CN107001283B - Flt3受体拮抗剂 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及通式(1)的新型FLT3受体拮抗剂。该化合物用于治疗或预防疼痛病症、癌症和自身免疫性疾病。

Description

FLT3受体拮抗剂
技术领域
本发明涉及用于治疗或预防疼痛病症、癌症和自身免疫性疾病的FLT3受体拮抗剂。
背景技术
诸如暖和、寒冷、轻轻触摸和疼痛的躯体感觉各自通过感觉神经元的激活引发。特定类型的感觉神经元(其细胞***于背根和三叉神经节)有助于不同的感觉形态。称为伤害感受器的专门感觉神经元负责皮肤的疼痛热和机械刺激的转导。关于疼痛的热和机械刺激的正常转导所必需的分子和离子通道的知识仍然是不完全的。已经假定TRP家族的热敏离子通道对于感受伤害的感觉神经元对有害的热或冷的转导是重要的(Jordt等人，2003)。对于可由有害范围内的热刺激激活的辣椒素激活的离子通道TRPV1，存在最完整的证据。缺乏TRPV1的小鼠具有改变的疼痛行为并且对有害的刺激性辣椒素没有反应。疼痛的一个重要特征是损伤和炎症导致对通常只是轻微疼痛的刺激高度敏感的事实。该现象被称为痛觉过敏，并且痛觉过敏的预防是有效镇痛的标志。TRPV1可能成为重要的镇痛靶点，因为该通道是表达由炎症诱发的热痛觉过敏所需要的(Caterina等人，2000；Davis等人，2000)。
此外，诸如神经生长因子(NGF)的在发炎组织中上调的分子可使外周伤害感受器对热刺激敏感。通过它的受体酪氨酸激酶TrkA的NGF信号传导构成炎性痛觉过敏的生理介体。多年来已知，需要NGF的背根神经节(DRG)神经元都是伤害感受器。NGF可在人类和动物中产生深刻和持久的热和机械痛觉过敏。NGF还可在离体的DRG神经元中增强TRPV1介导的和有害的热激活离子电流。事实上，注射到动物中的NGF产生需要存在TRPV1的热痛觉过敏(Chuang等人，2001)。
成年人DRG中大约一半的伤害感受器具有TrkA受体；由c-Ret的表达所定义的剩余部分在出生后早期发育期间下调TrkA。受体酪氨酸激酶c-Ret介导由神经胶质细胞源性神经营养因子(GDNF)配体家族诱发的信号。c-Ret受体和它的辅助受体GFRα2和3存在于感受伤害的神经元中，其中的一些是热敏的并表达TRPV1受体。事实上，有一些证据表明GDNF家族配体神经生长因子(neurturin)和artemin在通过感觉神经元调节有害热转导中的作用(Malin等人，2006)。
除了Trk和c-Ret受体之外，已知感觉神经元表达其他受体酪氨酸激酶如c-Kit(用于干细胞因子(SCF)的受体)。因此，欧洲专利申请号EP 2 068 152公开了SCF和它的受体c-Kit在调节感觉神经元对自然刺激的反应性中的核心作用，并且公开了现在可将c-Kit分组于包括c-Ret和TrkA的受体酪氨酸激酶的小家族，其控制感觉神经元的转导性质。所述专利申请要求保护诸如小分子药物伊马替尼的c-kit受体拮抗剂在治疗或预防选自疼痛、痛觉过敏和炎性疼痛的病症中的用途。
WO2011/083124(Valmier等人)首次提供证据证明FL通过它与FLT3的特异性相互作用在体内调节有害的热和机械疼痛敏感性中起关键作用，并建议FLT”受体拮抗剂用于疼痛的治疗和预防。
FLT3受体拮抗剂是已知的并在许多出版物和专利申请中进行描述，例如，Sternberg等人，2004和WO 2002032861、WO 2002092599、WO 2003035009、WO 2003024931、WO 2003037347、WO 2003057690、WO 2003099771、WO 2004005281、WO 2004016597、WO2004018419、WO 2004039782、WO 2004043389、WO 2004046120、WO 2004058749、WO2004058749、WO 2003024969、WO 2006/138155、WO 2007/048088和WO 2009/095399。
FLT3受体拮抗剂可存在于FLT3激酶抑制剂中。FLT3激酶抑制剂的实例包括AG1295和AG1296；来他替尼(还称为CEP-701，以前称为KT-5555，Kyowa Hakko，授权给Cephalon)；CEP-5214和CEP-7055(Cephalon)；CHIR-258(Chiron Corp.)；GTP 14564(MerckBiosciences UK)。米哚妥林(还称为PKC 412 Novartis AG)；MLN-608(Millennium USA)；MLN-518(以前称为CT53518，COR Therapeutics Inc.，授权给MillenniumPharmaceuticals Inc.)；MLN-608(Millennium Pharmaceuticals Inc.)；SU-11248(Pfizer USA)；SU-11657(Pfizer USA)；SU-5416和SU-5614；THRX-165724(TheravanceInc.)；AMI-10706(Theravance Inc.)；VX-528和VX-680(Vertex Pharmaceuticals USA，授权给Novartis(瑞士)，Merck&Co USA)；和XL 999(Exelixis USA)。
选择性FLT3受体拮抗剂的实例在Zarrinkar等人，2009以及在国际专利申请号WO2007/109120和WO 2009/061446中进行描述。
发明内容
本发明提供了具有高效力的新型选择性FLT3受体拮抗剂。
该化合物具有通式(1)：
Figure GDA0002424597270000031
其中各个取代基如下面定义的。
本发明还涉及作为药物的通式(1)的化合物。通式(1)的化合物可用于治疗疼痛病症，特别是慢性疼痛和神经性疼痛。
通式I的化合物还用于癌症的治疗。
通式I的化合物还用于自身免疫性疾病的治疗。
本发明还涉及包含根据本发明的新化合物的药物组合物。
本发明还涉及一种用于治疗疼痛病症的方法，包括对有需要的受试者施用本文定义的化合物。
本发明还涉及一种用于治疗癌症的方法，包括对有需要的受试者施用本文定义的化合物。
本发明还涉及一种用于治疗自身免疫性疾病的方法，包括对有需要的受试者施用本文定义的化合物。
具体实施方式
定义：
在整个说明书中，采用了几个术语并且在以下段落中进行定义。
术语“FLT3”或“FLT3受体”(fms相关的酪氨酸激酶3)，还称为CD135、Ly72、Flk-2、Flt-3或B230315G04，可互换使用并且具有它们在本领域中的一般含义。FLT3受体可来自任何来源，但通常是哺乳动物(例如，人和非人灵长类动物)FLT3受体，特别是人FLT3受体。
术语“FL”或“FLT3-配体”可互换使用并且具有它们在本领域中的一般含义。它们是指作为FLT3受体的天然配体的细胞因子。FL可来自任何来源，但通常是哺乳动物(例如，人和非人灵长类动物)FL，特别是人FL。
术语“FLT3受体拮抗剂”包括这样的化合物，其在施用患者时导致与FLT3受体在患者中被FL激活相关的生物活性的抑制或下调，包括以其他方式通过FL结合至FLT3受体所致的任何下游生物效应。
在本发明的上下文中，当与诸如c-Kit受体的其他酪氨酸激酶受体相比时，FLT3受体拮抗剂对FLT3受体具有选择性。“选择性”是指拮抗剂对FLT3受体的亲和力比对其他酪氨酸激酶受体(c-Kit受体)的亲和力高至少10倍，优选地25倍，更优选地100倍，仍更优选地150倍。
如本文所用，术语“受试者”表示哺乳动物，例如啮齿动物、猫科动物、犬科动物和灵长类动物。优选地，根据本发明的受试者是人。
在它最广泛的含义中，术语“治疗(treating)”或“治疗(treating)”是指逆转、减轻、抑制这种术语所适用的病症或病况或者这种病症或病况的一种或多种症状的进展或预防它们。
特别地，疼痛的“预防”可以是指施用本发明的化合物预防疼痛的症状。
“药学上”或“药学上可接受的”是指当适当地施用哺乳动物，尤其是人时不产生不利的、过敏的或其他不良反应的分子实体和组合物。药学上可接受的载体或赋形剂是指无毒的固体、半固体或液体填充剂、稀释剂、包封材料或任何类型的制剂助剂。
本发明涉及通式(1)的化合物或其药学上可接受的盐，
Figure GDA0002424597270000051
其中
X选自键、CO、NH、CONH、NHCO和包含2或3个N原子的5-或6-元杂芳族基团；
Y表示SO2或键；
R1、R2、R3、R4和R5相同或不同，并且选自H、OH、烷基、卤素、氰基、三氟甲基、烷氧基、芳基、芳基烷基、酰基、COOR11、O-(CH2)p–O-烷基、1H-四唑基；PO4H2、脒基和N-羟基脒基；
条件是R1至R5中的至少一个不同于H；
或R1如上所定义，并且来自R2和R3或R3和R4或R4和R5中的两个与它们所连接的碳原子一起形成包含5至6个成员的芳族环，且来自R2至R5中的其他表示H；
或R1或R5与来自X的N或C原子一起形成包含1或2个N原子和任选的一个O原子的芳族杂环或非芳族环；且来自R2至R4的其他如上所定义；
R6选自H、卤素、羟基、烷基、羟基烷基和烷氧基，或
R1与R6一起形成O或NH链，并且
当Y是SO2时，
R7选自H、烷基、环烷基、苯基、苄基和(CH2)q-R12，
R8选自H、烷基、环烷基/金刚烷基)、吡啶基和(CH2)r-R13；
或R7和R8与它们连接的N原子一起形成下式的基团：
Figure GDA0002424597270000061
其中Z是键或Z选自CHR14、CH2CHR14、NR14、CH2NR14和O，
R10选自H、烷基、羟基、卤素、三氟甲基、芳基；羟基烷基，或两个相邻的R10基团与它们连接的环原子一起形成芳基；或
当Y是键时，R7是H、烷基、羟基烷基，或表示任选被一至三个选自烷基、芳基烷基和羟基烷基的基团取代的单环或双环任选桥连的环烷基环，且R8是SO2 R16，R12选自OH、COOH、CO-烷基、苯基、吗啉基、NH2、NH-烷基、N-(烷基)2NH(NH)NH2和CH2COO-烷基；
R13选自OH和苯基；
R14选自H、烷基、环烷基、芳基和芳基烷基，其中环烷基或芳基环可在环状结构中包含一个或两个选自N和O的杂原子，并且可被一个或多个选自烷基、卤素、氰基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、硝基、三氟甲基、芳基、烷基-芳基、酰基、烷氧基或芳氧基的取代基取代；
R16表示选自烷基、羟基烷基、芳基、杂芳基和芳基烷基的基团；
n是0、1、2或3；
p是0、1、2、3或4；
q是0、1、2、3或4；
r是0、1、2、3或4；
Y相对于X基团位于间位，并且R6相对于X基团在任何位置，排除以下化合物：
N-(2-羟基-5-甲基苯基)-3-(哌啶-1-磺酰基)苯甲酰胺；
3-(二乙基氨磺酰基)-N-(2-羟基-5-甲基苯基)苯甲酰胺；
N-(2-羟基-5-甲基苯基)-3-(吡咯烷-1-磺酰基)苯甲酰胺；
N-(5-氯-2-羟基苯基)-3-(哌啶-1-磺酰基)苯甲酰胺；
N-(2-羟基苯基)-4-甲基-3-(哌啶-1-磺酰基)苯甲酰胺；
2-氯-N-(2-羟基苯基)-5-(哌啶-1-磺酰基)苯甲酰胺；
N-(2-羟基苯基)-3-(哌啶-1-磺酰基)苯甲酰胺；
N-(5-叔丁基-2-羟基苯基)-3-(哌啶-1-磺酰基)苯甲酰胺；
N-(2-羟基-4-甲基苯基)-3-(哌啶-1-磺酰基)苯甲酰胺；
N-(2-羟基-5-甲基苯基)-3-(哌啶-1-磺酰基)苯甲酰胺；
N-(2-羟基-5-甲基苯基)-4-甲氧基-3-(哌啶-1-磺酰基)苯甲酰胺；
3-(氮杂环庚烷-1-磺酰基)-N-(2-羟基-5-甲基苯基)-4-甲氧基苯甲酰胺。
其中排除的化合物是可商购的化合物。
没有描述与这些化合物有关的药理活性。
更具体地，本发明涉及通式(2)的化合物或其药学可接受的盐：
Figure GDA0002424597270000071
其中
X选自键、CO、NH、CONH、NHCO和包含2或3个N原子的5-或6-元杂芳族基团；
Y表示SO2或键；
Q选自下式的基团：
Figure GDA0002424597270000081
R1选自OR11、COO R11、卤素、1H-四唑基；PO4H2、脒基和N-羟基脒基；
R2选自H、烷基、卤素、OR11和COR11；
R3选自H、OR11、卤素和O-(CH2)p–O-烷基；
R4选自H、烷基、卤素、CO-烷基(C1-C6)、CN、三氟甲基、CO-烷基、苯基和苄基；
R5为H；
或R1如上所定义，并且来自R2和R3或R3和R4或R4和R5中的两个与它们所连接的碳原子一起形成包含5至6个成员的芳族环，且来自R2至R5中的其他表示H；
R6选自H、OH、卤素、烷基、羟基烷基和烷氧基，
或R1与R6一起形成O或NH链；
当Y表示SO2时，
R7选自H、烷基、环烷基、苯基、苄基、(CH2)q-R12
R8选自H、烷基、环烷基/金刚烷基)、吡啶基和(CH2)r-R13；
或R7和R8与它们连接的N原子一起形成下式的基团：
Figure GDA0002424597270000082
其中Z是键或Z选自CHR14、CH2CHR14、NR14、CH2NR14和O，
R10选自H、烷基、羟基、卤素、三氟甲基、芳基和羟基烷基，
或两个相邻的R10基团与它们连接的环原子一起形成芳基；
当Y是键时，
R7是H、烷基、羟基烷基或表示任选被一至三个选自烷基、芳基烷基和羟基烷基的基团取代的单环或双环任选桥连的环烷基环，且
R8是SO2 R16，
R11是H或烷基；
R12选自OH、COOH、CO-烷基、苯基、吗啉基、NH2、NH-烷基、N-(烷基)2NH(NH)NH2、CH2COO-烷基，
R13选自OH和苯基；
R14选自H、烷基、环烷基、芳基和芳基烷基，其中环烷基或芳基环可在环状结构中包含一个或两个选自N和O的杂原子，并且可被一个或多个选自烷基、卤素、氰基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、硝基、三氟甲基、芳基、烷基-芳基、酰基、烷氧基或芳氧基的取代基取代；
R15表示选自H、卤素、OH和烷氧基的基团；
R16表示选自烷基、羟基烷基、芳基、杂芳基和芳基烷基的基团；
Q1和Q2中的一个是CH且另一个是N；
Q3选自O、S、N和NH；
Q4选自C和N以及CO；
Q5选自C和N；
n是0、1或2；
p是1、2、3或4；
q是0、1、2、3或4；
r是0、1、2、3或4；
s是0、1、2或3。
在上述通式(1)或(2)中：
烷基表示含有1、2、3、4、5或6个碳原子的直链或支链基团。合适的烷基的实例是甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、新戊基等。
烷基优选包含不超过4个碳原子。
环烷基表示包含3至12个碳原子的环烷基，其可以是单环或双环或桥连的。
优选的基团是环丙基、环戊基、环己基和金刚烷基。
芳基表示包含5至10个碳原子的芳族单环或双环基团，即苯基、苄基、甲苯甲酰基等。
芳基优选是苯基。
烷基氨基和二烷基氨基分别表示式-NRR’的基团，其中R为H且R’为烷基(单氨基)，或者相同或不同的R和R’二者表示烷基。
芳基烷基表示式-RR’的基团，其中R是含有1、2、3、4、5或6个碳原子，优选地1至4个碳原子的直链或支链，且R’是如上定义的芳基。
烷基芳基表示式-RR’的基团，其中R是芳基部分，且R’是如上定义的含有1、2、3、4、5或6个碳原子，优选地1至4个碳原子的直链或支链烷基。
酰基表示式RCO-的基团，其中R是如上定义的烷基或芳基。
烷氧基表示式-OR的基团，其中R是如上定义的烷基。
芳氧基表示式-OR’的基团，其中R’是如上定义的芳基。
羟基烷基表示式-ROH的基团，其中R是如上定义的含有1、2、3、4、5或6个碳原子的直链或支链烷基链。
羟基芳基表示式-R’OH的基团，其中R’是如上定义的芳基部分。
卤素表示选自氟、氯、溴和碘的卤素原子，特别是氟或氯。
5-元杂芳基优选选自吡唑、异噁唑、***、噁唑、噻唑、咪唑、硫代苯基和呋喃基；
6-元杂芳基优选选自吡啶基、哒嗪和嘧啶基。
包含2或3个N原子的5元杂芳基优选选自吡唑基、咪唑基和***基，并且最优选是1H-咪唑基和1H-1,2,4-***基。
根据本发明的最优选的化合物是具有一个或几个以下特征的化合物：
X是CO-NH或X表示***基环，优选地1H-1,2,4-***基环，
Y是SO2，
Q是下式的基团：
Figure GDA0002424597270000111
R1表示OH，R2选自H、卤素和OR11，且R3选自H和卤素，且R3选自H，R4选自H、烷基、卤素、CO-烷基(C1-C6)、CN、三氟甲基、CO-烷基、苯基和苄基；R5是H；或
R1表示OH或卤素，并且来自R2和R3或R3和R4或R4和R5中的两个与它们所连接的碳原子一起形成包含5至6个成员的芳族环，且来自R2至R5中的其他表示H；
Q是式Q的基团，选自下式的基团：
Figure GDA0002424597270000112
R15是卤素原子，优选地氯、氟或溴，
R7和R8是烷基，优选地甲基；R7是H且R8是羟烷基，优选地羟乙基，或R7是H或诸如甲基的烷基，R8是环烷基，优选地环己基或金刚烷基；或R7是H，且R8选自吡啶基，优选地2-吡啶基、苯基乙基和苯基丁基；或R7和R8与它们连接的N原子一起形成下式的基团：
Figure GDA0002424597270000113
其中R10和n如上定义，且R10优选为烷基、羟基、卤素、羟基烷基，或
或R7和R8与它们连接的N原子一起形成下式的基团：
Figure GDA0002424597270000121
其中Z是NR14且NR14选自苯基、苄基和嘧啶基，优选地2-嘧啶基；
n是0或1；
q是1、2或3；
r是0、1、2、3或4；
s是0、1或2；
其他优选的式(1)的化合物是那些化合物，其中：
X是CO-NH或***基，优选地1H-1,2,4-***基环
Y是SO2，
Q1和Q2是CH
R1表示OH，
R2表示H，
R3和R4如权利要求1中所定义，条件是R3和R4中的一个是H；
R5是H；或者
R1表示OH，并且来自R2和R3或R3和R4或R4和R5中的两个与它们所连接的碳原子一起形成包含5至6个成员的芳族环，且来自R2至R5中的其他表示H；或者
R7和R8表示烷基，优选地甲基，或者
R7和R8与它们连接的N原子一起形成下式的基团：
Figure GDA0002424597270000122
其中R10如权利要求1中所定义，优选地是烷基、羟基、卤素或羟基烷基，或
R7和R8与它们连接的N原子一起形成下式的基团：
Figure GDA0002424597270000131
其中Z是NR14基团，其中R14选自苯基、苄基和嘧啶基，优选地2-嘧啶基，或者
R7是H且R8是环烷基，优选地环己基和金刚烷基，
n是1，
特别优选的一组化合物是通式(2a)的那些
Figure GDA0002424597270000132
其中X、Z、R4、R6和R10以及n如上所定义。
特别优选的另外一组化合物是通式(2b)的那些
Figure GDA0002424597270000133
其中Z、R1-5、R6和R10以及n如上所定义。
特别优选的另外一组化合物是通式(2c)的那些
Figure GDA0002424597270000134
其中Z、R1-5、R6和R13以及r如上所定义。
特别优选的另外一组化合物是通式2(d)的通式的那些
Figure GDA0002424597270000141
其中Q1、Q2、R6、R7、R8如上所定义且X表示键、CONH或NH。
最优选的化合物是下列：
N-(5-氯-2-羟基-苯基)-3-(1-哌啶基磺酰基)苯甲酰胺；
N-(5-氟-2-羟基-苯基)-3-(1-哌啶基磺酰基)苯甲酰胺；
N-(5-溴-2-羟基-苯基)-3-(1-哌啶基磺酰基)苯甲酰胺；
N-(2-羟基-5-苯基-苯基)-3-(1-哌啶基磺酰基)苯甲酰胺；
N-(5-苄基-2-羟基-苯基)-3-(1-哌啶基磺酰基)苯甲酰胺；
N-[2-羟基-5-(三氟甲基)苯基]-3-(1-哌啶基磺酰基)苯甲酰胺；
N-(5-氰基-2-羟基-苯基)-3-(1-哌啶基磺酰基)苯甲酰胺；
N-(5-乙酰基-2-羟基-苯基)-3-(1-哌啶基磺酰基)苯甲酰胺；
N-[5-(1,1-二甲基丙基)-2-羟基-苯基]-3-(1-哌啶基磺酰基)苯甲酰胺；
N-(2-羟基-4-甲氧基-苯基)-3-(1-哌啶基磺酰基)苯甲酰胺；
N-(3-羟基-2-萘基)-3-(1-哌啶基磺酰基)苯甲酰胺；
N-(2-羟基-1-萘基)-3-(1-哌啶基磺酰基)苯甲酰胺；
N-(5-氯-2-羟基-苯基)-3-(哌啶-1-羰基)苯甲酰胺；
5-氯-2-羟基-N-[3-(1-哌啶基磺酰基)苯基]苯甲酰胺；
N-(5-氯-2-羟基-苯基)-4-甲基-3-(1-哌啶基磺酰基)苯甲酰胺；
N-(5-氯-2-羟基-苯基)-3-(二甲基氨磺酰基)苯甲酰胺；
N-(5-氯-2-羟基-苯基)-3-(环己基氨磺酰基)苯甲酰胺；
3-(氮杂环庚烷-1-基磺酰基)-N-(5-氯-2-羟基-苯基)苯甲酰胺；
N-(5-氯-2-羟基-苯基)-3-[(2-甲基-1-哌啶基)磺酰基]苯甲酰胺；
N-(5-氯-2-羟基-苯基)-3-[(3-甲基-1-哌啶基)磺酰基]苯甲酰胺；
N-(5-氯-2-羟基-苯基)-3-[(4-甲基-1-哌啶基)磺酰基]苯甲酰胺；
3-[(4-苄基-1-哌啶基)磺酰基]-N-(5-氯-2-羟基-苯基)苯甲酰胺；
N-(5-氯-2-羟基-苯基)-3-[[4-(1-哌啶基)-1-哌啶基]磺酰基]苯甲酰胺；
N-(5-氯-2-羟基-苯基)-3-(4-甲基哌嗪-1-基)磺酰基-苯甲酰胺；
N-(5-氯-2-羟基-苯基)-3-(4-苯基哌嗪-1-基)磺酰基-苯甲酰胺；
3-(4-苄基哌嗪-1-基)磺酰基-N-(5-氯-2-羟基-苯基)苯甲酰胺；
N-(5-氯-2-羟基-苯基)-4-(1-哌啶基磺酰基)苯甲酰胺；
N-(5-氯-1H-吲哚-7-基)-3-(1-哌啶基磺酰基)苯甲酰胺；
5-氯-3-[3-(1-哌啶基磺酰基)苯甲酰基]-1H-苯并咪唑-2-酮；
3-(1-金刚烷基氨磺酰基)-N-(5-氯-2-羟基-苯基)苯甲酰胺；
N-(5-氯-2-羟基-苯基)-3-[环己基(甲基)氨磺酰基]苯甲酰胺；
N-(5-氯-2-羟基-苯基)-3-[[2-(羟基甲基)-1-哌啶基]磺酰基]苯甲酰胺；
N-(5-氯-2-羟基-苯基)-3-(4-嘧啶-2-基哌嗪-1-基)磺酰基-苯甲酰胺；
N-(5-氯-2-羟基-苯基)-3-[(3-苯基-1-哌啶基)磺酰基]苯甲酰胺；
N-(5-氯-2-羟基-苯基)-3-[[3-(羟基甲基)-1-哌啶基]磺酰基]苯甲酰胺；
N-(5-氯-2-羟基-苯基)-3-吡咯烷-1-基磺酰基-苯甲酰胺；
N-(5-氯-2-羟基-苯基)-3-吗啉代磺酰基-苯甲酰胺；
N-(5-氯-2-羟基-苯基)-3-吲哚啉-1-基磺酰基-苯甲酰胺；
N-(2-氯苯基)-3-(1-哌啶基磺酰基)苯甲酰胺；
N-(2,5-二氯苯基)-3-(1-哌啶基磺酰基)苯甲酰胺；
N-(5-氯-2-羟基-苯基)-N-甲基-3-(1-哌啶基磺酰基)苯甲酰胺；
N-(5-氯-2-氟-苯基)-3-(1-哌啶基磺酰基)苯甲酰胺；
N-(4-氯-2-羟基-苯基)-3-(1-哌啶基磺酰基)苯甲酰胺；
2-氯-N-(5-氯-2-羟基-苯基)-5-(1-哌啶基磺酰基)苯甲酰胺；
N-[(1S,2S)-2-羟基环己基]-3-(1-哌啶基磺酰基)苯甲酰胺；
N-(5-氯-2-羟基-苯基)-2-氟-5-(1-哌啶基磺酰基)苯甲酰胺；
N-(5-氯-2-羟基-苯基)-3-(环己基氨磺酰基)-4-甲基-苯甲酰胺；
N-(5-氯-2-羟基-苯基)-3-(2-吡啶基氨磺酰基)苯甲酰胺；
N-(5-氯-2-羟基-苯基)-2-甲基-5-(1-哌啶基磺酰基)苯甲酰胺；
N-[(2-羟基苯基)甲基]-3-(1-哌啶基磺酰基)苯甲酰胺；
N-(4-羟基-3-吡啶基)-3-(1-哌啶基磺酰基)苯甲酰胺；
2-羟基-N-(2-羟基苯基)-5-(1-哌啶基磺酰基)苯甲酰胺；
N-(5-氯-2-羟基-苯基)-3-(2-苯基乙基氨磺酰基)苯甲酰胺；
N-(5-氯-2-羟基-苯基)-3-(4-苯基丁基氨磺酰基)苯甲酰胺；
N-(5-氯-2-羟基-苯基)-3-(2-羟基乙基氨磺酰基)苯甲酰胺；
N-(3-氯苯基)-2-羟基-5-(1-哌啶基磺酰基)苯甲酰胺；
4-氯-2-[[3-(1-哌啶基磺酰基)苯基]甲基氨基]苯酚；
N-[3-(1-哌啶基磺酰基)苯基]-1H-吲唑-3-胺；
4-氯-2-[2-[3-(1-哌啶基磺酰基)苯基]-1H-咪唑-5-基]苯酚；
3-[苄基(环己基)氨磺酰基]-N-(5-氯-2-羟基-苯基)苯甲酰胺；
2-[[3-[(5-氯-2-羟基-苯基)氨基甲酰基]苯基]磺酰基-环己基-氨基]乙酸叔丁酯；
N-(5-氯-2-羟基-苯基)-3-[环己基(3-苯基丙基)氨磺酰基]苯甲酰胺；
N-(5-氯-2-羟基-苯基)-3-(4-羟基丁基氨磺酰基)苯甲酰胺；
2-[[3-[(5-氯-2-羟基-苯基)氨基甲酰基]苯基]磺酰基-环己基-氨基]乙酸
2-[3-(1-哌啶基磺酰基)苯基]-3H-苯并咪唑-4-醇；
N-(5-氯-2-羟基-苯基)-2-(1-哌啶基磺酰基)苯甲酰胺；
N-(5-氯-2-羟基-苯基)-3-(环己基磺酰基氨基)苯甲酰胺；
3-[3-氨基丙基(环己基)氨磺酰基]-N-(5-氯-2-羟基-苯基)苯甲酰胺；
N-(3-氨基丙基)-3-(5-氯-1,3-苯并噁唑-2-基)-N-环己基-苯磺酰胺；
N-(5-氯-2-羟基-苯基)-3-[环己基(3-胍基丙基)氨磺酰基]苯甲酰胺；
N-(5-氯-2-羟基-苯基)-2-(1-哌啶基磺酰基甲基)苯甲酰胺；
N-(4,5-二氯-2-羟基-苯基)-3-(1-哌啶基磺酰基)苯甲酰胺；
5-氯-N-[3-(1-哌啶基磺酰基)苯基]-1H-吲唑-3-胺；
N-(3-氯-2-羟基-苯基)-3-(1-哌啶基磺酰基)苯甲酰胺；
3-氯-8-(1-哌啶基磺酰基)-5H-苯并[b][1,4]苯并氧氮杂卓(benzoxazepin)-6-酮；
N-[(5-氯-2-羟基-苯基)甲基]-3-(1-哌啶基磺酰基)苯甲酰胺；
3-氯-8-(1-哌啶基磺酰基)-5,11-二氢苯并[b][1,4]苯并二氮杂卓-6-酮；
5-氯-2-[3-(1-哌啶基磺酰基)苯基]-1,3-苯并噁唑；
4-氯-2-[3-[3-(1-哌啶基磺酰基)苯基]-1H-1,2,4-***-5-基]苯酚；
7-氯-2-[3-(1-哌啶基磺酰基)苯基]-3H-苯并咪唑-4-醇；
5,7-二氯-2-[3-(1-哌啶基磺酰基)苯基]-3H-苯并咪唑-4-醇；
N-(5-氯-2-羟基-苯基)-3-(1-哌啶基磺酰基甲基)苯甲酰胺；
N-(5-氯-2-羟基-苯基)-2-(环己基磺酰基氨基)苯甲酰胺；
4-[[3-[(5-氯-2-羟基-苯基)氨基甲酰基]苯基]磺酰基-环己基-氨基]丁酸；
N-(5-氯-2-羟基-苯基)-3-[环己基(5-苯基戊基)氨磺酰基]苯甲酰胺；
N-(5-氯-2-羟基-苯基)-3-[环己基(3-羟基丙基)氨磺酰基]苯甲酰胺；
N-(5-氯-2-羟基-苯基)-2-[2-(1-哌啶基磺酰基)苯基]乙酰胺；
N-(5-氯-2-羟基-苯基)-3-甲基-5-(1-哌啶基磺酰基)苯甲酰胺；
N-(5-氯-2-羟基-苯基)-6-(环己基磺酰基氨基)吡啶-2-甲酰胺；
N-(5-氯-2-羟基-苯基)-5-(环己基磺酰基氨基)吡啶-3-甲酰胺；
N-(5-氯-2-羟基-苯基)-3-[环戊基(甲基)氨磺酰基]苯甲酰胺；
N-(5-氯-2-羟基-苯基)-1,1-二氧代-2,3-二氢-1,2-苯并噻唑-6-甲酰胺；
3-[2-氨基乙基(环己基)氨磺酰基]-N-(5-氯-2-羟基-苯基)苯甲酰胺；
N-(2-氨基乙基)-3-(5-氯-1,3-苯并噁唑-2-基)-N-环己基-苯磺酰胺；
3-[4-氨基丁基(环己基)氨磺酰基]-N-(5-氯-2-羟基-苯基)苯甲酰胺；
N-(4-氨基丁基)-3-(5-氯-1,3-苯并噁唑-2-基)-N-环己基-苯磺酰胺；
N-(5-氯-2-羟基-苯基)-3-[环庚基(甲基)氨磺酰基]苯甲酰胺；
N-(3-氨基丙基)-3-[5-(5-氯-2-羟基-苯基)-1H-1,2,4-***-3-基]-N-环己基-苯磺酰胺；
N-(5-氯-2-羟基-苯基)-3-(环己基磺酰基氨基)-5-甲氧基-苯甲酰胺；
N-(5-氯-2-羟基-苯基)-3-[环己基-[3-(二甲基氨基)丙基]氨磺酰基]苯甲酰胺；
3-(5-氯-1,3-苯并噁唑-2-基)-N-环己基-N-[3-(二甲基氨基)丙基]苯磺酰胺；
3-[3-氨基丙基(环己基)氨磺酰基]-N-甲基-苯甲酰胺；
4-氯-2-[4-[3-(1-哌啶基磺酰基)苯基]***-1-基]苯酚；
3-[3-氨基丙基(环己基)氨磺酰基]-N-(3-氯苯基)苯甲酰胺；
N-(3-氨基丙基)-3-溴-N-环己基-苯磺酰胺；
3-[3-氨基丙基(环己基)氨磺酰基]苯甲酰胺；
4-氯-2-[4-[3-(1-哌啶基磺酰基)苯基]嘧啶-2-基]苯酚；
3-[3-氨基丙基(环己基)氨磺酰基]-N-苯基-苯甲酰胺；
N-(3-氨基丙基)-3-(1,3-苯并噻唑-2-基)-N-环己基-苯磺酰胺；
3-[3-氨基丙基(环己基)氨磺酰基]-N-(2-甲氧基苯基)苯甲酰胺；
N-(3-氨基丙基)-N-环己基-3-(1H-四唑-5-基)苯磺酰胺；
3-(1,3-苯并噁唑-2-基)-N-环己基-N-甲基-苯磺酰胺；
3-[3-氨基丙基(环己基)氨磺酰基]-N-(2-羟基苯基)苯甲酰胺；
N-(3-氨基丙基)-3-(1,3-苯并噁唑-2-基)-N-环己基-苯磺酰胺；
3-[3-氨基丙基(环己基)氨磺酰基]-N,N-二甲基-苯甲酰胺；
3-[3-氨基丙基(环己基)氨磺酰基]-N-(2-羟基-3-甲氧基-苯基)苯甲酰胺；
N-(3-氨基丙基)-N-环己基-3-(7-甲氧基-1,3-苯并噁唑-2-基)苯磺酰胺；
N-(3-氨基丙基)-N-环己基-3-噻唑并[5,4-b]吡啶-2-基-苯磺酰胺；
2-[3-(1-哌啶基磺酰基)苯基]苯并***；
N-(3-氨基丙基)-N-环己基-3-噻唑并[4,5-c]吡啶-2-基-苯磺酰胺；
N-(3-氨基丙基)-N-环己基-3-(7-羟基-1,3-苯并噁唑-2-基)苯磺酰胺；
3-[3-氨基丙基(环己基)氨磺酰基]-N-(4,5-二氯-2-羟基-苯基)苯甲酰胺；
N-(3-氨基丙基)-N-环己基-3-(5,6-二氯-1,3-苯并噁唑-2-基)苯磺酰胺；
N-(3-氨基丙基)-3-(1H-苯并咪唑-2-基)-N-环己基-苯磺酰胺；
N-(3-氨基丙基)-3-溴-N-甲基-苯磺酰胺；
N-(3-氨基丙基)-3-溴-N-环己基-苯甲酰胺；
N-(3-氨基丙基)-2-溴-N-环己基-苯磺酰胺；
N-(3-氨基丙基)-4-溴-N-环己基-苯磺酰胺；
N'-[(3-溴苯基)甲基]-N'-环己基-丙烷-1,3-二胺；
N-(5-氯-2-羟基-苯基)-3-[环己基(3-吗啉代丙基)氨磺酰基]苯甲酰胺；
3-(5-氯-1,3-苯并噁唑-2-基)-N-环己基-N-(3-吗啉代丙基)苯磺酰胺；
3-(5-氯-1,3-苯并噁唑-2-基)-N-环己基-N-(3-羟基丙基)苯磺酰胺；
N-(3-氨基丙基)-N-环己基-苯磺酰胺；
3-[5-(5-氯-2-羟基-苯基)-1H-1,2,4-***-3-基]-N-环己基-N-甲基-苯磺酰胺；
N-[5-氯-2-羟基-4-(2-甲氧基乙氧基)苯基]-3-(1-哌啶基磺酰基)苯甲酰胺；
N-(5-氯-2-羟基-苯基)-3-[环庚基(甲基)氨磺酰基]苯甲酰胺；
(2-氨基-4-氯-苯基)甲基3-(1-哌啶基磺酰基)苯甲酸酯；
N-(2-乙酰胺基-5-氯-苯基)-3-(1-哌啶基磺酰基)苯甲酰胺；
4-氯-2-[[3-(1-哌啶基磺酰基)苯甲酰基]氨基]苯甲酸乙酯；
N-(5-氯-2-羟基-苯基)-3-[(4-羟基-1-哌啶基)磺酰基]苯甲酰胺；
4-氯-2-[[3-(1-哌啶基磺酰基)苯甲酰基]氨基]苯甲酸；
N-(3,5-二氯-2-羟基-苯基)-3-(1-哌啶基磺酰基)苯甲酰胺；
N-[5-氯-2-(羟基甲基)苯基]-3-(1-哌啶基磺酰基)苯甲酰胺；
N-(5-氯-1H-苯并咪唑-2-基)-3-(1-哌啶基磺酰基)苯甲酰胺；
N-(5-氯-2-羟基-苯基)-3-[(4,4-二氟-1-哌啶基)磺酰基]苯甲酰胺；
N-(3-乙酰基-5-氯-2-羟基-苯基)-3-(1-哌啶基磺酰基)苯甲酰胺；
N-(5-氯-2-羟基-3-甲基-苯基)-3-(1-哌啶基磺酰基)苯甲酰胺；
N-[5-氯-2-(1H-四唑-5-基)苯基]-3-(1-哌啶基磺酰基)苯甲酰胺；
N-[5-氯-2-(N-羟基甲脒基(carbamimidoyl))苯基]-3-(1-哌啶基磺酰基)苯甲酰胺；
N-(5-氯-3-氟-2-羟基-苯基)-3-(1-哌啶基磺酰基)苯甲酰胺；
[4-氯-2-[[3-(1-哌啶基磺酰基)苯甲酰基]氨基]苯基]磷酸二氢盐；
本发明还涉及用作药物(即，用于治疗疼痛病症、癌症或自身免疫性疾病)的通式(1)的化合物，
Figure GDA0002424597270000201
其中所有取代基如前面所定义。
可使用常规方法制备式(1)化合物，例如通过以下例示的方法，其中各个取代基如前面对式(1)化合物所定义，除非另外规定。
根据第一种方法，通过包括以下步骤的方法制备式(1)的化合物(其中X表示CONH，Y表示SO2，R7和R8与它们连接的N原子一起形成下式的基团)
Figure GDA0002424597270000202
(i)使式(3)的化合物
Figure GDA0002424597270000203
与通式(4)的化合物反应
Figure GDA0002424597270000204
以获得式(5)的化合物
Figure GDA0002424597270000211
(ii)使式(5)的化合物与式(6)的化合物反应
Figure GDA0002424597270000212
以获得式(7)的化合物
Figure GDA0002424597270000213
根据第二种方法，通过在Buchwald-Hartwig交叉偶联反应中使式(8)的化合物，
Figure GDA0002424597270000214
与通式(9)的化合物
Figure GDA0002424597270000215
反应制备式(1)的化合物，其中Q是具有下式的基团
Figure GDA0002424597270000216
且Y表示SO2，且R7和R8与它们所连接的N原子一起形成具有下式的基团：
Figure GDA0002424597270000221
可通过在醋酸铵的存在下，使式(10)的化合物
Figure GDA0002424597270000222
与N,N-羰基二咪唑反应获得通式(9)的化合物。
根据第三种方法，根据以下步骤制备式(1)化合物(其中R1与X一起形成杂环芳族或非芳族环并且Y表示SO2)：
Figure GDA0002424597270000223
可由有机合成领域的技术人员从已知或可商购的起始原料和试剂制备本文提供的化合物。这些方法包括重结晶、柱色谱或HPLC。以下方案详细描述了代表性的取代的***(11)、咪唑(12)、苯并噁唑(13)或苯并咪唑(14)的制备。
根据以下反应方案制备在本发明的范围内的其他化合物。
用于5-芳基-***-3-基-N-苯磺酰胺衍生物的制备的一般合成方案
Figure GDA0002424597270000231
根据上述反应方案，使苯甲酰肼衍生物16与苯甲脒衍生物18反应，产生具有通式11的***化合物。该反应优选在105℃下在EtOH和氯苯1/1的混合物中进行过夜。
根据有机工艺与研发(Organic process&development),2009,13,1206-1208中的出版物，在LiHMDS的存在下，可容易地从相应的苯甲腈衍生物17获得苯甲脒衍生物18。
可按两步顺序从容易获得的3-氯磺酰基苯甲酸酯衍生物15制备苯甲酰肼衍生物16。
此外，可能需要常规保护基以防止某些官能团经历不期望的反应。对于特定官能团，合适的保护基以及用于保护和脱保护的合适条件的选择是本领域熟知的。例如，在T.W.Greene和P.G.M.Wutz，有机合成中的保护基(Protecting groups in Organicsynthesis)，第三版，Wiley，Ney York，1999及其中引用的参考文献中描述了许多保护基及它们的引入和去除。
用于4-芳基-3-咪唑-2基-N-苯磺酰胺衍生物的制备的一般合成方案
Figure GDA0002424597270000241
根据上述反应方案，在诸如碳酸氢钠的碱的存在下使通式23的苯甲脒衍生物与适当取代的苯甲酰甲基溴衍生物24反应，产生通式12的咪唑化合物。按照方案2的方法，可按照经典文献步骤从3-氯磺酰基苯甲酸衍生物19按四步顺序制备通式23的化合物。
用于3-(苯并噁唑-2基)N-芳基磺酰胺衍生物的制备的一般合成方案
Figure GDA0002424597270000242
根据上述反应方案，将通式20的磺酰胺苯甲酸衍生物与适当取代的2-羟基-苯胺衍生物25偶联，产生相应的通式26的N-(2-羟基苯基)苯甲酰胺衍生物。例如，在Hünig碱(N-乙基二异丙基胺)的存在下，偶联剂如HATU可以在惰性溶剂(DMF)的存在下用于这种酰胺键的形成。可使用本领域已知的大量可能性通过22的环化获得通式13的3-(苯并噁唑-2基)N-芳基磺酰胺衍生物。一种方便的方法是在微波照射下使用TFA。
用于3-(苯并咪唑-2基)N-芳基磺酰胺衍生物的制备的一般合成方案
Figure GDA0002424597270000251
根据上述反应方案，使通式28的3-甲酰基芳基磺酰胺衍生物与适当的苯1-2二胺衍生物29反应，产生通式14的苯并咪唑衍生物。一种方便的方法包括在质子溶剂(EtOH/H2O)中使用焦亚硫酸钠Na2S2O5。该协议导致在较温和条件下苯并咪唑的更好产率。
可按照文献步骤从3-氯磺酰基苯甲酸衍生物20按两步顺序制备3-甲酰基苯磺酰胺衍生物28。例如，用氯甲酸异丁酯将羧酸衍生物20转化为混合酸酐，并用硼氢化钠原位还原，提供相应的伯醇衍生物27。在Swern条件下(草酰氯，NEt3，DMSO，-78℃)氧化伯醇衍生物27，产生醛衍生物28。
用于N-(3-氨磺酰基苯基)苯甲酰胺衍生物32的制备的一般合成
Figure GDA0002424597270000252
根据上述反应方案，将通式31的3-磺酰基苯胺衍生物与适当取代的酰氯偶联，产生相应的通式32的N-(3-氨磺酰基苯基)苯甲酰胺衍生物。
用于3-(N-环烷基-N-烷基氨磺酰基)苯甲酰胺衍生物33的制备的一般合成
Figure GDA0002424597270000261
根据上述反应方案，用适当取代的卤代烷基衍生物将通式34的3-环烷基氨磺酰基苯甲酸酯衍生物烷基化，产生相应的通式35的N-(3-氨磺酰基-N-烷基)苯甲酰胺衍生物。可按照文献步骤从衍生物35按三步顺序制备衍生物33。
可通过以下试验评价化合物的药理活性：
表达SNAP标记的FLT3的细胞的共价标记
贴壁细胞的标记
从96孔板中去除细胞培养基，并以100μl/孔加入预先稀释在Tag-lite标记培养基中的100nM的SNAP-Lumi4 Tb，并在37℃，5％CO2下进一步孵育1h。通过用100μl的Tag-lite标记培养基洗涤每个孔4次除去过量的SNAP-Lumi4-Tb。
一批细胞的标记和细胞冷冻
从含有贴壁细胞的烧瓶中除去细胞培养基后，将5ml的含有100nM的SNAP-Lumi4-Tb的Tag-lite标记培养基加入至烧瓶，并在37℃，5％CO2下孵育1h。通过用5ml的Tag-lite标记培养基洗涤每个烧瓶4次除去过量的SNAP-Lumi4-Tb。分离细胞，通过离心(1,300rpm下5分钟)颗粒化并悬浮在含有10％DMSO的细胞培养基中。然后，将细胞以每小瓶5百万细胞分配，并在异丙醇中缓慢冷冻至-80℃，然后转移至液氮中储存。
在它们的使用之前，将冷冻的细胞在37℃下快速解冻，从小瓶中去除培养基，将细胞以1百万细胞/ml的细胞密度悬浮在Tag-lite标记培养基中。
Tag-lite结合测定
转染后24小时,在新鲜细胞上进行Tag-lite结合测定。当使用冷冻细胞时，在细胞解冻后立即进行结合测定。当在96孔板中的贴壁细胞上进行测定时，细胞密度为每孔50,000个细胞，而每孔10,000个细胞的密度用于在384孔小体积板中，在悬浮液中进行结合测定。
饱和结合测定
通过用递增浓度的稀释在Tag-lite标记培养基中的Red-FL孵育细胞进行饱和结合实验。对于各个浓度，通过加入在相同缓冲液中稀释的0.3μM未标记的FL来测定非特异性结合。在含有标记细胞的板中，加入50μl(或在384孔板中10μl)的Tag-lite标记培养基，加入25μl(或对于384孔板5μl)的未标记的FL或Tag-lite标记培养基，随后加入25μl(或在384孔板中5μl)的Red-FL。在信号检测前，将板在室温下孵育4小时或过夜。
竞争结合测定
在Tag-lite标记培养基中稀释Red-FL和待测试的化合物二者。在递增浓度的待测化合物的存在下，用0.5nM的Red-FL孵育细胞。在含有标记细胞的板中，加入50μl(或在384孔板中10μl)的Tag-lite标记培养基，加入25μl(或在384孔板中5μl)的待测试的化合物，并在加入25μl(或在384孔板中5μl)的Red-FL之前在室温下孵育1小时。然后，在信号检测前，将板在室温下孵育4小时或过夜。
自动磷酸化测定
对表达内源性FLT3受体的RS4-11细胞上进行自身磷酸化测定。使用50,000个细胞/孔的密度在384孔小体积板中，在悬浮液中进行该测定，以测定FLT3的磷酸化程度。为了发现拮抗剂化合物和开发该测定，我们确定了FL对RS4-11细胞的效率。
FL的效率
在Tag-lite标记培养基中稀释Rh-FL。在递增浓度的rh-FL的存在下孵育细胞。在含有RS4-11细胞的板(10μl/孔)中，加入2μl的rh-FL并在室温下孵育3分钟。加入4μl/孔的裂解缓冲液，并在室温下孵育2小时。将分别用稀释在Tag-lite标记培养基中的Lumi4-Tb和d2(4μl)标记的抗FLT3和抗TYR-969FLT3抗体的混合物加入至细胞裂解物。然后，在信号检测前，将板在室温下孵育2小时或过夜。
竞争测定
在Tag-lite标记培养基中稀释rh-FL和待测试的化合物二者。在递增浓度的待测化合物的存在下，用0.1μM的rh-FL孵育细胞。在含有RS4-11细胞的板(5μl/孔)中，加入5μl待测化合物，并在加入2μl的0.1μM的rh-FL之前在室温下孵育1小时。在室温下用rh-FL孵育3分钟后，加入4μl的裂解缓冲液，并在室温下孵育2小时。将分别用稀释在Tag-lite标记培养基中的Lumi4-Tb和d2(4μl)标记的抗FLT3和抗TYR-969FLT3抗体的混合物加入至细胞裂解物。然后，在信号检测前，将板在室温下孵育2小时或过夜。
信号检测
使用装备有HTRF光学模块的先进荧光酶标仪(RUBYstar，BMG Labtech)检测信号，允许在337nm的供体激发和在665nm和620nm二者的信号采集。选择20次闪烁/孔的频率用于激光激发。使用以下时间分辨设置在665nm和620nm二者采集信号：延迟50μs，积分时间400μs。通过将受体信号(665nm)除以供体信号(620nm)并将该值乘以10,000获得HTRF比。10,000的放大系数仅用于更容易处理数据的目的。
数据分析和统计
使用GraphPad Prism软件(GraphPad Software，Inc.，San Diego，CA)从特异性结合的饱和曲线确定荧光配体的Kd值。根据Cheng和Prusoff方程从结合竞争实验确定化合物的Ki值。使用GraphPad Prism软件(GraphPad Software，Inc.，San Diego，CA)，从S形剂量-反应曲线确定rh-FL和化合物的EC50和IC50值。
可例如通过进行生物化学激酶结合测定来测定FLT3受体拮抗剂的选择性，如在Fabian等人，2005和Karaman等人，2008中描述的KinomeScan激酶结合测定。对于FLT3测定，可使用仅跨越催化结构域的激酶构建体(NP_004110.2中的氨基酸592至969)。该构建体不包括近膜结构域，并且被设计为测量开放FLT3活性位点对抑制剂的内在结合亲和力，如先前在Zarrinkar等人，2009中描述的。
式(1)化合物的药学上可接受的盐包括其酸加成盐和碱盐。合适的酸加成盐由形成无毒盐的酸形成。实例包括乙酸盐、天冬氨酸盐、苯甲酸盐、苯磺酸盐、碳酸氢盐/碳酸盐、硫酸氢盐/硫酸盐、硼酸盐、樟脑磺酸盐(camsylate)、柠檬酸盐、乙二磺酸盐、乙磺酸盐(esylate)、甲酸盐、富马酸盐、葡庚糖酸盐、葡糖酸盐、葡糖醛酸盐、六氟磷酸盐、海苯酸盐、盐酸盐/氯化物、氢溴酸盐/溴化物、氢碘酸盐/碘化物、羟乙基磺酸盐、乳酸盐、苹果酸盐、马来酸盐、丙二酸盐、甲磺酸盐、甲基硫酸盐、萘二甲酸盐(naphthylate)、2-萘磺酸盐、烟酸盐、硝酸盐、乳清酸盐、草酸盐、棕榈酸盐、双羟萘酸盐、磷酸盐/磷酸氢盐/磷酸二氢盐、蔗糖酸盐(saccharate)、硬脂酸盐、琥珀酸盐、酒石酸盐、甲苯磺酸盐和三氟乙酸盐以及昔萘酸盐。
关于合适的盐的综述，参见Stahl和Wermuth的“药物盐手册：性质、选择及用途(Handbook of Pharmaceutical Salts：Properties,Selection,and Use)”(Wiley-VCH，Weinheim，Germany，2002)。
式(1)化合物的药学上可接受的盐可以通过三种方法中的一种或多种制备：
(i)通过使式(1)的化合物与所需的酸或碱反应；
(ii)通过使用所需的酸或碱从式(1)的化合物的合适前体中去除酸或碱不稳定保护基或通过将诸如内酯或内酰胺的合适的环状前体开环；或者
(iii)通过与合适的酸或碱反应或通过合适的离子交换柱将式(1)的化合物的一种盐转化为另一种。
通常在溶液中进行所有三种反应。所得的盐可沉淀析出并通过过滤收集，或可通过蒸发溶剂回收。所得的盐中的离子化程度可从完全离子化变化到几乎无离子化。
本发明的化合物可以非溶剂化和溶剂化两种形式存在。术语“溶剂化物”在本文中用于描述包含本发明的化合物和化学计量的诸如乙醇的一种或多种药学上可接受的溶剂分子的分子复合物。当所述溶剂是水时，使用术语“水合物”。
包括在本发明范围内的是复合物，例如笼形包合物，药物-主体包合物(drug-hostinclusion complexes)，其中与上述溶剂化物相比，药物和主体以化学计量或非化学计量的量存在。还包括含有两种或多种有机和/或无机组分的药物的复合物，其可以是化学计量或非化学计量的量。所得的复合物可以是电离的，部分电离的或非电离的。关于这种复合物的综述，参见Haleblian的J Pharm Sci，64(8)，1269-1288(1975年8月)。
在下文，对式(1)化合物的所有提及包括对其盐，溶剂化物和复合物以及对其盐的溶剂合物和复合物的提及。
本发明的化合物包括如上文所定义的式(1)化合物，当相关时包括其所有多晶型物和晶体习性、其前药和异构体。
式(1)化合物的所谓“前药”也在本发明的范围内。因此，自身具有很少或没有药理活性的式(1)化合物的某些衍生物，当被施用至身体之中或之上时，可被转化为具有所需活性的式(1)化合物，例如通过水解断裂。将这种衍生物称为“前药”。关于前药的使用的进一步信息可在“Pro-drugs as Novel Delivery Systems，Vol.14，ACS Symposium Series(T.Higuchi和W.Stella)和“Bioreversible Carriers in Drug Design”，PergamonPress，1987(编辑E.B Roche，American Pharmaceutical Association)中获悉。
根据本发明的前药可例如通过用本领域技术人员已知的某些部分取代式(1)化合物中存在的合适官能团来制备，如例如在H.Bundgaard的“Design of Prodrugs“(Elsevier，1985)中描述的“前-部分”。
根据本发明的前药的一些实例包括其酰胺，例如其中当式(1)化合物的氨基官能团的氢被(C1-C10)烷酰基取代的情况时的化合物。
根据前述实例和其他前药类型的实例的取代基的其他实例可在上述参考文献中获悉。
此外，式(1)的某些化合物本身充当式(1)的其他化合物的前药。
本发明范围内还包括式(1)化合物的代谢物，即在施用药物时在体内形成的化合物，例如其伯氨基衍生物或其苯酚衍生物，或羧酸衍生物。
根据本发明的药学上可接受的溶剂合物包括其中结晶溶剂可以是诸如D2O的同位素取代的那些。
式(1)化合物，它们的药学上可接受的盐和/或衍生形式是有价值的药学活性化合物，其适合于治疗和预防疼痛病症。
式(1)化合物，它们的药学上可接受的盐和/或衍生形式是适合于治疗和预防癌症的进一步有价值的药学活性化合物。
式(1)化合物，它们的药学上可接受的盐和/或衍生形式是适合于治疗和预防自身免疫性疾病的进一步有价值的药学活性化合物。
因此，本发明还涉及一种包含本发明的化合物和药学上可接受的载体或赋形剂的药物组合物。
“药学上”或“药学上可接受的”是指当适当地施用于哺乳动物，尤其是人时不产生不利的、过敏的或其他不良反应的分子实体和组合物。药学上可接受的载体或赋形剂是指无毒的固体、半固体或液体填充剂、稀释剂、包封材料或任何类型的制剂助剂。
还可将本发明的化合物与诸如可生物降解的聚合物的持续释放基质组合以形成治疗组合物。
除了本发明的化合物之外，药物组合物还可包含用于治疗与本发明的化合物相同的疾病或不同的疾病的另外的活性成分。
本发明的组合物优选包含本发明的化合物和用于治疗疼痛病症的另外的活性成分以及药学上可接受的载体的组合。
本发明的组合物还可包含本发明的化合物和用于治疗癌症的另外的活性成分以及药学上可接受的载体的组合。
本发明的组合物还可包含本发明的化合物和用于治疗自身免疫性疾病的另外的活性成分以及药学上可接受的载体的组合。
活性成分用于同时或相继施用。
可通过任何合适的途径施用本发明的化合物。
因此，可将本发明的化合物配制为用于口服、颊、鼻内、胃肠外(例如，静脉内，肌内或皮下)、局部或直肠施用或适于通过吸入或吹入施用的形式的药物组合物。
对于口服施用，药物组合物可采取以下形式，例如通过使用药学上可接受的赋形剂的常规方法制备的片剂或胶囊剂，所述赋形剂例如粘结剂(例如，预胶化玉米淀粉、聚乙烯吡咯烷酮或羟丙基甲基纤维素)；填料(例如，乳糖、微晶纤维素或磷酸钙)；润滑剂(例如，硬脂酸镁，滑石或二氧化硅)；崩解剂(例如，马铃薯淀粉或羟基乙酸淀粉钠)；或润湿剂(例如，十二烷基硫酸钠)。可通过本领域熟知的方法包衣片剂。用于口服施用的液体制剂可采取以下形式，例如溶液剂、糖浆剂或悬浮剂的形式，或者它们可以干产品形式存在，在使用前用水或其他合适的介质配制。
可通过常规方法用药学上可接受的添加剂制备这种液体制剂，所述添加剂例如悬浮剂(例如，山梨醇糖浆、甲基纤维素或氢化可食用脂肪)，乳化剂(例如，卵磷脂或***树胶)，非水性介质(例如，杏仁油、油酯或乙醇)；和防腐剂(例如，甲基或丙基对羟基苯甲酸酯或山梨酸)。
对于颊施用，组合物可采取以常规方式配制的片剂或锭剂的形式。还可根据本领域普通技术人员熟知的方法配制本发明的化合物用于持续递送。
这种制剂的实例可在美国专利3,538,214、4060,598、4,173,626、3,119,742和3,492,397中获悉，其通过引用整体内容并入本文。
本发明的化合物可配制成用于通过注射的肠胃外施用，包括使用常规的导管***技术或输注。可以单位剂型提供注射用制剂，例如在安瓿或多剂量容器中，并且添加防腐剂。组合物可采取在油性或水性介质中的悬浮液、溶液或乳液的形式，并且可含有诸如悬浮剂、稳定剂和/或分散剂的配制剂。可备选地，活性成分可以是粉末形式，用于在使用前使用诸如无菌无热原水的合适的介质重构，胃肠外制剂通常是可含有诸如盐、碳水化合物和缓冲剂(优选达到3-9的pH)的赋形剂的水溶液，但是对于一些应用，可更适当地将它们配制为无菌非水溶液或干燥形式以与诸如无菌、无热原水的合适载体联合使用。
本发明还涉及一种通过施用一剂本发明的拮抗剂从而调节FLT3受体的活性来抑制或缓解受试者的疼痛的方法。
因此，本发明的化合物可潜在地用于治疗多种疼痛病症，特别是急性疼痛、慢性疼痛，神经性疼痛、炎性疼痛、医源性疼痛例如癌症疼痛、感染性疼痛例如疱疹性疼痛内脏疼痛、中枢性疼痛、功能障碍性疼痛例如纤维肌痛、伤害性疼痛例如手术后疼痛以及涉及内脏、胃肠道、颅结构、肌肉骨骼***、脊柱、泌尿生殖***、心血管***的混合性疼痛类型以及CNS例如癌症疼痛、背部及口颌面疼痛。
可用本发明化合物治疗的其他疼痛病况包括自身免疫性疾病，包括多发性硬化、神经退化性疾病、神经性疾病例如癫痫和感觉运动病状、肠易激综合征、骨关节炎、类风湿性关节炎、神经病理学疾病、功能性肠病、炎性肠病、与痛经相关的疼痛、骨盆疼痛、膀胱炎、胰腺炎、偏头痛、丛集性和紧张性头痛、糖尿病性神经病、外周神经性疼痛、坐骨神经痛、灼痛和下尿路功能障碍病况。
疼痛通常可分为急性或慢性。急性疼痛突然开始并且是短暂的(通常12周或更短)。它通常与诸如特定损伤的特定原因相关，并且通常是剧烈和重度的。这是在手术、牙科治疗、拉伤或扭伤所致的特定损伤后可能发生的疼痛类型。急性疼痛通常不会导致任何持续的心理反应。相比之下，慢性疼痛是长期疼痛，通常持续超过三个月，并导致显着的心理和情绪问题。慢性疼痛的常见实例是神经性疼痛(例如，疼痛性糖尿病神经病变、带状疱疹后神经痛)、腕管综合征、背痛、头痛、癌症疼痛、关节炎疼痛和慢性手术后疼痛。
当通过疾病或创伤对身体组织产生实质性损伤时，伤害感受器激活的特征被改变，并且在***、损伤周围局部和伤害感受器终止处的中心存在敏化。这些效应导致疼痛感觉增强。在急性疼痛中，这些机制可用于促进可更好地使修复过程发生的保护行为。正常的期望是，一旦损伤愈合，敏感性就恢复正常。然而，在许多慢性疼痛状态中，超敏性远远比愈合过程更持久，并且通常由神经***损伤所致。这种损伤通常导致与适应不良和异常活性相关的感觉神经纤维的异常(Woolf&Salter，2000，Science，288，1765-1768)。
当患者的症状中不适和异常敏感性突出时，呈现临床疼痛。患者常常相当不均匀并且可能呈现各种疼痛症状。这种症状包括：1)自发性疼痛，其可以是钝痛、灼痛或刺痛；2)对伤害性刺激的过度疼痛反应(痛觉过敏)；3)由通常无害刺激产生的疼痛(异常性疼痛-Meyer等人，1994，Textbook of Pain，13-44)。尽管患有各种形式的急性和慢性疼痛的患者可能具有类似症状，但是潜在的机制可能不同，因此可能需要不同的治疗策略。因此，根据不同的病理生理学，疼痛也可被分为许多不同的亚型，包括伤害性疼痛、炎性和神经性疼痛。
伤害性疼痛是由组织损伤或由强烈刺激引起的，具有引起损伤的可能性。疼痛传入通过转导位于损伤部位的伤害感受器的刺激而被激活，并以它们的终止水平激活脊髓中的神经元。然后，这被向上转送到脊髓束直到感知疼痛的大脑(Meyer等人，1994，Textbookof Pain，13-44)。伤害感受器的激活激活两种类型的传入神经纤维。有髓A-δ纤维迅速传导并且负责剧烈和刺痛的疼痛感觉，而无髓C纤维以较慢的速率传导并且传达钝痛或酸痛。中度至重度急性伤害性疼痛是来自中枢神经***创伤、拉伤/扭伤、灼伤、心肌梗死和急性胰腺炎、手术后疼痛(任何类型的外科手术后的疼痛)、创伤后疼痛、肾绞痛、癌症疼痛和背痛的疼痛的突出特征。癌症疼痛可以是慢性疼痛，例如肿瘤相关的疼痛(例如，骨痛、头痛、面部疼痛或内脏疼痛)或与癌症治疗相关的疼痛(例如，化疗后综合征、慢性手术后疼痛综合征或放射后综合征)。癌症疼痛也可能响应化疗、免疫治疗、激素治疗或放射治疗而发生。背痛可能是由于椎间盘突出或破裂、或腰椎小关节、骶髂关节、椎旁肌或后纵韧带的异常所致。背痛可以自然消退，但在一些患者中，它持续超过12周，从而变成可以导致特别虚弱的慢性病况。
神经性疼痛目前被定义为由神经***中的原发性损伤或功能障碍引发或所致的疼痛。神经损伤可由创伤和疾病所致，因此术语“神经性疼痛”包括具有多种病因的许多病症。这些包括但不限于外周神经病变、糖尿病性神经病、疱疹后神经痛、三叉神经痛、背痛、癌性神经病变、HIV神经病变、幻肢痛、腕管综合征、中枢性中风后疼痛和与慢性酒精中毒相关的疼痛、甲状腺功能减退、***、多发性硬化、脊髓损伤、帕金森氏病、癫痫和维生素缺乏病。神经性疼痛是病理性的，因为它没有保护作用。它通常在原始原因已消失之后充分呈现，通常持续多年，显着降低患者的生活质量(Woolf和Mannion，1999，Lancet，353,1959-1964)。神经性疼痛的症状难以治疗，因为它们通常是异质的，甚至在患有相同疾病的患者之间(Woolf&Decosterd，1999，Pain Supp.，6，S141-S147；Woolf和Mannion，1999，Lancet，353，1959-1964)。它们包括自发性疼痛，其可以是持续性、阵发性或异常诱发性疼痛，例如痛觉过敏(对伤害性刺激的敏感性增加)和异常性疼痛(对正常无害刺激的敏感性)。
炎性过程是一系列复杂的生物化学和细胞事件，响应于组织损伤或外来物质的存在而被激活，这导致肿胀和疼痛(Levine和Taiwo，1994，Textbook of Pain，45-56)。关节炎疼痛是最常见的炎性疼痛。类风湿性疾病是发达国家中最常见的慢性炎性病况之一，并且类风湿性关节炎是残疾的常见原因。类风湿性关节炎的确切病因是未知的，但目前的假设表明遗传和微生物因素二者可能是重要的(Grennan&Jayson，1994，Textbook of Pain，397-407)。据估计，近1600万美国人患有症状性骨关节炎(OA)或退行性关节病，其中大多数人的年龄大于60周岁，随着人口年龄的增加，这一比例预计将增加到4000万，这使其成为巨大的公众卫生问题(Houge&Mersfelder，2002，Ann Pharmacother.，36，679-686；McCarthy等人，1994，Textbook of Pain，387-395)。
大多数骨关节炎患者由于相关的疼痛而寻求医疗照顾。关节炎对社会心理和身体功能具有显着影响，并且已知是晚年残疾的主要原因。强直性脊柱炎也是引起脊柱和骶髂关节的关节炎的风湿性疾病。它从整个生命中发生的间歇性背痛发作变化到侵害脊柱、外周关节和其他身体器官的严重慢性疾病。
另一种类型的炎性疼痛是内脏痛，其包括与炎性肠病(IBD)相关的疼痛。内脏痛是与包括腹腔的器官的内脏有关的疼痛。这些器官包括性器官、脾脏和消化***的一部分。与内脏相关的疼痛可被分为消化性内脏痛和非消化性内脏痛。引起疼痛的常见胃肠道(GI)病症包括功能性肠病(FBD)和炎性肠病(IBD)。这些GI病症包括目前仅被适度控制的广泛的疾病状态，包括关于FBD，胃食管反流、消化不良，肠易激综合征(IBS)和功能性腹痛综合征(FAPS)，以及关于IBD，克罗恩氏病、回肠炎和溃疡性结肠炎，所有这些都定期产生内脏痛。其他类型的内脏痛包括与痛经、膀胱炎和胰腺炎以及骨盆疼痛相关的疼痛。
应当注意，一些类型的疼痛具有多种病因，因此可被分类在多于一个区中，例如，背痛和癌性疼痛具有伤害性和神经性成分二者。
其他类型的疼痛包括：
-由肌肉-骨骼疾病引起的疼痛，包括肌痛、纤维肌痛、脊椎炎、血清阴性(非类风湿性)关节病、非关节风湿病、肌营养不良病，糖原贮积病、多发性肌炎和脓性肌炎；-心脏和血管疼痛、包括由心绞痛、心肌梗死、二尖瓣狭窄、心包炎、雷诺氏现象、硬皮病和骨骼肌缺血引起的疼痛；
-头痛，例如偏头痛(包括有先兆的偏头痛和无先兆的偏头痛)、丛集性头痛、紧张型头痛混合型头痛和与血管疾病相关的头痛；以及
-口颌面疼痛，包括牙痛、耳痛、灼口综合征和颞下颌肌筋膜痛。
本发明还涉及一种通过施用一剂本发明的拮抗剂从而调节FLT3受体的活性来抑制或缓解受试者的癌症的方法。
癌症特别是急性骨髓性白血病。
本发明还涉及一种通过施用一剂本发明的拮抗剂从而调节FLT3受体的活性来抑制或缓解受试者的自身免疫性疾病的方法。
自身免疫性疾病包括但不限于以下：(1)诸如类风湿性关节炎的风湿性疾病，***性红斑狼疮，干燥综合征，硬皮病，混合性***病，皮肌炎，多发性肌炎，莱特尔氏综合征或贝赫切特病；(2)II型糖尿病；(3)诸如桥本氏甲状腺炎或格雷夫斯氏病的甲状腺自身免疫性疾病；(4)诸如多发性硬化、重症肌无力或脑脊髓炎的中枢神经***的自身免疫性疾病；(5)诸如寻常型天疱疮(phemphigus)、增殖型天疱疮、落叶型天疱疮、塞-阿二氏综合征或巴西天疱疮的多种天疱疮；(6)牛皮癣；和(7)炎性肠病(例如，溃疡性结肠炎或克罗恩氏病)。
通常，以治疗有效量施用本发明的化合物。“治疗有效量”是指足够量的本发明的拮抗剂以适用于任何医学治疗的合理的利益/风险比治疗和/或预防疾病。应当理解，本发明的化合物和组合物的总日用量将由主治医师在合理的医学判断范围内决定。任何特定受试者的具体治疗有效剂量水平将取决于多种因素，包括所治疗的疾病和疾病的严重程度；所使用的具体化合物的活性；所使用的具体组合物，受试者的年龄、体重、一般健康状况、性别和饮食；施用时间、施用途径和所使用的具体化合物的***速率；治疗持续时间；与所使用的特定多肽联合使用或同时使用的药物；以及医学领域熟知的类似因素。例如，本领域技术人员众所周知的是，以低于实现期望的治疗效果所需的水平开始化合物的剂量，并逐渐增加剂量直至达到期望的效果。然而，产品的日剂量可在每个成人每天0.01mg至1,000mg的宽范围内变化。优选地，组合物含有0.01、0.05、0.1、0.5、1.0、2.5、5.0、10.0、15.0、25.0、50.0、100、250和500mg的活性成分，用于对待治疗的受试者的剂量进行症状调节。药物通常包含从约0.01mg至约500mg的活性成分，优选地从1mg至约100mg的活性成分。通常，以从0.0002mg/kg至约20mg/kg的体重/天，特别是从约0.001mg/kg至7mg/kg的体重/天的剂量水平提供有效量的药物。这些剂量基于具有约65kg至70kg的体重的平均人受试者。医生能够容易地确定体重在该范围之外的受试者(例如，婴儿和老年人)的剂量。
为了避免疑义，本文中对“治疗”的提及包括对治愈性、姑息性治疗和预防性治疗的提及。
受试者可以是人患者或动物，优选是哺乳动物。
以下实施例说明式(1)的化合物的制备及它们的药理性质。
实施例：
实施例1：N-(5-氯-2-羟基苯基)-3-(哌啶-1-基磺酰基)苯甲酰胺的制备
1-步骤1：3-(哌啶-1-基磺酰基)苯甲酸
在0℃下，向搅拌的3-(氯磺酰基)苯甲酸(0.3g,1.36mmol)的DCM(5mL)溶液加入哌啶(0.35g,0.4ml,4.08mmol)，并将所得溶液搅拌2小时。然后，在减压下蒸发挥发物，并用1NKHSO4水溶液处理残余物。然后，用乙酸乙酯萃取水相(×3)，合并的有机相用无水硫酸镁干燥，过滤并真空蒸发，得到白色固体形式的3-(哌啶-1-基磺酰基)苯甲酸(0.34g,1.262mmol,90％)。1H NMR(400MHZ,CDCL3)：8.41(1H,br),8.26(1H,dt,J＝8.0Hz,1.4Hz),7.94(1H,dt,J＝8.0Hz,1.6Hz),7.61(1H,t,J＝7.7Hz),2.98-2.96(4H,m),1.62-1.56(4H,m),1.40-1.34(2H,m)。
13C NMR(100MHz,CDCl3)：170.0,137,6,133.9,132.5,130.3,129.4,129.2,46.9,25.2,23.5。
2-步骤2：N-(5-氯-2-羟基苯基)-3-(哌啶-1-基磺酰基)苯甲酰胺
在室温下，向搅拌的3-(哌啶-1-基磺酰基)苯甲酸(0.15g,0.557mmol)的DCM(3.15ml)溶液加入(苯并***-1-基氧基)三(二甲基氨基)鏻六氟磷酸盐(BOP,0.29g,0.668mmol)、N-甲基吗啉(0.14g,1.39mmol)，并将所得溶液搅拌15分钟。然后，加入5-氯-2-羟基苯胺(0.080g,0.557mmol)，并将最终混合物在室温下搅拌12小时。然后，在减压下蒸发溶剂，将残余物溶于乙酸乙酯(15ml)中，并用1N HCl(8ml)、KHCO3 1N(8ml)，水(10ml)洗涤。将有机层干燥(Na2SO4)，过滤并在减压下浓缩。通过硅胶快速层析(AcOEt/庚烷3/7)纯化所得残余物，得到白色固体形式的N-(5-氯-2-羟基苯基)-3-(哌啶-1-基磺酰基)苯甲酰胺(160mg,73％)。
1H NMR(400)：8.70(s,H),8.19(1H,t,J＝1.6Hz),8.12(1H,dt,,J＝1.6Hz,8Hz),7.85(1H,dt,,J＝1.6Hz,8Hz),7.62(t,1h,8Hz),7.48(d,1H,J＝2.4Hz),7.03(dd,1H,J＝2.4Hz,J＝8.8Hz)；8.90(d,1H,J＝8.8Hz)
13C NMR(100MHz,CDCl3)：166.5,146.9,137.3,134.4,132.1,131.1,129.9,126.9,126.5,126.1,125.5,122.5,120.0,47.0,25.05,23.3。
LC/MS(M+H)＝395.8
实施例2：N-(5-氯-1H-吲哚-7-基)-3-(哌啶-1-基磺酰基)苯甲酰胺的制备
7-溴-4-氯-1H-吲哚
在-45℃，向搅拌的1-溴-4氯-2-硝基苯(1.3g,5.49mmol)的THF(28ml)溶液加入乙烯基溴化镁(1M的THF溶液,16.5ml,123mmol)，并将反应混合物在相同温度下搅拌1小时。然后，用饱和NH4Cl(20ml)将反应混合物淬灭。在减压下蒸发挥发性组分，并向所得残余物中加入H2O(30ml)。用DCM(2x15ml)萃取粗产物，并用盐水(50ml)洗涤有机层，在Na2SO4上干燥并真空浓缩。通过使用AcOEt/庚烷(1/19)的快速层析纯化残余物，得到黄色油状物形式的标题化合物(0.6g,47％)
1H NMR(400MHZ,CDCl3)：8.35(s,1H,br),7.22(t,1H,J＝2.8Hz),7.17(d,1H,J＝8Hz)6.94(d,J＝8Hz,1H),6.66(t,1H,J＝2.8Hz)
13C NMR(100MHz,CDCl3)：135.0,127.5,125.6,125.2,124.7,120.7,102.8
7-溴-4-氯-1H-吲哚-1-羧酸叔丁基酯
在氩气下，在0℃下，将在矿物油中的60％NaH分散体(130mg,5.42mmoll)分批加入到7-溴-4-氯-1H-吲哚(500mg,2.17mmol)的THF(9mL)溶液。在气体逸出停止后，滴加Boc2O(660mg,3mmol)的THF(2mL)溶液。将反应在室温下搅拌过夜，并通过缓慢加入H2O(15ml)进行后处理。用Et2O(3×10ml)萃取反应混合物，并用盐水洗涤合并的有机层，用Na2SO4干燥。在真空下去除溶剂，并将油状保护的吲哚用于下一步骤，无需进一步纯化(550mg,77％)。
1H NMR(400MHZ,CDCl3)：7.47(d,1H J＝3.6Hz),7.36(d,1H,J＝8.4Hz),7.03(d,1H,J＝8.4Hz),6.62(d,1H J＝3.6Hz),1.47(s,9H)。
13C NMR(100MHz,CDCl3):148.1,141.4,132,4,130.7,130.12,129.9,123.7,105.9,105.2,84.9,29.7,27.9
3-(哌啶-1-磺酰基)苯甲酰胺
向3-(哌啶-1-基磺酰基)苯甲酸(300mg,1.11mmol)的AcOEt(5mL)溶液加入N,N-羰基二咪唑(198mg,1.22mmol)。将反应混合物在回流下搅拌4小时，然后加入乙酸铵(343.5mg,4.46mmol)。将反应混合物在回流下搅拌过夜，然后在减压下蒸发挥发性组分。通过使用AcOEt/庚烷的快速层析进一步纯化残余物，得到白色固体形式的标题化合物(240mg,80％)。
1H NMR(400,CDCl3)：8.10(t,1H,J＝2Hz),8.03(dt,1H,J＝2Hz,8Hz),7.84(dt,1H,J＝2Hz,8Hz),7.57(t,1H,J＝8Hz),6.36(s,1H,br),5.94(s,1H,br)。
13C NMR(100MHz,CDCl3)167.6,137.2,134.5,134,8,130.7,129.6,46,9,25.14,23.4
N-(5-氯-1H-吲哚-7-基)-3-(哌啶-1-基磺酰基)苯甲酰胺
将含有
Figure GDA0002424597270000401
搅拌棒的5ml微波小瓶(烘干并在氮气下)装入相应的3-(哌啶-1-磺酰基)苯甲酰胺(80mg,0.29mmol)、7-溴-5-氯-1H-吲哚-1-羧酸叔丁基酯(98.57mg,0.29mmol)、Cs2CO3(194,3mg,0.59mmol)，然后加入无水二氧六环(1.23ml)。将混合物容器抽真空并用氮气回填(该过程总共重复3次)，然后加入Pd(OAc)2(2.0mg,0.009mmol)和Xantphos(10.35mg,0.017mmol)。然后，将反应混合物适当加盖，并置于105℃的预热油浴中，直到起始原料完全转化(3小时)。通过硅藻土
Figure GDA0002424597270000411
垫过滤后，真空蒸发溶剂。用AcOEt(3×10ml)萃取反应混合物，并用盐水洗涤合并的有机层，在Na2SO4上干燥。通过使用AcOEt/庚烷(1/4)的硅胶柱层析纯化粗产物，得到白色固体形式的预期产物。
1H NMR(400MHZ,DMSO-d6)：11.3(s,1H,br),10.5(s,1H,br),8.38-8.35(m,2H),7.97(d,1H,J＝7.6Hz),7.84(t,1H,J＝7.6Hz),7.49(s,1H),7.26(d,1H,J＝8Hz),7.10(d,1H,J＝8Hz),6.52(s,1H),2.96(m,4H),1.57(m,4H),1.38(m,2H)
13C NMR(100MHz,DMSO-d6)：164.4,136.0,135.6,132.3,130.9,130.2,129.6,130,2,127.3,126.7,126,5,121.9,121.4,118.2,117.3,99.8,46.6,24.7,22.9
LC/MS(M+H)＝420.9
实施例3：N-(2-氯苯基)-3-(哌啶-1-基磺酰基)苯甲酰胺的制备
将2-氯苯胺(62.9mg,0.675mmol)溶解于CH2Cl2(1mL)中，然后在0℃下加入DIEA(117μL,0.675mmol)。然后，通过注射器向反应混合物滴加在CH2Cl2(1mL)的溶液中的间(氯磺酰基)苯甲酰氯(113.36μL,0.743mmol)。反应30分钟后，除去冰浴。在25℃下向该溶液中加入DIEA(117μL,0.675mmol)、DMAP(6.81mg,0.0675mmol)、哌啶(66μL,0.675mmol)。通过TLC检查反应，直到起始原料完全转化为产物(1小时)。在减压下除去CH2Cl2后，通过柱层析纯化粗混合物，得到目标产物(40％)。
白色固体；mp：150–151℃；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)：δ10.52(s,1H),8.29(d,J＝6Hz,2H),7.93(d,J＝9Hz),7.84–7.77(m,3H),7.38(t,J＝6Hz,2H),7.13(t,J＝6Hz,1H),2.93(t,J＝6Hz,4H),1.58–1.50(m,4H),1.37–1.32(m,2H)；13C NMR(75MHz,DMSO-d6)：δ164.0,138.7,136.0,135.9,132.0,130.1,129.6,128.6,126.4,124.0,120.6,46.6,24.6,22.8；HRMS(ESI)：计算值C18H20N2O3S[M-H]-：343.1116，求得值：343.1108；
实施例4：4-氯-2-(5-(3-(哌啶-1-基磺酰基)苯基)-4H-1,2,4-***-3-基)苯酚的制备
3-(哌啶-1-基磺酰基)苯甲酸甲酯
在冰冷却下，向搅拌的3-氯磺酰基甲基苯甲酸酯(300mg,1.28mmol)的DCM(10mL)溶液滴加哌啶(3.84mol，3eq)，将混合物搅拌2小时。对其加入1N HCl(8ml)。分离后，用盐水(8mL)洗涤有机相并干燥(Na2SO4)。蒸发溶剂，所得化合物不经进一步纯化直接使用。(产率＝91％)。
1H NMR(400MHZ,CDCl3)：8.37(1H,s),8.24(2H,dd),7.92(1H,d),7.60(1H,t),2.99(1H,m),1.64(4H,m),1.41(2H,m)。
3-(哌啶-1-基磺酰基)苯甲酰肼
向3-(哌啶-1-基磺酰基)苯甲酸甲酯(160mg,0.56mmol)的MeOH(0.5ml)溶液加入肼(1.12mmol，2eq)。在室温下将混合物搅拌1夜。除去溶剂后，用Et2O研磨粗产物，并将沉淀的晶体滤出。所得化合物不经进一步纯化直接使用。
(产率＝81％)。
1H NMR(400MHZ,CDCl3)：8.12(2H,m),7.85(1H,d),7.72(1H,t),2.88(4H,m),1.53(4H,m),1.34(2H,m)。
5-氯-2-甲氧基苯甲腈
向商购的5-氯-2-羟基苯甲腈(200mg,1.3mmol)和粉末碳酸钾(0.5g,3.9mmol)在DMF(4mL)中的悬浮液加入碘甲烷(0.12mL,1.93mmol,1.5eq)，将混合物在室温下搅拌1夜。加入Et2O(20mL)，用1N HCl(15mL)、水(15mL)洗涤所得有机相，并干燥(Na2SO4)。蒸发溶剂，所得苯甲腈衍生物不经进一步纯化直接使用。(产率94％)。
1H NMR(400MHZ,CDCl3)：7,49(1H,d),7.46(1H,d),6.89(1H,d),3.90(3H,s)。
5-氯-2-甲氧基苯甲脒
在室温下，向5-氯-2-甲氧基苯甲腈(50mg,0.30mmol)的无水THF(1mL)溶液滴加六甲基二硅氮烷锂(5当量的1M的THF溶液)。将反应混合物搅拌48小时，然后用1N HCl酸化至pH＝3。除去溶剂，用NaOH 2N将溶液碱化至pH＝12。用DCM萃取产物，将有机层干燥(Na2SO4)，并除去溶剂(产率87％)。
1H NMR(400MHZ,CDCl3)：7,52(1H,d),7.27(1H,d),6.83(1H,d),5.70(2H,NH),3.82(3H,s)。
1-(3-(5-(5-氯-2-甲氧基苯基)-4H-1,2,4-***-基)苯基磺酰基)哌啶
向3-(哌啶-1-基磺酰基)苯甲酰基肼(61.4mg,0.22mmol)的EtOH(1ml)溶液加入(40mg,0.22mmol)，将所得混合物在回流下搅拌6小时。然后，将溴苯(1ml)加入至5-氯-2-甲氧基苯甲脒，并将混合物在105℃下搅拌一夜。在真空下除去溶剂，并通过快速层析(反相MeOH/水)纯化粗产物(产率＝41％)。
1H NMR(400MHZ,CDCl3)：8.44(1H,s),8.36(1H,dd),7.98(1H,s),7.92(1H,dd),7.70(1H,t),7.48(1H,dd),7.01(1H,d),3.97(3H,s),3.05(4H,m),1.65(4H,m),1.43(2H,m)。
4-氯-2-(5-(3-(哌啶-1-基磺酰基)苯基)-4H-1,2,4-***-3-基)苯酚
在-78℃下，向1-(3-(5-(5-氯-2-甲氧基苯基)-4H-1,2,4-***-基)苯基磺酰基)哌啶(45mg,0.1mmol)的DCM(1mL)溶液加入BBr3(5eq)。将所得溶液在-78℃下搅拌1小时，在室温下搅拌2小时。在用MeOH中和后，除去溶剂。通过快速层析(反相MeOH/水)纯化粗产物，得到最终产物(产率＝55％)。
1H NMR(400MHZ,MeOD)：8.49-8.39(2H,m),8.04-7.76(3H,m),7.98(1H,s),7.48-7.34(1H,dd),7.10-7.02(1H,dd),3.06(4H,m),1.66(4H,m),1.46(2H,m)。
LC-MS ESI[M+H]+＝418.8
实施例5：4-氯-2-(2-(3-(哌啶-1-基磺酰基)苯基)-1H-咪唑-5-基)苯酚的制备：
1-(5-氯-2-甲氧基苯基)乙酮
向商购的5-氯-2-羟基苯基)乙酮(200mg,1.17mmol)和粉末碳酸钾(0.5g,3.9mmol)在丙酮(2mL)中的悬浮液加入碘甲烷(0.10mL,1.75mmol,1.5eq)，将混合物在室温下搅拌1夜。加入Et2O(20mL)，用1N HCl(15mL)、水(15mL)洗涤所得有机相，并干燥(Na2SO4)。蒸发溶剂，所得苯甲腈衍生物3不经进一步纯化直接使用。(产率79％)。
1H NMR(400MHZ,CDCl3)：7.66(1H,d),7.38(1H,dd),6.88(1H,dd),3.88(3H,s),2.57(3H,s)。
2-溴-1-(5-氯-2-甲氧基苯基)乙酮
向1-(5-氯-2-甲氧基苯基)乙酮(100mg,0.542mmol)的DCM CHCl3(1ml)溶液滴加溴(0.029ml,0.57mmol)，将所得混合物在室温下搅拌，直到在TLC板上显示反应完全(2小时)。用水、盐水洗涤有机相，Na2SO4干燥，并在真空下蒸发。所得的溴乙酮衍生物不经进一步纯化直接使用。(产率95％)。
1H NMR(400MHZ,CDCl3)：7.76(1H,d),7.44(1H,dd),6.91(1H,dd),4.53(2H,s),3.90(3H,s)。
3-(哌啶-1-基磺酰基)苯甲酸
在0℃下，向搅拌的商购3-(氯磺酰基)苯甲酸9(0.3g,1.36mmol)的DCM(5mL)溶液加入哌啶(0.35g,0.4ml,4.08mmol)，并将所得溶液搅拌2小时。然后，在减压下蒸发挥发物，并用1N KHSO4水溶液处理残余物。然后，用乙酸乙酯萃取水相(×3)，合并的有机相用无水硫酸镁干燥，过滤并真空蒸发，得到白色固体形式的3-(哌啶-1-基磺酰基)苯甲酸(0.34g,1.262mmol,90％)。
1H NMR(400MHZ,CDCl3)：8.41(1H,br),8.26(1H,dt,J＝8.0Hz,1.4Hz),7.94(1H,dt,J＝8.0Hz,1.6Hz),7.61(1H,t,J＝7.7Hz),2.98-2.96(4H,m),1.62-1.56(4H,m),1.40-1.34(2H,m)。
13C NMR(100MHz,CDCl3)：170.0,137,6,133.9,132.5,130.3,129.4,129.2,46.9,25.2,23.5。
3-(哌啶-1-基磺酰基)苯甲酰胺
向3-(哌啶-1-基磺酰基)苯甲酸(300mg,1.11mmol)的DMF(5mL)溶液并在4℃下加入DIEA(0.74mL,4.45mmol)、HATU(466mg，1.22mg)和NH4Cl(120mg,2.23mmol)。除去冰浴后，将所得溶液在室温下搅拌过夜。然后，在真空下蒸发挥发物，并向所得粗产物加入AcOEt(30mL)。用HCl 1N、水、盐水洗涤有机层，最后干燥(Na2SO4)。在真空下除去溶剂，所得化合物7不经进一步纯化直接使用。(产率＝74％)。
1H NMR(400MHZ,CDCl3)：8.14(1H,s),8.05(2H,dd),7.89(1H,d),7.62(1H,t),6.26(1H,NH),5.85(1H,NH),2.99(4H,m),1.63(4H,m),1.40(2H,m)。
3-(哌啶-1-基磺酰基)苯甲腈
向3-(哌啶-1-基磺酰基)苯甲酰胺(220mg,0.82mmol)的溶液中加入POCl3(2mL)，并将所得混合物在90℃下搅拌35分钟。然后，在真空下蒸发过量的POCL3，并在搅拌下将粗产物滴加到冰水中。用NaOH 2N中和溶液(pH＝7)后，用AcOEt将产物萃取两次。用水、盐水洗涤有机层，最后干燥(Na2SO4)。在真空下除去溶剂，所得苯甲腈不经进一步纯化直接使用。(产率＝95％)。
1H NMR(400MHZ,CDCl3)：8.02(1H,s),7.95(2H,dd),7.85(1H,d),7.65(1H,t),3.00(4H,m),1.64(4H,m),1.43(2H,m)。
3-(哌啶-1-基磺酰基)苯甲脒
在室温下，向3-(哌啶-1-基磺酰基)苯甲腈(195mg,0.78mmol)的无水THF(2mL)溶液滴加六甲基二硅氮烷锂的溶液(2.6eq,1M的THF溶液)。将反应混合物搅拌10小时，然后用1N HCl酸化至pH＝3。除去溶剂，用NaOH 2N将溶液碱化至pH＝12。用DCM萃取产物，将有机层干燥(Na2SO4)，并除去溶剂(产率60％)。
1H NMR(400MHZ,CDCl3)：8.15-7.80(3H,m),7.60(1H,m),4.41(3H,NH),2.97(4H,m),1.60(4H,m),1.39(2H,m)。
5-(5-氯-2-甲氧基苯基)-2-(3-(哌啶-1-基磺酰基)苯基)-1H-咪唑
向3-(哌啶-1-基磺酰基)苯甲脒(51mg,0.19mmol)在THF(0.88mL)和H2O(1mL)的溶液加入NaHCO3(64mg,0.76mmol)。然后将反应混合物在回流下加热20分钟。然后，加入2-溴-1-(5-氯-2-甲氧基苯基)乙酮(50mg,0.19mmol)的溶液，并将回流延长另外2小时。将烧瓶从油浴中移出，冷却至室温，并在真空下蒸发挥发物。然后，将粗产物溶于AcOEt(15ml)中，并用水、盐水洗涤有机层，干燥(Na2SO4)并除去溶剂。(产率＝92％)。
1H NMR(400MHZ,CDCl3)：8.26(1H,d),8.17(1H,s),7.75-7.67(4H,m),7.18(1H,dd),6.90(1H,d),3.94(3H,s),3.05-2.95(4H,m),1.59(4H,m),1.38(2H,m)。
4-氯-2-(2-(3-(哌啶-1-基磺酰基)苯基)-1H-咪唑-5-基)苯酚
在-78℃下，向5-(5-氯-2-甲氧基苯基)-2-(3-(哌啶-1-基磺酰基)苯基)-1H-咪唑(75mg,0.17mmol)的DCM(1mL)溶液加入BBr3(5eq)。将所得溶液在-78℃下搅拌1小时，在室温下搅拌2小时。在用MeOH中和后，除去溶剂。通过快速层析(反相MeOH/水)纯化粗产物，得到最终产物(产率＝30％)。
1H NMR(400MHZ,CDCl3)：8.27(1H,s),8.11(1H,d),7.75(1H,d),7.60(1H,t),7.52(1H,s),7.44(1H,s),6.77-6.70(2H,m),2.99(4H,m),1.60(4H,m),1.39(2H,m)。
13C NMR(400MHz,CD3OD)：153.3,139.2,131.4,130.0,129.8,129.7,126.8,126.0,125.4,119.0,118.7,48.5,26.5,24.6。
LC-MS ESI[M+H]+＝418.0
实施例6：5-氯-2-3(哌啶-1基磺酰基)苯基苯并[d]噁唑的制备
3-(哌啶-1-基磺酰基)苯甲酸
在0℃下，向搅拌的3-(氯磺酰基)苯甲酸(0.3g,1.36mmol)的DCM(5mL)溶液加入哌啶(0.35g,0.4ml,4.08mmol)，并将所得溶液搅拌2小时。然后，在减压下蒸发挥发物，并用1NKHSO4水溶液处理残余物。然后，用乙酸乙酯萃取水相(×3)，合并的有机相用无水硫酸镁干燥，过滤并真空蒸发，得到白色固体形式的3-(哌啶-1-基磺酰基)苯甲酸(0.34g,1.262mmol,90％)。
1H NMR(400MHZ,CDCl3)：8.41(1H,br),8.26(1H,dt,J＝8.0Hz,1.4Hz),7.94(1H,dt,J＝8.0Hz,1.6Hz),7.61(1H,t,J＝7.7Hz),2.98-2.96(4H,m),1.62-1.56(4H,m),1.40-1.34(2H,m)。
13C NMR(100MHz,CDCl3)：170.0,137,6,133.9,132.5,130.3,129.4,129.2,46.9,25.2,23.5。
N-(5-氯-2-羟基苯基)-3-(哌啶-1-基磺酰基)苯甲酰胺
在室温下，向搅拌的3-(哌啶-1-基磺酰基)苯甲酸(0.15g,0.557mmol)的DCM(3.15ml)溶液加入(苯并***-1-基氧基)三(二甲基氨基)鏻六氟磷酸盐(BOP,0.29g,0.668mmol)、N-甲基吗啉(0.14g,1.39mmol)，并将所得溶液搅拌15分钟。然后，加入5-氯-2-羟基苯胺(0.080g,0.557mmol)，并将最终混合物在室温下搅拌12小时。然后，在减压下蒸发溶剂，将残余物溶于乙酸乙酯(15ml)中，并用1N Hcl(8ml)、KHCO3 1N(8ml)，水(10ml)洗涤。将有机层干燥(Na2SO4)，过滤并在减压下浓缩。通过硅胶快速层析(AcOEt/庚烷3/7)纯化所得残余物，得到白色固体形式的N-(5-氯-2-羟基苯基)-3-(哌啶-1-基磺酰基)苯甲酰胺(160mg,73％)。
1H NMR(400MHZ,CDCl3)：8.70(s,H),8.19(1H,t,J＝1.6Hz),8.12(1H,dt,,J＝1.6Hz,8Hz),7.85(1H,dt,,J＝1.6Hz,8Hz),7.62(t,1h,8Hz),7.48(d,1H,J＝2.4Hz),7.03(dd,1H,J＝2.4Hz,J＝8.8Hz)；8.90(d,1H,J＝8.8Hz)
13C NMR(100MHz,CDCl3)：166.5,146.9,137.3,134.4,132.1,131.1,129.9,126.9,126.5,126.1,125.5,122.5,120.0,47.0,25.05,23.3。
5-氯-2-3(哌啶-1基磺酰基)苯基苯并[d]噁唑
向含有
Figure GDA0002424597270000471
搅拌棒的5ml微波小瓶(烘干并在氮气下)装入N-(5-氯-2-羟基苯基)-3-(哌啶-1-基磺酰基)苯甲酰胺(10mg,0.025mmol)，然后加入TFA(0.1ml)和AcOH(0.1ml)。然后，将反应混合物适当加盖并在微波辐射下在100℃下加热90分钟。除去TFA，并通过LC反相(MeOH/H2O 5/95至95/5)纯化粗产物(产率＝42％)。
1H NMR(400MHZ,DMSO)：8.50(1H,dd),8.41(1H,d),8.00(2H,m),7.91(2H,m),7.53(1H,d),2.96(4H,m),1.55(4H,m),1.37(2H,m)。
LC-MS ESI[M+H]+＝376.8
实施例7：N-(3-氨基丙基)-3-(5-氯-1,3-苯并噁唑-2-基)-N-环己基苯-1-磺酰胺的制备
甲基-3-(环己基氨磺酰基)苯甲酸酯
向搅拌的商购3-氯磺酰基甲基苯甲酸酯(1012mg,4.13mmol)的DCM(10mL)溶液滴加环己基胺(855mg,099ml,8,26mmol)，并将所得溶液在4℃下搅拌2小时。用HCl 1N、盐水洗涤有机层，并干燥(Na2SO4)。除去溶剂，并且产物不经进一步纯化使用(产率＝94％)。
1H NMR(400MHZ,CDCl3)：8.52(1H,s),8.20(2H,d),8.06(1H,d),7.57(1H,t),3.92(3H,s),3.14(1H,m),1.70(2H,m),1.60(2H,m),1.24-1.05(5H,m)。
甲基-3-(N-((叔丁氧基羰基)氨基)丙基)-N-环己基氨磺酰基)苯甲酸酯
向上述制备的甲基-3-(环己基氨磺酰基)苯甲酸酯(500mg,1.68mmol)和粉末碳酸钾(975mg,7.06mmol)在DMF(5mL)中的悬浮液加入TBAB(27.1mg,0.085mmol)和商购的N-(3-氯丙基)氨基甲酸叔丁基酯(423mg,2.18mmol)。将所得混合物在70℃下搅拌过夜。
除去溶剂，并加入AcOEt。用HCl 1N、水、盐水洗涤有机层，干燥(Na2SO4)，并蒸发溶剂。通过硅胶庚烷/AcOEt 90/10至70/30的层析法纯化粗产物(产率＝67％)。
1H NMR(400MHZ,CDCl3)：8.40(1H,s),8.15(2H,d),7.95(1H,d),7.53(1H,t),4.91(1H,NH),3.90(3H,s),3.56(1H,m),3.16(4H,m),1.77(2H,m),1.67(2H,m),1.50(4H,m),1,39(9H,s),1.26(5H,m),0.97(1H,m)。
3-[(3-{[(叔丁氧基)羰基]氨基}丙基)(环己基)氨磺酰基]苯甲酸
将甲基-3-(N-((叔丁氧基羰基)氨基)丙基)-N-环己基氨磺酰基)苯甲酸酯(510mg,1.12mmol)溶于MeOH(10ml)和H2O(8ml)的混合物。加入NaOH(5eq,5.60mmol)，并将所得混合物在室温下搅拌过夜。蒸发甲醇后，用AcOEt(8ml)萃取水层。然后，用HCl 1N中和水层，并用AcOEt萃取两次。将有机相干燥(Na2SO4)，并蒸发溶剂。(产率85％)。
1H NMR(400MHZ,CDCl3)：8.49(1H,s),8.23(1H,dd),8.01(1H,d),7.57(1H,t),4.96(1H,m),3.58(1H,m),3.21(4H,m),1.82-0.95(21H,m)。
N-[3-(N-环己基{3-[(5-氯-2-羟基苯基)-氨基甲酰基]-苯基}-亚磺酰氨基)-丙基]氨基甲酸叔丁基酯
向上述3-[(3-{[(叔丁氧基)羰基]氨基}丙基)(环己基)氨磺酰基]苯甲酸(100mg,0.23mmol)的DMF(2mL)并在4℃下加入DIEA(0.075mL,0.45mmol)、HATU(95mg,0.25mmol)和5-氯-2-羟基苯胺(32.6mg,0.23mmol)。除去冰浴后，将所得溶液在室温下搅拌45分钟。然后，在真空下蒸发挥发物，并向所得粗产物加入AcOEt(30mL)。用HCl 1N、水、盐水洗涤有机层，最后干燥(Na2SO4)。在真空下除去溶剂，并用庚烷/AcOEt 90/10至60/40的硅胶柱层析纯化所得化合物(产率45％)。
1H NMR(400MHZ,CDCl3)：8.56(1H,s),8.33(1H,d),8.04(1H,d),7.63(1H,t),6.99(1H,d),6.81(1H,s),6.73(1H,m),4.87(1H,m),3.61(1H,m),3.18(4H,m),1.80-0.80(21H,m)。
N-(3-氨基丙基)-3-(5-氯-1,3-苯并噁唑-2-基)-N-环己基苯-1-磺酰胺
向含有
Figure GDA0002424597270000491
搅拌棒的5ml微波小瓶(烘干并在氮气下)装入上述化合物N-[3-(N-环己基{3-[(5-氯-2-羟基苯基)-氨基甲酰基]-苯基}-亚磺酰氨基)-丙基]氨基甲酸叔丁基酯(20mg,0.035mmol)，然后加入TFA(0.3ml)。然后，将反应混合物适当加盖并在微波辐射下在90℃下加热90分钟。除去TFA，并通过LC反相(MeOH/H2O 5/95至95/5)纯化粗产物(产率＝95％)。
1H NMR(400MHZ,MeOD)：8.65(1H,s),8.46(1H,d),8.09(1H,d),7.79(2H,m),7.70(1H,d),7.45(1H,d),3.70(1H,m),3.39(2H,m),3.07(2H,m),2.03(2H,m),1.72(2H,m),1,61-1.25(7H,m),1.08(1H,m)。
13C NMR(400MHz,CD3OD)：164.3,151.0,144.1,143.8,132.6,131.8,131.2,129.1,127.6,127.0,121.0,113.2,60.1,42.2,38.4,32.9,31.0,27.2,26.3。
LC-MS ESI[M+H]+＝448.0
实施例8：2-[3-(1-哌啶基磺酰基)苯基]-3H-苯并咪唑-4-醇的制备
4-(哌啶-1-基磺酰基)苯基)甲醇
将3-(哌啶-1-基磺酰基)苯甲酸(100mg,0.37mmol)溶于DME(2mL)中，并在冰浴中冷却。然后，加入N-甲基吗啉(0.042ml,0.39mmol)和氯甲酸异丁酯(0.050ml,0.39mmol)，将混合物在0℃下搅拌10分钟。加入NaBH4(56mg,1.45mmol)的水(1ml)溶液，并在室温下继续搅拌1小时。通过缓慢加入HCl1N AcOEt(15mL)淬灭过量的NaBH4，并分离各相。用水洗涤有机层，在硫酸钠上干燥，过滤并浓缩(产率：100％)。
1H NMR(400MHZ,CDCl3)：7.77(1H,s),7.69(1H,d),7.62(1H,d),7.54(1H,t),4.81(2H,s),1.65(4H,m),1.43(2H,m)。
4-(哌啶-1-基磺酰基)苯甲醛
在圆底烧瓶中，将草酰氯(新蒸馏，d＝1.455,0.045ml,0.53mmol)溶于1.8mL无水DCM(在CaH2上干燥)中。将溶液冷却至-78℃，并在氩气下缓慢加入干燥的二甲基亚砜(0.05mL,0.7mmol)在0.5mL无水DCM中的溶液。在加入期间将内部温度保持低于-70℃。加完后，将混合物在-78℃下搅拌15分钟，并缓慢加入4-(哌啶-1-基磺酰基)苯基)甲醇在0.3ml干燥DCM中的溶液。在-78℃下将反应混合物搅拌45分钟后，缓慢加入NEt3(d＝0.726,0.2ml,1.4mmol)，将反应混合物在-78℃下保持45分钟，然后除去冷却浴，并在升温至室温后，用150mL的饱和NaHCO3溶液处理悬浮液。
分离各层，用饱和NaHCO3水溶液(2x)和盐水(1x)洗涤有机层。在Na2SO4上干燥(搅拌1小时)后，蒸发溶剂，得到白色固体形式的粗产物醛，其不经进一步纯化使用。(产率：73mg,82％)。
1H NMR(400MHZ,CDCl3)：10.06(1H,s),8.20(1H,s),8.07(1H,d),7.98(1H,d),7.69(1H,t),3.00(2H,s),1.62(4H,m),1.40(2H,m)。
2-[3-(1-哌啶基磺酰基)苯基]-3H-苯并咪唑-4-醇
向上述4-(哌啶-1-基磺酰基)苯甲醛(30mg,0.12mmol)在EtOH(1ml)和H2O(0.1ml)的混合物中的溶液加入Na2S2O5(0.4mg,0.002和2,3-二氨基苯酚(通过商购的2-氨基-3-硝基苯酚的催化氢化获得的,16.1mg,0.13mmol))。将所得混合物回流6小时，除去溶剂，加入AcOEt(10mL)，用水(8mL)洗涤所得有机相并干燥(Na2SO4)。将溶剂蒸发。通过快速层析(反相MeOH/水)纯化粗产物，得到最终产物(产率＝76％)。
1H NMR(400MHZ,CD3OD)：8.51(1H,s),8.37(1H,d),8.04(1H,d),7.90(1H,t),7.36(1H,t),7.21(1H,d),6.91(1H,d),3.03(4H,m),1.61(4H,m),1.41(2H,m)。
13C NMR(400MHz,CD3OD)：148.8,147.5,140.0,135.6,133.0,132.8,132.0,129.0,128.2,126.3,124.6,111.6,105.4,48.3,26.5,24.6。
LC-MS ESI[M+H]+＝358.2
实施例9：N-[5-氯-2-(1H-1,2,3,4-四唑-5-基)苯基]-3-(哌啶-1-磺酰基)苯甲酰胺的制备
5-氯-2-(1H-1,2,3,4-四唑-5-基)苯胺
将商购的2-氨基-4-氯苯甲腈(1eq.,200mg,1.25mmol)、NaN3(1.37eq.,111mg,0.06mL,1.71mmoll)和三乙胺盐酸盐(1.37eq.,235mg,1.71mmol)溶于甲苯(5mL)中，并在80-100℃下搅拌过夜。
将溶液冷却至室温，然后加入水(5mL)(三次)。将水相重新统一并用浓HCl酸化，得到沉淀。将沉淀滤出并干燥，得到棕色固体形式的5-氯-2-(1H-1,2,3,4-四唑-5-基)苯胺(195mg,80％)。
1H NMR(400MHz,d6-DMSO)：7.72(d,1H,J＝8.4Hz),6.96(d,1H,J＝2Hz),6.73(dd,1H,J＝8.4-2Hz)
13C NMR(100MHz,d6-DMSO)：148.52,136.24,129.73,115.34,115.09
N-[5-氯-2-(1H-1,2,3,4-四唑-5-基)苯基]-3-(哌啶-1-磺酰基)苯甲酰胺
向3-(哌啶-1-磺酰基)苯甲酸(1eq.,100mg,0.371mmol)和BOP(1.2eq.,197mg,0.446mmol)的DMF(3mL)溶液加入DIEA(2.5eq.,119mg,0.153mL,0.928mmol)。在加入5-氯-2-(1H-1,2,3,4-四唑-5-基)苯胺(1.1eq.,79.9mg,0.408mmol)之前的15分钟期间搅拌溶液。将混合物在室温下搅拌过夜。
蒸发DMF，并在EtOAc中稀释混合物，用水和盐水萃取。在Na2SO4上干燥有机相并过滤。使用快速层析(二氧化硅，EtOAc:MeOH/100:0-90:10，在20分钟内)纯化产物，得到浅棕色固体形式的N-[5-氯-2-(1H-1,2,3,4-四唑-5-基)苯基]-3-(哌啶-1-磺酰基)苯甲酰胺(141mg,85％)。
1H NMR(400MHz,d6-DMSO)：12.66(s,1H),8.75(d,1H,J＝2Hz),8.39(m,2H),8.16(d,1H,J＝8.4Hz),7.99(dt,1H,J＝7,6–1.6Hz),7.90(t,1H,J＝8Hz),7.4(dd,1H,J＝8.4–2.4Hz),3.02(t,4H,J＝1.4Hz),1.59(m,4H),1.39(m,2H)
13C NMR(100MHz,d6-DMSO)：163.86,137.48,136.38,135.37,134.24,131.74,130.79,130.26,129.50,126.00,124.01,120.39,115.35,46.71,24.68,22.76
LC-MS ESI[M+H]+＝447.0
实施例10：5-氯-2-羟基-N-[3-(哌啶-1磺酰基)苯基]苯甲酰胺的制备
1-((3-硝基苯基)磺酰基)哌啶
将3-硝基-苯磺酰氯(800mg,3.61mmol)溶于DCM(20mL)中，并在冰浴中冷却。加入哌啶(1.07ml,10.83mmol)，并将混合物在0℃下搅拌2小时，然后在室温下过夜。蒸发DCM，在EtOAc中稀释混合物，并用KHSO4 1N的溶液洗涤。在Na2SO4上干燥有机相，并过滤，得到白色固体形式的1-((3-硝基苯基)磺酰基)哌啶(700mg,72％)，mp 124℃(EtOH)
1H NMR(400MHz,d6-DMSO)：8.54(dd,1H,J＝1.2Hz；J＝8.2Hz),8.36(dd,1H,J＝1.2Hz),8.18(d,1H,J＝8.2Hz),7.95(t,1H,J＝8.2H)。
13C NMR(100MHz,d6-DMSO)：148.07,137.39,133.31,134,47,127,60,121.88,46.50,24.64,22.68。
3-(哌啶-1-基磺酰基)苯胺
在乙醇中用Pd/C(10％)催化氢化1-((3-硝基苯基)磺酰基)哌啶，定量地得到固体形式的3-(哌啶-1-基磺酰基)苯胺(Mp 114-115(EtOH-H2O)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)：7.27(t,1H,J＝7.8Hz),7.08(d,1H,J＝7.8Hz),6.85(dd,1H,J＝1.7Hz),6.85(dd,1H,J＝7.8Hz,J＝1.7Hz),3.86(bs,2H),2.98(m,4H),1.56(m,4H),1.35(m,2H)
13C NMR(100MHz,CDCl3)：147.04,137.12,129.80,118.78,117.37,113.41,47.00,25.22,23.55。
5-氯-2-羟基-N-[3-(哌啶-1磺酰基)苯基]苯甲酰胺
向苯胺衍生物(60mg,1当量,0.25mmol)在DCM(2.4mL)中的溶液加入5-氯-2-羟基苯甲酰氯(48mg；1当量,0.25mmol)，随后加入三甲基胺(0.035mL,1当量,0.25mmol)，并使反应搅拌过夜。用水洗涤有机层，随后用饱和碳酸氢钠溶液洗涤，然后在Na2SO4上干燥。蒸发溶剂，通过硅胶快速层析(AcOEt-己烷3/7)纯化残余物，得到5-氯-2-羟基-N-[3-(哌啶-1磺酰基)苯基]苯甲酰胺(40mg(41％))。
1H NMR(400MHz,d6-DMSO)：8.19(s,1H),8.00(d,1H,J＝8Hz),7.92(d,1H,J＝2.1Hz),7.64(t,1H,J＝8Hz),7.49(d,2H,J＝8Hz),7.03(d,1H,J＝8Hz),3.33(s,1H),2.92(m,4H),1.57(m,4H),1.38(m,2H)
13C NMR(100MHz,d6-DMSO)：165.39,156.58,138.96,136.12,133.11,129.82,128.41,124.57,122.79,119.91,119.02,46.59,24.69,22.81
实施例11：N-(5-氯-2-羟基苯基)-3-[环庚基(甲基)氨磺酰基]苯甲酰胺的制备
3-(环庚基氨磺酰基)苯甲酸酯：
在0℃下，将环庚基胺(1.5eq.,365mg,0.411mL,3.2mmol)和Et3N(1.5eq.,323mg,0.444mL,3.2mmol)加入至3-(氯磺酰基)苯甲酸甲酯(1eq.,500mg,2.13mmol)的CH2Cl2(5mL)的溶液中。将所得混合物在室温下搅拌1小时。在真空下蒸发溶剂。在EtOAc中稀释混合物，并用HCl 1N和盐水洗涤。在Na2SO4上干燥有机层，在减压下蒸发，得到棕色油状物形式的3-(环庚基氨磺酰基)苯甲酸甲酯(99％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)：8.50(td,1H,J＝2–0.4Hz),8.21(ddd,1H,J＝8–2–2Hz),8.04(ddd,1H,J＝8–2–2Hz),7.58(td,1H,J＝8–0.4Hz),4.44(d,1H,J＝8Hz),3.94(s,3H),3.38(m,1H),1.50(m,12H)
13C NMR(100MHz,CDCl3)：142.07,133.29,131.33,130.96,129.31,128.03,55.03,52.59,35.96,27.89,23.48
3-[环庚基(甲基)氨磺酰基]苯甲酸甲酯
将CH3I(1.5eq.,453mg,0.199mL,3.19mmol)加入到3-(环庚基氨磺酰基)苯甲酸甲酯(1eq.,663mg,2.13mmol)和K2CO3(2eq.,588mg,4.26mmol)的MeCN(5mL)的溶液，将所得混合物搅拌过夜。
然后，蒸发溶剂。将EtOAc加入到粗残余物，然后用HCl 1N和盐水洗涤有机相。在NA2SO4上干燥有机层，并在减压下蒸发，得到3-[环庚基(甲基)氨磺酰基]苯甲酸甲酯(550mg,80％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)：8.42(t,1H,J＝1.6Hz),8.20(dd,1H,J＝8–1.6–1.6Hz),7.96(dt,1H,J＝8–1.6–1.6Hz),7.57(t,1H,J＝8Hz),3.94(m,4H),2.73(s,3H),1.45(m,12H)；
13C NMR(100MHz,CDCl3)：165.84,141.18,133.29,131.48,131.17,129.46,128.21,58.97,52.78,32.69,28.56,27.81,25.21
3-[环庚基(甲基)氨磺酰基]苯甲酰氯
将LiOH(5eq.,354mg,8.45mmol)加入到3-[环庚基(甲基)氨磺酰基]苯甲酸甲酯(1eq.,550mg,1.69mmol)的THF(5mL)和水(5mL)的溶液中。将所得混合物在室温下搅拌2小时。用HCl 1N酸化溶液，并用EtOAc和水萃取。在Na2SO4上干燥有机层并在真空下蒸发，以定量产率得到3-[环庚基(甲基)氨磺酰基]苯甲酸甲酯。产物不经进一步纯化使用，并在标准条件下用SOCl2处理，得到相应的-3-[环庚基(甲基)氨磺酰基]苯甲酰氯。
(5-氯-2-羟基苯基)-3-[环庚基(甲基)氨磺酰基]苯甲酰胺
将5-氯-2-羟基苯胺(1.1eq.,274mg,1.86mmol)和Et3N(1.5eq.,256mg,0.352mL,2.53mmol)加入到3-[环庚基(甲基)氨磺酰基]苯甲酰氯(1eq.,557mg,1.69mmol)的THF(10mL)溶液。然后，将所得混合物在室温下搅拌2小时。然后，蒸发溶剂，并用EtOAc萃取混合物，用HCl 1N和盐水洗涤。在Na2SO4上干燥有机层，并在减压下蒸发。然后，用EtOAc研磨固体，得到淡白色固体形式的N-(5-氯-2-羟基苯基)-3-[环庚基(甲基)氨磺酰基]苯甲酰胺(170mg,23％)。
1H NMR(400MHz,d6-DMSO)：10.08(s,1H),9.87(s,1H),8.33(t,1H,J＝1.6Hz),8.24(ddd,1H,J＝8–1.6–1.6Hz),7.99(ddd,1H,J＝8–1.6–1.6Hz),7.77(t,1H,J＝8Hz),7.72(d,1H,J＝2.8Hz),7.11(dd,1H,J＝8–2.8Hz),6.93(d,1H,J＝8Hz),3.86(m,1H),2.70(s,3H),1.45(m,12H)
13C NMR(100MHz,d6-DMSO)：163.91,148.92,139.84,135.19,131.62,129.81,129.54,126.55,125.68,125.59,124.39,121.95,116.98,58.15,31.61,28.55,27.06,24.39
LC/MS ESI[M+H]＝437.0
实施例12：4-氯-2-(3-(环己基磺酰基)苯甲酰氨基)苯基磷酸二氢盐的制备
(4-氯-2-(3-(哌啶-1-基磺酰基)苯甲酰氨基)苯基)磷酸二苄酯
向N-(5-氯-2-羟基苯基)-3-(哌啶-1-磺酰基)苯甲酰胺(1eq.,100mg,0.253mmol)和Et3N(3eq.,76.9mg,0.106mL,0.76mmol)的DCM(1mL)溶液滴加氯代磷酸二苄酯的DCM(1mL)溶液。然后，将所得溶液在室温下搅拌4小时。
用水将溶液萃取两次，在Na2SO4上干燥有机层并蒸发。通过快速层析(硅胶，庚烷:EtOAc/70:30-0:100，在20分钟内)纯化产物，得到(4-氯-2-(3-(哌啶-1-基磺酰基)苯甲酰氨基)苯基)磷酸二苄酯。
1H NMR(400MHz,CDCl3)：9.51(s,1H),8.39(m,1H),8.33(m,1H),8.16(m,1H),7.92(m,1H),7.61(t,1H,J＝8Hz),7.24(m,10H),6.98(m,2H),5.13(s,2H),5.10(s,2H),3.02(m,4H),1.55(m,4H),1.36(m,2H)
13C NMR(100MHz,CDCl3)：163.55,137.57,135.08,134.71,134.65,131.63,131.34,130.87,130.82,130.77,129.58,129.05,128.72,128.25,126.51,125.07,123.49,122.58,122.55,71.22,71.16,47.05,25.16,23.48
2-(3-(环己基磺酰基)苯甲酰氨基)苯基磷酸二氢盐
将(4-氯-2-(3-(哌啶-1-基磺酰基)苯甲酰氨基)苯基)磷酸二苄酯稀释在DCM(3mL)中，并加入TFA(53.2eq.,1535mg,1mL,13.5mmol)。将溶液在室温下搅拌过夜。蒸发溶剂，并通过反相快速层析(H2O:MeCN)纯化产物
H NMR(400MHz,d6-DMSO)：10.73(s,1H),8.31(m,2H),8.05(m,1H),8.05(m,1H),7.95(m,1H),7.26(m,2H),2.94(m,4H),1.54(m,4H),1.37(m,2H)
13C NMR(100MHz,d6-DMSO)：163.42,(141.87,141.81),136.34,(134.96,134.94),131.56,(131.21,131.16),130.57,129.91,128.06,(126.35,126.29),125.21,123.83,(123.40,123.38),46.59,24.64,22.74
HRMS[M+H]+＝475.04841
通过使用上述方法制备以下另外的化合物
N-(5-氯-2-羟基-苯基)-3-(1-哌啶基磺酰基)苯甲酰胺
1H NMR(CDCl3)：8.70(s,H),8.19(1H,t,J＝1.6Hz),8.12(1H,dt,,J＝1.6Hz,8Hz),7.85(1H,dt,,J＝1.6Hz,8Hz),7.62(t,1h,8Hz),7.48(d,1H,J＝2.4Hz),7.03(dd,1H,J＝2.4Hz,J＝8.8Hz)；8.90(d,1H,J＝8.8Hz)
13C NMR(CDCl3)：166.5,146.9,137.3,134.4,132.1,131.1,129.9,126.9,126.5,126.1,125.5,122.5,120.0,47.0,25.05,23.3。
LC-MS ESI[M+H]＝395.8
N-(5-氯-2-羟基-苯基)-3-[环己基(甲基)氨磺酰基]苯甲酰胺
1H NMR(CDCl3)：8.55(s,1H),8.28(s,1H),8.11(d,1H),7.96(d,1H),7.92(s,1H),7.64(t,1H),7.51(d,1H),7.09(dd,1H),6.95(d,1H),3.75(tt,1H),2.75(s,3H),1.2-1.7(m,10H)
13C NMR(CDCl3)：165.36,146.88,141.45,134.29,131.56,130.39,130.03,136.88,126.48,125.58,125.42,122.25,120.08,57.18,30.39,28.79,25.69,25.21
LC-MS(ESI[M+1]+)：423.1
N-(2-氯苯基)-3-(1-哌啶基磺酰基)苯甲酰胺
白色固体；mp：150–151℃
1H NMR(DMSO-d6)：10.52(s,1H),8.29(d,J＝6Hz,2H),7.93(d,J＝9Hz),7.84–7.77(m,3H),7.38(t,J＝6Hz,2H),7.13(t,J＝6Hz,1H),2.93(t,J＝6Hz,4H),1.58–1.50(m,4H),1.37–1.32(m,2H)
13C NMR(DMSO-d6)：164.0,138.7,136.0,135.9,132.0,130.1,129.6,128.6,126.4,124.0,120.6,46.6,24.6,22.8
HRMS(ESI)[M-H]-：343.1108
N-(4-氯-2-羟基-苯基)-3-(1-哌啶基磺酰基)苯甲酰胺
1H NMR(CDCl3)：8.42(s,1H),8.35(d,1H),8.21(s,1H),8.15(d,1H),7.92(d,1H),7.68(t,1H),7.28(d,1H),7.05(d,1H),6.91(dd,1H),3.00(t,4H),1.62(m,4H),1.43(m,2H)
13C NMR(CDCl3)：165.44,159.51,137.47,134.24,132.50,132.02,131.14,129.99,125.94,124.25,123.42,121.00,119.76,47.01,25.08,23.37
LC-MS(ESI[M+1]+)：395.0
N-(5-氯-2-羟基-苯基)-3-(环己基氨磺酰基)-4-甲基-苯甲酰胺
1H NMR(DMSO-d6)：10.11(s,1H),9.72(s,1H),8.41(d,1H),8.08(dd,1H),7.84(d,1H),7.77(d,1H),7.54(d,1H),7.08(dd,1H),6.93(d,1H),2.95(m,1H),2.65(s,3H),0.90-1.59(m,10H)
13C NMR(DMSO-d6)：164.07,148.53,140.31,140.29,132.62,132.02,130.94,127.72,126.77,125.30,123.86,121.99,116.90,51.91,33.25,24.82,24.44,19.77
LC-MS(ESI[M+1]+)：423.0
4-氯-2-[2-[3-(1-哌啶基磺酰基)苯基]-1H-咪唑-5-基]苯酚
1H NMR(CDCl3)：8.27(1H,s),8.12(1H,d),7.75(1H,d),7.60(1H,t),7.52(1H,s),7.44(1H,s),6.77-6.70(2H,m),2.97(4H,m),1.58(4H,m),1.38(2H,m)。
13C NMR(CD3OD)：153.0,147.1,139.8,131.3,130.8,129.5,128.8,127.3(2C),124.0,121.9,119.9,117.8,49.0,24.6,24.1.
LC-MS ESI[M+H]+＝418.0
2-[3-(1-哌啶基磺酰基)苯基]-3H-苯并咪唑-4-醇
1H NMR(CD3OD)：8.51(1H,s),8.37(1H,d),8.04(1H,d),7.90(1H,t),7.36(1H,t),7.21(1H,d),6.91(1H,d),3.03(4H,m),1.61(4H,m),1.41(2H,m)。
13C NMR(CD3OD)：148.8,147.5,140.0,135.6,133.0,132.8,132.0,129.0,128.2,126.3,124.6,111.6,105.4,48.3,26.5,24.6。
LC-MS ESI[M+H]+＝358.2
N-(5-氯-2-羟基-苯基)-3-(环己基磺酰基氨基)苯甲酰胺
1H NMR(CDCl3)：8.69(1H,s),7.70(1H,s),7.63(1H,d),7.43-7.35(4H,m),7.04(1H,d),6.91(1H,d),3.00(1H,m),2.12(2H,m),1.82(2H,m),1.52(1H,m),1.49(2H,m),1.23-1.10(3H,m).
13C NMR(CDCl3)：166.6,147.1,137.8,134.5,130.3,126.8,126.7,125.3,124.0,123.4,122.5,120.1,118.4,61.1,26.3,25.0,24.9.
LC-MS ESI[M+H]+＝408.8
3-[3-氨基丙基(环己基)氨磺酰基]-N-(5-氯-2-羟基-苯基)苯甲酰胺
1H NMR(CD3OD)：8.36(1H,s),8.14(1H,d),8.03(1H,d),7.93(1H,s),7.70(1H,t),7.00(1H,d),6.85(1H,d),3.65-3.60(1H,m),3.33-3.27(6H,m),3.00(2H,m),1.99(2H,m),1.70(2H,m),1,57-1.21(7H,m),1.05-1.00(1H,m)。
13C NMR(CD3OD)：149.0,143.3,137.0,132.4,131.2,131.2,128.0,127.4,126.7,125.2,124.0,117.6,60.0,42.0,38.4,32.8,31.0,27.2,26.4。
LC-MS ESI[M+H]+＝466.0
N-(3-氨基丙基)-3-(4-氯-7-羟基-1,3-苯并噁唑-2-基)-N-环己基-苯磺酰胺
1H NMR(CD3OD)：8.64(1H,s),8.44(1H,d),8.08(1H,d),7.80(1H,t),7.77(1H,d),7.68(1H,d),7.42(1H,d),3.68(1H,m),3.37(2H,m),3.07(2H,m),2.04(2H,m),1.73(2H,m),1,60-1.25(8H,m),1.07(1H,m)。
13C NMR(CD3OD)：164.3,151.0,144.1,143.8,132.6,131.8,131.2,129.1,127.6,127.0,121.0,113.2,60.1,42.2,38.4,32.9,31.0,27.2,26.3。
LC-MS ESI[M+H]+＝448.0
N-(5-氯-1H-1,3-苯并二唑-2-基)-3-(哌啶-1-磺酰基)苯甲酰胺
1H NMR(400MHz,d6-DMSO)：12.60(s,2H),8.47(t,1H,J＝1.6Hz),8.41(dt,1H,J＝8–1.6Hz),7.94(dt,1H,J＝8–1.6Hz),7.80(t,1H,J＝8Hz),7.49(d,1H,J＝2Hz),7.45(d,1H,J＝8Hz),7.19(dd,1H,J＝8-2Hz),2.94(t,4H,J＝5.6Hz),1.55(m,4H),1.36(m,2H)
LC-MS ESI[M+H]+＝419.0.
N-(5-氯-2-羟基苯基)-3-[(4-羟基哌啶-1-基)磺酰基]苯甲酰胺
1H NMR(400MHz,d6-DMSO)：10.08(s,1H),9.91(s,1H),8.27(m,2H),7.94(dt,1H,J＝8–1.2Hz),7.80(t,1H,J＝8Hz),7.72(d,1H,J＝2.4Hz),7.11(dd,1H,J＝8-2.4Hz),6.93(d,1H,J＝8Hz),3.54(m,1H),3.18(m,2H),2.79(m,2H),1.74(m,2H),1.44(m,2H)
13C NMR(100MHz,d6-DMSO)：163.99,148.99,136.06,135.26,132.03,130.30,129.75,126.51,126.42,125.66,124.51,121.94,117.01,63,67,43.15,32.85
LC-MS ESI[M+H]+＝411.0
N-[5-氯-2-(N-羟基甲脒基)苯基]-3-(哌啶-1磺酰基)苯甲酰胺
1H NMR(400MHz,d6-DMSO)：13.39(s,1H),8.79(d,1H,J＝2Hz),8.53(s,1H),8.22(m,2H),7.98(m,3H),7.88(t,1H,J＝8Hz),7.31(dd,1H,J＝8–2Hz),2.95(t,4H,J＝5.6Hz),1.54(m,4H),1.37(m,2H)
13C NMR(100MHz,d6-DMSO)：170.71,163.89,141.06,137.66,137.04,135.52,131.79,131.33,131.02,130.93,126.10,123.62,120.12,118.39,47.14,25.10,23.21
N-[5-氯-2-羟基-4-(2-甲氧基乙氧基)苯基]-3-(哌啶-1-磺酰基)苯甲酰胺
1H NMR(400MHz,d6-DMSO)：9.91(s,2H),8.27(m,2H),7.92(d,1H,J＝8Hz),7.79(t,1H,J＝8Hz),7.52(s,1H),6.69(s,1H),4.12(t,2H,J＝4Hz),3.69(t,2H,J＝4Hz),3.35(s,3H),2.93(m,4H),1.55(m,4H),1.37(m,2H)
13C NMR(100MHz,d6-DMSO)：164.07,152.17,150.81,135.99,135.27,131.99,130.15,129.62,126.87,126.38,118.52,110.25,102.14,70.19,68.32,58.36,46.58,24.64,22.77
LC-MS ESI[M+H]+＝369.1188
4-氯-2-{[3-(哌啶-1-磺酰基)苯基]酰胺基}苯甲酸乙酯
1H NMR(400MHz,CDCl3)：8.98(d,1H,J＝2Hz),8.38(t,1H,J＝1.6Hz),8.21(ddd,1H,J＝8–1.6–1.6Hz),8.02(d,1H,J＝8Hz),7.95(ddd,1H,J＝8–1.6–1.6Hz),7.69(t,1H,J＝8Hz),7.11(dd,1H,J＝8-2Hz),4.4(q,2H,J＝7,2Hz),3.05(t,4H,J＝6Hz),1.65(m,4H),1.41(t,3H,J＝7.2Hz),1.40(m,2H)
13C NMR(100MHz,CDCl3)：168.38,164.27,142.52,141.42,137.86,135.91,132.27,131.36,131.14,129.92,126.76,123.56,120.56,113.96,62.17,47.28,25.42,23.71,14.38；LC-MS ESI[M+H]+＝451.0
N-(5-氯-2-羟基苯基)-3-{[4-(嘧啶-2-基)哌嗪-1-基]磺酰基}苯甲酰胺
1H NMR(400MHz,d6-DMSO)：10.07(s,1H),9.89(s,1H),8.33(m,2H),8.26(m,2H),7.95(m,1H),7.79(t,1H,J＝8Hz),7.72(d,1H,J＝2.4Hz),7.10(dd,1H,J＝8–2.4Hz),6.93(d,1H,J＝8Hz),6.63(t,1H,J＝4.8Hz),3.84(t,4H,J＝4.8Hz),3.01(t,4H,J＝4.8Hz)
13C NMR(100MHz,d6-DMSO)：164.04,160.75,157.98,148.34,135.46,135.30,132.33,130.42,129.86,126.55,126.52,125.34,124.44,121.95,117.00,110.68,45.65,42.53
LC-MS ESI[M+H]+＝474.0
实施例13：本发明化合物的药理活性。
如前所述评价本发明化合物的药理活性，并在下表中说明
Figure GDA0002424597270000601
参考文献：
在整个本申请中，各个参考文献描述了本发明所属技术领域的状态。这些参考文献的公开内容通过引用并入本公开内容。
Caterina,M.J.,Leffler,A.,Malmberg,A.B.,Martin,W.J.,Trafton,J.,Petersen-Zeitz,K.R.,Koltzenburg,M.,Basbaum,A.I.,and Julius,D.；Impairednociception and pain sensation in mice lacking the capsaicin receptor；Science2000 288,306-313.
Chuang,H.H.,Prescott,E.D.,Kong,H.,Shields,S.,Jordt,S.E.,Basbaum,A.I.,Chao,M.V.,and Julius,D.；Bradykinin and nerve growth factor release thecapsaicin receptor from PtdIns(4,5)P2-mediated inhibition；Nature 2001 411,957-962.
Davis,J.B.,Gray,J.,Gunthorpe,M.J.,Hatcher,J.P.,Davey,P.T.,Overend,P.,Harries,M.H.,Latcham,J.,Clapham,C.,Atkinson,K.；Vanilloid receptor-1 isessential for inflammatory thermal hyperalgesia；Nature 2000 405,183-187.
Jordt,S.E.,McKemy,D.D.,and Julius,D.；Lessons from peppers andpeppermint:the molecular logic of thermosensation；Curr Opin Neurobiol 200313,487-492.
Malin,S.A.,Molliver,D.C.,Koerber,H.R.,Cornuet,P.,Frye,R.,Albers,K.M.,and Davis,B.M.；Glial cell line-derived neurotrophic factor family memberssensitize nociceptors in vitro and produce thermal hyperalgesia in vivo；JNeurosci 2006 26,8588-8599.
Zarrinkar PP,Gunawardane RN,Cramer MD,Gardner MF,Brigham D,Belli B,Karaman MW,Pratz KW,Pallares G,Chao Q,Sprankle KG,Patel HK,Levis M,ArmstrongRC,James J,Bhagwat SS；AC220 is a uniquely potent and selective inhibitor ofFLT3 for the treatment of acute myeloid leukemia(AML)；Blood.2009 Oct 1；114(14):2984-92.

Claims (11)

1.选自以下的化合物在制备用于治疗疼痛病症的药物中的用途：
N-(5-氯-2-羟基-苯基)-3-(1-哌啶基磺酰基)苯甲酰胺(1)；
N-(5-氟-2-羟基-苯基)-3-(1-哌啶基磺酰基)苯甲酰胺(2)；
N-(5-溴-2-羟基-苯基)-3-(1-哌啶基磺酰基)苯甲酰胺(3)；
N-(2-羟基-5-苯基-苯基)-3-(1-哌啶基磺酰基)苯甲酰胺(4)；
N-(5-苄基-2-羟基-苯基)-3-(1-哌啶基磺酰基)苯甲酰胺(5)；
N-[2-羟基-5-(三氟甲基)苯基]-3-(1-哌啶基磺酰基)苯甲酰胺(6)；
N-(5-氰基-2-羟基-苯基)-3-(1-哌啶基磺酰基)苯甲酰胺(7)；
N-(5-乙酰基-2-羟基-苯基)-3-(1-哌啶基磺酰基)苯甲酰胺(8)；
N-[5-(1,1-二甲基丙基)-2-羟基-苯基]-3-(1-哌啶基磺酰基)苯甲酰胺(9)；
5-氯-2-羟基-N-[3-(1-哌啶基磺酰基)苯基]苯甲酰胺(14)；
N-(5-氯-2-羟基-苯基)-4-甲基-3-(1-哌啶基磺酰基)苯甲酰胺(15)；
N-(5-氯-2-羟基-苯基)-3-(环己基氨磺酰基)苯甲酰胺(17)；
3-(氮杂环庚烷-1-基磺酰基)-N-(5-氯-2-羟基-苯基)苯甲酰胺(18)；
N-(5-氯-2-羟基-苯基)-3-[(2-甲基-1-哌啶基)磺酰基]苯甲酰胺(19)；
N-(5-氯-2-羟基-苯基)-3-[(3-甲基-1-哌啶基)磺酰基]苯甲酰胺(20)；
N-(5-氯-2-羟基-苯基)-3-[(4-甲基-1-哌啶基)磺酰基]苯甲酰胺(21)；
3-[(4-苄基-1-哌啶基)磺酰基]-N-(5-氯-2-羟基-苯基)苯甲酰胺(22)；
N-(5-氯-2-羟基-苯基)-3-[[4-(1-哌啶基)-1-哌啶基]磺酰基]苯甲酰胺(23)；
N-(5-氯-2-羟基-苯基)-3-(4-甲基哌嗪-1-基)磺酰基-苯甲酰胺(24)；
N-(5-氯-2-羟基-苯基)-3-(4-苯基哌嗪-1-基)磺酰基-苯甲酰胺(25)；
3-(4-苄基哌嗪-1-基)磺酰基-N-(5-氯-2-羟基-苯基)苯甲酰胺(26)；
N-(5-氯-1H-吲哚-7-基)-3-(1-哌啶基磺酰基)苯甲酰胺(28)；
N-(5-氯-2-羟基-苯基)-3-[[2-(羟基甲基)-1-哌啶基]磺酰基]苯甲酰胺(32)；
N-(5-氯-2-羟基-苯基)-3-(4-嘧啶-2-基哌嗪-1-基)磺酰基-苯甲酰胺(33)；
N-(5-氯-2-羟基-苯基)-3-[(3-苯基-1-哌啶基)磺酰基]苯甲酰胺(34)；
N-(5-氯-2-羟基-苯基)-3-[[3-(羟基甲基)-1-哌啶基]磺酰基]苯甲酰胺(35)；
N-(5-氯-2-羟基-苯基)-3-吗啉代磺酰基-苯甲酰胺(37)；
N-(2-氯苯基)-3-(1-哌啶基磺酰基)苯甲酰胺(39)；
2-氯-N-(5-氯-2-羟基-苯基)-5-(1-哌啶基磺酰基)苯甲酰胺(44)；
N-(5-氯-2-羟基-苯基)-2-氟-5-(1-哌啶基磺酰基)苯甲酰胺(46)；
N-(5-氯-2-羟基-苯基)-2-甲基-5-(1-哌啶基磺酰基)苯甲酰胺(49)；
2-羟基-N-(2-羟基苯基)-5-(1-哌啶基磺酰基)苯甲酰胺(52)；
4-氯-2-[2-[3-(1-哌啶基磺酰基)苯基]-1H-咪唑-5-基]苯酚(59)；
2-[3-(1-哌啶基磺酰基)苯基]-3H-苯并咪唑-4-醇(65)；
N-(3-氨基丙基)-3-(5-氯-1,3-苯并噁唑-2-基)-N-环己基-苯磺酰胺(69)；
5-氯-2-[3-(1-哌啶基磺酰基)苯基]-1,3-苯并噁唑(78)；
N-(5-氯-2-羟基-苯基)-3-甲基-5-(1-哌啶基磺酰基)苯甲酰胺(88)；
N-(5-氯-2-羟基-苯基)-3-[环庚基(甲基)氨磺酰基]苯甲酰胺(97)；
4-氯-2-[4-[3-(1-哌啶基磺酰基)苯基]嘧啶-2-基]苯酚(107)；
N-(5-氯-2-羟基-苯基)-3-[(4-羟基-1-哌啶基)磺酰基]苯甲酰胺(140)；
N-(5-氯-2-羟基-苯基)-3-[(4,4-二氟-1-哌啶基)磺酰基]苯甲酰胺(146)；
N-[5-氯-2-(1H-四唑-5-基)苯基]-3-(1-哌啶基磺酰基)苯甲酰胺(149)；
[4-氯-2-[[3-(1-哌啶基磺酰基)苯甲酰基]氨基]苯基]磷酸二氢盐(152)。
2.一种选自以下的化合物：
N-(5-氟-2-羟基-苯基)-3-(1-哌啶基磺酰基)苯甲酰胺(2)；
N-(5-溴-2-羟基-苯基)-3-(1-哌啶基磺酰基)苯甲酰胺(3)；
N-(2-羟基-5-苯基-苯基)-3-(1-哌啶基磺酰基)苯甲酰胺(4)；
N-(5-苄基-2-羟基-苯基)-3-(1-哌啶基磺酰基)苯甲酰胺(5)；
N-[2-羟基-5-(三氟甲基)苯基]-3-(1-哌啶基磺酰基)苯甲酰胺(6)；
N-(5-氰基-2-羟基-苯基)-3-(1-哌啶基磺酰基)苯甲酰胺(7)；
N-(5-乙酰基-2-羟基-苯基)-3-(1-哌啶基磺酰基)苯甲酰胺(8)；
N-[5-(1,1-二甲基丙基)-2-羟基-苯基]-3-(1-哌啶基磺酰基)苯甲酰胺(9)；
5-氯-2-羟基-N-[3-(1-哌啶基磺酰基)苯基]苯甲酰胺(14)；
N-(5-氯-2-羟基-苯基)-3-(环己基氨磺酰基)苯甲酰胺(17)；
N-(5-氯-2-羟基-苯基)-3-[(3-甲基-1-哌啶基)磺酰基]苯甲酰胺(20)；
N-(5-氯-2-羟基-苯基)-3-[(4-甲基-1-哌啶基)磺酰基]苯甲酰胺(21)；
3-[(4-苄基-1-哌啶基)磺酰基]-N-(5-氯-2-羟基-苯基)苯甲酰胺(22)；
N-(5-氯-2-羟基-苯基)-3-[[4-(1-哌啶基)-1-哌啶基]磺酰基]苯甲酰胺(23)；
N-(5-氯-2-羟基-苯基)-3-(4-甲基哌嗪-1-基)磺酰基-苯甲酰胺(24)；
N-(5-氯-2-羟基-苯基)-3-(4-苯基哌嗪-1-基)磺酰基-苯甲酰胺(25)；
3-(4-苄基哌嗪-1-基)磺酰基-N-(5-氯-2-羟基-苯基)苯甲酰胺(26)；
N-(5-氯-1H-吲哚-7-基)-3-(1-哌啶基磺酰基)苯甲酰胺(28)；
N-(5-氯-2-羟基-苯基)-3-[[2-(羟基甲基)-1-哌啶基]磺酰基]苯甲酰胺(32)；
N-(5-氯-2-羟基-苯基)-3-(4-嘧啶-2-基哌嗪-1-基)磺酰基-苯甲酰胺(33)；
N-(5-氯-2-羟基-苯基)-3-[(3-苯基-1-哌啶基)磺酰基]苯甲酰胺(34)；
N-(5-氯-2-羟基-苯基)-3-[[3-(羟基甲基)-1-哌啶基]磺酰基]苯甲酰胺(35)；
N-(5-氯-2-羟基-苯基)-2-氟-5-(1-哌啶基磺酰基)苯甲酰胺(46)；
N-(5-氯-2-羟基-苯基)-2-甲基-5-(1-哌啶基磺酰基)苯甲酰胺(49)；
2-羟基-N-(2-羟基苯基)-5-(1-哌啶基磺酰基)苯甲酰胺(52)；
4-氯-2-[2-[3-(1-哌啶基磺酰基)苯基]-1H-咪唑-5-基]苯酚(59)；
2-[3-(1-哌啶基磺酰基)苯基]-3H-苯并咪唑-4-醇(65)；
N-(3-氨基丙基)-3-(5-氯-1,3-苯并噁唑-2-基)-N-环己基-苯磺酰胺(69)；
5-氯-2-[3-(1-哌啶基磺酰基)苯基]-1,3-苯并噁唑(78)；
N-(5-氯-2-羟基-苯基)-3-甲基-5-(1-哌啶基磺酰基)苯甲酰胺(88)；
N-(5-氯-2-羟基-苯基)-3-[环庚基(甲基)氨磺酰基]苯甲酰胺(97)；
4-氯-2-[4-[3-(1-哌啶基磺酰基)苯基]嘧啶-2-基]苯酚(107)；
N-(5-氯-2-羟基-苯基)-3-[(4-羟基-1-哌啶基)磺酰基]苯甲酰胺(140)；
4-氯-2-[[3-(1-哌啶基磺酰基)苯甲酰基]氨基]苯甲酸(141)；
N-(5-氯-2-羟基-苯基)-3-[(4,4-二氟-1-哌啶基)磺酰基]苯甲酰胺(146)；
N-[5-氯-2-(1H-四唑-5-基)苯基]-3-(1-哌啶基磺酰基)苯甲酰胺(149)；
[4-氯-2-[[3-(1-哌啶基磺酰基)苯甲酰基]氨基]苯基]磷酸二氢盐(152)。
3.一种药物组合物，其包含治疗有效量的权利要求2所述的化合物或N-(5-氯-2-羟基-苯基)-3-(1-哌啶基磺酰基)苯甲酰胺(1)和药学上可接受的载体。
4.一种用于治疗疼痛的药物组合物，包括治疗有效量的权利要求2所述的化合物或治疗有效量的N-(5-氯-2-羟基-苯基)-3-(1-哌啶基磺酰基)苯甲酰胺(1)。
5.如权利要求3或4任一项所述的药物组合物，还分别包含用于治疗疼痛的另外的活性成分，其中同时或相继施用所述活性成分。
6.如权利要求2所定义的化合物，N-(5-氯-2-羟基-苯基)-3-(1-哌啶基磺酰基)苯甲酰胺(1)或N-(2-氯苯基)-3-(1-哌啶基磺酰基)苯甲酰胺(39)在制备用于治疗疼痛病症的药物中的用途。
7.根据权利要求6所述的化合物在制备用于治疗疼痛病症的药物中的用途，其中所述疼痛病症选自急性疼痛、慢性疼痛，神经性疼痛、炎性疼痛、医源性疼痛、感染性疼痛、中枢性疼痛、功能障碍性疼痛、伤害性疼痛以及涉及内脏、胃肠道、颅结构、肌肉骨骼***、脊柱、泌尿生殖***、心血管***和CNS的混合性疼痛类型。
8.根据权利要求7所述的用途，其中所述医源性疼痛包括癌症疼痛、所述感染性疼痛包括疱疹性疼痛内脏疼痛、所述功能障碍性疼痛包括纤维肌痛、所述伤害性疼痛包括手术后疼痛以及所述涉及内脏、胃肠道、颅结构、肌肉骨骼***、脊柱、泌尿生殖***、心血管***和CNS的混合性疼痛类型包括癌症疼痛、背部及口颌面疼痛。
9.根据权利要求7所述的用途，其中所述疼痛病症是慢性疼痛或神经性疼痛。
10.如权利要求1所定义的化合物在制备用于治疗疼痛病症的药物中的用途，其中所述疼痛病症选自急性疼痛、慢性疼痛，神经性疼痛、炎性疼痛、医源性疼痛、感染性疼痛、中枢性疼痛、功能障碍性疼痛、伤害性疼痛以及涉及内脏、胃肠道、颅结构、肌肉骨骼***、脊柱、泌尿生殖***、心血管***和CNS的混合性疼痛类型。
11.根据权利要求10所述的用途，其中所述医源性疼痛包括癌症疼痛、所述感染性疼痛包括疱疹性疼痛内脏疼痛、所述功能障碍性疼痛包括纤维肌痛、所述伤害性疼痛包括手术后疼痛以及所述涉及内脏、胃肠道、颅结构、肌肉骨骼***、脊柱、泌尿生殖***、心血管***和CNS的混合性疼痛类型包括癌症疼痛、背部及口颌面疼痛。
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