DK175678B1 - Forbindelser med afslappende aktivitet på glatte muskler i kar - Google Patents

Description

I I

DK 175678 B1 I

' Opfindelsens baaarund I

H

1. Teknisk omrade

, 5 Den foreliggende opfindelse angår forbindelser, der har karglatmuskelafslappende I

aktivitet, en fremgangsmåde til fremstilling deraf og anvendelsen deraf. I

2. Beskrivelse af beslægtet teknik I

10 Quinolinforbindelser, der har karglatmuskelafslappende aktivitet, er fx beskrevet i I

I japansk ikke-behandlet patentpublikation (KOKAI) nr. 60-81168, 61-126026, I

61-271221, 61-293914, 62-103066 og 63-211267; og i US 4456757, 4525589, I

4560755, 4634770, 4678783, 4709032 og 4798897. I

15 Blandt de forbindelser, der er beskrevet i ovennævnte henvisninger, har nogle en I

tilfredsstillende karglatmuskelafslappende aktivitet, men giver problemer med I

hensyn til toksicitet, organ-specificitet og sikkerhed. I

Kort beskrivelse af opfindelsen I

20 I

Opfindelsen angår hidtil ukendte forbindelser, der har en tilfredsstillende I

karglatmuskelafslappende aktivitet samt en lav toksicitet, høj organ-specificitet og I

stor sikkerhed. I

25 Den foreliggende opfindelse angår nærmere bestemt en forbindelse med den almene formel {I): hvor 35 Y betegner N eller H3C-N+; I DK 175678 B1

R, betegner hydrogen, methy), ethyl, carbamoyl, cyanomethyl, I

methylimidazolylmethyl, methoxicarbonylmethyl, pyridyimethyl, aminoethyl, methylaminoethyl, dimethylaminoethyl, hydroxyethyl, acetoxyethyl, J

carboxymethyl, morpholinocarbonylmethyl, methoxyethyl, piperidylethyl, I

5 piperazinoethyl, methylpiperazinoethyl, morpholinoethyl, piperidinoethyl, I

phenylethyl, aminobutyl, chlorphenylpropargyl, benzyl, methylbenzyl, I

methoxybenzyl, dichlorbenzyl, trimethoxybenzyl eller dimethyxyphenyl; og I

Η (1) R2 betegner en gruppe med formlen (II): ]

I I

R3R4 R5 I

I -W-N-CH-(X)m-Ar-R6 (II) J

R? I

I 15 I

H hvor I

R3 betegner hydrogen, methyl, ethyl, aminoethyl, cyanomethyl, carboxymethyl, I

H methoxycarbonylmethyl, carbamoylmethyl, chlorphenylcinnamyl, I

H 20 chlorphenylpropargyl, formyl eller hydroxybenzyl; eller R] og R3 tilsammen J

danner ethylen; | I 3 i R4 betegner hydrogen eller methyl; 9

Rs betegner hydrogen, methyl, trifluormethyl, hydroxymethyl, methoxy, j methoxyethoxymethoxy, chlor, fluor, nitro, brom, hydroxy, isopropyl, |

25 methoxycarbonyl, carboxy, carbamoyl, cyano, methylthio, methylsulfinyl, I

I methylsulfonyl, acetamido eller dimethylamino; I

I R& betegner hydrogen, fluor, chlor, methoxy eller nitro; eller |

Rs og R6 tilsammen danner methylendioxy; I

I R7 betegner hydrogen eller methoxy; 1

I 30 X betegner vinylen eller ethynylen; I

I Ar betegner en phenyl, pyridyl, tienyl, furyl eller naphthyl; I

m betegner et helt tal 1-3; og I

W betegner ethylen, propylen, phenylen, pyridindiyl eller I

methoxycarbonylfenylen; eller I

I 35 I

; 3 DK 175678 B1 * i , (2) R2 betegner en gruppe med formlen (III): ' R10 r^n 5 'v, ^(CH2)n\ (III)

I1 R12 R13 '-J

I 10 hvor R,o betegner hydrogen, nitro, amino, hydroxy, methoxy, acetoxy, benzyloxy, toluensulfonylamino, naphthylsulfonyloxy, isoquinolinyisulfonyloxy, ’ isoquinolinylsulfonyl, pyridylmethoxy, methansulfonylmethylamino, Ϊ naphthylsylfonylamino, methansulfonylamino, toluensulfonylamino, 15 toluensulfonylmethylamino, naphthylsulfonylmethylamino, isoquinolinylsulfonylamino, isoquinolinylsulfonylmethylamino eller phthalimino; eller når Ar2 er phenyl, danner Rj0 og Rj en sådan del, at hele gruppen kan danne tetrahydroisoquinolin;

Ru er hydrogen, hydroxy, methoxy eller ethoxy; 20 R12 og R13 er hver for sig et hydrogenatom eller tilsammen =0;

Ar2 er phenyl, naphthyl eller imidazolyl; n er et helt tal 1-3; A betegner en gruppe >CRmRi5 eller >NRi4; hvor R14 betegner hydrogen, hydroxy, acetoxy, methylbenzyloxy, dichlorbenzyloxy, 25 phenyl, chlorphenyl, fluorphenyl, methylphenyl, methoxyphenyl, benzoyl, benzylcarbonyl, phenylethylcarbonyl, t-butoxycarbonyl, benzyloxycarbonyt, phenylcarbamoyl, benzylcarbamoyl, benzylamino, benzylmethylamino, dichlorbenzylamino, dichlorbenzylmethylamino, phenylsulfonyl, I isoquinolinylsulfonyl, benzylsulfonyl, phenylpropyl, pyrimidyl eller pyridyl; og \ 30 Rjs betegner hydrogen, eller R1S og RH tilsammen betegner en ethylendioxy- gruppe eller =0; og et kvatemært ammoniumsalt eller et salt af forbindelsen med formlen (I).

Den foreliggende opfindelse angår yderligere en fremgangsmåde til fremstilling af 35 en forbindelse med formlen (I) eller et kvatemært ammoniumsalt eller salt deraf DK 175678 B1 i

I 4 I

ifølge krav 1, hvor R2 betegner en gruppe med formlen (II), hvilken frem- I

H gangsmåde omfatter følgende trin: 1

Η I

(1) omsætning af en forbindelse med den almene formel (IV): |

Η I

I I

SO--N-W-NH-R. I

. 3 (IV) I

I I

10 i I hvor Y, W, Rj og R3 har de ovenfor anførte betydninger, med en forbindelse med 1

den almene formel (V): I

I 15 ?s I

I B-(X)m-Ar-R6 (V) i I r7 i

I 20 I

hvor B betegner -CH2Hal eller -00-¾ , og de andre symboler har de ovenfor I

I anførte betydninger; og eventuelt I

(2) reduktion af en forbindelse fremstillet i trin (1) og/eller eventuelt I

I 25 I

(3) alkylering eller formylering af en forbindelse fremstillet i trin (1) eller (2) 1

og/eller eventuelt I

I (4) omdannelse af en som ovenfor beskrevet fremstillet forbindelse til et 1 I 30 kvaternært salt eller et salt deraf. 1 I Den foreliggende opfindelse angår desuden en fremgangsmåde til fremstilling af en 1

I forbindelse med formlen (I) eller et kvaternært salt eller et salt deraf, hvor R2 I

I betegner en gruppe med formlen (II), hvilken fremgangsmåde omfatter følgende I

I 35 trin: I

Η

5 I

DK 175678 B1 I

(1) omsætning af en forbindelse med den almene formel (VI): I

R3R4 r5 I

5 II» (vn I

NH2-W-N-CH-(X)m-Ar-R7 lVX; I

r6 I

med en forbindelse med den almene formel (VII): I

10 I

?°3H I

foTo] {νιι) I

15 I

eller et reaktivt derivat deraf eller et salt deraf, hvor alle symbolerne i formel (VI) I

; og (VII) har de ovenfor anførte betydninger, og eventuelt I

j 20 (2) alkylering af en forbindelse fremstillet i trin (1), og/eller II (3) omdannelse af en som ovenfor beskrevet fremstillet forbindelse til et kvarternært salt eller et salt deraf. 1

Den foreliggende opfindelse angår yderligere en fremgangsmåde til fremstilling af en forbindelse med formlen (I) eller et kvaternært salt eller et salt deraf ifølge krav 1, hvor R2 betegner en gruppe med formlen (III), hvilken fremgangsmåde omfatter følgende trin: 30 (1) omsætning af en forbindelse med den almene formel (VIII).

i i t Η ; OK 175678 B1 (VIII) I Vo med en forbindelse med den almene formel (VII):

so3H

I (VII) H , eller et reaktivt derivat deraf eller et salt deraf, hvor alle symbolerne i formel (VII) H og (VIII) har de ovenfor anførte betydninger;

og eventuelt udførelse af ét eller flere af følgende trin (2) til (8), I

(2) hydrolyse til dannelse af en fri hydroxygruppe eller en aminogruppe; i I (3) afbeskyttelse af en beskyttelsesgruppe for en hydroxy- eller aminogruppe; ‘ 25 (4) acylering eller substitueret alkoxycarbonylering af en hydroxygruppe eller en aminogruppe; I (5) alkylering af en hydroxygruppe eller en aminogruppe; I 30 (6) aminering eller hydroxylering af en carbonylgruppe; (7) reduktion af en nitrogruppe til en aminogruppe; og I (8) carbonylering af en acetal, og I 35

DK 175678 B1 I

Η

i 7 I

(9) omdannelse af en som ovenfor beskrevet fremstillet forbindelse til et I

kvaternært salt eller et salt deraf. I

Den foreliggende opfindelse angår også et farmaceutisk præparat omfattende en I

5 forbindelse beskrevet ovenfor. I

I Beskrivelse af foretrukne udførelseseksempler I

1 definitionen af den foreliggende opfindelse omfatter eventuelt substitueret lavere I

10 alkyl usubstitueret lavere alkyl og substitueret lavere alkyl. "Lavere alkyl" betegner I

alkyl indeholdende op til syv carbonatomer, fortrinsvis op til fire carbonatomer. I

Usubstitueret lavere alkyl omfatter ligekædet lavere alkyl og forgrenet lavere alkyl I

og er fx methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, isobutyl, tert-butyl, pentyl, I

hexyl eller heptyl. I

Hvad angår definitionen af Ri og R3, omfatter substitueret lavere alkyl eventuelt I

substitueret amino-lavere alkyl såsom 2-aminoethyl, 3-aminopropyl eller I

Ν,ΓΊ-dimethylaminopropyl, 4-piperidyl-lavere alkyl såsom 4-piperidylpropyl, I

morpholino-lavere alkyl såsom morpholinoethyl og piperidino-lavere alkyl såsom I

20 piperidinoethyl. Halogenphenylpropargy! omfatter fluor-, chlor-, brom- og I

iodphenylpropargyl og er fortrinsvis p-chlorphenylpropargyl. Eventuelt substitueret I

' aralkyl omfatter usubstitueret aralkyl, fx phenyl-lavere alkyl såsom benzyl og I

‘ phenylethyl, og substitueret phenyl-lavere alkyl såsom p-methoxybenzyi. Eventuelt I

substitueret phenyl omfatter substitueret phenyl såsom 3,4-dimethoxyphenyl. Den I

25 alkylengruppe, der udgøres af Ri og R3, er fx en methylen-, ethylen- eller propylengruppe.

Når R* er lavere alkyf, har den den ovenfor anførte betydning.

30 Når Rs er halogen, er den fluor, chlor, brom eller jod, fortrinsvis chlor.

Når Rs er lavere alkyl, har den den ovenfor anførte betydning.

H DK 175678 B1 H Nar R5 er eventuelt substitueret hydroxy, omfatter den en hydroxygruppe og en H substitueret hydroxygruppe, fx lavere alkoxy sisom methoxy, ethoxy eller propoxy.

I

5 Nar R5 er eventuelt N-substitueret amino, er den amino eller lavere alkylamino såsom dimethylamino.

Når R5 er eventuelt substitueret carboxy, omfatter den carboxyl og substitueret carboxy, fx lavere alkoxycarbonyl såsom methoxycarbonyi, ethoxycarbonyl eller 10 propoxycarbonyl.

H Nar R5 er polyfluor-lavere alkyl, er den fx trifluormethyl.

H ! Når R6 er halogen, har den den for R5 ovenfor anførte betydning.

H is H Når R6 er lavere alkoxy, har den den for R5 ovenfor anførte betydning.

H Den lavere alkylendioxy, der udgøres af R$ og R6, er fx methyiendioxy, H 1,2-ethylendioxy, 1,3-dipropylendioxy, 1,2-dipropyIendioxy eller lignende, H 20 fortrinsvis 1,2-ethylendioxy.

Nar R7 er lavere alkoxy, har den den for R5 ovenfor anførte betydning.

Nar W er en lavere alkylengruppe, er den fx en methylengruppe, en ethylengruppe, I 25 en 1,3-propylengruppe eller en 1,4-butylengruppe.

I Når W er en phenylengruppe, er den fx en 1,2-phenylengruppe eller en I 1,3-phenylengruppe. Når W er en phenylen-lavere alkylengruppe, er den fx en 1,2- phenylen- eller 1,3-phenylen-lavere alkylengruppe såsom en 1,2-phenylen- 30 ethylen- eller 1,3-phenylen-ethylengruppe. Den eventuelle substituent for I phenylengruppen er fx lavere alkoxycarbonyl såsom methoxycarbonyi.

I Når Ar er en heterocyclylgruppe, er den fx pyridyl såsom 2-pyridyl, 3-pyridyl eller 4-pyridyl, pyrrolyl såsom 2-pyrrolyl eller 3-pyrrolyl, thionyl såsom 2-thionyl eller I 35 3-thionyl eller furyl såsom 2-furyl eller 3-furyl.

9 DK 175678 B1 i Nar R,0 er eventuelt substitueret amino, omfatter den fri amino og substitueret amino. I substitueret amino er eksempler på substituenter lavere alkyl såsom i methyl, ethyl, propyl eller anden lavere alkyl som defineret ovenfor og substitueret 5 sulfo såsom isoquinolinsulfo, naphthalensulfo, methansulfo eller toluensulfo.

Substitueret amino er således fx isoquinolinsulfonamid, N-lavere alkyl-isoquinolinsulfonamid såsom N-methyl-sulfonamid, naphthalensulfonamid, N-lavere i alkylnaphthalensulfonamid såsom N-methyinaphthalensulfonamid, I methansulfonamid, N-lavere alkylmethansulfonamid, N-methylmethansulfonamid, 10 toluensulfonamid eller N-lavere alkylmethansulfonamid såsom N-methyl-methansulfonamid. Substitueret amino er yderligere phthalimid.

Når R10 er en substitueret hydroxygruppe, omfatter den ester, ether og beskyttet hydroxy. Esteren er fx substitueret sulfonyloxy såsom isoquinolinsulfonyloxy, I 15 toluensulfonyloxy eller naphthalensulfonyloxy eller lavere alkanoyloxy såsom acetoxy, propionyloxy eller butanoyloxy. Etherener fx lavere alkoxy såsom methoxy, ethoxy eller propoxy; aralkyloxy såsom benzyloxy; lavere alkanoyloxy-lavere alkoxy såsom acetoxymethoxy; eller heterocyclyl-lavere alkoxy såsom ! 2-pyridylmethoxy eller 4-pyridylmethoxy.

; 20 Når Rjo er lavere alkyl, har den den ovenfor anførte betydning. Nar R10 er halogen, har den ovenfor anførte betydning. Når RJ0 er lavere alkoxy, har den den for Rs ovenfor anførte betydning. Når R10 er halogen, har den den for R5 ovenfor anførte betydning. Nar Ar2.er en heterocyclyl gruppe, er den fx imidazolyl såsom 25 4-imidazolyl.

Når Rj4 er en substitueret hydroxygruppe, er den fx en ethergruppe såsom lavere alkoxy defineret som ovenfor eller eventuelt substitueret aralkyl, fx phenyl-favere alkyl eventuelt substitueret i phenylringen, fx bénzyl, phenylpropyl, 4-methylbenzyl 30 eller 3,4-dichlorbenzyl, eller en estergruppe, fx lavere alkanoyloxy såsom acetoxy eller propanoyloxy.

Når Rj4 er substitueret phenyl, er den fx lavere alkylphenyl såsom 3-methylphenyl, lavere alkoxyphenyl såsom 2-, 3- eller 4-methoxyphenyl, mono- eller di-35 halogenphenyl såsom 4-chlorphenyl eller 3,4-dichlorphenyl.

fl

DK 175678 B1 I

I I

H Når R,4 er acyl, er den fx acylphenyl såsom benzoyl eller aralkylcarbonyl såsom 1 benzylcarbonyl eller phenylpropylcarbonyl. 1

5 Når R,„ er substitueret alkoxycarbonyl, er den fx en phenyl-lavere alkoxycarbonyl I

såsom benzyloxycarbonyl eller tert-butoxycarbonyl. fl

Substitueret carbonyl er fx arylcarbonyl såsom phenylcarbonyl eller aralkylcarbonyl I

H såsom benzylcarbonyl. fl

I I

Når RJ4 er substitueret amino, er den fx lavere alkylamino, eventuelt substitueret I

aralkylamino eller N,N-lavere alkylaralkylamino, fx methylamino, benzylamino, I

3,4-dichlorbenzylamino, Ν,Ν-methylbenzylamino eller N,N-methyl-3,4-dichlor- I

amino. I

I j

Nar Rm er arylsulfonyi, er den fx benzylsulfonyl eller isoquinolinsulfonyl. 1

fl Når R|4 er aralkylsulfonyl, er den er fx benzylsulfonyl eller phenylpropylsulfonyl. I

H 20 Nar Rj4 er aralkyl, er den fx benzyl eller phenylpropionyl. 1 Når R]4 er en heterocyclylgruppe, er den fx pyridyl såsom 2-pyridyl eller pyrimidyl 1 såsom 2-pyrimidyl. 1

I 25 Da forbindelserne ifølge den foreliggende opfindelse har et nitrogenatom, kan de I

B danne kvaternære ammoniumsalte eller salte såsom ikke-toksiske salte. Til I

dannelse af et kvaternært ammoniumsalt omsættes en forbindelse ifølge den fore- |

B liggende opfindelse med fx methyliodid. Saltene ifølge den foreliggende opfindelse I

B er fortrinsvis ikke-toksiske salte, fx salte med en uorganisk syre såsom saltsyre, j

B 30 svovlsyre, salpetersyre, phosphorsyre, hydrogenbromid, hydrogeniodid eller I

B lignende samt salte med en organisk syre såsom citronsyre, eddikesyre, oxalsyre, I

B vinsyre, en sulfonsyre, fx methansulfonsyre, ethansulfonsyre eller benzensulfon- I

B syre, fumarsyre, maleinsyre, æblesyre eller lignende. I

11 DK 175678 B1 1 en udførelsesform af en fremgangsmåde til fremstilling af forbindelserne ifølge den foreliggende opfindelse omsættes en forbindelse med formlen (IV) som beskrevet ovenfor med en forbindelse med formlen (V) som beskrevet ovenfor.

5 I en foretrukken udførelsesform af denne variant omsættes en forbindelse med formlen (IV), hvor R, og R3 betegner et hydrogenatom, og efter reaktionen derivatiseres det resulterende mellemprodukt, fx det alkyleres eller formyleres til indførelse af Rj og/eller R3.

10 I et særligt tilfælde omsættes et isoquinolinsulfonamid med den almene formel s (IV): S02NH-(CH2)n-NHj 00 ! 20 med en forbindelse med formlen (V), og om nødvendigt reduceres det resulterende mellemprodukt. Reaktionen udføres fx i et medium såsom methanol, dimethylformamid, tetrahydrofuran, dimethylsulfoxid, diglyme eller benzen ved en ! temperatur på fra 0°C til 100°C, fortrinsvis ved stuetemperatur. Reduktionen udføres under anvendelse af fx natriumborhydrid, aluminiumlithiumhydrid eller 25 lignende ved en temperatur på fra 0°C til 60°C, fortrinsvis ved stuetemperatur.

Indførelse af Ri og/eller R3 kan udføres ved at anvende et halogenid af Rj og/eller R3, dvs. Hal-Ri eller Hal-R2, under fjernelse af hydrogenhalogenid. Nar der anvendes et alkylenhalogenid, tilvejebringes en forbindelse, hvor R, og R3 er bundet sammen. Til indførelse af formyl omsættes mellemproduktet med myresyre i 30 nærværelse af eddikesyreanhydrid. De ovennævnte reaktioner udføres fx i chloroform, dimethylacetamid, dimethylformamid eller et andet aprot opløsningsmiddel ved en temperatur på ca. 0-l00°C, fortrinsvis ved stuetemperatur. 1 en anden udførelsesform af en fremgangsmåde til fremstilling af forbindelserne 35 ifølge den foreliggende opfindelse omsættes en forbindelse med formlen (VI) med

I DK 175678 B1 I

fl I 12 1

en forbindelse med formlen (VII). I en foretrukken udførelsesform omsættes en I

forbindelse med formlen (VI), hvor R3 er hydrogen, med en forbindelse med I

formlen (VII), og efter omsætningen alkyleres det resulterende mellemprodukt til I

indførelse af R3. I

I 5 I

I en særlig udførelsesform omsættes en forbindelse med formlen (VI1) I

I ·

- tf nik I

h2W i (VI') I

I i

I 15 hvor Rie er en eventuel substituent på phenylgruppen W, med en forbindelse med I

I formlen (VII), til dannelse af en forbindelse med den almene formel (I-a): I

I 20 ?5 I

I i I »6

I 25 Omsætningen udføres i et medium såsom pyridin, dimethylformamid, acetonitril, I

dioxan, tetrahydrofuran, dichlormethan, chloroform eller lignende ved en I

temperatur på ca. 0-40°C, fortrinsvis 20-30°C. |

I ; Det skal bemærkes, at produktet (la) omsættes med en forbindelse, som indfører I

1 30 substituenten Rj og/eller R3. Den forbindelse, som indfører Ri og/eller R3, er fx en I

I halogenforbindelse af Ri eller R3, dvs. Hal-Ri eller Hal-R3, hvor Hal betegner et I

halogenatom. 1

Omsætningen udføres i et medium såsom tetrahydrofuran, dimethylformamid, I

I 35 dioxan, diethoxymethan, methanol, en ether såsom ethylether, chloroform, ethyl- I

DK 175678 B1 i 13 i i acetat eller lignende i nærværelse af en base, som under reaktionen binder det j : resulterende hydrogenhalogenid, fx en tertiær amin såsom pyridin, j dimethylaminopyridin, N-methylpiperidin eller triethylamin, eller en uorganisk base ! såsom kaliumhydrogencarbonat, kaliumhydroxid, natriumcarbonat, natrium-5 hydroxid eller lignende.

Udgangsmaterialet (VI), hvor R3 er hydrogen, kan fås ved omsætning af en forbindelse med formlen (VIII): 10 R, Rc 1 I4 |5 o

Hal-CH-(X)m-Ar-R7 (VIII) ; R6 1 15 med en forbindelse med den almene formel (IX): H2N-W-NH2 (IX) 20 Fx til dannelse af mellemproduktet (VI') omsættes en forbindelse med formlen (VIII·): i· ' R5 j (VIII·) 25 R0 : ! i i i i ; i med en forbindelse med formlen (IX'): .

i I

I DK 175678 B1 H Disse omsætninger kan udføres under i det væsentlige de samme betingelser som for indføringen af R] og R3.

10 I en yderligere udførelsesform for en fremgangsmåde til fremstilling af den forelig- gende forbindelse (I) omsættes en forbindelse med formlen (VIII) med en forbindelse med formlen (VII).

Udgangsmaterialet (VIII) kan fås ved omsætning af en forbindelse med den 15 almene formel (X): j I Rll'Ar'^i i -OH 1 ^17 H hvor Rj7 er hydrogen eller lavere alkyl, med en forbindelse med den almene formel I (XI): I '/{CH2)Ti\ I \_/ (XI) 30 I Ved denne omsætning fås forbindelsen (VIII), hvor R,2 og R13 tilsammen danner I =0. Ved reduktion af denne forbindelse fås forbindelsen (VIII), hvor både Rj2 og I R]3 betegner hydrogen.

I 35 Η

DK 175678 B1 I

i I

15 I

I en særlig udførelsesform omsættes en kendt forbindelse tyrosin med dennes I

aminogruppe beskyttet, hvilken beskyttet forbindelse har den almene formel (Xa): I

|| Be skytte 1 se^^H I

1' 10 med piperazin med nitrogenatomet beskyttet, hvilken beskyttet forbindelse har I

I formlen (XIa): I

O -Beskyttelse (XIa) I

i til dannelse af et mellemprodukt med den almene formel (Villa): i Beskyttelse-1^1 I 20 ' i/ N- Beskyttelse I w (vnia) I Derefter kondenseres mellemproduktet (Villa) med isoquinolinsulfonylchlorid til I 25 dannelse af en forbindelse med den almene formel (XII):

Ij I (A) S020> 00 Οχ^Λ i 30 / Beskyttelse •'i

It i H DK 175678 B1 ^b

Derefter kan følgende modificering af forbindelsen (XII) udfores til dannelse af ^B nogle af forbindelserne ifølge den foreliggende opfindelse: ^B (2a) Hydrolyse til fjernelse af isoquinolinsulfonylgruppen med dannelse af fri ^B 5 hydroxy pi phenylringen; (3a) afbeskyttelse af piperazinringen; (4a) acylering eller alkylering af den fri hydroxygruppe; H (4a) acylering af nitrogenatomet i piperazingruppen; H (5a) alkylering af sulfonamidgruppen.

H 15 Til fremstilling af andre forbindelser ifølge den foreliggende opfindelse kan histidin, H phenylalanin eller lignende anvendes i stedet for tyrosin, og/eller piperidin eller lignende kan anvendes i stedet for piperazin. Desuden kan en N-alkyleret forbindelse anvendes i stedet for en N-beskyttet forbindelse (Ila), og/eller en hydroxy-beskyttet forbindelse af forbindelsen (Ila) kan anvendes. Forbindelsen 20 (Villa) eller (XII) kan reduceres til omdannelse af carbonylstrukturen til methylen- kæden. Ortho-delen af phenylringen kan være bundet til en aminogruppe via en alkylenkæde til dannelse af en ringstruktur. Nar piperidin anvendes i stedet for piperazin, kan piperidingruppen omdannes til en tilsvarende gruppe, der har en acetalstruktur i 4-stillingen deraf. Efter kondensation med et sulfonsyrederivat kan 25 (8a) acetalen carbonyleres, (6a) carbonylen kan omdannes til hydroxy eller en B aminogruppe, (4b) hydroxy- eller aminogruppen kan acyleres, eller (5b) hydroxy- eller aminogruppen kan alkyleres til dannelse af nogle af de ønskede forbindelser B ifølge den foreliggende opfindelse.

30 Omsætningen af forbindelsen (X) og (XI) udføres i et medium såsom I tetrahydrofuran, dioxan, dichlormethan eller et andet aprot opløsningsmiddel ved I en temperatur på ca. 0-40°C, fortrinsvis 20-30°C. 1

Omsætningen af forbindelsen (VII) og forbindelsen (VIII) udføres i et aprot I 35 opløsningsmiddel såsom tetrahydrofuran, methylenchlorid, chloroform,

DK 175678 B1 I

17 I

dimethylformamid eller lignende i nærværelse af en base såsom triethylamin eller I

lignende ved en temperatur på ca. 0-40°C,„fortrinsvis 20-30°C. I

Hydrolysen i trin (2) udføres i et opløsningsmiddel såsom methanol, I

5 tetrahydrofuran, en blanding deraf, dimethyl-sulfoxid eller lignende i nærværelse af I

! en base såsom natriumhydroxid, kaliumhydroxid eller lignende. I

§ Afbeskyttelsen i trin (3) udføres i et opløsningsmiddel såsom methanol, ethanol, I

chloroform, ethylacetat eller lignende. I

10 I

Acyleringen i trin (4) udføres i et opløsningsmiddel såsom chloroform, I

’ tetrahydrofuran, pyridin eller lignende i nærværelse af en base såsom triethylamin. I

Alkyleringen i trin (5) udføres i et opløsningsmiddel såsom dimethylformamid, I

15 tetrahydrofuran, ethylacetat, methanol, methylenchlorid eller en blanding deraf. I

|| Hydroxylering i trin (6) udføres i et prot opløsningsmiddel såsom methanol eller I

ethanol i nærværelse af et reduktionsmiddel såsom natriumborhydrid eller natrium- I

cyanoborhydrid. Amineringen i trin (6) udføres efter en imindannelse og under de I

20 samme betingelser som for hydroxy leringen. Reduktionen af nitro i trin (7) udføres I

f i et opløsningsmiddel, fx en alkohol såsom methanol eller ethanol, ved katalytisk I

hydrogenering under anvendelse af en ædelmetalkatalysator såsom palladiumkul. I

I Omdannelsen af acetal til oxo udføres ved sur hydrolyse i vandig opløsning.

!i

Eksempler

Den foreliggende opfindelse vil i det følgende blive yderligere illustreret ved ' 30 følgende eksempler, uden at den på nogen måde er begrænset til disse.

' 1 eksemplerne blev smeltepunkterne bestemt ved hjælp af et Yamato MP-21 smeltepunktsapparat (Yamato Kagaku, Japan) under anvendelse af et kapillarrør; kernemagnetisk resonansspektre (JH-NMR) blev målt med et JEOL.JNM-FX200 35 apparat (Nippon Denshi, Japan); molekylvægte blev bestemt med et

I DK 175678 B1 I

massespektrometer af typen JMS-D300 (Nippon Denshi, Japan); og infrarøde ; 1

absorptionsspektre (IR) blev målt med et IRA-1 apparat (Nippon Bunko Kogyo, I

Japan). i

5 REFERENCEEKSEMPEL 1 I

l-[N-(Benzyloxycarbonyl)histidyl]-4-phenylpiperazin 1 jjl 7,13 g Ν,Ν,-dibenzyloxycarbonylhistidin, 3,00 g 4-phenylpiperazin og 16,1 g i

10 N-hydroxybenzotriazol blev opløst i 100 ml tetrahydrofuran, og til blandingen blev I

der sat 3,84 g DCC (dicyclohexylcarbodiimid), og hele blandingen blev omrørt ved fl stuetemperatur i 3 timer. Et uopløseligt stof blev filtreret fra, filtratet blev fl

koncentreret under reduceret tryk, og til koncentratet blev der sat 200 ml ethyl- I

acetat til dannelse af krystaller, som derefter blev filtreret fra. Filtratet blev vasket 1

15 sekventielt med 20% vandig kaliumcarbonatopløsning og mættet vandig natrium- I

chloridopløsning, tørret over magnesiumsulfat og koncentreret under reduceret I

tryk. Den resulterende remanens blev opløst i 60 ml methanol, og efter tilsætning I

af en 10% ammonium-methanolopløsning og omrøring ved stuetemperatur i 30 I

minutter blev opløsningen koncentreret under reduceret tryk til opnåelse af en I

20 remanens, som derefter blev underkastet silicagetkromatografi og elueret med chloroform/methanol (50:1 til 10:1), hvilket gav 6,61 g af titelforbindelsen i en fl farveløs amorf form.

iH

’H-NMR (CDCI3, δ ppm): 2,81-3,20 (6H, m), 3,40-3,82 (4H, m), 4,95 (IH, m), I

25 5,09 (2H, s), 5,78 (IH, d, J = 8,3 Hz), 6,80-6,97 (4H, m), 7,20-7,30 (2H, m), 7,34 I

(5H, s), 7,55 (IH, s). I

( i REFERENCEEKSEMPEL 2 19 DK 175678 B1 l-[N-(tert-Butoxycarbonyl)histidyl]-4-phenylpiperazin 5 6,61 g l-[N-(ben2yloxycarbonyl)histidyl]-4-phenylpiperazin blev opløst i 80 ml methanol, og til opløsningen blev der sat 4 g 5% palladiumkulkatalysator under isafkøling, og blandingen blev omrørt under hydrogenatmosfære ved stuetem-I peratur i 20 timer og filtreret til opnåelse af et filtrat, som derefter blev 10 koncentreret under reduceret tryk, hvilket gav 4,26 g af en remanens, i Remanensen blev opløst i 80 ml dimethylformamid, og til opløsningen blev sekventielt tilsat 6,8 g tert-butoxycarboxylsyreanhydrid og 10 ml triethylamin, og i blandingen blev omrørt ved stuetemperatur i 90 minutter. 200 ml ethylacetat blev sat til reaktionsblandingen, som derefter blev vasket to gange med mættet vandig 1 15 natriumchloridopløsning, tørret over magnesiumsulfat og filtreret, hvilket gav et ‘ filtrat. Filtratet blev koncentreret under reduceret tryk, hvilket gav en remanens, som derefter blev opløst i 100 ml methanol, og til den resulterende opløsning blev der'sat 20 ml 10% vandig natriumhydroxidopløsning, og hele blandingen blev ; omrørt ved stuetemperatur i 30 minutter. Reaktionsblandingen blev koncentreret 20 under reduceret tryk til en tredjedel af det oprindelige volumen, og efter tilsætning af 150 ml vand blev koncentratet ekstraheret to gange, hver gang med 80 ml chloroform, og den resulterende chloroformfase blev tørret over magnesiumsulfat, ; filtreret og koncentreret under reduceret tryk, hvilket gav en remanens. Remanen sen blev sat på en silicagelsøjle og elueret med chloroform/methanol (50:1 til 25 20:1), hvilket gav 4,53 g af titelforbindelsen i en farveløs amorf form.

‘H-NMR (CDCI3, δ ppm): 1,43 (9H, s), 2,80-3,22 (6H, m), 3,40-3,83 (4H, m), 4,87 (IH, m), 5,46 (IH, br), 6,86-6,93 (4H, m), 7,23-7,31 (2H, m), 7,57 (IH, s).

I DK 175678 B1 I

il

I I

REFERENCEEKSEMPEL 3 I

l-[2-(tert-Butoxycarbonylamino)-3-imidazol-4(5)-yl-propyl]-4-phenylpiperazin I

I 5 I

En opløsning af 1,3 g lithiumaluminiumhydrid i 38 ml tetrahydrofuran blev sat til en I

opløsning af 4,56 g aluminiumchlorid i 38 ml ethylether under isafkøling, og , I

H blandingen blev omrørt i 20 minutter under isafkoling. Til blandingen blev der 1 dråbevis sat en opløsning af 4,53 g l-[N-(tert-butoxycarbonyl)histidyl]- 1 H 10 4-phenylpiperazin i 51 ml tetrahydrofuran, og under omrøring og isafkøling i én 1 H time blev der til reaktionsblandingen tilsat 20 ml 25% vandig kalium- fl carbonatopløsning efterfulgt af 100 ml chloroform, hvilket gav en suspension. 1

Suspensionen blev filtreret under anvendelse af silica som filtreringshjælpemiddel, 1

hvilket gav et filtrat. Efter at silicaen var blevet vasket med 20% methanol i I

15 chloroform, blev det samlede filtrat koncentreret under reduceret tryk, hvilket gav 1 I en remanens. Remanensen blev sat på en silicagelsøjle og elueret med 1 il chloroform/methanol (40:1 til 10:1), hvilket gav 3,1 g af titelforbindelsen i en 1 I farveløs amorf form. :| 1 20 H-NMR (CDCI3, 5 ppm): 1,44 (9H, s), 2,33 (IH, dd, J = 7,3, 12,2 Hz), 2,47 (IH, 1

I dd, J = 7,8, 12,2 Hz), 2,64 (4H, m), 2,93 (2H, m), 3,20 (4H, m), 3,97 (IH, m), I

I 5,10 (IH, br), 6,81-6,97 (4H, m), 7,21-7,30 (2H, m), 7,58 (IH, s). I

M il j EKSEMPEL 1 21 DK 175678 B1 ! N-{l-[l-(5-Isoquinolinsulfonyl)imidazol-4(5)-yl-methyl]-2- j 5 (4-phenylpiperazinyl)ethyl}-5-isoquinolinsulfonamjd 3,1 g af den amorfe forbindelse, der blev vundet i referenceeksempel 3, blev opløst i 10 ml ethylacetat, og til opløsningen blev der sat 16 mi 4N saltsyre i ethylacetat, \ og blandingen blev omrørt ved stuetemperatur i 30 timer og inddampet til tørhed 10 under reduceret tryk. Til remanensen blev sat 70 ml tetrahydrofuran og 30 ml i chloroform til dannelse af en suspension, hvortil der blev sat 6 g isoquinolinsulfon- ; syrechlorid og 30 ml triethylamin, og efter omrøring ved stuetemperatur i 18 timer blev 150 ml vand tilsat, og hele blandingen blev ekstraheret to gange med 70 ml chloroform. Ekstrakten blev tørret over magnesiumsulfat og koncentreret under 15 reduceret tryk, hvilket gav en remanens, som derefter blev sat pa en silicagelsøjle og elueret med chloroform/methano! (80:1 til 60:1), hvilket gav 1,86 g af titel-I forbindelsen i en farveløs amorf form. 1 IR (KBr) cm2: 1618, 1600, 1490, 1380, 1325, 1210, 1170, 1132, 1073; 1 ! 20 ’H-NMR (CDCh, δ ppm): 2,00-2,34 (6H, m), 2,59-2,81 (6H, m), 3,39 (IH, m), i 6,74-6,89 (3H, m), 7,04 (IH, d, J = 1,5 Hz), 7,19-7,29 (3H, m), 7,69 (IH, t, J = 7,3 Hz), 7,80 (IH, t, 1 = 7,8 Hz), 7,93 (IH, d, J = 1,5 Hz), 8,21 (IH, d, J = 8,3 | Hz), 8,34 (IH, d, J = 8,3 Hz), 8,38-8,46 (3H, m), 8,52 (IH, dd, J = 1,0, 7,3 Hz), ' 8,69 (IH, d, J = 6,3 Hz), 8,77 (IH, d, J = 6,3 Hz), 9,36 (IH, s), 9,39 (IH, s).

25 2

I DK 175678 B1 I

I I

I EKSEMPEL 2 I

I N-[l-(Imidazol-4(5)-yl-methyl)-2-(4-phenylpiperazinyl)ethyl]- I

5 5-isoquinolinsulfonamid B

I 250 mg af den amorfe forbindelse, der blev vundet i eksempel 1, blev opløst i en a I blanding af 1 ml tetrahydrofuran og 5 ml methanol, og til opløsningen blev der sat a I 1 ml 4N natriumhydroxid. Efter omrøring ved stuetemperatur i 10 minutter blev 10 20 ml vand sat til blandingen, som derefter blev ekstraheret to gange med en jl blanding af 10 ml chloroform og 2 ml isopropanol. Ekstrakten blev tørret over a magnesiumsulfat og koncentreret under reduceret tryk, hvilket gav en remanens, a I som derefter blev sat på en silicagelsøjle og elueret med chloroform/methanol a

I (20:1) og chloroform/methanol/triethylamin (20:1:0,2), hvilket gav 163 mg af I

15 titelforbindelsen i en farveløs amorf form. a

IR (KBr) cm1: 1615, 1600, 1490, 1448, 1320, 1225, 1153, 1130; I

I 5H-NMR (CDCb, δ ppm): 2,06-2,44 (6H, m), 2,67-2,90 (5H, m), 3,02 (IH, dd, J = I

I 5,4, 10,0 Hz), 3,25 (IH, m), 6,74-6,90 (4H, m), 7,19-7,33 (2H, m), 7,54 (IH, s), I

I 20 7,74 (IH, t, J = 7,8 Hz), 8,24 (IH, d, J = 7,8 Hz), 8,47 (IH, d, J = 6,4 Hz), 8,52 I

I (IH, dd, J = 1,0, 7,32 Hz), 8,70 (IH, d, J = 5,9 Hz), 9,38 (IH, s). I

I 9 I 9 EKSEMPEL 3 i 23 DK 175678 B1 , ; N-{l-[l-(5-Isoquinolinsulfonyl)imidazol-4(5)-yl-methyl]- | , 5 2-(phenylpiperazinyl)ethyl}-N-methyl-5-isoquinolinsulfonamid i 1,45 g af den amorfe forbindelse, der blev vundet i eksempel 1, blev opløst i 20 ml dimethylformamid, og til opløsningen blev der sekventielt sat 120 mg 60% natriumhydrid og 0,2 ml methyliodid under isafkøling, og efter omrøring i 30 10 minutter under isafkøling blev der tilsat 30 ml vand. Efter ekstraktion af I reaktionsblandingen med 30 ml ethylacetat blev ekstrakten vasket med mættet vandig natriumchloridopløsning, tørret over magnesiumsulfat og koncentreret under reduceret tryk, hvilket gav en remanens, som derefter blev sat på en silicagelsøjle og elueret med chloroform/methanol (80:1), hvilket gav 616 mg af 15 titelforbindelsen i en farveløs amorf form.

IR (KBr) cm'1: 1618, 1600, 1490, 1380, 1320, 1210, 1170, 1140, 1080; JH-NMR (CDCI3, δ ppm): 2,35-2,47 (6H, m), 2,64 (IH, dd, 3 = 7,8, 14,6 Hz), 2,80 (3H, s), 2,85-2,97 (5H, m), 4,36 (IH, m), 6,82-6,89 (3H, m), 7,08 (IH, d, J = 1,5 I 20 Hz), 7,21-7,29 (2H, m), 7,61 (IH, t, J = 7,3 Hz), 7,75 (IH, t, 3 = 7,8 Hz), 7,87 I (IH, d, J = 1,5 Hz), 8,14 (IH, d, 3 = 7,8 Hz), 8,25-8,29 (2H, m), 8,37-8,45 (3H, m), 8,64 (IH, d, 3 = 5,9 Hz), 8,76 (IH, d, 3 = 6,3 Hz), 9,31 (IH, s), 9,35 (IH, s).

25 EKSEMPEL 4 N-[l-(Imidazol-4(5)-yl-methyl)-2-(4-phenylpiperazinyl)ethylJ-N-methyl- 5-isoquinolinsulfonamid 1 2 3 4 5 6 450 mg af den amorfe forbindelse, der blev vundet i eksempel 3, blev opløst i en 2 blanding af 2 ml tetrahydrofuran og 10 ml methanol, og til opløsningen blev der sat 3 1 ml 4N natriumhydroxid. Efter omrøring ved stuetemperatur i 10 minutter blev 4 ; reaktionsblandingen oparbejdet under anvendelse af den samme procedure som 5 beskrevet i eksempel 2, hvilket gav 299 mg af titelforbindelsen i en farveløs amorf 6 form.

DK 175678 B1 I

IR (KBr) cm'1: 1595, 1490, 1448, 1320, 1225, 1150, 1128; 9

’H-NMR (CDCI3, δ ppm): 2,45-2,65 (6H, m), 2,89 (3H, s), 2,90-3,08 (6H, m), 4,37 I

(IH, m), 6,68 (IH, s), 6,82-6,90 (3H, m), 7,20-7,32 (3H, m). 7,64 (IH, t, J = 7,8 9

5 Hz), 8,14 (IH, d, 3 = 7,8 Hz), 8,31 (IH, d, 3 = 6,3 Hz), 8,46 (IH, dd, 3 = 1,0, 7,3 I

Hz), 8,62 (IH, d, 3 = 5,9 Hz), 9,29 (IH, s). I

REFERENCEEKSEMPEL 4 9 1° 9 N-(tert-Butoxycarbonyl)-3,4-dibenzyloxyphenyialanin-benzylester 9 1^9 21,12 g N-(tert-butoxycarbonyl)-DOPA blev opløst i 200 ml dimethylformamid, og 9 efter tilsætning af 50 g benzylbromid og 40 g kaliumcarbonat blev blandingen 9 15 omrørt ved stuetemperatur i 40 timer. Efter tilsætning af 400 ml vandig 9 natriumchloridopløsning blev reaktionsblandingen ekstraheret med 500 ml ethyl- 9 acetat, og ekstrakten blev vasket to gange med mættet vandig 9 natriumchloridopløsning, tørret over magnesiumsulfat, filtreret og koncentreret 9 under reduceret tryk. Til den resulterende remanens blev der sat hexan for at 9 20 krystallisere titelforbindelsen, som derefter blev vasket, frafiltreret og tørret, 9 hvilket gav 30,0 g farveløse krystaller. 9 ‘H-NMR (CDCI3, δ ppm): 1,42 (9H, s), 2,99 (2H, d, 3 = 14,14 Hz), 4,59 (IH, m), 9 4,98 (IH, brd), 5,05 (2H, s), 5,07 (2H, s), 5,11 (2H, s), 6,56 (IH, dd, 3 = 2,0, 7,8 9 25 Hz), 6,71 (IH, d, 3 = 2,0 Hz), 6,79 (IH, d, 3 = 7,8 Hz), 7,20-7,50. 9 1^9 REFERENCEEKSEMPEL 5 25 DK 175678 B1 N-(tert-Butoxycarbonyl)-3,4-dibenzyloxyphenylalanin 5 30,0 g af de krystaller, der blev vundet i eksempel 4, blev opløst i 600 ml methanol, og efter tilsætning af 65 ml 10% natriumhydroxid blev blandingen omrørt ved stuetemperatur i 20 timer, og 1000 ml vand blev tilsat.

Reaktionsblandingen blev indstillet til pH 4 med koncentreret saltsyre og 10 ekstraheret to gange med 800 ml chloroform. Ekstrakten blev tørret over magnesiumsulfat og koncentreret under reduceret tryk for at krystallisere titelforbindelsen, som derefter blev filtreret og vasket med hexan, hvilket gav 25,2 g farveløse krystaller.

15 JH-NMR (CDCI3, δ ppm): 1,40 (9H, s), 3,02 (2H, m), 4,49 (IH, brs), 4,88 (IH, brs), 5,11 (4H, s), 6,68 (IH, dd, J = 2,0, 7,8 Hz), 6,76 (IH, d, J = 2,0 Hz), 6,74 (IH, d, J = 7,8 Hz), 7,23-7,45 (10H, m).

20 REFERENCEEKSEMPEL 6 l-[N-(tert-Butoxycarbonyl)-3,4-diberizyloxyphenylalaninyl]-4-phenylpiperazin i :·( ! 5,67 g af de krystaller, der blev vundet i referenceeksempel 5, 1,9 g 25 N-phenylpiperazin og 1,53 g N-hydroxybenzotriazol blev opløst i 80 ml methylen-1 chlorid, og efter tilsætning af 2,4 g DCC blev blandingen omrørt ved stuetemperatur i 18 timer. Det resulterende uopløselige stof blev filtreret fra og ί vasket med ethylacetat. 1

Det samlede filtrat blev koncentreret under reduceret tryk, hvilket gav en remanens, som derefter blev sat på en silicagelsøjle og elueret med hexan/ethylacetat (2:1), hvilket gav 6,39 g af titelforbindelsen som et farveløs amorft stof.

I DK 175678 B1 I

I 26 I

I 'H-NMR CDCI3, δ ppm): 1,44 (9H, s), 2,39 (IH, m), 2,76-3,10 (6H, m), 3,30 (IH, I

m), 3,61 (2H, m), 4,78 (IH, m), 5,03 (2H, s), 5,14 (2H, s), 5,42 (IH, brd, J = 8,3 I

I Hz), 6,69 (IH, dd, J = 2,0, 8,3 Hz), 6,79-6,91 (5H, m), 7,20-7,48 (12H, m). I

I 5 I

I REFERENCEEKSEMPEL 7 I

l-{2-[N-(tert-Butoxycarbonylamino)]-3-(3,4-dibenzyloxyphenyl)propyl}- I

4-phenylpiperazin I

I 10 I

3,66 g af det farvelose amorfe stof, der blev vundet i referenceeksempel 6, blev I

I opløst i 50 ml tetrahydrofuran, og efter tilsætning af 700 mg lithiumaluminium- I

hydrid under isafkøling blev blandingen omrørt i 90 minutter under isafkøling, og til I

blandingen blev der sat vand, indtil skumdannelse ophørte. Derefter blev 80 ml B

15 chloroform sat til reaktionsblandingen til dannelse af en suspension, som derefter B

I blev filtreret under anvendelse af silicagel som et filtereringshjælpemiddel til I

I fjernelse af uopløseligt stof. Det resulterende filtrat blev koncentreret under 8 I reduceret tryk, hvilket gav en remanens, som derefter blev sat på en silicagelsøjle 8 I og elueret med hexan/ethylacetat (3:1), hvilket gav 2,67 g af titelforbindelsen i en 8 20 farveløs amorf form. 8

I ‘H-NMR (CDCI3, δ ppm): 1,43 (9H, s), 2,24 (2H, m), 2,53 (4H, m), 2,79 (2H, m), I

I 3,16 (4H, m), 3,90 (IH, m), 4,58 (IH, brs), 5,13 (2H, s), 5,16 (2H, S), 6,70 (IH, 8 I dd, J = 2,0, 8,3 Hz), 6,80-6,93 (5H, m), 7,20-7,46 (12H, m). 8

I 25 I

M »S

! DK 175678 B1 i ! 27 | REFERENCEEKSEMPEL 8 i i l-[2-Amino-3-(3,4-dibenzyioxyphenyl)propylJ-4-phenylpiperazin i 5 | 4,35 g af den amorfe forbindelse, der blev vundet i referenceeksempel 7, blev opløst i 20 ml ethylacetat, og efter tilsætning af 30 ml 4N saltsyre i ethylacetat i blev blandingen omrørt ved stuetemperatur i 1 time. Reaktionsblandingen blev I koncentreret under reduceret tryk, gjort basisk med vandig natrium- : 10 hydrogencarbonatopløsning og ekstraheret to gange med 80 ml chloroform, og i ekstrakten blev tørret over magnesiumsulfat og koncentreret under reduceret tryk.

i Den resulterende remanens blev sat på en silicagelsøjle og elueret med chloro form-methanol (100:1 til 30:1), hvilket gav 1,64 g af titelforbindelsen i en farveløs i amorf form.

i 15 JH-NMR (CDCI3/ δ ppm): 2,27-2,68 (8H, m), 3,10-3,20 (5H, m), 5,10 (2H, brs), 5,14 (2H, s), 5,17 (2H, s), 6,73 (IH, dd, J = 2,0, 8,3 Hz), 6,81-6,94 (5H, m), i 7,22-7,46 (12H, m).

( i 20 I EKSEMPEL 5

S

: N-{l-[(3,4-Dibenzyloxyphenyl)methyl]-2-(4-phenylpiperazinyl)ethyl}- 5-isoquinolinsulfonamid 25 640 mg af den amorfe forbindelse, der blev vundet i referenceeksempel 8, blev opløst i 15 ml methylenchlorid, og til opløsningen blev der sat 1 ml triethylamin og 350 mg 5-isoquinolinsulfonylchlorid under isafkøling, og efter omrøring i 1 time under isafkøling blev der tilsat 50 ml vand, og blandingen blev ekstraheret to 30 gange med 50 ml chloroform. Ekstrakten blev tørret over magnesiumsulfat og koncentreret under reduceret tryk, hvilket gav en remanens, som derefter blev sat på en silicagelsøjle og elueret med hexan/ethylacetat (1:1), hvilket gav 470 mg af titelforbindelsen i en farveløs amorf form.

DK 175678 B1 I

'H-NMR (CDCI3, δ ppm): 2,08-2,24 (6H, m), 2,64-2,91 (6H, m), 3,30 (IH, m), I

5.08 (2H, s), 5,10 (2H, s), 6,51 (IH, dd, J = 2,0, 8,3 Hz), 6,63 (IH, d, J = 2,0 Hz), 9 6,71 (IH, d, J = 8,3 Hz), 6,76-6,89 (3H, m), 7,21-7,43 (12H, m), 7,67 (IH, t, J = 9 7.8 Hz), 8,18 (IH, d, J = 8,3 Hz), 8,44 (2H, m), 8,67 (IH, d, J = 5,9 Hz), 9,34 il

5 (IH, s). I

EKSEMPEL 6 9 10 N-{l-[(3,4-Dibenzyloxyphenyl)methyl]-2-(4-phenylpiperazinyl)ethyl}-N-methyl- 9 5-isoquinolinsulfonamid 9 g

470 mg af den amorfe forbindelse, der blev vundet i eksempel 5, blev opløst i 8 ml I

dimethylformamid, og til opløsningen blev der sekventielt tilsat 30 mg 60% 9 j^· 15 natriumhydrid og 0,1 ml methyliodid under isafkøling, og efter omrøring i 2 timer 9 under isafkøling blev der tilsat mættet natriumchlorid, og blandingen blev 9 ekstraheret med 50 ml ethylacetat. Ekstrakten blev vasket med mættet vandig 9 natriumchloridopløsning, tørret over magnesiumsulfat og koncentreret under 9 reduceret tryk, hvilket gav en remanens, som derefter blev sat på en silicagelsøjle 9 20 og elueret med hexan/ethylacetat (1:1), hvilket gav 413 mg af titelforbindelsen i 9 en farveløs amorf form. 9 i· *H-NMR (CDC13, δ ppm): 2,34 (IH, dd, 3 = 6,35, 13,2 Hz), 2,42-2,60 (5H, m), 2,65 9 (IH, dd, J = 7,3, 14,2 Hz), 2,81 (IH, dd, J = 6,4, 14,2 Hz), 2,86 (3H, s), 2,99 (4H, 25 m), 4,22 (IH, m), 5,03 (2Ή, s), 5,10 ,(2H, s), 6,54 (IH, dd, J - 2,0, 8,3 Hz), 6,61 9 (IH, d, J = 2,0 Hz), 6,63 (IH, d, J = 8,3 Hz), 6,82-6,90 (3H, nr»),· 7,19-7,53 (13H, 1 m), 8,05 (IH, d, J = 8,3 Hz), 8,24 (IH, dd, J = 1,0, 7,3 Hz), 8,30 (IH, d, J = 5,9 9

Hz), 8,60 (IH, d, J = 5,9 Hz), 9,24 (IH, d, J = 1,0 Hz). 9 29 EKSEMPEL 7 DK 175678 B1 N-{l-[(3,4-Dihydroxyphenyl)methyl]-2-(4-phenylpiperazinyl)ethyl}-N-methyl· 5 isoquinolinsulfonamid 310 mg af den amorfe forbindelse, der blev vundet i eksempel 6, blev opløst i 2 ml i 1,2-ethandithiol, og til opløsningen blev der sat 1 ml bortrifluorid/ethylether, og

j I

efter omrøring ved stuetemperatur i 18 timer blev der tilsat mættet vandig j 10 natriumhydrogencarbonatopløsning, og reaktionsblandingen blev ekstraheret to i gange med en blanding af chloroform og methanol (10:1).

Ekstrakten blev tørret over magnesiumsulfat og koncentreret under reduceret tryk, hvilket gav en remanens, som blev sat på en silicagelsøjle og elueret med j 15 chloroform/methanol (80:1 til 20:1), hvilket gav 148 mg af titelforbindelsen i en I farveløs amorf form.

IR (KBr) cm1: 1600, 1495, 1448, 1328, 1230, 1155, 1130; 20 ^-NMRfCDCh, 6 ppm): 2,41 (IH, dd, 3 = 10,25, 14,65 Hz), 2,50-2,98 (7H, m), 3,01 (3H, s), 3,17 (4H, m), 4,06 (IH, m), 6,12 (IH, dd, 3 = 20, 8,3 Hz), 6,20 (IH, \ d, J = 8,3 Hz), 6,28 (IH, d, J = 2,0 Hz), 6,82-6,95 (3H, m), 7,26 (2H, m), 7,62 ί (IH, t, 3 = 7,8 Hz), 8,09 (IH, d, 3 = 6,8 Hz), 8,13 (IH, d, J = 9,3 Hz), 8,30 (IH, d, i 3 = 6,8 Hz), 8,41 (IH, d, J = 4,9 Hz), 9,25 (IH, s).

' 25 EKSEMPEL 8 N-{l-[(3,4-Dihydroxyphenyl)methyl]-2-(4-phenylpiperazinyl)ethyl}-5-30 isoquinolinsulfonamid

Den amorfe forbindelse, der blev vundet i eksempel 5, blev behandlet ifølge den procedure, der er beskrevet i eksempel 7, hvilket gav titelforbindelsen i farveløs amorf form.

35

I DK 175678 B1 I

I I

I IR (KBr) cm'1: 1610, 1600, 1490, 1445, 1320, 1220, 1150, 1128; I

I JH-NMR (CDCI3, δ ppm): 2,30-2,60 (6H, m), 2,74-3,02 (6H, m), 3,36 (IH, m), I

I 6,15 {IH, d, 1 = 8,3 Hz), 6,33 (IH, d, J = 8,3 Hz), 6,36 (IH, s), 6,76-6,90 (3H, I

I 5 m), 7,19-7,29 (2H, m), 7,65 (IH, t, J = 7,8 Hz), 8,16 (IH, d, J = 8,3 Hz), 8,33 I

I (IH, d, J = 6,5 Hz), 8,39 (IH, d, J = 7,3 Hz), 8,51 (IH, d, 3 = 5,5 Hz), 9,28 (IH,

I I

I 10 REFERENCEEKSEMPEL 9 I

M tjH

6,7-Dibenzyloxy-3-[(4-phenylpiperazinyi)methyi]-l,2,3,4-tetrahydroisoquinolin ’ 1,00 g af den amorfe forbindelse, der blev vundet i referenceeksempei 8, blev I 15 opløst i 2 ml tetrahydrofuran, og til opløsningen blev sat 0,25 ml 37% formalin. '

I I Efter omrøring ved stuetemperatur i 30 minutter blev 600 mg 12N saltsyre sat til I

blandingen, som derefter blev omrørt ved stuetemperatur i 2 timer. Efter tilsætning i·

af mættet vandig natriumhydrogencarbonatopløsning blev reaktionsblandingen I

ekstraheret to gange med 20 ml chloroform. Ekstrakten blev tørret over

H 20 magnesiumsulfat og koncentreret under reduceret tryk, hvilket gav en remanens, I

som derefter blev sat på en silicagelsøjle og elueret med chloroform/methanol (100:1), hvilket gav 585 mg af titelforbindelsen i en farveløs amorf form. ! I ^H-NMR (CDCI3, δ ppm): 2,28-2,38 (8H, m), 3,02 (IH, m), 3,21 (4H, m), 3,95 (2H, 1 Η ·|4

25 s), 5,11 (4H, s), 6,63 (IH, s), 6,68 (IH, s), 6,80-6,95 (3H, m), 7,20-7,46 (12H, W

m)· m

B

DK 175678 B1 i 31 EKSEMPEL 9 6,7-D»benzyloxy-2-(5-isoquinolinsulfonyl)-3-[(4-phenylpipe-5 razinyl)methyl]-l,2,3,4-tetrahydroisoquinolin 580 mg af den amorfe forbindelse, der blev vundet i referenceeksempel 9, blev opløst i 10 ml methylenchlorid, og til opløsningen blev der sat 1 ml triethylamin og 400 mg 5-isoquinolinsulfonylchlorid-HC! under isafkøling. Blandingen blev omrørt 10 ved stuetemperatur i 2 timer og blev efter tilsætning af 20 ml vand ekstraheret to gange med 10 ml chloroform. Ekstrakten blev tørret over magnesiumsulfat og koncentreret under reduceret tryk, hvilket gav en remanens, som derefter blev sat ; på en silicagelsøjle og elueret med hexan/ethylacetat (1:1), hvilket gav 610 mg af i I titelforbindelsen i en farveløs amorf form.

' i 15 ’H-NMR (CDCI3, δ ppm): 2,31 (IH, dd, J = 7,8, 11,6 Hz), 2,43 (IH, dd, 1 = 6,8, 11,6 Hz), 2,53 (4H, m), 2,70 (IH, dd, J = 2,0, 16,2 Hz), 2,87 (IH, dd, J = 4,2, 16,2 Hz), 3,05 (4H, m), 4,26 (IH, d, J = 15,6 Hz), 4,48 (IH, d, 1 = 15,6 Hz), 4,49 (IH, m), 5,06 (2H, s), 5,07 (2H, s), 6,56 (IH, s), 6,60 (IH, s), 6,80-6,90 (3H, m), 20 7,20-7,95 (12H, m), 7,64 (IH, t, J = 7,8 Hz), 8,15 (IH, d, J = 7,81 Hz), 8,37 (IH, d, J = 5,9 Hz), 8,48 (IH, dd, J = 1,0, 7,3 Hz), 8,64 (IH, d, J = 6,4 Hz), 9,30 (IH, d, J = 1,0 Hz).

---- ------- --- - - J

I DK 175678 B1 I

I 32 I

I EKSEMPEL 10 I

I 6)7-Dihydroxy-2-(5-isoquinolinsulfonyl)-3-[(4-phenylpiperazinyl)methyl]i

I 5 1,2,3,4-tetrahydroisoquinolin I

I Til 314 mg af den amorfe forbindelse, der blev vundet i eksempel 9, blev der sat fl I 2 ml 1,2-ethandithiol og 1 ml bortrifluorid/ethylether, og blandingen blev omrørt fl

ved stuetemperatur i 18 timer. Efter tilsætning af mættet vandig natriumhydro- I

10 gencarbonatopløsning blev reaktionsblandingen ekstraheret to gange med en blanding af chloroform og methanol (1:1), og ekstrakten blev tørret over magnesi-

umsulfat og koncentreret under reduceret tryk, hvilket gav en remanens, som I

derefter blev sat på en silicagelsøjte og elueret med chloroform/methanol (50:1 til I

20:1), hvilket gav 213 mg af titelforbindelsen i en farveløs amorf form.

I IS I

I IR (KBr) cm1: 1610, 1600, 1490, 1445, 1320, 1225, 1150, 1130; I

I ’H-NMR (CDCI3, δ ppm): 2,35-2,80 (8H, m), 3,11 (4H, m), 4,24 (IH, d, J = 16,1 I

I Hz), 4,40 (IH, d, ) = 16,1 Hz), 4,55 (IH, m), 6,45 (2H, s), 6,80-6,90 (3H, m), I

I 7,20-7,28 (2H, m), 7,67 (IH, t, J = 7,8 Hz), 8,14 (IH, d, ) = 8,5 Hz), 8,40 (IH, d, I

I 20 J = 6,3 Hz), 8,50 (IH, dd, J = 1,0, 7,3 Hz), 8,59 (IH, d, 3 = 6,4 Hz), 9,25 (IH, d, J I

I =1,0 Hz). I

I DK 175678 B1 ! 33 i REFERENCEEKSEMPEL 10 l-[N-(tert*Butoxycarbonyl)-p-nitrophenylalanyl]-4-phenylpiperazin 1 5 I 7,03 g p-Nitrophenylalanin blev suspenderet i 70 ml 1,4-dioxan, og til I suspensionen blev der sat 28 ml 10% vandig natriumhydroxidopløsning og 7,5 g ΐ di-tert-butyl-dicarbonat, og blandingen blev omrørt ved stuetemperatur i 30 I minutter. 200 ml vand og 7 ml 12N saltsyre blev sat til reaktionsblandingen, som 10 derefter blev ekstraheret med 150 ml ethylacetat, og ekstrakten blev vasket med mættet vandig natriumchloridopløsning, tørret over magnesiumsulfat og koncentreret under reduceret tryk. Den resulterende remanens blev opløst i 150 ml tetrahydrofuran, og til opløsningen blev der sat 6,0 g N-phenylpiperazin og 5,5 g I N-hydroxybenzotriazol, og der blev yderligere tilsat 7,6 g DCC. Efter omrøring ved , 15 stuetemperatur i 3 timer blev reaktionsblandingen filtreret til fjernelse af uopløseligt stof, og filtratet blev koncentreret under reduceret tryk, og den * resulterende remanens blev opløst i 200 ml ethylacetat. Opløsningen blev vasket sekventielt med 10% vandig kaliumcarbonatopløsning og mættet vandig natriumchloridopløsning, tørret over magnesiumsulfat og koncentreret under 20 reduceret tryk, hvilket gav en remanens, som derefter blev sat på en silicagelsøjle og elueret med hexan/ethylacetat (2:1), hvilket gav 11,1 g af titelforbindelsen som lysegule krystaller.

Η

I DK 175678 B1 I

I 1 I EKSEMPEL 11 i

I 1 II

j l-[N-(5-Isoquinolinsulfonyl)-p-nitrophenylalanyl]-4-phenylpiperazin I 5 1 I 11,0 g af de krystaller, der blev vundet i referenceeksempel 10, blev opløst i I il 100 ml ethylacetat, og efter tilsætning af 100 ml 4IM saltsyre i ethylacetat blev i| I il reaktionsblandingen omrørt ved stuetemperatur i 1 time og koncentreret til tørhed Λ

I I

under reduceret tryk. Til remanensen blev der sat 200 ml mættet natrium- i· I 10 hydrogencarbonat, og blandingen blev ekstraheret to gange med 100 ml j| chloroform. Ekstrakten blev tørret over magnesiumsulfat og koncentreret under 9 I reduceret tryk, hvilket gav en remanens, som derefter blev sat på en silicagelsøjle ||

I og elueret med chloroform/methanol (80:1 til 10:1), hvilket gav fri amin. Den frie I

I amin blev opløst i 100 ml methylenchlorid, og til opløsningen blev der sekventielt ifl

I 15 sat 8,5 g 5-isoquinolinsulfonylchlorid HCI og 20 ml triethylamin. I

I Reaktionsblandingen blev omrørt ved stuetemperatur i 18 timer, og efter tilsætning I

I af vand blev den ekstraheret to gange med 100 ml chloroform. Ekstrakten blev I

tørret over magnesiumsulfat og koncentreret under reduceret tryk, hvilket gav en I

I remanens, som derefter blev sat på en silicagelsøjle og elueret med I

I > 20 chloroform/methanol (100:1 til 50:1), hvilket gav 9,66 g af titelforbindeisen som I

farveløse krystaller. I

Smeltepunkt: 184-188°C (sønderdeling); I

IR (KBr) cm1: 1660, 1600, 1520, 1420, 1345, 1325, 1 25 1230, 1150, 1135; 1 JH-NMR (CDCI3, δ ppm): 2,72-3,06 (6H, m), 3,20-3,61 (4H, m), 4,46 (IH, m), i

6,06 (IH, br), 6,83 (2H, d, J = 7,8 Hz), 6,94 (IH, t, J = 7,3 Hz), 7,10 (2H, t, J = I

I 8,8 Hz), 7,29 (2H, m), 7,56 (IH, t, J = 7,8 Hz), 7,82 (2H, d, J = 8,8 Hz), 8,09 (IH, I

I d, 3 = 7,8 Hz), 8,22-8,29 (2H, m), 8,71 (IH, d, J = 6,3 Hz), 9,26 (IH, s). I

B 30 I

35 DK 175678 B1 EKSEMPEL 12 * l-[N-(5-Isoquinolinsulfonyl)-N-methyl-p-nitrophenylalanyl]-4-phenylpiperazin f 5 5,87 g af de krystaller, der blev vundet i eksempel 11, blev opløst i 60 ml ' dimethylformamid, og til opløsningen blev der sekventielt sat 500 mg 60% • natriumhydrid og 1,5 ml methyliodid under isafkøling. Efter omrøring i 2 timer I under isafkøling blev der sat vand til reaktionsblandingen, som derefter blev io ekstraheret med 150 ml ethylacetat. Ekstrakten blev vasket med mættet vandig I natriumchloridopløsning, tørret over magnesiumsulfat og koncentreret under II o « reduceret tryk, hvilket gav en remanens, som blev sat pa en silicagelsøjle og > elueret med chloroform/methanol (100:1), hvilket gav 5,93 g af titelforbindelsen i f en gul amorf form.

; is ' IR (KBr) cm'1: 1640, 1600, 1535, 1445, 1340, 1225, 1150, 1125; ; i JH-NMR (CDCI3, δ ppm): 2,60 (IH, dd, J = 4,9, 12,7 Hz), 2,83 (IH, m), 2,92-3,06 : (3H, m), 3,06 (3H, s), 3,40 (IH, dd, J = 7,8, 13,2 Hz), 3,46-3,63 (2H, m), i 3,70-3,88 (2H, m), 5,23 (IH, dd, J = 4,9, 9,8 Hz), 6,82 (2H, d, 3 = 7,8 Hz), 6,91 I 20 (IH, t, J = 7,3 Hz), 7,22-7,30 (4H, m), 7,73 (IH, t, J = 7,8 Hz), 8,07 (2H, d, J = i 8,8 Hz), 8,25 (IH, d, J = 8,3 Hz), 8,36 (IH, dd, J = 1,0, 7,3 Hz), 8,48 (IH, d, J = 6,4 Hz), 8,71 (IH, d, 3 = 6,4 Hz), 9,37 (IH, d, 3 = 1,0 Hz).

I DK 175678 B1 I

<1

I I

^9 j^9

I I EKSEMPEL 13 I

l-[p-Amino-N-(5-isoquinolinsulfonyl)-N-methylalanyl]-4-phenylpiperazin S

I ! 5 I

H 9 6,08 g af den amorfe forbindelse, der blev vundet i eksempel 12, blev opløst i 9 I 70 ml methanol, og til opløsningen blev der sat 5 ml 12IM saltsyre og 30 ml vand og 9 derefter 5 g 5% palladiumkul. Blandingen blev omrørt ved stuetemperatur under 9 I hydrogenatmosfære i 30 minutter og filtreret til fjernelse af uopløseligt stof, og 9 9 10 filtratet blev koncentreret under reduceret tryk, og til remanensen blev der sat 9 I 150 ml mættet vandig natriumhydrogencarbonatopløsning, og blandingen blev 9 9 ' ekstraheret to gange med 200 ml chloroform. Ekstrakten blev tørret over 9 9 magnesiumsulfat og koncentreret under reduceret tryk, hvilket gav en remanens, 9 9 som derefter blev sat på en silicagelsøjle og elueret med chloroform/methanol 9 9 15 (50:1), hvilket gav 3,32 g af titelforbindelsen i en gul amorf form. 9 I IR (KBr) cm1: 1635, 1600, 1495, 1445, 1325, 1220, 1150, 1125; 9 9 'H-NMR (CDCI3, δ ppm): 2,47-2,56 (2H, m), 2,87-3,22 (4H, m), 3,14 (3H, s), 9 9 3,33-3,75 (4H, m), 5/14 (IH, dd, J = 4,9, 9,8 Hz), 6,50 (2H, d, J = 8,3 Hz), 9

9 20 6,80-6,92 (5H, m), 7,22-7,34 (2H, m), 7,69 (IH, t, J = 7,8 Hz), 8,20 (IH, d, J = I

I 8,3 Hz), 8,36 (IH, dd, 1 = 1,5, 7,3 Hz), 8,40 (IH, d, J = 5,9 Hz), 8,68 (IH, d, J = 9 I 6,4 Hz), 9,34 (IH, s). 9 9 9 9 . 9

I 25 EKSEMPEL 14 I

9 3,75 g af de krystaller, der blev fremstillet i eksempel 11, blev behandlet ifølge den 9 9 procedure, der er beskrevet i eksempel 13, hvilket gav 2,17 g l-[p-amino-N- 9 9 (5-isoquinolinsulfonyl)phenylalanyl]-4-phenylpiperazin som gule krystaller. 9 9 30 9 9 IR (KBr) cm'1: 1635, 1600, 1495, 1440, 1320, 1225, 1155, H35; 9

9 "H-NMR (CDCI3, δ ppm): 2,41 (IH, m), 2,59-3,07 (6H, m), 3,17 (IH, m), 3,33(1H, I

I m), 3,51 (IH, m), 4,35 (IH, m), 5,95 (IH, d, J = 9,3 Hz), 6,38 (2H, d, J = 8,3 Hz), I

I 6,75 (2H, d, J = 8,3 Hz), 6,78 (2H, d, J = 7,8 Hz), 6,91 (IH, t, j = 7,3 Hz), I

37 DK 175678 B1 7,22-7,30 (2H, m), 7,60 (IH, t, J = 8,3 Hz), 8,12 (IH, d, J = 8,3 Hz), 8,30-8,35 (2H, m), 8,71 (IH, d, J = 5,9 Hz), 9,30 (IH, s).

5 EKSEMPEL 15 l-[N-(5-lsoquinolinsulfonyl)-p-(p-toluensulfonylamino)- phenylalanyl]-4-phenylpiperazin 10 200 mg af de krystaller, der blev vundet i eksempel 14, blev opløst i 5 ml pyrldin, ! og til opløsningen blev der sat 90 mg p-toluensulfonylchlorid under isafkøling, og i blandingen blev omrørt i 1 time under isafkøling og hældt i 30 ml mættet vandig natriumhydrogencarbonatopløsning. Blandingen blev ekstraheret to gange med 15 ml chloroform, og ekstrakten blev tørret over magnesiumsulfat og koncentreret 15 under reduceret tryk, hvilket gav en remanens, som derefter blev sat på en silicagelsøjle og elueret med chloroform/methanol (80:1 til 50:1), hvilket gav 128 mg af titelforbindelsen.

' IR (KBr) cm1: 1635, 1600, 1335, 1225, 1155, 1090; 20 JH-NMR (CDCI3, δ ppm): 2,30 (3H, s), 2,65-2,80 (4H, m), 2,83-3,04 (2H, m), 3,17-3,50 (4H, m), 4,33 (IH, m), 6,14 (IH, d, J = 9,3 Hz), 6,70-6,83 (6H, m), ! 6,93 (IH, t, J = 7,3 Hz), 6,77 (IH, s), 7,17 (2H, d, J = 8,3 Hz), 7,26-7,36 (2H, m), i 7,59 (IH, t, J = 7,3 Hz), 7,59 (2H, d, J = 8,3 Hz), 8,13 (IH, d, J = 7,8 Hz), 8,30 (2H, m), 8,64 (IH, br), 9,31 (IH, br).

25 EKSEMPEL 16

Den i eksempel 15 beskrevne procedure blev gentaget, bortset fra at der blev 30 anvendt 200 mg 5-isoquinolinsulfonylchlorid HCI og 300 mg af de krystaller, der blev vundet i eksempel 14, og eluering blev udført med chloroform/methanol (40:1 til 20:1), hvilket gav 372 mg l-[N-(5-isoquinolinsulfonyl)-p-(5-isoquinolinsulfonyl-amino)phenylalanyl]-4-phenylpiperazin. 1 IR (KBr) cm'1: 1630, 1600, 1340, 1225, 1155, 1135;

I DK 175678 B1 I

I I

I !H-NMR (CDCI3/ 5 ppm): 2,35-3,07 (9H, m), 3,30 (IH, m), 4,26 (IH, m)# I

I 6,67-6,84 (6H, m), 6,89-6,96 (2H, m), 7,23 (2H, t, J = 8,8 Hz), 7,52 (IH, t, J = I

I 7,8 Hz), 7,54 (IH, t, J = 7,8 Hz), 7,98 (IH, d, J = 7,8 Hz), 8,07 (IH, d, J = 8,3 I

I Hz), 8,25 (IH, d, 3 = 6,8 H2), 8,31-8,36 (2H, m), 8,54 (IH, d, J = 6,3 Hz), 8,65 I

I 5 (2H, d, 1 = 6,4 Hz), 9,17 (IH, s), 9,26 (IH, s), 10,06 (IH, s). I

I EKSEMPEL 17 I

I 10 Den i eksempel 15 beskrevne procedure blev gentaget, bortset fra at der som fl udgangsmaterialer blev anvendt 200 mg 1-naphthalensulfonylchlorid og 360 mg af

de krystaller, der blev vundet i eksempel 14, og eluering blev udført under H

anvendelse af chloroform/methanol (80:1 til 50:1), hvilket gav 385 mg fl l-[N-(5-isoquinolinsulfonyl)-p-(l-naphthalensulfonylamino)phenylalanyl]- 15 4-phenylpiperazin.

I ^-NMR (CDCI3, δ ppm): 2,40-2,74 (6H, m), 2,80-3,04 (3H, m) 3,33 (IH, m), 4,24 I

I (IH, m), 6,68-6,82 (6H, m), 6,92 (IH, t, J = 7,3 Hz), 7,12 (IH, d, J = 9,3 Hz), I 7,26-7,57 (5H, m), 7,65 (IH, m), 7,78 (IH, d, J = 8,3 Hz), 7,88 (IH, d, J = 7,8 fl

I 20 Hz), 7,99 (IH, d, J = 8,3 Hz), 8,16 (IH, dd, J = 1,0, 7,3 Hz), 8,21 (IH, dd, J = I

I 1,0, 7,3 Hz), 8,36 (IH, d, J = 5,9 Hz), 8,65 (IH, d, J = 6,4 Hz), 8,77 (IH, d, J = I

I 8,8 Hz), 9,22 (IH, s), 9,88 (IH, s). I

M 25 EKSEMPEL 18 I Den i eksempel 15 beskrevne procedure blev gentaget, bortset fra at der som | I udgangsmaterialer blev anvendt 0,07 ml methansulfonylchlorid og 360 mg af de

I krystaller, der blev vundet i eksempel 14, og eluering blev udført under anvendelse H

I 30 af chloroform/methanol (50:1 til 30:1), hvilket gav 356 mg af 1- I

I [N-(5-isoquinolinsulfonyl)-p-(methansulfonylamino)phenylalanyl]- I 4-phenylpiperazin.

I IR (KBr) cm1: 1635, 1600, 1330, 1225, 1150; r DK 175678 B1 j 1 ‘H-NMR CDCI3, δ ppm): 2,38 (IH, m), 2,72 (3H, s), 2,70-2,90 (6H, m), 3,04-3,21 (3H, m), 3,42 (IH, m), 4,39 (IH, m), 6,78 (2H, d, J = 7,8 Hz), 6,88 (IH, t, 3 = 7,3 i Hz), 6,92 (2H, d, 3= 8,3 Hz), 7,00 (2H, d, J = 8,3 Hz), 7,20-7,30 (3H, m), 7,62 (IH, t, 3 = 7,8 Hz), 8,16 (IH, d, 3 = 8,3 Hz), 8,32 (IH, dd, 3 = 1,0, 7,3 Hz), 8,42 5 (IH, d, J = 5,9 Hz), 8,69 (IH, d, 3 = 6,4 Hz), 9,15 (IH, s), 9,31 (IH, s).

: EKSEMPEL 19 1 10 l-[N-(5-Isoquinolinsulfonyl)-p-methansulfonylamino- ' N-methytphenylalanyl]-4-phenylpiperazin * 700 mg af den amorfe forbindelse, der blev vundet i eksempel 13, blev opløst i I 7 ml pyridin, og til opløsningen blev der sat 0,13 ml methansulfonylchlorid under ί 15 isafkøling, og blandingen blev omrørt i 1 time under isafkøling og hældt i 50 ml mættet vandig natriumhydrogencarbonatopløsning. Blandingen blev ekstraheret to ! gange med 30 ml chloroform. Ekstrakten blev tørret over magnesiumsulfat og j koncentreret under reduceret tryk. Den resulterende remanens blev sat på en i silicagelsøjle og elueret med chloroform/methanol (100:1 til 50:1), hvilket gav j 20 790 mg af titelforbindelsen.

! IR (KBr) cm'1: 1635, 1595, 1325, 1220, 1145; i ^-NMR (CDCI3, δ ppm): 2,48-2,59 (2H, m), 2,83 (3H, s), 2,85-3,10 (3H, m), 3,12 , (3H, s), 3,22 (IH, dd, 3 = 9,8, 13,.2 Hz), 3,44-3,80 (4H, m), 5,16 (IH, dd, 3 = 5,4, > 25 9,8 Hz), 6,80-6,93 (4H, m), 7,04 (4H, s), 7,26 (2H, t, 3 = 8,3 Hz), 7,72 (IH, t, J = 7,8 Hz), 8,23 (IH, d, 3 = 8,3 Hz), 8,35 (IH, dd, J = 1,0, 7,3 Hz), 8,42 (IH, d, 3 = i 5,9 Hz), 8,68 (IH, d, 3 = 5,9 Hz), 9,36 (IH, s).

I DK 175678 B1 1

I

I EKSEMPEL 20 1 I Den i eksempel 19 beskrevne procedure blev gentaget, bortset fra at der som 9

I 5 udgangsmaterialer blev anvendt 360 mg l-naphthalensulfonylchlorid og 700 mg af I

9 den amorfe forbindelse, der blev vundet i eksempel 13, og eluering blev udført 9

9 under anvendelse af chloroform/methanol (100:1), hvilket gav 770 mg I

9 l-[N-(5-isoquinolinsulfonyl)-N-methyl-p-(l- I

naphthalensulfonylamino)phenylalanyl]-4-phenylpiperazin. 9 B 10 9

I IR (KBr) cm'1: 1635, 1595, 1440, 1330, 1220, 1150, 1120; I

I ]H-NMR (CDCI3, δ ppm): 2,42 (IH, dd, J = 4,9, 12,7 Hz), 2,63 (IH, m), 2,85-3,17 I

I (4H, m), 3,07 (3H, s), 3,32-3,73 (4H, m), 5,04 (IH, dd, J = 5,4, 10,3 Hz), jfl I 6,73-6,96 (7H, m), 7,05 (IH, br), 7,30-7,41 (3H, m) 7,54-7,70 (3H, m), 7,88 (IH, 1 I 15 d, 3 = 7,8 Hz), 7,95 (IH, d, J = 8,3 Hz), 8,12 (IH, dd, J = 1,0, 7,3 Hz), 8,16 (IH, 1 I d, J = 8,3 Hz), 8,27 (IH, dd, J = 1,5, 7,3 Hz), 8,37 (IH, d, 1 = 6,3 Hz), 8,62-8,68 9

I (2H, m), 9,32 (IH, s). I

I 20 EKSEMPEL 21 S

I 'i I Den i eksempel 19 beskrevne procedure blev gentaget, bortset fra at der blev 9 9 anvendt 320 mg 5-isoquinolinsulfonylchlorid HCI som sulfoneringsmiddel, 500 mg 9 9 af den amorfe forbindelse, der blev vundet i eksempel 13, 5 ml pyridin og fl 9 25 chloroform/methanol (80:1 til 50:1) som elueringsmiddel, hvilket gav 498 mg 9 9 l-[N-(5-isoquinolinsulfonyl)-p-(5-isoquinolinsulfonylamino)-N-methylphenylalanyl]- 9 9 4-phenylpiperazin. 9 1 IR (KBr) cm1: 1640, 1595, 1330, 1225, 1155, 1135 9

I 30 ’H-NMR {CDCI3, δ ppm): 2,44 (IH, dd, J = 4,9, 13,2 Hz), 2,61 (IH, m), 2,85-3,26 I

I (5H, m), 3,05 (3H, s), 3,40-3,70 (3H, m), 5,06 (IH, dd, J = 4,9, 9,8 Hz), 6,77 ;9

I (2H, d, J = 8,8 Hz), 6,79-6,97 (5H, m), 7,31 (2H, t, J = 7,3 Hz), 7,53 (IH, t, 3 = I

I 8,3 HZ), 7,63 (IH, t, J = 8,8 Hz), 8,08 (IH, d, J = 8,3 Hz), 8,20 (IH, d, J = 8,3 9 I Hz), 8,27-8,32 (2H, m), 8,37 (2H, d, J = 6,4 Hz), 8,64 (IH, d, J *= 6,4 Hz), 8,67 9 I 35 (IH, d, J = 6,4 Hz), 9,29 (IH, s), 9,34 (IH, s) 9 41 DK 175678 B1 EKSEMPEL 22 5 Den i eksempel 19 beskrevne procedure blev gentaget, bortset fra at der blev anvendt 300 mg p-toluensulfonylchlorid som sulfoneringsmiddel og 700 mg af den amorfe forbindelse, der blev vundet i eksempel 13, 10 ml pyridin som eluerings-middel og chloroform/methanol (100:1), hvilket gav 812 mg l-[N-(5-isoquino!insulfonyl)-N-methyl-p-(p-toluensulfonylamino)phenylalanyl)-j 10 4-phenylpiperazin.

t IR (KBr) cm’1: 1635, 1595, 1440, 1325, 1220, 1150; i ‘H-NMR (CDCh, δ ppm): 2,32 <3H, s), 2,50 (IH, dd, J = 4,9, 12,7 Hz), 2,68 (IH, ! m), 2,90-3,03 (4H, m), 3,10 (3H, s), 3,29 (IH, m), 3,42-3,73 (3H, m), 5,12 (IH, 15 dd, J = 5,4, 9,8 Hz), 6,79-6,97 (7H, m), 7,17 (2H, d, J = 8,3 Hz), 7,28 (2H, t, J = 7,3 Hz), 7,61 (2H, d, 1 = 8,3 Hz), 7,69 (IH, t, J = 7,8 Hz), 8,21 (IH, d, J = 8,3 I Hz), 8,31 (IH, dd, J = 1,5, 7,3 Hz), 8,40 (IH, d, J = 5,9 Hz), 8,65 (IH, d, J = 6,4 : : Hz), 9,35 (IH, s).

, i 20 EKSEMPEL 23 l-{N-(5-Isoquinolinsulfonyl)-p-[N'-(5-isoquinolinsulfonyl)-N'-methylamino]- N-methylphenylalanyl)-4-phenylpiperazin i 25

; I

i ! 306 mg af produktet fra eksempel 21 blev opløst i 5 ml dimethylformamid, og til opløsningen blev der sat 25 mg 60% natriumhydrid og 0,1 ml hydrogeniodid under isafkøling, og blandingen blev omrørt i 1 time under isafkøling. Efter tilsætning af 30 ml mættet natriumchlorid blev blandingen ekstraheret med 30 ml ethylacetat, 30 og ekstrakten blev vasket med mættet vandig natriumchloridopløsning, tørret over magnesiumsulfat og koncentreret under reduceret tryk. Den resulterende remanens blev sat pi en silicagelsøjle og elueret med chloroform/methanol (80:1), hvilket gav 266 mg af titelforbindelsen.

r 35 IR (KBr) cm·': 1640, 1600, 1445, 1340, 1225, 1150, 1130;

I DK 175678 B1 I

Η

Η I

‘H-NMR (CDCI3, δ ppm): 2,41-2,61 (2H, m), 2,83-3,09 (3H, m), 3,07 (6H, s), 3,27 1

I (IH, dd, 3 = 10,7, 13,2 Hz), 3,43 (IH, m), 3,56-3,71 (3H, m) 5,18 (IH, dd, J = I

I 4,4, 10,7 Hz), 6,80-6,91 (3H, m), 6,94 (2H, d, 3 = 8,8 Hz), 7,00 (2H, d, 3 = 8,8 I

Hz), 7,21-7,30 (2H, m), 7,60 (IH, t, 3 = 7,8 Hz), 7,73 (IH, t, 3 = 7,8 Hz), 7,98 I

5 (IH, d, 3 = 5,9 Hz), 8,14-8,23 (3H, m), 8,36 (IH, d, 3 = 8,4 Hz), 8,40 (IH, d, 3 = I

I 5,9 Hz), 8,46 (IH, d, 3 = 6,4 Hz), 8,69 (IH, d, 3 = 6,4 Hz), 9,29 (IH, s), 9,37 (IH, I

I I

I 10 EKSEMPEL 24 I

1 Den i eksempel 23 beskrevne procedure blev gentaget, bortset fra at 594 mg af ; I produktet fra eksempel 19 blev opløst i 6 ml dimethylformamid, og til opløsningen jfl I blev der sat 60 mg 60% natriumhydrid og 0,1 ml methyliodid, hvilket gav 450 mg I 15 l-[N-(5-isoquinolinsulfonyl)-p-(N'-methansulfonyl-N''methylamino)- m N-methylphenylalanyl]-4-phenylpiperazin. i· I IR (KBr) cm'1: 1635, 1595, 1445, 1335, 1225, 1150, 1140; 3H-NMR (CDCI3, δ ppm): 2,36 (IH, m), 2,50 (IH, dd, 3 = 3,9, 12,2 Hz), 2,64 (3H, 1 I 20 s), 2,81 (IH, m), 2,96-3,16 (2H, m), 3,11 (3H, S), 3,16 (3H, S), 3,31 (IH, dd, 3 =

10,7, 12,7 Hz), 3,37-3,62 (3H, m), 3,78 (IH, m), 5,20 (IH, dd, 3 = 4,4, 10,7 Hz), I

I 6,80 (2H, d, 3 = 7,8 Hz), 6,88 (IH, t, 3 = 7,3 Hz), 7,12 (2H, d, 3 = 8,8 Hz), I

I 7,21-7,31 (4H, m), 7,74 (IH, t, 3 = 7,8 Hz), 8,24 (IH, d, 3 = 7,8 Hz), 8,38 (IH, I

I dd, 3 = 1,0, 7,3 Hz), 8,47 (IH, d, 3 = 6,4 Hz), 8,71 (IH, d, 3 = 6,4 Hz), 9,37 (IH,

I 25 s). I

EKSEMPEL 25 9 30 Den i eksempel 23 beskrevne procedure blev gentaget, bortset fra at 587 mg af 9

9 produktet af eksempel 20 blev opløst I 6 ml dimethylformamid, og til opløsningen I

blev der sat 50 mg 60% natriumhydrid og 0,1 ml methyliodid, og eluering blev 9 udført under anvendelse af chloroform/methanol (100:1), hvilket gav 490 mg 1- 9 I {N-(5-isoquinolinsulfonyl)-N-methyl-p-[N'-methyl-N’-(l-naphthalensulfonyl)- 9 I 35 amino)phenylalanyl)-4-phenylpiperazin.

43 DK 175678 B1 ! IR (KBr) cm'1: 1640, 1600, 1440, 1330, 1220, 1150, 1125; JH-NMR (CDCI3, δ ppm): 2,47 (IH, dd, 3 = 4,4, 12,7 Hz), 2,53 (IH, m), 2,80-3,07 f i (3H, m), 3,07 (3H, s), 3,08 (3H, s), 3,27 (IH, dd, 1 = 10,3, 12,7 Hz), 3,38 (IH, I 5 m), 3,51-3,65 (3H, m), 5,17 (IH, dd, 3 = 4,4, 10,3 Hz), 6,81 (2H, d, 3 = 8,8 Hz), 6,88 (IH, t, 3 = 7,3 Hz), 6,98 (4H, s), 7,24 (2H, dd, 3 = 7,3, 8,8Hz), 7,38-7,57 (3H, m), 7,72 (IH, d, J = 7,3 Hz), 7,88 (IH, d, 3 = 7,8 Hz), 8,01 (IH, d, 3 = 8,3 Hz), 8,04 (IH, d, 3 = 7,3 Hz), 8,23 (IH, d, 3 = 8,3 Hz), 8,32-8,37 (2H, m), 8,46 (IH, d, 3 = 5,9 Hz), 8,68 (IH, d, 3 = 6,3 Hz), 9,36 (IH, s).

10 1 EKSEMPEL 26

Den i eksempel 23 beskrevne procedure blev gentaget, bortset fra at 650 mg af I 15 produktet fra eksempel 22 blev opløst i 10 ml dimethylformamid, og til opløsningen blev der sat 60 mg 60% natriumhydrid og 0,1 ml methyliodid, og eluering blev I udført under anvendelse af chloroform/methanol (100:1), hvilket gav 603 mg 1- 1 {N-(5-isoquinolinsulfonyl)-N-methyl-p-[N'-methyl-N'-(p-toluensulfonyl)- amino]phenylalanyl}-4-phenylpiperazin.

20 IR (KBr) cm'1: 1640, 1600, 1440, 1335, 1220, 1145; ; ’H-NMR (CDCI3, δ ppm): 2,37 (3H, s), 2,52 (IH, dd, 3 = 4,9, 12,7 Hz), 2,55 (IH, I m), 2,80-3,10 (3H, m), 2,99 (3H, s), 3,11 (3H, s), 3,28 (IH, dd, 3 = 10,3, 12,7 i Hz), 3,40 (IH, m), 3,50-3,68 (3H, m), 5,20 (IH, dd, 3 = 4,9, 10,3 Hz), 6,81 (2H, 25 d, 3 = 8,3 Hz), 6,88 (IH, t, 3 = 7,3 Hz), 6,98 (2H, d, 3 = 8,8 Hz) 7,05 (2H, d, 3 = ! 8,8 Hz), 7,18 (2H, d, 3 = 8,3 Hz), 7,24 (2H, dd, 3 = 7,3, 8,3 Hz), 7,37 (2H, d, 3 = j 8,3 Hz), 7,73 (IH, t, 3 = 7,8 Hz), 8,23 (IH, d, 3 = 8,3 Hz), 8,36 (IH, dd, 3 = 1,0, 7,8 Hz), 8,46 (IH, d, J = 6,4 Hz), 8,70 (IH, d, 3 = 6,4 Hz), 9,36 (IH, s).

I DK 175678 B1 I

I I

I REFERENCEEKSEMPEL Π I

I l-(N-Benzyloxycarbonyltyrosyl)-4~(tert-butoxycarbonyl)piperazin fl I 1

I 21,31 g N-benzyloxycarbonyltyrosin og 11,79 N-(tert-butoxycarbonyl)piperazin I

I blev opløst i et blandet opløsningsmiddel bestående af 200 ml methylenchlorid og fl I 100 ml ethylacetat, og til opløsningen blev der sat 14 g DCC. Efter omrøring ved a I stuetemperatur i 40 timer blev udfældet uopløseligt stof filtreret fra, og filtratet ;

I 10 blev koncentreret under reduceret tryk, og den resulterende remanens blev sat på I

I en silicagelsøjle og elueret med hexan/ethylacetat (1:1), hvilket gav 23,9 g af titel- fl

I forbindelsen i en farveløs amorf form B

I 'H-NMR (CDCb, δ ppm): 1,45 (9H, s), 2,80-3,02 (4H, m), 3,14-3,39 (4H, m), 3,49 I

I 15 (2H, m), 4,83 (IH, m), 5,08 (IH, d, 3 = 12 Hz), 5,10 (IH, d, J = 12 Hz), 5,69 (IH, B

I d, 3 = 8,8 Hz), 6,17 (IH, br), 6,72 (2H, d, 3 = 8,8 Hz), 7,01 (2H, d, 3 = 8,3 Hz), B

I 7,34 (5H, s). I

20 EKSEMPEL 27 1 l-[N,0-bis(5-isoquinolinsulfonyl)tyrosyl]-4-(tert-butoxycarbonyl)piperazin fl ; 1 1,00 g af den amorfe forbindelse, der blev vundet i referenceeksempel 11, blev fl I 25 opløst i 20 ml methanol, til opløsningen blev der sat 500 mg 5% palladiumkul, og fl

I blandingen blev omrørt under hydrogenatmosfære ved stuetemperatur i 5 timer. H

I Efter fjernelse af uopiøseligt stof ved filtrering blev filtratet koncentreret under H

reduceret tryk. Til den resulterende remanens blev der sekventielt tilsat 30 ml fl

tetrahydrofuran, 630 mg 5-isoquinolinsulfonylchlorid HCI og 1,4 ml triethylamin, og I

30 blandingen blev omrørt ved stuetemperatur i 50 timer, og efter tilsætning af fl

100 ml vand blev der ekstraheret to gange med 50 ml chloroform. Ekstrakten blev I

I tørret over magnesiumsulfat og koncentreret under reduceret tryk. Den fl I resulterende remanens blev derefter sat på en silicagelsøjle og elueret med fl

I chloroform/methanol (50:1 til 25:1), hvilket gav 1,38 g af titelforbindelsen i en gul I

35 amorf form. fl s DK 175678 B1 45 r | ’H-NMR (CDCI3, δ ppm): 1,45 (9H, s), 2,53-3,18 (10H, m), 4,29 (IH, m), 6,05 (IH, d, J = 9,3 Hz), 6,61 (2H, d, J = 8,8 Hz), 6,85 (2H, d, J = 8,8 Hz), 7,62 (IH, t, j J = 7,8 Hz), 7,66 (IH, t, J = 7,8 Hz), 8,19 (2H, d, J = 7,8 Hz), 8,26-8,31 (3H, m), 5 8,52 (IH, d, J = 5,9 Hz), 8,69 (IH, d, J = 5,9 Hz), 8,84 (IH, d, J = 6,4 Hz), 9,33 (IH, s), 9,43 (IH, s).

I EKSEMPEL 28 i 10 l-[N,0-bis(5-isoquinolinsulfonyl)tyrosyl]piperazin I 366 mg af den amorfe forbindelse, der blev fremstillet i eksempel 27, blev opløst i j 3 ml chloroform, og til opløsningen blev der sat 5 ml 3N saltsyre/ethylacetat. Efter , 15 omrøring ved stuetemperatur i 1 time blev blandingen koncentreret under i reduceret tryk, og til den resulterende remanens blev der sat 50 ml mættet vandig ! natriumhydrogencarbonatopløsning. Blandingen blev derefter ekstraheret to gange I med 30 ml af et blandet opløsningsmiddel af chloroform/methanol (5:1), og i ekstrakten blev tørret over magnesiumsulfat og koncentreret under reduceret tryk, i 20 hvilket gav 301 mg af den rå titelforbindelse i en farveløs amorf form. 1 JH-NMR (CDCI3, δ ppm): 2,11 (IH, m), 2,35 (IH, m), 2,43 (2H, m), 2,70-2,83 (4H, j m), 2,90 (IH, m), 3,09 (IH, m), 4,30 (IH, t, J = 7,4 Hz), 6,65 (2H, d, J = 8,3 Hz), 6,88 (2H, d, J = 8,3 Hz), 7,62 (IH, dd, J = 7,3, 8,3 Hz), 7,64 (IH, t, J = 7,8 Hz),.

25 8,17 (IH, d, } = 8,3 Hz), 8,24-8,31 (4H, m), 8,52 (IH, d, J = 5,9 Hz), 8,68 (IH, d, J = 6,3 Hz), 8,83 (IH, d, J = 6,4 Hz), 9,32 (IH, s), 9,43 (IH, s).

Η 9

IH

I OK 175678 B1 1 I i s ^9 l· I EKSEMPEL 29 1 I Ί I l-Benzyloxycarbonyl-4-[N-(5-isoquinolinsulfonyl)tyrosyl]piperazin 9

Is I

620 mg af det råprodukt, der blev vundet i eksempel 28, blev opløst i 10 ml il methylenchlorid, og til opløsningen blev der sekventielt tilsat 0,29 ml il

ben2yloxycarbonylchlorid og 3,04 ml triethylamin under isafkøling. Efter omrøring i I

2 timer under isafkøling, blev 40 ml mættet vandig natriumchloridopløsning sat til I

10 reaktionsblandingen, som derefter blev ekstraheret to gange med 20 ml I

chloroform, og ekstrakten blev tørret over magnesiumsulfat og koncentreret under 9 reduceret tryk, hvilket gav en remanens. Remanensen blev opløst i 6 ml methanol, 9 I og efter tilsætning af 2 ml IN vandig natriumhydroxidopløsning blev blandingen 9 I opvarmet under tilbagesvaling i 2 timer, tørret over magnesiumsulfat og koncen- 9 I 15 treret under reduceret tryk. Den resulterende remanens blev sat på en 9 silicagelsøjle og elueret med chloroform/methanol (80:1 til 50:1), hvilket gav 9 336 mg af titelforbindelsen som farveløse krystaller. 9 I Smeltepunkt: 137-141°C jl I 20 IR (KBr) cm'1: 1700, 1630, 1510, 1417, 1318, 1218, 1148, 1128; 1 'H-NMRiCDCb^OD, δ ppm): 2,60-2,77 (2H, m), 2,80-3,55 (8H, m), 4,25 (IH, 9 I t, J = 7,8 H2), 5,10 (IH, s), 5,12 (IH, s), 6,29, 6,74 (totalt 2H, hver d, hver J = 9

I 8,3 H2), 6,60, 7,01 (totalt 2H, hver d, hver J = 8,3 H2), 7,35 (5H, s), 7,60 (IH, t, J I

9 = 7,8 H2), 8,15 (IH, d, J = 8,3 H2), 8,26 (IH, d, 1 = 7,8 H2), 8,29 (IH, d, J = 5,9 9

I 25 H2), 8,57 (IH, d, 3 = 5,9 H2), 9,25 (IH, s). I

S EKSEMPEL 30 9 I 30 Den i eksempel 29 beskrevne procedure blev gentaget til opnåelse af 9 9 l-[N-(5-isoquinoIinsulfonyl)tyrosyl]-4-phenylacetylpipera2in i en gul amorf form. 9 2 2

IR (KBr) cm'1: 1620, 1510, 1435, 1320, 1228, 1152, 1130; I

I ’H-NMR (DMSO-de, δ ppm): 2,20-3,45 (10H, m), 3,67, 3,70 (totalt 2H, hver s), 9 I 35 4,32, 4,82 (totalt IH, hver m), 6,45, 6,65 (totalt 2H, hver d, hver J = 8,3 Hz), 9 47 DK 175678 B1 : 6,82, 7,00 (totalt 2H, hver d, hver J = 8,3 Hz), 7,13-7,39 (5H, m), 7,60-7,74 (IH, I m), 8,13-8,42 (3H, m), 8,64 (IH, d, J = 5,9 Hz), 9,18 (IH, br), 9,39 (IH, br).

i 5 EKSEMPEL 31 ! Den i eksempel 29 beskrevne procedure blev gentaget til opnåelse af l-[N-(5-isoquinolinsulfonyl)tyrosyl]-4-(3-phenylpropionyl)piperazin som farveløse krystaller.

10.

Smeltepunkt: 172-178°C; IR (KBr) cm'1: 1630, 1510, 1440, 1320, 1225, 1150, 1128; ΐ ‘H-NMR (CDCI3-CD3OD, δ ppm): 2,50-3,47 (14H, m), 4,26 (IH, t, J = 7,3 Hz), 6,32 (2H, d, J = 8,3 Hz), 6,62 (2H, d, J = 8,3 Hz), 7,15-7,34 (5H, m), 7,62 (IH, t, J = i 15 7,8 Hz), 8,17 (IH, d, J = 7,8 Hz), 8,24-8,33 (2H, m), 8,58 (IH, d, J = 5,4 Hz), ί 9,26 (IH, s).

Ϊ EKSEMPEL 32 i 20 ; l-[N,0-bis(5-isoquinolinsulfonyl)tyrosyl]-4-(3-phenylpropyl)piperazin i 301 mg af det råprodukt, der blev vundet i eksempel 28, og 95 mg 3-phenylpropyI- bromid blev opløst i 5 ml dimethylformamid, og til opløsningen blev der sat 66 mg 25 kaliumcarbonat og 72 mg natriumiodid. Efter omrøring ved 80°C i 7 timer blev 30 ml mættet natriumchlorid sat til reaktionsblandingen, som derefter blev ekstraheret med 40 ml ethylacetat, og ekstrakten blev vasket med 30 ml mættet vandig natriumchloridopløsning, tørret over magnesiumsulfat og koncentreret under reduceret tryk. Den resulterende remanens blev sat på en silicagelsøjle og 30 elueret med chloroform/methanol (40:1), hvilket gav 216 mg af titelforbindelsen i i en gul amorf form.

’H-NMR (CDCI3, δ ppm): 1,60-1,95 (6H, m), 2,06-2,29 (2H, m), 2,53-3,20 (8H, m), 4,28 (IH, m), 5,98 (IH, d, J = 9,3 Hz), 6,64 (2H, d, J = 8,3 Hz), 6,86 (2H, d, J 35 = 8,3 Hz), 7,14-7,35 (5H, m), 7,59 (IH, t, J = 7,8 Hz), 7,62 (IH, t, J = 7,8 Hz), 48 jl

DK 175678 B1 I

8,12 (IH, d, J = 8,3 Hz), 8,23-8,29 (4H, m), 8,52 (IH, d, 3 = 5,9 Hz), 8,68 (IH, d, I

3 = 6,4 Hz), 8,82 (IH, d, 3 = 6,4 Hz), 9,28 (IH, s), 9,42 (IH, s). I

5 EKSEMPEL 33 I

l-[N-(5-Isoquinolinsulfonyl)tyrosyl)-4-(3-phenylpropyl)piperazin I

216 mg af den amorfe forbindelse, der blev vundet i eksempel 32, blev opløst i I

10 3 ml methanol, og til opløsningen blev der sat 0,6 ml 2N vandig kalium- I

hydroxidopløsning. Blandingen blev opvarmet under tilbagesvaling i 10 timer, og I

efter tilsætning af 30 ml mættet vandig natriumchloridopløsning blev den ekstra- I

heret to gange med 20 ml af et blandet opløsningsmiddel af chloroform/isopropanol il

(5:1). Ekstrakten blev tørret over magnesiumsulfat og koncentreret under I

15 reduceret tryk, og den resulterende remanens blev sat på en silicagelsøjle og I

elueret med chloroform/methanol (40:1 til 10:1), hvilket gav 74 mg af titel- I

forbindelsen i en farveløs amorf form. !|

-I

il IR (KBr) cm1: 1630, 1510, 1440, 1320, 1230, 1150, 1128; fl

20 3H-NMR (CDCI3, δ ppm): 1,65-1,83 (2H, m), 2,00-2,37 (6H, m), 2,57-2,80 (4H, I

m), 3,02-3,42 (4H, m), 4,31 (IH, m), 6,30 (2H, d, J = 8,3 Hz), 6,41 (IH, d, 3 = I

9,3 Hz), 6,65 (2H, d, J = 8,3 Hz), 7,15-7,37 (5H, m), 7,60 (IH, t, J = 7,8 Hz), I

8,16 (IH, d, 3 = 8,3 Hz), 8,23-8,33 (2H, m), 8,58 (IH, br), 9,33 (IH, br). I

j^l w J DK 175678 B1 49 ' REFERENCEEKSEMPEL 12 1 i j l-[N-(tert-Butoxycarbonyl)tyrosyl]-4-phenylpiperaziri i 1 5 ! 19,7 g N-(tert-butoxycarbonyl)tyrosin, 12,5 g N-phenylpiperazin og 16,1 g N-hydroxybenzotriazol blev opløst i 100 ml tetrahydrofuran, og til opløsningen blev > der dråbevis sat en opløsning af 18,7 g DCC i 50 ml tetrahydrofuran i 20 minutter j under isafkøling, og blandingen blev omrørt i 1 time. Reaktionsblandingen blev i 10 filtreret til fjernelse af uopløseligt stof, som derefter blev vasket med 300 ml ethyl- | acetat, og filtraterne blev samlet og koncentreret under reduceret tryk. Den resulterende remanens blev opløst i 500 ml ethylacetat, og opløsningen blev vasket I tre gange med mættet vandig natriumhydrogencarbonatopløsning og én gang med mættet vandig natriumchloridopløsning, tørret over magnesiumsulfat og i 15 koncentreret under reduceret tryk. Den resulterende remanens blev sat på en silicagelsøjle og elueret med ethylacetat/hexan (1:2 til 1:1) for at opsamle ønskede fraktioner, som derefter blev samlet og koncentreret under reduceret tryk. Den resulterende remanens blev opløst i 100 ml ethylacetat, og opløsningen lodes i henstå natten over i et køleskab og blev derefter filtreret til fjernelse af uopløseligt 20 stof. Filtratet blev koncentreret under reduceret tryk, underkastet azeotrop ! destillation med benzen og tørret under reduceret tryk, hvilket gav 40,0 g af titel forbindelsen i en farveløs amorf form. i IR (KBr).cm1: 1700, 1620, 1220; 25 JH-NMR (DMSO-de, δ ppm): 1,33 (9H, s), 2,6-3,1 (6H, m), 3,4-3,7 (4H, m), 4,55 (IH, m), 6,64 (2H, d, J = 8,2 Hz), 6,80 (IH, t, J = 7,3 Hz), 6,90 (2H, d, J = 7,9 Hz), 7,02 (2H, d, 1 = 8,2 Hz), 7,22 (2H, dd, J = 7,3, 7,9 Hz), 9,16 (IH, s).

I DK 175678 B1 I

I 1 I REFERENCEEKSEMPEL 13 1 l-[2-(tert-Butoxycarbonylamino)-3-(p-hydroxyphenyl)propyl]-4-phenylpiperazin

I 5 I

I Under isafkøling blev der til en opløsning af 8,0 g lithiumaluminiumhydrid i 230 ml I

I tetrahydrofuran dråbevis tilsat en opløsning af 28,0 g aluminiumchlorid i 230 ml I

I ether i 50 minutter, og efter 15 minutter blev der til den resulterende opløsning I

dråbevis tilsat en opløsning af 40,0 g af den amorfe forbindelse, der blev vundet i I 10 referenceeksempei 12, i 230 ml tetrahydrofuran i 15 minutter.

I Reaktionsblandingen lodes nå stuetemperatur, og efter tilsætning af 300 ml I tetrahydrofuran blev den omrørt i 25 minutter. Blandingen blev filtreret til fjernelse

af uopløseligt stof, som derefter blev vasket med tetrahydrofuran. Det samlede I

I filtrat blev koncentreret under reduceret tryk, og den resulterende remanens blev 15 sat på en silicagelsøjle og elueret med chloroform/methanol (20:1) for at opsamle fl

fraktioner, som derefter blev koncentreret under reduceret tryk. 100 ml ethylacetat I

blev derefter sat til remanensen for at få produktet til at udkrystallisere. Produktet I

blev opsamlet ved filtrering og vasket 5 gange med en moderlud og yderligere 3 M

gange med n-hexan og tørret under reduceret tryk, hvilket gav 24,1 g af titel- I

20 forbindelsen som farveløse krystaller. I

‘ DK 175678 B1 _ ! 51 \ REFERENCEEKSEMPEL 14 l-[2-Amino-3-(p-hydroxyphenyl)propyl]-4-phenylpiperazin 1 s

Til en suspension af 23,6 g af de krystaller, der blev vundet i referenceeksempel 13, i 100 ml ethylacetat blev der dråbevis tilsat 215 ml 4N saltsyreopløsning i ethylacetat i 30 minutter, og efter omrøring i 90 minutter blev overskydende salt-i syre fjernet fra reaktionsblandingen under reduceret tryk. Efter ekstraktion med 10 200 ml vand blev den fraskilte ethylacetatfase ekstraheret med 50 ml IN vandig saltsyreopløsning. De vandige faser blev samlet og neutraliseret til pH 7,4 med fast i natriumhydrogencarbonat, og de resulterende krystaller blev opsamlet, vasket med I vand og benzen og tørret med phosphorpentoxid i en ekssikkator under reduceret : tryk, hvilket gav 16,9 g af titelforbindelsen som farveløse krystaller.

I 15 i Smeltepunkt: >270°C; IR (KBr) cm'1: 1600, 1470, 1230; i ‘H-NMR (DMSO-de, δ ppm): 2,2-3,5 {13H, m), 6,7-6,8 (3H, m), 6,90 (2H, d, J = 8,3 Hz), 7,07 (2H, d, J = 8,3 Hz), 7,19 (2H, t, J = 7,6 Hz), 8,00 (2H, brs), 9,41 20 (IH, brs).

[ i i i 52 fl l^· DK 175678 B1

H

EKSEMPEL 34 fl

N-{l-[p-(5-Isoquinolinsulfonyloxy)benzy!-2-(4-phenylpiperazinyl)ethyl}- H

| 5 5-isoquinolinsulfonamid H

S

Til en suspension af 22,96 g af de krystaller, der blev vundet i referenceeksempel il 14, i 700 ml tétrahydrofuran blev der sat 51,01 g 5-isoquinolinsulfonylchlorid-HCI fl

under isafkøling i 5 minutter, og derefter blev der dråbevis tilsat 103 ml ^H

10 triethylamin i 30 minutter. Efter at den lodes opvarme til stuetemperatur blev IH

reaktionsblandingen hældt i 460 ml isvand, og hele blandingen blev ekstraheret ]H

med 920 ml og 230 ml chloroform. Den samlede ekstrakt blev vasket med mættet H

vandig natriumchloridopløsning, tørret over magnesiumsulfat og koncentreret til H

tørhed under reduceret tryk. Den resulterende amorfe remanens blev sat på en H

15 silicagelsøjle og elueret med chloroform/methanol (100:1 til 50:1), hvilket gav H

45,5 g af titelforbindelsen i en gul amorf form. |H

IR (KBr) cm'1: 1600, 1500, 1130; fl JH-NMR (CDCI3, δ ppm): 2,0-3,0 (12H, m), 3,30 (IH, m), 5,51 (IH, brs), 6,7-7,8 fl 20 (1 IH, m), 8,20 (IH, d, J = 8,2 Hz), 8,28 (2H, d, 1 = 7,7 Hz), 8,4-8,5 (2H, m), 8,53 fl (IH, d, J = 6,1 Hz), 8,67 (IH, d, J = 6,1 Hz) 8,81 (IH, d, J = 6,1 Hz), 9,35 (IH, fl s), 9,42 (IH, s). fl

i^H

fl a a 53 DK 175678 B1 ) EKSEMPEL 35 N-{l-[p-(5-Isoquinolinsulfonyloxy)benzyl]-2-(4-phenylpiperazinyl)ethyl}-| 5 N-methyl-5-isoquinolinsulfonamid

Til en oplosning af 25,0 g af den amorfe forbindelse, der blev vundet i eksempel i 34, i 200 ml dimethylformamid blev der i tre portioner sat 1,64 g 60% natrium- i, hydrid, og efter 5 minutter blev der også dråbevis tilsat 3,14 ml methyliodid i .2 ! 10 minutter, og reaktionsblandingen blev omrørt i 1 time. Reaktionsblandingen blev hældt i 400 ml isvand, og hele blandingen blev ekstraheret med 200 ml, 200 ml og 100 ml ethylacetat. Den samlede ekstrakt blev vasket tre gange med mættet vandig natriumchloridopløsning, tørret over magnesiumsulfat og koncentreret under reduceret tryk, og den resulterende remanens blev sat på en silicagelsøjle og 15 elueret med chloroform/methanol (100:1), hvilket gav 20,0 g af titelforbindelsen i en gul amorf form.

( ‘H-NMR (CDCI3, δ ppm): 2,30 (IH, dd, 3 = 6,8, 12,2 Hz), 2,39-2,52 (5H, m), 2,68 (IH, dd, J = 7,3, 14,2 Hz), 2,86 (3H, s), 2,89-3,01 (5H, m), 4,18 (IH, m), 6,61 j 20 (2H, d, 3 = 8,3 Hz), 6,83-6,92 (5H, m), 7,26 (2H, t, J = 7,8 Hz), 7,57 (IH, t, 3 = i 7,8 Hz), 7,60 (IH, t, 3 = 7,8 Hz), 8,10 (IH, d, 3 = 8,3 Hz), 8,23-8,28 (3H, m), ! 8,33 (IH, dd, 3 = 1,0, 7,3 Hz), 8,56 (IH, d, 3 = 5,9 Hz), 8,58 (IH, d, 3 = 5,9 Hz), 8,83 (IH, d, 3 = 5,9 Hz), 9,27 (IH, s), 9,41 (IH, d, 3 = 1,0 Hz) ; 25 IR (KBr) cm’3: 1620, 1500, 1370, 1325, 1130.

H m

DK 175678 B1 I

H

^H '9

i I

i I

H il

I EKSEMPEL 36 I

H iH

N-[l-(p-Hydroxybenzyi)-2-(4-phenylpiperazinyl)ethyl)-N-methyl- I

5 5-isoquinolinsulfonamid jl

Til 17,7 g af den amorfe forbindelse, der blev vundet i eksempel 35, blev der sat I

, 240 ml methanol, 60 ml tetrahydrofuran og 29 ml 2N vandig natrium- fl i hydroxidopløsning, og blandingen blev opvarmet under tilbagesvaling i 150 minut- fl

iH

10 ter og derefter hældt i mættet vandig natriumchloridopløsning. Blandingen blev fl I ekstraheret tre gange med 200 ml chloroform, og ekstrakten blev vasket med fl

H mættet vandig natriumchloridopløsning, tørret over magnesiumsulfat og I

I koncentreret under reduceret tryk. Den resulterende remanens blev sat på en fl silicagelsøjle og elueret med chloroform/methanol (50:1), og 10,9 g af et gult fl 15 amorft produkt blev vundet fra eluatet. Til produktet blev der sat 54 ml ethanol, og fl I blandingen blev omrørt ved stuetemperatur i 1 time og under isafkøling i 30 fl I minutter til dannelse af krystaller, som derefter blev opsamlet, vasket tre gange fl med en moderlud og to gange med benzen og tørret under reduceret tryk, hvilket fl gav 8,2 g af titeiforbindelsen som lysegule krystaller. fl

B 20 I

B Smeltepunkt: 201°C; fl B fl 'H-NMR (CDCI3, δ ppm): 2,49 (IH, dd, J = 6,8, 9,8 Hz), 2,52-2,77 (7H, m), 2,95 fl

B (IH, dd, J = 4,4, 14,2 Hz), 3,02 (3H, s), 3,14 (4H, t, J = 4,9 Hz), 4,03 (IH, m), I

^B <ifl B 6,26 (2H, d, J = 8,3 Hz), 6,61 (2H, d, J = 8,8 Hz), 6,86 (IH, t, 3 = 6,8 Hz), 6,91 B 25 (2H, d, 1 = 7,3 Hz), 7,27 (2H, t, J = 7,8 Hz), 7,60 (IH, t, J = 7,3 Hz), 8,11 (IH, d, 1

B J = 5,9 Hz), 8,14 (IH, d, J = 6,4 Hz), 8,33 (IH, dd, J = 1,0, 7,3 Hz), 8,47 (IH, d, J B

I =6,3 Hz), 9,27 (IH, s); fl B IR (KBr) cm·’: 1600, 1510, 1445, 1320, 1205, 1150, 1125. fl DK 175678 B1 ! 55 i | EKSEMPEL 37 | ; Den amorfe forbindelse, der blev vundet i eksempel 34, blev underkastet alkalisk i 5 hydrolyse ifølge den procedure, der er beskrevet i eksempel 36, hvilket gav N-[l- (p-hydroxybenzyl)-2-(4-phenylpiperazinyl)ethyl]~5-isoquinolinsulfonamid i en farveløs amorf form.

| 'H-NMR (CDCI3, δ ppm): 2,25-2,55 (6H, m), 2,65 (IH, dd, J = 13,7, 6,85 H2), 2,79 : 10 (IH, dd, J = 13,7, 6,85 Hz), 2,82-3,0 (4H, m), 3,37 (IH, quintet, J = 6,85 Hz), 1 6,42 (2H, d, J = 8,57 Hz), 6,69 (2H, d, J = 8,57 Hz), 6,84 (2H, d, J = 8,57 Hz), * 6,85 (IH, t, 3 = 8,57 Hz), 7,26 (2H, t, 3 = 8,57 Hz), 7,69 (IH, t, 3 = 7,42 Hz), 8,22 i (IH, d, J = 7,99 Hz), 8,38 (IH, d, J = 6,28 Hz), 8,43 (IH, dd, J = 7,42, 1,0 Hz), ; 8,59 (IH, d, 3 = 6,28 Hz), 9,34 (IH, d, 3 = 1,0 Hz).

i 15 EKSEMPEL 38 N-[l-(p-Methoxybenzyl)-2-(4-phenylpiperazinyl)ethy!)-N-methyl-1 20 5-isoquinolinsulfonamid 1,51 g af de krystaller, der blev vundet i eksempel 36, blev opløst i 20 ml af et blandet opløsningsmiddel af dimethylformamid/tetrahydrofuran (1:1), og til j opløsningen blev der sat 140 mg 60% natriumhydrid under omrøring og isafkøling, ' 25 og omrøring blev fortsat i ca. 30 minutter. Efter at skumdannelse var ophørt, blev der tilsat 490 mg methyliodid, og blandingen blev yderligere omrørt natten over ved stuetemperatur. Efter tilsætning af is blev reaktionsblandingen ekstraheret tre I gange med 50 ml ethylacetat, og ekstrakten blev vasket med mættet vandig i natriumchloridopløsning, tørret over magnesiumsulfat og koncentreret under 30 reduceret tryk. Den resulterende remanens blev sat på en silicagelsøjle og elueret med chloroform/methanol (100:1), hvilket gav 1,55 g af titelforbindelsen som en i lysebrun olie.

’H-NMR (CDCIa, δ ppm): 2,45 (IH, dd, 3 = 7,1, 13,8 Hz), 2,6 (5H, m), 2,65 (IH, f 35 m), 2,88 (IH, s), 2,95 (3H, s), 3,05 (4H, m), 3,74 (3H, s), 4,2 (IH, m), 6,5 (2H, d, I DK 175678 B1 1

H 56 I

3 = 8,5 Hz), 6,9 (5H, m), 7,25 (2H, m), 7,55 (IH, t, 3 = 7,5 Hz), 8,07 (IH, d, 3 = I

I 7,5 Hz), 8,22 (IH, d, J = 6,4 Hz), 8,56 (IH, d, 3 = 6,4 Hz), 9,22 (IH, s); 1 IR (KBr) cm·': 1600, 1510, 1320, 1240, 1150, 1130. 1 fl I 5 1 EKSEMPEL 39 1

De i referenceeksempel 12-14 og eksempel 34 beskrevne procedurer blev fl gentaget, bortset fra at der blev anvendt l-(2-pyrimidyl)piperazin-dihydrochlorid i fl 10 stedet for N-phenylpiperazin, hvilket gav N-{l-[p-(5-isoquinolinsulfonyl- fl oxy)benzyl]-2-[4-(2-pyrimidyl)piperazinyl]ethyl}-5-isoquinolinsulfonamid i en fl farveløs amorf form. fl JH-NMR (CDCI3, δ ppm): 1,8-1,96 (2H, m), 1,96-2,24 (4H, m), 2,8 (IH, dd, J = fl

15 13,7, 6,85 Hz), 2,92 (IH, dd, J = 13,7, 4,57 Hz), 3,0-3,47 (5H, m), 5,49 (IH, br), I

6,47 (IH, t, 3 = 4,57 Hz), 6,70 (2H, d, 3 = 8,57 Hz), 6,94 (2H, d, 3 = 8,57 Hz), fl 7,64 (IH, t, 3 = 7,42 Hz), 7,70 (IH, t, 3 = 7,42 Hz), 8,17-8,35 (5H, m), 8,37-8,48 1 fl (2H, m) 8,52 (IH, d, 3 = 5,71 Hz), 8,68 (IH, d, 3 = 6,28 Hz), 8,82 (IH, d, 3 = 6,28 fl

Hz) 9,37 (IH, s), 9,42 (IH, d, 3 = 1,0 Hz). fl I 20 fl EKSEMPEL 40 fl

Den amorfe forbindelse fra eksempel 39 blev behandlet som beskrevet i eksempel fl fl 25 37, hvilket gav N-{l-(p-hydroxybenzyl)-2-[4-(2-pyrimidyl)piperazinyl]ethyl}- fl I 5-isoquinolinsulfonamid i en farveløs amorf form. fl I ’H-NMR (CDCb, δ ppm): 2,05-2,55 (6H, m), 2,66 (IH, dd, 3 = 13,13, 6,85 Hz), 1 fl 2,82 (IH, dd, 3 = 13,13, 6,28 Hz), 3,2-3,7 (5H, m), 6,42 (2H, d, 3 = 7,99 Hz), fl fl 30 6,46 (IH, t, 3 = 4,57 Hz), 6,72 (2H, d, 3 = 7,99 Hz), 7,68 (IH, t, 3 = 7,42 Hz), fl fl 8,20 (IH, d, 3 = 8,57 Hz), 8,27 (2H, d, 3 = 4,57 Hz), 8,35-8,50 (2H, m), 8,57 (IH, fl fl d, 3 = 5,71 Hz), 9,31 (IH, s). fl fl fl ! · | i 57 DK 175678 B1 ' ! EKSEMPEL 41 f , Den amorfe forbindelse fra eksempel 39 blev behandlet som beskrevet i eksempel 5 35, hvilket gav N-{l-[p-(5^isoquinolinsulfonyloxy)benzyl)-| . 2-[4-(2-pyrimidyl)piperazinyl)ethyl}-N-methyl-5-isoquinoiinsulfonamid i en ! farveløs amorf form.

> JH-NMR (CDCI3, δ ppm): 2,15-2,36 (5H, m), 2,44 (IH, dd, 3 = 13,7, 6,85 Hz), 2,71 ! 10 (IH, dd, 3 = 13,13, 6,85 Hz), 2,8-2,95 (IH, m), 2,87 (3H, s), 3,56 (4H, m), 4,17 t (IH, quintet, 3 = 6,85 Hz), 6,48 (IH, t, 3 = 4,85 Hz), 6,63 (2H, d, J = 9,14 Hz), , 6,92 (2H, d, 3 = 9,14 Hz), 7,58 (IH, t, J = 6,85 Hz), 7,61 (IH, t, 3 = 6,85 Hz), 8,13 (IH, d, 3 = 7,42 Hz), 8,18-8,38 (6H, m), 8,56 (IH, d, 3 = 6,28 Hz), 8,58 (IH, d, 3 = 6,28 Hz), 8,84 (IH, d, 3 = 6,28 Hz), 9,28 (IH, s), 9,42 (IH, d, 3 = 1,0 Hz) I 15 EKSEMPEL 42

Den amorfe forbindelse fra eksempel 41 blev behandlet som beskrevet i eksempel 20 36, hvilket gav N-{l-(p-hydroxybenzyl)-2-[4-(2-pyrimidyl)piperazinyl]ethyl}-1 N-methyl-5-isoquinolinsulfonamid i en farveløs amorf form.

IR (KBr) cm'1: 1585, 1510, 1355, 1325, 1255, 1130; ‘H-NMR (CDCI3, δ ppm): 2,4-2,65 (6H, m), 2,70 (IH, dd, 3 = 13,13, 6,28 Hz), 2,97 25 (IH, dd, 3 = 13,13, 5,71 Hz), 3,03 (3H, s), 3,77 (4H, t, 3 = 4,57 Hz), 4,04 (IH, 1 m), 6,28 (2H, d, J = 8,57 Hz), 6,49 (IH, t, J = 5,14 Hz), 6,62 (2H, d, 3 = 8,57 Hz), .

7,62 (IH, t, J = 7,42 Hz), 8,11 (IH, d, 3 = 6,28 Hz), 8,15 (IH, d, 3 = 7,42 Hz), 8,30 (2H, d, 3 = 5,14 Hz), 8,32 (IH, dd, 3 = 7,42, 1,0 Hz), 8,48 (IH, d, 3 = 6,28 Hz), 9,28 (IH, s).

30 I DK 175678 B1 1 I 1

i I

58 1 H >1 I EKSEMPEL 43 1

De i referenceeksempel 12-14 og eksempel 34 og 35 beskrevne procedurer blev il 5 gentaget, bortset fra at der blev anvendt N-(tert-butoxycarbonyl)phenylalanin i jl

stedet for N-(tert-butoxycarbonyl)tyrosin, hvilket gav N-[l-benzyl-2-(4-phe- I

I nylpiperazinyl)ethyl]-N-methy!-5-isoquinolinsu!fonamid i en lysegul amorf form. I

I IR (KBr) cm1: 1595, 1490, 1300, 1220, 1120; I

I 10 ^-NMR (CDCI3 δ ppm): 2,45 (IH, dd, J = 6,6, 13 Hz), 2,7 ,(IH, dd, J = 8, 13 Hz), I

I 2,55 (5H, m), 3,0 (5H, m), 4,3 (IH, m), 6,84, 6,9 (totalt 3H, m), 7,0 (5H, brs), I

I 7,25 (2H, m), 7,5 (IH, t, J = 7,5 Hz), 8,05 (IH, d, J = 8 Hz), 8,2 (IH, d, J = 7,5 1 I Hz), 8,3 (IH, d, J = 8 Hz), 8,55 (IH, d, J = 6,1 Hz), 9,23 (IH, s). 1 I 15 1

I EKSEMPEL 44 I

De i referenceeksempel 12-14 og eksempel 34 beskrevne procedurer blev I

I gentaget, bortset fra at der blev anvendt N-(2-pyridyl)piperazin i stedet for S

I 20 N-phenylpiperazin, hvilket gav N-{l-[p-(5-isoquinolinsulfonyloxy)benzyl-2-[4~ I

I (2-pyridyl)piperazinyI]ethyl}-5-isoquinolinsulfonamid i en gul amorf form.

IR (KBr) cm 1: 1615, 1590, 1480, 1430, 1370, 1310, 1150, 1130; I

I JH-NMR (CDCI3, δ ppm): 1,93-2,21 (6H, m), 2,77 (IH, dd, J = 7,3, 14,2 Hz), I

I 25 2,83-3,00 (3H, m), 3,02-3,19 (2H, m), 3,29 (IH, m), 5,46 (IH, br), 6,47 (IH, d, J I

I = 8,8 Hz), 6,62 (IH, dd, J = 4,9, 7,3 Hz), 6,69 (2H, d, J = 8,8 Hz), 6,92 (2H, d, J I

I = 8,8 Hz), 7,44 (IH, ddd, J = 1,0, 8,8, 7,3 Hz), 7,64 (IH, t, J = 7,8 Hz), 7,70 (IH, I

dd, J = 7,3, 8,3 Hz), 8,13 (IH, dd, J = 1,0, 4,9 Hz), 8,22 (IH, d, J = 8,3 Hz), 8,28 j|

I (2H, d, J = 7,3 Hz), 8,43 (2H, m), 8,53 (IH, d, J = 5,9 Hz), 8,67 (IH, d, J = 6,3 I

I 30 Hz), 8,81 (IH, d, J = 5,9 Hz), 9,35 (IH, d, J = 1,0 Hz), 9,42 (IH, s). I

1 9

1 I

j ! i DK 175678 B1 I 59 EKSEMPEL 45 ; i

Produktet fra eksempel 44 blev behandlet som beskrevet i eksempel 35, hvilket 5 gav N-{l-[p-(5-isoquinotinsulfonyloxy)benzyl]- 2-[4-(2-pyridyl)piperazinyl]ethyl}-N-methyl-5-isoquinolinsulfonamid ! IR (KBr) cm1: 1590, 1480, 1430, 1370, 1310, 1130; i JH-NMR (CDCI3, δ ppm): 2,23-2,50 (6H, m), 2,59 (IH, dd, J = 7,3, 14,2 Hz), 2,86 10 (3H, s), 2,88 (IH, dd, 3 = 14,2, 10,2 Hz), 3,30 (4H, m), 4,18 (IH, m), 6,55-6,65 I (4H, m), 6,90 (2H, d, 3 = 8,8 Hz), 7,47 (IH, ddd, J = 1,0, 7,3, 8,8 Hz), 7,58 (IH, I dd, 3 = 7,3, 8,3 Hz), 7,60 (IH, t, 3 = 7,8 Hz), 8,11 (IH, d, 3 = 8,3 Hz), 8,17 (IH, i dd, 3 = 1,0, 4,9 Hz), 8,22-8,27 (3H, m), 8,33 (IH, dd, 3 = 1,0, 7,3 Hz), 8,56 (IH, : d, J = 5,9 Hz), 8,58 (IH, d, J = 5,9 Hz), 8,84 (IH, d,J = 6,4 Hz), 9,28 (IH, s), I 15 9,41 (IH, S).

EKSEMPEL 46 20 Produktet fra eksempel 45 blev behandlet som beskrevet i eksempel 36, hvilket gav N-{l-(p-hydroxybenzyl)-2-[4-(2-pyridyl)piperazinyl]ethyl}-N-methyl- i 5-isoquinolinsuIfonamid.

IR (KBr) cm'1: 1590, 1475, 1445, 1320, 1230,.1150, 1125; 25 1H-NMR (CDCI3, δ ppm): 2,48 (IH, dd, 3 = 3,4, 9,4 Hz), 2,50-2,75 (6H, m), 2,95 (IH, dd, 3 = 4,9, 14,7 Hz), 3,02 (3H, s), 3,49 (4H, t, 3 = 4,9 Hz), 4,06 (IH, m), 6,27 (2H, d, 3 = 8,3 Hz), 6,62 (2H, d, 3 = 8,3 Hz), 6,61-6,66 (2H, m), 7,43 (IH, ddd, 3 = 1,0, 7,3, 8,8 Hz), 7,61 (IH, dd, 3 = 7,3, 8,3 Hz), 8,10-8,16 (2H, m), 8,19 (IH, dd, 3 = 1,0, 4,3 Hz), 8,32 (IH, dd, J = 1,0, 7,3 Hz), 8,48 (IH, d, 3 = 6,4 Hz), 30 9,28 (IH, s).

I DK 175678 B1 I

I 60 I

I EKSEMPEL 47 1 I De i referenceeksempel 12-14 og eksempel 34-36 beskrevne procedurer blev 9 5 gentaget, bortset fra at der blev anvendt N-(m-chlorphenyl)piperazin i stedet for

I N-phenylpiperazin, hvilket gav N-{2-[4-(m-chlorphenyl)piperazinyl]-l-(p- I

I hydroxybenzyl)ethyl}-N-methyl-5-isoquinolinsulfonamid i en lysegul amorf form. fl IR (KBr) cm*1: 1590, 1320, 1230, 1130; 1 I 10 *H-NMR (CDCI3, δ ppm): 2,5 (IH, dd, 3 = 12,0, 10 Hz), 2,5-2,8 (2H, m), 2,6-2,7 1 I : (4H, m), 2,95 (IH, dd, 1 = 4,5, 13,8 Hz), 3,0 (3H, s), 3,15 (4H, m), 4,0 (IH, m), fl I 6,22 (2H, d, 3 = 8,0 Hz), 6,55 (2H, d, 3 = 8,0 Hz), 6,77 (IH, dd, J = 8,5, 2,2 Hz), fl

I 6,8 (IH, d, 3 = 8,0 Hz), 6,85 (IH, d, 3 = 2,2 Hz), 7,16 (IH, t, 3 = 8,0 Hz), 7,6 (IH, I

I t, 3 = 7,8 Hz), 8,1 (IH, d, 3 = 6,1 Hz), 8,15 (IH, d, 3 = 8,1 Hz), 8,3 (IH, d, 3 = 7,3 1 I 15 Hz), 8,45 (IH, d, J = 6,4 Hz), 9,28 (IH, s). 1 EKSEMPEL 48 fl 20 De i referenceeksempel 12-14 og eksempel 34 beskrevne procedurer blev fl

I gentaget, bortset fra at N-(p-fluorphenyl)piperazin blev anvendt i stedet for I

I N-phenylpiperazin, hvilket gav N-{2-[4-(p-fluorphenyl)piperazinyl]-l-[p- fl I (5-isoquinolinsulfonyloxy)benzyl]ethyl]}-5-isoquinolinsulfonamid i en farveløs jfl fl amorf form. fl 25 :| I IR (KBr) cm'1: 1610, 1500, 1370, 1320, 1210, 1130, 860, 820; fl

I /H-NMR (CDCI3, δ ppm): 2,0-2,3 (5H, m), 2,4-2,9 (6H, m), 3,3 (IH, m), 6,6-6,75 I

(4H, m), 6,85-7,0 (4H, m), 7,65 (IH, t, 3 = 8,1 Hz), 7,7 (IH, t, 3 = 8,4 Hz), 8,2 |

I (IH, d, 3 = 8,3 Hz), 8,3 (IH, d, 3 = 7,8 Hz), 8,4 (IH, d, 3 = 6,3 Hz), 8,4 (IH, d, 3 I

I 30 = 6,1 Hz), 8,5 (IH, d, 3 = 6,1), 8,65 (IH, d, 3 - 6,1 Hz), 8,8 (IH, d, 3 = 6,3 Hz), I

I 9,3 (IH, s), 9,4 (IH, s). I

jl > DK 175678 B1 : 61 EKSEMPEL 49

Den amorfe forbindelse, der blev vundet i eksempel 48, blev methyleret på samme 5 måde som beskrevet i eksempel 35, hvilket gav N-{2-[4-(p- ' fluorphenyl)piperazinyl]-l-[p-(5-isoquinolinsulfonyloxy)benzyl]ethyl]}-N-methyl- 5-isoquinofinsulfonamid i en lysegul amorf form.

i IR (KBr) cm'1: 1620, 1510, 1370, 1330, 1210, 1140 j 10 JH-NMR (CDCI3, δ ppm): 2,3 (IH, dd, 3 = 12,1, 6,5 Hz), 24,5 (4H, m), 2,4-2,6 (IH, m), 2,67 (IH, dd, J = 13,8, 7,8 Hz), 2,75-3,0 (5H, m), 4,17 (IH, m), 6,63 (2H, d, 3 = 8,6 Hz), 6,7-7,0 (6H, m), 7,57 (IH, t, 3 = 8,0 Hz), 7,60 (IH, t, 3 = 7,6 Hz), 8,1 i (IH, d, 3 = 8,0 Hz), 8,2-8,35 (4H, m), 8,55 (IH, d, 3 = 5,4 Hz), 8,56 (IH, d, J = 8,1 Hz), 8,83 (IH, d, J = 6,3 Hz), 9,27 (IH, d, 3 = 0,7 Hz), 9,40 (IH, d, 3 = 1,0 j 15 Hz).

i EKSEMPEL 50 20 På samme måde som beskrevet i eksempel 36 blev 160 mg af den amorfe forbindelse, der blev vundet i eksempel 49, opløst i 2 ml methanol, og til opløsningen blev der sat 0,5 ml 2N natriumhydroxid, og reaktionsblandingen blev opvarmet under tilbagesvaling i to timer, afkølet og ekstraheret tre gange med chloroform. Ekstrakten blev oprenset på en silicagelsøjle under anvendelse af 25 chloroform/methanol (100:2), hvilket gav 103 mg N-{l-(p-hydroxybenzyl)- 2-[4-(p-fluorphenyl)piperazinyl]ethyl)-N-methyl-5-isoquinolinsulfonamid i en lysegul amorf form.

IR (KBr) cm'1: 1610, 1500, 1320, 1230, 1150, 1130, 820; 30 ]H-NMR (CDCI3, δ ppm): 2,4-2,6 (2H, m), 2,6-2,8 (IH, m), 2,8-3,0 (IH, m), 2,75 (4H, m), 3,05 (IH, m), 3,1 (IH, m), 6,3 (2H, d, 3 = 8,3Hz), 6,67 (2H, d, 3 = 8,3 Hz), 6,87 (2H, dd, 3 = 8,3, 10,1 Hz), 6,95 (2H, t, 3 = 8,3 Hz), 7,6 (IH, dd, 3 = 7,6, ' 8,0 Hz), 8,12 (IH, d, 3 = 9,0 Hz), 8,13 (IH, d, 3 = 6,1 Hz), 8,3 (IH, d, 3 * 7,3 Hz), 8,5 (IH, d, J = 6,1 Hz), 9,25 (IH, s).

i 35

I DK 175678 B1 I

9 I

I EKSEMPEL 51 9 9 De i referenceeksempe! 12-14 og eksempel 34-35 beskrevne procedurer blev 9 9 5 gentaget, bortset fra at der blev anvendt N-(m-methylphenyl)piperazin i stedet for 9 I N-phenylpiperazin, hvilket gav N-{l-(p-hydroxybenzyl)-2-[4-(m-methylphenyl)- 9 9 piperazinyl]ethyl}-N-methyl-5-isoquinolinsulfonamid i en lysegul amorf form. 9 I IR (KBr) cm1: 1600, 1440, 1320, 1210, 1190, 1150, 1120; 9

I 10 JH-NMR (CDCI3, δ ppm): 2,30 (3H, s), 2,55 (4H, m), 2,96 (IH, dd, 3 = 11,6, 7,1 I

I Hz), 2,5-2,9 (3H, m), 2,9 (3H, s), 3,1 (4H, m), 4,3 (IH, m), 6,8 (2H, d, 3 = 8,3 I

I Hz), 7,0 (2H, d, J = 8,3 Hz), 7,0-7,15 (3H, m), 7,3 (IH, m), 7,55 (IH, t, 3 = 7,8 1

I Hz), 8,1 (IH, d, J = 7,8 Hz), 8,2-8,3 (2H, kompleks), 8,58 (IH, d, J = 6,1 Hz), I

I 9,25 (IH, s). I

I 15 I

I EKSEMPEL 52 I

I De i referenceeksempel 12-14 og eksempel 34 beskrevne procedurer blev 9 I 20 sekventielt gentaget, bortset fra at der blev anvendt N-(p- 9 I methoxyphenyl)piperazin i stedet for N-phenylpiperazin, hvilket gav N-{l-[p- 9

I (5-isoquinblinsulfonyloxy)benzyl-2-[4-(p-methoxyphenyl)piperazinyl]ethyl>- I

I 5-isoquinolinsulfonamid i en gul amorf form. 9 I 25 IR (KBr) cm'1: 1615, 1500, 1360, 1130; 9 I *H-NMR (CDCI3, δ ppm): 1,96-2,22 (6H, m), 2,39-2,52 (2H, m), 2,52-2,67 (2H, . 9

I m), 2,77 (IH, dd, 3 = 7,3, 14,2 Hz), 2,90 (IH, dd, 3 = 4,4, 14,2 Hz), 3,27 (l.H, m), I

9 3,76 (3H, s), 5,50 (IH, br), 6,70 (4H, d, 3 = 8,8 Hz), 6,82 (2H, d, 3 = 8,8 Hz), 9 I 6,94 (2H, d, 3 = 8,8 Hz), 7,65 (IH, t, 3 = 7,8 Hz), 7,70 (IH, t, 3 = 7,3 Hz), 8,21 9

I 30 (IH, d, 3 = 8,3 Hz), 8,29 (2H, d, 3 = 7,8 Hz), 8,40-8,43 (2H, m), 8,53 (IH, d, J = I

I 5,9 Hz), 8,68 (IH, d, 3 = 6,4 Hz), 8,81 (IH, d, 3 = 5,9 Hz), 9,36 (IH, s), 9,42 (IH, 9

I I

[ DK 175678 B1 I 63 | EKSEMPEL 53

Den amorfe forbindelse fra eksempel 52 blev behandlet med methyliodid på 5 samme måde som beskrevet i eksempel 35, hvilket gav N-{l-[p- (5-isoquinolinsulfonyloxy)benzyl)-2-[4-(p-methoxyphenyl)piperazinyl]ethyl>- IN-methyl-5-isoquinolinsulfonamid i en gul amorf form.

IR (KBr) cm'1: 1665, 1615, 1505, 1365, 1320, 1130; i 10 ’H-NMR (CDCb, δ ppm): 2,30 (IH, dd, 3 = 6,8, 12,2 Hz), 2,37-2,51 (5H, m), 2,68 ί (IH, dd, 3 = 7,3, 14,2 Hz), 2,85 (3H, s), 2,78-2,97 (5H, m), 3,77 (3H, s), 4,16 (IH, m), 6,62 (2H, d, 3 = 8,3 Hz), 6,82 (4H, s), 6,90 (2H, d, J = 8,3 Hz), 7,57 (IH, ! t, J = 7,8 Hz), 7,60 (IH, t, 3 = 7,8 Hz), 8,11 (IH, d, J = 8,3 Hz), 8,23-8,28 (3H, j m), 8,33 (IH, dd, 3 = 1,0, 7,3 Hz), 8,56 (IH, d, 3 = 6,4 Hz), 8,58 (IH, d, 3 = 6,4 I 15 HZ), 8,83 (IH, d, 3 = 5,9 Hz), 9,27 (IH, d, 3 = 1,0 Hz), 9,41 (IH, d, 3 = 1,0 Hz).

EKSEMPEL 54 20 Den amorfe forbindelse, der blev vundet i eksempel 53, blev underkastet alkalisk hydrolyse på samme måde som beskrevet i eksempel 36, hvilket gav N-{l-(p-hydroxybenzyl)-2-[4-(p-methoxyphenyl)piperazinyl)ethyl}-N-methyl-1 5-isoquinolinsulfonamid som gule krystaller, 1 i

Smeltepunkt: 157-160°C (sønderdeling); IR (KBr) cm'1: 1615, 1510, 1445, 1320, 1305, 1240 1125; I ’H-IMMR (CDCI3, δ ppm): 2,46-2,74 (7H, m), 2,88-3,02 (5H, m), 3,00 (3H, s), 3,77 ί (3H, s), 4,06 (IH, m), 6,30 (2H, d, 3 = 8,3 Hz), 6,65 (2H, d, 3 = 8,3 Hz), 6,83 (2H, ! d, 3 = 9,3 Hz), 6,88 (2H, d, 3 = 9,3 Hz), 7,57 (IH, dd, 3 = 7,3, 8,3 Hz), 8,12 (IH, . 30 d, 3 = 8,3 Hz), 8,13 (IH, d, 3 = 6,4 Hz), 8,32 (IH, dd, 3 = 1,0, 7,3 Hz), 8,50 (IH, I d, 3 = 6,4 Hz), 9,26 (IH, s).

I DK 175678 B1 1 I 9

I EKSEMPEL 55 I

Den amorfe forbindelse, der blev vundet i eksempel 52, blev underkastet alkalisk 9 5 hydrolyse på samme måde som beskrevet i eksempel 37, hvilket gav N-{l-(p- 9 hydroxybenzyl)-2-[4-(p-methoxyphenyi)piperazinyl]ethyl}-5-isoquinolinsulfonannid 9 som gule krystaller. 9

I Smeltepunkt: 200-208°C (sønderdeling); I

I 10 IR (KBr) cm'1: 1615, 1590, 1510, 1450, 1340, 1230, 1150, 1130, 1025; I ^-NMR (CDCI3, δ ppm): 2,20-2,44 (6H, m), 2,58-2,82 (6H, m), 3,33 (IH, m), 9

I 3,77 (3H, s), 5,55 (IH, br), 6,47 (2H, d, J = 8,3 Hz), 6,76 (2H, d, 3 = 8,3 Hz), I

I 6,78 (2H, d, J = 6,8 Hz), 6,83 (2H, d, 3 = 6,8 Hz), 7,70 (IH, t, 3 = 7,8 Hz), 8,21 jfl

I (IH, d, J = 8,3 Hz), 8,40 (IH, d, 3 = 6,4 Hz), 8,44 (IH, dd, 3 = 1,0, 7,3 Hz), 8,64 I

I 15 (IH, d, 3 = 6,4 Hz), 9,34 (IH, s). I

I I

I EKSEMPEL 56 II

I il 20 De i referenceeksempel 12-14 og eksempel 34 og 35 beskrevne procedurer blev || I gentaget sekventielt, bortset fra at der blev anvendt 9 N-(2-methoxyphenyl)piperazin i stedet for N-phenylpiperazin, hvilket gav Ν-{1-[ρ- 9 (5-isoquinolinsulfonyloxy)benzyl]-2-[4-(2-methoxyphenyl)piperazinyl)ethyl}- 9 N-methyl-5-isoquinolinsulfonamid, og 800 mg af forbindelsen blev underkastet 9

25 alkalisk hydrolyse på samme made som beskrevet i eksempel 36, hvilket gav M

504 mg N-{l-(p-hydroxybenzy!)-2-[4-(2-methoxyphenyl)piperazinyl]ethyl}- 9 N-methyl-5-isoquinolinsulfonamid i en lysegul amorf form. 9 I s IR (KBr) cm'1: 1610, 1590, 1500, 1320, 1230, 1130; 9

I 30 ‘H-NMR (CDCI3, δ ppm): 2,5 (IH, dd, 3 = 13,8, 10,0 Hz), 2,55-2,8 (2H, m), I

I 2,9-3,0 (IH, m), 2,7 (4H, m), 3,0 (4H, m), 3,05 (3H, s), 3,86 (3H, s), 4,0 (IH, m), 9 I 6,23 (2H, d, 3 = 8,3 Hz), 6,57 (2H, d, 3 = 8,3 Hz), 6,8-7,1 (4H, m), 7,6 (IH, t, 3 = 9 I 8,0 Hz), 8,14 (IH, d, 3 = 6,1 Hz), 8,16 (IH, d, 3 = 7,9 Hz), 8,35 (IH, dd, 3 = 7,4,

I 1,0 HZ), 9,30 (IH, s). I

B 35 I

1 6 i DK 175678 B1 I 65 I EKSEMPEL 57 ' Krystallinsk l-[2-Amino-3-(p-hydroxyphenyl)propyl]-4-phenylpiperazin fra 5 referenceeksempel 14 blev omsat med 1-naphthalensutfonylchlorid på samme , måde som beskrevet i eksempel 34, og det således vundne produkt blev behandlet , med methyliodid på samme måde som beskrevet i eksempel 35, hvilket gav ; N-methyl-N-{l-[p-(a-naphthalensulfonyloxy)benzyl]- 2-(4-phenylpiperazinyl)ethyl}-a-naphthalensulfonamid i farveløs amorf form.

: 10 ! 3H-NMR (CDCIa, δ ppm): 2,26 {IH, dd, J = 12,56, 6,85 Hz), 2,42 (4H,m), 2,48 i (IH, dd, 3 = 12,56, 6,85 Hz), 2,68 (IH, dd, J = 14,85, 6,85 Hz), 2,84 (IH, dd, 3 = 1 14,85, 6,85 Hz), 2,85 (3H, s), 2,92 (4H,m), 4,12 (IH, quintet, 3 = 6,85 Hz), 6,56 j (2H, d, 3 = 8,0 Hz), 6,78-6,92 (5H, m), 7,26 (2H, t, 3 = 8,0 Hz), 7,42 (2H, t, 3 = I 15 8,0 Hz), 7,46-7,58 (2H, m), 7,68 (IH, dt, 3 = 8,0, 1,0 Hz), 7,77-7,90 (2H, m), I 7,90-8,07 (3H, m), 8,12 (IH, d, 3 = 8,57 Hz), 8,17 (IH, dd, 3 = 8,57, 1,0 Hz), ' 8,45 (IH, m), 8,84 (IH, d, 3 = 9,14 Hz) i 20 EKSEMPEL 58

Den amorfe forbindelse, der blev vundet i eksempel 57, blev underkastet alkalisk i hydrolyse på samme måde som beskrevet i eksempel 36, hvilket gav N-[l-(p- hydroxybenzyl)-2-(4-phenylpiperazinyl)ethyl]-N-methyl-a-naphthalensulfonamid i 25 en farveløs amorf form.

IR (KBr) cm 1: 1595, 1315, 1310, 1225, 1150, 1120; 3H-NMR (CDCI3, δ ppm): 2,37 (IH, dd, 3 = 13,70, 6,85 Hz), 2,47 (4H, m), 2,55 (IH, dd, 3 = 13,70, 6,85 Hz), 2,72 (IH, dd, 3 = 14,28, 6,85 Hz), 2,85 (IH, dd, 3 = 30 14,28, 6,85 Hz), 2,89 (3H, s), 2,97 (4H, m), 4,27 (IH, quintet, 3 = 6,85 Hz), 5,10 (IH, br), 6,57 (2H, d, 3 = 7,99 Hz), 6,78-6,89 (3H, m), 6,91 (2H, d, 3 = 7,99 Hz), 7,25 (2H, t, 3 = 7,99 Hz), 7,43 (IH, t, 3 = 7,42 Hz), 7,50-7,63 (2H, m), 7,86 (IH, dd, 3 = 7,99, 1,0 Hz), 7,98 (IH, d, 3 = 7,42 Hz), 8,22 (IH, dd, 3 = 7,42, 1,0 Hz), 8,56 (IH, dd, 3 = 7,99, 1,0 Hz).

35

DK 175678 B1 I

66 I

REFERENCEEKSEMPEL 15 I

l-{[2-Amino-3-(p-hydroxy)phenyl)propyl)~4-benzyloxycarbonylpiperazin 1,41 g l-(N-tert-butoxycarbonyltyrosyl)-4-(benzyloxycarbonyl)piperazin fremstillet | på samme måde som beskrevet i referenceeksempel 11 blev opløst i 5,6 ml absolut ethylacetat, og til opløsningen blev der dråbevis sat 11,25 ml 4N hydrogenchlorid i il

ethylacetat under omrøring og isafkøling i 2 minutter, og reaktionsblandingen blev II

10 omrørt i 2 timer ved stuetemperatur. Efter at reaktionen var tilendebragt, blev I

opløsningsmidlet afdampet under reduceret tryk, og til remanensen blev der sat |

20 ml 5% vandig natriumhydrogencarbonatopløsning. Blandingen blev ekstraheret I

med 30 ml og derefter 20 ml af et blandet opløsningsmiddel af chloro- I

form/methanol (9:1), og ekstrakten blev vasket med mættet vandig I

15 natriumchloridopløsning, tørret over magnesiumsulfat og filtreret. |

Filtratet blev inddampet under reduceret tryk, hvilket gav et farveløst skum. |

Skummet blev sat på en silicagelsøjle og elueret med chloroform/methanol (6:1), | hvilket gav ca. 700 mg af titelforbindelsen i en farveløs amorf form. |

70 I

‘H-NMR (CDCI3, δ ppm): 2,2-2,8 (8H, m), 3,19 (IH, m), 3,50 (7H, brs), 5,13 (2H, I

s), 6,71 (2H, d, J = 8,5 Hz), 7,02 (2H, d, J = 8,5 Hz), 7,35 (5H, s). I

i DK 175678 B1 67 EKSEMPEL 59 N-{2-(4-Benzyloxycarbonylpiperazinyl)-l-[p-(5-isoquinolin-5 sulfonyloxy)benzyl]ethyl}-5-isoquinolinsulfonamid 680 mg af den amorfe forbindelse, der blev vundet i referenceeksempel 15, blev i opløst i 18 ml absolut tetrahydrofurari, og til opløsningen blev der sat 1,27 g I 5-isoquinolinsulfonylchlorid HCI, og derefter blev der dråbevis sat 3,20 ml 10 triethylamin under omrøring og isafkøling i 1 minut, og blandingen blev omrørt ved : stuetemperatur i 150 minutter. Reaktionsblandingen blev fortyndet med 50 ml chloroform, vasket med vand, og vaskevæsken blev ekstraheret med 20 ml chloroform. Den samlede organiske ekstrakt blev vasket med mættet vandig natriumchloridopløsning, tørret over magnesiumsulfat og filtreret, og filtratet blev ‘ 15 inddampet under reduceret tryk. Den resulterende remanens blev sat på en [ silicagelsøjle og elueret med chloroform/methanol (100:1), hvilket gav 987 mg af . titelforbindelsen i en lysegul amorf form.

IR (KBr) cm'1: 1700, 1620, 1500, 1370, 1230, 1130; 20 JH-NMR (CDCI3, δ ppm): 1,8-2,2 (6H, m), 2,7-3,4 (7H, m), 5,05 (2H, s), 5,36 (IH, , brs), 6,67 (2H, d, 3 = 8,4 Hz), 6,89 (2H, d, 3 = 8,4 Hz), 7,2-7,4 (5H, m), 7,62 (IH, 1 d, 3 = 7,7 Hz), 7,69 (IH, d, J = 7,7 Hz), 8,2-8,5 (5H, brs), 8,52 (IH, d, 3 = 6,2

Hz), 8,68 (IH, d, 3 = 6,2 Hz), 8,81 (IH, d, 3 = 5,9 Hz), 9,34 (IH, s), 9,41 (IH, s).

DK 175678 B1 1

68 I

EKSEMPEL 60 I

N-{2-(4-Benzyloxycarbonylpiperazinyl)-l-[p-(5-isoquinolin- M

5 sulfonyloxy)benzyl]ethyl}-N-methyl-5-isoquinolinsulfonamid 852 mg af den amorfe forbindelse, der blev vundet i eksempel 59, blev opløst i jfl 8,5 ml absolut dimethylformamid, og til opløsningen blev der sat 59 mg 60% { natriumhydrid under omrøring og isafkøling, og yderligere blev der tilsat 113 μΙ ' 10 methyliodid, og reaktionsblandingen blev omrørt i 2 timer under isafkøling. Efter tilsætning af 30 ml isvand blev reaktionsblandingen ekstraheret med 30 ml, 20 ml og 20 ml ethylacetat, den samlede ekstrakt blev vasket med mættet vandig natriumchloridopløsning, tørret over magnesiumsulfat, filtreret og koncentreret under reduceret tryk. Den resulterende remanens blev sat på en silicagelsøjle og 15 elueret med chloroform/methanol (100:1), hvilket gav 679 mg af titelforbindelsen i en lysegul amorf form.

IR (KBr) cm'1: 1700, 1620, 1500, 1370, 1240, 1130; I

’H-NMR (CDCI3, δ ppm): 2,23 (5H, brs), 2,3-2,9 (3H, m), 2,83 (3H, s), 3,25 (4H, I

20 brs), 4,09 (IH, m), 5,11 (2H, s), 6,60 (2H, d, J = 8,7 Hz), 6,86 (2H, d, J = 8,7

Hz), 7,34 (5H, brs), 7,5-7,7 (2H, m), 8,12 (IH, d, J = 8,2 Hz), 8,1-8,3 (4H, m), I

8,56 (2H, m), 8,84 (IH, d, J = 6,1 Hz), 9,29 (IH, s), 9,41 (IH, s). I

9 I DK 175678 B1 i 69 j EKSEMPEL 61 l\l-{2-[(4-Benzensulfonyl)piperazinyl]-l-[p-(5-isoquinolinsulfonyloxy)benzyl]ethyl>-5 N-methyl-5-isoquinolinsulfonamid

Til 480 mg af den amorfe forbindelse, der blev vundet i eksempel 60, blev der sat 3 ml af en opløsning af 30% hydrogenbromid i eddikesyre, og blandingen blev omrørt ved stuetemperatur i 80 minutter, 50 ml ether blev derefter sat til 10 blandingen, som derefter blev omrørt. Det resulterende bundfald blev opsamlet og \ vasket med ether og tørret under reduceret tryk, hvilket gav 567 mg N-{l-[p- • : » (5-isoquinolinsulfonyloxy)benzyl]-2-piperazinylethyl}-!N-methyl-5-isoqui- ! nolinsulfonamid-HBr som farveløse krystaller.

; 15 'H-NMR (DMSO-d6 + D20, δ ppm): 3,06 (3H, s), 3,46 (12H, brs), 4,24 (IH, brs), i 6,08 (2H, d, 3 = 8,5 Hz), 6,74 (2H, d, J = 8,5 Hz), 7,93 (2H, m), 8,25 (IH, d, 3 = 6,7 Hz), 8,35 (IH, d, J = 7,3 Hz), 8,5-8,8 (5H, m), 9,05 (IH, d, J = 6,4 Hz), 9,86 (2H, brs).

! 20 550 mg af de således vundne krystaller blev suspenderet i 10 ml absolut j tetrahydrofuran, og efter omrøring under isafkøling blev der til suspensionen tilsat j 84 pi benzensulfonylchlorid og 767 pi triethylamin, og reaktionsblandingen blev j omrørt ved stuetemperatur i 140 minutter. 30 ml chloroform og 20 ml vand blev I derefter sat til reaktionsblandingen, og efter adskillelse af faserne blev den vandige ; 25 fase ekstraheret med 20 ml chloroform. Chloroformfaserne blev samlet, vasket I med mættet vandig natriumchloridopløsning, tørret over magnesiumsulfat og I filtreret. Filtratet blev inddampet under reduceret tryk, og den resulterende i I remanens blev sat på en silicagelsøjle og elueret med chloroform/methanol (100:1), hvilket gav 331 mg af titelforbindelsen i en lysegul amorf form.

30 IR (KBr) cm·’: 1620, 1500, 1440, 1330, 1170; 'H-NMR (CDCI3, δ ppm): 2,1-2,5 (6H, m), 2,5-2,8 (6H, m), 2,78 (3H, s), 4,05 (IH, m), 6,60 (2H, d, J = 8,7 Hz), 6,83 (2H, d, J = 8,7 Hz), 7,37 (IH, t, J = 7,8 Hz), j 7,5-7,8 (6H, m), 7,98 (IH, d, J = 7,9 Hz), 8,1-8,3 (4H, m), 8,49 (IH, d, J = 6,1 ! 35 Hz), 8,55 (IH, d, J = 6,1 Hz), 8,84 (IH, d, J = 6,1 Hz), 9,17 (IH, s), 9,42 (IH, s)

I DK 175678 B1 I

ί^Ι I 1

I EKSEMPEL 62 I

5 N-{2-[(4-Benzensulfonyl)piperazinyl)-l-(p-hydroxybenzyl)ethyl}-N-methyl- fl 5-isoquinolinsuifonamid 'il --i· 221 mg af den amorfe forbindelse, der blev vundet i eksempel 61, blev opløst i en blanding af 2,69 ml methanol og 0,66 ml tetrahydrofuran, og til opløsningen blev io der sat 0,33 ml 2N vandig natriumhydroxidopløsning._Reaktionsblandingen.blev__ jfl opvarmet under tilbagesvaling i 3,5 timer, og til blandingen blev der sat 30 ml

chloroform og 20 ml 10% vandig ammoniumchloridopløsning, og de resulterende H

faser blev adskilt. Den vandige fase blev ekstraheret med 20 ml chloroform, og jfl

chloroformfaserne blev samlet, vasket med mættet vandig H

15 natriumchloridopløsning, tørret over magnesiumsulfat og filtreret. Filtratet blev inddampet under reduceret tryk, og den resulterende remanens blev sat pi en

I silicagelsøjle og elueret med chloroform/methanoi (100:1), hvilket gav 146 mg af I

titelforbindelsen i en farveløs amorf form.

20 IR (KBr) cm’1: 1620, 1510, 1440, 1320, 1160; 1 I ’H-NMR (CDCI3, δ ppm): 2,3-2,5 (2H, m), 2,60 (4H, brs), 2,6-2,8 (2H, m), 2,95 1

I (3H, s), 3,01 (4H, brs), 3,92 (IH, brs), 6,21 (2H, d, J = 8,2 Hz), 6,51 (2H, d, J = I

I 8,2 Hz), 7,4-7,8 (6H, m), 8,03 (IH, d, J = 6,1 Hz), 8,09 (IH, d, 3 = 8,2 Hz), 8,24 I

I 1 (IH, dd, J = 1,2, 7,3 Hz), 8,40 (IH, d, J = 5,8 Hz), 8,68 (IH, brs), 9,23 (IH, brs). I

I 25 I

] fl DK 175678 B1 — ! 71 k ; REFERENCEEKSEMPEL 16 0- Benzyl-N-benzyloxycarbonyltyrosinol ,5 27,25 g O-benzyl-N-benzyloxycarbonyltyrosinmethylester blev opløst i et blandet , opløsningsmiddel bestående af 185 ml ethanol og 122 ml tetrahydrofuran, og til i opløsningen blev der sat 5,8 g lithiumchlorid og 5,2 g natriumborhydrid under isaf- f I køling. Reaktionsblandingen blev omrørt ved stuetemperatur i 18 timer, og efter i 10 tilsætning af 500 ml mættet vandig natriumchloridopløsning blev den ekstraheret to gange med 300 ml chloroform. Ekstrakten blev tørret over magnesiumsulfat og koncentreret under reduceret tryk, hvilket gav 25,4 g af titelforbindeisen som farveløse krystaller.

j 15 ’H-NMR (CDCI3, δ ppm): 2,79 (2H, d, J = 7,4 Hz), 3,51-3,79 (2H, m), 3,89 (IH, ; m), 4,93 (IH, br), 5,04 (2H, s), 5,08 (2H, s), 6,90 (2H, d, J = 8,6 Hz), 7,11 (2H, ! d, 3 = 8,6 Hz), 7,26-7,46 (5H, m).

20 REFERENCEEKSEMPEL 17 1- [2-Benzyloxycarbonylamino-3-(p-benzyloxyphenyl)propyl]-4-(tert- I butoxycarbonyl)piperazin i 25 5,6 g af de krystaller, der blev vundet i referenceeksempel 16, blev opløst i 70 ml i carbontetrachlorid, og efter tilsætning af 4,5 g triphenylphosphin blev blandingen ! opvarmet under tilbagesvaling i 20 timer. Reaktionsblandingen blev filtreret til fjernelse af uopløseligt stof, og filtratet blev koncentreret under reduceret tryk, og den resulterende remanens blev sat på en silicagelsøjle og elueret med 30 hexan/ethylacetat (6:1), hvilket gav 4,96 g 2-benzyloxycarbonylamino-3-(p- benzyloxyphenyl)propylchlorid som farveløse krystaller. 1 H-NMR (CDCI3, δ ppm): 2,76-2,90 (2H, m), 3,56-3,80 (2H, m), 4,39 (IH, m), 5,03 (2H, s), 5,05, 5,13 (totalt 2H, hver 5), 6,85, 6,89 (totalt 2H, hver d, hver J = 35 8,3 Hz), 7,00, 7,09 (totalt 2H, hver d, hver J = 8,3 Hz), 7,23-7,45 (5H, m).

I DK 175678 B1 I

li I

4,1 g af de ovennævnte krystaller og 2,23 g IM-(tert-butoxycarbonyl)piperazin blev I

I opløst i 40 ml dimethytformarnid, til opløsningen blev der sat 1,8 g methyliodid og

I 1,66 g kaliumcarbonat, og blandingen blev omrørt ved 120°C i 3 timer. Efter I

5 tilsætning af 100 ml mættet vandig natriumchloridopløsning blev I

reaktionsblandingen ekstraheret to gange med 60 ml chloroform, og ekstrakten blev tørret over magnesiumsulfat og koncentreret under reduceret tryk. Den resulterende remanens blev sat på en silicagelsøjle og elueret med I hexan/ethytacetat (2:1), hvilket gav 2,69 g af titelforbindelsen i en farveløs amorf jfl 10 form.

^1 fl I JH-NMR (CDCI3, δ ppm): 1,45 (9H, s), 2,22-2,49 (6H, m), 2,82 (2H, m), 3,36 (4H, 1

m), 3,94 (IH, m), 4,83 (IH, br), 8,03 (2H, s), 5,09 (2H, s), 6,88 (2H, d, J = 8,3 I

Hz), 7,06 (2H, d, 3 = 8,3 Hz), 7,30-7,45 (5H, m). 1 I 15 8 EKSEMPEL 63 1 N-{2-[4-(tert-Butoxycarbonyl)piperazinyl]-l-[p-(5-isoquino- 20 linsulfonyloxy)benzyl]ethyl>-5-isoquinolinsulfonamid

I 1,6 g af den amorfe forbindelse, der blev vundet i referenceeksempel 17, blev I

I opløst i 25 ml methanol, og til opløsningen blev der sat 1,0 g 5% palladiumkul. S

I Blandingen blev omrørt i hydrogenatmosfære i 20 timer og filtreret for at fjerne

I 25 uopløseligt stof. Filtratet blev koncentreret under reduceret tryk, den resulterende I

I remanens blev opløst i 30 ml tetrahydrofuran, og til opløsningen blev der sat 2,8 g I

I 5-isoquinolinsulfonylchlorid HCI og 4 ml triethylamin under isafkøling. Efter p

I omrøring ved stuetemperatur i 3 timer blev der til reaktionsblandingen tilsat H

H 100 ml vand, og blandingen blev ekstraheret to gange med 70 ml chloroform, og

I 30 ekstrakten blev tørret over magnesiumsulfat og koncentreret under reduceret tryk. I

I Den resulterende remanens blev sat på en silicagelsøjle og elueret med chloro- p I form/methanol (100:1 til 50:1), hvilket gav 1,27 g af titelforbindelsen i en gul p I amorf form. a i i I I DK 175678 B1 f ! 73 ! 'H-NMR (CDCI3, δ ppm): 1,40 (9H, s), 1,75-2,18 {6H, m), 2,15-3,07 (6H, m), 3,27 (IH, m), 5,35 (IH, br), 6,67 (2H, d, J = 8,3 Hz), 6,90 (2H, d, J = 8,3 Hz), 7,65 I (IH, t, J = 7,8 Hz), 7,69 (IH, t, J = 7,8 Hz), 8,21 (IH, d, J = 8,3 Hz), 8,27-8,32 I (2H, m), 8,37-8,41 (2H, m), 8,53 (IH, d, J = 6,4 Hz), 8,69 (IH, d, J = 6,9 Hz), 5 8,82 (IH, d, J = 6,4 Hz), 9,36 (IH, s), 9,43 (IH, s).

I EKSEMPEL 64 10 940 mg af den amorfe forbindelse, der blev vundet i eksempel 63, blev opløst i et blandet opløsningsmiddel bestående af 7,5 ml tetrahydrofuran og 7,5 ml i i ! dimethylformamid, og til opløsningen blev der sekventielt tilsat 67 mg 60% natriumhydrid og 0,11 ml methyliodid under isafkøling, og blandingen blev omrørt I ved stuetemperatur i 1 time. Efter tilsætning af 30 ml mættet vandig 15 natriumchloridopløsning blev reaktionsblandingen ekstraheret med 40 ml ethyl-i acetat, og ekstrakten blev vasket med mættet vandig natriumchloridopløsning, ! tørret over magnesiumsulfat og koncentreret under reduceret tryk. Den ' resulterende remanens blev sat på en silicagelsøjle og elueret med : chloroform/methanol (60:1), hvilket gav 723 mg N-{2-[4-(tert-butoxycarbonyl)- ! 20 piperazinyl]-[p-(5-isoquinolinsulfonyloxy)benzyl]ethyl>-N-methyl-5-isoqui- nolinsulfonamid i en gul amorf form.

I JH-NMR (CDCI3, δ ppm): 1,44 (9H, s), 2,21 (5H, m), 2,40 (IH, dd, J = 6,9, 12,6

Hz), 2,15 (IH, dd, J = 7,4, 14,3 Hz), 2,83 (IH, dd, J = 6,9, 14,3 Hz), 2,84 (3H, s), I 25 3,17 (9H, m), 4,12 (IH, m), 6,60 (2H, d, J = 8,8 Hz), 6,86 (2H, d, J = 8,8 Hz), 7,58, (IH, t, J = 7,8 Hz), 7,63 (IH, t, J = 7,8 Hz), 8,13 (IH, d, J = 8,3 Hz), 8,21-8,30 (4H, m), 8,56 (IH, d, J = 6,9 Hz), 8,57 (IH, d, J = 5,9 Hz), 8,84 (IH, d, ) = 5,9 Hz), 9,29 (IH, s), 9,42 (IH, s).

I Η m

I DK 175678 B1 I

Η

I i I

m ih

I EKSEMPEL 65 I

I Til 720 mg af den amorfe forbindelse, der blev vundet i eksempel 64, blev der sat jl I 5 10 ml 4N saltsyre i ethylacetat, og blandingen blev omrørt ved stuetemperatur il ] time og koncentreret under reduceret tryk. Til blandingen blev der sat 30 ml fl mættet vandig natriumhydrogencarbonatopløsning, og reaktionsblandingen blev >1 I ekstraheret to gange med 20 ml af et blandet opløsningsmiddel af il I chloroform/isopropanol (5:1). Ekstrakten blev tørret over magnesiumsulfat og fl I 10 koncentreret til tørhed under reduceret tryk, hvilket gav 620 mg N-{l-[p- I (5-isoquinolinsulfonyloxy)benzyl]ethyl-2-piperazinyl}-N-methyl- .1 I 5-isoquinolinsulfonamid i en gul amorf form. |

I 'H-NMR (CDCU, δ ppm): 2,18-2,28 (5H, m), 2,37 (IH, dd, 3 = 7,3, 12,7 Hz), 2,63 I

I 15 (4H, m), 2,66 (IH, dd, 3 = 7,3, 14,8 Hz), 2,83 (3H, s), 2,86 (IH, dd, 3 = 5,4, 14,8 I

I Hz), 4,13 (IH, m), 6,61 (2H, d, J = 8,8 Hz), 6,89 (2H, d, 3 = 8,8 Hz), 7,59 (IH, t, I

I 3 = 7,8 Hz), 7,63 (IH, t, 3 = 7,8 Hz), 8,12 (IH, d, 3 = 8,3 Hz), 8,23-8,35 (4H, m), I

I 8,56 (IH, d, 3 = 5,9 Hz), 8,58 (IH, d, 3 = 6,4 Hz), 8,83 (IH, d, 3 = 6,9 Hz), 9,29 I

I (IH, s), 9,42 (IH, s). I

I 20 I

I EKSEMPEL 66 I

I I

I fl H fl I 620 mg af den amorfe forbindelse, der blev vundet i eksempel 65, blev opløst i m 1 '1

25 10 ml methylenchlorid, og til opløsningen blev der sat 0,29 ml benzylchlorformiat I

H fl I og 0,4 ml triethylamin under isafkøling. Reaktionsblandingen blev omrørt i 2 timer jl

I under isafkøling, og efter tilsætning af 40 ml mættet vandig I

I natriumchloridopløsning blev den ekstraheret to gange med 20 ml chloroform. |

I Ekstrakten blev tørret over magnesiumsulfat og koncentreret under reduceret tryk, I

I 30 og den resulterende remanens blev sat på en silicagelsøjle og elueret med jl

I chloroform/methanol (60:1), hvilket gav 660 mg lysegult amorft produkt, der I

I udviste det samme ’H-NMR-spektrum som forbindelsen fra eksempel 60. ‘1 ; 75 DK 175678 B1 ; | i EKSEMPEL 67 I i 650 mg af den amorfe forbindelse, der blev vundet i eksempel 66, blev opløst i i· 5 6 ml methanol, og til opløsningen blev der sat 2 ml IN vandig natrium hydroxidopløsning. Blandingen blev opvarmet under tilbagesvaling i 2 timer, og efter tilsætning af 30 ml mættet vandig natriumchloridopløsning blev den ekstraheret to gange med 200 ml af en blandet opløsningsmiddel af chloroform/isopropanol (5:1). Ekstrakten blev tørret over magnesiumsulfat og 10 koncentreret under reduceret tryk, og den resulterende remanens blev sat pi en silicagelsøjle og elueret med chloroform/methanol (80:1 til 50:1), hvilket gav ' 386 mg N-[2-(4-benzyloxycarbonylpiperazinyl)-l-(p-hydroxybenzyl)ethyi}- ; N-methyl-5-isoquinolinsulfonamid i en gul amorf form.

i 15 IR (KBr) cm1: 1693, 1510, 1425, 1320, 1235, 1120; !H-NMR (CDCI3, δ ppm): 2,39-2,55 (6H, m), 2,64 (IH, dd, J = 6,4, 12,7 Hz), 2,87 I (IH, dd, 3 = 4,4, 14,6 Hz), 2,97 (3H, s), 3,44 (4H, m), 4,03 (IH, m), 5,13 (2H, s), ' 6,28 (2H, d, 3 = 8,3 Hz), 6,62 (2H, d, 3 = 8,3 Hz), 7,36 (5H, s), 7,39 (IH, dd, J = ; 7,3, 7,8 Hz), 8,09 (IH, d, J = 5,9 Hz), 8,13 (IH, d, J = 7,8 Hz), 8,26 (IH, d, J = 20 7,3 Hz), 8,48 (IH, d, J = 5,9 Hz), 9,27 (IH, s).

EKSEMPEL 68 25 I den amorfe forbindelse, der blev vundet i eksempel 63, blev beskyttelsesgruppen i piperazindelen fjernet på samme måde som beskrevet i eksempel 65, og det afbeskyttede mellemprodukt blev behandlet på samme måde som beskrevet i eksempel 66 og 67, hvilket gav N-[2-(4-benzyloxycarbonylpiperazinyl)-l-(p-hydroxybenzyl)ethyl)-5-isoquinolinsuifonamid.

30 IR (KBr) cm1: 1670, 1510, 1425, 1320, 1230, 1150, 1125, 993; ’H-NMR (CDCI3, δ ppm): 2,07-2,23 (4H, m), 2,30 (IH, dd, 3 = 6,3, 13,2 Hz), 2,39 (IH, dd, 3 = 7,8, 13,2 Hz), 2,62 (IH, dd, 3 = 6,8, 14,2 Hz), 2,76 (IH, dd, J = 6,4, 14,2 Hz), 3,00-3,38 (5H, m), 5,09 (2H, s), 6,41 (2H, d, 3 = 8,3 Hz), 6,69 (2H, d, J 35 = 8,8 Hz), 7,33 (5H, s), 7,68 (IH, dd, J = 7,3, 8,3 Hz) 8,21 (IH, d, 3 = 8,3 Hz),

I I

DK 175678 B1 i I 1 I 76 ' 1 I 8,35 (IH, d, 3 = 5,9 Hz), 8,40 (IH, dd, J =1,0, 7,3 Hz), 8,61 (IH, d, 3 = 5,9 Hz), jl

9,34 (IH, s). I

I I

I 5 EKSEMPEL 69 jl

I Den i eksempel 68 beskrevne procedure blev gentaget, bortset fra at der blev H

I anvendt phenylpropionylchlorid i stedet for benzylchlorformiat, hvilket gav N-{1- U

I (p-hydroxybenzyl)-2-[4-(3-phenylpropyl)piperazinyl]ethyl}-5-isoquinolinsul- M

I 10 fonamid. a > I IR (KBr) cm*1: 1610, 1510, 1445, 1320, 1150, 1130, 993; I 1H-IMMR (CDCb, δ ppm): 2,00-2,20 (4H, m), 2,26 (IH, dd, 3 = 5,9, 12,7 Hz), 2,36 1

I (IH, dd, 3 = 7,8, 12,7 Hz), 2,46-2,60 (2H, m), 2,62-2,77 (2H, m) 2,83-3,00 (2H, I

15 m), 3,00-3,41 (5H, m), 5,24 (IH, br), 6,43 (2H, d, 3 = 8,3 Hz), 6,71 (2H, d, J = 1

I 8,3 Hz), 7,13-7,34 (5H, m), 7,69 (IH, dd, J = 7,3, 8,3 Hz), 8,20 (IH, d, 3 = 7,8 I

I Hz), 8,34 (IH, d, J = 5,9 Hz), 8,40 (IH, dd, 3 = 1,0, 7,3 Hz), 8,63 (IH, br), 9,12 I

I (IH, br). fl

20 I

I EKSEMPEL 70 I

I Den i eksempel 68 beskrevne procedure blev gentaget, bortset fra at der blev I

I anvendt phenylisocyanat i stedet for benzylchlorformiat, hvilket gav N-[l-(p- I

I 25 hydroxybenzyl)-2-(4-phenylaminocarbonylpiperazinyl)ethyl]-5-isoquinolin-

sulfonamid i en gul amorf form.. I

’H-NMR (CDCb + CD3OD, δ ppm): 2,37 (IH, dd, J = 8,8, 14,2 Hz), 2,65 (IH, dd, J I

I = 5,4, 13,7 Hz), 2,73-3,20 (4H, m), 3,40-3,95 (7H, m), 6,12 (2H, d, J = 8,3 Hz), I

I 30 6,50 (2H, d, 3 = 8,3 Hz), 7,05 (IH, m), 7,25 7,38 (4H, m), 7,67 (IH, dd, 3 = 7,8, I

I 8,3 Hz), 8,21 (IH, d, 3 = 7,8 Hz), 8,31 (IH, d, 3 = 6,8 Hz), 8,53 (IH, br), 9,23 i

I (IH, br). I

I il I DK 175678 B1 ( i 77 EKSEMPEL 71

Den i eksempel 68 beskrevne procedure blev gentaget, bortset fra at der blev 5 anvendt benzylisocyanat i stedet for benzylchlorformiat, hvilket gav N-[2-(4-benzylaminocarbonylpiperazinyl)-l-(p-hydroxybenzyl)ethyl]-5-isoquinolin-sulfonamid i en gul amorf form.

' ! JH-NMR (CDCI3-CD3OD, δ ppm): 2,40-2,71 (2H, m), 2,76-3,23 (4H, m), 3,40-3,80 ! 10 (7H, m), 4,39 (2H, s), 6,08 (2H, d, J = 8,3 Hz), 6,46 (2H, d, J = 8,3 Hz), 7,20-7,38 (5H, m), 7,63 (IH, t, J = 7,8 Hz), 8,17 (IH, d, J = 8,3 Hz), 8,29 (2H, d, I 3 = 6,9 Hz), 8,52 (IH, br), 9,23 (IH, br).

ί i ' 15 EKSEMPEL 72 j 200 mg af den amorfe forbindelse, der blev vundet i eksempel 67, blev opløst i j 5 ml chloroform, og til opløsningen blev der sat 1 ml methanol og også en

ί opløsning af diazomethan i ether under isafkøling. Reaktionsblandingen blev omrørt S

* 20 i 90 minutter og derefter koncentreret. Den resulterende remanens blev sat på en j silicagelsøjle og elueret med chloroform/methanol (80:1 til 50:1), hvilket gav 1 i 103 mg N-[2-(4-benzyloxycarbonylpiperazinyl)-l-(p-methoxybenzyl)ethyl]- N-methyl-5-isoquinolinsulfonamid.

; 25 IR (KBr) cm1: 1692, 1508,. 1420, 1320, 1235, 1120;

lH-NMR (CDCI3, δ ppm): 2,32-2,45 (5H, m), 2,53-2,65 (2H, m), 2,78-2,90 (IH, m) r 2,92 (3H, s), 3,37 (4H, m), 3,73 (3H, s), 4,16 (IH, m), 5,11 (2H, s), 6,50 (2H, d, J

= 8,3 Hz) 6,82 (2H, d, J = 8,3 Hz), 7,35 (5H, s), 7,55 (IH, t, J = 7,8 Hz), 8,09 (IH, d, J = 8,3 Hz), 8,18 (IH, d, J = 6,4 Hz), 8,22 (IH, d, J = 7,3 Hz), 8,55 (IH, 30 d,J = 6,4 Hz), 9,24 (IH, s).

1^·

DK 175678 B1 I

EKSEMPEL 73

Produktet fra eksempel 68 blev behandlet på samme måde som eksempel 72,

5 hvilket gav N-[2-(4-benzyloxycarbonylpiperazinyl)-l-(p-methoxybenzyl)ethyl]- I

5-isoquinolinsulfonamid.

JH-NMR {CDCI3, δ ppm): 1,97-2,17 (4H, m), 2,19 (IH, dd, 3 = 4,4, 13,7 Hz), 2,28 I

(IH, dd, 3 = 6,8, 13,7 Hz), 2,70 (IH, dd, 3 = 6,8, 14,2 Hz), 2,82 (IH, dd, 3 = 5,4, I

10 14,2 Hz), 3,03 (2H, m), 3,15 (2H, m), 3,34 (IH, m), 3,74 (3H, s), 5,07 (2H, s), I

5,36 (IH, br), 6,59 (2H, d, 3 = 8,8 Hz), 6,85 (2H, d, 3 = 8,3 Hz), 7,27-7,37 (5H, I

m), 7,68 (IH, dd, 3 = 7,3, 7,8 Hz), 8,18 (IH, d, 3 = 8,3 Hz), 8,39 (IH, d, 3 = 5,9

Hz), 8,42 (IH, dd, 3 = 1,0, 7,8 Hz), 8,67 (IH, d, 3 = 5,9 Hz), 9,33 (IH, s). I

15 EKSEMPEL 74 fl

N-{2-(4-Benzoylpiperazinyi)-l-[p-(5-isoquinolinsulfonyloxy)benzyl]ethyl}- jB

N-methyl-5-isoquinolinsulfonamid jB

764 mg af de som mellemprodukt dannede krystaller, der blev vundet i eksempel fl

B 61, blev suspenderet i 7 ml tetrahydrofuran, til suspensionen blev der sat 135 mg B

B benzoylchlorid og 5 minutter senere 1,1 ml triethylamin under isafkøling, og fl I blandingen blev omrørt i 1 time. Efter tilsætning af chloroform og vand blev fl 25 reaktionsblandingen ekstraheret tre gange med 30 ml chloroform, og ekstrakten :fl fl blev vasket med mættet vandig natriumchloridopløsning, tørret over magnesium- .1 fl sulfat og koncentreret til tørhed under reduceret tryk. 0,82 g af den resulterende fl

Bo fl B lysegule remanens blev sat på en silicagelsøjle og elueret med jfl fl chloroform/methanol (100:1), hvilket gav 198 mg af titelforbindelsen i en farveløs fl

B 30 amorf form. B

B IR (KBr) cm 1: 1620, 1370, 1130; I

I 'H-NMR (CDCI3, δ ppm): 2,2-2,8 (10H, m), 2,84 (3H, s), 3,1-3,7 (4H, m), 4,14 I

I (IH, m), 6,61 (2H, d, 3 = 8,6 Hz), 6,85 (2H, d, 3 = 8,6 Hz), 7,3-8,6 (14H, m), 8,84 1 B 35 (IH, d, 3 = 5,8 Hz), 9,30 (IH, s), 9,43 (IH, s). '1 [ DK 175678 B1 i 79 i EKSEMPEL 75 j : 5 N-[2-(4-Benzoylpiperazinyl)-l-(p-hydroxybenzyl)ethyl]-N-methyl-5-isoquinolinsulfonamid

Til 349 mg af den amorfe forbindelse, der blev vundet i eksempel 74, blev der sat i i 4 ml methanol, 1 ml tétrahydrofuran og 0,5 ml 2N natriumhydroxid, og efter i 10 opvarmning under tilbagesvaling i 2 timer blev der til reaktionsblandingen sat I chloroform, vand og natriumchlorid. Reaktionsblandingen blev ekstraheret tre ! gange med 30 ml chloroform, og ekstrakten blev vasket med mættet vandig ’ natriumchloridopløsning, tørret over magnesiumsulfat og koncentreret under i reduceret tryk, hvilket gav 0,25 g af en gul olie. Den gule olie blev sat på en ' 15 silicagelsøjle og elueret med chloroform/methanol (50:1), hvilket gav 145 mg af titelforbindelsen i en farveløs amorf form.

IR (KBr) cm1: 1610, 1440, 1120; JH-NMR (CDCh, δ ppm): 2,6-2,9 (8H, m), 2,99 (3H, s), 3,2-3,9 (4H, m), 4,00 (IH, 20 m), 6,25 (2H, d, J = 8,5 Hz), 6,56 (2H, d, J = 8,5 Hz), 7,41 (5H, s), 7,59 (IH, t, J I = 7,9 Hz), 8,08 (IH, d, J = 6,1 Hz), 8,15 (IH, d, J = 7,9 Hz), 8,25 (IH, d, J = 7,9 ! Hz), 8,46 (IH, d, J = 6,1 Hz), 9,29 (IH, s) i) '| ’ ' 25 EKSEMPEL 76

De i eksempel 74 og 75 beskrevne procedurer blev sekventielt gentaget, bortset : fra at der blev anvendt 470 mg af de som mellemprodukt dannede krystaller fra eksempel 61 og 113 mg benzylsulfonylchlorid i stedet for benzoylchlorid, hvilket 30 gav 116 mg N-[2-(4-benzylsulfonylpiperazinyl)-l-(p-hydroxybenzyl)ethyl)-N-methyl-5-isoquinolinsulfonamid i en farveløs amorf form.

IR (KBr) cm'1: 1610, 1320, 1150; ! ’H-NMR CDCI3, δ ppm): 2,3-2,9 (8H, m), 2,94 (3H, s), 3,0-3,2 (4H, m), 4,03 (IH, 35 m), 4,20 (2H, s), 6,26 (2H, d, J = 8,2 Hz), 6,56 (2H, d, J = 8,2 Hz), 7,40 (5H, s),

I DK 175678 B1 I

I 1

7,60 (IH, t, J = 7,9 Hz), 8,07 (IH, d, J = 6,4 Hz), 8,15 (IH, d, J = 7,9 Hz), 8,22 I

(IH, d, 3 = 7,9 Hz), 8,46 (IH, d, 3 = 6,4 Hz), 9,29 (IH, s). I

I 5 EKSEMPEL 77 1

De i eksempel 74 og 75 beskrevne procedurer blev sekventielt gentaget, bortset I

I fra at der blev anvendt 382 mg af de som mellemprodukt dannede krystaller fra I

I eksempel 61 og 133 mg 5-isoquinolinsulfonamid-HCI i stedet for benzoylchlorid, I 10 hvilket gav N-{l-(p-hydroxybenzyl]-2-[4-(5-isoquinolinsu(fonyl)piperazinyl)ethyl}- I N-methyl-5-isoquinolinsulfonamid i en farveløs amorf form. 9

IR (KBr) cm1: 1610, 1320, 1150; I

I ; JH-NMR (CDCI3, δ ppm): 2,3-2,8 (8H, m), 2,90 (3H, s), 3,0-3,2 (4H, m), 3,95 (IH, I

I 15 m), 6,29 (2H, d, J * 8,6 Hz), 6,53 (2H, d, J = 8,6 Hz), 7,50 (IH, t, J = 7,9 Hz), 1 7,75 (IH, t, J = 7,9 Hz), 8,0-8,1 (2H, m), 8,17 (IH, d, ] = 7,9 Hz), 8,26 (IH, d, J 1 M = 7,9 Hz), 8,3-8,5 (2H, m), 8,53 (IH, d, J = 6,1 Hz), 8,70 (IH, d, J = 6,1 Hz), 1 9,19 (IH, s), 9,39 (IH, s). 1

I 20 I

I EKSEMPEL 78 ] M itfl I il m 1·

De i eksempel 59 og 60 beskrevne procedurer blev sekventielt gentaget, bortset 1 H fra at der blev anvendt o-naphthalensulfonylchlorid i stedet for 5-isoquinolinsul- 1 25 fonylchlorid-HCI, hvilket gav N-<2-(4-benzyloxycarbonylpiperazinyl)-l-[p-(o- 1 naphthalensulfonyloxy)benzyl]ethyl}-N-methyl-o-naphthalensulfonamid i en ,| I farveløs amorf form. i IR (KBr) cm'1: 1700, 1365, 1130, 860, 765; 1 I 30 JH-NMR (CDCI3, δ ppm): 2,05-2,25 (5H, m), 2,41 (IH, dd, J = 13,13, 6,85 Hz), 1 I 2,55-2,8 (2H, m), 2,84 (3H, s), 3,05-3,25 (4H, m), 4,05 (IH, quintet, J = 6,85 1

I Hz), 5,11 (2H, s), 6,57 (2H, d, J = 8,57 Hz), 6,82 (2H, d, J = 8,57 Hz), 7,25-7,60 I

I (9H, m), 7,60-8,20 (8H, m), 8,42 (IH, m), 8,82 (IH, d, J = 7,99 Hz). 1 DK 175678 B1 1 I 81 ' EKSEMPEL 79

Den amorfe forbindelse, der blev vundet i eksempel 78, blev underkastet alkalisk 5 hydrolyse ifølge proceduren i eksempel 62, hvilket gav N-[2-(4-benzyloxycarbonylpiperazinyl)-l-(p-hydroxybenzyl)ethylJ-N-methyl-o-i naphthalensulfonamid i en farveløs amorf form.

IR (KBr) cm'1: 1695, 1670, 1310, 1240, 1120; 10 'H-NMR (CDCI3, δ ppm): 2,15-2,4 (5H, m), 2,48 (IH, dd, J = 12,56, 7,42 Hz), j 2,6-2,85 (2H, m), 2,87 (3H, s), 3,15-3,35 (4H, m), 4,20 (IH, quintet, J = 6,85 ' Hz), 5,10 (2H, s), 5,13 (IH, br), 6,58 (2H, d, J = 7,99 Hz), 6,89 (2H, d, J = 7,99 ! Hz), 7,33 (5H, s), 7,44 (IH, t, J = 7,42 Hz), 7,47-7,63 (2H, m), 7,8-7,93 (IH, m); i 7,99 (IH, d, J = 7,99 Hz), 8,15 (IH, dd, J = 6,85, 1,0 Hz), 8,45-8,6 (IH, m).

i 15 EKSEMPEL 80 N-{l-[p-(5-lsoquinolinsulfonyloxy)benzyl-2-(4-phenylhomopiperazinyl)ethyl)~ 20 5-isoquinolinsulfonamid

Der blev anvendt den i eksempel 34 beskrevne procedure, bortset fra at l-[2-amino-3-(p-hydroxyphenyl)propyl]-4-phenylhomopiperazin blev anvendt i . stedet for l-[2-amino-3-(p-hydroxyphenyl)propyl)-4-phenylpiperazin, hvilket gav 25 titelforbindelsen i en gul amorf form.

; IR (KBr) cm'1: 1620, 1600, 1365, 1135; ; 'H-NMR (CDCI3, δ ppm): 2,10-2,36 (7H, m), 2,63 (IH, dd, J = 6,8, 13,7 Hz), 2,?6 (IH, dd, J = 4,9, 13,7 Hz), 2,99-3,29 (6H, m), 6,53 (2H, d, J = 8,3 Hz), 6,60 (£H 30 d, J = 8,8 Hz), 6,64 (IH, t, J = 7,3 Hz), 6,80 (2H, d, J = 8,8 Hz)', 7,17 (IH, t,]% 8,8 Hz), 7,62 (IH, t, J = 7,8 Hz), 7,66 (IH, t, J = 7,8 Hz), 8,18 (IH, d, J = 8,3 Hz), 8,26 (2H, d, J = 7,3 Hz), 8,37-8,38 (2H, m), 8,53 (IH, d, J = 5,9 Hz), 8,6? (IH, d, J = 6,4 Hz), 8,82 (IH, d, J = 5,9 Hz), 9,33 (IH, s), 9,42 (IH, s).

I DK 175678 B1 I EKSEMPEL 81

II

Den amorfe forbindelse, der blev vundet i eksempel 80, blev behandlet med i I 5 methyliodid på samme måde som beskrevet i eksempel 35, hvilket gav N-{l-[p- j I (5-isoquinolinsulfonyloxy)benzylJ-2-(4-phenylhomopiperazinyf)ethyl}-N-methyl- * 5-isoquinolinsulfonamid i en gul amorf form.

I IR (KBr) cm'1: 1620, 1600, 1500, 1365, 1135; i I ' 10 ’H-NMR (CDCI3, δ ppm): 1,70 (2H, m), 2,37 (IH, dd, J = 8,8, 11,7 Hz), 2,40-2,65 ! I (6H, m), 2,76 (IH, dd, 3 = 4,9, 13,7 Hz), 2,84 (3H, s), 3,23-3,42 (4H, m), 3,98 i I (IH, m), 6,51-6,65 (5H, m), 6,77 (2H, d, 3 = 8,3 Hz), 7,16 (2H, t, 3 = 7,8 Hz), I 7,54 (IH, dd, J = 7,3, 8,3 Hz), 7,59 (IH, t, 3 = 7,8 Hz), 8,08 (IH, d, 3 = 7,8 Hz), j I , 8,18-8,26 (4H, m), 8,55 (IH, d, 3 = 5,9 Hz), 8,55 (IH, dd, 3 = 1,0, 6,3 Hz), 8,84 ! I ‘ 15 (IH, d, 3 = 6,3 Hz), 9,26 (IH, s), 9,41 (IH, d, 3 = 1,0 Hz). i I De amorfe forbindelser, der blev vundet i eksempel 80 og 81, blev underkastet I alkalisk hydrolyse på samme måde som beskrevet i eksempel 36, hvilket gav I følgende to forbindelser.

I EKSEMPEL 82

I N-[l-(p-Hydroxybenzyl)-2-(4-phenylhomopiperazinyl)ethyl)- I

I 25 5-isoquinolinsulfonamid I Gule krystaller.

I Smeltepunkt: 170-178°C (sønderdeling); I 30 IR (KBr) cm’1: 1615, 1600, 1505, 1365, 1320, 1205, 1155, 1130; ; I ‘H-NMR (CDCI3, δ ppm): 1,79 (2H, m), 2,44 (IH, dd, 3 = 8,3, 13,7 Hz), 2,50-2,72 I (7H, m), 3,23 (IH, m), 3,30-3,45 (4H, m), 6,24 (2H, d, 3 = 8,3 Hz), 6,51 (2H, d, 3 I = 8,3 Hz), 6,66 (2H, d, 3 = 8,3 Hz), 6,68 (IH, t, 3 = 7,3 Hz), 7,23 (2H, dd, 3 = I 7,3, 8,3 Hz), 7,64 (IH, t, 3 = 7,8 Hz), 8,19 (IH, d, 3 = 7,8 Hz), 8,27 (IH, d, 3 = I 35 6,4 Hz), 8,34 (IH, dd, 3 = 1,0, 7,3 Hz), 8,53 (IH, d, 3 = 6,4 Hz), 9,33 (IH, brs). ! DK 175678 B1 83 f EKSEMPEL 83 I 5 N-[l-(p-Hydroxybenzyl)-2-(4-phenylhomopipefazinyl)ethyl)-N-methyl- [ 5-isoquinolinsulfonamid

Gult amorft stof.

! 10 IR (KBr) cm 1: 1615, 1600, 1500, 1360, 1320, 1210, 1150, 1125; ! 1H-NMR (CDCI3, δ ppm): 1,93 (2H, m), 2,40 (IH, dd, 3 = 9,8, 14,2 Hz), 2,56 (IH, ! dd, 3 = 8,8, 12,7 Hz), 2,70 (2H, m), 2,80-2,92 (4H, m), 3,00 (3H, s), 3,46-3,53 i (4H, m), 3,85 (IH, m), 6,19 (2H, d, 3 = 8,3 Hz), 6,51 (2H, d, J = 8,3 Hz), 6,65 k (IH, t, 3 = 7,3 Hz), 6,69 (2H, d, 3 = 8,3 Hz), 7,21 (2H, dd, 3 = 7,3, 8,8 Hz), 7,58 i E 15 (2H, t, J = 7,3 Hz), 8,07 (IH, d, J = 6,4 Hz), 8,12 (IH, d, J - 8,3 Hz), 8,27 (IH, [ dd, 3 = 1,0, 7,3 Hz), 8,45 (IH, d, 3 = 5,9 Hz), 9,27 (IH, s).

> I, ! jl i !; i ί i \ 1 ! I* 4 I DK 175678 B1 i I : REFERENCEEKSEMPEL 18 I N-tert-Butoxycarbonyl-4-hydroxypiperidin I 7,14 g 4-piperidonmonohydrat-hydrochlorid blev opløst i 50 ml dimethylformamid i

I og 10 ml vand, og til opløsningen blev der sat 25 ml diisopropylethylamin og 9,5 g J

I di-tert-butyldicarbonat ved stuetemperatur under omrøring, og I reaktionsblandingen blev omrørt i 4 timer. Efter tilsætning af vand og mætning I 10 med natriumchlorid blev reaktionsblandingen ekstraheret to gange med 300 ml I chloroform. Ekstrakten blev tørret over magnesiumsulfat og inddampet under I reduceret tryk, hvilket gav 9,6 g remanens, som derefter blev opløst i 100 ml I ethanol. Til opløsningen blev der sat 1,83 g natriumborhydrid under omrøring og isafkøling, og blandingen blev omrørt i 90 minutter under de samme betingelser og 15 derefter i 30 minutter ved stuetemperatur. Efter tilsætning af mættet vandig i I natriumchloridopløsning blev reaktionsblandingen gjort basisk med natrium- hydrogencarbonat og ekstraheret to gange med 600 ml chloroform. Ekstrakten I blev tørret over magnesiumsulfat og inddampet under reduceret tryk, og den H resulterende remanens blev sat på en silicagelsøjle og elueret med I 20 hexan/ethylacetat (2:1), hvilket gav 8,03 g af titelforbindelsen i en farveløs amorf H form. 1 JH-NMR (CDCI3, δ ppm): 1,35-1,6 (2H, m), 1,45 (9H, s), 1,75-1,95 (2H, m), 3,03 I (2H, ddd, J = 13,13, 10,28, 4,00 Hz), 3,75-3,95 (3H, m).

25 DK 175678 B1 i ! i 85 REFERENCEEKSEMPEL 19 4-(p-Methylbenzyloxy)piperidin i 5 2,0 g af den amorfe forbindelse, der blev vundet i referenceeksempel 18, blev opløst i 20 ml dimethylformamid, og til opløsningen blev der sat 0,48 g 60% I natriumhydrid i et isbad. Efter fjernelse af isbadet blev reaktionsblandingen omrørt ved stuetemperatur i 30 minutter, og efter tilsætning af 1,54 g p-methylbenzyl-10 chlorid blev den yderligere omrørt i 18 timer. Reaktionsblandingen blev hældt på i is, mættet med natriumchlorid og ekstraheret to gange med 150 ml chloroform.

Ekstrakten blev tørret over magnesiumsulfat og inddampet under reduceret tryk, og den resulterende remanens blev sat på en silicagelsøjle og elueret med hexan/ethylacetat (5:1), hvilket gav 1,27 g N-tert-butoxycarbonyl-4-p-15 methylbenzyloxypiperidin.

Denne forbindelse blev opløst i 3 ml ethylacetat, og efter tilsætning af 12 ml 3N hydrogenchlorid i ethylacetat ved stuetemperatur under yderligere omrøring i 17 timer blev opløsningsmidlet afdampet under reduceret tryk. Den resulterende 20 remanens blev opløst i vand, og opløsningen blev gjort basisk med natrium-hydrogencarbonat, mættet med natriumchlorid og ekstraheret to gange med 200 ml chloroform. Ekstrakten blev tørret over magnesiumsulfat, og opløsnings- I midlet blev afdampet under reduceret tryk, hvilket gav 830 mg af titelforbindelsen i en farveløs amorf form.

I ! ‘H-NMR (CDCI3, δ ppm): 1,55-1,8 (2H, m), 1,9-2,15 (2H, m), 2,34 (3H, s), 2,81 (2H, ddd, 1 = 13,13, 10,28, 4,00 Hz), 3,17 (2H, ddd, 3 = 11,42, 7,42, 4,00 Hz), 3,56 (IH, septet, 3 = 3,71 Hz), 4,50 (2H, s), 5,01 (IH, brs), 7,14 (2H, d, 3 = 7,99 Hz), 7,22 (2H, d, 3 = 7,99 Hz).

REFERENCEEKSEMPEL 20 N-tert-Butoxycarbonyl-o-(2-methoxyethoxymethyl)tyrosin methylester I DK 175678 B1 1

I I

13,39 g N-tert-butoxycarbonyltyrosin-methyiester blev opløst i 65 ml I

H tetrahydrofuran og 65 ml dimethylformamid, og til opløsningen blev der sat 1,9 g 1 60% natriumhydrid under omrøring i et isbad. Efter fjernelse af isbadet blev 1 H blandingen omrørt ved stuetemperatur i 30 minutter, og efter tilsætning af 5,4 g j H 5 methoxyethoxymethylchiorid under isafkøling blev den omrørt i 15 timer, medens 1 H den lodes varme op til stuetemperatur. Reaktionsblandingen blev hældt på is, 1 mættet med natriumchlorid og ekstraheret to gange med 800 ml chloroform. | H . Ekstrakten blev tørret over magnesiumsulfat, og opløsningsmidlet blev afdampet 1

1 under reduceret tryk, og den resulterende remanens blev sat pi en silicagelsøjle og I

10 elueret med hexan/ethylacetat (4:1), hvilket gav 13,85 g af titelforbindelsen i en J

H farveløs amorf form. | I 'H-NMR (CDCI3, δ ppm): 1,46 (9H, s), 3,02 (2H, m), 3,37 (3H, s), 3,5-3,6 (2H, m), j I . 3,71 (3H, s), 3,75-3,85 (2H, m), 4,54 (IH, m), 4,95 (IH, m), 5,24 (2H, s), 6,96 | 15 (2H, d, J = 9,71 Hz), 7,04 (2H, d, J = 9,71 Hz). i

J

t] ti i; DK 175678 B1 i! REFERENCEEKSEMPEL 21 ; 2-(N-tert-Butoxycarbonylamino)-l-chlor-3-[p-(2-methoxy- ' 1 5 ethoxymethoxy)phenyl]propan 13,85 g af den amorfe forbindelse, der blev vundet i referenceeksempel 20, blev opløst i 90 ml ethanol og 60 ml tetrahydrofuran, og til opløsningen blev der sat 3,11 g lithiumchlorid og 2,77 g natriumborhydrid under omrøring i et isbad. Efter 10 fjernelse af isbadet blev blandingen omrørt ved stuetemperatur i 16 timer, og efter tilsætning af mættet vandig natriumchloridopløsning blev reaktionsblandingen gjort basisk med natriumhydrogencarbonat og ekstraheret to gange med 800 ml I chloroform. Ekstrakten blev tørret over magnesiumsulfat, og opløsningsmidlet blev afdampet under reduceret tryk, hvilket gav 11,73 g N-tert-butoxycarbonyl-o-(2-15 methoxyethoxymethyl)tyrosinol. Denne forbindelse blev opløst i 120 ml carbon-tetrachlorid, og til opløsningen blev der sat 10 g triphenylphosphin. Blandingen blev opvarmet under tilbagesvaling i 3 timer og yderligere opvarmet ved 80°C i 17 timer. Opløsningsmidlet blev afdampet under reduceret tryk, og den resulterende remanens blev sat på en silicagelsøjle og elueret med chloroform/methanol (100:1) 20 efterfulgt af hexan/ethylacetat (4:1), hvilket gav 7,22 g af titelforbindelsen i en farveløs amorf form.

JH-NMR (CDCh, δ ppm): 1,43 (9H, s), 2,75-2,9 (2H, m), 3,38 (3H, s), 3,4-3,65 (4H, m), 3,75-3,9 (2H, m), 4,08 (IH, m), 4,79 (IH, m), 5,26 (2H, s), 6,99 (2H, d, 25 J = 9,71 HZ), 7,16 (2H, d, J = 9,71 Hz).

I DK 175678 B1

H

I REFERENCEEKSEMPEL 22 N-{2-(tert-Butoxycarbonylamino)-3-[p-(2-methoxyethoxymethoxy)phenyl)propyl}- j 5 4-(p-methylbenzyloxy)piperidin j H ! 1,56 g af den amorfe forbindelse, der blev vundet i referenceeksempel 21, blev I opløst i 25 ml dimethyiformamid, til opløsningen blev der sat 0,83 g af den amorfe I forbindelse, der blev vundet i referenceeksempel 19, 0,67 g kaliumcarbonat og 10 0,67 g natriumiodid, og blandingen blev omrørt ved 100°C i 2 timer, og efter i I tilsætning af mættet vandig natriumchloridopløsning blev den ekstraheret to gange ' med 150 ml chloroform. Ekstrakten blev tørret over magnesiumsulfat, og I opløsningsmidlet blev afdampet under reduceret tryk. Den resulterende remanens I blev sat på en silicagelsøjle og elueret med chloroform/methanol (100:1), hvilket ' I 15 gav 490 mg af titelforbindelsen i en farveløs amorf form.

I ^-NMR (CDCI3, δ ppm): 1,42 (9H, s), 1,5-1,75 (3H, m), 1,75-2,0 (2H, m), 2,0-2,3 I (3H, m), 2,33 (3H, s), 2,55-2,95 (4H, m), 3,25-3,5 (IH, m), 3,38 (3H, s), 3,5-3,65 I (2H, m), 3,75-3,95 (3H, m), 4,49 (2H, s), 4,64 (IH, m), 5,25 (2H, s), 6,96 (2H, d,

20 J = 9,71 Hz), 7,09 (2H, d, J = 9,71 Hz), 7,14 (2H, d, J = 9,71 Hz), 9,23 (2H, d, J

= 9,71 Hz).

ΐ DK 175678 B1 I 89 | ΐ · EKSEMPEL 84 t j N-{l-[p-(5-lsoquinolinsulfonyloxy)benzyl]-2-[4-(p-methyl- • 5 benzyloxy)piperidino]ethyl}-5-isoquinolinsulfonamid | 490 mg af den amorfe forbindelse, der blev vundet i referenceeksempel 22, blev : opløst i 1 ml ethylacetat, og til opløsningen blev der sat 5 ml 3N hydrogenchlorid i f ethylacetat ved stuetemperatur under omrøring, og reaktionsblandingen blev 10 omrørt i 1 time. Efter afdampning af opløsningsmidlet blev den resulterende \ remanens gjort basisk med vandig natriumhydrogencarbonatopløsning, og blandingen blev mættet med natriumchlorid, vasket med en lille mængde methanol og ekstraheret to gange med 100 ml chloroform. Ekstrakten blev tørret over i i magnesiumsulfat, og opløsningsmidlet blev afdampet, hvilket gav en remanens 15 omfattende N-[2-amino-3-(p-hydroxyphenyl)]propyl-4-(p-methylbenzyl- oxy)piperidin. Remanensen blev opløst i 7 ml tetrahydrofuran, og til opløsningen blev der sat 545 mg 5-isoquinolinsulfonylchlorid HCI og 450 mg triethylamin ved ‘ stuetemperatur under omrøring. Reaktionsblandingen blev omrørt i 18 timer, gjort basisk med en vandig natriumhydrogencarbonatopløsning og ekstraheret to gange (Ϊ j 20 med 100 ml chloroform. Ekstrakten blev tørret over magnesiumsuifat, og ! opløsningsmidlet blev afdampet under reduceret tryk, og den resulterende > remanens blev sat på en silicagelsøjle og elueret med chloroform/methanol (30:1), hvilket gav 572 mg af titelforbindelsen i en farveløs amorf form. 1 2 3 4 5 6 ^-NMR (CDCI3, δ ppm): 1,0-1,33 (3H, m), 1,33-1,54 (IH, m), 1,59-1,88 (2H, m), 2 1,88-2,25 (4H, m), 2,33 (3H, s), 2,71 (IH, dd, 3 = 14,28, 6,85 Hz), 2,91 (IH, dd, 3 J = 14,28, 4,57 Hz), 3,18 (2H, m), 4,34 (2H, s), 6,68 (2H, d, J = 9,14 Hz), 6,90 4 (2H, d, J = 9,14 Hz), 7,14 (4H, s), 8,13 (IH, t, 3 = 7,42 Hz), 8,18 (IH, t, 3 = 7,42 5

Hz), 9,19 (IH, d, 3 = 7,42 Hz), 8,27 (2H, d, 3 = 7,42 Hz), 8,40 (IH, dd, J = 7,99, 6 1,0 Hz), 8,44 (IH, d, J = 6,85 Hz), 8,52 (IH, d, J = 6,28 Hz), 8,68 (IH, d, 3 = 6,28 Hz), 8,81 (IH, d, 3 = 6,28 Hz), 9,34 (IH, s), 9,41 (IH, s).

I DK 175678 Β1 1 Η ί^9 I 1 Η fl I EKSEMPEL 85 1

Η N-{l-(p-Hydroxybenzyl)-2-[4-(p-methylbenzyloxy)piperidino]ethyl}~ I

5 isoquinolinsulfonamid I

400 mg af den amorfe forbindelse, der blev vundet i eksempel 84, blev opløst i I

1. 2,5 ml methanol og 2,5 ml tetrahydrofuran, og til opløsningen blev der sat 4 ml IN 9 natriumhydroxidopløsning, og blandingen blev opvarmet under tilbagesvaling i 2 9 10 timer. Efter afkøling blev reaktionsblandingen fortyndet med vand, gjort sur med 9 citronsyre og derefter gjort basisk med natriumhydrogencarbonat og ekstraheret to 9

^9 -I

gange med 100 ml chloroform. Ekstrakten blev tørret over magnesiumsulfat, og 9 opløsningsmidlet blev afdampet under reduceret tryk. Den resulterende remanens 9 blev sat pi en silicagelsøjle og elueret med chloroform/methanol (20:1), hvilket 9 15 gav 172 mg af titelforbindelsen i en farveløs amorf form. 9 I JH-NMR (CDCI3, δ ppm): 1,2-1,75 (4H, m), 1,85-2,15 (2H, m), 2,2-2,58 (4H, m), 1 I 2,32 (3H, s), 2,58-2,85 (2H, m), 3,15-3,4 (2H, m), 4,41 (2H, s), 4,8 (2H, br), 6,42 9

I (2H, d, J = 9,14 Hz), 6,68 (2H, d, J = 9,14 Hz), 7,14 (2H, d, J = 7,42 Hz), 7,19 I

* I

20 (2H, d, J = 7,42 Hz), 7,67 (IH, t, J = 7,42 Hz), 8,19 (IH, d, J = 7,42 Hz), 1 I 8,33-8,50 (2H, m), 8,58 (IH, d, J = 6,28 Hz), 9,33 (IH, s). 1 I 9 H ’

EKSEMPEL 86 I

I I

I Den i eksempel 84 beskrevne procedure blev gentaget, bortset fra at der blev I

anvendt N-{2-(tert-butoxycarbonylamino)-3-[p- I

I (2-methoxyethoxymethoxy)phenyl]propyl}-4-(3,4-dichlorbenzyloxy)piperidin i 9 I stedet for N-{2-(tert-butoxycarbonylamino)-3-[p- 9 9 30 (2-methoxyethoxymethoxy)phenyl]propyl>-4-(p-methylbenzyloxy)piperidin, hvilket 9 gav N-<l-[p-5-isoquinolinsulfonyloxy)benzyl]-2-[4-(3,4-dichlorbenzyloxy)pi- 9 9 peridino]fethyl}-5-isoquinolinsulfonamid i en farveløs amorf form. 9 I ’H-NMR (CDCI3, δ ppm): 0,95-1,17 (IH, m), 1,17-1,34 (2H, m), 1,34-1,91 (2H, 1 I 35 m), 1,91-2,30 (4H, m), 2,72 (IH, dd, 3 = 13,13, 7,42 Hz), 2,89 (IH, dd, J = 9 , 9

X

DK 175678 B1 i 1 91 13,13, 4,57 Hz), 3,20 (2H, m), 4,33 (2H, s), 6,68 (2H, d, 3 = 9,14 Hz), 6,92 (2H, d, 3 = 9,14 Hz), 7,10 (IH, dd, 3 = 9,14, 1,71 Hz), 7,36 (IH, d, 3 = 1,71 Hz), 7,38 (IH, d, 3 = 9,14 Hz), 7,64 (IH, t, J = 7,42 Hz), 7,68 (IH, t, 3 = 7,42 Hz), 8,20 (IH, d, J = 7,42 Hz), 8,28 (2H, d, 3 = 7,42 Hz), 8,39 (IH, dd, 3 = 7,42, 1,0 Hz), I 5 8,43 (IH, d, 3 = 6,28 Hz), 8,53 (IH, d, 3 = 6,28 Hz), 8,69 (IH, d, 3 = 6,28 Hz), I 8,80 (IH, d, 3 = 6,28 Hz), 9,35 (IH, s), 9,42 (IH, s); IR (KBr) cm*1: 1615, 1375, 1130, 860.

10 EKSEMPEL 87

Den amorfe forbindelse, der blev vundet i eksempel 86, blev underkastet alkalisk hydrolyse på samme måde som beskrevet i eksempel 85, hvilket gav N-{l-(p-15 hydroxybenzyl)-2-[4-(3,4-dichlorbenzyloxy)piperidino]ethyi}-5-isoquinolin- sulfonamid i en farveløs amorf form.

IR (KBr) cm·1: 1615, 1375, 1130, 860; 1 ^-NMR (CDCI3, δ ppm): 1,2-1,8 (4H, m), 1,9-2,2 (2H, m), 2,2-2,6 (4H, m), 2,62 20 (IH, dd, 3 = 14,28, 6,85 Hz), 2,75 (IH, dd, J = 14,28, 6,28 Hz), 3,29 (2H, m), i 4,33 (2H, br), 4,39 (2H, s), 6,38 (2H, d, J = 8,57 Hz), 6,67 (2H, d, J = 8,57 Hz), 7,12 (IH, dd, 3 = 8,57, 1,71 Hz), 7,38 (IH, d, 3 = 8,57 Hz), 7,39 (IH, d, 3 = 1,71

Hz), 7,67 (IH, t, 3 = 7,42 Hz), 8,20 (IH, d, 3 = 7,42 Hz), 8,37 (IH, d, 3 = 6,28 ; Hz), 8,40 (IH, dd, 3 = 7,42, 1,0 Hz), 8,58 (IH, d, 3 = 6,28 Hz), 9,32 (IH, s).

25 i REFERENCEEKSEMPEL 23

Den i referenceeksempel 21 beskrevne procedure blev gentaget, bortset fra at der i 30 blev anvendt N-benzyloxycarbonyl-o-benzyltyrosin-methytester i stedet for N-tert- butoxycarbonyl-o-(2-methoxyethoxymethyl)tyrosin-methylester, hvilket gav 2-benzyloxycarbonylamino-3-(p-benzyloxyphenyl)-l-chlorpropan i en farveløs amorf form.

I DK 175678 B1 I

Η I 1

I i ‘H-IMMR (CDCI3, δ ppm): 2,7-2,95 (2H, m), 3,49 (IH, dd, J = 11,42, 3,43 Hz), 3,63 I

I : (IH, dd, J = 11,42, 4,00 Hz), 4,13 (IH, m), 5,00 (IH, m), 5,04 (2H, s), 5,10 (2H, 1 I s), 6,92 (2H, d, J = 7,99 Hz), 7,15 (2H, d, J = 7,99 Hz), 7,3-7,5 (5H, m). 1 I ! 5 Til den således vundne amorfe forbindelse blev der sat N-phenylpiperazin, og den i 1 referenceeksempel 21 beskrevne procedure blev gentaget, hvilket gav l-{2- fl (benzyloxycarbonylamino)-3-(p-benzyloxyphenyl)propyl}-4-phenylpiperazin i en 9 farveløs amorf form. fl

I I

10 ]H-NMR (CDCI3, δ ppm): 2,34 (2H, d, J = 6,85 Hz), 2,4-2,7 (4H, m), 2,75-3,0 (2H, ;I

I m), 3,14 (4H, t, J = 5,14 Hz), 3,99 (IH, m), 4,90 (IH, m), 5,04 (2H, s), 5,10 (2H, 1

s), 6,75-7,0 (5H, m), 7,09 <2H, d, J = 8,57 Hz), 7,2 - 7,5 (12H, m) I

H Ί m

I I

'9 H <^9 Λ

S

m

I I

I 9 I ΊΜ I 11

I I

I I

1^· t· i DK 175678 B1 ! j EKSEMPEL 88 ϊ N-{l-[(p-Benzyloxy)benzyl]-2-(4-phenylpiperazinyl)ethyl}-5-isoquinolinsulfonamid i : 5 « 500 mg af den 1-substituerede 4-phenylpiperazin, der blev vundet i f I referenceeksempel 23, blev opløst i 1 ml eddikesyre, og til opløsningen blev der sat 2 ml 30% hydrogenbromid i eddikesyre, og blandingen blev omrørt i 10 minutter i og hældt på is. Efter tilsætning af mættet vandig natriumthiosulfatopløsning blev 10 reaktionsblandingen gjort basisk med mættet vandig natrium- t hydrogencarbonatopløsning og ekstraheret to gange med 150 ml chloroform.

; Ekstrakten blev tørret over magnesiumsulfat, og opløsningsmidlet blev afdampet under reduceret tryk, og den resulterende remanens blev sat på en silicagelsøjfe og elueret med chloroform/methanol (30:1), hvilket gav 235 mg l-{2-amino-3-(p-( 15 benzyloxyphenyl)propyl}-4-phenylpiperazin. 235 mg af denne forbindelse blev opløst i 5 ml tetrahydrofuran, og til opløsningen blev der sat 195 mg 5-isoquinolinsulfonylchiorid-HCI og 178 mg triethylamin ved stuetemperatur under omrøring, og blandingen blev omrørt i 16 timer. Efter tilsætning af mættet vandig 1 natriumchloridopløsning blev reaktionsblandingen gjort basisk med vandig natrium- 20 hydrogencarbonatopløsning og ekstraheret to gange med 150 ml chloroform.

Ekstrakten blev tørret over magnesiumsulfat, og opløsningsmidlet blev afdampet under reduceret tryk, og den resulterende remanens blev sat på en silicagelsøjle og elueret med chloroform/methanol (50:1), hvilket gav 280 mg N-{l-[(4-benzyloxy)benzyl]-2-(4-phenylpiperazinyl)ethyl]-5-isoquinolinsulfonamid 25 i en farveløs amorf form.

’H-NMR (CDCI3i δ ppm): 2,1-2,5 (6H, m), 2,7-3,0 (6H, m), 3,37 (IH, m), 4,99 (2H, s), 5,5 (IH, br), 6,71 (2H, d, J = 8,57 Hz), 6,81 (3H, t, J = 8,57 Hz), 6,90 (2H, d, J = 8,57 Hz), 7,24 (2H, t, J = 8,57 Hz), 7,3-7,5 (5H, m), 7,68 (IH, t, J = 30 7,42 Hz), 8,17 (IH, d, J = 7,99 Hz), 8,43 (IH, d, J = 6,28 Hz), 8,46 (IH, d, J = 6,85 Hz), 8,67 (IH, d, J = 6,28 Hz), 9,32 (IH, s).

EKSEMPEL 89

DK 175678 B1 I

94 1 fl N-{2-[4-(3,4-Dichlorbenzyloxy)piperidino)-l-[p-(5-isoquino- | linsulfonyloxy)benzyl)ethyl}-N-methyl-5-isoquinolinsulfonamid .1

1,70 g af den amorfe forbindelse, der blev vundet i eksempel 86, blev opløst i I

5 10 ml dimethylformamid, og til opløsningen blev der sat 93 mg natriumhydrid I

under omrøring i et isbad, og efter omrøring i 10 minutter blev isbadet fjernet. V

Reaktionsblandingen blev omrørt ved stuetemperatur i 4 timer og blev efter II

tilsætning af 150 ml ethylacetat vasket tre gange med vand, og vaskefasen blev | ekstraheret med 50 ml ethylacetat. Ekstrakterne blev samlet og vasket med jl

10 mættet vandig natriumchloridopløsning, tørret over magnesiumsulfat, og I

opløsningsmidlet blev afdampet under reduceret tryk. Den resulterende remanens I

blev sat på en silicagelsøjle (silicagel: Fuji Debison Kagaku, BW-820MH) og elueret I

med 1% methanol i chloroform, hvilket gav 1,30 g af titelforbindelsen i en farveløs H

amorf form. |

IR (CHCI3) cm'1: 2920, 2810, 1618, 1583, 1563, 1450, 983, 902; I

JH-NMR CDCI3, δ ppm): 1,30-1,52 (2H, m), 1,60-1,78 (2H, m), 1,95-2,12 (2H, m), il

2,15-3,00 (6H, m), 2,84 (3H, s), 3,31 (IH, m), 4,10 (IH, m), 4,42 (2H, s), 6,58 I

ί (2H, brd, J = 8,5 Hz), 6,87 (2H, brd, 3 = 8,5 Hz), 7,14 (IH, dd, 3 = 8,3, 1,9 Hz)/ I

20 7,39 (IH, d, J = 8,3 Hz), 7,41 (IH, d, J = 1,9 Hz), 7,53-7,65 (2H, m), 8,11 (IH, d, I

J = 8,3 Hz), 8,28-8,31 (3H, m), 8,32 (IH, dd, J = 7,5, 1,2 Hz), 8,54 (IH, brd, I

J = 6,1 Hz), 8,57 (IH, d, 3 = 6,1 Hz), 8,83 (IH, d, J = 6,1 Hz), 9,28 (IH, d, I

J = 1,0 Hz), 9,41 (IH, d, 3 = 1,0 Hz). I

S

DK 175678 B1 : 95 EKSEMPEL 90 ' N-{2-[4-(3,4-Dichlorbenzyloxy)piperidino3-l-(p-hydroxybenzyl)ethyl}-N-methyl- f 5 5-isoquinolinsulfonamid i i 1,04 g af den amorfe forbindelse, der blev vundet i eksempel 89, blev opløst i 10 ml dimethylsulfoxid, tit opløsningen blev der sat en opløsning af 152 mg natriumhydroxid i 2 ml vand, og blandingen blev omrørt ved 80°C i 2 timer. Efter 10 tilsætning af 150 ml ethylacetat blev reaktionsblandingen vasket to gange med 100 ml vand, og vaskefaserne blev ekstraheret med 50 ml ethylacetat. Ethylacetat- > faserne blev samlet, vasket med mættet vandig natriumchloridopløsning, tørret

E

ΐ over magnesiumsulfat og inddampet til fjernelse af opløsningsmidlet under reduceret tryk. Den resulterende remanens blev sat pi en silicagelsøjle og elueret 15 med 1% methanol i chloroform, hvilket gav 650 mg af titelforbindelsen i en i farveløs amorf form.

’H-NMR (CDCI3, δ ppm): 1,50-1,67 <2H, m), 1,75-1,94 (2H, m), 2,15-2,30 (2H, ' m), 2,40-2,96 (6H, m), 3,00 (3H, s), 3,39 (IH, m), 3,96 (IH, m), 4,47 (2H, s), ; 1 20 6,26 (2H, brd, J = 8,5 Hz), 6,61 (2H, brd, J = 8,5 Hz), 6,90-7,10 (IH, br), 7,16 (IH, dd, J = 8,3, 1,9 Hz), 7,41 (IH, d, J = 8,3 Hz), 7,44 (IH, d, J = 1,9 Hz), 7,60 (IH, dd, J = 8,0, 7,5 Hz), 8,09 (IH, brd, J = 6,1 Hz), 8,14 (IH, brd, J = 8,0 Hz), i 8,31 (IH, dd, J = 7,5, 1,2 Hz), 8,47 (IH, d, J = 6,1 Hz), 9,28 (IH, brs).

Ι·

DK 175678 B1 I

EKSEMPEL 91 I

i· N-{2-[4-(3,4-Dichlorbenzyloxy)piperidin)-l-(p-methoxybenzyl)ethyl}-l\l-methyl- 1 il 5 5-isoquinolinsulfonamid j 1 || 350 mg af den amorfe forbindelse, der blev vundet i eksempel 90, blev opløst i 1

10 ml dimethylformamid, og til opløsningen blev der sat 82,8 mg methyliodid V

under omrøring i et isbad. Blandingen blev omrørt i 30 minutter og efter fjernelse I

10 af isbadet yderligere omrørt i 2 timer ved stuetemperatur. Til reaktionsblandingen 1

blev der sat 100 ml ethylacetat, og blandingen blev vasket tre gange med 50 ml I

vand. Vaskefaserne blev ekstraheret med 50 ml ethylacetat, og ethylacetatfasen I

blev vasket med vand. Ethylacetatfaserne blev samlet, vasket med mættet vandig j| natriumchloridopløsning, tørret over magnesiumsulfat og inddampet til fjernelse af 3 15 opløsningsmidlet under reduceret tryk. Den resulterende remanens blev sat på en 1 silicagelsøjle og elueret med 1% methanol i chloroform, hvilket gav 297 mg af titel- a forbindelsen i en farveløs amorf form.

IR (CHCb) cm'1: 2910, 2835, 1615, 1585, 1322, 1125, 986; 1

20 ’H-NMR (CDCI3, δ ppm): 1,38-1,60 (2H, m), 1,69-1,85 (2H, m), 2,06-2,22 (2H, I

m), 2,36 (IH, dd, J = 13,0, 7,3 Hz), 2,51-2,76 (4H, m), 2,88 (IH, m), 2,93 (3H, I

s), 3,34 (IH, m), 3,73 (3H, s), 4,13 (IH, m), 4,44 (2H, s), 6,50 (2H, dm, 1 J = 8,8 Hz), 6,83 (2H, dm, J = 8,8 Hz), 7,14 (IH, dd, J = 8,0, 1,9 Hz), 7,40 (IH, 1 d, J = 8,0 Hz), 7,43 (IH, d, J = 1,9 Hz), 7,56 (IH, dd, J = 8,3, 7,3 Hz), 8,08 (IH, 1

25 brd, J = 8,3 Hz), 8,29 (IH, dd, J = 7,3, 1,2 Hz), 8,55 (IH, d, 3 = 6,3 Hz), 9,23 I

(IH, brs) «

EKSEMPEL 92 I

30 I

De i eksempel 34 og 35 beskrevne procedurer blev gentaget sekventielt, bortset il

fra at der blev anvendt l-[2-amino-3-(p-hydroxyphenyl)propyl]-4-phenylptperidin i I

stedet for l-[2-amino-3-(p-hydroxyphenyl)propyl)-4-phenylpiperazin, hvilket gav I

N-{l-[p-(5-isoquinolinsulfonyloxy)benzyl]-2-(4-phenylpiperidino)ethyl}-N-methyl- I

35 5-isoquinolinsulfonamid i en farveløs amorf form. I

DK 175678 B1

E

j j 97 I 'H-NMR (CDCI3, δ ppm): 1,15-1,75 (4H, m), 1,80-2,10 (2H, m), 2,20-2,50 (3H, ' m), 2,60-2,80 (2H, m), 2,80-3,05 (3H, m), 2,86 (3H, s), 4,13 (IH, d, 3 = 6,85 Hz), 6,62 (2H, d, 3 = 7,99 Hz), 6,91 (2H, d, 3 = 7,99 Hz), 7,12 (2H, dd, 5 3 = 6,85, 1,0 Hz), 7,16-7,40 (3H, m), 7,58 (IH, t, 3 = 7,42 Hz), 7,61 (IH, t, 3 = 7,42 Hz), 8,11 (IH, d, 3 = 7,42 Hz), 8,26 (3H, dd, 3 = 6,85, 1,0 Hz), 8,36 (IH, dd, 3 = 7,42, 1,0 Hz), 8,56 (IH, d, 3 = 6,28 Hz), 8,59 (IH, d, J = 6,28 Hz), 8,83 (IH, d, 3 = 6,28 Hz), 9,28 (IH, s), 9,41 (IH, d, 3 = 1,0 Hz).

i 10 EKSEMPEL 93 V ' I Den amorfe forbindelse, der blev vundet i eksempel 92, blev underkastet alkalisk I hydrolyse ifølge fremgangsmåden i eksempel 36, hvilket gav N-[l-(p- 15 hydroxybenzyl)-2-(4-phenylpiperidino)ethyl]-N-methyl-5-isoquinolinsulfonamid i en farveløs amorf form.

i · · IR (KBr) cm'1: 1615, 1515, 1325, 1125; JH-NMR (CDCI3, δ ppm): 1,55-1,95 (5H, m), 2,22 (2H, dt, 3 = 6,28, 1,7 Hz), ! 20 2,35-2,60 (3H, m), 2,70 (IH, dd, 3 = 12,56, 5,71 Hz), 2,8-3,25 (3H, m), 3,06 (3H, s), 3,98 (IH, m), 6,23 (2H, d, 3 = 8,57 Hz), 6,59 (2H, d, 3 = 8,57 Hz), 7,15-7,40 (5H, m), 7,62 (IH, t, 3 = 7,42 Hz), 8,10 (IH, d, 3 = 6,85 Hz), 8,16 (IH, d, 3 = 7,42 Hz), 8,35 (IH, dd, 3 = 7,42, 1,0 Hz), 8,47 (IH, d, 3 = 6,28 Hz), 8,29 (IH, EKSEMPEL 94

De i eksempel 34 og 35 beskrevne procedurer blev gentaget sekventielt, bortset 30 fra at der blev anvendt l-[2-amino-3-(p-hydroxyphenyf)propyl]- 4,4-ethylendioxypiperidin i stedet for l-[2-amino-3-(p-hydroxyphenyl)propyl)-4-phenylpiperazin, hvilket gav N-{2-(4,4-ethylendioxypiperidino)-l-[p-(5-isoquinolinsulfonyloxy)benzyl]ethyl}-N-methyl-5-isoquinolinsulfonamid i en farveløs amorf form.

I DK 175678 B1 1 fl I i I JH-NMR (CDCI3, δ ppm); 1,4-1,6 (4H, m), 2,22 (IH, dd, 3 = 12,56, 6,85 Hz), 1

2,25-2,5 (5H, m), 2,6-2,8 (IH, m), 2,8-2,95 (IH, m), 2,84 (3H, s), 3,90 (4H, s), I

I 4,11 (IH, q, J = 6,85 Hz), 6,61 (2H, d, J = 8,57 Hz), 6,89 (2H, d, 3 = 8,57 Hz), 1

H 7,61 (IH, t, 3 = 7,42 Hz), 7,63 (IH, t, 3 = 7,42 Hz), 8,12 (IH, d, 3 = 7,42 Hz), I

I 5 8,26 (2H, d, 3 = 7,42 Hz), 8,27 (IH, d, 3 = 7,42 Hz), 8,35 (IH, d, 3 = 7,42 Hz), I

8,57 (IH, d, 3 = 6,28 Hz), 8,58 (IH, d, 3 = 6,28 Hz), 8,84 (IH, d, 3 = 6,28 Hz), I

I 9,29 (IH, s), 9,42 (IH, s). I

10 EKSEMPEL 95 I

H N-{l-[p-{5-Isoquinolinsulfonyloxy)benzyl)-2-(4-oxoprperidino)ethyl}-N~methyl- '

H 5-isoquinolinsulfonamid I

15 2,57 g af produktet fra eksempel 94 blev opløst i 50 ml 3N saltsyre, og efter I

tilbagesvaling i 6 timer og efterfølgende afkøling blev reaktionsblandingen gjort I

il basisk med mættet vandig natriumhydrogencarbonatopløsning og ekstraheret to 1 gange med 200 ml chloroform. Ekstrakten blev tørret over magnesiumsulfat og 1

inddampet under reduceret tryk til fjernelse af opløsningsmidlet, og den I

I 20 resulterende remanens blev sat på en silicagelsøjle og elueret med chloroform/- I

I methanol (50:1), hvilket gav 2,22 g af titelforbindelsen i en farveløs amorf form. 1 1

^-IMMR (CDCI3, δ ppm): 2,1-2,25 (4H, m), 2,31 (IH, dd, 3 = 13,13, 6,85 Hz), I

I 2,4 = 2,65 (6H, m), 2,65-2,85 (IH, m), 2,79 (3H, s), 4,10 (IH, q, 3 = 6,85 Hz), 1 I 25 6,52 (2H, d, 3 * 7,71 Hz), 6,78 (2H, d, 3 = 7,71 Hz), 7,49 (IH, t, 3 = 7,42 Hz), 1 I 7,55 (IH, t, 3 = 7,42 Hz), 8,05 (IH, d, 3 = 7,99 Hz), 8,10-8,20 (3H, m), 8,20 (IH, 1

I d, 3 = 7,42 Hz), 8,46 (IH, d, 3 = 6,28 Hz), 8,48 (IH, d, 3 = 6,28 Hz), 8,76 (IH, d, I

3 = 6,28 Hz), 9,20 (IH, s), 9,34 (IH, s). I

! DK 175678 B1 99 EKSEMPEL 96 i N-{2-[4-(N,-Benzyl-N,-methylamino)piperidino]*l-[p-(5-t50- 5 quinolinsulfonyloxy)benzyl]ethyl}-N-methyl-5-isoquinolinsulfonamid 1,0 g af produktet fra eksempel 95 blev opløst i 15 ml methanol, der blev sat i 270 mg benzylmethylamin og 120 mg natriumcyanoborhydrid til opløsningen ved stuetemperatur under omrøring, og reaktionsblandingen blev omrørt i 18 timer.

10 Efter tilsætning af mættet vandig natriumhydrogencarbonatopløsning blev reaktionsblandingen ekstraheret to gange med 150 ml chloroform. Ekstrakten blev S tørret over magnesiumsulfat og inddampet under reduceret tryk til fjernelse af opløsningsmidlet, og den resulterende remanens blev sat på en silicagelsøjle og elueret med chloroform/methanol (30:1), hvilket gav 380 mg af titelforbindelsen i i 15 en farveløs amorf form.

’H-NMR CDCI3, δ ppm): 1,0-1,45 (2H, m), 1,45-1,65 (IH, m), 1,65-2,0 (3H, m), I 2,13 (3H, s), 2,15-2,45 (3H, m), 2,5-2,9 (4H, m), 2,84 (3H, s), 3,49 (3H, s), 4,07 (IH, q, J = 6,85 Hz), 6,61 (2H, d, 3 = 7,99 Hz), 6,89 (2H, d, J = 7,99 Hz), 7,28 20 (5H, s), 7,58 (IH, t, 3 = 7,42 Hz), 7,60 (IH, t, 3 = 7,42 Hz), 8,11 (IH, d, J = 7,99 Hz), 8,25 (IH, d, J = 6,28 Hz), 8,26 (2H, d, J = 7,42 Hz), 8,34 (IH, dd, 3 = 7,42, 1,0 Hz), 8,55 (IH, d, 3 = 6,28 Hz), 8,57 (IH, d, 3 = 6,28 Hz), 8,83 (IH, d, 3 = 6,28 Hz), 9,26 (IH, s), 9,41 (IH, s).

II DK 175678 B1 1

EKSEMPEL 97 I

N-{2-[4-(N-Benzyl-N-methylamino)piperidino]-l-(p-hydroxybenzyl)ethyl}- 1

5 N-methyl-5-isoquinolinsulfonamid I

« 380 mg af den amorfe forbindelse, der blev vundet i eksempel 96, blev opløst i 1 2 ml tetrahydrofuran og 2 ml methanol, der blev sat 4 ml IN vandig natrium- i hydroxidopløsning til opløsningen, og blandingen blev tilbagesvaiet i 3 timer og 1 10 afkølet. Reaktionsblandingen blev hældt i vand, syrnet med citronsyre og derefter fl

gjort basisk med natriumhydrogencarbonat, vasket med en lille mængde methanol I

og ekstraheret to gange med 100 ml chloroform. Ekstrakten blev tørret over 1 magnesiumsulfat og inddampet under reduceret tryk til fjernelse af opløsnings- 1 midlet, og den resulterende remanens blev sat på en silicagelsøjle og elueret med il 15 chloroform/methanol (20:1), hvilket gav 147 mg af titelforbindelsen i en farveløs fl amorf form. fl fl JH-NMR (CDCI3, δ ppm): 1,35-1,95 (4H, m), 1,95-2,25 (2H, m), 2,19 (3H, s), 1 2,3-2,7 (4H, m), 2,75-3,15 (3H, m), 3,01 (3H, s), 3,57 (2H, s), 3,95 (IH, m), 6,25 1

20 (2H, d, J = 8,3 Hz), 6,58 (2H, d, J = 8,55 Hz), 7,2-7,4 (5H, m), 7,60 (IH, t, I

1 = 7,57 Hz), 8,11 (IH, d, 3 = 5,86 Hz), 8,12 (IH, d, 3 = 8,06 Hz), 8,32 (IH, d, I

3 = 7,33 Hz), 8,46 (IH, d, J = 6,35 Hz), 9,28 (IH, s). I

25 EKSEMPEL 98 I

De i eksempel 96 og 97 beskrevne procedurer blev gentaget sekventielt, bortset | l· fra at der blev anvendt benzylamin i stedet for benzylmethylamin, hvilket gav |

N-{2-[4-(N-benzylamino)piperidino]-l-(p-hydroxybenzy!)ethyl}-N-methyl-5-jso_ I

30 quinolinsulfonamid i en farveløs amorf form. I

:H-NMR (CDCb, δ ppm): 1,2-1,6 (2H, m), 1,7-2,0 (2H, m), 2,0-2,3 (2H, m), I

2,35-2,7 (4H, m), 2,7-3,5 (3H, m), 3,0 (3H, s), 3,83 (2H, s), 3,95 (IH, m), 6,24 fl

(2H, d, J = 7,99 Hz), 6,56 (2H, d, J = 7,99 Hz), 7,32 (5H, m), 7,59 (IH, t, I

I DK 175678 B1 » ίΟΙ J = 7,42 Hz), 8,10 (IH, d, J = 6,28 Hz), 8,12 (IH, d, 3 = 7,42 Hz), 8,30 (IH, d, 3 = 7,42 Hz), 8,46 (IH, d, 3 = 6,28 Hz), 9,26 (IH, s).

^ i 5 EKSEMPEL 99 I ! I N-{2-(4'hydroxypiperidino)-l-[p-(5-isoquinolinsulfonyloxy)benzyl]ethyl}- I N-methyl-5-isoquinolinsulfonamid 10 200 mg af den amorfe forbindelse, der blev vundet i eksempel 95, blev opløst i 5 ml methanol, der blev portionsvis sat 35,2 mg natriumborhydrid til opløsningen ved stuetemperatur under omrøring, og blandingen blev omrørt i 2 timer og I inddampet til fjernelse af opløsningsmidlet. Den resulterende remanens blev sat på en silicagelsøjle og elueret med chloroform/methanol (100:4), hvilket gav 116 mg 15 af titelforbindelsen som en lysegul olie.

IR (KBr) cm'1: 1620, 1500, 1370, 1320, 1130, 860; 5H-NMR (CDCI3, δ ppm): 1,2-1,4 (2H, m), 1,5-1,8 (4H, m), 1,9-2,1 (2H, m), 2,25 (IH, dd, 3 = 12,6, 7,3 Hz), 2,4 (IH, dd, 3 = 12,7, 7,1 Hz), 2,7 (IH, dd, J = 13,8, 20 7,0 Hz), 2,8-2,95 (IH, m), 2,55 (IH, brs), 2,83 (3H, s), 3,55 (IH, m), 4,1 (IH, m), 6,6 (2H, d, 3 = 8,5 Hz), 6,87 (2H, d, 3 = 8,5 Hz), 7,6 (IH, t, 3 = 8,3 Hz), 7,63 (IH, t, 3 = 7,8 Hz), 8,12 (IH, d, J = 8,3 Hz), 8,23 (IH, d, 3 = 5,1 Hz), 8,26 (IH, d, J = 5,1 Hz), 8,3 (IH, dd, J = 1,2, 3,3 Hz), 8,54 (IH, d, 3 = 4,1 Hz), 8,57 (IH, d, J ~ 4,1 Hz), 8,83 (IH, d, J = 6,1 Hz), 9,28 (IH, s), 9,4 (IH, s).

25 .

i ! i '

I DK 175678 B1 I

I EKSEMPEL 100 I

N-{2-(4-Hydroxypiperidino)-l-[p-(5-isoquinolinsulfonyloxy)benzyl)ethyl}- I

5 N-methyl-5-isoquinolinsulfonamid ' 9

I 150 mg af den olie, der blev vundet i eksempel 99, blev opløst i 3 ml methanol, til I

opløsningen blev der tilsat 1 ml 10% vandig natriumhydroxidopløsning, og 9 reaktionsblandingen blev tilbagesvalet i 2 timer og inddampet under reduceret tryk

I 10 til fjernelse af opløsningsmidlet, den resulterende remanens blev syrnet med I

I citronsyre og derefter gjort basisk med en vandig natriumhydrogencarbonat- jl

I opløsning, og blandingen blev ekstraheret tre gange med 20 ml chloroform. Eks- I

trakten blev tørret over magnesiumsulfat og inddampet under reduceret tryk til I

fjernelse af opløsningsmidlet, og den resulterende remanens blev underkastet 9

I 15 præparativ tyndtlagskromatografi på silicagel og adskilt med chloroform/methanol I

I (20:1), hvilket gav 87 mg af titelforbindeisen i en farveløs amorf form. II

I IR (KBr) cm·1: 1610, 1510, 1320, 1150, 1125; 9

'H-IMMR (CDCI3, δ ppm): 1,4-1,7 (2H, m), 1,8-2,0 (2H, m), 2,1-2,4 (4H, m), I

I 20 2,3-2,6 (IH, m), 2,7 (IH, dd, J = 12,7, 4,8 Hz), 2,8 (IH, dd, J = 14,6, 4,7 Hz), I

I 2,95 (IH, dd, 3 = 12, 2,5 Hz), 2,99 (3H, s), 3,7 (IH, m), 3,9 (IH, m), 6,15 (2H, d, 9

I J = 8,3 Hz), 6,5 (2H, d, J = 8,3 Hz), 7,6 (IH, t, J = 7,6 Hz), 8,0 (IH, d, I

I J = 6,1 Hz), 8,15 (IH, d, ] = 8,3 Hz), 8,33 (IH, dd, J = 7,3, 1,0 Hz), 8,4 (IH, d, 9 9 J = 6,1 Hz), 9,24 (IH, s). 9

iJH

‘M

Η Ά DK 175678 B1 1 i 103 , EKSEMPEL 101 N-[l-(p-Hydroxybenzyl)-2-(4-hydroxypiperidino)ethyl]-N-methyl-i ! 5 5-isoquinolin5Ulfonamid i 100 mg af den amorfe forbindelse, der blev vundet i eksempel 100, blev opløst i ; 5 ml af en blanding af ethylacetat og methanol (1:1), der blev sat et overskud af \ diazomethan i ether til opløsningen, og reaktionsblandingen lodes henstå natten 10 over ved stuetemperatur. Opløsningsmidlet i reaktionsblandingen blev afdampet under reduceret tryk, og den resulterende remanens blev underkastet præparativ tyndtlagskromatografi på silicagel og adskilt med chloroform/methanol (20:1), ^ hvilket gav 80,4 mg af titelforbindelsen i en farveløs amorf form.

115 IR (KBr) cm'1: 1510, 1320, 1240, 1150, 1120, 1030; JH-NMR (CDCI3, δ ppm): 1,3-1,5 (2H, m), 1,7-2,0 (4H, m), 2,0-2,3 (2H, m), 2,35 (IH, dd, J = 13,0, 7,1 Hz), 2,55 (IH, dd, 3 = 10,0, 6,9 Hz), 2,62 (IH, dd, 3 = 10,3, i 7,3 Hz), 2,89 (IH, dd, J = 14,8, 6,3 Hz), 2,6-2,75 (IH, m), 2,93 (3H, s), 3,6 (IH, i m), 4,12 (IH, m), 3,73 (3H, s), 6,5 (2H, d, 3 = 8,7 Hz), 6,84 (IH, d, 3 = 8,7 Hz), 20 7,56 (IH, t, 3 = 8,0 Hz), 8,1 (IH, d, 3 = 8,3 Hz), 8,2 (IH, d, 3 = 6,1 Hz), 8,3 (IH, d, 3 = 7,3 Hz), 8,55 (IH, d, 3 = 6,1 Hz), 9,24 (IH, s).

——^

I DK 175678 B1 I

104 1

I EKSEMPEL 102 I

I N-[l-(p-Acetoxybenzyl)-2-(4-acetoxypiperidino)ethyl]-N-methyl- 1

H j 5 5-isoquinolinsulfonamid J

H 230 mg af den amorfe forbindelse, der blev vundet i eksempel 100, blev opløst i I

2 ml pyridin, til opløsningen blev der sat 1 ml eddikesyreanhydrid, og fl reaktionsblandingen lodes henstå natten over ved stuetemperatur. Til blandingen 1 H 10 blev der sat 20 ml isvand, og blandingen blev omrørt i 1 time og ekstraheret to 1

gange med 20 ml ethylacetat. Ekstrakten blev vasket med mættet vandig I

natriumchloridopløsning, tørret over magnesiumsulfat og inddampet under redu- 1 ceret tryk til fjernelse af opløsningsmidlet. Den resulterende remanens blev sat på 1 en silicagelsøjle og elueret med chloroform/methanol (100:1), hvilket gav 1 15 234,3 mg af titelforbindelsen i en farveløs amorf form. fl il

IR (KBr) cm-': 1760, 1730, 1360, 1320, 1240, 1215, 1200, 1030; I

I !H-NMR (CDCI3, δ ppm): 1,58 (3H, s), 2,03 (3H, s), 2,30 (3H, s), 2,91 (3H, s), I

1,4-1,8 (4H, m), 2,2-2,9 (4H, m), 4,2 (IH, m), 4,7 (IH, m), 6,77 (2H, d, I

H il

20 3 = 6,6 Hz), 6,8 (2H, d, 3 = 6,6 Hz), 7,5 (IH, t, 3 = 8,0 Hz), 8,1 (IH, d, I

3 = 8,1 Hz), 8,2 (IH, d, 3 = 7,4 Hz), 8,29 (IH, d, 3 = 6,1 Hz), 8,57 (IH, d, I

I 3 = 6,1 Hz), 9,27 (IH, s). I

I fl I 25 EKSEMPEL 103 ] I Den i eksempel 84 beskrevne procedure blev gentaget, bortset fra at der blev 1

I anvendt N-{2-(tert-butoxycarbonylamino)-3-[p- I

I (2-methoxyethoxymethoxy)phenyl)propyl>-4-acetoxypiperidin, der var syntetiseret I

I 30 på lignende måde, i stedet for N-[2-(tert-butoxycarbonylamino)-3-[p-(2-methoxy- 1 ethoxymethoxy)phenyl)propyl}-4-(p-methyJbenzyloxy)piperidin, hvilket gav j

N-{2-[4-acetoxypiperidino]-l-[p-(5-isoquinolinsulfonyloxy)benzyl3ethyl}- J

I 5-isoquinolinsulfonamid i en farveløs amorf form. i

DK 175678 B1 I

H

JH-NMR (CDCI3, δ ppm): 0,8-1,05 (IH, m), 1,2-1,55 (3H, m), 1,6-2,15 (5H, m),

1,99 (3H, s), 2,15-2,33 (IH, m), 2,73 (IH, dd, 3 = 13,13, 6,85 Hz), 2,89 (IH, dd, I

3 = 13,13, 4,57 Hz), 3,22 (IH, m), 4,51 (IH, m), 5,43 (IH, br), 6,70 (2H, d, I

I J = 8,57 Hz), 6,91 (IH, d, 3 = 8,57 Hz), 7,66 (IH, t, 3 = 7,42 Hz), 7,68 (IH, d, I

5 3 = 7,42 Hz), 8,20 (IH, d, 3 = 7,42 Hz), 8,30 (2H, d, 3 = 7,42 Hz), 7,39 (IH, dd, I

l 3 = 7,42, 1,0 Hz), 8,42 (IH, d, 3 = 6,28 Hz), 8,53 (IH, d, 3 = 6,29 Hz), 8,70 (IH, I

d, 3 = 6,28 Hz), 8,81 (IH, d, 3 = 6,28 Hz), 9,34 (IH, s), 9,43 (IH, s). I

10 EKSEMPEL 104 I

s N-{2-[4-Hydroxypiperidino)-l-[p-(5-isoquinolinsulfonyloxy)benzyl]ethyl}- I

5-isoquinolinsulfonamid I

m

I 15 1,5 g af det produkt, der blev vundet i eksempel 103, blev opløst i 8 mi methanol, I

der blev sat 8 ml IN vandig natriumhydroxidopløsning til opløsningen, og I

I blandingen blev omrørt i 2 timer og efter tilsætning af vand ekstraheret to gange I

med 100 ml chloroform. Ekstrakten blev vasket med en mættet vandig I

natriumchloridopløsning, tørret over magnesiumsulfat og inddampet under I

H 20 reduceret tryk til fjernelse af opløsningsmidlet. Den resulterende remanens blev sat I

' på en silicagelsøjle og elueret med chloroform/methanol (30:1), hvilket gav li 800 mg af titelforbindelsen i en farveløs amorf form.

1H-NMR (CDCI3, δ ppm): 0,6-0,9 (IH, m), 1,05-1,3 (IH, m), 1,3-1,5 (2H, m), R 25 1,5-1,9 (3H, m), 1,9-2,2 (2H, m), 2,2-2,4 (IH, m), 2,72 (IH, dd, 3 = 13,70, I 6,85 Hz), 2,89 (IH, dd, 3 = 1,82, 4,57 Hz), 3,19 (IH, m), 3,46 (IH, m), 6,72 (2H, I d, 3 = 8,57 Hz), 7,66 (IH, t, 3 = 7,42 Hz), 7,69 (IH, t, 3 = 7,42 Hz), 8,21 (IH, d, I 3 = 7,99 Hz), 8,29 (2H, d, 3 = 7,42 Hz), 8,41 (IH, d, 3 = 7,99 Hz), 8,44 (IH, d, I 3 = 6,28 Hz), 8,53 (IH, d, 3 = 6,28 Hz), 8,69 (IH, d, 3 = 6,28 Hz), 8,81 (IH, d, 30 3 = 6,28 Hz), 9,35 (IH, s), 9,42 (IH, s).

DK 175678 B1 106 EKSEMPEL 105 N-3,4-Dichlorbenzyl-N-[l-(p-hydroxybenzyl)-2-(4-hydroxy- 1 5 piperidino)ethyl]-5-isoquinolinsulfonamid | H 400 mg af den amorfe forbindelse, der blev vundet i eksempel 104, blev opløst i | H 5 ml dimethylformamid, der blev sat 130 mg 3,4-dichlorbenzylchlorid og 28 mg j H 60% natriumhydrid til opløsningen under omrøring og isafkøling, og blandingen j H 10 lodes varme op til stuetemperatur og blev omrørt i 18 timer. Efter tilsætning af ) H mættet vandig natriumchloridopløsning blev reaktionsblandingen ekstraheret to j H gange med 100 ml chloroform, og ekstrakten blev vasket med mættet vandig ! H natriumchloridopløsning, tørret over magnesiumsulfat og inddampet under reduce- · H ret tryk til fjernelse af opløsningsmidlet. Den resulterende remanens blev sat på en < H 15 silicagelsøjie og elueret med chloroform/methanol (30:1), hvilket gav 228 mg N-(3,4-dichlOrbenzyl)-N-{2-(4-hydroxypiperidino)-l-[p-(5-isoquinolinsulfonyloxy)* H benzy!Jethyl}-5-isoquinolinsulfonamid. j I 228 mg af den ovenstående forbindelse blev opløst i 1,5 ml methanol, til H 20 opløsningen blev der sat 1 ml IN vandig natriumhydroxidopløsning, og blandingen I blev tilbagesvalet i 3 timer og derefter afkølet og efter fortynding med vand syrnet I med citronsyre og derefter gjort basisk med natrrumhydrogencarbonat og ekstraheret to gange med 100 ml chloroform. Ekstrakten blev tørret over magnesiumsulfat og inddampet til fjernelse af opløsningsmidlet, og den resulte- 25 rende remanens blev sat på en silicagelsøjie og elueret med chloroform/methanol (20:1), hvilket gav 162 mg af titelforbindelsen i en farveløs amorf form.

JH-NMR (CDCI3, δ ppm): 1,2-1,6 (2H, m), 1,6-2,0 (3H, m), 2,0-2,2 (2H, m), I 2,4-2,9 (5H, m), 3,5 (IH, m), 4,21 (IH, q, J = 6,08 Hz), 4,44 (IH, d, I 30 3 = 16,36 Hz), 4,66 (IH, d, 3 = 16,11 Hz), 6,51 (2H, d, J = 8,55 Hz), 6,79 (2H, d, I J = 8,55 Hz), 7,17 (IH, dd, J = 8,30, 1,96 Hz), 7,25 (IH, d, 3 = 8,06 H2), 7,33 I (IH, d, 3 = 1,96 Hz), 7,57 (IH, t, J = 7,57 Hz), 8,12 (IH, d, 3 = 8,3 Hz), 8,25 (IH, I d, 3 = 6,10 Hz), 8,33 (IH, dd, 3 = 7,32, 0,98 Hz), 8,50 (IH, d, 3 = 5,86 Hz), 9,21 I (IH, s).

I 35 I DK 175678 B1 * j ίο? I EKSEMPEL 106 i N-[i-(p-Hydroxybenzyl)-2-(4-hydroxypiperidino)ethyl]-N-p-methylbenzyl- 1 5 5-isoquinolinsulfonamid

Den i eksempel 105 beskrevne procedure blev gentaget, bortset fra at der blev anvendt 4-methylbenzylchlorid i stedet for 3,4-dichlorbenzylchlorid, hvilket gav ; titelforbindelsen i en farveløs amorf form.

f 10 [ ’H-NMR (CDCI3 + CD3OD, δ ppm): 1,2-1,55 (2H, m), 1,55-2,15 (5H, m), 2,33 (3H, I s), 2,33-2,85 (5H, m), 3,5 (IH, m), 3,98 (IH, q, 3 = 6,59 Hz), 4,52 (IH, d, j J = 15,63 Hz), 4,78 (IH, d, 3 = 15,62 Hz), 6,36 (2H, d, J = 8,05 Hz), 6,66 (2H, d, I J = 8,06 Hz), 7,08 (2H, d, 3 = 7,56 Hz), 7,29 (2H, d, 3 = 7,57 Hz), 7,60 (IH, t, I 15 J = 7,57 Hz), 8,12 (IH, d, J=8,06 Hz), 8,28 (IH, d, J = 6,10 Hz), 8,39 (IH, d, ; 3 = 7,32 Hz), 8,48 (IH, d, J = 6,35 Hz), 9,20 (IH, s).

Ί - I EKSEMPEL 107 ; 20 • N-{2-(4-Hydroxypiperidino)-l-[p-(5-isoquinolinsulfonyloxy)benzyl]ethyl>- N-methyl-5-isoquinolinsulfonamid

Den amorfe forbindelse, der blev vundét i eksempel 103, blev behandlet med 125 methyliodid ifølge fremgangsmåden i eksempel 89; og det som mellemprodukt dannende produkt blev underkastet alkalisk hydrolyse ifølge fremgangsmåden i eksempel 104, hvilket gav det samme produkt som i eksempel 99.

JH-NMR (CDCI3, δ ppm): 1,20-1,42 (2H, m), 1,68 (2H, m), 2,01 (2H, m), 2,22 (IH, 30 dd, 3 = 7,3, 13,2 Hz), 2,40 (IH, dd, 3 = 7,3, 13,2 Hz), 2,43-2,60 (2H, m), 2,66 (IH, dd, 3 = 6,8, 13,7 Hz), 2,84 (3H, S), 2,85 (IH, dd, 3 = 6,4, 13,7 Hz), 3,58 (IH, m), 4,10 (IH, m), 6,61 (2H, d, 3 = 8,8 Hz), 6,88 (2H, 0,3 = 8,8 Hz), 7,59 (IH, t, 3 = 7,8 Hz), 7,63 (IH, t, 3 = 7,8 Hz), 8,12 (IH, d, 3 = 8,3 Hz), 8,23-8,35 (4H, m), 8,55 (IH, d, 3 = 6,4 Hz), 8,58 (IH, d, J = 6,4 Hz), 8,83 (IH, d, 35 J = 5,9 Hz), 9,29 (IH, s), 9,42 (IH, s) I DK 175678 B1 1

108 I

H REFERENCEEKSEMPEL 24 1 H 5 l-(N-Benzyloxycarbonyltyrosyl)-4-phenylpiperazin 9

Η I

I 1 12,3 g N-benzyloxycarbonyltyrosin og 6,6 g N-phenylpiperazin blev opløst i 150 ml i H methylenchlorid, og til opløsningen blev der sat 8,4 g DCC, og blandingen blev 1 H omrørt ved stuetemperatur i 5 timer. Udfældet uopløseligt stof blev Filtreret fra, og '] 10 filtratet blev koncentreret under reduceret tryk, og den resulterende remanens blev 1 H sat på en silicagelsøjle og elueret med hexan (1:1 til 1:2), hvilket gav 10,5 g af i

H titelforbindelsen i en farveløs amorf form. I

I i I 1 JH-NMR (CDCI3, δ ppm): 2,63 (IH, m), 2,88-3,24 (6H, m), 3,48 (IH, m), 3,68 (2H, 1

15 m), 4,88 (IH, m), 5,07 (IH, d, J = 12,7 Hz), 5,11 (IH, d, J = 12,7 Hz), 5,34 (IH, I

br), 5,67 (IH, d, J = 8,8 Hz), 6,71 (2H, d, 3 = 8,3 Hz), 6,84 (2H, d, J = 8,3 Hz), 1 6,90 (IH, t, J = 7,3 Hz), 7,04 (2H, d, J = 8,3 Hz), 7,26 (2H, t, J = 7,3 Hz), 7,34 1

I (5H, s). I

fl i

H

I fl m DK 175678 B1 I 109 i ! EK5EMPEL 108 i - l-[N,0-Bis(5-isoquinolinsulfony!)tyrosyl]-4-phenylpiperazin ; 5 ' 4,59 g af den amorfe forbindelse, der blev vundet i referenceeksempel 24, blev opløst i 50 ml methanol, der blev sat 3 g 5% palladiumkul til opløsningen, og i blandingen blev omrørt i 17 timer ved stuetemperatur i hydrogenatmosfaere. Det resulterende uopløselige stof blev filtreret fra, og filtratet blev koncentreret under < 10 reduceret tryk, hvilket gav en remanens, som derefter blev suspenderet i 50 ml I chloroform. Til suspensionen blev der sekventielt tilsat 5,7 g 5-isoquinolinsulfonyl- ! chlorid.HCl og 10 ml triethylamin under isafkcling, og derefter blev blandingen I omrørt i 3 timer ved stuetemperatur. Efter tilsætning af 200 ml vand blev blan- t dingen ekstraheret to gange med 100 ml chloroform, ekstrakten blev tørret over i 15 magnesiumsulfat og koncentreret under reduceret tryk. Den resulterende remanens blev sat på en silicagelsøjle og elueret med chloroform/methanol (80:1 t til 30:1), hvilket gav 5,46 g af titelforbindelsen i en gul amorf form.

JH-NMR (CDCIj, δ ppm): 2,50-2,90 (7H, m), 2,92-3,17 (2H, m), 3,24 (IH, m), 1 20 4,32 (IH, m), 5,99 (IH, br), 6,65 (2H, d, 1 = 8,8 Hz), 6,80 (2H, d, J = 7,8 Hz), f 6,89 (2H, d, 1 = 8,8 Hz), 6,94 (IH, t, J = 7,3 Hz), 7,29 (2H, dd, J = 7,3, 8,3 Hz), ; 7,51 (IH, t, J = 7,8 Hz), 7,59 (IH, dd, 3 = 7,3, 8,3 Hz), 8,09-8,31 (5H, m), 8,50 i (IH, d, J = 6,4 Hz), 8,69 (IH, d, J = 5,9 Hz), 8,81 (IH, d, J = 5,9 Hz), 9,28 (IH, s), 9,39 (IH, s).

! 25

L

i <8 μ

DK 175678 B1 I

I I

: EKSEMPEL 109 I

l-(N,0-Bis(5-isoquinotinsulfonyl)-l\l-methyltyrosyl]-4-phenylpiperazin 1 m 1 il H 2,27 g af den amorfe forbindelse, der blev vundet i eksempel 108, blev opløst i 1

H 30 ml dimethylformamid, til opløsningen blev der sekventielt tilsat 160 mg 60% I

natriumhydrid og 0,3 ml methyliodid under isafkøling, og blandingen blev omrørt i 1 90 minutter under isafkøling. Efter tilsætning af 80 ml vand blev fl 10 reaktionsblandingen ekstraheret med 100 ml ethylacetat, og ekstrakten blev a vasket med 80 ml mættet vandig natriumchloridopløsning, tørret over magnesium- 1 H sulfat og koncentreret under reduceret tryk. Den resulterende remanens blev sat .1 på en silicagelsøjle og elueret med chloroform/methanol (60:1), hvilket gav 1,8 g a I af titelforbindelsen i en gul amorf form. a i I IR (KBr)cm'1: 1668, 1475, 1360, 1130; | I JH-NMR (CDCI3, δ ppm): 2,45 (IH, dd, 3 = 4,6, 13,1 Hz), 2,63 (IH, m), 2,82-3,07 1 (4H, m), 3,03 (3H, s), 3,13-3,29 (2H, m), 3,43-3,65 (4H, m), 5,11 (IH, dd, 1 I 3 = 4,6, 10,3 Hz), 6,76 (2H, d, 3 = 8,6 Hz), 6,85 (2H, d, 3 = 8,0 Hz), 6,88 (IH, t, 1 I 20 3 = 8,6 Hz), 7,29 (2H, dd, 3 = 8,0, 8,6 Hz), 7,49 (IH, dd, 3 = 8,3, 7,3 Hz), 7,70 1 I (IH, dd, 3 = 8,3, 7,3 Hz), 8,16 (IH, dd, 3 = 1,0, 7,3 Hz), 8,21 (2H, d, 3 = 8,3 Hz), 1

I 8,30 (IH, dd, 3 = 1,0, 7,3 Hz), 8,41 (IH, d, 3 = 6,4 Hz), 8,51 (IH, d, 3 = 6,4 Hz), I

I 8,68 (IH, d, 3 ='6,4 Hz), 8,80 (IH, d, 3 = 6,4 Hz), 9,36 (IH, s), 9,40 (IH, s). 1

I I

V

I DK 175678 B1 EKSEMPEL 110 l-[N-(5-Isoquinolinsulfonyl)-N-methyltyrosyl]-4-phenylpiperazin 1,15 g af den amorfe forbindelse, der blev vundet i eksempel 109, blev suspenderet i 20 ml methanol, der blev sat 2 ml 2N vandig natriumhydroxidopløsning til opløsningen, og blandingen blev tilbagesvalet i 90 minutter.

Efter tilsætning af 100 ml vand blev reaktionsblandingen ekstraheret to gange med 10 50 ml chloroform, og ekstrakten blev tørret over magnesiumsulfat og koncentreret under reduceret tryk. Den resulterende remanens blev sat på en silicagelsøjle og elueret med chloroform/methanol (80:1 til 50:1), hvilket gav 820 mg af titel-forbindelsen i en farveløs amorf form.

15 IR (KBr) cm'1: 1638, 1590, 1440, 1326, 1150; ’H-NMR (CDCh, δ ppm): 2,56 (IH, dd, J = 5,4, 12,7 Hz), 2,61 (IH, m), 2,90-3,22 (3H, m), 3,15 (3H, s), 3,43 (IH, m), 3,51-3,71 (4H, m), 5,13 (IH, dd, J = 5,9, 9,8 Hz), 5,53 (IH, br), 6,62 (2H, d, J = 8,8 Hz), 6,84 (2H, d, 3 = 7,8 Hz), 6,89 (IH, t, J = 7,3 Hz), 6,90 (2H, d, J = 8,3 Hz), 7,26 (2H, t, 3 = 7,8 Hz), 7,70 (IH, 20 dd, J = 7,3, 8,3 Hz), 8,21 (IH, d, J = 8,3 Hz), 8,32 (IH, dd, J = 1,0, 7,3 Hz), 8,38 (IH, d, J = 5,9 Hz), 8,66 (IH, d, J = 5,9 Hz), 9,33 (IH, br).

EKSEMPEL 111

Produktet fra eksempel 108 blev underkastet alkalisk hydrolyse på samme måde j som beskrevet i eksempel 110, hvilket gav l-[N-(5-isoquinolinsulfonyl)tyrosyl]- jf 4-phenylpiperazin i en gul amorf form.

i 30 IR (KBr) cm1: 1630, 1590, 1510, 1440, 1325, 1220, 1150, 1128; 3H-NMR CDCI3-CD3OD, δ ppm): 2,60 (IH, m), 2,72-2,77 (2H, m), 2,88 (4H, m), 3,10-3,43 (3H, m), 4,37 (IH, t, 3 = 7,8 Hz), 6,40 (2H, d, J. = 8,3 Hz), 6,72 (2H, d, J =8,3 Hz), 6,83 (2H, d, 3 = 7,8 Hz), 6,91 (IH, t, 3 = 7,3 Hz), 7,27 (2H, dd, -J 3 = 7,8, 8,3 Hz), 7,63 (IH, dd, 3 = 7,3, 8,3 Hz), 8,17 (IH, d, 3 = 8,3 Hz), 8,30 i i 1____ I DK 175678 B1 I 112 (IH, dd, J = 1,0, 7,3 Hz), 8,38 (IH, d, J = 6,4 Hz), 8,60 (IH, d, J = 6,4 Hz), 9,24 ’ I (IH, s).

I 5 REFERENCEEKSEMPEL 25 ^ I N-Benzyloxycarbonylhomopiperazin ' I Til 230 m! dimethylformamid blev der sat 25 g homopiperazin og 5,4 g natrium- 10 hydrogencarbonat og derefter 25 ml vand efterfulgt af dråbevis tilsætning af 10 g i I benzyloxycarbonylchlorid under omrøring og isafkøling, og blandingen blev omrørt I* I ved stuetemperatur natten over. Efter afdampning af dimethylformamid under reduceret tryk blev reaktionsblandingen ekstraheret tre gange med 100 ml chloroform, og ekstrakten blev tørret over magnesiumsulfat og inddampet under I 15 reduceret tryk til fjernelse af opløsningsmidlet. Den resulterende remanens blev sat j M på en silicagelsøjle og elueret med chloroform/methanol (9 :1), hvilket gav 9 g af I titelforbindelsen som en lysegul væske.

I IR (KBr) cm'1: 1695, 1420; I 20 ^-NMR (CDCI3, δ ppm): 1,8 (2H, m), 2,8-3,0 (4H, m), 3,4-3,65 (4H, m), 5,15 (2H, s), 7,4 (5H, s).

I REFERENCEEKSEMPEL 26 I 25 l-fN-(tert-Butoxycarbonyl)-N-methyl3tyrosyl-4-benzyloxycarbonylhomopiperazin 1,0 g N-tert-butoxycarbonyl-N-methyltyrosin blev opløst i 70 ml methylenchlorid, og efter tilsætning af 793 mg N-benzyloxycarbonylhomopiperazin og tilsætning på j; 30 en gang af 837 mg DCC ved stuetemperatur under omrøring blev blandingen I omrørt ved stuetemperatur natten over. Opløsningsmidlet blev afdampet under j* reduceret tryk, og til den resulterende remanens blev der sat benzen. Uopløseligt ! materiale blev filtreret fra, og filtratet blev sat på en silicagelsøjle og elueret med hexan/ethylacetat (6:4 til 6:5) til dannelse af 1,06 g af titelforbindelsen som en 35 lysegul olie. $

I

' " ------ Η

DK 175678 B1 I

113 I

1 Acetyleret derivat af denne forbindelse har følgende egenskaber. I

IR (KBr) cm'1: 1760, 1695, 1215, 1200; I

; ; 5 ‘H-NMR (CDCI3, δ ppm): 1,3, 1,4 (total 9H, hver s), 1,85, (IH, m), 2,3 (3H, s), I

2,82 (3H, brs), 2,7-2,9 (2H, m), 3,0-3,,8 (8H, m), 5,15 (2H, brs9, 2,7-2,9 (2H, I

i m), 3,0-3,8 (8H, m), 5,15 (2H, brs), 7,0 (2H, d, J = 8,3 Hz), 7,35 (5H, brs). I

I 10 REFERENCEEKSEMPEL 27 I

l-{3,-{p-Acetoxyphenyl)-2’-[N-[tert-butoxycarbonyl)-N-methylamino]propyl>-4- I

benzyloxycarbonylhomopiperazin I

I1 15 3,56 g af det produkt, der blev vundet i referenceeksempel 26, blev opløst i 60 ml I

absolut tetrahydrofuran, til opløsningen blev der sat 20 ml 1,0 M boran i I

tetrahydrofuran under omrøring og isafkøiing, og blandingen blev omrørt natten I

i over ved stuetemperatur. Opløsningsmidlet blev afdampet under reduceret tryk, og I

den resulterende remanens blev opløst i 10 ml pyridin. Til opløsningen blev der sat I

20 5 ml eddikesyreanhydrid, og blandingen lodes henstå natten over ved I

stuetemperatur. Efter tilsætning af is blev blandingen omrørt i 30 minutter og I

ekstraheret to gange med 60 ml chloroform. Ekstrakten blev vasket med mættet I

, vandig natriumchloridopløsning, tørret over magnesiumsulfat og inddampet under I

reduceret tryk til fjernelse af opløsningsmidlet. Den resulterende remanens blev sat I

25 på en silicagelsøjle og elueret med chloroform/methanol (100:1) til dannelse af 2,0 g af titelforbindelsen i en lysegul amorf form.

IR (KBr) cm'1: 1760, 1690, 1215, 1200; ’H-NMR (CDCI3, δ ppm): 1,25, 1,27 (totalt 9H, hver s), 1,6-1,9 (2H, m), 2,27 (3H, . 30 s), 2,4-2,8 (11H, m), 3,4-3,6 (4H, m), 5,13 (2H, brs), 6,97 (2H, d, J = 8,6 Hz), 7,1 (2H, d, J = 8,6 Hz), 7,25, 7,33 (totalt 5H, hver s).

H DK 175678 B1 114 H EKSEMPEL 112 l\l-[l-(p-Acetoxybenzyl)-2'(4-benzyl-oxycarbonylhomopiperazinyl)ethyl]-N-methyl-5 5-isoquinofinsulfonamid 1 g af den amorfe forbindelse, der blev vundet i referenceeksempel 27, blev opløst i 28 ml methylenchlorid, der blev sat 2 ml 2,6-lutidin og derefter 2 ml tert-butyl-dimethylsilyltrifluormethansulfonat til opløsningen under omrøring ved 10 stuetemperatur, og reaktionsblandingen blev omrørt i 16 timer. Efter tilsætning af is blev reaktionsblandingen ekstraheret to gange med 70 ml ethylacetat, og H ekstrakten blev vasket med mættet vandig natriumchloridopløsning, tørret over H magnesiumsulfat og inddampet under reduceret tryk til fjernelse af opløsnings- H midlet. Til den resulterende remanens blev der sat 20 ml tetrahydrofuran og H 15 4,28 ml 1,0 M tetrabutylammoniumfluorid i tetrahydrofuran under omrøring, og H reaktionsblandingen blev omrørt ved stuetemperatur i 40 minutter. Efter tilsætning af is blev reaktionsblandingen ekstraheret to gange med 70 ml chloroform, og H ekstrakten blev vasket med mættet vandig natriumchloridopløsning, tørret over magnesiumsulfat og inddampet under reduceret tryk til fjernelse af opløsnings- H 20 midlet. Den resulterende remanens blev sat på en silicagelsøjle og elueret med chloroform/methanol (95:5 til 90:10), hvilket gav 723 mg l-[3‘-(p-acetoxyphenyl)- H 2’-(N-methylamino)propyl]-4-benzyloxycarbonylhomopiperazin.

JH-NMR (CDCI3, δ ppm): 1,8 (2H, m), 2,3 (3H, s), 2,48 (3H, d, J = 2,0 Hz), 25 2,35-3,8 (9H, m), 3,4-3,6 (4H, m), 5,1 (2H, s), 7,0 (2H, d, J = 8,5 Hz), 7,2 (2H, I brd, J = 8,5 Hz), 7,35 (5H, s).

723 mg af den ovenstående forbindelse blev opløst i 25 ml dimethylformamid, og I til blandingen blev der sat 401 mg triethylamin og derefter 564 mg I 30 5-isoquinolinsulfonylchlorid HCI under omrøring og isafkøling, og blandingen blev I omrørt natten over ved stuetemperatur. Efter tilsætning af vand blev reaktionsblandingen ekstraheret to gange med 70 ml ethylacetat, og ekstrakten blev vasket med mættet vandig natriumchloridopløsning, tørret over magnesium- I sulfat og inddampet under reduceret tryk til fjernelse af opløsningsmidlet. Den I 35 resulterende remanens blev sat på en silicagelsøjle og elueret med

DK 175678 B1 I

115 I

chloroform/methanol (100:1), hvilket gav 796 mg af titelforbindelsen i en lysegul I

Il amorf form. I

\ ‘H-NMR (CDCI3/ δ ppm): 1,7 (2H, m), 2,3 (3H, s), 2,7-2,8 (8H, m), 2,90, 2,91 I

5 (totalt 3H, hver s), 3,3-3,55(4H, m), 4,1 (IH, m), 5,1 (2H, s), 6,7 (2H, d, I

i 3 = 8,3 Hz), 6,9 (2H, d, 3 = 8,3 Hz), 7,34, 7,36 (totalt 5H, hver s), 7,53, 7,55 I

(totalt IH, hver t, 3 = 7,6 Hz), 8,1 (IH, d, 3 = 6,1 Hz), 8,18 (2H, d, 3 = 6,5 Hz), I

8,55 (IH, d, 3 = 6,1 Hz), 9,25 (IH, s). I

EKSEMPEL 113 I

N-[2-(4-Benzyloxycarbonylhomopiperazinyl)-l-(p-hydroxybenzyl)ethyl]-N'methyl- I

5-isoquinolinsulfonamid I

400 mg af den amorfe forbindelse, der blev vundet i eksempel 112, blev opløst i I

10 ml methanol, der blev sat 2 ml 10% natriumhydroxid til opløsningen, og I

blandingen blev omrørt i 10 minutter. Reaktionsblandingen blev syrnet med vandig I

[ citronsyreopløsning og derefter gjort basisk med mættet vandig natrium- I

20 hydrogencarbonatopløsning og ekstraheret to gange med 50 ml chloroform. I

Ekstrakten blev tørret over magnesiumsulfat og inddampet under reduceret tryk til I

fjernelse af opløsningsmidlet. Den resulterende remanens blev sat på en I

silicagelsøjle og elueret med chloroform/methanol (100:2), hvilket gav 339 mg af titelforbindelsen i en farveløs amorf form.

t 1 2 3 IR (KBr) cm'4: 1700, 1330, 1210, 1150, 1120; JH-NMR (CDCh, δ ppm): 1,8 (2H, m), 1,37, 1,38 (totalt IH, hver dd, 3 = 10,0, i 13,8 Hz), 1,55 (IH, dd, J = 13,8, 9,8 Hz), 2,75 (4H, m), 2,7-3,0 (2H, m), 3,0 (3H, s), 3,5 (4H, m), 3,8 (IH, m), 5,13 (2H, s), 6,17 (2H, d, 3 = 8,0 Hz), 6,50, 6,51 30 (totalt 2H, hver d, 3 = 8,0 Hz), 7,49, 7,50 (total IH, hver t, 3 = 7,7 Hz), 8,03 (IH, jr 2 I d, 3 = 6,1 Hz) 8,13 (IH, d, 3 = 7,8 Hz), 8,23 (IH, d, 3 = 7,1 Hz), 6,43 (IH, d, 3 = 6,1 Hz), 9,24 (IH, s), 7,35 (5H, s).

Γ

K

l 4 H DK 175678 B1 H EKSEMPEL 114 220 mg af den amorfe forbindelse, der blev vundet i eksempel 113, blev opløst i j 5 2 ml eddikesyre, til opløsningen blev der sat 6 ml 25% hydrogenbromid i eddike- syre, og blandingen blev omrørt ved stuetemperatur i 20 minutter. 40 ml tør ether j blev sat til reaktionsblandingen til dannelse af et hvidt bundfald, som derefter blev gjort basisk med mættet vandig natriumhydrogencarbonatopløsning og ekstraheret ' to gange med 20 ml chloroform/isopropanol (5:1). Ekstrakten blev tørret over 10 magnesiumsulfat og inddampet til fjernelse af opløsningsmidlet under reduceret tryk, og den resulterende remanens blev sat på en silicagelsøjle og elueret med chloroform/methanol (20:80 til 30:70), hvilket gav 67 mg N-[l-(p-hydroxy)benzyl- 2-homopiperazinylethyl)-N-methyl-5-isoquinolinsulfonamid som en lysegul olie.

15 'H-NMR (CDCI3, δ ppm): 1,75 (2H, m), 2,3-3,0 (12H, m), 2,93 (3H, s), 3,96 (IH, I m), 6,3 (2H, d, 3 = 8,3 Hz), 6,6 (2H, d, 3 = 8,3 Hz), 7,6 (IH, t, J = 8,1Hz), 8,1 I (IH, d, 3 = 5,3 Hz), 8,12 (IH, d, 3 = 8,3 Hz), 8,2 (IH, d, 3 = 7,4 Hz), 8,45 (IH, d, I 3 = 6,1 Hz), 9,26 (IH, s).

I 20 I REFERENCEEKSEMPEL 28 l-Benzyloxycarbonyl-4-(N-tert-butoxycarbonyltyrosyl)homopiperazin 25 15,29 g N-tert-butoxycarbonyltyrosin og 12,73 g N-benzyloxy- ; I carbonylhomopiperazin blev opløst i 280 ml tetrahydrofuran, der blev sat 8,09 g j I 1-hydroxybenzotriazolhydrat og 11,77 g DCC til opløsningen ved stuetemperatur ί under omrøring, og reaktionsblandingen blev omrørt i 16 timer. Reak- :j I tionsblandingen blev inddampet under reduceret tryk til fjernelse af opløsnings-

I 30 midlet, der blev sat benzen til remanensen, og uopløseligt stof blev sugefiltreret fra J

I og vasket med benzen. Benzenfaserne blev samlet og inddampet under reduceret ’ I tryk. Den resulterende remanens blev sat på en silicagelsøjle og elueret med 1 i chloroform/methanol (100:1), hvilket gav 26,42 g af titelforbindelsen i en farveløs i I Ί amorf form. ) I 35 i

I

I 1 1 >1 il

I DK 175678 B1 I

117

j 'H-NMR CDCI3, δ ppm): 1,41 (9H, s), 1,5-2,0 (2H, m, 2,75-3,05 (2H, m), 3,05-3,7 I

(8H, m), 4,67 (IH, m), 5,10, 5,12 (totalt 2H, hver s), 5,25 (IH, m), 6,0 (IH, br), I

I 6,68, 6,72 (totalt 2H, hver d, J = 8,57 Hz), 7,02, 7,03 (totalt 2H, hver d, I

\ J = 8,57 Hz), 7,32, 7,34 (totalt 5H, hver s). I

5

EKSEMPEL 115 I

I i N-{2-[(4-Benzyloxycarbonyl)homopiperazinyl]-l-[p-(5-»soqui- I

I 10 nolinsulfonyloxy)benzyl]ethyl}-5-isoquinolinsulfonamid I

3,0 g af den amorfe forbindelse, der blev vundet i referenceeksempel 28, blev I

opløst i 20 ml tetrahydrofuran, der blev sat 24 ml 1 M boran i tetrahydrofuran til I

opløsningen, og blandingen blev omrørt i nitrogenatmosfære ved stuetemperatur i I

I 15 15 timer. Efter at reaktionen var tilendebragt, blev opløsningsmidlet afdampet I

under reduceret tryk, og til den resulterende remanens blev der sat 3 g kalium- I

t hydrogencarbonat. Blandingen blev omrørt i 30 minutter ved stuetemperatur og i ekstraheret to gange med 200 ml chloroform, Ekstrakten blev tørret over I magnesiumsulfat og koncentreret under reduceret tryk, hvilket gav I 20 l-benzyloxycarbonyl-4-[2-(tert-butoxycarbonylamino)-3-(p- 1 hydroxyphenyl)propyl)homopiperazin.

ji

Denne forbindelse blev opløst i 6 ml ethylacetat, der blev sat 30 ml 4N hydrogen- \\ I chlorid i ethylacetat til opløsningen, og blandingen blev omrørt ved stuetemperatur 1 25 i 30 minutter. Reaktionsblandingen blev inddampet under reduceret tryk, og den resulterende remanens blev gjort basisk med en mættet vandig natrium-^ hydrogencarbonatopløsning og ekstraheret to gange med 200 ml chloroform.

I Ekstrakten blev tørret over magnesiumsulfat og inddampet under reduceret tryk til fjernelse af opløsningsmidlet under reduceret tryk, hvilket gav 2,43 g l-[2-amino- I 30 3-(p-hydroxyphenyl)propyl]-4-benzyloxycarbonylhomopiperazin.

Dette mellemprodukt blev opløst i 65 ml tetrahydrofuran, der blev sat 4,03 g 5-isoquinolinsulfonylchlorid HCI og 8,9 ml triethylamin til opløsningen ved ! stuetemperatur under omrøring, og blandingen blev omrørt i 16 timer. Efter 35 tilsætning af en mættet natriumhydrogencarbonatopløsning blev blandingen I DK 175678 B1 I 118 ! ekstraheret to gange med 300 ml chloroform, og ekstrakten blev tørret over magnesiumsulfat og inddampet under reduceret tryk til fjernelse af opløsnings- i

midlet. Den resulterende remanens blev sat på en silicagelsøjle og elueret med I

chloroform/methanol (20:1), hvilket gav 2,26 g af titelforbindelsen i en farveløs S

1 ! 5 amorf form. d 1

I ’H-NMR (CDCI3, δ ppm): 1,43 (2H, m), 2,2 (6H, m), 2,73 (2H, m), 2,9-3,4 (5H, J

m), 5,07 (2H, s), 5,34 (IH, br), 6,62 (2H, d, 3 = 8,57 Hz), 6,84, 6,86 (totalt 2H, I

hver d, 3 = 8,57 Hz), 7,32, 7,33 (totalt 5H, hver s), 7,63 (IH, t, 3 = 8,28 Hz), 7,67 j I 10 (IH, m), 8,16 (IH, t, 3 = 8,28 Hz), 7,67 (IH, m), 8,16 (IH, t, 3 = 7,42 Hz), I 8,22-8,45 (4H, m), 8,53 (IH, d, 3 = 6,28 Hz), 8,66 (IH, dd, 3 = 6,57, 1,0 Hz), I 8,82 (IH, d, 3 = 6,28 Hz), 9,31, 9,34 (totalt IH, hver s), 9,42 (IH, s). 5 15 EKSEMPEL 116 j 1,0 g af det produkt, der blev vundet i eksempel 115, blev opløst i 5 ml methanol ; H og 5 ml tetrahydrofuran, der blev sat 10 ml IN natriumhydroxid til opløsningen, og ; blandingen blev tifbagesvalet i 2 timer og derefter afkølet. Reaktionsblandingen 20 blev syrnet med citronsyre og derefter gjort basisk med natriumhydrogencarbonat, og det fremstillede uopløselige stof blev derefter opløst i methanol. Opløsningen j I blev ekstraheret to gange med 100 ml chloroform, og ekstrakten blev tørret over I magnesiumsulfat og koncentreret under reduceret tryk. Den resulterende rema- I nens blev sat på en silicagelsøjle og elueret med chloroform/methanol (20:1), '{ H 25 hvilket gav 458 mg N-{2-(4-benzyloxycarbonylhomopiperazinyl)-l-(p- ; I hydroxybenzyl)ethyl}-5-isoquinolinsulfonamid i en farveløs amorf form.

JH-NMR (CDCI3, δ ppm): 1,72 (2H, brs), 2,3-2,9 (8H, m), 3,1-3,7 (5H, m), 5,12 (2H, s), 6,27 (2H, d, 3 * 7,32 Hz), 6,57 (2H, d, 3 = 7,32 Hz), 7,6 (IH, br), 7,33 I 30 (6H, s), 7,63 (IH, t, 3 = 7,57 Hz), 8,17 (IH, d, 3 = 8,3 Hz), 8,33 (2H, d, j I 3 = 7,08 Hz), 8,52 (IH, brs), 9,28 (IH, brs). < , a i ! DK 175678 B1 i ; ii9 EKSEMPEL 117 N-{l-[p-(5-Isoquinolinsulfonyloxy)benzyl]-2-homopiperazinylethyl}-\ 5 5-isoquinoiinsulfonamid

Til 1,0 g af det produkt, der blev vundet i eksempel 115, blev der sat 6 ml 30% hydrogenbromid i eddikesyre ved stuetemperatur under omrøring, og blandingen i i blev yderligere omrørt i 24 timer. Efter tilsætning af 100 ml ether blev i : 10 reaktionsblandingen omrørt i 30 minutter til dannelse af et salt, som derefter blev I opsamlet ved filtrering, vasket med ether og tørret i en ekssikkator. Saltet blev opløst i vand, og opløsningen blev gjort basisk med natriumhydrogencarbonat og i ekstraheret to gange med 100 ml chloroform. Ekstrakten blev tørret med li magnesiumsulfat og inddampet under reduceret tryk til fjernelse af opløsnings- i 15 midlet, hvilket gav 830 mg af titelforbindelsen i en farveløs amorf form.

‘ *H-NMR (CDCI3, δ ppm): 1,37 (2H, m), 2,1-2,9 (12H, m), 3,22 (IH, m), 6,62 (2H, ’’ d, J = 8,79 Hz), 6,87 (2H, d, J = 8,54 Hz), 7,64 (IH, t, J = 7,82 Hz), 7,66 (IH, t, J = 7,82 Hz), 8,18 (IH, d, J = 8,31 Hz), 8,23-8,36 (3H, m), 8,40 (IH, d, 20 J = 6,35 Hz), 8,53 (IH, d, J = 6,1 Hz), 8,67 (IH, d, J = 6,11 Hz), 8,81 (IH, d, 1 = 6,35 Hz), 9,33 (IH, s), 9,42 (IH, s).

i « m

I DK 175678 B1 I

r:l

li 120 I

i I

II 1

I ; EKSEMPEL 118 I

; N-{l-[p-(5-Isoquinoiinsulfonyloxy)benzyl]-2-[4-(3-phenylpropionyl)- 1

I 5 homopiperazinyl]ethyl}-5-isoquinoiinsulfonamid S

I

il ^i i

420 mg af den amorfe forbindelse, der blev vundet i eksempel 117, blev opløst i I

6 ml methylenchlorid, der blev sat 125 mg 3-phenylpropionylchlorid og 100 mg I

I triethylamin til opløsningen ved stuetemperatur under omrøring, og blandingen .1

I 10 blev omrørt i 17 timer. Reaktionsblandingen blev gjort basisk med en mættet A

vandig natriumhydrogencarbonatopløsning og ekstraheret to gange med 50 ml I chloroform. Ekstrakten blev tørret over magnesiumsulfat og inddampet til fjernelse *1 I af opløsningsmidlet. Den resulterende remanens blev sat på en silicagelsøjle og fl

I elueret med chloroform/methanol (30:1), hvilket gav 400 mg af titelforbindelsen i (I

15 en farveløs amorf form. fl I JH-NMR (CDCI3, δ ppm): 1,46 (2H, m), 1,9-2,4 (6H, m), 2,4-2,6 (2H, m), 2,6-2,82 1 I (2H, m), 2,82-2,98 (2H, m), 2,98-3,12 (IH, m), 3,12-3,33 (3H, m), 3,4 (IH, t, i I J = 6,28 Hz), 6,61, 6,63 (totalt 2H, hver d, J = 8,57 Hz), 6,82, 6,85 (totalt 2H, 1 I 20 hver d, ) = 8,57 Hz), 7,1-7,35 (5H, m), 7,64 (IH, t, J = 8,28 Hz), 7,66 (IH, t, 9 I J = 8,28 Hz), 8,1-8,45 (5H, m), 8,52 (IH, d, J = 6,28 Hz), 8,67 (IH, dd, J = 6,28, 1 I 1,0 Hz), 8,82 (IH, d, J = 6,28 Hz), 9,33, 9,34 (totalt IH, hver s), 9,42 (IH, s). 1 I m

I S

I j| I '1 Ί H i· 121

B

DK 175678 B1 EKSEMPEL 119 N-{l-(p-Hydroxybenzyl)-2-[4-(3-phenylpropionyl)homopiperazinyl)ethyl}-5 5-isoquinolinsulfonylamid I 400 mg af den amorfe forbindelse, der blev vundet i eksempel 118, blev opløst i , 2 ml methanol og 2 ml tetrahydrofuran, der blev sat 4 ml IN natriumhydroxid til k j i opløsningen, og blandingen blev tilbagesvalet i 3 timer og derefter afkølet.

I 10 Reaktionsblandingen blev syrnet med citronsyre og derefter gjort basisk med natriumhydrogencarbonat til dannelse af et uopløseligt stof, som derefter blev opløst i en lille mængde methanol og ekstraheret to gange med 50 ml chloroform.

I Ekstrakten blev tørret over magnesiumsulfat og inddampet under reduceret tryk til fjernelse af opløsningsmidlet. Den resulterende remanens blev sat på en silicagel-15 søjle og elueret med chloroform/methanol (30:1), hvilket gav 230 mg af titel-" forbindelsen i en farveløs amorf form.

i .

i I ’H-NMR (CDCI3, δ ppm): 1,64 (2H, m), 2,3-2,85 (10H, m), 2,96 (2H, t, I J = 8,3 Hz), 3,15-3,6 (5H, m), 6,31, 6,35 (totalt 2H, hver d, J = 8,30 Hz), 6,57, 20 6,61 (totalt 2H, hver d, 1 = 8,30 Hz), 7,1-7,4 (5H, m), 7,65 (IH, t, J = 8,06 Hz), I 8,19 (IH, d, 1 = 8,23 Hz), 8,25-8,4 (2H, m), 8,55 (IH, d, J = 6,28 Hz), 9,32 (IH, ! s).

i ·

S

i ! c

DK 175678 B1 I

I 2 I

REFERENCEEKSEMPEL 29 I

9 l-Benzyloxycarbonyl-4-(N-tert-butoxycarbonyl-o-methyl)tyrosylhomopiperazin

I 5 I

5,0 g af den amorfe forbindelse, der blev vundet i referenceeksempel 28, blev a opløst i 25 ml tetrahydrofuran og 25 ml dimethylformamid, der blev sat 0,41 g fl 60% natriumhydrid til opløsningen under omrøring og isafkøling, og derefter lodes 9

blandingen varme op til stuetemperatur og omrøre i 30 minutter. Efter tilsætning S

10 af 1,43 g methyliodid blev reaktionsblandingen omrørt i 16 timer og efter 9 I tilsætning af en mættet vandig natriumchloridoptøsning ekstraheret to gange med 9 I 300 ml chloroform. Ekstrakten blev tørret over magnesiumsulfat og inddampet 9 under reduceret tryk til fjernelse af opløsningsmidlet. Den resulterende remanens 9 blev sat på en silicageisøjle og elueret med chloroform/methanol (100:1), hvilket 9 I 15 gav 3,76 g af titelforbindelsen i en farveløs amorf form. 9 ^9 il

I I

JH-NMR (CDCI3, δ ppm): 1,41 (9H, s), 1,65-2,0 (2H, m), 2,8-3,05 (2H, m), 9 I 3,05-3,65 (8H, m), 3,77 (3H, s), 5,68 (IH, m), 5,10 (2H, s), 5,23 (IH, m), 6,79 9

I (2H, d, J = 8,3 Hz), 7,11 (2H, d, J = 8,54 Hz), 7,33 (5H, s). I

20 1 I REFERENCEEKSEMPEL 30 '1

9 l-(N-tert-Butoxycarbonyl-o-methyl)tyrosyl-4-phenyl-acetylhomopiperazin I

I 25 I

9 1,02 g af den amorfe forbindelse, der blev vundet i referenceeksempel 29, blev 9 9 opløst i 25 ml methanol, der blev tilsat 250 mg 5% palladium-på-kul til 9 I opløsningen under isafkøling, og efter opvarmning af blandingen til stuetemperatur 9 blev der foretaget katalytisk reduktion i 6 timer. Katalysatoren blev filtreret fra og 9 I 30 vasket med methanol, og methanolopløsningen blev inddampet, hvilket gav 9 I 800 mg (N-tert-butoxycarbonyl-o-methyl)tyrosylhomopiperazin. 9 I 400 mg af forbindelsen blev opløst i 6 ml methylenchlorid, der blev sat 195 mg 9 9 phenylacetylchlorid og 190 mg triethylamin til opløsningen, og blandingen blev ^ 9 9 35 omrørt ved stuetemperatur i 24 timer. Reaktionsblandingen blev gjort basisk med 9 , 123 DK 175678 B1 I en mættet vandig natriumhydrogencarbonatopløsning og ekstraheret to gange med [ 100 ml chloroform, og ekstrakten blev tørret over magnesiumsulfat og inddampet under reduceret tryk til fjernelse af opløsningsmidlet. Den resulterende remanens blev sat på en silicagelsøjle og elueret med chloroform/methanol (50:1), hvilket i 5 gav 433 mg af titelforbindelsen i en farveløs amorf form.

'H-NMR (CDCI3, δ ppm): 1,41 (9H, s), 1,6-2,0 (2H, m), 2,7-3,75 (12H, m), 3,77, 3,78 (totalt 3H, hver s), 4,65 (IH, m), 5,13, 5,24 (totalt IH, hver d, J = 9,14 Hz), , 6,78, 6,79 (totalt 2H, hver d, J = 9,71 Hz), 7,08, 7,11 (totalt 2H, hver d, 1 10 J = 9,71 Hz), 7,28 (5H, m).

EKSEMPEL 120 I 15 l-[N-(5-lsoquinolinsulfonyl)-o-methyl]tyrosyl-4-phenylacety!homopiperazin j ! 433 mg af den amorfe forbindelse, der blev vundet i referenceeksempel 30, blev j opløst i 1 ml ethylacetat, der blev sat 4 ml 4N hydrogenchlorid i ethylacetat til } opløsningen, og efter omrøring i 30 minutter ved stuetemperatur blev opløsnings- 1 20 midlet afdampet under reduceret tryk. Til den resulterende remanens blev der sat I en mættet vandig natriumhydrogencarbonatopløsning, og opløsningen blev ekstraheret to gange med 50 ml chloroform. Ekstrakten blev tørret over i magnesiumsulfat og koncentreret under reduceret tryk. Til den resulterende remanens blev der sat 6 ml tetrahydrofuran samt 275 mg 5-isoquinolinsulfonyl-25 chforid HCI og 1,2 ml triethylamin ved stuetemperatur under omrøring, og blandingen blev yderligere omrørt i 18 timer. Reaktionsblandingen blev gjort basisk med en mættet vandig natriumhydrogencarbonatopløsning og ekstraheret to gange med I 50 ml chloroform, og ekstrakten blev tørret over magnesiumsulfat og inddampet I under reduceret tryk til fjernelse af opløsningsmidlet. Den resulterende remanens 30 blev sat på en silicagelsøjle og elueret med chloroform/methanol (30:1), hvilket gav 439 mg af titelforbindelsen i en farveløs amorf form.

, 'H-NMR (CDCI3, δ ppm): 1,5-1,9 (2H, m), 2,4-2,9 (3H, m), 2,9-4,0 (9H, m), 3,67, ; 3,68, 3,70 (totalt 3H, hver s), 4,18 (IH, m), 6,18 (IH, m), 6,25-6,5 (2H, m), 6,7

I DK 175678 B1 I

I

Η (2H, m), 7,28 (5H, m), 7,54, 7,56 (totalt IH, hver t, J = 7,81 Hz), 8,09 (IH, t, | I ] = 7,81 Hz), 8,15-8,3 (2H, m), 8,63 (IH, m), 9,22, 9,26 (totalt IH, hver s). ] I i 5 EKSEMPEL 121 | i

I

H l-[N,0-Dimethyl-N-(5-isoquinolinsulfonyl)]tyrosyl-4-phenylacetylhomopiperazin I

H 439 mg af den amorfe forbindelse, der blev vundet i eksempel 120, blev opløst i f| 10 2,5 ml tetrahydrofuran og 2,5 ml dimethylformamid, der blev sat 30 mg 60% | natriumhydrid til opløsningen under isafkøling, og derefter blev blandingen i H opvarmet til stuetemperatur og omrørt i 30 minutter. Efter tilsætning af 110 mg jj H methyliodid blev reaktionsblandingen yderligere omrørt i 16 timer. Efter tilsætning 1

H af en mættet vandig natriumchloridopløsning blev reaktionsblandingen ekstraheret I

15 to gange med 50 ml chloroform, og ekstrakten blev tørret over magnesiumsulfat | og inddampet under reduceret tryk til fjernelse af opløsningsmidlet. Den 1 resulterende remanens blev sat på en silicagelsøjle og elueret med 1

chloroform/methanol (30:1), hvilket gav 348 mg af titelforbindelsen i en farveløs I

amorf form. 1 I 20 i ’H-NMR (CDCI3, δ ppm): 1,5-2,0 (2H, m), 2,2-4,0 (12H, m), 3,03, 3,07, 3,08, 3,19 |

I (totalt 3H, hver s), 3,71, 3,73, 3,75 (totalt 3H, hver s), 4,9 (IH, m), 6,5-6,78 (2H, I

I m), 6,78-7,0 (2H, m), 7,26 (5H, m), 7,68 (IH, m), 8,1-8,33 (2H, m), 8,42 (IH, j I m), 8,66 (IH, m), 9,32 (IH, m). j I 25 1 1 I 1

I I

B i S n 1 i I Ί ; DK 175678 B1 I 125 EKSEMPEL 122 i l-Benzyloxycarbonyl-4-[N,0-bis-(5-isoquinolinsulfonyl)tyrosyl]homopiperazin ! 5 I 6,44 g af den amorfe forbindelse, der blev vundet i referenceeksempel 28, blev opløst i 6 ml ethylacetat, der blev sat 60 ml 4N hydrogenchlorid i ethylacetat til i opløsningen ved stuetemperatur under omrøring, og blandingen blev omrørt i 3 timer. Reaktionsblandingen blev koncentreret under reduceret tryk og blev efter 1 10 tilsætning af benzen igen koncentreret under reduceret tryk, hvilket gav l-ben- zyloxycarbonyl-4-tyrosylhomopiperazin/hydrochlorid i en amorf form.

! Til dette mellemprodukt blev der sat 130 ml tetrahydrofuran samt 7,88 g 5-isoquinolinsulfonylchlorid HCI og 18 ml triethylamin, og blandingen blev omrørt i 15 18 timer ved stuetemperatur. Reaktionsblandingen blev gjort basisk med en mættet vandig natriumhydrogencarbonatopløsning og ekstraheret to gange med j 700 ml chloroform, og ekstrakten blev tørret over magnesiumsulfat og inddampet under reduceret tryk til fjernelse af opløsningsmidlet. Den resulterende remanens I blev sat på en silicagelsøjle og elueret med chloroform/methanol (30:1), hvilket 20 gav 5,50 g af titelforbindelsen i en farveløs amorf form.

! 3H-NMR (CDCI3, δ ppm): 1,65 (2H, m), 2,4-3,8 (10H, m), 4,17 (IH, m), 5,1 (2H, m), 6,02 (IH, d, J = 9,52 Hz), 6,47, 6,51 (totalt 2H, hver d, J = 8,55 Hz), 6,75 (2H, d, J = 8,55 Hz), 7,29, 7,33 (totalt 5H, hver s), 7,58, 7,60 (totalt IH, hver t, 25 J = 8,06 Hz), 8,1-8,3 (5H, m), 8,52 (IH, d, J = 6,11 Hz), 8,64 (IH, d, J = 6,10 Hz), 8,84 (IH, d, J = 5,37 Hz), 9,29 (IH, s), 9,41 (IH, s).

--.-- -- - ^

DK 175678 B1 I

126 I

EKSEMPEL 123 I

l-Benzyloxycarbonyl-4-[N'(5-isoquinolinsulfonyl)tyrosyf)homopiperazin I

I 5 I

5,50 g af den amorfe forbindelse, der blev vundet i eksempel 122, blev opløst i I

H 1 H 30 ml methanol og 30 ml tetrahydrofuran, der blev sat 60 ml IN natriumhydroxid 1 'il til opløsningen, og blandingen blev tilbagesvalet i 2 timer og derefter afkølet. 1

Reaktionsblandingen blev syrnet med citronsyre og derefter gjort basisk med I

10 natriumhydrogencarbonat, det resulterende uopløselige stof blev opløst med en lille 1

H mængde methanol, og opløsningen blev ekstraheret to gange med 400 ml I

chloroform. Ekstrakten blev tørret over magnesiumsulfat og inddampet under I

reduceret tryk til fjernelse af opløsningsmidlet, og den resulterende remanens blev fl

sat på en silicagelsøjle og elueret med chloroform/methanol (20:1), hvilket gav I

15 3,1 g af titelforbindelsen i en farveløs amorf form. I

’H-NMR (CDCI3 + CD3OD, δ ppm): 1,82 (2H, m), 2,48 (IH, m), 2,68 (IH, dt, 1 3 = 6,85, 5,71 Hz), 3,1-3,8 (8H, m), 4,16 (IH, m), 5,12, 5,13 (totalt 2H, hver s), 1

I 6,14, 6,17 (totalt 2H, hver d, J = 8,55 Hz), 6,52, 6,53 (totalt 2H, hver d, I

20 3 = 8,55 Hz), 7,33, 7,35 (totalt 5H, hver s), 7,61 (IH, m), 8,16 (IH, d, I

I J » 8,06 Hz), 8,2-8,45 (2H, m), 8,53 (IH, d, 3 = 6,11 Hz), 9,21 (IH, s). I

I REFERENCEEKSEMPEL 31 I

I 25 I

I N-Benzyloxycarbonyltyrosin og N-tert-butoxycarbonylhomopiperazin blev behandlet I

ifølge fremgangsmåden i referenceeksempel 28, hvilket gav i

l-(N-benzyloxycarbonyl)tyrosyl-4-tert-butoxycarbonylhomopiperazin i en farveløs I

I amorf form. I

I 30 I

I *H-NMR (CDCI3, δ ppm): 1,42, 1,44 (totalt 9H, hver s), 1,6-2,0 (2H, m), 2,7-3,8 I

I (10H, m), 4,75 (IH, m), 5,04 (IH, d, 3 = 11,42 Hz), 5,13 (IH, d, 3 = 11,42 Hz), ]

I 5,5 (IH, m), 6,72 (2H, m), 7,02 (2H, m), 7,34 (5H, s). I

il DK 175678 B1 ! 127 I REFERENCEEKSEMPEL 32 j l-(0-Acetyl-N-ben2yloxycarbonyl)tyrosyl-4-tert-butoxycarbonylhomopiperazin ί 5 690 mg af den amorfe forbindelse, der blev vundet i referenceeksempel 31, blev opløst i 7 ml pyridin, og til opløsningen blev der sat 3,5 ml eddikesyreanhydrid ved stuetemperatur under omrøring, og blandingen blev yderligere omrørt i 18 timer.

Efter at reaktionsblandingen var blevet hældt i mættet vandig natrium-10 hydroxidopløsning til alkalisering, blev blandingen ekstraheret to gange med I 100 ml chloroform. Ekstrakten blev vasket med en mættet vandig natriumchlorid- opløsning, tørret over magnesiumsulfat og inddampet under reduceret tryk til II fjernelse af opløsningsmidlet. Den resulterende remanens blev sat på en silicagel- søjle og elueret med chloroform/methanol (100:1), hvilket gav 670 mg af titel-15 forbindelsen i en farveløs amorf form.

^-NMR (CDCI3, δ ppm): 1,41, 1,43 (totalt 9H, hver s), 1,5-2,0 (2H, m), 2,28 (3H, s), 2,8-3,7 (10H, m), 4,7 (IH, m), 5,05 (IH, d, J = 11,4 Hz), 5,13 (IH, d, J = 11,4 Hz), 5,52 (IH, m), 6,99 (2H, d, J = 7,42 Hz), 7,21 (2H, d, J = 7,42 Hz), 20 7,34 (5H, s).

! REFERENCEEKSEMPEL 33 i j 25 l-(0-Acetyl-N-benzyloxycarbonyl)tyrosyl-4-(3-phenylpropyl)homopiperazin j 670 mg af den amorfe forbindelse, der blev vundet i referenceeksempel 32, blev I opløst i 2 ml ethylacetat, og til opløsningen blev der sat 7 ml 3N hydrogenchlorid i I ethylacetat ved stuetemperatur under omrøring, og blandingen blev yderligere i 30 om rørt i 30 minutter, gjort basisk med vandig natriumhydrogencarbonatopløsning, j mættet med natriumchlorid og ekstraheret to gange med 100 ml ethylacetat.

j Ekstrakten blev tørret over magnesiumsulfat og inddampet under reduceret tryk, f hvilket gav 460 mg l-(0-acetyl-N-benzyloxycarbonyl)tyrosylhomopiperazin.

:i I! I DK 175678 B1 i

I 128 I

Denne forbindelse blev opløst i 6 ml dimethylformamid, og til opløsningen blev der 1 H sat 150 mg kaliumcarbonat, 160 mg natriumiodid og 210 mg 1-brom- fl 3-phenylpropan ved stuetemperatur under omrøring, og blandingen blev omrørt i 1 20 timer. Efter tilsætning af en mættet vandig natriumchloridopløsning blev 1 5 reaktionsblandingen ekstraheret to gange med 100 ml chloroform, og ekstrakten |

^ blev tørret over magnesiumsulfat og inddampet under reduceret tryk til fjernelse af I

H opløsningsmidlet. Den resulterende remanens blev sat på en silicagelsøjle og 1 elueret med chloroform/methanol. (100:1), hvilket gav 430 mg af titelforbindelsen i 1 H en farveløs amorf form. 1 I 10 1 ‘H-NMR (CDCI3, δ ppm): 1,5-2,0 (6H, m), 2,26 (3H, s), 2,3-2,7 (6H, m), 2,9-3,8 1

(6H, m), 4,84 (IH, m), 5,03 (IH, d, J = 11,99 Hz), 5,12 (IH, d, J = 11,99 Hz), 5,6 I

I (IH, m), 6,97 (2H, dd, J = 8,57, 1,0 Hz), 7,1-7,3 (7H, m), 7,33 (5H, s). 1 1

I REFERENCEEKSEMPEL 34 I

l-(3-Phenylpropyl)-4-tyrosylhomopiperazin I

9 20 430 mg af den amorfe forbindelse, der blev vundet i referenceeksempel 33, blev i opløst i 5 ml methanol, der blev sat 120 mg kaliumcarbonat til opløsningen ved fl H stuetemperatur under omrøring, og reaktionsblandingen blev omrørt i 70 timer. 1 I Efter tilsætning af en mættet vandig natriumchloridopløsning blev 1 I reaktionsblandingen syrnet med citronsyre og ekstraheret to gange med 100 ml fl 25 chloroform. Ekstrakten blev tørret over magnesiumsulfat og inddampet under 1 reduceret tryk til fjernelse af opløsningsmidlet. Den resulterende remanens blev sat 1

på en silicagelsøjle og elueret med chloroform/methanol (100:1), hvilket gav I

I 395 mg l-(N-benzyloxycarbonyl)tyrosyl-4-(3-phenylpropyl)homopiperazin. I

I 30 Denne forbindelse blev opløst i 15 ml methanol, og til opløsningen blev der sat 1 I 0,05 ml koncentreret saltsyre og 150 mg 5% palladium-på-kul under isafkøling. 1 I Efter opvarmning af reaktionsblandingen til stuetemperatur blev der foretaget 1 I katalytisk reduktion i en hydrogenatmosfære i 8 timer.'Palladiumkatalysatoren blev 1

sugefiltreret fra og vasket med methanol. Filtraterne blev samlet og inddampet I

I 35 under reduceret tryk til fjernelse af opløsningsmidlet, og til den resulterende 1 n

V

DK 175678 B1 • 1 i i I 129 S remanens blev der sat mættet vandig natriumchloridopløsning. Blandingen blev gjort basisk med en vandig natriumhydrogencarbonatopløsning, udfældet uopløseligt stof blev opløst ved tilsætning af en lille mængde methanol, og blandingen blev I ekstraheret to gange med 80 ml chloroform. Ekstrakten blev tørret over ' 5 magnesiumsulfat og inddampet under reduceret tryk til fjernelse af opløsriings- I midlet, og den resulterende remanens blev sat på en silicagelsøjle og elueret med chloroform/methanol (20:1), hvilket gav 180 mg af titelforbindelsen i en farveløs amorf form.

i 10 ’H-NMR (CDCI3, δ ppm): 1,75 (4H, m), 2,3-2,8 (10H, m), 2,92 (IH, m), 3,1-3,8 (4H, m), 3,86 (IH, q, 3 = 6,28 Hz), 6,65, 6,66 (totalt 2H, hver d, 3 = 8,57 Hz), j 6,99, 7,00 (totalt 2H, hver d, J = 8,57 Hz), 7,1-7,35 (5H, m).

: 15 EKSEMPEL 124 l-[N-(5-Isoquinolinsulfonyl)tyrosyl]-4-(3-phenylpropyl)homopiperazin 180 mg af den amorfe forbindelse, der blev vundet i referenceeksempel 34, blev j 20 opløst i 4 ml tetrahyd rof uran, og til opløsningen blev der sat 137 mg 5-isoquinolinsulfonylchlorid-HCI og 0,2 ml triethylamin ved stuetemperatur under r omrøring, og blandingen blev omrørt i 15 timer. Efter tilsætning af en mættet vandig natriumchloridopløsning blev reaktionsblandingen gjort basisk med natrium-hydrogencarbonat, og det udfældede uopløselige stof blev gjort olieagtigt ved 25 tilsætning af en lille mængde methanol, og blandingen blev ekstraheret to gange med 50 ml chloroform. Ekstrakten blev tørnet over magnesiumsulfat og inddampet j under reduceret tryk til fjernelse af opløsningsmidlet. Den resulterende remanens blev sat på en silicagelsøjle og en præparativ tyndlagkromatografiplade og elueret med chloroform/methanol (10:1), hvilket gav 130 mg af titetforbindelsen i en 30 farveløs amorf form.

^-NMR (CDCI3 + CD3OD, δ ppm): 1,76 (4H, m), 2,3-2,8 (10H, m), 3,1-3,7 (4H, m), 4,22 (IH, m), 6,17, 6,19 (totalt 2H, hver d, J = 8,57 Hz), 6,53, 6,56 (totalt 2H, hver d, J = 8,57 Hz), 7,1-7,4 (5H, m), 7,57, 7,59 (totalt IH, hver t, i

I DK 175678 B1 I

I 130 1 I i 3 = 8,28 Hz), 8,12 (IH, d, 3 = 8,28 Hz), 8,15-8,35 (2H, m), 8,53 (IH, dd, 1

J = 6,28, 1,0 Hz), 9,18 (IH, s). I

, EKSEMPEL 35 1

|H

u ' 5 1 Ί l-[N-(tert-Butoxycarbonyl)-p-nitrophenylalanyl]-4-(p-methoxyphenyl)piperazin 9,00 g N-(tert-butoxycarbonyl)-p-nitrophenylalanin blev opløst i 120 ml tetrahydrofuran, 100 ml methylenchlorid og 100 ml chloroform, og til opløsningen I 10 blev der sekventielt tilsat 7,68 g N-(p-methoxyphenyl)piperazin-dihydrochlorid og I 4,44 g N-hydroxybenzotriazolmonohydrat samt 20 ml triethylamin og 6 g DCC, og

I

blandingen blev omrørt ved stuetemperatur i 18 timer. Reaktionsblandingen blev koncentreret til en tredjedel af det oprindelige volumen under reduceret tryk, og

I efter tilsætning af 200 ml 2,5% vandig kaliumcarbonatopløsning blev den I

15 ekstraheret to gange med 200 ml chloroform. Ekstrakten blev tørret over I

I magnesiumsulfat og koncentreret under reduceret tryk til krystallisering af et I

produkt, som blev vasket med methanol, hvilket gav 10,75 g af titelforbindelsen I

I som farveløse krystaller. jfl I 20 ’H-NMR (CDCI3, δ ppm): 1,40 (9H, s), 2,73 (IH, m), 2,87-3,00 (3H, m), 3,04 (IH, 1

dd, J = 6,3, 13,2 Hz), 3,17 (IH, dd, J = 7,3, 13,2 Hz), 3,35 (IH, m), 3,55-3,70 I

I (2H, m), 3,77 (3H, s), 3,84 (IH, m), 4,92 (IH, m), 5,4 (IH, d, 3 = 8,8 Hz), 6,83

I (4H, s), 7,38 (2H, d, 3 = 8,8 Hz), 8,16 (2H, d, 3 = 8,8 Hz). I

I

I

1·

I I

I I

I 1

I I

I '9 I i i DK 175678 B1 1 . 131 REFERENCEEKSEMPEL 36 l-[N-(tert-Butoxycarbonyl)-p-aminophenylalanyl]-4-(p-methoxyphenyl)piperazin 5 10,75 g af de krystaller, der blev vundet i referenceeksempel 35, blev opløst i et blandet opløsningsmiddel af 100 ml tetrahydrofuran og 20 ml methanol, og til 1 opløsningen blev der sat 5 g 5% paliadium-på-kul, og blandingen blev omrørt i 2 timer ved stuetemperatur i en hydrogenatmosfære. Efter frafiltering af uopløseligt « 10 stof blev filtratet koncentreret under reduceret tryk, og den resulterende remanens blev sat på en silicagelsøjle og elueret med chloroform/methanol (200:1 til 100:1), 1 hvilket gav 10,08 g af titelforbindelsen i en farveløs amorf form.

’H-NMR (CDCI3, δ ppm): 1,43 (9H, s), 2,42 (IH, m), 2,75-3,00 (4H, m), 3,13 (IH, i 15 m), 3,43 (IH, m), 3,57 (IH, m), 3,63-3,73 (2H, m), 3,76 (3H, s), 4,78 (IH, m), ! 5,43 (IH, br), 6,59 (2H, d, J = 8,3 Hz), 6,82 (4H, s), 6,98 (2H, d, J = 8,3 Hz).

v i

I ’ DK 175678 B1 I

I I

I REFERENCEEKSEMPEL 37 1

I l-[3-(p-Aminophenyl)-2-(tert-butoxycarbonylamino)propyl]-4-(p- I

I 5 methoxyphenyl)piperazin I

2,54 g lithiumaluminiumhydrid blev suspenderet i 75 ml tetrahydrofuran, der blev I

I til suspensionen sat en opløsning af 8,91 g aiuminiumchlorid i 75 ml ether under 9 isafkøling, ligesom en opløsning af 10,08 g af den amorfe forbindelse, der blev 9 10 vundet i referenceeksempel 36, i 100 ml tetrahydrofuran blev tilsat dråbevis i løbet 9 H 9 af 20 minutter under isafkøling. Under de samme betingelser blev blandingen 9

i omrørt i 1 time, og efter standsning af reaktionen ved tilsætning af en lille mængde I

I vand blev 70 ml 30% vandig kaliumcarbonatopløsning og 200 ml chloroform sat til I

I reaktionsblandingen, som derefter blev filtreret til fjernelse af uopløseligt stof 9 15 under anvendelse af silicagel som filterhjælp. Det uopløselige stof blev vasket med 9 I 20% methanol i chloroform, og filtraterne blev samlet og koncentreret under 9 H reduceret tryk. 200 ml mættet vandig natriumhydrogencarbonatopløsning blev sat 9 I til remanensen, blandingen blev ekstraheret to gange med 100 ml chloroform, og 9 I 9 ekstrakten blev tørret over magnesiumsulfat og koncentreret under reduceret tryk. -jl 20 Den resulterende remanens blev sat på en silicagelsøjle og elueret med 9 I chloroform/methanol (100:1), hvilket gav 7,72 g af titelforbindelsen i en farveløs 9 I amorf form.

I 9 I ‘H-NMR (CDCI3, δ ppm): 1,43 (9H, s), 2,30 (2H, d, 3 * 6,8 Hz), 2,48-2,68 (4H, m), 1 I 25 2,78 (2H, t, J = 6,3 Hz), 3,06 (4H, t, 3 = 4,9 Hz), 3,76 (3H, s), 3,86 (IH, m), 4,59 1 I (IH, br), 6,62 (2H, d, J = 8,3 Hz), 6,82 (2H, d, J = 9,3 Hz), 6,89 (2H, d, 1 I 3 = 9,3 Hz), 6,98 (2H, d, 3 = 8,3 Hz), 9 m jl I 1

^9 H

^9 M

I DK 175678 B1 ! 133 REFERENCEEKSEMPEL 38 j l-[2-(tert-Butoxycarbonylamino)-3-(p-phthalimidphenyl)propyl]-5 4-(p-methoxyphenyl)piperazin 7,0 g af den amorfe forbindelse, der blev vundet i referenceeksempel 37, blev opløst i 70 ml chloroform, og der blev sat 2,66 g phthalsyreanhydrid til ; opløsningen. Blandingen blev tilbagesvalet i 1 time og koncentreret under 10 reduceret tryk og blev efter tilsætning af 100 ml toluen yderligere tilbagesvalet i 2 timer. Opløsningsmidlet blev afdampet under reduceret tryk, og den resulterende . remanens blev sat på en silicagelsøjle og elueret med chloroform/methanol (100:1 til 50:1), hvilket gav 8,91 g af titelforbindelsen som farveløse krystaller.

15 JH-NMR (CDCI3, δ ppm): 1,45 (9H, s), 2,37 (2H, d, J = 6,8 Hz), 2,51-2,71 (4H, m), i ; 2,96 (2H, d, J = 5,4 Hz), 3,09 (4H, t, J = 4,9 Hz), 3,77 (3H, s), 4,01 (IH, m), 4,66 I (IH, br), 6,83 (2H, d, J = 9,3 Hz), 6,90 (2H, d, J = 9,3 Hz), 7,36 (4H, s), 7,79 (2H, dd, J = 3,4, 5,4 Hz), 7,96 (2H, dd, J = 3,4, 5,4 Hz).

' 1

I DK 175678 B1 I

I 1

I EKSEMPEL 125 I

! N-{2-[4-(p-Methoxyphenyl)piperazinyl]-l-(p-phthalimidbenzyl)ethyl}- 5 5-isoquinolinsulfonamid

8,91 g af de krystaller, der blev vundet i referenceeksempel 38, blev opløst i 50 ml I

H ethylacetat, der blev sat 100 ml 4N hydrogenchlorid i ethylacetat til opløsningen, I

og blandingen blev omrørt ved stuetemperatur i l time. Reaktionsblandingen blev I

10 koncentreret under reduceret tryk, og til remanensen blev der sat 200 ml mættet I

vandig natriumhydrogencarbonatopløsning, og blandingen blev ekstraheret to gange med 100 ml 20% methanol. Ekstrakten blev tørret over magnesiumsulfat og

koncentreret under reduceret tryk til krystallisation af en aminofri forbindelse. I

I Krystallerne blev suspenderet i 120 ml tetrahydrofuran, til suspensionen blev der I

I 15 sat 5,0 g 5-isoquinolinsulfonylchlorid HCI og 20 ml triethylamin under isafkøling, og I

H efter opvarmning til stuetemperatur blev blandingen omrørt i 2 timer. Efter tilsætning af 200 ml vand blev dannede krystaller opsamlet. Filtratet blev I ekstraheret to gange med 100 ml chloroform, og ekstrakten blev tørret over 1

magnesiumsulfat og koncentreret til tørhed under reduceret tryk, hvilket gav en I

I 20 remanens. Remanensen med krystallerne blev sekventielt vasket med methanol, I

ethylacetat og hexan, hvilket gav 6,49 g af titelforbindelsen som farveløse 1 I krystaller. fl I Smeltepunkt: 204-211^ (sønderdeling); 1

I 25 IR (KBr) cm1: 1710, 1510, 1370, 1235, 1150, 1130; I

‘H-NMR (CDCI3, δ ppm): 2,03-2,33 (6H, m), 2,46-2,59 (2H, m), 2,59-2,72 (2H, I

I m), 2,85 (IH, dd, J = 7,3, 13,7 Hz), 3,10 (IH, dd, J = 4,4, 13,7 Hz), 3,41 (IH, m), 1

I 3,77 (3H, s), 5,63 (IH, br), 6,73 (2H, d, J = 9,3 Hz), 6,83 (2H, d, 1 = 9,3 Hz), I

I 7,20 (2H, d, J = 8,8 Hz), 7,29 (2H, d, 1 = 8,8 Hz), 7,74 (IH, t, J = 8,3 Hz), 7,80 I

I 30 (2H, dd, J = 3,4, 5,4 Hz), 7,96 (2H, dd, J = 3,4, 5,4 Hz), 8,24 (IH, d, J = 8,3 Hz), I

I 8,48-8,52 (2H, m), 8,72 (IH, d, J = 6,4 Hz), 9,36 (IH, s). I

I I

; 135 DK 175678 B1 ; EKSEMPEL 126 N-{2-[4-(p-Methoxyphenyl)piperazinyl]-l-[p-phthalimidbenzyl)ethyl}-N-methyl-' 5 5-isoquinolinsulfonamid I 4,71 g af de krystaller, der blev vundet i eksempel 125, blev opløst i 70 ml i i dimethylformamid, der blev til opløsningen sekventielt sat 500 mg 60% natrium- il . hydrid og 1 ml methyliodid under isafkøling, og blandingen blev omrørt under de i .

10 samme betingelser i 3 timer. Reaktionen blev standset ved tilsætning af en lille 1 mængde vand, og efter tilsætning af 200 ml mættet vandig ammoniumchloridopløsning blev blandingen ekstraheret to gange med 100 ml I chloroform. Ekstrakten blev tørret over magnesiumsulfat og koncentreret under reduceret tryk. Til den resulterende remanens blev der sat 50 ml eddike-15 syreanhydrid og 1,2 g natriumacetat, og blandingen blev omrørt i 1 time ved 80°C ! , og derefter koncentreret til tørhed under reduceret tryk, og den resulterende i remanens blev opløst i 200 ml ethylacetat. Opløsningen blev sekventielt vasket ( med 100 ml mættet vandig natriumhydrogencarbonatopløsning og 100 ml mættet vandig natriumchloridopløsning, tørret over magnesiumsulfat og koncentreret , 20 under reduceret tryk. Den resulterende remanens blev sat på en silicagelsøjle og I elueret med chloroform/methanol (100:1), hvilket gav 4,84 g af titelforbindelsen som farveløse krystaller.

Smeltepunkt: 170-172°C; 25 IR (KBr) cm 1: 1710, 1610, 1510, 1375, 1300, 1235, 1145, 1125; ‘H-NMR (CDCIj, δ ppm): 2,48 (IH, dd, J = 7,3, 13,2 Hz), 2,50-2,63 (4H, m), 2,66 (IH, dd, J = 7,3, 13,2 Hz), 2,82 (IH, dd, J = 6,8, 14,2 Hz), 2,86-2,96 (4H, m), ' 2,97 (3H, S), 3,02 (IH, dd, J = 6,8, 14,2 Hz), 3,77 (3H, s), 4,32 (IH, m), 6,84 i (4H, s), 7,15 (2H, d, J = 8,8 Hz), 7,22 (2H, d, J = 8,8 Hz), 7,61 (IH, t, 30 I = 7,3 Hz), 7,81 (2H, dd, J = 2,9, 5,4 Hz), 7,97 (2H, dd, J = 2,9, 5,4 Hz), 8,13 (IH, d, J = 8,3 Hz), 8,31 (2H, d, J = 6,4 Hz), 8,60 (IH, d, J = 6,3 Hz), 9,23 (IH, i s>- i , l _ - Η ·Ι I DK 175678 Β1 1 ,Η

I I

EKSEMPEL 127 1 Η 1,5 g af de krystaller, der blev vundet i eksempel 125, blev suspenderet i 30 ml fl 5 ethanol, til suspensionen blev der sat 3 ml hydrazinhydrat, og blandingen blev 1 ' tilbagesvalet i 1 time. Efter tilsætning af 10% vandig natriumhydroxidopløsning fl blev reaktionsblandingen ekstraheret to gange med 30 ml chloroform. Ekstrakten 1 blev tørret over magnesiumsulfat og koncentreret under reduceret tryk til dannelse 1 af krystaller, som blev vasket med et blandet opløsningsmiddel bestående af ethyl- fl 10 acetat og methanol, hvilket gav 1,14 g N-{l-(p-aminobenzyl)-2-[4-(p- fl : methoxyphenyl)piperazinyl]ethyl}-5-isoquinolinsulfonamid som lysegule krystaller. 9 I Smeltepunkt: 210-211°C: fl I IR (KBr) cm'1: 1615, 1510, 1330, 1245, 1225, 1150, 1130, 1025; ]

I 15 JH-NMR CDCh, δ ppm): 2,12-2,34 (6H, m), 2,53-2,72 (5H, m), 2,85 (IH, dd, J I

I =4,9, 14,2 Hz), 3,31 (IH, m), 3,52 (2H, br), 3,77 (3H, s), 5,48 (IH, br), 6,43 (2H, I

I d, J = 8,3 Hz), 6,75 (2H, d, J = 9,3 Hz), 6,77 (2H, d, J = 8,3 Hz), 6,83 (2H, d, I

I . J = 9,3 Hz), 7,70 (IH, t, 1 = 7,8 Hz), 8,20 (IH, d, J = 8,3 Hz), 8,44 (IH, d, | 1 = 6,4 Hz), 8,47 (IH, dd, J = 1,0, 7,3 Hz), 8,68 (IH, d, J = 6,4 Hz), 9,35 (IH, s). 1

I 20 I

I EKSEMPEL 128 1 I 4,64 g af de krystaller, der blev vundet i eksempel 126, blev suspenderet i 80 ml j| I 25 ethanol, til suspensionen blev der sat 8 ml hydrazinhydrat, og blandingen blev 9 tilbagesvalet i 90 minutter. Efter tilsætning af 100 ml 10% natriumhydroxid blev 1 I reaktionsblandingen ekstraheret to gange med 80 ml chloroform, og ekstrakten 1 B til blev tørret over magnesiumsulfat og koncentreret under reduceret tryk. Den fl

I resulterende remanens blev sat på en silicagelsøjle og elueret med I

I 30 chloroform/methanol (100:1 til 50:1), hvilket gav 3,29 g N-{l-(p-aminobenzyl)- 1 I 2-[4-{p-methoxyphenyl)piperazinyl]ethyl}-l\l-methyl-5-isoquinolinsutfonamid i en 1 gul amorf form. fl IR (KBr) cm'1: 1620, 1510, 1315, 1235, 1150, 1125; fl B Ί 1 137 I * DK 175678 B1 i ·

1 I

’H-NMR (CDCh, δ ppm): 2,43 (IH, dd, J = 6,8, 13,2 Hz), 2,53-2,66 (6H, m), 2,85 (IH, dd, J = 6,4, 14,2 Hz), 2,87-2,94 (4H, m), 2,92 (3H, s), 3,50 (2H, br), 3,77 i (3H, s), 4,20 (IH, m), 6,34 (2H, d, J = 8,3 Hz), 6,75 (2H, d, J = 8,3 Hz), 6,84 (4H, 1 s), 6,56 (IH, t, 3 = 7,3 Hz), 8,09 (IH, d, J = 8,3 Hz), 8,24 (IH, d, J = 6,3 Hz), I 5 8,31 (IH, dd, J = 1,0, 7,3 Hz), 8,56 (IH, d, J = 5,9 Hz), 9,25 (IH, d, J = 1,0 Hz).

EKSEMPEL 129 i 10 500 mg af den amorfe forbindelse, der blev vundet i eksempel 128, blev opløst i 5 ml pyridin, der blev sat 305 mg 5-isoquinolinsulfonylchlorid-HCI til opløsningen under isafkøling, og blandingen blev omrørt under de samme betingelser i 20 i, minutter og derefter ved stuetemperatur i 1 time. Efter tilsætning af 30 ml mættet vandig natriumhydrogencarbonatopløsning blev reaktionsblandingen ekstraheret to 15 gange med 20 ml chloroform, og ekstrakten blev tørret over magnesiumsulfat og t koncentreret under reduceret tryk. Den resulterende remanens blev sat på en S silicageisøjle og elueret med chloroform/methanol (50:1), hvilket gav 665 mg N-{l-[p-(5-ispquinolinsulfonylaminobenzyl)]-2-[4-(p- methoxyphenyl)piperazinyl]ethyl}-N-methyl-5-isoquinolinsulfonamid i en gul amorf t 20 form.

ί IR (KBr) cm’1: 1615, 1510, 1325, 1225, 1150, 1130; 'H-NMR (CDCI3, δ ppm): 2,34 (IH, dd, J = 7,3, 12,7 Hz), 2,45-2,61 (6H, m), 2,79-2,94 (5H, m), 2,90 (3H, S), 3,77 (2H, s), 4,04 (IH, m), 6,55 (2H, d, 25 J = 8,3 Hz), 6,70 (2H, d, J = 8,3 Hz), 6,83 (4H, s), 7,57 (2H, t, J = 7,8 Hz), 8,08-8,15 (3H, m), 8,28-8,35 (2H, m), 8,40 (IH, d, J = 6,4 Hz), 8,50 (IH, d, J = 5,3 Hz), 8,64 (IH, d, J = 6,4 Hz), 9,29 (IH, s), 9,31 (IH, d, J = 1,0 Hz).

1

I DK 175678 B1 I

I : I

I i i

EKSEMPEL 130 I

200 mg af de krystaller, der blev vundet i eksempel 127, blev opløst i 3 ml pyridin, I

5 der blev sat 130 mg 5-isoquinolinsulfonylchlorid.l/2 sulfat til opløsningen under I

isafkøling, og blandingen blev omrørt under isafkøling i 20 minutter og derefter ved ,1 il

stuetemperatur i 1 time, og efter tilsætning af 30 ml mættet vandig natrium- I

hydrogencarbonatopløsning blev den ekstraheret to gange med 20 ml chloroform. I

H Ekstrakten blev tørret over magnesiumsulfat og koncentreret under reduceret tryk, I

H 10 og den resulterende remanens blev sat på en silicagelsøjle og elueret med chloro-

form/methanol (50:1 til 25:1), hvilket gav 270 mg N-{l-[p-5-isoquinolinsulfonyl- I

aminobenzyl)]-2-[4-(p-methoxyphenyl)piperazinyl]ethyl}-5-isoquinolinsulfonamid i m

en gul amorf form. I

I 15 IR (KBr) cm'1: 1615, 1505, 1330, 1230, 1150, 1125; I

I ’H-NMR (CDCI3, δ ppm): 2,16-2,33 (6H, m), 2,49-2,81 (6H, m), 3,28 (IH, m), I

3,76 (3H, s), 6,69 (2H, d, J = 8,3 Hz), 6,73 (2H, d, J = 9,3 Hz), 6,79 (2H, d, I

I 3 = 8,3 Hz), 6,82 (2H, d, 3 = 9,8 Hz), 7,61 (IH, t, 3 = 7,8 Hz), 7,67 (IH, t, I

3 = 7,8 Hz), 8,16 (IH, d, J = 8,3 Hz), 8,19 (IH, d, J = 8,3 Hz), 8,34-8,48 (4H, m), I

20 8,62 (2H, d, 3 = 6,4 Hz), 9,33 (IH, s), 9,35 (IH, s). I

i· 139 DK 175678 B1 I EKSEMPEL 131 i N-[[l-{p*(N-5-Isoquinolinsulfonyl)-N-(methylamino)benzyl]}-2-[4-(p-I 5 methoxyphenylpiperazinyl]ethyl])-N-methyl-5-isoquinolinsulfonamid ! 503 mg af den amorfe forbindelse, der blev vundet i eksempel 129, blev opløst i 8 ml djmethylformamid, til opløsningen blev der sat 50 mg 60% natriumhydrid og 0,1 ml methyliodid under isafkøling, og blandingen blev omrørt i 1 time under 10 isafkøling. Efter tilsætning af 30 ml mættet vandig natriumchloridopløsning blev reaktionsblandingen ekstraheret med 30 ml ethylacetat, og ekstrakten blev vasket med en mættet vandig natriumchloridopløsning, tørret over magnesiumsuffat og koncentreret under reduceret tryk. Den resulterende remanens blev sat på en silicagelsøjle og elueret med chloroform/methanol (100:1), hvilket gav 488 mg af i 15 titelforbindelsen i en gul amorf form.

IR (KBr) cm'1: 1610, 1505, 1340, 1320, 1235, 1145, 1125,; I ’H-NMR (CDCI3, δ ppm): 2,32 (IH, dd, J = 6,4, 13,2 Hz), 2,41-2,56 (5H, m), ; 2,73-2,98 (6H, m), 2,88 (3H, s), 3,23 (3H, s), 3,77 (3H, s), 4,31 (IH, m), 6,82 ' 20 (4H, s), 6,89 (2H, d, J = 8,3 Hz), 7,01 (2H, d, J = 8,3 Hz), 7,63 (IH, t, ! J = 7,8 Hz), 7,64 (IH, t, J = 7,8 Hz), 8,02 (IH, d, J = 5,9 Hz), 8,13 (IH, d, J = 8,3 Hz), 8,19 (IH, d, J = 8,3 Hz), 8,23 (IH, d, J = 7,3 Hz), 8,34 (IH, d, i J = 6,3 Hz), 8,40-847 (2H, m), 8,60 (IH, d, J = 5,9 Hz), 9,28 (IH, S), 9,29 (IH, s).

Il

H

Hi

Hi ^1'

DK 175678 B1 I

I I

I EKSEMPEL 132 I

il

I j N-{l-[p-(4-Picolyloxy)benzyl)-2-(4-{2-pyrimidyl)piperazinyl]ethyl}-N-methyl- I

I 5 5-isoquinolinsulfonamid fl I 100 mg af den amorfe forbindelse, der blev vundet i eksempel 42, blev opløst i 1

I 10 m! af en blanding af tørret tetrahydrofuran/tørret dimethylformamid (1:1), der I

blev sat 34,8 mg 4-picolylchlorid-hydrochlorid og derefter 24 mg triethylamin til fl I 10 opløsningen, og blandingen blev omrørt ved stuetemperatur i 30 minutter. Efter 1

I tilsætning af 10 mg 60% natriumhydrid blev blandingen omrørt natten over ved I

I stuetemperatur, og efter tilsætning af 20 g vand blev den ekstraheret to gange >1 med 20 ml chloroform. Ekstrakten blev vasket med en mættet vandig fl natriumchloridopløsning, tørret over magnesiumsulfat og inddampet under fl

15 reduceret tryk til fjernelse af opløsningsmidlet. Den resulterende remanens blev sat I

på en silicagelsøjle og ekstraheret med chloroform/methanol (100:1), hvilket gav fl I 73 mg af titelforbindelsen i en farveløs amorf form. fl H <

I NMR (CDCI3) δ ppm: 2,45 (4H, kompleks), 2,5-2,75 (2H, kompleks), 2,95 (3H, s), I

I 20 3,65 (4H, kompleks), 4,22 (IH, kompleks), 5,0 (2H, s), 6,49 (IH, t, J = 4,26 Hz), fl I 6,6 (2H, d, J = 8,0 Hz), 6,9 (2H, d, J = 8,0 Hz), 7,4 (2H, brd), 7,6 (IH, t, 1 I J = 8,3 Hz), 8,11 (IH, d, J = 8,3 Hz), 8,23 (IH, d, 3 = 6,64 Hz), 8,3 (2H, d, fl I 3 = 4,26 Hz), 8,37 (IH, dd, J = 1,0, 6,6 Hz), 8,57 (IH, d, J = 6,6 Hz), 8,65 (2H, fl I brd), 9,25 (lH, d, J = 1,0 Hz). 1 25 1 EKSEMPEL 133 fl

N-{l-[p-(2-Picolyloxy)benzyl]-2-[4-(2-pyrimidyl)piperazinyl)ethyl}-N-methyl- I

30 5-isoquinolinsulfonamid fl

Den i eksempel 132 beskrevne procedure blev gentaget, bortset fra at der blev fl anvendt den samme mængde 2-picolylchlorid-hydrochlond i stedet for 4-picolyl- fl chlorid-hydrochlorid, hvilket gav 74,4 mg af titelforbindelsen i en farveløs amorf fl 35 form. fl

B

141 DK 175678 B1 , NMR (CDCI3) δ ppm: 2,45 (4H, kompleks), 2,5-2,9 (2H, kompleks), 2,98 (3H, s), ! 3,75 (4H, kompleks), 4,2 (IH, kompleks), 5,13 (2H, s), 6,46 (IH, t, 3 = 4,8 Hz), I 6,65 (2H, d, 3 = 8,0 Hz), 6,9 (2H, d, J = 8,0 Hz), 7,15 (IH, kompleks), 7,58 (2H, t, ! 5 J = 6,9 Hz), 7,75 (IH, kompleks), 8,1 (IH, d, J = 8,0 Hz), 8,2-8,35 (2H, ! kompleks), 8,3 (IH, d, J = 4,8 Hz), 8,58 (IH, d, 3 = 6,6 Hz), 8,6 (IH, brs), 9,25 i (IH, s).

j 10 EKSEMPEL 134 . ' ; N-{l-(p-(4-Picolyloxy)benzyl]-2-[4-(2-pyridyl)piperazinyl]ethyl}-N-methyl- 5-isoquinolinsulfonamid : 15 Den i eksempel 132 beskrevne procedure blev gentaget, bortset fra at produktet fra eksempel 46 blev anvendt i stedet for den amorfe forbindelse, der blev vundet i eksempel 42, hvilket gav titelforbindelsen i en farveløs amorf form i et udbytte pi [ 53,5%. 1 NMR (CDCI3) δ ppm: 2,5 (4H, kompleks), 2,5-2,75 (2H, kompleks), 2,95 (3H, s), ! 3,38 (4H, kompleks), 4,22 (IH, kompleks), 5,0 (2H, s), 6,58 (2H, d, J = 8,6 Hz), I 6,6 (2H, t, 3 = 5,7 Hz), 6,9 (2H, d, J = 8,6 Hz), 7,35-7,5 (4H, kompleks), 7,58 j (IH, t, J = 7,8 Hz), 8,07 (IH, d, J = 8,1 Hz), 8,17 (IH, brd), 8,23 (IH, d, 3 = 6,1 Hz), 8,35 (IH, dd, 3 = 1,0, 7,4 Hz), 8,57 (IH, d, J = 6,1 Hz), 8,63 (IH, I 25 brd), 8,63 (IH, d, 3 = 5,8 Hz), 9,2 (IH, d, 3 = 1,0 Hz).

I DK 175678 B1 I

Η

I I

I EKSEMPEL 135 I

I N-{l-(p-(2-Picolyloxy)benzyl)-2-[4-(2-pyridyl)piperazinyl3ethyl}-N-methyl- 9 I 5 5-isoquinolinsulfonamid 9 I Den i eksempel 133 beskrevne procedure blev gentaget, bortset fra at produktet 9 )^9 fra eksempel 46 blev anvendt i stedet for den amorfe forbindelse, der blev vundet i 9 9 eksempel 42, hvilket gav titelforbindelsen i en farveløs amorf form i et udbytte af 9 9 ίο 59,5%. a

9 NMR (CDCI3) δ ppm: 2,5 (4H, kompleks), 2,5-2,9 (2H, kompleks), 2,95 (3H, s), I

I 3,38 (4H, kompleks), 4,22 (IH, kompleks), 5,12 (2H, s), 6,55-6,65 (2H, 9 I kompleks), 6,54 (2H, d, J = 8,6 Hz), 6,9 (2H, d, 3 = 8,6 Hz), 7,2-7,25 (IH, 9 I 15 kompleks), 7,4-7,7 (4H, kompleks), 7,65-7,8 (IH, kompleks), 8,1 (IH, d, 9 I J = 7,7 Hz), 8,2 (IH, brd), 8,27 (IH, d, J = 6,6 Hz), 8,3 (IH, d, 3 = 6,6 Hz), 8,57 9 9 (IH, d, 3 = 6,3 Hz), 8,6 (IH, brs), 9,73 (IH, s). 9 I ;l I 1 i *^1 ^9 i DK 175678 B1 143 EKSEMPEL 136 N-(2-Aminoethyl)-N-[2-(4-benzyloxycarbonylpiperazinyl)-l-(p-5 methoxybenzyl)ethyl]-5-isoquinolinsulfonamid 1,0 g af produktet, der blev vundet i eksempel 73, blev opløst i 5 ml tetrahydrofuran, der blev sat 685 mg trlphenylphosphin og 340 mg N-tert-butoxycarbonylethanolamin til opløsningen, og derefter blev der dråbevis tilsat en ; 10 opløsning af 530 mg diisopropylazodicarboxylat i 3 ml tetrahydrofuran under , omrøring i et isbad. Efter fjernelse af isbadet blev blandingen omrørt ved j stuetemperatur i 3 timer og hældt i vand, og blandingen blev gjort basisk med ; natriumhydrogencarbonat og ekstraheret to gange med 150 ml chloroform.

Ekstrakten blev tørret over magnesiumsulfat, og opløsningsmidlet blev afdampet ! 15 under reduceret tryk. Den resulterende olie blev opløst i 2 ml ethylacetat, der blev sat 30 ml 4 N saltsyre i ethylacetat til opløsningen, og blandingen blev omrørt ved stuetemperatur i 30 minutter. Efter tilsætning af 100 ml IN saltsyre blev 1 reaktionsblandingen vasket to gange med ethylacetat, og den vandige fase blev ! gjort basisk med natriumhydrogencarbonat og ekstraheret to gange med 150 ml i 20 chloroform. Ekstrakten blev tørret over magnesiumsulfat og inddampet under I reduceret tryk til fjernelse af opløsningsmidlet, og den resulterende olie blev sat på en silicagelsøjle og elueret med chloroform/methanol (100:1 til 50:1), hvilket gav 400 mg af titelforbindelsen i en farveløs amorf form. 1 2 3 25 IR (KBr) cm4: 1701, 1514, 1325, 1248, 1135, 763, 601; 2 i NMR (CDCI3) δ ppm: 1,99 (2H, brs), 2,15-2,40 (5H, m), 2,55-2,80 (3H, m), 2,90-3,10 (2H, m), 3,20-3,70 (6H, m), 3,73 (3H, s), 4,98 (IH, m), 5,10 (2H, s), 6,54 (2H, d, 3 = 8,55 Hz), 6,77 (2H, d, 3 = 8,55 Hz), 7,33 (5H, s), 7,62 (IH, dd, 3 = 8,06, 7,57 Hz), 8,14 (IH, d, J = 8,06 Hz), 8,34 (IH, d, J = 6,10 Hz), 8,39 (IH, 30 d, 3 = 7,57 Hz), 8,63 (IH, d, 3 = 6,10 Hz), 9,28 (IH, s).

4

144 I

DK 175678 B1 1 ι·

EKSEMPEL 137 I

N-[2-(4-Benzyloxycarbonylpiperazinyl-l-p-methoxybenzyl)ethyl]- I

5 N-(2-dimethylaminoethyl)-5-isoquinolinsulfonamid I

6,08 g af produktet, der blev vundet i eksempel 73, blev opløst i 30 ml 9 tetrahydrofuran, der blev sat 5,0 g triphenylphosphin og 1,42 g 9 Ν,Ν-dimethylethanolamin til opløsningen, og derefter blev der drabevis tilsat en 9 10 opløsning af 3,21 g diisopropylazodicarboxylat i 10 ml tetrahydrofuran under omrø- 9

ring i isbad. Efter fjernelse fra isbadet blev reaktionsblandingen omrørt ved I

stuetemperatur i 3 timer, fortyndet med ethylacetat og ekstraheret med 100 ml IN 9 saltsyre. Ekstrakten blev gjort basisk med natriumhydrogencarbonat og 9 ekstraheret to gange med 100 ml chloroform, og ekstrakten blev tørret over 9 9 15 magnesiumsulfat og inddampet under reduceret tryk til fjernelse af ] opløsningsmidlet. Den resulterende olie blev sat på en silicagelsøjle og elueret med 9 chloroform/methanol (200:1 til 100:1), hvilket gav 4,99 g af titelforbindelsen i en fl il farveløs amorf form. 9 jfl

20 IR (KBr) cm 1: 1703, 1514, 1327, 1247, 1135, 600; I

NMR (CDCI3) δ ppm: 2,10-2,45 (5H, m), 2,26 (6H, s), 2,45-2,85 (5H, m), fl

3,20-3,65 (6H, m), 3,73 (3H, s), 4,00 (IH, m), 5,10 (2H, s), 6,53 (2H, d, I

J = 8,79 Hz), 6,83 (2H, d, J = 8,79 Hz), 7,34 (5H, s), 7,56 (IH, dd, 3 = 8,05, I

7,57 Hz), 8,10 (IH, d, J = 8,05 Hz), 8,31 (IH, d, J = 6,10 Hz), 8,35 (IH, d, fl 25 J = 7,57 Hz), 8,59 (IH, d, J = 6,10 Hz), 9,25 (IH, s). fl

S

fl i^fl •a fl i· 145 DK 175678 B1 EKSEMPEL 138 N-(2-Acetoxyethyl)-N-[2-(4-benzyloxy-carbonytpiperazinyl)-l-(p-5 methoxybenzyf)ethyl]-5-isoquinolinsulfonamid 1,0 g af produktet, der blev vundet i eksempel 73, blev opløst i 5 ml tetrahydrofuran, der blev sat 220 mg ethylenglycolmonoacetat og 685 mg triphenylphosphin til opløsningen i stedet for N-tert-butoxycarbonylethanolamin på 10 samme måde som beskrevet i eksempel 136, hvilket gav 600 mg af titel- forbindelsen i en farveløs amorf form.

t NMR (CDCh) δ ppm: 2,04 (3H, s), 2,20-2,45 (5H, m), 2,60-2,80 (3H, m), 3,20-3,40 (4H, m), 3,45-3,73 (2H, m), 3,74 (3H, s), 4,04 (IH, m), 4,27 (2H, t, ; 15 J = 6,84 Hz), 5,10 (2H, s), 6,54 (2H, d, 3 = 8,55 Hz), 6,82 (2H, d, J = 8,55 Hz), i 7,34 (5H, s), 7,59 (IH, dd, J = 8,05, 7,57 Hz), 8,13 (IH, d, J = 8,05 Hz), 8,30 , (IH, d, J = 6,10 Hz), 8,36 (IH, d, J = 7,57 Hz), 9,27 (IH, s).

; 20 EKSEMPEL 139 I N-[2-(4-Benzyloxycarbonylpiperazinyl)-l-(p-methoxybenzyl)ethyl)- N-(2-hydroxyethyl)-5-isoquinolinsulfonamid i 25 600 mg af den amorfe forbindelse, der blev vundet i eksempel 138, blev opløst i 6 ml methanol og 3 ml tetrahydrofuran, der blev sat 6 ml IN vandig natrium-! hydroxidopløsning til opløsningen, og blandingen blev omrørt ved stuetemperatur i 2 timer. Reaktionsblandingen blev fortyndet med vand og ekstraheret to gange med 50 ml chloroform, og ekstrakten blev vasket med mættet vandig 30 natriumchloridopløsning, tørret over magnesiumsulfat og inddampet under i reduceret tryk til fjernelse af opløsningsmidlet. Den resulterende olie blev sat på en silicagelsøjle og elueret med chloroform/methanol (100:1 til 50:1), hvilket gav I 403 mg af titelforbindelsen i en farveløs amorf form.

I DK 175678 B1 I

I

NMR (CDCI3) δ ppm: 2,10-2,25 (3H, m), 2,25-2,50 (4H, m), 2,50-2,70 (IH, m), I

I 3,10-3,45 (5H, m), 3,55-3,75 (2H, m), 3,76 (3H, s), 4,00-4,20 (2H, m), 5,08 (2H, I

I s), ca. 5,4 (IH, br), 6,70 (2H, d, 3 = 8,79 Hz), 6,79 (2H, d, J = 8,79 Hz), 7,32 (5H, I

I s), 7,73 (IH, dd, 3 = 8,30, 7,32 Hz), 8,22 (IH, d, 3 = 8,3 Hz), 8,50 (IH, d, I

I 5 J = 7,32 Hz), 8,63 (IH, d, J = 6,10 Hz), 8,72 (IH, d, J = 6,10 Hz), 9,34 (IH, s). I

I EKSEMPEL 140 I

10 N-{2-[4-(3,4-Dichlorbenzylamino)piperidino]-l-(p-methoxybenzyl)ethyl}- I

N-methyl-5-isoquinolinsulfonamid fl

Den amorfe forbindelse, der blev vundet i eksempel 94, blev underkastet alkalisk V

I hydrolyse, methyfering med methyliodid og kaliumcarbonat i fl 15 dimethylformamid/tetrahydrofuran (1:1) og tilbagesvaling med 3N saltsyre, hvilket fl I gav N-{l-(p-methoxybenzyl)-2-(4-oxopiperidino)ethyl}-N-methyl-5-isoqui- fl nolinsulfonamid i en farveløs amorf form. 9

I NMR (CDCI3) δ ppm: 2,37 (4H, t, J = 5,99 Hz), 2,40-2,90 (8H, m), 2,94 (3H, s), I

20 3,74 (3H, s), 4,23 (IH, m), 6,51 (2H, d, J = 8,55 Hz), 6,83 (2H, d, J = 8,55 Hz), I

I 7,55 (IH, dd, 3 = 8,32, 7,50 Hz), 8,10 (IH, d, 3 = 8,32 Hz), 8,19 (IH, d, I

3 = 7,50 Hz), 8,19 (IH, d, 3 = 6,10 Hz), 8,55 (IH, d, J = 6,10 Hz), 9,25 (IH, s). fl 3,34 g af denne forbindelse blev opløst i 30 ml methanol, der blev sat 1,89 g fl

I 25 3,4-dichIorbenzylamin og 0,6 ml eddikesyre til opløsningen, og blandingen blev I

omrørt ved stuetemperatur i 3 timer. Reaktionsblandingen blev afkølet i et isbad, I og efter tilsætning af 450 mg natriumcyanoborhydrid blev den omrørt under fl I isafkøling i 30 minutter og derefter ved stuetemperatur i 1 time. Denne fl I reaktionsblanding blev gjort basisk med natriumhydrogencarbonat og ekstraheret fl I 30 to gange med 150 ml chloroform, og ekstrakten blev tørret over magnesiumsulfat fl I og inddampet under reduceret tryk til fjernelse af opløsningsmidlet. Den fl resulterende olie blev sat på en silicagelsøjle og elueret med chloroform/methanol fl I. (100:1 til 50:1), hvilket gav 2,78 g af titelforbindelsen i en farveløs amorf form. fl DK 175678 B1 ! 147 1 j NMR (CDCI3) δ ppm: 1,05-1,40 (2H, m), 1,60-2,15 (4H, m), 2,30-2,90 (8H, m), 2,93 (3H, s), 3,73 (5H, s), 4,13 (IH, m), 6,49 (2H, d, J = 8,79 Hz), 6,83 (2H, d, 1 3 = 8,79 Hz), 7,15 (IH, dd, 3 = 8,20, 1,95 Hz), 7,38 (IH, d, 3 = 8,20 Hz), 7,44 (IH, d, J = 1,95 Hz), 7,56 (IH, dd, 3 = 8,06, 7,57 Hz), 8,08 (IH, d, 3 = 8,06 Hz), \ 5 8,19 (IH, d, 3 = 6,35 Hz), 8,29 (IH, d, 3 = 7,57 Hz), 8,55 (IH, d, 3 = 6,35 Hz), , 9,23 (IH, s).

EKSEMPEL 141 ( 10 i N-[2-{4-[N-(3,4-Dichlorbenzyl)-N-methylamino]pipendino}-l-(p- methoxybenzyl)ethyl]-N-methyl-5-isoquinolinsulfonamid ! 1,62 g af den amorfe forbindelse, der blev vundet i eksempel 140, blev opløst i I 15 10 ml tetrahydrofuran og 10 ml dimethylformamid, der blev sat 115 mg 60% \ natriumhydrid til opløsningen under omrøring og isafkøling, og blandingen lodes I reagere ved den samme temperatur i 5 minutter og derefter ved stuetemperatur i i 15 minutter og blev igen isafkølet. Efter tilsætning af 405 mg methyliodid lodes t j blandingen reagere ved den samme temperatur i 5 minutter og derefter ved 20 stuetemperatur i 2 timer og blev hældt i vand. Blandingen blev ekstraheret med ' 200 m! ethylacetat, og ekstrakten blev vasket med en mættet vandig [ natriumchloridopløsning, tørret over magnesiumsulfat og inddampet under reduceret tryk til fjernelse af opløsningsmidlet. Den resulterende olie blev sat pi en ! silicagelsøjle og elueret med chloroform/methanol (200:1 til 100:1), hvilket gav I 25 880 mg af titelforbindelsen i en farveløs amorf form.

j IR (KBr) cm1: 1514, 1329, 1249, 1157, 1131, 826, 600; j NMR (CDCh) δ ppm: 1,10-2,10 (6H, m), 2,14 (3H, s), 2,20-3,00 (7H, m), 2,93 (3H, s), 3,46 (2H, s), 3,73 (3H, s), 4,12 (IH, m),6,51 (2H, d, 3 = 8,55 Hz), 6,85 j 30 (2H, d, 3 = 8,55 Hz), 7,15 (IH, dd, 3 = 8,30, 1,71 Hz), 7,37 (IH, d, 3 = 8,30 Hz), i 7,42 (IH, d, 3 = 1,71 Hz), 7,56 (IH, t, 3 = 7,82 Hz), 8,08 (IH, d, 3 = 7,82 Hz), ! 8,20 (IH, d, 3 = 6,11 Hz), 8,30 (IH, d, 3 = 7,82 Hz), 8,56 (IH, d, 3 = 6,11 Hz), 9,23 (IH, s).

i ' * .

t

I DK 175678 B1 I

I I

I REFERENCEEKSEMPEL 39 I

4-Chlorcinnamylalkohol 9

I 5 I

25,9 g p-chlorkanelsyre blev opløst i 250 ml methanol, der blev sat 1,5 ml 9 I koncentreret svovlsyre til opløsningen, og blandingen blev tilbagesvalet i 2 timer. 9 I j Reaktionsblandingen blev hældt ud i is, og blandingen blev gjort basisk med 9 I 9 i natriumhydrogencarbonat og ekstraheret to gange med 1000 ml chloroform. fl 10 Ekstrakten blev vasket med en mættet vandig natriumchloridopløsning, tørret over 9 magnesiumsulfat og inddampet under reduceret tryk til fjernelse af opløsnings- 9 I midlet, og den resulterende remanens blev sat på en silicagelsøjle og elueret med 9 hexan/ethylacetat (10:1), hvilket gav 26,5 g af methyl-p-chlorcinnamatet. 9 15 Denne forbindelse blev opløst i 250 ml toluen, der blev sat 200 ml 1,5 M 9 9 diisobutylaluminiumhydrid i toluen til opløsningen under omrøring og isafkøling, og 9 9 blandingen blev omrørt i 2 timer. Reaktionsblandingen blev hældt på is, syrnet 9 9 med koncentreret saltsyre og ekstraheret to gange med 700 ml benzen. Ekstrakten 9 9 blev vasket med en mættet vandig natriumchloridopløsning, tørret over 9 9 20 magnesiumsulfat og inddampet under reduceret tryk tit fjernelse af opløs- 9 9 ningsmidlet, og den resulterende remanens blev sat på en silicagelsøjle og elueret 9 9 med hexan/ethylacetat (4:1), hvilket gav 21,0 g af titelforbindelsen som farveløse 9 9 krystaller. 9 9 25 JH-NMR (CDCI3, δ ppm): 4,33 (2H, brs), 6,33 (IH, dt, J * 17,1, 5,7 Hz), 6,59 (IH, il

9 dt, J = 17,1, 2,0 Hz), 7,29 (4H, s). I

9 9 9 9 9 '9 9 9 I 1 H 1· 9 9 i 149 DK 175678 B1 REFERENCEEKSEMPEL 40 N-4-Chlorcinnamyl-l,2-phenylendiamin 1 ; s I i , 11,9 g af de krystaller, der blev vundet i referenceeksempel 39, blev opløst i ' 120 ml chloroform, til opløsningen blev der sat 10,1 g thionylchlorid under omrøring i et isbad, og efter fjernelse af isbadet blev blandingen omrørt i 1 time, medens reaktionstemperaturen lodes stige til stuetemperatur. Chloroform og } 10 overskud af thionylchlorid blev afdampet under reduceret tryk, til remanensen blev i der sat benzen, og opløsningsmidlet blev afdampet under reduceret tryk. Den resulterende remanens blev sat på en silicagelsøjle og elueret med hexan/ethylacetat (15:1), hvilket gav 11,3 g 4-chlorcinnamylchlorid som farveløse krystaller.

I 15 « JH-NMR (CDCI3, δ ppm): 4,23 (2H, dd, J = 6,3, 1,0 Hz), 6,29 (IH, dt, 3 = 16,6, ! 6,9 Hz), 6,62 (IH, dt, 3 = 16,6, 1,0 Hz), 7,30 (4H, s).

i 19,6 g 1,2-phenylendiamin blev opløst i 300 ml dimethylformamid, der blev sat I 20 11,3 g af de ovenfor fremstillede 4-chlorcinnamylchlorid-krystaller og 12,5 g kaliumcarbonat til opløsningen ved stuetemperatur under omrøring, og blandingen I blev omrørt i 48 timer under de samme betingelser. Efter tilsætning af vand og natriumchlorid biev reaktionsblandingen ekstraheret to gange med 1000 ml chloroform, og ekstrakten blev tørret over magnesiumsulfat og inddampet under 25 reduceret tryk til fjernelse af opløsningsmidlet. Den resulterende remanens blev sat på en silicagelsøjle og elueret med hexan/ethylacetat (3:1), hvilket gav 12,85 g af i titelforbindelsen som farveløse krystaller.

‘H-NMR (CDCI3, δ ppm): 3,4 (3H, brs), 3,93 (2H, dd, 3 = 5,71, 1,0 Hz), 6,36 (IH, 30 dt, 3 = 16,0, 5,71 Hz), 6,59 (IH, dt, 3 = 16,0, 1,0 Hz), 6,68-6,9 (4H, m), 7,28 (4H, S).

i

I DK 175678 B1 I

I 150 I

Η I

EKSEMPEL 142 I

I N-[2-(4-ChlorcinnamyIamino)phenyl3-5-isoquinolinsulfonamid I

I 5 fl I 12,85 g af de krystaller, der blev vundet i referenceeksempel 40, blev opløst i fl 200 ml pyridin, der blev sat 15,1 g 5-isoquinolinsulfonylchlorid-hydrochlorid til fl I opløsningen under omrøring i et isbad, og efter fjernelse af isbadet lodes fl

I blandingen reagere ved stuetemperatur i 18 timer. Reaktionsblandingen blev hældt II

I 10 på is, gjort basisk med natriumhydrogencarbonat og ekstraheret to gange med fl I 1000 ml chloroform. Ekstrakten blev tørret over magnesiumsulfat, og opløsnings- fl midlet blev afdampet under reduceret tryk til dannelse af tungtopløselige fl krystaller. Til krystallerne blev der sat chloroform, hele blandingen blev fl tilbagesvalet og derefter afkølet, og de resulterende krystaller blev opsamlet ved fl I 15 sugefiltrering, vasket med chloroform og tørret under reduceret tryk, hvilket gav fl 17,23 g af titelforbindelsen som farveløse krystaller. fl I DK 175678 B1 i 151 EKSEMPEL 143 ( N-[2-(4-Chlorcinnamylamino)phenyl]-N-methyl-5-isoquinolinsulfonamid 5 I 380 mg af de krystaller, der blev vundet i eksempel 142, blev opløst i 6 ml methanol, der blev sat 10 ml af en opløsning af diazomethan i ether til opløsningen i ved stuetemperatur under omrøring, og blandingen blev omrørt i 18 timer.

; Opløsningsmidlet blev afdampet under reduceret tryk, hvilket gav en olie, som I 10 derefter blev sat på en silicagelsøjle og elueret med hexan/ethylacetat (1:1), i hvilket gav acetat, som derefter blev omkrystalliseret fra hexan/ethylacetat, hvilket gav 270 mg af titelforbindelsen som farveløse krystaller.

Smeltepunkt: 149-151°C; 15 IR (KBr) cm'1: 1595, 1325, 1125, 830, 745; i JH-NMR (CDCI3, δ ppm): 3,24 (3H, s), 3,87 (2H, m), 4,81 (IH, t, J = 5,71 Hz), 6,13 (IH, dt, J = 19,14, 5,71 Hz), 6,25-6,40 (2H, m), 6,53 (IH, dt, 3 = 19,14, ! 1,0 Hz), 6,67 (IH, d, J = 8,57 Hz), 7,05-7,18 (IH, m), 7,28 (4H, s), 7,67 (IH, t, ! J = 7,42 Hz), 8,19 (IH, d, 3 = 7,42 Hz), 8,28 (IH, d, 3 - 6,28 Hz), 8,32 (IH, dd, 20 3 = 7,42, 1,0 Hz), 8,51 (IH, d, J = 6,28 Hz), 9,30 (IH, d, 3 = 1,0 Hz).

[ EKSEMPEL 144 > \ [ 25 l-(4-Chlorcinnamyl)-4-(5-isoquinolinsulfonyl)-l,2,3,4-tetrahydroquinoxalin i 5,0 g af de krystaller, der blev vundet i eksempel 142, blev opløst i 75 ml I dimethylformamid, der blev sat 4,6 g kaliumcarbonat og 2,19 g 1,2-dibromethan til i opløsningen ved stuetemperatur under omrøring, og blandingen blev omrørt i 60 i 30 timer. Reaktionsblandingen blev hældt i vand, mættet med natriumchlorid og ekstraheret to gange med 400 ml chloroform. Ekstrakten blev tørret over magnesiumsulfat, inddampet under reduceret tryk til fjernelse af opløsningsmidlet.

Den resulterende remanens blev sat på en silicagelsøjle og elueret med chloroform/methanol (400:1) og derefter hexan/ethylacetat (2:1), hvilket gav ; 35 3,32 g af titelforbindelsen i gul amorf form.

I DK 175678 B1 I

fl

152 I

I IR (KBr) cm’1: 1600, 1340, 1150, 1130, 660; 1 I ‘H-NMR (CDCI3, δ ppm): 2,68 (2H, t, 3 = 5,71 Hz), 3,49 (2H, dd, 3 = 6,28, 1,0 Hz), 1

I 3,89 (2H, t, 3 = 5,71 Hz), 5,43 (IH, dt, J = 15,42, 6,28 Hz), 6,10 (IH, dt, I

I 5 3 = 15,42, 1,0 Hz), 6,48 (IH, dd, 3 = 7,99, 1,0 Hz), 6,75 (IH, dt, 3 = 7,99, I

I 1,0 Hz), 7,09 (2H, d, 3 = 7,99 Hz), 7,12 (IH, dt, 3 = 7,99, 1,0 Hz), 7,31 (2H, d, I

I 3 = 7,99 Hz), 7,54 (IH, dd, J = 7,99, 1,0 Hz), 7,59 (IH, t, 3 = 7,99 Hz), 7,77 (IH, I

d, 3 = 6,28 Hz), 7,94 (IH, d, 3 = 7,99 Hz), 8,30 (IH, d, 3 = 6,28 Hz), 8,38 (IH, dd, I

i· J = 7,99, 1,0 Hz), 9,03 (IH, d, J = 1,0 Hz). fl

I

- i·

EKSEMPEL 145 I

Den i eksempel 142 beskrevne procedure blev gentaget, bortset fra at I

I 15 N-[3-(3-pyridyl)allyl]-l,2-phenylendiamin blev anvendt i stedet for fl fl N-(4-chlorcinnamyl)-l,2-phenylendiamin, hvilket gav N-{2-[3-(3-pyridyl)allyl- fl fl amino]phenyl}-5-isoquinolinsulfonamid i en brun amorf form. fl

I JH-NMR CDCI3, δ ppm): 2,2 (IH, br), 3,78 (2H, dd, J = 5,14, 1,0 Hz), 4,85 (IH, I

20 br), 6,14 (IH, dt, 3 = 15,99, 5,14 Hz), 6,33 (2H, d, J = 4,57 Hz), 6,42 (IH, dt, 1

I 3 = 15,99, 1,0 Hz), 6,58 (IH, d, 3 = 7,42 Hz), 6,98-7,15 (IH, m), 7,26 (IH, dd, I

I 3 = 7,42, 4,57 Hz), 7,59 (IH, t, 3 = 7,42 Hz), 7,65 (IH, dt, 3 = 7,42, 1,0 Hz), 8,16 I

I (IH, d, J = 7,99 Hz), 8,30 (IH, d, 3 = 6,85 Hz), 8,35-8,53 (3H, m), 8,56 (IH, d, I

I 3 = 6,28 Hz), 9,32 (IH, s). I

25 1 fl

I EKSEMPEL 146 I

Den amorfe forbindelse, der blev vundet i eksempel 145, blev behandlet ifølge fl I 30 fremgangsmåden i eksempel 143, hvilket gav fl I N-{2-[3-(3-pyridyl)allylamino)phenyl}-N-methyl-5-isoquinolinsulfonamid. fl

I JH-NMR (CDCI3, δ ppm): 3,24 (3H, s), 3,92 (2H, t, 3 = 4,57 Hz), 4,90 (IH, t, I

^fl J = 5,71 Hz), 6,26 (IH, dt, 3 = 15,42, 5,14 Hz), 6,32 (2H, d, 3 = 4,57 Hz), 6,58 fl

35 (IH, dt, 3 = 15,42, 1,0 Hz), 6,62-6,74 (2H, m), 7,05-7,20 (IH, m), 7,26 (IH, dd, I

153 t DK 175678 B1 3 = 7,99, 4,57 Hz), 7,6-7,75 (IH, m), 8,21 (IH, d, 3 = 7,99 Hz), 8,28 (IH, d, I J = 6,85 Hz), 8,32 (IH, d, J = 6,28 Hz), 8,47 (IH, dd, J = 5,71, 1,0 Hz), 8,51 (IH, j d, J = 6,28 Hz), 8,58 (IH, d, 3 = 1,7 Hz), 9,31 (IH, s).

5 j REFERENCEEKSEMPEL 41 2-Amino-3-(4-chlorcinnamylamino)pyridin ! S 10 7,71 g p-chlorcinnamylchlorid og 13,5 g 2,3-diaminopyridin blev opløst i 220 ml dimethylformamid, og til opløsningen blev der sat 8,6 g kaliumcarbonat, og blandingen blev omrørt ved stuetemperatur i 50 timer, og efter tilsætning af 300 ml vand blev den ekstraheret to gange med 200 ml chloroform. Ekstrakten blev tørret over magnesiumsulfat og koncentreret under reduceret tryk, og den 15 resulterende remanens blev sat pi en silicagelsøjle og elueret med chloroform/methanol (100:1 til 50:1), hvilket gav 4,52 g af titelforbindelsen som gule krystaller.

i ’H-NMR (CDCI3, 6 ppm): 3,38 (IH, br), 3,92 (2H, m), 4,20 (2H, br), 6,31 (IH, dt, i 20 3 = 16,1, 5,9 Hz), 6,59 (IH, dt, 3 = 16,1, 1,5 Hz), 6,71 (IH, dd, 3 = 4,9, 7,8 Hz), 6,86 (IH, dd, J = 1,5, 7,8 Hz), 7,29 (4H, s), 7,63 (IH, dd, 3 = 1,5, 4,9 Hz).

' EKSEMPEL 147 25 3-(4-Chlorcinnamylamino)-2-(5-isoquinolinsulfonylamino)pyridin 1 4,52 g af de krystaller, der blev vundet i referenceeksempel 41, blev opløst i 50 ml pyridin, der blev sat 5,8 g 5-isoquinolinsulfonylchlorid-hydrochlorid og 3 g 30 dimethylaminopyridin til opløsningen, og blandingen blev omrørt i 18 timer ved i stuetemperatur og efter tilsætning af 150 ml vand ekstraheret to gange med 80 ml , chloroform. Ekstrakten blev tørret over magnesiumsulfat og koncentreret under ; reduceret tryk, og den resulterende remanens blev sat på en silicagelsøjle og I elueret med chloroform/methanol (100:1), og de resulterende krystaller blev I 35 vasket med ethylacetat, hvilket gav 1,2 g af titelforbindelsen som gule krystaller.

I DK 175678 B1 I

I 154 1

I Smeltepunkt: 211-217°C (sønderdeling); I

I IR (KBr) cm'1: 1595, 1550, 1345, 1285, 1250, 1105; I

I 'H-NMR (CDCI3, δ ppm): 3,89 (2H, m), 5,45 (IH, t, 3 = 5,9 Hz), 6,12 (IH, dt, I

I 5 3 = 16,1, 5,4 Hz), 6,45 (IH, d, J = 16,1 Hz), 6,51-6,62 (2H, m), 6,92 (IH, brs), I

I 7,21 (2H, d, 3 = 8,8 Hz), 7,29 (2H, d, J = 8,8 Hz), 7,64 (IH, dd, J = 7,3, 8,3 Hz), I

I 8,12 (IH, d, J = 8,3 Hz), 8,45 (IH, dd, 3 = 1,0, 7,3 Hz), 8,64 (IH, d, J = 5,9 Hz), I

I 8,69 (IH, d, J = 5,9 Hz), 9,31 (IH, s). I

10 II

I REFERENCEEKSEMPEL 42 I

I Methyl-4-amino-3-(4-chlorcinnamylamino)benzoat I

I 15 5,0 g methyl-3,4-diaminobenzoat blev opløst i 40 ml dimethylformamid, og til I

opløsningen blev der sat 2,07 g kaliumcarbonat og 1,87 g p-chlorcinnamylchlorid, I

I og reaktionen blev udført ifølge fremgangsmåden i referenceeksempel 40, hvilket I

I gav 2,0 g af titelforbindelsen som en lysebrun olie. I

I 20 NMR (CDCI3) δ ppm: 3,85 (3H, s), 3,94 (2H, brd), 6,35 (IH, dt, J = 5,86, 15,8 Hz), I

I 6,59 (IH, d, 3 = 5,8 Hz), 6,7 (IH, d, 3 = 8,02 Hz), 7,28 (4H, s), 7,4 (IH, d, I

I 3 = 1,4 Hz), 7,46 (IH, dd, J = 1,4, 8,0 Hz). I

25 EKSEMPEL 148 I

I Methyl-4-(5-isoquinolinsulfonamino)-3-(4-chlorcinnamylamino)benzoat |

I 1,8 g af olien, der blev vundet i referenceeksempel 42, blev opløst i 18 ml pyridin, I

I 30 der blev sat 1,29 g 5-isoquinolinsulfonylchlorid-hydrochlorid til opløsningen under il I omrøring og isafkøling, og blandingen blev behandlet ifølge fremgangsmåden i fl

I eksempel 142, hvilket gav en remanens, som derefter blev sat på en silicagelsøjle I

I og elueret med chloroform/methanol (100:1), hvilket gav 1,28 g af titel- fl

I forbindelsen som lysegule krystaller. I

I 35 DK 175678 B1 • i 155

Smeltepunkt: 143-145°C (sublimering ved en højere temperatur end smeltepunkt); NMR (CDCI3) δ ppm: 3,78 (2H, brd), 3,82 (3H, s), 6,0 (IH, dt, 3 = 5,86, 15,87 Hz), : 6,4 (IH, d, 3 = 15,8 Hz), 6,45 (IH, d, 3 = 8,3 Hz), 7,05 (IH dd, J = 1,8, 8,3 Hz), ; 7,2-7,3 (5H, brs), 7,60 (IH, t, 3 = 7,6 Hz), 8,15 (IH, d, 3 = 8,3 Hz), 8,29 (IH, dd, 5 3 = 1,2, 7,3 Hz), 8,43 (IH, d, 3 = 6,1 Hz), 8,61 (IH, d, 3 = 6,1 Hz), 9,3 (IH, d, 3 = 1,2 Hz).

REFERENCEEKSEMPEL 43 10 I N-Cinnamyl-l,2-phenylendiamin t 3,24 g ortho-phenylendiamin blev opløst i 30 ml dimethylformamid, der blev sat i I 2,07 g kaliumcarbonat og 1,52 g cinnamylchlorid til opløsningen, og blandingen 15 blev omrørt natten over ved stuetemperatur. Efter tilsætning af 100 ml vand blev reaktionsblandingen ekstraheret to gange med 100 ml og 50 ml chloroform, og ekstrakten blev vasket med en mættet vandig natriumchloridopløsning, tørret over I magnesiumsulfat og inddampet under reduceret tryk til fjernelse af opløsningsmidlet. Den resulterende remanens blev sat på en silicagelsøjle og jl 20 elueret med chloroform, hvilket gav 2,0 g af titelforbindelsen som lysebrune krystaller.

Smeltepunkt: 59-66°C (sønderdeling); ! NMR (CDCI3) δ ppm: 3,3 (2H, brs), 3,93 (2H, brd), 6,4 (IH, d og t, 3 = 5,6, 25 16,1 Hz), 6,1-6,45 (4H, kompleks) 5,2-5,7 (5H, kompleks).

; I

I DK 175678 B1 I

I 156 I

H EKSEMPEL 149 I

N-(2-Cinnamylamino)phenyl-5-isoquinolinsulfonamid I

I 5 I

1,8 g af de krystaller, der blev vundet i referenceeksempel 43, blev opløst i 18 ml 9 pyridin, der blev sat 1,83 g isoquinolinsulfonylchlorid-hydrochlorid til opløsningen, fl

og blandingen blev omrørt i 18 timer ved stuetemperatur. Efter tilsætning af 50 ml I

vand blev reaktionsblandingen ekstraheret to gange med 80 ml chloroform, og 9 10 ekstrakten blev vasket med en mættet vandig natriumchloridopløsning, tørret over '1

H magnesiumsulfat og inddampet under reduceret tryk til fjernelse af I

opløsningsmidlet. Den resulterende remanens blev sat på en silicagelsøjle og I

elueret med chioroform/methanol (100:1), hvilket gav 2,40 g af titelforbindelsen 9 I som svagt rødlige krystaller. 9

I I

I Smeltepunkt: 181-185°C; 9

I NMR (CDCI3) δ ppm: 3,75 (2H, brd), 4,55 (IH, brs), 6,05 (IH, d og t, J = 5,6, I

16,1 Hz), 6,35 (2H, brd), 6,45 (IH, d, J = 16,1 Hz) 6,63 (IH, d, J = 8,3 Hz), 7- I

I 7,13 (IH, kompleks), 7,25-7,4 (5H, kompleks), 7,6 (IH, t, J = 8,2 Hz), 8,15 (IH, 9 20 d, J = 8,3 Hz), 8,31 (IH, dd, 1 = 1,0, 8,2 Hz), 8,4 (IH, d, J = 6,6 Hz), 8,65 (IH, d, fl 3 = 6,6 Hz), 9,3 (IH, d, J = 1,0 Hz). 9 fl REFERENCEEKSEMPEL 44 ' 1

I 25 I

9 N-(4-Chiorcinnamyl)-l,3-phenylendiamin ^9 '<1 fl I 9 3,24 g metha-phenylendiamin blev opløst i 40 ml dimethylformamid, der blev sat 9 I 2,07 g kaliumcarbonat og 1,87 g p-chlorctnnamylchlorid til opløsningen, og 9 9 30 blandingen blev omsat ifølge fremgangsmåden i referenceeksempel 40. Den 9 9 resulterende remanens blev sat pi en silicagelsøjle og elueret med 9 9 n-hexan/ethylacetat (3:1 til 2:1), hvilket gav 1,70 g af titelforbindelsen som en 9 9 lysebrun olie. 9 i DK 175678 B1 157 NMR (CDCI3) δ ppm: 3,65 (2H, brs), 3,90 (2H, dd, 3 = 1,4, 5,6 H2), 6,0-6,2 (3H, j kompleks), 6,3 {IH, dd, 3 = 5,6, 15,9 Hz), 6,56 (IH, dd, 3 = 1,4, 15,9 Hz), 6,97 (IH, t, 3 = 8,1 Hz), 7,3 (4H, s).

5 ! EKSEMPEL 150 N-[3-(4-Chlorcinnamylamino)phenyl]-5-tsoquinolinsulfonamid 10 1,7 g af olien, der blev vundet i referenceeksempel 44, blev opløst i 18 ml pyridin, der blev sat 1,99 g 5-isoquinolinsulfonylchlorid HCI til opløsningen under omrøring under isafkøling, og den samme fremgangsmåde som beskrevet i eksempel 142 f blev gentaget, hvilket gav 1,45 g af titelforbindelsen som en lysebrun olie.

: 15 NMR (CDCI3) δ ppm: 3,8 (2H, brd), 3,92 (IH, brs), 6,15 (IH, d og t, 3 = 5,6, 15,9 Hz), 6,25 (IH, brs), 6,35 (2H, brd), 6,49 (IH, d, 3 = 15,9 Hz), 6,92 (IH, t, 3 = 8,1 Hz), 7,3 (4H, s), 7,51 (IH, t, 3 = 8,3 Hz), 8,1 (IH, d, 3 = 8,3 Hz), 8,35 ! (IH, dd, J = 1,0, 8,3 Hz), 8,45 (IH, d, 3 = 6,1 Hz), 8,65 (IH, d, 3 = 6,4 Hz), 9,3 ' (IH, d, 3 = 1,0 Hz).

20 : i i \ η

I DK 175678 B1 I

I I

I EKSEMPEL 151 I

1^1

I N-{2-(p-Chlorcinnamylamino)phenyl}-N-(2-hydroxyethyl)-5-isoquinolinsulfonamid I

I 5 I

I 1,5 g af de krystaller, der blev vundet i eksempel 142, blev opløst i 8 ml

I tetrahydrofuran, der blev sat 1,32 g triphenylphosphin og 420 mg ethylenglycol- I

monoacetat til opløsningen, og der blev også dråbevis sat en opløsning af 1,01 g I

I diisopropylazodicarboxylat i 2 ml tetrahydrofuran under omrøring i et isbad. Efter I

10 at være blevet fjernet fra isbadet blev blandingen opvarmet til stuetemperatur,

I omrørt i 3 timer, fortyndet med ethylacetat og ekstraheret to gange med 70 ml 2N H

I saltsyre. Den vandige fase blev gjort basisk med natriumhydrogencarbonat og fl ekstraheret to gange med 150 ml chloroform, og ekstrakten blev tørret over

magnesiumsulfat og afdampet under reduceret tryk til fjernelse af opløsnings- I

15 midlet. Den resulterende olieagtige remanens blev opløst i 20 ml methanol og 20 ml tetrahydrofuran, der blev sat 20 ml IN vandig natriumhydroxidopløsning til m opløsningen, og reaktionen blev udført ved stuetemperatur i 2 timer.

Reaktionsblandingen blev fortyndet med vand og ekstraheret to gange med først I 100 ml og dernæst 50 ml chloroform, og ekstrakten blev tørret over magnesium- H 20 chlorid og inddampet under reduceret tryk til fjernelse af opløsningsmidlet. Den resulterende olie blev sat på en silicagelsøjle og elueret med chloroform/methanol I (100:1 til 50:1), hvilket gav 1,59 g af titelforbindelsen i en gul amorf form. fl

M

I IR (KBr) cm"1 = 1603, 1516, 1491, 1342, 1161, 1139, 835, 758, 604, 509; jl 25 NMR (CDCI3) δ ppm: 3,09 (IH, m), 3,29 (IH, ddd, 3 = 13,43, 4,64, 3,18 Hz), 3,47 i (IH, m), 3,75 (IH, m), 3,85 (2H, m), 4,33 (IH, ddd, J = 13,43, 8,30, 4,15 Hz), 1 5,12 (IH, m), 6,16 (IH, dt, 3 = 15,87, 5,62 Hz), 6,23 (IH, dd, J = 8,06, 1,47 Hz), 9 I 6,40 (IH, td, J = 7,33, 1,47 Hz), 6,55 (IH, d, 3 = 16,11 Hz), 6,76 (IH, d, 9

I 3 = 8,54 Hz), 7,15 (IH, t, 3 = 8,30 Hz), 7,29 (4H, s), 7,63 (IH, t, 3 = 8,30 Hz), I

I 30 8,18 (IH, d, 3 = 8,30 Hz), 8,28 (IH, d, 3 = 8,30 Hz), 8,28 (IH, d, 3 = 6,35 Hz), 9 I 8,52 (IH, d, 3 = 6,3 Hz), 9,31 (IH, s). 9 I il ' DK 175678 B1 159 : · · i i ! i EKSEMPEL 152 | N-{2-(p-Chlorcinnamylamino)phenyl}-N-(2-dimethylaminoethyl)-5 5-isoquinolinsulfonamid 2,0 g af de krystaller, der blev vundet i eksempel 142, blev opløst i 10 ml I tetrahydrofuran, der blev sat 1,75 g triphenylphosphin og 520 mg N,N-diméthyl ethanolamin til opløsningen, og dertil blev der dråbevis sat en opløsning af 1,3 g ! 10 diisopropylazodicarboxylat i 3 ml tetrahydrofuran under omrøring i isbad. Efter at være blevet fjernet fra isbadet blev blandingen opvarmet til stuetemperatur, jj omrørt i 3 timer, og derefter fortyndet med ethylacetat og ekstraheret to gange med 100 ml 2N saltsyre. Ekstrakten blev gjort basisk med en vandig natrium-1 hydrogencarbonatopløsning og ekstraheret to gange med 200 ml chloroform, j 15 Ekstrakten blev tørret over magnesiumsulfat og inddampet under reduceret tryk til I fjernelse af opløsningsmidlet, og en resulterende olie blev sat på en silicagelsøjle : og elueret med chloroform/methanol (100:1), hvilket gav 1,35 g af tltel- forbindelsen i en gul amorf form.

20 IR (KBr) cm1: 1603, 1521, 1491, 1458, 1329, 1160, 1137, 834, 749, 601, 507; ; NMR (CDCI3) δ ppm: 2,19 (6H, s), 2,15-2,55 (2H, m), 3,19 (IH, dt, J = 12,69, 4,15 Hz), 3,56 (2H, m), 4,35 (IH, m), 5,78 (IH, m), 5,89 (IH, dt, J = 15,87, i 5,37 Hz), 6,30-6,55 (3H, m), 6,64 (IH, dd, J = 7,81, 1,71 Hz), 7,09 (IH, td, I J = 7,81, 1,71 Hz), 7,23 (2H, d, J = 9,03 Hz), 7,30 (2H, d, J = 9,03 Hz), 7,57 (IH, * 25 dd, J = 8,30, 7,57 Hz), 8,11 (IH, d, 3 = 8,30 Hz), 8,24 (IH, d, J = 7,57 Hz), 8,40 (IH, d, J = 6,35 Hz), 8,53 (IH, d, J * 6,35 Hz), 9,26 (IH, s).

ϊ i i - 9 I DK 175678 B1 fl m ;^9 I 160 9 m m t^9 EKSEMPEL 153-171 9 I eksempel 153-171 blev følgende almene reaktion anvendt. 9 I 5 9 '-^1 S02NH-(CH2)n-NH2 O 9 I + Azyl-CH^CH-C-CH^ 9 i 10 S0?NH-(CH )n-WH-CH-CH=CH-Aryl 9

I — to I

I 9 l is 9 I 9 I EKSEMPEL 153 9 Μ I 9 I (n = 2, Aryl = 4-chlorphenyl) 9 I 20 N-[2-(4-Chlor-a-methylcinnamylamino)ethyl]-5-isoquinolinsulfonamid 9 I 7,30 g N-(2-aminoethyl)-5-isoquinolinsulfonamid blev opløst i 150 ml methanol, 9 9 der blev sat 6,30 g p-chlorbenzalacetone til opløsningen, og blandingen blev >9 9 omrørt ved stuetemperatur i 36 timer. Efter tilsætning af 1,32 g natrium- 9 9 25 tetrahydridborat under afkøling med isvand blev blandingen omrørt i 30 minutter. 9 9 Reaktionsblandingen blev koncentreret til det halve af det oprindelige volumen -| '1 under reduceret tryk, og efter tilsætning af 300 ml ethylacetat blev den vasket tre ! I 9 gange med vand. Den vandige fase blev ekstraheret med 100 ml ethylacetat, og 9 ekstrakten blev vasket med vand som beskrevet ovenfor. Ethylacetatfaserne blev 9 I 30 samlet, vasket to gange med en mættet vandig natriumchloridopløsning, tørret 9 9 over magnesiumsulfat, filtreret og inddampet under reduceret tryk til fjernelse af 9 9 opløsningsmidlet. Den resulterende remanens blev oprenset under anvendelse af 9 9 en silicagelsøjle (silicagel: 200 g; elueringsmiddel: 5% methanol i chloroform), 9 9 hvilket gav 6,78 g af titelforbindelsen i en farveløs amorf form, under genvinding af 9 m 9 35 det tilbageværende udgangsmateriale. 9 I 1 161 DK 175678 B1 'H-NMR (CDCI3, δ ppm): 1,06 (3H, d, 3 = 6,6 Hz), 1,8-2,8 (2H, br), 2,57-2,64 (2H, m), 2,96 (2H, t, 3 = 5,7 Hz), 3,06 (IH, dq, 3 = 7,8, 6,6 Hz), 5,79 (IH, dd, 3 = 15,8, 7,8 Hz), 6,24 (IH, d, 3 = 15,8 Hz), 7,19 (2H, dm, J = 8,8 Hz), 7,25 (2H, 5 dm 3 = 8,8 Hz), 7,67 (IH, dd, 3 = 8,0, 7,6 Hz), 8,28 (IH, dt, 3 = 8,0, 1,0 Hz), ) 8,42-8,46 (2H, m), 8,69 (IH, d, J = 6,1 Hz), 9,35 (IH, d, 3 = 1,0 Hz).

EKSEMPEL 154 10 (n = 2, Aryl = phenyl) N-[2-(a-Methylcinnamylamino)ethyl]-5-isoquinolinsulfonamid Farveløs amorf form; 15 ’H-NHR (CDCI3, δ ppm): 2,0-3,0 (2H, br), 2,59-2,66 (2H, m), 2,98 (2H, t, 3 = 5,5 Hz), 3,09 (IH, dq, 3 = 8,0, 6,6 Hz), 5,80 (IH, dd, 3 = 15,9, 8,0 Hz), 6,28 I (IH, d, 3 = 15,9 Hz), 7,28 (5H, brs), 7,66 (IH, dd, 3 = 8,3, 7,3 Hz), 8,17 (IH, brd, 3 = 8,3 Hz), 8,43 (IH, dd, 3 = 7,3, 1,2 Hz), 8,44 (IH, d, 3 = 6,1 Hz), 8,68 (IH, d, 3 = 6,1 Hz), 9,34 (IH, d, 3 = 1,0 Hz).

20 EKSEMPEL 155 (n = 2, Aryl = 2,4-difluorphenyl) 25 N-[2-(2,4-Difluor-a-methylcinnamylamino)ethyl]-5-isoquinolinsulfonamid Farveløs amorf form; JH-NMR (CDCI3, δ ppm): 1,06 (3H, d, 3 = 6,4 Hz), 1,3-2,2 (2H, br), 2,57-2,67 (2H, m), 2,96 (2H, t, 3 = 5,6 Hz), 3,04 (IH, dq, 3 = 8,0, 6,4 Hz), 5,81 (IH, dd, > 30 J = 16,1, 8,0 Hz), 6,35 (IH, d, 3 = 16,1 Hz), 6,79 (IH, d, 3 = 8,3 Hz og IH, ddd, I 3 = 17,6, 8,8, 2,0 Hz), 7,30 (IH, ddd, 3 = 14,9, 8,3, 2,0 Hz), 7,69 (IH, dd, 3 = 8,3, 7,3 Hz), 8,29 (IH, dt, 3 = 8,3, 1,0 Hz), 8,42-8,47 (2H, m), 8,70 (IH, d, 3 = 6,1 Hz), 9,35 (IH, d, 3 = 1,0 Hz).

t 1

II

DK 175678 B1 I

Ί EKSEMPEL 156 1

(n = 2, Aryl = 2,4-dichlorphenyl) I

5 N-[2-(2,4-Dichlor-a-methylcinnamylamino)ethyl)-5-isoquinolinsulfonamid 1

Farveløs amorf form; j|

!H-NMR (CDCIs, δ ppm): 1,07 (3H, d, J = 6,6 Hz), 1,5-2,5 (2H, br), 2,58-2,65 (2H, I

m), 2,97 (2H, t, 1 = 5,5 Hz), 3,09 (IH, dq, J = 8,0, 6,6 Hz), 5,75 (IH, dd, 1

10 J = 15,8, 8,0 Hz), 6,58 (IH, d, 3 = 15,8 Hz), 7,18 (IH, dd, J = 8,5, 2,0 Hz), 7,28 I

(IH, d, J = 8,5 Hz), 7,35 (IH, d, J = 2,0 Hz), 7,68 (IH, dd, 3 = 8,0, 7,3 Hz), 8,18 I

(IH, td, ) = 8,0, 1,0 Hz), 8,42-8,47 (2H, m), 8,70 (IH, d, 3 = 6,1 Hz), 9,34 (IH, d, I

J = 1,0 Hz). I

EKSEMPEL 157 I

(n = 2, Aryl = 3-chlorphenyl) il N-[2-(3-Chlor-a-methylcinnamylamino)ethyl]-5-isoquinolinsulfonamid 1

Farveløs amorf form; I

3H-NMR (CDCb, δ ppm): 1,06 (3H, d, 3 = 6,6 Hz), 1,3-2,4 (2H, br), 2,56-2,63 (2H, I

m), 2,97 (2H, t, J = 5,6 Hz), 3,06 (IH, dq, 1 = 7,8, 6,6 Hz), 5,80 (IH, dd, fl J = 15,9, 7,8 Hz), 6,22 (IH, d, J = 15,9 Hz), 7,10-7,26 (4H, m), 7,έδ (IH, dd, fl

25 3 = 8,1, 7,5 Hz), 8,18 (IH, dt, J = 8,1, 1,0 Hz), 8,42-8,47 (2H, m), 8,70 (IH, d, I

3 = 6,1 Hz), 9,35 (IH, d, J = 1,0 Hz). I

EKSEMPEL 158 I

(n = 2, Aryl = 2-nitrophenyl) fl N-[2-(a-Methyl-2-nitrocinnamylamino)ethyl)-5-isoquinolinsulfonamid fl

Lysegul amorf form; fl » DK 175678 B1 163 ‘H-NMR (CDCI3, δ ppm): 1,08 (3H, d, 3 = 6,4 Hz), 1,3-2,6 (2H, br), 2,61-2,67 (2H, I 1 m), 2,99 (2H, t, 3 = 5,6 Hz), 3,09 (IH, dq, J = 7,8, 6,4 Hz), 5,73 (IH, dd, i J = 15,6, 7,8 Hz), 6,73 (IH, d, 3 = 15,6 Hz), 7,36-7,56 (3H, m), 7,68 (IH, dd, 1 = 8,3, 7,3 Hz), 7,92 (IH, dd, J = 7,9, 1,2 Hz), 8,42-8,47 (2H, m), 8,67 (IH, d, , 5 J = 6,1 Hz), 9,31 (IH, d, 3 = 1,0 Hz).

EKSEMPEL 159 10 (n = 2, Aryl = 4-nitrophenyl) N-[2-(a-Methyl-4-nitrocinnamylamino)ethyl]-5-isoquinolinsulfonylamid i Lysegul amorf form; ‘H-NMR (CDCI3, δ ppm): 1,10 (3H, d, J = 6,6 Hz), 1,4-2,6 (2H, br), 2,60-2,67 (2H, : 15 m), 2,99 (2H, t, J = 5,5 Hz), 3,14 (IH, dq, J = 7,6, 6,6 Hz), 6,05 (IH, dd, J = 15,9, 7,6 Hz), 6,38 (IH, d, J = 15,9 Hz), 7,40 (2H, dm, J = 8,8 Hz), 7,69 (IH, I dd, 3 = 8,3, 7,5 Hz), 8,14 (2H, dm, 3 = 8,8 Hz), 8,23 (IH, brd, 3 = 8,3 Hz), 8,43- 1 8,48 (2H, m), 8,68 (IH, d, 3 = 6,1 Hz), 9,36 (IH, d, 3 = 1,0 Hz).

[ 20 EKSEMPEL 160 (n = 2, Aryl = 4-methylphenyl) N-[2-(a,4-Dimethylcinnamylamino)ethyl]-5-isoquinolinsulfonamid 25

Farveløs amorf form; ! ‘H-NMR (CDCh, δ ppm): 1,05 (3H, d, J = 6,6 Hz), 2,0-2,5 (2H, br), 2,33 (3H, s), I 2,56-2,64 (2H, m), 2,96 (2H, t, 3 = 5,9 Hz), 3,05 (IH, m), 5,73 (IH, dd, J = 15,9, I 7,8 Hz), 6,24 (IH, d, 3 = 15,9 Hz), 7,09 (2H, brd, 3 = 8,3 Hz), 7,16 (2H, brd, 30 3 = 8,3 Hz), 7,67 (IH, t, 3 = 8,0 Hz), 8,17 (IH, brd, 3 = 8,0 Hz), 8,43 (IH, d, J = 8,0 Hz), 8,44 (IH, d, 3 = 6,1 Hz), 8,68 (IH, d, 3 = 6,1 Hz), 9,34 (IH, d, 3 = 1,0 Hz).

/

11 I

DK 175678 B1 I

I 164 I

I EKSEMPEL 161 I

I il (n = 2, Aryl = 3,4-methylendioxyphenyl) m

H 5 N-[2-(a-Methyl-3,4-rnethylendioxycinnamylarnino)ethyl)-5-isoquinolinsulfonamid I

Farveløs amorf form; I

I ]H-NMR (CDCI3, δ ppm): 1,04 (3H, d, 3 = 6,3 Hz), 2,56-2,63 (2H, m), 2,95 (2H, t, I

3 = 5,6 Hz), 3,05 (1H, dq, 3 = 8,0, 6,3 Hz), 5,60 (1H, dd, 3 = 15,9, 8,0 Hz), 5,95 I

I 10 (2H, s), 6,18 (1H, d, 3 = 15,9 Hz), 6,70 (1H, dd, 3 = 7,5, 1,5 Hz), 6,73 (IH, d, I

I 3 = 7,5 Hz), 6,79 (1H, d, 3 = 1,5 Hz), 7,68 (1H, dd, 3 = 8,1, 7,5 Hz), 8,19 (IH, I

I brd, 3 = 8,1 Hz), 8,42-8,46 (2H, m), 8,69 (1H, d, 3 = 6,1 Hz), 9,35 (IH, d, I

I 3 = 1,0 Hz). 1

I I

EKSEMPEL 162 1 (n = 2, Aryl = 2-pyridyl) H N-{2-ri-Methyl-3-(2-pyridyl)-2-propenylamino]ethyl}-5-isoquinolinsulfonamid fl

1 20 I

I , 'H-NMR (CDCI3, δ ppm): 1,07 (3H, d, 3 = 6,6 Hz), 1,5-4,0 (2H, br), 2,62 (2H, dt, I

I 3 = 5,7, 5,7 Hz), 2,97 (2H, t, 3 = 6,4 Hz), 3,06 (1H, dq, 3 = 5,6, 6,6 Hz), 6,35 (1H, 1 I d, 3 = 5,6 Hz), 6,37 (1H, s), 7,12 (1H, dddd, 3 = 7,8, 5,0, 2,0, 1,0 Hz), 7,21 (1H, 1 I d, 3 = 7,8 Hz), 7,62 (1H, td, 3 = 7,8, 2,0 Hz), 7,68 (1H, dd, 3 = 8,0, 7,3 Hz), 8,18 9 9 25 (1H, brd, 3 = 8,0 Hz), 8,44 (1H, d, 3 = 7,3 Hz), 8,45 (1H, d, 3 = 7,3 Hz), 8,52 (1H, 9 9 ddd, 3 = 5,0, 2,0, 1,0 Hz), 8,67 (1H, d, 3 = 6,1 Hz), 9,34 (1H, d, 3 = 1,0 Hz). 9 9 9 9 , EKSEMPEL 163 9 9 30 9 I (n = 2, Aryl = 4-pyridyl) il I N-{2-[l-Methyl-3-(4-pyridyl)-2-propenylamino]ethyl}-5-isoquinolinsulfonylamid 9 9

Farveløs amorf form; DK 175678 B1 , 165 ‘H-NMR (CDCb, δ ppm): 1,09 <3H, d, 3 = 6,3 Hz), 1,2-1,9 (2H, br), 2,59-2,65 (2H, ' m), 2,98 (2H, t, 3 = 6,0 Hz), 3,12 (IH, dq, 3 = 7,3, 6,3 Hz), 6,06 (IH, dd, 1 = 15,9, 7,3 Hz), 6,26 (IH, d, 3 = 15,9 Hz), 7,14 (2H, dd, 3 = 6,1, 1,5 Hz), 7,69 (IH, dd, 3 = 8,1, 7,5 Hz), 8,19 (IH, brd, 3 = 8,1 Hz), 8,42-8,47 (2H, m), 8,51 (2H, 5 dd, 3 = 6,1, 1,5 Hz), 8,68 (IH, d, 3 = 6,3 Hz), 9,35 (IH, d, 3 = 1,0 Hz).

i ! : EKSEMPEL 164 I i i 10 (n = 2, Aryl = 2-thienyl) [ N-{2-[l-Methyl-3-(2-thienyl)-2-propenylamino]ethyl}-5-isoquinolinsulfonamid i i Farveløs amorf form; i 1H-NMR (CDCI3, δ ppm): 1,05 (3H, d, 3 = 6,6 Hz), 1,2-2,5 (2H, br), 2,56-2,64 (2H, I 15 m), 2,93-3,05 (3H, m), 5,65 (IH, dd, 3 = 15,6, 8,0 Hz), 6,41 (IH, d, 3 = 15,6 Hz), 6,85 (IH, dd, 3 = 3,7, 2,4 Hz), 6,94 (IH, dd, 3 = 4,9, 3,7 Hz), 7,13 (IH, dd, 3 = 4,9, 2,4 Hz), 7,68 (IH, dd, 3 = 8,3, 7,5 Hz), 8,19 (IH, brd, 3 = 8,3 Hz), j 8,42-8,46 (2H, m), 8,69 (IH, d, 3 = 6,1 Hz), 9,35 (IH, d, 3 = 1,0 Hz).

1 20 * EKSEMPEL 165 (n = 2, Aryl = 2-furyl) I N-{2-[3-(2-Furyl)-l-methyl-2-propenylamino]ethyl}-5-isoquinolinsulfonamid ! 25 * Farveløs amorf form; j 'H-NMR (CDCI3, δ ppm): 1,04 (3H, d, 3 = 6,4 Hz), 1,3-1,5 (2H, br), 2,59 (2H, td, I 3 = 6,0, 4,9 Hz), 2,95 (2H, t, 3 = 6,0 Hz), 2,98 (IH, dq, 3 = 7,8, 6,4 Hz), 5,75 (IH, ! dd, 3 = 15,9, 7,8 Hz), 6,10 (IH, d, 3 = 15,9 Hz), 6,16 (IH, d, 3 = 3,2 Hz), 6,35 j 30 (IH, dd, 3 = 3,2, 1,9 Hz), 7,32 (IH, d, 3 = 1,9 Hz), 7,68 (IH, dd, 3 = 8,3, 7,5 Hz), > 8,19 (IH, brd, 3 = 8,3 Hz), 8,42-8,47 (2H, m), 8,69 (IH, d, 3 = 6,1 Hz), 9,35 (IH, d, 3 = 1,0 Hz).

I DK 175678 B1 I

Η

I

EKSEMPEL 166 1

Η H

(n = 2, Aryl = 4-fluorphenyl) I

5 N-[2-(4-Fluor-a-methylcinnamylamino)ethyl]-5-isoquinolinsulfonamid

Farveløs amorf form; I ’H-NMR (CDCb, δ ppm): 1,06 (3H, d, J = 6,4 Hz), 1,3-2,0 (2H, br), 2,57-2,63 (2H, 1 I m), 2,95 (2H, t, J = 5,5 Hz), 3,05 (IH, dq, J = 8,0, 6,4 Hz), 5,72 (IH, dd, 1

I 10 J = 15,9, 8,0 Hz), 6,25 (IH, d, J = 15,9 Hz), 6,98 (2H, tm, J = 8,7 Hz), 7,20-7,27 I

I (2H, m), 7,68 (IH, dd, J = 8,1, 7,3 Hz), 8,18 (IH, brd, J = 8,1 Hz), 8,42-8,47 (2H, I

I m), 8,69 (IH, d, J = 6,1 Hz), 9,35 (IH, d, J = 1,0 Hz). il i 15 EKSEMPEL 167 jl I (n = 2, Aryl = 4-bromphenyl) N-[2-(4-Brom-a-methylcinnamylamino)ethyt]-5-isoquinolinsulfonamid 1·

20 Farveløs amorf form; I

1H-NMR (CDCI3, δ ppm): 1,06 (3H, d, 3 = 6,4 Hz), 1,3-2,2 (2H, br), 2,56-2,63 (2H, I

I m), 2,95 (2H, t, J = 5,7 Hz), 3,05 (IH, dq, 3 = 8,0, 6,4 Hz), 5,79 (IH, dd, I

J = 15,9, 8,0 Hz), 6,22 (IH, d, J = 15,9 Hz), 7,13 (2H, dm, J = 8,5 Hz), 7,41 (2H, 1

I dm, J = 8,5 Hz), 7,68 (IH, dd, J = 8,3, 7,4 Hz), 8,19 (IH, brd, 3 = 8,3 Hz), 8,42- I

25 8,46 (2H, m), 8,69 (IH, d, J = 6,1 Hz), 9,35 (IH, d, J = 1,0 Hz). I

I EKSEMPEL 168 1 H m 1· B 'Ί 30 (n = 2, Aryl = 4-isopropylphenyl) 9

I N-[2-(4-isopropyl-a-methylcinnamylamino)ethyl]-5-isoquinolinsulfonamid II

fl B

Farveløs amorf form; fl I JH-NMR (CDCI3, δ ppm): 1,05 (3H, d, J = 6,6 Hz), 1,24 (6H, d, J = 6,8 Hz), 1

I 35 1,5-2,5 (2H, br), 2,56-2,63 (2H, m), 2,80-3,05 (3H, m), 5,74 (IH, dd, J = 15,9, I

167 DK 175678 B1 8,0 Hz), 6,24 (IH, d, 3 = 15,9 Hz), 7,16 (2H, d, 1 = 8,6 Hz), 7,20 (2H, d, 3 = 8,6 Hz), 7,66 (IH, dd, J = 8,3, 7,3 Hz), 8,17 (IH, brd, J = 8,3 Hz), 8,43 (IH, dd, 3 = 7,3, 1,0 Hz), 8,44 (IH, d, 3 = 6,1 Hz), 8,69 (IH, d, 3 = 6,1 Hz), 9,34 (IH, . d, 3 = 1,0 Hz).

5 i EKSEMPEL 169 i (n = 2, Aryl = 4-methoxyphenyl) j 10 N-[2-(4-Methoxy-a-methylcinnamylamino)ethyl]-5-isoquinolinsulfonamid

Farveløs amorf form; I ]H-NMR (CDCI3, δ ppm): 1,05 (3H, d, 3 = 6,4 Hz), 1,5-2,5 (2H, br), 2,56-2,63 (2H, m), 2,96 (2H, t, 3 = 5,6 Hz), 3,02 (IH, dq, 3 = 8,0, 6,4 Hz), 3,81 (3H, s), 5,64 i 15 (IH, dd, 3 = 15,9, 8,0 Hz), 6,21 (IH, d, 3 = 15,9 Hz), 6,83 (2H, dm, 3 = 8,8 Hz), I 7,20 (2H, dm, 3 = 8,8 Hz), 7,67 (IH, dd, 3 = 8,3, 7,3 Hz), 8,19 (IH, brd, \ 3 = 8,3 HZ), 8,44 (IH, dd, 3 = 7,3, 1,2 Hz), 8,44 (IH, d, 3 = 6,1 Hz), 8,69 (IH, d, i 3 = 6,1 Hz), 9,34 (IH, d, 3 = 1,0 Hz).

[ 20 i EKSEMPEL 170 (n = 2, Aryl = 4-hydroxyphenyl) N-[2-(4-hydroxy-a-methylcinnamylamino)ethyl]-5-isoquinolinsulfonamid 25

Farveløse krystaller;

Smeltepunkt: 70-73°C; ’H-NMR (CDCI3, δ ppm): 1,06 (3H, d, 3 = 6,4 Hz), 2,61 (2H, brt, 3 = 5,7 Hz), 3,00 (2H, brt, 3 = 5,7 Hz), 3,05 (IH, dq, 3 = 8,0, 6,4 Hz), 3,3-3,5 (3H, br), 5,61 (IH, 30 dd, 3 = 15,9, 8,0 Hz), 6,19 (IH, d, 3 = 15,9 Hz), 6,75 (2H, brd, 3 = 8,5 Hz), 7,10 I (2H, brd, 3 = 8,5 Hz), 7,65 (IH, dt, 3 = 8,3, 7,3 Hz), 8,16 (IH, brd, 3 = 8,3 Hz), 8,40-8,46 (2H, m), 8,59 (IH, d, 3 = 6,1 Hz), 9,32 (IH, d, 3 = 1,0 Hz).

! ►

I DK 175678 B1 I

I I

9

EKSEMPEL 171 I

(n = 3, Aryl = phenyl) I

I 5 l\l-[3-(a-Methylcinnamylamino)propyl]-5-isoquinolinsulfonamid

Farveløs amorf form; I 'H-NMR (CDCb, δ ppm): 1,27 (3H, d, J = 6,6 Hz), 1,50-1,60 (2H, m), 1,6-2,5 (2H, j| I br), 2,60-2,67 (2H, m), 3,01-3,09 (2H, m), 3,24 (IH, dq, J = 7,8, 6,6 Hz), 5,91 1

I 10 (IH, dd, J = 15,9, 7,8 Hz), 6,40 (IH, d, ) = 15,9 Hz), 7,30 (5H, m), 7,68 (IH, dd, I

I J = 8,0, 7,3 Hz), 8,18 (IH, brd, 3 = 8,0 Hz), 8,43 (IH, dd, J = 7,3, 1,2 Hz), 8,47 I

I (IH, d, 3 = 6,1 Hz), 8,67 (IH, d, 3 = 6,1 Hz), 9,36 (IH, d, 3 = 1,0 Hz). I

I 15 EKSEMPEL 172-188. fl >|^fl 1 I eksempel 172-188 blev følgende almene reaktion anvendt. 1 I 20 S0oNH-.(CH0) “NH_ fl I j λ 2 * Z m

I I

,S02NH-(CH2)n-NH-CH2-(CH=CH)m-Aryl fl

I . OO

I 2,01 g N-(2-aminoethyl)-5-isoquinolinsulfonamid blev opløst i 30 ml methanol, der I

I 35 blev sat 1,60 g p-chlorcinnamaldehyd til opløsningen, og blandingen blev omrørt i fl EKSEMPEL 172 1

30 I

I (n = 2, m = 1, Aryl = 4-chlorphenyl) fl I N-[2-(4-Chlorcinnamylamino)ethyl]-5-isoquinolinsulfonamid fl „ · i DK 175678 B1 169 I I 1 time ved stuetemperatur. Efter portionsvis tilsætning af 350 mg natriumtetra- hydridborat under isafkøling blev blandingen omrørt i 30 minutter. Efter tilsætning af ethylacetat blev reaktionsblandingen sekventielt vasket tre gange med vand og i derefter to gange med en mættet vandig natriumchloridopløsning og tørret over i 5 magnesiumsulfat. Blandingen blev filtreret og inddampet under reduceret tryk til I fjernelse af opløsningsmidlet. Remanensen blev oprenset under anvendelse af en silicagelsøjle (silicagel 80 g, elueringsmiddel: 5% methanol i chloroform), og de resulterende krystaller blev vasket med benzen/hexan (1:1), hvilket gav 2,30 g af titelforbindelsen som farveløse krystaller.

i j 10 i Smeltepunkt: 120-123°C; ^-NMR (CDCI3, δ ppm): 1,8-3,5 (2H, br), 2,64-2,70 (2H, m), 2,97-3,03 (2H, m), I 3,14 (2H, dd, J = 6,1, 1,2 Hz), 6,00 (IH, dt, J = 15,9, 6,1 Hz), 6,32 (IH, d, i J = 15,9 Hz), 7,21 (2H, dd, J = 8,8, 2,4 Hz), 7,28 (2H, dd, J = 8,8, 2,4 Hz), 7,69 15 (IH, dd, J - 8,3, 7,4 Hz), 8,19 (IH, dd, J = 8,3, 1,0 Hz), 8,42-8,47 (2H, m), 8,69 : (IH, d, J = 6,1 Hz), 9,34 (IH, d, J = 1,0 Hz).

I . EKSEMPEL 173 20 (n = 2, m = 1, Aryl = phenyl) I N-(2-Cinnamylaminoethyl)-5-isoquinolinsulfonamid ! Farveløs amorf form; j JH-NMR (CDCI3, δ ppm): 1,8-2,8 (2H, br), 2,64-2,69 (2H, m), 2,97-3,03 (2H, m), S 25 3,14 (IH, dd, J = 6,3, 1,2 Hz), 6,02 (IH, dt, J = 15,9, 6,3 Hz), 6,46 (IH, dt, J = 15,9, 1,2 Hz), 7,30 (5H, s), 7,68 (IH, dd, 3 = 8,1, 7,3 Hz), 8,18 (IH, dt, J = 8,1, 1,0 Hz), 8,42-8,48 (2H, m), 8,70 (IH, d, 3 = 6,1 Hz), 9,34 (IH, d, J = 1,0 Hz).

i 30 EKSEMPEL 174 (n = 2, m = 1, Aryl = 4-dimethylaminophenyl) i N-[2-(4-Dimetylamtnocinnamylamino)ethyl]-5-isoquinolinsulfonamid I 35

I DK 175678 B1 I

H i^fl <^fl

I 170 I

Farveløs amorf form; I

JH-NMR (CDCb, δ ppm): 2,65 (2H, brs), 2,70 (2H, dd, 3 = 6,1, 4,9 Hz), 2,96 (6H, I

I s), 3,02 (2H, dd, J = 6,1, 4,9 Hz), 3,14 (2H, dd, 3 = 6,6, 1,0 Hz), 5,81 (IH, dt, I

I 3 = 15,9, 6,5 Hz), 6,27 (IH, brd, 3 = 15,9 Hz), 6,66 (2H, brd, 3 = 8,8 Hz), 7,20 ]|

5 (2H, brd, 3 = 8,8 Hz), 7,68 (IH, dd, 3 = 8,0, 7,5 Hz), 8,18 (IH, dt, 3 = 8,0, I

I 1,0 Hz), 8,44 (IH, d, J = 6,0 Hz og IH, d, J = 7,5 Hz), 8,71 (IH, d, 3 = 6,1 Hz), fl I 9,34 (IH, d, J = 1,0 Hz). fl

I 10 EKSEMPEL 175 I

(n = 2, m = 1, Aryl = 4-fluorphenyl) I

I N-[2-(4-Fluorcinnamylamino)ethyl]-5-isoquinolinsulfonamid I

I 15 Farveløs amorf form; fl

I JH-NMR (CDCI3, δ ppm); 1,5-2,5 (2H, br), 2,63-2,69 (2H, m), 2,97-3,02 (2H, m), I

I 3,12 (2H, dd, 3 = 6,1, 1,2 Hz), 5,94 (IH, dt, 3 = 15,9, 6,1 Hz), 6,33 (IH, d, I

3 = 15,9 Hz), 7,00 (2H, ddd, 3 = 8,6, 8,6, 2,2 Hz), 7,27 (2H, ddd, 3 = 8,6, 5,3, fl

I 2,2 Hz), 7,69 (IH, dd, 3 = 8,2, 7,6 Hz), 8,19 (IH, brd, 3 = 8,2 Hz), 8,42-8,48 (2H, I

I 20 m), 8,70 (IH, d, 3 = 6,1 Hz), 9,35 (IH, d, 3 = 1,0 Hz). I

I 1 I fl I fl EKSEMPEL 176 fl H 25 (n = 2, m = 1, Aryl = 4-bromphenyl) fl IM-[2-(4-Bromphenylcinnamylamino)ethyl]-5-isoquinolinsulfonamid fl

Farveløse krystaller; fl

I Smeltepunkt: 124-127DC; I

I 30 'H-NMR (CDCI3, δ ppm): 2,0-3,5 (2H, br), 2,64-2,69 (2H, m), 2,97-3,03 (2H, m), I

I 3,13 (2H, dd, 3 = 6,1, 1,0 Hz), 6,01 (1-H, dt, 3 = 15,9,'6,3 Hz), 6,30 (IH, d, I

I 3 = 15,9 Hz), 7,14 (2H, dm, '3 = 8,6 Hz), 7,41 (2H, dm, 3 = 8,6 Hz), 7,68 (IH, dd, I

I 3 = 8,3, 7,5 Hz), 8,18 (IH, brd, 3 = 8,3 Hz), 8,43-8,47 (2H, m), 8,68 (IH, d, I

I 3 = 6,1 Hz), 9,34 (IH, d, 3 = 1,0 Hz). fl 35 fl

:H

i 9 Γ - i i DK 175678 B1 ; i7i ! EKSEMPEL 177 (n = 2, m = 1, Aryl = 4-isopropylphenyl) 5 N-[2-(4-Isopropylcinnamylamino)ethyl)-5-isoquinolinsulfonamid [ Farveløs amorf form; I JH-NMR (CDCI3, δ ppm): 1,24 (6H, d, 3 = 7,1 Hz), 2,0-2,3 (2H, br), 2,63-2,69 (IH, m), 2,87 (IH, q, J = 7,1 Hz), 2,97-3,03 (2H, m), 3,13 (IH, dd, J = 6,3, 1,2 Hz), “ 10 5,97 (IH, dt, J = 15,9, 6,3 Hz), 6,33 (IH, brd, J = 15,9 Hz), 7,16 (2H, dm, } J = 8,3 Hz), 7,23 (2H, dm, J = 8,3 Hz), 7,67 (IH, dd, J = 8,3, 7,3 Hz), 8,17 (IH, I d, J = 8,3 Hz), 8,43-8,47 (2H, m), 8,69 (IH, d, J = 6,1 Hz), 9,34 (IH, d, \ J = 1,0 Hz).

ί 15 EKSEMPEL 178 i ; (n = 2, m = 1, Aryl = 4-methoxyphenyl) I N-[2-(4-Methoxycinnamylamino)ethyl]r5-isoquinolinsulfonamid 20

Farveløse krystaller;

Smeltepunkt: 92-95°C; ^H-NMR (CDCI3, δ ppm): 2,0-3,0 (2H, br), 2,63-2,69 (2H, m), 2,97-3,06 (2H, m), ' 3,11 (2H, dd, J = 6,3, 1,2 Hz), 3,81 (3H, s), 5,88 (IH, dt, J = 15,9, 6,3 Hz), 6,30 25 (IH, d, J = 15,9 Hz), 6,84 (2H, dm, J = 8,8 Hz), 7,23 (2H, dm, J = 8,8 Hz), 7,68 (IH, dd, J = 8,3, 7,5 Hz), 8,19 (IH, brd, J = 8,3 Hz), 8,42-8,47 (2H, m), 8,69 (IH, d, 3 = 6,1 Hz), 9,34 (IH, d, 3 = 1,0 Hz).

30 EKSEMPEL 179 I (n = 2, m = 1, Aryl = 4-trifluorrnethylphenyl) N-[2-(4-Trifluormethylcinnamylamino)ethyl]-5-isoquinolinsulfonamid 35 Farveløs amorf form; f i i I DK 175678 B1 1 '^1

I 172 I

I ]H-NMR (CDCI3, δ ppm): 1,5-2,5 (2H, br), 2,66-2,72 (2H, m), 2,98-3,04 (2H, m), I

I 3,19 (2H, dd, J = 6,1, 1,2 Hz), 6,14 (IH, dt, 3 = 15,9, 6,1 Hz), 6,41 (IH, d, I

I 3 = 15,9 Hz), 7,39 (2H, brd, 3 = 8,3 Hz), 7,56 (2H, brd, 3 = 8,3 Hz), 7,69 (IH, dd, I

J = 8,3, 7,3 Hz), 8,20 (IH, brd, 3 = 8,3 Hz), 8,42-8,48 (2H, m), 8,70 (IH, d, I

I 5 3 = 6,1 HZ), 9,35 (IH, d, 3 = 1,0 Hz). I

I EKSEMPEL 180 U

I 10 (n = 2, m = 2, Aryl = 4-trifluormethylphenyl) 9 N-{2-[5-(4-Trifluormethylpheny!)-2,4-pentadienylamino]ethyl}-5-isoqui- jl I nolinsulfonamid 9 I Lysegut amorf form; ]l 15 JH-NMR (CDCI3, δ ppm): 1,0-2,5 (2H, br), 2,61-2,67 (2H, m), 2,96-3,05 (2H, m), I 3,08 (2H, dd, 3 = 6,3, 1,0 Hz), 5,69 (IH, dt, 3 = 15,0, 6,3 Hz), 6,19 (IH, dd,

I 3 = 15,0, 10,0 Hz), 6,48 (IH, d, 3 = 15,7 Hz), 6,75 (IH, dd, J = 15,7, 10,0 Hz), I

I 7,47 (2H, brd, 3 = 8,3 Hz), 7,57 (2H, brd, 3 = 8,3 Hz), 7,72 (IH, dd, J = 8,3,

I 7,3 Hz), 8,20 (IH, dt, 3 = 8,3, 1,0 Hz), 8,43-8,48 (2H, m), 8,72 (IH, d, I

I 20 3 = 6,1 Hz), 9,36 (IH, d, 3 = 1,0 Hz). I

H 1· EKSEMPEL 181 I 25 (n = 2, m = 3, Aryl = 4-trifluor-methylphenyl) 1 I N-{2-[7-(4-Trifluormethylphenyl)-2,4,6-heptatrienylamino]ethyl}- m

I 5-isoquinolinsulfonamid I

I Lysegul amorf form; 9 I 30 ‘H-NMR (CDCI3, δ ppm): 2,0-3,5 (2H, br), 2,61-2,67 (2H, m), 2,95-3,01 (2H, m), I 3,07 (2H, dd, 3 = 6,3, 1,0 Hz), 5,59 (IH, dt, 3 = 14,6, 6,3 Hz), 6,05-6,22 (IH, m), 1

I 6,29-6,34 (2H, m), 6,55 (IH, d, 3 = 15,6 Hz), 6,81-6,93 (IH, m), 7,47 (2H, brd, I

I 3 = 8,3 Hz), 7,55 (2H, brd, 3 = 8,3 Hz), 7,71 (IH, dd, 3 = 8,3, 7,3 Hz), 8,21 (IH, I

I brd, 3 = 8,3 Hz), 8,43-8,48 (2H, m), 8,72 (IH, d, 3 = 6,1 Hz), 9,37 (IH, d, 1 I 35 3 = 1,0 Hz).

173 DK 175678 B1 ; ; EKSEMPEL 182 5 [n = 2, m = 1, Ary! = 4-(2-methoxyethoxy)methoxyphenyl] I N-{2-[4-(2-MeLhoxyethoxy)methoxycinnamylamino]ethyl}-5-isoquinolinsulfonamid

Farveløs amorf form; ]H-NMR (CDCI3, δ ppm): 1,8-2,7 (2H, br), 2,63-2,69 (2H, m), 2,96-3,02 (2H, m), i 10 3,11 (2H, dd, 3 = 6,4, 1,2 Hz), 3,37 (3H, s), 3,53-3,58 (2H, m), 3,80-3,85 (2H, m), 5,27 (2H, s), 5,90 (IH, dt, J = 15,9, 6,4 Hz), 6,30 (IH, d, J = 15,9 Hz), 6,99 (2H, dm, 3 = 8,8 Hz), 7,23 (2H, dm, 3 = 8,8 Hz), 7,68 (IH, dd, 3 = 8,3, 7,3 Hz), i 8,19 (IH, dt, 3 = 8,3, 1,0 Hz), 8,42-8,47 (2H, m), 8,70 (IH, d, 3 = 6,1 Hz), 9,34 (IH, d, 3 = 1,0 Hz).

15 I EKSEMPEL 183 (n s 2, m = 1, Aryl = 4-hydroxyphenyl) 20 N-[2-(4-Hydroxycinnamylamino)ethyl]-5-isoquinolinsulfonamid I Farveløse krystaller; ! Smeltepunkt: 156-159°C; 'H-NMR (DMS0-d6, δ ppm): 2,44 (2H, bit, 3 = 6,3 Hz), 2,88 (2H, brt, 3 = 6,3 Hz), I 25 3,01 (2H, brd, J = 6,1 Hz), 3,39 (3H, br), 5,83 (IH, dt, 3 = 15,9, 6,1 Hz), 6,20 I (IH, d, 3 = 15,9 Hz), 6,70 (2H, brd, 3 = 8,3 Hz), 7,14 (2H, brd, 3 = 8,3 Hz), 7,81 I (IH, t, 3 = 7,8 Hz), 8,34-8,46 (3H, m), 8,68 (IH, d, 3 = 6,1 Hz), 9,46 (IH, d, J = 1,0 Hz).

i 30 ; EKSEMPEL 184 i I (n = 2, m = 1, Aryl = 1-naphthyl) j N-{2-[3-(l-Naphthyl)-2-propenylamino]ethyl}-5-isoquinolinsulfonamid 35

174 I

DK 175678 B1 I

Farveløse krystaller; fl

Smeltepunkt: 135-138°C; I

^-NMR (CDCI3, δ ppm): 1,5-4,0 (2H, br), 2,68-2,73 (2H, m), 3,01-3,06 (2H, m), I

3,26 (IH, dd, 3 = 6,3, 1,5 Hz), 6,00 (IH, dt, 3 = 15,6, 6,3 Hz), 7,10 (IH, d, I

I 5 J = 15,6 Hz), 7,43-7,51 (4H, m), 7,61 (IH, dt, J = 8,3, 7,3 Hz), 7,78 (IH, dd,

3 = 7,1, 2,7 Hz), 7,83-7,89 (IH, m), 7,97-8,02 (IH, m), 8,07 (IH, brd, I

3 = 8,3 Hz), 8,44 (IH, dd, 3 = 7,3, 1,0 Hz), 8,44 (IH, d, J = 6,1 Hz), 8,68 (IH, d, I

J = 6,1 Hz), 9,27 (IH, d, 3 = 1,0 Hz). ] I EKSEMPEL 185 il

(n = 2, m = 1, Aryl = 3,4,5-trimethoxyphenyl) I

N-[2-(3,4,5-Trimethoxycinnamylamino)ethyl]-5-isoquinolinsulfonamid j|

15 I

m

Farveløs amorf form;

1H-NMR (CDCI3, δ ppm): 1,5-2,6 (2H, br), 2,65-2,71 (2H, m), 2,97-3,03 (2H, m), I

3,15 (2H, dd, 3 = 6,3, 1,2 Hz), 3,85 (3H, s), 3,88 (6H, s), 5,97 (IH, dt, 3 = 15,9, S

6,3 Hz), 6,31 (IH, d, J = 15,9 Hz), 6,55 (2H, s), 7,69 (IH, dd, J - 8,3, 7,5 Hz), jl

20 8,20 (IH, brd, J = 8,3 Hz), 8,43 (IH, brd, 3 = 6,1 Hz), 8,46 (IH, dd, 3 = 7,5, I

1,2 Hz), 8,70 (IH, d, J = 6,1 Hz), 9,35 (IH, d, 3 = 1,0 Hz). I

>

EKSEMPEL 186 I

25 I

(n = 2, m = 1, Aryl = 4-methoxycarbonylphenyl) i·

IM-[2-(4-Carbomethoxycinnamylamino)ethyl]-5-isoquinolinsulfonamid I

il

Farveløse krystaller; I

30 Smeltepunkt 110-113°C I

3H-NMR (CDCI3, δ ppm): 1,2-2,0 (2H, br), 2,65-2,70 (2H, m), 2,97-3,02 (2H, m), I

3,17 (2H, dd, 3 = 5,9, 1,2 Hz), 3,92 (3H, s), 6,15 (IH, dt, 3 = 15,9, 5,9 Hz), 6,41 I

(IH, d, 3 = 15,9 Hz), 7,36 (2H, dm, J = 8,3 Hz), 7,69 (IH, dd, 3 = 8,3, 7,3. Hz), I

7,98 (2H, dm, J = 8,3 Hz), 8,19 (IH, brd, J = 8,3 Hz), 8,43 (IH, brd, J = 6,1 Hz), I

35 8,46 (IH, dd, 3 = 7,3, 1,5 Hz), 8,71 (IH, d, 3 = 6,1 Hz), 9,35 (IH, d, J = 1,0 Hz). I

j I 175 DK 175678 B1 j : EKSEMPEL 187 I 5 (n = 2, m = 1, Aryl = 4-carboxyphenyl) N-[2-(4-Carboxycinnamylamino)ethyl]-5-isoquinolinsulfonamid j Farveløse krystaller;

Smeltepunkt 239-240°C (sønderdeling); I 10 'H-NMR (DMSO-de, δ ppm): 2,49 (2H, brt, 3 = 6,3 Hz), 2,91 (2H, bit, 3 = 6,3 Hz), I 3,13 (2H, brd, 3 = 5,7 Hz), 3,0-4,0 (3H, br), 6,24 (IH, dt, 1 = 16,1, 5,7 Hz), 6,44 j (IH, d, J = 16,1 Hz), 7,44 (2H, brd, 3 = 8,3 Hz), 7,82 (IH, dd, 3 = 8,3, 7,3 Hz), I 7,88 (2H, brd, 3 = 8,3 Hz), 8,36 (IH, dd, 3 = 7,3, 1,2 Hz), 8,42 (IH, brd, ! 3 = 8,3 Hz), 8,44 (IH, brd, J = 6,1 Hz), 8,69 (IH, d, J = 6,1 Hz), 9,46 (IH, d, 15 3 = 1,0 Hz).

; EKSEMPEL 188 20 (n = 3, m = 1, Aryl = phenyl) N-(3-Cinnamylaminopropyl)-5-isoquinolinsulfonamid fe i Farveløs amorf form; ' JH-NMR (CDCI3, δ ppm): 1,5-2,2 (2H, br), 1,59 (2H, tt, J = 5,6, 5,6 Hz), 2,66 (2H, ; 25 t, J = 5,6 Hz), 3,06 (2H, t, J = 5,6 Hz), 3,30 (2H, dd, 3 = 6,1, 1,5 Hz), 6,21 (IH, j dt, 3 = 15,9, 6,1 Hz), 6,52 (IH, d, 3 = 15,9 Hz), 7,21-7,40 (5H, m), 7,67 (IH, dd, ; 3 = 8,3, 7,5 Hz), 8,18 (IH, d, 3 = 8,3 Hz), 8,43 (IH, dd, 3 = 7,5, 1,2 Hz), 8,44 1 (IH, d, 3 = 6,1 Hz), 8,63 (IH, d, 3 = 6,1 Hz), 9,35 (IH, d, 3 = 1,0 Hz).

I .

i

I

I DK 175678 B1 I

I I

I EKSEMPEL 189 I

I N-{2-[3-(4-Chlorphenyl)-2-propynylamino]ethyl}-5-isoquinolinsulfonamid jfl I 5 (forbindelse 189-1); |

I N-{2-[Bis-(3-((4-chlorphenyl))-2-propynyl)aminoethyl}-5-isoquinolinsulfonamid I

I (forbindelse 189-11); I

H ia9 I 10 N-[3-(4-Chlorphenyl)-2-propynyl]-N-[2-(p-chlorphenyl)- 9

9 2-propynylamino)ethyl]-5-isoquinolinsulfonamid (forbindelse 189-III) I

I so2nhch2ch2nh2 I

I + cich2CsC

I S02NHCH2CH2NHCH2C=C—v__V*cl il

I -> fjQ I

I (Forbindelse 189-1) 9

I 20 ^o2nhch2ch2nch2c=c—^^-ci I

I ' CO ^H2C3C I

I (Forbindelse 189-11) I

I CH-CsC-fy-Cl I

I I 2 /7~\ I

25 ^02NCH2CH2NHCH2CsC——Cl 9

I —^ w I

I (forbindelse 189-III) 9 I 1,90 g N-(2-aminoethyl)-5-isoquinolinsulfonamid og 1,39 g 3-p-chlorphenyl- 9 9 30 2-propynylchlorid blev opløst i 10 ml dimethylformamid, til opløsningen blev der 9 9 sat 1,38 g kaliumcarbonat, og blandingen blev omrørt i 24 timer ved stue- 9 9 temperatur. Reaktionsblandingen blev hældt i 100 ml ethylacetat, vasket 9 9 sekventielt tre gange med vand og derefter to gange med en mættet vandig 9 H jfl 9 natriumchloridopløsning, tørret over magnesiumsulfat, filtreret og inddampet til 9 1 35 fjernelse af opløsningsmidlet under reduceret tryk. Den resulterende remanens 9 ! 177 DK 175678 B1 [ blev skilt fra og oprenset under anvendelse af en silicagelsøjle (silicagel 100 g; elueringsmiddel: 5% methanol/chloroform). Ved krystallisering fra en blanding af ether-hexan blev der vundet 855 mg af forbindelse 189-1 som farveløse krystaller, i 220 mg af forbindelse 189-11 og 214 mg af forbindelse 189-111 i farveløs amorf f 5 form.

Forbindelse 189-1 Farveløse krystaller; j Smeltepunkt: 120-123°C; ' l 10 ]H-NMR (CDCI3, δ ppm): 1,30-1,80 (2H, br), 2,74-2,80 (2H, m), 3,00-3,05 (2H, \ m), 3,39 (IH, s), 7,26 (4H, s), 7,69 (IH, dd, 1 = 8,3, 7,3 Hz), 8,20 (IH, dt, I 3 = 8,3, 1,0 Hz), 8,42 (IH, dt, J = 6,1, 1,0 Hz), 8,46 (IH, dd, 3 = 7,3, 1,2 Hz), I 8,70 (IH, d, 3 = 6,1 Hz), 9,36 (IH, d, 3 = 1,0 Hz).

15 i FORBINDELSE 189-Π f • i I i Farveløs amorf form; I j ‘H-NMR (CDCI3, δ ppm): 2,69-2,74 (2H, m), 3,01-3,09 (2H, m), 3,43 (4H, s), 5,48 I ! 20 (IH, t, 3 = 5,0 Hz), 7,27 (4H, dm, 3 = 9,0 Hz), 7,30 (4H, dm, 3 = 9,0 Hz), 7,68 \ (IH, dd, 3 = 8,3, 7,3 Hz), 8,20 (IH, brd, 3 = 8,3 Hz), 8,42 (IH, brd, 3 = 6,1 Hz), ; 8,47 (IH, dd, 3 - 7,3, 1,2 Hz), 8,66 (IH, d, 3 = 6,1 Hz), 9(35 (1H, d, 3 = 1,0 Hz).

I 25 FORBINDELSE 189-III

* Farveløs amorf form; ’H-NMR (CDCI3, δ ppm): 1,58 (IH, br), 3,02 (2H, t, J s 59 3,55 ^h, i J = 6,0 Hz), 3,64 (2H, s), 4,50 (2H, s), 6,81 (2H, dm, 3 B 8 8 Hz)< 7>15 (2Hf drtl/ ‘ 30 3 = 8,8 Hz), 7,27 (2H, dm, J = 9,0 Hz), 7,31 (2H, dm, 3 a 9f0 Hz)f 7>66 (1Hf dd/ I j = 8,3, 7,3 Hz), 8,13 (IH, brd, 3 = 8,3 Hz), 8,48 (IH, dd, 3 = 7,3, 1,2 Hz), 8,57 j (IH, brd, 3 = 6,1 Hz), 8,69 (IH, d, 3 = 6,1 Hz), 9,26 (ih, dr j _ 10 Hz) DK 175678 B1 1

'I

178 | EKSEMPEL 190 jl il I N-[2-(4-Chlor-N-methylcinnamylamino)ethyl)-5-isoquinolinsulfonamid il I 5 . __ .. il

' S02NHCH2CH2NHCH2CH=CH-^/ ^—Cl I

OD -v I

CH3 /γ*\ I

10 ^^2N^2CH2NCH2CH=CH-^J^—Cl I

1,50 g af produktet fra eksempel 172 blev opløst i 10 ml chloroform, til I

opløsningen blev der sat 3 ml methyiiodid ved stuetemperatur, og blandingen blev jl 15 omrørt i 40 minutter. Overskud af methyiiodid blev øjeblikkeligt afdampet under jl reduceret tryk, og den resulterende remanens blev oprenset på en silicagelsøjle jl

(silicagel 50 g, elueringsmiddel: 5% methanol i chloroform), hvilket gav 720 mg af I

titelforbindeisen i en farveløs amorf form. I

> l·

20 'H-NMR (CDCI3, δ ppm): 1,4-2,1 (IH, br), 1,95 (3H, s), 2,37 (2H, t, J = 5,5 Hz), I

2,92-3,00 (3H, m), 5,97 (IH, dt, J = 15,9, 6,6 Hz), 6,34 (IH, d, J = 15,9 Hz), 7,25 I

(2H, dm, J = 8,8 Hz), 7,28 (2H, dm, J = 8,8 Hz), 7,68 (IH, dd, J = 8,3, 7,8 Hz), I

8,19 (IH, brd, J = 8,3 Hz), 8,44 (IH, brd, J = 6,1 Hz), 8,45 (IH, dd, J = 7,8, I

1,5 Hz), 8,69 (IH, d, J = 6,1 Hz), 9,34 (IH, d, J = 1,0 Hz). I

25 1 r ---------- ’ι f ' ' DK 175678 B1 i 179 EKSEMPEL 191 l-(4-Chlorcinnamyl)-4-(5-isoquinolinsulfonyl)piperazin I 5 I S02NHCH2CH2NHCH2CH=CH— Cl ro . + BrCH2CH2Br 1 10 S02-1^^-CH2CH=CH— —Cl ! -Co 15 1,31 g af produktet fra eksempel 172 blev opløst i 3 ml dimethylformamid, til opløsningen blev der sat 644 mg 1,2-dibromethan og 1,13 g vandfrit kalium-j carbonat ved stuetemperatur, og blandingen blev omrørt i 24 timer. Efter til sætning af 100 ml ethylacetat blev ethylacetatfasen vasket sekventielt to gange I med vand og to gange med en mættet vandig natriumchloridopløsning og tørret i1 20 over magnesiumsulfat. Opløsningen blev filtreret og inddampet under reduceret i tryk, og den resulterende remanens blev oprenset på en silicagelsøjle (silicagel [ 50 g, efueringsmiddel: 5% methanol i chloroform), hvilket gav 356 mg af titel forbindelsen i en farveløs amorf form, men det tilbageværende udgangsmateriale blev genvundet.

I 25 i JH-NMR (CDCI3, δ ppm): 2,53 (4H, bit, J = 4,9 Hz), 3,10 (2H, dd, J = 6,6, 1,2 Hz), I 3,20 (4H, brt, J = 4,9 Hz), 6,07 (IH, dt, 3 = 15,9, 6,6 Hz), 6,43 (IH, d, ! 3 = 15,9 Hz), 7,24 (4H, s), 7,72 (IH, dd, 3 = 8,1, 7,3 Hz), 8,22 (IH, brd, J = 8,1 Hz), 8,37 (IH, dd, J = 7,3, 1,2 Hz), 8,55 (IH, brd, 3 = 6,1 Hz), 8,68 (IH, 30 d, J = 6,1 Hz), 9,34 (IH, d, 3 = 1,0 Hz).

B

i ' i i h [

I DK 175678 B1 I

Η ,H

B 180

fl EKSEMPEL 192 I

H B

fl N-Ethyl-N-[2-(4-chlor-N-ethyleinnamylamino)ethyI]-5-isoquinolinsulfonamid I

fl — 1 I jO^NHCH2CH2NHC,H2CH=CH—^ Cl 1

I + c2h5i I

B c2h5 c2h5 I

I 10 _? 502nch2ch2Ach2ch=ch-^Cl I

I OD 1 I 1

Fremgangsmåden som beskrevet i eksempel 191 blev gentaget, bortset fra at der fl 15 blev anvendt 1,31 g af produktet fra eksempel 172 og 2,14 g ethyiiodid som

I N-alkyleringsmiddel, hvilket gav 720 mg af titelforbindelsen i en farveløs amorf I

'^1 form.

ifl I ^-NMR (CDCh, δ ppm): 0,99 (3H, t, J = 7,1 Hz), 1,05 (3H, t, 3 = 7,1 Hz), 2,53 1 I 20 (2H, q, J = 7,1 Hz), 2,61 (2H, t, J = 7,8 Hz), 3,19 (2H, dd, J = 6,5, 1,2 Hz), 1 I 3,33-3,43 (4H, m), 6,12 (IH, dt, 3 = 15,9, 6,5 Hz), 6,32 (IH, d, 3 = 15,9 Hz), 7,26 1 H \fl (4H, s), 7,62 (IH, dd, 3 = 8,1, 7,3 Hz), 8,14 (IH, dd, J = 8,1 Hz), 8,35 (IH, dd, fl

I J = 7,3, 1,2 Hz), 8,42 (IH, brd, J = 6,1 Hz), 8,66 (IH, d, J = 6,1 Hz), 9,31 (IH, d, I

I J = 1,0 Hz). I

I 25 I

I 1 ifl ^fl » DK 175678 B1 ; | i8i » i · i EKSEMPEL 193 ; N-[2-(4-Chior-N-formylcinnamyl-amino)ethyl)-5-isoquinolinsulfonamid ; 5 SQ?WHCH2CH2NHCH2CH=CH-^r^—Cl

+ Eddikesyreanhydrid/myresyre CHO

10 S02NHCH2CH2JjCH2CH=CitV_Vci -00 : 3 ml myresyre og 3 ml eddikesyreanhydrid blev blandet og omrørt ved I 15 stuetemperatur, og til blandingen blev der sat 1,41 g af produktet fra eksempel 172, og blandingen blev omrørt i 1 time. Reaktionsblandingen blev sat til 50 ml j ethylacetat og 30 ml mættet vandig natriumcarbonatopløsning med is, og : blandingen blev omrørt, og efter at skumdannelse var ophørt, blev ethylacetat- fasen vasket sekventielt to gange med vand og én gang med en mættet vandig 20 natriumchloridopløsning og tørret over magnesiumsulfat, filtreret og inddampet under reduceret tryk. Den resulterende remanens blev oprenset på en silicagelsøjle : (silicagel 60 g, elueringsmiddel: 2% methanol i chloroform), hvilket gav 1,49 g af titelforbindelsen som en blanding af to isomerer (3:2) i en farveløs amorf form.

I 25 'H-NMR (CDCI3, δ ppm): 3,07-3,16 (2H, m), 3,39-3,47 (2H, m), 3,90 (0,6 x 2H, i dd, J = 6,3, 1,0 Hz), 4,03 (0,4 x 2H, dd, J = 6,3, 1,0 Hz), 5,93 (0,6H, dt, J = 15,9, I 6,3 Hz), 6,01 (0,4H, dt, J = 15,9, 6,3 Hz), 6,40 (0,4H, d, J = 15,9 Hz), 6,44 (0,6H, ; d, J = 15,9 Hz), 7,20 (0,6 x 2H, d, J = 8,8 Hz), 7,21 (0,4 x 2H, d, J = 8,8 Hz), 7,26 (0,6 x 2H, d, J = 8,8 Hz), 7,27 (0,4 x 2H, d, J = 8,8 Hz), 7,61 <0,6H, dd, i 30 J - 8,0, 7,6 Hz), 7,64 (0,4H, dd, J = 8,0, 7,6 Hz), 8,05 (0,6H, s), 8,09 (0,4H, s), I 8,16 (0,6H, brd, J = 8,0 Hz), 8,17 (0,4H, brd, J = 8,0 Hz), 8,33-8,42 (2H, m), 8,60 (0,4H, d, J = 6,1 Hz), 8,65 (0,6H, d, J = 6,1 Hz), 9,33 (IH, d, J = 1,0 Hz).

Μ

I DK 175678 B1 I

I I

I EKSEMPEL 194 I

I N-{2-[4-Chlor-N-(4-hydroxybenzyl)cinnamylamino]ethyl)-5-isoquinolinsulfonamid 9

S I

0,2 g af produktet fra eksempel 172 og 0,13 g p-hydroxybenzaldehyd blev opløst i il m 9 10 ml methanol, til opløsningen blev tilsat 60 mg natriumcyanoborhydrid og to 9

dråber eddikesyre, og blandingen blev omrørt i 2 dage ved stuetemperatur. I

Reaktionsblandingen blev koncentreret under reduceret tryk, og efter tilsætning af -I

10 mættet vandig natriumchloridopløsning blev den ekstraheret tre gange med 20 ml 9 m9

ethylacetat. Ekstrakterne blev samlet, vasket med natriumchlorid, tørret over I

magnesiumsulfat, filtreret og koncentreret under reduceret tryk. Den resulterende 3

remanens blev oprenset på en silicagelsøjle (silicagel 10 g, elueringsmiddel: 2% I

methanol i chloroform), hvilket gav 150 mg af titelforbindelsen i en farveløs amorf I

15 form. 9 I ]H-NMR (CDCI3, δ ppm): 2,50 (2H, brt), 2,90 (2H, brt), 3,10 (2H, d, 3 = 6,6 Hz), 9 I 3,35 (2H, s), 6,06 (IH, dt, 3 = 15,6, 6,6 Hz), 6,35 (IH, d, 3 = 15,9 Hz), 6,75 (2H, 9

I d, 3 = 8,5 Hz), 6,97 (2H, d, 3 = 8,5 Hz), 7,30 (4H, s), 7,65 (IH, t, 3 = 8,0 Hz), I

20 8,15 (IH, d, 3 = 8,0 Hz), 8,37-8,41 (2H, m), 8,63 (IH, d, 3 = 6,0 Hz), 9,32 (IH, 9

I I

9 I EKSEMPEL 195 9 9 25 9 9 2-Methyl-5-{[2~(4-chlor-N,N-dimethylcinnamylammonio)ethyl]- 9 9 aminosulfonyl}isoquinoliumdiiodid 9 H r^9 M J· 9 83 mg af produktet fra eksempel 172 blev opløst i 2,0 ml dimethylformamid, til 9 9 30 opløsningen blev der sat 1,0 ml methyliodid, og blandingen blev omrørt i 4 timer 9 9 ved stuetemperatur. Overskud af methyliodid og dimethylformamid blev afdampet 9 9 under reduceret tryk, og den resulterende remanens blev krystalliseret af 5 ml af 9 9 en blanding af methanol/chloroform (1:5). Således vundne rå krystaller blev 9 9 omkrystalliseret fra 10 ml af en blanding af methanol/chloroform (1:5), hvilket gav 9 9 35 78 mg af titelforbindelsen som lysegule krystaller. 9 ^9 f DK 175678 B1 \ 183 f j • Smeltepunkt: 199-200°C; ; ‘H-NMR (DMSO'dfe, δ ppm): 3,09 (6H, s), 3,43 (4H, brs), 4,16 (2H, d, 3 = 7,0 Hz), ! 4,53 (3H, s), 6,48 (IH, dt, 3 = 15,9, 7,0 Hz), 6,89 (IH, d, J = 15,9 Hz), 7,58 (2H, i 5 dm, 3 = 9,4 Hz), 7,61 (2H, dm, J = 9,4 Hz), 8,21 (IH, t, J = 7,9 Hz), 8,72-8,78 (2H, m), 8,90-8,99 (3H, m), 10,22 (IH, brs).

EKSEMPEL 196 10 j 2-Methyl-5-{N-methyl-N-[2-(4-chlor-N,N-dimethylcinnamyl- i arnmonio)ethyl]aminosulfonyl}isoquinoliumiodid 83 mg af produktet fra eksempel 172 blev opløst i 2,0 ml dimethylformamid, til 15 opløsningen blev der sat 1,0 ml methyliodid og 83 mg vandfrit natriumcarbonat, og blandingen blev omrørt i 4 timer ved stuetemperatur. Overskud af methyliodid og dimethylformamid blev afdampet under reduceret tryk, og efter tilsætning af 10 ml I af en blanding af methanol/chloroform (1:5) blev blandingen omrørt og derefter fil- f treret til fjernelse af uopløseligt stof. Filtratet blev koncentreret under reduceret ' 20 tryk, og til koncentratet blev tilsat 10 ml af en blanding af methanol/chloroform (1:5) til udfældning af et uopløseligt stof, som derefter blev filtreret fra. Denne ! koncentrations- og filtreringsfremgangsmåde blev gentaget to gange, hvilket gav i 145 mg af titelforbindelsen i gul amorf form.

i ' ! 25 JH-NMR (DMSO-de, 6 ppm): 2,97 (3H, s), 3,15 (6H, s), 3,60-3,70 (2H, m), I 3,70-3,80 (2H, m), 4,21 (2H, d, J = 7,3 Hz), 4,54 (3H, s), 6,54 (IH, dt, 3 = 15,6, 7,3 Hz), 6,93 (IH, d, 3 = 15,6 Hz), 7,48 (2H, brd, 3 = 8,5 Hz), 7,63 (2H, brd, [ 3 = 8,5 Hz), 8,23 (IH, t, 3 = 7,9 Hz), 8,75-8,85 (3H, m), 8,99 (IH, d, 3 = 7,1 Hz), [ 10,22 (IH, brs).

I 30 I Isoquinolinforbindelserne forskellige fra dem ifølge eksempel 174 kan behandles £ I med et overskud af methyliodid i dimethylformamid som beskrevet i dette eksempel, hvilket giver tilsvarende forbindelser, hvor nitrogenatomet på isoquino-| linringen er blevet methyleret til et kvaternært nitrogenatom.

S 35 i s ^___.___ I 1 9 I DK 175678 B1 i I 184 i i I 1 i I EKSEMPEL 197 1 I N-[2-(4-Chlorcinnamylamino)ethyl)-5*isoquinolinsulfonamiddihydrochlorid . 1 I 1 B 2,00 g af produktet fra eksempel 172 blev suspenderet i 20 ml methanol, 9

B suspensionen blev gjort til en klar opløsning ved tilsætning af 1 ml koncentreret I

B saltsyre og omrørt i 10 minutter under isafkøling til dannelse af krystaller. 1 B 1 B Krystallerne blev opsamlet ved filtrering og omkrystalliseret fra en blanding af 1

B 10 20 ml methanol og 3 ml vand, hvilket gav 1,65 g af det tilsvarende dihydrochlorid I

B som farveløse krystaller. 1

B

m η

Smeltepunkt: 205-208°C; I

I ’H-NMR (DMSO-d6, δ ppm): 2,90-3,05 (2H, m), 3,10-3,20 (2H, m), 3,65-3,75 (2H, 1 B 15 m), 4,3-4,9 (br), 6,33 (IH, dt, 3 = 16,1, 7,1 Hz), 6,76 (IH, d, 3 = 16,1 Hz), 7,45 ] B <4H; s), 8,00 (IH, dd, 3 = 8,3, 7,5 Hz), 8,54 (IH, dd, J = 7,5, 1,2 Hz), 8,64 (IH, 1 I brd, J = 8,3 Hz), 8,71 (IH, brd, J = 6,4 Hz), 8,80 (IH, br), 8,82 (IH, d, 1 I 3 = 6,4 Hz), 9,39 (IH, brs), 9,79 (IH, brs). 1 B 20 i I EKSEMPEL 198 . 1 ^B Sfl

iB

N-[2-(a-Methylcinnamylamino)ethyl)-5-isoquinolinsulfonamiddihydrochlorid 1 M i-fl

' B

25 Den samme fremgangsmåde som beskrevet i eksempel 194 blev gentaget, bortset )| -il fra at produktet fra eksempel 154 blev anvendt som udgangsmateriale, hvilket gav 1 det tilsvarende dihydrochlorid som farveløse krystaller. 9

Smeltepunkt: 80-85°C; I

I 30 ‘H-NMR (DMSO-d6, δ ppm): 1,40 (3H, d, 3 = 6,5 Hz), 2,89 (2H, m), 3,16 (2H, brt, å

I j = 6,5 Hz), 3,91 (IH, m), 5,0-6,0 (br), 6,19 (IH, dd, 3 = 16,1, 7,5 Hz), 6,71 (IH, I

I d, J = 16,1 Hz), 7,39 (5H, m), 7,97 (IH, dd, 3 = 8,0, 7,6 Hz), 8,51-8,82 (5H, m), ;J

, jB

9,44 (2H, br), 9,76 (IH, d, J = 1,0 Hz) 1 I i I 1

>B

:B

I 1 EKSEMPEL 199 185 DK 175678 B1 N-[2-(4-Chlor-a-methylcinnamylamino)ethyl]-5-isoquinolinsulfonamid-! 5 dihydrochlorid ϊ i Den samme fremgangsmåde som beskrevet i eksempel 194 blev gentaget, bortset i ' fra at produktet fra eksempel 153 blev anvendt som udgangsmateriale, hvilket gav [ det tilsvarende dihydrochlorid som et hvidt hygroskopisk pulver.

! 10 L ‘H-NMR (DMSO-dg, δ ppm): 1,40 (3H, d, 3 = 6,5 Hz), 2,85-3,96 (2H, m), i 1 3,10-3,20 (2H, m), 3,80-4,00 (IH, m), 5,1-6,1 (br), 6,23 (IH, dd, 3 = 15,9, : 8,5 Hz), 6,72 (IH, d, 3 = 15,9 Hz), 7,44 (4H, s), 7,99 (IH, dd, 3 = 8,2, 7,4 Hz), I 8,54 (IH, dd, 3 = 7,4, 1,2 Hz), 8,64 (IH, brd, 3 = 8,2 Hz), 8,72 (IH, brd, I 15 3 = 6,4 Hz), 8,80 (IH, br), 8,82 (IH, d, 3 = 6,4 Hz), 9,48 (2H, brs), 9,80 (IH, brs).

i EKSEMPEL 200 i 20 N-[2-(4-Bromcinnamylamino)ethyl)-5-isoquinolinsulfonamiddihydrochlorid ; Den samme fremgangsmåde som beskrevet i eksempel 194 blev gentaget, bortset \ fra at produktet fra eksempel 176 blev anvendt som udgangsmateriale, hvilket gav > i - det tilsvarende dihydrochlorid som farveløse krystaller.

; 25

Smeltepunkt: 195-200°C; Γ , I *H-NMR (DMSO-d6/ δ ppm): 2,90-3,10 (2H, brs), 3,2-3,3 (2H, m), 3,65-3,75 (2H, brs), 6,35 (IH, dt, 3 = 16,0, 7,1 Hz), 6,76 (IH, d, 3 = 16,0 Hz), 7,38 (2H, d, 3 = 8,5 Hz), 7,57 (2H, d, 3 = 8,5 Hz), 8,10 (IH, t, 3 = 7,6 Hz), 8,67 (IH, d, 30 3 = 7,6 Hz), 8,78 (IH, d, 3 = 7,6 Hz), 8,90 (IH, brs), 9,05 (IH, brs), 10,0 (IH, s).

il

DK 175678 B1 I

>

186 I

EKSEMPEL 201 I

«

N-(2-Cinnamylaminoethyl)-5-isoquinolinsulfonamidl/2fumarat 'I

5 I

303 mg af produktet fra eksempel 173 blev opløst I 5 ml ethylacetat, til il

opløsningen blev der sat en opløsning af 89 ml fumarsyre i 2 ml methanol ved I

stuetemperatur, og blandingen blev omrørt i 30 minutter til dannelse af krystaller, I

som derefter blev opsamlet ved filtrering og vasket med ethylacetat, hvilket gav il 10 312 mg af det tilsvarende l/2fumarat som farveløse krystaller. jl

Smeltepunkt: 153-156°C; ' 'H-NMR (DMSO-de, δ ppm): 2,69 (2H, brt, 3 = 6,3 Hz), 3,00 (2H, brt, J = 6,3 Hz), | 3,34 (2H, brd, 3 = 6,1 Hz), 5,0-8,0 (3H, br), 6,16 (IH, dt, J = 16,0, 6,1 Hz), 6,51 Jl

15 (IH, d, 3 = 16,0 Hz), 6,54 (IH, s), 7,23-7,3 (2H, m), 7,34-7,40 (3H, m), 7,82 (IH, I

dd, J = 8,1, 7,5 Hz), 8,36 (IH, dd, 3 = 7,5, 1,0 Hz), 8,42 (IH, brd, 3 = 8,1 Hz), I

8,44 (IH, brd, 3 = 6,1 Hz), 8,69 (IH, d, 3 = 6,1 Hz), 9,47 (IH, d, 3 = 1,0 Hz). jl

20 EKSEMPEL 202 I

N-[2-(o-Methylcinnamylamino)ethyl]-5-isoquinolinsulfonamid l/2fumarat I

l|

Den samme fremgangsmåde som beskrevet i eksempel 198 blev gentaget, bortset |· 25 fra at produktet fra eksempel 154 blev anvendt som et udgangsmateriale, hvilket

gav det tilsvarende l/2fumarat som farveløse krystaller. I

i!l

Smeltepunkt: 162-167°C; I

“H-NMR (DMSO-d6, δ ppm): 1,02 (3H, d, 3 = 6,4 Hz), 2,49 (2H, bit, J = 6,6 Hz), I

30 2,5-5,7 (3H, br), 2,93 (2H, bit, 1 = 6,6 Hz), 3,17 (IH, dd, 3 = 7,9, 6,4 Hz), 5,91 fl

(IH, dd, 3 = 16,1, 7,9 Hz), 6,35 (IH, d, 3 = 16,1 Hz), 6,55 (IH, s), 7,32 (5H, m), I

7,79 (IH, dd, 3 = 8,0, 7,3 Hz), 8,34 (IH, dd, 3 = 7,3, 1,2 Hz), 8,39 (IH, brd, fl 3 = 8,0 Hz), 8,43 (IH, brd, 3 = 6,1 Hz), 8,69 (IH, d, 3 = 6,1 Hz), 9,45 (IH, d, il

3 « 1,0 Hz). I

35 I

EKSEMPEL 203 187 DK 175678 B1 N-[2-(4-Chlor-a-methylcinnamylamino)ethyl]-5-isoquinolinsulfonamid-L-(+)-tartrat 5 i 6,60 g af produktet fra eksempel 153 blev opløst i 50 ml ethylacetat, til I opløsningen blev der sat en opløsning af 2,38 g L-(+)-vinsyre i methanol til dannelse af krystaller, som derefter blev opsamlet ved filtrering og vasket med ethylacetat, hvilket gav det tilsvarende L-(+)-tartrat som farveløse krystaller.

; 10

Smeltepunkt: 125-130°C; ^-NMR (DMSO-d6, δ ppm): 1,14 (3H, d, 3 = 6,3 Hz), 2,64 (2H, bit, 3 = 6,5 Hz), 2,98 (2H, brt, 3 = 6,5 Hz), 3,45 (IH, dd, 3 = 8,0, 6,3 Hz), 3,5-4,7 (6H, br), 4,13 t (2H, s), 6,03 (IH, dd, 3 = 15,9, 8,0 Hz), 6,49 (IH, d, 3 = 15,9 Hz), 7,41 (4H, s), * 15 7,81 (IH, dd, J = 8,0, 7,3 Hz), 8,36 (IH, brd, 3 = 8,0 Hz), 8,41 (IH, d, 3 = 6,1 Hz), 8,42 (IH, brd, 3 = 7,3 Hz), 8,69 (IH, d, 3 = 6,1 Hz), 9,46 (IH, d, 3 = 1,0 Hz).

Ϊ l; ί \

I DK 175678 B1 I

I I

EKSEMPEL 204 1

N-(2-Aminoethyl)-N-(2-cinnamylaminoethyl)-5-isoquinolinsulfonamid- I

5 trihydrochlorid I

Til en opløsning af 1,10 g af den amorfe forbindelse, der blev vundet i eksempel 9 173, 1,18 g triphenylphosphin og 0,73 g 2-(tert-butoxycarbonylamino)ethanol i il

15 ml tetrahydrofuran blev der dråbevis sat en opløsning af 0,78 g diethylazodicar- I

10 boxylat i 5 ml tetrahydrofuran i 15 minutter under isafkøling, og blandingen blev I

I

omrørt i 4 timer ved stuetemperatur. Efter gentagen isafkøiing blev der til 9

reaktionsblandingen tilsat 0,39 g triphenylphosphin og dråbevis tilsat en opløsning I

I af 0,26 g diethylazodicarboxylat i 3 ml tetrahydrofuran, og reaktionsblandingen I blev omrørt ved stuetemperatur i 1 time. Reaktionsblandingen blev koncentreret ;l H 15 under reduceret tryk, og den resulterende remanens blev sat på en silicagelsøjle og 9

elueret med chloroform/methanol (19:1), hvilket gav 0,99 g af et lysorange amorft I

I produkt. Produktet blev opløst i 20 ml methanol, til opløsningen blev der sat 7,7 ml I

4N saltsyre i ethylacetat, og blandingen blev omrørt ved stuetemperatur i 3 timer. I

I Reaktionsblandingen blev inddampet til fjernelse af opløsningsmidlet under I

I r20 reduceret tryk, og dertil blev der sat ethylacetat til dannelse af et fast stof. Det I faste stof blev opsamlet ved filtrering, vasket med ethylacetat og n-hexan og tørret fl under reduceret tryk, hvilket gav 0,97 g af titelforbindelsen som et farveløst I hygroskopisk pulver. ! I 25 NMR (D20) δ ppm: 3,2-3,5 (4H, m), 3,7-4,0 (6H, m), 6,1-6,3 (IH, m), 6,82 (IH, 1 I d, J = 15,9 Hz), 7,44 (5H, s), 8,15 (IH, t, J = 7,6 Hz), 8,1-8,3 (3H, m), 9,09 (IH, 1

I d, J = 7,0 Hz), 9,7 (IH, s). I

H *1 I 9 I 1 I 9 9 H w DK 175678 B1 j 189 i EKSEMPEL 205 i ! j N-(4-Aminobutyl)-N-[2-(4-chlor-cinnamylamino)ethyl]-5-isoquinolinsulfonamid- f 5 trihydrochlorid.

! i I Til en opløsning af 0,4 g af de krystaller, der blev vundet i eksempel 172, 0,226 g 4-(tert-butoxycarbonylamino)butanol og 0,445 g triphenylphosphin i 5 ml j tetrahydrofuran blev der sat en opløsning af 0,295 g diethylazodicarboxylat i 2 ml 10 tetrahydrofuran under omrøring og isafkøling. Blandingen lodes henstå ved stuetemperatur og blev inddampet under reduceret tryk, hvilket gav en remanens, i som derefter blev sat på en silicagelsøjie og elueret med methanol/chloroform i (2:98), hvilket gav 0,28 g olie. Til en opløsning af olien i 1 ml methanol blev der j sat 4N saltsyre/ethylacetat til dannelse af et bundfald, som derefter blev opsamlet \ i 15 ved filtrering, vasket med ethylacetat og tørret, hvilket gav 0,2 g af titelfor bindelsen som et farveløst pulver.

NMR (D20) δ ppm: 1,70 (4H, brs), 2,95 (2H, m), 3,30 (2H, m), 3,55 (2H, m), 3,77 (2H, m), 3,89 (2H, dd, J = 7,3 Hz), 6,15 (IH, dt, J = 15,8, 7,3 Hz), 6,76 (IH, d, I 20 3 = 15,8 Hz), 7,35 (4H, s), 8,11 (IH, t, J = 8,0 Hz), 8,6-8,8 (2H, m), 8,98 (IH, d,

Ij : J = 7,0 Hz), 9,75 (IH, s).

f [.

i )

II

i J

DK 175678 B1 I

il EKSEMPEL 206 1 N-[2-(4-Chlor-N-methylcinnamylamino)ethyl]-N-[2-(4-piperidyl)ethyl]- 1 5 5-isoquinolinsulfonamid 1

II

Til en opløsning af 0,39 g af den amorfe forbindelse, der blev vundet i eksempel il

190, 0,145 g 4-piperidinethanol og 0,265 g triphenylphosphin i 5 ml I

tetrahydrofuran blev der sat en opløsning af 0,245 g diethylazodicarboxylat i 2 ml I

10 tetrahydrofuran under isafkøling, og blandingen blev omrørt i 1 time ved II

stuetemperatur og inddampet til fjernelse af opløsningsmidlet under reduceret I

tryk. Efter tilsætning af 30 ml ethylacetat blev blandingen ekstraheret tre gange il

med 5 ml IN saltsyre: Ekstrakten blev gjort basisk med natriumhydrogencarbonat I

iH

og ekstraheret tre gange med 10 ml ethylacetat. Den organiske fase blev tørret I

15 over magnesiumsulfat og inddampet til fjernelse af opløsningsmidlet. Den resul- 9

terende remanens blev sat på en kromatografisk aluminiumoxidsøjle og elueret I

med 1% methanol i chloroform, hvilket gav 180 mg af titelforbindelsen som en I

farveløs olie. I

20 NMR (CDCI3) δ ppm: 0,87-1,05 (2H, m), 1,30-1,45 (5H, m), 1,85 (IH, brs), 2,21 I

(3H, s), 2,33 (2H, m), 2,51 (2H, t, J = 7,6 Hz), 2,89 (2H, m), 3,08 (2H, d, I

3 = 6,6 Hz), 3,30 (2H, t, J = 7,8 Hz), 3,42 (2H, t, 3 = 7,3 Hz), 6,09 (IH, dt, 1

J = 15,8, 6,6 Hz), 6,41 (IH, d, J = 15,8 Hz), 7,26 (4H, s), 7,65 (IH, dd, 3 = 8,0, I

8,6 Hz), 8,15 (IH, d, 3 = 8,0 Hz), 8,4 (IH, d, 3 = 8,6 Hz), 8,40 (IH, d, 3 = 6,1 Hz), fl

25 8,67 (IH, d, 3 = 6,1 Hz), 9,31 (IH, s). I

fl

Den således vundne olie blev opløst i 1 ml methanol, og dertil blev der sat 0,3 ml fl

4N saltsyre i ethylacetat og derefter 30 ml ether, hvilket gav det tilsvarende I

trihydrochlorid som et farveløst pulver. fl 30 1 il

H

191 9 j EKSEMPEL 207 DK 175678 B1 I N-[2-(4-Chlor-N-methylcinnamyfamino)ethyl]-N-[2-morpholinoethyl)- i 5 5-isoquinolinsulfonamidtrihydrochlorid

Til en opløsning af 1 g af den amorfe forbindelse, der blev vundet i eksempel 190, 0,377 g 2-N-morpholinoethanol og 1,25 g triphenylphosphin i 5 ml tetrahydrofuran blev der dråbevis sat en opløsning af 0,835 g diethylazodicarboxyiat i 2 ml 10 tetrahydrofuran under omrøring og isafkøling, og blandingen blev omrørt i 2 timer.

I Efter afdampning af opløsningsmidlet under reduceret tryk blev der til remanensen

I tilsat 20 ml ethylacetat, og blandingen blev ekstraheret tre gange med 10 ml IN

< saltsyre. Ekstrakten blev gjort basisk med natriumhydrogencarbonat og ekstraheret tre gange med 10 ml ethylacetat. Ekstrakten blev tørret over magne-I 15 siumsulfat og inddampet under reduceret tryk til fjernelse af opløsningsmidlet. Den 1 resulterende remanens blev sat på en silicagelsøjle og elueret med i methanol/ethylacetat (10:90), hvilket gav en olie.

i NMR (CDCI3) δ ppm: 2,18 (3H, s), 2,28-2,33 (4H, m), 2,4, 2,6 (4H, m), 3,07 (2H, ! , 20 d, J = 6,6 Hz), 3,4-3,6 (8H, m), 6,07 (IH, dt, J = 15,9, 6,6 Hz), 6,40 (IH, d, J = 15,9 Hz), 7,26 (4H, s), 7,63 (IH, dd, J = 8,6, 7,1 Hz), 8,14 (IH, d, J = 8,0 Hz), 8,42 (IH, d, J =7,1 Hz), 8,42 (IH, d, J = 7,1 Hz), 8,42 (IH, d, J = 6,1 Hz), 8,67 (IH, d, J = 6,1 Hz), 9,31 (IH, s).

25 Den således vundne olie blev opløst 4 ml methanol og blev sat til 2 ml 4N saltsyre i ; ethylacetat, og opløsningsmidlet blev inddampet til fjernelse af opløsningsmidlet : under reduceret tryk, det resulterende produkt blev omkrystalliseret fra ethanol, I hvilket gav 0,67 g af titelforbindelsen som farveløse krystaller.

i i I 30 Smeltepunkt: 172-176°C; I NMR (D20) δ ppm: 3,04 (3H, s), 3,2-3,6 (8H, m), 3,8-4,1 (10H, m), 6,18 (IH, dt, I J = 15,9, 7,0 Hz), 6,76 (IH, d, J = 15,9 Hz), 7,22 (4H, s), 8,09 (IH, dd, J = 7,6, i 8,2 Hz), 8,52 (IH, d, J = 7,6 Hz), 8,65-8,75 (2H, m), 8,87 (IH, d, J = 7,0 Hz), : 9,74 (IH, s).

35 i .. -

Ifl

DK 175678 B1 I

I I

EKSEMPEL 208 I

N-[2-(4-Chlor-N-methylcinnamylamino)ethyl]-N-(2-piperidinoethyl)- I

5 5-isoquinolinsulfonamid I

Til en opløsning af 0,39 g af den amorfe forbindelse, der blev vundet i eksempel jl 190, 0,145 g 1-piperidinethanol og 0,369 g triphenylphosphin i 5 ml tetrahydrofuran blev dråbevis sat en opløsning af 0,245 g diethylazodicarboxylat i 1

10 2 mi tetrahydrofuran under omrøring og isafkøling. Blandingen blev omrørt i 2 I

timer og inddampet til fjernelse af opløsningsmidlet under reduceret tryk, og den I

resulterende remanens blev opløst i 30 ml ethylacetat og ekstraheret tre gange 1 med 10 ml IN saltsyre. Den vandige fase blev gjort basisk med natrium- hydrogencarbonat og ekstraheret tre gange med 10 ml ethylacetat, og den 1

15 organiske ekstrakt blev tørret over magnesiumsulfat og inddampet til fjernelse af I

opløsningsmidlet under reduceret tryk. Den resulterende remanens blev sat på en silicagelsøjle og elueret med 2% methanol i chloroform, hvilket gav 0,37 g af titel- forbindelsen som en farveløs olie. a w 20 NMR (CDCb) δ ppm: 1,3-1,5 (6H, m), 2,20 (3H, s), 2,20-2,30 (4H, m), 2,39 (2H, i

t, J = 7,1 Hz), 2,55 (2H, t, J = 7,1 Hz), 3,08 <2H, d, J = 6,8 Hz), 3,46 (4H, q, I

j = 7,1 Hz), 6,09 (IH, dt, J = 15,9, 6,8 Hz), 6,40 (IH, d, J = 15,9 Hz), 7,25 (4H, 1

s), 7,63 (IH, dd, 3 = 7,3, 8,1 Hz), 8,14 (IH, d, 3 = 8,1 Hz), 8,43 (IH, d, I

J = 7,3 Hz), 8,43 (IH, d, J = 6,1 Hz), 8,67 (IH, d, J = 6,1 Hz), 9,31 (IH, s). I

25 1

Til en opløsning af ovenfor vundne olie i 3 ml methanol blev der sat 0,5 ml 4N salt- I

syre i ethylacetat, og blandingen blev inddampet til fjernelse af opløsningsmidlet jfl under reduceret tryk. Til koncentratet blev der sat ether til dannelse af pulver, som

derefter blev opsamlet ved filtrering, hvilket gav 0,35 g af det tilsvarende trihydro- I

30 chlorid som et farveløst pulver. I

i

NMR (D20) δ ppm: 1,3-2,0 (6H, m), 2,8-3,0 (2H, m), 3,05 (3H, s), 3,3-3,6 (6H, I

S m), 3,8-4,1 (6H, m), 6,25 (IH, dt, 3 = 15,8, 8,0 Hz), 6,80 (IH, d, 3 = 15,8 Hz), fl

i 7,25 (4H, s), 8,13 (IH, t, 3 = 8,0 Hz), 8,60 (IH, d, 3 = 8,0 Hz), 8,68-8,78 (2H, m), I

35 8,95 (IH, d, 3 = 7,0 Hz), 9,70 (IH, s). 1 | 193 DK 175678 B1 ί EKSEMPEL 209 I 5 N-[2-(4-Chlor-N-methylcinnannylamino)ethyl]-N-(2-dimethylaminoethyl)- , 5-isoquinolinsulfonamid

Til en opløsning af 1,0 g af den amorfe forbindelse, der blev vundet i eksempel 190, 0,267 g 2-dimethylaminoethanol og 0,982 g triphenylphosphin i 5 ml [ 10 tetrahydrofuran, blev der dråbevis tilsat en opløsning af 0,652 g diethylazodi- carboxylat i 2 ml tetrahydrofuran under omrøring og isafkøiing. Efter 2 timer blev 1 reaktionsblandingen koncentreret under reduceret tryk til fjernelse af tetrahydrofuran, og den resulterende remanens blev opløst i 10 ml ethylacetat og ekstraheret tre gange med 10 ml IN saltsyre. Den vandige fase blev gjort basisk 115 med natriumhydrogencarbonat og ekstraheret tre gange med 10 ml ethylacetat, og den organiske fase blev tørret over magnesiumsulfat og inddampet til fjernelse af opløsningsmidlet under reduceret tryk. Den resulterende remanens blev derefter sat på en silicagelsøjle og elueret med 3% methanol i chloroform, hvilket gav 0,77 g af titelforbindelsen som en farveløs olie.

20 NMR (CDCI3), δ ppm: 2,11 (6H, s), 2,20 (3H, s), 2,38 (2H, t, J = 7,3 Hz), 2,54 (2H, t, J = 7,3 Hz), 3,08 (2H, d, J = 6,6 Hz), 3,38-3,50 (4H, m), 6,08 (IH, dt, J = 15,8, 6,6 Hz), 6,40 {IH, d, J = 15,8 Hz), 7,26 (4H, s), 7,63 (IH, dd, J = 8,1, i 7,5 Hz), 8,14 (IH, d, J = 8,1 Hz), 8,40-8,45 (2H, m), 8,68 (IH, d, J = 6,1 Hz), j 25 9,31 (IH, s).

E

\ Til en opløsning af den således vundne olie i 5 ml methanol blev tilsat 1,4 ml 4N

I saltsyre i ethylacetat, og efter afdampning af opløsningsmidlet under reduceret t tryk blev der til det resulterende koncentrat tilsat ether til dannelse af pulver, som I 30 derefter blev opsamlet ved filtrering og tørret, hvilket gav 0,7 g af det tilsvarende I trihydrochlorid som et pulver.

j NMR (D20) δ ppm: 2,96 (6H, s), 3,03 (3H, s), 3,4-3,6 (4H, m), 3,9-4,1 (6H, m), I 6,17 (IH, dt, J = 15,9, 7,0 Hz), 6,73 (IH, d, J = 15,9 Hz), 7,19 (4H, s), 8,01 (IH,

DK 175678 B1 | I

I I

194 I

I t, 3 = 8,0 Hz), 8,54 (IH, d, 3 = 8,0 Hz), 8,70 (2H, m), 8,91 (IH, d, 3 = 8,0 Hz), 1 H 1

9,78 (IH, s). I

Ί I 5 EKSEMPEL 210 1 . .ti N-(2-Piperidinoethyl)'N-[2-(N-methylcinnamylamino)ethyl]- 1 5-isoquinolinsulfonamid ,1 i i·

I I

10 Det amorfe produkt, der blev vundet i eksempel 173, blev behandlet på samme i

måde som beskrevet i eksempel 190, hvilket gav N-[2-(N-methylcinnamyl- I

amino)ethyl]-5-isoquinoiinsulfonamid. I

I NMR (CDCI3) δ ppm: 1,95 {3H, s), 2,37 (2H, t, 3 = 5,7 Hz), 2,93*3,00 (4H, m), I

I 15 6,00 (IH, dt, 3 = 15,8, 6,6 Hz), 6,38 (IH, d, J = 15,8 Hz), 7,31 (5H, s), 7,68 (IH, i I dd, J = 8,3, 7,3 Hz), 8,18 (IH, d, 3 = 8,3 Hz), 8,43-8,47 (2H, m), 8,69 (IH, d, 1 3 = 6,1 Hz), 9,34 (IH, s). 1

I Til en opløsning af 0,476 g af ovenstående forbindelse 0,193 g 1-piperidinethanol I

20 og 0,524 g triphenylphosphin i 5 ml tetrahydrofuran blev der sat en opløsning af 0,348 g diethylazodicarboxylat i 2 ml tetrahydrofuran under omrøring og isafkøling, 1 og blandingen lodes henstå i 3 timer og blev inddampet til fjernelse af opløsnings- å I midlet under reduceret tryk. Til koncentratet blev der sat 30 ml ethylacetat, og 1 I blandingen blev ekstraheret tre gange med 10 ml IN saltsyre. Ekstrakten blev [1 I 25 gjort basisk med natriumhydrogencarbonat og ekstraheret tre gange med 10 ml 11 I ethylacetat. Ethylacetatopiøsningen blev tørret over magnesiumsulfat og jj| I inddampet under reduceret tryk til fjernelse af opløsningsmidlet. Den resulterende il remanens blev sat på en silicagelsøjle og elueret med 5% methanol i chloroform, 1 M hvilket gav 0,44 g af titelforbindelsen som en farveløs olie. 1

30 I

I NMR (CDCb) δ ppm: 1,3-1,5 (6H, m), 2,20 (3H, s), 2,20-2,30 (4H, m), 2,41 (2H, i I t, 3 = 6,8 Hz), 2,53 (2H, t, J = 6,3 Hz), 3,09 (2H, d, 3 = 6,6 Hz), 3,4-3,55 (4H, m), 1 I 6,10 (IH, dt, 3 = 15,8, 6,6 Hz), 6,45 (IH, d, 3 = 15,8 Hz), 7,2-7,4 (5H, m), 7,61 1 I (IH, dd, 3 = 8,0, 7,5 Hz), 8,11 (IH, d, 3 = 8,0 Hz), 8,4-8,5 (2H, m), 8,66 (IH, d, 1 I 35 J = 6,1 Hz), 9,29 (IH, s). i DK 175678 B1 i 195 i

Til den således vundne olie i 5 ml methanol blev der sat 0,8 ml 4IM saltsyre i ethyl· acetat, og opløsningen blev inddampet til fjernelse af opløsningsmidlet under reduceret tryk. Et bundfald, der blev vundet ved tilsætning af 50 ml ether, blev 5 opsamlet ved filtrering og tørret, hvilket gav 0,4 g af det tilsvarende trihydrochlorid i som et farveløst pulver.

NMR (D20) δ ppm: 1,6-2,0 (6H, m), 2,7-2,9 (2H, m), 3,04 (3H, s), 3,4-3,6 {6H, m), 3,9-4,1 (6H, m), 6,25 (IH, dt, 3 = 15,8, 8,0 Hz), 6,86 (IH, d, J = 15,8 Hz), I 10 7,40 (5H, s), 8,14 (IH, t, 3 = 8,0 Hz), 8,6-8,7 (3H, m), 9,0 (IH, d, 3 = 7,0 Hz), 9,72 (IH, s).

EKSEMPEL 211 I 15 i N-Anisyl-N-[2-(4-chlorcinnamylamino)ethyl]-5-isoquinolinsulfonamid I 0,4 g af de krystaller, der blev vundet i eksempel 172, 0,276 g anisylalkohol og ' 0,524 g triphenylphosphin blev opløst i 10 ml tetrahydrofuran, og til opløsningen 20 blev der dråbevis tilsat en opløsning af 0,404 g diisopropylazodicarboxylat i 2 ml tetrahydrofuran under omrøring og isafkøling. Reaktionsblandingen blev opvarmet til stuetemperatur og lodes henstå natten over og blev derefter inddampet under I reduceret tryk til fjernelse af opløsningsmidlet. Den resulterende remanens blev

I opløst i 30 ml ethylacetat, og blandingen blev ekstraheret to gange med 30 ml IN

I j 25 saltsyre. Ekstrakten blev gjort basisk med natriumhydrogencarbonat og ; ekstraheret to gange med 30 ml ethylacetat. Ethylacetatopløsningen blev vasket [ med vand, tørret over magnesiumsulfat og inddampet under reduceret tryk til i fjernelse af opløsningsmidlet. Den resulterende remanens blev sat på en I silicagelsøjle og elueret med 1% methanol i chloroform, hvilket gav 0,22 g af titel- 1/ i 30 forbindelsen som en farveløs olie.

! NMR (CDCI3) δ ppm: 2,61 (2H, t, 3 = 6,6 Hz), 3,14 (2H, d, J = 6,1 Hz), 3,34 (2H, t, 3 = 6,6 Hz), 3,74 (3H, s), 4,43 (2H, s), 6,0 (IH, dt, 3 = 15,9, 6,1 Hz), 6,30 (IH, d, 3 = 15,9 Hz), 6,75 (2H, d, 3 = 8,8 Hz), 7,08 (2H, d, 3 = 8,8 Hz), 7,26 (4H, s), 7,66 i

I DK 175678 B1 I

H 196 I

I (IH, dd, 3 = 8,3, 7,3 Hz), 8,17 {IH, brd, 3 = 8,3 Hz), 8,39-8,49 (2H, m), 8,69 (IH, i

I d, 3 = 6,1 Hz), 9,3 (IH, s). I

ti 5 EKSEMPEL 212 1 H {

l\l-[2-(4-Chlorcinnarnylamino)ethyl)*N-phenethyl-5-isoquinoIinsulfonamid I

Fremgangsmåden beskrevet i eksempel 211 blev gentaget, bortset fra at 0,146 g I

10 phenethylalkohol blev anvendt i stedet for anisylalkohol, hvilket gav 0,37 g af titel- I

li

forbindelsen som en farveløs olie. I

I NMR (CDCI3) δ ppm: 1,4 (IH, brs), 2,75-2,90 (4H, m), 3,27 (2H, d, J = 6,1 Hz), I

3,4-3,6 (4H, m), 6,10 (IH, dt, 3 = 15,9, 6,1 Hz), 6,39 (IH, d, 3 = 15,9 Hz), 1

I 15 6,59-7,05 (2H, m), 7,1-7,2 (3H, m), 7,26 (4H, s), 7,65 (IH, dd, 3 = 8,3, 7,6 Hz), I

I 8,15 (IH, d, J = 8,3 Hz), 8,38 (2H, t, J = 6,1 Hz), 8,63 (IH, d, 3 = 6,1 Hz), 9,28 1

I (IH, s). I

I i I 20 EKSEMPEL 213 I]

I

I 1 N-Benzyl-N-[2-(4-chlorcinnamylamino)ethyl]-5-isoquinolinsulfonamid . fl I '1

Fremgangsmåden beskrevet i eksempel 211 blev gentaget, bortset fra at 0,162 g M

H 25 benzylalkohol blev anvendt i stedet for anisylalkohol, hvilket gav 0,3 g af titel* 9 forbindelsen som en farveløs olie.

I NMR(CDCI3) δ ppm: 2,0 (IH, brs), 2,6 (2H, t, J = 6,6 Hz), 3,15 (2H, d, I

I J = 6,1 Hz), 3,40 (2H, t, J = 6,6 Hz), 4,50 (2H, s), 6,0 (IH, dt, 3 = 15,8, 6,1 Hz), fl I 30 6,30 (IH, d, 3 = 15,8 Hz), 7,15-7,25 (9H, m), 7,66 (IH, dd, 3 = 8,0, 7,6 Hz), 8,16 1

I (IH, d, 3 = 8,0 Hz), 8,4-8,5 (2H, m), 8,70 (IH, d, 3 = 6,1 Hz), 9,31 (IH, s). I

DK 175678 B1 197 , EKSEMPEL 214 ί N-[2-(4-Chlorcinnamylamrno)ethyl]-N-methyl-5-isoquinolinsulfonamid 5 j Fremgangsmåden beskrevet i eksempel 211 blev gentaget, bortset fra at 48 mg methanol blev anvendt i stedet for anisylalkohol, hvilket gav 0,3 g af titel-j forbindelsen som en farveløs olie.

10 IMMR (CDCI3) δ ppm: 1,5 (IH, brs), 2,86 (2H, t, J = 6,2 Hz), 2,88 (3H, s), 3,3-3,4 ί (4H, m), 6,15 (IH, dt, J = 15,8, 6,1 Hz), 6,43 (IH, d, J = 15,8 Hz), 7,27 (4H, s), ! 7,69 (IH, dd, J = 8,3, 7,3 Hz), 8,18 (IH, d, J = 8,3 Hz), 8,38 (IH, d, 3 = 7,3Hz), 8,50 (IH, d, J = 6,3 Hz), 8,67 (IH, d, J = 6,3 Hz), 9,31 (IH, s).

! 1 15 i REFERENCEEKSEMPEL 45 i N-(3,4-Dimethoxyphenyi)-5-isoquinolinsulfonamid 1 3,06 g 3,4-dimethoxyanilin blev opløst i 30 ml pyridin, til opløsningen blev der i . små portioner sat 5,28 g 5-isoquinolinsulfonylchloridHCI under omrøring og isafkøling, og blandingen blev omrørt i 30 minutter og yderligere omrørt ved stuetemperatur natten over. Efter afdampning af pyridinet under reduceret tryk og i tilsætning af 20 ml vand blev blandingen ekstraheret to gange med 50 ml I 25 chloroform/isopropanol (10:1). Ekstrakten blev tørret over magnesiumsulfat og j. inddampet under reduceret tryk til fjernelse af opløsningsmidlet. Til den resulterende remanens blev der sat 20 ml benzen/chloroform (3:1), og blandingen 1 blev opvarmet let og opsamlet, hvilket gav 5,64 g af titelforbindelsen som farveløse krystaller.

30 • Smeltepunkt: 195-197°C; , NMR (CDCI3) δ ppm: 3,67 (3H, s), 3,77 (3H, s), 6,3 (IH, dd, J = 8,5, 2,7 Hz), 6,5-6,6 (3H, kompleks), 7,61 (IH, t,J = 8,3 Hz), 8,2 (IH, d, J = 8,3 Hz), 8,3 (IH, I dd, J = 1,3, 7,3 Hz), 8,4 (IH, d, J = 6,1 Hz), 8,7 (IH, d, J = 6,4 Hz), 9,36 (IH, d, i 35 J = 1,3 Hz).

I DK 175678 B1 I

198 I

REFERENCEEKSEMPEL 46 I

5 N-(3,4-Dimethoxyphenyl)-N-(2-phthalimidethyl)-5-isoquinolinsulfonamid I

500 mg af de krystaller, der blev vundet i referenceeksempel 45, blev opløst i 7 ml I

dimethylformamid og 4 ml tetrahydrofuran, til opløsningen blev der sat 70 mg I

60%’s natriumhydrid under omrøring og isafkøling, og blandingen blev omrørt i 20 1

10 minutter, og efter tilsætning af 406 mg bromethylphthalimid blev blandingen I

tilbagesvalet i 6 timer under omrøring. Efter tilsætning af 10 ml isvand blev 1

B reaktionsblandingen ekstraheret med 30 ml ethylacetat, og ekstrakten blev tørret I

B over magnesiumsulfat og inddampet under reduceret tryk til fjernelse af 1 B opløsningsmidlet. Den resulterende remanens blev sat på en silicagelsøjle og 9 fl 15 elueret med chloroform/methanol (100:1), hvilket gav 320 mg af titelforbindeisen || B som farveløse krystaller. 1

B Smeltepunkt: 197-201°C; I

I NMR(CDCI3) δ ppm: 3,80 (3H, s), 3,88 (3H, s), 3,7-3,78 (2H, kompleks), 3,75-4,0 I

B 20 (2H, kompleks), 6,67 (IH, s), 6,68 (IH, s), 6,73 (IH, s), 7,57 (IH, t, J = 7,57 Hz), I

I 7,73 (4H, S), 8,0 (IH, dd, J = 1,0, 8,3 Hz), 8,05 (IH, d, J = 7,3 Hz), 8,24 (IH, dd, I

I J = 1,0, 7,57 Hz), 8,44 (IH, brd), 9,1 (IH, brs). 1 I 25 REFERENCEEKSEMPEL 47 1 I N-(3,4-Dimethoxyphenyl)-N-(2-aminoethyl)-5-isoquinolinsulfonamid 1 | 517 mg af de krystaller, der blev vundet i referenceeksempel 46, blev opløst i 5 ml fl 30 methanol og 5 ml chloroform, til opløsningen blev der sat 60 mg hydrazinhydrat, fl I og blandingen blev tilbagesvalet i 3 timer. Krystalliseret uopløseligt stof blev il | frafiltreret, og filtratet blev inddampet under reduceret tryk til fjernelse af il

I opløsningsmidlet. Efter en tilsætning af 10 ml ethylacetat blev blandingen filtreret I

I til fjernelse af det uopløselige stof og derefter inddampet under reduceret tryk, 9 35 hvilket gav 420 mg af titelforbindelsen, der blev vundet som et let gul olie. jfl I il ..... -il DK 175678 B1 199 ! NMR (CDCI3) δ ppm: 2,76 (2H, t, 3 = 6,1 Hz), 3,60 {3H, s), 3,75 (2H, t, 3 = 6,1 Hz), 3,83 (3H, s), 6,48 (IH, s), 6,46 (IH, d, J = 9,2 Hz), 6,63 (IH, <3, j 3 = 9,2 Hz), 7,61 (IH, t, 3 = 7,5 Hz), 8,18 (IH, d, 3 = 8,0 Hz), 8,25 (IH, dd, ! 5 3 = 1,3, 8,3 Hz), 8,5 (IH, d, 3 = 6,1 Hz), 9,3 (IH, d, 3 = 1,3 Hz).

EKSEMPEL 215 10 N-(3,4-Dimethoxyphenyl)-N-[2-(4-chlorcinnamylamino)ethyl]-5-isoquinolin-sulfonamid 320 mg af den olie, der blev vundet i referenceeksempel 47, blev opløst i 6 ml dimethylformamid, til opløsningen blev der sat 200 mg kaliumcarbonat og 150 mg 15 p-chlorcinnamylchlorid, og blandingen blev omrørt natten over ved stuetemperatur.

Efter tilsætning af 20 ml vand blev reaktionsblandingen ekstraheret to gange med 30 ml chloroform. Ekstrakten blev vasket med en mættet vandig natriumchlorid-; opløsning, tørret over magnesiumchlorid og inddampet under reduceret tryk til i fjernelse af opløsningsmidlet. Den resulterende remanens blev sat på en I i 20 silicagelsøjle og elueret med chloroform/methanol (100:1), hvilket gav 90 mg af titelforbindelsen som farveløse krystaller.

f NMR (CDCI3) δ ppm: 2,75 (2H, t, 3 = 6,1 Hz), 3,36 (IH, d, 3 = 6,1 Hz), 3,6 (3H, s), 3,74 (2H, d, 3 = 6,1 Hz), 3,82 (3H, s), 6,15 (IH, d, og dt, J = 15,6, 6,1 Hz), 6,42 25 (IH, d, 3 = 15,6 Hz), 6,5 (IH, s), 6,61 (IH, d, J = 8,1 Hz), 6,48 (IH, d, I J = 6,1 Hz), 7,3 (4H, brs), 7,63 (IH, t, 3 = 8,1 Hz), 8,16 (IH, d, 3 = 6,1 Hz), 8,17 , ί (IH, d, 3 = 8,1 Hz), 8,3 (IH, dd, 3 = 1,0, 6,1 Hz), 8,5 (IH, d, 3 = 6,1 Hz), 9,3 (IH, i d, 3 = 1,0 Hz).

jf

I DK 175678 B1 I

200 I

H EKSEMPEL 216 I

H N-{2-[Bis(4-chlorcinnamyl)amino]ethyl}-5-isoquinolinsulfonarnid I

I 5 I

H Inden eluering i eksempel 215 under anvendelse af chloroform/methanol blev I

H eluering udført under anvendelse af chloroform, hvilket gav 100 mg af titel- I

H forbindelsen i en farveløs amorf form. I

10 NMR (CDCI3) δ ppm: 2,66 (2H, t, J = 6,2 Hz), 3,25 (4H, d, J = 6,2 Hz), 3,52 (3H, I

I s), 3,75 (2H, t, 3 = 6,2 Hz), 3,71 (3H, s), 6,1 (2H, d og t, 3 = 15,6, 6,2 Hz), 6,3 1

I (IH, d, 3 = 5,6 Hz), 6,4 (IH, s), 6,4 (2H, d, 3 = 15,6 Hz), 6,45 (IH, d, 3 = 5,6 Hz), I

7,3 (8H, s), 7,51 (IH, t, 3 = 8,1 Hz), 8,14 (IH, d, 3 = 6,1 Hz), 8,16 (IH, d, I

I 3 = 8,1 Hz), 8,2 (IH, dd, 3 = 1,0, 6,1 Hz), 8,45 (IH, d, 3 = 6,1 Hz), 9,3 (IH, d, I

I 15 3 = 1,0 Hz). 1 Følgende forbindelser blev fremstillet som beskrevet ovenfor.

20 EKSEMPEL 217 1

N-[2-(4-methoxy-a-methylcinnamyiamino)ethyl)-5-isoquinolinsulfonamid 2HCI I

I Farveløs amorf form. il

I 25 IRfKBrJcm'1: 3420, 3200-2300, 1720, 1605, 1345, 1280; I

I NMR(D20) δ ppm: 1,59 (3H, d, 3 = 6,71 Hz), 3,19 (2H, brt.), 3,38 (2H, brt), 4,01 1 I (3H.s), 4,16 (IH, m), 6,28 (IH, dd, 3 = 15,9, 8,9 Hz), 6,83 (IH, d, 3 = 15,9 Hz), 1 I 7,51 (2H, d, 3 = 8,4 Hz), 7,94 (2H, d, 3 = 8,4 Hz), 8,10 (IH, brt), 8,64 (IH, d, 1

I 3 = 8,6 HZ), 8,76 (2H, brt), 8,98 (IH, d, 3 = 7,0 Hz), 9,72 (IH, s). I

il 30 » ! DK 175678 B1 i 201 i EKSEMPEL 218

N-[2-(4-methoxycarbonyl-N,a-dimethyl-cinnamylamir>o)ethyl]-1 5 -5-isoquinolinsulfonamid-2HCI

I Farvelos amorf form.

IR (KBr) cm’1 = 3420, 3150-2300, 1715, 1605, 1345, 1285; NMR (D20) δ ppm = 1,59 (3H, o, J = 6,4 Hz), 2,94 (3H, s), 3,44 (4H, brs), 3,99 10 (3H, s), 4,31 (IH, m), 6,37 (IH, dd, J = 16,2, 8,7 Hz), 6,89 (IH, d, J = 16,2 Hz), 7,54 (2H, d, J = 8,1 Hz), 8,08 (2H, d, 1 = 8,1 Hz), 8,10 (IH, brt), 8,67 (IH, d, j 3 = 8,5 Hz), 8,75 (2H, brt), 8,96 (IH, d, 3 = 7,0 Hz), 9,74 (IH, s).

15 EKSEMPEL 219 1 N-[2-(4-methoxy-N,a-dimethylcinnamylam»no)ethyl]-5-isoquinolinsulfonamid

Farveløs olie.

20 NMR (CDCI3) δ ppm: 1,07 (3H, d, J = 6,6 Hz), 1,85 (3H, s), 2,3-2,5 (2H, m), 2,91 j (2H, t, J = 6,0 Hz), 2,95-3,10 (IH, m), 3,80 (3H, s), 5,86 (IH, dd, J = 6,0 Hz), \ 2,95-3,10 (IH, m), 3,80 (3H, s), 5,86 ((IH, dd, 3 = 16,1, 7,3 Hz), 6,24 (IH, d, \ 3 = 16,1 Hz), 6,84 (2H, d, 3 = 8,8 Hz), 7,24 (2H, d, 3 = 8,8 Hz), 7,68 (IH, dd, L 3 = 7,3, 8,0 Hz), 8,20 (IH, o, J = 8,0 Hz), 8,4-8,5 (2H, m), 8,66 (IH, d, : 25 1 = 6,1 Hz), 9,34 (IH, s).

I.

I EKSEMPEL 220 30 N-(2-methylaminoethyl)-N-[2-(4-chlor-N-methyldnnamylamino)ethyl]- 5-isoquinolinsulfonamid

Farveløs olie.

f NMR (CD03) δ ppm: 1,9-2,2 (IH, br), 2,23 (3H, s), 2,35 (3H, s), 2,59 (2H, t, i 35 J = 6,6 Hz), 2,80 (2H, t, 3 = 6,1 Hz), 3,12 (2H, O, 3 = 6,6 Hz), 3,4-5,5 (4H, m), I DK 175678 B1 i 1 i 1 6,10 ((IH, dt, 3 = 15,9, 6,6 Hz), 6,44 ((IH, d, 3 = 15,9 Hz), 7,26 (4H, s), 7,66 1 (IH, t, 3 = 15,9, 6,6 Hz), 6,44 (IH, d, 3 = 15,9 Hz), 7,26 (4H, s), 7,66 (IH, t, 1

3 = 7,8 Hz), 8,17 (IH, d, 1 = 7,8 Hz), 8,40 (IH, d, 3 = 7,8 Hz), 8,46 (IH, d, I

J = 6,1 Hz), 8,67 (IH, d, 3 = 6,1 Hz), 9,32 (IH, s). I

EKSEMPEL 221 1 N-(2-methylaminoethyl)-N-[2-(4-chlor-N-rnethylcinnamyl- 9 10 amino)ethyl]-5-isoquinolinsulfonamid-3HCI 1

Farveløs amorf form. .1 NMR (D20) δ ppm: 2,80 (3H, s), 3,05 (3H, s), 3,4-3,6 (4H, m), 3,9-4,1 (6H, m), 1 6,17 (IH, d.t, 3 = 15,9, 7,2 Hz), 6,74 (IH, d, J = 15,9 Hz), 7,18 (4H, s), 8,10 (IH, 1 15 t, 3 = 7,9 Hz), 8,53 (IH, d, J = 7,9 Hz), 8,6-8,8 (2H, m), 8,93 (IH, d, 3 = 7,0 Hz), 1 9,77 (IH, s). i

EKSEMPEL 222 I

il

N-(2-hydroxyethyl)-N-[2-(4-methoxy-N,o-dimethylcinnamylamino)ethyl]- I

5-isoquinol'insulfonamid .1

Farveløs amorf form. 9 25 NMR(CDCI3) δ ppm: 1,29 (3H, d, J = 6,6 Hz), 2,30 (3H, s), 2,7-3,0 (2H, m), 1

3,2-3,4(5H, m), 3,80 (3H, s), 3,8-3,9 (2H, m), 6,04 (IH, dd, 3 = 16,1, 7,8 Hz), I

6,40 (IH, d, 3 = 16,1 Hz), 6,86 (2H, d, 3 = 16,1, 7,8 Hz), 6,40 (IH, d, I

3 = 16,1 Hz), 6,86 (2H, d, J = 8,7 Hz), 7,32 (2H, d, 3 = 8,7 Hz), 7,32 (2H, d, I

3 = 8,7 Hz), 7,68 (IH, dd, 3 = 8,0, 7,3 Hz), 8,19 (IH, d, 3 = 8,0 Hz), 8,26 (lh, d, I

30 3 = 7,3 Hz), 8,58 (IH, d, 3 = 6,1 Hz), 8,68 (IH, d, 3 = 6,1 Hz), 8,68 (IH, d, I

3 = 6,1 Hz), 9,33 (IH, s). 9 il ' — il DK 175678 B1 203 f EKSEMPEL 223 N-[2-(methoxy)ethyl]-N-[2-(N-methyl-4-methoxy-a-methylcinnamylamino)ethyl]- 5 5-isoquinoIinsulfonamid ’ ! ' Farveløs olie NMR(CDCI3) δ ppm: 1,12 (3H, d, 3 = 6,6 Hz), 2,18 (3H, s), 2,4-2,65 (2H, m), 3,1 > (3H, s), 3,10-3,20 {IH, m), 3,35-3,60 (6H, m), 3,81 (3H, s), 5,93 (IH, d,d, 10 3 = 16,1, 7,3 Hz), 6,31 (IH, d, 3 = 16,1 Hz), 6,85 (2H, d, 3 = 8,7 Hz), 7,62 (IH, dd, J = 7,6, 8,1 Hz), 8,13 (IH, d, J = 8,1 Hz), 8,35-8,45 (2H, m) 8,67 (IH, d, I J = 6,1 Hz), 9,30 (IH, s).

I 15 EKSEMPEL 224 N-[2-(4-chlorcinnamylamino)ethyl]-N-(2-dimethylaminoethyl)-

5-isoquinolinsulfonamid-3HCI

20 Farveløs amorf form.

I IR (KBr) cm'1: 3420, 2700, 1340, 1150, 840, 590 S NMR (D20) δ ppm: 2,99 (6H, s), 3,33 (2H, t, 3 = 6,8 Hz), 3,55 (2H, t, 3 = 6,8 Hz), i 3,8-4,0 (6H, m), 6,18 (IH, dt, 3 = 16,2, 6,7 Hz), 6,76 (IH, d, 3 = 16,2 Hz), 7,32 S (4H, s), 8,12 (IH, t, 3 = 8,0 Hz), 8,6-8,8(3H, m), 8,97 (IH, d, 3 = 7,0 Hz), 9,74 25 (IH, s).

EKSEMPEL 225 I 30 N-[2-(4-chlorcinnamylamino)ethyl]-N-(2-rnethylaminoethyl)- j 5-isoquinolinsulfonamid ,

Farveløs amorf form.

II

DK 175678 B1 I

! I

NMR (D20) δ ppm: 3,26 (2H, brt), 3,92 (4H, brt), 5,04 (2H, s), 6,1-6,3 (IH, m), I

6,77 (IH, d, J = 15,6 Hz), 7,38 (4H, s), 7,68 (IH, t, J = 6,7 Hz), 8,0-8,3 (2H, m), 1

8,57 (IH, d, J = 5,8 Hz), 8,7- 8,9 (3H, m), 9,02 (IH, d, J = 7,3 Hz), 9,80 (IH, s). I

EKSEMPEL 226 I

N-[2-(4-chlorcinnamylamino)ethyl)-N-(2-pyridiylmethyl)- I

5-isoquinolinsulfonamid 3HCi 1

Lysegul amorf form. I

IR (KBr) cm'1: 3420, 2800, 1350, 1150, 590; I

NMR (D20) δ ppm: 3,12 (2H, bit), 3,8-4,0 (4H, m), 4,96 (2H, s), 6,0-6,2 (IH, m), I

. 6,70 (IH, d, J = 15,7 Hz), 7,37 (4H, brq), 7,93 (IH, t, 1 = 6,3 Hz), 8,16 (2H, brt), 1 15 8,54 (IH, d, J = 5,8 Hz), 8,61 (IH, d, J = 8,5 Hz), 8,7-8,8 (2H, m), 8,83 (IH, s), 1 9,01 (IH, d, J = 6,7 Hz), 9,76 (IH, s). 1 EKSEMPEL 227 1

N-[2-(4-chlorcinnamylamino)ethyl]-N-(3-pyridylmethyl)- I

5-isoquinolinsulfonamid-3HCI 9

Lysegul amorf form. I

25 IRfKBrJcm'1: 3420, 2800, 1350, 1150, 590; 1 NMR(D20) δ ppm: 3,12 (2H, brt), 3,8-4,0 (4H, m), 4,96 (2H, s), 6,0-6,2 (IH, m), i 6,70 (IH, d, J = 15,7 Hz), 7,37 (4H, brq), 7,93 (IH, t, J = 6,3 Hz), 8,16 (2H, brt), fl

8,54 (IH, d, y= 5,8 Hz), 8,61 (IH, d, J = 6,7 Hz), 9,76 (IH, s). I

9 30 1 EKSEMPEL 228 1 N-[2-(3,4-dimethoxy-a-methylcinnamylamino)ethyl]-5-isoquinolinsulfonamid-2HCI m

35 Gul amorf form. I

DK 175678 B1 205 ί HMR(D20) δ ppm: 1,56 (3H, d, J = 6,7 Hz), 3,1-3,2 (2H, m), 3,35-3,45 (2H, m), 3,84 (3H, s), 3,91 {3H, s), 4,0-4,5 (IH, m), 6,0 (IH, dd, J = 15,6, 9,0 Hz), 6,64 , (IH, d, J = 15,6 Hz), 6,92 (3H, s), 8,07 (IH, t, J = 8,0 Hz), 8,60 (IH, d, J J = 8,0 Hz), 8,73 (IH, d, J = 8,0 Hz), 8,73 (IH, d, J = 6,7 Hz), 8,95 (IH, d, 5 ) = 6,7 Hz), 9,68 (IH, s).

I EKSEMPEL 229

1.0 N-[2-(a-methyl-3,4,5-trimethoxydnnamylamino)ethyl]-5-iso-quinolinsulfonamid-2HCI

NMR (D20) δ ppm: 1,65 (3H, d, J = 6,4 Hz), 3,2-3,5 (4H, m), 3,84 (3H, s), 3,91 (6H, s), 4,1-4,3 (IH, m), 6,13 (IH, dd, 3 = 14,1, 8,8 Hz), 6,70 (IH, d, 15 J = 14,1 Hz), 6,67 (2H, s), 8,16 (IH, t, J = 8,0 Hz), 8,17 (IH, d, 3 = 8,0 Hz), 8,75-8,85 (2H, m), 9,02 (IH, t, J = 8,0 Hz), 8,17 (IH, d, J = 8,0 Hz), 8,75-8,85 * (2H, m), 9,02 (IH, d, J = 7,0 Hz), 9,80 (IH, s).

20 EKSEMPEL 230 i N-{2-dimethylaminoethyl)-N-[2-(N-methyl-3,4,5-trimethoxy- cinnamylamino)ethyl]-5-isoquinolinsulfonamid 25 Farveløs olie.

' NMR(CDCI3) δ ppm: 2,12 (6H, s), 2,22 (3H, s), 2,39 (2H, t, J = 6,8 Hz), 3,10 (2H, d, J = 6,6 Hz), 3,4-3,5 (4H, m), 3,84 (3H, s), 3,87 (6H, s), 6,06 (IH, dt, J = 16, 6,6 Hz), 6,40 (IH, d, J = 16 Hz), 6,61 (2H, s), 7,64 (IH, t, J = 7,4 Hz), 8,15 (IH, d, J = 7,4 Hz), 8,44 (2H, m), 8,68 (IH, d, J = 6,1 Hz), 9,32 (IH, s).

30 j i

I DK 175678 B1 I

fl

206 I

I EKSEMPEL 231 I

I N-^-dimethylaminoethylJ-N-^-tN-methyl-SAS-trimethoxy- 9 I 5 cinnamylamino)ethyl]-5-isoquinolinsulfonamid'3HCI 9

Gul amorf form. 9

I NMR (D20) δ ppm: 3,00 (6H, s), 3,08 (3H, s), 3,80 (3H, s), 3,82 (6H, s), 3,5-4,1 I

I (10H, m), 6,1 (IH, m), 6,51 (2H, s), 6,68 (IH, d, 3 = 16 Hz), 8,0 (IH, t, fl

I 10 3 = 16 Hz), 8,5 (2H, m), 8,7 (2H, m), 9,55 (IH, s). I

I EKSEMPEL 232 I

JH

15 N-[2^(4-chiorcinnamylamino)ethyl]-N-(3,4,5-trimethoxybenzyl)- 5-isoquinolinsulfonamid 2HCI ' I Farveløs amorf form, 8

I IR (KBr)cm'1 = 3420, 2920, 1330, 1130, 590; I

I 20 NMR (DMSO-d6) δ ppm: 2,99 (2H, brs), 3,55 (6H, s), 3,56 (3H, s), 3,68 (4H, brs), B

I 4,47 (2H, s), 6,2-6,4 (IH, m), 6,76 (IH, d, 1 = 15,9 Hz), 7,45 (4H, S), 7,95 (IH, t, 8 8 J = 7,9 Hz), 8,54 (IH, d, 3 = 7,6 Hz), 8,6-8,7 (2H, m), 8,78 (IH, d, J = 6,3 Hz), 8

8 9,48 (2H, brs), 9,73 (IH, s). S

I 25 i B EKSEMPEL 233 8 I N-cyanomethyl-N-[2-(4-methoxycarbonyl-N-a-dimethylcinnamylamino)ethylJ- 9 I 5-isoquinolinsulfonamid 9 8 30 8 I Farveløs olie. 8 I IR (KBr)cm'1 = 2250, 1718, 1280; 8 I NMR (CDCI3) δ ppm = 1,16 (3H, d, J = 6,6 Hz), 2,23 (3H, s), 2,65-2,8 (2H, m), 8 I 3,35 (IH, m), 3,43 (2H, t, 3 = 5,6 Hz), 3,91 (3H, s), 4,63 (2H, s), 6,23 (IH, dd, 8 I 35 3 = 15,9, 7,1 Hz), 6,46 (IH, d, 3 = 15,9 Hz), 7,39 (2H, d, 3 = 8,3 Hz), 7,73 (IH, t, 8 fl

H

' 207 DK 175678 B1 ! J = 8,3 Hz), 7,98 (2H, d, 3 = 8,3 Hz), 8,25 (IH, d, J * 8,3 Hz), 8,4-8,5 (2H, m), 8,70 (IH, d, 3 = 6,1 Hz), 9,36 (IH, s).

5 EKSEMPEL 234 N-cyanomethyl-N-[2-(4-methoxycarbonyl-N,a-dimethylcinnamyl-

amino)ethyl]-5-isoquinolinsulfonamid-2HCI

f 10 Farveløs amorf form IR (KBr) cm'1 = 1718, 1280; i NMR (CDCI3) δ ppm: 1,14 (3H, d, J = 6,6 Hz), 2,10 (6H, s), 2,21 (3H, s), 2,37 (2H, I t, J = 7,3 Hz), 2,45-2,65 (2H, m), 3,22 (IH, m), 3,35-3,50 (4H, m), 3,91 (3H, s), I 6,21 (IH, dd, J = 1,59, 6,8 Hz), 6,42 (IH, d, 3 = 15,9 Hz), 8,15 (IH, t, s 15 J = 7,7 Hz), 8,7-8,85 (3H, m), 8,99 (IH, d, J = 7,0 Hz), 9,76 (IH, s).

i EKSEMPEL 235 I 20 N-(2-dimethylaminoethyl)-N-[2-(4-methoxycarbonyl-N,a-di- I methylcinnamylamino)ethyI]-5-isoquinolinsulfonamid

Farveløs olie.

IR (KBr) cm'1: 1718, 1280; ! 25 NMR (CDCI3) 6ppm: 1,14 (3H, d, 3 = 6,6 Hz), 2,10 (6H, s), 2,21 (3H, s), 2,37 (2H, i t, 3 = 7,3 Hz), 2,45-2,65 (2H, m), 3,22 (IH, m), 3,35-3,50 (4H, m), 3,91 (3H, s), 6,21 (IH, dd, 3 = 15,9, 6,8 Hz), 6,42 (IH, d, 3 = 15,9 Hz), 7,38 (2H, d, J = 8,3 Hz), 7,63 (IH, t, 3 = 7,9 Hz), 7,98 (2H, d, 3 = 8,3 Hz), 8,14 (IH, d, J = 7,9 Hz), 8,4-8,5 (2H, m), 8,67 (IH, d, J = 6,4 Hz), 9,31 (IH, s).

I 30

208 I

DK 175678 B1 I

EKSEMPEL 236 9 N-(2-dimet:hylaminoethyl)-N-[2-(4-methoxycarbonyl-N,a-di-

5 methylcinnamylamino)ethyl]-5-isoquinolinsulfonamid-3HCI H

Farveløs amorf form. H

NMR (D20) δ ppm: 1,53 (3H, d, J = 6,7 Hz), 2,95 (9H, s), 3,3-3,6 (4H, m), 3,9-4,0 9 (4H, m), 4,0 (3H, s), 4,25 (IH, m), 6,30 (IH, m), 6,75 (IH, d, J = 16,0 Hz), 7,37 9 10 (2H, brs), 7,81 (2H, brs), 8,04 (IH, t, J = 8,1 Hz), 8,55 (2H, m), 8,65 (IH, d, 9 J = 7,0 Hz), 9,60 (IH, s). 9

EKSEMPEL 237 I

15 9 N-(2-morpholinoethyl)-N-[2-(4-methoxycarbonyl-N,a-dimethyl- fl

cinnamylamino)ethyl]-5'isoquinolinsulfonamid jH

Farveløs olie. H

20 IR (KBr)cm'1: 1720, 1280; " 9 NMR (CDCI3) δ ppm: 1,15 (3H, d, J = 6,4 Hz), 2,21 (3H, s), 2,25-2,7 (2H, m), 9 3,1-3,3 (IH, m), 3,4-3,6 (8H, m), 3,91 (3H, s), 6,20 (IH, dd, J = 16,1, 7,3 Hz), 9 6,42 (IH, d, J = 16,1 Hz), 7,38 (2H, d, J = 8,3 Hz), 7,63 (IH, t, J = 7,8 Hz), 8,42 9 (IH, d, J = 7,8 Hz), 8,42 (IH, d, J = 7,1 Hz), 8,67 (IH, d, J = 7,1 Hz), 9,32 (IH, 9 25 S). 9 EKSEMPEL 238 9 30 N-(2-morpholinoethyl)-N-[2-(4-methoxycarbonyl-N,a-dimethyl- 9

cinnamylamino)ethylJ-5-isoquinolinsulfonamid-3HCI H

Farveløs amorf form H

NMR (D20) δ ppm: 1,55 (3H, d, J = 6,8 Hz), 3,00 (3H, s), 3,2-3,7 (8H, m), 3,8-4,1 9 35 (8H, m), 4,0 (3H, s), 4,24 (IH, m), 6,35 (IH, m), 6,76 (IH, d, J = 16 Hz), 7,40 9 DK 175678 B1 209 (2H, brs), 7,82 (2H, brs), 8,06 (IH, t, 3 = 7,5 Hz), 8,5-8,75 (3H, m), 8,80 (IH, d, 3 = 7,0 Hz), 9,63 (IH, s).

5 EKSEMPEL 239 N-(2-aminoethyl)-N-[2-(4-methoxycarbonyl-N,a-dimethylcinnamylamino)ethyl]-; 5-isoquinolinsulfonamid 10 Farveløs olie.

IR (KBr)cm'1: 1718, 1280; t NMR (CDCI3) δ ppm; 1,13 (3H, d, 3 = 6,6 Hz), 2,19 (3H, s), 2,6 (2H, m), 2,86 (2H, ! brs), 3,22 (IH, m), 3,37 (4H, t, J = 6,9 Hz), 3,91 (3H, s), 6,20 (IH, dd, 3 = 16,0, f 6,9 Hz), 6,42 (IH, d, J = 16,0 Hz), 7,39 (2H, d, 3 = 8,3 Hz), 8,14 (IH, d, i 15 3 = 8,1 Hz), 8,38 (IH, d, 3 = 8,1 Hz), 8,45 (IH, d, 3 = 6,1 Hz), 8,68 (IH, d, : ' 3 = 6,1 Hz), 9,31 (IH, s).

) EKSEMPEL 240 20

N-(2-aminoethyl)-N-[2-(4-methoxycarbonyl-N,a-dimethyl- cinnamylamino)ethyl]-5-isoquinolinsulfonamid-3HCI

Farveløs amorf form.

[ 25 NMR (D20) δ ppm: 1,53 (3H, d, 3 = 6,4 Hz), 2,96 (3H, s), 3,3-3,5 (4H, m), 3,8-4,0 \ (4H, m), 4,0 (3H, s), 4,2 (IH, m), 6,3 (IH, m), 6,76 (IH, d, 3 = 15,9 Hz), 7,35 \ (2H, d, 3 = 8,0 Hz), 7,78 (2H, brs), 8,03 (IH, t, 3 = 7,9 Hz), 8,6 (2H, m), 8,66 I (IH, d, 3 = 6,7 Hz), 8,85 (IH, d, 3 = 6,7 Hz), 9,58 (IH, s).

i I ' i

DK 175678 B1 I

21° I

H

EKSEMPEL 241 N-[2-(4-chlor-N-methylcinnamylamino)ethyl]-N-methoxycarbonylmethyl- '

5 5-isoquinolinsulfonamid-2HCI I

Gul amorf form. I

IR (KBr) cm0: 3420, 2650, 1750, 1350, 1150, 840, 590; I

NMR (D20) δ ppm: 3,05 (3H, s), 3,51 (2H, brs), 3,61 (3H, s), 3,89 (2H, brs), 4,06 I

10 (2H, d, J = 7,3 Hz), 4,45 (2H, s), 6,2-6,4 (IH, m), 6,85 (IH, d, J = 15,6 Hz), 7,34 . I

(4H, brq), 8,12 (IH, t, 3 = 8,0 Hz), 8,6-8,8 (3H, m), 8,95 (IH, d, J = 7,0 Hz), 9,79 I

(IH, s). 1 i· 15 EKSEMPEL 242

II

N-carboxymethyl-N-[2-(4-chlor-N-methylcinnamylamino)ethyl)- i· 5-isoquinolinsutfonamid ) 20 Lysebrun amorf form.

IR (KBr)cm·1: 3420, 1620, 1330, 1140, 590: I

NMR(DMSO-d6) δ ppm: 2,43(3H, s), 2,89 (2H, brt), 3,3-3,6 (4H, m), 3,91 (2H, s), I

6,2-6,4(lH, m), 6,67 (IH, d, J = 15,8 Hz), 7,45 (4H, brq), 7,85 (IH, t,

J = 8,0 Hz), 8,3-8,5 (3H, m), 8,71 (IH, d, J = 6,2 Hz), 9,49 (IH, s). I

25 1 t·

EKSEMPEL 243 ;A

il

N-[2-(N-carboxymethyM-chloracinnamylamino)ethyl]-N-methyi- I

<j^| 30 5-isoquinolinsulfonamid ;

Lysegul amorf form. fl IR (KBr) cm'1: 3400, 1630, 1320, 1140, 590; |l • · , 211 DK 175678 B1 NMR (DMS0-d6) δ ppm: 2,75 (2H, brt), 2,79 (3H, s), 3,2-3,4(6H, m), 6,1-6,3 (IH, I m), 6,50 (IH, d, J = 16,2 Hz), 7,39 (4H, brq), 7,83 (IH, t, 3 = 7q Ηζ)/ 8i3_8f5 (3H, m), 8,68 (IH, d, 3 = 6,1 Hz), 9,48 (IH, s).

5 EKSEMPEL 244

N-[2-(4-chlor-N-méthylcinnamylamino)ethyl]-N-methyl-5-iso-• quinolinsulfonamid2HCI

i. 10

Lysebrun amorf form.

! IR (KBr) cm'1: 3420, 2670, 1350, 1140, 830, 590; NMR (D20) δ ppm: 3,00 (3H, s), 3,04 (3H, s), 3,51 (2H, brs), 3,66 (2H, brs), 4,10 (2H, brd), 6,2-6,4 (IH, m), 6,90(1H, d, J = 15,9 Hz), 7,39 (4H, brq), 8,15 (IH, t, i 15 3 = 8,0 Hz), 8,6-8,8 (3H, m), 9,08 (IH, d, J =6,3 Hz), 9,80 (IH, s).

J , .

EKSEMPEL 245

20 N-carbamoyl-N-[2-(4-chlor-N-methylcinnamylamino)ethyl]-5-isoquinolinsitlfonamid-2HCI

Farveløs amorf form.

IR (KBr)cm1: 3420, 2670, 1680, 1350, 1150, 840, 590; 25 NMR (D20) δ ppm: 3,04 (3H, s), 3,4-3,7 (2H, m), 3,89 (2H, brt), 4,06 (2H, brt), 4,29 (2H, s), 6,2-6,4 (IH, m), 6,86 (IH, d, 3 = 7,0 Hz), 9,80 (IH, s).

EKSEMPEL 246 30 N-[2-(4-chlorcinnamylamino)ethyl)-N-[(5-methyl-4-imidazolyl)methyl]- •'i

s 5-isoquinolinsuffonamid.HCI

Lysegul amorf form.

IR (KBr) cm ': 3420, 3020, 1350, 1150, 830, 590; \ .. .

[t [ l I DK 175678 B1 1 ι^Η

I I

I NMR (D20) δ ppm: 2,49 (3H, s), 3,52 (4H, brs), 4,10 (2H, brd), 4,70 (2H, s), I

6,1-6,3 (IH, m), 6,83 (IH, d, 3 = 15,8 Hz), 7,34 (4H, s), 8,10 (IH, d, 3 = 8,0 Hz), 1

8,6-8,8 (3H, m), 8,83 (IH, s), 8,95 (IH, d, 3 = 7,0 Hz), 9,81 (IH, s). I

'^1

i I

EKSEMPEL247 I

I N-[2-(4-chlor-N-methoxycarbonylmethylcinnamylamino)ethyl)-N-methyl- I

5-isoquinolinsulfonamid-2HCI 9

10 I

Gul amorf form. fl

I IR (KBr)cm'1: 3420, 2620, 1750, 1350, 1140, 840, 590; I

NMR (D20) δ ppm: 3,07 (3H, s), 3,73 (4H, brt), 3,89 (3H, s), 4,2 (2H, brd), 4,37 I

I (2H, s), 6,2-6,4 (IH, m), 6,89 (IH, d, J = 16,0 Hz), 7,32 (4H, brq), 8,14 (IH, t, I

I 15 3 = 7,9 Hz), 8,6-8,8 (3H, m), 9,04 (IH, d, J = 7,0 Hz), 9,83 (IH, s). I

I EKSEMPEL 248

20 N-[2-(N-carbambylmethyl-4-chlorcinnamylamino)ethyl]-N-methyl- I

H 5-isoquinolinsulfonamid-2HCI I

I Lysegul amorf form. I

IR (KBr) cm1: 3400, 1690, 1350, 1140, 830, 590; I

I 25 NMR (D20) δ ppm: 3,05 (3H, s), 3,5-3,8 (4H, m), 4,1-4,2 (2H, m), 4,23 (2H, s), I

6,2-6,4 (IH, m), 6,91 (IH, d, 3 » 15,9 Hz), 7,34 (4H, brq), 8,11 (IH, t, I

I 3 = 7,0 Hz), 8,6-8,8 (3H, m), 9,00 (IH, d, 3 = 7,0 Hz), 9,80 (IH, s). I

I 30 EKSEMPEL 249 I N-[2-(4-chlor-N-cyanomethylcinnamylamino)ethyl]-N-methyl-

I 5-isoquinolinsulfonamid 2HCI I

M

I 35 Lysebrun amorf form. ,1 I 1 I *1 DK 175678 B1 213 IR (KBr)cm’1: 3420, 2570, 1350, 1140, 830, 590; NMR (DMSO-de) δ ppm: 2,80 (2H, brt) 2,89 (3H, s), 3,3-3,5 <4H, m), 3,89 (2H, s), ' 6,1- 6,3 (IH, m), 6,64 (IH, d, 3 = 15,8 Hz), 7,43 (4H, brq), 8,09 (IH, t, J = 8,0 Hz), 8,63 (IH, d, 3 = 7,6 Hz), 8,7-8,9 (3H, m), 9,98 (IH, s).

5 EKSEMPEL 250 N-[2-(4-chlor-N-methylcinnarnylamino)ethyl]-N-morphorinocarbonyImethyl-10 5-isoquinolinsulfonamid

Farveløs olie.

I IR (KBr) cm1: 1660, 1330, 1130; NMR (D20) δ ppm: 2,17 (3H, s), 2,57 (2H, t, 3 = 6,3 Hz), 3,06 (2H, d, 3 = 6,3 Hz), ! 15 3,39 (4H, brs), 3,5-3,7 (6H, m), 4,41 (2H, s), 6,06 (IH, dt, 3 = 15,9, 6,3 Hz), 6,40 i (IH, d, J = 15,9 Hz), 7,27 (4H, s), 7,66 (IH, t, 3 = 8,0 Hz), 8,15 (IH, d.

3 = 8,3 Hz), 8,43 (IH, d, 3 = 6,4 Hz), 8,54 (IH, d, 3 = 8,0 Hz), 8,66 (IH, d, I 3 = 6,4 Hz), 9,30 (IH, s).

20 EKSEMPEL 251 ! N-{2-[N-(2-aminoéthyl)-4-chlorcinnamylarnino]ethyl}-N-methyl-

5-isoquino!insulfonamid 3HCI

i 25 j Farveløs amorf form.

i IR (KBr) cm'1: 3420, 2950, 1490, 1350, 1140, 590; NMR (D20) δ ppm: 3,05 (3H, s) 3,5-3,8 (8H, m), 4,20 (2H, brd), 6,2-6,4 (IH, m), 6,05 (IH, d, 3 = 15,9 Hz), 7,37 (4H, brq), 8,16 (IH, t, 3 = 7,9 Hz), 8,6-8,8 (3H, 30 m), 9,07 (IH, d, 3 = 7,0 Hz), 9,84 (IH, s).

I DK 175678 B1 I

fl

I I

I EKSEMPEL 252 I

N-[2-(4-chlor-N-methylcinnamylamino)ethyl]-N-[2-(l-piperazinyl)ethyl]-

5 5-isoquinolinsulfonamid-4HCI I

Farveløs amorf form. I

I IR (KBr) cm1: 3420, 2660, 1460, 1350, 1150, 590; I

NMR (D20) δ ppm: 3,04 (3H, s), 3,3-3,7 (12H, m), 3,8-4,1 (6H, m), 6,0-6,2 (IH, . I

I 10 m), 6,73 (IH, d, 3 = 15,9 Hz), 7,18 (4H, s), 8,11 (IH, t, 3 = 7,9 Hz), 8,53 (IH, d, I

J = 7,3 Hz), 8,6-8,8 (2H, m), 8,89 (IH, d, 3 = 6,9 Hz), 9,78 (IH, s). i I ίίΙ

I EKSEMPEL 253 I

I 15 I

I N-[2-(4-chlor-N-methylcinnamylamino)ethyl)-N-[2-(4-methyl)piperazinyl]ethyl- I

I 5-isoquinolinsulfonamid-4HCI jl

Farveløs amorf form jfl

20 IR (KBr)cm'1: 3420, 2660, 1460, 1140, 590; I

I NMR (D20) δ ppm: 3,02 (3H, s), 3,3-3,7 (12H, m), 3,8-4,1(6H, m), 6,1-6,3 (IH. 1

I m), 6,74 (IH, d, J = 16,0 Hz), 7,19 (4H, s), 8,11 (IH, t, J = 7,9 Hz), 8,55 (IH, d, I

J = 7,0 Hz), 8,6-8,8 (2H, m), 8,90 (IH, d, 3 = 7,0 Hz), 9,79 (IH, s). 1 I il

I 25 I

I EKSEMPEL 254 I

i· 9

I N-[2-(3-methoxy-a-methylcinnamylamino)ethyl)-5-isoquinolinsulfonamid-2HCI I

30 Lysegule krystaller.

I Smeltepunkt 115-118°C; I

I IR (KBr)cm'1: 3420, 3200-2600, 1605, 1350, 1162, 1150; I

I NMR (DMSO-d6) δ ppm: 1,40 (3H, d, 3 = 6,4 Hz), 2,90-3,0 (2H, m), 3,15-3,25 I (2H, m), 3,78 (3H, s), 3,80-4,0 (IH, m), 6,22 (IH, dd, 3 = 15,9, 8,8 Hz), 6,70 9 I 35 (IH, d, 3 = 15,9 Hz), 6,85-7,05 (3H, m), 7,30 (IH, t, 3 = 7,9 Hz), 7,30 (IH, br, DK 175678 B1 215 forsvinder i D20), 8,0 (IH, d, 3 = 7,9 Hz), 8,04 (IH, d, 3 = 7,3 Hz), 8,59 (IH, d, 3 = 7,3 Hz), 8,68 (IH, d, 3 = 7,9 Hz), 8,82 (2H, s), 8,91 (IH, m, forsvinder i D20), 9,60 (2H, br, forsvinder i D20), 9,88 (IH, s).

5 i EKSEMPEL 255 i l N-[2-(4-hydroxymethyl-o-methylcinnamylamino)ethyl]-5-isoquinolinsulfonamid 10 Farveløse krystaller.

IR (KBr)cm'1: 1620, 1326, 1160, 1139, 831, 761, 598; NMR(CDCI3) δ ppm: 1,07 (3H, d, 3 = 6,35 Hz), ca. 1,95 (3H, br), 2,60 (2H, t.

3 = 6,0 Hz), 2,96 (2H, m), 3,05 (IH, m), 4,68 (2H, s), 5,78 (IH, dd, 3 = 15,87, 7,82 Hz), 6,27 (IH, d, 3 = 8,30 Hz), 7,67 (IH, dd, 3 = 8,30, 7,32 Hz), 8,18 (IH, d, 15 3 = 8,30 Hz), 8,40 (IH, d, 3 = 6,11 Hz), 8,44 (IH, d, 3 = 7,32 Hz), 8,61 (IH, d, J = 6,11 Hz), 9,32 (IH, S).

EKSEMPEL 256 20 ! N-[2-(a-methyl-4-methylthiocinnamylamino)ethyl]-5-isoquinolrnsulfonamid ! Farveløs amorf form.

i IR (KBr)cm'1: 1618, 1493, 1324, 1160, 1138, 1094, 830, 807, 760, 598; 25 NMR (CDCh) δ ppm: 1,05 (3H, d, J = 6,35 Hz), 2,48 (3H, s), 2,60 (2H, m), 2,96 ' (2H, t, J = 6,10 Hz), 3,03 (IH, m), 5,75 (IH, dd, 3 = 15,87, 7,81 Hz), 6,22 (IH, d, 3 = 15,87 Hz), 7,18 (4H, s), 7,67 (IH, dd, 3 = 8,30, 7,32 Hz), 8,17 (IH, d, 3 = 8,30 Hz), 8,43 (IH, d, 3 = 6,10 Hz), 8,44 (IH, d, 3 = 7,32 Hz), 8,68 (IH, d, ! J = 6,10 Hz), 9,34 (IH, s).

1 30

I DK 175678 B1 I

fl 216 I

H EKSEMPEL 257 I

N-[2-(o-methyl-4-methylsulfinylcinnamylamino)ethyl]-5-isoquinolinsulfonamid I

I 5 I

Farvelos amorf form. I

IR (KBr) cm’1; 1618, 1326, 1160, 1138, 1089, 1041, 831, 762, 599; 1

NMR(CDCI3) δ ppm: 1,11 (3H, d, J = 6,59 Hz), 2,0-4,0 (2H, br), 2,65 (2H, m), I

I 2,73 (3H, s), 3,00 (2H, t, 3 = 5,62 Hz), 3,15 (IH, m), 5,96 (IH, dd, 3 = 16,11, fl

10 7,81 Hz), 6,36 (IH, d, 3 = 16,11 Hz), 7,42 (2H, d, 3 = 8,30 Hz), 7,58 (2H, d, I

I 3 = 8,30 Hz), 7,68 (IH, dd, 3 = 8,31, 7,32 Hz), 8,10 (IH, d, 3 = 8,30 Hz), 7,68 I

I (IH, dd, 3 = 8,31, 7,32 Hz), 8,19 (IH, d, 3 = 8,31 Hz), 8,44 (IH, d, 3 = 6,1 Hz), 1

I 8,44 (IH, d, 3 = 7,32 Hz), 8,67 (IH, d, 3 = 6,10 Hz), 9,35 (IH, s). I

15 fl fl EKSEMPEL 258 fl fl N-{2-(o-methyl-4-methylsulfonylcinnamylamino)ethyl]-5-isoquinolinsulfonamid fl ^1 fl fl 20 Farveløs amorf form. fl fl IR (KBr)cm'1; 1310, 1149, 1090, 960, 832, 765, 599, 542; .1 fl NMR (CDCI3) δ ppm: 1,09 (3H, d, J = 6,35 Hz), 2,62 (2H, m), 2,98 (2H, t, fl I J = 5,62 Hz), 3,05 (3H, s), 3,10 (IH, m), 6,02 (IH, dd, J = 15,87, 7,57 Hz), 6,37 fl I (IH, d, J = 15,87 Hz), 3,05 (3H, s), 3,10 (IH, m), 6,02 (IH, dd, 3 = 15,87, fl I 25 7,57 Hz), 6,37 (IH, d, J = 15,87 Hz), 7,44 (2H, d, J = 8,30 Hz), 7,69 (IH, dd, fl I J = 8,06, 7,57 Hz), 7,85 (2H, d, J = 8,30 Hz), 8,20 (IH, d, 3 = 8,06 Hz), 8,44 (IH, fl I d, 3 = 6,35 Hz), 8,45 (IH, d, 3 = 7,57 Hz), 8,67 (IH, d, 3 = 6,35 Hz), 9,36 (IH, S). fl 30 EKSEMPEL 259 fl I N-[2-(4-cyano-a-methylcinnamylamino)ethyl3-5-isoquinolinsulfonamid fl I Farveløse nåleformede krystaller. fl fl 35 Smeltepunkt: 62-65°C; fl I fl • DK 175678 B1 217 IR (KBr)cm'1; 2230, 1620, 1322, 1140, 600; NMR (CDCI3) δ ppm: 1,08 (3H, d, 3 = 6,3 Hz), 2,57-2,65 (2H, m), 2,9-3,0 (2H, m), 3,0-3,2 (IH, m), 5,98 (IH, dd, 3 = 15,9, 7,8 Hz), 6,33 (IH, d, 3 = 15,9 Hz), 7,36 (2H, d, 3 = 8,3 Hz), 7,58 (2H, d, 3 = 8,3 Hz), 7,69 (IH, t, 3 = 8,0 Hz), 8,20 (IH, d, j 5 3 = 8,0 Hz), 8,40-8,50 (2H, m), 8,69 (IH, d, 3 - 6,1 Hz), 9,36 (IH, s).

' EKSEMPEL 260 ; 10 N-^-^-carbamoyl-a-methylcinnamylamino^thylJ-S-isoquinolinsulfonamid i Farveløse nåleformede krystaller I ! Smeltepunkt: 66-70°C; [ IR (KBr)cm1; 3450, 1662, 1610, 1320( 1160, 1140; I ! 15 NMR (CDCI3) δ ppm; 1,08 (3H, d, 3 = 6,4 Hz), 2,61 (2H, m), 2,90-3,20 (3H, m), j 5,93 (IH, dd, 3 = 16,1, 7,8 Hz), 6,32 (IH, d, 3 = 16,1 Hz), 7,32 (2H, d, I J = 8,3 Hz), 7,66 (IH, t, 3 = 8,3 Hz), 7,74 (2H, d, 3 = 8,3 Hz), 8,18 (IH, d, j 3 = 8,3 Hz), 7,74 (2H, d, 3 = 8,3 Hz), 8,18 (IH, d, 3 = 8,3 Hz), 8,40-8,50 (2H, m), 8,67 (IH, d, 3 = 6,1 Hz), 9,34 (IH, s).

20 EKSEMPEL 261 * N-[2-(4-acetamid-a-methylcinnamylamino)ethyl]-5-isoquinolinsulfonamid 25

Farveløs amorf form.

IR (KBr)cm'1; 3300-2800, 1670, 1600, 1538, 1320, 1160, 1140; j NMR (CDCI3) δ ppm; 1,03 (3H, d, 3 = 6,6 Hz), 2,16 (3H, s), 2,55-2,65 (2H, m), i 2,90-3,10 (3H, m), 5,68 (IH, dd, 3 = 15,9, 8,1 Hz), 6,20 (IH, d, 3 = 15,9 Hz), i 30 7,17 (2H, d, 3 = 8,5 Hz), 7,44 (2H, d, 3 = 8,5 Hz), 7,66 (IH, dd, 3 = 8,3, 7,3 Hz), ί 8,44 (IH, d, 3 = 7,3 Hz), 7,66 (IH, s, forsvinder i D20), 8,16 (IH, d, 3 = 8,3 Hz), I 8,44 (IH, d, 3 = 7,3 Hz), 8,44 (IH, d, 3 = 6,1 Hz), 8,61 (IH, d, 3 = 6,1 Hz), 9,31 '/ (IH, s).

f i

I DK 175678 B1 I

218 I

EKSEMPEL 262 I

N-[2-(3-nitro-3-methoxy-a-methylcinnamylamino)ethyl]-5-iso-

5 quinolinsulfonamid.HCI

H Farveløse krystaller, I Smeltepunkt: 159-163°C; >1 I IR (KBr) cm'1; 3450, 3150-2600, 1530, 1330, 1160, 1140; 1 I 10 NMR (DMSO-d6) δ ppm: 1,34 (3H, d, J = 6,6 Hz), 2,75-3,0 (2H, m), 3,02-3,20 1

I (2H,m), 3,90 (3H, s), 3,90-4,10 (IH, m), 6,30 (IH, dd,J = 15,6, 8,6 Hz), 6,57 I

I (IH, d, J = 15,6 Hz), 7,26 (IH, d, J = 7,8 Hz), 7,32 (IH, d, J = 7,8 Hz), 7,83 (IH, I

I t, J = 7,8 Hz), 8,35-8,45 (3H, m), 8,52 (IH, brs, forsvinder i D20), 8,7 (IH, d, I

I 3 = 6,1 Hz), 9,25 (2H, brs, forsvinder i D20), 9,47 (IH, s). |l

I I

I EKSEMPEL 263 M

I N-[2-(2-methoxy-a-methylcinnamylarnino)ethyl]-5-isoquinolinsulfonamid

I 20 I

I Farveløs amorf form. fl

I IR (KBr) cm'1: 1490, 1463, 1326, 1244, 1160, 1138, 755, 599; I

I NMR (CDCI3) δ ppm: 1,05 (3H, d, 1 = 6,35 Hz), 2,6 (2H, m), 2,96 (2H, t, I

I 3 = 5,62 Hz), 3,04 (IH, m), 3,82 (3H, s), 5,79 (IH, dd, J = 16,12, 7,94 Hz), 6,85 I

I 25 (IH, brd, J = 8,06 Hz), 6,90 (IH, bit, J = 7,57 Hz), 7,21 (IH, m), 7,31 (lH,.dd, il

I J = 16,12, 7,94 Hz), 6,85 (IH, brd, 3 = 8,06 Hz), 6,90 (IH, brt, J = 7,57 Hz), 7,21 I

I (IH, m) 7,31 (IH, dd, J = 7,57, 1,71 Hz), 7,66 (IH, dd, 3 = 8,06, 7,57 Hz), 8,16 I

I (IH, t, 3 = 8,06 Hz), 8,44 (2H, m), 8,67 (IH, d, J = 6,35 Hz), 9,33 (IH, s). ' I

I ' 30 m

I EKSEMPEL 264 I

For at bekræfte anvendeligheden af ovennævnte forbindelse ifølge den S

I foreliggende opfindelse blev følgende eksperimenter udført.

I ! DK 175678 B1 219

Karglatmuskelafslappende virkning (V.R. ED50).

En kanin blev dræbt ved forblødning, og den øvre mesenterialarterie blev fjernet og skåret i spiralform til fremstilling af en båndformet prøve ifølge en sædvanlig I 5 fremgangsmåde. Prøven blev udspændt ved at påføre en belastning i Krebs-

Henseleit-opløsning, gennem hvilken en oxygengas indeholdende 5% carbondioxid blev boblet. Prøven blev sammentrukket ved tilsætning af kaliumchlorid til opretholdelse af en i forvejen bestemt belastning. Derefter blev en testforbindelse administreret kumulativt. Testforbindelsens afslappende virkning blev udtrykt ved 10 ED50 (μΜ), dvs. en koncentration af forbindelsen, der kun relakserer belastningen til 50% af belastningen i nærværelse af kaliumchlorid (som 100%)

Blodpladeagglutiniseringsinhibering (P.A.; IC50) ( 15 (1) Fremstilling af vaskede blodplader i Blodet blev vundet fra en rask person og blandet med én tiendedel volumen 0,38%’s natriumcitrat, og blandingen blev centrifugeret ved 700 x g i 10 minutter, hvilket gav en blodpladerig plasma (PRP). Til PRP blev tilsat en sjettedel volumen ' 20 ACD-opløsning (2,2% natriumcitrat, 0,8% citronsyre og 2,2% glucose; frisk fremstillet inden brug), og blandingen blev centrifugeret ved 1500 x g i 10 minutter, hvilket gav en blodpladepellet. Derefter blev blodpladepelleten suspenderet i en modificeret HEPES-Tyrode-opløsning (135 mM NaCI, 2,7 mM KCI, [ 1 mM MgCI2, 0,1 mg/ml glucose, 20 mM HEPES; pH 7,4). Til denne suspension blev 25 der tilsat en sjettedel volumen ACD-opløsning, og blandingen blev yderligere j centrifugeret ved 1500 x g i 5 minutter til fremstilling af en blodpladepellet.

; Blodpladepelleten blev derefter suspenderet i en modificeret HEPES-Tyrode-opløs- I ning, hvilket gav ca. 3 x 105/ml vasket blodpladesuspension.

30 (2) Måling af blodpladeagglutinering > !. Til 270 μΙ af den vaskede blodpladesuspension blev der sat 3 μΙ af en opløsning af I en testforbindelse, der var opløst i et egnet medium i forskellig koncentration, og ' blandingen blev præinkuberet ved 37°C i 2 minutter. Efter tilsætning af 30 μΙ i 1

DK 175678 B1 I

I 220 I

20 pg/ml collagenopløsning blev absorbansen målt med en 4-kanals I

agglutineringsanalysator (HEMA Tracer 601; Niko Biosdence). I

(3) Bestemmelse af testforbindelsers virkning I

5 I

Som kontrol blev den ovennævnte fremgangsmåde udført, bortset fra at 1

testmediet uden en testforbindelse blev anvendt, og absorbansen før tilsætning af I

collagen og den maksimale absorbans efter tilsætning af collagen blev målt, og 1

forskellen mellem de to absorbanser blev regnet som 100% agglutinering. I

I 1

For testforbindelse blev absorbansen før tilsætning af collagen og den maksimale I

absorbans efter tilsætning af collagen målt, og en procentdel af inhiberingen blev 1 I bestemt, sammenlignet med kontrollen. En koncentration af testforbindelse, der 1

I giver 50% af inhiberingen, udtrykkes som IC50. I

I I

Calmodulin-afhængig phosphodiesteraseinhibering || I (1) Fremstilling af Calmodulin-afhængig phosphodiesterase 1

I 20 {Ca2+ PDE)Ca2+ PDE blev delvist oprenset fra en rottes hjerne ved DEAE- I

I Sepharose-søjlekromatografi. 1 H - jl I (2) Fremstilling af calmodulin .1

I 25 Calmodulin blev oprenset fra kalvehjerne under anvendelse af en I

H i· calmodulininhibitor W-7-affinitetssøjle. jl

I (3) Maling af Ca2+PDE-virkning , I

I '1

I 30 En reaktionsblanding indeholdt 20 pi 500 mM Tris-HCI (pH 8,0), 20 μ! 50 mM I

I MgCI2, 20 μΙ 2 mM CaCl2 (eller 10 mM EGTA), 20 μΙ 1 mg/ml bovint serumalbumin, .1

PDE, 200 mg calmodulin, testprøve og destilleret vand i et samlet volumen på I

I 200 μΙ. Til blandingen blev der sat 20 μΙ 4 mM [3H]-cGMP (2,5 pCi/ml), blandingen jl

I I

blev inkuberet ved 30°C i 15 minutter, og derefter opvarmet i kogende vand i 3-5 jl I 35 minutter for at afslutte reaktionen og afkølet i isvandbad. 20 pg af 5'-nucleotidase il I il t DK 175678 B1 221

(slangevenum) blev sat til blandingen, og blandingen blev igen inkuberet ved 30°C i 10 minutter. Efter.tilsætning af ca. 2 ml vand blev prøven påført en kationbytterharpikssøjle (Biorad AG.AG50W-X4 til adsorption af [3H]-guanosin, og yderligere ca. 2 ml skyllevand til prøven blev sat til søjlen. Søjlen blev vasket med 5 ca. 20 ml vand, og det adsorberede [3H]-guanosin blev elueret med 3 ml 3N

NH4OH, og eluatet blev modtaget direkte i et hætteglas. Efter tilsætning af 10 ml af en emulgeret scintillationsopløsning (ACS-II, AMERSHAM) blev radioaktiviteten ; målt ved hjælp af en scintillationstæller LS7500 (Beckmann). Enzymaktiviteten i nærværelse af calmodulin blev regnet som 0%, og en koncentration af en test-10 forbindelse i μΜ, der giver en 50% inhibering, blev udtrykt som ICso-

Resultaterne er angivet i følgende tabel.

! .

i' v a : é i'

DK 175678 B1 I

I

I Eksempel- V.R. (EDS0) P.A. (IC50) Ca2+PDE(IC50) I

I ηΓ· (μΜ) (μΜ) I

I 1 I

47 I

I 3 I

I 4 12 53 1

I I

I 6 I

10 7 1,6 13 I

I 8 1,8 51 I

I 9 I

I ,1° M 37 1 I 11 59 1 -m

15 12 I

I 13 1,2 15 1 I 14 i

I 15 43 I

I 16 fl

I 20 17 I

V

is i

I 19 22 20 I

I 20 1 23 i I 21 1 I 25 22 1,8 1

I 23 0,25 66 I

I 24 8,3 63 I

25 0,55 70 I

I 26 10 I

I 30 27 i

28 I

I 29 7,6 73 ] I 30 1 I 31 24 ± 7,0 1 I 35 _______________ i 1 Æ I 1 ! Eksempel- V.R. (EDS0) P.A. (ICS0) Ca2+PDE(IC50) nr. (μΜ) (μΜ) DK 175678 B1 223 32 5 33 21 34 1,8 35 6,9 I 36 0,81 10,5 i 37 4,4 29 10 38 8,1 ! 39 ! 40 4,7 ; 41 1,8 '10 „ I 42 6,2 ; 15 43 0,36 3,8 44 I 45 7,5 46 4 36 f 47 0,39 18 i; 20 48 3,9 6,5 i 49 0,92 I 50 0,67 70 11 51 0,17 38 \ 52 9,9 25 53 1,3 I 54 1,7 I 55 8,6 56 1,2 39 i 57 0,75 50 I 30 58 0,25 63 \ 59 60 10 61 10 62 2,3 I 35 1

DK 175678 B1 I

224 fl

Eksempel- V.R. (ED50) P.A. (IC50) Ca2+PDE(IC50) fl nr. (μΜ) (μΜ) ||

63 I

5 64 fl

65 I

67 2,2 3,6 fl

68 3,3 ± 1,4 6 I

10 69 14 I

70

71 14 93 I

72 4 6,2 I

73 14 21 | 15 74 2,8 fl

75 9,7 I

76 2,9 I

77 1,4 I

78 1,8 fl

20 79 5,5 S

80 2,4 13 fl

81 1,7 32 I

82 0,86 33 I

83 0,39 24 fl 25 84 43 fl

85 75 I

86 13 24 fl

87 1,7 1,9 I

88 4,3 14 fl 30 89 fl

90 0,33 3,4 I

91 1,1 10 I

92 63 fl 93 0,31 3,4 fl 35__ fl

Eksempel- V.R. (EDS0) P.A. (1C50) Ca2+PDE(IC50) nr. (μΜ) (μΜ) DK 175678 B1 225 94 5 95 96 97 39 : 98 22 99 2,8 61 10 100 95 i 101 29 102 24 l 103 : 104 I 15 105 5,4 12 j 106 8,9 28 j 107 \ 108 1,2 10 I 109 0,59 1,3 i 20 110 3,8 9,3 111 7,0 77 ; ii2 ! 113 0,88 20 1,2 I 114 54 100 25 115 116 1,5 , 117 f ' : 118 119 11 51 I 30 120 19 ± 3,0 121 122 ; 123 4,8 22 124 11 I; 35 i

226 I

DK 175678 B1 I

Eksempel- V.R. (EDS0) P.A. (ICS0) Ca2+PDE(ICSo) '1

nr. (μΜ) (pM) I

125 9,2 I

5 126 10 9

127 39 I

128 1,8 I

129 0,82 9 130 13 9 10 131 1,5 9

132 I

133 I

134 9

135 I

15 136 I

137 I

.138 1

139 I

140 |l 20 141 ! 142 6,8 1,1 1

143 0,82 1,5 I

144 1,8 1,0 9

145 12 I

25 146 2,8 I

147 1,2 42 9 148 9

149 I

150

30 151 I

152 I

153 1,5 25 9 154 60 9 155 4,1 55 9 35 9 ' Eksempel- V.R. (EDS0) P.A. (ICS0) Ca2+PDE(ICSo) ! nr. (μΜ) (pM) DK 175678 B1 227 156 4,4 19 19 5 157 3,2 36 8,6 158 17 21 159 5,1 24 92 160 1,8 56 161 4,7 10 162 35 163 31 li 164 4,1 165 11 i 166 1,4 90 [ 15 167 1,2 52 168 3,6 26 169 4,6 ' 170 5,2 I 171 5,4 20 172 1,0 51 9,4 1 173 ,174 11 ! 175 2,0 13 176 1,2 55 8,5 25 177 2,7 56 24 178 2,4 50 179 2,8 51 7,8 180 1,8 4,8 181 8,4 38 4,7 30 182 17 : 183 2,8 184 2,8 12 185 0,21 186 35 ____

I DK 175678 B1 I

fl

Eksempel- V.R. (EDS0) P.A. (IC50) Ca2+PDE(ICS0) I

nr. (μΜ) (μΜ) I

5 188 4 I

189-1 0,22 2,7 I

189-11 0,20 1 189-III 0,29 1,0 1 190 0,19 1

10 191 1,9 26 I

192 0,12 84 I

193 3,2 12 1

194 80 I

15 196 1 ".8 il 20 201 3,2 1

202 1,3 I

25 206 I

207 il

208 I

209 I

210 I

30 211 il

212 I

213 II

214 I

215 I

35 216 I

fl fl

cH

ϋ DK 175678 B1 ! 229 \ Det blev påvist, at andre ovenfor beskrevne forbindelser ifølge den foreliggende j opfindelse har blodpladeagglutinerings-inhiberende virkning samt en inhiberende | virkning over for proteinkinase A, myosin-letkæde-kinase, proteinkinase C, | calmodulin-afhængig proteinkinase II, cyklisk AMP-afhængig phosphodiesterase og 1 5 lignende, men har kun ringe virkning på hjertefunktioner.

Som det ses af de ovennævnte resultater har de ovenfor beskrevne forbindelser ifølge den foreliggende opfindelse karglatmuskelafslappende virkning og er derfor I nyttige som vasodilatorer eller hjernecirkulationfremmende midler; og eftersom 10 den foreliggende forbindelse har en blodpladeagglutinerings-inhiberende virkning, er de nyttige som profylaktiske eller terapeutiske midler mod thrombose. Da for- ; bindeiserne ifølge den foreliggende opfindelse har en inhiberende virkning over for i forskellig kinaser, er de desuden nyttige som anti-tumormidler. De ovennævnte forbindelser har en lav toksicitet og er derfor anvendelige som farmaceutiske 15 præparater.

( i

Claims (5)

1. Forbindelse med den almene formel (I):

20 I I r 1 SO-,-N-R_ fl \ 2 2 (I) 9 I , I 9 I ' .fl hvor jfl Y betegner N eller H3C-N+; 9 Rj betegner hydrogen, methyl, ethyl, carbamoyl, cyanomethyl, fl fl 30 methylimidazolylmethyl, methoxicarbonylmethyl, pyridylmethyl, aminoethyl, fl I methylaminoethyl, dimethylaminoethyl, hydroxyethyl, acetoxyethyl, 9 I carboxymethyl, morpholinocarbonylmethyl, methoxyethyl, piperidylethyl, fl I piperazinoethyl, methyipiperazinoethyl, morpholinoethyl, piperidinoethyl, fl j^fl fl phenylethyl, aminobutyl, chlorphenylpropargyl, benzyl, methylbenzyl, fl I 35 methoxybenzyl, dichlorbenzyl, trimethoxybenzyf eller dimethyxyphenyl; og ,9 230 DK 175678 B1 (1) R2 betegner en gruppe med formlen (II): 5 ^3*4 ^5 -W-N-CH-(X)m-Ar-R6 {I1) R? . 10 hvor R3 betegner hydrogen, methyl, ethyl, aminoethyl, cyanomethyl, carboxymethyl, I methoxycarbonylmethyl, carbamoylmethyl, chlorphenylcinnamyl, chlorphenylpropargyl, formyl eller hydroxybenzyl; eller Ri og R3 tilsammen i ; danner ethylen; j 15 R4 betegner hydrogen eller methyl; i I Rs betegner hydrogen, methyl, trifluormethyl, hydroxymethyl, methoxy, I methoxyethoxymethoxy, chlor, fluor, nitro, brom, hydroxy, isopropyl, methoxycarbonyl, carboxy, carbamoyl, cyano, methylthio, methylsulfinyl, [ methylsulfonyl, acetamido eller dimethylamino; i 20 R6 betegner hydrogen, fluor, chlor, methoxy eller nitro; eller R5 og R6 tilsammen danner methylendioxy; ! R7 betegner hydrogen eller methoxy; , X betegner vinylen eller ethynylen; ► » t Ar betegner en phenyl, pyridyl, tienyl, furyl eller naphthyl; i 25 m betegner et helt tal 1-3; og W betegner ethylen, propylen, phenylen, pyridindiy! eller methoxycarbonylfénylen; eller « i, » (2) R2 betegner en gruppe med formlen (III): I DK 175678 B1 I I 231 I 9 Η Ά I t0 H I r“2- R11 I —x am fl I 5 tCH2)r* I I -n V 9 I Κη*13 '-' i I hvor (9 ^9 j|S I 10 Rio betegner hydrogen, nitro, amino, hydroxy, methoxy, acetoxy, benzyloxy, 9 I toluensulfonylamino, naphthylsulfonyloxy, isoquinofinylsulfonyloxy, 9 I isoquinolinylsulfonyl, pyridylmethoxy, methansuifonylmethylamino, 9 9 naphthylsytfonylamino, methansulfonylamino, toluensulfonylamino, 9 9 toluensulfonylmethylamino, naphthylsulfonylmethylamino, '9 9 15 isoquinolinylsulfonylamino, isoquinolinylsulfonylmethylamino eller 9 9 phthalimino; eller når Ar2 er phenyl, danner R]0 og R, en sådan del, at hele '9 9 gruppen kan danne tetrahydroisoquinolin; 9

9 Rn er hydrogen, hydroxy, methoxy eller ethoxy; 9

9 R]2 og R]3 er hver for sig et hydrogenatom eller tilsammen =0; 9 9 20 Ar2 er phenyl, naphthyl eller imidazolyl; 9 I n er et helt tal 1-3; I j· 9. betegner en gruppe >CRi4Ris eller >NRJ4; hvor 9 <;

9 Rh betegner hydrogen, hydroxy, acetoxy, methylbenzyloxy, dichlorbenzyloxy, 9 9 phenyl, chlorphenyl, fluorphenyl, methylphenyl, methoxypbenyl, benzoyl, 9 9 25 benzylcarbonyl, phenylethylcarbonyl, t-butoxycarbonyl, benzyloxycarbonyl, 9 9 phenylcarbamoyl, benzylcarbamoyl, benzylamino, benzylmethylamino, 9 9 dichlorbenzylamino, dichlorbenzylmethylamino, phenylsulfonyl, 9 9 isoquinolinylsulfonyl, benzylsulfonyl, phenylpropyl, pyrimidyl eller pyridyl; og 9

9 R1S betegner hydrogen, eller Rjs og R14 tilsammen betegner en ethylendioxy- 9

9 V 9 30 gruppe eller =0; og >9 9 et kvaternært ammoniumsalt eller et salt af forbindelsen med formlen (I). 9 I 9

2. Fremgangsmåde til fremstilling af en forbindelse med formlen (I) eller et 9 9 kvaternært ammoniumsalt deraf eller et salt deraf ifølge krav 1, hvor R2 betegner 9 9 35 en gruppe med formlen (II), 9 /m S 232 DK 175678 B1 kendetegnet ved, at den omfatter følgende trin: (1) omsætning af en forbindelse med den almene formel (IV): 5 o I ' i1 ' (IV) i ^02-N-W-NH-R3 ' : (ojo) I 10 hvor Y, W, Rj og R3 har de i krav 1 anførte betydninger, med en forbindelse med . . den almene formel (V): ; Rs ( 1 ? 15 B-(X)m-Ar-R6 (V) I, R7 hvor B betegner -CH2-Hal eller =CO-R4, og de andre symboler har de i krav 1 anførte betydninger; og eventuelt i 20 I (2) reduktion af en forbindelse fremstillet i trin (1) og/eller eventuelt f (3) alkylering eller formylering af en forbindelse fremstillet i trin (1) eller (2) ^ l og/eller 25 i (4) omdannelse af en forbindelse fremstillet som ovenfor til et kvaternært salt eller et salt deraf.

3. Fremgangsmåde til fremstilling af en forbindelse med formlen (I) eller et 30 kvaternært salt deraf eller et salt deraf ifølge krav 1, hvor R2 betegner en gruppe med formlen (II), kendetegnet ved, at den omfatter følgende trin: ! (1) omsætning af en forbindelse med den almene formel (VI): i I DK 175678 Bl I I i 233 I I i I ; I f3?4 i5 il I NH2-W-N-CH-(X)m-Ar-R7 (VI) II I R6 I I i 5 il med en forbindelse med formlen (VII): 9 I SCuH I ( 3 yOIOJ (VII) I ίο I I j eller et reaktivt derivat deraf eller et salt deraf, hvor alle symbolerne i formlen (vj) I og (VII) har de i krav 1 anførte betydninger, og eventuelt 9 15 (2) alkylering af en forbindelse fremstillet i trin (1) og/eller 9 I 9 (3) omdannelse af en forbindelse fremstillet som ovenfor til et kvaternært salt 9 deraf eller et salt deraf. I

4. Fremgangsmåde til fremstilling af en forbindelse med formlen (I) elfer et 9 kvaternært salt deraf eller et salt deraf, ifølge krav 1, hvor R2 betegner en gruppe >9 H med formlen (III), 9 kendetegnet ved, at den omfatter følgende trin: 9 .'8 . 25 (1) omsætning af en forbindelse med den almene formel (VIII): 9 I j° I I r**’ - Ru 1 I Hi[ (VIII) .;9 K X. (CH2)n I 30 \ / \ I I R12 R13 ^' med en forbindelse med formlen (VII): 9 I I I DK 175678 B1 i 234 eller et reaktivt derivat deraf eller et salt deraf, hvor alle symbolerne i formlen (VII) og (VIII) har de i krav 1 anførte betydninger; og eventuelt udførelse af ét eller flere af følgende trin (2) til (8): (2) hydrolyse til dannelse af en fri hydroxygruppe eller en aminogruppe; (3) afbeskyttelse af en beskyttelsesgruppe for en hydroxy- eller aminogruppe; il ' 15 (4) acylering eller substitueret alkoxycarbonylering af en hydroxygruppe eller en ·: aminogruppe; (5) alkylering af en hydroxygruppe eller en aminogruppe; . i; 20 (6) aminering eller hydroxylering af en carbonylgruppe; ' i Ϊ (7) reduktion af en nitrogruppe til en aminogruppe; •ft* I . I, (8) carbonylering af en acetal, og 25 ! (9) omdannelse af en forbindelse fremstillet som ovenfor til et kvaternært salt eller ίί et salt deraf.

5. Farmaceutisk præparat, 30 kendetegnet ved, at det omfatter en forbindelse ifølge krav 1. i , \