MXPA05001804A - Inhibidores de proteinas cinasas y usos de los mismos. - Google Patents

Inhibidores de proteinas cinasas y usos de los mismos.

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MXPA05001804A
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Suganthini Nanthakumar
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Vertex Pharma
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Abstract

Se describen en la presente compuestos que son utiles como inhibidores de proteinas cinasas que tiene las formulas (I) y (V). o una sal farmaceuticamente aceptable de los mismos, en donde el Anillo B, Z1, Z2U, T, m, n, p, Q, Q, R1, R2, RX, R3, Y R6 son como definen en la presente. Estos compuestos, y composiciones farmaceuticamente aceptables de los mismos, son utiles para tratar o disminuir la gravedad de una variedad de trastornos, incluyendo apoplejia, trastornos inflamatorios, enfermedades autoinmunes tales como por ejemplo, lupus SLE y psoriasis, trastornos proliferativos tales como por ejemplo, cancer, y las condiciones asociadas con el trasplante de organos.

Description

INHIBIDORES DE PROTEÍNAS CINASAS Y USOS DE LOS MISMOS CAMPO DE LA INVENCIÓN La presente invención está en el campo de la química medicinal y se relaciona con compuestos de pridimidina que son inhibidores de proteínas cinasas, las composiciones que contienen estos compuestos, y los métodos de uso. Los compuestos son útiles para el tratamiento de cáncer, trastornos neurológicos , trastornos autoinmunes, y otras enfermedades que se alivian mediante los inhibidores de proteínas cinasas .
ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN La búsqueda por agentes terapéuticos novedosos se ha ayudado en gran medida en años recientes por una mejor comprensión de la estructura de enzimas y otras biomoléculas asociadas con enfermedades blanco. Una clase importante de enzimas que se ha sometido a un estudio extenso son las proteínas cinasas. Las proteínas cinasas constituyen una gran familia de enzimas relacionadas estructuralmen e que son responsables del control de una variedad de procesos para transducción de señal dentro de la célula. (Véase, Hardie, G., y Hanks, S. (1995) The Protein Kinase Facts Book r I and II, Academic Press, San Diego, CA) . Se piensa que las proteínas cinasas han evolucionado de un gen ancestral común debido a la conservación de su estructura y función catalizadora . Casi todas las cinasas contienen un dominio catalítico similar de 250-300 aminoácidos. Las cinasas se pueden clasificar en familias por los substratos que fosforilan (por ejemplo, proteína-tirosina, prot eína-serina/treonina, lípidos, etc.) . Se han identificado los motivos de secuencia que en general corresponden a cada una de estas familias de cinasas (Véase, por ejemplo, Hanks, S.K., Hunter, T., FASEB J. , 9:576-596 (1995); Knighton et al.; Science 253:407-414 (1991) ; Hiles et al., Cell 70:419-429 (1992); Kunz et al., Cell 73:585-596 (1993); Garcia-Bustos et al., EMBO J. 13:2352-2361) (1994) . En general, las proteínas cinasas producen señalización intracelular al efectuar una transferencia de fosforilo a partir de un nucleósido trifosfato hacia un aceptor de proteínas que está implicado en una trayectoria de señalización. Estos eventos de fosforilación actúan como interruptores de activación/desactivación molecular que pueden modular o regular la función biológica proteínica blanco.
Estos eventos de fosforilación se activan por último en respuesta a una variedad de estímulos extracelulares y otros. Los ejemplos de estos estímulos incluyen señales de estrés ambiental y químico (por ejemplo, choque osmótico, choque térmico, radiación ultravioleta, endotoxina bacteriana, y H202), citocinas (por ejemplo, int erleucina-1 (IL-1) y factor a de necrosis tumoral (TNF-a) ) , y factores de crecimiento (por ejemplo, factor estimulador de colonias de macrófagos y granulocitos (GM-CSF), y factor de crecimiento de fibroblastos (FGF)) . Un estímulo extracelular puede afectar una o más respuestas celulares relacionadas con el crecimiento celular, migración, diferenciación, secreción de hormonas, activación de factores de transcripción, contracción muscular, metabolismo de glucosa, control de la síntesis proteínica, y regulación del ciclo celular. Muchas enfermedades se asocian con respuestas celulares anormales activadas por eventos provocados por proteínas cinasas. Estas enfermedades incluyen de manera enunciativa: enfermedades autoinmunes, enfermedades inflamatorias, enfermedades óseas, enfermedades metabólicas, enfermedades neurológicas y neurodegenerativas, cáncer, enfermedades cardiovasculares , alergias y asma, enfermedad de Alzheimer, y enfermedades relacionadas con hormonas. Por consiguiente, ha habido un esfuerzo sustancial en la química medicinal para encontrar inhibidores de proteínas cinasas que sean eficaces como agentes terapéuticos. Sin embargo, considerando la falta de opciones de tratamiento disponibles actualmente para la mayoría de las condiciones asociadas con las proteínas cinasas, existe todavía, una gran necesidad por agentes terapéuticos novedosos que inhiban estos blancos proteínicos. Las células mamíferas responden a estímulos extracelulares al activar cascadas de señalización que se suministran por los miembros de la familia de proteínas cinasas activada por mitógeno (MAP), que incluyen las cinasas reguladas por señal extracelular (ERKs), las cinasas MAP p38 y las cinasas N-terminales c-Jun (JNKs) . Las cinasas MAP (MAPKs) se activan mediante una variedad de señales entre las que se incluyen factores de crecimiento, citocinas, radiación UV, y agentes inductores de tensión. Las MAPK son serina/treonina cinasas cuya activación se presenta mediante la fosforilación dual de treonina y tirosina en el segmento Thr-X-Tyr en el ciclo de activación. Las MAPK fosforilan diversos substratos entre los que se incluyen factores de transcripción, que a su vez regulan la expresión de conjuntos específicos de genes y de esta forma suministran una respuesta específica al estímulo. La ERK2 es una proteína cinasa distribuida ampliamente que alcanza máxima actividad cuando se fosforilan tanto Thrl83 como Tyrl85 por la cinasa MAP en la dirección 5', MEK1 (Anderson et al., 1990, Nature, 343 , 651; Crews et al., 1992 , Science 258, 478) . En el momento de la. activación, la ERK2 fosforila muchas proteínas reguladoras, entre las que se incluyen las proteínas cinasas Rsk90 (Bjorbaek et al., 1995, J. , Biol. Chem. 270 , 18848 ) y MAPKAP2 (Rouse et al., 1994 , Cell 78 , 1027), y los factores de transcripción tales como por ejemplo, ATF2 (Raingeaud et al., 1996, Mol. Cell Biol. 16, 1247), Elk-1 (Raingeaud et al. 1996), c-Fos (Chen et al., 1993, Proc. Nati. Acad. Sci. USA 90, 10952), y c-Myc (Oliver et al., 1995, Proc. Soc. Exp. Biol. Med. 210, 162) . La ERK2 también es un blanco en la dirección 3' de las trayectorias dependientes Ras/Raf (Moodie et al., 1993, Science 260, 1658) y puede ayudar a retardar las señales provenientes de estas proteínas potencialmente oncogénicas. La ERK2 ha mostrado que desempeña una función en el control de crecimiento negativo de células cancerosas de mama (Frey y Mulder, 1997 , Cáncer Res. 57, 628) y se ha reportado la hiperexpresión de la ERK2 en cáncer de mama humano (Sivaraman et al.r 1997, J. r Clin. Invest. 99, 1478) . La ERK2 activada también se ha implicado en la proliferación de células de músculo liso en vias respiratorias estimuladas por endotelina, lo que sugiere una función para esta cinasa en el asma (Whelchel et al., 1997, Am . J. Respir. Cell Mol. Biol . 16, 589) . La sobre-expresión de las tirosina cinasas receptoras tales como por ejemplo, EGFR y ErbB2 (Arteaga CL, 2002, Semin Oncol . 29, 3-9; Eccles SA, 2001, J Mammary Gland Biol Neoplasia 6:393-406; Mendelsohn J & Baselga J, 2000, Oncogene 19, 6550- 65), asi como también, las mutaciones de activación en las proteínas Ras GTPasa (Nottage M id Siu LL, 2002, Curr Pharm Des 8 , 2231-42; Adjei AA, 2001 , J Nati Cáncer Inst 93, 1062-74) o los mutantes B-Raf (Davies H. et al., 2002, Nature 417, 949-54; Brose et al., 2002, Cáncer Res 62 , 6997-7000) son los contribuyentes mayores para el cáncer humano. Estas alteraciones genéticas se correlacionan con prognosis clínica deficiente y dan por resultado en la activación de la cascada de transducción de señal de Raf-1/2/3 - MEKl/2 - ERK1/2 en una amplia gama de tumores humanos. La ER activada (es decir, ERK1 y/o ERK2) es una molécula de señalización central que se ha asociado con el control de proliferación, diferenciación, supervivencia celular independiente del anclaje, y angiogénesis , que contribuyen a diversos de los procesos que son importantes para la formación y progresión de tumores malignos. Estos datos sugieren que un inhibidor de ERK1/2 ejercerá actividad pleyotrópica , incluyendo efectos proapoptóticos , anti-proliferativos , anti-metastáticos y anti-angiogénicos , y ofrece una oportunidad terapéutica contra un gama muy amplia de tumores humanos. Existe un aumento creciente de evidencia que implica la activación constitutiva de la trayectoria ERK MAPK en el comportamiento oncogénico de cánceres selectos. Las mutaciones de activación de Ras se encuentran en -30% de todos los cánceres, con algunos, tales como por ejemplo, cáncer pancreático (90%) y de colon (50%), albergando particularmente la mutación altas tasas de mutación (ref ) . Las mutaciones de Ras también se han identificado en el 9-15% de melanomas, aunque las mutaciones con ausencia de sentido somáticas de B-Raf que confieren activación constitutiva son más frecuentes y se encuentran en el 60-66% de los melanomas malignos. Las mutaciones de activación de Ras, Raf y MEK son capaces de transformar oncogénicamente fibroblastos in vitro, y mutaciones de Ras o Raf junto con la pérdida de un gen supresor de tumores (por ejemplo, pl6INK4A) puede provocar desarrollo espontáneo de tumores in vivo. La actividad aumentada de ERK se ha demostrado en estos modelos y también se ha reportado ampliamente en tumores humanos adecuados. En melanoma, la alta actividad básica de la ERK que resulta de las mutaciones ya sea B-Raf o N-Ras o la activación del factor de crecimiento autocrino están bien documentadas y se han asociado con el crecimiento rápido de tumores, supervivencia celular aumentada y resistencia a la apoptosis. Adicionalmente, la activación de ERK se considera una fuerza impulsora mayor detrás del comportamiento bastante metastático del melanoma asociado con la expresión aumentada tanto de las proteasas degradantes de matriz extracelular como de las integrinas estimuladoras de invasión asi cómo también, la subregulación de las moléculas de adhesión con E-caderina que normalmente provocan las interacciones de queratinocitos para controlar el crecimiento de melanocit os . Estos datos tomados juntos, indican la ERK como un blanco terapéutico prometedor para el tratamiento de melanomas, una enfermedad que actualmente no se puede tratar. Una familia de cinasas particularmente interesante es las proteínas cinasas NH2-terminales c-Jun, también conocidas como JNKs . Se han identificado tres genes distintos, JNKl, JNK2, JN 3 y existen al menos diez diferentes isoformas de empalme de JNKs en las células mamíferas [Gupta et al., EMBO J., 15:2760-70 (1996)] . Los miembros de la familia de JNK se activan mediante citocinas proinflamatorias , tales como por ejemplo, el factor-a de necrosis tumoral (TNFOÍ) e int erleucina-?ß (IL-?ß), así como también por tensión ambiental, incluyendo anisomicina, irradiación UV, hipoxia, y choque osmótico [Minden et al., Biochemica et Biophysica Acta , 1333 : F85-F104 (1997)] . Los substratos en dirección 3' de los JNKs incluyen los factores de transcripción c-Jun, ATF-2, Elkl, p53 y una proteína para dominio de muerte celular (DENN) [Zhang et al., Proc. Nati. Acad. Sci . USA, 95:2586-91 (1998)] . Cada isoforma JNK une a estos substratos con diferentes afinidades, lo que sugiere una regulación de las trayectorias de señalización mediante la especificidad de substratos de diferentes JNK in vivo (Gupta et al., supra) . Los JNKs, junto con otras MAPK, se han implicado para tener una función en el suministro de respuesta celular al cáncer, agregación de plaquetas inducida por trombina, trastornos de inmunodeficiencia , enfermedades aut oinmunes , muerte celular, alergias, osteoporosis y enfermedad cardiaca. Los objetivos terapéuticas relacionados con la activación de la trayectoria de JNK incluyen leucemia mielógena crónica (CML), artritis reumato ide , asma, osteoartritis , isquemia, cáncer y enfermedades neurodegenerati as. Diversos reportes han detallado la importancia de la activación de JNK asociada con enfermedad hepática o episodios de isquemia hepática [Nat. Genet. 21:326-9 (1999); FEB5 Lett ¦ 420:201-4 (1997) ; J. Clin. Invest. 102:1942-50 (1 98); Hepatology 28:1022-30 (1998)] . Por lo tanto, los inhibidores de JNK pueden ser útiles para tratar diversos desórdenes hepáticos. Una función para la JNK en enfermedad cardiovascular tal como por ejemplo, infarto miocardiaco o insuficiencia cardiaca congestiva también se ha reportado como se ha mostrado que JNK suministra respuestas hipertróficas a diversas formas de tensión cardiaca [Circ. Res. 83:167-78 (1998); Circulation 97:1731-7 (1998); J. Biol. Chem. 272:28050-6 (1997); Circ. Res. 79:162-73 (1996); Circ. Res. 78:947-53 (1996); J. Clin. Invest. 97:508-14 (1996) ] . Se ha demostrado que la cascada de JNK también desempeña una función en la activación de linfocitos T, incluyendo la activación del promotor IL-2. De esta forma, los inhibidores de JNK pueden tener valor terapéutico potencial para alterar las respuestas inmunopatológicas [ J . Immunol . 162:3176-87 (1999); Eur. J. Immunol. 28:3867-77 (1998); J. Exp . Med. 186:941-53 (1997); Eur. J. Immunol. 26:989-94 (1996) ] . También se ha establecido una función para la activación de JNK en diversos cánceres, lo que sugiere el uso potencial de inhibidores de JNK en el cáncer. Por ejemplo, el JNK activado constitutivamente se asocia con tumorigénesis provocada por HTLV-l [Oncogene 13:135-42 (1996)]. JNK puede desempeñar una función en el sarcoma de Kaposi (KS) debido a que se piensa que los efectos proliferativos de bFGF y OSM sobre células KS se suministran por su activación de la trayectoria de señalización de JNK [J. Clin. Invest. 99:1798-804 (1997)] . Otros efectos proliferativos de otras citocinas implicadas en la proliferación de KS, tal como por ejemplo, el factor de crecimiento endotelial vascular (VEGF) , IL-6 y TNFa, también se suministran por JNK. Además, la regulación del gen c-jun en células transformadas p210 BCR-ABL corresponde con la actividad de JNK, lo que sugiere una función para los inhibidores de JNK en el tratamiento de la leucemia mielógena crónica (CML) [Blood 92:2450-60 (1998)] . JNK1 y JNK2 se expresan ampliamente en una variedad de tejidos. Por contraste, JNK3 se expresa selectivamente en el cerebro y a un grado menor en el corazón y los testículos [Gupta et al., supra; Mohit et al., Neuron 14:67-78 (1995); Martin et al., Brain Res. Mol. Brain Res. 35:47-57 (1996)] . J K3 se ha vinculado con la apoptosis neuronal inducida por ácido cárnico, lo que indica una función del JNK en la patogénesis de la neurot oxicidad del glutamato. En el cerebro humano adulto, la expresión de JNK3 se localiza para una subpoblación de neuronas piramidales en las regiones de CAI, CA4 y subículo del hipocampo y las capas 3 y 5 de la neocorteza [Mohit et al., supra] . Las neuronas CAI de pacientes con hipoxia aguda mostraron fuerte inmunorreactividad del JNK3 nuclear en comparación con tinción citoplásmica mínima, difusa de las neuronas del hipocampo de tejidos cerebrales de pacientes normales [Zhang et al., supra] . De esta forma, JNK3 parece estar implicado en el daño hipóxico e isquémico de neuronas CAI en el hipocampo. Además, JNK3 se co-localiza inmonoquímicamente con neuronas vulnerables en la enfermedad de Alzheimer [Mohit et al., supra] . La ruptura del gen de JNK3 provoca resistencia de los ratones al ácido caínico agonista del receptor de glutamato excitotóxico , incluyendo los efectos sobre la actividad en crisis, la actividad transcripcional de AP-1 y la apoptosis de neuronas de hipocampo, lo que indica que la trayectoria de señalización de JNK3 es un componente decisivo en la patogénesis de la neurotoxicidad del glutamato (Yang et al., Nature , 389:865-870 (1997)] . Con base en estos hallazgos, la señalización de JNK, en especial aquella de JNK3, se ha implicado en las áreas de enfermedades neurodegenerativas conducidas por apoptosis tales como por ejemplo, la Enfermedad de Alzheimer, la Enfermedad de Parkinson, ALS (Esclerosis Lateral Amiotrófica ) , epilepsia y crisis, enfermedad de Huntington, lesiones cerebrales traumáticas, asi como también apoplejía isquémica y hemorrágica . AKT (también conocida como PKB o Rac-PK beta), una proteína cinasa de serina/treonina, se ha mostrado que se s obreexpre sará en diversos tipos de cáncer y es una suministradora de funciones celulares normales [(Khwaja, A., Nature, 1999, 401, 33-34); (Yuan, Z.Q., et al., Oncogene, 2000, 19, 2324-2330,); (Namikawa, K. , et al., J Neurosci., 2000, 20, 2875-2886,)] . AKT comprende un dominio de homología pleckstrina N-terminal (PH), un dominio de cinasa y una región "de extremo" C-terminal. Hasta ahora se han reportado tres isoformas de cinasa AKT humana (AKT - 1 , -2 y -3) [ (Cheng, J.Q., Proc. Nati. Acad. Sel. USA, 1992 , 89, 9267-9271,); (Brodbeck, D., et al., J. Biol. Chem. 1999, 274, 9133-9136)] . El dominio PH une 3-fosfoinosit idas , que se sintetizan mediante la fosfatidil inositol 3-cinasa (PI3K) en la estimulación mediante los factores de crecimiento tales como por ejemplo el factor de crecimiento derivado de plaquetas (PDGF), el factor de crecimiento nervioso (NGF) y el factor de crecimiento similar a insulina (IGF-1) [(Kulik et al., Mol. Cell. Biol., 1997, 17, p . 1595-1606); (Hemmings, B.A., Cience, 1997, 275, pp . 628-630)] . El lípido que se une al dominio PH estimula la translocación de AKT a la membrana plasmática y facilita la fosforilación mediante otras proteínas cinasas que contengan el dominio PH, PDK1 a Thr308, Thr309, y Thr305 para las isoformas 1, 2 y 3, de AKT respectivamente. Una segunda cinasa, hasta el momento desconocida, se requiere para la fosforilación de Ser473, Ser474 o Ser472 en los extremos C-terminales de AKT-1, -2 y -3 respectivamente con el fin de proporcionar una enzima AKT totalmente activada. Una vez localizada la membrana, AKT provoca diversas funciones dentro de la célula incluyendo los efectos metabólicos de la insulina (Calera, M.R. et al., J. Biol. Chem., 1998, 213, p . 7201-7204) , la inducción de diferenciación y/o proliferación, la síntesis proteínica y las respuestas a la tensión (Alessi, D.R. et al., Curr. Opin. Genet. Dev. , 1998, 8, 55-62 ) . Las manifestaciones de la regulación alterada de AKT parecen tanto en la lesión como en la enfermedad, la función más importante que será en el cáncer. Lo primero que se tomó en cuenta de AKT se asoció con carcinomas ováricos humanos donde se encontró que la expresión de AKT se amplifica en un 15% de los casos (Cheng, J.Q. et al., Proc. Nati.
Acad. Sci. U.S. A., 1992, 89, 9267-9271) . También se ha encontrado que se sobreexpresará en un 12% de los cánceres pancreáticos (Cheng, J.Q. et al., Proc . Nati. Acad. Sci. U.S. A. 1996, 93, 3636-3641) . Se demostró que la AKT-2 se sobreexpresó en un 12% de los carcinomas ováricos y que la amplificación de AKT fue especialmente frecuente en un 50% de los tumores sin diferenciar, sugiriendo que la AKT también se puede asociar con la agresividad tumoral (Bellacosa, et al., Int. J. Cáncer, 1995, 64, 280-285) . La glucógeno sintasa cinasa-3 (GSK-3) es una proteina cinasa de serina/treonina comprendida de las isoformas o¡ y ß que están cada una codificada por distintos genes [Coghlan et al., Chemistry & Biology, 7, 793-803 (2000) ; Kim y Kimmel, Curr. Opinión Genetics Dev . , 10, 508-514 (2000)]. GSK-3 se ha implicado diversas enfermedades entre las que se incluyen diabetes, enfermedad de Alzheimer, trastornos del CNS tales como por ejemplo, trastorno depresivo maniaco y enfermedades neurodegenerativas, e hipertrofia cardiomiocít ica [véase, por ejemplo, WO 99/65897; WO 00/38675; Kaytor y Orr, Curr. Opin . Neurobiol., 12, 275-8 (2000); Haq et al., J. CellBiol., 151, 117-30 (2000); Eldar-Finkelman , Trends Mol. Med., 8, 126-32 (2002)] . Estas enfermedades se asocian con el funcionamiento anormal de ciertas trayectorias de señalización celular en las cuales GSK-3 desempeña una función. Se ha encontrado que GSK-3 fosforila y modula la actividad de diversas proteínas reguladoras. Éstas incluyen la glucógeno sintasa que es la enzima limitante de proporción requerida para la síntesis de glucógenos, la proteína Tau asociada con microtúbulos , el factor de transcripción génica ß-catenina, el factor de inicio de traducción elF-2B, así como también, ATP citrato liasa, axina, factor-1 de choque térmico, c-Jun, c-myc, c-myb, CREB, y CEPBa. Estos blancos diversos implican GSK-3 en muchos aspectos del metabolismo, proliferación, diferenciación y desarrollo celular. En una trayectoria suministrada por GSK-3 que es pertinente para el tratamiento de diabetes tipo II, la señalización inducida por insulina conduce a la captación de glucosa celular y síntesis de glucógenos. GSK-3 es un regulador negativo de la señal inducida por insulina en esta trayectoria. Normalmente, la presencia de insulina provoca la inhibición de fosforilación suministrada por GSK-3 y la desactivación de la glucógeno sintasa. La inhibición de GSK-3 conduce a síntesis de glucógenos y captación de glucosa aumentadas [Klein et al., PNAS, 93, . 8455-9 (1996); Cross et al., Biochem. J. , 303, 21-26 (1994); Cohén, Biochem. Soc. Trans . , 21, 555-567 (1993) ; y Massillon et al., Biochem J. 299, 123-128 (1994) ; Cohén e Frame, Wat. Rev . Mol. Cell. Biol., 2, 769-76 (2001)] . Sin embargo, cuando la respuesta a insulina se daña en un paciente diabético, la síntesis de glucógeno y la captación de glucosa fracasan en aumentar a pesar de la presencia de niveles sanguíneos relativamente altos de insulina. Esto conduce a niveles sanguíneos anormalmente altos de glucosa con efectos agudos y crónicos que al final pueden producir enfermedad cardiovascular, insuficiencia renal y ceguera. En estos pacientes, la inhibición inducida por insulina normal de GSK-3 fracasa en presentarse. También se ha reportado que GSK-3 se sobreexpresa en pacientes con diabetes tipo II [WO 00/38675] . Los inhibidores terapéuticos 'de GSK-3 por lo tanto son útiles para tratar pacientes diabéticos que padecen una respuesta dañada a la insulina. La apoptosis se ha implicado en la patofisiología de daño cerebral isquémico (Li et al., 1997; Choi, et al., 1996; Charriaut- arlangue et al., 1998; Grahm y Chen, 2001; Murphy et al., 1999; Nicotera et al., 1999) . Recientes publicaciones indican que la activación de GSK-3 puede, estar implicada en mecanismos apoptóticos (Kaytor y Orr, 2002; Culbert et al., 2001) . Los estudios en modelos de rata con apoplejía isquémica inducida por oclusión arterial cerebral media (MCAO) mostraron una expresión aumentada de GSK-3p seguida por isquemia (Wang et al., Res Brain, 859, 381-5, 2000 ; Sasaki et al., Neurol Res, 23, 588-92, 2001) . El factor de crecimiento fibroblástico (FGF) redujo la lesión cerebral isquémica después de la oclusión arterial cerebral media permanente (MCO) en ratas (Fisher et al. 1995; Song et al. 2002) . De hecho, los efectos neuroprotectores de FGF demostrados en modelos de isquemia en ratas se pueden suministrar por una inactivación de GSK-3 dependiente de PI-3 cinasa/AKT (Hashimoto et al., 2002) . De esta forma, la inhibición de GSK-3 después de un evento de isquemia cerebral puede mejorar el daño cerebral isquémico. La GSK-3 también se implica en infarto miocardiaco. Véase Jonassen et al., Gire Res, 89:1191, 2001 (La reducción en el infarto miocardiaco mediante la administración de insulina a reperfusión se suministra vía una trayectoria de señalización dependiente de Akt) ; Matsui et al., Circulation, 104:330, 2001 (la activacción de Akt preserva la función cardiaca y evita la lesión cardiomiocitica después de una esquemia cardiaca transitoria in vivo); Miao et al., J Mol Cell Cardiol, 32:2397, 2000 (el suministro de genes Akt suministrados por adenovirus, intracoronarios en el corazón redujo la gravedad del infarto después de la lesión por reperfusión isquémica in vivo); y Fujio et al., Circulation et al., 101:660, 2000 (la señalización Akt inhibe la apoptosis miocítica cardiaca in vitro y protege contra la lesión por reperfusión isquémica en el corazón de ratones) . La actividad de GSK-3 desempeña una función en el trauma de la cabeza. Véase Noshita et al., Neurobiol Dis, 9:294,2002 (la sobre-regulación de la trayectoria de Akt / PI 3 -ciña s a puede ser crucial para la supervivencia celular después de una lesión cerebral traumática) y Dietrich et al., J Neurotrauma, 13:309, 1996 (la administración post raumát ica de bFGF redujo significativamente las neuronas corticales dañadas y el volumen de contusión total en un modelo de rata con lesión cerebral traumát ica) . También se sabe que GSK-3 desempeña una función en trastornos psiquiátricos. Véase Eldar-Finkelman, Trends Mol Med, 8:126, 2002 ; Li et al., Bipolar Disord, 4:137, 2002 (LiCl y ácido valproico, anti-psicóticos , fármacos estabilizantes del humor, disminuyen las actividades de GSK3 y aumentan la beta-catenina) y Lijam et al., Cell, 90:895, 1997 (Ratones anestesiados con Dishevelled mostraron comportamiento social anormal y acción de beber sensorimotora defectuosa. Dishevelled, una proteina citoplásmica en la trayectoria WNT, inhibe las actividades de GSK3beta) . Se ha mostrado que la inhibición de GSK3 mediante litio y ácido valproico induce remodelación axonal y cambia la conectividad sináptica. Véase aytor & Orr, Curr Opin Neurobiol, 12:275, 2002 (la sub-regulación de la GS 3 provoca cambios en proteínas asociadas con microtúbulos : tau, ???1 & 2) y Hall et al., Mol Cell Neurosci, 20:257, 2002 (el litio y ácido valpropico inducen la formación de estructuras similares a conos de crecimiento a lo largo de axones) . La actividad de GSK-3 también se asocia con la enfermedad de Alzheimer. Esta enfermedad se caracteriza por la presencia del péptido ß-amiloide bien conocido y la formación de hebras neurofibrilares intracelulares . Las hebras neurofibrilares contienen la proteina Tau hiperfosforilada, en la cual Tau se fosfórala en sitios anormales. Se ha mostrado que GSK-3 fosforila estos sitios anormales en la célula y modelos animales. Además, se ha mostrado que la inhibición de GSK-3 previene la hiperfosforilación de Tau en células [Lovestone et al., Curr. Biol., 4, 1077-86 (1994); y Brownlees et al., Neuroraport 8, 3251-55 (1997 ); Kaytor y Orr, Curr. Opin. Neurobiol . , 12, 275-8 (2000)] . En ratones transgénicos que sobreexpresan GSK3, se observaron hiperfosforilación Tau aumentada y significativa y morfología anormal de neuronas [Lucas et al., EMBO J, 20:27-39 (2001)] . La GSK3 activa se acumula en el citoplasma de neuronas pre-enhebradas , lo cual puede conducir a hebras neurofibrilares en cerebros de pacientes con AD [Pei et al., J Neuropathol Exp Neurol, 58, 1010-19 (1999)] . Por lo tanto, la inhibición de GSK-3 retarda o detiene la generación de hebras neurofibrilares y de esta forma cura o reduce la gravedad de la enfermedad de Alzheimer. La evidencia para la función que GSK-3 desempeña en la enfermedad de Alzheimer se ha mostrado in vitro. Véase Aplin et al (1996), J Neurochem 67:699; Sun et al (2002), Neurosci Lett 321:61 (la GSK3b fosforila el dominio citoplásmico de la Proteina Precursora Amiloide (APP) y la inhibición de GSK3b inhibition reduce la secreción de Ab40 y Ab42 en células trans fect ada s con APP); Takashima et al (1998), PNAS 95:9637; Kirschenbaum et al (2001), J Biol Chem 276:7366 (la GSK3b se compleja con y se fosforila con presenilina- 1 , que se asocia con la actividad de gamma-secretasa en la síntesis de Ab proveniente de APP); Takashima et al (1998), Neurosci Res 31:317 (la activación de GS 3b mediante Ab(25-35) mejora la fosforilación de tau en neuronas de hipocampo. Esta observación ' proporciona una vinculación entre Ab y hebras neurofibrilares compuestas de tau hiperfosforilada, otro sello patológico de AD) ; Takashima et al (1993), PNAS 90:7789 (el bloqueo o actividad de la GSK3b evita la neuro-degeneración inducida por Ab de cultivos primarios corticales y de hipocampo) ; Suhara et al (2003), Neurobiol Aging. 24:437 (la Ab42 intracelular es tóxica para células endoteliales al interferir con la activación del mecanismo dependiente de la señalización de Akt/GSK-3b) ; De Ferrari et al (2003) Mol Psychiatry 8:195 (el litio protege a las células N2A y las neuronas primarias de hipocampo de la citotoxicidad inducida por fibrilos Ab , y reduce la translocación/desestabilización nuclear de b-catenina); y Pigino et al., J Neurosci, 23:4499, 2003 (las mutaciones en la presenlllna 1 de Alzheimer pueden desregular y aumentar la actividad de GSK-3, lo cual a su vez, daña el transporte axonal en neuronas. Las reducciones consecuentes en el transporte axonal en neuronas afectadas por último puede conducir a neurodegeneracion) . Se ha mostrado in vivo la evidencia para la función que GSK-3 desempeña en la enfermedad de Alzheimer. Véase Yamaguchi et al (1996), Acta Neuropathol 92:232; Pei et al (1999), J Neuropath Exp Neurol 58:1010 (la inmunorreact ividad de GSK3b se eleva en las regiones susceptibles de cerebros con AD) ; Hernández et al (2002), J Neurochem 83:1529 (los ratones transgénicos con sobre-expresión de GSK3b condicional exhiben déficit cognoscitivos similares a aquéllos en modelos de ratón APP transgénicos con AD) ; De Ferrari et al (2003) Mol Psychiatry 8:195 (el tratamiento crónico con litio rescató la neurodegeneracion y deterioros de la conducta (Laberinto de agua Morris) provocados por inyección intrahipocampal de fibrilos Ab); McLaurin et al., Nature Med, 8:1263, 2002 (la inmunización con Ab en un modelo transgénico con AD reduce tanto la neuropat ologí a similar a AD como los deterioros de memoria espacial); y Phiel et al (2003) Nature 423:435 (la GSK3 regula la producción de péptidos amiloides-beta vía la inhibición directa de gamma secretasa en ratones tg con AD) . Presenilina-1 y cinesina-1 también son substratos para GSK-3 y se relacionan con otro mecanismo para la función que GSK-3 desempeña en la enfermedad de Alzheimer, como se describió recientemente por Pigino, G., et al., Journal of Neuroscience (23:4499, 2003) . Se encontró que la GSK3beta fosforila la cadena ligera de cinesina-I, lo cual da por resultado en una liberación de cinesina-1 a partir de organelos unidos por membrana, que conducen a una reducción en el transporte axonal anterógrado rápido (Morfini et al., 2002) . Los autores sugieren que las mutaciones en PS1 pueden desregular y aumentar la actividad de GSK-3, que a su vez, dañan el transporte axonal en las neuronas. Las reducciones consecuentes en el transporte axonal finalmente conduce a neurodegeneración . La GSK-3 también se asocia con esclerosis lateral amiotrófica (ALS) . Véase Williamson y Cleveland, 1999 (el transporte axonal se retarda en una fase muy temprana de la ALS en ratones mSODl); Morfini et al., 2002 (la GSK3 fosforila las cadenas ligeras de cinesina e inhibe el transporte axonal anterógrado ) ; Warita et al., Apoptosis, 6:345, 2001 (la mayoría de neuronas motoras espinales perdió las inmunoreactividade s tanto para PI3-K como para Akt en la fase temprana y presintomát ica que precede a la pérdida significativa de neuronas en este modelo animal SODl tg de ALS); y Sánchez et al., 2001 (la inhibición de PI-3K induce la retracción de neuritas suministrada por la activación de GSK3) . La actividad de GSK-3 también se vincula con lesiones de la médula espinal y nerviosas periféricas. Se ha mostrado que la inhibición de GSK3 mediante litio y ácido valproico puede inducir remodelación axonal y cambiar la conectividad sináptica. Véase Kaytor & Orr, Curr Opin Neurobiol, 12:275, 2002 (la subregulación de GSK3 provoca cambios en las proteínas asociadas con microtúbulos : tau, MAPI & 2) y Hall et al., Mol Cell Neurosci, 20:257, 2002 (el litio y ácido valproico inducen la formación de estructuras similares a conos de crecimiento a lo largo de los axones) . Véase también Grothe et al., Brain Res, 885:172, 2000 (FGF2 estimula la proliferación celular Schwann e inhibe la mielinación durante el crecimiento axonal); Grothe y Nikkhah, 2001 (FGF-2 se sobre-regula en los muñones nerviosos proximales y distales dentro de 5 horas después de la compresión nerviosa); y Sánchez et al., 2001 (la inhibición de PI-3K induce la retracción de neuritas suministrada por la activación de GSK3) . Otro substrato de GSK-3 es ß-catenina, que se degrada después de la fosforilación mediante GSK-3. Se han reportado niveles reducidos de ß-catenina en pacientes esquizofrénicos y también se han asociado con otras enfermedades relacionadas para aumento en muerte celular neuronal [Zhong et al., Wature, 395, 698-702 (1998); Takashima et al., PNAS , 90, 7789-93 (1993); Pei et al., J. Neuropathol . Exp, 56, 70-78 (1997); y Smith et al., Bio-org. Med. Chem. 11, 635-639 (2001)] . Además, ß-catenina y Tcf-4 desempeñan una función dual en la remodelación vascular inhibiendo la apoptosis celular de músculo liso vascular y estimulando la proliferación (Wang et al., Circ Res, 90:340, 2002) . Por consiguiente, la GSK-3 se asocia con trastornos angiogénicos . Véase también Liu et al., FASEB J, 16:950, 2002 (la activación de GSK3 reduce el factor de crecimiento de hepatocitos, lo que conduce a la función de barrera celular endotelial alterada y la integridad vascular disminuida) y Kim et al., k J Biol Chem, 277:41888 , 2002 (la activación de GSK3beta inhibe la angiogénesis in vivo utilizando un análisis con tapón de Matrigel: la inhibición de la señalización de GSK3beta refuerza la formación capilar) . Se ha mostrado la asociación entre GSK-3 y la enfermedad de Huntington. Véase Carmichael et al., J Biol Chem., 277:33791, 2002 (la inhibición de GSK3beta protege a las células de la muerte celular neuronal y no neuronal inducida por poli-glutamina vía los aumentos en la b-catenina y su trayectoria transcripcional asociada) . La sobreexpresión de GSK3 redujo la activación del factor-1 de transcripción por choque térmico y la proteina HSP70 de choque térmico (Bijur et al., J Biol Chem, 275:7583, 2000) que se muestra disminuyen tanto los agregados poli- (Q) como el modelo HD de muerte celular in vitro ( yttenbach et al., Hum Mol Genet, 11:1137,2002). La GSK-3 afecta los niveles de FGF-2 y sus receptores se aumentan durante la remielinación de cultivos de agregado cerebral que remielinan los cerebros de rata. Véase Copelman et al., 2000, Messersmith, et al., 2000 ; y Hinks y Franklin, 2000. También se encontró que FGF-2 induce el resultado del proceso mediante oligodendrocitos que implica el envolvimiento de FGF en la remielinación (Oh y Yong, 1996; Gogate et al., 1994) y que la terapia con genes FGF-2 ha mostrado que mejora la recuperación de ratones con encefalomielitis alérgica experimental (EAE) (Ruffini, et al., 2001) . La GSK-3 también se ha asociado con el crecimiento de pelo debido a que se muestra que la señalización de Wnt /beta-cat enina desempeña una función principal en la morfogénesis y diferenciación pilosa (Kishimotot et al. Genes Dev, 14:1181, 2000; Millar, J Invest Dermatol, 118:216, 2002) . Se encontró que los ratones con sobreexpresión constitutiva de los inhibidores de señalización Wnt en la piel no desarrollaron folículos pilosos. Se requieren señales Wnt para el desarrollo inicial de folículos pilosos y la GSK3 regula las trayectorias Wnt constitutivamente inhibiendo la beta-catenina . (Andl et al., Dev Cell 2:643, 2002) . Una señal Wnt transitoria proporciona el estímulo inicial crucial para el inicio de un nuevo ciclo de crecimiento de pelo, al activar la beta-catenina y la transcripción de genes regulada por TCF en precursores de folículos pilosos epiteliales (Van Mater et al., Genes Dev, 17: 1219, 2003) . Debido a que la actividad de GSK-3 se asocia con la motilidad espermática, la inhibición de GSK-3 es útil como un anticonceptivo masculino. Se ha mostrado que una disminución en la actividad de GS 3 en esperma se asocia con el desarrollo de motilidad espermática en el epididimo de bovino y mono (Vij ayaraghavan et al., Biol Reprod, 54:709, 1996; Smith et al., J Androl, 20:47 , 1999). Además, la fosforilación de GSK3 con tirosina y serina/treonina es alta en esperma móvil en comparación con la de inmóvil en toros (Vij ayaraghavan et al., Biol Reprod, 62:1647, 2000) . Este efecto también se demostró con esperma humano (Luconi et al., Human Reprod, 16:1931, 2001) . La familia Tec de tirosina cinasas no receptoras desempeña una función central en la señalización a través de receptores de antigenós tales como por ejemplo, receptores TCR, BCR y Fce (revisado en Miller A et al. Current Opinión in Inmunology 14; 331-340 (2002) . Las cinasas de la familia Tec son esenciales para la activación de linfocitos T. Tres miembros de la familia Tec, Itk, Rlk y Tec, se activan en la dirección 3' de la captación del receptor de antigenos en linfocitos T y transmiten las señales a los efectores en la dirección 3', incluyendo PLC-g. La supresión combinada de Itk y Rlk en ratones conduce a una inhibición profunda de las respuestas TCR incluyendo proliferación, producción de citocinas y respuestas inmunes a un parásito intracelular (Toxoplasma gondii) (Schaeffer et al, Science 284; 638-641 (1999) ) . La señalización intracelular después de la captación de TCR se efectúa en linfocitos T deficientes en Itk/Rlk; producción de inositol trifosfato, movilización de calcio y activación de MAP cinasa todos se reducen. Las cinasas de la familia Tec también son esenciales para -el desarrollo y activación de linfocitos B. Los pacientes con mutaciones en Btk tienen un bloque profundo en el desarrollo de linfocitos B, dando por resultado en la ausencia casi completa de linfocitos B y células plasmáticas, niveles de Ig muy reducidos y una inhibición profunda de la respuesta humoral para retirar antigenos (revisado en Vihinen et al Frontiers in Bioscience 5:d917-928 ) . Los ratones deficientes en Btk también tienen un número reducido de linfocitos B periféricos y niveles bastante disminuidos de IgM e IgG3. La supresión de Btk en ratones tiene un efecto profundo en la proliferación de linfocitos B inducida por el anti-IgM, e inhibe las respuestas inmunes a los antigenos tipo II independientes de timo (Ellmeier et al, J Exp Med 192:1611-1623 (2000)) . Btk también desempeña una función crucial en la activación de mastocitos a través del receptor IgE de alta afinidad (FceRI) . Los mastocitos murinos deficientes en Btk han reducido la desgranulación y disminuido la producción de citocinas proinflamatorias después de la reticulación de FceRI ( awakami et al. Journal of leukocite biology 65:286-290) . Las proteínas cinasas ribosomales p70S6K-l y -2 son miembros de la subfamilia de proteínas cinasas AGC que consiste, entre otros, de PKB y MSK. Las cinasas p70S6 catalizan la fosforilación y activación posterior de la proteína ribosomal S6, que se ha implicado en la sobre-regulación traduccional de los ARNm que codifican para los componentes del aparato sintético proteínico. Estos ARNm contienen un tracto de oligopirimidina en su sitio de inicio transcripcional 5', denominado un 5'TOP, que ha mostrado ser esencial para su regulación a nivel de traducción (Volarevic, S. et al., Progr. Nucleic Acid Res. Mol. Biol. 2001, 65, 101-186) . La fosforilación de S6 dependiente de p70 S6K se estimula en respuesta a una variedad de hormonas y factores de crecimiento principalmente vía la trayectoria PI3K (Coffer, P. J. et al., Biochem.
Biophys . Res. Commun , 1994 198, 780-786), que puede estar bajo la regulación de mTOR, debido a que la rapamicina actúa para inhibir la actividad de p70S6K y bloquea la síntesis de proteínas, específicamente como resultado de una sub-regulación de traducción de estos ARNm que codifican para proteínas ribosomales (Kuo, C.J. et al., Nature 1992, 358, 70-73) . PDK1 cataliza in vitro la fosforilación de Thr252 en el ciclo de activación del dominio catalítico de p70 que es indispensable para la actividad de p70 (Alessi, D.R., Curr. Biol., 1998, 8, 69-81) . El uso de rapamicina y los estudios de supresión génica de dp70S6K de Drosophila y p7 OS 6K1 proveniente de ratón han establecido la función central que p70 desempeña tanto en el crecimiento celular como en la señalización de proliferación. La proteína cinasa-1 dependiente de 3-fosfoinositide (PDK1) desempeña una función clave en la regulación de la actividad de varias cinasas que pertenecen a la subfamilia de AGC de proteínas cinasas (Alessi, D., et al., Biochem. Soc. Trans, 2001, 29, 1) . Éstas incluyen las isoformas de la proteína cinasa B (PKB, también conocida como AK ) , la S6 cinasa ribosomal de p70 (S6K) (Avruch, J., et al., Prog. Mol. Subcell. Biol., 2001, 26, 115), y la S6 cinasa ribosomal de p90 (Frodin, . , et al . , EMBO J., 2000, 19, 2924-2934,) . La señalización suministrada por PDK1 se activa en respuesta a la insulina y a los factores de crecimiento y como una consecuencia de unión de la célula a la matriz extracelular (señalización de integrinas) . Una vez activadas, estas enzimas provocan muchos eventos celulares diversos al fosforilar proteínas reguladoras clave ¾ue desempeñan funciones importantes que controlan procesos tales como por ejemplo, supervivencia, desarrollo, proliferación celular, y regulación de glucosa [ (Lawlor, M.A. et al., J. Cell Sci., 2001, 114, 2903-2910), (Lawlor, M.A. et al., EMBO J. , 2002, 21, 3728-3738)] . PDK1 es una proteína de 556 aminoácidos, con un dominio catalítico N-terminal y un dominio de homología de pleckstrina C-terminal (PH) que activa sus substratos al fosforilar estas cinasas en su ciclo de activación (Belham, C, et al., Curr. Biol., 1999, 9, R93-R96,) . Muchos cánceres humanos incluyendo el de próstata y NSCL han elevado la función de trayectoria de señalización de PDKl que resulta de varios eventos genéticos distintos tales como por ejemplo, las mutaciones de PTEN o la^ sobreexpresión de ciertas proteínas reguladoras clave [(Graff, J.R., Expert Opin. Ther. Targets, 2002, 6, 103-113), (Brognard, J., et al., Cáncer Res. 2001, 61, 3986-3997 ,)] . La inhibición de PDK1 como un mecanismo potencial para tratar el cáncer se demostró por la transfección de una linea celular de cáncer humano de PTEN negativo (U87MG) con oligonucleótidos antisentido dirigidos contra PDK1. La disminución resultante en los niveles de la proteina PDK1 conducen a una reducción en la proliferación y supervivencia celular (Flynn, P., et al., Curr. Biol . , 2000, 10, 1439-1442) . Por consiguiente, el diseño de los inhibidores del sitio de unión ATP de PDK1 ofrece, entre otros tratamientos, un blanco atractivo para la quimioterapia del cáncer. La diversa variación de genotipos celulares de cáncer se ha atribuido a la manifestación de las siguientes seis alteraciones esenciales en fisiología celular: autosuficiencia en la señalización de crecimiento, evasión de la apoptosis, insensibilidad a la señalización inhibidora del crecimiento, potencial replicativo ilimitado, angiogénesis sostenida, e invasión de tejidos que conduce a metástasis (Hanahan, D., et al., Cell, 2000, 100, 57-70) . PDK1 es una suministradora decisiva de la trayectoria de señalización de PI3K, que regula una multitud de funciones celulares incluyendo el desarrollo, proliferación y supervivencia. Por consiguiente, la inhibición de esta trayectoria podria afectar cuatro o más de los seis requerimientos de definición para la progresión del cáncer. Como tal se prevé que un inhibidor de PDK1 tendrá un efecto sobre el desarrollo de una variedad muy amplia de cánceres humanos. Específicamente, los niveles aumentados de la actividad de la trayectoria de PI3K se han asociado directamente con el desarrollo de varios cánceres humanos, la progresión a un estado refractario agresivo (resistencia adquirida a las quimioterapias) y prognosis deficiente. Esta actividad aumentada se ha atribuido a una serie de eventos clave entre los que se incluyen la actividad disminuida de los reguladores de trayectoria negativos tales como por ejemplo, la fosfatasa PTEN, que activa las mutaciones de reguladores de trayectoria positiva tales como por ejemplo, Ras, y la sobre-expresión de los componentes de la trayectoria misma tal como por ejemplo, PKB, los ejemplos incluyen: cerebro (gliomas) , mama, colon, cabeza y cuello, riñon, pulmón, hígado, melanoma, ovario, páncreas, próstata, sarcoma, tiroides [(Teng, D.H. et al., Cáncer Res., 1997, 57, p . 5221-5225), (Brognard, J. et al., Cáncer Res., 2001, 61, 3986-3997), (Cheng, J.Q. et al . , Proc. Natl. Acad. Sci . , 1996, 93, 3636-3641), (Int. J. Cáncer, 1995, 64, 280), (Graff, J.R., Expert Opin. Ther. Targets , 2002 , 6, 103-113), Am . J. Pathol., 2001, 159, 431) ] . Adicionalmente , la función de trayectoria disminuida a través de inactivación génica, caída génica, estudios negativos dominantes e inhibidores de moléculas pequeñas de la trayectoria han demostrado que invierten muchos de los fenotipos de cáncer in vitro (algunos estudios también han demostrado un efecto similar in vivo) tales como por ejemplo, bloquear la proliferación, reducir la viabilidad y sensibilizar las células cancerosas a las quimioterapias conocidas en una serie de líneas celulares, que representan los siguientes cánceres: pancreático [(Cheng, J.Q. et al., Proc. Natl. Acad. Sci., 1996, 93, 3636-3641), Neoplasia, 2001, 3, 278)], pulmonar [(Brognard, J. et al., Cáncer Res., 2001, 61, 3986-3997), Neoplasia, 2001, 3, 278)], ovárico [(Hayakawa, J. et al., Cajcer Res., 2000, 60, 5988-5994), (Neoplasia, 2001, 3, 278)], de mama (Mol. Cáncer Ther., 2002, 1, 707) , de colon [(Neoplasia, 2001, 3, 278), (Arico, S. et al., J. Biol. Chem., 2002, 277, 27613-27621)] , cervical {Neoplasia, 2001, 3, 278), prostático [{Endocrinology, 2001, 142, 4795), (Thakkar , H . , et al. J. Biol. Chem . , 2001, 276, 38361-38369), (Chen, X., et al., Oncogene, 2001, 20, 6073-6083)] y cerebral (glioblast ornas ) [(Flynn, P., et al., Curr. Biol., 2000, 10, pp . 1439-1442)] . La familia Aurora de las cinasas de serina/treonina es esencial para la proliferación celular [Bischoff, J.R. & Ploman, G.D. (La familia Aurora/cinasa Ipllp: reguladores de la segregación cromosómica y citocinesis) Trends in Cell Biology 9, 454-459 (1999); Giet, R. y Prigent, C. (cinasas relacionadas con Aurora/Ipllp, una nueva familia oncogénica de cinasas mitóticas de serina-treonina ) Journal of Cell Science 112, 3591-3601 (1999); Nigg, E.A. (cinasas mitóticas como reguladores de la división celular y sus puntos de control) Nat . Rev. Mol. Cell Biol. 2, 21-32 (2001); Adams , R. R, Carmena, M., y Earnshaw, W.C. (pasajeros cromosómicos y los ABC (Aurora) de la mitosis) Trends in Cell Biology 11, 49-54 (2001)] . Los inhibidores de la familia de la cinasa Aurora por lo tanto tienen el potencial para bloquear el crecimiento de todos los tipos de tumor.
Los tres miembros de la familia conocidos en mamíferos, Aurora-A ("1"). B ("2") y C ("3"), son proteínas bastante homologas responsables de la segregación cromosómica, función de huso mitótico y citocinesis. La expresión de Aurora es baja o imperceptible en las células sin actividad, con la expresión y actividad que alcanzan el máximo durante las fases G2 y mitóticas en células cíclicas. En substratos propuestos de células de mamífero para Aurora que incluyen histona H3, una proteína implicada en la condensación de cromosomas, y CENP-A, cadena ligera reguladora de miosina II, proteína fosfatasa 1, TPX2 todas se requieren para la división celular . Desde su descubrimiento en 1997 la familia de la cinasa Aurora de mamífero se ha vinculado estrechamente con la tumorigénesis . La evidencia más convincente para esto es que la sobre-expresión de Aurora-A transforma los fibroblastos de roedores (Bischoff, J. R. et al. A homologue of Drosophila aurora kinase is oncogenic and amplified in human colorectal cancers. EMBO J. 17, 3052-3065 (1998)) . Las células con elevados niveles de esta cinasa contienen múltiples centrosomas y husos mult ipolares , y rápidamente se transforman en aneuploides . La actividad oncogénica de las cinasas Aurora probablemente esté vinculada a la generación de esta inestabilidad genética. De hecho, se ha observado una correlación entre la amplificación del punto aurora-A y la inestabilidad cromosómica en tumores mamarios y gástricos. (Miyoshi, Y., Iwao, K., Egawa, C . , y Noguchi, S. Association of cent ros orna 1 kinasa STK15/BTAK mRNA expression with chromosomal instability in human breast cancers . Int. J. Cáncer 92, 370-373 (2001) . (Sakakura, C, et al. Tumor-amplified kinase BTAK is amplified an overexpres sed in gastric cancers with possible involvement in aneuploid formation. British Journal of Cáncer 84, 824-831(2001)) . Se ha reportado que las cinasas Aurora se sobre-expresan en una amplia gama de tumores humanos. La expresión elevada de Aurora-A se ha detectado en más del 50% de cánceres colorrectales (Bischoff, J.R., et al. A homologue of Drosophíla aurora kinase is oncogenic and amplified in human colorectal cancers. EMBO J. 17, 3052-3065 (1998)) (Takahashi, T . , et al. Centrosomal kinases, HsAIRkl and HsAIRK3, are overexpressed in primary colorectal cancers. Jpn. J. Cáncer Res. 91, 1007-1014 (2000)) . ovario (Gritsko, T.M. et al. Activation and ove expre s sion of centrosome kinase BTAK/Auror a-A in human ovarían cáncer. Clinical Cáncer Research 9, 1420-1426 (2003) )r y tumores gástricos (Sakakura, C. et al. Tumor-ampli fied kinase BTAK is amplified and overexpressed in gastric cancers with possible involvement in aneuploid formation. British Journal of Cáncer 84, 824-831 (2001)), y en el 94% de los adenocarcinomas de conducto invasivo del pecho (Tanaka, T., et al. Centrosomal kinase AIK1 is overexpressed in invasive ductal carcinoma of the breast. Cáncer Research. 59, 2041-2044 (1999)) .
También se han reportado altos niveles de Aurora-A en lineas celulares de tumores renales, cervicales, de neuroblast orna , melanoma, linfoma, y pancreáticos y prostáticos. (Bischoff, J.R., et al. A homologue of Drosophila aurora kinase is oncogenic and amplified in human colorectal cancers. EMBO J. 17, 3052-3065 (1998) (Kimura, M . Matsuda, Y., Yoshioka, T . , y Okano, Y., Cell cycle-dependent expression and centrosomal localization of a third human Aurora /Ipll-related protein kinase, I K3. Journal of Biological Chemistry 274, 7334-7340(1999)) (Zhou et al. Tumour amplifiec kinase STK15/BTAK induces centrosome amplification , aneuploidy and transformation Nature Genetics 20: 189-193 (1998) ) (Li et al. Overexpression of oncogenic STKl 5 /BTAK/Aurora-A kinase in human pancreatic cáncer Clin Cáncer Res. 9(3) : 991-7 (2003) ) . La amplificación/sobre-expresión de Aurora-A se observa en cánceres de vejiga humana y la amplificación de Aurora-A se asocia con aneuploidia y comportamiento clínico agresivo (Sen S. et al Amplification/overexpression of a mitotic kinase gene in human bladder cáncer J Nati Cáncer Inst. 94 (17) : 1320-9 (2002)) . Además, la amplificación del sitio aurora-? (20ql3) se correlaciona con un pronóstico deficiente para pacientes con cáncer de mama ganglio-negativo (Isola, J. J. et al. Genetic Aberrations detected by comparative genomic hybridi zation predict outcome in node-negat ive breast cáncer. American Journal of Pathology 147, 905-911 (1995)) . Aurora-B se expresa bastante en múltiples lineas celulares de tumores humanos, incluyendo células leucémicas (Katayama et al. Human AIM-l:cDNA cloning and reduced expression during endomitosis in megakaryocyt e-lineage ce 11 s . Gene 244:1-7) ) . Los niveles de esta enzima aumentan como una función de la fase de Duke en cánceres colorrectales primarios (Katayama, H., et al. Mitotic kinase expression and colorectal cáncer progression. Journal of the National Cáncer Institute 91, 1160-1162 (1999)) . Aurora-C que normalmente se encuentra sólo en células bacterianas, también se sobre-expresa en un alto porcentaje de cánceres colorrectales primarios y en una variedad de lineas celulares de tumor que incluyen adenocarinoma cervical y células de carcinoma de mama (Kimura, M. Matsuda, Y., Yoshioka, T . , y Okano, Y., Cell cyel e-dependent expression and centrosomal localization of a third human Aurora/Ipll-related protein kinase, AIK3. Journal of Biological Chemistry 274, 7334-7340 (1999). (Takahashi, . , et al. Centrosomal kinases, HsAIRkl and HsAIRK3 , are overexp es s ed in primary colorectal cancers . Jpn. J. Cáncer Res. 91, 1007-1014 (2000) ) . Con base en la función conocida de las cinasas Aurora, la inhibición de su actividad debe romper la mitosis que conduce a la detención del ciclo celular. In vivo, un inhibidor de Aurora por lo tanto retarda el crecimiento de tumores e induce la regresión. Se observan niveles elevados de todos los miembros de la familia Aurora en una amplia variedad de lineas celulares tumorales. Las cinasas Aurora se sobre-expresan en muchos tumores humanos y se reporta que esto se asocia con la inestabilidad cromosómica en tumores mamarios' (Miyoshi et al 2001 92, 370-373) .
Aurora-2 se expresa bastante en múltiples lineas celulares de tumores humanos y los niveles aumentan como una función de la fase de Duke en cánceres colorrectales primarios [Katayama, H. et al. (Mitotic kinase expression and colorectal cáncer progression) Journal of the National Cáncer Institute 91, 1160-1162 (1999)]. Aurora-2 desempeña una función en el control de la segregación precisa de cromosomas durante la mitosis. La falta de regulación del ciclo celular puede conducir a proliferación celular y otras anormalidades. En el tejido de cáncer de colon humano, se ha encontrado que la proteina Aurora-2 estará sobre-expresada [Bisc off et al., EMBO J. , 17, 3052-3065 (1998); Schumacher et al. J Cell Biol., 143, 1635-1646 (1998); Kimura et al. J. Biol. Chem., 272, 13766-13771 (1997)] . Aurora-2 se sobre-expresa en la mayoría de células transformadas. Bischoff et al encontraron altos niveles de Aurora-2 en el 96% de las líneas celulares derivadas de tumores pulmonares, de colon, renales, melanoma y de mama (Bischoff et al EMBO J. 1998 17, 3052-3065) . Dos estudios amplios muestran contenidos elevados de Aurora-2 en el 54% y 68% (Bishoff et al EMBO J. 1998 17, 3052-3065) (Takahashi et al 2000 Jpn J Cáncer Res. 91, 1007-1014) de tumores colorrectales y en el 94% de adenocarcinoma s de conducto invasivo del pecho (Tanaka et al 1999 59, 2041-2044) . La expresión de Aurora-1 se eleva en lineas celulares derivadas de tumores de colon, pecho, pulmón, elanoma , riñon, ovario, páncreas, CNS, tracto gástrico y leucemias (Tatsuka et al 1998 58, 4811-4816) . Se han detectado altos niveles de Aurora-3 en varias líneas celulares tumorales, aunque se restringe a los testículos en tejidos normales (Kimura et al 1999 274 , 7334-7340). También se ha documentado la sobre-expresión de Aurora-3 en un alto porcentaje (c. 50%) de cánceres colorrectales (Takahashi et al 2000 Jpn J Cáncer Res. 91, 1007-1014) . Por contraste, la familia Aurora se expresa a un nivel bajo en la mayoría de tejidos normales, las excepciones serán los tejidos con una alta proporción de células en división tales como por ejemplo, timo y testículos (Bischoff et al EMBO J. 1998 17 , 3052-3065) . Para un examen adicional de la función que las cinasas Aurora desempeñan en trastornos proliferativos , véase Bischoff, J.R. & Plowman, G.D. (la familia de la cinasa Aurora / Ipl I : regulador de la segregación cromosómica y citocinesis) Trends in Cell Biology 9, 454-459 (1999); Giet, R., y Prigent, C. (Cinasas relacionadas con Aurora/Ipllp, una familia oncogénica novedosa de cinasas mitóticas de serina-treonina) Journal of Cell Science 112, 3591-3601 (1999); Nigg, E.A. (Cinasas mitóticas como reguladores de la división celular y sus puntos de control) Nat . Rev. Mol. Cell Biol. 2, 21-32 (2001); Adams, R. R, Carmena, M., y Earnshaw, W.C. (Pasajeros cromosómicos y los (aurora) ABC de la mitosis) Trends in Cell Biology 11, 49-54 (2001); y Dutertre, S., Descamps, S., & Prigent, P., (Sobre el desempeño de aurora-A en la función del centrosoma) Oncogene 21, 6175-6183 (2002) . La tirosína cinasa del receptor tipo III, Flt3, desempeña una función importante en el mantenimiento, crecimiento y desarrollo de células hematopoyéticas y no hematopoyét icas . [Scheijen, B, Griffin JD, Oncogene, 2002, 21, 3314-3333 y Reilly, JT, British Journal of Haematology, 2002, 116, 744-757] . FLT-3 regula el mantenimiento de las agrupaciones de hemocitoblastos /progenitores anticipados, asi como también el desarrollo de células linfoides y mieloides maduras [Lyman, S, Jacobsen, S, Blood, 1998, 91, 1101-1134] . FLT-3 contiene un dominio de cinasa intrínseco que se activa en el momento de la dimerización suministrada por los ligandos de los receptores. En el momento de la activación, el dominio de cinasa induce la autofosforilación del receptor así como también la fosforilación de diversas proteínas citoplásmicas que ayudan a propagar la señal de activación que conduce al crecimiento, diferenciación y supervivencia. Algunos de los reguladores en la dirección 3' de la señalización del receptor FLT-3 incluyen, PLCy, PI3-cinasa, Grb-2, SHIP y cinasas relacionadas con Src [Scheijen, B, Griffin JD, Oncogene, 2002, 21, 3314-3333]. La cinasa FLT-3 desempeña una función en una variedad de malignidades hematopoyéticas y no hematopoyéticas. Las mutaciones que inducen la activación independiente de ligandos de FLT-3 se han implicado en leucemia mielógena aguda (AML), leucemia linfocítica aguda (ALL) , mastocitosis y tumor estromático gastrointestinal (GIST) . Estas mutaciones incluyen cambios de aminoácidos individuales en el dominio de cinasa o las duplicaciones en tándem interiores, mutaciones puntuales o supresiones en el marco de la región yuxtamembranosa de los receptores. Además de activar las mutaciones, la estimulación dependiente de ligandos (autocrina o paracrina) de FLT-3 tipo silvestre sobre-expresado contribuye al fenotipo maligno [Scheijen, B, Griffin JD, Oncogene, 2002, 21, 3314-3333] . Véase también Sawyer, C.l. (Finding the next Gleevec: FLT3 targeted kinase inhibitor therapy for acute myeloid leukaemia) Cáncer Cell. 1, 413-415 (2002) . Las cinasas dependientes de ciclina (CDKs) son proteínas cinasas de serina/treonina que consisten de un lóbulo amino-terminal rico en láminas b y un lóbulo carboxi-t erminal mayor que es principalmente a-helicoidal. Las CDK exhiben 11 subdominios compartidos por la totalidad de proteínas cinasas y varían en masa molecular de 33 a 44 kD . Esta familia de cinasas, que incluye CDK1, CKD2 , CDK4, y CDK 6 requiere de fosforilación en el residuo que corresponde a CDK2 Thrl60 para que se active por completo [Meijer, L., Drug Resistance Updates, 3, 83-88 (2000) ] . Cada complejo CDK se forma a partir de una subunidad reguladora de ciclina (por ejemplo, ciclina A, Bl, B2, DI, D2, D3, y E) y una subunidad de cinasa catalítica (por ejemplo, CDK1, CDK2, CDK4, CDK5, y CDK6) . Cada par diferente de cinasa/ciclina funciona para regular las fases diferentes y específicas del ciclo celular conocido como fases Gl, S , G2 y M [Nigg, E., Nature Reviews, 2, 21-32 (2001); Flatt, p., Pietenpol, J . , Drugs Metabolism Reviews 2000, 32, 283-305] . Las CDK se han implicado en trastornos de proliferación celular, particularmente en cáncer. La proliferación celular es un resultado de la desregulación directa o indirecta del ciclo de división celular y las CDK desempeñan una función decisiva en la regulación de las diversas fases de este ciclo. Por ejemplo, la sobre-expresión de ciclina DI normalmente se asocia con muchos cánceres humanos, entre los que se incluyen, carcinomas y gliomas de mama, colon, hepatocelulares [Flatt, P., Pietenpol, J . , Drug Metabolism Reviews 2000, 32 , 283-305] . El complejo CDK2/ciclina E desempeña una función clave en la progresión de las fases tempranas Gi a S del ciclo celular y la sobre-expresión de ciclina E se ha asociado con diversos tumores sólidos. Por lo tanto, los inhibidores de ciclinas DI, E, o sus CDK asociadas son blancos útiles para la terapia de cáncer [Kaubisch, A., Sch artz, G., The Cáncer Journal, 6, 192-212 (2000)] . Las CDK, especialmente CDK2, también desempeñan una función en la apoptosis y el desarrollo de células T. La CDK2 se ha identificado como un regulador clave de la apoptosis de timocitos [Williams, O., et al, European Journal of Immunology 2000, 709-713] . La estimulación de la actividad de la cinasa CDK2 se asocia con la progresión de la apoptosis en timocitos, en respuesta a estímulos específicos. La inhibición de la actividad de la cinasa CDK2 bloquea esta apoptosis que da por resultado en la protección de timocitos. Además de regular el ciclo celular y la apoptosis, las CDK se implican directamente en el proceso de transcripción. Muchos virus requieren de las CDK para su proceso de replicación. Los ejemplos donde los inhibidores de CDK impiden la replicación viral incluyen citomegalovirus humano, virus herpético, y virus de varicela-zóster [Meijer, L., Drug Resistance Updates 2000, 3, 83-88] . La inhibición de CDK también es útil para el tratamiento de trastornos neurodegenerativos tales como por ejemplo, la enfermedad de Alzheimer. La aparición de Filamentos Helicoidales Pareados (PHF), asociados con la enfermedad de Alzheimer, se provoca por la hiperfosfor ilación de la proteína Tau mediante CDKS/p25 [Meijer, L., Drug Resistance Updates 2000, 3, 83-88 ] .
PIM-1 es el protooncogen activado por el virus de leucemia murina (Provirus Integration site for Moloney murine leukemia virus) [Cuypers, H.T. et al., Cell 1984, 37', 141-150] . La expresión del protoconcogen produce una cinasa de serina/treonina sin transmembrana de 313 residuos, incluyendo un dominio de cinasa que consiste de 253 residuos de aminoácidos. Se conocen dos isoformas a través de la iniciación alternativa (p44 y p33) [Saris, C.J.M. et al., EMBO J. 1991, 10, 655-664] . Se han descrito dos homólogos de PIM-1 [Baytel, D. Biochím Biophys Acta 1998, 2442, 274-85 ; Feldman, J. et al., J Biol Chem 1998, 273, 16535-16543] . PIM-2 y PIM-3 son respectivamente 58% y 69% idénticas a Pim-1 a nivel de aminoácidos. PIM-1 está bastante expresada en el hígado y bazo durante la hematopoyesis, y la expresión se induce por citocinas tales como por ejemplo, GM-CSF, G-SCF, IL-3, IF-a, e IL-6 [Lilly, M . , et al., Oncogen 1992, 7, 727-732 ; Sato, N. et ai., EMBO J. 1993, 12, 4181-4189; Jaster, R. et al., Ceii Signal 1999, 11, 331-335; Matikainen, S. et al., Blood 1999, 93, 1980-1991] . PIM-1 se ha implicado en el desarrollo de linfornas. La expresión inducida de PIM-1 y el protooncogen c-myc sinergizan para aumentar la incidencia de linfomagénesis [Breuer, M. et al., Nature 1989, 340., 61-63 ; van Lohuizen, M. et al., Cell 1991, 65, 737-52] . PIM-1 funciona en las trayectorias de señalización de citocina y se ha mostrado que desempeña una función en el desarrollo de linfocitos T [Schmidt, T. et al., EMBO J. 17, 1998, 5349-5359; Jacobs, H . et al., JEM 1999, 190, 1059-1068] . La señalización a través de gpl30, una subunidad común para los receptores de la familia de la citocina IL-6, activa el factor de transcripción STAT3 y puede conducir a la proliferación de células hematopoyéticas [Hirano, T. et al., Oncogene 2000, 19, 2548-2556] . Una PIM-1 cinasa-act iva parece ser esencial para la señal de proliferación STAT3 suministrada por gpl30. En cooperación con el c-myc, PIM-1 puede estimular la progresión del ciclo celular provocada por STAT3 y la antiapoptosis [Shirogane, T. et al., Immunity 1999, 11, 709-719] . PIM-1 también parece ser necesaria para el crecimiento estimulado por IL-3 en mastocitos derivados de la médula ósea [Domen, J. et al., Blood 1993, 82, 1445-52] y supervivencia de células FDCP1 después del retiro de IL-3 [Lilly, M. et al., Oncogene 1999, 18, 4022-4031] .
Adicionalment e , el control de proliferación y supervivencia celular mediante PIM-1 se puede llevar a cabo por medio de su fosforilación de los reguladores del ciclo celular cdc25 bien establecidos [Mochizuki, T. et al., J. Biol . Chem. 1999, 274, 18659-18666] y/o p21 (Cipl/WAFl ) [Wang, Z. et al., Biochim. Biophys. Acta 2002, 1593, 45-55] o la fosforilación de la proteina 1 de het erocromatina , una molécula implicada en la estructura de cromatina y la regulación transcripcional [Koike, N. et al., FEBS Lett. 2000, 467, 17-21] . Una familia de tirosinas cinasas del receptor tipo III, Flt3, c-Kit, PDGF-receptor y c-Fras desempeña una función importante en el mantenimiento, crecimiento y. desarrollo de células hemat opoyéticas y no hemat opoyéticas . [Scheijen, B, Griffin JD, Oncogene, 2002, 21, 3314-3333 y Reilly, JT , British Journal of Haematology, 2002, 116, 744-757] . FLT-3 y c-Kit regulan el mantenimiento de las agrupaciones de hemocit oblastos /progenitores primarios, asi como también el desarrollo de células linfoides y mieloides maduras [Lyman, S, Jacobsen, S, Blood, 1998, 91, 1101-1134] . Ambos receptores contienen un dominio de cinasa intrínseco que se activa en el momento de la dimerización de los receptores suministrada por ligandos. En el momento de la activación, el dominio de cinasa induce la autofosfo ilación del receptor asi como también la fosforilación de diversas proteínas citoplásmicas que ayudan a propagar la señal de activación que conduce al crecimiento, diferenciación y supervivencia. Algunos de los reguladores en la dirección 3' de la señalización de los receptores FLT-3 y c-Kit incluyen, PLCy, PI3-cinasa, Grb-2, SHIP y cinasas relacionadas con Src [Scheijen, B, Griffin JD, Oncogene , 2002, 21, 3314-3333] . Ambas tirosinas cinasas receptoras han mostrado que desempeñan una función en una variedad de malignidades hematopoyéticas y no hematopoyéticas . Las mutaciones que inducen la activación independiente de ligandos de FLT-3 y c-Kit se han implicado en leucemia mielógena aguda (AML) , leucemia linfocítica aguda (ALL), mas t ocitosi s y tumor es t romát ico gastrointestinal (GIST) . Estas mutaciones incluyen cambios de aminoácidos individuales en el dominio de cinasa o las duplicaciones en tándem interiores, mutaciones puntuales o supresiones en marco de la región yuxtamembranosa de los receptores. Además de activar las mutaciones, la estimulación dependiente de ligandos (autocrina o paracrina) de FLT-3 o c-Kit tipo silvestre sobre-expresada puede contribuir al fenotipo maligno [Scheijen, B, Griffin JD, Oncogene, 2002, 21, 3314-3333] . c-fms codifica para el receptor del factor estimulador de colonias de macrófagos (M-CSF-1R) que se expresa predominat emente en el linaje de monocitos/macrófagos [Dai, XM et al., Blood, 2002, 99, 111-120] . MCSF-1R y su ligando regulan el desarrollo y diferenciación del linaje de macrófagos. Al igual que los otros miembros de la familia, CSF-1R contiene un dominio intrínseco de cinasa que se activa en el momento de la dimerización inducida por ligandos del receptor. MCSF-1R también se expresa en células no hemat opoyéticas que incluyen células epiteliales de la glándula mamaria y neuronas. Las mutaciones en este receptor se vinculan potencialmente a leucemias mieloideas y su expresión se correlaciona con carcinomas metastáticos de mama, ovárico y endometrial [Reilly, J , British Journal of Haematology, 2002, 116, 744-757 y Kacinski, BM, Mol,. Reprod and Devel., 1997, 46, 71-74]. Otra posible indicación para los antagonistas de MCSF-1R es la osteoporosis [Teitelbaum, S, Science 2000, 289, 1504-1508.
El receptor PDGF (PDGFR) tiene dos subunidades PDGFR-cx y PDGRR-ß, que pueden formar homo o heterodime os en la unión de ligandos. Existen diversos ligandos PDGF: AB, BB, CC y DD. PDGFR se expresa sólo en hemocitoblastos primarios, mastocitos, células mieloides, células mesenquimales y células de músculo liso [Scheijen, B, Griffin JD, Oncogen, 2002, 21, 3314-3333] . Únicamente PDGFR-ß se ha implicado en leucemias mieloideas normalmente como un auxiliar de translocación con Tel, la proteina de interacción Huntingtin (HIPl) o Rabaptin5.
Recientemente se ha mostrado que las mutaciones de activación en el dominio de la cinasa PDGFR están en los tumores estromales gastrointestinales (GIST) [Heinrich, MC et al., Sciencexpress , 2003] . Otra familia de cinasas de interés particular es la familia Src de cinasas. Estas cinasas están implicadas en cáncer, disfunción del sistema inmunológico y enfermedades de remodelación ósea. Para un análisis general, véase Thomas y Brugge, Annu . Rev . Cell Dev. Biol . 1997, 23, 513; Lawrence y Niu, Pharmacol . Ther. 1998, 77, 81; Tatosyan y Mizenina, Biochemlstry (Moscú) 2000, 65r 49-58; Boschelli et al., Drugs of the future 2000, 25(7), 717.
Los miembros de la familia Src incluyen las siguientes ocho cinasas en mamíferos: Src, Fyn, Yes, Fgr, Lyn, Hck, Lck, y Blk. Éstas son proteínas cinasas no receptoras que varían en la masa molecular de 52 hasta 62 kD. Todas se caracterizan por una organización estructural común que consta de seis dominios funcionales distintos: el dominio de homología Src 4 (SH4), un dominio único, el dominio SH3, el dominio SH2, un dominio catalítico (SH1), y una región reguladora C-terminal. Tatosyan et al. Bíochemistry (Moscú) 2000, 65, 49-58. Con base en estudios publicados, las Src cinasas se consideran como blancos terapéuticos potenciales para diversas enfermedades humanas. Los ratones que tienen deficiencia de Src desarrollan osteopetrosis, o formación ósea, debido a la resorción ósea deprimida por ost eoclas tos . Esto sugiere que la osteoporosis resultante de la resorción ósea anormalmente alta se puede tratar mediante la inhibición de Src. Soriano et al., Cell, 1992, 69, 551 y Soriano et al., Cell, 1991, 64, 693. La supresión de la destrucción ósea artrítica se ha logrado por la sobreexpresión de CSK en sinoviocitos y osteoclastos reumatoides. Takayanagi et al., J. Clin. Invest., 1999, 104, 137. La CSK, o Src cinasa C-terminal, fosforila y con esto inhibe la actividad catalítica de Src. Esto implica que la inhibición de Src puede prevenir la destrucción de articulaciones que es característica en pacientes que padecen de artritis reumatoide. Boschelli et al., Drugs of the Future 2000, 25(7), 717. Src también desempeña una función en la replicación del virus de hepatitis B. El factor de transcripción HBx codificado viralmente activa Src en un paso requerido para la propagación del virus. Klein et al., EMBO J. , 1999, 18, 5019, y Klein et al., Mol. Cell. Biol., 1997, 17, 6427. Varios estudios han vinculado la expresión de Src con cánceres tales como por ejemplo, cáncer de colon, de mama, hepático y pancreático, ciertas leucemias de linfocitos B y linfomas. Talamonti et al., J. Clin. Invest., 1993, 91, 53 ; Lutz et al., Biochem. Biophys. Res. 1998, 243, 503; Rosen et al., J. Biol. Chem. , 1986, 261, 13754; Bolen et al., Proc. Nati. Acad. Sci. USA, 1987, 84, 2251; Masaki et al., Hepatology, 1998 , 27, 1257; Biscardi et al., Adv . Cáncer Res., 1999, 76, 61; Lynch et al., Leukemia, 1993, 7, 1416. Además, el Src antisentido expresado en células tumorales ováricas y de colon ha mostrado que inhibe el crecimiento tumoral. Wiener et al., Clin. Cáncer Res., 1999, 5, 2164; Staley et al., Cell Growth Diff., 1997, 8, 269. Otras cinasas de la familia de Src también son blancos terapéuticos potenciales. Lck desempeña una función en la señalización de linfocitos T. Los ratones que carecen del gen Lck tienen una capacidad deficiente para desarrollar timocitos. La función de Lck como un activador positivo de la señalización de linfocitos T sugiere que los inhibidores de Lck pueden ser útiles para el tratamiento de una enfermedad autoinmune tal como por ejemplo, la artritis reumatoide. Molina et al., Nature, 1992, 357, 161. Se han identificado Hck, Fgr y Lyn como mediadores importantes de señalización de integrina en leucocitos mieloideos . Lowell et al., J. Leukoc. Biol . , 1999, 65, 313. La inhibición de estos mediadores de cinasa por lo tanto puede ser útil para tratar la inflamación. Boschelli et al., Drugs of the Future 2000, 25(7), 717. Syk es una tirosina cinasa que desempeña una función decisiva en la desgranulación de mastocitos provocada por FcsRI y la activación eosinifilica . Por consiguiente, la Syk cinasa está implicada en diversos trastornos alérgicos, en particular el asma. Se ha mostrado que Syk se une a la cadena gamma fosforilada del receptor FcsRI vía los dominios SH2 N-términales y es esencial para la señalización en dirección 3' [Taylor et al., Mol. Cell. Biol. 1995, 15, 4149] . La inhibición de la apoptosis eosinofílica se ha propuesto como un mecanismo clave para el desarrollo de eosinofilia en sangre y tejidos en el asma. IL-5 y GM-CSF se sobre-regulan en el asma y se proponen para provocar eosinofilia en sangre y tejidos mediante la inhibición de la apoptosis eosinofílica. La inhibición de la apoptosis eosinofílica se ha propuesto como un mecanismo clave para el desarrollo eosinofilia en sangre y tejidos en el asma. Se ha reportado que la Syk cinasa se requiere para la prevención de apoptosis eosinofílica mediante citocinas (utilizando antisentido) [Yousefi et al, J Exp. Med 1996; 183, 1407] . La función de Syk en la respuesta dependiente e independiente de FcyR en macrófagos derivados de médula ósea se ha determinado, utilizando quimeras irradiadas de ratón reconstituidas con células hepáticas fetales de embriones Syk -/-. Los macrófagos con deficiencia de Syk fueron deficientes en la fagocitosis inducida por FcyR aunque mostraron fagocitosis normal en respuesta al complemento [Kiefer et al., Mol Cell Biol 1998; 18, 4209) . También se ha reportado que la Syk antisentido en aerosol suprime la expresión Syk y la liberación mediadora de macrófagos [Stenton et al, J. Immunology 2000; 164, 3790] . Otra familia de cinasas de interés es la cinasa de serina/treonina de la proteina formadora de enrollamientos en espiral asociados con Rho (ROCK) , que se cree que es un efector de GTPasa Rho pequeña relacionada con Ras. La familia ROCK incluye pl60ROCK (ROCK-1) (Ishizaki et al., EMBO J. 1996, 25, 1885-1893) y ROKa/Rho-cinasa/ROCK-II (Leung et al., J. Biol. Chem. 1995, 270, 29051-29054; Matsui et al., EMBO J. 1996, 15, 2208-2216; Nakagawa et al., FEBS Lett. 1996, 392, 189-193), proteina cinasa PKN (Amano et al., Science 1996, 271, 648-650; Watanabe et al., Science 1996, 271, 645-648), y citrón y cinasa citrón (Madaule et al., Nature 1998, 394, 491-494; Madaule et al., FEBS Lett. 1995, 377, 243-248. La familia de cinasas ROCK se ha mostrado que está implicada en una variedad de funciones que incluyen formación inducida por Rho de fibras de tensión de actina y adherencias focales (Leung et al., Mol. Cell Biol. 1996, 16, 5313-5327; Amano et al., Science 1997, 275, 1308-1311; Ishizaki et al., FEBS Lett. 1997, 404, 118-124) y en la subregulación de miosina fosfatasa (Kimura et al., Science 1996, 273, 245-248) , activación de plaquetas (Klages et al., J. Cell. Biol. 1999, 144, 745-754), contracción del músculo liso aórtico mediante diversos estímulos (Fu et al., FEBS Lett . 1998, 440, 183-187), respuestas inducidas por trombina de células de músculo liso aórtico (Seasholtz et al., Cir. .Res. 1999, 84, 1186-1193), hipertrofia de cardiomiocitos (Kuwahara et al., FEBS Lett., 1999, 452, 314-318), contracción del músculo liso bronquial (Yoshii et al., Am . J. Respir. Cell Mol Biol. 1999, 20, 1190-1200), contracción del músculo lisa y reorganización citoesquelética de células que no son de músculo (Fukata et al., Trends in Pharm Sci. 2001, 22, 32-39), activación de canales aniónicos regulada por volumen (Nilius et al., J. Physiol. 1999, 516, 67-74), retracción de neutritas (Hirose et al., J. Cell. Biol. 1998, 141, 1625-1636), quimiotaxis de neutrófilos (Niggli, FEBS Lett. 1999, 445, 69-72), curación de una herida (Nobes y Hall, J. Cell. Biol. 1999, 144, 1235-1244), invasión de tumores (Itoh et al., Nat. Med. 1999, 5, 221-225) y transformación celular (Sahai et al., Curr. Biol. 1999, 9, 136-145) . Por consiguiente, el desarrollo de los inhibidores de ROCK cinasa sería útil como agentes terapéuticos para el tratamiento de trastornos provodados por la trayectoria de la cinasa ROCK. ZAP-70 es esencial para la señalización del receptor de linfocitos T. La expresión de esta tirosina cinasa se restringe a linfocitos T y células citoliticas. La importancia de ZAP-70 en la función de linfocitos T se ha demostrado en pacientes humanos, lineas de linfocitos T humanos y ratones. Los pacientes humanos que padecen una forma rara de síndrome de deficiencia combinada severa (SCID) posee mutaciones homocigót icas en ZAP-70 (revisado en Eider J. of Pedriatric Hematology/Oncology 1997, 19(6), 546-550) . Estos pacientes tienen inmunodeficiencia profunda, carencia de linfocitos T CD8+ y tienen linfocitos T CD4+ que son insensibles a la estimulación provocada por el receptor de linfocitos T (TCR) . Después de la activación de TCR estas células CD4 + muestran defectos severos en la movilización de Ca2+, fosforilación de tirosinas de substratos en dirección 3', proliferación y producción de IL-2 70 (revisado en Eider Pedriatric research 39, 743-748) . Las células Jurkat humanas que carecen de ZAP-70 también proporcionan visiones importantes en la función decisiva de ZAP-70 en la señalización del receptor de linfocitos T. Un clon Jurkat (pll6) sin la proteina ZAP-7 Operceptible fue mostró tener defectos en la señalización del receptor de linfocitos T que se podría corregir mediante la re-introducción de ZAP-70 tipo silvestre (Williams et al., Molecular and Cellular Biology, 1998, 18 (3), 1388-1399) . Los estudios de ratones que carecen de ZAP-70 también demuestran un requerimiento de ZAP-70 en la señalización, del receptor de linfocitos T. Los ratones con deficiencia de ZAP-70 tienen profundos defectos en el desarrollo de linfocitos T y se daña la señalización del receptor de linfocitos T en timocitos (Negishi et al., Nature 1995 376, 435-438) . La importancia del dominio de cinasa en la función ZAP-70 se demuestra mediante estudios de pacientes humanos y ratones que expresan mutaciones idénticas en el motivo DLAARN dentro del dominio de cinasa de ZAP-70. La inactivación de actividad de cinasa por esta mutación da por resultado en la señalización defectuosa del receptor de linfocitos T (Eider et al. J. Immunology 2001, 656-661) . ZAP-70 inactivo catalíticamente (Lys369Arg) también fue defectuoso en restaurar la señalización del receptor de linfocitos T en un clon celular Jurkat deficiente en ZAP-70 deficiente (pll6) (Williams et al., Molecular and Cellular Blology 1998, 18 (3), 1388-1399) . Las cinasas Janus (JAK) son una familia de tirosina cinasas que consiste de JAK1, JAK2, JAK3 y TYK2. Las JAK desempeñan una función decisiva en la señalización de citocinas. Los substratos en la dirección 3' de la familia de JAK de cinasas incluyen proteínas con transductor de señal y activador de transcripción (STAT, por sus siglas en inglés) . La señalización de JAK/STAT se ha implicado en la provocación de muchas respuestas inmunológicas anormales tales como por ejemplo, alergias, asma, enfermedades' autoinmunes tales como por ejemplo, rechazo a trasplantes, artritis reumatoide , esclerosis lateral amiotrófica y esclerosis múltiple, así como también en malignidades sólidas y hematológicas tales como por ejemplo, leucemias y linfomas. Se ha repasado la intervención farmacéutica en la trayectoria de la JAK/STAT [Frank Mol. Med. 5: 432-456 (1999) & Seidel, et ai, Oncogene 19: 2645-2656 (2000) ] . JAK1, JAK2, y TYK2 se expresan en todas partes, mientras que JAK3 se expresa predominantemente en células hematopoyéticas . JAK3 se une exclusivamente a la cadena gamma del receptor común de citocinas (yc) y se activa por IL-2, IL-4, IL-7, IL-9, y IL-15.. La proliferación y supervivencia de mastocitos murinos inducidas por IL--4 e IL-9, de hecho han mostrado que dependen de la señalización de JAK3- y yc [Suzuki et al, Blood 96: 2172-2180 (2000) ] . La reticulación de los receptores E de inmunoglobulina (Ig) de alta afinidad de mastocitos sensibilizados conduce a una liberación de provocadores proinflamatorios , incluyendo varias citocinas vasoactivas que dan por resultado en reacciones de hipersensibilidad aguda alérgica, o inmediata (tipo I) [Gordon et al, Nature 345:274-276 (1990) & Galli, . Engl . J. Med. , 328 : 257-265 (1993) ] . Se ha establecido una función crucial para JAK3 en las respuestas de mastocitos provocadas por el receptor IgE in vitro e in vivo [Malaviya, et al, Biochem. Biophys. Res. Commun. 257: 807-813 (1999)]. Además, también se ha reportado la prevención de las reacciones de hipersensibilidad tipo I, incluyendo anafilaxis, provocada por la activación de mastocitos a través de la inhibición de JAK3 [Malaviya et al, J. Biol. Chem. 274:27028-27038 (1999)]. Los mastocitos blanco con los inhibidores de JAK3 provocaron la desgranulación de mastocitos in vitro, y previnieron reacciones anafilácticas in vivo provocadas por el receptor /antigeno IgE. Un estudio reciente describió la asignación exitosa de JAK3 para la supresión inmunológica y aceptación de aloinjertos. El estudio demostró una supervivencia dependiente de la dosis de aloinjerto de corazón de Búfalo en recipientes Wistar Furth en el momento de la administración de inhibidores de JAK3 que indica la posibilidad de regular las respuestas inmunológicas no deseadas en la enfermedad de injerto contra hospedero [Kirken, transpl . proc. 33: 3268-3270 (2001) ] . La STAT-fosforilación provocada por IL-4 se ha implicado como el mecanismo involucrado en las fases tempranas y tardías de la artritis reumatoide (RA) . La sobrerregulacion de citocinas proinflamatorias en sinovia de RA y fluido sinovial es una característica de la enfermedad. Se ha demostrado que la activación provocada por IL-4 de la trayectoria IL-4/STAT se provoca a través de las Cinasas Janus ( JAK 1 & ' 3) y que las cinasas JAK asociadas con IL-4 se expresan en sinovia de RA [Muller-Ladner , et al, J.r Inmuno 1. 164: 3894-3901 (2000) ] .
La esclerosis lateral amiotrófica familiar (FALS, por sus siglas en inglés) es un trastorno neurodegenerativo fatal que afecta aproximadamente al 10% de pacientes que padecen ALS . Las tasas de supervivencia de ratones con FALS se aumentaron en el momento del tratamiento con un inhibidor especifico de JAK3. Esto confirma que la JAK3 desempeña una función en FALS [Trieu, et ai, Biochem. Biophys. Res. Commun. 261: 22-25 (2000)] . Las proteínas con transductor de señal y activador de transcripción (STAT) se activan, entre otros, por las cinasas de la familia JAK . Los resultados derivados de un estudio reciente sugieren la posibilidad de intervención en la trayectoria de señalización de JAK/STAT mediante la asignación de cinasas de la familia JAK con inhibidores específicos para el tratamiento de leucemia [Sudbeck, et ai, Clin. Cáncer Res. 5: 1569-1582 (1999)] . Los compuestos específicos para JAK3 mostraron que inhiben el crecimiento clonogénico de líneas celulares DAUDI, RAMOS, LC1; 19, NALM-6, MOLT-3 y HL-60 que expresan JAK3. En modelos animales, las proteínas de fusión TEL/JAK2 han inducido trastornos mieloproliferativos y en líneas celulares hematopo yéticas, la introducción de TEL/JAK2 dio por resultado en la activación de STAT1 , STAT3 , STAT5, y crecimiento independiente de citocinas [Sch aller, et al, EMBO J. , 17: 5321-5333 (1998) ] . La inhibición de la fosforilación de tirosinas cancelada por JAK 3 y TYK 2 de STAT3, y el crecimiento celular inhibido de micosis fungoides, una forma de linfoma cutáneo de linfocitos T. Estos resultados implicaron cinasas de la familia JAK en la trayectoria JAK/STAT constitutivamente activada que está presente en micosis fungoides [Nielsen, et al, Proc. Nal Acad. Sci. U.S. A. 94: 6764-6769 (1997)]. Similarmente , se demostró que STAT3, STAT5, JAK1 y JAK2 se activaron constitutivamente en linfoma de linfocitos T de ratón caracterizado inicialmente por la sobre-expresión de LCK, de esta forma implicando adicionalmente la trayectoria de la JAK/STAT en crecimiento celular anormal [Yu, et al, J. Inmunol . 159: 5206-5210 (1997)]. Además, la activación de STAT3 provocada por IL-ß, bloqueada por un inhibidor de JAK, que conduce a la sensibilización de células de mieloma para apoptosis [Catlett-Falcone, et al, Immunity 10:105-115 (1999)]. Como resultado de la importancia biológica de las proteínas cinasas, existe un interés actual por inhibidores de proteínas cinasas eficaces terapéuticamente. Por consiguiente, todavía existe una gran necesidad por desarrollar inhibidores de proteínas cinasas que sean útiles para tratar diversas enfermedades o condiciones asociadas con la activación de proteínas cinasas.
BREVE DESCRIPCION DE LA INVENCION Actualmente se ha encontrado que los compuestos de esta invención, y las composiciones de los mismos, son eficaces como inhibidores de proteínas cinasas. En ciertas modalidades, los compuestos de la presente son inhibidores de ERK2 , AKT3, GSK3, p70s6k, PDK1, Aurora-2, ROCK, SRC, SYK, ZAP70, JNK3, JAK3, TEC, LCK, FLT3, y/o CDK2 , . Estos compuestos tienen las fórmulas generales I y V: o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos, en donde el Anillo B, Z1, Z2, U, T, m, n, p, Q, Q' , R1, R2, Rx, R3, y R6 son como se definen más adelante.
Estos compuestos, y las composiciones farmacéuticamente aceptables de los mismos, son útiles para tratar o disminuir la gravedad de una variedad de trastornos, incluyendo apoplejía, enfermedad de Alzheímer, trastornos por inmunodeficiencia , enfermedades inflamatorias, enfermedades alérgicas, enfermedades autoinmunes, trastornos óseo destructivos tales como por ejemplo, osteoporosis, trastornos inflamatorios, trastornos proliferativos tales como por ejemplo, cáncer, y las condiciones asociadas con trasplante de órganos.
DESCRIPCIÓN DE I.A INVENCIÓN La presente invención proporciona compuesto de la fórmula I: o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde: el anillo B es un anillo de arilo de 6 miembros que tiene 0-3 átomos de nitrógeno; Z1 y Z2 cada uno se selecciona independientemente de N o CH; T y Q cada uno se selecciona independientemente de una cadena de Ci_6alquilideno saturada o insaturada en donde: hasta dos unidades de metileno de la cadena se reemplazan opcional e independientemente por -C(O)-, ~C(0)C(0)-, -C(0)NR~, -C(0)NRNR-, -C02-, -OC(O)-, -NRCO2-, -O-, -NRC(0)NR-, -OC(0)NR-, -NRNR-, -NRC(O)-, -S-, -SO-, -S02-, -NR-, -SO2 R-, o -NRSO2-; cada R se selecciona independientemente de hidrógeno o un grupo Ci_6alifático sustituido opcionalmente , o : dos R sobre el mismo átomo de nitrógeno se toman junto con el nitrógeno para formar un anillo de heterociclilo o heteroarilo de 5-8 miembros que tiene 1-3 heteroátomos seleccionados independientemente de nitrógeno, oxigeno, o azufre; U se selecciona de -NR-, -NRC(O)-, -NRC(0)NR-, -NRCO2-, -O-, -C(0)NR-, -C(O)-, -CO2-, -OC(O)-, -NRSO2-, -SO2NR-, -NRSO2NR-, o -SO2-; m y n cada uno se selecciona independientemente de cero o uno; p se selecciona de 0, 1, 2 , 3, o 4 ; R1 se selecciona de R o Ar; cada Ar es un anillo sustituido opcionalmente seleccionado de un anillo de arilo de 6-10 miembros, un anillo de heteroarilo de 5-10 miembros que tiene 1-4 heteroátomos seleccionados independientemente de nitrógeno, oxigeno, o azufre, o un anillo de heterociclilo de 3-10 miembros que tiene 1-4 heteroátomos seleccionados independientemente de nitrógeno, oxigeno, o azufre; R2 se selecciona de - (CH2 ) yCH ( R5 ) 2 o - ( CH2 ) yCH ( R4 ) CH ( R5 ) 2 ; y es 0 - 6 ; R3 se selecciona de R, Ar, - ( CH2 ) yCH ( R5 ) 2 , o CN; R4 se selecciona de R, (CH2)„OR, (CH2)„N(R)2, o (CH2)WSR; w es 0 - 4 ; cada R5 se selecciona independientemente de Ci_ 6alifático sustituido opcionalmen e , Ar, OR, C02R, (CH2)yN(R)2, N ( r ) ( R ) , SR, NRC(0)R, NRC(0)N(R)2, C(0)N(R)2, S02R, NRS02R, C(0)R, CNr o S02N(R)2; y cada R6 se selecciona independientemente de R, F, Cl, N(R)2, OR, SR, NRC(0)R, NRC(0)N(R)2, C(0)N(R)2, -S02R, NRS02R, C(0)R, CN, S02N(R)2, N(R)0, ON(R), o N (R) N (R) . La presente invención también se relaciona con un compuesto de la fórmula V: v o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde : el anillo B es un anillo de arilo de 6 miembros que tiene 0-3 átomos de nitrógeno; Z1 y Z2 cada uno se selecciona independientemente de N o CH; T es una cadena de Ci-6alquilideno saturada o insaturada en donde: hasta dos unidades de metileno de la cadena se reemplazan opcional e independientemente por -C(O)-, -C(0)C(0)-, -C(0)NR-, -C(0)NRNR-, -C02-, -OC(O)-, -NRCO2-, -O-, -NRC(0)NR-, -OC(0)NR-, -NRNR- , -NRC(O)-, -S-, -SO-, -S02-, -NR-, -S02NR~, O -NRS02-; cada R se selecciona independientemente de hidrógeno o un grupo Ci_6alifático sustituido opcionalmente , o : dos R sobre el mismo átomo de nitrógeno se toman junto con el nitrógeno para formar un anillo de heterociclilo o heteroarilo de 5-8 miembros que tiene 1-3 heteroátomos seleccionados independientemente de nitrógeno, oxigeno, o azufre ; Q' es una cadena de Ci_6alquilideno saturada o insaturada en donde: una o dos unidades de metileno de la cadena se reemplazan opcional e independientemente por -C(0)NR'-, -NR'C02-, -0C(0)NR'-, -NR'C(O)-, -NR' - , -S02NR'-, o -NR'S02-; cada R' se selecciona independientemente de un grupo Ci_6 lifático , en donde el grupo alifático se sustituye con un grupo Ar y se sustituye opcionalmente con 1-2 grupos adicionales seleccionados independientemente de halógeno, -OR, -SR, -NO2, -CN , -N(R)2, -NRC(0)R, -NRC ( O ) N ( R) 2 , -NRCO2R, -NRNRC ( O ) R, -NRNRC (O) (R) 2, -NRNRC02R, -C(0)C(0)R, -C (0) CH2C (O) R, -C02R, o -C(0)R; U se selecciona de ¦ -NR-, -NRC(O)-, -NRC(0)NR-, -NRC02-, -O-, -C(0)NR-, -C(O)-, -C02-, -OC(0)-, -NRSO2-, -SO2NR-, -NRSO2NR-, o -SO2-; m y n cada uno se selecciona independientemente de cero o uno; p se selecciona de 0, 1, 2, 3, o 4; R1 se selecciona de R o Ar ; cada Ar es un anillo sustituido opcionalmente seleccionado de un anillo de arilo de 6-10 miembros, un anillo de heteroarilo de 5-10 miembros que tiene 1-4 heteroátomos seleccionados independientemente de nitrógeno, oxigeno, o azufre, o un anillo de heterociclilo de 3-10 miembros que tiene 1-4 heteroátomos seleccionados independientemente de nitrógeno, oxigeno, o azufre ; y es 0 - 6 ; Rx es - (CH2) yR5 R3 se selecciona de R, Ar, - ( CH2 ) yCH ( R5 ) 2 , o CN; w es 0- 4 ; cada R5 se selecciona independientemente de Ci-6alifático sustituido opcionalmente, Ar, OR, C02R, (CH2)yN(R)2, N (Ar ) ( R) , SR, NRC(0)R, NRC(0)N(R)2, C(0)N(R)2, S02R, NRS02R, C(0)R, CN, o S02N(R)2; y cada R6 se selecciona independientemente de R, F, Cl, N(R)2, OR, SR, NRC(0)R, NRC(0)N(R)2, C(0)N(R)2, S02R, NRS02R, C(0)R, CN, S02N(R)2, N(R)0, ON(R) , o N (R) (R) . En el sentido en que se utiliza en la presente, se aplicarán las siguientes definiciones a menos que se indique de otra manera. La frase "sustituido opcionalmente" se utiliza de manera indistinta con la frase "sustituido o sin sustituir". A menos que se indique de otra manera, un grupo sustituido opcionalmente puede tener un sustituyente en cada posición del grupo que se pueda sustituir, y cada substitución depende de la otra. El término "alifático" o "grupo alifático" en el sentido en que se utiliza en la presente significa una cadena de recta o ramificada que está completamente saturada o que contiene una o más unidades de insaturación , o un C3-Cshidrocarburo monociclico o un C8-Ci2hidrocarburo biciclico que está completamente saturado o que contiene una o más unidades de insaturación, pero que no sea aromático (también denominado en la presente como "carbociclo" o "cicloalquilo") , que tiene un punto de unión individual con el resto de la molécula en donde cualquier anillo individual en el sistema de anillo biciclico tiene de 3-7 miembros. Por ejemplo, los grupos alifáticos adecuados incluyen, de manera enunciativa, grupos alquilo, alquenilo, o alquinilo lineales o ramificados e híbridos de los mismos tales como por ejemplo, ( cicloalquil ) alquilo , ( cicloalquenil ) alquilo o ( cicloalquil ) alquenilo . Los términos "alquilo", "alcoxi", "hidroxialquilo" , "alcoxialquilo", y "alcoxicarbonílo", utilizados solos o como parte de una entidad mayor ambos incluyen cadenas tanto rectas como ramificadas que contienen de uno a doce átomos de carbono. Los términos "alquenilo" y "alquinilo" utilizados solos o como parte de una entidad mayor incluirán cadenas tanto rectas como ramificadas que contengan de dos a doce átomos de carbono. Los términos "haloalquilo", "haloalquenilo" y "haloalcoxi" significan alquilo, alquenilo o alcoxi, según pueda ser el caso, sustituido con uno o más átomos de halógeno. El término "halogen" significa F, Cl, Br, o I. El término "heteroátomo" significa nitrógeno, oxígeno, o azufre e incluye cualquier forma oxidada de nitrógeno y azufre, y la forma cuaternizada de cualquier nitrógeno básico. También el término "nitrógeno" incluye un nitrógeno que se pueda sustituir de un anillo heterociclico . Como un ejemplo, en un anillo saturado o parcialmente insaturado que tiene 0-3 heteroátomos seleccionados de oxigeno, azufre o nitrógeno, el nitrógeno puede ser N (como en 3 , 4-dihidro-2H-pirrolilo ) , NH (como en pirrolidinilo ) o NR+ (como en pirrolidinilo IT-sustituido ) . El término "arilo" utilizado solo o como parte de una entidad mayor como en "aralquilo", "aralcoxi", o "ariloxialquilo" , se refiere a sistemas de anillo monocíclico, bicíclico y tricíclico que tienen un total de cinco a catorce miembros en el anillo, en donde al menos un anillo en el sistema es aromático y en donde cada anillo en el sistema contiene a 3 a 7 miembros en el anillo. El término "arilo" se puede utilizar indistintamente con el término "anillo de arilo". El término "heterociclo", "heterociclilo", o "heterociclico" en el sentido en que se utiliza en la presente, significa sistemas de anillo no aromático, monocíclico, bicíclico o tricíclico que tienen cinco a catorce miembros en el anillo en los cuales uno o más miembros en el anillo son un heteroátomo, en donde cada anillo en el sistema contiene de 3 a 7 miembros en el anillo.
El término "heteroarilo" , utilizado solo o como parte de una entidad mayor como en "heteroaralquilo" o "heteroarilalcoxi", se refiere a sistemas de anillo monocíclico, biciclico y triciclico que tienen un total de cinco a catorce miembros en el anillo, en donde al menos un anillo en el sistema es aromático, al menos un anillo en el sistema contiene uno o más het eroátomos , y en donde cada anillo en el sistema contiene de 3 a 7 miembros en el anillo. El término "heteroarilo" se puede utilizar indistintamente con el término "anillo de heteroarilo" o el término "heteroaromático " . Un grupo arilo (incluyendo aralquilo, aralcoxi, ariloxialquilo y lo semejante) o heteroarilo (incluyendo heteroaralquilo y heteroarilalcoxi y lo semejante) puede contener uno o más sustituyentes . Los sustituyentes adecuados en el átomo de carbono insaturado de un grupo arilo, heteroarilo, aralquilo,- o heteroaralquilo se seleccionan de halógeno, -R°, -0R°, -SR°, 1,2-metilen-dioxi , 1, 2-etilendioxi , OH protegido (tal como por ejemplo, aciloxi)', fenilo (Ph), Ph sustituido con R°, -O(Ph), O-(Ph) sustituido con R°, -CH2(Ph), -CH2(Ph) sustituido con R°, -CH2CH2(Ph), -CH2CH2(Ph) sustituido con R°, -N02, -CN, -N(R°)2, -NR°C(0)R°, -NR°C (O) N (R° ) 2, -NR°C02R°, -NR°NR°C (O) R°, -NR°NR°C'(0) N (R° ) 2, -NR ° R ° C02R ° , -C(0)C(0)R°, -C (0) CH2C (0) R° , -C02R°, -C(0)R°, -C(0)N(R°) 2, -0C (0) N (R° ) 2, -S(0)2R°/ -S02N(R°)2, -S(0)R°, -NR°S02N (R° ) 2, -NR°S02R°, -C (=S ) N ( R ° ) 2 , -C ( =NH ) -N ( R ° ) 2 , o - (CH2) yNHC (0) R° , en donde cada R° se selecciona independientemente de hidrógeno, Ca-galifático sustituido opcionalmente, un anillo de heteroarilo o heterociclico sin sustituir de 5-6 miembros, fenilo (Ph), -O(Ph), o -CH2 ( Ph) -CH2 ( Ph) . Los sustituyentes en el grupo alifático de R° se seleccionan de NH2, NH (Ci_4alifático) , N ( C^alifático ) 2 , halógeno, Ci_ «alifático, OH, 0- (Ci_4alifático) , N02, CN, C02H, C02 (Ci-4alifático) , -0 (halo Ci_4alifático ) , o halo Ci_ 4alifático . Un grupo alifático o un anillo heterociclico no aromático pueden contener uno o más sustituyentes . Los sustituyentes adecuados en el carbono saturado de un grupo alifático o de un anillo heterociclico no aromático se seleccionan de aquellos listados anteriormente para el carbono insaturado de un grupo de arilo o heteroarilo y los siguientes: =0, =S, =NNHR* , =NN(R*)2,. =N-, =NNHC(0)R*, =NNHC02 ( alquilo ) , =NNHS02 ( alquilo ) , o =NR*, donde cada R* se selecciona independientemente de hidrógeno o un Ci_6alifático sustituido opcionalmente . Los sustituyentes en el grupo alifático de R* se seleccionan de NH2, NH (Ci_ alifático) , N ( Ci_4alifático ) 2 , halógeno, Ci_4alifático, OH, 0- ( C1_4alifático) , N02, CN, C02H, C02 ( C1_4alifático ) , -0(halo Ci-4alifático ) , o halo C1_4alifático . Los sustituyentes en el nitrógeno de un anillo heterociclico no aromático se seleccionan de -R+, -N(R+)2, -C(0)R+, -C02R+, -C(0)C(0)R+, -C (0) CH2C (0) R+, -S02R+, -S02N(R+)2, -C(=S) N (R+) 2, -C (=NH) -N (R+) 2t o -NR+S02R+; en donde R+ es hidrógeno, un Ci_6alifático sustituido opcionalmente, fenilo (Ph) sustituido opcionalmente, -O(Ph) sustituido opcionalmente, -CH2(Ph) sustituido opcionalmente, -CH2CH2(Ph) sustituido opcionalmente, o un anillo de heteroarilo o heterociclico de 5-6 miembros sin sustituir. Los sustituyentes en el grupo alifático o el anillo de fenilo de R+ se seleccionan de NH2, NH ( Ci_4 ali fático ) , N ( Ci-4a1ifáti co ) 2 , halógeno, Ci_4alifático, OH, 0- ( CV4alifático) , N02, CN, C02H, C02 (Ci-4alifático ) , -0 (halo Ci-4alifático ) , o halo C1_4alifático . El término "cadena de alquilideno" se refiere a una cadena de carbono recta o ramificada que se puede saturar totalmente o puede tener una o más unidades de insaturación y tiene dos puntos de conexión al resto de la molécula. Los compuestos de esta invención se limitan a aquellos que son químicamente factibles y estables. Por lo tanto, una combinación de sust ituyent es o variables en los compuestos descritos anteriormente sólo es aceptable si esa combinación da por resultado en un compuesto estable o químicamente factible. Un compuesto estable o un compuesto químicamente factible es uno en el cual la estructura química no se altera subs t ancialment e cuando se mantiene a una temperatura de 40°C o menos, en ausencia de humedad u otras condiciones reactivas químicamente, durante al menos una semana. A menos que se establezca de otra manera, las estructuras representadas en la presente también pretenden incluir todas las formas estereoquímicas de la estructura; es decir, las configuraciones R y S para cada centro asimétrico. Por lo tanto, los isómeros est ereoquímicos individuales, así como también las mezclas enant ioméricas y diastoméricas de los compuestos de la presente están dentro del alcance de la invención. A menos que se establezca de otra manera, las estructuras representadas en la presente también pretenden incluir los compuestos que sólo difieren en la presencia de uno o más átomos enriquecidos isotópicamente. Por ejemplo, los compuestos que tienen las estructuras de la presente excepto para el reemplazo de un hidrógeno por un deuterio o tritio, o el reemplazo de un carbono por un carbono enriquecido 13C o 14C están dentro del alcance de esta invención. Los compuestos de esta invención pueden existir en formas tautoméricas alternativas. ? menos que se indique de otra manera, la representación de cualquier tautómero significa que incluye el otro. Los grupos ( R1 preferidos de la fórmula I se seleccionan de hidrógeno, N(R)2r halógeno, OH, carbociclilo de 3-6 miembros, o un grupo sustituido opcionalment e seleccionado de Ci_6alifático , un anillo de arilo de 6 miembros, o un anillo de heteroarilo de 5-6 miembros que tiene 1-3 heteroátomos seleccionados independientemente de nitrógeno, oxigeno, o azufre. Cuando R1 es un grupo fenilo o alifático sustituido opcionalment e , los sustituyentes preferidos en el grupo fenilo o alifático son R°, halo, nitro, alcoxi, y amino . Los ejemplos de estos grupos preferidos (T)mR1 incluyen cloro, flúor, metilo, etilo, propilo, ciclopropilo, ciclohexilo, CH2OCH3, CH20H, NH2 , NHCH3, NHAc, NHC(0)NHCH3, y CH2NHCH3. Los grupos (T R1 más preferidos de la fórmula I son aquellos listados en la Tabla 1 más adelante. Los grupos R3 preferidos de la fórmula I son hidrógeno, OR, carbociclilo de 3-7 miembros sustituido opcionalmente o un grupo sustituido opcionalmente seleccionado de Ci_ alifático , un anillo heterociclico de 3-6 miembros que tiene 1-3 heteroátomos seleccionados independientemente de nitrógeno, oxigeno, o azufre, o un anillo de arilo o heteroarilo de 5-6 miembros que tiene 1-3 heteroátomos seleccionados independientemente de nitrógeno, oxigeno, o azufre. Los ejemplos de estos grupos incluyen metilo, etilo, propilo, isopropilo, isobutilo, ciclopropilo , ciclohexilo , 4-hidroxiciclohexilo, fenilo, bencilo, isoxazolilo, tetrahidrof ranilo, OEt, OMe, O-isopropilo , OCH2ciclopropilo , i soxa z ol- 3 -i 1o , piridilo, e isopropilo. Cuando R3 es fenilo sustituido opcionalmente, los sustituyentes preferidos en el anillo de fenilo son halógeno, R°, OR°, N(R°)2, C02R°, y S02N(R°)2- Los ejemplos de estos sustituyentes incluyen flúor, NH2, Cl, Br, 0CH2fenilo, morfolino-4-ilo, C02Me, OMe, haloalquilo (por ejemplo, CF3) , Obencilo, Ofenilo, OCF3, OH, S02NH2, y metilen dioxi . Cuando R3 es - ( CH2 ) yCH ( R5 ) 2 los ejemplos de estos grupos incluyen -CH ( CH3 ) CH2OH , -CH2piridilo , -CH (CH2OH) fenilo, -CH ( CH2OH) etilo , -CH(CH2OH)2, -CH (CH2OH) isopropilo, y - (CH2OH) CH2ciclopropilo . Los grupos ü preferidos de la fórmula I, cuando están presentes, son -CH2-, -0-, -NR-, -NHC(O)-, y -NHC02-. Los grupos (U)nR3 más preferido de la fórmula I son aquellos listados en Tabla 1 más adelante . Los grupos Q preferidos de la fórmula I se seleccionan de una cadena de Ci_4alquilideno en donde una o dos unidades de metileno de Q se reemplazan independientemente por -C(0)-, 0C(0), C(0)NH, 0C(0)NH, S02, S02NH, NHC(O), NHC(0)0, o NHS02. Los grupos Q más preferidos de la fórmula I son C(0) , S02, C(0)NH, o S02NH. Los grupos Q más preferidos de la fórmula I son C(0) y C(0)NH. De acuerdo con otra modalidad, Q de la fórmula I es NRC(O) o NRS02. De mayor preferencia, Q es NHC (0) . Cuando R2 de la fórmula I es ( CH2 ) yCH ( R5 ) 2 , los grupos R5 preferidos se seleccionan independientementes de Ci_4alifático sustituido opcionalmente , C5_6CÍcloalquilo , fenilo, un anillo de heteroarilo de 5-9 miembros que tiene 1-2 heteroátomos seleccionados independientemente de nitrógeno, oxigeno, o azufre, o un anillo heterociclico de 5-6 miembros que tiene 1-2 heteroátomos seleccionados independientemente de nitrógeno, oxigeno, o azufre. Los grupos R5 más preferidos se seleccionan independientemente de piri din- 3 -il o , piridin- 4 -ilo , morfolin-4-ilo , tiomorfolin-4-ilo , imidazolilo, f'urano-2-ilo , 1, 2 , 3, 4-tetrahidroisoquinolina, tetrahidrofuran-2-ilo, ciclohexilo, fenilo, bencilo, -CH2OH, -(CH2)20H, e isopropilo, en donde cada grupo se sustituye opcionalmente . Los sustituyentes preferidos en R5 del son halógeno, R°, N02, 0R°, o SR°. Los ejemplos de estos sustituyentes son cloro, flúor, metilo, etilo, isopropilo, OCH3, -OH, SCH3, piridilo, piperidinilo , y fenilo sustituido opcionalmente. De acuerdo con otra modalidad, cuando R2 de la fórmula I es ( CH2 ) yCH ( R ) 2 , los grupos R5 preferidos se seleccionan de OR, C02R, (CH2)yN(R)2, o N(Ar) (R) en donde cada R se selecciona independientemente de hidrógeno o un grupo Ci_4alifático sustituido opcionalmen e y Ar es C5_6CÍcloalquilo , fenilo, un anillo de heteroarilo de 5-9 miembros que tiene 1-2 heteroátomos seleccionados independientemente de nitrógeno, oxigeno, o azufre, o un anillo heterociclico de 5-6 miembros que tiene 1-2 het eroátorno s seleccionados independientemente de nitrógeno, oxigeno, o azufre. Los sustituyentes preferidos en R se seleccionan de 0R° , -SR°, fenilo, -O(Ph), -(Ph), -N(R°)2, -NR°C(0)R°, - NR°C(0)N(R°)2, -NR°C02R, -C02R°, -C(0)R°, o -C(0)N(R°)2, en donde cada R° se selecciona independientemente de hidrógeno, un grupo Ci_4alifático , o un anillo de heteroarilo o heterociclico de 5-6 miembros sin sustituir que tiene 1-3 heteroátomos seleccionados independientemente de nitrógeno, oxigeno, o azufre, fenilo (Ph), -O(Ph), o -CH2 ( Ph ) -CH2 ( h ) . Los sustituyentes en el grupo alifático de R° se seleccionan de NH2, NH (Ci_4alifático) , N (Ci_ 4alifático ) 2 r halógeno, C]__4alifático , OH, O- (Ci_ 4alifático), N02, CN, C02H, C02 ( C1_4alifático ) , -O (halo Ci- alifático ) , o halo Ci- alifático . Cuando R2 de la fórmula I es - (CH2) yCH (R4) CH (R5) 2, los grupos R4 preferidos son R y OR, tal como por ejemplo, OH y CH20H, y R5 preferido son como se describió anteriormente. Los grupos - (CH2) yCH (R4) CH (R5) 2 preferidos la fórmula I son -CH (OH) CH (OH) fenilo y -CH ( Me ) CH ( OH ) fenil o . Otros grupos QR2 preferidos son aquellos listados en la Tabla 1 más adelante.
De acuerdo con una modalidad, la presente invención se relaciona con un compuesto de la fórmula I en donde el Anillo B es fenilo. De acuerdo con otra modalidad, la presente invención se relaciona con un compuesto de la fórmula I en donde el Anillo B es piridilo. De acuerdo con otra modalidad, la presente invención se relaciona con un compuesto de la fórmula I en donde el Anillo B es pirimidinilo . De acuerdo con otra modalidad, la presente invención se relaciona con un compuesto de la fórmula I en donde el Anillo B es pirazinilo. De acuerdo con otra modalidad, la presente invención se relaciona con un compuesto de la fórmula I en donde el Anillo B es triazinilo. . Los grupos (TJmR1 preferidos de la fórmula V son aquellos descritos anteriormente para los compuestos de la fórmula I. Los grupos R3 preferidos de la fórmula V son aquellos descritos anteriormente para los compuestos de la fórmula I . Los grupos U preferidos de la fórmula V, cuando están presentes, son aquellos descritos anteriormente para el compuesto de la fórmula I .
Los grupos Q' preferidos de la fórmula V se seleccionan de -C(0)NR'-, -NR'C02-, -OC(0)NR'-, -NR'C(O)-, -SO2NR-, o -NR'S02-, en donde cada R' se selecciona independientemente de un grupo Ci_ 4alifático, en donde el grupo alifático se sustituye con un grupo Ar y se sustituye opcionalmente con un grupo adicional seleccionado de halógeno, -OR, -SR, -NO2, -CN,-N(R)2, -NRC (0) R, -NRC (0) N (R) 2, -NRC02R, -NRNRC ( 0 ) R , -NRNRC (0) (R) 2, -NRNRC02R , -C(0)C(0)R, -C (0) CH2C (0) R, -C02R, o -C(0)R. Los sustituyentes Ar preferidos de los grupos R' de Q' se seleccionan de fenilo sustituido opcionalmente o un anillo de heteroarilo de 5-6 miembros que tiene 1-4 heteroátomos seleccionados independientemente de nitrógeno, oxigeno, o azufre. De mayor preferencia Q' de la fórmula V es -C(0)NR'- o -NR'C(0)- en donde cada R' es un grupo Ci_2 alifático, en donde el grupo alifático se sustituye con Ar y Ar es un fenilo sustituido opcionalmente , un anillo de heteroarilo de 5-6 miembros que tiene 1-4 heteroátomos seleccionados independientemente de nitrógeno, oxigeno, o azufre, o un anillo de heterociclilo de 3-6 miembros que tiene 1-2 heteroátomos seleccionados independientemente de nitrógeno, oxigeno, o azufre. De mayor preferencia, los sustituyentes Ar en R' se seleccionan de fenilo, piridilo, tienilo, o pirimidilo. Los grupos Rx preferidos de la fórmula V son -(CH2)yR5, en donde y es un o dos y R5 es Ar, en donde Ar es un anillo heterocí clico de 3-6 miembros que tiene 1-2 heteroátomos seleccionados independientemente de nitrógeno, oxigeno, o azufre, o un fenilo sustituido opcionalmente o un anillo de heteroarilo de 5-6 miembros que tiene 1-4 heteroátomos seleccionados independientemente de nitrógeno, oxigeno, o azufre. De mayor preferencia, Rx es - (CH2)yR, en donde y es uno o dos y R5 se selecciona de morfolin-4-ilo, tiomorfolin- 4 -ilo , piperidinilo , pipera z inilo , o pirrolidinilo . De acuerdo con una modalidad, la presente invención se relaciona con un compuesto de la fórmula V en donde el Anillo B es fenilo. De acuerdo con otra modalidad, la presente invención se relaciona con un compuesto de la fórmula V en donde el Anillo B es piridilo. De acuerdo con otra modalidad, la presente invención se relaciona con un compuesto de la fórmula V en donde el Anillo B es pirimidinilo .
De acuerdo con otra modalidad, la presente invención se relaciona con un compuesto de la fórmula V en donde el Anillo B es pirazinilo. De acuerdo con otra modalidad, la presente invención se relaciona con un compuesto de la fórmula V en donde el Anillo B es triazinilo. Por consiguiente, la presente invención se relaciona con compuestos de la fórmula I en donde el Anillo A es un anillo de piridina (I-A) , pirimidina (I-B) , o triazina (I-C) como se mostrará más adelante : I-A I-B i-c o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde el Anillo B, Z1, Z2, 0r T, m, n, p, Q, R1 , R2 , R3, y R6 son como se definió anteriormente. Los grupos (DmR1 preferidos de cualquiera de las fórmulas I-A, I-B, y I-C son aquellos descritos anteriormente para los compuestos de la fórmula I .
Los grupos U preferidos de cualquiera de las fórmulas I-A, I-B, y I-C son aquellos descritos anteriormen e para los compuestos de la fórmula I. Los grupos R3 preferidos de cualquiera de las fórmulas I-A, I -B , y I-C son aquellos descritos anteriormente para los compuestos de la fórmula I. Los grupos Q preferidos de cualquiera de las fórmulas I-A, T-B, y I-C son aquellos descritos anteriormente para los compuestos de la fórmula I. Los grupos R2 preferidos de cualquiera de las fórmulas I-A, I-B, y I-C son aquellos descritos anteriormente para los compuestos de la fórmula I. La presente invención también se relaciona con compuestos de la fórmula V en donde el Anillo A es un anillo de piridina (V-A) , pirimidina (V-B) , o triazina (V-C) como se mostrará más adelante: V-A V-B V-C o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos, en donde el Anillo B, Z1, Z2, ü, T, m, n, p, Q' , R1, Rx, R3 , y R6 son como se definió anteriormente.
Los grupos (T)mR1 preferidos de cualquiera de las fórmulas V-A, V-B, y V-C son aquellos descritos anteriormente para los compuestos de la fórmula I. Los grupos ü preferidos de cualquiera de las fórmulas V-A, V-B, y V-C son aquellos descritos anteriormente para los compuestos de la fórmula I. Los grupos R3 preferidos de cualquiera de las fórmulas V-A, V-B, y V-C son aquellos descritos anteriormente para los compuestos de la fórmula I. Los grupos Q' preferidos de cualquiera de las fórmulas V-A, V-B, y V-C son aquellos descritos anteriormente para los compuestos de la fórmula V. Los grupos Rx preferidos de cualquiera de las fórmulas V-A, V-B, y V-C son aquellos descritos anteriormente para los compuestos de la fórmula V. Las entidades adecuadas del Anillo B de la presente invención incluyen: xi xü Por consiguiente, la presente invención se relaciona con los siguientes compuestos de la fórmula I : I'Aix I-Ax I-A» 96 Cix I'Cx I-Cw I-Gcn Los grupos (TJmR1 preferidos de cualquiera de las fórmulas I-Ax, I-Aii, I-Aixx, I-Axv, I-Av, I-Avi, I-Avii, I-Aviii, I-Axx, I-Ax, I-Axx, I-Axix, I-Bi, I-Bii, I-Biii, I-Biv, I-Bv, I-Bvi, I-Bvii, I-Avixx, I-Bix, I-Bx, I-Bxi, I-Bxii, I-Ci, I-Cii, I-Ciii, I-Civ, I-Cv, I-Cvi, I-Cvix, -Cvxii, I-Cxx, I-Cx, I-Cxi, y I-Cxxx son aquellos descritos anteriormente para los compuestos de la fórmula I. Los grupos U preferidos de cualquiera de las fórmulas I-Ai, I-Aii, I-Aiii, I-Aiv, I-Av, I-Avi, I-Avii, I-Aviii, I-Axx, I-Ax, I-Axx, I-Axix, I-Bi, I-Bi , I-Biii, I-Biv, I-Bv, I-Bvi, I-Bvii, I-Aviii, I-Bix, I-Bx, I-Bxi, I-Bxii, I-Ci, I-Cxx, I-Ciii, I-Civ, I-Cv, I-Cvi, I-Cvii, I-Cviii, I-Cix, I-Cx, I-Cxi, y I-Cxxx son aquellos descritos anteriormente para los compuestos de la fórmula I . Los grupos R3 preferidos de cualquiera de las fórmulas I-Ai, I-Aii, I-Aiii, I-Aiv, I-Av, I-Avi, I-Av , I-Aviii, I-Aix, I-Ax, I-Axi, I-Axii, I-Bi, I-Bii, I-Biii, I-Biv, I-Bv, I-Bvi, I-Bvii, I-Aviii, I-Bix, I-Bx, I-Bxi, I-Bxii, I-Ci, I-Cil, I-Ciii, I-Civ, 1-Cy, 1-Cvi, I-Cvii, I-Cviii, I -Cix, I-Cx, I-Cxi, y I-Cxii son aquellos descritos anteriormente para los compuestos de la fórmula I. Los grupos Q preferidos de cualquiera de las fórmulas I-Ai, 1-Ai.i, I-Aiv, I-Av, I-Avi, I - Avii, I-Aviii, I-Axx, I-Ax, I-Axi, I-Axii, I-Bi, I-Bii, I-Biii, I-Biv, I-B7, I-Bvi, I-Bvií, I-Aviii, I-Bix, I-Bx, I-Bxi, I-Bxii, I-Ci, I-Cii, I-Clil, I-Civ, I-Cv, I-Cvi, I-Cvii, I-Cviii, I-Cix, I-Cx, I-Cxi, y I-Cxii son aquellos descritos anteriormente para los compuestos de la fórmula I. Los grupos R2 preferidos de cualquiera de las fórmulas I-Ai, I-Aii, I-Aiii, I-Aiv, I-Av, I-Avi, I-Avii, I-Aviii, I-Aix, I-Ax, I-Axi, I-Axii, I-Bi, I -Bii, I-Biii, I-Biv, I-Bv, I-Bvi, I-Bvü, I-Aviii, I-Bix, I-Bx, I-Bxi, I-Bxii, I-Ci, I-Cii, 1-C111, I-Civ, I-Cv, I-Cvi, I-Cvii, I-Cviii, I-Cixr I-Cx, I-Cxi, y I-Cxii son aquellos descritos anteriormente para los compuestos de la fórmula I. La presente invención también se relaciona con los siguientes compuestos de la fórmula V: 99 Los grupos (T)mR1 preferidos de cualquiera de las fórmulas V-Ax , V-Aii, V-Ai.xi, V-Axv, V-Av, V-Avi , V-Avxx, V-Avxxx, V-Aix, V-Ax, V-Ax , V-Axxx, V-Bi, V-Bxx, V-Biii, V-Biv, V-Bv, V-Bvx, V-Bvxi, V-Av-???, V-Bxx, V-Bx, V-Bxi, V-Bxxx, V-Cx, V-Cii, V-Ciii, V-Cxv, V-Cv, V-Cvi, V-Cvxx, V-Cvxxx, V-Cxx, V-Cx, V-Cxi, y V-Cxxx son aquellos descritos anteriormente para los compuestos de la fórmula I.
Los grupos U preferidos de cualquiera de las fórmulas V-Ai, V-Aii, V-Aiii, V-Aiv, V-Av, V-Avi, V-Avii, V-Avixi, V-Axx, V-Ax, V-Axi , V-Axii, V-Bi, V-B i, V-Biii, V-Biv, V-Bv, V-Bvx, V-Bvix, V-Avixi, V-Bix, V-Bx, V-Bxx, V-Bxii, V-Cx, V-Cii, V-Cxxx, V-Civ, V-Cv, V-Cvi, V-Cvii, V-Cviix, V-Cxx, V-Cx, V-Cxx, y V-Cxxx son aquellos descritos anteriormente para los compuestos de la Fórmula I. Los grupos R3 preferidos de cualquiera de las fórmulas V-Ai, V-Axi, V-Axxx, V-Aiv, V-Av, V-Avi, V-Avii, V-Avxxi, V-Axx, V-Ax, V-Axx, V-Axxx, V-Bx, V-Bii, V-Bxxx, V-Biv, V-Bv, V-Bvi, V-Bvxx, V-Aviii, V-Bix, V-Bx, V-Bxx, V-Bxxx, V-C , V-Cxx, V-Cxxx, V-Civ, V-Cv, V-Cvx, V-Cvxx, V-CVXXX, V-CXX, V-CX, V-CXX, y V-Cxxx son aquellos descritos anteriormente para los compuestos de la Fórmula I. Los grupos Q' preferidos de cualquiera de las fórmulas V-Ax, V-Axx, V-Axxx, V-Aiv, V-Av, V-Avi, V-Avix, V-Avxii, V-Axx, V-Ax, V-Axx, V-Axii, V-Bx, V-Bii, V-Bxxx, V-Biv, V-Bv, V-Bvi, V-Bvii, V-Avxxx, V-Bxx, V-Bx, V-Bxx, V-Bxxx, V-Cx, V-Cix, V-Cxxx, V-Civ, V-Cv, V-Cvx, V-Cvii, V-Cvxxi, V-Cxx, V-Cx, V-Cxx, y V-Cxxx son aquellos descritos anteriormente para los compuestos de la fórmula V.
Los grupos Rx preferidos de cualquiera de las fórmulas V-Ai, V-Axx, V-Axxx, V-Axv, V-Av, V-Avi , V-Av x, V-Av-i i, V-Aix, V-Ax, V-Axx , V-Axix, V-Bi, V-B i, V-Bxxx, V-Biv, V-Bv, V-Bvx, V-Btrii, V-Av-ixx, V-Bix, V-Bx, V-Bxí, V-Bxii, V-Ci, V-Cxi, V-Ciii, V-Civ, V-Cv, V-Cvi, V-Cvii, V-Cviii, V-Cix, V-Cx, V-Cxi, y V-Cxii son aquellos descritos anteriormente para los compuestos de la fórmula V. Otra modalidad de la presente invención se relaciona con un compuesto de la Fórmula I' : G o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde el Anillo B, Z1, Z2, ü, T, m, n, p, Q, R1, R2, R3, y R6 son como se definió anteriormente. Por consiguiente, la presente invención se relaciona con los compuestos de la Fórmula I ' en donde el Anillo A es un anillo de piridina (I'-A), pirimidina (I'-B), o triazina (I'-C) como se mostrará más adelante : G-? o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos, en donde el Anillo B, Z1, Z2, U, T, m, n, p, Q, R1, R2, R3 , y R6 son como se definió anteriormente. Los grupos (T)mR1 preferidos de cualquiera de las fórmulas I ' -A , I ' -B , y I'-C son aquellos descritos anteriormente para los compuestos de la Fórmula I . Los grupos U preferidos de cualquiera de las fórmulas I'-A, I'-B, y I'-C son aquellos descritos anteriormente para los compuestos de la Fórmula I. Los grupos R3 preferidos de cualquiera de las fórmulas I'-A, I'-B, y I'-C son aquellos descritos anteriormente para los compuestos de la Fórmula I. Los grupos Q preferidos de cualquiera de las fórmulas I'-A, I'-B, y I'-C son aquellos descritos anteriormente para los compuestos de la Fórmula I. Los grupos R2 preferidos de cualquiera de las fórmulas I'-A, I'-B, y I'-C son aquellos descritos anteriormente para los compuestos de la Fórmula I .
De acuerdo con otra modalidad, la presente invención se relaciona con los siguientes compuestos de la Fórmula 1' : G-?? I'-Btf I'-Biw I'-Brv G-?? ?'-Bw G-???? G-Bviw G-Cfc I'-Oc l'-Cx Los grupos (T)mR1 preferidos de cualquiera de las fórmulas I ' -Ai , l'-Aii, I'-Aiii, I'-Aiv, I'-Av, I'-Avi, I'-Avii, I'-Aviii, I'-Aix, I'-Ax, I'-Axi, I'-Axii, I'-Bi, I'-Bii, I'-Biii, I'-Biv, -Bv, I'-Bvi, I'-B7ii, I'-Aviii, I'-Bix, I'-Bx, I'-Bxi, I'-Bxii, I'-Ci, I'-Cii, I'-Ciii, I'-Civ, I'-Cxr, I'-Cvi, I'-Cvii, I'-Cviii, I'-Cix, I ' -Cx, I' -Cxi, y I'-Cxii son aquellos descritos anteriormente para los compuestos de la Fórmula I. Los grupos U preferidos de cualquiera de las fórmulas I'-Ai, If-Aii, I'-Aiii, I'-Aív, If-Av, I'-Av , I'- vii, I'-Aviii, I'-Aix, I'-Ax, I'-Axi, I'-Axii, I'-Bi, I'-Bii, I' -Bilí, I'-Bi-p-, I'-Bv, I'-Bvi, I'-Bvii, I'-Aviii, I'-Bix, I'-Bx, I'-Bxi, I'-Bxii, I'-Ci, I'-Cii, I'-Ciii, I'-Civ, I'-Cv, I'-Cvi, I ' -Cvii, I'-Cviii, I'-Cix, I'-Cx, I'-Cxi, y I'-Cxii son aquellos descritos anteriormente para los compuestos de la Fórmula I. Los grupos R3 preferidos de cualquiera de las fórmulas I'-Ai, I'-Aii, I'-Aiii, I'-Aiv, I'-Av, I ' -Avi, I'-Avii, I'-Aviii, I'-Aix, I'-Ax, I'-Axi, I ' -Axii, I'-Bi, I'-Bii, I'-Biii, I'-Biv, I'-Bv, I'-Bvi, I'-Bvii, I'-Aviii, I'-Bix, I'-Bx, I'-Bxi, I'-Bxii, I'-Ci, I'-Cii, I'-Ciii, I'-Civ, I'-Cv, I'-Cvi, I'-Cvii, I'-Cviii, I'-Cix, I'-Cx, I'-Cxi, y I'-Cxii son aquellos descritos anteriormente para los compuestos de la Fórmula I . Los grupos Q preferidos de cualquiera de las fórmulas I'-Ai, I' -Azi, I'-Aiii, I'-Aiv, I'-Rv, I ' -Avi, I' -Rvii , I' -Rviii , I'-Aix, l'-Rx, I'-Axi, I ' -Axil, I'-Bi, I'-Bzz, I'-Bzzz, I'-Biv, I'-Bv, I'-Bvi, I'-Bvii, I'-Aviii, I'-Bzx, I'-Bx, I'-Bxi, I'-Bxii, I'-Cz, I'-Cii, I'-Ciii, I'-Civ, I'-Cv, I'-Cvi, I'-Cvii, I'-Cvizi, I'-Cix, I'-Cx, I'-Cxi, y I'-Cxii son aquellos descritos anteriormente para los compuestos de la Fórmula I . Los grupos R2 preferidos de cualquiera de las fórmulas I'-Ai, I'-Azz, T'-Rill, I'-Aiv, I'-Av, I ' -Avi, I'-Avii, T'-Rvllí, I'-Aix, I'-Ax, I'-Axi, I ' -Axil, I'-Bi, I'-Biz, I'-Biii, I'-Biv, I'-Bv, I'-Bvi, I'-Bvii, I'-Aviii, I'-Bzx, I'-Bx, I'-Bxi, I'-Bxii, I'-Ci, I'-Cii, I'-Ciii, I'-Civ, I'-Cv, I'-Cvi, I'-Cvii, I'-Cviii, I'-Cix, I'-Cx, I'-Cxi, y '-Cxii son aquellos descritos anteriormente para los compuestos de la Fórmula I. Otra modalidad de la presente invención se relaciona con un compuesto de la Fórmula I": I" o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde el Anillo B, Z1, Z2, U, , m, n, p, Q, R1 , R2 , R3, y R6 son como se definió ante iormente. Por consiguiente, la presente invención se relaciona con los compuestos de la Fórmula I" en donde el Anillo A es un anillo de piridina (I"-A), pirimidina (I"-B), o triazina (I"-C) como se muestra enseguida : 1"-B '-C o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos, en donde Z1, Z2, U, T , m, n, p, Q, R1, R2, R3 , y R6 son como se definió anteriormente. Los grupos (T)mRx preferidos de cualquiera de las fórmulas I"-A, I"-B, y I"-C son aquellos descritos anteriormente para los compuestos de la Fórmula I .
Los grupos U preferidos de cualquiera de las fórmulas I"-A, I"-B, y I"-C son aquellos descritos anteriormente para los compuestos de la Fórmula I. Los grupos R3 preferidos de cualquiera de las fórmulas I"-A, I"-B, y I"-C son aquellos descritos anteriormente para los compuestos de la Fórmula I. Los grupos Q preferidos de cualquiera de las fórmulas I"-A, I"-B, y I"-C son aquellos descritos anteriormente para los compuestos de la Fórmula I . Los grupos R2 preferidos de cualquiera de las fórmulas I"-A, I"-B, y I"-C son aquellos descritos anteriormente para los compuestos de la Fórmula I . De acuerdo con otra modalidad, la presente invención se relaciona con los siguientes compuestos de la Fórmula I": G-?? I"-Av¿ G-??a? G'-?? G'-?? G'-??? G'-???a G-?? I"-Cv -Cvi G-CviH G-Cx Los grupos (T)mR1 preferidos de cualquiera de las fórmulas I"-Ai, I"-Aii, I"-Air, 1" -Kvi , 1"-Av±±±, I"-Ax, I"-Bi, 1"-?,±±, I"-Bi±i, I"-Bv, I"-Bvi, ?"-Bv±±±, I"-Bx, I"-Cx, I"-Cii, I"-Clli, I"-Cv, 1"-Cv±, X"-Cvi±±, y I"-CAx son aquellos descritos anteriormente para los compuestos de la Fórmula I.
Los grupos U preferidos de cualquiera de las fórmulas I"-Ai, ?"-??, J"-A±ii, I"-Av, I"-Avi, I"-Aviix, I"-Ax, I"-Bx, I"- ±±, I"-Bi.xx, I"-Bv, ?"-??G?, ?"-?????, G'-??, I"-Ci, I"-Cii, I"-Cxxx, I"-Cv, I"-Cvi , I"-Cviii, y I"-CAx son aquellos descritos anteriormente para los compuestos de la Fórmula I. Los grupos R3 preferidos de cualquiera de las fórmulas I"-Ax, I" -Axx , I"-Aiii, I"-Av, I"-Avx, I"-Avxxx, I"-Ax, I"-Bi, I"-Bxx, I"-Bxxx, I"-Bv, I"-Bvi, ?"-?tt???, I"-Bx, I"-Cx, I"-Cxx, I"-Cxxx, I"-Cv, I"-Cvi, I"-Cvill, y I"-CAx son aquellos descritos anteriormente para los compuestos de la Fórmula I. Los grupos Q preferidos de cualquiera de las fórmulas I"-Ai, I"-Axx, I"-Aiii, I"-Av, 1" - v± , I"-??G???, I"-Ax, I"-Bx, I"-Bxx, I"-Bxxi, I"-Bv, ?"-??G?, I"-BTTXXX, I"-BX, I"-Ci, I"-Cxx, I"-C±iir I"-Cv, I"-C i, I"-Cviii, y I"-CAx son aquellos descritos anteriormente para los compuestos de la Fórmula I. Los grupos R2 preferidos de cualquiera de las fórmulas I"-Ai, I"-Axx, I"-Aiii, I"-Av, 1" - v± , I"-Kvlli, I"-Ax, I"-Bi, I"-Bxx, I"-Bxxx, I"-Bv, 1"-Bvi, 1"-Bvxlz, I"-Bx, I"-CX, I"-CXX, 1"-C±±±r I"-Cv, I"-Cvx, I"-Cv\xxi., y I"-CAx son aquellos descritos anteriormente para los compuestos de la Fórmula I.
Otra modalidad preferida de esta invención se relaciona con un compuesto de la Fórmula II: ? o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde : Z1 y Z2 cada uno se selecciona independientemente de N o CH; T es una cadena de Ci_6alquilideno saturada o insaturada en donde: hasta dos unidades de metileno de la cadena se reemplazan opcional e independientemente por -C(0)-, -C(0)C(0)~, -C(0)NR-, -C(0)NRNR-, -C02-, -0C(0)-, -NRCO2-, -0-, -NRC(0)NR, -0C(0)NR-, -NRNR-, -NRC(O)-, -S-, -SO-, -S02-, -NR-, -SO2NR-, o -NRSO2-; U se selecciona de -NR- , -NRC(O)-, -NRC(0)NR-, -NRC02-, -O-, -C(0)NR-, -C(O)-, -C02-, -0C(0)-, -NRSO2-, -SO2NR-, -NRSO2NR-, o -SO2-; m y n cada uno se selecciona independientemente de cero o uno; p se selecciona de 0, 1, 2, 3, o 4; R1 se selecciona de R o Ar; cada R se selecciona independientemente de hidrógeno o un grupo Ci_6alifático sustituido opcionalmente, o : dos R sobre el mismo átomo de nitrógeno se toman junto con el nitrógeno para formar un anillo de heterociclilo o heteroarilo de 5-8 miembros que tiene 1-3 heteroátomos seleccionados independientemente de nitrógeno, oxigeno, o azufre; cada Ar es un anillo sustituido opcionalmente seleccionado de un anillo de arilo de 6-10 miembros, un anillo de heteroarilo de 5-10 miembros que tiene 1-4 heteroátomos seleccionados independientemente de nitrógeno, oxigeno, o azufre, o un anillo de heterociclilo de 3-10 miembros que tiene 1-4 heteroátomos seleccionados independientemente de nitrógeno, oxigeno, o azufre; y es 0 - 6 ; R3 se selecciona de R, Ar, - ( CH2 ) yCH ( R5 ) 2 , o CN; cada R5 se selecciona independientemente de Ci_ 6alifático sustituido opcionalmente, Ar, OR, C02R, (CH2)yN(R)2, N(R)2, SR, NRC(0)R, NRC(0)N(R)2, C(0)N(R)2, S02R, NRS02R, C(0)R, CN, o S02N(R)2; y cada R6 se selecciona independientemente de R, F, Cl, N(R)2, OR, SR, NRC(0)R, NRC(0)N(R)2, C(0)N(R)2, S02R, NRSO2R, C(0)R, CN, S02N(R)2, N(R)0, ON(R), o (R) (R) . Por consiguiente, la presente invención se relaciona con los compuestos de la Fórmula II en donde el Anillo A es un anillo de piridina (II-A), pirimidina (II-B), o triazina (II-C) como se muestra enseguida : ?-? H-B o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde T, U, m, n, p, R1, R3, R5, y R6 son como se definió anteriormente. Los grupos mR1 preferidos de cualquiera de las fórmulas II-A, II-B, y II-C son aquellos descritos anteriormente para los compuestos de la Fórmula I.
Los grupos R3 preferidos de cualquiera de las fórmulas II-A, II-B, y II-C son aquellos descritos anteriormente para los compuestos de la Fórmula I. Los grupos R5 preferidos de cualquiera de las fórmulas II-A, II-B, y II-C son aquellos descritos anteriormente para los compuestos de la Fórmula I. Otra modalidad preferida de esta invención se relaciona con un compuesto de la Fórmula III: o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde : Z1 y Z2 cada uno se selecciona independientemente de N o CH; T y Q cada uno se selecciona independientemente de una cadena de Ci_6alquilideno saturada o insaturada en donde : hasta dos unidades de metileno de la cadena se reemplazan opcional e independientemente por -C(O)-, -C(0)C(0)-, -C(0)NR-, -C(0)NRNR-, -C02-, -0C(0)-, -NRCO2-, -O-, -NRC(0)NR-, -OC(0)NR-, -NRNR-- -NRC(O)-, -S-, -SO-, -S02-, -NR- , -SO2NR-, o -NRSO2-; ü se selecciona de -NR-, -NRC(O)-, -NRC(0)NR-, -NRCO2-, -0-, -C(0)NR-, -C(0)-, -CO2-, -0C(0)-, -NRSO2-, -SO2NR-, -NRSO2NR-, o -SO2-; m y n cada uno se selecciona independientemente de cero o uno; p se selecciona de 0, 1, 2, 3, o 4; R1 se selecciona de R o Aricada R se selecciona independientemente de hidrógeno o un grupo Ci_6alifático sustituido opcionalment e , o : dos R sobre el mismo átomo de nitrógeno se toman junto con el nitrógeno para formar un anillo de heterociclilo o heteroarilo de 5-8 miembros que tiene 1-3 heteroátomos seleccionados independientemente de nitrógeno, oxigeno, o azufre; cada Ar es un anillo sustituido opcionalment e seleccionado de un anillo de arilo de 6-10 miembros, un anillo de heteroarilo de 5-10 miembros que tiene 1-4 heteroátomos' seleccionados independien emente de nitrógeno, oxigeno, o azufre, o un anillo de heterociclilo de 3-10 miembros que tiene 1-4 heteroátomos seleccionados independientemente de nitrógeno, oxigeno, o azufre; R4 se selecciona de R, (CH2)wOR, (CH2)WN(R)2, o (CH2)WSR, en donde w es 0-4; Y es 0-6; R3 se selecciona de R, Ar , - ( CH2 ) yCH ( R5 ) 2 , o CN; cada R5 se selecciona independientemente de Ci_ 6alifático sustituido opcionalmente, Ar, OR, C02R, (CH2)yN(R)2, N(R)2, SR, NRC(0)R, NRC(0)N(R)2, C(0)N(R)2, S02R, NRS02R, C(0)R, CN, o S02N(R)2; y cada R6 se selecciona independientemente de R, F, Cl, N(R)2, OR, SR, NRC(0)R, NRC(0)N(R)2, C(0)N(R)2, -S02R, NRS02R, C(0)R, CN, S02N(R)2, N(R)0, ON(R) , o N (R) N (R) . Por consiguiente, la presente invención se relaciona con los compuestos de la Fórmula III en donde el Anillo A es un anillo de piridina (III-A) , pirimidina (III-B) , o triazina (III-C) como se muestra enseguida: m-c o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos, en donde T , U, m, n, p, R1, R3, R4, R5, y R6 son como se definió anteriormente. Los grupos (T)mR1 preferidos de cualquiera de las fórmulas III-A, III-B, y III-C son aquellos descritos anteriormente para los compuestos de la Fórmula I . Los grupos U preferidos de cualquiera de las fórmulas III-A, III-B, y III-C son aquellos descritos anteriormente para los compuestos de la Fórmula I. Los grupos R3 preferidos de cualquiera de las fórmulas III-A, III-B, y III-C son aquellos descritos anteriormente para los compuestos de la Fórmula I.
Los grupos R5 preferidos de cualquiera de las fórmulas III-A, III-B, y III-C son aquellos descritos anteriormente para los compuestos de la Fórmula I. Los grupos R4 preferidos de cualquiera de las fórmulas III-A, III-B, y III-C son aquellos descritos anteriormente para los compuestos de la Fórmula I. Otra modalidad preferida de esta invención se relaciona con un compuesto de la Fórmula IV: IV o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde : Z1 y Z2 cada uno se selecciona independientemente de N o CH; Q se selecciona de NRC(O) , C(0)NR, NRS02, o S02NR; T es una cadena de Ci_6alquilideno saturada o insaturada en donde: hasta dos unidades de metileno de la cadena se reemplazan opcional e independientemente por -C(O)-, -C(0)C(0)-, -C(0)NR-, -C(0)NRNR-, -C02-, ~OC(0)-, -NRCOz-, -O-, -NRC(0)NR-, -OC(0)NR-, -NRNR-, -NRC(O)-, -S-, -SO-, -S02-, -NR- , -S02NR-, o -NRSO2-; ü se selecciona de -NR-, -NRC(O)-, -NRC(0)NR-, -NRCO2-, -O-, -C(0)NR-, -C(O)-, -CO2-, -OC (O) -, -NRSO2-, -SO2NR-, -NRSO2NR-, o -SO2-; m y n cada uno se selecciona independientemente de cero o uno; p se selecciona de 0, 1, 2, 3, o 4; R1 se selecciona de R o Ar; cada R se selecciona independientemente de hidrógeno o un grupo Ci-6alifático sustituido opcionalmente , o : dos R sobre el mismo átomo de nitrógeno se toman junto con el nitrógeno para formar un anillo de heterocicli lo o heteroarilo de 5-8 miembros que tiene 1-3 heteroátomos seleccionados independientemente de nitrógeno, oxigeno, o azuf e; cada r es un anillo sustituido opcionalmente seleccionado de un anillo de arilo de 6-10 miembros, un anillo de heteroarilo de 5-10 miembros que tiene 1-4 heteroátomos seleccionados independientemente de nitrógeno, oxigeno, o azufre, o un anillo de heterociclilo de 3-10 miembros que tiene 1-4 heteroátomos seleccionados independientemente de nitrógeno, oxigeno, o azufre; y es 0- 6 ; R3 se selecciona de R, Ar, - ( CH2 ) yCH ( R5 ) 2 , o CN; cada R5 se selecciona independientemente de Ci_6alifático sustituido opcionalment e , Ar, OR, C02R, (CH2)yN(R)2, N(R.)2, S , NRC(0)R, NRC(0)N(R)2, C(0)N(R)2/ S02R, NRS02R, C(0)R, CN, o S02N(R)2; y cada R6 se selecciona independientemente de R, F, Cl, N(R)2, OR, SR, NRC(0)R, NRC(0) (R)2, C(0)N(R)2, -S02R, NRS02R, C(0)R, C , S02N(R)2, N(R)Q, ON(R), o N (R) N (R) . Por consiguiente, la presente invención se relaciona con los compuestos de la Fórmula IV en donde el Anillo A es un anillo de piridina (IV-A), pirimidina (IV-B), o triazina (IV-C) como se muestra enseguida : o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos, en donde Q, T, U, m, n, p, R1, R3 , R5, y R6 son como se definió anteriormente. Los grupos Q preferidos de cualquiera de las fórmulas IV-A, IV-B, y IV-C se seleccionan de NRC(O) o C(0)NO. De mayor preferencia, Q es NHC(O) o C (0) H . Los grupos mR1 preferidos de cualquiera de las fórmulas IV-A, IV-B, y IV-C son aquellos descritos anteriormente para los compuestos de la Fórmula I . Los grupos R3 preferidos de cualquiera de las fórmulas IV-A, IV-B, y IV-C son aquellos descritos anteriormente para los compuestos de la Fórmula I . Los grupos R5 preferidos de cualquiera de las fórmulas IV-A, IV-B, y IV-C son aquellos descritos anteriormente para los compuestos de la Fórmula I . Los grupos R5 más preferidos de cualquiera de las fórmulas IV-A, IV-B, y IV-C se seleccionan de -C5_6 cicloalquilo, fenilo, un anillo de heteroarilo de 5-9 miembros que tiene 1-2 heteroátomos seleccionados independientemente de nitrógeno, oxigeno, o azufre, o un anillo heterociclico de 5-6 miembros que tiene 1-2 heteroátomos seleccionados independientemente de nitrógeno, oxigeno, o azufre.
Los ejemplos de estos grupos R5 más preferidos son piridin-3-ilo , piridin-4-ilo , morf olin- 4 -ilo , tiomorfolin-4-ilo, imidazolilo, furan-2-ilo, 1, 2, 3, 4-tetrahidroisoquinolina, - tetrahidrofuran-2-ilo , ciclohexilo, o fenilo, en donde cada grupo se sustituye opcionalmente . De acuerdo con otra modalidad preferida, uno de los grupos R5 de cualquiera de las fórmulas IV-A, IV-B , y IV-C se selecciona de fenilo o un anillo de heteroarilo de 5-9 miembros que tiene 1-2 heteroát omos seleccionados independientemente de nitrógeno, oxigeno, o azufre, y el otro de los grupos R5 de cualquiera de las fórmulas IV-A, IV-B , y IV-C se selecciona de un anillo het erociclico de 5-6 miembros que tiene 1-2 heteroátomos seleccionados independientemente de nitrógeno, oxigeno, o azufre. De mayor preferencia uno de los grupos R5 de cualquiera de las fórmulas IV-A, IV-B, y IV-C se selecciona de fenilo, piridilo, tiazolilo, imidazolilo, o furanilo sustituido opcionalmente y otro de los grupos R5 de cualquiera de las fórmulas IV-A, IV-B, y IV-C se selecciona de morfolinilo, tiomorfolinilo , piperidinilo, piperazinilo , o pirrolidinilo sustituido opcionalmente.
Otra modalidad de esta invención se relaciona con un compuesto de la fórmula V : o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde Z1, Z2 , U, T, m, n, p, Q' , R1, Rx, R3, y R6 son como se definió anteriormente. Por consiguiente, la presente invención se relaciona con los compuestos de la fórmula V en donde el Anillo A es un anillo de piridina (V'-A), pirimidina (V'-B), o triazina (V'-C) como se muestra enseguida : V-A V-B V-C o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde Q, T, U, m, n, p, R1 , R3 , Rx, y R6 son como se definió anteriormente.
Los grupos (T)mR1 preferidos de cualquiera de las fórmulas V'-A, V'-B, y V -C son aquellos descritos anteriormente para los compuestos de la Fórmula I. Los grupos U preferidos de cualquiera de las fórmulas V'-A, V'-B, y V -C son aquellos descritos anteriormente para los compuestos de la Fórmula I. Los grupos R3 preferidos de cualquiera de las fórmulas V'-A, V'-B, y V -C son aquellos descritos anteriormente para los compuestos de la Fórmula I. Los grupos Q' preferidos de cualquiera de las fórmulas V'-A, V'-B, y V -C son aquellos descritos anteriormente para los compuestos de la fórmula V. Los grupos Rx preferidos de cualquiera de las fórmulas V'-A, V'-B, y V -C son aquellos descritos anteriormente para los compuestos de la fórmula V. Otra modalidad de esta invención se relaciona con un compuesto de la fórmula VI: YI o una sal farmacéuticamente aceptable del. mismo, en donde : T es una cadena de Ci_6alquilideno saturada o insaturada en donde: hasta dos unidades de metileno de la cadena se reemplazan opcional e independientemente por -C(0)-, -C(0)C(0)-, -C(0)NR-, -C(0)NRNR-, -C02-, -0C(0)-, -NRCO2-, -0-, -NRC(0)NR-, -0C(0)NR-, -NRNR-, -NRC(O)-, -S-, -SO-, -S02-, -N.R-, -S02NR-, o -NRSO2-; cada R se selecciona independientemente de hidrógeno o un grupo Ci_6alifático sustituido opcionalmente, o : dos R sobre el mismo átomo de nitrógeno se toman junto con el nitrógeno para formar un anillo de het erociclilo o heteroarilo de 5-8 miembros que tiene 1-3 het eroátomos seleccionados independientemente de nitrógeno, oxigeno, o azufre; cada R' se selecciona independientemente de un grupo Ci_6alifático, en donde el grupo alifático se sustituye con un grupo Ar y se sustituye opcionalmente con 1-2 grupos adicionales seleccionados independientemente de halógeno, -OR, -SR, -NO2, -CN, -N(R)2, -NRC(0)R,- -NRC (0) N (R) 2, -NRC02R, -NRNRC ( 0 ) R , -NRNRC ( 0) N (R) 2 , -NRNRC02R, -C(0)C(0)R, -C (0) CH2C (0) R, -C02R, o -C(0)R; U se selecciona de -NR-, -NRC(O)-, -NRC(0)NR-, -NRCO2-, -O-, -C(0)NR-, -0(0)-, -CO2-, -0C(0)-, -NRSO2-, -S02NR-, -NRSO2NR-, o -S02-; m y n cada uno se selecciona independientemente de cero o uno; p se selecciona de 0, 1, 2, 3, o 4; R1 se selecciona de R o Ar; cada Ar es un anillo sustituido opcionalmente seleccionado de un anillo de arilo de 6-10 miembros, un anillo de heteroarilo de 5-10 miembros que tiene 1-4 heteroátomos seleccionados independientemente de nitrógeno, oxigeno, o azufre, o un anillo de heterociclilo de 3-10 miembros que tiene 1-4 heteroátomos seleccionados independientemente de nitrógeno, oxigeno, o azufre; y es 0- 6 ; Rx es - (CH2) yR5 R3 se selecciona de R, Ar, - ( CH2 ) yCH ( R5 ) 2 , o CN; w es 0- 4 ; cada R5 se selecciona independientemente de Ci.-.salifático sustituido opcionalmente , Ar, OR, C02R, (CH2)yN(R)2, N ( r) ( R ) , SR, NRC(0)R, NRC(0)N(R)2, C(0)N(R)2, S02R, NRS02R, C(0)R, CN, o S02N(R)2; y cada R6 se selecciona independientemente de R, F, Cl, N(R)2, OR, SR, NRC(0)R, NRC(0)N(R)2, C(0)N(R)2, S02R, NRS02R, C(0)R, CN, S02N(R)2, N(R)0, ON(R), o (R) N (R) . Por consiguiente, la presente invención se relaciona con los compuestos de la fórmula VI en donde el Anillo A es un anillo de piridina (VI-A) , pirimidina (VI-B)r o triazina (VI-C) como se muestra enseguida : VI-A VI-B Vl-C o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde U, T, m, n, p, R' , R1 , Rx, R3, y R6 son como se definió anteriormente.
Los grupos (T)mR preferidos de cualquiera de las fórmulas VI-A, VI-B, y VI-C son aquellos descritos anteriormente para los compuestos de la Fórmula I . Los grupos ü preferidos de cualquiera de las fórmulas VI-A, VI-B, y VI-C son aquellos descritos anteriormente para los compuestos de la Fórmula I. Los grupos R3 preferidos de cualquiera de las fórmulas VI-A, VI-B, y VI-C son aquellos descritos anteriormente para los compuestos de la Fórmula I . Los grupos R' preferidos de cualquiera de las fórmulas VI-A, VI-B, y VI-C son aquellos descritos anteriormente para los compuestos de la fórmula V. Los grupos R" preferidos de cualquiera de las .fórmulas VI-A, VI-B, y VI-C son aquellos descritos anteriormente para los compuestos de la fórmula V. Las estructuras de ejemplo de los compuestos de la Fórmula I'.se muestran en la siguiente Tabla 1. r No. X' - R3Un Q-R2 1 fenilo H H OH 2 fenilo H H 3 fenilo H H 4 fenilo H 5 fenilo H 6 fenilo H 7 fenilo H 8 fenilo H H o 9 fenilo H o °H 10 fenilo H No. ?'- R3Un Q-R2 11 fenllo H 12 fenilo H H OH 13 fenilo H H 14 fenilo H H 15 fenilo H H OH 16 fenilo H O. 17 fenilo H 18 H metilo O J ' 19 H metilo 20 H metilo 21 fenilo metilo R3Un TmRx Q-R2 C¾cielopropilo metilo fenilo CH2OCH3 H CH2OCH3 ciclopropilo metilo O ?OH (CH2)2CH3 metilo O ^OH fenilo CH2OCH3 fenilo CH2OH O metilo O HO etilo metilo etilo metilo etilo metilo etilo metilo H OH ?'- R3Un T^R1 Q-R2 79 clclopropilo metilo H 80 O-Me metilo 81 0-isopropilo metilo 83 0-OH-fenilo metilo H 84 2, 3- e2-fenilo metilo H 85 2, e-fenilo metilo 86 pirídin-3-ilo metilo 87 metilo 88 metilo 89 CH2piridin-3-ilo metilo ??? . ?'- R3Un T-R1 Q-R2 100 metilo oO H 111 fenilo metilo H 122 metilo °V H 123 CHg , metilo H 124 H H 125 3, 5- e2-fenilo H/ y R6 es OMe 126 3, 5-Me2-fenilo H/ y R6 es OMe Las estructuras de ejemplo de los compuestos la Fórmula I" se muestran en la siguiente Tabla 2. r-io G-? G·-12 G'-22 ?'*-23 - ?"-24 i43 i44 Las estructuras de ejemplo de los compuestos de la fórmula V se muestran en la siguientve Tabla 3.
Tabla 3. Compuestos de la Fórmula V V-4 V-5 Los compuestos de la presente se pueden preparar en general mediante métodos conocidos por aquellos expertos en la técnica para compuestos análogos, como se ilustra mediante los Esquemas generales I, II, III, IV, V, VI, VII, y VIII y los ejemplos sintéticos mostrados más adelante.
Esquema I Reactivos y condiciones: (a) e2NC (OMe) 2H, reflujo, 12 horas; (b) CH3CN, reflujo, 12 horas; (c) HC1 conc, reflujo, 12 horas; (d) ¾N-R2, EDCI, HOBt, THF, 12 horas, RT .
El esquema I anterior muestra una ruta sintética general que se utiliza para preparar la Fórmula I de esta invención cuando Q es C(0)NH. En el paso (a), el intermediario de enamina 2_ se prepara al tratar 1 con Me2NC(OMe)2H a reflujo.
La formación del compuesto de pirimidina _4_ en el paso (b) se alcanza mediante el tratamiento de la enamina 2 con la guanidina 3 a temperatura elevada.
El grupo clano del intermediario 4 se hidroliza de acuerdo con el paso (c) para formar el ácido carboxilico 5_ que se trata con una variedad de aminas de la fórmula R2-NH2 para formar los compuestos de amida de la fórmula 6_. Será evidente por alguien con experiencia en la técnica que una variedad amplia de aminas de la fórmula R2-NH2 son aceptables para acoplar el ácido carboxilico · 5_ mediante los métodos conocidos en la técnica.
Esquema II Reactivos y condiciones: (a) MeOH, K2C03, reflujo; (b) ácido cloroperbenzoico, CH2C12 (c) H2N-R2, THF, reflujo, 12 horas.
El esquema II anterior muestra un método alternativo para preparar los compuestos de pirimidina _4_ que son útiles para preparar los compuestos de la presente invención utilizando los métodos descritos en el Esquema I anterior y mediante los métodos conocidos por alguien con experiencia en la técnica. En el paso (a) la enamina 2_, como se describió en el Esquema I anterior, se cicliza con S-metil tiourea para formar la 2-t iometilpirimidina _9 que a su vez se puede oxidar con m-CPBA a la sulfona 10. El grupo sulfonilo se puede desplazar posteriormente mediante una amina de la fórmula R3(U)n-NH2 para generar la aminopirimidina _4_ sustituida .
Esquema III 14 Reactivos y condiciones: a) ácido í. a-bromo-2-fenilacético, cloruro de oxalilo, 11. orfolina, diisopropiletilamina; b) DMF-DMA, 115 °C; c) R3(U)n-guanidina, K2C03, DMF, 115 °C.
El esquema III anterior muestra un método general para preparar los compuestos de la fórmula IV. En el paso (a), 1- ( 4-amino-fenil ) -etanona se trata con ácido a-bromo-2-fenilacético, cloruro de oxalilo y luego morfolina en presencia de diisopropiletilamina para formar el compuesto 12. Aunque el Esquema III representa el uso de ácido o¡-bromo-2-fenilacético y morfolina en el paso (a), alguien con experiencia normal en la técnica reconocerá que pueden ser aceptables otros ácidos s y grupos heterociclicos para la reacción del paso (a) para preparar a una variedad de compuestos de la fórmula IV. El compuesto 12 luego se trata con DMF-DMA , A 115°C, de una manera substancialmente similar a la del Esquema I 'en el paso (a) -para formar la enamina 13. La enamina 13 se trata con guanidina para formar el compuesto de amino pirimidina 14. Alguien con experiencia normal en la técnica reconocerá que una variedad de guanidinas, incluyendo guanidinas sustituidas y sin sustituir son aceptables para la reacción en el paso (c) para preparar una variedad de compuestos de la fórmula IV utilizando métodos conocido en la técnica.
Esquema IV 18 19 20 Reactivos y condiciones: (a) Pd(PPh3) 4,Na2C03, DME, 80°C; (b) R3(U)n-NH2, DMSO, 110°C; (c) NaOH, MeOH, 80°C; y (d) R2-NH2, PyBOP, DIEA, D F, r.t.
El esquema IV anterior muestra un método generál para preparar los compuestos de la presente invención en donde el Anillo A es piridilo. En el paso (a), el derivado de yodo-piridina (15) se trata con el ácido borónico (16) para formar el intermediario de biarilo (17) . El grupo fluoro del compuesto 17 se desplaza con un R3(U)n-NH2 para formar el compuesto éster (18) . El grupo funcional éster luego se hidroliza y acopla con la amina deseada para formar el compuesto (20) . Alguien con experiencia en la técnica reconocerá que una variedad de aminas es aceptable para acoplarse con el compuesto de carboxilato 19 para formar una variedad de los compuestos de la presente invención.
Esquema V Reactivos y condiciones: (a) R3(U)n-NH2, TEA, DC , 0°C; y (b) Pd(PPh3)4, Na2C03, D E, 80°C.
El Esquema V anterior muestra un método general para preparar los compuestos de la presente invención en donde el Anillo A es triazinilo. En el paso (a), el compuesto de diclorotriazina (21) se trata con un amina de la fórmula R3(ü)n-NH2 para formar el compuesto de mono-cloro (22) . El intermediario de cloro (22) luego se trata con un ácido borónico (16) para formar el intermediario de biarilo (17) . El compuesto (17) se utiliza para preparar los compuestos de la presente invención mediante los métodos generales descritos anteriormente .
Esquema VI El Esquema VII anterior muestra un método general para preparar 2 , 4 , 5-tricloropirimidina , útil como un intermediario para preparar los compuestos de la invención. El 5-Clorouracil se trata con un oxitricloruro fosforoso , -dimetilanilina para formar la 2 , , 5 -tricloropirimidina .
Reactivos y condiciones: (a) Pd(PPh3)4, Na2C03, D E, 80°C; (b) R3(ü)n-NH2, DMSO, 110°C; (c) NaOH, MeOH, 80°C; y (d) R2-NH2, PyBOP, DIEA, DMF, r.t.
El Esquema VII anterior muestra un método alternativo para preparar el compuesto de pirimidina de la presente invención en donde T^R1 es cloro. Se trata 2 , 4 , 5-tricloropirimidina con un ácido borónico (16) para formar el intermediario de biarilo (26) . Los pasos (b) , (c) , y (d) se realizan de una manera substancialmente similar a aquella descrita anteriormente en los esquemas generales anteriores y mediante los ejemplos sintéticos mostrados aqui .
Esquema VIII Reactivos y condiciones: (a) R2NH2/ TEA, DCM, r . t . ; (b) bis (pinacolato) diboro, Pd(pddf)2, DMF, 70°C; (c) 2, , 6-tricloropirimidina, Pd(PPh3)9, THF, 80°C; (d) U(n)R3NH2, DMSO, 75°C. El Esquema VIII anterior muestra un método general para preparar los compuestos de la presente invención en donde Q es -SO2NH-. En el paso (a), el cloruro de yodobencensulfonilo ("cloruro de pipsilo") se trata con R2NH2 para formar el compuesto de sulfonamida (31) . Los pasos (b) , (c) , y (d) se realizan de una manera substancialment e similar a aquella descrita anteriormente en los esquemas generales y mediante los ejemplos sintéticos establecidos aquí. Los compuestos y composiciones descritos en la presente en general son útiles para la inhibición de la actividad de proteínas cinasas de una o más enzimas. La información adicional que se relaciona con la estructura de la cinasa, función y su desempeño en una enfermedad o síntomas de enfermedad está disponible en el sitio web Protein Kinase Resource (http://kinases.sdsc.edu/html/index.shtml). Los ejemplos de cinasas que se inhiben mediante los compuestos y composiciones descritos en la presente y contra los cuales los métodos descritos en la presente son útiles incluyen de manera enunciativa: ERK1, ERK2 , ???3, GSK3, ROCK, SRC, SYK, ZAP70, JNK3, JAK1, JAK2 , JAK3, CDK1, CDK2, CDK5 , LCK, LYN, FLT3, MK2 , MKK4, MKK6 , MEK1, Mapkapl , PDK1 , p70s6k, Aurora-1, Aurora-2, Aurora-3, cME , IRAKI, IRAK2, TEC, FGF1R (= FGR-1), FGF2R (=FGR-2), IKK-1 (=IKK-alfa = CHUK) , IKK-2 (=IKK-beta), KIT , PKA, PKB (incluyendo todos los subtipos PKB), PKC (incluyendo todos los subtipos PKC) , REDK, CHK, SAPK, PIM, y BARK, y todos los subtipos de estas cinasas. Los compuestos y composiciones de la invención por lo tanto también son particularmente adecuaddos para el tratamiento de enfermedades y síntomas de enfermedades que implican una o más de las cinasas mencionadas anteriormente. En una modalidad particular, los compuestos y composiciones de la invención son inhibidores de uno o más de ERK2, AKT3, GSK3, p70s6k, pDKl, Aurora-2, ROCK, SRC, SYK, ZAP70, JNK3, JAK3 , TEC, LCK , FLT3 , y CDK2, y de esta forma los compuestos y composiciones son particularmente útiles para tratar o disminuir la gravedad de una enfermedad o los síntomas de la enfermedad asociados con ERK2, AKT3, GSK3 , p70s6k, PDKl, Aurora-2, ROCK, SRC, SYK, ZAP70, JNK3, JAK3, TEC, LCK, FLT3, y/o CDK2. La actividad de un compuesto utilizado en esta invención como un inhibidor de ERK2 , AKT3, GSK3, p70s6k, PDKl, Aurora-2, ROCK, SRC, SYK, ZAP70, JNK3, JAK3, TEC, LCK, FLT3 , y/o CDK2, se puede analizar in vitrOf in vivo o en una línea celular. Los análisis in vitro incluyen análisis que determinan la inhibición o la actividad de la fosforilación o la actividad de ATPasa de ERK2, AKT3, GSK3, p70s6k, PDKl, Aurora-2, ROCK, SRC, SYK, ZAP70, JNK3, JAK3, TEC, LCK, FLT 3 , y/o CDK2 activados. Los análisis in vitro alternativos cuantifican la capacidad del inhibidor para unirse a ERK2, AKT3, GSK3, p70s6k, PDKl, Aurora-2, ROCK, SRC, SYK, ZAP70, JNK3, JAK3, TEC, LCK, FLT3 , y/o CDK2. La unión del inhibidor se puede medir al radiomarcar el inhibidor antes de unir, aislar el complejo del inhibidor /ERK2 , inhibidor /AKT3 , inhibidor /'GSK3 , inhibidor /p70 s 6 k , inhibidor /PDK1 , inhibidor/Auro a-2 , inhibido /ROCK , inhibidor/SRC, inhibidor/ SYK, inhibidor/ ZAP70, inhibidor/ JNK3 , inhibidor /JAK3 , inhibidor/TEC , inhibidor/LCK, inhibidor/FLTS , o inhibidor /CDK2 , y al determinar la cantidad de la unión de la radiomarca. Alternativamente, la unión del inhibidor se puede determinar ejecutando un experimento de competición donde se incuban los inhibidores novedosos con ERK2, AKT3, GSK3, p70s6k, PDKl, Aurora-2, ROCK, SRC, SYK, ZAP70, JNK3, JAK3, TEC, LCK, FLT3, y/o CDK2 unidas a radioligandos conocidos. Las condiciones detalladas para analizar un compuesto utilizado en esta invención como un inhibidor de ERK2 , AKT3, GSK3, p70s6k, PDKl, Aurora-2, ROCK, SRC, SYK, ZAP70, JNK3, JAK3, TEC, LCK, FLT3, y CDK2 cinasa se establecen en los siguientes Ejemplos más adelante. De acuerdo con otra modalidad, la invención proporciona una composición que comprende un compuesto de esta invención o un derivado farmacéuticamente aceptable del mismo y un portador, adyuvante, o vehículo farmacéuticamente aceptable. La cantidad de un compuesto en las composiciones de esta invención es tal que sea eficaz para inhibir detectablemente una proteína cinasa, particularmente ERK2, AKT3, GSK3, p70s6k, PDKl, Aurora-2, ROCK, SRC, SYK, ZAP70, JNK3, JAK3, TEC , LCK, FLT3, y/o CDK2 cinasa, en una muestra biológica o en un paciente. De preferencia, la composición de esta invención se fórmula para la administración a un paciente que necesita de esa composición. De mayor preferencia, la composición de esta invención se fórmula para la administración oral a un paciente. El término "paciente", en el sentido en que se utiliza en la presente, significa un animal, de preferencia un mamífero, y de mayor preferencia un ser humano. El término "portador, adyuvante, o vehículo farmacéuticamente aceptable" se refiere a un portador, adyuvante, o vehículo no tóxico que no anule la actividad farmacológica del compuesto con el. cual se formula. Los portadores, adyuvantes o vehículos farmacéuticamente aceptables que se pueden utilizar en las composiciones de esta invención incluyen de manera enunciativa: intercambiadores iónicos, alúmina, estearato de aluminio, lecitina, proteínas séricas, tales como por ejemplo, albúmina de suero humano, sustancias amortiguadoras tales como por ejemplo, fosfatos, glicina, ácido sórbico, sorbato de potasio, mezclas de glicérido parcial de ácidos grasos vegetales saturados, agua, sales o electrólitos, tales como por ejemplo, sulfato de protamina, fosfato monoácido de sodio, fosfato de hidrógeno y potasio, cloruro de sodio, sales de zinc, sílice coloidal, trisilicato de magnesio, poliviníl pirrolidona, sustancias con base de celulosa, polietilenglicol, carboximetilcelulosa de sodio, poliacrilatos, ceras, polímeros en bloque de polietileno-políoxipropileno, polietilenglicol y grasa de lana. El término "inhibir detectablemente", en el sentido en que se utiliza en la presente significa un cambio mensurable en la actividad de ERK2, AKT3, GS 3, p70s6k, PDK1, Aurora-2, ROCK, SRC, SYK, ZAP70, JNK3, JAK3, TEC, LCK , FLT 3 , y/o CDK2 entre una muestra que comprende la composición y una ERK2 , AKT3, GSK3 , p70s6k, PDKl, Aurora-2, ROCK, SRC, SYK, ZAP70, JNK3, JAK3, TEC, LCK, FLT3, y/o CDK2 cinasa y una muestra ' equivalente que comprende las ERK2, AKT3, GSK3, p70s6k, PDKl, Aurora-2, ROCK, SRC, SYK, ZAP70, JNK3, JAK3, TEC , LCK, FLT 3 , y/o CDK2 cinasas en ausencia de la composición. En el sentido en que se utiliza en la presente, el término "JNK" se utiliza indistintamente con los términos "JNK cinasa" y "una cinasa de la familia JNK" . De preferencia JNK se refiere a la JNK3 cinasa. En el sentido en que se utiliza en la presente, el término " JAK" se utiliza indistintamente con los términos "JAK cinasa" y "una cinasa de la famila" . De preferencia JAK se refiere a la JAK3 cinasa . Un "derivado farmacéuticamente aceptable" significa cualquier sal no tóxica, éster, sal de un éster u otro derivado de un compuesto de esta invención que, en el momento de la administración a un recipiente, sea capaz de proporcionar, ya sea directa o indirectamente, un compuesto de esta invención o un metabolito inhibidoramenté activo o residuo del mismo. En el sentido en que se utiliza en la presente, el término "metabolito inhibidoramente activo o residuo del mismo" significa que un metabolito o residuo del mismo, también es un inhibidor de la ERK2, AKT 3 , GSK3, p70s6k, PDK1, Aurora-2, ROCK, SRC, SYK, ZAP70, JNK3, JAK3, TEC, LCK, FLT3, y/o CDK2 cinasa. Las sales farmacéuticamente aceptables de los compuestos de esta invención incluyen aquellos derivados de ácidos y bases inorgánicas y orgánicas farmacéuticamente aceptables. Los ejemplos de sales ácidas adecuadas incluyen acetato, adipato, alginato, aspartato, benzoato, bencensulfonato , bisulfato, butirato, citrato, canforato, canforsulfonato , ciclopentanpropionato , digluconato, dodecilsulfato , etansulfonato , formiato, fumarato, glucoheptanoato, glicerofos fato , glicolato, hemisulfato, heptanoato, hexanoato, clorhidrato, bromhidrato , yodhidrato, 2-hidroxietansulfonato , lactato, maleato, malonato, metansulfonato , 2-naftalensulfonato, nicotinato, nitrato, oxalato, palmoato, pectinato, persulfato, 3-fenilpropionato, fosfato, picrato, pivalato, propionato, salicilato, succinato, sulfato, tartrato, tiocianato, tosilato y undecanoato. Se pueden emplear otros ácidos, tales como por ejemplo, oxálico, mientras que no en si mismos farmacéuticamente aceptables, en la preparación de sales útiles como intermediarios para obtener los compuestos de la invención y sus sales de adición de ácido farmacéuticamente aceptables. Las sales derivadas de bases adecuadas incluyen sales de metal alcalino (por ejemplo, sodio y potasio), de metal alcalinot érreo (por ejemplo, magnesio), de amonio y N+ ( Ci_4alquilo ) . Esta invención también prevé la cuaterni zación de cualesquiera grupos que contienen nitrógeno básico de los compuestos expuestos en la presente. Los productos solubles o dispersables en agua o aceite se pueden obtener mediante esta cuaterni zación . Las composiciones de la presente invención se pueden administrar oral, parenteralmente , mediante roció para inhalación, tópica, rectal, nasal, bucal, vaginalmente o via un depósito implantado. El término "parenteral " , en el sentido en que se utiliza en la presente, incluye inyección subcutánea, intravenosa, intramuscular, intra-articular , intra-sinovial, intraesternal, intratecal, intrahepática , intralesional e intracraneal o técnicas de infusión. De preferencia, las composiciones se administran oral, intraperitoneal o intravenosamente. Las formas inyectables estériles de las composiciones de esta invención pueden ser una suspensión acuosa u oleaginosa. Estas suspensiones se pueden formular de acuerdo con técnicas conocidas en este campo utilizando agentes de dispersión o humectantes adecuados y agentes de suspensión. La preparación inyectable estéril también puede ser una solución o suspensión inyectable estéril en un diluyente o solvente no tóxico parenteralmente aceptable, por ejemplo como una solución en 1 , 3-butandiol . Entre los vehículos y solventes aceptables que se pueden emplear se encuentran agua, solución de Ringer y solución isotónica de cloruro de sodio. Además, se emplean convencionalment e aceites fijos, estériles, como un solvente o medio de suspensión. Para este fin, se puede emplear cualquier aceite fijo insípido incluyendo mono o di-glicérido s sintéticos. Los ácidos grasos, tales como por ejemplo, ácido oleico y sus derivados de glicérido son útiles en la preparación de soluciones inyectables, como son los aceites naturales farmacéuticamente aceptables, tales como por ejemplo, aceite de oliva o aceite de ricino, en especial en sus versiones polioxietiladas . Estas soluciones o suspensiones oleosas también. pueden contener un diluyente o dispersante alcohólico de cadena larga, tal como por ejemplo, agentes dispersantes de carboximetilcelulosa o similares que normalmente se utilizan en la formulación de formas de dosificación farmacéuticamente aceptables incluyendo emulsiones y suspensiones. También se pueden utilizar para los fines de la formulación otros surfactantes normalmente utilizados, tales como por ejemplo, Tweens, Spans y otros agentes emulsionantes o intensificadores de biodisponibilidad que normalmente se utilizan en la elaboración de sólidos, líquidos farmacéuticamente aceptables, u otras formas de dosificació . Las composiciones farmacéuticamente aceptables de esta invención se pueden administrar oralmente en cualquier forma de dosificación oralmente aceptable incluyendo de manera enunciativa: cápsulas, tabletas, suspensiones o soluciones acuosas. En el caso de tabletas para uso oral, los portadores normalmente utilizados incluyen lactosa y almidón de maíz. También se aqreqan típicamente agentes lubricantes, tales como por ejemplo, estearato de magnesio. Para administración oral en una forma de cápsula, los diluyentes útiles incluyen lactosa y almidón de maíz deshidratado. Cuando se requieren suspensiones acuosas para uso oral, el ingrediente activo se combina con agentes emulsionantes y de suspensión. Si se desea, también se pueden agregar ciertos agentes edulcorantes, saborizantes o colorantes. Alternativamente, las composiciones farmacéuticamente aceptables de esta invención se pueden administrar en forma de supositorios para administración rectal. Éstos se pueden preparar al mezclar el agente con un excipiente no irritante adecuado que sea sólido a temperatura ambiente pero líquido a la temperatura rectal y por lo tanto se fundirá en el recto para liberar el fármaco. Estos materiales incluyen manteca de cacao, cera de abejas y polietilenglicoles . Las composiciones farmacéuticamente aceptables de esta invención también se pueden administrar tópicamente, en especial cuando el blanco del tratamiento incluye áreas u órganos a los que se tenga fácil acceso mediante aplicación tópica, incluyendo las enfermedades oculares, cutáneas, o del tracto intestinal inferior. Las formulaciones tópicas adecuadas se preparan fácilmente para cada una de estas áreas u órganos. La aplicación tópica para el tracto intestinal inferior se puede efectuar en una formulación para supositorio rectal (véase anteriormente) o en una formulación de enema adecuada. También se pueden utilizar parches tópicamente transdérmicos . Para aplicaciones tópicas, las composiciones farmacéuticamente aceptables se pueden formular en un ungüento adecuado que contenga el componente activo suspendido o disuelto en uno o más portadores. Los portadores para la administración tópica de los compuestos de esta invención incluyen, de manera enunciativa: aceite mineral, petrolato liquido, petrolato blanco, propilenglicol , polioxietileno , compuesto de polioxipropileno, cera emulsionante y agua. Alternati amente, las composiciones farmacéuticamente aceptables se pueden formular en una loción o crema adecuada que contenga los componentes activos .suspendidos o disueltos en uno o más portadores farmacéuticamente aceptables. Los portadores adecuados incluyen, de manera enunciativa: aceite mineral, monoe stearato de sorbitán, polysorbate 60, cera de cetilésteres , alcohol cetearilico, 2-octildodecanol, alcohol bencílico y agua. · Para uso oftálmico, las composiciones aceptables farmacéuticamente se pueden formular como suspensiones micronizadas en solución salina estéril, isotónica, con pH ajustado, o de preferencia como soluciones en solución salina estéril, isotónica, con pH ajustado, ya sea con o sin un conservador tal como por ejemplo, cloruro de bencilalconio .
Alternativamente, para usos oftálmicos, las composiciones farmacéuticamente aceptables se pueden formular en un ungüento tal como por ejemplo, petrolato .
Las composiciones farmacéuticamente aceptables de esta invención también se pueden administrar mediante aerosol nasal o inhalación. Estas composiciones se preparan de acuerdo con técnicas bien conocidas en el campo de la formulación farmacéutica y se pueden preparar como soluciones en solución salina, empleando alcohol bencílico u otros conservadores adecuados, promotores de absorción para reforzar la biodisponibilidad, fluorocarbonos , y/u otros agentes solubilizantes o de dispersión convencionales . De mayor preferencia, las composiciones farmacéuticamente aceptables de esta invención se formulan para administración oral. La cantidad de los compuestos de la presente invención que se puede combinar con los materiales portadores para producir una composición en una forma de dosificación individual variará, dependiendo del hospedero tratado, el modo particular de administración. De preferencia, las composiciones se deben formular de tal forma que una dosificación entre 0.01-100 mg/kg de peso corporal/dia del inhibidor se pueda administrar a un paciente que recibe estas composiciones.
También se debe entender que una dosificación especifica y un régimen de tratamiento para cualquier paciente particular dependerán de una variedad de factores, incluyendo la actividad del compuesto especifico empleado, edad, peso corporal, salud general, sexo, dieta, tiempo de administración, velocidad de excreción, combinación de fármacos, y el juicio del médico que está tratando y la gravedad de la enfermedad particular que será tratada. La cantidad de un compuesto de la presente invención en la composición también dependerá del compuesto particular en la composición. De acuerdo con una modalidad, la invención se relaciona con un método para inhibir la actividad de una proteina en una muestra biológica que comprende el paso de poner en contacto la muestra biológica con un compuesto de esta invención, o una composición que comprende el compuesto. De acuerdo con una modalidad, la invención se relaciona con un método para inhibir la actividad de la ERK2, AKT3, GSK3, p70s6k, PDKl, Aurora-2, ROCK, SRC, SYK, ZAP 70, JNK3, JAK3 , TEC, LCK, FLT3, y/o CDK2 cinasa en una muestra biológica que comprende el paso de poner en contacto la muestra biológica con un compuesto de esta invención, o una composición que comprende el compuesto. El término "muestra biológica", en el sentido en que se utiliza en la presente, incluye sin limitación, cultivos celulares o extractos de los mismos; material sometido a biopsia obtenido de un mamífero o extractos del mismo; y sangre, saliva, orina, heces, semen, lágrimas, u otros fluidos corporales o extractos de los mismos. La inhibición de la actividad de la proteína cinasa, o una proteína cinasa seleccionada de la ERK2, AKT3, GSK3, p70s6k, PDK1, Aurora-2, ROCK, SRC, SYK, ZAP70, JNK3, JAK3, TEC, LCK, F1T3, y/o CDK2 cinasa, la actividad en una muestra biológica es útil para una variedad de fines que se conocen por alguien con experiencia en la técnica. Los ejemplos de estos fines incluyen, de manera enunciativa: transfusión sanguínea, trasplante de órganos, almacenamiento del espécimen biológico, y análisis biológicos. Otra modalidad de la presente invención se relaciona con un método para inhibir la actividad de una proteína cinasa en un paciente que comprende el paso de administrar al paciente un compuesto de la presente invención, o una composición que comprende el compuesto.
De acuerdo con otra modalidad, la invención se relaciona con un método para inhibir la actividad de la ERK2 , ???3, GSK3 , p70s6k, PDK1, Aurora-2, ROCK, SRC, SYK, ZAP70, JNK3, JAK3, TEC, LCK , FLT3, y/o CDK2 cinasa en un paciente que comprende el paso de administrar al paciente un compuesto de la presente invención, o una composición que comprende el compues o . De acuerdo con otra modalidad, la invención proporciona un método para tratar o disminuir la gravedad de una enfermedad o condición provocada por ERK2 en un paciente que comprende el paso de administrar al paciente una composición de acuerdo con la presente invención. El término "enfermedad provocada por ERK" o "condición", en el sentido en que se utiliza en la presente, significa cualquier enfermedad u otra condición perjudicial en la cual se sabe que la ERK desempeña una función. Por consiguiente, otra modalidad de la presente invención se relaciona con tratar o disminuir la gravedad de una o más enfermedades en las cuales ERK se sabe que desempeña una función. Específicamente, la presente invención se relaciona con un método para tratar o disminuir la gravedad de una enfermedad o condición seleccionada de cáncer, apoplejía, diabetes, hepatomoegalia, enfermedad cardiovascular incluyendo cardiomegalia , enfermedad de Alzheimer, fibrosis quística, enfermedad viral, enfermedades autoinmunes, aterosclerosis , restenosis, psoriasis, trastornos alérgicos incluyendo asma, inflamación, trastornos neurológicos y enfermedades relacionadas con hormonas, en donde el método comprende administrar a un paciente que necesita del mismo una composición de acuerdo con la presente invención. De acuerdo con otra modalidad, la presente invención se relaciona con un método para tratar un cáncer seleccionado de cáncer de mama; ovárico; cervical; prostético; testicular, tracto genitourinario; esofágico; de laringe, de glioblastoma ; de neuroblastorna ; del estómago; cutáneo, de queratoacantorna ; pulmonar, carcinoma epidermoideo , carcinoma de células gigantes, carcinoma de células pequeñas, adenocarcinoma pulmonar; óseo; de colon, adenoma; pancreático, adenocarcinoma ; de la tiroides, carcinoma folicular, carcinoma no diferenciado, carcinoma papilar; seminoma; melanoma; sarcoma; carcinoma vescicular; carcinoma hepático y de las vías biliares; carcinoma renal; trastornos miéloideos; trastornos linfoideos, de Hodgkin, de células vellosas; de la cavidad bucal y faringe (oral), de labio, lengua, boca, faringe; del intestino delgado; de colon-recto, del intestino grueso, rectal; cerebral y del sistema nervioso central; y leucemia. Otra modalidad se relaciona con un método para tratar melanoma, cáncer de mama, cáncer de colon, o cáncer pancreático en un paciente que necesita del mismo. El término "enfermedad provocada por AKT" o "condición", en el sentido en que se utiliza en la presente, significa cualquier enfermedad u otra condición perjudicial en la cual se sabe que la AKT desempeña una función. Por consiguiente, otra modalidad de la presente invención se relaciona con tratar o disminuir la gravedad de una o más enfermedades en las cuales AKT se sabe que desempeña una función. Específicamente, la presente invención se relaciona con un método para tratar o disminuir la gravedad de una enfermedad o condición seleccionada de trastornos proliferativos , cáncer, y trastornos neurodegenerati os, en donde el método comprende administrar al paciente que necesita del mismo una composición de acuerdo con la presente invención.
El término "enfermedad provocada por GSK-3" o "condición", en el sentido en que se utiliza en la presente, significa cualquier enfermedad u otra condición perjudicial en la cual se sabe que la GSK3 desempeña una función. Por consiguiente, otra modalidad de la presente invención se relaciona con tratar o disminuir la gravedad de una o más enfermedades en las cuales GS 3 se sabe que desempeña una función. Específicamente, la presente invención se relaciona con un método para tratar o disminuir la gravedad de una enfermedad o condición seleccionada de una enfermedad autoinmune , una enfermedad inflamatoria, un trastorno metabólico, un trastorno psiquiátrico, diabetes, un trastorno angiogénico, tauopotía, un trastorno neurológico o neurodegenerativo, una lesión de la médula espinal, glaucoma, calvicie, o una enfermedad cardiovascular, en donde el método comprende administrar a un paciente que necesita del mismo una composición de acuerdo con la presente invención. De acuerdo con otra modalidad, la presente invención se relaciona con un método para tratar o disminuir la gravedad de una enfermedad o condición seleccionada de alergia, asma, diabetes, enfermedad de Alzheimer, enfermedad de Huntington, enfermedad de Parkinson, demencia asociada con SIDA, esclerosis lateral amiotrófica (ALS, enfermedad de Lou Gehrig), esclerosis múltiple (MS) , una lesión debida a trauma de la cabeza, esquizofrenia, ansiedad, trastorno bipolar, tauopotia, lesión nerviosa de la médula espinal o periférica, infarto miocardiaco, hipertrofia cardiomiocitica , glaucoma, trastorno por déficit de atención (ADD) , depresión, un trastorno de sueño, reperfusión/isquemia, apoplejía, un trastorno angiogénico, o calvicie, en donde el método comprende administrar a un paciente que necesita del mismo un compuesto o composición de la presente invención. De acuerdo con una modalidad preferida, el método de la presente invención se relaciona con apoplej ia . De acuerdo con otra modalidad preferida, método de la presente invención se relaciona con el tratamiento o disminución de la gravedad de un trastorno neurodegenerativo o neurológico. Otro aspecto de la presente invención se relaciona con un método para disminuir la motilidad espermática en un paciente masculino que comprende administrar al paciente un compuesto de la presente invención o una composición del mismo.
El término "condición provocada por p70S6K" o enfermedad" , en el sentido en que se utiliza en la presente, significa cualquier enfermedad u otra condición perjudicial en la cual se sabe que la p70S6K desempeña una función. El término "condición provocada por p70S6K" o "enfermedad", también significa aquellas enfermedades o condiciones que se alivian mediante el tratamiento con un inhibidor de p70S6K. Por consiguiente, otra modalidad de la presente invención se relaciona con tratar o disminuir la gravedad de una o más enfermedades en las cuales P70S6 se sabe que desempeña una función. Específicamente, la presente invención se relaciona con un método para tratar o disminuir la gravedad de una enfermedad o condición seleccionada de trastornos proliferativos , tales como por ejemplo, cáncer y esclerosis tuberosa, en donde el método comprende administrar a un paciente que necesita de la misma una composición de acuerdo con la presente invención. El término "condición provocada por PDK1" o "enfermedad", en el sentido en que se utiliza en la presente, significa cualquier enfermedad u otra condición perjudicial en la cual se sabe que PDK1 desempeña una función. El término "condición provocada por PDK1" o "enfermedad", también significa aquellas enfermedades o condiciones que se alivian mediante el tratamiento con un inhibidor de PDK1. Por consiguiente, otra modalidad de la presente invención se relaciona con tratar o disminuir la gravedad de una o más enfermedades en donde se sabe que PDK1 desempeña una función. Específicamente, la presente invención se relaciona con un método para tratar o disminuir la gravedad de una enfermedad o condición seleccionada de trastornos proliferati os , y cáncer pancreático, prostático, u ovárico, en donde el método comprende administrar a un paciente que necesita de la misma una composición de acuerdo con la presente invención. El término "condición provocada por tirosinas cinasas de la familia Tec", en el sentido en que se utiliza en la presente, significa cualquier enfermedad u otra condición perjudicial en la cual se sabe que las cinasas de la familia Tec desempeñan una función. Por consiguiente, otra modalidad de la presente invención se relaciona con tratar o disminuir la gravedad de una o más enfermedades en donde se sabe que las cinasas de la familia Tec desempeñan una función. Específicamente, la presente invención se relaciona con un método para tratar o disminuir la gravedad de una enfermedad o condición seleccionada de enfermedades autoinmunes, inflamatorias, proliferat ivas , e hiperproliferativas y enfermedades provocadas inmunológicamente incluyendo el rechazo de órganos o tejidos trasplantados y el Síndrome de Inmunodeficiencia Adquirida (sida), en donde el método comprende administrar a un paciente que necesita de la misma una composición de la presente invención. Por ejemplo, las enfermedades y condiciones asociadas con tirosinas cinasas de la familia Tec incluyen enfermedades del tracto respiratorio incluyendo, sin limitación, enfermedades de las vias respiratorias obstructivas reversibles incluyendo asma, tal como por ejemplo, bronquial, alérgico, intrínseco, extrínseco y asma por polvo, asma particularmente asma crónico o inveterado (por ejemplo, hiper-sensibilidad tardía de las vías respiratorias) y bronquitis. Las enfermedades y condiciones adicionales asociadas con las tirosinas cinasas de la familia Tec incluyen aquellas condiciones caracterizadas por la inflamación de la membrana mucosa nasal, incluyendo rinitis aguda, alérgica, rinitis atrófica y rinitis crónica incluyendo rinitis caseosa, rinitis hipertrófica, rinitis purulenta, rinitis sicca y rinitis medicamentosa; rinitis membranosa incluyendo rinitis cruposa, fibrinosa y pseudomembranosa y rinitis escrofulosa, rinitis estacional incluyendo rinitis nervosa (fiebre del heno) y rinitis vasomotora, sarcoidosis, pulmón de granjero y enfermedades relacionadas, pulmón fibroide y pulmonía intersticial idiopát ica . Las enfermedades y condiciones adicionales asociadas con tirosinas cinasas de la familia Tec incluyen enfermedades de los huesos y articulaciones incluyen, sin limitación, (formación de pannus en) artritis reumatoide, espondiloartropatis seronegativa (incluyendo espondilitis anquilosante, artritis psoriática y una enfermedad de Reiter) , la enfermedad de Behcet, síndrome de Sjogren, y esclerosis sistémica . Las enfermedades y condiciones adicionales asociadas con tirosinas cinasas de la familia Tec incluyen enfermedades y trastornos de la piel, incluyendo, sin limitación, psoriasis, esclerosis sistémica, dermatitis atópica, dermatitis por contacto y otra dermatitis eczematosa, dermatitis seborroét ica , Lichen planus, Pemphigus, Pemphigus buloso, epidermólisis bulosa, urticaria, angiodermas, vasculitides , eritemas, eosinofilias cutáneas, uveitis, Alopecia, areata y conjunti itis vernal. Las enfermedades y condiciones adicionales asociadas con tirosinas cinasas de la familia Tec incluyen enfermedades y trastornos del tracto gast ointestinal, incluyendo, sin limitación, enfermedad de Coeliac, proctitis, gastroenteritis eosinofílica, mastocitos i s , pancreatitis, enfermedad de Crohn, colitis ulcerativa, alergias relacionadas con alimentos que tienen efectos remotos del intestino, por ejemplo, migraña, rinitis y eccema. Las enfermedades y condiciones adicionales asociadas con tirosinas cinasas de la familia Tec incluyen aquellas enfermedades y trastornos de otros tejidos y enfermedad sistémica, incluyendo, sin limitación, esclerosis múltiple, aterosclerosis , síndrome de inmunodeficiencia adquirida (SIDA), lupus eritematoso, lupus sistémico, eritematoso, tiroiditis de Hashimoto, miastenia gravis, diabetes tipo I, síndrome nefrótico, fascitis eosinofilía, síndrome de hiper IgE, lepra lepromatosa, síndrome de sezary y trombocitopenia púrpura idiopática, restenosis después de angioplastí , tumores (por ejemplo leucemia, linfornas) , aterosclerosis, y lupus eritematoso sistémico.
Las enfermedades y condiciones adicionales asociadas con tirosinas cinasas de la familia Tec incluyen rechazo de haloinjertos incluyendo, sin limitación, por ejemplo, rechazo agudo y crónico de haloinjertos después del trasplante de riñon, corazón, hígado, pulmón, médula ósea, piel y córnea; y enfermedad crónica de injerto contra hospedero. De acuerdo con otra modalidad, la presente invención se relaciona con un método para tratar o disminuir la gravedad de una o más enfermedades o condiciones asociada con tirosinas cinasas de la familia Tec, como se mencionó anteriormente, en donde el método comprende administrar a un paciente que necesita de la misma una composición de acuerdo con la presente invención. El término "enfermedad provocada por Aurora", en el sentido en que se utiliza en la presente, significa cualquier una enfermedad u otra condición o enfermedad perjudicial en donde se sabe que una proteína cinasa de la familia Aurora desempeña una función. Por consiguiente, otra modalidad de la presente invención se relaciona con tratar o disminuir la gravedad de una o más enfermedades en donde se sabe que Aurora desempeña una función. Específicamente, la presente invención se relaciona con un método para tratar o disminuir la gravedad de una enfermedad o condición seleccionada de melanoma, leucemia, o un cáncer seleccionado de colon, mama, gástrico, ovárico, cervical, pulmonar, CNS, renal, prostático, linfoma, neuroblastoma , pancreático, leucemia y vejiga. Otro aspecto de la presente invención se relaciona con la interrupción de la mitosis de las células cancerígenas en un paciente, que comprende el paso de administrar al paciente un compuesto de la presente invención o una composición del mismo. De acuerdo con otra modalidad, la presente invención se relaciona con un método para el tratamiento o disminución de la gravedad de un cáncer en un paciente que comprende el paso de interrumpir la mitosis de las células cancerígenas al inhibir Aurora-1, Aurora-2, y/o Aurora-3 con un compuesto de la presente invención, o una composición del mismo. El término "condición provocada por ROCK" o "enfermedad", en el sentido en que se utiliza en la presente, significa cualquier enfermedad u otra condición perjudicial en la cual se sabe que ROCK desempeña una función. El término "condición provocada por ROCK" o "enfermedad", también significa aquellas enfermedades o condiciones que se alivian por el tratamiento con un inhibidor de ROCK. Por consiguiente, otra modalidad de la presente invención se relaciona con tratar o disminuir la gravedad de una o más enfermedades en las cuales se sabe que ROCK desempeña una función. Específicamente, la presente invención se relaciona con un método para tratar o disminuir la gravedad de una enfermedad o condición seleccionada de hipertensión, angina de pecho, contracción cerebro-vascular, asma, trastorno de circulación periférica, nacimiento prematuro, cáncer, arteriosclerosis, espasmo, retinopatía, trastornos inflamatorios, trastornos autoinmunológicos , SIDA, y ost eoporos i s , en donde el método comprende administrar a un paciente que necesita de la misma una composición de acuerdo con la presente invención. El término "enfermedad provocada por SRC" o "condición provocada por SRC", en el sentido en que se utiliza en la presente, significa cualquier enfermedad u otra condición perjudicial en la cual se sabe que SRC desempeña una función. Los términos "enfermedad provocada por SRC" o "condición provocada por SRC", también significan aquellas enfermedades o condiciones que se alivian por el tratamiento con un inhibidor de SRC. Por consiguiente, otra modalidad de la presente invención se relaciona con tratar o disminuir la gravedad de una o más enfermedades en las cuales se sabe que SRC desempeña una función. Específicamente, la presente invención se relaciona con un método para tratar o disminuir la gravedad de una enfermedad o condición seleccionada de hipercalcemia, rest enosis , osteoporosis , osteoartriti s , cáncer, tratamiento sintomático de metástasis ósea, y enfermedad de Paget, en donde el método comprende administrar a un paciente que necesita de la misma una composición de acuerdo con la presente invención. El término "enfermedad provocada por SYK" o "condición provocada por SYK", en el sentido en que se utiliza en la presente, significa cualquier enfermedad u otra condición perjudicial en la cual se sabe que la proteína cinasa SYK desempeña una función. Por consiguiente, otra modalidad de la presente invención se relaciona con tratar o disminuir la gravedad de una o más enfermedades en las cuales se sabe que SYK desempeña una función. Específicamente, la presente invención se relaciona con un método para tratar o disminuir la gravedad de una enfermedad o condición seleccionada de trastornos alérgicos, en donde el método comprende administrar a un paciente que necesita de la misma una composición de acuerdo con la presente invención. De acuerdo con otra modalidad, la presente invención se relaciona con un método para tratar o disminuir la gravedad del asma en un paciente que necesita del mismo, en donde el método comprende administrar a un paciente que necesita de la misma una composición de acuerdo con la presente invención. En el sentido en que se utiliza en la presente, el término "astma" incluye asma bronquial, alérgico, intrínseco, extrínseco y por polvo, el asma particularmente crónico o inveterado (por ejemplo, hiper-sensibilidad tardía de las vías respiratorias) y bronquitis . El término "condición provocada por ZAP70", en el sentido en que se utiliza en la presente, significa cualquier enfermedad u otra condición perjudicial en la cual se sabe que ZAP70 desempeña una función. Por consiguiente, otra modalidad de la presente invención se relaciona con tratar o disminuir la gravedad de una o más enfermedades en las cuales se sabe que ???70 desempeña una función. Específicamente, la presente invención se relaciona con un método para tratar o disminuir la gravedad de una enfermedad o condición seleccionada de enfermedades autoinmunes, inflama orias, proliferat ivas e hiperproliferat ivas , y enfermedades provocadas inmunológicamente, en donde el método comprende administrar a un paciente que necesita de la misma una composición de acuerdo con la presente invención . De acuerdo con otra modalidad, la presente invención se relaciona con un método para tratar o disminuir la gravedad de una enfermedad o condición seleccionada de rechazo de órganos o tejidos trasplantados, Síndrome de inmunodeficiencia adquirida (SIDA), rechazo de haloinjertos incluyendo, sin limitación, rechazo agudo y crónico de haloinjertos después de por ejemplo trasplante de riñon, corazón, hígado, pulmón, médula ósea, piel y córnea; y enfermedad crónica de injerto contra hospedero . De acuerdo con otra modalidad, la presente invención se relaciona con un método para tratar o disminuir la gravedad de una enfermedad o condiciones caracterizadas por la inflamación de la membrana mucosa nasal, incluyendo rinitis aguda, alérgica, rinitis atrófica y rinitis crónica incluyendo rinitis caseosa, rinitis hipertrófica, rinitis purulenta, rinitis sicca y rinitis medicamentosa; rinitis membranosa incluyendo rinitis cruposa, fibrinosa y pseudomembranosa y rinitis escrofulosa, rinitis estacional incluyendo rinitis nervosa (fiebre del heno) y rinitis vasomotora, sarcoidosis, pulmón de granjero y enfermedades relacionadas, pulmón fibroide y pulmonía intersticial idiopática. De acuerdo con otra modalidad, la presente invención se relaciona con un método para tratar o disminuir la gravedad de una enfermedad o condición de los huesos y articulaciones (formación de pannus en) artritis reumatoide, espondiloartropatis seronegativa (incluyendo espondilitis anquilosante, artritis psoriática y una enfermedad de Reiter) , enfermedad de Behcet, síndrome de Sjogren, y esclerosis sistémica. De acuerdo con otra modalidad, la presente invención se relaciona con un método para tratar o disminuir la gravedad de una enfermedad o condición de la piel, incluyendo, sin limitación, psoriasis, esclerosis sistémica, dermatitis atópica, dermatitis por contacto y otras dermatitis eczematosas, dermatitis seborroética , Lichen planus, Pemphigus, Pemphigus buloso, epidermólisis bulosa, urticaria, angiodermas, vasculitides , eritemas, eosinofilias cutáneas, uveitis, Alopecia, areata y con untivitis vernal . De acuerdo con otra modalidad, la presente invención se relaciona con un método para tratar o disminuir la gravedad de una enfermedad o condición del tracto gastrointestinal, incluyendo, sin limitación, enfermedad de Coeliac, proctitis, gastroenteritis eosinofilica , mastocitosis , pancreatitis, enfermedad de Crohn, colitis ulcerativa, alergias relacionadas con alimentos que tienen efectos remotos del intestino, por ejemplo, migraña, rinitis y eccema. Otra modalidad, la presente invención se relaciona con un método para tratar o disminuir la gravedad de una enfermedad o condición seleccionada de esclerosis múltiple, aterosclerosis , síndrome de inmunodeficiencia adquirida (SIDA), lupus eritematoso, lupus sistémico, erit ematoso , tiroiditis de Hashimoto, miastenia gravis, diabetes tipo I, síndrome nefrótico, fascitis eosinofilia, síndrome de hiper IgE, lepra lepromatosa, síndrome de sezary y trombocitopenia púrpura idiopática, restenosis después de angioplastía, tumores (por ejemplo leucemia, linfornas), aterosclerosis, y lupus eritematoso sistémico.
El término "enfermedad provocada por FLT3", en el sentido en que se utiliza en la presente, significa cualquier enfermedad u otra condición perjudicial en la cual se sabe que una cinasa de la familia FLT3. desempeña una función. Por consiguiente, otra modalidad de la presente invención se relaciona con tratar o disminuir la gravedad de una o más enfermedades en las cuales se sabe que FLT3 desempeña una función. Específicamente, la presente invención se relaciona con un método para tratar o disminuir la gravedad de una enfermedad o condición seleccionada de trastornos hematopoyéticos , en particular, leucemia mielógena aguda (AML), leucemia promielocitica aguda (APL) , y leucemia linfocitica aguda (ALL), en donde el método comprende administrar a un paciente que necesita . de la misma una composición de acuerdo' con la presente invención. El término "enfermedad provocada por LCK" o "condición provocada por LCK", en el sentido en que se utiliza en la presente, significa cualquier enfermedad u otra condición perjudicial en la cual se sabe que LCK desempeña una función. Los términos "enfermedad provocada por LCK" o "condición provocada por LCK", también significan aquellas enfermedades o condiciones que se alivian mediante el tratamiento con un inhibidor de LCK. Por consiguiente, - otra modalidad de la presente invención se relaciona con tratar o disminuir la gravedad de una o más enfermedades en las cuales^ se sabe que LCK desempeña una función. Específicamente, la presente invención se relaciona con un método para tratar o disminuir la gravedad de una enfermedad o condición seleccionada de una enfermedad autoinmune, tal como por ejemplo, rechazo de trasplantes, alergias, artritis reumatoide, y leucemia, que comprende el paso de administrar a un paciente que necesita de la misma una composición de acuerdo con la presente invención. De acuerdo con otra modalidad, la invención proporciona un método para tratar o disminuir la gravedad de una enfermedad o condición provocada por JNK que comprende el paso de administrar al paciente una composición de acuerdo con la presente invención. El término "enfermedad provocada por JNK" o "condición", en el sentido en que se utiliza en la presente, significa cualquier enfermedad u otra condición perjudicial en la cual se sabe que JNK desempeña una función. Por consiguiente, otra modalidad de la presente invención se relaciona con tratar o disminuir la gravedad de una o más enfermedades en las cuales se sabe que JNK desempeña una función. Específicamente, la presente invención se relaciona con un método para tratar o disminuir la gravedad de una enfermedad o condición seleccionada de enfermedades inflamato ias, enfermedades autoinmunes, trastornos óseo destructivos, trastornos proliferativos , cáncer, enfermedades infecciosas, enfermedades neurodegenerativas, alergias, reperfusión/isquemia en apoplejía, ataques cardíacos, trastornos angiogénicos , hipoxia orgánica, hiperplasia vascular, hipertrofia cardíaca, agregación de plaquetas inducida por trombina, y condiciones asociadas con prostaglandina endoperoxidasa sintasa-2, en donde el método comprende administrar a un paciente que necesita de la misma una composición de acuerdo con la presente invención . Las enfermedades inflamatorias que se pueden tratar mediante los compuestos de esta invención incluyen de manera enunciativa: pancreatitis aguda, pancreatitis crónica, asma, alergias, y síndrome de distrés respiratorio en adultos. Las enfermedades autoinmunes que se pueden tratar mediante los compuestos de esta invención incluya de manera enunciativa: glomerulonefritis , artritis reumatoide, lupus sistémico eritematoso, escleroderma , tiroiditis crónica, enfermedad de Graves, gastritis autoinmune, diabetes, anemia hemolítica autoinmune, neutropenia autoinmune, trombocitopenia , dermatitis atópica, hepatitis activa crónica, miastenia gravis, esclerosis múltiple, enfermedad inflamatoria del intestino, colitis ulcerativa, enfermedad de Crohn, psoriasis, o enfermedad de injerto contra hospedero. Los trastornos óseo destructivos que se pueden tratar mediante los compuestos de esta invención incluyen de manera enunciativa: osteoporosis , osteoartritis y trastorno óseo relacionado con mieloma múltiple. Las enfermedades proliferativas que se pueden tratar mediante los compuestos de esta invención incluyen de manera enunciativa: leucemia mielogenosa aguda, leucemia mielogenosa crónica, melanoma metastático, sarcoma de Kaposi, mieloma múltiple y tumorigénesis provocada por HTLV-1. Los trastornos angiogénicos que se pueden tratar mediante los compuestos de esta invención incluyen de manera enunciativa: tumores sólidos, neovas culi zación ocular, hemangiomas infantiles. Las enfermedades infecciosas que se pueden tratar mediante los compuestos de esta invención incluyen de manera enunciativa: sepsis, choque séptico, y Shigellosis. Las enfermedades virales que se pueden tratar mediante los compuestos de esta invención incluyen de manera enunciativa: infección aguda por hepatitis (incluyendo infección por hepatitis A, hepatitis B y hepatitis C) , VIH y retinitis CMV . Las enfermedades neurodegenerativas que se pueden tratar mediante los compuestos de esta invención incluyen de manera enunciativa: enfermedad de Alzheimer, enfermedad de Parkinson, esclerosis lateral amiotrofica (ALS), epilepsia, ataque epiléptico, enfermedad de Huntington, lesión traumática del cerebro, apoplejía isquémica y hemorrágica, isquemias cerebrales o enfermedades neurodegenerativas, incluyendo neurodegenerativos enfermedades conducidas por apoptosis, provocadas por lesión traumática, hipoxia aguda, isquemia o neurotoxicidad por glutamato. El término "enfermedad provocada por JNK" o "condición", también incluye isquemia/reperfusión en apoplejía, ataques cardíacos, isquemia miocardiaca, hipoxia orgánica, hiperplasia vascular, hipertrofia cardíaca, isquemia hepática, enfermedad hepática, insuficiencia cardíaca congestiva, respuestas inmuno patológicas tales como por ejemplo, aquellas provocadas por la activación de linfocitos T y la agregación de plaquetas inducida por trombina. Además, los compuestos de la presente invención pueden ser capaces de inhibir la expresión de proteínas pro-inflamatorias inducibles . Por lo tanto, otras "enfermedades provocadas por JNK" o "condiciones" que se pueden tratar mediante los compuestos de esta invención incluyen edema, analgesia, fiebre y distrés, tal como por ejemplo, dolor neuromus cular, cefalea, dolor por cáncer, dolor dental y dolo por artritis. De acuerdo con otra modalidad, la invención proporciona un método para tratar o disminuir la gravedad de una enfermedad o condición provocada por JAK que comprende el paso de administrar al paciente una composición de acuerdo con la presente invención. El término "enfermedad provocada por JAK", en el sentido en que se utiliza en la presente significa cualquier enfermedad u otra condición perjudicial en donde se sabe que la cinasa de la familia JAK desempeña una función. Por consiguiente, otra modalidad de la presente invención se relaciona con tratar o disminuir la gravedad de una o más enfermedades en las cuales se sabe que LCK desempeña una función. Específicamente, la presente invención se relaciona con un método para tratar o disminuir la gravedad de una enfermedad o condición seleccionada de respuestas inmunes tales como por ejemplo, reacciones de hipersensibilidad alérgicas o tipo I, asma, enfermedades autoinmunes tales como por ejemplo, rechazo de trasplantes, enfermedad de injerto contra hospedero, artritis reumatoide, esclerosis lateral amiotrofica, y esclerosis múltiple, trastornos neurodegenerativos tales como por ejemplo, esclerosis lateral amiotrofica familiar (FALS), asi como en malignidades sólidas y hematológicas tales como por ejemplo, leucemias y linfornas, en donde el método comprende administrar a un paciente que necesita de la misma una composición de acuerdo con la presente invención. Los compuestos de esta invención también son útiles como inhibidores de la cinasa CDK2. Por consiguiente, estos compuestos son útiles para tratar o disminuir la gravedad de las enfermedades o condiciones provocadas por CDK2. El término "enfermedad provocada por CDK2", en el sentido en que se utiliza en la presente, significa cualquier enfermedad u otra condición perjudicial en la cual se sabe que CDK2 desempeña una función. Por consiguiente, estos compuestos son útiles para tratar enfermedades o condiciones que se sabe serán afectadas por la actividad de la cinasa CDK2. Estas enfermedades o condiciones incluyen infecciones virales, trastornos neurodegenerativos, y trastornos asociados con apoptosis timocitica. Estas enfermedades o condiciones también incluyen trastornos proliferativos que resultan de la desreglulacion del ciclo celular, en especial de la progresión de Gi a la fasa S. De acuerdo con otra modalidad, la presente invención se relaciona con un método para tratar o disminuir la gravedad de un cáncer que comprende el paso de bloquear la transición de las células de cáncer en su fase proliferativa inhibiendo la CDK2 con un compuesto de la presente invención, o una composición farmacéuticamente aceptable del mismo. Dependiendo de la condición particular, o enfermedad, que serán tratadas o prevenidas, también pueden estar presentes en las composiciones de esta invención agentes terapéuticos adicionales que se administran normalmente para tratar o prevenir esa condición. En el sentido en que se utiliza en la presente, los agentes terapéuticos adicionales que normalmente se administran para tratar o prevenir una enfermedad o condición particular, se conocen como "adecuados para la enfermedad, o condición, que será tratada" . Por ejemplo, se pueden combinar agentes quimioterapéuticos u otros agentes anti-proliferativos con los compuestos de esta invención para tratar enfermedades proliferativas y cáncer. Los ejemplos de agentes quimioterapéuticos conocidos incluyen, de manera enunciativa: GleevecMR, adriamicina, dexametasona , vincristina, ciclofosfamida , fluorouracilo, topotecano, taxol, interferones , y derivados de platino. Otros ejemplos de agentes inhibidores de esta invención que también se pueden combinar incluyen sin limitación: tratamientos para la Enfermedad de Alzheimer tales como por ejemplo, Aricept® y Excelon®; tratamientos para la Enfermedad de Parkinson tales como por ejemplo, L-DOPA/ carbidopa , entacapone, ropinrol, pramípexol , bromocriptina , pergolide, trihexefendilo, y amantadina; agentes para el tratamiento de esclerosis múltiple (MS) tales como por ejemplo, beta interferón (por ejemplo, Avonex®; y Rebif®) , Copaxone®, y mitoxantroña ; tratamientos para el asma tales como por ejempolo, albuterol y Singulair®; agentes para el tratamiento de la esquizofrenia tales como por ejemplo, zyprexa, risperdal, sercquel, y haloperidol; agentes antiinflamatorios tales como por ejemplo, corticoesteroides, bloqueadores de TNF, IL-1 RA, azatioprina, ciclofosfamida, y sulfasalazina; agentes inmunomoduladores e inmunosupresores , tales como por ejemplo, ciclosporina , tacrolimus, rapamicina, micofenolato mofetilo, interferone s , corticoesteroides, ciclofosfamida , azatioprina, y sulfasalazina; factores neurotróficos tales como por ejemplo, inhibidores de acetil colinesterasa , inhibidores MAO , interferone s , anti-convulsionantes , bloqueadores de canales iónicos, riluzole, y agentes anti-Par kinsonianos ; agentes para el tratamiento de enfermedades cardiovasculares tales como por ejemplo, beta-bloqueadores , inhibidores ACE, diuréticos, nitratos, bloqueadores de canales de calcio, y estatinas; agentes para el tratamiento de una enfermedad hepática tal como por ejemplo, corticoesteroides, colestiramina , interferone s , y agentes ant i-virales ; agentes para el tratamiento de trastornos sanguíneos tales como por ejemplo, corticoesteroides, agentes anti-leucémicos , y factores de crecimiento; y agentes para el tratamiento de trastornos por inmunodeficiencia tales como por ejemplo, gamma globulina. Aquellos agentes adicionales se pueden administrar por separado a partir de la composición que contiene el compuesto, como parte de un régimen de dosificación múltiple, mezclada junto con el compuesto de esta invención en una composición individual . Si se administra como parte de un régimen de dosificación múltiple, los dos agentes activos se pueden someter simultánea, secuencialment e o dentro de periodo de tiempo entre si normalmente dentro de cinco horas entre si. La cantidad de ambos, el compuesto y el agente terapéutico adicional (en aquellas composiciones que comprenden un agente terapéutico adicional descritas anteriormente)) que se pueden combinar con los materiales portadores para producir una forma de dosificación individual variará, dependiendo del hospedero tratado y el modo particular de administración. De preferencia, las composiciones de esta invención se deben formular de tal forma que se pueda administrar una dosificación entre 0.01-100 mg/kg de peso corporal/dia de un compuesto de la Fórmula I.
En aquellas composiciones que comprenden un agente terapéutico adicional, el agente terapéutico adicional y el compuesto de esta invención pueden actuar sinérgicamente . Por lo tanto, la cantidad del agente terapéutico adicional en estas composiciones será menor que la requerida en una monoterapia utilizando sólo ese agente terapéutico. En estas composiciones se pueden administrar una dosificación entre 0.01-100 g/kg de peso corporal/dia del agente terapéutico adicional. La cantidad del agente terapéutico adicional presente en las composiciones de esta invención no será mayor que la cantidad que normalmente se podría administrar en una composición que comprende ese agente terapéutico como el único agente activo. De preferencia, la cantidad del agente terapéutico adicional en las composiciones expuestas actualmente variará de aproximadamente 50% a 100% de la cantidad normalmente presente en una composición que comprende ese agente como el único agente terapéuticamente activo. Los compuestos de esta invención o las composiciones farmacéuticamente aceptables de los mismos también se pueden incorporar en composiciones para recubrir un dispositivo médico implantable, tal como por ejemplo, prótesis, válvulas artificiales, injertos vasculares, sujetadores y catéteres. Por ejemplo, se han utilizado sujetadores vasculares para superar la restenosis (re-estrechamiento de la pared vascular después de una lesión) . Sin embargo, los pacientes que utilizan sujetadores u otros dispositivos implantables tienen el riesgo de formación de cicatrices o activación de plaquetas . Estos efectos no deseados se pueden evitar o se pueden mitigar al recubrir previamente el dispositivo con una composición farmacéuticamente aceptable que comprende un inhibidor de cinasa. Los recubrimientos adecuados y la preparación general de dispositivos implantables recubiertos se describen en las patentes de los Estados Unidos 6,099,562; 5,886,026; y 5,304,121. Los recubrimientos son materiales poliméricos típicamente biocompatibles tales como por ejemplo, polímero en hidrogel, polimetildisiloxano , policaprolactona , polietilenglicol , ácido poliláctico, acetato etilenvinílico , y mezclas de los mismos. Los recubrimientos se pueden cubrir adicionalmente por los mismos para impartir características de liberación controlada en la composición. Los dispositivos implantables recubiertos con un compuesto de esta invención son otra modalidad de la presente invención.
Cada uno de los métodos mencionados anteriormente se dirigen a la inhibición de una o más proteínas cinasas, o al tratamiento de una enfermedad aliviada por los mismos, de preferencia se lleva a cabo con un compuesto preferido de la Fórmula I, 1' , I", II, III, IV, o V, como se describió anteriormente. De mayor preferencia, cada uno de los métodos mencionados se lleva a cabo con un compuesto preferido de la Fórmula I', I", II, III, IV, o V, y de mayor preferencia con un compuesto de la Fórmula I" o V. Con el fin de que la invención descrita en la presente se pueda entender de manera más completa, se muestran los siguientes ejemplos. Se debe entender que estos ejemplos sólo son para fines ilustrativos y no se deben interpretar como limitantes esta invención de ninguna forma.
EJEMPLOS SINTÉTICOS Ejemplo 1 3- (3-Dimetilamino-acriloil) -benzonitrilo : Una mezcla de 3-acetil-benzonitrilo (36.2 g, 249 mmol) en dimetilformamida dimet ilacetal (200mL, exceso) se calentó toda la noche a reflujo. El solvente se evaporó in vacuo para producir un sólido anaranjado. El sólido se disolvió en diclorometano y se filtró sobre un tapón de gel de sílice eluyendo con 20% de acetato de etilo/diclorometano . El filtrado se concentró in vacuo para producir 42.0 g (84%) del compuesto del titulo como un sólido anaranjado.
Ejemplo 2 3- (2-Fenilamino-pirimidin-4-il) -benzonitrilo : A una solución de 3 -( 3 -dimeti lamino-acriloil ) -benzonitrilo (30.4 g, 152 mmol) en acetonitrilo (250 mL) se agregó una solución de f enilguanidina (21.0 g, 155 mmol) en acetonitrilo (250mL) y la mezcla se calentó a reflujo durante dos horas. La solución se enfrió y el sólido resultante se filtró y se lavó con acetonitrilo para producir el compuesto del titulo.
Ejemplo 3 Ácido 3- ( 2-fenilamino-pirimidin-4-il ) -benzoico: ? una suspensión de 3- ( 2-fenilamino-pirimidin-4-il ) -benzonitrilo (10 g, 36.7 mmol) en ácido acético (20mL) se agregó ácido clorhídrico concentrado (30mL) y la suspensión se calentó durante la noche a 100°C. El material de partida se disolvió completamente y luego se precipitó un sólido. La mezcla de reacción se filtró y se precipitó, se lavó con éter y metanol para producir un 9 g (84%) del compuesto del titulo.
E emplo 4 Una serie de compuestos de la presente invención se preparó a partir de 3- (ácido 2-f enilamino-pirimidin-4-il) -benzoico de la siguiente manera: A una solución de ácido 3- (2-fenilamino-pirimidin-4-il) -benzoico (100 mg, 343 µ?t???) en DMF se agregó EDC (105mg, 548 µp???), HOBT (90mg, 666 µp???) y etildiisopropilamina (177 µ?, 1.02 mmol) . La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. La amina (3 eq) se agregó y la reacción se agitó toda la noche a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se diluyó con acetato de etilo y se lavó secuencialmente con agua, salmuera, y se secó (MgS04) . La capa orgánica se concentró para producir el producto crudo como un aceite amarillo. El producto crudo se purificó mediante HPLC preparativa (Columna: Kiomasil, 150 x 21 mm, C8, 10 mm Gradiente: 20% de CH3CN --> 90% de CH3CN durante 15 minutos) para proporcionar el producto de amida deseado.
Ejemplo 5 N- (4-acetil-fenil) -2-morfolin-4-il-2-f nil-acetamida: A una solución de ácido a-bromo-2-fenil acético (1 g) en CH2CI2 (15 mL) se agregó cloruro de oxalilo (5 mL de 2M en CH2C12) . A la solución resultante se agregó 1 DMF (10 µ? . Después de 2 horas, la solución se concentró y se hizo azeótropa a partir de tolueno (2 x 10 mL) luego se re-disolvió en CH2CI2 (15 mL) . La solución agitada se trató con 4-aminoacet ofenona (1.0 g) . Después de 30 minutos, la suspensión resultante se trató secuencialment e con diisopropiletilamina (3mL) , y morfolina (2mL) . La solución oscura resultante se dejó agitar durante 8 horas a temperatura ambiente y luego se concentró via evaporación giratoria. El producto crudo se purificó mediante cromatografía en gel de sílice (1:1 CH2C12 : Et OAc ) para producir 200 mg del compuesto del título como un aceite amarillo. 1ñ NMR (500 Hz, CDCI3) d 9.32 (1H, s), 7.95 (2H, d) , 7.70 (2H, d), 7.40 (5H, m) , 4.0 (1H, s), 3.8 (4 H, m) , 2.60 (3H, s), 2.55 (4H, m) ppm. FIA MS : 339.2 (M+H) .
E emplo 6 N-{4- [2 - ( 3-amino-feni lamino) -pirimidin-4-il ] -fenil } -2-morfolin-4-il-2-fenil-acetamida (I"-l) : El Compuesto I"-l se preparó a partir de N-(4-acetil-fenil) -2 -morfolin- 4 -il-2-fenil-ace amida mediante métodos substancialmente similares a aquellos establecidos anteriormente para los Ejemplos 1-4. 1H NMR (CDCI3, 500 MHz) d 9.2 (1H, s) , 8.35 (1H, d), 8.0 (2H, d) , 8.65 (2H, d) , 7.3 (5H, m) , 7.15 (1H, m) , 7.0 (1H, ) , 6.9 (1H, d) , 6.32 (1H, m) , 3.95 (1H, s) , 3.70 (4H, m) , 2.50 (4H, m) ppm. M+l 481.3.
Ejemplo 7 4- [5-Cloro-2- (1- (S) -hidroximetiletilamino) -pirimidin-4-il] -N- [1- (3- (S) -clorofenil) -2 -hidroxietil] -benzamida (I"-40) : 5-Clorouracilo (25g, 0.17 mol) se colocó en un matraz seco (250mL) y se agregó oxi icloruro fosforoso (100 mL ) a temperatura ambiente. A esta solución se agregó N,N-dimetilanilina (lmL) . La solución resultante se calentó a 110°C durante 3 dias o hasta que la mezcla de reacción se hizo homogénea. El solvente se evaporó bajo presión reducida y el residuo luego se solubilizó en acetato de etilo y se lavó dos veces con agua, salmuera. La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio y el producto crudo luego se purificó mediante cromatografía sobre sílice (acetato de etilo 3% en hexanos) para producir 25g de 2,4,5-t xi el or opi rimi dina como un líquido amarillento. La estructura se confirmó mediante 1H NMR. En un matraz se agregó 2,4, 5-tricloro-pirimidina (1.3 equivalentes, 2.66g, 14.6 mmol) , metil éster del ácido 4 -carboxifenil borónico disponible comerci alment e (1.0 equivalente, 2.02g, 11.2 mmol) , tetrakis t r ifenilfosfina paladio (0.1 equivalente, 1.3g, 1.12 mmol), cloruro de litio (3.0 equivalentes, 1.4g, 33.6 mmol), carbonato de sodio (2N, 5rtiL) y 1 , 2 -dimetoxietano (20 mL) . La mezcla resultante se calentó a 80°C durante 24 horas luego se disolvió en acetato de etilo, se lavó con ácido clorhídrico (1N), salmuera y se secó sobre sulfato de sodio. El producto crudo se purificó mediante cromatografía sobre sílice (acetato de etilo, 10% en hexano) para producir un 1.21g de metil éster del ácido 4- ( 2 , 5-dicloro-pirimidin- 4 -il ) benzoico como un sólido blanco. La estructura se confirmó metíante 1H N R. En un matraz que contiene 1.0 eq. de metil éster del ácido 4- (2 , 5-dicloro-pirimidin~4-il ) -benzoico (1.0 equivalente, 1.415g, 5 mmol) en etanol seco (8 mL) se agregó (S) - ( + ) -alaninol (3.0 equivalentes, 1.12g, 15 mmol) . La solución se calentó durante 12 horas, el solvente se evaporó y el producto crudo se purificó mediante cromatografía sobre sílice (acetato de etilo 25-40% en hexanos) para producir 780 mg de metil éster del ácido 4- [5-cloro-2 - (1- (S) -hidroximetil-etilamino) -pirimidin- 4 -il] -benzoico como un aceite incoloro. La estructura se confirmó mediante 1H NMR y LCMS : ES+ = 322.0. ? una solución de metil éster del ácido 4 — [ 5 — cloro-2- (1- (S) -hidroximet ilet i lamino ) -pirimidin- 4 -il] -benzoico (780 mg, 2.43 mmol) en MeOH (7mL) se agregó hidróxido de sodio (3 mL, 1N) . La solución se calentó a 80°C durante 24 horas. El pH de la mezcla de reacción se ajustó a ~3 mediante la adición de ácido clorhídrico (12N) a temperatura ambiente. El solvente luego se evaporó bajo presión reducida y el producto, ácido 4 - [ 5-cloro-2 - ( 1 - ( S ) -hidroximetiletilamino ) -pirimidin-4-il] -benzoico crudo, se secó bajo alto vacío y se utilizó como estaba en el próximo paso. La estructura se confirmó mediante LCMS: ES+ = 308.0, ES- = 306.1. A una solución de ácido 4- [5-cloro-2- ( 1- ( S ) -hidroximetiletilamino) -pirimidin-4-il] -benzoico (760 mg, 2.47 mmol) y HOBt (1.2 equivalentes, 400 mg, 2.96 mmol) en DMF (6 mL) se agregó EDC (1.3 equivalentes, 617 mg, 3.21 mmol) y DIEA (2.2 equivalentes, 950 \i , 5.43 mmol) . Después de 45 minutos de agitación, se agregó clorhidrato de ( S )-( + )- 3 -cloro feni 1 glicinol (1.1 equivalentes, 565 mg , 2.72 mmol) . La reacción se supervisó mediante HPLC. Después de aproximadamente 24 horas, la solución se diluyó con acetato de etilo y se lavó con agua, salmuera y se secó sobre sulfato de sodio. El producto crudo se purificó mediante cromatografía sobre sílice (MeOH 0-2% en acetato de etilo) para producir 230 mg del producto del título. ½ NMR500 MHz (MeOH-d4) : 8.23 (s, 1H) , 7.82 (m, 2H) , 7.79 (m, 2H) , 7.30 (s, 1H), 7.20 (m, 3H) , 5.10 (m, 1H) , 4.02 (m, 1H), 3.78 (m, 2H) , 3.50 (m, 2H), 1.12 (d, 3H) . LCMS : ES+ =461, ES-= 459.2.
Ejemplo 8 N- [1- (3- (S) -clorofenil) -2-hidroxietil] -4-[2-(l-(S)-hidroximetil-propilamino) -pirimidin-4-il] -benzamida (I"-36) : ? una solución de ácido 4- (2-amino-pirimidin- 4 -i 1 ) -benzoico (1.0 661 mg equivalentes, 3.1 mmol) y HOBt (1.1 equi alentes, 467 mg, 3.4 mmol) en DMF (6 mL) se agregó DIEA (2.2 equivalentes, 1.18 mi, 6.8 mmol) y EDC (1.2 equivalentes, 708mg, 3.7 mmol) . La solución se agitó durante 10 minutos, luego se agregó clorhidrato de ( S ) - ( + ) -3 -el orofeni 1 glicinol (1.1 equivalentes, 703 mg, 3.4 mmol) . Después de 24 horas de agitación, la solución se diluyó en acetato de etilo y la capa orgánica se lavó con bicarbonato de sodio, salmuera y se secó sobre MgS04. El material crudo se purificó mediante cromatografía sobre sílice (MeOH 5% en CH2C12) para producir 9.4 mg de 4 - ( 2 -aminopirimidin- 4 - il ) -N- [ 1- ( 3 -(S) -clorofenil ) - 2 -hidroxi eti 1 ] -benzamida . 1H NMR 500 MHz (DMSO-d5) : 8.4 (d, 1H), 8.0-8.2 (dd, 4H), 7.5 (s, 1H) , 7.2-7.4 (m, 4H), 5.15 (m, 1H) , 3.7 (m, 2H). LCMS: ES+ = 369, ES- = 367.2. A una solución de 4 -( 2 -aminopirimidin- 4 - il ) -N- [1- (3- (S) -clorofenil) -2-hidroxietil] -benzamida (1.0 264 mg equivalentes, 0.71 mmol) en THF (5 mL ) se agregaron 800uL de complejo de piridina y ácido fluorhídrico a 0 ° C . Después de 5 minutos, se agregaron 200uL de t-butilnitrito . La solución se agitó durante la noche y se dejó calentar a temperatura ambiente. La reacción se inactivo sobre hielo/agua y la solución acuosa se extrajo dos veces con acetato de etilo, se lavó con bicarbonato de sodio, salmuera y se secó sobre sulfato de sodio. El solvente se evaporó y el producto crudo, N-[l-(3-cloro- (S) -fenil) -2-hidroxi-etil] -4 - (2-fluoro-pirimidin-4-il ) -benzamida, se usó directamente en el próximo paso. LCMS: ES+ = 372.0, ES- = 370.5. A una solución de N- [ 1- ( 3- ( S ) -clorofenil ) -2 -hidroxi-etil] -4- (2- fluoro-pirimidin- -il ) -benz amida (59 mg, puro a -80%) en EtOH (1 mL) se agregó (S)- ( + ) - 2 -amino- 1 -butanol (10.0 equivalente, 140 uL) . La solución se calentó a 80°C durante 3 horas y la solución cruda se purificó mediante HPCL preparativa en fase inversa (sílice, MeOH 10% en CH2CI2) para producir 7. Omg de N- [ 1- ( 3 - ( S ) - clorofenil ) -2 -hidroxietil] -4 - [2- (1- (S) -hidroximetil-propilamino) -pirimidin-4-il] -benzamida . 1H NMR 500 MHz (MeOH-d4) : 7.9-8.3 (3xs, 5H) , 7.1-7.4 (m, 5H) , 5.2 (m, 1H) , 3.85 (d, 2H) , 3.6 (m, 2H) , 1.5-1.75 (2xm, 2H) , 1.05 (t, 3H) . LCMS: ES+ = 441.2, ES- = 439.1.
E emplo 9 N- [1- (3 -Clorofenil) -2- (S) -hidroxietil] -4- (2-ciclopropilamino-5-metilpiridin-4-il) -benzamid (I"-46) : 2-Fluoro-4-yodo-5-metil-piridina (0.90 g, 3.8 mmol) , ácido 4 -carboximetil-fenil borónico (0.72 g, 4.0 mmol) , fosfato de potasio (2.5 g, 11.8 mmol) , y se agregó un aducto de dicloro [ 1 , 1 ' -bis (difenilfosfino) ferroceno] paladio (II) dicloromet ano (0.30g, 0.37 mmol) se combinó en un tubo con tapa roscada y 1.4-dioxano (20 mL) . Se hizo burbujear argón a través de la mezcla de reacción que luego se selló y se calentó a 95°C durante la noche. La mezcla de reacción se diluyó con agua y extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio y se concentró a un sólido rojo que se purificó mediante cromatografía sobre sílice (EtOAc 0 a 40% en hexanos) para producir metil éster del ácido 4 -( 2 - flúoro- 5 -metil-piridin- 4 - il ) -benzoico , 0.62 g, 2.5 mmol, 66% de rendimiento. 1ñ NMR 500 MHz (CDC13) : 8.05 (m, 3H), 7.33 (d, 2H) , 6.74 (s, 1H), 3.90 (s, 3H) , 2.15 (s, 3H) . Se disolvió metil éster del ácido 4- (2-fluoro- 5 -metil-piridin- 4 -il ) -benzoico (0.31 g; 1.3 mmol) en 10 mL THF. A esta solución se agregaron 100 mg (2.5 mmol) de hidróxido de litio monohidratado disuelto en 2 mL de agua y la mezcla de reacción se agitó durante la noche. Se agregó HC1 6N (0.4 mL) y la ' mezcla de reacción se concentró a un sólido blanco. A este sólido se agregó clorhidrato de 3- (S ) -clorofenilglicinol (0.30 g, 1.4 mmol), EDC (0.38 g, 2.0 mmol), y HOBt (0.27 g, 2.0 mmol) y se disolvió en 5 mL de DMF . A esta mezcla de reacción se agregó DIEA (0.5 mL) y la mezcla de reacción se agitó durante la noche a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se diluyó con acetato de etilo, y se lavó con 10% de ácido cítrico, bicarbonato de sodio saturado. La capa orgánica se secó y se concentró a un aceite que se purificó mediante cromatografía sobre sílice (EtOAc 40 a 100 % /hexane s ) para producir N-[l-(3-(S)-clorofenil) -2-hidroxietil] -4- (2-fluoro- 5-metilpiridin-4 -il ) -benzamida , 0.40 g, 1.04 mmol, 80% de rendimiento. XH NMR 500 MHz ( CDCI3 ) : 8.05 (s, 1H), 7.88 (d, 2H) , 7.33 (d, 2H), 6.90 (m, 1H) , 7.25(m, 4H) , 6.74 (s, 1H), 5.20 (m, 1H) , 3.94 (m, 2H), 2.15 (s, 3H) , 2.04 (m, 1H) . En un matraz que contiene 1.0 eq. de N-[l-(3- (S) -Cloro-fenil) -2-hidroxi-etil] -4- ( 2-fluoro- 5 -metil -piridin-4-il ) -benzamida (23 mg , 60 uM) , en 500 uL de DMSO se agregaron 100 uL de ciclopropilamina . La solución se agitó a 110°C durante 3 dias. El producto crudo se purificó mediante HPLC preparativa para producir 5.1 mg de N- [ 1 - ( 3- ( S ) -clorofeni 1 ) -2 - (S) -hidroxiet il ] -4- ( 2-ciclopropilamino-5-metil-piridin-4-il ) -benzamida . 1H NMR 500 MHz (MeOH-d4 ) : 8.0 (d, 2H) , 7.8 (s, 1H), 7.25-7.6 (m, 6H) , 5.2 (t, 1H-) , 3.85 (d, 2H) , 2.7 (m, 1H), 2.15 (s, 3H), 1.0 (m, 2H) , 0.7 (m,2H) . LCMS : ES+ = 422.2, ES- = 420.3.
Ejemplo 10 N- [1- (3-Cloro-fenil) -2-hidroxi-etil] -4- [5-fluoro-2- ( 1-hidroximetil-propilamino) -pirimidin-4-il] -benzamida (I"37) : Se disolvieron 2 , 4-dicloro-5-fluoropirimidina (0.50 g, 3.0 mmol) y ácido 4-carboxifenil borónico (0.5 g, 3.0 mmol) en dimetoxiet ano (20 mL) en un tubo para prueba con tapa de rosca y se agregó 6mL a2CC>3 2M seguido por 80 mg (0.069 mmol) de tetrakis ( trifenilfosfina ) paladio . El argón se hizo burbujear a través de la mezcla de reacción durante 5 minutos y luego la mezcla de reacción se calentó durante la noche a 85°C. La mezcla de reacción se vació en agua y se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato de sodio y se concentró a un sólido que se purificó mediante cromatografía sobre sílice (MeOH 5%/CH2Cl2) para proporcionar 0.22 g (0.87 mmol, 29% de rendimiento) de ácido 4- (2-cloro-5-fluoropirimidin-4-il) -benzoico como un sólido blanco. 1R NMR 500 MHz (MeOH-d4) : 8.85 (m, 1H) , 8.20 (m, 4H) . Se combinaron ácido 4- (2-cloro-5-fluoropirimidin-4-il ) -benzoico (0.11 g, 0.44 mmol), clorhidrato de 3- ( S ) -fenilglicinol cloro (0.104 g, 0.50 mmol) , EDC (0.114 g, 0.60 mmol), y HOBt (68 mg, 0.50 mmol) en DMF. ? esta mezcla de reacción se agregó DIEA (0.4 mL) y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 3 días. La mezcla de reacción se diluyó con acetato de etilo, y se lavó con HC1 1N, y salmuera. La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio y se concentró a un aceite que se purificó mediante cromatografía sobre sílice (EtOAc 25-65%/hexanos) para proporcionar 40 mg de 4- ( 2-cloro-5-fluoro-pir imidin-4 -il ) -N- [1- (3- (S) -clorofenil) -2 - idroxiet il ] -benzamida , 0.01 mmol, 23% de rendimiento. Se disolvió 4- ( 2-Cloro-5-fluoropirimidin-4 -il) -N- [1- (3- (S) -clorofenil) -2-hidroxietil] -benzamida (40 mg, 0.01 mmol) en etanol (0.5 mL), se agregaron 90 mg de ( S ) -2-aminobut an-l-ol y la mezcla de reacción calentó a 85°C durante 3 días. La mezcla de reacción se diluyó con acetato de etilo, se lavó con agua, y la capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio y se concentró a un aceite que se purificó mediante HPLC en fase inversa para producir 15 mg de N- [1- (3- (S) -el oro- fenil) -2 -hidroxi-etil ] -4-[5-fluoro-2- (1- ( S ) -hidroximet il-propilamino ) -pirimidin-4-il] -benzamida como un sólido amarillo, 0.033 mmol, 33% de rendimiento. 1 H N R 500 MHz (MeOH-d4) : 8.9 (d, 1H), 8.28 (d, 1H) , 8.20 (m, 2H) , 8.00 (d, 2H)f 7.48 (s, 1H), 7.30 (m, 3H), 5.20 (m, 1H), 3.98 (m, 1H), 3.87 (m, 2H) , 3.69 (m, 2H) , 1.80 (m, 1H) , 1.60 (m, 1H), 1.00 (t, 3H) . LCMS: ES+ = 459.0.
Ej em 1o 11 4- [5-Cloro-2- (1- (S) -hidroximetilpropilamino) -pirimidin-4-il] -N- [1- (3- (S) -clorofenil ) -2-hidroxietil ] -benzamida (I"-38) : Se disolvió 2,4,5-tricloropirimidina (0.40 g, 2.2 mmol) y se agregó ácido 4-carboximetilfenilo borónico (0.4 g, 2.2 mmol) en dimetoxietano (20 mL) en un tubo para prueba con tapa de rosca y Na2C03 (3.3 mL , 2M) seguido por tetrakis ( trifenilfosfina) paladio (40 mg, 0.036 mmol) . El argón se hizo burbujear a través de la mezcla de reacción durante 5 minutos y luego la mezcla de reacción se selló y se calentó a 90°C durante la noche. La mezcla de reacción se vació en agua y se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato de sodio y se concentró a un aceite que se purificó mediante cromatografía sobre sílice (EtOAc 0 a 15%/hexanos) para proporcionar 0.31 g (1.1 mmol, 50% de rendimiento) - de éster del ácido 4- (2, 5-di el oropir imidin- 4 -i 1 ) -met il benzoico como un sólido blanco. 1R NMR 500 MHz (CDC13) : 8.78 (s, 1H) , 8.27 (d, 2H) , 8.04 (d, 2H) , 4.02 (s, 3H) . Se disolvió metil éster del ácido 4- (2, 5-dicloropirimidin-4 -il ) -benzoico (70 mg, 0.25 mmol) en etanol con 0.22 g, 2.5 mmol, de ( S ) -2-aminobut an- 1 -ol y la mezcla de reacción se calentó a 80°C durante 6 horas, luego se dejó reposar durante la noche a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se diluyó con acetato de etilo, se lavó con HC1 0.5 N, salmuera, se secó sobre sulfato de sodio y se concentró a un aceite que se purificó mediante cromatografía sobre sílice (EtOAc 20 a 60% en hexanos) para producir el metil éster del ácido 4- [5-cloro-2- ( 1 -hidroximetilpropilamino ) -pirimidin- 4 -i 1 ] -benzoico como un aceite incoloro, 68 mg , 0.20 mmol, 80%. 1ñ NMR 500 MHz (CDC13) : 8.24 (s, 1H) , 8.10 (d, 2H) , 7.78 (d, 2H) , 5.23 (m, 1H), 3.96 (m, 1H) , 3.94 (s,3H), 3.78 (m,lH), 3.63 (m,lH), 2.84 (br s, 1H),1.56 (m, 2H) , 0.96 (t, 3H). Se disolvió metil éster del ácido 4-[5-Cloro- 2 - ( 1 -hidroximetilpropi 1 amino ) -pirimidin- 4 - i 1 ] -benzoico (68 mg, 0.20. mmol) en 4 mL THF. A esta solución se agregaron 41 mg de hidróxido de litio monohidratado en 2 mL de agua y la mezcla de reacción se agitó durante 3 días. La mezcla de reacción se diluyó con HC1 1N y se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio y se concentró para producir el ácido cloro-2- (1-hid oximetilpropilamino ) -pirimidin-4-il] -benzoico como un sólido amarillo, 64 mg, 0.20 mmol. LCMS ES + = 322.1. Se combinaron ácido 4- [ 5-Cloro-2- ( 1- ( S ) -hidr oximet i Iprop i lami o ) -pil imidin-4-i 1 ] -benzoico (64 mg, 0.20 mmol) , ) , clorhidrato de 3-cloro- (S) -f enilglicinol (62 mg, 0.30 mmol) , EDC (0.06 g, 0.30 mmol) , y HOBt (40 mg, 0.30 mmol) en DMP. A esta mezcla de reacción se agregó DIEA (0.1 mL) y la mezcla de reacción se agitó durante la noche a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se diluyó con acetato de etilo, y se lavó con en HC1, y salmuera. La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio y se concentró a un aceite que se purificó mediante columna (MeOH 1 a 10% de sí lice/CH2Cl2 ) y luego purificó adicionalment e mediante HPLC en fase inversa para proporcionar 30 mg (0.063 mmol, 31% de rendimiento) de 4- [5-cloro-2- ( 1- ( S ) -hidr oximet i Iprop i lami o ) -pirimidin- 4-il ] -N-[l-(3-(S)-clorofenil ) -2-hidroxietil] -benzamida . 1E NMR 500 MHz (MeOH-d4/CDCl3) : 8.31 (s, 1H) , 7.98 (d, 2H) , 7.87 (m, 2H) , 7.48 (s, 1H) , 7.25 (m, 3H) , 5.24 (t, 1H) , 3.97 (m, 3H) , 3.80 (dd, 1H) , 3.76 (dd, 1H) , 1.72 (m, 1H) , 1.62 (m, 1H) , 1.03 (t, 3H) . LCMS: ES+. = 475.0.
E emplo 12 4- (5-Cloro-2-ciclopropilamino-pirimidin-4-il) -N- [ 1 -(3- (S) -cloro-fenil) -2 -hidroxi-etil ] -benzai ida (I"- 39) : Se disolvió metil éster del ácido 4- (2, 5-dicloropirimidin-4 -il ) -benzoico (85 mg, 0.30 mmol) en etanol con 0.2 mL de ciclopropilamina y la mezcla de reacción se calentó a 80 °C durante la noche. La mezcla de reacción se diluyó con agua y se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio y se concentró para producir el metil éster del ácido 4- ( 5-cloro-2-ciclopropilaminopirimidin- -il ) benzoico como un sólido, 90 mg, 0.30 mmol, 100% de rendimiento. LCMS : ES+ = 304.1. Se disolvió metil éster del ácido 4-(5-Cloro- 2-ciclopropilaminopirimidin-4-il ) -benzoico (90 mg, 0.30 mmol) en THF y se agregaron 50 mg (1.2 mmol) de hidróxido de litio monohidrat ado disuelto en agua. La mezcla de reacción se calentó a 50°C durante 5 horas, se enfrió temperatura ambiente, se diluyó con HC1 1N y se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio y se concentró para producir el ácido 4- ( 5-cloro-2-ciclopropilaminopirimidin-4-il) -benzoico como un sólido amarillo, 78 mg, 0.27 mmol, 90% de rendimiento . Se combinaron 4 - ( ácido-5-Cloro-2-ciclopropilaminopirimidin-4-il ) -benzoico, 78 mg (0.27 mmol), clorhidrato de 3- ( S ) -clorofenilglicinol (80 mg, 0.38 mmol), EDC (0.095 g, 0.50 mmol), y HOBt (62 mg, 0.46 mmol) en DMF. A esta mezcla de reacción se agregó DIEA (0.2 mL) y la mezcla de reacción se agitó durante la noche a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se diluyó con acetato de etilo, y se lavó con HC1 1N, bicarbonato de sodio saturado, y salmuera. La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio y se concentró a un aceite que se trituró con dietil éter para producir 4- ( 5-cloro-2-ciclopropilamino-pirimidin- 4 -il ) -N- [1- (3- (S) -cloro-fenil ) -2-hidroxietil ] -benzamida como un sólido amarillo, -?5 mg, 0.17 mmol, 62% el rendimiento. (CDC13) : 8.33 (s, 1H), 7.87 (s, 4H) , 7.28 (s, 1H), 7.24 (m, 3H) , 6.95 (d, 1H), 5.40 (s, 1H),5.18 (m, 1H) , 3.93 (m, 2H) , 2.74 (m, 1H}.,_ 2.23 (t, 1H), 0.80 (m, 2H) , 0.50 (m, 2H) . LCMS:ES+ = 442.9.
Ejemplo 13 4- (5-Cloro-2-isopropilamino-piridin-4-il) -N- [ 1 - ( 3 -cloro-fenil) -2 -hidroxi-etil ] -benzamida (I"-44) : Se disolvieron 5 -Cloro-2 -fluoro-4 -yodopiridina , (257 rag, 1 mmol), ácido 4 -carboximetilfenilo borónico (0.2 g, 1.1 mmol) en dimet oxi etano en un tubo para prueba con tapa de rosca y se agregaron 1.5mL de Na2C03 2M seguido por tetrakis ( trifeni 1 fo s fina ) paladio (50 mg, 0.044 mmol) . Se hizo burbujear argón a través de la mezcla de reacción durante 5 min, el tubo se selló, y luego la mezcla de reacción se calentó durante la noche a 85°C. La mezcla de reacción se vació en agua y se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato de sodio y se concentró a un aceite que se purificó mediante cromatografía sobre sílice (EtOAc 0 a 15% en hexanos) para proporcionar 90 mg (0.34 mmol, 34% de rendimiento) del metiléster del ácido 4 - ( 5 -cloro-2 -fluoropiridin-4-il ) -benzoico . 1H NMR 500 MHz (CDC13): 8.24 (s, 1H) , 8.10 (d, 2H), 7.48 (d, 2H), 6.89 (d, 1H) , 3.91 (s, 3H) . LCMS: ES+ = 257.9. Se disolvió metil éster del ácido 4-(5-Cloro-2-fluoropiridin-4-il ) -benzoico (90 mg, 0.34 mmol) en DMSO en un tubo con tapa roscada y se agregaron 0.5 mL de isopropilamina . El tubo se selló y se calentó a 90°C durante 2 dias. La mezcla de reacción se diluyó con agua y se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato de sodio y se concentró a un aceite que se purificó mediante cromatografía sobre sílice (EtOAc 0 a 20%/hexanos) para proporcionar 70 mg del metil éster del ácido 4 - ( 5-cloro-2-isopropilamino-piridin--4-il ) -benzoico , 0.23 mmol, 67% de rendimiento. 1H NMR 500 MHz (CDC13) : 8.08 (m, 3H), 7.45 (dr 2H) , 6.22 (s, 1H) , 4.37 (d, 1H) , 3.88 (s, 3H) , 3.80 (m, 1H) , 1.17 (d, 6H) . Se disolvió metil éster del ácido 4-(5-Cloro-2 -i s opropilaminopiridin- 4 -il ) -benzoico , 70 mg, 0.23 mmol, en 3 mL THF. A esta solución se agregó hidróxido de litio monohidratado (82 mg) en 1 mL de agua y la mezcla de reacción se agitó durante la noche. Se agregó HC1 6N (0.5 mL) a la mezcla de reacción y la solución se concentró para proporcionar el ácido carboxílico como un sólido. La mitad de este material se combinaron con clorhidrato de 3-(S)-clorofenilglicinol (80 mg, 0.38 mmol), EDC (80 mg, 0.42 mmol), y HOBt (44 mg, 0.33 mmol) y se disolvió en 3 mL de DMF. A esta mezcla de reacción se agregó DIEA (0.5 mL) y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 3 días. La mezcla de reacción se diluyó con acetato de etilo, y se lavó con HC1 1N, bicarbonato de sodio saturado. La capa orgánica se secó y se concentró a un aceite que se purificó mediante HPLC en fase inversa para producir 12 mg de 4 - ( 5 - el oro-2 - i s opropil amino-piridin- -i 1 ) -N- [1- (3-cloro-fenil) -2-hidroxi ( -et il ] -benz amida, 0.027 mmol, 24% de rendimiento. 1ñ NMR 500 MHz (MeOH-d4); 8.02 (m, 3H) 7.62 (d, 2H), 7.43 (m, 1H), 7.34 (m, 2H) , 7.30 (m, 1H), 6.87 (s, 1H), 5.21 (t, 1H) , 3.97 (m, 1H) , 3.88 (d, 2H), 1.35 (d, 6H) . LCMS : ES+ = 444.0.
Ejemplo 14 N- [1- (3- (S) -Clorofenil) -2-hidroxi (-etil] -4- (5-fluoro-2-isopropilamino-pirimidin-4-il) -benzamida (I"-41) : A una solución de 2 , -dicloro-5-fluoropirimidina (0.478g, 2.86 mmol) y metil éster del ácido 4-carboxifenil borónico (0.516g, 2.86 mmol) en 5 mL de dimetil éter de etileneglicol se agregó Pd(PPh3)4 bajo el argón, seguido por a2C03 2N y la mezcla resultante se purgó con argón durante 2 minutos. La mezcla resultante se selló y se calentó a 85°C durante la noche. Después de 18 horas, la reacción se diluyó con 20mL de acetato de etilo y se lavó con H2O. La capa orgánica se concentró y se purificó mediante cromatografía (sílice, 10% el acetato de etilo en hexanos) para producir el metil éster del ácido 4- (2-cloro-5-fluoropirimidin-4 -il ) -benzoico (0.35g, 46%) como un sólido blanco. LCMS : ES+ = 267. A una solución de metil éster del ácido 4- (2-cloro-5-fluoropirimidin-4 -il ) -benzoico (0.3g, 1.13 mmol) en 4 mL de THF se agregó una solución de LiOH (0.378g, 9.0, mmol) en 4 mL de H20 y se agitó a temperatura ambiente durante 3 horas. La mezcla de reacción se extrajo con acetato de etilo (lOmL) para retirar cualquier sub-producto . La capa acuosa se acidificó a pH=3 con HC1 6N y el precipitado resultante se filtró. A una suspensión de estos sólidos en 5 mL de DMF se agregó EDC (0.26g, 1.36 mmol), HOBt (0.229g, 1.70 mmol), y Et3N (0.236 mL, 1.70 mmol) y se agitó durante 10 minutos. Se agregó ( S )-( + )- 3- clorofenilo glicinol (0.353g, 1.70 mmol) y la reacción se agitó durante la noche. Después de 18 horas, la reacción se diluyó con acetato de etilo y se lavó con HC1 1N, NaHC03, NaCl saturado. La capa orgánica se concentró y el residuo se purificó mediante cromatografía (Sílice, 40% de acetato de etilo en hexanos) para producir la 4- (2-cloro-5-fluoropirimidin-4-il) -N- [1- (3-clorofenil) -2-hidroxi ( etil ] -ben z amida (0.15g, 55%) como un sólido blanco. ½ NMR (CDC13, 500 MHz) : 8.40 (d, 1H) , 8.15 (d, 2H) , 7.90-7.95 (m, 2H), 7.32 (s, 1H), 7.22-7.29 (m, 2H) , 7.05-7.08 (m, lH) , 5.18-5.22 (m, 1H) , 3.95-4.00 (m, 2H) , 1.80 (s, 2H) . LCMS : ES+ = 406. A una solución de 4- (2-cloro-5-fluoro i r imidin- 4 -il) -N- [1- (3-clorofenil) -2-hidroxi ( -etil ] -ben z amida (0.030g, 0.074 mmol) en 0.5 mL de DMSO se agregó isopropilamina (0.20 mL, 2.3 mmol) y se calentó a 80°C durante 2 horas. La reacción se diluyó con 10 mL de acetato de etilo y se lavó con 5 mL de H20. La capa orgánica se concentró y se purificó mediante cromatografía (Sílice, 50% acetato de etilo en hexanos) para producir la N[l-(3-(S)~ clorofenil) -2-hidroxi (-etil] -4- (5-fluoro-2-isopropilamino-pirimidin-4-il ) -benzamida (0.02g, 67%) como un sólido blanco. 1R NMR(CDC13, 500 MHz) : 8.20 (d, 1H) , 8.20-8.22 (d, 2H) , 7.85-7.90 (m, 2H) , 7.35 (s, 1H) , 7.22-7.29 (m, 2H) , 6.93-6.95 (m, 1H) , 5.20-5.25 (m, 1H) , 4.08-4.12 (m, 1H) , 3.92-3.95 (m, 2H) , 1.20-1.22 (d, 6H) . LCMS:ES+ = 429. A una solución de 4- ( 2-cloro-5-fluoropirimidin-4-il ) -N- [1- (3- (S) -clorofenil) -2-hidroxi ( -etil ] -benzamida de la solución (0.030g, 0.074 mmol) en 0.5 mL de DMSO se agregó ciclopropilamina (O.lOOmL, 1.44 mmol) y se calentó a 110°C durante 2h. La reacción se diluyó con lOmL de acetato de etilo y se lavó con 5 mL de H20. La capa orgánica se concentró y se purificó mediante cromatograf a (Sílice, 50% acetato de etilo en hexanos) para producir la N- [ 1- ( 3- ( S ) -clorof enil ) -2-hidroxi (etil] -4- ( 2-ciclopropilamino-5-f luoropirimidin-4-il) -benzamida (O.Olg, 33%) como un sólido blanco. ?? NM (CDC13, 500 , MHz) : 8.22 (d, 1H) , 8.10 (d, 2H) , 7.85 (d, 2H) , 7.30 (s, 1H) , 7.22-7.29 (m, 2H) , 6.92-6.95 (m, 1H) , 5.20-5.24 (m, 1H) , 3.92-3.98 (m, 2H) , 2.70-2.78 (m, 1H) , 1.20 (s, 4H) . LCMS: ES+ = 427.
Ejemplo 15 N- [1- (3- (S) -Clorof enil) -2-hidroxietil] -4- [5-fluoro-2- (2- (S) -hidroxi ( - 1 -met il -et i lamino ) -pirimidin-4 -il ] -3 -metil-benzamida (I"-58) : A una solución de 4- (2-clor o- 5 -fluor opirimidin-4 -il )-N-[l-(3-(S)-clorofenil) -2-hidroxi (-etil] -3 -metil-benzamida (0.015g, 0.036 mmol) en 0.5 mi de DMSO se agregó (S)- (+) -2-amino-l-propanol (0.05 mL, 074 mmol) y la mezcla resultante se calentó a 110°C durante 2 horas. La reacción se diluyó con lOmL de acetato de etilo y se lavó con 5 mL de H20. La capa orgánica se concentró y se purificó mediante cromatografía (Sílice, 40% el acetato de etilo en hexanos) para producir el compuesto del título (O.OlOg, 63%) como un sólido blanco. XH NMR ( CDCI3 , 500 MHz) : 8.15 (s, 1H) , 7.70 (s, 1H) , 7.65 (d, 1H), 730-7.35 (m, 3H), 7.20-7.25 (m, 2H), 5.32 (d, 1H), 5.09-5.12 (m, 1H), 4.00-4.08 (m, 1H), 3.80-3.90 (m, 2H), 3.65-3.71 (m, 1H) , 3.52-3.55 (m, 1H), 2.30 (s, 3H) , 1.21 (d, 3H) . LC/MS:ES+ = 459.
Ejemplo 16 4- [5-Cloro-2- ( 2 -hidroxi (-l-metiletilamino) -pirimidin-4-il] -N- [1- (3- (S) -clorofenil) -2 -hidroxi-etil ] -3-metilbenzamida (I"-45) : 1H NMR (CDC13, 500 MHz) : 8.25 (s, 1H) , 7.70 (s, 1H), 7.65 (d, 1H) , 7.30 (s, 1H), 7.20-7.25 (m, 3H), 6.92 (m, 1H), 5.35-5.40 (m, 1H), 5.10-5.15 (m, 1H), 4.02-4.10 (m, 1H) , 3.90-3.92 (m, 2H), 3.65-3.70 (m, 1H) , 3.55-3.60 (m, 1H), 2.20 (s, 3H), 1.25 (d, 3H) . LCMS: ES+ = 475.
Ej emplo 17 4- [5-Cloro-2- (1- (S) -hidroxi (metilpropilamino) -pirimidin-4-il] -N- [1- (3- (S) clorofenil) -2-hidroxietil] -bencensulfonamida (I"-47) : A una suspensión de sal de HC1 y 3 -( S ) -clorofenilglicinol (416 mg, 2 mmol) en DCM (10 mL) se agregó TEA (0.8 mL, 5.7 mmol) y cloruro del pipsilo (605 mg, 2 mmol) . La reacción resultante se agitó durante 2 horas a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se diluyó con DCM (30mL) y se lavó con H2O y la solución de salmuera. La capa orgánica se secó sobre Na2S04 y se concentró in vacuo. La N- [ 1 - ( 3 - ( S ) -clorofenil ) -2 -hidroxi ( -et i 1 ] - 4 -yodobencensul fonamida cruda se utilizó directamente. ? una solución de N- [1- ( 3- ( S ) -clorofenil ) -2-hidroxi ( -eti 1 ]- 4 -yodobencensul fonamida (2 mmol) en DMF' {5 mL) se agregó bis (pinacolato) diboro (600 mg, 2.4 mmol), 1, 1-bis (difenilfosfino) ferroceno paladio (80 mg, 0.1 mmol) y acetado de potasio (600 mg, 6 mmol) bajo N2. La mezcla resultante se agitó durante 18 horas a 70°C, luego se diluyó con EtOAc (30 mL) se lavó con salmuera (2x) y se secó sobre Na2S04. El producto crudo se purificó mediante cromatografía (Sílice, 30% de EtOAc en hexanos) para producir 400 mg de la N- [ 1- ( 3- ( S ) - cloro fenil )' - 2 -hidroxiet il ] - 4 - ( 4 , 4,5, 5-t etramet il- [1, 3, 2]dioxaborolan-2-il) -bencensulfonamida . LCMS : ES+ = 437. A una mezcla de N- [ 1- ( 3- ( S ) -clorofenil ) -2-hidroxietil]-4-(4,4,5, 5-t etramet ilo- [1,3,2] dioxaborolan-2-il ) -bencensulfonamida (390 mg, 0.9 mmol), 2 , , 6-t ricloropirimidina (200 mg, 1.1 mmol) y tetrakistrifenilfosfina paladio (100 mg, 0.09 mmol) en THF (8 mL) bajo N2 se agregó 2 M de solución de Na2C03 (1.35mL. 2.7 mmol ) . La solución resultante se agitó durante 18 horas a 80°C, luego se enfrió a temperatura ambiente'. La mezcla de reacción se diluyó con EtOAc (30 mL ) , se lavó con salmuera (2X), se secó sobre Na2SC>4 anhidro y se concentró in vacuo. El crudo se purificó mediante cromatografía (Sílice, 30% de EtOAc en hexanos) para producir la N~[l-(3-(S) -clorofenil) -2-hidroxietil] -4- (2 , 5-dicloro-pirimidin-4-il ) -bencensulfonamida como un sólido blanquecino (270 mg) . LCMS : ES+ = 458. Una solución de N- [ 1- ( 3- ( S ) -clorofenil ) -2-hidroxietil] -4 - (4, 4, 5, 5-tetrametilo- [1,3,2] dioxaborolan-2-il ) -bencensulfonamida (30 mg) y (S)- (+) -2-amino-l-butanol (50uL) en DMSO (0.5mL) se calentó a 75°C durante 4 horas. El producto crudo se purificó mediante HPLC preparativa para producir 15 mg de aceite café que se purificó adicionalmente mediante TLC preparativa para producir 7 mg de la 4-[5-cloro-2 - (1- (S) -hidroxi (metilpropilamino ) -pirimidin-4-il] -N-[l-(3-(S) -clorofenil) -2-hidroxietil] -bencensulfonamida como un sólido blanco. LCMS: ES+ = 511, ES- = 509.
Ejemplo 18 N- [1- (3-Clorofenil) -2- (S) -hidroxietil ] -4- (2-propilamino-5-metil-4-fenil) -benzamida (I"-62) : A una suspensión de hierro (1.5 g, 27.6 mmol) y cloruro de amonio (2.46 g, 46 mmol) en agua (50 mL) se agregó lentamente una solución de 3-bromo-4-met il-l-nitrobenceno (1.0 g, 4.6, mmol) en metanol (25mL) . La mezcla resultante se llevó a reflujo durante 2 horas. Los sólidos formados se filtraron a través del celite mientras que la mezcla de reacción todavía estaba caliente, el solvente del filtrado claro luego se retiró. El residuo crudo se volvió a disolver en agua, se extrajo con acetato de etilo y se secó sobre sulfato de sodio anhidro. El aceite crudo se adsorbió en gel de sílice y se purificó mediante cromatografía instantánea en gel de sílice (hexanos /EtOAc 95:5 a 50:50) . El producto, 3-bromo-4-metilanilina , se aisló como un aceite rojo pálido (462 mg) . HPLC Rt 3.425 minutos. Se agregó 2 -yodopropano (1.2 mL, 12.4 mmol) a una solución de 3-bromo- 4 -met ilanilina (462 mg, 2.48 mmol) en DMF (2 mL) . La mezcla de reacción se agitó durante la noche a temperatura ambiente. La mezcla cruda se vació en agua y se extrajo con acetato de etilo. Después de secar sobre sulfato de sodio anhidro, el solvente se retiró y el crudo se adsorbió sobre gel de sílice. Después de purificar mediante cromatografía instantánea sobre gel de sílice (hexanos/EtOAc de 99:1 a 80:20), el producto, N,N-(3-bromo-4 -metilfenil) isopropilamina, se aisló como un aceite rojo pálido (177 mg ) . FIA ES+ 228.0, 230.0. A una solución de ácido 4-carboxifenilborónico (517 mg , 3.11mmol), clorhidrato de 3-cloro- (S) - fenilglicinol (713 mg, 3.42 mmol) y DIEA (1.2 mL, 6.84 mmol) en DMF (6 mL ) se agregó PyBOP (1.1 g, 3.73 mmol) y la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 24 horas. La mezcla de reacción se disolvió en acetato de etilo y se lavó con agua y salmuera. Después de secar sobre sulfato de sodio anhidro, el solvente se retiró y el aceite crudo se purificó mediante en HPLC fase inversa, proporcionando el ácido 4- [N- [1- ( 3- (S ) -clorofenil) -2-hidroxietilamino] carboxifenil borónico como un sólido blanco (620 mg). FIA ES+ 320.3, ES-318.0. Se disolvió , N- ( 3-Bromo- 4 -metilfenil ) isopropilamina (88.5 mg, 0.39 mmol) en DME (1.5 mL ) . Luego se agregó ácido 4 - [N- [ 1- ( 3 - ( S ) -clorofenil) - 2-hidroxietilamino ] carboxifenilo borónico (125 mg, 0.39 mmol), seguido por LiCl (49.6 mg, 1.17 mmol) y una solución 2 M de Na2C03 (0.5 mL ) . Se agregó Pd(PPh3)4 (45 mg, 0.039 mmol) y el vial se selló. La mezcla de reacción se calentó durante la noche a 85°C. La mezcla de reacción se vació en agua y se extrajo con acetato de etilo. Después de secar sobre sulfato de sodio anhidro, el solvente se retiró y el aceite crudo se purificó mediante HPLC en fase inversa, proporcionando la N- [ 1- ( 3-clorofenil ) -2- ( S ) -hidroxietil] -4- ( 2 -propilamino- 5 -metil- 4 -fenil ) -benzamida como un sólido blanco (24.7 mg) . LCMS 2.5 minutos; ES+ 423.2, ES-421.2. 1H NMR 500 MHz ( eOH-d4); 7.95 (d, 2H), 7.5 (d, 1H), 7.45 (m, 3H) , 7.3 (m, 3H) , 7.2 (m, 2H) , 5.2 (t, 1H), 3.85 (d, 2H), 3.75 (m, 1H) , 2.3 (s, 3H) , 1.3 (d, 6H) .
Ejemplo 19 4- (5-Cloro-2 -etoxiaminopirimidin-4-il) -N- [1- (3- (S) -clorofenil ) -2 -hidroxietil ] -benzamida (I"-72) : ? una solución de 4 - ( 2 - cloro- 5- fluoropxrimidin- 4 -il ) -N- [ 1 - (3 - (S) -clorofenil) -2-hidroxi-etil] - 3 -metil-benzamida (50 mg, 0.12 mmol) en 2 mL de DMSO se agregó 0-et ilhidroxilamina · HCl (2 equivalentes, 23 mg, 0.24 mmol) y la mezcla resultante se calentó a 110°C durante 5 horas. El producto crudo se purificó mediante HPLC preparativa y para producir 6.7 mg del compuesto del título. XH NMR 500 MHz (MeOH-d4): 8.4 (s, 1H) , 7.9-8.0 (dd, 4H), 7.25-7.4 (m, 4H), 5.2 (m, 1H) , 4.0 (m, 2H) , 3.85 (m, 2H), 1.3 (t, 3H) . LCMS : ES+ = 447.0, ES- = 445.1.
Ejemplo 20 Los compuestos de la presente invención se prepararon mediante métodos substancialmente similares a aquellos descritos en los Ejemplos 1-19 anteriores, aquellos ilustrados en los Esquemas I-VIII, y mediante métodos conocidos por alguien con experiencia normal en la técnica. Los datos de caracterización para estos compuestos se resumen en la siguiente Tabla 4 adelante e incluyen datos LC/ S, HPLC, y lE NMR. A menos que especificó de otra manera, los datos de 1H NMR se obtuvieron a 500 MHz en CDC13 y todos los desplazamientos químicos reportados son ppm. En el sentido en que se utiliza en la presente, el término "Rt" se refiere al tiempo de retención, en minutos, obtenido para los compuestos utilizando el siguiente método de HPLC, a menos que se especifique de otra manera: Columna: YMC ODS AQ, 3 x 100 mm, C18, 5 mm Gradiente: 10% de CH3CN — > 90% de CH3CN durante 8 minutos El método de HPLC B, si se denota con el valor Rt, corresponde al método de HPLC anterior en donde el gradiente es 15% de CH3CN --> 90% de CH3CN. Los números de compuesto corresponden a los números de compuestos listados en las Tablas 1, 2, y 3.
Tabla . Datos de caracterización para los compuestos seleccionados de la Fórmula I Compuesto No M+l M-l XH NMR I'-l 441.32 - 3.60 - I'-2 441.30 - 3.40 - l'-3 425.31 - 4.00 - I'-4 441.31 - 3.60 - I'-5 411.33 - 3.90 - I'-6 411.32 - 3.88 - I'-7 391.35 - 3.88 - I'-8 407.31 - 3.55 - I'-9 377.36 - 3.65 - I'-IO 393.28 - 3.19 - I'-ll 486.30 - 3.71 - I'-12 486.33 - 3.70 - I'-13 N - 3.32 -Compuesto No M+l M-l ¾ NMR I'-14 431.40 4.55 I'-15 487.34 3.85 I'-16 377.36 3.65 ?'-? 391.36 3.93 I'-124 441.2 439.1 2.5 (CDC13) 8.42 (1H, s); 8.26 (1H, d) ; 7.97 (1H, d) ; 7.88 (1H, d) ; 7.50 (1H, t) 7.31 (1H, s); 7.22 (3H, m) ; 6.98 (1H, d) ; 5.30 (1H, m) 5.18 (1H, m) ; 3.90 (3H, m) ; 3.79 (1H, m); 3.70 (1H, m) ; 1.53 (1H, m) ; I'-125 529.3 5.2 I'-126 483.3 4.1 I"-l 481.3 9.2 (1H, s), 8.35 (1H, d) , 8.0 (2H, d) , 8.65 (2H, d) , 7.3 (5H, m) , 7.15 (1H, m), 7.0 (1H, m) , 6.9 (1H, d) , 6.32 (1H, m) , 3.95 (1H, s) , 3.70 (4 H, m) , 2.50 (4H, m) ppm. I"-13 497.2 D S0-d6 10.12 (1H, s), 8.58 (1H, d), 8.23 (1H, d), 8.09 (1H, s) , 7.89 (2 H, d) , 7.85 (2H, d) , 7.72 (1H, d) , 7.54-7.41 (5H, m) , 7.03 (1H, d) , 5.88 (1H, s), 3.82 (1H, br s) , 3.45 (1 H, br s) , 3.19 (5H, m) , 2.80 (1H, br s) ppm.
I"-14 573 CD3OD 8.34 (1H, d) , 8.10 (2H, d) , 8.04 (2H, d) , 7.91 (1H, d) , 7.40 (1 H, m) , 7.33 (5H, m) , 7.24 (2H, m) , 7.20 (1H, d), 7.06 (3H, m) , 6.85 (1 H, m) , 6.60 (1H, m) , 6.47 (1H, t), 6.41 (2H, m), 4.99 (1H, dd) , 3.58 (1 H, dd) , 2.9 I"-15 425.2 CD3OD 8.50 (1H, d) , 8.18 (3H, m) , 7.70, m) , 7.48 (1H, t) , 7.41 (1H, d) , 7.34 (5H, m), 7.03 (1H, d) , 4.25 (1 H, t), 3.33 (1H, dd) , 3.19 (1H, dd) ppm.
Compuesto No M+1 M-1 XH NMR -16 573.2 CD3OD 8.50 (1H, d) , 8.18 (3H, m) , 7.70, m), 7.48 (1H, t) , 7.41 (1H, d) , 7.34 (5H, m), 7.03 (1H, d) , 4.25 (1 H, t) , 3.33 (1H, dd) , 3.19 (1H, dd) ppm I"-17 425.2 CD3OD 8.50 (1H, d) , 8.18 (3H, m) , 7.70(1H, m) , 7.48 1H, t), 7.41 (1H, d) , 7.34 (5H, m) , 7.03 (1H, d) , 4.25 (1H, t), 3.33 (1H, dd) , 3.19 (1H, dd) , ppm. I"-18 555.2 DMSO-d6 10.39 (1H, d) , 9.64 (1H, s), 8.50 (1H, d), 8.13 (2H, d) , 7.84 (2H, d) , 7.78 (2H, m) 7.50 (3H, m) , 7.32 (9 H, m) , 6.95 (1H, t), 4.38 (1H, m), 3.55 (2H) , 3.17 (1H, m) , 2.70 (1H, m) , 2.65 (1H, m) , 2.30 (2 H, m) , 1.65 I"-19 467.2 D SO-d6 10.45 (1H, s), 9.64 (1H, s), 8.50 (1H, d), 8.15 (2H, d) , 7.85 (4 H, m), 7.48 (2H, m) , 7.35 (6 H, m) , 6.95 (1H, m) , 4.41 (1H, s), 2.60 (2H, m) , 2.37 (2H, m) , 2.12 (6 H, s) ppm. I"-20 509.2 DMS0-d6 10.45 (1H, s) , 9.64 (1H, s), 8.50 (1H, d) , 8.15 (2H, d) , 7.85 (4 H, m), 7.48 (2H, m) , 7.35 (6 H, m) , 6.95 (1H, m) , 4.41 (1H, s) , 3.55 (4 H, m), 2.65 (2H, m) , 2.12 (6 H, 2.40 (6 H, m) ppm.
I"-21 294.2 eOD-d4 8.40 (1H, d) , 8.12 (2H, d) , 7.71 (3H, m) , 7.54 (1H, d) , 7.4-7.30(3H, m) , 7.29 (2H, t) , 7.24 (1H, d), 6.99 (1H, t) , 5.48 (1H, s), 3.72 (2H, m) , 3.42 (3H, m) , 3.22 (2H, m) , 2.75 (1H, m) , 1.79 (2H, m) , 1.65 (2H, m) I"-22 480.3 CD3OD 8.40 (1H, d) , 8.15 (2H, d) , 7.78 (4 H, m) , 7.47 (1H, d) , 7.4- 7.30 (5H, m) , 7.26 (1H, d), 6.99 (1H, t), 5.49 (1H, s), 4.15 (1H, m) , 3.99 (1H, m) , 2.40 (1H, m) , 2.15 (2H, m), 1.90 (2H, m) , 1.65 (2H, m) , 1.50 (2H, m) Compuesto No M+1 M-1 Rt 1H NMR I"-23 478.2 - - CD3OD 8.40 (1H, d) , 8.15 (2H, d) , 7.78 (4 H, m) , 7.47 (1H, d) , 7.4- 7.30 (5H, m), 7.26 (1H, d) , 6.99 (1H, t), 4.57 (1H, s), 3.62 (1H, m)r), 2.35 (2H, m) , 1.90-1.55 (10 H, m) ppm. I"-24 482.1 — CD3OD 7.7-7.10 (16 H, m), 5.30 (1 H, s), 3.70 (4H, m) , 2.77 (4H, m) ppm. I"-25 496.2 - - CD3OD 8.40 (1H, d) , 8.12 (2H, m) , 7.72 (2H, d), 7.53 (2H, m) , 7.5- 7.30 (4 H, m) , 7.23 (1H, m) , 7.20 (2H, m) , 6.63 (1H, m) , 3.95 (1H, s), 3.80 (3H, s), 3.72 (4 H, m) , 2.50 (4 H, m) ppm. I"-26 500.13 - - CD3OD 8.42 (1H, m) , 8.12 (2H, d) , 8.05 (1H, m), 7.72 (2H, d) , 7.55 (2 H, m) , 7.4-7.20 (6 H, m) , 6.93 (1H, m) , 3.95 (1H, s), 3.72 (4 H, m) , 2.50 (4 H, m) ppm. I"-27 482.2 - - 9.16 (1H, s), 8.35 (1H, d) , 7.99 (2H, d) , 7.63 (2H, d) , 7.38 (1H, s), 7.29 (5H, m), 7.12 (1H, t) , 7.02 (2H, t), 6.45 (1H, d) , 3.93 (1H, s) , 3.71 (4 H, m) , 2.45 (4 H, m) ppm I"-28 572.3 - — 9.16 (1H, s), 8.35 (1H, d) , 8.00 (2H, d), 7.63 (2H, d) , 7.52 (1H, m) , 7.38 (1H, s) , 7.29 (9 H, m) , 7.12 (1H, t), 7.03 (2H, t) , 6.60 (1H, d) , 5.03 (2H, s), 3.92 (1H, s) , 3.71 (4 H, m) , 2.45 (4 H, m) ppm I"-29 — - - 9.08 (1H, s), 8.35 (1H, d) , 7.99 (2H, d) , 7.55 (2H, d) , 7.47 (1H, m) , 7.33 (1H, m) , 7.25-7.10 (8H, m) , 7.04 (2H, d) , 6.55 (1H, d) , 3.80 (4H, m) , 3.71 (2H, m) , 3.67 (2H, m) , 3.46 (1H, t), 3.32 (1H, dd) , 3.15 (4H, m) Compuesto No M+l M-l ¾ NMR I"-30 534.1 - - 8.39 (1H, d) , 8.25 (1H, s), 8.02 (2H, d) , 7.68 (2H, d) , 7.62 (1H, d), 7.39-7.25 (6 H, m) , 7.21 (1H, d) , 7.11 (1H, d) , 3.76 (5H, m) , 2.50 (4H, m) ppm. I"-31 524.2 - - 8.49 (1H, s), 8.68 (1H, d) , 8.30 (1H, s), 8.07 (2H, d), 7.83 (1H, d), 7.69 (2H, d), 7.58 (1H, d) , 7.50-7.38 (6 H, m) , 7.18 (1H, d) , 3.94 (4 H, m), 3.75 (1H, s) , 3.61 (2H, m) , 3.26 (2H, m) ppm. I"-32 544.1 - - 9.29 (1H, s), 8.37 (1H, d) , 8.06 (1H, s), 7.99 (2H, d) , 7.67 (2H, d), 7.40-7.22 (6 H, m) , 7.11-7.07 (3H, m) , 3.74 (4 H, m) , 3.40 (1H, s) , 2.52 (4 H, m) ppm. I"-33 481.3 - - DMS0-d6 10.39 (1H, s) , 9.30 (1H, s), 8.42 (1H, d), 8.12 (2H, d) , 7.80 (2H, d), 7.55 (2H, m) , 7.38 (2H, m) , 7.30 (2H, m) , 6.90 (2H, m) , 6.20 (1H, m) , 4.90 (1H, s), 3.65 (4H, m) , 2.38 (4 H, m) ppm. l"-34 481.3 - - DMS0-d6 10.39 (1H, s), 9.30 (1H, s), 8.42 (1H, d) , 8.12 (2H, d) , 7.80 (2H, d) , 7.55 (2H, m) , 7.38 (2H, m) , 7.30 (2H, m) , 6.90 (2H, m) , 6.20 (1H, m), 4.90 (1H, s), 3.65 (4H, m) , 2.38 (4 H, m) ppm.
I"-35 369 367.2 2.2 (DMSO-d6) : 8.4 (d, 1H) , 8.0-8.2 (dd, 4H), 7.5 (s, 1H) 7.2-7.4 (m, 4H) , 5.15 (m, 1H) , 3.7 (m, 2H) .
I"-42 427 425.2 3.5 8.22, 1H, d 8.10, 2H, d; 7.85, 2H, d; 7.30, 1H, s; 7.22-7.29, 2H, m; 6.92-6.95, 1H, m; 5.20- 5.24, 1H, m; 3.92-3.98, 2H, m; 2.70-2.78, 1H, m; 1.20, 4H, s.
I"-43 459.1 - 3.1 8.15, 1H, s; 7.70, 1H, s; 7.65, 1H, d 7.30-7.35, 3H, m; 7.20-7.25, 2H, m; 5.32, 1H, d; 5.09-5.12, 1H, m; 4.00-4.08, 1H, m 3.80-3.90, 2H, ra; 3.65-3.71, 1H, m; 3.52-3.55, 1H, m; 2.30, 3H, s; 1.21, 3H, d.
Compuesto No M+l M-l 1H N R I"-48 511 509 3.4 CD30D 8.3 (s, 1H) ; 7.7-7.8 (m, 4H) ; 7.0-7.2 (m, 4H) ; 4.42 (t, 1H) ; 4.0 (t, 1H) ; 3.6-3.7 (m, 4H) ; 1.5-1.8 (m, 2H) ; 1.0 (t, 3H) I"-49 335.14 1.6/B - I"-50 349.2 - 1.86/B - I"-52 445 8.25, 1H, s; 7.79, 4H, s ; 7.28, 1H, s; 7.20, 3H, m; 7.03, 1H, d; 5.12, 1H, m ; 5.03, 1H, m; 4.02, 1H, m; 3.82, 2H, m; 2.71, 1H, br s ; 1.65, 1H, br s; 1.20, 6H, d.
I"-53 484.9 483 3.9 (CDC13/CD30D) 8.36, 1H, s; 7.98, 2H, m; 7.88, 2H, m; 7.62, 1H, m; 7.38, 1H, s; 7.26, 4H, m; 5.20, 1H, m; 4.17, 2H, m; 3.92, 2H, m.
I"-54 409.9 407.1 2.5 (MeOH-d4): 8.9 (d, 1H) , 8.4 (2 X d, 3H), 8.0 (d, 2H), 7.5 (m, 1H) , 7.4 (s, 1H) , 7.2-7.3 (m, 3H) , 5.2 (m, 1H) , 3.85 {d, 2H) , 2.7 (m, 1H) , 1.0 (m, 2H), 0.75 (m, 2H) .
I"-55 427 425.2 2.4 ( eOH-d4): 8.3 (m, 3H) , 8.0 (d, 2H), 7.2-7.4 (m, 5H) , 5.2 (m, 1H) , 3.9 (d, 2H), 3.6-3.7 (m, 2H, 1.3 (d, 3H) . I"-56 460 458.2 2.6 (CDCI3/CD3OD) 7.96, 1H, s; 7.87, 2H, d; 7.42, 2H, d; 7.30, 1H, s; 7.18, 3H, m; 6.33, 1H, s; 5.13, 1H, m; 3.85, 3H, ra; 3.60, 1H, m; 3.52, 1H, m; 1.18, 3H, d. 1.30, 3H, d; I"-57 441 439.1 3.1 8.18, 1H, s; 7.77, 2H, d; 7.70, 2H, d; 7.25, SH, m; 5.48, 1H, d; 5.16, 1H, m; 3.88, 2H, m; 3.82, 1H, m; 3.59, 1H, m; 3.43, 1H, br m3.20, 1H, br m; 1.52, 2H, m; 0.90, 3H, t.
Compuesto No +l M-l Rt XH NMR I"-59 395.2 393.3 3.5 8.18, 1H, m; 8.10, 2H, d; 7.85, 2H, d; 7.30-7.35, 3H, m; 7.25- 7.28, 1H, m; 6.90, 1H, d; 5.20- 5.25, 1H, m; 5.10-5.18, 1H, s; 4.05-4.12, 1H, m; 3.92-4.00, 2H, m; 1.18-1.22, 6H, m I"-60 411.2 409 3.5 (CD3OD) 8.30, 1H, s; 8.12-8.19, 2H, m; 7.98, 2H, d; 7.42, 1H, d; 7.32-7.35, 2H, m; 7.25-7.30, 2H, d; 5.20-5.25, 1H, m; 4.12-4.15, 1H, m; 3.82-3.85, 2H, m; 3.55- 3.65, 2H, m; 1.28, 3H, d I"-61 393.2 391.1 3.1 8.30, 1H, s; 8.20, 2H, d; 7.92, 2H, d; 7.30-7.40, 4H, m; 6.90, 2H, d; 5.28-5.31, 1H, m; 4.05- 4.10, 2H, m; 2.80-2.85, 1H, m; 0.85-0.92, 2H, m, 0.60-0.65, 2H, m I"-63 407.2 2.2 (CD3OD) 8.28, 1H, s; 8.05, 2H, d; 7.83, 2H, d; 7.44, 2H, d; 7.30, 3H, m; 5.23, 1H, m; 4.23, 1H, br s; 3.88, 2H, d; 3.75, 2H, m; 2.26, 3H, s; 1.31, 3H, d. I"-64 441.1 2.5 (CD3OD) 8.28, 1H, s; 8.04, 2H, d; 7.83, 2H, d; 7.42, 1H, s; 7.30, 3H, m; 5.22, 1H, m 4.23, 1H, br s; 3.87, 2H, d; 3.68, 2H, m; 2.26, 3H, s; 1.28, 3H, d. I"-65 441.1 439.2 3.3 8.25, 1H, s; 7.70, 1H, s; 7.60, 1H, d; 7.30-7.35, 3H, m; 7.21- 7.25, 2H, m; 6.80, 1H, m 5.35- 5.38, 1H, m; 5.20-5.22, 1H, m; 4.02-4.10, 1H, m; 3.90-3.95, 2H, m 3.65-3.70, 1H, m; 3.50-3.58, 1H, m; 2.20, 3H, s 1.25, 3H, d.
I"-66 441.1 439.5 2.6 8.26, 1H, d; 7.66, 1H, s; 7.61, 1H, d 7.37, 1H, d; 7.24, 1H, s; 7.20- 7.25, 2H, m; 6.98, 1H, d; 6.60, 1H, d; 5.30, 1H, d; 5.12-5.16, 1H, m; 4,05-4, 12m 1H, m; 3.88-3.91, 2H, m; 3.65-3.70, 1H, m; 3.55-3.58, 1H, m; 2.35, 3H, s; 1.20, 3 Compuesto No M+l M-l Rt ¾ NMR I"-67 407.2 405.6 2.2 (CD3OD) 8.30, 1H, d; 7.85, 1H, s; 7.80, 1H, d; 7.55, 1H, d; 7.40, 1H, d; 7.30-7.38, 3H, m; 7.22- 7.28, 1H, m; 6.90, 1H, d; 5.20- 5.22, 1H, m; 4.18-4.20, 1H, m; 3.85, d, 2H; 3.62, 2H, d; 2.12, 3H, s; 1.25, 3H, d. I"-68 424.3 422.2 2.1 (CD3OD) 7.97, 2H, d; 7.82, 1H, s; 7.43, 3H, m; 7.33, 2H, m; 7.28, 1H, m; 6.40, 1H, s; 5.20, 1H, t; 3.98, 1H, m; 3.88, 2H, d; 2.04, 3H, s; 1.21, 6H, d. I"-69 440.2 438.2 — (CD3OD) 7.97, 2H, d; 7.82, 1H, s; 7.43, 3H, m; 7.33, 2H, m; 7.28, 1H, m; 6.41, 1H, s; 5.21, 1H, t; 3.98, 1H, m; 3.88, 2H, d; 3.53, 2H, m, 2.04, 3H, s; 1.22, 3H, d.
I"-70 454.3 452.2 2.1 (CD3OD) 7.96, 2H, d; 7.81, 1H, s; 7.43, 3H, m; 7.33, 2H, m; 7.29, 1H, m; 6.42, 1H, s; 5.22, 1H, t; 3.88, 2H, d; 3.73, 1H, m; 3.53, 2H, m2.04, 3H, s; 1.72, 1H, m; 1.57, 1H, m; 1.22, 3H, t. I"-71 422.15 420.3 2.13 (CD3OD) : 8.0 (d, 2H) , 7.8 (s, 1H), 7.25-7.6 (m, 6H) , 5.2 (t, 1H) , 3.85 (d, 2H), 2.7 (m, 1H) , 2.15 (s, 3H), 1.0 (m, 2H) , 0.7 (m, 2H) . V-4 455.20 3.20 - 8.24, 1H, s; 7.78, 2H, br s; 7.52, 2H, br s; 7.31, 4H, m; , 7.18, 1H, m; 5.89, 1H, br s; 5.32, 1H, m;, 5.15, 1H, br s; 4.28, 1H, br s; 4.04, 1H, br s; 3.89, 1H, br s 3.70, 1H, br s; 3 V'-5 - - _ 8.43 (1H, d), 7.99 (2H, d) , 7.32 (1H, s), 7.20 (3H, m), 7.21-7.02 (6 H, m) , 6.95 (1H, d) , 6.34 (1H, d) , 4.06 (1H, s) , 2.67 (4 H, m) , 2.55 (4 H, m) ppm.
Ej emp1o 21 Análisis para la inhibición de JNK3 Los compuestos se anali zaron para la inhibición de la JN 3 mediante un análisis enzimático acoplado espectrof otométrico . En este análisis, incubó una concentración fija de JNK3 activada (10 nM) con varias concentraciones de un inhibidor potencial disuelto en DMSO durante 10 minutos a 30°C en un amortiguador que contenia amortiguador HEPES 0.1 M, pH 7.5, que contenia MgCl2 10 mM, fosfoenolpiruvato 2.5 mM, NADH 200 µ?, 150 µg/mL de piruvato cinasa, 50 g/mL de lactato deshidrogenase , y péptido del receptor EGF 200 µ . El péptido del receptor es un aceptor de fosforilo en la reacción de cinasa catalizada por JNK3. La reacción se inició mediante la adición de ATP 10 µ? y la placa para análisis se insertó en el compartimiento de la placa para análisis espectrofotométrico que se mantuvo a 30°C. La disminución de absorbancia a 340 nm se supervisó como una función de tiempo. Los datos de velocidad como una función de la concentración inhibidora se ajustaron al modelo cinético para inhibición competitiva para determinar el K± . encontró que los compuestos de la presente invención inhiben la JNK3.
Ejemplo 22 Análisis para inhibición de CDK-2 Los compuestos se seleccionaron por su capacidad para inhibir la actividad de GSK-2 utilizando un sistema enzimático acoplado estándar (Fox et al. (1998 ) Protein Sci, 7, 2249). A una solución madre amortiguadora para análisis que contiene 0.1M HEPES 7.5, MgCl2 10 mM, DTT 1 mM, NaCl 25 mM, fosfoenolpiruvato 2.5 mM, NADH 300 mM, 30 mg/ml de piruvato cinasa, 10 mg/ml de lactato deshidrogenasa, ATP 100 mM, y péptido 100 µ? (MAHHHRSPRKRAKKK, American Peptide, Sunnyvale, CA) se agregó una solución de DMSO de un compuesto de la presente invención a una concentración final de 30 µ? . La mezcla resultante se incubó a 30°C durante 10 minutos . La reacción se inició mediante la adición de 10pL de una solución madre de CDK-2 /Cci el ina A para proporcionar una concentración final de 25 nM en el análisis. Las velocidades de reacción se obtuvieron supervisando la absorbancia a 340 nm durante un tiempo de lectura de 5 minutos a 30°C utilizando un lector de placas BioRad ültramark (Hercules, CA) . Los valores K¿ se determinaron a partir de los datos de velocidad como una función de la concentración inhibidora . Se encontró que los compuestos de la presente invención inhiben la'CDK2.
Ejemplo 23 Análisis para inhibición de JAK La inhibición del compuesto de JAK se analizó mediante el método descrito por G. R. Bro n, et al, Bioorg. Med. Chem. Lett . 2000, vol. 10, pp 575-579 de la siguiente manera. En placas Maxisorb, recubiertas previalmente a 4°C con Poly (Glu, Ala, Tyr) 6:3:1 luego lavadas con solución salina amortiguada con fosfato al 0.05% y Tween (pBST), se agregó ATP 2 µ?, gCl2 5 mM, y una solución del compuesto en DMSO. La reacción se inició con la enzima JAK y las placas se incubaron durante 60 minutos a 30°C. Las placas luego se lavaron con PBST, se agregaron 100 L del anticuerpo 4G10 conjugado con HRP, y las placas se incubaron durante 90 minutos a 30°C. Las placas se lavaron nuevamente con PBST, se agregaron 100 µL de la solución de T B, y las placas se incubaron durante otros 30 minutos a 30°C. Se agregó ácido sulfúrico (100 L de 1M) para detener la reacción y las placas se leyeron a 450 nm para obtener las densidades ópticas para el análisis para determinar los valores IC50. Los compuestos de la presente invención mostraron que inhiben la JAK3.
Ejemplo 24 Los compuestos se analizaron para la inhibición de ERK-2 mediante un sistema enzimático acoplado estándar (Fox et al. Protein Scí, 1998, 7, 2249) . En este análisis, se incubó una concentración fija de ERK2 activada (10 nM) con varias concentraciones de un compuesto de la presente invención en DMSO (2.5%) durante 10 min. a 30°C en amortiguador de HEPES 0.1M (pH 7.5), que contiene MgCl2 10 mM, fosfoenolpiruvato 2.5 mM, NADH 200 uM, 150 pg/ml de piruvato cinasa, 50pg/ml de lactato dehidrogenasa , péptido erktide 200 µ? . La reacción se inició mediante la adición de ATP 65 µ?. Se supervisó la velocidad de disminución de absorbancia a 340 nM . Los valores Ki se determinaron a partir de los datos de velocidda como una función de la concentración inhibidora. Se encontró que los compuestos de la presente invención inhiben la ERK2.
Ejemplo 25 Inhibición de ERK2 : Análisis de proliferación celular Los compuestos se pueden analizar para la inhibición de la ERK2 mediante un análisis de proliferación celular. En este análisis, se preparó un medio completo agregando suero bovino fetal al 10% y una solución de penicilina/estreptomicina para un medio RPMI 1640 ( JRH Biosciences) . Las células cancerígenas de colon (linea celular HT-29) se agregan a cada una de 84 cavidades de una placa de 96 cavidades a una densidad de siembra de 10,000 células /cavidad/150 pL . Se dejó que las células se unieran a la placa mediante incubación a 37°C durante 2 horas. Se preparó una solución del compuesto de prueba en el medio completo mediante dilución en serie para obtener las siguientes concentraciones: 20 µ?, 6.7 µ?, 2.2 µ?, 0.74 uM, 0.25 µ?, y 0.08 µ? . La solución del compuesto de prueba (50 µ?) se agregó a cada una de las 72 cavidades que contenían células. A las 12 cavidades restantes que contenían células, sólo se agregó medio completo (200 µ?) para formar un grupo control para medir la proliferación máxima. A las 12 cavidades vacías restantes, se agregó medio completo para formar un grupo para control de vehículo para medir el antecedente. Las placas se incubaron a 37°C durante 3 días. Una solución madre de 3H-timidina (1 mCi/mL, New England Nuclear, Boston, MA) se diluyó a 20 pCi/mL en medio RPMI luego se agregaron a cada cavidad 20 µL de esta solución. Las placas se incubaron adicionalmente a 37 °C durante 8 horas luego se realizó la recolección y análisis para absorción de 3H-timidina utilizando un contador de centelleó para líquidos.
Ejemplo 26 Análisis para inhibición de CDKl Los compuestos se analizaron para la inhibición de ERK1 mediante un sistema enzimático acoplado estándar (Fox et al. (1998) Protein Sci, 7, 2249) . En este análisis, se incubó una concentración fija de ERK1 activada (20 nM) con varias concentraciones del compuesto en DMSO (2.0%) durante 10 minutos a 30°C en amortiguador HEPES 0.1 M , pH 7.6, que contenia MgCl2 10 mM, fosfoenolpiruvato 2.5 mM, NADH 200 µ?, 30 g/mL de piruvato cinasa, 10 pg/mL de lactato des idrogenasa, y péptido erktide 150 µ? . La reacción se inició mediante la adición de ATP 140 µ? (20µ1) . Se supervisó la velocidad de disminución de la absorbancia a 340 nM . El Kj. se eveluó a partir de los datos de velocidad como una función de la concentración inhibidora.
Ej emplo 27 Análisis para inhibición de AKT-3 Los compuestos se seleccionaron por su capacidad para inhibir AKT utilizando un sistema enzimático acoplado estándar (Fox et al. Protein Sci, 1998 7, 2249) . Los análisis se llevaron a cabo en una mezcla de HE PE S 100 mM 7.5, MgCl2 10 mM, NaCl 25 m , DTT 1 mM y 3% de DMSO. Las concentraciones finales del substrato en el análisis fueron ATP 170 µ? (Sigma Chemicals) y péptido 200 µ? (American Peptide, Sunnyvale, CA) . Los análisis se llevaron a cabo a 30 °C y AKT 45 nM . Las concentraciones finales de los compuestos ' del sistema enzimático acoplado fueron fosfoenolpiruvato 2.5 mM, NADH 300 µ?, 30 pg/ml de piruvato cinasa y 10 g/ml de lactato deshidrogenasa . Se preparó una solución amortiguadora madre para análisis que contenia todos los reactivos listados anteriormente, con excepción de AKT, DTT, y el compuesto de prueba de interés. 55 µ? de la solución madre se colocó en una placa de 96 cavidades seguida por la adición de 2 µ? de solución madre DMSO 1 mM que contiene un compuesto de la presente invención (concentración del compuesto final 30 µ ) . La placa se pre-incubó durante aproximadamente 10 minutos a 30°C y la reacción se inició mediante la adición de 10 µ? de la enzima (concentración final 45 nM) y DTT 1 mM . Las velocidades de reacción se obtuvieron utilizando un lector de placa Molecular Devices SpectraMax durante un tiempo de lectura de 15 minutos a 30 °C . Los compuestos que muestran más del 50% de inhibición contra las cavidades estándar que contienen la mezcla para análisis y DMSO sin el compuesto de prueba se valoraron para determinar los valores lCs0. Se encontró que los compuestos de la presente invención inhiben la AKT3.
Ejemplo 28 Análisis para la inhibición de Aurora-2 Los compuestos se clasificaron de la siquiente forma por su capacidad para inhibir Auxora-2 utilizando un análisis enzimático acoplado estándar (Fox et al. Protein Sci 1998, 7, 2249) . A una solución amortiguadora madre para análisis que contenía HEPES 7.5 0.1M, MgCl2 10 mM, DTT 1 mM, NaCl 25 mM, fosfoenolpiruvato 2.5 mM, NADH 300 p??, 30 mg/ml de piruvato cinasa, 10 mg/ml de lactato deshidrogenasa, ATP 40 mM, y péptido 800 µ? (American Peptide, Sunnyvale, CA) se agregó una solución de DMSO de un compuesto de la presente invención a una concentración final de 30 µ? . La mezcla resultante se incubó a 30°C durante 10 min . La reacción se inició mediante la adición de 10 µL de solución madre Aurora-2 para proporcionar una concentración final de 70 n en el análisis. Las velocidades de reacción se obtuvieron al supervisar la absorbancia a 340 nm durante un tiempo de lectura de 5 minutos a 30°C utilizando un lector de placa BioRad Ultramark (Hercules, CA) . Los valores Ki se determinaron a partir de los datos de velocidad como una función de la concentración inhibidora.
Ejemplo 29 Análisis para inhibición de c-KIT Los compuestos se clasificaron por su capacidad para inhibir la actividad de c-KIT utilizando un análisis de unión por filtro radiométrico . Este análisis supervisa la incorporación de 33P en un substrato poly(Glu, Tyr) 4:1 (pE4Y) . Las reacciones se llevan a cabo en una solución gue contiene HEPES 100 mM (pH 7.5), MgCl2 10 mM, NaCl 25 mM, DTT 1 mM, 0.01% de BSA y 2.5% de DMSO. Las concentraciones finales del substrato en el análisis son ATP 700 µ? y 0.5mg/mL de pE4Y (ambos de Sigma Chemical, St Louis, MO) . La concentración final de los compuestos generalmente está entre 0.01 y 5 µ? . Típicamente, se condujo una titulación de 12 puntos al preparar diluciones en serie de DMSO madre 10 mM del compuesto de prueba. Las reacciones se llevaron a cabo a temperatura ambiente. Se prepararon dos soluciones de análisis. La solución 1 contiene HEPES 100 mM (pH7.5 ) , MgCl2 10 mM, NaCl 25 mM, 1 mg/ml de pE4Y del y ATP 1.4 mM (conteniendo 0.5µ?? de [?-3 ?]??? para cada reacción) . La solución 2 contiene HEPES 100 mM (pH7.5), MgCl2 10 mM, NaCl 25 mM, DTT 2 mM, 0.02% de BSA y c-KIT 25 nM : El análisis se corrió en una placa de 96 cavidades mezclando 33 L de la Solución 1 y -1.65µL de los compuestos de prueba. La reacción se inició con 33µL de la Solución 2. Después de la incubación durante 20 minutos a temperatura ambiente, la reacción se detuvo con 50µL de 10% de TCA que contiene 0.2 mM de ATP. Todo el volumen de reacción luego se transfirió a una placa de filtro y se lavó con 5% de TCA mediante un Harvester9600 de TOMTEC (Hamden, CT) . La cantidad de la incorporación de 33P en pE4y se analiza mediante un Contador de Centelleo de Microplacas Packard TopCount (Meriden, CT) . Los datos se ajustaron utilizando el software Prisma para obtener un IC50 o Ki .
E emplo 30 Los compuestos se seleccionaron por su capacidad para inhibir la actividad de FLT-3 utilizando un análisis de unión con filtro radiométrico. Este análisis supervisa la incorporación de 33P en un substrato poly(Glu, Tyr) 4:1 (pE4Y) . Las reacciones se llevaron a cabo en una solución que contenia HE PE S 100 mM (pH 7.5), MgCl2 10 mM, NaCl 25 mM, DTT 1 mM, BSA al 0.01% y DMSO al 2.5%. Las concentraciones finales del substrato en el análisis fueron ATP 90 µ? y 0.5mg/ml de pE4Y (ambos de Sigma Chemicals, St Louis, MO) . La concentración final de un compuesto de la presente invención en general está entre 0.01 y 5 µ?. Típicamente, se condujo una valoración de 12 puntos para preparar las diluciones en serie de DMSO madre 10 mM del compuesto de prueba. Las reacciones se llevaron a cabo a temperatura ambiente. Se prepararon dos soluciones para análisis. La solución 1 contuvo HEPES 100 mM (pH 7.5), MgCl2 10 mM, NaCl 25 mM, 1 mg/ml de pE4Y y ATP 180 µ? (conteniendo 0.3 µ?? de [?-33?]??? para cada reacción) . La solución 2 contuvo HEPES 100 mM (pH 7.5), MgCl2 10 mM, NaCl 25mM, DTT 2mM, BSA al 0.02% y FLT-3 3 nM. El análisis se corrió en una placa de 96 cavidades al mezclar 50 µ? de la Solución 1 y 2.5 mi de los compuestos de la presente invención. La reacción se inició con la Solución 2. Después de la incubación durante 20 minutos a temperatura ambiente, la reacción se detuvo con 50µ1 de TCA al 20% que contenia ATP 0.4mM. Todo el volumen de la reacción se transfirió a una placa de filtro y se lavó- con TCA al 5% mediante un Harvester 9600 a partir de TOMTEC (Hamden, CT) . La cantidad de incorporación de 33P en pE4y se analizó mediante un Packard Top Count Microplate Scintillation Counter (Meriden, CT) . Los datos se ajustaron utilizando el software Prism para obtener un IC5Q O KÍ . Se encontró que los compuestos de la de la presente invención inhiben la FLT-3.
Ejemplo 31 Análisis para la inhibición de GSK-3 Los compuestos de la presente invención se seleccionaron por su capacidad para inhibir la actividad de GSK-3p (AA 1-420) utilizando un sistema enzimático acoplado estándar (Fox et al. Protein Scí, 1998, 7, 2249) . Las reacciones se llevaron a cabo en una solución que contenia HEPES 100 m (pH 7.5), MgCl2 10 mM, NaCl 25 mM, NADH 300 µ?, DTT 1 mM, y DMSO al 1.5%. Las concentraciones finales de substrato en el análisis fueron ATP 20 µ? (Sigma Chemicals, St Louis, MO) y péptido 300 µ? (American Peptide, Sunnyvale, CA) . Las reacciones se llevaron a cabo a 30°C y GSK-3ß 20 nM . Las concent aciones finales de los componentes del sistema enzimático acoplado fueron fosfoenolpiruvato 2.5 mM, NADH 300 µ?, 30 g/ml de piruvato cinasa y 10 µg/ml de lactato deshidrogenasa . Se preparó una solución amortiguadora concentrada para análisis que contenia todos los reactivos listados anteriormente con excepción de ATP y el compuesto de prueba de la presente invención. La solución amortiguadora madre para análisis (175 µ?) se incubó en una placa de 96 cavidades con 5 µ? del compuesto de prueba de interés a concentraciones finales que se sometieron a centrifugación 0.002 µ? a 30 µ? a 30 ° C durante 10 minutos. Típicamente, se condujo una valoración de 12-puntos al preparar diluciones en serie (a partir de las concentraciones del compuesto 10 mM) con DMSO del compuesto de prueba en placas descendientes. La reacción se inicio mediante la adición de 20 µ? de ATP (concentración final 20 µ?) . Las velocidades de reacción se obtuvieron utilizando un lector de placas Molecular Devices Spectramax (Sunnyvale, CA) durante 10 minutos a 30°C. Los valores K¿ se determinaron a partir de los datos de velocidad como una función de la concent ación inhibidora. Se encontró que los compuestos de la presente invención inhiben GSK3.
Ejemplo 32 Análisis para inhibición de MK2 Los compuestos se seleccionaron por su capacidad para inhibir la actividad de MK2 utilizando un sistema enzimático acoplado estándar (Fox et al. Protein Sci, 1998, 7, 2249) . Las reacciones se llevaron a cabo en una solución que contenia HEPES 100 mM (pH 7.5), MgCl2 10 mM, NaCl 25 mM, NADH 300 µ?, DTT 1 mM, y DMSO al 1.5%. Las concentraciones finales del substrato en el análisis fueron ATP 30 µ? (Sigma Chemicals, St Louis, MO) y péptido 300 µ? (American Peptide, Sunnyvale, CA) . Las reacciones se llevaron a cabo a 30°C y MK2 30 nM . Las concentraciones finales de los componentes del sistema enzimático acoplado fueron fosfoenolpiruvato 2.5 mM, NADH 300 µ?, 30 ug/ml de piruvato cinasa y 10 g/ml de lactato deshidrogenasa. Se preparó una solución amortiguadora madre para análisis que contenía todos los reactivos listados anteriormente con excepción de ATP y el compuesto de prueba de la presente invención. La solución amortiguadora madre para análisis (175 µ?) se incubó en una placa de 96 cavidades con 5 µ? del compuesto de prueba de la presente invención a concentraciones finales que se sometieron a centrifugación 0.014 µ a 30 µ? a 30°C durante 10 minutos. Típicamente, se condujo una valoración de 12-puntos al preparar diluciones en serie (a partir de las concentraciones del compuesto 10 mM) con DMSO del compuesto de prueba en placas descendientes. La 'reacción se inicio mediante la adición de 20 µ? de ATP (concentración final 20 µ?) . Las velocidades de reacción se obtuvieron utilizando un lector de placas Molecular Devices Spectramax (Sunnyvale, CA) durante 10 minutos a 30°C. Los valores K¿ se determinaron a partir de los datos de velocidad como una función de la concentración inhibidora.
Ejemplo 33 Análisis de inhibición para PDK-1 Los compuestos se seleccionaron por su capacidad para inhibir la PDK-1 utilizando un análisis de incorporación con fosfato radiactivo (Pitt y Lee, J. Biomol. Screen 1996, 1, 47) . Los análisis se llevaron a cabo en una mezcla de HEPES 100 mM, gCl2 10 mM, NaCl 25 mM, DTT 2 mM. Las concentraciones finales del substrato en el análisis fueron ATP 40 µ? (Sigma Chemicals) y péptido 65 µ? (PDKtide, Upstate, Lake Placid, NY)) . Los análisis se llevaron a cabo a 30°C y PDK-1 25 nM en presencia de -27.5 nCi/ L de [?-32?]??? (Amersham Pharmacia Biotech, Amerscham, UK) . Se preparó una solución amortiguadora madre para análisis que contenia todos los reactivos listados anteriormente, con excepción de ATP, y el compuesto de prueba de la presente invención. Se colocaron 15 µ? de la solución madre en una placa de 96 cavidades seguida por la adición de 1 µ? de concentrado de DMSO 0.5 mM que contenia el compuesto de prueba (concentración final del compuesto 25 µ , concentración final de DMSO al 5%) . La placa se pre-incubó durante aproximadamente 10 minutos a 30°C y la reacción se inició mediante la adición de 4 µ? de ATP (concentración final 40 µ?) .
La reacción se detuvo después de 10 minutos mediante la adición de 100 µ? de ácido fosfórico lOOmM, 0.01% de Tween-20. Se pretrató una placa de 96 cavidades con fosfocelulosa (Millipore, No de cat . APHNOB50) con 100 L de ácido fosfórico lOOmM, 0.01% de Tween-20 antes de la adición de la mezcla de reacción (100 µ?>) . Las manchas se dejaron remojar durante al menos 5 minutos, antes de los pasos de lavado (4 x 200 L de ácido fosfórico lOOmM, 0.01% de Tween-20) . Después de secar, se agregaron 20 L de cóctel de centelleo liquido Optiphase "SuperMix" (Perkin Elmer) a la cavidad antes del conteo por centelleo (1450 Microbeta Liquid Scintillatioin Counter, Wallac) . Los compuestos que muestran más del 50% de inhibición contra las cavidades estándar que contenían la mezcla de análisis y DMSO sin el compuesto de prueba se valoraron para determinar los valores IC50.
Ejemplo 34 Análisis para inhibición de PIM-1 Los compuestos se seleccionaron por su capacidad para inhibir la actividad de PIM-1 utilizando un análisis ' enzimático acoplado estándar (Fox et al. Protein Sci, 1998, 7, 2249) . Las reacciones se llevaron a cabo en una solución que contenia HEPES 100 mM (pH 7.5), MgCl2 10 raM, NaCl 25 mM, DTT 1 mM, 20ug/ml de BSA y DMSO al 1.5%. las concentraciones finales del substrato en el análisis fueron ATP 120 µ? (Sigma Chemicals) y péptido 200 µ? (American Peptide, Sunnyvale, CA) . Los análisis se llevaron a cabo a 30°C y PIM-1 50 nM. Las concentraciones finales de los componentes del sistema enzimático acoplado fueron fosfoenolpiruvato 2.5 mM, NADH 300 µ?, 30 µg/ml de piruvato cinasa y 10 µ?/p?? de lactato deshidrogenasa . Se preparó una solución amortiguadora madre para análisis que contenia todos los reactivos listados anteriormente con excepción de PIM-1, DTT, BSA y el compuesto de prueba de la presente invención. Se colocaron 56µ1 de la reacción de prueba en una placa de 384 cavidades seguida por la adición de ?µ? de concentración de DMSO 2mM que contenia el compuesto de prueba (concentración final del compuesto 30µ?) . La placa se preincubó durante -10 minutos a 30°C y la reacción se inició mediante la adición de 10 µ? de la enzima en DTT y BSA (concentraciones finales: 50 nM PIM-1, DTT 1 mM, y 20 µg/ml de BSA) . Se obtuvieron las velocidades de reacción utilizando un lector de placas BioRad Ultramark (Hercules, CA) durante un tiempo de lectura de 5 minutos a 30°C. Los compuestos que muestran >50% de inhibición contra las cavidades normales que contenían DMSO, pero no el compuesto, se valoraron y se determinaron los IC5o utilizando un protocolo similar .
E emplo 35 Análisis para inhibición de PKA Los compuestos se seleccionaron por su capacidad para inhibir PKA utilizando un análisis enzimático acoplado estándar (Fox et al. Protein Scir 1998, 7 , 2249) . Los análisis se llevaron a cabo en una mezcla de HE PE S 100 mM (pH 7.5), MgCl2 10 mM, NaCl 25 mM, DTT 1 mM y 3% de DMSO. Las concentraciones finales del substrato en el análisis fueron ATP 50 µ? (Sigma Chemicals) y péptido 80 µ? (Kemptide American Peptide, Sunnyvale, CA) . Los análisis se llevaron a cabo a 30°C y PKA 18 nM . Las concentraciones finales de los componentes del sistema enzimático acoplado fueron fosfoenolpiruvato 2.5 mM, NADH 300 µ?, 30 pg/ml de piruvato cinasa y 10 g/ml de lactato deshidrogenasa . Se preparó una solución amortiguadora madre para análisis que contenía todos los reactivos listados anteriormente, con excepción de ATP, y el compuesto de prueba de la presente invención. 55 µ? de la solución madre se colocaron en una placa de 96 cavidades seguida por la adición de 2 µ? de concentrado de DMSO que contiene diluciones en serie del compuesto de prueba de la presente invención (iniciando típicamente a partir de una concentración final de 5µ?) . La placa se pre-incubó durante 10 minutos a 30°C y la reacción se inició mediante la adición de 10 µ? de ATP (concentración final 50 µ?) . Las velocidades de reacción iniciales se determinaron con un lector de placa Molecular Devices SpectraMax durante un transcurso de 15 minutos. Los cálculos IC50 y Ki se calcularon a partir de un análisis de regresión no lineal utilizando el paquete de software Prism (GraphPad Prism versión 3.0a para Macintosh, GraphPad Software, San Diego California, USA) . Se encontró que los compuestos de la presente invención inhiben la PKA.
Ejemplo 36 Análisis para inhibición de p70S6K Los compuestos se seleccionaron por su capacidad para inhibir p70S6K utilizando un análisis de incorporación con fosfato radiactivo en Upstate Biot echnoloby (Pitt y Lee, J. Biomol. Screen 1996, 1, 47) . Los análisis se llevaron a cabo en una mezcla de MOPS 8mM (pH 7.0) acetato de magnesio 10 mM, EDTA 0.2mM. Las concentraciones finales del substrato en el análisis fueron ??? 15 µ? (Sigma Chemicals) y péptido 100 µ? (Upstate, Dundee, UK) . Los análisis se llevaron a cabo a 30°C y en presencia de p70S6K (5-10mU, Upstate Ltd, Dundee, UK) y [?-33?]??? (Actividad especifica de aproximadamente 500 cpm/pmol, Amersham Pharmacia Biotech, Amerscham, UK) . Se preparó una solución amortiguadora madre para análisis que contenia todos los reactivos listados anteriormente, con excepción de ATP, y el compuesto de prueba de la presente invención. Se colocaron 15 µ? de la solución madre en una placa de 96 cavidades seguida por la adición de 1 µ? de 40µ? u 8µ? de concentrado de DMSO que contenia el compuesto de prueba de la presente invención, por duplicado (concentración final del compuesto 25 µ? o 0.4µ?, respectivamente, concentración final de DMSO al 5%) . La placa se pre-incubó durante aproximadamente 10 minutos a 30 °C y la reacción se inició mediante la adición de 4 µ? de ATP (concentración final 15 µ?) . La reacción se detuvo después de 10 minutos mediante la adición de 5 µ? de solución de ácido fosfórico al 3%. Se pretrató una placa de 96 cavidades con fosfocelulosa (Millipore, No de cat . MAPHNOB 50 ) con 100 pL de ácido ' fos órico lOOmM, 0.01% de Tween-20 antes de la adición de la mezcla de reacción (20 <-µ?t) . Las manchas se dejaron remojar durante al menos 5 minutos, antes de los pasos de lavado (4 x 200pL de ácido fosfórico lOOmM, 0.01% de Tween-20) . Después de secar, se agregaron 20 µ? de cóctel de centelleo liquido Optiphase "SuperMix" (Perkin Elmer) a la cavidad antes del conteo por centelleo (1450 Microbeta Liquid Scintillat ion Counter, Wall.ac) . Se encontró que los compuestos de la presente invención inhiben p70s6k.
Ejemplo 37 Análisis para inhibición de ROCK Los compuestos se seleccionaron por su capacidad para inhibir la actividad de ROCK utilizando un análisis enzimático acoplado estándar (Fox et al. Protein Sci, 1998, 7, 2249) . Las reacciones se llevaron a cabo en HEPES 100 raM (pH 7.5), MgCl2 10 mM, NaCl 25 mM, DTT 1 m y D SO al 1.5%. Las concentraciones finales del substrato en el análisis fueron ATP 13 µ? (Sigma Chemicals) y péptido 200 µ? (American Peptide, Sunnyvale, CA) . Los análisis se llevaron a cabo a 30°C y ROCK 200 nM . Las concentraciones finales de los componentes del sistema enzimático acoplado fueron fosfoenolpiruvato 2.5 mM, NADH 400 µ?, 30 g/ml de piruvato cinasa y 10 g/ml de lactato deshidrogenasa . Se preparó una solución amortiguadora madre para análisis que contenia todos los reactivos listados anteriormente con excepción de ROCK, DTT, y el compuesto de prueba de interés de la presente invención. Se colocaron 56µ1 de la reacción de prueba en una placa de 384 cavidades seguida por la adición de ?µ? de concentración de DMSO 2m que contenia el compuesto de prueba de la presente invención (concentración final del compuesto 30µ ) . La placa se preincubó durante aproximadamente 10 minutos a 30°C y la reacción se inició mediante la adición de 10 µ? de la enzima (concentración final lOOmM) . Se obtuvieron las velocidades de reacción utilizando un lector de placas BioRad ültramark (Hercules, CA) durante un tiempo de lectura de 5 minutos a 30°C. Los compuestos de la presente invención que muestran >50% de inhibición contra las cavidades estándar que contenían DMSO, pero no el compuesto, se valoraron y se determinaron los IC50 utilizando un protocolo similar. Se encontró que los compuestos de la presente invención inhiben ROCK.
E emplo38 Análisis para inhibición de S C : Los compuestos de la presente invención se evaluaron como inhibidores de la src cinasa humana utilizando ya sea un análisis basado en radioactividad o un análisis e spectrofotométri co .
Análisis A para inhibición de Src: Análisis basado en radioactividad Los compuestos de la presente invención se analizaron como inhibidores de src cinasa humana recombinante de longitud total (de Upstate Biotechnology , cat . no. 14-117) expresados y se purificaron a partir de células báculovirales . La actividad de la src cinasa se supervisó siguiendo la incorporación de 33P proveniente de ATP en la tirosina de un substrato polimérico poly Glu-Tyr aleatorio de la composición, Glu:Tyr=4:l (Sigma, cat. no. P-0275). Las concentraciones finales de los componentes de análisis fueron: HE PES 0.05 M (pH 7.6), MgCl2 10 mM, DTT 2 mM, 0.25 mg/ml de BSA, ATP 10 µ? (1-2 µ?? 33P- TP por reacción], 5 mg/ml de poly Glu-Tyr, y 1-2 unidades de la Src cinasa humana recombinante . En un análisis típico, todos los componentes de reacción con excepción de ATP se premezclaron y se prorratearon en cavidades de placas para análisis. Los compuestos de la presente invención se disolvieron en DMSO y se agregaron a las cavidades para proporcionar una concentración final de DMSO de 2.5%. La placa para análisis se incubó a 30°C durante 10 minutos antes de iniciar la reacción con 33P-ATP. Después de 20 minutos de reacción, las reacciones se inactivaron con 150 µ? de ácido tricloroacético al 10% (TCA) que contenia Na3P04 20 mM . Las muestras inactivadas se transfirieron entonces a una placa de filtro de 96 cavidades (Whatman, Filtro de Fibra de Vidrio ÜNI-Filter GF/F, cat no. 7700-3310) instalado sobre un distribuidor al vacio para placas de filtro. Las placas de filtro se lavaron cuatro veces con TCA al 10% que contenia Na3P04 20 mM y luego 4 veces con metanol. Luego se agregaron a cada cavidad 200µ1 de fluido de centelleo. Las placas .se sellaron y la cantidad de radioactividad asociada con los filtros se cuantificó en un contador de centelleo TopCount. La radioactividad incorporada se gráfico como una función del compuesto de la concentración de la presente invención. Los datos se ajustaron a un modelo de cinética de inhibición competitiva para obtener el K¿ para los compuestos de la presente ivención .
Análisis B para inhibición de Src; Análisis espectrofotométrico El ADP producido a partir de ATP mediante fosforilación catalizada por la src cinasa recombinante humana del substrato poly Glu-Tyr se cuantificó utilizando un análisis enzimático acoplado (Fox et Protein Sci 1998, 7, 2249) . En este análisis se oxidó una molécula de NADH a NAD para cada molécula de ADP producida en la reacción de cinasa. La desaparición de NADH se puede seguir convenientemente a 340 nm . Las concentraciones finales de los componentes del análisis fueron: HEPES 0.025 , (pH 7.6), gCl2 10 mM, DTT 2 mM, 0.25 mg/ml de poly Glu-Tyr, y 25 nM de la Src cinasa humana recombinante. Las concentraciones finales de los componentes del sistema enzimático acoplado fueron fosfoenolpiruvato 2.5 mM, NADH 200 µ?, 30 µg/ml de piruvato cinasa y 10 g/ml de lactato deshidrogenasa. En un análisis típico, todos los componentes de reacción con excepción de ATP se premezclaron y se prorratearon en las cavidades de placas para análisis. Los compuestos de la presente invención disueltos en DMSO se agregaron a las cavidades para proporcionar una concentración final de DMSO de 2.5%. La placa para análisis se incubó a 30°C durante 10 minutos antes de iniciar la reacción con ATP 100 µ? . Se supervisó en un lector de placas para dispositivos moleculares el cambio de absorbancia a 340 nm con el tiempo. Los datos se ajustaron a un modelo cinético para inhibición competitiva para obtener los valores Ki para los compuestos de la presente invención. Se encontró que los compuestos de la presente invención inhiben SRC.
Ejemplo 39 Análisis para inhibición de SYK Los compuestos se seleccionaron por su capacidad para inhibir SYK utilizando un análisis enzimático acoplado estándar (Fox et al. Protein 1998, Sci 7, 2249) . Las reacciones se llevaron a cabo en HEPES 100 mM (pH 7.5), MgCl2 10 mM, NaCl 25 mM, DTT 1 mM y DMSO al 1.5%. Las concentraciones finales de substrato en el análisis fueron ATP 200 µ? (Sigma Chemical Co . ) y péptido poly Gly-Tyr 4 µ? (Sigma Chemical Co. ) . Los análisis se llevaron a cabo a 30°C y Syk 200 nM . Las concentraciones finales de los componentes del sistema enzimático acoplado fueron fosfoenolpiruvato 2.5 mM, NADH 300 µ?, 30 pg/ml de piruvato cinasa y 10 µg/ml de lactato deshidrogenasa. Se preparó una solución madre para análisis que contenia todos los reactivos listados anteriormente, con excepción de SYK, DTT y el compuesto de prueba de interés de la presente invención. 56 µL de la reacción de prueba se colocaron en una placa de 96 cavidades seguida por la adición de 1 µ? de solución madre de DMSO 2 mM que contenia el compuesto de prueba de la presente invención (concentración final del compuesto 30 µ?) . La placa se pre-incubó durante -10 minutos a 30°C y la reacción se inició mediante la adición de 10 µ? de la enzima (concentración final 25 nM) . Las velocidades de reacción se obtuvieron utilizando un lector de placas BioRad Ultramark (Hercules, CA) durante un tiempo de lectura de 5 minutos a 30°C y se determinaron los valores ¾ para los compuestos de la presente invención de acuerdo con métodos estándar.
Se encontró que los compuestos de la presente invención inhiben SYK.
Ejemplo 40 Análisis para inhibición de ZAP-70 Los compuestos se seleccionaron por su capacidad para inhibir la ZAP-70 utilizando un análisis enzimático acoplado estándar (Fox et al. Protein Sci, 1998, 7, 2249) . Los análisis se llevaron a cabo en una mezcla de HEPES 100 mM (pH 7.5), MgCl2 10 mM, NaCl 25 mM, DTT 1 mM, y DMSO al 3%. Las concentraciones finales del substrato en el análisis fueron ATP 100 µ? (Sigma Chemicals, St Louis, MO) y péptido 20 µ? (poly-4EY, Sigma Chemicals) . Los análisis se llevaron a cabo a 30°C y ZAP-70 60 nM. Las concentraciones finales de los componentes del sistema enzimático acoplado fueron fosfoenolpiruvato 2.5 mM, NADH 300 µ?, 30 g/ml de piruvato cinasa y 10 pg/ml de lactato de shidrogenas a . Se preparó una solución amortiguadora madre para análisis que contenia todos los reactivos listados anteriormente, con excepción de ZAP-70, y el compuesto de prueba de interés de la presente invención. 55 µ? de la solución madre se colocaron en una placa de 96 cavidades seguida por la adición de 2 µ? de concentrado de DMSO que contiene diluciones en serie del compuesto de prueba de la presente invención (iniciando típicamente a partir de una concentración final de 15µ?) . La placa se pre-incubó durante 10 minutos a 30°C y la reacción se inició mediante la adición de 10 µ? de ATP (concentración final 60 µ?) . Las velocidades de reacción iniciales se determinaron con un lector de placa Molecular Devices SpectraMax durante un transcurso de 15 minutos. Se calcularon los datos Ki a partir de un análisis de regresión no lineal utilizando el paquete de software Pris (GraphPad Prism versión 3.0a para Macintosh, GraphPad Software, San Diego California, USA) . Se , encontró que los compuestos de la presente invención inhiben ZAP70.
Ejemplo 41 ' Los compuestos se evaluaron como inhibidores de la Lck cinasa humana utilizando ya sea un análisis basado en radioactividad o un análisis espectrofotométrico .
Análisis A para inhibición de Lck: Análisis basado en radioactividad Los compuestos de la presente invención se analizaron como inhibidores de Lck cinasa bovina de longitud total (de üpstate Bíotechnology, cat . no. 14-106) expresados y se purificaron a partir de células báculovirales . La actividad de la Lck cinasa se supervisó siguiendo la incorporación de 33P proveniente de ATP en la tirosina de un substrato polimérico poly Glu-Tyr aleatorio de la composición, Glu:Tyr=4:l (Sigma, cat. no. P-0275). Las siguiente fueron las concent aciones finales de los componentes de análisis: HEPES 0.05 M (pH 7.6), MgCl2 10 mM, DTT 2 mM, 0.25 mg/ml de BSA, ATP 10 µ? (1-2 µ?? 33P-ATP por reacción), 5 mg/ml de poly Glu-Tyr, y 1-2 unidades de la Src cinasa humana recombinante . En un análisis tipico, todos los componentes de reacción con excepción de ATP se premezclaron y se prorratearon en cavidades de placas para análisis. Los inhibidores disueltos en DMSO se agregaron a las cavidades para proporcionar una concentración final de DMSO de 2.5%. La placa para análisis se incubó a 30°C durante 10 minutos antes de iniciar la reacción con 33P-ATP. Después de 20 minutos de reacción, las reacciones se inactivaron con 150 µ? de ácido tricloroacético (TCA) al 10% que contenía Na3P04 20 mM . Las muestras inactivadas se transfirieron entonces a una placa de filtro de 96 cavidades (Whatman, Filtro de Fibra de Vidrio UNI-Filter GF/F, cat no. 7700-3310) instalado sobre un distribuidor al vacío para placas de filtro. Las placas de filtro se lavaron cuatro veces con TCA al 10% que contenía Na3P04 20 mM y luego 4 veces con metanol. Luego se agregaron a cada cavidad 200µ1 de fluido de centelleo. Las placas se sellaron y la cantidad de adioac ividad asociada con los filtros se cuantificó en un contador de centelleo TopCount . La radioactividad incorporada se gráfico como una función de la concentración inhibidora. Los datos se ajustaron a un modelo de cinética de inhibición competitiva para obtener el Ki para el compuesto.
Análisis B para inhibición de Lck: Análisis espect rofotomét rico El ADP producido a partir de ATP mediante fosforilación catalizada por Lck cinasa recombinante humana del substrato poly Glu-Tyr se cuantificó utilizando un análisis enzimático acoplado (Fox et al (1998) Protein Sci 1, 2249). En este análisis se oxidó una molécula de NADH a NAD para cada molécula de ADP producida en la reacción de cinasa. La desaparición de NADH se puede seguir convenientemente a 340 nm. Las siguientes fueron las concentraciones finales de los componentes del análisis: HEPES 0.025M, pH 7.6, MgCl2 10 mM, DTT 2 raM, 5 mg/ml de poly Glu-Tyr, y 50 nM de la Lck cinasa humana recombinant e . Las concentraciones finales de los componentes del sistema enzimático acoplado fueron fosfoenolpiruvato 2.5 mM, NADH 200 µ?, 30 g/ml de piruvato cinasa y 10 µg/ l de lactato deshidrogenasa . En un análisis típico, todos los componentes de reacción con excepción de ATP se premezclaron y se prorratearon en las cavidades de placas para análisis. Los compuestos disueltos en DMSO se agregaron a las cavidades para proporcionar una concentración final de DMSO de 2.5%. La placa para análisis se incubó a 30°C durante 10 minutos antes de iniciar la reacción con ATP 150 µ? . Se supervisó en un lector de placas para dispositivos moleculares el cambio de absorbancia a 340 nm con el tiempo, la velocidad de la reacción. Los datos se ajustaron a un modelo cinético para inhibición competitiva para obtener el K¿ para el compuesto. Se encontró que los compuestos de la presente invención inhiben LCK.
Mientras que se han presentado diversas modalidades de esta invención, será evidente que la construcción básica se puede alterar para proporcionar otras modalidades que utilicen los compuestos y métodos de esta invención. Por lo tanto, se apreciará que el alcance de esta invención se definirá por las reivindicaciones anexas en lugar de las modalidades especificas, que se han representado a manera de ejemplo.

Claims (1)

  1. RE IVIND I CACIONES compuesto de la Fórmula o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde : el anillo B es un anillo de arilo de 6 miembros que tiene 0-3 átomos de nitrógeno; Z1 y Z2 cada uno se selecciona independientemente de N o CH; T y Q cada uno se selecciona independientemente de una cadena de Cj-galquilideno saturada o insaturada en donde : hasta dos unidades de metileno de la cadena se reemplazan opcional e independientemente por -C(0)-, -C(0)C(0)-, -C(0)NR-, -C(0)NRNR-, -C02-, -00(0)-, -NRCO2-, -0-, -NRC(0)NR-, -0C(0)NR-, -NRNR-, -NRC(0)-, -S-, -SO-, -S02-, -NR- , -SO2NR-, o -NRSO2-; cada R se selecciona independientemente de hidrógeno o un grupo Ci_6alifático sustituido opcionalmente, o : dos R sobre el mismo átomo de nitrógeno se toman junto con el nitrógeno para formar un anillo de heterociclilo o heteroarilo de 5-8 miembros que tiene 1-3 heteroátomos seleccionados independientemente de nitrógeno, oxígeno, o azufre; ü se selecciona de -NR-, -NRC(O)-, -NRC(0)NR-, -NRC02-, -O-, -C(0)NR-, -C(O)-, -C02-, -OC(O)-, -NRSO2-, -SO2NR-, -NRSO2NR-, o -SO2-; m y n cada uno se selecciona independientemente de cero o uno; p se selecciona de 0, 1, 2 , 3, o 4; R1 se selecciona de R o Ar; cada Ar es un anillo sustituido opcionalmente seleccionado de un anillo de arilo de 6-10 miembros, un anillo de heteroarilo de 5-10 miembros que tiene 1-4 heteroátomos seleccionados independientemente de nitrógeno, oxigeno, o azufre, o un anillo de heterociclilo de 3-10 miembros que tiene 1-4 heteroátomos seleccionados independientemente de nitrógeno, oxigeno, o azufre; R2 se selecciona de - (CH2) yCH (R5) 2 o - (CH2) yCH ( R ) CH ( R5 ) 2 ; y es 0 - 6 ; R3 se selecciona de R, Ar, - ( CH2 ) yCH (R5 ) 2 , o CN; R4 se selecciona de R, (CH2)wOR, (CH2)„N(R)2, o (CH2)MSR; w es 0- ; cada R5 se selecciona independientemente de C1- 6alifático sustituido opcionalment e , Ar, OR, C02R, (CH2)yN(R)2, N (Ar ) (R) , SR, NRC(0)R, NRC(0)N(R)2, C(0)N(R)2, S02R, NRS02R, C(0)R, CN, o S02N(R)2; y cada R6 se selecciona independientemente de R, F, Cl, N(R)2, OR, SR, NRC(0)R, NRC(0)N(R)2, C(0)N(R)2, -S02R, NRS02R, C(0)R, CN o S02N(R)2. 2. El compuesto según la reivindicación 1, en donde : m es 0 ó 1 ; T se selecciona de -NR- u -0-; y R1 es halógeno o un grupo sustituido opcionalmente seleccionado de hidrógeno, Ci-e lifático o un anillo de arilo o heteroarilo de 5-6 miembros que tiene 1-3 heteroátomos seleccionados independien emente de nitrógeno, oxígeno, o azufre. 3. El compuesto según la reivindicación 2, en donde : n e s 0 ó 1 ; R3 es hidrógeno, carbociclilo de 3-7 miembros o un grupo sustituido opcionalmente seleccionado de Ci_ 6alifático, un anillo heterociclico de 3-6 miembros que tiene 1-3 heteroátomos seleccionados independientemente de nitrógeno, oxigeno, o azufre, o un anillo de arilo o heteroarilo de 5-6 miembros que tiene 1-3 heteroátomos seleccionados independientemente de nitrógeno, oxigeno, o azufre; y U es -CH2-, -0-, -NR-, -NHC(O)-, o -NHC02-. 4. El compuesto según la reivindicación 3, en donde : Q se selecciona de C(0), 0C(0), C(0)NH, 0C(0)NH, S02, S02NH, NHC(O), NHC(0)0, o NHS02; R2 es (CH2) yCH (R5) 2; y cada R5 es independientemente un grupo sustituido opcionalmente seleccionado de Ci_ alifático , C5- 6cicloalquilo, fenilo, un anillo de heteroarilo de 5-9 miembros que tiene 1-2 heteroátomos seleccionados independientemente de nitrógeno, oxigeno, o azufre, o un anillo heterociclico de 5- 6 miembros que tiene 1-2 heteroátomos seleccionados independientemente de nitrógeno, oxigeno, o azufre. 5. El compuesto según la reivindicación 3, en donde: Q se selecciona de C(O) , OC(0) , C(0)NH, OC(0)NH, S02, S02NH, NHC(O) , NHC(0)0, o NHS02; R2 es - (CH2) yCH (R4) CH (R) 2; R4 es R u OR; y cada R5 es independientemente un grupo sustituido opcionalment e seleccionado de Ci_4alifático , C5_ 6cicloalquilo , fenilo, un anillo de heteroarilo de 5-9 miembros que tiene 1-2 heteroátomos seleccionados independientemente de nitrógeno, oxigeno, o azufre, o un anillo heterocí clico de 5- 6 miembros que tiene 1-2 heteroátomos seleccionados independientemente de nitrógeno, oxigeno, o azufre. 6. El compuesto según la reivindicación 1, en donde el compuesto es de la Fórmula I' : I* o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo 7. El compuesto según la rei indicación 6, en donde el Anillo B se selecciona de fenilo, piridilo, o pirimidinilo . 8. El compuesto según la reivindicación 6 que tiene la fórmula II: ? o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde: Z1 y Z2 cada uno se selecciona independientemente de N o CH; T es una cadena de Ci_6alquilideno saturada o insaturada en donde: hasta dos unidades de metileno de la cadena se reemplazan opcional e independientemente por -C(0)-, -C(0)C(0)-, -C(0)NR-, -C(0)NRNR-, -C02-, -0C(0)~, -NRCO2-, -O-, -NRC(0)NR, -OC(0)NR-, -NRNR-, -NRC(O)-, -S-, -SO-, -S02-, -NR-, -SO2NR-, o -NRSO2-; U se selecciona de -NR-, -NRC(O)-, -NRC(0)NR-, -NRCO2-, -O-, -C(0)NR-, -C(O)-, -CO2-, -OC(O)-, -NRSO2-, -SO2NR-, -NRSO2NR-, o -SO2-; m y n cada uno se selecciona independientemente de cero o uno; p se selecciona de 0, 1, 2 , 3 , o 4; R1 se selecciona de R o Ar; cada R se selecciona independientemente de hidrógeno o un grupo Ci-ealifático sustituido opcionalmente , o : dos R sobre el mismo átomo de nitrógeno se toman junto con el nitrógeno para formar un anillo de het erociclilo o heteroarilo de 5-8 miembros que tiene 1-3 heteroátomos seleccionados independientemente de nitrógeno, oxigeno, o azufre ; cada Ar es -un anillo sustituido opcionalmente seleccionado de un anillo de arilo de 6-10 miembros, un anillo de heteroarilo de 5-10 miembros que "tiene 1-4 heteroátomos seleccionados independientemente de nitrógeno, oxigeno, o azufre, o un anillo de heterociclilo de 3-10 miembros que tiene 1-4 heteroátomos seleccionados independientemente de nitrógeno, oxigeno, o azufre; y es 0-6; R3 se selecciona de R, Ar, - ( CH2 ) yCH ( R5 ) 2 , o CN; cada R5 se selecciona independientemente de Ci_ 6alifático sustituido opcionalmente, Ar, OR, C02R, (CH2)yN(R)2, N(R)2, SR, NRC(0)R, NRC(0)N(R)2, C(0)N(R)2, S02R, NRS02R, C(0)R, C , o S02N(R)2; y cada R6 se selecciona independientemente de R, F, Cl, N(R)2, OR, SR, NRC(0)R, NRC(0)N(R)2, C(0)N(R)2, S02R, NRS02R, C(0)R, CN, o S02N(R)2. 9. El compuesto según la reivindicación 6 que tiene la fórmula III: o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde : Z1 y Z2 cada uno se selecciona independientemente de N o CH; T y Q cada uno se selecciona independientemente de una cadena de Ci_6alquilideno saturada o insaturada en donde: hasta dos unidades de metileno de la cadena se reemplazan opcional e independientemente por -C(O)-, -C(0)C(0)-, -C(0)NR-, -C(0)NRNR-, -CO2-, -OC (O) -, -NRCO2-, -O-, -NRC (O) NR-, -OC(0)NR-, -NRNR-, -NRC(O)-, -S-, -SO-, -S02-, -NR-, -SO2NR-, o -NRSO2-; U se selecciona de -NR-, -NRC(O)-, -NRC(0)NR-, -NRCO2-, -O-, -C(0)NR-, -C(O)-, -CO2-, -OC(O)-, -NRSO2-, -SO2NR-, -NRSO2NR-, o -SO2-; m y n cada uno se selecciona independientemente de cero o uno; p se selecciona de 0, 1, 2, 3, o 4; R1 se selecciona de R o Ar; cada R se selecciona independientemen e de hidrógeno o un grupo Ci_6alifático sustituido opcionalmente, o : dos R sobre el mismo átomo de nitrógeno se toman junto con el nitrógeno para formar un anillo de het erociclilo o heteroarilo de 5-8 miembros que tiene 1-3 heteroátomos seleccionados independientemente de nitrógeno, oxigeno, o azufre; cada Ar es un anillo sustituido opcionalmente seleccionado de un anillo de arilo de 6-10 miembros, un anillo de heteroarilo de 5-10 miembros que tiene 1-4 heteroátomos seleccionados independientemente de nitrógeno, oxigeno, o azufre, o un anillo de heterociclilo de 3-10 miembros que tiene 1-4 heteroátomos seleccionados independientemente de nitrógeno, oxigeno, o azufre; R4 se selecciona de R, (CH2)„0R, (CH2)WN(R)2, o (CH2)WSR, en donde w es 0-4; y es 0- 6 ; R3 se selecciona de R, A , - ( CH2 ) yCH ( R5 ) 2 , o CN ; cada R5 se selecciona independientemente de Ci_ 6alifático sustituido opcionalmente, Ar, OR, C02R, (CH2)yN(R)2, N(R)2, SR, NRC(0)R, NRC(0)N(R)2, C(0)N(R)2, S02R, NRS02R, C(0)R, CN, o S02N(R)2; y cada Rs se selecciona independientemen e de R, F, Cl, N(R)2, OR, SR, NRC(0)R, NRC(0)N(R)2, C(0)N(R)2, -S02R, NRS02R, C(0)R, CN, o S02N(R) 2. 10. El compuesto según la reivindicación 1, en donde el compuesto es de la Fórmula I": I" o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo 11. El compuesto según la reivindicación 10 en donde el Anillo B se selecciona de fenilo piridilo, o pirimidinilo . 12. El compuesto según la reivindicación que tiene la Fórmula IV: IV o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde : Z1 y Z2 cada uno se selecciona independientemente de N o CH; Q se selecciona de NRC(O), C(0)NR, NRS02, o S02NR; T es una cadena de Ci-6alquilideno saturada o insaturada en donde: hasta dos unidades de metileno de la cadena se reemplazan opcional e independientemente por -C(0)-, -C(0)C(0)-, -C(0)NR-, -C(0)NRNR-, -C02-, -0C(0)-, -NRCO2-, -0-, -NRC(0)NR-, -0C(0)NR-, -NRNR-, -NRC(O)-, -S-, -SO-, -S02-, -NR-, -SO2NR-, o -NRSO2-; ü se selecciona de -NR-, -NRC(O)-, -NRC(0)NR-, -NRC02-, -0-, -C(0)NR-, -C(0)-, -C02-, -0C(0)-, -NRS02-, -S02NR-, -NRS02NR-, o -S02-; m y n cada uno se selecciona independientemente de cero o uno; p se selecciona de 0, 1, 2, 3, o 4; R1 se selecciona de R o ñr; cada R se selecciona independientemente de hidrógeno o un grupo Cx^alifático sustituido opcionalmente , o : dos R sobre el mismo átomo de nitrógeno se toman junto con el nitrógeno para formar un anillo de heterociclilo o heteroarilo de 5-8 miembros gue tiene 1-3 heteroátomos seleccionados independientemente de nitrógeno, oxigeno, o azufre; cada Ar es un anillo sustituido opcionalmente seleccionado de un anillo de arilo de 6-10 miembros, un anillo de heteroarilo de 5-10 miembros gue tiene 1-4 heteroátomos seleccionados independientemente de nitrógeno, oxigeno, o azufre, o un anillo de heterociclilo de 3-10 miembros que tiene 1-4 heteroátomos seleccionados independientemente de nitrógeno, oxígeno, o azufre; y es 0-6 ; R3 se selecciona de R, Ar, - ( CH2 ) yCH ( R5 ) 2 , o CN; cada R5 se selecciona independientemente de Ci_6alifático sustituido opcionalmente, Ar, OR, C02R, (CH2)yN(R)2, N(R)2, SR, NRC(0)R, NRC(0)N(R)2, C(0)N(R)2, S02R, NRS02R, C(0)R, CN, o S02N(R)2; y cada R6 se selecciona independientemente de R, F, Cl, N(R)2, OR, SR, NRC(0)R, NRC(0)N(R)2, C(0)N(R)2, -S02R, NRS02R, C(0)R, CN, o S02N(R)2. 13. El compuesto según la reivindicación 1, en donde el compuesto se selecciona de los siguientes compuestos de la Tabla 1: Tabla 1. Compuestos de la Fórmula I' : Tm 2 Q-R2 fenilo metilo 3-F-fenilo metilo 3-O e-fenilo metilo 3-OH-fenilo metilo 0 ^OH metilo O ^OH 4-S02éNH2-fenilo metilo O ^OH metilo 0 8 fenilo metilo O R-OH 3-F-fenilo metilo O --OH 3-CF3-fenilo metilo O ¿X>H CH2fenilo metilo i R3Un T^ 1 Q-R2 3, 4-Me2-fenilo metilo O ¿8 CH(CH3)2 metilo o ¿8 metilo o ¿8 2-OMe metilo 4-OCF3-fenilo metilo CH2CH(CH3]2 metilo CH2ciclopropilo metilo fenilo CH2OCH3 H CH2OCH3 ciclopropilo metilo 0 ?OH (CH2)2CH3 metilo R3Un T-.R1 Q-R2 fenilo CH2OCH3 oO H fenilo CH2OH oO H Cu metilo O ^ HO etilo metilo OH etilo metilo etilo metilo etilo metilo A-00 etilo metilo etilo metilo etilo metilo OH metilo . ?'- R3Un ^R1 Q-R2 94 2- e-fenilo metilo H 95 0(CH2)2OH metilo 96 N(Me)2 metilo 97 2-CF3-fenilo metilo H 98 metilo H 99 metilo 100 metilo 111 fenilo metilo H 122 " metilo H 123 ¾ metilo "??t' H 14. El compuesto según la reivindicación 1, en donde el compuesto se selecciona de los siguientes compuestos de la Tabla 2: -?? G-11 G'-12 303 304 305 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, donde : el anillo B es un anillo de arilo de 6 miembros q tiene 0-3 átomos de nitrógeno; Z1 y Z2 cada uno se selecciona independientemente de o CH; T es una cadena de Ci_6alquilideno saturada o insaturada en donde: hasta dos unidades de metileno de la cadena se reemplazan opcional e independientemente por -C(O)-, -C(0)C(0)-, -C(0)NR-, -C(0)NRNR-, -C02-, -OC(O)-, -NRC02-, -O-, -NRC(0)NR-, -OC(0)NR-, -NRNR- , -NRC(O)-, -S-, -SO-, -S02-, -NR- , -S02NR-, o -NRSO2-; cada R se selecciona independientemente de hidrógeno o un grupo Ci_6 lifático sustituido opcionalmente , o : dos R sobre el mismo átomo de nitrógeno se toman junto con el nitrógeno para formar un anillo de heterociclilo o heteroarilo de 5-8 miembros que tiene 1-3 heteroátomos seleccionados independientemente de nitrógeno, oxigeno, o azufre; Q' es una cadena de Ci-galquilideno saturada o insaturada en donde: una o dos unidades de metileno de la cadena se reemplazan opcional e independientemente por -C(0)NR'-, -NR'C02-, -OC(0)NR'-, -NR'C(O)-, -NR ' - , -S02NR'~, o -NR'S02-; cada R' se selecciona independientemente de un grupo Ci_6alifático , en donde el grupo alifático se sustituye con un grupo Ar y se sustituye opcionalmente con 1-2 grupos adicionales seleccionados independientemente de halógeno, -OR, -SR, -N02, -CN, -N(R)2, -NRC(0)R, -NRC ( O ) (R ) 2 , -NRC02R, -NRNRC ( O ) R , -NRNRC ( O ) N ( R ) 2 , -NRNRC02R , -C(0)C(0)R, -C (O) CH2C (O) R, -C02R, o -C(0)R; U se selecciona de -NR-, -NRC(O)-, -NRC(0)NR-, -NRC02-, -O-, -C(0)NR-, -C(O)-, -C02-, -OC(O)-, -NRS02-, -S02NR-, -NRS02NR-, o -S02-; m y n cada uno se selecciona independientemente de cero o uno; p se selecciona de 0, 1, 2, 3, o 4; R1 se selecciona ce R o Ar; cada Ar es un anillo sustituido opcionalmente seleccionado de un anillo de arilo de 6-10 miembros, un anillo de heteroarilo de 5-10 miembros que tiene 1-4 heteroátomos seleccionados independientemente de nitrógeno, oxígeno, o azufre, o un anillo de heterociclilo de 3-10 miembros que tiene 1-4 heteroátomos seleccionados independientemente de nitrógeno, oxígeno, o azufre; y es 0-6; Rx es - (CH2) yR5 R3 se selecciona de R, A , - ( CH2 ) yCH ( R5 ) 2 , o CN; w es 0- 4 ; cada R5 se selecciona independientemente de Ci_6alifático sustituido opcionalmente, Ar, OR, C02R, (CH2)yN(R)2, N (Ar ) ( R ) , SR, NRC(0)R, NRC(0)N(R)2, C(0)N(R)2, S02R, NRS02R, C(0)R, CN, o S02N(R)2; y cada R6 se selecciona independientemente de R, F, Cl, N(R)2, OR, SR, NRC(0)R, NRC(0)N(R)2, C(0)N(R)2, S02R, NRS02R, C{0)R, CN, o S02N(R)2- 16. El compuesto según la reivindicación 15, en donde: m es 0 ó 1; T se selecciona de -NR- u -O-; y R1 es un grupo sustituido opcionalmente seleccionado de hidrógeno, Ci_6alifático o un anillo de arilo o heteroarilo de 5-6 miembros que tiene 1-3 heteroátomos seleccionados independientemente de nitrógeno, oxigeno, o azufre. 17. El compuesto según la reivindicación 16, en donde : n es O ó l; R3 es hidrógeno, carbociclilo de 3-7 miembros o un grupo sustituido opci ona lmente seleccionado de Ci- 4alifático, un anillo heterociclico de 3-6 miembros que tiene 1-3 heteroátomos seleccionados independientemente de nitrógeno, oxigeno, o azufre, o un anillo de arilo o heteroarilo de 5-6 miembros que tiene 1-3 heteroátomos seleccionados independientemente de nitrógeno, oxígeno, o azufre; y U es -CH2-, -O-, -NR-, -NHC(O)-, o -NHC02-. 18. El compuesto según la reivindicación 17, en donde : Q' se seleccionan de -C(0)NR'-, -NR'C02-, -OC(0)NR-, - NR'C(O)-, -S02NR'-, o -NR'S02-; y cada R' se selecciona independientemente de un grupo Ci-4alifático , en donde: el grupo alifático se sustituye con un grupo ñr y sustituido opcionalmente con un grupo adicional seleccionado de halógeno, -OR, -SR, -N02, -CN, -N(R)2, -NRC(0)R, -NRC ( O ) N ( R) 2 , -NRCO2R, -NRNRC ( O) R, -NRNRC (O) (R) 2, -NRNRC02R, -C(0)C(0)R, -C (O) CH2C (O) R, -C02R, o -C(0)R. 19. El compuesto según la reivindicación 18, en donde : Rx es - (CH2) yR5 : y es uno o dos : R5 es Ar, en donde: Ar es un anillo de het erociclilo de 3-6 miembros gue tiene 1-2 heteroátomos seleccionados independientemente de nitrógeno, oxigeno, o azufre, o un fenilo sustituido opcionalmente o un anillo de heteroarilo de 5-6 miembros gue tiene 1-4 heteroátomos seleccionados independientemente de nitrógeno, oxigeno, o azufre. 20. El compuesto según la reivindicación 15, en donde el Anillo B se selecciona de fenilo, piridilo, o pirimidinilo . 21. El compuesto según la reivindicación 15, en donde el compuesto es de la fórmula V : una sal farmacéuticamente aceptable del mismo 22. El compuesto según la reivindicación 21, en donde el compuesto es de la fórmula VI: VI o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, donde : T es una cadena de Ci_6alquilideno saturada insaturada en donde: hasta dos unidades de metileno de la cadena se reemplazan opcional e independientemente por -C (O) -, -C(0)C(0)-, -C(0)NR-, -C(0)NRNR-, -C02-, -OC(O)-, -NRCO2-, -O-, -NRC(0) NR-, -OC(0)NR-, -NRNR-, -NRC(O)-, -S-, -SO-, -S02-, -NR-, -S02NR-, o -NRSO2-; cada R se selecciona independientemente de hidrógeno o un grupo Ci_6alif ático sustituido opcionalmente , o : dos R sobre el mismo átomo de nitrógeno se toman junto con el nitrógeno para formar un anillo de heterociclilo o heteroarilo de 5-8 miembros que tiene 1-3 heteroátomos seleccionados independientemente de nitrógeno, oxigeno, o azufre; cada R' se selecciona independientemente de un grupo Ci_6alifático , en donde el grupo alifático se sustituye con un grupo Ar y se sustituye opcionalmente con 1-2 grupos adicionales seleccionados independientemente de halógeno, -0R, -SR, -NO2, -CN, -N(R)2, -NRC(0)R, -NRC ( 0 ) ( R ) 2 , -NRCO2R, -NR RC ( 0 ) R, -NRNRC (0) (R) 2, -NRNRC02R, -C(0)C(0)R, -C (0) CH2C (O) R, -C02R, o -C(0)R; ü se selecciona de -NR-, -NRC(O)-, -NRC ( O ) R- , -NRCO2-, -O-, -C(0)NR-, -C(O)-, -CO2-, -OC(O)-, -NRSO2-, -SO2NR-, -NRSO2NR-, o -S02~; m y n cada uno se selecciona independientemente de cero o uno; p se selecciona de 0, 1, 2, 3, o 4; R1 se selecciona de R o Ar; cada Ar es un anillo sustituido opcionalment e seleccionado de un anillo de arilo de 6-1Ó miembros, un anillo de heteroarilo de 5-10 miembros que tiene 1-4 heteroátomos seleccionados independientemente de nitrógeno, oxigeno, o azufre, o un anillo de heterociclilo de 3-10 miembros que tiene 1-4 heteroátomos seleccionados independientemente de nitrógeno, oxigeno, o azufre ; y es 0- 6 ; Rx es - (CH2) yR5 R3 se selecciona de R, Ar, - ( CH2 ) yCH ( R5 ) 2 , o CN; w es 0 - 4 ; cada R5 se selecciona independientemente de Ci_6alifático sustituido opcionalmente , Ar, OR, C02R, (CH2)yN(R)2, N ( r ) ( R ) , SR, NRC(0)R, NRC(0)N(R)2, C(0)N(R)2, S02R, NRS02R, C(0)R, CN, o S02N(R)2; y cada R6 se selecciona independientemen e de R, F, Cl, N(R)2, OR, SR, NRC(0)R, NRC(0)N(R)2, C(0)N(R)2, S02R, NRS02R, C(0)R, CN, o S02N(R)2. 23. El compuesto según la reivindicación 15, en donde el compuesto se selecciona de los siguientes compuestos : V-4 V»-5 24. Una composición que comprende un compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 ó 15, y un portador, adyuvante, o vehículo farmacéuticamente aceptable. 25. La composición según la reivindicación 24, que comprende adicionalment e un agente terapéutico seleccionado de agente un agente anti-proliferat ivo , un agente ant i-inflamatorio , un agente inmunomodulador , un factor neurotrófico , un agente para tratar una enfermedad cardiovascular, un agente para tratar una enfermedad hepática, un agente antiviral, un agente para tratar trastornos sanguíneos, un agente para tratar diabetes, o un agente para tratar trastornos de inmunodeficiencia . 26. Un método para inhibir la actividad de proteínas cinasas en una muestra biológica que comprende el paso de poner en contacto la muestra biológica con: a) un compuesto según la reivindicación 1; b) un compuesto según la reivindicación 15; o c) una composición según la reivindicación 24. 27. El método según la reivindicación 26, en donde la proteina cinasa es ERK2 , A T3, GSK3, p70s6k, pDKl, Aurora-2, ROCK, SRC, SYK, ZAP70, JNK3, JAK3, TEC, LCK, FLT3, o CDK2. 28. Un método para inhibir la actividad de proteínas cinasas que comprende el paso de administrar al paciente dicho una composición según la reivindicación 24. 29. El método según la rei indicación 28, en donde proteína cinasa es ERK2, AKT3, GSK3, p70s6k, PDKl, Aurora-2, ROCK, SRC, SYK, ZAP70, JNK3, JAK3, TEC, LCK, FLT3, o CDK2. 30. Un método para tratar o disminuir la gravedad de una enfermedad inflamatoria, una enfermedad autoinmune, un trastorno óseo destructivo, un trastorno proliferativo, una enfermedad infecciosa, una enfermedad neurodegenerativa, alergia, reperfusión/isquemia en apoplejía, ataque cardíaco, trastornos angiogénicos , hipoxia orgánica, hiperplasia vascular, hipertrofia cardíaca, agregación de plaquetas inducida por trombina o una condición asociada con citocinas proinflamatorias que comprende el paso de administrar a un paciente que necesita de la misma una composición según la reivindicación 24. 31. El método según la rei indicación 30, en donde el método se utiliza para tratar o disminuir la gravedad de una enfermedad inflamatoria seleccionado de pancreatitis aguda, pancreatitis crónica, asma, alergias, o síndrome de distrés respiratorio en adultos . 32. El método según la reivindicación 30, en donde el método se utiliza para tratar o disminuir la gravedad de una enfermedad autoinmune seleccionada de glomerulonefriti s , artritis reumatoide , lupus eritematoso sistémico, escleroderma, tiroiditis crónica, enfermedad de Graves, gastritis autoinmune, diabetes, anemia hemolítica autoinmune, neutropenia autoinmune, trombocitopenia , dermatitis atópica, hepatitis activa crónica, miastenia gravis, esclerosis múltiple, enfermedad inflamatoria del intestino, colitis ulcerativa, enfermedad de Crohn, psoriasis, o enfermedad de injerto contra hospedero. 33. El método según la reivindicación 30, en donde el método se utiliza para tratar o disminuir la gravedad de una enfermedad proliferativa seleccionada de leucemia mielógena aguda, leucemia mielógena crónica, melanoma metastático, sarcoma de Kaposi, o mieloma múltiple. 34. El método según la reivindicación 30, en donde el método se utiliza para tratar o disminuir la gravedad de una enfermedad neurodegenera iva seleccionada de una enfermedad de Alzheimer, enfermedad de Parkinson, esclerosis lateral amiotrófica, enfermedad de Huntington, isquemia cerebral o una enfermedad neurodegenerativa provocadas por lesión traumática, apoplejía, neurotoxicidad de glutamato o hipoxia. 35. El método según la reivindicación 30, en donde el método se utiliza para tratar o disminuir la gravedad de la isquemia/reperfusión en apoplejía o isquemia miocardiaca, isquemia renal, ataques cardíacos, hipoxia orgánica o agregación de plaquetas inducida por trombina . 36. El método según la reivindicación 30, en donde el método se utiliza para tratar o disminuir la gravedad de una condición asociada con la activación de linfocitos T o respuestas inmuno-patológicas. 37. El método según la reivindicación 30, en donde el método se utiliza para tratar o disminuir la gravedad de un trastorno angiogénico seleccionado de tumores sólidos, neova s culi z ación ocular, o hemangiomas infantiles. 38. El método según la reivindicación 30, en donde el método se utiliza para tratar o disminuir la gravedad de una enfermedad autoinmune, alergia, artritis reumatoide, o leucemia. 39. El método según la reivindicación 30, en donde el método se utiliza para tratar o disminuir la gravedad de una reacción por hipersensibilidad alérgica o tipo I, asma, rechazo a trasplantes, enfermedad de injerto contra hospedero, artritis reumatoide, esclerosis lateral amiotrófica, esclerosis múltiple, esclerosis lateral amiotrófica familiar (FALS), leucemia, o linfoma. 40. El método según la reivindicación 30, que comprende el paso adicional de administrar al paciente un agente terapéutico adicional seleccionado de un agente antiproliferativo , un agente anti-inflamatorio, un agente inmunomodulador , un factor neurotrófico, una agente para tratar una enfermedad cardiovascular, un agente para tratar una enfermedad hepática, un agente anti-viral, un agente para tratar trastornos sanguíneos, un agente para tratar la diabetes, o un agente para tratar trastornos por inmunodeficiencia , en donde: el agente terapéutico adicional es adecuado para la enfermedad que será tratada; y el agente terapéutico adicional se administra junto con la composición como una forma de dosificación individual o por separado de la composición como parte de una forma de dosificación múltiple . 41. Un método para tratar, o disminuir la gravedad de, melanoma, leucemia, linfoma, neuroblastoma , o un .cáncer seleccionado de colon, mama, gástrico, ovárico, cervical, pulmonar, sistema nervioso central (CNS), renal, próstata, vejiga, o pancreático, en un paciente que necesita del mismo en donde el método comprende administrar al paciente una composición según la reivindicación 24. 42. El método según la reivindicación 41, en donde el método se utiliza para tratar o disminuir la gravedad de melanoma, o un cáncer seleccionado de mama, colon, o pancreático. 43. El método según la reivindicación 41, en donde el método se utiliza para tratar o disminuir la gravedad de un cáncer seleccionado de próstata, ovárico, o pancreático. 44. Un método para tratar o disminuir la gravedad de una enfermedad autoinmune, una enfermedad inflamatoria, un trastorno metabólico, un trastorno psiquiátrico, diabetes, un trastorno angiogénico, tauopotia, un trastorno neurológico o neurodegenerativo, una lesión de la médula espinal, glaucoma, calvicie, o una enfermedad cardiovascular, en un paciente que necesita del mismo, que comprende administrar al paciente una composición según la reivindicación 24. 45. El método según la reivindicación 44, en donde la enfermedad, trastorno, o la condición se selecciona de alergia, asma, diabetes, enfermedad de Alzheimer, enfermedad de Huntington, enfermedad de Parkinson, demencia asociada con SIDA, esclerosis lateral amiotrófica (ALS, enfermedad de Lou Gehrig), esclerosis múltiple (MS), una lesión debida a trauma de la cabeza, esquizofrenia, ansiedad, trastorno bipolar, tauopotia, una médula espinal o lesión nerviosa periférica, infarto miocardiaco, hipertrofia cardiomiocítica, glaucoma, trastorno por déficit de atención (ADD), depresión, un trastorno de sueño, reperfusión/isquemia, apoplejía, un trastorno angiogénico, o calvicie. 46. El método según la reivindicación 45, en donde la enfermedad, trastorno, o la condición es apoplej ia . 47. El método según la reivindicación 45, en donde la enfermedad, trastorno, o condición es una enfermedad de Alzheimer. 48. El método según la reivindicación 44, en donde el trastorno es un trastorno neurológico o neurodegenerativo. 49. Dn método para disminuir la motilidad espermática en un paciente masculino que comprende administrar al paciente una composición según la reivindicación 24. 50. Un método para tratar, o disminuir la gravedad de, esclerosis tuberosa en un paciente que necesita del mismo en donde el método comprende administrar al paciente dicho una composición según la reivindicación 24. 51. Un método para tratar, o disminuir la gravedad de, asma o rinitis en un paciente que necesita del mismo en donde el método comprende administrar al paciente una composición según la reivindicación 24. 52. Un método para tratar, o disminuir la gravedad de, diabetes en un paciente que necesita del mismo en donde el método comprende administrar al paciente una composición según la reivindicación 24. 53. Un método para tratar, o disminuir la gravedad de, hipertensión, angina, at erosclerosis , o retinopatia en un paciente que necesita del mismo en donde el método comprende administrar al paciente una composición según la reivindicación 24. 54. Un método para tratar, o disminuir la gravedad de hipercalcemia , osteoporosis , osteoartritis , tratamiento sintomático de metástasis ósea, o artritis reumatoide, en un paciente que necesita del mismo en donde el método comprende administrar al paciente una composición según la reivindicación 24. 55. Un método para tratar o disminuir la gravedad de un cáncer en un paciente que necesita del mismo que comprende el paso de interrumpir la mitosis de las células de cáncer al inhibir una o más de Aurora-1, Aurora-2, y Aurora-3 con: a) un compuesto según la reivindicación 1; o b) una composición según la reivindicación 24. 56. Un método para tratar o disminuir la gravedad del cáncer en un paciente que necesita del mismo que comprende el paso de bloquear la transición de células cancerosas en su fase proliferativa al inhibir CDK2 con: a) un compuesto según la reivindicación 1 ; o b) una composición según la reivindicación 24. 57. Un método para reforzar la síntesis de glucógeno en un paciente que necesita del mismo, el método comprende el paso de administrar al paciente una cantidad terapéuticamente eficaz de la composición según la reivindicación 24. 58. Un método para disminuir los niveles sanguíneos de glucosa en un paciente que necesita del mismo, el método comprende el paso de administrar al paciente una cantidad terapéuticamente eficaz de la composición según la reivindicación 24. 59. Un método para inhibir la producción de la proteína Tau hiperfosforilada en un paciente que necesita del mismo, el método comprende el paso de administrar al paciente una cantidad terapéuticamente eficaz de la composición según la reivindicación 24. 60. Un método para inhibir la fosforilación de ß-catenina en un paciente que necesita del mismo, el método comprende el paso de administrar al paciente una cantidad terapéuticamente eficaz de la composición según la reivindicación 24. 61. El uso de una composición según la reivindicación 24 en la fabricación de un medicamento para tratamiento de una enfermedad seleccionada de una enfermedad inflamatoria, una enfermedad autoinmune, un trastorno óseo destructivo, un trastorno proliferativo, una enfermedad infecciosa, un enfermedad neurodegenerativa, alergia, reperfusión/isquemia en apoplejía, ataque cardíaco, trastornos angiogénicos , hipoxia orgánica, hiperplasia vascular, hipertrofia cardíaca, agregación de plaquetas inducida por tro bina o una condición asociada con citocinas proinflamatorias . 62. El uso según la reivindicación 61, en donde la enfermedad es una enfermedad inflamatoria seleccionada de pancreatitis aguda, pancreatitis crónica, asma, alergias, o síndrome de distrés respiratorio en adultos. 63. El uso según la reivindicación 61, en donde la enfermedad se selecciona de una enfermedad autoinmune seleccionada de la glomerulone frit i s , artritis reuma toide , lupus eritematoso sistémico, escleroderma , tiroiditis crónica, enfermedad de Graves, gastritis autoinmune, diabetes, anemia hemolítica autoinmune, neutropenia autoinmune, t rombocitopenia , dermatitis atópica, hepatitis activa crónica, miastenia gravis, esclerosis múltiple, enfermedad inflamatoria del intestino, colitis ulcerativa, enfermedad de Crohn, psoriasis, o enfermedad de injerto contra hospedero. 64. El uso según la reivindicación 61, en donde la enfermedad es una enfermedad proliferat iva seleccionada de leucemia mielógena aguda, leucemia mielógena crónica, melanoma metastático, sarcoma de Kaposi, o mieloma múltiple. 65. El uso según la reivindicación 61, en donde la enfermedad es una enfermedad neurodegenerati a seleccionada de enfermedad de Alzheimer, enfermedad de Parkinson, esclerosis lateral amiotrófica, enfermedad de Huntington, isquemia cerebral o una enfermedad neurodegenerativa provocadas por lesión traumática, apoplejía, neurot oxicidad por glutamato o hipoxia . 66. El uso según la rei indicación 61, en donde la enfermedad es isquemia/reperfusión en apoplejía o isquemia miocardiaca, isquemia renal, ataques cardíacos, hipoxia orgánica o agregación de plaquetas inducida por trombina. 67. El uso según la reivindicación 61, en donde la enfermedad es una condición asociada con la activación de linfocitos T o respuestas inmuno patológicas . 68. El uso según la reivindicación 61, en donde la enfermedad es un trastorno angiogénico seleccionado de tumores sólidos, neovasculización ocular, o hemangi ornas infantiles. 69. El uso según la reivindicación 61, en donde la enfermedad es una enfermedad autoinmune, alergia, artritis reumatoide, o leucemia. 70. El uso según la reivindicación 61, en donde la enfermedad es una reacción de hipers ens ibilidad alérgica o tipo I, asma, rechazo a trasplantes, enfermedad de injerto contra hospedero, artritis reumatoide, esclerosis lateral amiotrófica, esclerosis múltiple, esclerosis lateral amiotrófica familiar (FALS), leucemia, o linfoma. 71. El uso de una composición según la reivindicación 24 en la fabricación de medicamento para el tratamiento de una enfermedad seleccionada de melanoma, leucemia, linfoma, neuroblastoma, o un cáncer seleccionado de colon, mama, gástrico, ovárico, cervical, pulmonar, del sistema nervioso, central (CNS) , renal, de próstata, de vejiga, o pancreático . 72. El uso según la reivindicación 71, en donde la enfermedad es melanoma, o un cáncer seleccionado de mama, colon, o pancreático. 73. El uso según la reivindicación 71, en donde la enfermedad es un cáncer seleccionado de próstata, ovárico, o pancreático. 74. El uso de una composición según la rei indicación 24 en la fabricación de un medicamento para el tratamiento de una enfermedad seleccionada de una enfermedad autoinmune, una enfermedad inflamatoria, un trastorno metabólico, un trastorno psiquiátrico, diabetes, un trastorno angiogénico, tauopotia, un trastorno neurológico o neurodegenerativo, una lesión de la médula espinal, glaucoma, calvicie, o una enfermedad cardiovascular. 75. El uso según la reivindicación 74, en donde la enfermedad se selecciona de alergia, asma, diabetes, enfermedad de Alzheimer, enfermedad de Huntington, enfermedad de Parkinson, demencia asociada con SIDA, esclerosis lateral amiotrófica (ALS, enfermedad de Lou Gehrig), esclerosis múltiple (MS) , una lesión debida a trauma de la cabeza, esquizofrenia, ansiedad, trastorno bipolar, tauopotia, una médula espinal o lesión nerviosa periférica, infarto miocardiaco, hipertrofia cardiomiocit ica , glaucoma, trastorno por déficit de atención (ADD) , depresión, un trastorno de sueño, reperfusión/isquemia, apoplejía, un trastorno angiogénico, o calvicie. 76. El uso según la reivindicación 74, en donde la enfermedad es apoplejía. 77. El uso según la reivindicación 74, en donde la enfermedad es la enfermedad de Alzheimer. 78. El uso según la reivindicación 74, en donde la enfermedad es un trastorno neurológico o neurodegenerativo. 79. El uso de una composición según la reivindicación 24 en la fabricación de medicamento para el tratamiento de esclerosis tuberosa. 80. El uso de una composición según la reivindicación 24 en la fabricación de un medicamento para el tratamiento de asma o rinitis. 81. El uso de una composición según la reivindicación 24 en la fabricación de un medicamento para el tratamiento de diabetes. 82. El uso de una composición según la reivindicación 24 en la fabricación de medicamento para el tratamiento de hipertensión, angina, aterosclerosis , o retinopatia. 83. El uso de una composición según la rei indicación 24 en la fabricación de un medicamento para el tratamiento de hipercalcemia , osteoporosi s , osteoartritis , tratamiento sintomático de metástasis ósea, o artritis reumatoide. 84. Una composición para recubrir un dispositivo implantable que comprende un compuesto según la reivindicación 1 y un portador adecuado para recubrir el dispositivo implantable. 85. Un dispositivo implantable recubierto con una composición según la reivindicación 84.
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* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2001040800A2 (en) * 1999-11-30 2001-06-07 Parker Hughes Institute Syk localized at centrosome
TWI329105B (en) 2002-02-01 2010-08-21 Rigel Pharmaceuticals Inc 2,4-pyrimidinediamine compounds and their uses
US20040171062A1 (en) * 2002-02-28 2004-09-02 Plexxikon, Inc. Methods for the design of molecular scaffolds and ligands
DK1534286T3 (da) 2002-07-29 2010-04-26 Rigel Pharmaceuticals Inc Fremgangsmåder til behandling eller forebyggelse af autoimmune sygdomme med 2,4-pyrimidindiamin-forbindelser
AU2003272548A1 (en) * 2002-09-16 2004-04-30 Plexxikon, Inc. Crystal structure of pim-1 kinase
US20050282814A1 (en) * 2002-10-03 2005-12-22 Targegen, Inc. Vasculostatic agents and methods of use thereof
ATE450530T1 (de) * 2003-03-13 2009-12-15 Vertex Pharma Zusammensetzungen zur verwendung als protein- kinase-inhibitoren
US20050014753A1 (en) * 2003-04-04 2005-01-20 Irm Llc Novel compounds and compositions as protein kinase inhibitors
EP1644365A2 (en) * 2003-07-02 2006-04-12 Biofocus Discovery Ltd Pyrazine and pyridine derivatives as rho kinase inhibitors
CN1849318B (zh) 2003-07-30 2011-10-12 里格尔药品股份有限公司 用2,4-嘧啶二胺化合物预防和治疗自体免疫疾病的方法
EP1648875A1 (en) 2003-07-30 2006-04-26 Cyclacel Limited 2-aminophenyl-4-phenylpyrimidines as kinase inhibitors
US7572914B2 (en) * 2003-12-19 2009-08-11 Takeda Pharmaceutical Company Limited Kinase inhibitors
CA2567574C (en) * 2004-04-08 2013-01-08 Targegen, Inc. Benzotriazine inhibitors of kinases
JP2007533753A (ja) * 2004-04-23 2007-11-22 タケダ サン ディエゴ インコーポレイテッド インドール誘導体及びキナーゼ阻害剤としてのその使用
US7531556B2 (en) 2004-04-28 2009-05-12 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Compositions useful as inhibitors of rock and other protein kinases
JP5132305B2 (ja) * 2004-05-14 2013-01-30 バーテックス ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド Ｅｒｋプロテインキナーゼのインヒビターとしてのピロール化合物、それらの合成、およびそれらの中間体
WO2006023931A2 (en) * 2004-08-18 2006-03-02 Takeda San Diego, Inc. Kinase inhibitors
EP2532653A1 (en) 2004-08-25 2012-12-12 Targegen, Inc. Benzo[1,2,4]triazines as protein kinase modulators
US8771754B2 (en) * 2004-09-17 2014-07-08 Vanderbilt University Use of GSK3 inhibitors in combination with radiation therapies
EP1812439B2 (en) 2004-10-15 2017-12-06 Takeda Pharmaceutical Company Limited Kinase inhibitors
US7968574B2 (en) * 2004-12-28 2011-06-28 Kinex Pharmaceuticals, Llc Biaryl compositions and methods for modulating a kinase cascade
CN101115761B (zh) 2005-01-19 2012-07-18 里格尔药品股份有限公司 2,4-嘧啶二胺化合物的前药及其应用
KR100917511B1 (ko) 2005-02-28 2009-09-16 니뽄 다바코 산교 가부시키가이샤 Ｓｙｋ 저해 활성을 갖는 신규한 아미노피리딘 화합물
US20070203161A1 (en) 2006-02-24 2007-08-30 Rigel Pharmaceuticals, Inc. Compositions and methods for inhibition of the jak pathway
EP1893216A4 (en) * 2005-06-08 2012-08-08 Targegen Inc METHOD AND COMPOSITIONS FOR THE TREATMENT OF EYE DISEASES
US7491732B2 (en) 2005-06-08 2009-02-17 Rigel Pharmaceuticals, Inc. Compositions and methods for inhibition of the JAK pathway
US7825244B2 (en) 2005-06-10 2010-11-02 Janssen Pharmaceutica Nv Intermediates useful in the synthesis of alkylquinoline and alkylquinazoline kinase modulators, and related methods of synthesis
US20060281788A1 (en) 2005-06-10 2006-12-14 Baumann Christian A Synergistic modulation of flt3 kinase using a flt3 inhibitor and a farnesyl transferase inhibitor
US8071768B2 (en) 2005-06-10 2011-12-06 Janssen Pharmaceutica, N.V. Alkylquinoline and alkylquinazoline kinase modulators
CA2607901C (en) 2005-06-13 2016-08-16 Rigel Pharmaceuticals, Inc. Methods and compositions for treating degenerative bone disorders using a syk inhibitory 2,4-pyrimidinediamine
PT1734251E (pt) * 2005-06-17 2007-03-30 Magneti Marelli Powertrain Spa Injector de combustível
CA2613458A1 (en) * 2005-07-12 2007-01-18 Acadia Pharmaceuticals Inc. Compounds with activity at retinoic acid receptors
KR20080040027A (ko) * 2005-09-02 2008-05-07 아스테라스 세이야쿠 가부시키가이샤 Ｒｏｃｋ 억제제로서 아미드 유도체
US7512864B2 (en) * 2005-09-30 2009-03-31 Josef Zeevi System and method of accessing non-volatile computer memory
US8119655B2 (en) * 2005-10-07 2012-02-21 Takeda Pharmaceutical Company Limited Kinase inhibitors
US7795279B2 (en) 2005-10-18 2010-09-14 Janssen Pharmaceutica Nv Method of inhibiting FLT3 kinase
US8604042B2 (en) * 2005-11-01 2013-12-10 Targegen, Inc. Bi-aryl meta-pyrimidine inhibitors of kinases
NZ592990A (en) * 2005-11-01 2013-01-25 Targegen Inc Bi-aryl meta-pyrimidine inhibitors of kinases
US8133900B2 (en) * 2005-11-01 2012-03-13 Targegen, Inc. Use of bi-aryl meta-pyrimidine inhibitors of kinases
US20070161645A1 (en) * 2005-11-02 2007-07-12 Targegen, Inc. Thiazole inhibitors targeting resistant kinase mutations
CA2640398A1 (en) 2006-01-30 2007-08-09 Exelixis, Inc. 4-aryl-2-amino-pyrimidines or 4-aryl-2-aminoalkyl-pyrimidines as jak-2 modulators and pharmaceutical compositions containing them
WO2007098507A2 (en) 2006-02-24 2007-08-30 Rigel Pharmaceuticals, Inc. Compositions and methods for inhibition of the jak pathway
US7834178B2 (en) * 2006-03-01 2010-11-16 Bristol-Myers Squibb Company Triazine 11-beta hydroxysteroid dehydrogenase type 1 inhibitors
JP5137818B2 (ja) 2006-03-20 2013-02-06 生化学工業株式会社 関節リウマチの処置剤
JP5542430B2 (ja) * 2006-03-29 2014-07-09 ベラコル セラピューティクス プロプライエタリー リミテッド 神経変性疾患の治療
NZ572073A (en) 2006-04-20 2011-09-30 Janssen Pharmaceutica Nv Heterocyclic compounds as inhibitors of c-fms kinase
WO2007124319A1 (en) 2006-04-20 2007-11-01 Janssen Pharmaceutica N.V. Inhibitors of c-fms kinase
US8697716B2 (en) 2006-04-20 2014-04-15 Janssen Pharmaceutica Nv Method of inhibiting C-KIT kinase
CA2656564C (en) 2006-06-29 2015-06-16 Kinex Pharmaceuticals, Llc Biaryl compositions and methods for modulating a kinase cascade
WO2008008234A1 (en) 2006-07-07 2008-01-17 Targegen, Inc. 2-amino-5-substituted pyrimidine inhibitors
JP2010505961A (ja) * 2006-10-09 2010-02-25 タケダ サン ディエゴ インコーポレイテッド キナーゼ阻害剤
MX2009003793A (es) 2006-10-09 2009-12-14 Takeda Pharmaceutical Inhibidores de cinasa.
US20080153822A1 (en) * 2006-11-30 2008-06-26 Martin Augustin Methods of treating pain
US7935697B2 (en) 2006-12-28 2011-05-03 Kinex Pharmaceuticals, Llc Compositions for modulating a kinase cascade and methods of use thereof
DK2152701T3 (en) 2007-03-12 2016-02-15 Ym Biosciences Australia Pty Phenylaminopyrimidinforbindelser and uses thereof
WO2008119109A1 (en) 2007-03-29 2008-10-09 Velacor Therapeutics Pty Ltd Treatment of neurological disorders
CN101903349B (zh) 2007-08-27 2014-01-08 Abbvie德国有限责任两合公司 4-(4-吡啶基)-苯甲酰胺及其作为rock活性调节剂的应用
JO3240B1 (ar) 2007-10-17 2018-03-08 Janssen Pharmaceutica Nv c-fms مثبطات كيناز
PL2265607T3 (pl) 2008-02-15 2017-07-31 Rigel Pharmaceuticals, Inc. Związki pirymidyno-2-aminowe i ich zastosowanie jako inhibitory kinaz JAK
US20110189308A1 (en) * 2008-03-17 2011-08-04 Asa Abeliovich Methods to treat neurodegenerative conditions or diseases by targeting components of a pten signaling pathway
BRPI0910921B1 (pt) 2008-04-16 2022-06-21 Portola Pharmaceuticals, Inc Inibidores de proteína syk quinase, composição farmacêutica, kit e usos dos referidos inibidores
US8138339B2 (en) 2008-04-16 2012-03-20 Portola Pharmaceuticals, Inc. Inhibitors of protein kinases
CA2723185A1 (en) 2008-04-22 2009-10-29 Portola Pharmaceuticals, Inc. Inhibitors of protein kinases
ES2607851T3 (es) 2008-05-15 2017-04-04 The University Of North Carolina At Chapel Hill Objetivos novedosos para la regulación de la angiogénesis
WO2009154697A2 (en) 2008-05-28 2009-12-23 Massachusetts Institute Of Technology Disc-1 pathway activators in the control of neurogenesis
WO2010068863A2 (en) 2008-12-12 2010-06-17 Cystic Fibrosis Foundation Therapeutics, Inc. Pyrimidine compounds and methods of making and using same
SI2432767T1 (sl) * 2009-05-19 2013-10-30 Dow Agrosciences Llc Spojine in postopki za zatiranje gliv
MX2012007402A (es) 2009-12-23 2012-08-23 Takeda Pharmaceutical Pirrolidinonas heteroaromaticas fusionadas como inhibidores de tirosina cinasa esplenica (syk).
US9109227B2 (en) 2010-01-05 2015-08-18 Institut National De La Sante Et De La Recherche Medicale (Inserm) FLT3 receptor antagonists for the treatment or the prevention of pain disorders
US8962665B2 (en) 2010-01-12 2015-02-24 Ab Science Thiazole and oxazole kinase inhibitors
US8334292B1 (en) 2010-06-14 2012-12-18 Cystic Fibrosis Foundation Therapeutics, Inc. Pyrimidine compounds and methods of making and using same
UA114592C2 (uk) * 2010-09-28 2017-07-10 Ноно Інк. Пептид nd2 та спосіб лікування неврологічного захворювання
US9102625B2 (en) 2010-11-01 2015-08-11 Portola Pharmaceuticals, Inc. Nicotinamides as JAK kinase modulators
AU2010363329A1 (en) 2010-11-07 2013-05-09 Targegen, Inc. Compositions and methods for treating myelofibrosis
WO2012062704A1 (en) * 2010-11-09 2012-05-18 Cellzome Limited Pyridine compounds and aza analogues thereof as tyk2 inhibitors
JP6133790B2 (ja) 2011-02-18 2017-05-24 ザ スクリプス リサーチ インスティテュート ミエリン形成細胞運命へのオリゴデンドロサイト前駆細胞の定方向分化
WO2012177714A1 (en) 2011-06-22 2012-12-27 Takeda Pharmaceutical Company Limited Substituted 6-aza-isoindolin-1-one derivatives
DE102011112978A1 (de) 2011-09-09 2013-03-14 Merck Patent Gmbh Benzonitrilderivate
US8877760B2 (en) 2011-11-23 2014-11-04 Portola Pharmaceuticals, Inc. Substituted pyrazine-2-carboxamide kinase inhibitors
DK3459942T3 (da) 2012-04-24 2021-03-08 Vertex Pharma DNA-PK-hæmmere
US8809359B2 (en) 2012-06-29 2014-08-19 Ym Biosciences Australia Pty Ltd Phenyl amino pyrimidine bicyclic compounds and uses thereof
ES2608628T3 (es) 2012-08-07 2017-04-12 Janssen Pharmaceutica Nv Procedimiento para la preparacion de derivados de ester heterociclicos
JOP20180012A1 (ar) 2012-08-07 2019-01-30 Janssen Pharmaceutica Nv عملية السلفنة باستخدام نونافلوروبوتانيسولفونيل فلوريد
CN102827085A (zh) * 2012-09-17 2012-12-19 符爱清 2,4,5-三氯嘧啶化合物的制备方法
TWI569799B (zh) 2012-09-21 2017-02-11 安羅格製藥股份有限公司 抑制組成型活性磷酸化ｆｌｔ３激酶的方法
EP2903970A4 (en) 2012-10-08 2016-11-30 Portola Pharm Inc SUBSTITUTED PYRIMIDINYL KINASE INHIBITORS
BR112015016282A2 (pt) 2013-01-07 2017-07-11 Arog Pharmaceuticals Inc crenolanibe para tratamento de distúrbios proliferativos de flt3 mutado
US9359380B2 (en) 2013-03-12 2016-06-07 Vertex Pharmaceuticals Incorporated DNA-PK inhibitors
LT3424920T (lt) 2013-10-17 2020-08-10 Vertex Pharmaceuticals Incorporated (s)-n-metil-8-(1-((2`-metil-[4,5`-bipirimidin]-6-il)amino)propan-2-il)chinolin-4-karboksamido ir jo deuterintų darinių, kaip dnr-pk inhibitorių, bendri kristalai
US10463658B2 (en) 2013-10-25 2019-11-05 Videra Pharmaceuticals, Llc Method of inhibiting FLT3 kinase
AU2014342338B2 (en) * 2013-11-01 2016-12-01 Novartis Ag Aminoheteroaryl benzamides as kinase inhibitors
JP6878004B2 (ja) 2013-12-13 2021-05-26 ダナ−ファーバー キャンサー インスティテュート， インコーポレイテッド リンパ形質細胞性リンパ腫を処置する方法
JP6879740B2 (ja) 2013-12-13 2021-06-02 ダナ−ファーバー キャンサー インスティテュート， インコーポレイテッド リンパ形質細胞性リンパ腫を処置する方法
TWI729644B (zh) 2014-06-12 2021-06-01 美商西爾拉癌症醫學公司 N-(氰基甲基)-4-(2-(4-𠰌啉基苯基胺基)嘧啶-4-基)苯甲醯胺
CN107001283B (zh) 2014-07-31 2021-05-25 国家健康与医学研究院 Flt3受体拮抗剂
US10112957B2 (en) 2014-10-22 2018-10-30 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Thiazolyl-containing compounds for treating proliferative diseases
AU2016216253B2 (en) 2015-02-04 2019-11-21 Beyondbio Inc. Heterocyclic compound and pharmaceutical composition comprising same
PT3319959T (pt) 2015-07-06 2021-12-06 Alkermes Inc Inibidores hetero-halo de histona desacetilase
US10421756B2 (en) 2015-07-06 2019-09-24 Rodin Therapeutics, Inc. Heterobicyclic N-aminophenyl-amides as inhibitors of histone deacetylase
EP3254698A1 (en) 2016-06-08 2017-12-13 Universite De Montpellier Flt3 receptor inhibitor at low dosage for the treatment of neuropathic pain
MX2019003317A (es) 2016-09-27 2019-08-05 Vertex Pharma Metodo para tratar cancer usando una combinacion de agentes que dañan adn e inhibidores de proteina cinasa dependiente de adn (adn-pk).
CA3024012A1 (en) 2016-11-02 2018-05-11 Arog Pharmaceuticals, Inc. Crenolanib for treating flt3 mutated proliferative disorders associated mutations
US9951069B1 (en) 2017-01-11 2018-04-24 Rodin Therapeutics, Inc. Bicyclic inhibitors of histone deacetylase
AU2018269678A1 (en) 2017-05-17 2019-12-12 Biodol Therapeutics FLT3 inhibitors for improving pain treatments by opioids
WO2018217766A1 (en) 2017-05-22 2018-11-29 Whitehead Institute For Biomedical Research Kcc2 expression enhancing compounds and uses thereof
CA3071861A1 (en) 2017-08-07 2019-02-14 Rodin Therapeutics, Inc. Bicyclic inhibitors of histone deacetylase
WO2019057649A1 (en) 2017-09-19 2019-03-28 INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) METHODS AND PHARMACEUTICAL COMPOSITIONS FOR THE TREATMENT OF ACUTE MYELOID LEUKEMIA
CN110833551B (zh) * 2018-08-15 2023-03-24 广西梧州制药（集团）股份有限公司 吡唑并嘧啶衍生物在治疗急性胰腺炎的用途
KR20210095634A (ko) 2018-10-22 2021-08-02 에스커 테라퓨틱스, 인크. Tyk2 억제제 및 이의 용도
WO2020111283A1 (ko) * 2018-11-26 2020-06-04 (의료)길의료재단 신규한 4-카보닐아미노-4-페닐피리미딘 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염
WO2020163812A1 (en) 2019-02-08 2020-08-13 Frequency Therapeutics, Inc. Valproic acid compounds and wnt agonists for treating ear disorders
WO2022019998A1 (en) 2020-07-20 2022-01-27 Arog Pharmaceuticals, Inc. Crystal forms of crenolanib and methods of use thereof
CN115677595A (zh) * 2022-10-26 2023-02-03 江苏睿实生物科技有限公司 一种2,4,5-三氯嘧啶的制备方法

Family Cites Families (18)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
PT672041E (pt) * 1993-10-01 2002-04-29 Novartis Ag Derivados da piridina farmacologicamente activos e processos para a sua preparacao
ES2262137T3 (es) * 1993-10-01 2006-11-16 Novartis Ag Derivados de pirimidinamina farmacologicamente activos y procedimientos para su preparacion.
CA2148931A1 (en) 1993-10-01 1995-04-13 Jurg Zimmermann Pyrimidineamine derivatives and processes for the preparation thereof
GB9523675D0 (en) 1995-11-20 1996-01-24 Celltech Therapeutics Ltd Chemical compounds
ATE274510T1 (de) * 1998-06-19 2004-09-15 Chiron Corp Glycogen synthase kinase 3 inhibitoren
GB9924862D0 (en) * 1999-10-20 1999-12-22 Celltech Therapeutics Ltd Chemical compounds
GB0014022D0 (en) * 2000-06-08 2000-08-02 Novartis Ag Organic compounds
AU2001283237B2 (en) * 2000-08-11 2007-09-20 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Pyridine derivatives as inhibitors of p38
JP2004514656A (ja) * 2000-09-06 2004-05-20 カイロン　コーポレイション グリコゲンシンターゼキナーゼ３のインヒビター
CA2422380C (en) 2000-09-15 2009-03-24 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Pyrazole compounds useful as protein kinase inhibitors
US7122544B2 (en) * 2000-12-06 2006-10-17 Signal Pharmaceuticals, Llc Anilinopyrimidine derivatives as IKK inhibitors and compositions and methods related thereto
US7129242B2 (en) 2000-12-06 2006-10-31 Signal Pharmaceuticals, Llc Anilinopyrimidine derivatives as JNK pathway inhibitors and compositions and methods related thereto
GB0107901D0 (en) 2001-03-29 2001-05-23 Cyclacel Ltd Anti-cancer compounds
EP1373257B9 (en) 2001-03-29 2008-10-15 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Inhibitors of c-jun n-terminal kinases (jnk) and other protein kinases
WO2003030909A1 (en) 2001-09-25 2003-04-17 Bayer Pharmaceuticals Corporation 2- and 4-aminopyrimidines n-substtituded by a bicyclic ring for use as kinase inhibitors in the treatment of cancer
AU2003286876A1 (en) * 2002-11-01 2004-06-07 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Compositions useful as inhibitors of jak and other protein kinases
JP2006508107A (ja) * 2002-11-05 2006-03-09 バーテックス　ファーマシューティカルズ　インコーポレイテッド Ｊａｋおよび他のプロテインキナーゼのインヒビターとして有用な化合物
US20070032453A1 (en) 2005-08-04 2007-02-08 Oklahoma Medical Research Foundation Adjuvant chemotherapy for anaplastic gliomas

Also Published As

Publication number Publication date
CA2495386C (en) 2011-06-21
WO2004016597A3 (en) 2004-04-22
CA2495386A1 (en) 2004-02-26
NO20051207L (no) 2005-05-18
AR040870A1 (es) 2005-04-20
AU2003262642B2 (en) 2010-06-17
NZ538715A (en) 2007-07-27
EP1546117A2 (en) 2005-06-29
KR20050042478A (ko) 2005-05-09
PL375447A1 (en) 2005-11-28
US20040106615A1 (en) 2004-06-03
JP4741948B2 (ja) 2011-08-10
BR0313397A (pt) 2005-06-28
AU2003262642A1 (en) 2004-03-03
RU2005106871A (ru) 2005-10-10
TW200406388A (en) 2004-05-01
WO2004016597A2 (en) 2004-02-26
JP2006506462A (ja) 2006-02-23
US7304071B2 (en) 2007-12-04

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