WO2020111283A1 - 신규한 4-카보닐아미노-4-페닐피리미딘 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 - Google Patents

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phenyl
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aryl
alkyl
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신동윤
최철수
전희숙
이철순
서승용
최호중
박성진
배온누리
오현희
박시영
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(의료)길의료재단
가천대학교 산학협력단
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    • C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D239/32—One oxygen, sulfur or nitrogen atom
    • C07D239/42—One nitrogen atom

Definitions

  • the present invention relates to a novel 4-carbonylamino-4-phenylpyrimidine compound or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
  • the novel compound of the present invention has the effect of preventing or treating obesity, diabetes or fatty liver.
  • Obesity is more than energy metabolism due to imbalance of energy consumption and energy consumption, and consequently, fat cells are defined as an excess of triglyceride.
  • Obesity is a chronic disease that is a worldwide problem and has no effective treatment and is a serious disease that continues to increase.
  • Obesity unlike other diseases, has characteristics that accompany related diseases such as metabolic diseases, hypertension, diabetes, hyperlipidemia, arteriosclerosis, ischemic heart disease, fatty liver, and cholelithiasis, as well as weight gain, as well as weight gain.
  • Diabetes is one of the leading causes of adult death worldwide, and the number of diabetics is rapidly increasing with the increase in the obese population, which is characterized by hyperglycemia due to excessive glucose production and peripheral insulin resistance.
  • Fatty liver is caused by the accumulation of excess fat, especially triglyceride, in the liver tissue, and is generally diagnosed as fatty liver when more than 5% of the weight of the liver is accumulated.
  • Fatty liver is classified as alcoholic and non-alcoholic fatty liver, and non-alcoholic fatty liver is mainly associated with obesity, diabetes, and hyperlipidemia.
  • non-alcoholic fatty liver 42% higher arterial stiffness level than the non-alcoholic fatty liver, which shows a higher risk of arterial stiffness as the degree of fatty liver is severe, and the presence or absence of fatty liver may be considered as a risk factor for cardiovascular disease. It is known.
  • Glutamate Dehydrogenase is widely distributed in bacterial, yeast, plant and animal tissues and is the only amino acid dehydrogenase that requires pyridine nucleotide as a coenzyme.
  • Bacterial and yeast enzymes require NADP+
  • plant enzymes NAD+ animal liver and kidney enzymes require NADP+ or NAD+, and the enzyme does not act on D-glutamic acid or other L-amino acids.
  • GDH activators increase the ratio of NAD+/NADH , as in fasting or dietary conditions in the liver, and as a result, increase the activity of AMP-activated protein kinase (AMPK) and sirtuins, resulting in fatty acid biosynthesis and fasting in liver Suppress your life process.
  • AMPK AMP-activated protein kinase
  • sirtuins sirtuins
  • Glutamate dehydrogenase activator BCH stimulating reductive amination prevents high fat/high fructose diet-induced steatohepatitis and hyperglycemia in C57BL/6J mice.Sci Rep. 2016 Nov 22;5:37468).
  • AMPK AMPK and “sirtuins” activity is known to improve obesity by regulating energy consumption and appetite (AMPK and the neuroendocrine regulation of appetite and energy expenditure. Mol Cell Endocrinol. 2013 Feb 25;366(2):215-23 ).
  • GDH secretes insulin by increasing the ATP and citric acid in the oxidative deamino reaction, thereby depolarizing and increasing the influx of calcium into the cells by the voltage-dependent calcium channel.
  • Stimulating Triggering pathway
  • increased citric acid is converted to acyl-CoAs to move the insulin prepared in the intracellular granular form to the cell membrane to continuously secrete insulin (Metabolic signaling). in fuel-induced insulin secretion.Cell Metab 2013; 18:162-185).
  • the inventors of the present invention completed the present invention by confirming the possibility that the novel 4-carbonylamino-4-phenylpyrimidine compound or a pharmaceutically acceptable salt thereof shows GDH activity and can be used as a therapeutic agent for obesity, diabetes and fatty liver. Was done.
  • Another object of the present invention is to provide a pharmaceutical composition for the prevention or treatment of obesity, diabetes or fatty liver, comprising a novel 4-carbonylamino-4-phenylpyrimidine compound or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
  • Another object of the present invention is to provide a method for treating obesity, diabetes or fatty liver by administering a novel 4-carbonylamino-4-phenylpyrimidine compound or a pharmaceutically acceptable salt thereof to an obese, diabetic or fatty liver patient. Is to do.
  • the present invention provides a novel compound of formula I: or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
  • R 1 is alkyl, alkenyl, alkynyl, cycloalkyl, heterocyclic, aryl or heteroaryl,
  • R 2 is NR 3 R 4 ,
  • R 3 and R 4 are independently hydrogen, alkyl, alkenyl, alkynyl, cycloalkyl, heterocyclic, aryl, heteroaryl, alkylcarbonyl, carboxyl or alkoxycarbonyl,
  • the cycloalkyl, heterocyclic, aryl or heteroaryl is one selected from the group consisting of alkyl, alkenyl, alkynyl, hydroxy, halogen, amino, nitro, cyano, carbonyl, carboxyl, alkoxy, aryl and aryloxy. Can be substituted with the above substituents,
  • alkyl, alkenyl or alkynyl may be substituted with one or more substituents selected from the group consisting of hydroxy, halogen, amino, nitro, cyano, carbonyl, carboxyl, alkoxy, cycloalkyl, heterocyclic, aryl and heteroaryl.
  • substituents selected from the group consisting of hydroxy, halogen, amino, nitro, cyano, carbonyl, carboxyl, alkoxy, cycloalkyl, heterocyclic, aryl and heteroaryl.
  • alkyl is C 1-30 alkyl
  • Alkoxy is C 1-30 alkoxy
  • Alkenyl is C 2-30 alkenyl
  • Alkynyl is C 2-30 alkynyl
  • Cycloalkyl is C 3-30 cycloalkyl
  • Aryl is C 5-30 aryl
  • Heterocyclic is a heterocyclic having 3 to 30 ring atoms in which one or more ring carbons are each replaced by a heteroatom selected from B, N, O or S,
  • Heteroaryl is a heteroaryl having 3 to 30 ring atoms in which one or more ring carbons are each replaced with a heteroatom selected from B, N, O or S.
  • the present invention also provides a pharmaceutical composition for the prevention or treatment of obesity, diabetes or fatty liver, comprising a compound of formula I or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
  • the present invention also provides a method of treating obesity, diabetes or fatty liver by administering an effective amount of a compound of Formula I or a pharmaceutically acceptable salt thereof to an obese, diabetic or fatty liver patient.
  • novel compound of formula I of the present invention or a pharmaceutically acceptable salt thereof exhibits excellent activity against GDH, and thus can be usefully used as a medicament for the prevention or treatment of obesity, diabetes or fatty liver.
  • the present invention relates to the following novel compounds of formula I or pharmaceutically acceptable salts thereof.
  • R 1 is alkyl, alkenyl, alkynyl, cycloalkyl, heterocyclic, aryl or heteroaryl,
  • R 2 is NR 3 R 4 ,
  • R 3 and R 4 are independently hydrogen, alkyl, alkenyl, alkynyl, cycloalkyl, heterocyclic, aryl, heteroaryl, alkylcarbonyl, carboxyl or alkoxycarbonyl,
  • the cycloalkyl, heterocyclic, aryl or heteroaryl is one selected from the group consisting of alkyl, alkenyl, alkynyl, hydroxy, halogen, amino, nitro, cyano, carbonyl, carboxyl, alkoxy, aryl and aryloxy. Can be substituted with the above substituents,
  • alkyl, alkenyl or alkynyl may be substituted with one or more substituents selected from the group consisting of hydroxy, halogen, amino, nitro, cyano, carbonyl, carboxyl, alkoxy, cycloalkyl, heterocyclic, aryl and heteroaryl.
  • substituents selected from the group consisting of hydroxy, halogen, amino, nitro, cyano, carbonyl, carboxyl, alkoxy, cycloalkyl, heterocyclic, aryl and heteroaryl.
  • alkyl is C 1-30 alkyl
  • Alkoxy is C 1-30 alkoxy
  • Alkenyl is C 2-30 alkenyl
  • Alkynyl is C 2-30 alkynyl
  • Cycloalkyl is C 3-30 cycloalkyl
  • Aryl is C 5-30 aryl
  • Heterocyclic is a heterocyclic having 3 to 30 ring atoms in which one or more ring carbons are each replaced by a heteroatom selected from B, N, O or S,
  • Heteroaryl is a heteroaryl having 3 to 30 ring atoms in which one or more ring carbons are each replaced with a heteroatom selected from B, N, O or S.
  • the present invention relates to a compound of formula (I): or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
  • R 1 is aryl or heteroaryl
  • R 2 is NR 3 R 4 ,
  • R 3 and R 4 are independently hydrogen, alkyl, alkenyl, alkynyl, alkylcarbonyl, carboxyl or alkoxycarbonyl,
  • the aryl or heteroaryl may be substituted with one or more substituents selected from the group consisting of alkyl, alkenyl, alkynyl, hydroxy, halogen, amino, nitro, cyano, carbonyl, carboxyl, alkoxy, aryl and aryloxy, ,
  • alkyl, alkenyl or alkynyl may be substituted with one or more substituents selected from the group consisting of hydroxy, halogen, amino, nitro, cyano, carbonyl, carboxyl and alkoxy,
  • alkyl is C 1-30 alkyl
  • Alkoxy is C 1-30 alkoxy
  • Alkenyl is C 2-30 alkenyl
  • Alkynyl is C 2-30 alkynyl
  • Aryl is C 5-30 aryl
  • Heteroaryl is a heteroaryl having 3 to 30 ring atoms in which one or more ring carbons are each replaced with a heteroatom selected from B, N, O or S.
  • R 1 is aryl
  • R 2 is NR 3 R 4 ,
  • R 3 and R 4 are independently hydrogen or alkoxycarbonyl
  • the aryl may be substituted with one or more substituents selected from the group consisting of alkyl, halogen, nitro, alkoxy, aryl and aryloxy,
  • the alkyl may be substituted with one or more halogen
  • Alkoxy is C 1 - 30 alkoxy
  • Aryl is C 5 - relates to an acceptable salt of compound 30 aryl or a pharmaceutical.
  • the present invention may include the following compound or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
  • the present invention relates to the following compounds or pharmaceutically acceptable salts thereof.
  • alkyl means a linear or branched hydrocarbon group, substituted or unsubstituted, with one or more functional groups. Unless otherwise specified, “alkyl” groups preferably contain 1 to 30 carbon atoms. Preferably, the “alkyl” group may be methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, but is not limited thereto.
  • Alkoxy refers to a functional group in which the alkyl group as defined above is bonded through an oxygen bridge, -0-alkyl, which is substituted or unsubstituted with one or more functional groups. It preferably contains 1 to 30 carbon atoms.
  • Alkenyl means a linear, branched or cyclic hydrocarbon group having one or more unsaturated carbon-carbon bonds, substituted or unsubstituted, with one or more functional groups. Unless otherwise specified, it preferably contains 2 to 30 carbon atoms.
  • Alkynyl means a linear or branched hydrocarbon group having one or more carbon-carbon triple bonds, substituted or unsubstituted with one or more functional groups. Unless otherwise specified, it preferably contains 2 to 30 carbon atoms.
  • Cycloalkyl means a cyclic or polycyclic hydrocarbon group, substituted or unsubstituted, with one or more functional groups. Unless otherwise specified, it preferably contains 3 to 30 carbon atoms.
  • the "cycloalkyl” group can be, but is not limited to, cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl, adamantane.
  • Aryl means an aromatic group having 6 to 30 ring carbons, substituted or unsubstituted, with one or more functional groups.
  • the "aryl” group may be phenyl or naphthyl, but is not limited thereto.
  • Aryloxy includes the aryl group, which is optionally substituted, attached to an oxygen atom, and preferably may be phenoxy, but is not limited thereto.
  • Heterocyclic means a non-aromatic group in which one or more ring carbons, substituted or unsubstituted with one or more functional groups, are each replaced by a heteroatom selected from B, N, O or S. Unless otherwise specified, it preferably contains 3 to 30 ring atoms.
  • Heteroaryl refers to an aromatic group in which one or more ring carbons, substituted or unsubstituted with one or more functional groups, are each replaced with a heteroatom selected from B, N, O or S. Unless otherwise specified, it preferably contains 3 to 30 ring atoms.
  • the present invention also relates to a pharmaceutical composition for the prevention or treatment of obesity, diabetes or fatty liver, comprising the compound of formula I or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
  • the present invention also relates to a method of treating obesity, diabetes or fatty liver, comprising administering an effective amount of a compound of Formula I or a pharmaceutically acceptable salt thereof to an obese, diabetic or fatty liver patient.
  • the pharmaceutically acceptable salt is an organic acid selected from the group consisting of oxalic acid, maleic acid, fumaric acid, malic acid, tartaric acid, citric acid and benzoic acid, or an acid addition salt formed by an inorganic acid selected from the group consisting of hydrochloric acid, sulfuric acid, phosphoric acid and hydrobromic acid. It may be in the form of, but is not limited thereto.
  • compositions of the present invention may be prepared as oral or parenteral preparations.
  • Pharmaceutical formulations for oral or parenteral administration may be unit dosage forms such as, for example, tablets, dispersible tablets, coated tablets, effervescent tablets, capsules, suspension powders, suspensions, suppositories, or ampoules. These are produced by known methods, for example by processes such as mixing, granulating, coating or freeze drying.
  • compositions for oral administration are prepared by combining the active ingredient with a solid carrier, granulating the mixture obtained if necessary, and processing the mixture or granules after addition of a suitable additive, if necessary, to obtain a tablet or coated tablet core.
  • a suitable additive if necessary, to obtain a tablet or coated tablet core.
  • the suitable carrier may include sugar (eg, lactose, sucrose, mannitol or sorbitol), cellulose, calcium phosphate (eg, tricalcium phosphate or calcium hydrogen phosphate) as a filler; Binders may include starch (eg, corn, wheat, rice or potato starch), gelatin, tragacanth, methylcellulose, polyvinylpyrrolidone, and the like; Disintegrants may include starch, polyvinylpyrrolidone, agar, alginic acid, or sodium alginate.
  • sugar eg, lactose, sucrose, mannitol or sorbitol
  • cellulose eg, calcium phosphate (eg, tricalcium phosphate or calcium hydrogen phosphate)
  • Binders may include starch (eg, corn, wheat, rice or potato starch), gelatin, tragacanth, methylcellulose, polyvinylpyrrolidone, and the like
  • Disintegrants may include star
  • the additive may include salicylic acid, talc, stearic acid, magnesium stearate, calcium stearate, polyethylene glycol, and the like as a lubricant.
  • aqueous solution of the active ingredient in a water-soluble form for example a water-soluble salt form.
  • the dosage of the active ingredient is determined according to various factors such as the activity and duration of action of the active ingredient, the severity or symptoms of the disease to be treated, the method of administration, the species, sex, age, weight of the warm-blooded animal and the individual condition of the warm-blooded animal. Can be.
  • R 1 is If it is a case, it is written as a representative
  • Step a (E)-3-(dimethylamino)-1-(4-nitrophenyl)prop-2-en-1-one[(E)-3-(dimethylamino)-1-(4-nitrophenyl) Preparation of prop-2-en-1-one]
  • Step b Preparation of 4-(4-nitrophenyl)pyrimidin-2-amine [4-(4-Nitrophenyl)pyrimidin-2-amine]
  • Step c N,N-di-t-butyloxycarbonyl-4-(4-nitrophenyl)pyrimidin-2-amine [N,N-di-t-butyloxycarbonyl-4-(4-Nitrophenyl)pyrimidin- 2-amine]
  • Step d N,N-di-t-butyloxycarbonyl-4-(4-aminophenyl)pyrimidin-2-amine [N,N-di-t-butyloxycarbonyl-4-(4-aminophenyl)pyrimidin- 2-amine]
  • Step e N-(4-(2-(N,N-di-t-butyloxycarbonyl)aminopyrimidin-4-yl)phenyl)-4-bromobenzamide[N-(4-(2 Preparation of -(N,N-di-t-butyloxycarbonyl)aminopyrimidin-4-yl)phenyl)-4-bromobenzamide]
  • Step f N-(4-(2-aminopyrimidin-4-yl)phenyl)-4-bromobenzamide [N-(4-(2-aminopyrimidin-4-yl)phenyl)-4-bromobenzamide]
  • step e To the compound F of step e (42 mg, 0.1 mmol) was added 4 normal hydrogen chloride (0.7 mL) dissolved in dioxane, and the mixture was stirred at room temperature for 12 hours. The solvent was concentrated by evaporation in vacuo and recrystallized.
  • R 2 is If it is a case, it is written as a representative
  • Step e N-(4-(2-(N,N-di-t-butyloxycarbonyl)aminopyrimidin-4-yl)phenyl)-2-fluorobenzamide [N-(4-(2 Preparation of -(N,N-di-t-butyloxycarbonyl)aminopyrimidin-4-yl)phenyl)-2-fluorobenzamide]
  • Step f N-(4-(2-aminopyrimidin-4-yl)phenyl)-2-fluorobenzamide [N-(4-(2-aminopyrimidin-4-yl)phenyl)-2-fluorobenzamide]
  • R 3 is If it is a case, it is written as a representative
  • Step e N-(4-(2-(N,N-di-t-butyloxycarbonyl)aminopyrimidin-4-yl)phenyl)benzamide[N-(4-(2-(N,N -di-t-butyloxycarbonyl)aminopyrimidin-4-yl)phenyl)benzamide]
  • Step f Preparation of N-(4-(2-aminopyrimidin-4-yl)phenyl)benzamide [N-(4-(2-aminopyrimidin-4-yl)phenyl)benzamide]
  • step e To the compound F of step e (30 mg, 0.1 mmol) was added 4 normal hydrogen chloride (0.6 mL) dissolved in dioxane, and the mixture was stirred at room temperature for 12 hours. The solvent was concentrated by evaporation in vacuo and recrystallized.
  • the following compound 1 was prepared in the following manner.
  • Compound 11 was prepared in the following manner.
  • the following compound 16 was prepared by the following method.
  • the following compound 22 was prepared by the following method.
  • the following compound 28 was prepared by the following method.
  • a sufficient amount of cells was obtained by culturing the INS-1 cell line under normal cell culture conditions (37°C, 5% CO 2 ). Immediately before use in the experiment, a culture dish of INS-1 cells was placed on ice, and the culture medium was removed, followed by washing with cold phosphate-buffered saline (PBS) (WELGENE, LB 001-02) to obtain a cell pellet.
  • PBS cold phosphate-buffered saline
  • GDH Glutamate Dehydrogenase
  • the concentration of Cell lysate was prepared by dilution to 30 ⁇ g/50 ⁇ l or 100 ⁇ g/50 ⁇ l using Assay buffer with reference to the measured protein concentration.
  • the prepared cell lysate + vehicle or compound + reaction mix was added according to the volume defined in the protocol of the Glutamate Dehydrogenase (GDH) Activity Colorimetric Assay Kit, reacted at 37° C., and absorbance at 450 nm was measured using a kinetic method.
  • GDH Glutamate Dehydrogenase
  • the compounds of the present invention exhibit excellent GDH activity.

Abstract

본 발명은 신규한 4-카보닐아미노-4-페닐피리미딘 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염에 관한 것이다. 구체적으로, 본 발명은 GDH 활성을 나타냄으로써 비만, 당뇨병 또는 지방간의 예방 또는 치료에 효과가 있는 신규한 4-카보닐아미노-4-페닐피리미딘 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염에 관한 것이다.

Description

신규한 4-카보닐아미노-4-페닐피리미딘 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염
본 발명은 신규한 4-카보닐아미노-4-페닐피리미딘 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염에 관한 것이다. 또한, 본 발명의 상기 신규한 화합물은 비만, 당뇨병 또는 지방간을 예방 또는 치료하는 효과를 갖는다.
최근 소득수준의 향상 및 산업의 발달로 인하여 식생활, 식습관 등 라이프스타일이 빠르게 서구화됨에 따라 만성 질환이나 성인병 환자가 급격히 증가하고 있는 실정이며, 그 원인 중의 하나가 비만으로 알려져 있다.
비만은 섭취에너지와 소비에너지의 불균형에 의한 에너지대사 이상으로, 결과적으로 지방세포에 중성지방이 과도하게 축적된 상태로 정의된다.
비만은 전세계적으로 문제가 되고 있는 만성질환으로 효과적인 치료방법이 없고 계속 증가추세에 있는 심각한 질환이다. 비만은 다른 질환과 다르게 단순히 외형상의 문제뿐만 아니라 체중증가와 더불어 대사성질환, 고혈압, 당뇨, 고지혈증, 동맥경화증, 허혈성 심장질환, 지방간, 담석증 등 관련 질환이 동반되는 특성을 갖는다.
전세계적으로 당뇨병은 성인 사망의 중요한 원인의 하나가 되고 있고, 비만 인구의 증가에 따라 당뇨환자의 수도 급격하게 늘어나고 있으며, 이는 과도한 글루코스 생성 및 말초 인슐린 저항성으로 인한 과혈당증을 특징으로 한다.
지방간은 간 조직 내에 과도한 지방, 특히 중성지방이 쌓여서 발생하며, 일반적으로 간 무게의 5% 이상의 지방이 쌓이게 되면 지방간으로 진단한다. 지방간은 알코올성과 비알코올성 지방간으로 분류되며, 비알코올성 지방간은 주로 비만, 당뇨, 고지혈증 등과 연관되어 발생한다.
비알콜성 지방간을 보이는 경우 그렇지 않은 경우보다 42%에서 높은 동맥경직도 수치를 나타내고, 이는 지방간의 정도가 심할수록 더 높은 동맥경직도 위험도를 보여, 지방간의 유무도 심혈관 질환의 위험 인자로 고려될 수 있는 것으로 알려져 있다.
글루탐산탈수소효소(Glutamate Dehydrogenase, GDH)란 세균·효모　·식물 및 동물조직에 널리 분포하며, 피리딘뉴클레오티드를 조효소로 필요로 하는 유일한　아미노산탈수소효소이다. 세균 및 효모의 효소는　NADP+　을, 식물의 효소는　NAD+　을, 동물의 간 ·신장 등의 효소는　NADP+　또는　NAD+을 요구하며, 상기 효소는 D-글루탐산 또는 다른 L-아미노산에는 작용하지 않는다.　TCA　회로에서 공급되는 D-케토글루타르산과 암모니아로부터 L-글루탐산을 합성하고, 다시　아미노기의 전이에 의해 많은 아미노산이 합성되는 경로가 존재하는데, GDH는 이와 같이　TCA　회로와 아미노산 합성계를 연결하는 중요한 위치에 있는 효소이다.
GDH 활성제는 간에서 절식이나 식이제한 조건과 같이　NAD+/NADH　비를 증가시키고,　이러한 결과로　AMPK(AMP-activated protein kinase)와　시르투인(sirtuins)의 활성을 증가시켜 간에서의 지방산 생합성과 절식시 당신생과정을 억제한다. 고지방/고과당식이 환경에서 GDH 활성제를 장기간 투여하였을 때, 간에서 간의 염증을 유발하는　JNK, PERK, p38, NFκB 등의 인산화와　사이토카인의 활성화를 억제시키고,　지방 축적을 억제하여 식이에 의한 지방간을 예방할 수 있다(Glutamate dehydrogenase activator BCH stimulating reductive amination prevents high fat/high fructose diet-induced steatohepatitis and hyperglycemia in C57BL/6J mice. Sci Rep. 2016 Nov 22;5:37468).
또한 AMPK와　sirtuins　활성의 증가는 에너지 소비량 및 식욕을 조절하여 비만을 개선하는 것으로 알려져 있다(AMPK and the neuroendocrine regulation of appetite and energy expenditure. Mol Cell Endocrinol. 2013 Feb 25;366(2):215-23).　
췌장　β-세포 미토콘드리아에서 GDH는 산화적 탈아미노반응에　ATP와 구연산(citrate)을 증가시킴으로써　ATP　의존성 칼륨채널의 폐쇄로 탈분극화 및　전압의존성 칼슘채널에 의한 칼슘의 세포 내로 유입을 증가시켜 인슐린을 분비를 자극하고(Triggering pathway),　또 다른 한편으로 증가된 구연산이　acyl-CoAs로 전환되어 세포내 과립형태로 준비되어 있는 인슐린을 세포막으로 이동하여 지속적으로 인슐린을 분비(Amplifying pathway)　하도록 한다(Metabolic signaling in fuel-induced insulin secretion. Cell Metab 2013;18:162-185).　
또한 GDH의 활성을 증가시키는　BCH(2-amino-2-norbornanecarboxylic acid)를 유전적 당뇨병 모델인　db/db　마우스 동물 모델에서 장기간 복강으로 투여하였을 때 췌장에서 인슐린 분비를 증가시킬 뿐 아니라 췌장　β-cell apoptosis를 저해함으로써 당뇨병를 개선하는 것으로 알려져 있다(β-Cell-protective effect of 2-aminobicyclo -(2,2,1)-heptane-2-carboxylic acid as a glutamate dehydrogenase activator in db/db mice. J Endocrinol. 2012 Mar;212(3):307-15 및 한국등록특허 제10-1182826호).
이에 본 발명의 발명자들은 신규한 4-카보닐아미노-4-페닐피리미딘 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염이 GDH 활성을 나타내어 비만, 당뇨병 및 지방간의 치료제로 사용될 가능성을 확인함으로써 본 발명을 완성하게 되었다.
본 발명의 목적은 GDH 활성을 나타내는 신규한 4-카보닐아미노-4-페닐피리미딘 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염을 제공하는 것이다.
본 발명의 다른 목적은 신규한 4-카보닐아미노-4-페닐피리미딘 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염을 포함하는 비만, 당뇨병 또는 지방간의 예방 또는 치료용 약제학적 조성물을 제공하는 것이다.
본 발명의 또 다른 목적은 비만, 당뇨병 또는 지방간 환자에게 신규한 4-카보닐아미노-4-페닐피리미딘 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염을 투여함으로써 비만, 당뇨병 또는 지방간을 치료하는 방법을 제공하는 것이다.
본 발명은 하기 신규한 화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염을 제공한다.
[화학식 Ⅰ]
Figure PCTKR2018014574-appb-I000001
상기 식에서,
R1은 알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 헤테로시클릭, 아릴 또는 헤테로아릴이고,
R2는 NR3R4이고,
상기 R3 및 R4는 독립적으로 수소, 알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 헤테로시클릭, 아릴, 헤테로아릴, 알킬카보닐, 카복실 또는 알콕시카보닐이고,
상기 시클로알킬, 헤테로시클릭, 아릴 또는 헤테로아릴은 알킬, 알케닐, 알키닐, 히드록시, 할로겐, 아미노, 니트로, 시아노, 카보닐, 카복실, 알콕시, 아릴 및 아릴옥시로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 치환될 수 있고,
상기 알킬, 알케닐 또는 알키닐은 히드록시, 할로겐, 아미노, 니트로, 시아노, 카보닐, 카복실, 알콕시, 시클로알킬, 헤테로시클릭, 아릴 및 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 치환될 수 있으며,
여기서, 알킬은 C1-30 알킬이고,
알콕시는 C1-30 알콕시이고,
알케닐은 C2-30 알케닐이고,
알키닐은 C2-30 알키닐이고,
시클로알킬은 C3-30 시클로알킬이고,
아릴은 C5-30 아릴이고,
헤테로시클릭은 하나 이상의 고리 탄소가 각각 B, N, O 또는 S로부터 선택된 헤테로원자로 대체되는 3 내지 30개의 고리 원자를 갖는 헤테로시클릭이고,
헤테로아릴은 하나 이상의 고리 탄소가 각각 B, N, O 또는 S로부터 선택된 헤테로원자로 대체되는 3 내지 30개의 고리 원자를 갖는 헤테로아릴이다.
또한, 본 발명은 화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염을 포함하는 비만, 당뇨병 또는 지방간의 예방 또는 치료용 약제학적 조성물을 제공한다.
또한, 본 발명은 비만, 당뇨병 또는 지방간 환자에게 유효량의 화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염을 투여함으로써 비만, 당뇨병 또는 지방간을 치료하는 방법을 제공한다.
본 발명의 신규한 화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염은 GDH에 대하여 우수한 활성을 나타내어, 비만, 당뇨병 또는 지방간의 예방 또는 치료를 위한 약제로 유용하게 사용될 수 있다.
도 1은 본 발명의 화합물에 대한 GDH 활성을 측정한 결과를 나타낸다.
본 발명은 하기 신규한 화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염에 관한 것이다.
[화학식 Ⅰ]
Figure PCTKR2018014574-appb-I000002
상기 식에서,
R1은 알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 헤테로시클릭, 아릴 또는 헤테로아릴이고,
R2는 NR3R4이고,
상기 R3 및 R4는 독립적으로 수소, 알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 헤테로시클릭, 아릴, 헤테로아릴, 알킬카보닐, 카복실 또는 알콕시카보닐이고,
상기 시클로알킬, 헤테로시클릭, 아릴 또는 헤테로아릴은 알킬, 알케닐, 알키닐, 히드록시, 할로겐, 아미노, 니트로, 시아노, 카보닐, 카복실, 알콕시, 아릴 및 아릴옥시로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 치환될 수 있고,
상기 알킬, 알케닐 또는 알키닐은 히드록시, 할로겐, 아미노, 니트로, 시아노, 카보닐, 카복실, 알콕시, 시클로알킬, 헤테로시클릭, 아릴 및 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 치환될 수 있으며,
여기서, 알킬은 C1-30 알킬이고,
알콕시는 C1-30 알콕시이고,
알케닐은 C2-30 알케닐이고,
알키닐은 C2-30 알키닐이고,
시클로알킬은 C3-30 시클로알킬이고,
아릴은 C5-30 아릴이고,
헤테로시클릭은 하나 이상의 고리 탄소가 각각 B, N, O 또는 S로부터 선택된 헤테로원자로 대체되는 3 내지 30개의 고리 원자를 갖는 헤테로시클릭이고,
헤테로아릴은 하나 이상의 고리 탄소가 각각 B, N, O 또는 S로부터 선택된 헤테로원자로 대체되는 3 내지 30개의 고리 원자를 갖는 헤테로아릴이다.
바람직하게, 본 발명은 하기 화학식 Ⅰ의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염에 관한 것이다.
[화학식 Ⅰ]
Figure PCTKR2018014574-appb-I000003
상기 식에서,
R1은 아릴 또는 헤테로아릴이고,
R2는 NR3R4이고,
상기 R3 및 R4는 독립적으로 수소, 알킬, 알케닐, 알키닐, 알킬카보닐, 카복실 또는 알콕시카보닐이고,
상기 아릴 또는 헤테로아릴은 알킬, 알케닐, 알키닐, 히드록시, 할로겐, 아미노, 니트로, 시아노, 카보닐, 카복실, 알콕시, 아릴 및 아릴옥시로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 치환될 수 있고,
상기 알킬, 알케닐 또는 알키닐은 히드록시, 할로겐, 아미노, 니트로, 시아노, 카보닐, 카복실 및 알콕시로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 치환될 수 있으며,
여기서, 알킬은 C1-30 알킬이고,
알콕시는 C1-30 알콕시이고,
알케닐은 C2-30 알케닐이고,
알키닐은 C2-30 알키닐이고,
아릴은 C5-30 아릴이고,
헤테로아릴은 하나 이상의 고리 탄소가 각각 B, N, O 또는 S로부터 선택된 헤테로원자로 대체되는 3 내지 30개의 고리 원자를 갖는 헤테로아릴이다.
더욱 바람직하게, 본 발명은 하기 화학식 I에서,
[화학식 Ⅰ]
Figure PCTKR2018014574-appb-I000004
R1은 아릴이고,
R2는 NR3R4이고,
상기 R3 및 R4는 독립적으로 수소 또는 알콕시카보닐이고,
상기 아릴은 알킬, 할로겐, 니트로, 알콕시, 아릴 및 아릴옥시로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 치환될 수 있고,
상기 알킬은 하나 이상의 할로겐으로 치환될 수 있으며,
여기서,
알킬은 C1-30 알킬이고,
알콕시는 C1-30 알콕시이고,
아릴은 C5-30 아릴인 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염에 관한 것이다.
구체적으로, 본 발명은 하기의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염을 포함할 수 있다.
Figure PCTKR2018014574-appb-I000005
Figure PCTKR2018014574-appb-I000006
바람직하게, 본 발명은 하기의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염에 관한 것이다.
Figure PCTKR2018014574-appb-I000007
본 발명에서, 용어 "알킬"은 하나 이상의 작용기로 치환되거나 치환되지 않는, 선형 또는 분지형의 탄화수소기를 의미한다. 달리 특정되지 않는 한, "알킬" 기는 바람직하게는 1 내지 30개의 탄소수를 함유한다. 바람직하게는 "알킬"기는 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸일 수 있으나, 이에 제한되지 않는다.
"알콕시" 또는 "알킬옥시"는 상기 정의된 알킬기가 산소 가교(oxygen bridge)를 통해 결합되는 작용기로 -0-알킬을 나타내며, 하나 이상의 작용기로 치환되거나 치환되지 않는다. 바람직하게는 1 내지 30개의 탄소수를 함유한다.
"카보닐"은 단독으로 또는 "알콕시카보닐"과 같이 다른　용어와 함께　사용하여, -(C=O)- 를 의미한다.
"알케닐"은 하나 이상의 작용기로 치환되거나 치환되지 않는, 하나 이상의 불포화 탄소-탄소 결합을 갖는 선형, 분지형 또는 고리형의 탄화수소기를 의미한다. 달리 특정되지 않는 한, 바람직하게는 2 내지 30개의 탄소수를 함유한다.
"알키닐"은 하나 이상의 작용기로 치환되거나 치환되지 않는, 하나 이상의 탄소-탄소 삼중 결합을 갖는 선형 또는 분지형의 탄화수소기를 의미한다. 달리 특정되지 않는 한, 바람직하게는 2 내지 30개의 탄소수를 함유한다.
"시클로알킬"은 하나 이상의 작용기로 치환되거나 치환되지 않는, 고리형 또는 다중고리형 탄화수소기를 의미한다. 달리 특정되지 않는 한, 바람직하게는 3 내지 30개의 탄소수를 함유한다. 바람직하게는 "시클로알킬"기는 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실, 아다만탄일 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다.
"아릴"은 하나 이상의 작용기로 치환되거나 치환되지 않는, 6 내지 30개의 고리 탄소를 갖는 방향족기를 의미한다. 바람직하게는 "아릴"기는 페닐, 나프틸일 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다.
"아릴옥시"는 산소 원자에 부착된, 임의로 치환된 상기 아릴기를 포함하는 것이며, 바람직하게는 페녹시일 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다.
"헤테로시클릭"은 하나 이상의 작용기로 치환되거나 치환되지 않는, 하나 이상의 고리 탄소가 각각 B, N, O 또는 S로부터 선택된 헤테로원자로 대체되는 비-방향족기를 의미한다. 달리 특정되지 않는 한, 바람직하게는 3 내지 30개의 고리 원자를 함유한다.
"헤테로아릴"은 하나 이상의 작용기로 치환되거나 치환되지 않는, 하나 이상의 고리 탄소가 각각 B, N, O 또는 S로부터 선택된 헤테로원자로 대체되는 방향족기를 의미한다. 달리 특정되지 않는 한, 바람직하게는 3 내지 30개의 고리 원자를 함유한다.
또한, 본 발명은 화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염을 포함하는 비만, 당뇨병 또는 지방간의 예방 또는 치료용 약제학적 조성물에 관한 것이다.
또한, 본 발명은 비만, 당뇨병 또는 지방간 환자에게 유효량의 화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염을 투여하는 것을 포함하는 비만, 당뇨병 또는 지방간을 치료하는 방법에 관한 것이다.
상기 약제학적 허용가능한 염은 옥살산, 말레산, 푸마르산, 말산, 타르타르산, 시트르산 및 벤조산으로 이루어진 군에서 선택된 유기산이거나, 또는 염산, 황산, 인산 및 브롬화수소산으로 이루어진 군에서 선택된 무기산에 의해 형성되는 산부가염의 형태일 수 있으나, 이에 제한되지 않는다.
또한, 본 발명의 약학적 조성물은 경구 또는 비경구용 제제로 제조될 수 있다. 경구 또는 비경구 투여를 위한 약제학적 제제는, 예를 들면, 정제, 분산성 정제, 코팅정, 발포성 정제, 캡슐, 현탁성 분말제, 현탁액제, 좌약, 또는 앰풀과 같은 단위 제형일 수 있다. 이들은 공지된 방법으로, 예를 들어 혼합, 과립화, 코팅 또는 동결 건조 등의 공정에 의해 제조된다.
경구 투여를 위한 약제학적 제제는 활성 성분을 고형 담체와 조합하고, 필요하다면 수득한 혼합물을 과립화하고, 혼합물 또는 과립을, 필요하다면 적당한 첨가제의 첨가 후 가공하여 정제 또는 코팅정 코어를 수득함으로써 제조될 수 있다.
상기 적당한 담체는, 충전제로 당 (예를 들어, 락토오스, 수크로스, 만니톨 또는 솔비톨), 셀룰로오스, 인산칼슘 (예를 들어, 인산삼칼슘 또는 인산수소칼슘) 등을 포함할 수 있으며; 결합제로 전분 (예를 들어, 옥수수, 밀, 쌀 또는 감자 전분), 젤라틴, 트라가칸트, 메틸셀룰로오스, 폴리비닐피롤리돈 등을 포함할 수 있으며; 붕해제로 전분, 폴리비닐피롤리돈, 한천, 알긴산, 또는 알긴산나트륨염 등을 포함할 수 있다.
상기 첨가제는 윤활제로 살리실산, 활석, 스테아르산, 스테아르산 마그네슘, 스테아르산 칼슘, 폴리에틸렌 글리콜 등을 포함할 수 있다.
비경구적 투여의 경우는, 수용성 형태, 예를 들면 수용성 염 형태의 활성 성분의 수용액일 수 있다.
활성 성분의 투여량은, 활성 성분의 활성 및 작용 지속 기간, 치료할 질병의 심각성 또는 그의 증상, 투여 방법, 온혈 동물의 종, 성별, 나이, 체중 및 온혈 동물의 개별적인 상태와 같은 각종 요인에 따라 결정할 수 있다.
본 발명의 화학식 I의 구체적인 화합물은 하기 반응식 1 내지 6과 같은 방법으로 제조하였으며, 구체적인 화합물을 표 1에 나타내었다.
화합물번호 구조식 화합물명
1
Figure PCTKR2018014574-appb-I000008
 N-(4-(2-(N,N-디-t-부틸옥시카보닐)아미노피리미딘-4-일)페닐)-4-브로모벤즈아마이드[N-(4-(2-(N,N-di-t-butyloxycarbonyl)aminopyrimidin-4-yl)phenyl)-4-bromobenzamide]
2
Figure PCTKR2018014574-appb-I000009
 N-(4-(2-(N,N-디-t-부틸옥시카보닐)아미노피리미딘-4-일)페닐)-4-클로로-3-메톡시벤즈아마이드[N-(4-(2-(N,N-di-t-butyloxycarbonyl)aminopyrimidin-4-yl)phenyl)-4-chloro-3-methoxybenzamide]
3
Figure PCTKR2018014574-appb-I000010
 N-(4-(2-(N,N-디-t-부틸옥시카보닐)아미노피리미딘-4-일)페닐)-4-클로로벤즈아마이드[N-(4-(2-(N,N-di-t-butyloxycarbonyl)aminopyrimidin-4-yl)phenyl)-4-chlorobenzamide]
4
Figure PCTKR2018014574-appb-I000011
 N-(4-(2-(N,N-디-t-부틸옥시카보닐)아미노피리미딘-4-일)페닐)-3,5-디클로로벤즈아마이드[N-(4-(2-(N,N-di-t-butyloxycarbonyl)aminopyrimidin-4-yl)phenyl)-3,5-dichlorobenzamide]
5
Figure PCTKR2018014574-appb-I000012
 N-(4-(2-(N,N-디-t-부틸옥시카보닐)아미노피리미딘-4-일)페닐)-2-플루오로-3-(트리플루오로메틸)벤즈아마이드[N-(4-(2-(N,N-di-t-butyloxycarbonyl)aminopyrimidin-4-yl)phenyl)-2-fluoro-3-(trifluoromethyl)benzamide]
6
Figure PCTKR2018014574-appb-I000013
 N-(4-(2-아미노피리미딘-4-일)페닐)-4-브로모벤즈아마이드[N-(4-(2-aminopyrimidin-4-yl)phenyl)-4-bromobenzamide]
7
Figure PCTKR2018014574-appb-I000014
 N-(4-(2-아미노피리미딘-4-일)페닐)-4-클로로-3-메톡시벤즈아마이드[N-(4-(2-aminopyrimidin-4-yl)phenyl)-4-chloro-3-methoxybenzamide]
8
Figure PCTKR2018014574-appb-I000015
 N-(4-(2-아미노피리미딘-4-일)페닐)-4-클로로벤즈아마이드[N-(4-(2-aminopyrimidin-4-yl)phenyl)-4-chlorobenzamide]
9
Figure PCTKR2018014574-appb-I000016
 N-(4-(2-아미노피리미딘-4-일)페닐)-3,5-디클로로벤즈아마이드[N-(4-(2-aminopyrimidin-4-yl)phenyl)-3,5-dichlorobenzamide]
10
Figure PCTKR2018014574-appb-I000017
 N-(4-(2-아미노피리미딘-4-일)페닐)-2-플루오로-3-(트리플루오로메틸)벤즈아마이드[N-(4-(2-aminopyrimidin-4-yl)phenyl)-2-fluoro-3-(trifluoromethyl)benzamide]
11
Figure PCTKR2018014574-appb-I000018
 N-(4-(2-(N,N-디-t-부틸옥시카보닐)아미노피리미딘-4-일)페닐)-2-플루오로벤즈아마이드[N-(4-(2-(N,N-di-t-butyloxycarbonyl)aminopyrimidin-4-yl)phenyl)-2-fluorobenzamide]
12
Figure PCTKR2018014574-appb-I000019
 N-(4-(2-(N,N-디-t-부틸옥시카보닐)아미노피리미딘-4-일)페닐)-3-플루오로벤즈아마이드[N-(4-(2-(N,N-di-t-butyloxycarbonyl)aminopyrimidin-4-yl)phenyl)-3-fluorobenzamide]
13
Figure PCTKR2018014574-appb-I000020
 N-(4-(2-(N,N-디-t-부틸옥시카보닐)아미노피리미딘-4-일)페닐)-4-플루오로벤즈아마이드[N-(4-(2-(N,N-di-t-butyloxycarbonyl)aminopyrimidin-4-yl)phenyl)-4-fluorobenzamide]
14
Figure PCTKR2018014574-appb-I000021
 N-(4-(2-(N,N-디-t-부틸옥시카보닐)아미노피리미딘-4-일)페닐)-3-클로로벤즈아마이드[N-(4-(2-(N,N-di-t-butyloxycarbonyl)aminopyrimidin-4-yl)phenyl)-3-chlorobenzamide]
15
Figure PCTKR2018014574-appb-I000022
 N-(4-(2-(N,N-디-t-부틸옥시카보닐)아미노피리미딘-4-일)페닐)-4-(트리플루오로메틸)벤즈아마이드[N-(4-(2-(N,N-di-t-butyloxycarbonyl)aminopyrimidin-4-yl)phenyl)-4-(trifluoromethyl)benzamide]
16
Figure PCTKR2018014574-appb-I000023
 N-(4-(2-아미노피리미딘-4-일)페닐)-2-플루오로벤즈아마이드[N-(4-(2-aminopyrimidin-4-yl)phenyl)-2-fluorobenzamide]
17
Figure PCTKR2018014574-appb-I000024
 N-(4-(2-아미노피리미딘-4-일)페닐)-3-플루오로벤즈아마이드[N-(4-(2-aminopyrimidin-4-yl)phenyl)-3-fluorobenzamide]
18
Figure PCTKR2018014574-appb-I000025
 N-(4-(2-아미노피리미딘-4-일)페닐)-4-플루오로벤즈아마이드[N-(4-(2-aminopyrimidin-4-yl)phenyl)-4-fluorobenzamide]
19
Figure PCTKR2018014574-appb-I000026
 N-(4-(2-아미노피리미딘-4-일)페닐)-3-클로로벤즈아마이드[N-(4-(2-aminopyrimidin-4-yl)phenyl)-3-chlorobenzamide]
20
Figure PCTKR2018014574-appb-I000027
 N-(4-(2-아미노피리미딘-4-일)페닐)-4-(트리플루오로메틸)벤즈아마이드[N-(4-(2-aminopyrimidin-4-yl)phenyl)-4-(trifluoromethyl)benzamide]
21
Figure PCTKR2018014574-appb-I000028
 N-(4-(2-아미노피리미딘-4-일)페닐)-4-페녹시벤즈아마이드[N-(4-(2-aminopyrimidin-4-yl)phenyl)-4-phenoxybenzamide]
22
Figure PCTKR2018014574-appb-I000029
 N-(4-(2-(N,N-디-t-부틸옥시카보닐)아미노피리미딘-4-일)페닐)벤즈아마이드[N-(4-(2-(N,N-di-t-butyloxycarbonyl)aminopyrimidin-4-yl)phenyl)benzamide]
23
Figure PCTKR2018014574-appb-I000030
 N-(4-(2-(N,N-디-t-부틸옥시카보닐)아미노피리미딘-4-일)페닐)-2-메톡시벤즈아마이드[N-(4-(2-(N,N-di-t-butyloxycarbonyl)aminopyrimidin-4-yl)phenyl)-2-methoxybenzamide]
24
Figure PCTKR2018014574-appb-I000031
 N-(4-(2-(N,N-디-t-부틸옥시카보닐)아미노피리미딘-4-일)페닐)-4-플루오로벤즈아마이드[N-(4-(2-(N,N-di-t-butyloxycarbonyl)aminopyrimidin-4-yl)phenyl)-4-nitrobenzamide]
25
Figure PCTKR2018014574-appb-I000032
 N-(4-(2-(N,N-디-t-부틸옥시카보닐)아미노피리미딘-4-일)페닐)-4-아이오도벤즈아마이드[N-(4-(2-(N,N-di-t-butyloxycarbonyl)aminopyrimidin-4-yl)phenyl)-4-iodobenzamide]
26
Figure PCTKR2018014574-appb-I000033
 N-(4-(2-(N,N-디-t-부틸옥시카보닐)아미노피리미딘-4-일)페닐)-3,5-디메틸벤즈아마이드[N-(4-(2-(N,N-di-t-butyloxycarbonyl)aminopyrimidin-4-yl)phenyl)-3,5-dimethylbenzamide]
27
Figure PCTKR2018014574-appb-I000034
 N-(4-(2-(N,N-디-t-부틸옥시카보닐)아미노피리미딘-4-일)페닐)-4-에틸벤즈아마이드[N-(4-(2-(N,N-di-t-butyloxycarbonyl)aminopyrimidin-4-yl)phenyl)-4-ethylbenzamide]
28
Figure PCTKR2018014574-appb-I000035
 N-(4-(2-아미노피리미딘-4-일)페닐)벤즈아마이드[N-(4-(2-aminopyrimidin-4-yl)phenyl)benzamide]
29
Figure PCTKR2018014574-appb-I000036
 N-(4-(2-아미노피리미딘-4-일)페닐)-2-메톡시벤즈아마이드[N-(4-(2-aminopyrimidin-4-yl)phenyl)-2-methoxybenzamide]
30
Figure PCTKR2018014574-appb-I000037
 N-(4-(2-아미노피리미딘-4-일)페닐)-4-니트로벤즈아마이드[N-(4-(2-aminopyrimidin-4-yl)phenyl)-4-nitrobenzamide]
31
Figure PCTKR2018014574-appb-I000038
 N-(4-(2-아미노피리미딘-4-일)페닐)-4-아이오도벤즈아마이드[N-(4-(2-aminopyrimidin-4-yl)phenyl)-4-iodobenzamide]
32
Figure PCTKR2018014574-appb-I000039
 N-(4-(2-아미노피리미딘-4-일)페닐)-3,5-디메틸벤즈아마이드[N-(4-(2-aminopyrimidin-4-yl)phenyl)-3,5-dimethylbenzamide]
33
Figure PCTKR2018014574-appb-I000040
 N-(4-(2-아미노피리미딘-4-일)페닐)-4-에틸벤즈아마이드[N-(4-(2-aminopyrimidin-4-yl)phenyl)-4-ethylbenzamide]
[반응식 1]
상기 표 1에서 화합물 1 내지 5는 하기 반응식 1과 같은 제조방법으로 제조하였다.
Figure PCTKR2018014574-appb-I000041
Figure PCTKR2018014574-appb-I000042
(이하, R1이
Figure PCTKR2018014574-appb-I000043
인 경우를 대표로 기재함)
단계 a : (E)-3-(디메틸아미노)-1-(4-니트로페닐)프로프-2-엔-1-온[(E)-3-(dimethylamino)-1-(4-nitrophenyl)prop-2-en-1-one]의 제조
4’-니트로아세토피논 (3.3 g, 20 mmol)을 톨루엔 (100 mL)에 녹인 후 디메틸포름아미드 디메틸아세탈 (2.3 g, 20 mmol)을 첨가하고, 12시간 동안 환류시켰다. 톨루엔을 증류시키고 생성물을 석유 에테르로 분말화하였다. 생성된 고체를 여과하고 차가운 석유 에테르로 세척하여 황갈색 고체로서 순수한 생성물(3.5 g, 81%)을 수득하였다.
단계 b : 4-(4-니트로페닐)피리미딘-2-아민[4-(4-Nitrophenyl)pyrimidin-2-amine]의 제조
에탄올 (30 mL)에 수산화나트륨 (539 mg, 13.4 mmol)을 녹인 용액에 구아니딘 히드로클로라이드 (1.2 g, 13.4 mmol)를 첨가하고 30분 동안 교반한 후, 에탄올 (8 mL)에 중간체 2 (2.7 g, 12.2 mmol)를 녹인 용액을 상온에서 첨가하였다. 반응물을 40℃에서 12시간 교반하였다. 반응 완료 후, 반응물을 물로 희석하고 에틸 아세테이트로 추출하여 화합물 C(1.5g, 57%)를 수득하였다.
단계 c : N,N-디-t-부틸옥시카보닐-4-(4-니트로페닐)피리미딘-2-아민[N,N-di-t-butyloxycarbonyl-4-(4-Nitrophenyl)pyrimidin-2-amine]의 제조
디클로로메탄 (50 mL)에 화합물 C(1.9 g, 8.8 mmol)를 녹인 용액을 0℃로 냉각시킨 후, 트리에틸아민 (2.4 mL, 17.7 mmol), 디-tert-부틸 디 카보테이트 (3.8 g, 17.7 mmol) 및 4-디메틸아미노피리딘 (2.1 g, 17.7 mmol)을 첨가하였다. 반응물을 상온에서 12시간 교반하고 디클로로메탄으로 희석시켰다. 유기 층을 탄산수소나트륨 포화 용액 및 염수 용액으로 세정하고, 무수 황산 마그네슘으로 건조시켰다. 용매를 농축시켜 정제하지 않은 생성물을 얻고, 컬럼 크로마토그래피 (헥산:에틸 아세테이트=2:1)를 사용하여 정제하여, 화합물 D(1.1 g, 41%)를 수득하였다.
단계 d : N,N-디-t-부틸옥시카보닐-4-(4-아미노페닐)피리미딘-2-아민[N,N-di-t-butyloxycarbonyl-4-(4-aminophenyl)pyrimidin-2-amine]의 제조
테트라하이드로퓨란 (3 mL)와 메탄올 (18 mL)에 화합물 D (1.1 g, 3.6 mmol)를 녹인 용액에 10% 탄소 팔라듐 (116 mg)을 진공 하에 첨가한 후, 수소 기체를 풍선으로 주입하였다. 반응 혼합물을 실온에서 약 12시간 동안 교반하였다. 반응 완료 후, 반응 혼합물을 셀라이트 패드를 통해 여과하고 여과액을 농축시켜 컬럼 크로마토그래피 (헥산:에틸 아세테이트=1:1)를 사용하여 정제하여 화합물 E(960 mg, 91 %)를 수득하였다.
단계 e : N-(4-(2-(N,N-디-t-부틸옥시카보닐)아미노피리미딘-4-일)페닐)-4-브로모벤즈아마이드[N-(4-(2-(N,N-di-t-butyloxycarbonyl)aminopyrimidin-4-yl)phenyl)-4-bromobenzamide]의 제조
상기 단계 d의 화합물 E (50 mg, 0.1 mmol), 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카르보디이미드 (50 mg, 0.3 mmol), 1-하이드록시벤조트리아졸 수화물 (40 mg, 0.3 mmol), 4-(디메틸아미노)피리딘 (9 mg, 0.1 mmol)을 디클로로메탄 (0.5 mL)에 녹인 후 4-브로모벤조산 (52 mL, 0.3 mmol)을 첨가한 후 상온에서 12시간 동안 교반시켰다. 혼합물을 염화 암모늄 용액으로 희석시켰다. 유기 층을 무수 황산 마그네슘으로 건조시키고 용매를 진공 하에 농축하고 컬럼 크로마토그래피 (헥산:에틸 아세테이트=1:1)를 사용하여 정제하였다.
[반응식 2]
상기 표 1에서 화합물 6 내지 10을 하기 반응식 2와 같은 제조방법으로 제조하였다.
Figure PCTKR2018014574-appb-I000044
단계 f : N-(4-(2-아미노피리미딘-4-yl)페닐)-4-브로모벤즈아마이드[N-(4-(2-aminopyrimidin-4-yl)phenyl)-4-bromobenzamide]의 제조
상기 단계 e 의 화합물 F (42 mg, 0.1 mmol)에 디옥산에 녹여있는 4노르말 염화수소 (0.7 mL)를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 12시간 동안 교반하였다. 용매를 진공 하에 증발시켜 농축시킨 후 재결정 하였다.
[반응식 3]
상기 표 1에서 화합물 11 내지 15를 하기 반응식 3과 같은 제조방법으로 제조하였다.
Figure PCTKR2018014574-appb-I000045
Figure PCTKR2018014574-appb-I000046
(이하, R2가
Figure PCTKR2018014574-appb-I000047
인 경우를 대표로 기재함)
단계 e : N-(4-(2-(N,N-디-t-부틸옥시카보닐)아미노피리미딘-4-일)페닐)-2-플루오로벤즈아마이드[N-(4-(2-(N,N-di-t-butyloxycarbonyl)aminopyrimidin-4-yl)phenyl)-2-fluorobenzamide]의 제조
화합물 E (100 mg, 0.5 mmol), 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카르보디이미드 (100 mg, 1.3 mmol), 4-(디메틸아미노)피리딘 (80 mg, 2.5 mmol)을 디메틸포름아마이드 (2 mL)에 녹인 후 2-플루오로벤조산 (72 mg, 1.3 mmol)을 첨가한 후 상온에서 12시간 동안 교반시켰다. 혼합물을 염화 암모늄 용액으로 희석시켰다. 유기 층을 무수 황산 마그네슘으로 건조시키고 용매를 진공 하에 농축하고 컬럼 크로마토그래피 (헥산:에틸 아세테이트=1:1)를 사용하여 정제하였다.
[반응식 4]
상기 표 1에서 화합물 16 내지 21을 하기 반응식 4와 같은 제조방법으로 제조하였다.
Figure PCTKR2018014574-appb-I000048
단계 f : N-(4-(2-아미노피리미딘-4-yl)페닐)-2-플루오로벤즈아마이드[N-(4-(2-aminopyrimidin-4-yl)phenyl)-2-fluorobenzamide]의 제조
화합물 F (67 mg, 0.1 mmol)에 디옥산에 녹여있는 4노르말 염화수소 (1.3 mL)를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 12시간 동안 교반하였다. 용매를 진공 하에 증발시켜 농축시킨 후 재결정 하였다.
[반응식 5]
상기 표 1에서 화합물 22 내지 27을 하기 반응식 5와 같은 제조방법으로 제조하였다.
Figure PCTKR2018014574-appb-I000049
Figure PCTKR2018014574-appb-I000050
(이하, R3가
Figure PCTKR2018014574-appb-I000051
인 경우를 대표로 기재함)
단계 e : N-(4-(2-(N,N-디-t-부틸옥시카보닐)아미노피리미딘-4-일)페닐)벤즈아마이드[N-(4-(2-(N,N-di-t-butyloxycarbonyl)aminopyrimidin-4-yl)phenyl)benzamide]의 제조
화합물 E (100 mg, 0.3 mmol), 4-(디메틸아미노)피리딘 (79 mg, 0.6 mmol)을 디클로로메탄 (1 mL)에 녹인 후 염화벤조일 (0.1 mL, 0.8 mmol)을 첨가한 후 상온에서 12시간 동안 교반시켰다. 혼합물을 염화 암모늄 용액으로 희석시켰다. 유기 층을 무수 황산 마그네슘으로 건조시키고 용매를 진공 하에 농축하고 컬럼 크로마토그래피 (헥산:에틸 아세테이트=1:1)를 사용하여 정제하였다.
[반응식 6]
상기 표 1에서 화합물 28 내지 33을 하기 반응식 6과 같은 제조방법으로 제조하였다.
Figure PCTKR2018014574-appb-I000052
단계 f : N-(4-(2-아미노피리미딘-4-yl)페닐)벤즈아마이드[N-(4-(2-aminopyrimidin-4-yl)phenyl)benzamide]의 제조
상기 단계 e 의 화합물 F (30 mg, 0.1 mmol)에 디옥산에 녹여있는 4노르말 염화수소 (0.6 mL)를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 12시간 동안 교반하였다. 용매를 진공 하에 증발시켜 농축시킨 후 재결정하였다.
이하 하기 실시예를 통하여 본 발명을 보다 상세히 설명하며, 본 발명이 이러한 실시예에 의해 한정되는 것은 아니다.
[실시예 1]
화합물 B : (E)-3-(디메틸아미노)-1-(4-니트로페닐)프로프-2-엔-1-온[(E)-3-(dimethylamino)-1-(4-nitrophenyl)prop-2-en-1-one]
Figure PCTKR2018014574-appb-I000053
4’-니트로아세토피논 (3.3 g, 20 mmol)을 톨루엔 (100 mL)에 녹인 후 디메틸포름아미드 디메틸아세탈 (2.3 g, 20 mmol)을 첨가하고, 반응을 12시간 동안 환류시켰다. 톨루엔을 증류시키고 생성물을 석유 에테르로 분말화하였다. 생성된 고체를 여과하고 차가운 석유 에테르로 세척하여 황갈색 고체로서 순수한 생성물(3.5 g, 81%)을 수득하였다.
1H NMR (600 MHz, DMSO-d 6) δ 8.26 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 8.11 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.80 (d, J = 12.1 Hz, 1H), 5.87 (d, J = 12.1 Hz, 1H), 3.18 (s, 3H), 2.96 (s, 3H), 13C NMR (150 MHz, DMSO-d 6) δ 155.7 , 149.0 , 146.2 , 128.9 , 123.9 , 45.2 , 37.8 .
[실시예 2]
화합물 C : 4-(4-니트로페닐)피리미딘-2-아민[4-(4-Nitrophenyl)pyrimidin-2-amine]
Figure PCTKR2018014574-appb-I000054
에탄올 (30 mL)에 수산화나트륨 (539 mg, 13.4 mmol)을 녹인 용액에 구아니딘 히드로클로라이드 (1.2 g, 13.4 mmol)를 첨가하고 30분 동안 교반 한 후, 에탄올 (8 mL)에 중간체 2 (2.7 g, 12.2 mmol)를 녹인 용액을 상온에서 첨가하였다. 반응물을 40℃에서 12시간 교반하였다. 반응 완료 후, 반응물을 물로 희석하고 에틸 아세테이트로 추출하여 화합물 C(1.5g, 57%)를 수득하였다.
1H NMR (600 MHz, DMSO-d 6) δ 8.40 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 8.34 - 8.28 (m, 4H), 7.23 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 6.85 (s, 2H), 13C NMR (150 MHz, DMSO-d 6) δ 164.3 , 161.8 , 160.3 , 149.0 , 143.5 , 128.4 , 124.3 , 107.1 .
[실시예 3]
화합물 D : N,N-디-t-부틸옥시카보닐-4-(4-니트로페닐)피리미딘-2-아민[N,N-di-t-butyloxycarbonyl-4-(4-Nitrophenyl)pyrimidin-2-amine]
Figure PCTKR2018014574-appb-I000055
디클로로메탄 (50 mL)에 화합물 C(1.9 g, 8.8 mmol)를 녹인 용액을 0℃로 냉각시킨 후, 트리에틸아민 (2.4 mL, 17.7 mmol), 디-tert-부틸 디 카보테이트 (3.8 g, 17.7 mmol) 및 4-디메틸아미노피리딘 (2.1 g, 17.7 mmol)을 첨가하였다. 반응물을 상온에서 12시간 교반하고 디클로로메탄으로 희석시켰다. 유기 층을 탄산수소나트륨 포화 용액 및 염수 용액으로 세정하고, 무수 황산 마그네슘으로 건조시켰다. 용매를 농축시켜 정제하지 않은 생성물을 얻고, 컬럼 크로마토그래피 (헥산:에틸 아세테이트=2:1)를 사용하여 정제하여, 화합물 D(1.1 g, 41%)를 수득하였다.
1H NMR (600 MHz, DMSO-d 6) δ 9.05 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 8.48 - 8.45 (m, 2H), 8.44 - 8.41 (m, 2H), 8.23 (d, J = 5.3 Hz, 1H), 1.42 (s, 9H), 13C NMR (150 MHz, DMSO-d 6) δ 163.1 , 161.3 , 158.7 , 150.8 , 149.7 , 141.3 , 128.9 , 124.8 , 116.6 , 83.6 , 27.8 .
[실시예 4]
화합물 E : N,N-디-t-부틸옥시카보닐-4-(4-아미노페닐)피리미딘-2-아민[N,N-di-t-butyloxycarbonyl-4-(4-aminophenyl)pyrimidin-2-amine]
Figure PCTKR2018014574-appb-I000056
테트라하이드로퓨란 (3 mL)와 메탄올 (18 mL)에 화합물 D (1.1 g, 3.6 mmol)를 녹인 용액에 10% 탄소 팔라듐 (116 mg)을 진공 하에 첨가한 후, 수소 기체를 풍선으로 주입하였다. 반응 혼합물을 실온에서 약 12시간 동안 교반하였다. 반응 완료 후, 반응 혼합물을 셀라이트 패드를 통해 여과하고 여과액을 농축시켜 컬럼 크로마토그래피 (헥산:에틸 아세테이트=1:1)를 사용하여 정제하여 화합물 E(960 mg, 91 %)를 수득하였다.
1H NMR (600 MHz, DMSO-d 6) δ 8.62 (d, J = 5.4 Hz, 1H), 7.90 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.73 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 6.64 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 5.89 (s, 2H), 1.38 (s, 18H), 13C NMR (150 MHz, DMSO-d 6) δ 165.5 , 159.0 , 158.4 , 153.0 , 151.1 , 129.1 , 122.0 , 114.0 , 113.1 , 83.1 , 27.9 .
[실시예 5]
하기 화합물 1을 하기와 같은 방법으로 제조하였다.
화합물 1 : N-(4-(2-(N,N-디-t-부틸옥시카보닐)아미노피리미딘-4-일)페닐)-4-브로모벤즈아마이드[N-(4-(2-(N,N-di-t-butyloxycarbonyl)aminopyrimidin-4-yl)phenyl)-4-bromobenzamide]
Figure PCTKR2018014574-appb-I000057
화합물 E (50 mg, 0.1 mmol), 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카르보디이미드 (50 mg, 0.3 mmol), 1-하이드록시벤조트리아졸 수화물 (40 mg, 0.3 mmol), 4-(디메틸아미노)피리딘 (9 mg, 0.1 mmol)을 디클로로메탄 (0.5 mL)에 녹인 후 4-브로모벤조산 (52 mL, 0.3 mmol)을 첨가한 후 상온에서 12시간 동안 교반시켰다. 혼합물을 염화 암모늄 용액으로 희석시켰다. 유기 층을 무수 황산 마그네슘으로 건조시키고 용매를 진공 하에 농축하고 컬럼 크로마토그래피 (헥산:에틸 아세테이트=1:1)를 사용하여 정제하였다.
1H NMR (600 MHz, Chloroform-d) δ 8.6 (dd, J = 5.3, 2.2 Hz, 1H), 8.5 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 8.0 - 7.9 (m, 2H), 7.8 - 7.8 (m, 2H), 7.7 (dd, J = 8.6, 1.8 Hz, 2H), 7.6 (dd, J = 8.4, 1.5 Hz, 2H), 7.4 (dd, J = 5.4, 2.1 Hz, 1H), 1.5 (s, 18H), 13C NMR (151 MHz, CDCl3) δ 165.0, 165.0, 158.8, 158.6, 151.3, 141.1, 133.4, 131.9, 130.9, 129.0, 128.9, 128.0, 126.8, 120.1, 113.9, 83.7, 27.9, 27.9.
[실시예 6]
상기 실시예 5와 동일한 방법으로 하기 화합물 2를 제조하였다.
화합물 2 : N-(4-(2-(N,N-디-t-부틸옥시카보닐)아미노피리미딘-4-일)페닐)-4-클로로-3-메톡시벤즈아마이드[N-(4-(2-(N,N-di-t-butyloxycarbonyl)aminopyrimidin-4-yl)phenyl)-4-chloro-3-methoxybenzamide]
Figure PCTKR2018014574-appb-I000058
1H NMR (600 MHz, Chloroform-d) δ 8.7 (d, J = 5.3 Hz, 1H), 8.0 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.7 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.6 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.5 (d, J = 5.3 Hz, 1H), 7.5 - 7.4 (m, 2H), 4.0 (s, 3H), 1.5 (s, 19H), 13C NMR (151 MHz, CDCl3) δ 165.1, 165.1, 158.8, 158.6, 155.4, 154.9, 151.3, 150.9, 134.3, 130.9, 130.2, 128.0, 126.6, 123.1, 120.2, 113.9, 111.5, 83.7, 56.4, 27.9.
[실시예 7]
상기 실시예 5와 동일한 방법으로 하기 화합물 3을 제조하였다.
화합물 3 : N-(4-(2-(N,N-디-t-부틸옥시카보닐)아미노피리미딘-4-일)페닐)-4-클로로벤즈아마이드[N-(4-(2-(N,N-di-t-butyloxycarbonyl)aminopyrimidin-4-yl)phenyl)-4-chlorobenzamide]
Figure PCTKR2018014574-appb-I000059
1H NMR (600 MHz, Chloroform-d) δ 8.6 (d, J = 5.3 Hz, 1H), 8.4 (s, 1H), 8.0 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.9 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.7 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.5 - 7.4 (m, 3H), 1.5 (s, 18H), 13C NMR (151 MHz, CDCl3) δ 165.0, 164.8, 158.9, 158.6, 151.2, 141.0, 138.3, 132.9, 131.1, 129.0, 128.8, 128.1, 120.1, 113.9, 83.6, 27.9.
[실시예 8]
상기 실시예 5와 동일한 방법으로 하기 화합물 4를 제조하였다.
화합물 4 : N-(4-(2-(N,N-디-t-부틸옥시카보닐)아미노피리미딘-4-일)페닐)-3,5-디클로로벤즈아마이드[N-(4-(2-(N,N-di-t-butyloxycarbonyl)aminopyrimidin-4-yl)phenyl)-3,5-dichlorobenzamide]
Figure PCTKR2018014574-appb-I000060
1H NMR (600 MHz, Chloroform-d) δ 8.7 (t, J = 2.7 Hz, 2H), 8.0 - 7.9 (m, 3H), 7.8 (d, J = 1.9 Hz, 2H), 7.7 - 7.7 (m, 2H), 7.5 (t, J = 1.9 Hz, 1H), 7.5 (t, J = 4.6 Hz, 1H), 1.5 (d, J = 1.2 Hz, 19H), 13C NMR (151 MHz, CDCl3) δ 165.1, 163.4, 158.8, 158.5, 151.3, 137.4, 135.5, 131.8, 128.5, 128.1, 126.1, 120.2, 113.9, 83.8, 27.9.
[실시예 9]
상기 실시예 5와 동일한 방법으로 하기 화합물 5를 제조하였다.
화합물 5 : N-(4-(2-(N,N-디-t-부틸옥시카보닐)아미노피리미딘-4-일)페닐)-2-플루오로-3-(트리플루오로메틸)벤즈아마이드[N-(4-(2-(N,N-di-t-butyloxycarbonyl)aminopyrimidin-4-yl)phenyl)-2-fluoro-3-(trifluoromethyl)benzamide]
Figure PCTKR2018014574-appb-I000061
1H NMR (600 MHz, Chloroform-d) δ 8.8 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 8.6 (d, J = 12.7 Hz, 1H), 8.4 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 8.1 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.8 (dd, J = 8.5, 6.7 Hz, 3H), 7.6 (d, J = 5.3 Hz, 1H), 7.5 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 1.5 (s, 18H), 13C NMR (151 MHz, CDCl3) δ 164.8, 160.1, 159.0, 158.9, 156.6, 150.9, 140.2, 136.2, 132.2, 130.9, 128.3, 125.1, 125.1, 123.0, 122.9, 122.9, 121.2, 120.5, 113.8, 83.3, 27.9.
[실시예 10]
하기 화합물 6을 아래와 같이 제조하였다.
화합물 6 : N-(4-(2-아미노피리미딘-4-일)페닐)-4-브로모벤즈아마이드[N-(4-(2-aminopyrimidin-4-yl)phenyl)-4-bromobenzamide]
Figure PCTKR2018014574-appb-I000062
상기 반응식 2의 화합물 F (42 mg, 0.1 mmol)에 디옥산에 녹여있는 4노르말 염화수소 (0.7 mL)를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 12시간 동안 교반하였다. 용매를 진공 하에 증발시켜 농축시킨 후 재결정 하였다.
1H NMR (600 MHz, DMSO-d 6) δ 10.9 (s, 1H), 8.5 (d, J = 6.6 Hz, 1H), 8.3 - 8.3 (m, 2H), 8.1 - 8.1 (m, 2H), 8.0 - 8.0 (m, 2H), 7.8 - 7.8 (m, 2H), 7.6 (d, J = 6.6 Hz, 1H), 13C NMR (151 MHz, CDCl3) δ 170.3, 161.1, 149.1, 138.7, 136.7, 135.3, 135.3, 135.3, 134.5, 134.4, 134.1, 131.0, 125.4, 125.3, 119.1, 110.7, 110.6, 68.0.
[실시예 11]
상기 실시예 10과 동일한 방법으로 하기 화합물 7을 제조하였다.
화합물 7 : N-(4-(2-아미노피리미딘-4-일)페닐)-4-클로로-3-메톡시벤즈아마이드[N-(4-(2-aminopyrimidin-4-yl)phenyl)-4-chloro-3-methoxybenzamide]
Figure PCTKR2018014574-appb-I000063
1H NMR (600 MHz, DMSO-d 6) δ 10.8 (s, 1H), 8.4 (d, J = 6.2 Hz, 1H), 8.2 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 8.0 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.7 (s, 1H), 7.6 (s, 2H), 7.5 (d, J = 6.2 Hz, 1H), 4.0 (s, 3H), 13C NMR (151 MHz, CDCl3) δ 170.2, 161.6, 159.6, 148.9, 139.7, 135.1, 134.3, 134.3, 130.1, 126.2, 125.5, 125.4, 119.9, 117.3, 110.7, 61.6.
[실시예 12]
상기 실시예 10과 동일한 방법으로 하기 화합물 8을 제조하였다.
화합물 8 : N-(4-(2-아미노피리미딘-4-일)페닐)-4-클로로벤즈아마이드[N-(4-(2-aminopyrimidin-4-yl)phenyl)-4-chlorobenzamide]
Figure PCTKR2018014574-appb-I000064
1H NMR (600 MHz, DMSO-d 6) δ 10.8 (s, 1H), 8.5 (d, J = 6.5 Hz, 1H), 8.3 - 8.2 (m, 2H), 8.1 - 8.0 (m, 4H), 7.7 - 7.6 (m, 2H), 7.5 (d, J = 6.5 Hz, 1H), 13C NMR (151 MHz, DMSO) δ 170.8, 165.4, 144.1, 137.3, 133.6, 130.3, 129.6, 129.0, 120.6, 105.9, 63.3, 60.2, 55.4, 21.2, 14.6.
[실시예 13]
상기 실시예 10과 동일한 방법으로 하기 화합물 9를 제조하였다.
화합물 9 : N-(4-(2-아미노피리미딘-4-일)페닐)-3,5-디클로로벤즈아마이드[N-(4-(2-aminopyrimidin-4-yl)phenyl)-3,5-dichlorobenzamide]
Figure PCTKR2018014574-appb-I000065
1H NMR (600 MHz, DMSO-d 6) δ 11.0 (s, 1H), 8.5 (d, J = 6.6 Hz, 1H), 8.3 - 8.3 (m, 2H), 8.1 - 8.0 (m, 4H), 7.9 (t, J = 1.9 Hz, 1H), 7.6 (d, J = 6.6 Hz, 1H), 3.6 (s, 2H), 13C NMR (151 MHz, DMSO) δ 163.6, 156.5, 143.9, 137.9, 134.8, 131.7, 129.6, 127.2, 120.7, 105.9, 66.8.
[실시예 14]
상기 실시예 10과 동일한 방법으로 하기 화합물 10를 제조하였다.
화합물 10 : N-(4-(2-아미노피리미딘-4-일)페닐)-2-플루오로-3-(트리플루오로메틸)벤즈아마이드[N-(4-(2-aminopyrimidin-4-yl)phenyl)-2-fluoro-3-(trifluoromethyl)benzamide]
Figure PCTKR2018014574-appb-I000066
1H NMR (600 MHz, DMSO-d 6) δ 11.2 (s, 1H), 8.5 (d, J = 6.5 Hz, 1H), 8.3 - 8.3 (m, 2H), 8.1 - 8.0 (m, 1H), 8.0 (dd, J = 7.7, 5.4 Hz, 3H), 7.6 (t, J = 6.9 Hz, 2H), 13C NMR (151 MHz, DMSO) δ 162.4, 157.2, 156.5, 155.5, 143.6, 135.5, 135.5, 129.9, 129.9, 126.7, 126.6, 125.7, 125.7, 123.8, 122.0, 120.2, 105.9.
[실시예 15]
하기 화합물 11을 하기와 같은 방법으로 제조하였다.
화합물 11 : N-(4-(2-(N,N-디-t-부틸옥시카보닐)아미노피리미딘-4-일)페닐)-2-플루오로벤즈아마이드[N-(4-(2-(N,N-di-t-butyloxycarbonyl)aminopyrimidin-4-yl)phenyl)-2-fluorobenzamide]
Figure PCTKR2018014574-appb-I000067
화합물 E (100 mg, 0.5 mmol), 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카르보디이미드 (100 mg, 1.3 mmol), 4-(디메틸아미노)피리딘 (80 mg, 2.5 mmol)을 디메틸포름아마이드 (2 mL)에 녹인 후 2-플루오로벤조산 (72 mg, 1.3 mmol)을 첨가한 후 상온에서 12시간 동안 교반시켰다.
혼합물을 염화 암모늄 용액으로 희석시켰다. 유기 층을 무수 황산 마그네슘으로 건조시키고 용매를 진공 하에 농축하고 컬럼 크로마토그래피 (헥산:에틸 아세테이트=1:1)를 사용하여 정제하였다.
1H NMR (600 MHz, Chloroform-d) δ 8.8 (d, J = 5.3 Hz, 1H), 8.7 (d, J = 15.7 Hz, 1H), 8.2 (td, J = 7.9, 1.9 Hz, 1H), 8.1 - 8.1 (m, 2H), 7.8 - 7.8 (m, 2H), 7.6 (d, J = 5.3 Hz, 1H), 7.6 - 7.5 (m, 1H), 7.3 (td, J = 7.6, 1.1 Hz, 1H), 7.2 (ddd, J = 12.3, 8.3, 1.1 Hz, 1H), 1.5 (s, 19H), 13C NMR (151 MHz, CDCl3) δ 164.9, 161.5, 161.5, 161.2, 159.6, 158.9, 150.9, 140.7, 132.3, 132.3, 131.8, 128.3, 125.3, 125.2, 120.4, 116.3, 116.2, 113.8, 83.3, 27.9.
[실시예 16]
상기 실시예 15와 동일한 방법으로 하기 화합물 12를 제조하였다.
화합물 12 : N-(4-(2-(N,N-디-t-부틸옥시카보닐)아미노피리미딘-4-일)페닐)-3-플루오로벤즈아마이드[N-(4-(2-(N,N-di-t-butyloxycarbonyl)aminopyrimidin-4-yl)phenyl)-3-fluorobenzamide]
Figure PCTKR2018014574-appb-I000068
1H NMR (600 MHz, Chloroform-d) δ 8.6 - 8.6 (m, 2H), 8.0 - 7.9 (m, 2H), 7.7 - 7.6 (m, 4H), 7.5 - 7.4 (m, 2H), 7.2 (td, J = 8.3, 2.6 Hz, 1H), 1.5 (s, 18H), 13C NMR (151 MHz, CDCl3) δ 165.0, 164.7, 164.7, 163.6, 161.9, 158.8, 158.6, 151.3, 141.1, 136.8, 136.8, 130.9, 127.9, 122.9, 122.9, 120.1, 119.1, 114.7, 113.9, 83.7, 27.9,
[실시예 17]
상기 실시예 15와 동일한 방법으로 하기 화합물 13을 제조하였다.
화합물 13 : N-(4-(2-(N,N-디-t-부틸옥시카보닐)아미노피리미딘-4-일)페닐)-4-플루오로벤즈아마이드[N-(4-(2-(N,N-di-t-butyloxycarbonyl)aminopyrimidin-4-yl)phenyl)-4-fluorobenzamide]
Figure PCTKR2018014574-appb-I000069
1H NMR (600 MHz, Chloroform-d) δ 8.6 - 8.6 (m, 1H), 8.5 (s, 1H), 8.0 (dt, J = 9.1, 3.3 Hz, 4H), 7.7 - 7.7 (m, 2H), 7.4 (dd, J = 5.3, 1.6 Hz, 1H), 7.2 - 7.1 (m, 2H), 1.5 (d, J = 1.7 Hz, 19H), 13C NMR (151 MHz, CDCl3) δ 165.9, 165.1, 164.9, 158.8, 158.6, 151.3, 141.2, 130.8, 129.9, 128.0, 120.1, 115.8, 113.9, 83.7, 27.9.
[실시예 18]
상기 실시예 15와 동일한 방법으로 하기 화합물 14를 제조하였다.
화합물 14 : N-(4-(2-(N,N-디-t-부틸옥시카보닐)아미노피리미딘-4-일)페닐)-3-클로로벤즈아마이드[N-(4-(2-(N,N-di-t-butyloxycarbonyl)aminopyrimidin-4-yl)phenyl)-3-chlorobenzamide]
Figure PCTKR2018014574-appb-I000070
1H NMR (600 MHz, Chloroform-d) δ 8.6 (d, J = 5.3 Hz, 1H), 8.5 (s, 1H), 8.0 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.9 (t, J = 1.9 Hz, 1H), 7.8 (dt, J = 7.7, 1.4 Hz, 1H), 7.7 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.5 (ddd, J = 8.0, 2.2, 1.1 Hz, 1H), 7.5 (d, J = 5.3 Hz, 1H), 7.4 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 1.5 (s, 18H), 13C NMR (151 MHz, CDCl3) δ 165.0, 164.6, 158.8, 158.6, 151.2, 140.9, 136.3, 134.9, 132.0, 131.1, 130.0, 128.1, 127.7, 125.4, 120.1, 113.9, 83.7, 27.9.
[실시예 19]
상기 실시예 15와 동일한 방법으로 하기 화합물 15를 제조하였다.
화합물 15 : N-(4-(2-(N,N-디-t-부틸옥시카보닐)아미노피리미딘-4-일)페닐)-4-(트리플루오로메틸)벤즈아마이드[N-(4-(2-(N,N-di-t-butyloxycarbonyl)aminopyrimidin-4-yl)phenyl)-4-(trifluoromethyl)benzamide]
Figure PCTKR2018014574-appb-I000071
1H NMR (600 MHz, Chloroform-d) δ 8.7 (s, 1H), 8.6 (d, J = 5.3 Hz, 1H), 8.1 - 8.0 (m, 2H), 7.9 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.7 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.7 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.4 (d, J = 5.3 Hz, 1H), 1.5 (s, 18H), 13C NMR (151 MHz, CDCl3) δ 165.1, 164.8, 158.7, 158.5, 151.4, 140.9, 137.9, 130.9, 130.5, 127.9, 125.7, 120.2, 113.9, 83.9, 27.9.
[실시예 20]
하기 화합물 16을 하기의 방법으로 제조하였다.
화합물 16 : N-(4-(2-아미노피리미딘-4-일)페닐)-2-플루오로벤즈아마이드[N-(4-(2-aminopyrimidin-4-yl)phenyl)-2-fluorobenzamide]
Figure PCTKR2018014574-appb-I000072
상기 반응식 4의 화합물 F (67 mg, 0.1 mmol)에 디옥산에 녹여있는 4노르말 염화수소 (1.3 mL)를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 12시간 동안 교반하였다. 용매를 진공 하에 증발시켜 농축시킨 후 재결정 하였다.
1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ 10.9 (s, 1H), 8.5 (d, J = 6.5 Hz, 1H), 8.3 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 8.0 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.7 (td, J = 7.4, 1.8 Hz, 1H), 7.6 - 7.5 (m, 2H), 7.4 - 7.3 (m, 2H), 13C NMR (151 MHz, DMSO) δ 163.8, 160.2, 158.6, 156.5, 143.9, 133.4, 133.4, 130.5, 130.4, 129.8, 129.5, 125.1, 125.1, 120.0, 105.9, 66.8.
[실시예 21]
상기 실시예 20과 동일한 방법으로 하기 화합물 17을 제조하였다.
화합물 17 : N-(4-(2-아미노피리미딘-4-일)페닐)-3-플루오로벤즈아마이드[N-(4-(2-aminopyrimidin-4-yl)phenyl)-3-fluorobenzamide]
Figure PCTKR2018014574-appb-I000073
1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ 10.8 (s, 1H), 8.5 (d, J = 6.6 Hz, 1H), 8.3 (d, J = 8.9 Hz, 2H), 8.1 (d, J = 8.9 Hz, 2H), 7.9 - 7.8 (m, 2H), 7.6 - 7.5 (m, 2H), 7.5 - 7.4 (m, 1H), 13C NMR (151 MHz, DMSO) δ 165.1, 163.2, 161.5, 156.4, 144.2, 137.2, 131.1, 129.7, 124.7, 120.6, 119.3, 115.3, 105.9, 66.8, 63.3.
[실시예 22]
상기 실시예 20과 동일한 방법으로 하기 화합물 18을 제조하였다.
화합물 18 : N-(4-(2-아미노피리미딘-4-일)페닐)-4-플루오로벤즈아마이드[N-(4-(2-aminopyrimidin-4-yl)phenyl)-4-fluorobenzamide]
Figure PCTKR2018014574-appb-I000074
1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ 10.8 (s, 1H), 8.5 (d, J = 6.5 Hz, 1H), 8.3 - 8.2 (m, 2H), 8.2 - 8.1 (m, 2H), 8.1 - 8.0 (m, 2H), 7.6 (d, J = 6.6 Hz, 1H), 7.4 - 7.4 (m, 2H), 13C NMR (151 MHz, DMSO) δ 165.6, 165.4, 163.9, 156.6, 144.4, 131.3, 131.3, 131.2, 131.2, 129.6, 120.5, 115.9, 115.8, 105.9.
[실시예 23]
상기 실시예 20과 동일한 방법으로 하기 화합물 19를 제조하였다.
화합물 19 : N-(4-(2-아미노피리미딘-4-일)페닐)-3-클로로벤즈아마이드[N-(4-(2-aminopyrimidin-4-yl)phenyl)-3-chlorobenzamide]
Figure PCTKR2018014574-appb-I000075
1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ 10.8 (s, 1H), 8.5 (d, J = 6.5 Hz, 1H), 8.3 - 8.2 (m, 2H), 8.1 - 8.0 (m, 3H), 8.0 (dt, J = 7.7, 1.3 Hz, 1H), 7.7 (ddd, J = 8.0, 2.2, 1.0 Hz, 1H), 7.6 - 7.5 (m, 2H), 13C NMR (151 MHz, DMSO) δ 165.1, 156.6, 144.1, 136.9, 133.7, 132.2, 130.9, 129.6, 128.1, 127.2, 120.6, 105.9, 63.3.
[실시예 24]
상기 실시예 20과 동일한 방법으로 하기 화합물 20을 제조하였다.
화합물 20 : N-(4-(2-아미노피리미딘-4-일)페닐)-4-(트리플루오로메틸)벤즈아마이드[N-(4-(2-aminopyrimidin-4-yl)phenyl)-4-(trifluoromethyl)benzamide]
Figure PCTKR2018014574-appb-I000076
1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ 11.0 (s, 1H), 8.5 (d, J = 6.5 Hz, 1H), 8.3 (d, J = 8.9 Hz, 2H), 8.2 - 8.2 (m, 2H), 8.1 (d, J = 8.9 Hz, 2H), 7.9 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.6 (d, J = 6.6 Hz, 1H), 13C NMR (151 MHz, DMSO) δ 165.4, 156.6, 144.1, 138.7, 132.2, 129.6, 129.3, 125.9, 125.9, 125.2, 123.4, 120.7, 105.9, 66.8.
[실시예 25]
상기 실시예 20과 동일한 방법으로 하기 화합물 21을 제조하였다.
화합물 21 : N-(4-(2-아미노피리미딘-4-일)페닐)-4-페녹시벤즈아마이드[N-(4-(2-aminopyrimidin-4-yl)phenyl)-4-phenoxybenzamide]
Figure PCTKR2018014574-appb-I000077
1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ 10.7 (s, 1H), 8.5 (d, J = 6.5 Hz, 1H), 8.3 - 8.2 (m, 2H), 8.1 - 8.0 (m, 4H), 7.5 (d, J = 6.6 Hz, 1H), 7.5 - 7.4 (m, 2H), 7.2 - 7.2 (m, 1H), 7.1 - 7.0 (m, 4H), 13C NMR (151 MHz, DMSO) δ 165.7, 160.6, 156.5, 155.8, 144.6, 130.8, 129.6, 129.3, 129.1, 124.9, 120.5, 120.2, 117.8, 105.9.
[실시예 26]
하기 화합물 22를 하기의 방법으로 제조하였다.
화합물 22 : N-(4-(2-(N,N-디-t-부틸옥시카보닐)아미노피리미딘-4-일)페닐)벤즈아마이드[N-(4-(2-(N,N-di-t-butyloxycarbonyl)aminopyrimidin-4-yl)phenyl)benzamide]
Figure PCTKR2018014574-appb-I000078
화합물 E (100 mg, 0.3 mmol), 4-(디메틸아미노)피리딘 (79 mg, 0.6 mmol)을 디클로로메탄 (1 mL)에 녹인 후 염화벤조일 (0.1 mL, 0.8 mmol)을 첨가한 후 상온에서 12시간 동안 교반시켰다. 혼합물을 염화 암모늄 용액으로 희석시켰다. 유기 층을 무수 황산 마그네슘으로 건조시키고 용매를 진공 하에 농축하고 컬럼 크로마토그래피 (헥산:에틸 아세테이트=1:1)를 사용하여 정제하였다.
1H NMR (600 MHz, Chloroform-d) δ 8.6 (d, J = 5.3 Hz, 1H), 8.5 (s, 1H), 8.0 - 8.0 (m, 2H), 7.9 (dt, J = 7.0, 1.4 Hz, 2H), 7.8 - 7.7 (m, 2H), 7.6 - 7.5 (m, 1H), 7.5 - 7.4 (m, 3H), 1.5 (s, 18H), 13C NMR (151 MHz, CDCl3) δ 165.9, 165.0, 158.8, 158.7, 151.2, 141.3, 134.6, 132.0, 130.9, 128.7, 128.0, 127.3, 120.1, 113.8, 83.5, 27.9.
[실시예 27]
상기 실시예 26과 동일한 방법으로 하기 화합물 23을 제조하였다.
화합물 23 : N-(4-(2-(N,N-디-t-부틸옥시카보닐)아미노피리미딘-4-일)페닐)-2-메톡시벤즈아마이드[N-(4-(2-(N,N-di-t-butyloxycarbonyl)aminopyrimidin-4-yl)phenyl)-2-methoxybenzamide]
Figure PCTKR2018014574-appb-I000079
1H NMR (600 MHz, Chloroform-d) δ 10.0 (s, 1H), 8.7 (d, J = 5.3 Hz, 1H), 8.3 (dd, J = 7.8, 1.9 Hz, 1H), 8.1 - 8.1 (m, 2H), 7.9 - 7.8 (m, 2H), 7.6 (d, J = 5.3 Hz, 1H), 7.5 (ddd, J = 8.3, 7.3, 1.9 Hz, 1H), 7.2 - 7.1 (m, 1H), 7.0 (dd, J = 8.4, 1.0 Hz, 1H), 4.1 (s, 3H), 1.4 (s, 19H), 13C NMR (151 MHz, CDCl3) δ 165.1, 163.5, 158.8, 157.2, 150.8, 141.4, 133.7, 132.5, 131.1, 128.2, 121.8, 121.4, 120.3, 113.7, 111.6, 83.2, 56.3, 27.9.
[실시예 28]
상기 실시예 26과 동일한 방법으로 하기 화합물 24를 제조하였다.
화합물 24 : N-(4-(2-(N,N-디-t-부틸옥시카보닐)아미노피리미딘-4-일)페닐)-4-니트로벤즈아마이드[N-(4-(2-(N,N-di-t-butyloxycarbonyl)aminopyrimidin-4-yl)phenyl)-4-nitrobenzamide]
Figure PCTKR2018014574-appb-I000080
1H NMR (600 MHz, Chloroform-d) δ 9.1 (s, 1H), 8.6 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 8.3 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 8.1 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 8.0 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.7 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.5 (d, J = 5.3 Hz, 1H), 1.5 (s, 19H), 13C NMR (151 MHz, CDCl3) δ 165.0, 164.0, 158.9, 158.6, 151.4, 149.7, 140.9, 140.2, 131.1, 128.8, 127.9, 123.7, 120.3, 113.9, 83.9, 27.9.
[실시예 29]
상기 실시예 26과 동일한 방법으로 하기 화합물 25를 제조하였다.
화합물 25 : N-(4-(2-(N,N-디-t-부틸옥시카보닐)아미노피리미딘-4-일)페닐)-4-아이오도벤즈아마이드[N-(4-(2-(N,N-di-t-butyloxycarbonyl)aminopyrimidin-4-yl)phenyl)-4-iodobenzamide]
Figure PCTKR2018014574-appb-I000081
1H NMR (600 MHz, Chloroform-d) δ 8.6 (d, J = 5.3 Hz, 1H), 8.0 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.8 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.7 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.6 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.4 (d, J = 5.3 Hz, 1H), 1.5 (s, 18H), 13C NMR (151 MHz, CDCl3) δ 165.2, 165.0, 158.8, 151.3, 141.1, 137.9, 133.9, 130.9, 128.9, 128.0, 120.1, 113.9, 99.2, 83.7, 27.9.
[실시예 30]
상기 실시예 26과 동일한 방법으로 하기 화합물 26을 제조하였다.
화합물 26 : N-(4-(2-(N,N-디-t-부틸옥시카보닐)아미노피리미딘-4-일)페닐)-3,5-디메틸벤즈아마이드[N-(4-(2-(N,N-di-t-butyloxycarbonyl)aminopyrimidin-4-yl)phenyl)-3,5-dimethylbenzamide]
Figure PCTKR2018014574-appb-I000082
1H NMR (600 MHz, Chloroform-d) δ 8.7 (d, J = 5.3 Hz, 1H), 8.2 (s, 1H), 8.1 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.8 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.5 (d, J = 5.3 Hz, 1H), 7.5 (s, 2H), 7.2 (s, 1H), 2.4 (s, 6H), 1.5 (s, 19H), 13C NMR (151 MHz, CDCl3) δ 166.3, 165.1, 158.9, 151.0, 141.3, 138.5, 134.6, 133.7, 131.1, 128.2, 124.9, 119.9, 113.8, 83.4, 27.9, 21.3.
[실시예 31]
상기 실시예 26과 동일한 방법으로 하기 화합물 27을 제조하였다.
화합물 27 : N-(4-(2-(N,N-디-t-부틸옥시카보닐)아미노피리미딘-4-일)페닐)-4-에틸벤즈아마이드[N-(4-(2-(N,N-di-t-butyloxycarbonyl)aminopyrimidin-4-yl)phenyl)-4-ethylbenzamide]
Figure PCTKR2018014574-appb-I000083
1H NMR (600 MHz, Chloroform-d) δ 8.7 (d, J = 5.3 Hz, 1H), 8.3 (s, 1H), 8.0 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.8 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.8 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.5 (d, J = 5.3 Hz, 1H), 7.3 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 2.7 (q, J = 7.6 Hz, 2H), 1.5 (s, 18H), 1.3 (t, J = 7.6 Hz, 4H), 13C NMR (151 MHz, CDCl3) δ 165.9, 165.1, 158.8, 158.7, 151.1, 148.9, 141.3, 131.9, 130.9, 128.3, 128.1, 127.4, 119.9, 113.8, 83.4, 28.9, 27.9, 15.3.
[실시예 32]
하기 화합물 28을 하기의 방법으로 제조하였다.
화합물 28 : N-(4-(2-아미노피리미딘-4-일)페닐)벤즈아마이드[N-(4-(2-aminopyrimidin-4-yl)phenyl)benzamide]
Figure PCTKR2018014574-appb-I000084
상기 반응식 6의 화합물 F (30 mg, 0.1 mmol)에 디옥산에 녹여있는 4노르말 염화수소 (0.6 mL)를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 12시간 동안 교반하였다. 용매를 진공 하에 증발시켜 농축시킨 후 재결정 하였다.
1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ 10.7 (s, 1H), 8.4 (d, J = 6.5 Hz, 1H), 8.3 - 8.2 (m, 2H), 8.1 - 8.0 (m, 2H), 8.0 - 8.0 (m, 2H), 7.6 - 7.6 (m, 1H), 7.5 (td, J = 7.1, 1.5 Hz, 3H), 13C NMR (151 MHz, DMSO) δ 166.5, 156.7, 144.4, 134.9, 132.4, 129.6, 128.9, 128.3, 120.5, 105.9, 66.8.
[실시예 33]
상기 실시예 32와 동일한 방법으로 하기 화합물 29를 제조하였다.
화합물 29 : N-(4-(2-아미노피리미딘-4-일)페닐)-2-메톡시벤즈아마이드[N-(4-(2-aminopyrimidin-4-yl)phenyl)-2-methoxybenzamide]
Figure PCTKR2018014574-appb-I000085
1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ 10.5 (s, 1H), 8.5 (d, J = 6.6 Hz, 1H), 8.3 - 8.2 (m, 2H), 8.0 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.6 (dd, J = 7.6, 1.8 Hz, 1H), 7.6 (d, J = 6.6 Hz, 1H), 7.5 (ddd, J = 8.8, 7.3, 1.8 Hz, 1H), 7.2 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.1 - 7.0 (m, 1H), 3.9 (s, 3H), 13C NMR (151 MHz, DMSO) δ 165.7, 156.9, 156.5, 144.2, 132.8, 130.1, 129.8, 129.1, 125.2, 120.9, 119.9, 112.5, 105.9, 56.4, 34.5.
[실시예 34]
상기 실시예 32와 동일한 방법으로 하기 화합물 30을 제조하였다.
화합물 30 : N-(4-(2-아미노피리미딘-4-일)페닐)-4-니트로벤즈아마이드[N-(4-(2-aminopyrimidin-4-yl)phenyl)-4-nitrobenzamide]
Figure PCTKR2018014574-appb-I000086
1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ 11.0 (s, 1H), 8.4 (d, J = 6.4 Hz, 1H), 8.4 - 8.3 (m, 2H), 8.3 - 8.2 (m, 4H), 8.0 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.5 (d, J = 6.4 Hz, 1H), 13C NMR (151 MHz, DMSO) δ 164.9, 157.8, 149.8, 143.6, 140.6, 130.2, 129.9, 129.4, 124.0, 120.7, 105.9.
[실시예 35]
상기 실시예 32와 동일한 방법으로 하기 화합물 31을 제조하였다.
화합물 31 : N-(4-(2-아미노피리미딘-4-일)페닐)-4-아이오도벤즈아마이드[N-(4-(2-aminopyrimidin-4-yl)phenyl)-4-iodobenzamide]
Figure PCTKR2018014574-appb-I000087
1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ 10.8 (s, 1H), 8.5 (d, J = 6.6 Hz, 1H), 8.2 (d, J = 8.9 Hz, 2H), 8.0 (d, J = 8.9 Hz, 2H), 7.9 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.8 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.6 (d, J = 6.6 Hz, 1H), 13C NMR (151 MHz, DMSO) δ 165.8, 156.3, 144.4, 137.8, 134.2, 131.3, 130.3, 129.7, 129.3, 120.6, 114.3, 105.9, 100.4.
[실시예 36]
상기 실시예 32와 동일한 방법으로 하기 화합물 32를 제조하였다.
화합물 32 : N-(4-(2-아미노피리미딘-4-일)페닐)-3,5-디메틸벤즈아마이드[N-(4-(2-aminopyrimidin-4-yl)phenyl)-3,5-dimethylbenzamide]
Figure PCTKR2018014574-appb-I000088
1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ 10.6 (s, 1H), 8.5 (d, J = 6.6 Hz, 1H), 8.3 - 8.2 (m, 2H), 8.1 - 8.0 (m, 2H), 7.6 (d, J = 1.6 Hz, 2H), 7.6 (d, J = 6.6 Hz, 1H), 7.2 (s, 1H), 2.3 (s, 6H), 13C NMR (151 MHz, DMSO) δ 166.7, 156.4, 144.6, 138.1, 134.9, 133.7, 129.7, 129.1, 126.0, 120.4, 105.9, 21.3.
[실시예 37]
상기 실시예 32와 동일한 방법으로 하기 화합물 33을 제조하였다.
화합물 33 : N-(4-(2-아미노피리미딘-4-일)페닐)-4-에틸벤즈아마이드[N-(4-(2-aminopyrimidin-4-yl)phenyl)-4-ethylbenzamide]
Figure PCTKR2018014574-appb-I000089
1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ 10.7 (s, 1H), 8.5 (d, J = 6.6 Hz, 1H), 8.3 - 8.2 (m, 2H), 8.1 - 8.0 (m, 2H), 8.0 - 7.9 (m, 2H), 7.6 (d, J = 6.6 Hz, 1H), 7.4 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 2.7 (q, J = 7.6 Hz, 2H), 1.2 (t, J = 7.6 Hz, 3H), 13C NMR (151 MHz, DMSO) δ 167.7, 166.4, 156.2, 148.7, 144.7, 132.3, 129.9, 129.7, 128.5, 128.4, 128.3, 120.5, 105.9, 28.6, 15.8.
[시험예]
효소 활성화 실험
일반적인 세포배양 조건 (37 ℃, 5% CO2)에서 INS-1 세포주를 배양하여 충분한 양의 세포를 확보하였다. 실험에 사용하기 직전 INS-1 세포의 배양 접시를 얼음 위에 위치하고 배양 배지를 제거한 후 차가운 phosphate-buffered saline (PBS) (WELGENE, LB 001-02)로 wash하고 cell pellet을 얻었다.
수확한 cell pellet에, Glutamate Dehydrogenase (GDH) Activity Colorimetric Assay Kit (BioVision, K729-100)에 들어있는 ice-cold Assay Buffer를 적당량 넣어준 후 tube에서 균질화(homogenization)하였다.
tube를 13,000g, 4℃의 조건에서 10분간 원심분리를 진행한 후 pellet은 버리고 상층액만 모아 새 tube로 옮겨 cell lysate를 얻은 후 Pierce™ BCA Protein Assay kit (Thermo, 23225)를 이용하여 cell lysate의 단백질 농도를 측정하였다.
측정된 단백질 농도를 참고하여 Assay buffer를 이용하여 Cell lysate의 농도를 30 ㎍/50 ㎕ 또는100 ㎍/50 ㎕로 dilution 하여 준비하였다.
준비된 cell lysate + vehicle 또는 화합물 + Reaction mix를 Glutamate Dehydrogenase (GDH) Activity Colorimetric Assay Kit의 프로토콜에 정해진 volume 따라 넣어주고 37℃에서 반응시키며 450 nm의 흡광도를 kinetic method를 이용하여 측정하였다.
Assay Kit에 나와있는 계산식에 따라 GDH activity를 계산 후 vehicle을 처리한 그룹의 activity를 1로 잡아 나머지 그룹의 fold를 계산하였으며 그 결과를 하기 표2 및 도 1에 나타내었다.
농도 (μM) Enzyme activity (fold)
DMSO - 1
화합물 6 0.2 2.14
2 6.93
화합물 7 0.2 1.94
2 3.23
화합물 8 0.2 1.34
2 11.05
화합물 9 0.2 1.13
2 6.43
화합물 10 0.2 2.08
2 10.83
즉, 본 발명의 화합물들은 우수한 GDH activity를 나타내는 것을 알 수 있었다.

Claims (7)

  1. 하기 화학식 Ⅰ의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염:
    [화학식 Ⅰ]
    Figure PCTKR2018014574-appb-I000090
    상기 식에서,
    R1은 알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 헤테로시클릭, 아릴 또는 헤테로아릴이고,
    R2는 NR3R4이고,
    상기 R3 및 R4는 독립적으로 수소, 알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 헤테로시클릭, 아릴, 헤테로아릴, 알킬카보닐, 카복실 또는 알콕시카보닐이고,
    상기 시클로알킬, 헤테로시클릭, 아릴 또는 헤테로아릴은 알킬, 알케닐, 알키닐, 히드록시, 할로겐, 아미노, 니트로, 시아노, 카보닐, 카복실, 알콕시, 아릴 및 아릴옥시로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 치환될 수 있고,
    상기 알킬, 알케닐 또는 알키닐은 히드록시, 할로겐, 아미노, 니트로, 시아노, 카보닐, 카복실 및 알콕시로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 치환될 수 있으며,
    여기서, 알킬은 C1-30 알킬이고,
    알콕시는 C1-30 알콕시이고,
    알케닐은 C2-30 알케닐이고,
    알키닐은 C2-30 알키닐이고,
    시클로알킬은 C3-30 시클로알킬이고,
    아릴은 C5-30 아릴이고,
    헤테로시클릭은 하나 이상의 고리 탄소가 각각 B, N, O 또는 S로부터 선택된 헤테로원자로 대체되는 3 내지 30개의 고리 원자를 갖는 헤테로시클릭이고,
    헤테로아릴은 하나 이상의 고리 탄소가 각각 B, N, O 또는 S로부터 선택된 헤테로원자로 대체되는 3 내지 30개의 고리 원자를 갖는 헤테로아릴임.
  2. 하기 화학식 Ⅰ의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염:
    [화학식 Ⅰ]
    Figure PCTKR2018014574-appb-I000091
    상기 식에서,
    R1은 아릴 또는 헤테로아릴이고,
    R2는 NR3R4이고,
    상기 R3 및 R4는 독립적으로 수소, 알킬, 알케닐, 알키닐, 알킬카보닐, 카복실 또는 알콕시카보닐이고,
    상기 아릴 또는 헤테로아릴은 알킬, 알케닐, 알키닐, 히드록시, 할로겐, 아미노, 니트로, 시아노, 카보닐, 카복실, 알콕시, 아릴 및 아릴옥시로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 치환될 수 있고,
    상기 알킬, 알케닐 또는 알키닐은 히드록시, 할로겐, 아미노, 니트로, 시아노, 카보닐, 카복실 및 알콕시로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 치환될 수 있으며,
    여기서, 알킬은 C1-30 알킬이고,
    알콕시는 C1-30 알콕시이고,
    알케닐은 C2-30 알케닐이고,
    알키닐은 C2-30 알키닐이고,
    아릴은 C5-30 아릴이고,
    헤테로아릴은 하나 이상의 고리 탄소가 각각 B, N, O 또는 S로부터 선택된 헤테로원자로 대체되는 3 내지 30개의 고리 원자를 갖는 헤테로아릴임.
  3. 하기 화학식 Ⅰ의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염:
    [화학식 Ⅰ]
    Figure PCTKR2018014574-appb-I000092
    상기 식에서,
    R1은 아릴이고,
    R2는 NR3R4이고,
    상기 R3 및 R4는 독립적으로 수소 또는 알콕시카보닐이고,
    상기 아릴은 알킬, 할로겐, 니트로, 알콕시, 아릴 및 아릴옥시로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 치환될 수 있고,
    상기 알킬은 하나 이상의 할로겐으로 치환될 수 있으며,
    여기서, 아릴은 C5-30 아릴이고,
    알킬은 C1-30 알킬이고,
    알콕시는 C1-30 알콕시임.
  4. 하기 화합물로 이루어진 군으로부터 선택되는 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염.
    Figure PCTKR2018014574-appb-I000093
    Figure PCTKR2018014574-appb-I000094
  5. 제4항에 있어서, 하기 화합물로 이루어진 군으로부터 선택되는 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염.
    Figure PCTKR2018014574-appb-I000095
  6. 제1항의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염을 포함하는 비만, 당뇨병 또는 지방간의 예방 또는 치료용 약학적 조성물.
  7. 비만, 당뇨병 또는 지방간 환자에게 제1항의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염의 유효량을 투여하는 것을 포함하는 비만, 당뇨병 또는 지방간을 예방 또는 치료하는 방법.
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