JP2010132697A - Gsk−3の阻害剤として有用なヘテロアリール化合物 - Google Patents
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Abstract
【解決手段】本発明は、GSK−3またはLCKタンパク質キナーゼの阻害剤として有用な式Iの化合物に関する。本発明の化合物はまた、グリコーゲン合成を高めるかおよび/または血糖値を下げる方法で有用であり、従って、糖尿病の患者に特に有用である。本発明の化合物はまた、リン酸化過剰Tauの生成を阻害する方法で有用であり、これは、アルツハイマー病の進行を止めるか遅くするのに有用である。本発明の他の実施形態は、β−カテニンのリン酸化を阻害する方法に関し、これは、精神***病を治療するのに有用である。
【選択図】なし
Description
本発明は、タンパク質キナーゼ、特に、グリコーゲン合成酵素キナーゼ−3(GSK−3)、セリン/スレオニンタンパク質キナーゼおよびLcK、タンパク質キナーゼのSrc系統のメンバーに関する。キナーゼは、癌、免疫障害および骨疾患に関係している。本発明はまた、本発明の阻害剤を含有する薬学的に受容可能な組成物およびそれらの組成物を種々の障害(例えば、自己免疫疾患、糖尿病、アルツハイマー病、ハンチントン病、パーキンソン病、多発性硬化症(MS)、精神***病、関節リウマチおよび白血病)の治療および予防で利用する方法を提供する。
新しい治療剤の研究は、近年、標的疾患に関連した酵素および他の生体分子の構造をよく理解することにより、非常に促進されている。広範囲な研究の対象となっている1つの重要な種類の酵素には、タンパク質キナーゼがある。
本発明の化合物およびその薬学的に受容可能な組成物は、GSK−3およびLckタンパク質キナーゼの阻害剤として、有効である。これらの化合物は、式Iを有するか、その薬学的に受容可能な誘導体である:
本発明は、式Iの化合物またはそれらの薬学的に受容可能な塩に関する:
ここで:
環Aは、必要に応じて置換した部分不飽和または完全不飽和の5〜7員環であり、該環は、窒素、酸素またはイオウから別個に選択される0個〜3個のヘテロ原子を有し、ここで、環Aは、必要に応じて、必要に応じて置換した飽和、部分不飽和または完全不飽和の5〜8員環に縮合され、該環は、窒素、酸素またはイオウから別個に選択される0個〜3個のヘテロ原子を有する;
環Bは、必要に応じて置換した5〜6員環であり、該環は、窒素、酸素またはイオウから別個に選択される0個〜4個のヘテロ原子を有し、ここで、該環は、結合位置に隣接した位置に、第一置換基−N(R1)2を有し、そして必要に応じて、2個までの追加置換基で置換されている;
Wは、窒素またはCR4から選択され、そしてXは、窒素またはCHから選択され、ここで、WおよびXの少なくとも1個は、窒素である;
R1は、RまたはR2から選択される;
R2は、−SO2R、−SO2N(R)2、−CN、−C(O)R、−CO2Rまたは−CON(R)2から選択される;
Rは、別個に、水素または必要に応じて置換した基から選択され、該必要に応じて置換した基は、C1〜6脂肪族、3〜6員の飽和、部分不飽和またはアリール環であり、該アリール環は、窒素、酸素またはイオウから別個に選択される0個〜4個のヘテロ原子を有するか、または同一窒素上の2個のR基は、それに結合した窒素と一緒になって、3〜7員の複素環またはヘテロアリール環を形成し、該複素環またはヘテロアリール環は、窒素、酸素またはイオウから別個に選択される1個〜4個のヘテロ原子を有する;
R3は、T−CNまたはL−Rから選択される;
Tは、原子価結合または必要に応じて置換したC1〜6アルキリデン鎖である;
Lは、原子価結合またはC1〜4アルキリデン鎖であり、ここで、Lの2個までのメチレン単位は、必要に応じて、別個に、−O−、−S−、−NR−、−NRC(O)−、−NRC(O)NR−、−OC(O)NR−、−C(O)−、−CO2−、−NRCO2−、−C(O)NR−、−SO2NR−、−NRSO2−または−NRSO2NR−で置き換えられる;そして
R4は、L−R、−ハロ、T−NO2、T−CNから選択される。
4−[1−(4−クロロ−ベンジル)−1H−ベンゾイミダゾール−2−イル]−フラザン−3−イルアミン(I−1);
4−(1−プロプ−2−イニル−1H−ベンゾイミダゾール−2−イル)−フラザン−3−イルアミン(1−2);
4−(5−メチル−1H−ベンゾイミダゾール−2−イル)−フラザン−3−イルアミン(I−3);
4−[1−(2−クロロ−6−フルオロ−ベンジル)−1H−ベンゾイミダゾール−2−イル]−フラザン−3−イルアミン(I−4);
[2−(4−アミノ−フラザン−3−イル)−ベンゾイミダゾール−1−イル]−酢酸(1−5);
2−[2−(4−アミノ−フラザン−3−イル)−ベンゾイミダゾール−1−イル]−アセトアミド(I−6);
4−(1−プロピル−1H−ベンゾイミダゾール−2−イル)−フラザン−3−イルアミン(I−7);
4−[1−(2,6−ジクロロ−ベンジル)−1H−ベンゾイミダゾール−2−イル]−フラザン−3−イルアミン(I−8);
4−(1−アリル−1H−ベンゾイミダゾール−2−イル)−フラザン−3−イルアミン(I−9);
4−[1−(4−メチル−ベンジル)−1H−ベンゾイミダゾール−2−イル]−フラザン−3−イルアミン(I−10);
4−(1−イソプロピル−1H−ベンゾイミダゾール−2−イル)−フラザン−3−イルアミン(I−11);
4−[1−(2−メチル−ベンジル)−1H−ベンゾイミダゾール−2−イル]−フラザン−3−イルアミン(I−12);
[2−(4−アミノ−フラザン−3−イル)−ベンゾイミダゾール−1−イル]−アセトニトリル(I−13);
4−[1−(1H−テトラゾール−5−イルメチル)−1H−ベンゾイミダゾール−2−イル]−フラザン−3−イルアミン(I−14);
4−[1−(2,4−ジクロロベンジル)−1H−ベンゾイミダゾール−2−イル]−フラザン−3−イルアミン(I−15);
4−[1−(3,4−ジクロロ−ベンジル)−1H−ベンゾイミダゾール−2−イル]−フラザン−3−イルアミン(1−16);
2−[2−(4−アミノ−フラザン−3−イル)−ベンゾイミダゾール−1−イル]−N−(3,4−ジメトキシ−フェニル)−アセトアミド(1−17);
4−(1H−ベンゾイミダゾール−2−イル)−フラザン−3−イルアミン(I−18);
2−[2−(4−アミノ−フラザン−3−イル)−ベンゾイミダゾール−1−イル]−N−(3,4−ジフルオロ−フェニル)−アセトアミド(1−19);
2−[2−(4−アミノ−フラザン−3−イル)−ベンゾイミダゾール−1−イルメチル]−ベンゾニトリル(I−20);
2−[2−(4−アミノ−フラザン−3−イル)−ベンゾイミダゾール−1−イル]−N−(2−トリフルオロメチル−フェニル)−アセトアミド(I−21);
4−[1−(3−ブロモ−ベンジル)−1H−ベンゾイミダゾール−2−イル]−フラザン−3−イルアミン(I−22);
4−[2−(4−アミノ−フラザン−3−イル)−ベンゾイミダゾール−1−イル]−ブチロニトリル(1−23);
4−(1−エチル−1H−ベンゾイミダゾール−2−イル)−フラザン−3−イルアミン(I−55);
2−[2−(4−アミノ−フラザン−3−イル)−ベンゾイミダゾール−1−イル]−N−(2−フルオロ−フェニル)−アセトアミド(I−61);
4−(1−メチル−1H−ベンゾイミダゾール−2−イル)−フラザン−3−イルアミン(I−62);
2−[2−(4−アミノ−フラザン−3−イル)−ベンゾイミダゾール−1−イル]−N−ビフェニル−2−イル−アセトアミド(I−63);
2−[2−(4−アミノ−フラザン−3−イル)−ベンゾイミダゾール−1−イル]−N−(2,6−ジメチル−フェニル)−アセトアミド(1−64);
2−[2−(4−アミノ−フラザン−3−イル)−ベンゾイミダゾール−1−イル]−N−tert−ブチル−アセトアミド(I−65);
2−[2−(4−アミノ−フラザン−3−イル)−ベンゾイミダゾール−1−イル]−N−(3−フルオロ−フェニル)−アセトアミド(I−66);
2−[2−(4−アミノ−フラザン−3−イル)−ベンゾイミダゾール−1−イル]−N−(2−フルオロ−フェニル)−アセトアミド(I−70);
2−(1H−ベンゾイミダゾール−2−イル)−4−クロロ−フェニルアミン(I−71);
N−[4−(1−エチル−1H−ベンゾイミダゾール−2−イル)−フラザン−3−イル]−2,2,2−トリフルオロ−アセトアミド(I−72);
N−[2−(1H−ベンゾイミダゾール−2−イル)−フェニル]−アセトアミド(I−73);
N−[2−(1H−ベンゾイミダゾール−2−イル)−フェニル]−プロピオンアミド(I−74);
N−[2−(1H−ベンゾイミダゾール−2−イル)−フェニル]−イソブチルアミド(I−75);および
N−[4−(1−シアノメチル−1H−ベンゾイミダゾール−2−イル)−フラザン−3−イル]−アセトアミド(I−76)、ここで、各化合物番号は、表1の化合物番号に対応している。
0分、80%H2O−20%MeCN、
2.5分、0%H2O−100%MeCN、
3.5分、0%H2O−100%MeCN 次いで、その溶離液混合物を出発状態に戻し、このカラムを1分間再平衡した。検出は、ダイオードアレイ検出器によって行い、214および254のクロマトグラムを抽出した。全ての場合、その溶出時間は、2つの波長で同一であった。
このアミデート(4−アミノ−フラザン−3−カルボキシミジン酸メチルエステル)(T.Ichikawa,T.Kato,T.Takenishi;J.Heterocycl.Chem.,1965,2,253−255.V.G.Andrianov,A.V.Eremeev,Chem.Heterocycl.Compd.,1994,30,608−611.I.V.Tselinskii,S.F.Mel’nikova,S.V.Pirogov,A.V.Sergievskii,Russ.J.Org.Chem.1999,35,296−300)(2.7mmol)のメタノール(8mL)溶液に、1,2−Diamine(2.7mmol)を加えた。次いで、この溶液に、氷酢酸(4mL)を加え、その反応混合物を、65〜70℃(油浴温度)で、18時間加熱した。この混合物から生成物を結晶化し、そして濾過により分離し、Et2OまたはEt2O/石油エーテル(40〜60℃)で洗浄し、そして乾燥した。その収率は、以下の表2で示す。
ベンズイミダゾール(または他のヘテロ縮合イミダゾール)(0.2mmol)のDMF(3mL)攪拌溶液に、室温で、NaH(0.22mmol、鉱油中で60%)を少しずつ加えた。この添加後、その混合物を、室温で、45分間攪拌した。この混合物に、アルキル化剤(0.44〜0.66mmol)を滴下し、次いで、その混合物を60〜65℃(油浴温度)まで温め、さらに3時間(このアルキル化剤として、クロロアセトニトリルを使用するとき)または18時間(他のアルキル化剤を使用するとき)攪拌した。その反応混合物を室温まで冷却させ、Et2O(30〜40mL)で希釈し、そして水(3×5mL)で洗浄した。その含エーテル層を乾燥し(MgSO4)、減圧下にて溶媒を蒸発させ、その残留物を結晶化またはフラッシュクロマトグラフィーのいずれかにより精製して、生成物を得た。それらの収率は、表3で示す。
1−シクロプロピルメチル−2−[(4−アミノ)−1,2,5−オキサジアゾール−3−イル]ベンズイミダゾール(I−32):無色固形物として単離した。LC/MS:256(M++1)、保持時間:2.14分間。δH(DMSO):0.39(4H、m、CH2CH2)、1.28(1H、m、CH)、4.51(2H、d、NCH2)、6.98(2H、s、NHa)、7.28(1H、t、ArH)、7.37(1H、t、ArH)および7.78(d、2H、ArH)。
N−(2−アミノフェニル)−3−アミノピラジン−2−カルボキサミド:3−アミノ−ピラジン−2−カルボン酸(0.28g、2.0mmol)のTHF(20mL)懸濁液に、トリエチルアミン(0.22g、2.18mmol)を滴下した。その混合物を、氷浴を使用して、0〜5℃まで冷却し、そして10〜15分間にわたって、クロロギ酸イソブチル(0.29g、2.12mmol)を滴下した。この混合物を、0〜5℃で、さらに3時間攪拌した。次いで、1,2−ジアミノベンゼン(0.22g、2.0mmol)を一度に加え、この混合物をゆっくりと室温まで温め、そして18時間攪拌した。次いで、その反応混合物をCH2Cl2(約50mL)で希釈し、水で洗浄し、乾燥し(MgSO4)、そして減圧下にて溶媒を蒸発させた。固化した残留物を少量のEt2Oで洗浄して、黄色固形物として、生成物(0.34g、74%)を得、これを、さらに精製することなく、次の工程で使用した。δH(DMSO):5.01(2H、s、NH2)、6.78(1H、t、ArH)、7.96(1H、d、ArH)、7.09(1H、t、ArH)、7.57(1H、d、ArH)7.70(2H、bs、NH2)、8.07(1H、s、ピラジン−H)、8.42(1H、s、ピラジン−H)および10.01(1H、s、NH)。
N−(2−アミノフェニル)−3−アミノピラジン−2−カルボキサミド(0.15g、0.66mmol)の酢酸(6mL)溶液を、100〜110℃で、4時間加熱した。その反応混合物を室温まで冷却し、そして水(10mL)を加えた。沈殿した生成物を濾過により分離し、冷水で洗浄し、そしてEtOAcに溶解した。このEtOAc溶液を乾燥し(MgSO4)、溶媒を蒸発させて、黄色固形物として、生成物(I−80)(0.12g、87%)を得た。LC/MS:212(M++1)、保持時間:1.51分間。δH(DMSO):7.13(2H、m、ArH)、7.44(1H、d、ArH)、7.63(1H、d、ArH)、7.88(1H、s、ピラジン−H)、8.06(1H、s、ピラジン−H)および12.99(1H、s、NH)。NH2信号は、観察されなかった。
(手順A:ニトリルの還元)
LiAlH4の攪拌溶液(0.5mL、1M THF溶液、0.5mmol)に、室温で、窒素雰囲気下にて、AlCl3(0.5mmol)の無水THF(2mL)溶液を滴下し、その混合物を、5分間攪拌した。次いで、無水THF(1mL)に溶解したニトリル出発物質(0.25mmol)を滴下し、その混合物を、18時間にわたって穏やかに還流し、次いで、室温まで冷却した。H2O(5ml)を慎重に加え、この混合物をNaOH水溶液(2M溶液)で塩基化し、次いで、抽出した(Et2O)。その抽出物を乾燥し(MgSO4)、そして減圧下にて溶媒を蒸発させた。その残留物をフラッシュクロマトグラフィー(SiO2、CH2Cl2/MeOHまたはEt2O/NH4OH)で精製して、生成物であるアミンを得た。
2−(4−アミノ)−1,2,5−オキサジアゾール−3−イルベンゾイミダゾール−1−イルアセトアミド(I−125):NH4Cl(0.044g、0.84mmol)のトルエン(4ml)攪拌懸濁液に、0℃で、N2雰囲気下にて、Me3Al(0.42mL、2Mヘキサン溶液、0.84mmol)を滴下し、その混合物を室温までゆっくりと温め、次いで、18時間還流した。この反応混合物を室温まで冷却し、そしてSiO2(2g)のCH2Cl2(3ml)懸濁液を加えた。SiO2を濾過により分離し、そしてMeOH/CH2Cl2(20mL、50%)で洗浄した。その濾液を分離し、そして減圧下にて溶媒を除去した。その固形残留物を水(2ml)に懸濁し、次いで、不溶な固形物を濾過により分離し、Et2Oで洗浄し、そして乾燥して、生成物(I−125)(0.018g、34%)を得た。
[2−(4−アミノ−フラザン−3−イル)−ベンズイミダゾール−1−イル]−酢酸(I−5):[2−(4−アミノ−フラザン−3−イル)−ベンズイミダゾール−1−イル]−酢酸メチルエステル(0.2g、0.73mmol)のTHF(5ml)溶液に、0℃で、LiOH・H2O(0.032g、0.77mmol)のH2O(3ml)溶液を加えた。その混合物を室温まで温め、そして18時間攪拌した。次いで、この反応混合物をH2O(10ml)で希釈し、クエン酸(pH=3−4)で酸性化し、そして抽出した(Et2O)。その抽出物を乾燥し(MgSO4)、そして減圧下にて溶媒を除去して、生成物(I−5)(0.14g、74%)を得た。
2−(4−アミノ−1,2,5−オキサジアゾール−3−イル)ベンズイミダゾール−1−イルN−メチルアセトアミド(I−121):[2−(4−アミノ−フラザン−3−イル)−ベンゾイミダゾール−1−イル]−酢酸メチルエステル(0.3g、1.1mmol)のMeOH(3ml)溶液に、メチルアミン(1.6mL、2M MeOH溶液、0.032mol)を加え、続いて、NaCN(5.5mg、0.1lmmol)を加えた。その反応混合物を、50℃(油浴温度)で、18時間加熱した。次いで、この混合物を室温まで冷却し、エーテル(30ml)で希釈し、そして1M HClで洗浄した。その有機相を乾燥し(MgSO4)、減圧下にて溶媒を蒸発させ、その残留物を結晶化して(Et2O/石油エーテル)、生成物(I−121)(0.2g、67%)を得た。
2−(4−アミノ−1,2,5−オキサジアゾール−3−イル)ベンズイミダゾール−1−イルエタノール(I−120):[2−(4−アミノ−フラザン−3−イル)−ベンゾイミダゾール−1−イル]−酢酸メチルエステル(0.085g、0.31mmol)の無水THF(5ml)溶液に、N2雰囲気下にて、LiAlH4(0.31ml、1M Et2O溶液、0.31mmol)を滴下し、その混合物を、室温で、18時間攪拌した。この混合物に酒石酸K、Na(5ml)の飽和溶液を加え、その固形物を濾過により分離した。その濾液をEt2O(30ml)で希釈し、そしてH2Oで洗浄した。その有機相を乾燥し(MgSO4)、減圧下にて溶媒を蒸発させ、その固形残留物を再結晶して(CH2Cl2/石油エーテル)、生成物(I−120)(0.018g、24%)を得た。
[2−(4−アミノ−フラザン−3−イル)−ベンゾイミダゾール−l−イル]−酢酸メチルエステル(0.18mmol)のMeOH(1ml)溶液に、NaCN(0.018mmol)を加え、続いて、このアミン(5.9mmol)を加え、その混合物を、密封フラスコ中にて、50℃(油浴温度)で、24時間加熱した。次いで、溶媒を蒸発させ、その残留物をCH2Cl2に溶解し、そしてブラインで洗浄した。その有機相を乾燥し(MgSO4)、そして減圧下にて溶媒を除去して、生成物であるアミドを得た。
エポキシド(I−38)(0.19mmol)のEtOH(3ml)溶液に、アミン(3.8mmolのMeNH2または約88mmolのNH3)を加え、その混合物を、室温で、24時間攪拌した。この反応混合物を減圧下にて濃縮し、次いで、抽出した(EtOAc)。その抽出物を乾燥し(MgSO4)、そして減圧下にて溶媒を蒸発させて、生成物であるアミノアルコールを得た。
2−[N−(3−メトキシフェニル)−4−アミノ]−1,2,5−オキサジアゾール−3イルベンズイミダゾール(I−128):ベンズイミダゾール(I−18)(0.05g、0.25mmol)のDMF(O.lmL)溶液に、N2雰囲気下にて、3−ヨードアニソール(0.049g、0.21mmol)を加え、続いて、CuI(0.005g、0.025mmol)、フェナントロリン(0.008g、0.042mmol)およびCs2CO3(0.142g、0.44mmol)を加え、次いで、その反応混合物を、110℃(油浴温度)で、24時間加熱した。室温まで冷却した後、この混合物をEtOAc(10ml)で希釈し、シリカ/セライトの短プラグで濾過し、そのプラグを洗浄した(EtOAc)。減圧下にて、その濾液から溶媒を蒸発させ、その残留物をフラッシュクロマトグラフィーで精製して(SiO2、EtOAc/石油エーテル、v/v 5:95〜20:80、勾配溶出)、生成物(I−128)(0.038g、50%)を得た。さらに溶出すると、痕跡量で、ビスアリール化生成物(I−112)が得られた。
(2−(N−アリールアミノ)−ニトロベンゼン)
ニトロアニリン(5.8mmol)のDMF(2.5ml)溶液に、窒素雰囲気下にて、このヨードベンゼン誘導体(4.8mmol)を加え、続いて、CuI(0.48mmol)、フェナントロリン(0.96mmol)およびCs2CO3(10.0mmol)を加えた。その混合物を、110℃(油浴温度)で、24時間加熱した。室温まで冷却した後、この混合物をEtOAc(15ml)で希釈し、セライト/シリカの短プラグで濾過し、そのプラグをEtOAcで洗浄した。減圧下にて、その濾液から溶媒を蒸発させ、その残留物をフラッシュクロマトグラフィーで精製して(SiO2、EtOAc/石油エーテル、v/v 1:9〜2:8、勾配溶出)、生成物である2−(N−アリールアミノ)−ニトロベンゼンを得た。
化合物2−(N−アリールアミノ)−ニトロベンゼン(1.0mol)のEtOH(10ml)溶液に、Pd/C(0.13g)を加えた。その混合物を、H2雰囲気下にて、室温で、16時間攪拌した。次いで、この反応混合物をセライトで濾過し、そのセライトプラグを洗浄した(EtOH)。減圧下にて、その濾液から溶媒を蒸発させて、生成物を得、これを、さらに精製することなく、次の工程で使用した。
化合物2−(N−アリールアミノ)−ニトロベンゼン(0.6mmol)および濃HCl(0.7ml)の混合物に、SnCl2・2H2O(3.33mmol)を加え、この混合物を、60℃(油浴温度)で、16時間攪拌した。次いで、減圧下にて、溶媒の殆どを蒸発させ、その残留物を氷/水に注ぎ、NaOH水溶液(2M溶液)で塩基化し、そして抽出した(Et2O)。その抽出物を乾燥し(MgSO4)、そして減圧下にて溶媒を除去して、N−アリールベンゼン−1,2−ジアミンを得た。この生成物を、さらに精製することなく、次の工程で使用した。
化合物(19)を、ベンズイミダゾール誘導体の調製について先に記述した一般手順を使用して、生成物(20)に変換した。以下の化合物は、この手順により製造した:
2−(N−イソブチル)アミノ−3−クロロ−5−(1−イソブチル)ベンズイミダゾール−2−イル−2,6−ジアミノピラジン(1−97):ベンズイミダゾール(I−100)(0.07g、0.21mmol)のDMF(3ml)溶液に、Et3N(0.027g、0.27mmol)を加え、続いて、イソブチルアミン(0.015g、0.21mmol)を加え、その混合物を、90℃(油浴温度)で、16時間加熱した。この反応混合物を室温まで冷却し、Et2O(30ml)で希釈し、H2Oで洗浄し、そして乾燥した(MgSO4)。次いで、減圧下にて溶媒を蒸発させ、その残留物をフラッシュクロマトグラフィー(SiO2、Et2O/石油エーテル、v/v 1:9)で精製して、生成物(I−97)(0.039g、50%)を得た。
2−(N−メトキシエチル)アミノ−3−クロロ−5−(1−イソブチル)ベンズイミダゾール−2−イル−2,6−ジアミノピラジン(1−98):化合物(I−98)を調製するために、化合物(1−97)の調製と同じ実験手順を使用した。その粗反応生成物をフラッシュクロマトグラフィー(SiO2、Et2O/石油エーテル、0:10〜3:7、勾配溶出)で精製して、生成物(I−98)(38%)および少量のジメチルアミノ副生成物(2%)(スキーム15)を得た。
2−(3−メトキシ)フェニル−3−クロロ−5−(1−イソブチル)ベンズイミダゾール−2−イル−6−アミノピラジン(I−99):ボロン酸(0.026g、0.17mmol)の脱気DME(2ml)溶液に、N2雰囲気下にて、ベンズイミダゾール誘導体(I−100)(0.07g、0.21mmol)を加え、続いて、Pd(PPh3)4(0.02g、0.017mmol)およびK2CO3(0.072g、0.52mmol)(これは、脱気H2O(1ml)に溶解した)を加えた。その混合物を、90℃(油浴温度)で、16時間加熱した。この反応混合物を室温まで冷却し、その有機層を分離した。その水層を抽出し(EtOAc)、その抽出物を有機層と合わせ、乾燥し(MgSO4)、そして減圧下にて溶媒を除去した。その残留物をフラッシュクロマトグラフィー(SiO2、Et2O/石油エーテル、v/v 5:95〜20:80、勾配抽出)で精製して、生成物(I−99)(0.031g、44%)を得た。
5−(3−メトキシ)フェニル−3−(1−イソブチル)ベンズイミダゾール−2−イル−2−アミノピラジン(I−95):化合物(I−95)を調製するために、化合物(I−99)の調製と同じ実験手順を使用した。その粗反応混合物をフラッシュクロマトグラフィー(SiO2、Et2O/石油エーテル、v/v 1:9〜2:8、勾配溶出)で精製して、生成物(I−95)(33%)を得た。
(2−(3−ブロモ−チオフェン−2−イル)−1H−ベンズイミダゾールの調製)
1,2−フェニレンジアミン(1.13g、10.47mmol)のDMF(40ml)溶液に、3−ブロモチオフェンカルボキシアルデヒド(2g、10.47mmol)を加え、その混合物を、110℃で、16時間加熱した。減圧下にて溶媒を蒸発させ、その残留物をEt2O(50ml)とブライン(20ml)との間で分配した。そのEt2O層を分離し、そしてH2Oで洗浄した。合わせたブラインおよび水層を抽出し(Et2O)、その抽出物をEt2O層と合わせ、乾燥し(MgSO4)、そして減圧下にて溶媒を蒸発させた。その残留物をフラッシュクロマトグラフィー(SiO2、Et2O/石油エーテル、v/v 2:3)で精製して、2−(3−ブロモ−チオフェン−2−イル)−1H−ベンズイミダゾール(1.42g、48%)を得た。
ベンズイミダゾール誘導体をアルキル化する一般手順に従って、化合物2−(3−ブロモ−チオフェン−2−イル)−1H−ベンズイミダゾールのアルキル化を実行した。その生成物を、収率41%で単離した。
化合物2−(3−ブロモ−チオフェン−2−イル)−1−イソブチル−1H−ベンゾイミダゾール(0.404g、1.21mmol)のトルエン(16ml)溶液に、4−メトキシベンジルアミン(0.198g、1.45mmol)を加え、続いて、NaOtBu(0.162g、1.69mmol)、BINAP(0.06g、0.18mmol)およびPd2(dba)3(0、03g、0.06mmol)を加え、その混合物を、還流状態で、36時間加熱した。この反応混合物を室温まで冷却し、そして減圧下にて溶媒を蒸発させた。その残留物をEtOAcとH2Oとの間で分配した。そのEtOAc層を分離し、そのH2O層を抽出した(EtOAc)。その抽出物をEtOAc層と合わせ、乾燥し(MgSO4)、そして減圧下にて溶媒を蒸発させた。その残留物をフラッシュクロマトグラフィー(SiO2、EtOAc/石油エーテル、v/v 1:9)で精製して、生成物(I−136)(0.117g、25%)を得た。
化合物(I−136)(0.05g、0.128mmol)をTFA(1.5ml)に溶解し、その混合物を、還流状態で、1.5時間加熱した。室温まで冷却した後、この混合物をH2O(5ml)に希釈し、塩基化し(NH3水溶液)、次いで、抽出した(EtOAc)。その抽出物を乾燥し(MgSO4)、減圧下にて溶媒を蒸発させて、その残留物をフラッシュクロマトグラフィー(SiO2、EtOAc/石油エーテル、v/v 1:4)で精製して、生成物(I−137)(0.034g、72%)を得た。
K2CO3(0.49g、3.54mmol)、H2O(2ml)およびMeOH(5ml)の混合物に、アミド(I−137)(0.02g、0.54mmol)を加え、この混合物を、還流状態で、2.5時間加熱した。室温まで冷却した後、その反応混合物を減圧下にて濃縮し、H2O(5ml)で希釈し、次いで、抽出した(EtOAc)。その抽出物を乾燥し(MgSO4)、減圧下にて溶媒を蒸発させた。その残留物をフラッシュクロマトグラフィー(SiO2、EtOAc/石油エーテル、v/v 0:10〜4:6、勾配溶出)で精製して、生成物(I−138)(0.01g、68%)を得た。
(2−(1H−ベンズイミダゾール−2−イル)−3−ジメチルアミノ−アクリロニトリルの調製)
(1H−ベンゾイミダゾール−2−イル)−アセトニトリル(0.25g、1.6mmol)のトルエン(5ml)溶液に、Bredereck試薬(0.33g、1.92mmol)を加え、その混合物を、室温で、1時間攪拌した。この反応混合物から、2−(1H−ベンゾイミダゾール−2−イル)−3−ジメチルアミノ−アクリロニトリル(0.3g、89%)を沈殿させ、そして濾過により分離し、石油エーテルで洗浄し、そして乾燥した。
2−(1H−ベンゾイミダゾール−2−イル)−3−ジメチルアミノ−アクリロニトリル(0.99mmol)のEtOH(8ml)溶液に、ヒドラジン誘導体(1.2〜2mmol)を加え、その混合物を、還流状態で、16時間加熱した。減圧下にて溶媒を蒸発させ、その残留物をフラッシュクロマトグラフィー(SiO2、CH2Cl2/MeOH)で精製して、生成物を得た。
1−(t−ブトキシカルボニル)−2−(3−クロロ−ピラジン−2−イル)−インドール:1−(t−ブトキシカルボニル)−インドール−2−ボロン酸(1.85mmol)の脱気DME(7ml)溶液に、N2雰囲気下にて、ピラジン(2.22mmol)を加え、続いて、K2CO3(5.55mmol)(これは、脱気H2O(3ml)およびPd(PPh3)4(0.185mmol)に溶解した)を加え、次いで、その混合物を、90℃(油浴温度)で、16時間加熱した。次いで、この反応混合物を室温まで冷却し、その有機層を分離し、そのH2O層を抽出した(EtOAc)。合わせた抽出物および有機層を乾燥し(MgSO4)、そして減圧下にて溶媒を蒸発させた。その残留物をフラッシュクロマトグラフィー(SiO2、Et2O/石油エーテル)で精製して、1−(t−ブトキシカルボニル)−2−(3−クロロ−ピラジン−2−イル)−インドールを得た。
2−(3−クロロ−ピラジン−2−イル)−インドール:1−(t−ブトキシカルボニル)−2−(3−クロロ−ピラジン−2−イル)−インドール(0.62g、1.9mmol)のCH2Cl2(20ml)溶液に、0℃で、TFA(10ml)を滴下した。その反応混合物をCH2Cl2(20ml)で希釈し、NaHCO3飽和水溶液で洗浄し、そして乾燥した(MgSO4)。次いで、減圧下にて溶媒を蒸発させて、2−(3−クロロ−ピラジン−2−イル)−インドール(0.41g、95%)を得た。
[2−(3−アミノ−ピラジン−2−イル)−1H−インドール−3−イル]−アセトニトリル(I−92):2−(3−アミノ−ピラジン−2−イル)−インドール(0.03g、0.19mmol)のDMF(6ml)溶液に、室温で、NaH(0.008g、鉱油中で60%、0.21mmol)を加えた。その混合物をさらに45分間攪拌し、その塩化物(0.028g、0.38mmol)を滴下した。この反応混合物を、室温で、16時間、そして60℃(油浴温度)で、1時間攪拌し、次いで、室温まで冷却し、Et2O(30ml)で希釈し、H2Oで洗浄し、そして乾燥した(MgSO4)。減圧下にて溶媒を蒸発させ、その残留物をフラッシュクロマトグラフィー(SiO2、エーテル)で精製して、生成物(I−92)(0.006g、17%/回収した出発物質に基づいて63%)を得た。
2−(3−クロロ−ピラジン−2−イル)−1H−ベンズイミダゾール:3−(1H−ベンゾイミダゾール−2−yl)−ピラジン−2−イルアミン(0.15g、0.71mmol)の濃HCl(3mL)およびH2O(3mL)の混合物溶液に、0℃で、NaNO2(0.059g、0.85mmol)のH2O(2mL)溶液を滴下した。その混合物を、0℃で、1時間攪拌し(黄色沈殿物が形成された)、H2O(5mL)で希釈し、K2CO3でpH7まで塩基化し、そして抽出した(EtOAc)。その抽出物を乾燥し(MgSO4)、そして減圧下にて溶媒を蒸発させた。その残留物をフラッシュクロマトグラフィー(SiO2、Et2O)で精製して、クロロピラジン生成物(0.063mg、39%)を得た。さらに溶出すると、ピラジノン副生成物(I−132)(0.042g、28%)が得られた。
3−(1−イソブチルベンズイミダゾール−2−イル)−ピラジン−2−イルアミンメチルスルホンアミド(I−101):2−(3−クロロ−ピラジン−2−イル)−1−イソブチル−1H−ベンゾイミダゾール(0.11g、0.384mmol)のDMF(8mL)溶液に、MeSO2NH2(0.033g、0.346mmol)を加え、続いて、K2CO3(0.106g、0.768mmol)を加え、その混合物を、125℃(油浴温度)で、16時間加熱し、室温まで冷却し、その固形物を濾過により分離した。その濾液から、減圧下にて溶媒を蒸発させ、その残留物をフラッシュクロマトグラフィー(SiO2、EtOAc/石油エーテル、v/v 2:8〜3:7、勾配溶出)で精製して、生成物I−101(0.01g、9%/回収した出発物質に基づいて18%)を得た。
3−(1−シアノメチルベンズイミダゾール−2−イル)−ピラジン−2−イルメチルアミン(I−90):アミン(I−81)(0.05g、0.2mmol)の無水DMF(1.5ml)溶液に、N2雰囲気下にて、室温で、NaH(0.01g、0.24mmol、鉱油中で60%)を加え、その混合物を、30分間攪拌した。次いで、MeI(0.071g、0.4mmol)を加え、その混合物を、さらに2時間攪拌した。NH4C1(4ml)の飽和溶液を加え、この混合物を抽出した(EtOAc)。その抽出物をH2Oで洗浄し、乾燥し(MgSO4)、そして減圧下にて溶媒を蒸発させた。その残留物をフラッシュクロマトグラフィー(SiO2、EtOAc/石油エーテル、勾配抽出)で精製して、生成物(0.026g)(これには、いくつかの副生成物(LC−MSで20%)が混入していた)を得た。HPLCでさらに精製すると、生成物I−90(0.009g、17%)が得られた。
3−(1−シアノメチルベンズイミダゾール−2−イル)−ピラジン−2−イル尿素(I−83):アミン(I−81)(0.05g、0.237mmol)のTHF/DMF(2.5mL/2mL)溶液に、N2雰囲気下にて、0℃で、イソシアネート(0、136g、0.83mmol)を滴下し、その混合物を1時間攪拌した。MeOH(1.5mL)およびNaHCO3飽和水溶液(1.5mL)を加え、この混合物を室温まで温めた。減圧下にて濃縮し、その粗反応混合物をH2O(5ml)で希釈し、形成された固形物を濾過により分離し、EtOAcで洗浄し、そして乾燥して、生成物(I−83)(0.041g、70%)を得た。
(化合物(I−129)の調製)
ベンズイミダゾール(I−86)(0.212g、0.738mmol)のCH2Cl2(20ml)溶液に、N2雰囲気下にて、−50℃で、BBr3(1M CH2Cl2溶液5mL、5.0mmol)を加えた。その混合物を、−50℃で、10分間攪拌し、次いで、1時間にわたって、室温まで温めた。氷を加え、この反応混合物を抽出し(CH2Cl2)、その抽出物を乾燥し(MgSO4)、そして減圧下にて溶媒を蒸発させた。その残留物をフラッシュクロマトグラフィー(SiO2、EtOAc/石油エーテル、v/v 1:1)で精製して、生成物I−86(0.138g、69%)を得た。
2−(4−アミノ)−1,2,5−オキサジアゾール−3−イル−5−アミノ ベンズイミダゾール(I−57):ベンズイミダゾール(I−34)(0.046g)をHI(3ml、57%H2O溶液)に溶解し、その混合物を、90℃で、4時間加熱した。室温まで冷却した後、この反応混合物をEtOAc(15ml)で希釈し、Na2S2O3水溶液(10%溶液)、NaHCO3水溶液(飽和溶液)およびH2Oで洗浄した。次いで、その有機相を乾燥し(MgSO4)、そして溶媒を蒸発させて、生成物I−57(0.015g、38%)を得た。
(2−(ヘテロアリール)ベンズイミダゾールの調製)
ビス−アミン(6.5mmol)およびポリリン酸(約15g)の混合物に、ニトリル/カルボン酸(6.5mmol)を加え、その混合物を、170℃(油浴温度)で、6時間攪拌した。次いで、この反応混合物を約50℃まで冷却し、H2Oに溶解し、そして抽出した(EtOAc)。その抽出物を乾燥し(MgSO4)、減圧下にて溶媒を蒸発させ、その残留物をフラッシュクロマトグラフィー(SiO2、エーテル)で精製して、生成物である2−(ヘテロアリール)ベンズイミダゾールを得た。
(特性付けデータ)
本発明者は、本明細書中で示したスキーム、一般方法および実施例(上記)で記述した方法と実質的に類似の方法により、式Iの他の化合物を調製した。これらの化合物の特性付けは、以下の表3で要約するが、これには、HPLC、LC/MS(観察)および1HNMRデータが挙げられる。
(生体アッセイ)
(GSK−3の阻害に関するKiの決定)
標準共役酵素系(Foxら、(1998)
Protein Sci.7,2249)を使用して、化合物を、それらがGSK3−P(AA 1−420)の活性を阻害する能力について、スクリーリングした。100mM HEPES(pH7.5)、10mM MgC12、25mM NaCl、300μM NADH、1mM DTTおよび1.5%DMSOを含有する溶液にて、反応を実行した。このアッセイでの最終基質濃度は、10μm ATP(Sigma Chemicals,St Louis,MO)および300μMペプチド(HSSPHQS(PO3H2)EDEEE,American Peptide,Sunnyvale,CA)であった。反応は、30℃および60nM GSK−3βで実行した。この共役酵素系の化合物の最終濃度は、2.5mMのホスホエノールピルバート、300μMのNADH、30μg/mlのピルバートキナーゼおよび10μg/mlの乳酸脱水素酵素であった。
これらの化合物を、バキュロウイルス細胞から発現し精製した全長ウシ胸腺Lckキナーゼ(Upstate Biotechnology製、cat.no.14−106)の阻害剤として、アッセイした。ATPからGlu:Tyr=4:1の組成のランダムポリGlu−Tyr重合体基質のチロシンへと33Pを取り込むことに従って、キナーゼの活性をモニターした(Sigma,cat.no.P−0275)。以下は、これらのアッセイ成分の最終濃度であった:0.025MのHEPES、pH7.6、10mMのMgCl2、2mMのDTT、0.25mg/mlのBSA、10μMのATP(1〜2μCi、1反応あたり33P−ATP)、5mg/mlのポリGlu−Tyr、および1〜2単位の組換えウシ胸腺Lckキナーゼ。典型的なアッセイでは、ATPを除いて全ての反応成分を予め混合し、そしてアッセイプレートウェルに等分した。このウェルに、DMSOに溶解した阻害剤を加えて、2.5%の最終DMSO濃度を得た。33P−ATPとの反応を開始する前に、このアッセイプレートを、30℃で、10分間インキュベートした。反応の20分後、これらの反応を、10%トリクロロ酢酸(TCA)(これは、20mM Na3PO4を含有する)でクエンチした。次いで、クエンチした試料を、96ウェルフィルタープレート(Whatman,UNI−Filter GF/F Glass Fiber Filter,cat no.7700−3310;これは、フィルタープレート真空マニホルドに設置した)に移した。フィルタープレートを、10%TCA(これは、20mM Na3PO4を含有する)で4回洗浄し、次いで、メタノールで4回洗浄した。次いで、各ウェルに、シンチレーション流体200μlを加えた。これらのプレートを密封し、それらのフィルターに関連した放射能の量を、TopCountシンチレーションカウンタで定量した。取り込まれた放射能を、その阻害剤の濃度の関数として、プロットした。そのデータを、競合阻害動力学モデルに当てはめて、その化合物のKiを得た。
ポリGlu−Tyr基質のヒト組換えLckキナーゼで触媒したリン酸化によりATPから産生したADPを、共役酵素アッセイを使用して、定量した(Foxら、(1998) Protein Sci 7,2249)。このアッセイにて、1分子のNADHは、このキナーゼ反応で産生されたADPの各分子に対して、NADに酸化される。NADHの消失は、340nmで、うまく追跡できる。
(項目1)
アレルギー、喘息、糖尿病、アルツハイマー病、ハンチントン病、パーキンソン病、エイズ関連痴呆、筋萎縮性側索硬化症(AML、ルーゲーリック病)、多発性硬化症(MS)、精神***病、心筋細胞肥大、再灌流/虚血、脳卒中または脱毛症から選択される疾患、障害または病気を治療するかその症状を軽減する方法であって、該方法は、それが必要な患者に、式Iの化合物またはそれらの薬学的に受容可能な塩を投与する工程を包含する:
ここで:
環Aは、必要に応じて置換した部分不飽和または完全不飽和の5〜7員環であり、該環は、窒素、酸素またはイオウから別個に選択される0個〜3個のヘテロ原子を有し、ここで、環Aは、必要に応じて、必要に応じて置換した飽和、部分不飽和または完全不飽和の5〜8員環に縮合され、該環は、窒素、酸素またはイオウから別個に選択される0個〜3個のヘテロ原子を有する;
環Bは、必要に応じて置換した5〜6員環であり、該環は、窒素、酸素またはイオウから別個に選択される0個〜4個のヘテロ原子を有し、ここで、該環は、結合位置に隣接した位置に、第一置換基−N(R 1 ) 2 を有し、そして必要に応じて、2個までの追加置換基で置換されている;
Wは、窒素またはCR 4 から選択され、そしてXは、窒素またはCHから選択され、ここで、WおよびXの少なくとも1個は、窒素である;
R 1 は、RまたはR 2 から選択される;
R 2 は、−SO 2 R、−SO 2 N(R) 2 、−CN、−C(O)R、−CO 2 Rまたは−CON(R) 2 から選択される;
Rは、別個に、水素または必要に応じて置換した基から選択され、該必要に応じて置換した基は、C 1〜6 脂肪族、3〜6員の飽和、部分不飽和またはアリール環から選択され、該環は、窒素、酸素またはイオウから別個に選択される0個〜4個のヘテロ原子を有するか、または同一窒素上の2個のR基は、それに結合した窒素と一緒になって、3〜7員の複素環またはヘテロアリール環を形成し、該複素環またはヘテロアリール環は、窒素、酸素またはイオウから別個に選択される1個〜4個のヘテロ原子を有する;
R 3 は、T−CNまたはL−Rから選択される;
Tは、原子価結合または必要に応じて置換したC 1〜6 アルキリデン鎖である;
Lは、原子価結合またはC 1〜4 アルキリデン鎖であり、ここで、Lの2個までのメチレン単位は、必要に応じて、別個に、−O−、−S−、−NR−、−NRC(O)−、−NRC(O)NR−、−OC(O)NR−、−C(O)−、−CO 2 −、−NRCO 2 −、−C(O)NR−、−SO 2 NR−、−NRSO 2 −または−NRSO 2 NR−で置き換えられる;そして
R 4 は、L−R、−ハロ、T−NO 2 、T−CNから選択される、
方法。
(項目2)
環Aが、以下の環a〜kからなる群から選択される必要に応じて置換した環である、項目1に記載の方法:
(項目3)
前記環Aが、必要に応じて置換したベンゾ環である、項目2に記載の方法。
(項目4)
前記化合物が、式IaまたはIbまたはそれらの薬学的に受容可能な塩である、項目3に記載の方法:
(項目5)
R 1 が、R、−SO 2 Rまたは−C(O)Rから選択され、
R 3 が、T−CNまたはL−Rから選択され、
Lが、原子価結合またはC 1〜4 アルキリデン鎖であり、ここで、Lのメチレン単位が、必要に応じて、−CO 2 −、−C(O)NR−、−C(O)−、−N(R)−または−O−で置き換えられ、
Rが、水素または必要に応じて置換した基であり、該必要に応じて置換した基が、C 1〜4 脂肪族、3〜6員複素環、フェニルまたは5〜6員ヘテロアリール環から選択され、該複素環が、窒素、酸素またはイオウから別個に選択される1個〜2個のヘテロ原子を有し、そして該ヘテロアリール環が、窒素、酸素またはイオウから別個に選択される1個〜4個のヘテロ原子を有し、そして
Tが、C 1〜4 アルキリデン鎖である、項目4に記載の方法。
(項目6)
前記疾患が、糖尿病、アルツハイマー病または精神***病から選択される、項目1に記載の方法。
(項目7)
前記疾患が、移植拒絶、アレルギー、関節リウマチまたは白血病から選択される、項目1に記載の方法。
(項目8)
前記疾患が、移植拒絶または関節リウマチから選択される、項目7に記載の方法。
(項目9)
さらに、単一用量形態または複数用量形態のいずれかとして、追加治療薬を投与する工程を包含する、項目1に記載の方法。
(項目10)
(a)患者;または(b)生体試料において、GSK−3またはLckキナーゼを阻害する方法であって、該方法は、式Iの化合物またはそれらの薬学的に受容可能な塩を該患者に投与するかまたは該生体試料と接触させる工程を包含する:
ここで:
環Aは、必要に応じて置換した部分不飽和または完全不飽和の5〜7員環であり、該環は、窒素、酸素またはイオウから別個に選択される0個〜3個のヘテロ原子を有し、ここで、環Aは、必要に応じて、必要に応じて置換した飽和、部分不飽和または完全不飽和の5〜8員環に縮合され、該環は、窒素、酸素またはイオウから別個に選択される0個〜3個のヘテロ原子を有する;
環Bは、必要に応じて置換した5〜6員環であり、該環は、窒素、酸素またはイオウから別個に選択される0個〜4個のヘテロ原子を有し、ここで、該環は、結合位置に隣接した位置に、第一置換基−N(R 1 ) 2 を有し、そして必要に応じて、2個までの追加置換基で置換されている;
Wは、窒素またはCR 4 から選択され、そしてXは、窒素またはCHから選択され、ここで、WおよびXの少なくとも1個は、窒素である;
R 1 は、RまたはR 2 から選択される;
R 2 は、−SO 2 R、−SO 2 N(R) 2 、−CN、−C(O)R、−CO 2 Rまたは−CON(R) 2 から選択される;
Rは、別個に、水素または必要に応じて置換した基から選択され、該必要に応じて置換した基は、C 1〜6 脂肪族、3〜6員の飽和、部分不飽和またはアリール環から選択され、該環は、窒素、酸素またはイオウから別個に選択される0個〜4個のヘテロ原子を有するか、または同一窒素上の2個のR基は、それに結合した窒素と一緒になって、3〜7員の複素環またはヘテロアリール環を形成し、該複素環またはヘテロアリール環は、窒素、酸素またはイオウから別個に選択される1個〜4個のヘテロ原子を有する;
R 3 は、T−CNまたはL−Rから選択される;
Tは、原子価結合または必要に応じて置換したC 1〜6 アルキリデン鎖である;
Lは、原子価結合またはC 1〜4 アルキリデン鎖であり、ここで、Lの2個までのメチレン単位は、必要に応じて、別個に、−O−、−S−、−NR−、−NRC(O)−、−NRC(O)NR−、−OC(O)NR−、−C(O)−、−CO 2 −、−NRCO 2 −、−C(O)NR−、−SO 2 NR−、−NRSO 2 −または−NRSO 2 NR−で置き換えられる;そして
R 4 は、L−R、−ハロ、T−NO 2 、T−CNから選択される、
方法。
(項目11)
式IaまたはIbの化合物またはそれらの薬学的に受容可能な塩:
ここで:
環Aは、必要に応じて置換した部分不飽和または完全不飽和の5〜7員環であり、該環は、窒素、酸素またはイオウから別個に選択される0個〜3個のヘテロ原子を有し、ここで、環Aは、必要に応じて、必要に応じて置換した飽和、部分不飽和または完全不飽和の5〜8員環に縮合され、該環は、窒素、酸素またはイオウから別個に選択される0個〜3個のヘテロ原子を有する;
R 1 は、RまたはR 2 から選択される;
R 2 は、−SO 2 R、−SO 2 N(R) 2 、−CN、−C(O)R、−CO 2 Rまたは−CON(R) 2 から選択される;
Rは、別個に、水素または必要に応じて置換した基から選択され、該必要に応じて置換した基は、C 1〜6 脂肪族、3〜6員の飽和、部分不飽和またはアリール環であり、該環は、窒素、酸素またはイオウから別個に選択される0個〜4個のヘテロ原子を有するか、または同一窒素上の2個のR基は、それに結合した窒素と一緒になって、3〜7員の複素環またはヘテロアリール環を形成し、該複素環またはヘテロアリール環は、窒素、酸素またはイオウから別個に選択される1個〜4個のヘテロ原子を有する;
R 3 は、T−CNまたはL−Rから選択される;
Tは、原子価結合または必要に応じて置換したC 1〜6 アルキリデン鎖である;そして
Lは、原子価結合またはC 1〜4 アルキリデン鎖であり、ここで、Lの2個までのメチレン単位は、必要に応じて、別個に、−O−、−S−、−NR−、−NRC(O)−、−NRC(O)NR−、−OC(O)NR−、−C(O)−、−CO 2 −、−NRCO 2 −、−C(O)NR−、−SO 2 NR−、−NRSO 2 −または−NRSO 2 NR−で置き換えられる;
但し、該化合物は、以下からなる群の1個以外である:
4−[1−(4−クロロ−ベンジル)−1H−ベンゾイミダゾール−2−イル]−フラザン−3−イルアミン(I−1);
4−(1−プロプ−2−イニル−1H−ベンゾイミダゾール−2−イル)−フラザン−3−イルアミン(1−2);
4−(5−メチル−1H−ベンゾイミダゾール−2−イル)−フラザン−3−イルアミン(I−3);
4−[1−(2−クロロ−6−フルオロ−ベンジル)−1H−ベンゾイミダゾール−2−イル]−フラザン−3−イルアミン(I−4);
[2−(4−アミノ−フラザン−3−イル)−ベンゾイミダゾール−1−イル]−酢酸(1−5);
2−[2−(4−アミノ−フラザン−3−イル)−ベンゾイミダゾール−1−イル]−アセトアミド(I−6);
4−(1−プロピル−1H−ベンゾイミダゾール−2−イル)−フラザン−3−イルアミン(I−7);
4−[1−(2,6−ジクロロ−ベンジル)−1H−ベンゾイミダゾール−2−イル]−フラザン−3−イルアミン(I−8);
4−(1−アリル−1H−ベンゾイミダゾール−2−イル)−フラザン−3−イルアミン(I−9);
4−[1−(4−メチル−ベンジル)−1H−ベンゾイミダゾール−2−イル]−フラザン−3−イルアミン(I−10);
4−(1−イソプロピル−1H−ベンゾイミダゾール−2−イル)−フラザン−3−イルアミン(I−11);
4−[1−(2−メチル−ベンジル)−1H−ベンゾイミダゾール−2−イル]−フラザン−3−イルアミン(I−12);
[2−(4−アミノ−フラザン−3−イル)−ベンゾイミダゾール−1−イル]−アセトニトリル(I−13);
4−[1−(1H−テトラゾール−5−イルメチル)−1H−ベンゾイミダゾール−2−イル]−フラザン−3−イルアミン(I−14);
4−[1−(2,4−ジクロロベンジル)−1H−ベンゾイミダゾール−2−イル]−フラザン−3−イルアミン(I−15);
4−[1−(3,4−ジクロロ−ベンジル)−1H−ベンゾイミダゾール−2−イル]−フラザン−3−イルアミン(1−16);
2−[2−(4−アミノ−フラザン−3−イル)−ベンゾイミダゾール−1−イル]−N−(3,4−ジメトキシ−フェニル)−アセトアミド(1−17);
4−(1H−ベンゾイミダゾール−2−イル)−フラザン−3−イルアミン(I−18);
2−[2−(4−アミノ−フラザン−3−イル)−ベンゾイミダゾール−1−イル]−N−(3,4−ジフルオロ−フェニル)−アセトアミド(1−19);
2−[2−(4−アミノ−フラザン−3−イル)−ベンゾイミダゾール−1−イルメチル]−ベンゾニトリル(I−20);
2−[2−(4−アミノ−フラザン−3−イル)−ベンゾイミダゾール−1−イル]−N−(2−トリフルオロメチル−フェニル)−アセトアミド(I−21);
4−[1−(3−ブロモ−ベンジル)−1H−ベンゾイミダゾール−2−イル]−フラザン−3−イルアミン(I−22);
4−[2−(4−アミノ−フラザン−3−イル)−ベンゾイミダゾール−1−イル]−ブチロニトリル(1−23);
4−(1−エチル−1H−ベンゾイミダゾール−2−イル)−フラザン−3−イルアミン(I−55);
2−[2−(4−アミノ−フラザン−3−イル)−ベンゾイミダゾール−1−イル]−N−(2−フルオロ−フェニル)−アセトアミド(I−61);
4−(1−メチル−1H−ベンゾイミダゾール−2−イル)−フラザン−3−イルアミン(I−62);
2−[2−(4−アミノ−フラザン−3−イル)−ベンゾイミダゾール−1−イル]−N−ビフェニル−2−イル−アセトアミド(I−63);
2−[2−(4−アミノ−フラザン−3−イル)−ベンゾイミダゾール−1−イル]−N−(2,6−ジメチル−フェニル)−アセトアミド(1−64);
2−[2−(4−アミノ−フラザン−3−イル)−ベンゾイミダゾール−1−イル]−N−tert−ブチル−アセトアミド(I−65);
2−[2−(4−アミノ−フラザン−3−イル)−ベンゾイミダゾール−1−イル]−N−(3−フルオロ−フェニル)−アセトアミド(I−66);
2−[2−(4−アミノ−フラザン−3−イル)−ベンゾイミダゾール−1−イル]−N−(2−フルオロ−フェニル)−アセトアミド(I−70);
2−(1H−ベンゾイミダゾール−2−イル)−4−クロロ−フェニルアミン(I−71);
N−[4−(1−エチル−1H−ベンゾイミダゾール−2−イル)−フラザン−3−イル]−2,2,2−トリフルオロ−アセトアミド(I−72);
N−[2−(1H−ベンゾイミダゾール−2−イル)−フェニル]−アセトアミド(I−73);
N−[2−(1H−ベンゾイミダゾール−2−イル)−フェニル]−プロピオンアミド(I−74);
N−[2−(1H−ベンゾイミダゾール−2−イル)−フェニル]−イソブチルアミド(I−75);および
N−[4−(1−シアノメチル−1H−ベンゾイミダゾール−2−イル)−フラザン−3−イル]−アセトアミド(I−76)。
(項目12)
R 1 が、R、−SO 2 Rまたは−C(O)Rから選択され、
R 3 が、T−CNまたはL−Rから選択され、
Lが、原子価結合またはC 1〜4 アルキリデン鎖であり、ここで、Lのメチレン単位が、必要に応じて、−CO 2 −、−C(O)NR−、−C(O)−、−N(R)−または−O−で置き換えられ、
Rが、水素または必要に応じて置換した基であり、該必要に応じて置換した基が、C 1〜4 脂肪族、3〜6員複素環、フェニルまたは5〜6員ヘテロアリール環から選択され、該複素環が、窒素、酸素またはイオウから別個に選択される1個〜2個のヘテロ原子を有し、そして該ヘテロアリール環が、窒素、酸素またはイオウから別個に選択される1個〜4個のヘテロ原子を有し、そして
Tが、C 1〜4 アルキリデン鎖である、項目11に記載の化合物。
(項目13)
R 1 が、R、−SO 2 Rまたは−C(O)Rであり、
Rが、水素または必要に応じて置換したC 1〜4 脂肪族基であり、
R 3 が、水素、−CH 2 CN、−CH 2 C(O)NH 2 、−CH 2 CO 2 H、プロピル、−CH 2 CH 2 =CH 2 、イソプロピル、−(CH 2 ) 3 CN、−CH 2 OEt、−CH 2 CF 3 、イソブチル、シクロプロピルメチル、−CH 2 CH 2 N(Me) 2 、−CH 2 CH(OEt) 2 、エチル、−CH 2 C(O)NHt−ブチル、または必要に応じて置換したベンジルまたは−CH 2 C(O)NHフェニル基である、そして
該ベンゾ環上の任意の置換可能炭素が、別個に、必要に応じて、クロロ、ブロモ、メチル、−CF 3 、ニトロ、t−ブチル、メトキシ、−CO 2 Me、ヒドロキシ、アミノまたは−OCH 2 CNで置換されている、項目12に記載の化合物。
(項目14)
前記化合物が、以下の表1の化合物から選択される、項目11に記載の化合物:
(項目15)
項目11に記載の化合物の有効量および薬学的に受容可能な担体を含有する、組成物。
(項目16)
さらなる追加治療薬を含有する、項目15に記載の組成物。
(項目17)
神経障害、アレルギー、喘息、糖尿病、アルツハイマー病、ハンチントン病、パーキンソン病、エイズ関連痴呆、筋萎縮性側索硬化症(AML、ルーゲーリック病)、多発性硬化症(MS)、精神***病、心筋細胞肥大、再灌流/虚血、脳卒中または脱毛症から選択される疾患、障害または病気を治療するかその症状を軽減する方法であって、それが必要な患者に、項目15に記載の組成物を投与する工程を包含する、方法。
(項目18)
前記疾患が、神経障害から選択される、項目17に記載の方法。
(項目19)
前記疾患が、脳卒中である、項目17に記載の方法。
(項目20)
前記疾患が、移植拒絶、アレルギー、関節リウマチまたは白血病から選択される、項目17に記載の方法。
(項目21)
前記疾患が、移植拒絶または関節リウマチから選択される、項目20に記載の方法。
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- 本明細書中に記載の発明。
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