrahydrofuran toegevoegd evenals 275 mg 5-isochinolinesulfonylchloride.HCI en 1,2 ml triëthylamine bij kamertemperatuur onder roeren en het mengsel werd verder geroerd gedurende 18 uren. Het reactiemengsel werd alkalisch gemaakt met een verzadigde, waterige oplossing van natriumbicarbonaat en twee keer geëxtraheerd met 50 ml chloroform en het extract werd gedroogd over magnesiumsulfaat en ingedampt ter verwijdering van het oplosmiddel onder verlaagde 40 druk. Het verkregen residu werd aangebracht op een kolom van silicagel en geëlueerd met chloroform/ methanol (30:1) ter verkrijging van 439 mg van de in de aanhef vermelde verbinding in een kleurloze, amorfe vorm.
Voorbeeld CXXI
45 1-[N,0-Dimethyl-N-(5*isochinolinesulfonyl)]tyrosyl-4-fenylacetylhomopiperazine.
in 2,5 ml tetrahydrofuran en 2,5 ml dimethylformamide werd 439 mg amorfe verbinding verkregen in voorbeeld CXX opgelost, aan de oplossing werd 30 mg 60% natriumhydride onder afkoelen met ijs toegevoegd en daarna werd het mengsel verwarmd tot kamertemperatuur en geroerd gedurende 30 minuten. Na toevoeging van 110 mg methyljodide werd het reactiemengsel verder geroerd gedurende 16 uren.
50 Na toevoeging van een verzadigde, waterige oplossing van natriumchloride werd het reactiemengsel twee keer geëxtraheerd met 50 ml chloroform en het extract werd gedroogd over magnesiumsulfaat en ingedampt ter verwijdering van het oplosmiddel onder verlaagde druk. Het verkregen residu werd aangebracht op een kolom van silicagel en geëlueerd met chloroform/methanol (30:1) ter verkrijging van 348 mg van de in de aanhef vermelde verbinding in een kleurloze, amorfe vorm.
J
194549 32
Voorbeeld CXXII
1-Benzyloxycarbonyl-4-[N,0-bis(5-isochinolinesulfonyl)tyrosyl]homopiperazine.
In 6 ml ethylacetaat werd 6,44 g amorfe verbinding verkregen in referentievoorbeeld 28 opgelost, aan de oplossing werd 60 ml 4N zoutzuur in ethylacetaat toegevoegd bij kamertemperatuur onder roeren en het 5 mengsel werd gedurende 3 uren geroerd. Het reactiemengsel werd ingedampt onder verlaagde druk en na toevoegen van benzeen opnieuw ingedampt onder verlaagde druk ter verkrijging van 1-benzyloxycarbonyl-4-tyrosylhomopiperazine/hydrochloride in een amorfe vorm.
Aan dit tussenproduct werd 130 ml tetrahydrofuran evenals 7,88 g 5-isochinolinesulfonylchloride.HCI en 18 ml triëthylamine toegevoegd en het mengsel werd gedurende 18 uren geroerd bij kamertemperatuur. Het 10 reactiemengsel werd alkalisch gemaakt met een verzadigde, waterige oplossing van natriumbicarbonaat en twee keer geëxtraheerd met 700 ml chloroform en het extract werd gedroogd over magnesiumsulfaat en ingedampt ter verwijdering van het oplosmiddel onder verlaagde druk. Het verkregen residu werd aangebracht op een kolom van silicagel en geëlueerd met chloroform/methanol (30:1) ter verkrijging van 5,50 g van de in de aanhef vermelde verbinding in een kleurloze, amorfe vorm.
15
Voorbeeld CXXIII
1-Benzyloxycarbonyl-4-[N-(5-isochinolinesulfonyl)tyrosyl]homopiperazine.
In 30 ml methanol en 30 ml tetrahydrofuran werd 5,50 g amorfe verbinding verkregen in voorbeeld CXXII opgelost, aan de oplossing werd 60 ml 1N natriumhydroxide toegevoegd en het mengsel werd gekookt 20 onder terugvloeikoeling gedurende 2 uren en daarna afgekoeld. Het reactiemengsel werd aangezuurd met citroenzuur en daarna alkalisch gemaakt met natriumbicarbonaat, het verkregen onoplosbare materiaal werd opgelost met een kleine hoeveelheid methanol en de oplossing werd twee keer geëxtraheerd met 400 ml chloroform. Het extract werd gedroogd over magnesiumsulfaat en ingedampt ter verwijdering van het oplosmiddel onder verlaagde druk en het verkregen residu werd aangebracht op een kolom van silicagel en 25 geëlueerd met chloroform/methanol (20:1) ter verkrijging van 3,1 g van de in de aanhef vermelde verbinding in een kleurloze, amorfe vorm.
Referentievoorbeeld 31 N-Benzyloxycarbonyltyrosine en N-tert-butoxycarbonylhomopiperazine werden behandeld volgens de 30 werkwijze beschreven in referentievoorbeeld 28 ter verkrijging van 1-(N-benzyloxycarbonyl)tyrosyl-4-tert-butoxycarbonylhomopipera zine in een kleurloze, amorfe vorm.
Referentievoorbeeld 32 1-(0-Acetyl-N-benzyloxycarbonyl)tyrosyl-4-tert-butoxycarbonylhomopiperazine.
35 In 7 ml pyridine werd 690 mg amorfe verbinding, verkregen in referentievoorbeeld 31 opgelost en aan de oplossing werd 3,5 ml azijnzuuranhydride toegevoegd bij kamertemperatuur onder roeren en het mengsel werd verder geroerd gedurende 18 uren. Nadat het reactiemengsel was uitgegoten in een verzadigde, waterige oplossing van natriumhydroxide om het alkalisch te maken, werd het mengsel twee keer geëxtraheerd met 100 ml chloroform. Het extract werd gewassen met een verzadigde, waterige oplossing van 40 natriumchloride, gedroogd over magnesiumsulfaat en ingedampt ter verwijdering van het oplosmiddel onder verlaagde druk. Het verkregen residu werd aangebracht op een kolom van silicagel en geëlueerd met chloroform/methanol (100:1) ter verkrijging van 670 mg van de in de aanhef vermelde verbinding in een kleurloze, amorfe vorm.
45 Referentievoorbeeld 33 1-(0-Acetyl-N-benzyloxycarbonyl)tyrosyl-4-(3-fenylpropyl)homopiperazine.
In 2 ml ethylacetaat werd 670 mg amorfe verbinding verkregen in referentievoorbeeld 32 opgelost en aan de oplossing werd 7 ml 3N zoutzuur in ethylacetaat toegevoegd bij kamertemperatuur onder roeren en het mengsel werd verder geroerd gedurende 30 minuten, alkalisch gemaakt met een waterige oplossing van 50 natriumbicarbonaat, verzadigd met zoutzuur en twee keer geëxtraheerd met 100 ml ethylacetaat. Het extract werd gedroogd over magnesiumsulfaat en ingedampt onder verlaagde druk ter verkrijging van 460 mg 1-(0-acetyl-N-benzyloxycarbonyl)tyrosylhomopiperazine.
Deze verbinding werd opgelost in 6 ml dimethylformamide en aan de oplossing werden 150 mg kaliumcarbonaat, 160 mg natriumjodide en 210 mg l-broom-3-fenylpropaan toegevoegd bij kamertempera-55 tuur onder roeren en het mengsel werd gedurende 20 uren geroerd. Na toevoeging van een verzadigde, waterige oplossing van natriumchloride werd het reactiemengsel twee keer geëxtraheerd met 100 ml chloroform en het extract werd gedroogd over magnesiumsulfaat en ingedampt ter verwijdering van het 33 194549 oplosmiddel onder verlaagde druk. Het verkregen residu werd aangebracht op een kolom van silicagel en geëlueerd met chloroform/methanol (100:1) ter verkrijging van 430 mg van de in de aanhef vermelde verbinding in een kleurloze, amorfe vorm.
5 Referentievoorbeeld 34 1-(3-Fenylpropyl)-4-tyrosylhomopiperazine.
In 5 ml methanol werd 430 mg amorfe verbinding verkregen in referentievoorbeeld 33 opgelost, aan de oplossing werd 120 mg kaliumcarbonaat toegevoegd bij kamertemperatuur onder roeren en het reactie-mengsel werd gedurende 70 uren geroerd. Na toevoeging van een verzadigde, waterige oplossing van 10 natriumchloride werd het reactiemengsel aangezuurd met citroenzuur en twee keer geëxtraheerd met 100 ml chloroform. Het extract werd gedroogd over magnesiumsulfaat en ingedampt ter verwijdering van het oplosmiddel onder verlaagde druk. Het verkregen residu werd aangebracht op een kolom van silicagel en geëlueerd met chloroform/methanol (100:1) ter verkrijging van 395 mg 1-(N-benzyloxycarbonyl)tyrosyl-4(3-fenylpropyl)homopiperazine.
15 Deze verbinding werd opgelost in 15 ml methanol en aan de oplossing werd 0,05 ml geconcentreerd zoutzuur en 150 mg 5% palladium op koolstof toegevoegd onder afkoelen met ijs. Na verwarmen van het reactiemengsel tot kamertemperatuur werd de katalytische reductie uitgevoerd in een waterstofatmosfeer gedurende 8 uren. De palladium op koolstof-katalysator werd afgefiltreerd onder afzuiging en gewassen met methanol. De filtraten werden gecombineerd en ingedampt ter verwijdering van het oplosmiddel onder 20 verlaagde druk en aan het verkregen residu werd een verzadigde, waterige oplossing van natriumchloride toegevoegd. Het mengsel werd alkalisch gemaakt met een waterige oplossing van natriumbicarbonaat, neergeslagen onoplosbaar materiaal werd opgelost door toevoeging van een kleine hoeveelheid methanol en het mengsel werd twee keer geëxtraheerd met 80 ml chloroform. Het extract werd gedroogd over magnesiumsulfaat en ingedampt ter verwijdering van het oplosmiddel onder verlaagde druk en het 25 verkregen residu werd aangebracht op een kolom van silicagel en geëlueerd met chloroform/methanol (20:1) ter verkrijging van 180 mg van de in de aanhef vermelde verbinding in een kleurloze, amorfe vorm.
Voorbeeld CXXIV
1-[N-(5-lsochinolinesulfonyl)tyrosyl]-4-(3-fenylpropyl)homopiperazine.
30 In 4 ml tetrahydrofuran werd 180 ml amorfe verbinding verkregen in referentievoorbeeld 34 opgelost en aan de oplossing werd 137 mg 5-isochinolinesulfonylchloride.HCI en 0,2 ml triëthylamine toegevoegd bij kamertemperatuur onder roeren en het mengsel werd gedurende 15 uren geroerd. Na toevoeging van een verzadigde, waterige oplossing van natriumchloride werd het reactiemengsel alkalisch gemaakt met natriumbicarbonaat en het neergeslagen, onoplosbare materiaal werd olieachtig gemaakt door het 35 toevoegen van een kleine hoeveelheid methanol en het mengsel werd twee keer geëxtraheerd met 50 ml chloroform. Het extract werd gedroogd over magnesiumsulfaat en ingedampt ter verwijdering van het oplosmiddel onder verlaagde druk. Het verkregen residu werd aangebracht op een kolom van silicagel en een preparatieve plaat voor dunne laag-chromatografie en geëlueerd met chloroform/methanol (10:1) ter verkrijging van 130 mg van de in de aanhef vermelde verbinding in een kleurloze, amorfe vorm.
40
Referentievoorbeeld 35 1-[N-(Tert-butoxycarbonyl)-p-nitrofenylalanyl]-4-(p-methoxyfenyl)piperazine.
In 120 ml tetrahydrofuran, 100 ml methyleenchloride en 100 ml chloroform werd 9,00 g N-(tert-butoxycarbonyl)-p-nitrofenylalanine opgelost en aan de oplossing werden achtereenvolgens toegevoegd 45 7,68 g N-(p-methoxyfenyl)piperazinedihydrochloride en 4,44 g N-hydroxybenzotriazolmonohydraat evenals 20 ml triëthylamine en 6 g DCC en het mengsel werd geroerd bij kamertemperatuur gedurende 18 uren. Het reactiemengsel werd ingedampt tot één derde van het oorspronkelijke volume onder een verlaagde druk en na toevoeging van 200 ml 2,5% kaliumcarbonaat ais waterige oplossing, twee keer geëxtraheerd met 200 ml chloroform. Het extract werd gedroogd over magnesiumsulfaat en ingedampt onder verlaagde druk 50 om een product te doen uitkristalliseren dat werd gewassen met methanol ter verkrijging van 10,75 g van de in de aanhef vermelde verbinding in de vorm van kleurloze kristallen.
Referentievoorbeeld 36 1-[N-(Tert-butoxycarbonyl)-p-aminofenylalanyl]-4-(p-methoxyfenyl)piperazine.
55 In een gemengd oplosmiddel van 100 ml tetrahydrofuran en 20 ml methanol werd 10,75 g kristallen, verkregen in referentievoorbeeld 35, opgelost en aan de oplossing werd 5 g 5% palladium op koolstof toegevoegd en het mengsel werd gedurende 2 uren geroerd bij kamertemperatuur in een waterstof- 194549 34 atmosfeer. Na affiltreren van het onoplosbare materiaal werd het filtraat ingedampt onder verlaagde druk en het verkregen residu werd aangebracht op een kolom van sllicagel en geëlueerd met chloroform/methanol (200:1 tot 100:1) ter verkrijging van 10,08 g van de in de aanhef vermelde verbinding in een kleurloze, amorfe vorm.
5
Referentievoorbeeld 37 1-[3-(p-Aminofenyl)-2-(tert-butoxycarbonylamino)propyl]-4-(p-methoxyfenyl)piperazine.
In 75 ml tetrahydrofuran werd 2,54 g lithiumaluminiumhydride gesuspendeerd, aan de suspensie werd een oplossing toegevoegd van 8,91 g aluminiumchloride in 75 ml ether onder afkoelen met ijs en ook een 10 oplossing van 10,08 g amorfe verbinding verkregen in referentievoorbeeld 36 in 100 ml tetrahydrofuran, werd druppelsgewijs gedurende 20 minuten toegevoegd onder afkoelen met ijs. Onder dezelfde omstandigheden werd het mengsel gedurende een uur geroerd en na beëindiging van de reactie door het toevoegen van een kleine hoeveelheid water, werden 70 ml 30% kaliumcarbonaat als een waterige oplossing en 200 ml chloroform toegevoegd aan het reactiemengsel, dat daarna werd afgefiltreerd ter verwijdering van 15 het onoplosbare materiaal onder toepassing van silicagel als hulpstof voor het filtreren. Het onoplosbare materiaal werd gewassen met 20% methanol in chloroform en de filtraten werden gecombineerd en ingedampt onder verlaagde druk. Aan het residu werd 200 ml verzadigde, waterige oplossing van natriumbicarbonaat toegevoegd, het mengsel werd twee keer geëxtraheerd met 100 ml chloroform en het extract werd gedroogd over magnesiumsulfaat en ingedampt onder verlaagde druk. Het verkregen residu werd 20 aangebracht op een kolom van silicagel en geëlueerd met chloroform/methanol (100:1) ter verkrijging van 7,72 g van de in de aanhef vermelde verbinding in een kleurloze, amorfe vorm.
Referentievoorbeeld 38 1 -[2-(Tert-butoxycarbonylamino)-3-(p-ftaalimidefenyl)pro pyl]4-(p-methoxyfenyl)piperazine.
25 In 70 ml chloroform werd 7,0 g amorfe verbinding verkregen in referentievoorbeeld 37 opgelost, aan de oplossing werd 2,66 g ftaalzuuranhydride toegevoegd. Het mengsel werd gekookt onder terugvloeikoeling gedurende een uur, ingedampt onder een verlaagde druk en na toevoeging van 100 ml tolueen verder gekookt onder terugvloeikoeling gedurende 2 uren. Het oplosmiddel werd ingedampt onder verlaagde druk en het verkregen residu werd aangebracht op een kolom van silicagel en geëlueerd met chloroform/ 30 methanol (100:1 tot 50:1) ter verkrijging van 8,91 g van de in de aanhef vermelde verbinding in de vorm van kleurloze kristallen.
Voorbeeld CXXV
N-2-[4-(p-Methoxyfenyl)piperazinyl]-1-(p-ftaalimidebenzyl)ethyl-5-isochinolinesulfonamide.
35 In 50 ml ethylacetaat werd 8,91 g van de kristallen verkregen in referentievoorbeeld 38 opgelost, aan de oplossing werd 100 ml 4N zoutzuur in ethylacetaat toegevoegd en het mengsel werd geroerd bij kamertemperatuur gedurende een uur. Het reactiemengsel werd ingedampt onder verlaagde druk en aan het residu werd 200 ml verzadigde, waterige oplossing van natriumbicarbonaat toegevoegd en het mengsel werd twee keer geëxtraheerd met 100 ml 20% methanol/chloroform. Het extract werd gedroogd over magnesiumsulfaat 40 en ingedampt onder verlaagde druk om een aminovrije verbinding te doen uitkristalliseren. De kristallen werden gesuspendeerd in 120 ml tetrahydrofuran, aan de suspensie werd 5,0 g 5-isochinolinesulfonyl-chloride.HCI en 20 ml triëthylamine toegevoegd onder afkoelen met ijs en na verwarmen tot kamertemperatuur werd het mengsel gedurende 2 uren geroerd. Na toevoeging van 200 ml water werden de gevormde kristallen verzameld. Het filtraat werd twee keer geëxtraheerd met 100 ml chloroform en het extract werd 45 gedroogd over magnesiumsulfaat en ingedampt tot droog onder verlaagde druk om een residu te verkrijgen. Het residu met de kristallen werd achtereenvolgens gewassen met methanol, ethylacetaat en hexaan ter verkrijging van 6,49 g van de in de aanhef vermelde verbinding in de vorm van kleurloze kristallen.
Voorbeeld CXXVI
50 N-{2-[4-(p-Methoxyfenyl)piperazinyl]-1-(p-ftaalimidebenzyl)ethyl}-N-methyl-5-isochinolinesulfonamide.
In 70 ml dimethylformamide werd 4,71 g van de kristallen verkregen in voorbeeld CXXV opgelost, aan de oplossing werden achtereenvolgens 500 mg 60% natriumhydride en 1 ml methyljodide onder afkoelen met ijs toegevoegd en het mengsel werd geroerd onder dezelfde omstandigheden gedurende 3 uren. De reactie werd beëindigd door het toevoegen van een kleine hoeveelheid water en na het toevoegen van 200 ml 55 verzadigde, waterige oplossing van ammoniumchloride werd het mengsel twee keer geëxtraheerd met 100 ml chloroform. Het extract werd gedroogd over magnesiumsulfaat en ingedampt onder verlaagde druk. Aan het verkregen residu werden 50 ml azijnzuuranhydride en 1,2 g natriumacetaat toegevoegd en het 35 194549 mengsel werd gedurende een uur geroerd bij 80 °C en daarna ingedampt tot droog onder verlaagde druk en het verkregen residu werd opgelost in 200 ml ethylacetaat. De oplossing werd achtereenvolgens gewassen met 100 ml verzadigde, waterige oplossing van natriumbicarbonaat en 100 ml verzadigde, waterige oplossing van natriumchloride, gedroogd over magnesiumsulfaat en ingedampt onder verlaagde druk. Het 5 verkregen residu werd aangebracht op een kolom met silicagel en geëlueerd met chloroform/methanol (100:1) ter verkrijging van 4,84 g van de in de aanhef vermelde verbinding in de vorm van kleurloze kristallen.
Voorbeeld CXXVII
10 In 30 ml ethanol werd 1,5 g kristallen verkregen in voorbeeld CXXV gesuspendeerd, aan de suspensie werd 3 ml hydrozinehydraat toegevoegd en het mengsel werd gekookt onder terugvloeikoeling gedurende een uur. Na toevoeging van 10% natriumhydroxide opgelost in water werd het reactiemengsel twee keer geëxtraheerd met 30 ml chloroform. Het extract werd gedroogd over magnesiumsulfaat en ingedampt onder verlaagde druk ter vorming van kristallen die werden gewassen met een gemengd oplosmiddel van 15 ethylacetaat en methanol ter verkrijging van 1,14 g N-{1-(p-aminobenzyl)-2-[4-(p-methoxyfenyi)piperazinyl]ethyl}-5-isochinolinesulfonamide als lichtgele kristallen.
Voorbeeld CXXVIII
In 80 ml ethanol werd 4,64 g kristallen verkregen in voorbeeld CXXVI gesuspendeerd, aan de suspensie 20 werd 8 ml hydrazinehydraat toegevoegd en het mengsel werd gekookt onder terugvloeikoeling gedurende 90 minuten. Na toevoeging van 100 ml 10% natriumhydroxide werd het reactiemengsel twee keer geëxtraheerd met 80 ml chloroform en het extract werd gedroogd over magnesiumsulfaat en ingedampt onder verlaagde druk. Het verkregen residu werd aangebracht op een kolom met silicagel en geëlueerd met chloroform/methanol (100:1 tot 50:1) ter verkrijging van 3,29 g N-{1-(p-aminobenzyl)-2-[4-(p-25 methoxyfenyl)piperazinyl]ethyl}-N-methyl-5-isochinolinesulfonamide in een gele, amorfe vorm.
Voorbeeld CXXIX
In 5 ml pyridine werd 500 mg amorfe verbinding verkregen in voorbeeld CXXVIII opgelost, aan de oplossing werd 305 mg 5-isochinolinesulfonylchloride.HCI toegevoegd onder afkoelen met ijs en het mengsel werd 30 geroerd onder dezelfde omstandigheden gedurende 20 minuten en daarna bij kamertemperatuur gedurende een uur. Na toevoeging van 30 ml van een verzadigde, waterige oplossing van natriumbicarbonaat werd het reactiemengsel twee keer geëxtraheerd met 20 ml chloroform en het extract werd gedroogd over magnesiumsulfaat en ingedampt onder verlaagde druk. Het verkregen residu werd aangebracht op een kolom met silicagel en geëlueerd met chloroform/methanol (50:1) ter verkrijging vein 665 mg N-{1-[p-(5-35 isochinolinesulfonylaminobenzyl)]-2-[4-(p-methoxyfe nyl)piperazinyl]ethyl}-N-methyl-5-isochinolinesulfonamide in een gele, amorfe vorm.
Voorbeeld CXXX
In 3 ml pyridine werd 200 mg kristallen verkregen in voorbeeld CXXVII opgelost, aan de oplossing werd 40 130 mg 5-isochinolinesulfonylchloride.1/2 sulfaat onder afkoelen met ijs toegevoegd en het mengsel werd geroerd onder afkoelen met ijs gedurende 20 minuten en daarna bij kamertemperatuur gedurende een uur en na toevoeging van 30 ml verzadigde, waterige oplossing van natriumbicarbonaat twee keer geëxtraheerd met 20 ml chloroform. Het extract werd gedroogd over magnesiumsulfaat en ingedampt onder verlaagde druk en het verkregen residu werd aangebracht op een kolom met silicagel en geëlueerd met chloroform/ 45 methanol (50:1 tot 25:1) ter verkrijging van 270 mg N-{1-[p-(5-isochinolinesulfonylaminobenzyl)]-2-[4-(p-methoxyfenyl)piperazinyl]ethyl}-5-isochinolinesulfonamide in een gele, amorfe vorm.
Voorbeeld CXXXI
N-[[1-{p-[N-5-lsochinolinesulfonyl)-N-(methylamino)benzyl]}-2-[4-(p-methoxyfenylpiperazinyl]ethyl]]-N-50 methyl-5-isochinolinesulfonamide.
In 8 ml dimethylformamide werd 503 mg amorfe verbinding,verkregen in voorbeeld CXXIX,opgelost, aan de oplossing werd 50 mg 60% natriumhydride en 0,1 ml methyljodide onder afkoelen met ijs toegevoegd en het mengsel werd gedurende een uur geroerd onder afkoelen met ijs. Na toevoeging van 30 ml verzadigde, waterige oplossing van natriumchloride werd het reactiemengsel geëxtraheerd met 30 ml ethylacetaat en het 55 extract werd gewassen met een verzadigde, waterige oplossing van natriumchloride, gedroogd over magnesiumsulfaat en ingedampt onder verlaagde druk. Het verkregen residu werd aangebracht op een kolom met silicagel en geëlueerd met chloroform/methanol (100:1) ter verkrijging van 488 mg van de in de 194549 36 aanhef vermelde verbinding in een gele, amorfe vorm.
Voorbeeld CXXXII
N-{1-[p-(4-Picolyloxy)benzyl]-2-[4-(2-pyrimidyl)piperazinyl]ethyl}-N-methyl-5-isochinolinesulfonamide.
5 In 10 ml van een mengsel van gedroogde tetrahydrofuran/gedroogde dimethylformamide (1:1) werd 100 mg amorfe verbinding verkregen in voorbeeld XLII opgelost, aan de oplossing werd 34,8 mg 4-picolylchloridehydrochloride toegevoegd en daarna 24 mg triëthylamine en het mengsel werd bij kamertemperatuur gedurende 30 minuten geroerd. Na toevoeging van 10 mg 60% natriumhydride werd het mengsel gedurende een nacht geroerd bij kamertemperatuur en na toevoeging van 20 g water twee keer 10 geëxtraheerd met 20 ml chloroform. Het extract werd gewassen met een verzadigde, waterige oplossing van natriumchloride, gedroogd over magnesiumsulfaat en ingedampt ter verwijdering van het oplosmiddel onder verlaagde druk. Het verkregen residu werd aangebracht op een kolom met silicagel en geëxtraheerd met chloroform/methanol (100:1) ter verkrijging van 73 mg van de in de aanhef vermelde verbinding in een kleurloze, amorfe vorm.
15
Voorbeeld CXXXIII
N-{1-[p-(2-Picolyloxy)benzyl]-2-[4-(2-pyrimidyl)piperazinyl]ethyl}-N-methyl-5-isochinolinesulfonamide.
Dezelfde werkwijze als beschreven in voorbeeld CXXXII werd herhaald, behalve dat dezelfde hoeveelheid 2-picolyichloridehydrochloride werd gebruikt in plaats van 4-picolylchloridehydrochloride ter verkrijging 20 van 74,4 mg van de in de aanhef vermelde verbinding in een kleurloze, amorfe vorm.
Voorbeeld CXXXIV
N-{1-[p-(4-Picolyloxy)benzyl]-2-[4-(2-pyridyl)piperazinyl]ethyl}-N-methyl-5-isochinolinesulfonamide.
Dezelfde werkwijze als beschreven in voorbeeld CXXXII werd herhaald, behalve dat het product van 25 voorbeeld XLVI werd gebruikt in plaats van de amorfe verbinding verkregen in voorbeeld XLII, ter verkrijging van de in de aanhef vermelde verbinding in een kleurloze, amorfe vorm, met een opbrengst van 53,5%.
Voorbeeld CXXXV
N-{1-(p-[2-Picolyloxy)benzyl]-2-[4-(2-pyridyl)piperazinyl]ethyl}-N-methyl-5-isochinolinesulfonamide.
30 Dezelfde werkwijze als beschreven in voorbeeld CXXXIII werd herhaald, behalve dat het product van voorbeeld XLVI werd gebruikt in plaats van de amorfe verbinding verkregen in voorbeeld XLII ter verkrijging van de in de aanhef vermelde verbinding in een kleurloze, amorfe vorm, met een opbrengst van 59,5%.
Voorbeeld CXXXVI
35 N-(2-Aminoethyl)-N-[2-(4-benzyloxycarbonylpiperazinyl)-1-(pmethoxybenzyl)ethyl]-5-isochinolinesulfonamide. In 5 ml tetrahydrofuran werd 1,0 g van het product verkregen in voorbeeld LXXIII opgelost, aan de oplossing werd 685 mg trifenylfosfine en 340 mg N-tert-butoxycarbonylethanolamine toegevoegd en daarna werd druppelsgewijs een oplossing toegevoegd van 530 mg diisopropylazodicarboxylaat in 3 ml tetrahydrofuran onder roeren en in een ijsbad. Na verwijdering uit het ijsbad werd het mengsel geroerd bij kamertem-40 peratuur gedurende 3 uren en uitgegoten in water en het mengsel werd alkalisch gemaakt met natriumbicarbonaat en twee keer geëxtraheerd met 150 ml chloroform. Het extract werd gedroogd over magnesiumsulfaat en het oplosmiddel werd ingedampt onder verlaagde druk. De verkregen olie werd opgelost in 2 ml ethylacetaat, aan de oplossing werd 30 ml 4N zoutzuur in ethylacetaat toegevoegd en het mengsel werd geroerd bij kamertemperatuur gedurende 30 minuten. Na toevoeging van 100 ml 1N zoutzuur 45 werd het reactiemengsel twee keer gewassen met ethylacetaat en de waterige laag werd alkalisch gemaakt met natriumbicarbonaat en twee keer geëxtraheerd met 150 ml chloroform. Het extract werd gedroogd over magnesiumsulfaat en ingedampt ter verwijdering van het oplosmiddel onder verlaagde druk en de verkregen olie werd aangebracht op een kolom met silicagel en geëlueerd met chloroform/methanol (100:1 tot 50:1) ter verkrijging van 400 mg van de in de aanhef vermelde verbinding in een kleurloze, amorfe vorm.
50
Voorbeeld CXXXVII
N-[2-(4-Benzyloxycarbonylpiperazinyl-1-p-methoxybenzyl)ethyl]-N-(2-dimethylaminoethyl)-5- isochinolinesulfonamide.
In 30 ml tetrahydrofuran werd 6,08 g van het product verkregen in voorbeeld LXXIII opgelost, aan de 55 oplossing werden 5,0 g trifenylfosfine en 1,42 g Ν,Ν-dimethylethanolamine toegevoegd en daarna werd druppelsgewijs een oplossing toegevoegd van 3,21 g diisopropylazodicarboxylaat in 10 ml tetrahydrofuran onder roeren in een ijsbad. Na verwijdering uit het ijsbad werd het reactiemengsel geroerd bij kamertempe- 37 194549 ratuur gedurende 3 uren, verdund met ethylacetaat en geëxtraheerd met 100 ml 1N zoutzuur. Het extract werd alkalisch gemaakt met natriumbicarbonaat en twee keer geëxtraheerd met 100 ml chloroform en het extract werd gedroogd over magnesiumsulfaat en ingedampt ter verwijdering van het oplosmiddel onder verlaagde druk. De verkregen olie werd aangebracht op een kolom met silicagel en geêlueerd met 5 chloroform/methanol (200:1 tot 100:1) ter verkrijging van 4,99 g van de in de aanhef vermelde verbinding in een kleurloze, amorfe vorm.
Voorbeeld CXXXVIII
N-(2-Acetoxyethyl)-N-[2-(4-benzyloxycarbonylpiperazinyl)-1(p-methoxybenzyl)ethyl]-5-10 isochinolinesulfonamide.
In 5 ml tetrahydrofuran werd 1,0 g van het product verkregen in voorbeeld LXXIII opgelost, aan de oplossing werden 220 mg etheenglycolmonoacetaat en 685 mg trifenylfosfine toegevoegd in plaats van N-tertbutoxycarbonylethanolamine volgens de werkwijze beschreven in voorbeeld CXXXVI ter verkrijging van 600 mg van de in de aanhef vermelde verbinding in een kleurloze, amorfe vorm.
15
Voorbeeld CXXXIX
N-[2-(4-Benzyloxycarbonylpiperazinyl)-1-(p-methoxybenzyl)ethyl]-N-(2-hydroxyethyl)-5- isochinolinesulfonamide.
In 6 ml methanol en 3 ml tetrahydrofuran werd 600 mg amorfe verbinding verkregen in voorbeeld 20 CXXXVIII opgelost, aan de oplossing werd 6 ml 1N natriumhydroxide als waterige oplossing toegevoegd en het mengsel werd geroerd bij kamertemperatuur gedurende 2 uren. Het reactiemengsel werd verdund met water en twee keer geëxtraheerd met 50 ml chloroform en het extract werd gewassen met een verzadigde, waterige oplossing van natriumchloride, gedroogd over magnesiumsulfaat en ingedampt ter verwijdering van het oplosmiddel onder verlaagde druk. De verkregen olie werd aangebracht op een kolom met silicagel en 25 geêlueerd met chloroform/methanol (100:1 tot 50:1) ter verkrijging van 403 mg van de in de aanhef vermelde verbinding in een kleurloze, amorfe vorm.
Voorbeeld CXL
N-{2-[4-(3,4-Dichloorbenzylamino)piperidino]-1-(p-methoxybenzyl)ethyl}-N-methyl-5-isochinolinesulfonamide. 30 De amorfe verbinding verkregen in voorbeeld XCIV werd onderworpen aan alkalische hydrolyse, methylering met methyljodide en kaliumcarbonaat in dimethylformamide/tetrahydrofuran (1:1) en gekookt onder terugvloeikoeling met 3N zoutzuur ter verkrijging van N-{1-(p-methoxybenzyl)-2-(4-oxopiperidino)ethyl}-N-methyl-5-is ochinolinesulfonamide in een kleurloze, amorfe vorm.
In 30 ml methanol werd 3,34 g van deze verbinding opgelost, aan de oplossing werden 1,89 g 3,4-35 dichloorbenzylamine en 0,6 ml azijnzuur toegevoegd en het mengsel werd geroerd bij kamertemperatuur gedurende 3 uren. Het reactiemengsel werd afgekoeld in een ijsbad en na toevoeging van 450 mg natriumcyanoboriumhydride, geroerd onder afkoelen met ijs gedurende 30 minuten en daarna bij kamertemperatuur gedurende een uur. Dit reactiemengsel werd alkalisch gemaakt met natriumbicarbonaat en twee keer geëxtraheerd met 150 ml chloroform en het extract werd gedroogd over magnesiumsulfaat en 40 ingedampt ter verwijdering van het oplosmiddel onder een verlaagde druk. De verkregen olie werd aangebracht op een kolom met silicagel en geêlueerd met chloroform/methanol (100:1 tot 50:1), ter verkrijging van 2,78 g van de in de aanhef vermelde verbinding in een kleurloze, amorfe vorm.
Voorbeeld CXLI
45 N-[2-{4-[N-(3,4-Dichloorbenzyl)-N-methylamino]piperidino}-1(p-methoxybenzyl)ethyl]]-N-methyl-5-isochinolinesulfonamide.
In 10 ml tetrahydrofuran en 10 ml dimethylformamide werd 1,62 g amorfe verbinding verkregen in voorbeeld CXL opgelost, aan de oplossing werd 115 mg 60% natriumhydride toegevoegd onder roeren en afkoelen met ijs en het mengsel werd in reactie gebracht bij dezelfde temperatuur gedurende 5 minuten en 50 daarna bij kamertemperatuur gedurende 15 minuten en opnieuw met ijs afgekoeld. Na toevoeging van 405 mg methyljodide werd het mengsel tot reactie gebracht bij dezelfde temperatuur gedurende 5 minuten en daarna bij kamertemperatuur gedurende 2 uren en uitgegoten in water. Het mengsel werd geëxtraheerd met 200 ml ethylacetaat en het extract werd gewassen met een verzadigde, waterige oplossing van natriumchloride, gedroogd over magnesiumsulfaat en ingedampt ter verwijdering van het oplosmiddel onder 55 een verlaagde druk. De verkregen olie werd aangebracht op een kolom met silicagel en geêlueerd met chloroform/methanol (200:1 tot 100:1) ter verkrijging van 880 mg van de in de aanhef vermelde verbinding in een kleurloze, amorfe vorm.
4 194549 38
Referentievoorbeeld 39 4-Chloorcinnamylalcohol.
In 250 ml methanol werd 25,9 g p-chloorcinnaminezuur (cinnaminezuur zal verder worden aangegeven als kaneelzuur) opgelost, aan de oplossing werd 1,5 ml geconcentreerd zwavelzuur toegevoegd en het 5 mengsel werd gedurende 2 uren gekookt onder terugvloeikoeling. Het reactiemengsel werd uitgegoten op ijs en het mengsel werd alkalisch gemaakt met natriumbicarbonaat en twee keer geëxtraheerd met 1000 ml chloroform. Het extract werd gewassen met een verzadigde, waterige oplossing van natriumchloride, gedroogd over magnesiumsulfaat en ingedampt ter verwijdering van het oplosmiddel onder verlaagde druk en het verkregen residu werd aangebracht op een kolom met silicagel en geëlueerd met hexaan/ 10 ethylacetaat (10:1) ter verkrijging van 26,5 g methyl-p-chloorcinnamaat.
Deze verbinding werd opgelost in 250 ml tolueen, aan de oplossing werd 200 ml 1,5M diisobutylalumi-niumhydride in tolueen toegevoegd onder roeren en afkoelen met ijs en het mengsel werd gedurende 2 uren geroerd. Het reactiemengsel werd uitgegoten in ijs, aangezuurd met geconcentreerd zoutzuur en twee keer geëxtraheerd met 700 ml benzeen. Het extract werd gewassen met een verzadigde, waterige oplossing 15 van natriumchloride, gedroogd over magnesiumsulfaat en ingedampt ter verwijdering van het oplosmiddel onder verlaagde druk en het verkregen residu werd aangebracht op een kolom met silicagel en geëlueerd met hexaan/ethylacetaat (4:1) ter verkrijging van 21,0 g van de in de aanhef vermelde verbinding als kleurloze kristallen.
20 Referentievoorbeeld 40 N-4-Chloorcinnamyl-1,2-fenyleendiamine.
In 120 ml chloroform werd 11,9 g kristallen, verkregen in referentievoorbeeld 39, opgelost, aan de oplossing werd 10,1 g thionylchloride onder roeren in een ijsbad toegevoegd en na verwijdering uit het ijsbad werd het mengsel geroerd gedurende een uur terwijl de reactietemperatuur werd verhoogd tot 25 kamertemperatuur. Chloroform en een overmaat thionylchloride werden afgedampt onder verlaagde druk, aan het residu werd benzeen toegevoegd en het oplosmiddel werd afgedampt onder verlaagde druk. Het verkregen residu werd aangebracht op een kolom met silicagel en geëlueerd met hexaan/ethylacetaat (15:1) ter verkrijging van 11,3 g 4-chloorcinnamylchloride als kleurloze kristallen.
In 300 ml dimethylformamide werd 19,6 g 1,2-fenyleendiamine opgelost, aan de oplossing werden 11,3 g 30 van het bovenvermelde 4-chloorcinnamylchloride in kristalvorm en 12,5 g kaliumcarbonaat toegevoegd bij kamertemperatuur onder roeren en het mengsel werd gedurende 48 uren onder dezelfde omstandigheden geroerd. Na toevoeging van water en natriumchloride werd het reactiemengsel twee keer geëxtraheerd met 1000 ml chloroform en het extract werd gedroogd over magnesiumsulfaat en ingedampt ter verwijdering van het oplosmiddel onder verlaagde druk. Het verkregen residu werd aangebracht op een kolom van silicagel 35 en geëlueerd met hexaan/ethylacetaat (3:1) ter verkrijging van 12,85 g van de in de aanhef vermelde verbinding als kleurloze kristallen.
Voorbeeld CXLII
N-[2-(4-Chloorcinnamylamino)fenyl]-5-isochinolinesulfonamide.
40 In 200 ml pyridine werd 12,85 g kristallen verkregen in referentievoorbeeld 40 opgelost, aan de oplossing werd 15,1 g 5-isochinolinesulfonylchloride.hydrochloride onder roeren in een ijsbad toegevoegd en na verwijdering uit het ijsbad werd het mengsel tot reactie gebracht bij kamertemperatuur gedurende 18 uren.
Het reactiemengsel werd uitgegoten over ijs, alkalisch gemaakt met natriumbicarbonaat en twee keer geëxtraheerd met 1000 ml chloroform. Het extract werd gedroogd over magnesiumsulfaat en het oplosmid-45 del werd afgedampt onder verlaagde druk ter vorming van nauwelijks oplosbare kristallen. Aan de kristallen werd chloroform toegevoegd, het geheel werd gekookt onder terugvloeikoeling en daarna afgekoeld en de verkregen kristallen werden verzameld door filtratie onder afzuiging, gewassen met chloroform en gedroogd onder verlaagde druk ter verkrijging van 17,23 g van de in de aanhef vermelde verbinding als kleurloze kristallen.
50
Voorbeeld CXLIII
N-[2-(4-Chloorcinnamylamino)fenyl]-N-methyl-5-isochinolinesulfonamide.
In 6 ml methanol werden 380 mg kristallen, verkregen in voorbeeld CXLII, opgelost, aan de oplossing werd 10 ml van een oplossing van diazomethaan in ether bij kamertemperatuur onder roeren toegevoegd en 55 het mengsel werd geroerd gedurende 18 uren. Het oplosmiddel werd afgedampt onder verlaagde druk ter verkrijging van een olie die daarna werd aangebracht op een kolom met silicagel en geëlueerd met hexaan/ethylacetaat (1:1) ter verkrijging van acetaat, dat daarna werd herkristalliseerd uit hexaan/ 39 194549
ethylacetaat ter verkrijging van 270 mg van de in de aanhef vermelde verbinding als kleurloze kristallen. Voorbeeld CXLIV
1 -(4-Chloorcinnamyl)-4-(5-isochinolinesulfonyl)-1,2,3,4t etrahydrochinoxaline.
5 In 75 ml dimethylformamide werd 5,0 g kristallen, verkregen in voorbeeld CXLII opgelost, aan de oplossing werd 4,6 g kaliumcarbonaat en 2,19 g 1,2-dibroomethaan bij kamertemperatuur onder roeren toegevoegd en het mengsel werd geroerd gedurende 60 uren. Het reactiemengsel werd uitgegoten in water, verzadigd met natriumchloride en twee keer geëxtraheerd met 400 ml chloroform. Het extract werd gedroogd over magnesiumsulfaat, ingedampt ter verwijdering van het oplosmiddel onder verlaagde druk.
10 Het verkregen residu werd aangebracht op een kolom met silicagel en geëlueerd met chloroform/methanol (400:1) en daarna met hexaan/ethylacetaat (2:1) ter verkrijging van 3,32 g van de in de aanhef vermelde verbinding in een gele, amorfe vorm.
Voorbeeld CXLV
15 Dezelfde werkwijze als beschreven in voorbeeld CXLII werd herhaald, behalve dat N-[3-(3-pyridyl)allyl]-1,2-fenyleendiamine werd gebruikt in plaats van N-(4-chloorcinnamyl)-1,2-fenyleendiamine, ter verkrijging van N-{2-[3-(3-pyridyl)allylamino]fenyl}-5-isochinolinesulfonamide in een bruine, amorfe vorm.
Voorbeeld CXLVI
20 De amorfe verbinding verkregen in voorbeeld CXLV werd behandeld volgens de werkwijze beschreven in voorbeeld CXLIII ter verkrijging van N-{2-[3-(3-pyridyl)allylamino)fenyl}-N-methyl-5-isochinolinesulfonamide.
Referentievoorbeeld 41 2- Amino-3-(4-chloorcinnamylamino)pyridine.
25 In 220 ml dimethylformamide werd 7,71 g p-chloorcinnamylchloride en 13,5 g 2,3-diaminopyridine opgelost en aan de oplossing werd 8,6 g kaliumcarbonaat toegevoegd en het mengsel werd geroerd bij kamertemperatuur gedurende 50 uren en na toevoeging van 300 ml water twee keer geëxtraheerd met 200 ml chloroform. Het extract werd gedroogd over magnesiumsulfaat en ingedampt onder verlaagde druk en het verkregen residu werd aangebracht op een kolom met silicagel en geëlueerd met chloroform/ 30 methanol (100:1 tot 50:1) ter verkrijging van 4,52 g van de in de aanhef vermelde verbinding in de vorm van gele kristallen.
Voorbeeld CXLVII
3- (4-Chloorcinnamylamino)-2-(5-isochinolinesulfonylamino)pyridine.
35 In 50 ml pyridine werd 4,52 g van de kristallen verkregen in referentievoorbeeld 41 opgelost, aan de oplossing werd 5,8 g 5-isochinolinesulfonylchloride.hydrochloride en 3 g dimethylaminopyridine toegevoegd en het mengsel werd gedurende 18 uren geroerd bij kamertemperatuur, na het toevoegen van 150 ml water, twee keer geëxtraheerd met 80 ml chloroform. Het extract werd gedroogd over magnesiumsulfaat en ingedampt onder verlaagde druk en het verkregen residu werd aangebracht op een kolom met silicagel en 40 geëlueerd met chloroform/methanol (100:1) en de verkregen kristallen werden gewassen met ethylacetaat ter verkrijging van 1,2 g van de in de aanhef vermelde verbinding als gele kristallen.
Referentievoorbeeld 42
Methyl 4-amino-3-(4-chloorcinnamylamino)benzoaat.
45 In 40 ml dimethylformamide werd 5,0 g methyl 3,4-diaminobenzoaat opgelost en aan de oplossing werden 2,07 g kaliumcarbonaat en 1,87 g p-chloorcinnamylchloride toegevoegd en de reactie werd uitgevoerd volgens de werkwijze beschreven in referentievoorbeeld 40 ter verkrijging van 2,0 g van de in de aanhef vermelde verbinding in de vorm van een lichtbruine olie.
50 Voorbeeld CXLVIII
Methyl 4-(5-isochinolinesuifonamino)-3-(4-chloorcinnamylamino)benzoaat.
In 18 ml pyridine werd 1,8 g olie verkregen in referentievoorbeeld 42 opgelost, aan de oplossing werd 1,29 g 5-isochinolinesulfonylchloride.hydrochloride toegevoegd onder roeren en afkoelen met ijs en het mengsel werd behandeld volgens de werkwijze beschreven in voorbeeld CXLII ter verkrijging van een residu 55 dat daarna werd aangebracht op een kolom met silicagel en geëlueerd met chloroform/methanol (100:1) ter verkrijging van 1,28 g van de in de aanhef vermelde verbinding in de vorm van lichtgele kristallen.
194549 40
Referentievoorbeeld 43 N-cinnamyl-1,2-fenyleendiamine.
In 30 ml dimethylformamide werd 3,24 g o-fenyleendiamine opgelost, aan de oplossing werd 2,07 g kaliumcarbonaat en 1,52 g cinnamylchloride toegevoegd en het mengsel werd gedurende een nacht geroerd 5 bij kamertemperatuur. Na het toevoegen van 100 ml water werd het reactiemengsel twee keer geëxtraheerd met 100 ml en 50 ml chloroform en het extract werd gewassen met een verzadigde, waterige oplossing van natriumchloride, gedroogd over magnesiumsulfaat en ingedampt ter verwijdering van het oplosmiddel onder verlaagde druk. Het verkregen residu werd aangebracht op een kolom met silicagel en geëlueerd met chloroform ter verkrijging van 2,0 g van de in de aanhef vermelde verbinding als lichtbruine kristallen.
10
Voorbeeld CIL
N-(2-cinnamulamino) fenyl-5-isochinolinesulfonamide.
In 18 ml pyridine werd 1,8 g kristallen verkregen in referentievoorbeeld 43 opgelost, aan de oplossing werd 1,83 g isochinolinesulfonylchloride.hydrochloride toegevoegd en het mengsel werd gedurende 18 uren 15 geroerd bij kamertemperatuur. Na het toevoegen van 50 ml water werd het reactiemengsel twee keer geëxtraheerd met 80 ml chloroform en het extract werd gewassen met een verzadigde, waterige oplossing van natriumchloride, gedroogd over magnesiumsulfaat en ingedampt ter verwijdering van het oplosmiddel onder verlaagde druk. Het verkregen residu werd aangebracht op een kolom met silicagel en geëlueerd met chloroform/methanol (100:1) ter verkrijging van 2,40 g van de in de aanhef vermelde verbinding als lichtrode 20 kristallen.
Referentievoorbeeld 44 N-(4-Chloorcinnamyl)-1,3-fenyleendiamine.
In 40 ml dimethylformamide werd 3,24 g m-fenyleendiamine opgelost, aan de oplossing werd 2,07 g 25 kaliumcarbonaat en 1,87 g p-chloorcinnamylchloride toegevoegd en het mengsel werd onderworpen aan een reactie volgens de werkwijze beschreven in referentievoorbeeld 40. Het verkregen residu werd aangebracht op een kolom met silicagel en geëlueerd met n-hexaan/ethylacetaat (3:1 tot 2:1) ter verkrijging van 1,70 g van de in de aanhef vermelde verbinding als een lichtbruine olie.
30 Voorbeeld CL
N-[3-(4-Chloorcinnamylamino)fenyl]-5-isochinolinesulfonamide.
In 18 ml pyridine werd 1,7 g olie verkregen in referentievoorbeeld 44 opgelost, aan de oplossing werd 1,99 g 5-isochinolinesulfonylchloride.HCI toegevoegd onder roeren en afkoelen met ijs en dezelfde werkwijze als beschreven in voorbeeld CXLII werd herhaald ter verkrijging van 1,45 g van de in de aanhef 35 vermelde verbinding in de vorm van een lichtbruine olie.
Voorbeeld CU
N-{2-(p-Chloorcinnamylamino)fenyl}-N-(2-hydroxyethyl)-5-isochinolinesulfonamide.
In 8 ml tetrahydrofuran werd 1,5 g kristallen verkregen in voorbeeld CXLII opgelost, aan de oplossing 40 werd 1,32 g trifenylfosfine en 420 mg etheenglycolmonoacetaat toegevoegd en ook werd druppelsgewijs een oplossing toegevoegd van 1,01 g diisopropylazodicarboxylaat in 2 ml tetrahydrofuran onder roeren in een ijsbad. Na te zijn verwijderd uit het ijsbad werd het mengsel verwarmd tot kamertemperatuur, geroerd gedurende 3 uren, verdund met ethylacetaat en twee keer geëxtraheerd met 70 ml 2N zoutzuur. De waterige laag werd alkalisch gemaakt met natriumbicarbonaat en twee keer geëxtraheerd met 150 ml 45 chloroform en het extract werd gedroogd over magnesiumsulfaat en ingedampt onder verlaagde druk ter verwijdering van het oplosmiddel. Het verkregen olie-achtige residu werd opgelost in 20 ml methanol en 20 ml tetrahydrofuran, aan de oplossing werd 20 ml 1N natriumhydroxide, opgelost in water, toegevoegd en de reactie werd uitgevoerd bij kamertemperatuur gedurende 2 uren. Het reactiemengsel werd verdund met water en twee keer geëxtraheerd met 100 ml en 50 ml chloroform en het extract werd gedroogd over 50 magneslumchloride en ingedampt onder verlaagde druk ter verwijdering van het oplosmiddel. De verkregen olie werd aangebracht op een kolom met silicagel en geëlueerd met chloroform/methanol (100:1 tot 50:1) ter verkrijging van 1,59 g van de in de aanhef vermelde verbinding in een gele, amorfe vorm.
Voorbeeld CLII
55 N-2-(p-Chloorcinnamylamino)fenyl-N-(2-dimethylaminoethyl)5-isochinolinesulfonamide.
In 10 ml tetrahydrofuran werd 2,0 g van de kristallen verkregen in voorbeeld CXLII opgelost, aan de oplossing werd 1,75 g trifenylfosfine en 520 mg N,N-dimethylethanolamine toegevoegd en hieraan werd 41 194549 druppelsgewijs een oplossing toegevoegd van 1,3 g diisopropylazodicarboxylaat in 3 ml tetrahydrofuran onder roeren in een ijsbad. Na te zijn verwijderd uit het ijsbad werd het mengsel verwarmd tot kamertemperatuur, geroerd gedurende 3 uren en daarna verdund met ethylacetaat en twee keer geëxtraheerd met 100 ml 2N zoutzuur. Het extract werd alkalisch gemaakt met een waterige oplossing van natriumbicarbonaat 5 en twee keer geëxtraheerd met 200 ml chloroform. Het extract werd gedroogd over magnesiumsulfaat en ingedampt onder verlaagde druk ter verwijdering van het oplosmiddel en een verkregen olie werd aangebracht op een kolom met silicagel en geëlueerd met chloroform/methanol (100:1) ter verkrijging van 1,35 g van de in de aanhef vermelde verbinding in een gele, amorfe vorm.
10 Voorbeelden CLIII tot CLXXI
In de voorbeelden CLIII tot CLXXI werd de volgende algemene reactie toegepast zoals aangegeven op het formuleblad als reactie (a).
Voorbeeld CLIII
15 (n = 2, Aryl = 4-chloorfenyl).
N-[2-(4-Chloor-a-methylcinnamylamino)ethyl]-5-isochinolinesulfonamide.
In 150 ml methanol werd 7,30 g N-(2-aminoethyl)-5-isochinolinesulfonamide opgelost, aan de oplossing werd 6,30 g p-chloorbenzalaceton toegevoegd en het mengsel werd geroerd bij kamertemperatuur gedurende 36 uren. Na toevoeging van 1,32 g natriumtetrahydrideboraat onder afkoelen met ijswater werd 20 het mengsel geroerd gedurende 30 minuten. Het reactiemengsel werd ingedampt tot de helft van het oorspronkelijke volume onder verlaagde druk en na toevoeging van 300 ml ethylacetaat drie keer gewassen met water. De waterige laag werd geëxtraheerd met 100 ml ethylacetaat en het extract werd gewassen met water zoals boven aangegeven. De lagen ethylacetaat werden gecombineerd, twee keer gewassen met een verzadigde, waterige oplossing van natriumchloride, gedroogd over magnesiumsulfaat, gefiltreerd en 25 ingedampt onder verlaagde druk ter verwijdering van het oplosmiddel. Het verkregen residu werd gezuiverd onder toepassing van een kolom met silicagel (silicagel: 200 g; elueermiddel: 5% methanol in chloroform) ter verkrijging van 6,78 g van de in de aanhef vermelde verbinding in een kleurloze, amorfe vorm, terwijl het resterend uitgangsmateriaal werd teruggewonnen.
30 Voorbeeld CLIV (n = 2, Aryl = fenyl).
N-[2-(a-Methylcinnamylamino) ethyl]-5-isochinolinesulfonamide.
Kleurloze amorfe vorm;
35 Voorbeeld CLV
(n-2, Aryl = 2,4-difluorfenyl).
N-[2-(2,4-Difluor-a-methylcinnamylamino)ethyl]-5-isochinolinesulfonamide.
Kleurloze amorfe vorm.
40 Voorbeeld CLVI
(n = 2, Aryl-2,4-dichloorfenyl).
N-[2-(2,4-Dichloor-a-methylcinnamylamino)ethyl]-5-isochinolinesulfonamide.
Kleurloze amorfe vorm.
45 Voorbeeld CLVII
(n = 2, Aryl = 3-chloorfenyl).
N-[2-(3-Chloor-a-methylcinnamylamino)ethyl]-5-isochinolinesulfonamide.
Kleurloze amorfe vorm.
50 Voorbeeld CLVIII
(n = 2, Aryl-2-nitrofenyl).
N-[2-(a-Methyl-2-nitrocinnamylamino)ethyl]-5-isochinolinesulfonamide.
Lichtgele, amorfe vorm.
55 Voorbeeld CLIX
(n = 2, Aryl = 4-nitrofenyl).
N-[2-(a-Methyl-4-nitrocinnamylamino)ethyl]-5-isochinolinesulfonylamide.
194549 42
Lichtgele, amorfe vorm.
Voorbeeld CLX
(n = 2, Aryl = 4-methylfenyl).
5 N-[2-(a,4-Dimethylcinnamylamino)ethyl]-5-isochinolinesulfonamide.
Kleurloze amorfe vorm.
Voorbeeld CLXI
(n = 2, Aryl = 3,4-methyleendioxyfenyl).
10 N-[2-(a-Methyl-3,4-methyleendioxycinnamylamino)ethyl]-5-isochinolinesulfonamide.
Kleurloze amorfe vorm.
Voorbeeld CLXII (n = 2, Aryl = 2-pyridyl).
15 N-{2-[1-Methyl-3-(2-pyridyl)-2-propenylamino]ethyl}-5-isochinolinesulfonamide.
Voorbeeld CLXIII (n = 2, Aryl = 4-pyridyl).
N-{ 2-[1-Methyl-3-(4-pyridyl)-2-propenylamino]ethyl}-5-isochinolinesulfonylamide. 20 Kleurloze amorfe vorm.
Voorbeeld CLXIV (n = 2, Aryl = 2-thiënyl).
N-{2-[1-Methyl-3-(2-thiënyl)-2-propenylamino]ethyl}-5-isochinolinesulfonamide.
25 Kleurloze amorfe vorm.
Voorbeeld CLXV (n = 2, Aryl = 2-furyl).
N-{2-[3-(2-Furyl)-1-methyl-2-propenylamino]ethyl}-5-isochinolinesulfonamide.
30 Kleurloze amorfe vorm.
Voorbeeld CLXVI
(n = 2, Aryl = 4-fluorfenyl).
N-[2-(4-Fluor-a-methylcinnamylamino)ethyl]-5-isochinolinesulfonamide.
35 Kleurloze amorfe vorm.
Voorbeeld CLXVII
(n = 2, Aryl = 4-broomfenyl).
N-[2-(4-Broom-a-methylcinnamylamino)ethyl]-5-isochinolinesulfonamide.
40 Kleurloze amorfe vorm.
Voorbeeld CLXVIII
(n = 2, Aryl = 4-isopropylfenyl).
N-[2-(4-lsopropyl-a-methylcinnamylamino)ethyl]-5-isochinolinesulfonamide.
45 Kleurloze amorfe vorm.
Voorbeeld CLXIX
(n = 2, Aryl = 4-methoxyfenyl).
N-[2-(4-Methoxy-a-methylcinnamylamino)ethyl]-5-isochinolinesulfonamide.
50 Kleurloze amorfe vorm.
Voorbeeld CLXX
(n = 2, Aryl = 4-hydroxyfenyl).
N-[2-(4-hydroxy-a-methylcinnamylamino)ethyl]-5-isochinolinesulfonamide.
55 Kleurloze kristallen.
43 194549
Voorbeeld CLXXI (n = 3, Aryl = fenyl).
N-[3-(a-Methylcinnamylamino) propyl]-5-isochinormesulfonamide.
Kleurloze amorfe vorm.
5
Voorbeelden CLXXII tot CLXXXVIII
In de voorbeelden CLXXII tot CLXXXVIII werd de volgende algemene reactie toegepast zoals aangegeven op het formuleblad als reactie (b).
10 Voorbeeld CLXXII
(n = 2, m = 1, Aryl = 4-chloorfenyl).
N-[2-(4-Chloorcinnamylamino)ethyl]-5-isochinolinesulfonamide.
In 30 ml methanol werd 2,01 g N-(2-aminoethyl)-5-isochinolinesulfonamide opgelost, aan de oplossing werd 1,60 g p-chloorcinnamaldehyde toegevoegd en het mengsel werd geroerd gedurende een uur bij 15 kamertemperatuur. Na een toevoeging van 350 mg natriumtetrahydrideboraat in delen onder afkoelen met ijs werd het mengsel geroerd gedurende 30 minuten. Na toevoeging van ethylacetaat werd het reactie-mengsel achtereenvolgens drie keer gewassen met water en daarna twee keer met een verzadigde, waterige oplossing van natriumchloride en gedroogd over magnesiumsulfaat. Het mengsel werd afgefiltreerd en ingedampt ter verwijdering van het oplosmiddel onder verlaagde druk. Een residu werd gezuiverd onder 20 toepassing van een kolom met silicagel (silicagel 80 g, elueermiddel: 5% methanol in chloroform) en de verkregen kristallen werden gewassen met benzeen/hexaan (1:1) ter verkrijging van 2,30 g van de in de aanhef vermelde verbinding als kleurloze kristallen.
Voorbeeld CLXXIII 25 (n = 2, m = 1, Aryl = fenyl).
N-(2-Cinnamylaminoethyl)-5-isochinolinesulfonamide.
Kleurloze amorfe vorm.
Voorbeeld CLXXIV
30 (n = 2, m = 1, Aryl = 4-dimethylaminofenyl).
N-[2-(4-Dimethylaminocinnamylamino)ethyl]-5-isochinolinesulfonamide.
Kleurloze amorfe vorm.
Voorbeeld CLXXV
35 (n = 2, m = 1, Aryl = 4-fluorfenyl).
N-[2-(4-Fluorcinnamylamino)ethyl]-5-isochinolinesulfonamide.
Kleurloze amorfe vorm.
Voorbeeld CLXXVI
40 (n = 2, m = 1, Aryl = 4-broomfenyl).
N-[2-(4-Broomfenylcinnamylamino)ethyl]-5-isochinolinesulfonamide.
Kleurloze kristallen.
Voorbeeld CLXXVII
45 (n = 2, m = 1, Aryl = 4-isopropylfenyl).
N-[2-(4-lsopropylcinnamylamino)ethyl]-5-isochinolinesulfonamide.
Kleurloze amorfe vorm.
Voorbeeld CLXXVIII
50 (n = 2, m = 1, Aryl = 4-methoxyfenyl).
N-[2-(4-Methoxycinnamylamino)ethyl]-5-isochinolinesulfonamide.
Kleurloze kristallen.
Voorbeeld CLXXIX
55 (n = 2, m = 1, Aryl = 4-trifluormethylfenyl).
N-[2-(4-Trifluormethylcinnamylamino)ethyl]-5-isochinolinesulfonamide.
Kleurloze amorfe vorm.
194549 44
Voorbeeld CLXXX
(n = 2, m = 2, Aryl = 4-trifluormethylfenyl).
N-{2-[5-(4-Trifluormethylfenyl)-2,4-pentadiënylamino]ethyl}5-isochinolinesulfonamide.
Lichtgele amorfe vorm.
5
Voorbeeld CLXXXI
(n = 2, m = 3, Aryl = 4-trifluormethylfenyl).
N-{2-[7-(4-Trifluormethylfenyl)-2,416-heptatriënylamino]ethyl}-5-isochinolinesulfonamide.
Lichtgele amorfe vorm.
10
Voorbeeld CLXXXII
[n = 2, m = 1, Aryl = 4-(2-methoxyethoxy)methoxyfenyl] N-{2-[4-(2- methoxyethhoxy)methoxycinnamylamino]ethyl}-5-isochinolinesulfonamide. Kleurloze, amorfe vorm.
15 Voorbeeld CLXXXIII
(n = 2, m = 1, Aryl = 4-hydroxyfenyl).
N-[2-(4-Hydroxy cinnamylamino)ethyl]-5-isochinolinesulfonamide.
Kleurloze kristallen.
20 Voorbeeld CLXXXIV
(n = 2, m = 1, Aryl = 1-naftyl).
N-{2-[3-(1-Naftyl)-2-propenylamino]ethyl}-5-isochinoline sulfonamide.
Kleurloze kristallen.
25 Voorbeeld CLXXXV
(n = 2, m = 1, Aryl = 3,4,5-trimethoxyfenyl).
N-[2-(3,4,5-Trimethoxycinnamylamino)ethyl]-5-isochinolinesulfonamide.
Kleurloze, amorfe vorm.
30 Voorbeeld CLXXXVI
(n = 2, m = 1, Aryl = 4-methoxycarbonylfenyl).
N-[2-(4-Carbomethoxyc innamylamino)ethyl]-5-isochinolinesulfonamide.
Kleurloze kristallen.
35 Voorbeeld CLXXXVH
(n = 2, m = 1, Aryl = 4-carboxyfenyl).
N-[2-(4-Carboxycinnamylamino)ethyl]-5-isochinolinesulfonamide.
Kleurloze kristallen.
40 Voorbeeld CLXXXVIII (n = 3, m = 1, Aryl = fenyl).
N-(3-cinnamylaminopropyl)-5-isochinolinesulfonamide.
Kleurloze amorfe vorm.
45 Voorbeeld CLXXXIX
N*{2-[3-(4-Chloorfenyl)-2-propynylamino]ethyl}-5-isochinolinesulfonamide (verbinding 189-I); N-{2-[Bis-(3-((4-chloorfenyl))-2-propynyl)amino]ethyl}-5 -isochinolinesulfonamide (verbinding 189-II); N-[3-(4-Chloorfenyl)-2-propynyl]-N-[2-(p-chloorfenyl)-2p ropynylamino]ethyl]-5-isochinolinesulfonamide (verbinding 189-111).
50 De reactie heeft plaats volgens het reactieschema (c), zoals aangegeven op het formuleblad.
In 10 ml dimethylformamide werden 1,90 g N-(2-aminoethyl)-5-isochinolinesulfonamide en 1,39 g 3-p-chloorfenyl-2-propynylchloride opgelost, aan de oplossing werd 1,38 g kaliumcarbonaat toegevoegd en het mengsel werd gedurende 24 uren geroerd bij kamertemperatuur. Het reactiemengsel werd uitgegoten in 100 ml ethylacetaat, drie keer gewassen met water en daarna twee keer met een verzadigde, waterige 55 oplossing van natriumchloride, gedroogd over magnesiumsulfaat, afgefiltreerd en ingedampt ter verwijdering van het oplosmiddel onder verlaagde druk. Het verkregen residu werd afgescheiden en gezuiverd onder toepassing van een kolom met silicagel (silicagel 100 g; elueermiddel: 5% methanol/chloroform). Door 45 194549 kristallisatie uit een mengsel van ether-hexaan werden 855 mg verbinding 189-I verkregen als kleurloze kristallen, 220 mg verbinding 189-11 en 214 mg verbinding 189-111 in kleurloze, amorfe vorm.
Verbinding 189-1 Kleurloze kristallen.
5 Verbinding 189-11
Kleurloze amorfe vorm.
Verbinding 189-111 Kleurloze amorfe vorm.
10 Voorbeeld CXC
N-[2-(4-Chloor-N-methylcinnamylamino)ethyl]-5-isochinolinesulfonamide.
De reactie is weergegeven op het formuleblad als reactie (d).
In 10 ml chloroform werd 1,50 g van het product uit voorbeeld CLXXII opgelost, aan de oplossing werd 3 ml methyljodide bij kamertemperatuur toegevoegd en het mengsel werd geroerd gedurende 40 minuten.
15 Een overmaat aan methyljodide werd onmiddellijk afgedampt onder verlaagde druk en het verkregen residu werd gezuiverd op een kolom met silicagel (silicagel 50 g, elueermiddel: 5% methanol in chloroform) ter verkrijging van 720 mg van de in de aanhef vermelde verbinding in een kleurloze, amorfe vorm.
Voorbeeld CXCl 20 1 -(Chloorcinnamyl)-4-(5-isochinolinesulfonyl)piperazine.
De hierop betrekking hebbende reactie is als reactie (e), weergegeven op het formuleblad.
In 3 ml dimethylformamide werd 1,31 g van het product uit voorbeeld CLXXII opgelost, aan de oplossing werden 644 mg 1,2-dibroomethaan en 1,13 g watervrij kaliumcarbonaat toegevoegd bij kamertemperatuur en het mengsel werd gedurende 24 uren geroerd. Na toevoeging van 100 ml ethylacetaat werd de 25 ethylacetaat houdende laag achtereenvolgens gewassen met water en een verzadigde, waterige oplossing van natriumchloride, welke wassing steeds twee keer werd uitgevoerd en gedroogd over magnesiumsulfaat. De oplossing werd afgefiltreerd en ingedampt onder verlaagde druk en het verkregen residu werd gezuiverd op een kolom met silicagel (silicagel.· 50 g, elueermiddel: 5% methanol in chloroform) ter verkrijging van 356 mg van de in de aanhef vermelde verbinding in een kleurloze, amorfe vorm, terwijl het resterend 30 uitgangsmateriaal werd teruggewonnen.
Voorbeeld CXCII
N-Ethyl-N-[2-(4-chloor-N-ethylcinnamylamino)ethyl]-5-isochinolinesulfonamide.
De hierbij optredende reactie is als reactie (f) weergegeven op het formuleblad.
35 De werkwijze zoals aangegeven in voorbeeld CXCl werd herhaald, behalve dat 1,31 g van het product uit voorbeeld CLXXII en 2,14 g ethyljodide als N-alkyleringsmiddel werden gebruikt ter verkrijging van 720 mg van de in de aanhef vermelde verbinding in een kleurloze, amorfe vorm.
Voorbeeld CXCIII
40 N-[2-(4-Chloor-N-formylcinnamylamino)ethyl]-5-isochinolinesulfonamide.
De hierbij optredende reactie is weergegeven als reactie (g) op het formuleblad.
Men mengde 3 ml mierenzuur en 3 ml azijnzuuranhydride onder roeren bij kamertemperatuur en aan het mengsel werd 1,41 g van het product uit voorbeeld CLXXII toegevoegd en het mengsel werd gedurende een uur geroerd. Het reactiemengsel werd toegevoegd aan 50 ml ethylacetaat en 30 ml verzadigde, 45 waterige oplossing van natriumcarbonaat onder afkoelen met ijs en het mengsel werd geroerd en nadat de schuimvorming was beëindigd werd de ethylacetaat houdende laag achtereenvolgens twee keer gewassen met water en een keer met een verzadigde, waterige oplossing van natriumchloride en gedroogd over magnesiumsulfaat, afgefiltreerd en ingedampt onder verlaagde druk. Het verkregen residu werd kolomchro-matografisch gezuiverd over silicagel (silicagel: 60 g, elueermiddel: 2% methanol in chloroform) ter 50 verkrijging van 1,49 g van de in de aanhef vermelde verbinding als mengsel van twee isomeren (3:2) in een kleurloze, amorfe vorm.
Voorbeeld CXCIV
N-{2-[4-Chloor-N-(4-hydroxybenzyl)cinnamylamino]ethyl}-5-isochinolinesulfonamide.
55 In 10 ml methanol werden 0,2 g van het product uit voorbeeld CLXXII en 0,13 g p-hydroxybenzaldehyde opgelost, aan de oplossing werden 60 mg natriumcyanoboriumhydride en twee druppels azijnzuur toegevoegd en het mengsel werd gedurende twee dagen geroerd bij kamertemperatuur. Het reactiemengsel 194549 46 werd ingedampt onder verlaagde druk en na toevoeging van een verzadigde, waterige oplossing van natriumchloride drie keer geëxtraheerd met 20 ml ethylacetaat. De extracten werden gecombineerd, gewassen met natriumchloride, gedroogd over magnesiumsulfaat, afgefiltreerd en ingedampt onder verlaagde druk. Het verkregen residu werd gezuiverd over een kolom met silicagel (silicagel: 10 g, 5 elueermiddel: 2% methanol in chloroform), ter verkrijging van 150 mg van de in de aanhef vermelde verbinding in een kleurloze, amorfe vorm.
Voorbeeld CXCV
2-Methyl-5-{[2-(4-chloor-N,N-dimethylcinnamylammonium)ethyl]aminosulfonyl}isochinolinedijodide.
10 In 2,0 ml dimethylformamide werd 83 mg van het product uit voorbeeld CLXXII opgelost, aan de oplossing werd 1,0 ml methyljodide toegevoegd en het mengsel werd gedurende vier uren geroerd bij kamertemperatuur. De overmaat aan methyljodide en dimethylformamide werd ingedampt onder verlaagde druk en het verkregen residu werd herkristalliseerd uit 5 ml van een mengsel van methanol/chloroform (1:5). De ruwe, aldus verkregen kristallen werden herkristalliseerd uit 10 ml van een mengsel van methanol/ 15 chloroform (1:5) ter verkrijging van 78 ml van de in de aanhef vermelde verbinding in de vorm van lichtgele kristallen.
Voorbeeld CXCVI
2-Methyl-5-{N-methyl-N-[2-(4-chloor-N,N-dimethylcinnamylammonium)ethyl]aminosulfonyl}isochinolinejodide. 20 In 2,0 ml dimethylformamide werd 83 mg van het product uit voorbeeld CLXXII opgelost, aan de oplossing werden 1,0 ml methyljodide en 83 mg watervrije natriumcarbonaat toegevoegd en het mengsel werd gedurende vier uren geroerd bij kamertemperatuur. De overmaat aan methyljodide en dimethylformamide werden ingedampt onder verlaagde druk en na toevoeging van 10 ml van een mengsel van methanol/ chloroform (1:5) werd het mengsel geroerd en daarna afgefiltreerd ter verwijdering van het onoplosbare 25 materiaal. Het filtraat werd ingedampt onder verlaagde druk en aan het concentraat werd 10 ml toegevoegd van een mengsel van methanol/chloroform (1:5) om een onoplosbaar materiaal neer te slaan dat daarna werd afgefiltreerd. Het indampen en filtreren werd twee keer herhaald ter verkrijging van 145 mg van de in de aanhef vermelde verbinding in een gele, amorfe vorm.
De isochinolineverbindingen afwijkend van die uit voorbeeld CLXXIV kunnen worden behandeld met een 30 overmatige hoeveelheid methyljodide in dimethylformamide zoals in dit voorbeeld beschreven, ter verkrijging van de corresponderende verbindingen, waarbij het stikstofatoom op de isochinolinering is gemethyleerd tot een kwaternair stikstofatoom.
Voorbeeld CXCVII
35 N-[2-(4-Chloorcinnamylamino)ethyl]-5-isochinolinesulfonamidedihydrochloride.
In 20 ml methanol werd 2,00 g van het product uit voorbeeld CLXXII gesuspendeerd, de suspensie werd omgezet tot een heldere oplossing door het toevoegen van 1 ml geconcentreerd zoutzuur en geroerd gedurende 10 minuten onder afkoelen met ijs ter vorming van kristallen. De kristallen werden door filtratie verzameld en herkristalliseerd uit een mengsel van 20 ml methanol en 3 ml water ter verkrijging van 1,65 g 40 van het corresponderende dihydrochloride in de vorm van kleurloze kristallen.
Voorbeeld CXCVIII
N-[2-(a-Methylcinnamylamino)ethyl]-5-isochinolinesulfonamidedihydrochloride.
Dezelfde werkwijze als beschreven in voorbeeld CXCIV werd herhaald, behalve dat het product uit 45 voorbeeld CLIV werd gebruikt als uitgangsmateriaal ter verkrijging van het corresponderende dihydrochloride iri de vorm van kleurloze kristallen.
Voorbeeld CIC
N-[2-(4-Chloor-a-methylcinnamylamino)ethyl]-5-isochinolinesulfonamidedihydrochloride.
50 Dezelfde werkwijze als beschreven in voorbeeld CXCIV werd herhaald, behalve dat het product uit voorbeeld CLIII werd gebruikt als uitgangsmateriaal ter verkrijging van het corresponderende dihydrochloride in de vorm van een wit hygroscoop poeder.
Voorbeeld CC
55 N-[2-(4-Broomcinnamylamino)ethyl]-5-isochinolinesulfonamidedihydrochloride.
Dezelfde werkwijze als beschreven in voorbeeld CXCIV werd herhaald, behalve dat het product uit voorbeeld CLXXVI werd gebruikt als uitgangsmateriaal ter verkrijging van het corresponderende dihy- 47 194549 drochlochloride in de vorm van kleurloze kristallen.
Voorbeeld CCI
N-(2-Cinnamylaminoethyl)-5-isochinolinesulfonamide.1/2-fumaraat.
5 In 5 ml ethylacetaat werd 303 mg van het product uit voorbeeld CLXXIII opgelost, aan de oplossing werd een oplossing toegevoegd van 89 ml fumaarzuur in 2 ml methanol bij kamertemperatuur en het mengsel werd gedurende 30 minuten geroerd ter vorming van kristallen, die daarna werden verzameld door filtratie en gewassen met ethylacetaat ter verkrijging van 312 mg van het corresponderende 1/2-fumaraat in de vorm van kleurloze kristallen.
10
Voorbeeld CCII
N-[2-(a-Methylcinnamylamino)ethyl]-5-isochinolinesulfonamide.1/2-fumaraat.
Dezelfde werkwijze als beschreven in voorbeeld CXCVIII werd herhaald, behalve dat het product uit voorbeeld CLIV werd gebruikt als uitgangsmateriaal ter verkrijging van het corresponderende 1/2-fumaraat 15 in de vorm van kleurloze kristallen.
Voorbeeld CCIII
N-[2-(4-Chloor-a-methylcinnamylamino)ethyl]-5-isochinolinesulfonamide L-(+)-tartraat.
In 50 ml ethylacetaat werd 6,60 g van het product uit voorbeeld CLIII opgelost, aan de oplossing werd 20 een oplossing toegevoegd van 238 g L-(+)-wijnsteenzuur in methanol ter vorming van kristallen, die daarna werden verzameld door filtratie en gewassen met ethylacetaat ter verkrijging van het corresponderende L-(+)-tartraat als kleurloze kristallen.
Voorbeeld CCIV
25 N-(2-Aminoethyl)-N-(2-cinnamylaminoethyl)-5-isochinolinesulfonamidetrihydrochloride.
Aan een oplossing van 1,10 g amorfe verbinding verkregen in voorbeeld CLXXIII, 1,18 g trifenylfosfine en 0,73 g 2-(tert-butoxycarbonylamino)ethanol in 15 ml tetrahydrofuran werd druppelsgewijs een oplossing toegevoegd van 0,78 g diëthylazodicarboxylaat in 5 ml tetrahydrofuran onder afkoelen met ijs en het mengsel werd gedurende 4 uren geroerd bij kamertemperatuur.
30 Na opnieuw afkoelen met ijs werd aan het reactiemengsel 0,39 g trifenylfosfine toegevoegd en druppelsgewijs een oplossing van 0,26 g diëthylazodicarboxylaat in 3 ml tetrahydrofuran en het reactiemengsel werd geroerd bij kamertemperatuur gedurende een uur. Het reactiemengsel werd ingedampt onder verlaagde druk en het verkregen residu werd aangebracht op een kolom met silicagel en geëlueerd met chloroform/ methanol (19:1), ter verkrijging van 0,99 g van een lichtoranje, amorf product. Het product werd opgelost in 35 20 ml methanol, aan de oplossing werd 7,7 ml 4N zoutzuur in ethylacetaat toegevoegd en het mengsel werd geroerd bij kamertemperatuur gedurende 3 uren. Het reactiemengsel werd ingedampt ter verwijdering van het oplosmiddel onder verlaagde druk en hieraan werd ethylacetaat toegevoegd ter vorming van een vaste stof. De vaste stof werd verzameld door filtratie, gewassen met ethylacetaat en n-hexaan en gedroogd onder verlaagde druk ter verkrijging van 0,97 g van de in de aanhef vermelde verbinding in de vorm van 40 een kleurloos, hygroscopisch poeder.
Voorbeeld CCV
N-(4-Aminobutyl)-N*[2-(4-chloorcinnamylamino)ethyl]-5-isochinolinesulfonamidetrihydrochloriden.
Aan een oplossing van 0,4 g kristallen verkregen in voorbeeld CLXXII, 0,226 g 4-(tert-45 butoxycarbonylaminojbutanol en 0,445 g trifenylfosfine in 5 ml tetrahydrofuran, werd een oplossing toegevoegd van 0,295 g diëthylazodicarboxylaat in 2 ml tetrahydrofuran onder roeren en afkoelen met ijs.
Het mengsel werd bewaard bij kamertemperatuur en ingedampt onder verlaagde druk ter verkrijging van een residu dat daarna werd aangebracht op een kolom met silicagel en geëlueerd met methanol/chloroform (2:98) ter verkrijging van 0,28 g olie. Aan een oplossing van de olie in 1 ml methanol werd 4N zoutzuur/ 50 ethylacetaat toegevoegd ter vorming van een neerslag, dat daarna door filtratie werd verzameld, gewassen met ethylacetaat en gedroogd ter verkrijging van 0,2 g van de in de aanhef vermelde verbinding als een kleurloos poeder.
Voorbeeld CCVI
55 N-[2-(4-Chloor-N-methylcinnamylamino)ethyl]-N-[2-(4-piperidyl)ethyl]-5-isochinolinesulfonamide.
Aan een oplossing van 0,39 g amorfe verbinding verkregen in voorbeeld CXC, 0,145 g 4-piperidinethanol en 0,265 g trifenylfosfine in 5 ml tetrahydrofuran werd een oplossing toegevoegd van 0,245 g diëthylazodi- 194549 48 carboxylaat in 2 ml tetrahydrofuran onder afkoelen met ijs en het mengsel werd gedurende een uur geroerd bij kamertemperatuur en ingedampt ter verwijdering van het oplosmiddel onder verlaagde druk. Na toevoeging van 30 ml ethylacetaat werd het mengsel drie keer geëxtraheerd met 5 ml 1N zoutzuur. Het extract werd alkalisch gemaakt met natriumbicarbonaat en drie keer geëxtraheerd met 10 ml ethylacetaat.
5 De organische laag werd gedroogd over magnesiumsulfaat en ingedampt ter verwijdering van het oplosmiddel. Het verkregen residu werd aangebracht op een chromatografische kolom van aluminiumoxide en geëlueerd met 1% methanol in chloroform ter verkrijging van 180 mg van de in de aanhef vermelde verbinding als een kleurloze olie.
De aldus verkregen olie werd opgelost in 1 ml methanol en hieraan werd 0,3 ml 4N zoutzuur in 10 ethylacetaat toegevoegd en daarna 30 ml ether ter verkrijging van het corresponderende trihydrochloride als kleurloos poeder.
Voorbeeld CCVII
N-[2-(4-Chloor-N-methylcinnamylamino)ethyl]-N-[2-morfolinoethyl)-5-isochinolinesulfonamidetrihydrochloride. 15 Aan een oplossing van 1 g amorfe verbinding verkregen in voorbeeld CXC, 0,377 g 2-N-morfolinoethanol en 1,25 g trifenylfosfine in 5 ml tetrahydrofuran werd druppelsgewijs een oplossing toegevoegd van 0,835 g diëthylazodicarboxylaat in 2 ml tetrahydrofuran onder roeren en afkoelen met ijs en het mengsel werd gedurende 2 uren geroerd. Het oplosmiddel werd onder verlaagde druk door indampen verwijderd, aan het residu werd 20 ml ethylacetaat toegevoegd en het mengsel werd drie keer geëxtraheerd met 10 ml 1N 20 zoutzuur. Het extract werd alkalisch gemaakt met natriumbicarbonaat en drie keer geëxtraheerd met 10 ml ethylacetaat. Het extract werd gedroogd over magnesiumsulfaat en ingedampt onder verlaagde druk ter verwijdering van het oplosmiddel. Het verkregen residu werd aangebracht op een kolom met silicagel en geëlueerd met methanol/ethyalcetaat (10:90) ter verkrijging van een olie.
De aldus verkregen olie werd opgelost in 4 ml methanol en werd toegevoegd in 2 ml 4N zoutzuur in 25 ethylacetaat en het oplosmiddel werd ingedampt ter verwijdering van het oplosmiddel onder verlaagde druk, waarna het verkregen product werd herkristalliseerd uit ethanol ter verkrijging van 0,67 g van de in de aanhef vermelde verbinding ais kleurloze kristallen.
Voorbeeld CCVIII
30 N-[2-(4-Chloor-N-methylcinnamylamino)ethyl]-N-(2-piperidinoethyl)-5-isochinolinesulfonamide.
Aan een oplossing van 0,39 g amorfe verbinding verkregen in voorbeeld CXC, 0,145 g 1-piperidinethanol en 0,369 g trifenylfosfine in 5 ml tetrahydrofuran werd druppelsgewijs een oplossing toegevoegd van 0,245 g diëthylazodicarboxylaat in 2 ml tetrahydrofuran onder roeren en afkoelen met ijs. Het mengsel werd gedurende 2 uren geroerd en ingedampt ter verwijdering van het oplosmiddel onder verlaagde druk en het 35 verkregen residu werd opgelost in 30 ml ethylacetaat en drie keer geëxtraheerd met 10 ml 1N zoutzuur. De waterige laag werd alkalisch gemaakt met natriumbicarbonaat en drie keer geëxtraheerd met 10 ml ethylacetaat en het organisch extract werd gedroogd over magnesiumsulfaat en ingedampt ter verwijdering van het oplosmiddel bij een verlaagde druk. Het verkregen residu werd aangebracht op een kolom met silicagel en geëlueerd met 2% methanol in chloroform ter verkrijging van 0,37 g van de in de aanhef 40 vermelde verbinding als een kleurloze olie.
Aan de oplossing van de bovenvermelde olie in 3 ml methanol werd 0,5 ml 4N zoutzuur in ethylacetaat toegevoegd en het geheel werd ingedampt ter verwijdering van het oplosmiddel onder verlaagde druk. Aan het concentraat werd ether toegevoegd ter vorming van een poeder dat daarna door filtratie werd verzameld ter verkrijging van 0,35 g van het corresponderende trihydrochloride in de vorm van een kleurloos poeder.
45
Voorbeeld CCIX
N-[2-(4-Chloor-N-methylcinnamylamino)ethyl]-N-(2-dimethylaminoethyl)-5-isochinolinesulfonamide.
Aan een oplossing van 1,0 g amorfe verbinding verkregen in voorbeeld CXC, 0,267 g 2-dimethylaminoethanol en 0,982 g trifenylfosfine in 5 ml tetrahydrofuran werd druppelsgewijs een oplossing 50 toegevoegd van 0,652 g diëthylazodicarboxylaat in 2 ml tetrahydrofuran onder roeren en afkoelen met ijs.
Na 2 uren werd het reactiemengsel ingedampt onder verlaagde druk ter verwijdering van tetrahydrofuran en het verkregen residu werd opgelost in 10 ml ethylacetaat en drie keer geëxtraheerd met 10 ml 1N zoutzuur. De waterige laag werd alkalisch gemaakt met natriumbicarbonaat en drie keer geëxtraheerd met 10 ml ethylacetaat en de organische laag werd gedroogd over magnesiumsulfaat en ingedampt ter verwijdering 55 van het oplosmiddel onder verlaagde druk. Het verkregen residu werd daarna aangebracht op een kolom met silicagel en geëlueerd met 3% methanol in chloroform ter verkrijging van 0,77 g van de in de aanhef vermelde verbinding als een kleurloze olie.
49 194549
Aan een oplossing van de aldus verkregen olie in 5 ml methanol werd 1,4 ml 4N zoutzuur in ethylacetaat toegevoegd en na indampen van het oplosmiddel onder verlaagde druk werd aan het verkregen concentraat ether toegevoegd ter vorming van een poeder dat daarna werd verzameld door filtratie en gedroogd ter verkrijging van 0,7 g van het corresponderende trihydrochloride in de vorm van een poeder.
5
Voorbeeld CCX
N-(2-Piperidinoethyl)-N-[2-(N-methylcinnamylamino)ethyl]-5-isochinolinesulfonamide.
Het amorfe product verkregen in voorbeeld CLXXIII werd behandeld in overeenstemming met de werkwijze beschreven in voorbeeld CXC ter verkrijging van N-[2-(N-methylcinnamylamino)ethyl]-5-10 isochinolinesulfonamide.
Aan een oplossing van 0,476 g van de bovenvermelde verbinding, 0,193 g 1-piperidinethanol en 0,524 g trifenylfosfine in 5 ml tetrahydrofuran werd een oplossing toegevoegd van 0,348 g diëthylazodicarboxylaat in 2 ml tetrahydrofuran onder roeren en afkoelen met ijs en het mengsel werd bewaard gedurende 3 uren en ingedampt ter verwijdering van het oplosmiddel onder verlaagde druk. Aan het concentraat werd 30 ml 15 ethylacetaat toegevoegd en het mengsel werd drie keer geëxtraheerd met 10 mlIN zoutzuur. Het extract werd alkalisch gemaakt met natriumbicarbonaat en drie keer geëxtraheerd met 10 ml ethylacetaat. De ethylacetaat houdende oplossing werd gedroogd over magnesiumsulfaat en ingedampt onder verlaagde druk ter verwijdering van het oplosmiddel. Het verkregen residu werd aangebracht op een kolom met silicagel en geëlueerd met 5% methanol in chloroform ter verkrijging van 0,44 g van de in de aanhef 20 vermelde verbinding als kleurloze olie.
Aan de aldus verkregen olie in 5 ml methanol werd 0,8 ml 4N zoutzuur in ethylacetaat toegevoegd en de oplossing werd ingedampt ter verwijdering van het oplosmiddel onder verlaagde druk. Een neerslag, verkregen door het toevoegen van 50 ml ether, werd verzameld door filtratie en gedroogd ter verkrijging van 0,4 g van het corresponderende trihydrochloride als kleurloos poeder.
25
Voorbeeld CCXI
N-Anisyl-N-[2-(4-chloorcinnamylamino)ethyl]-5-isochinolinesulfonamide.
In 10 ml tetrahydrofuran werden 0,4 g kristallen verkregen in voorbeeld CLXXII, 0,276 g anisylalcohol en 0,524 g trifenylfosfine opgelost, en aan de oplossing werd druppelsgewijs een oplossing toegevoegd van 30 0,404 g diisopropylazodicarboxylaat in 2 ml tetrahydrofuran onder roeren en afkoelen met ijs. Het reactie-mengsel werd verwarmd tot kamertemperatuur en werd gedurende een nacht bewaard en daarna ingedampt onder verlaagde druk ter verwijdering van het oplosmiddel. Het verkregen residu werd opgelost in 30 ml ethylacetaat en het mengsel werd twee keer geëxtraheerd met 30 ml 1N zoutzuur. Het extract werd alkalisch gemaakt met natriumbicarbonaat en twee keer geëxtraheerd met 30 ml ethylacetaat. De oplossing 35 van ethylacetaat werd gewassen met water, gedroogd over magnesiumsulfaat en ingedampt onder verlaagde druk ter verwijdering van het oplosmiddel. Het verkregen residu werd aangebracht op een kolom met silicagel en geëlueerd met 1% methanol in chloroform ter verkrijging van 0,22 g van de in de aanhef vermelde verbinding als een kleurloze olie.
40 Voorbeeld CCX» N-[2-(4-Chloorcinnamylamino)ethyl]-N-fenethyl-5-isochinolinesulfonamide.
De werkwijze beschreven in voorbeeld CCXI werd herhaald, behalve dat 0,146 g fenethylalcohol werd gebruikt in plaats van anisylalcohol ter verkrijging van 0,37 g van de in de aanhef vermelde verbinding als een kleurloze olie.
45
Voorbeeld CCXIII
N-Benzyl-N-[2-(4-chloorcinnamylamino)ethyl]-5-isochinolinesulfonamide.
De werkwijze beschreven in voorbeeld CCXI werd herhaald, behalve dat 0,162 g benzylalcohol werd gebruikt in plaats van anisylalcohol ter verkrijging van 0,3 g van de in de aanhef vermelde verbinding als 50 een kleurloze olie.
Voorbeeld CCXIV
N-[2-(4-Chloorcinnamylamino)ethyl]-N-methyl-5-isochinolinesulfonamide.
De werkwijze beschreven in voorbeeld CCXI werd herhaald, behalve dat 48 mg methanol werd gebruikt 55 in plaats van anisylalcohol ter verkrijging van 0,3 g van de in de aanhef vermelde verbinding als een kleurloze olie.
194549 50
Referentievoorbeeld 45 N-(3,4-Dimethoxyfenyl)-5-isochinolinesulfonamide.
In 30 ml pyridine werd 3,06 g 3,4-dimethoxyaniline opgelost, aan de oplossing werd in kleine hoeveelheden 5,28 g 5-isochinolinesulfonylchloride.HCI toegevoegd onder roeren en afkoelen met ijs en het mengsel 5 werd gedurende 30 minuten geroerd en verder geroerd bij kamertemperatuur gedurende een nacht. Na verdampen van de pyridine onder verlaagde druk en toevoeging van 20 ml water werd het mengsel twee keer geëxtraheerd met 50 ml chloroform/isopropanol (10:1). Het extract werd gedroogd over magnesium-sulfaat en ingedampt onder verlaagde druk ter verwijdering van het oplosmiddel. Aan het verkregen residu werd 20 ml benzeen/chloroform (3:1) toegevoegd en het mengsel werd licht verwarmd en verzameld ter 10 verkrijging van 5,64 g van de in de aanhef vermelde verbinding als kleurloze kristallen.
Referentie voorbeeld 46 N-(3,4-Dimethoxyfenyl)-N-(2-ftaalimide-ethyl)-5-isochinolinesulfonamide.
In 7 ml dimethylformamide en 4 ml tetrahydrofuran werd 500 mg kristallen, verkregen in referentie-15 voorbeeld 45, opgelost, aan de oplossing werd 70 mg 60% natriumhydride onder roeren en afkoelen met ijs toegevoegd en het mengsel werd geroerd gedurende 20 minuten en na toevoeging van 406 mg broome-thylftaalimide werd het mengsel gekookt onder terugvloeikoeling gedurende 6 uren onder roeren. Na de toevoeging van 10 ml ijswater werd het reactiemengsel geëxtraheerd met 30 ml ethylacetaat en het extract werd gedroogd over magnesiumsulfaat en ingedampt onder verlaagde druk ter verwijdering van het 20 oplosmiddel. Het verkregen residu werd aangebracht op een kolom met silicagel en geëiueerd met chloroform/methanol (100:1) ter verkrijging van 320 mg van de in de aanhef vermelde verbinding als kleurloze kristallen.
Referentievoorbeeld 47 25 N-(3,4-Dimethoxyfenyl)*N-(2-aminoethyl)-5-isochinolinesulfonamide.
In 5 ml methanol en 5 ml chloroform werd 517 g kristallen verkregen in referentievoorbeeld 46 opgelost, aan de oplossing werd 60 mg hydrazinehydraat toegevoegd en het mengsel werd gekookt onder terugvloeikoeling gedurende 3 uren.
Uitgekristalliseerd, onoplosbaar materiaal werd afgefiltreerd en het filtraat werd ingedampt onder 30 verlaagde druk ter verwijdering van het oplosmiddel. Na toevoegen van 10 ml ethylacetaat werd het mengsel afgefiltreerd ter verwijdering van het onoplosbare materiaal en daarna ingedampt onder verlaagde druk ter verkrijging van 420 mg van de in de aanhef vermelde verbinding verkregen als lichtgele olie.
Voorbeeld CCXV
35 N-(3,4-Dimethoxyfenyl)-N-[2-(4-chloorcinnamylamino)ethyl]-5isochinolinesulfonamide.
In 6 ml dimethylformamide werd 320 mg olie.verkregen in referentievoorbeeld 47, opgelost, aan de oplossing werden 200 mg kaliumcarbonaat en 150 mg p-chloorcinnamylchloride toegevoegd en het mengsel werd gedurende een nacht geroerd bij kamertemperatuur. Na toevoegen van 20 ml water werd het reactiemengsel twee keer geëxtraheerd met 30 ml chloroform. Het extract werd gewassen met een 40 waterige, verzadigde oplossing van natriumchloride, gedroogd over magnesiumchloride en ingedampt onder verlaagde druk ter verwijdering van het oplosmiddel. Het verkregen residu werd aangebracht op een kolom met silicagel en geëiueerd met chloroform/methanol (100:1) ter verkrijging van 90 mg van de in de aanhef vermelde verbinding als kleurloze kristallen.
45 Voorbeeld CCXVI
N-{2-[Bis(4-chloorcinnamyl)amino]ethyl}-5-isochinolinesulfonamide.
In voorbeeld CCXV werd voor het elueren onder toepassing van chloroform/methanol, het elueren uitgevoerd onder toepassing van chloroform ter verkrijging van 100 mg van de in de aanhef vermelde verbinding in een kleurloze, amorfe vorm.
50 Zoals boven beschreven werden de volgende verbindingen bereid.
Voorbeeld CCXVII
N-[2-(4*Methoxy-a-methylcinnamylamino)ethyl]-5-isochinolinesulfonamide.2 HCI.
Kleurloze, amorfe vorm.
51 194549
Voorbeeld CCXVIII
N-[2-(4-Methoxycarbonyl-N,a-dimethylcinnamylamino)ethyl]-5-isochinolinesulfonamide.2 HCI.
Kleurloze, amorfe vorm.
5 Voorbeeld CCXIX
N-[2-(4-Methoxy-N,a-dimethylcinnamylamino)ethyl]-5-isochinolinesulfonamide.
Kleurloze olie.
Voorbeeld CCXX
W N-(2-Methylaminoethyl)-N-[2-(4-chloor-N-methylcinnamylamino)ethyl]-5-isochinolinesulfonamide.
Kleurloze olie.
Voorbeeld CCXXI
N-(2-Methylaminoethyl)-N-[2-(4-chloor-N-methylcinnamylamino)ethyl]-5-isochinolinesulfonamide.3 HCI.
15 Kleurloze, amorfe vorm.
Voorbeeld CCXXII
N-(2-Hydroxyethyl)-N-[2-(4-methoxy-N,a-dimethylcinnamylamino)ethyl]-5-isochinolinesulfonamide.
Kleurloze, amorfe vorm.
20
Voorbeeld CCXXIII
N-[2-(Methoxy)ethyl]-N-[2-(N-methyl-4-methoxy-a-methylcinnamylamino)ethyl]-5-isochinolinesulfonamide. Kleurloze olie.
25 Voorbeeld CCXXIV
N-[2-(4-Chloorcinnamylamino)ethyl]-N-(2-dimethylaminoethyl-5isochinolinesulfonarnide.3 HCI.
Kleurloze, amorfe vorm.
Voorbeeld CCXXV
30 N[2-(4-Chloorcinnamylamino)ethyl]-N-(2-methylaminoethyl)-5isochinolinesulfonamide.
Kleurloze, amorfe vorm.
Voorbeeld CCXXVI
N-2-(4-Chloorcinnamylamino)ethyl]-N-(2-pyridylmethyl)-5-isochinolinesulfonamide.3 HCI.
35 Lichtgele, amorfe vorm.
Voorbeeld CCXXVH
N-[2-(4-Chloorcinnamylamino)ethyl]-N-(3-pyridylmethyl)-5-isochinolinesulfonamide.3 HCI.
Lichtgele, amorfe vorm.
40
Voorbeeld CCXXVIII
N-[2-(3,4-dimethoxy-a-methylcinnamylamino)ethyl]-5-isochinolinesulfonamide.2 HCI.
Gele, amorfe vorm.
45 Voorbeeld CCXXIX
N-[2-(a-Methyl-3,4,5-trimethoxycinnamylamino)ethyl]-5-isochinolinesulfonamide.2 HCI.
Voorbeeld CCXXX
N-(2-Dimethylaminoethyl)-N-[2-(N-methyl-3,4,5-trimethoxycinnamylamino)ethyl]-5-isochinolinesulfonamide.
50 Kleurloze olie.
Voorbeeld CCXXXI
N-(2-Dimethylaminoethyl)-N-[2-(N-methyl-3,4,5-trimethoxycinnamylamino)ethyl]-5-isochinolinesulfonamide.3 HCI.
55 Gele, amorfe vorm.
194549 52
Voorbeeld CCXXXII
N-[2-(4-Chloorcinnamylamino)ethyl]-N-(3,4,5-trimethoxybenzyl)-5-isochinolinesulfonamide.2 HCI.
Kleurloze, amorfe vorm.
5 Voorbeeld CCXXXIII
N-Cyanomethyl-N-[2-(4-methoxycarbonyl-N-a-dimethylcinnamylarnino)ethyl]-5-isochinolinesulfonamide. Kleurloze olie.
Voorbeeld CCXXXIV
10 N-Cyanomethyl-N-(2-(4-methoxycarbonyl-N,a-dimethylcinnamylamino)ethyl]-5-isochinolinesulfonamide.2 HCI. Kleurloze, amorfe vorm.
Voorbeeld CCXXXV
N-(2-Dimethylaminoethyl)-N-[2-(4-methoxycarbonyl-N,a-dimethylcinnamylamino)ethyl]-5-15 isochinolinesulfonamide.
Kleurloze olie.
Voorbeeld CCXXXVI
N-(2-Dimethylaminoethyl]-N-[2-(4-methoxycarbonyl-N,a-dimethylcinnamylamino)ethyl]-5-20 isochinolinesulfonamide.3 HCI.
Kleurloos, amorf.
Voorbeeld CCXXXVII
N-(2-Morfolinoethyl)-N-[2-(4-methoxycarbonyl-N,a-dimethylcinnamylamino)ethyl]-5-isochinolinesulfonamide. 25 Kleurloze olie.
Voorbeeld CCXXXVIII
N-(2-Morfolinoethyl)-N-[2-(4-methoxycarbonyl-N,a-dimethylcinnamylamino)ethyl]-5-isochinolinesulfonamide.3 HCI.
30 Kleurloze, amorfe vorm.
Voorbeeld CCXXXIX
N-(2-Aminoethyl)-N-[2-(4-methoxycarbonyl-N,a-dimethylcinnamylamino)ethyl]-5-isochinolinesulfonamide. Kleurloze olie.
35
Voorbeeld CCXL
N-(2-Aminoethyl)-N-[2-(4-methoxycarbonyl-N,a-dimethylcinnamylamino)ethyl]-5-isochinolinesulfonamide.3 HCI.
Kleurloze, amorfe vorm.
40
Voorbeeld CCXLI
N-[2-(4-Chloor-N-methylcinnamylamino)ethyl]-N-methoxycarbonylmethyl-5-isochinolinesulfonamide.2 HCI. Gele, amorfe vorm.
45 Voorbeeld CCXLII
N-Carboxymethyl-N-[2-(4-chloor-N-methylcinnamylamino)ethyl]5-isochinolinesulfonamide.
Lichtbruine, amorfe vorm.
Voorbeeld CCXLIII
50 N-[2-Carboxymethyl-4-chloorcinnamylamino)ethyl]-N-methyl-5isochinolinesulfonamide.
Lichtgele, amorfe vorm.
Voorbeeld CCXLIV
N-[2-(4-Chloor-N-methylcinnamylamino)ethyl]-N-methyl-5-isochinolinesulfonamide.2 HCI.
55 Lichtbruine, amorfe vorm.
53 194549
Voorbeeld CCXLV
N-Carbamoyl-N-[2-(4-chloor-N-methylcinnamylamino)ethyl]-5isochinolinesulfonamide.2 HCI.
Kleurloos, amorf.
5 Voorbeeld CCXLVI
N-[2-(4-Chloorcinnamylamino)ethyl]-N-[(5-methyl-4-imidazolyl)methyl]-5-isochinolinesulfonamide.HCI. Lichtgele, amorfe vorm.
Voorbeeld CCXLVII
10 N-[2-(4-Chloor-N-methoxycarbonylmethylcinnamylamino)ethyl]-N-methyl-5-isochinolinesulfonamide.2 HCI. Gele, amorfe vorm.
Voorbeeld CCXLVIII
N-[2-(N-Carbamoylmethyl-4-chloorcinnamylamino)ethyl]-N-methyl5-isochinolinesulfonamide.2 HCI.
15 Lichtgele, amorfe vorm.
Voorbeeld CCIL
N-[2-(4-Chloor-N-cyanomethylcinnamylamino)ethyl]-N-methyl-5isochinolinesulfonamide.2 HCI.
Lichtbruine, amorfe vorm.
20
Voorbeeld CCL
N-[2-(4-Chloor-N-methylcinnamylamino)ethyl]-N-morfolinocarbonylmethyl-5-isochinolinesulfonarnide.
Kleurloze olie.
25 Voorbeeld CCLI
N-{2-[N-(2-Aminoethyl)-4-chloorcinnamylamino]ethyl}-N-methyl5-isochinolinesulfonamide.3 HCI.
Kleurloze, amorfe vorm.
Voorbeeld CCLII
30 N-[2-(4-Chloor-N-methylcinnamylamino)ethyl]-N-[2-(1-piperazinyl)ethyl]-5-isochinolinesulfonamide.4 HCI. Kleurloze, amorfe vorm.
Voorbeeld CCLIII
N-[2-(4-Chloor-N-methylcinnamylamino)ethyl]-N-[2-(4-methyl-1-piperazinyl)ethyl-5-isochinolinesulfonamide.4 35 HCI.
Kleurloze, amorfe vorm.
Voorbeeld CCLIV
N-[2-(3-Methoxy-a-methylcinnamylamino)ethyl]-5-isochinolinesulfonamide.2 HCI.
40 Lichtgele kristallen.
Voorbeeld CCLV
N-[2-(4-Hydroxymethyl-a-methylcinnamylamino)ethyl]-5-isochinolinesulfonamide.
Kleurloze kristallen.
45
Voorbeeld CCLVI
N-[2-(a-Methyl-4-methylthiocinnamylamino)ethyl]-5-isochinolinesulfonamide.
Kleurloze, amorfe vorm.
50 Voorbeeld CCLVII
N-[2-(a-Methyl-4-methylsulfonylcinnamylamino)ethyl]-5-isochinolinesulfonamide.
Kleurloze, amorfe vorm.
Voorbeeld CCLVIII
55 N-[2-(a-Methyl-4-methylsulfonylcinnamylamino)ethyl]-5-isochinolinesulfonamide.
Kleurloos, amorf.
« 194549 54
Voorbeeld CCLIX
N-[2-(4-Cyano-a-methylcinnamylamino)ethyl]-5-isochinolinesulfonamide.
Kleurloze naalden.
5 Voorbeeld CCLX
N-[2-(4-Carbamoyl-a-methylcinnamylamino)ethyl]-5-isochinolinesulfonamide.
Kleurloze naalden.
Voorbeeld CCLXI
10 N-[2-(4-Aceetamide-a-methylcinnamylamino)ethyl]-5-isochinolinesulfonamide.
Kleurloze, amorfe vorm.
Voorbeeld CCLXII
N-[2-(3-Nitro-3-methoxy-a-methylcinnamylamino)ethyl]-5-isochinolinesulfonamide.HCI.
15 Kleurloze kristallen.
Voorbeeld CCLX III
N-[2-(2-Methoxy-a-methylcinnamylamino)ethyl]-5-isochinolinesulfonamide.
Kleurloze, amorfe vorm.
20
Voorbeeld CCLXtV
Om de toepassing te bevestigen van de bovenvermelde verbindingen volgens de uitvinding werden de volgende experimenten uitgevoerd.
25 Relaxatiewerking ten aanzien van de gladde spier van bloedvaten (V.R. EDS0).
Een konijn werd gedood door bloeden en het bovenste gedeelte van de mesenteriale ader werd verwijderd en gesneden tot een spiraalvorm ter bereiding van een bandvormig monster volgens een conventionele methode. Het monster werd gesuspendeerd door een spanning aan te brengen in een Krebs-Henseleit-oplossing waardoor een zuurstofgas werd geborreld dat 5% kooldioxide bevatte. Het monster werd 30 onderworpen aan contractie door het toevoegen van kaliumchloride om een vooraf bepaalde spanning te handhaven. Daarna werd een te onderzoeken verbinding cumulatief toegediend. De relaxatie-activiteit van de te onderzoeken verbinding wordt uitgedrukt door ED^ (pM), te weten een concentratie van de verbinding die de spanning tot 50% relaxeed van de spanning die wordt verkregen in enkel de aanwezigheid van kaliumchloride (als 100%).
35 De remming van de samenklontering van plaatjes (P.A.; IC&).
(1) De bereiding van gewassen plaatjes.
Het bloed werd verkregen uit een gezond persoon en gemengd met één tiende volume van 0,38% natriumcitraat en het mengsel werd gecentrifugeerd bij 700 x g gedurende 10 minuten ter verkrijging van een plasma dat rijk is aan plaatjes (PRP). Aan het PRP werd één zesde volume toegevoegd van de 40 ACD-oplossing (2,2% natriumcitraat, 0,8% citroenzuur en 2,2% glucose, vers bereid voor toepassing) en het mengsel werd gecentrifugeerd bij 1500 x g gedurende 10 minuten ter verkrijging van een laag plaatjes.
Vervolgens werd de laag plaatjes gesuspendeerd in een gemodificeerde HEPES-Tyrode-oplossing (135 mM NaCI, 2,7 mM KCI, 1 mM MgCI2, 0,1 mg/ml glucose, 20 mM HEPES, pH = 7,4). Aan deze suspensie werd één zesde volume ACD-oplossing toegevoegd en het geheel werd verder gecentrifugeerd bij 1500 x g 45 gedurende 5 minuten ter bereiding van een plaatjeslaag. De plaatjeslaag werd daarna gesuspendeerd in een gemodificeerde HEPES Tyrode-oplossing ter verkrijging van ongeveer 3 x 105/μΙ in gewassen suspensie van plaatjes.
(2) Meting van de samenklontering van de plaatjes.
Aan 270 pl gewassen suspensie van plaatjes werd 3 μΙ toegevoegd van een oplossing van een 50 testverbinding, opgelost in een hiertoe geschikt mengsel in verschillende concentraties en het mengsel werd bewaard bij 37°C gedurende 2 minuten. Na toevoegen van 30 μΙ van 20 pg/ml oplossing van collageen werd de absorptie gemeten met een analyse-apparaat met 4 kanalen ter bepaling van het samenklonteren (HEMA Tracer 601; Niko Bioscience).
(3) Bepaling van de invloed op de te onderzoeken verbindingen.
55 Ter vergelijking werd de bovenvermelde werkwijze uitgevoerd, behalve dat het te bepalen mengsel werd gebruikt zonder de te onderzoeken verbinding, en de absorptie voor de toevoeging van collageen en de maximale absorptie na toevoeging van collageen werden gemeten en het verschil tussen beide absorpties 55 194549 werd genomen als 100% samenklonteren of agglutineren.
Voor de te onderzoeken verbinding werden de absorptie voor toevoeging van collageen en de maximale absorptie na toevoeging van collageen gemeten en 1% remming werd bepaald, vergeleken met de ter vergelijking dienende proef. Een concentratie van de te onderzoeken verbinding die 50% remming geeft 5 werd uitgedrukt als IC»,.
Calmoduline-afhankelijke fosfodiësteraseremming.
(1) De bereiding van calmoduline-afhankelijke fosfodiësterase (Ca2+ PDE).
Ca2+ PDE werd partieel gezuiverd uit de hersenen van een rat door DEAE-Sepharose-kolomchromatografie. 10 (2) Bereiding van calmoduline.
Calmoduline werd gezuiverd uit de hersenen van een kalf onder toepassing van een kolom met een affiniteit voor het remmende W-7 middel voor calmoduline.
(3) Meting van Ca2+-PDE-activiteit.
Een reactiemengsel dat 20 pl 500 mM Tris-HCI (pH = 8,0), 20 μΙ 50 mM MgCI2, 20 μΙ 2 mM CaCI2 (of 15 10 mM EGTA), 20 μ11 mg/ml runderserumalbumine, PDE, 200 mg calmoduline, te onderzoeken monster en gedestilleerd water bevatte om het totale volume te brengen op 200 μΙ. Aan het mengsel werd 20 μΙ toegevoegd van 4 μΜ [3H]-cGMP (2,5 Ci/ml), waarna het mengsel werd bewaard gedurende 15 minuten bij 30°C en daarna verwarmd in kokend water gedurende 3 tot 5 minuten om de reactie te beëindigen en afgekoeld in een bad met ijswater. Aan het mengsel werd 20 μο 5'-nucleotidase (Snake venum) toegevoegd 20 en het mengsel werd opnieuw bewaard bij 30°C gedurende 10 minuten. Na toevoeging van ongeveer 2 ml water werd het monster aangebracht op een kolom van een kationwisselaar (Biorad AG.AG50W-X4 om het [3H]-guanosine te adsorberen en verder ongeveer 2 ml waswater voordat het monster werd toegevoegd an de kolom. De kolom werd gewassen met ongeveer 20 ml water en het geadsorbeerde [3H]-guanosine werd geëlueerd met 3 ml 3N NH40H en het eluaat werd direct opgevangen in een ampul. Na toevoeging van 25 10 ml van een geëmulgeerde oplossing van een signaal-afgevend middel (ACS-II, AMERSHAM) werd de radio-activiteit gemeten met behulp van een scintillatieteller LS7500 (Beckmann). De enzymactiviteit in aanwezigheid van calmoduline werd gesteld op 0% en de concentratie van de te onderzoeken verbinding in μΜ die 50% remming geeft, werd uitgedrukt als ΙΟ^.
De resultaten zijn weergegeven in de volgende tabel.
30 voorbeeld V.R. (ED*,) P.A. (IC,*,) Ca2+ PDE (IC,*,) (μΜ) (μΜ)
35 I
II 47
III
IV 12 53
V-VI
40 VII 1,6 13 VIII 1,8 51
IX
X 6,4 37 XI 59
45 XII
XIII 1,2 15
XIV
XV 43
XVI - XVIII
50 XIX 22 20 XX 1 23
XXI
XXII 1,8 XXIII 0,25 66 55 XXIV 8,3 63 XXV 0,55 70 194549 56 voorbeeld V.R. (ED50) P.A. (IC,*) Ca2+ PDE (IC.*) _ (μΜ) (μΜ) O _________________ XXVI 10
XXVII-XXVIII
XXIX 7,6 73
XXX
10 XXXI 24 ± 7,0
XXXII
XXXIII 21 XXXIV 1,8 XXXV 6,9 75 XXXVI 0,81 10,5 XXXVII 4,4 29 XXXVIII 8,1
XXXIX
on XL 4,7 20 U XLI 1,8 10 XLII 6,2 XLIII 0,36 3,8
XLIV
XLV 7,5 XLVI 4 36 XLVII 0,39 18 XLVIII 3,9 6,5 IL 0,92 L 0,67 70 11 30 LI 0,17 38
Lil 9,9
Llll 1,3 LIV 1,7 35 LV 8'6 LVI 1,2 39 LVII 0,75 50 LVIII 0,25 63
LIX
LX 10 40 LXI 10 LXII 2,3
LXIII-LXVI
LXVII 2,2 3,6 LXVIII 3,3 ±1,4 6 45 LXIX 14
LXX
LXXI 14 93 LXXII 4 6,2 LXXIII 14 21 50 LXXIV 2,8 LXXV 9,7 LXXVI 2,9 LXX VII 1,4 LXXVIII 1,8 55 LXX IX 5,5 57 194549 voorbeeld V.R. (ED^,) P.A. (IC.*) Ca2+ PDE (IC*,) 5 (μΜ) (μΜ) LXXX 2,4 13 LXXXI 1,7 32 LXXXII 0,86 33 LXXXIII 0,39 24 10 LXXXIV 43 LXXXV 75 LXXXVI 13 24 LXXXVII 1,7 1,9 LXXXVI II 4,3 14
15 LXXXIX
XC 0,33 3,4 XCI 1,1 10 XCII 63 XCIII 0,31 3,4
20 XCIV-XCVI
XCVII 39 XCVIII 22 IC 2,8 61 25 C 95
Cl 29
Cll 24
CIII-CIV
CV 5,4 12 CVI 8,9 28
30 CVII
CVIII 1,2 10 CIX 0,59 1,3 CX 3,8 9,3 CXI 7,0 77
35 CXII
CXIII 0,88 20 1,2 CXIV 54 100
CXV
CXVI 1,5
CXVII-CXVIII
CXIX 11 51 CXX 19 ±3,0
CXXI-CXXII
CXXIII 4,8 22 45 CXXIV 11 CXXV 9,2 CXXVI 10 CXX VII 39 CXXVIII 1,8 50 CXXIX 0,82 CXXX 13 CXXXI 1,5
CXXXII-CXLI
CXLII 6,8 1,1 öö CXLIII 0,82 1,5 194549 58 voorbeeld V.R. (ED^) P.A. (IC,*,) Ca2+ PDE (IC50) 5 (μΜ) (μΜ) CXLIV 1,8 1,0 CXLV 12 CXLVI 2,8 CXLVII 1,2 42
U CXLVIII—CLII
CLIII 1,5 25 CLIV 60 CLV 4,1 55 CLVI 4,4 19 19 ® CLVII 3,2 36 8,6 CLVIII 17 21 CLIX 5,1 24 92 CLX 1,8 56 20 CLXI 4·7 CLXII 35 CLXI II 31 CLXIV 4,1 CLXV 11 CLXVI 1,4 90 * CLXVII 1,2 52 CLXVIII 3,6 26 CLXIX 4,6 CLXX 5,2 CLXXI 5,4 CLXXII 1,0 51 9,4
CLXXIII
CLXXIV 11 CLXXV 2,0 13 CLXXVI 1,2 55 8,5 CLXXVII 2,7 56 24 CLXXVIII 2,4 50 CLXXIX 2,8 51 7,8 CLXXX 1,8 4,8 CLXXI 8,4 38 4,7 40 CLXXII 17 CLXXIII 2,8 CLXXIV 2,8 12 CLXXV 0,21 „ CLXXVI-
CLXXVII
CLXXXVIII 4 189-1 0,22 2,7 189-11 0,20 189-111 0,29 1,0 CXC 0,19 CXCI 1,9 26 CXCII 0,12 84 CXCI II 3,2 12 CXCIV 80
5 CXCV-CC

Claims (2)

59 194549 voorbeeld V.R. (ED*,) P.A. (IC.*,) Ca2+ PDE (IC,*) 5 (μΜ) (μΜ) CCI 3,2 CCII 1,3 CCIII-CCXVI 10 Hieruit blijkt dat bepaalde verbindingen volgens de onderhavige uitvinding zoals boven vermeld een remmende werking hebben op de samenklontering van plaatjes, evenals een remmende werking hebben ten aanzien van proteïnekinase A, myosinekinase met een lichte keten, proteïnekinase C, calmoduline-afhankelijk eiwitkinase 11, cyclisch AMP afhankelijk fosfodiêsterase en dergelijke, maar weinig invloed 15 hebben op de cardiale functies. Zoals blijkt uit de bovenvermelde resultaten hebben de onderhavige verbindingen zoals boven vermeld een relaxatie-activiteit ten aanzien van de gladde spier en zijn daarom geschikt als vasodilatoir middel of als middel ter verbetering van de circulatie in de hersenen; en omdat de onderhavige verbinding een remmende werking heeft op de samenklontering van plaatjes, zijn ze ook geschikt als profylactisch of therapeutisch 20 middel voor thrombose. Bovendien omdat de verbindingen een remmende werking hebben tegen verschillende kinasen, zijn ze geschikt als anti-tumormiddeien. De bovenvermelde verbindingen hebben een lage toxiciteit en zijn daarom toepasbaar als farmaceutische preparaten. Zodoende heeft de uitvinding betrekking op nieuwe chinolinesulfonamoderivaten met een relaxatie-activiteit ten aanzien van de gladde spieren van bloedvaten evenals een remmende werking ten aanzien 25 van de samenklontering van plaatjes en een remmende werking ten aanzien van proteïnekinase A, myosine-lichte ketenkinase, proteïnekinase C en calmoduline-afhankelijke proteinase 11, maar weinig invloed heeft op de functie van het hart. 30 Conclusies
1. Isochinolinesulfonamiden met een relaxatie-activiteit voor de gladde spieren van bloedvaten en een lage toxiciteit, met het kenmerk, dat deze verbindingen overeenkomen met formule 1 op het formuleblad, waarbij Y N of H3C-N voorstelt en
35 R1 een waterstofatoom, een eventueel gesubstitueerde lagere alkylgroep, een formylgroep, een halofenylpropargylgroep, een eventueel gesubstitueerde aralkylgroep of eventueel gesubstitueerde fenylgroep voorstelt, en R2 een groep weergegeven door formule 3, op het formuleblad voorstelt, waarbij R10 een waterstofatoom, een nitrogroep, een eventueel gesubstitueerde aminogroep, een eventueel 40 gesubstitueerde hydroxylgroep, een lagere alkylgroep of een halogeenatoom voorstelt, of R1 en R10 samen een lagere alkyleengroep voorstellen, een waterstofatoom, een hydroxylgroep of een lagere alkoxygroep voorstelt, R12 en R13 elk een waterstofatoom voorstellen of samen = 0 vormen, Ar een fenylgroep, een naftylgroep of een heterocyclische groep voorstelt, 45. een geheel getal van 1 tot en met 3 is en een groep >CR14R15 of >NR14 voorstelt, waarbij R14 een waterstofatoom, een eventueel gesubstitueerde hydroxylgroep, een eventueel gesubstitueerde fenylgroep, een acylgroep, een gesubstitueerde carbonyl-groep, een eventueel gesubstitueerde alkoxycarbonylgroep, een gesubstitueerde carbamoygroep, een eventueel gesubstitueerde aminogroep, een arylsulfonylgroep, een aralkylsulfonylgroep, een aralkylgroep 50 of een heterocyclylgroep voorstelt, en R15 een waterstofatoom of een lagere alkylgroep voorstelt of R1S en R14 samen een alkyleendioxygroep of = 0 vormen, 194549 60 en kwaternaire ammoniumzouten zouten van de verbinding met formule 1 en niet-toxische zouten van de verbinding met formule 1.
2. Farmaceutische samenstelling die een verbinding volgens conclusie 1 bevat. Hierbij 4 bladen tekening
NL9900004A 1988-12-26 1999-05-17 Verbindingen met een relaxatie-activiteit voor de gladde spier van bloedvaten en farmaceutische samenstellingen die deze verbindingen bevatten. NL194549C (nl)

Priority Applications (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
NL9900004A NL194549C (nl) 1988-12-26 1999-05-17 Verbindingen met een relaxatie-activiteit voor de gladde spier van bloedvaten en farmaceutische samenstellingen die deze verbindingen bevatten.

Applications Claiming Priority (10)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP32591088 1988-12-26
JP32591088 1988-12-26
JP7641989 1989-03-30
JP7641989 1989-03-30
JP8786889 1989-04-10
JP8786889 1989-04-10
NL8903143A NL193726C (nl) 1988-12-26 1989-12-22 Verbinding met een relaxatie-activiteit voor de gladde spier en van bloedvaten en farmaceutische samenstelling die deze verbinding bevat.
NL8903143 1989-12-22
NL9900004A NL194549C (nl) 1988-12-26 1999-05-17 Verbindingen met een relaxatie-activiteit voor de gladde spier van bloedvaten en farmaceutische samenstellingen die deze verbindingen bevatten.
NL9900004 1999-05-17

Publications (3)

Publication Number Publication Date
NL9900004A NL9900004A (nl) 1999-09-01
NL194549B NL194549B (nl) 2002-03-01
NL194549C true NL194549C (nl) 2002-07-02

Family

ID=27465944

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NL9900004A NL194549C (nl) 1988-12-26 1999-05-17 Verbindingen met een relaxatie-activiteit voor de gladde spier van bloedvaten en farmaceutische samenstellingen die deze verbindingen bevatten.

Country Status (1)

Country Link
NL (1) NL194549C (nl)

Also Published As

Publication number Publication date
NL9900004A (nl) 1999-09-01
NL194549B (nl) 2002-03-01

Similar Documents

Publication Publication Date Title
NL193726C (nl) Verbinding met een relaxatie-activiteit voor de gladde spier en van bloedvaten en farmaceutische samenstelling die deze verbinding bevat.
JP4411204B2 (ja) 新規アリールスルホンアミド誘導体及び治療用剤としてのその使用
PL161527B1 (en) Method of obtaining cycloalkyl substituted derivatives of glutaramide
JP2005511579A5 (nl)
AU767409B2 (en) 5-aminoindeno(1,2-C)pyrazol-4-ones as anti-cancer and anti-proliferative agents
CZ140895A3 (en) Oxylamino-benzofuran and benzothienyl derivatives, process of their preparation, pharmaceutical composition containing such compounds and use
HU225917B1 (en) Pyrimidine and pyrazine derivatives, pharmaceutical compositions containing them and their use
US20030130278A1 (en) Alkynylated fused ring pyrimidine compounds
PL166565B1 (pl) Sposób wytwarzania nowych pochodnych amin aromatycznych PL PL
BG65194B1 (bg) Методи и междинни съединения за получаване на противоракови съединения
FR2707294A1 (fr) Nouveaux dérivés de la 3,5-dioxo-(2H,4H)-1,2,4-triazine, leur préparation et leur application en thérapeutique humaine.
US7250435B2 (en) Acylsemicarbazides as cyclin dependent kinase inhibitors useful as anti-cancer and anti-proliferative agents
US6593356B2 (en) Acylsemicarbazides as cyclin dependent kinase inhibitors useful as anti-cancer and anti-proliferative agents
FR2656609A1 (fr) Derives de 2-aminopyrimidine-4-carboxamide, leur preparation et leur application en therapeutique.
JP4593559B2 (ja) ベンゼンスルホンアミド誘導体、その製造方法、及び、痛みを治療するためのその使用
JP2008502678A5 (nl)
Hardtmann et al. Synthesis and biological evaluation of some 10-substituted 2, 3-dihydroimidazo [2, 1-b] quinazolin-5 (10H)-ones, a new class of bronchodilators
SK22199A3 (en) Acylaminoalkenylene-amide derivatives as nk1 and nk2 antagonists
NL194549C (nl) Verbindingen met een relaxatie-activiteit voor de gladde spier van bloedvaten en farmaceutische samenstellingen die deze verbindingen bevatten.
US5245034A (en) Compound having vessel smooth muscle relaxation activity
US5216150A (en) Derivatives of isoquinoline (and naphthalene) sulfonamides
PL93127B1 (nl)
WO1997028157A1 (fr) Nouveaux derives de la piperidine substitues en position 4 par un groupe imidazolidin-2-on-1-yl-ethyl, tetrahydropyrimidin-2-on-1-yl-ethyl, et 1,3-dia-zepin-2-on-1-yl-ethyl, et leurs applications comme antagonistes des recepteurs alpha-2 adrenergiques
FR2634207A1 (fr) Derives de ((piperidinyl-4)methyl) benzazepines, leur preparation et leur application en therapeutique
CN1764661B (zh) 苯磺酰胺衍生物、其制备方法及其治疗疼痛的用途

Legal Events

Date Code Title Description
A1A A request for search or an international-type search has been filed
BB A search report has been drawn up
BC A request for examination has been filed
V1 Lapsed because of non-payment of the annual fee

Effective date: 20080701