CN111454254B - 一种具有含氟取代基的苯并咪唑衍生物的制备及其应用 - Google Patents

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CN111454254B CN202010338743.5A CN202010338743A CN111454254B CN 111454254 B CN111454254 B CN 111454254B CN 202010338743 A CN202010338743 A CN 202010338743A CN 111454254 B CN111454254 B CN 111454254B
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Abstract

本发明公开了一种具有含氟取代基的苯并咪唑衍生物的制备及其应用，该制备方法包具有含氟取代基的苯并咪唑衍生物(I)或其可药用盐，其中，含氟取代基和咪唑环上一个氮原子相连接；该类化合物在***疾病中的应用，所述具有含氟取代基的苯并咪唑衍生物为具有高抗肿瘤活性新化合物，该类化合物单用或与其他药物组合可用于抗肿瘤治疗。本发明的一种具有含氟取代基的苯并咪唑衍生物的制备及其应用，由于其结构中引入了氟原子，降低了该类化合物的毒性，改善了该类化合物的脂水分布系数，使得该类化合物更加容易透过血脑屏障，因而具有治疗脑胶质瘤的潜力，应用前景非常广阔。

Description

一种具有含氟取代基的苯并咪唑衍生物的制备及其应用
技术领域
本发明属于药物化学技术领域，特别是涉及一种具有含氟取代基的苯并咪唑衍生物的制备及其应用。
背景技术
由于我国人口老龄化加剧、生态环境遭受破坏、不健康生活方式及食品安全问题凸现，我国肿瘤发病率多年持续上升，已成为一个必须高度重视的公共卫生问题乃至社会问题。根据国际癌症研究署预测，如不采取有效措施，我国癌症发病数和死亡数到2020年将上升至400万人和300万人；2030年将上升至500万人和350万人。
在众多临床肿瘤病症中，脑瘤是一种较为特殊的肿瘤，迄今治疗脑瘤的办法不多，仍以手术治疗为主。这是因为大多数化疗药物都无法通过血脑屏障，因此对脑瘤无效。替莫唑胺是一种口服新型烷化剂类抗肿瘤药物，具有广谱抗肿瘤活性，可通过血脑屏障，生物利用度接近100％，可用来治疗胶质母细胞瘤和间变性星形细胞瘤，延长患者生存期，是目前国际上治疗脑胶质瘤的一线药物(国外医学：肿瘤学分册，1999，26(5)：292-293；ClinicalMisdiagnosis&Mistherapy,2009，22(3):70-73)。因此，当今公认的恶性脑胶质瘤的标准治疗模式为“手术+替莫唑胺；同步放化疗+替莫唑胺”。但众多的临床研究表明，替莫唑胺用于恶性脑胶质瘤的有效率低于45％(J.Clin.Oncol,2002,20(24):4684-4691)；一些临床试验也显示高级别脑胶质瘤术后单用替莫唑胺治疗,其1年生存率仅为32.84％(中国现代药物应用，2011，5(18)：6-7)。因此开发药效更佳的治疗脑瘤的药物依然是药物研发工作者需要努力的目标。
近年有报道以下分子11(化学名：3-{[4-(1-(4-氨基苯乙酮)-苯并咪唑-2-基)-1,2,5-噁二唑-3-基]氨基}丙腈)可以透过血脑屏障而用于脑胶质瘤的治疗(CN108139405A)：
Figure GDA0004178897630000021
但由于该分子中存在着4-氨基苯乙酮的结构单元，特别是其通过酮基的α-碳连接在苯并咪唑的氮上，其化学稳定性相对较差，在体内容易被水解。而对氨基苯乙酮的结构使得化合物分子对血脑屏障的透过效率偏低，使得该类化合物对于脑部肿瘤的作用大打折扣。
发明内容
本发明的目的在于提供一种具有含氟取代基的苯并咪唑衍生物的制备及其应用，为解决上述技术问题，本发明是通过以下技术方案实现的：
一种通式(I)所示的具有含氟取代基的苯并咪唑衍生物或其可药用盐，
Figure GDA0004178897630000031
其中，含氟取代基和苯并咪唑环上一个氮原子相连接得到新结构的化合物；
通式(I)中，x＝0,1,2；
通式(I)中，m＝0或1，n＝1或2：m＝0时,n＝2以及m＝1时,n＝1；
通式(I)苯并咪唑衍生物结构中，R1是苯环上任意位置的取代基，可以是单取代或多取代；R1为H；卤素；酚羟基及其酚羟基衍生物；羧基及其衍生物；氨基及氨基衍生物；磺酸基及其盐；磷酸基及其盐；砜或亚砜衍生物；1-15个碳的烷基、烯基，炔基及其衍生物；5-8个碳原子的芳香基及其衍生物；萘基或萘酚类衍生物；含有1-4个杂原子的五元-八元的杂环或并杂环；
R2为氨基及氨基衍生物；
R3是苯环上任意位置的取代基，可以是单取代或多取代；R3为H；卤素；酚羟基及其酚羟基衍生物；羧基及其衍生物；氨基及氨基衍生物；磺酸基及其盐；磷酸基及其盐；砜或亚砜衍生物；1-15个碳的烷基、烯基，炔基及其衍生物；5-8个碳原子的芳香基及其衍生物；萘基或萘酚类衍生物；含有1-4个杂原子的五元-八元的杂环或并杂环。具体地，通式(I)具有以下的结构类型：
Figure GDA0004178897630000041
优选的，所述具有含氟取代基的苯并咪唑衍生物或其可药用盐，按以下路线进行合成：
Figure GDA0004178897630000051
，或按以下路线进行合成：
Figure GDA0004178897630000052
具体到化合物1-10的结构类型，化合物1-7的结构类型按以下路线进行合成：
Figure GDA0004178897630000061
，化合物8-10的结构类型按以下路线进行合成：
Figure GDA0004178897630000062
其中，所用碱包括无机碱和有机碱，无机碱包括：氢氧化钠，氢氧化钾，氢化钠，氢化钙，氟化钙，氟化铯，碳酸钠，碳酸钾，碳酸铯，磷酸钾等；有机碱包括：二异丙基氨基锂,丁基锂，双(三甲基硅基)胺基锂，三乙胺，二异丙基乙基胺，1，8-二氮杂二环十一碳-7-烯；
DAST为二乙胺基三氟化硫,BAST为双(2-甲氧基乙基)氨基三氟化硫；
反应所使用的溶剂为质子溶剂、非质子溶剂或其混合溶剂中的任意一种；反应温度在摄氏温度-78～180℃度。
上述反应中的粗产物可以用溶剂提取法，沉淀法，结晶法进一步纯化，也可以用柱层析法进行纯化，填料用硅胶，凝胶，大孔树脂或氧化铝，洗脱剂可以用石油醚-丙酮，石油醚-乙酸乙酯，石油醚-二氯甲烷等不同比例的混合。
一种具有含氟取代基的苯并咪唑衍生物在制备治疗癌症的药物或药物组合物中的应用，一种药物或药物组合物由含有治疗有效量的具有含氟取代基的苯并咪唑衍生物或其可药用盐、以及一种或多种药学上可接受的载体、稀释剂或赋形剂组成。
一种具有含氟取代基的苯并咪唑衍生物，所述具有含氟取代基的苯并咪唑衍生物或其可药用盐和至少一种另外的抗癌剂联用在制备治疗癌症的药物中的应用。
上述癌症为人恶性胶质癌细胞、人非小细胞肺腺癌细胞、人非小细胞肺癌细胞、人结肠癌细胞或人乳腺癌细胞导致的癌症，包括脑癌、脑胶质瘤、子宫内膜癌、卵巢癌、***、乳腺癌、结肠癌、肺癌、***癌、肝癌、白血病、淋巴癌、皮肤癌、基底细胞瘤、血管瘤、子宫癌、喉癌、胃癌、唇癌、食道癌、鼻咽癌、胆囊癌、胰腺癌、肾癌、舌癌、膀胱癌、黑素瘤、脂肪瘤、甲状腺癌、胸腺癌、骨癌：
优选的，所述另外的抗癌剂包括阿霉素类、博莱霉素、长春碱类、紫杉烷类、依托泊苷、5-氟尿嘧啶、环磷酰胺、甲氨蝶呤、顺铂、维甲酸、替莫唑胺、放线菌素、伊马替尼、吉非替尼、索拉非尼、厄洛替尼、舒尼替尼、阿法替尼、卡博替尼、奥斯替尼、利妥昔单抗、西妥昔单抗、曲妥珠单抗、尼伏单抗、潘利珠单抗、阿替珠单抗、度伐单抗、和/或阿维单抗。
本发明具有以下有益效果：
一、本发明在分子结构中引入氟元素，去除了苯乙酮的结构单元，不仅提高了化合物的稳定性，改善了化合物的脂水分布系数，使得该类化合物更容易透过血脑屏障，而且其抑制肿瘤的活性也有了较大的改善，因而在治疗脑胶质瘤方面的应用前景非常广阔。
二、本发明提供提供一种具有含氟取代基的苯并咪唑衍生物，和化合物11及其类似物相比较，具有更低的毒性、更好的稳定性以及脂水分布系数。本发明涉及的具有含氟取代基的苯并咪唑衍生物作为新的抗肿瘤制剂，可以有效抑制和消除多种肿瘤细胞，可以通过血脑屏障，其单用或与其他相关药物联用，可用于治疗包括脑胶质瘤在内的多种肿瘤疾病。
附图说明
为了更清楚地说明本发明实施例的技术方案，下面将对实施例描述所需要使用的附图作简单地介绍，显而易见地，下面描述中的附图仅仅是本发明的一些实施例，对于本领域普通技术人员来讲，在不付出创造性劳动的前提下，还可以根据这些附图获得其他的附图。
图1为本发明所述的一种具有含氟取代基的苯并咪唑衍生物的制备中的(I)的化学结构通式；
图2为本发明所述的一种具有含氟取代基的苯并咪唑衍生物的制备中第一种制备工艺流程图；
图3为本发明所述的一种具有含氟取代基的苯并咪唑衍生物的制备中第二种制备工艺流程图。
具体实施方式
下面将结合本发明实施例中的附图，对本发明实施例中的技术方案进行清楚、完整地描述，显然，所描述的实施例仅仅是本发明一部分实施例，而不是全部的实施例。基于本发明中的实施例，本领域普通技术人员在没有作出创造性劳动前提下所获得的所有其它实施例，都属于本发明保护的范围。
具体实施例一：
化合物1(3-[(4-{1-[2-(4-氨基苯基)-2,2-二氟乙基]-1H-苯并咪唑-2-基}-1,2,5-噁二唑-3-基)氨基]丙腈)的制备：
(一)、合成路线：
Figure GDA0004178897630000091
(二)、步骤:
(1)、化合物1a(3-{[4-(1H-苯并咪唑-2-基)-1,2,5-噁二唑-3-基]氨基}丙腈)的制备：将4-(1H-苯并咪唑-2-基)-1,2,5-噁二唑-3-胺(18.2克，90.5mmol)溶于240毫升无水吡啶中，冰水浴冷却后，依次加入甲醇钠(8.8克,162.9mmol)的30毫升甲醇溶液和丙烯腈(6毫升，90.5mmol)。反应液在60℃搅拌过夜，薄层硅胶色谱检测反应结束后，减压蒸干反应液，残余物中加入300毫升水，用100毫升乙酸乙酯萃取3次。合并有机相，依次用100毫升饱和食盐水洗涤、无水硫酸钠干燥后浓缩，残余物用乙酸乙酯/正己烷重结晶，得到15.8克白色晶体产品1a，收率68.7％。
MS：[M+1]+＝255.1
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ13.75(brs,1H),7.81(broad,1H),7.61(m,1H),7.37-7.34(m,2H),7.21(t,J＝6.4Hz，1H),3.68(q,J＝6.4Hz，2H),2.94(t,J＝6.4Hz，2H)。
(2)、化合物1b(3-[(4-{1-[2-(4-硝基苯基)-2-氧乙基]-1H-苯并咪唑-2-基}-1,2,5-噁二唑-3-基)氨基]丙腈)的制备：将化合物1a(270mg,1.1mmol)溶于15毫升无水N,N-二甲基甲酰胺中，依次加入2-溴-1-(4-硝基苯基)-乙酮(260mg,1.1mmol)和碳酸钾(276mg,2.0mmol)。该混合物在室温下搅拌过夜。当薄层硅胶色谱显示原料消耗完毕，减压蒸干溶剂，残余物中加入100毫升水，用50毫升乙酸乙酯萃取三次。合并有机相，依次用100毫升饱和食盐水洗涤、无水硫酸钠干燥、减压浓缩，得到459毫克黄色固体1b直接用于下步反应，收率100％。
MS：[M+1]+＝418.1
(3)、化合物1c(3-[(4-{1-[2,2-二氟-2-(4-硝基苯基)乙基]-1H-苯并咪唑-2-基}-1,2,5-噁二唑-3-基)氨基]丙腈)的制备：惰性气体保护下，将化合物1b(417mg,1.0mmol)溶于二氯甲烷中(50mL)。当冰水浴将上述溶液冷却到0℃后，缓慢滴加二乙胺基三氟化硫(DAST,1mL)。滴加完毕后，溶液温度逐渐升高到室温并继续搅拌12小时。当薄层硅胶色谱显示原料消耗完毕后，向溶液中小心加入水(50毫升)淬灭反应，分液。水层用二氯甲烷萃取二次(每次30毫升)。合并有机相，用无水硫酸钠干燥后浓缩，残余物经硅胶柱层析(洗脱剂：乙酸乙酯/石油醚＝2/3)纯化后，得到140毫克中间体1c，收率33.0％。
MS：[M+1]+＝440.1
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.17(d,J＝8.4Hz,2H),7.80(d,J＝8.0Hz,1H),7.50-7.53(m,3H),7.30-7.49(m,3H),5.29(t,J＝13.6Hz,2H),3.69(m,2H),2,77(t,J＝6.4Hz,2H).
(4)、化合物1(3-[(4-{1-[2-(4-氨基苯基)-2,2-二氟乙基]-1H-苯并咪唑-2-基}-1,2,5-噁二唑-3-基)氨基]丙腈)的制备：室温下，向化合物1c(140mg,0.34mmol)的二氯甲烷(20mL)溶液中依次加入冰醋酸(1mL)和锌粉(150mg),然后继续在室温下搅拌4小时。当薄层硅胶色谱显示原料消耗完毕，过滤反应液除去不溶物。滤液浓缩后将残余物经制备液相纯化(流动相：乙腈/水(0.01％氨水))后得到75毫克黄色固体化合物1，收率56.0％。
MS：[M+1]+＝410.1
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.86(d,J＝8.8Hz,2H),7.40-7.50(m,3H),7.16(d,J＝8.4Hz,2H),6.60(d,J＝8.4Hz,2H),5.56(brs,2H),5.44(t,J＝14.8Hz,2H),3.67(m,2H),2,94(t,J＝6.8Hz,2H).
用合成化合物1类似的方法，可以合成得到化合物2～7，相应的谱图数据见表1：
表1.化合物2～7的质谱和1H NMR数据
Figure GDA0004178897630000121
/>
Figure GDA0004178897630000131
/>
Figure GDA0004178897630000141
具体实施例二：
化合物8(3-[(4-{1-[2-(4-氨基苯基)-2-氟乙基]-1H-苯并咪唑-2-基}-1,2,5-噁二唑-3-基)氨基]丙腈)的制备
(一)、合成路线：
Figure GDA0004178897630000142
(二)、步骤:
(1)、化合物8a(3-[(4-{1-[2-氟-2-(4-硝基苯基)乙基]-1H-苯并咪唑-2-基}-1,2,5-噁二唑-3-基)氨基]丙腈)的制备：惰性气体保护下，向反应瓶中依次加入1-(2-溴-1-氟乙基)-4-硝基苯(496mg,2.0mmol)、碳酸钾(280mg,2.0mmol)、3-{[4-(1H-苯并咪唑-2-基)-1,2,5-噁二唑-3-基]氨基}丙腈(254mg,1.0mmol)以及无水N,N-二甲基甲酰胺(20mL)。混合物在80℃下搅拌4小时后，过滤除去不溶物，滤液用200毫升乙酸乙酯稀释后用水洗涤3次、饱和食盐水洗涤一次。有机相用无水硫酸钠干燥后浓缩，残余物经硅胶柱层析(洗脱剂：乙酸乙酯/石油醚＝2/3)纯化后，得到160毫克中间体8a，收率38.0％。
MS：[M+1]+＝422.1
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.15(d,J＝8.4Hz,2H),7.78(d,J＝8.4Hz,1H),7.45-7.51(m,3H),7.25-7.45(m,3H),5.20(m,1H),4.25(m,2H),3.65(m,2H),2,76(t,J＝6.4Hz,2H).
(2)、化合物8(3-[(4-{1-[2-(4-氨基苯基)-2-氟乙基]-1H-苯并咪唑-2-基}-1,2,5-噁二唑-3-基)氨基]丙腈)的制备：室温下，向化合物8a(160mg,0.38mmol)的二氯甲烷(20mL)溶液中依次加入冰醋酸(1mL)和锌粉(180mg),然后继续在室温下搅拌4小时。当薄层硅胶色谱显示原料消耗完毕，过滤反应液除去不溶物。滤液减压浓缩除去溶剂后，将残余物经制备液相纯化(流动相：乙腈/水(0.01％氨水))后得到80毫克黄色固体8，收率54.0％。
MS：[M+1]+＝392.1
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.84(d,J＝8.4Hz,2H),7.39-7.50(m,3H),7.14(d,J＝8.4Hz,2H),6.58(d,J＝8.4Hz,2H),5.92(m,1H),5.40(brs,2H),4.50(m,2H),3.99(m,1H),3.65(m,2H),2,93(t,J＝6.8Hz,2H).
用合成化合物8类似的方法，可以合成得到化合物9和10，相应的谱图数据见表2：
表2.化合物9和10的质谱和1H NMR数据
Figure GDA0004178897630000161
具体实施例三：
化合物clogP的计算
clogP值指某物质在正辛醇(油)和水中的分配系数比值的对数值。反映了物质在油水两相中的分配情况。clogP值越大，说明该物质越亲油，反之，越小，则越亲水，即水溶性越好。药物在体内的溶解、吸收、分布、转运与药物的水溶性和脂溶性有关,即和油水分配系数clogP有关。利用VCCLAB提供的在线工具(http://www.vcclab.org/)，计算得到如下结果：
表3.化合物1～11的clogP
化合物 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11
clogP 3.38 2.97 2.97 3.97 3.97 4.20 3.72 3.17 3.44 3.54 2.57
计算结果得到的数据显示，化合物1～10对应的clogP均高于化合物11，因此化合物1～10有更好的脂溶性。
具体实施例四：
化合物对肿瘤细胞的增殖抑制作用：
实验目的：利用CCK-8法验证化合物1～11对U87MG细胞(人恶性胶质瘤细胞，ATCC5018014)、NCI-H1975细胞(人非小细胞肺腺癌细胞，ATCC 57849016)、A549细胞(人非小细胞肺癌细胞，ATCC 7503618)、HCT116(人结肠癌细胞，ATCC 4587576)以及MCF-7(人乳腺癌细胞，ATCC 5105360)的增殖毒性。
实验方法：将样品配成20μM，向下依次稀释5倍，得到10个浓度：20000nM，4000nM,800nM,160nM,32nM,6.4nM,1.28nM,0.256nM,0.0512nM,0.01024nM。细胞处理72小时后，每孔加10μL CCK-8溶液。放回培养箱继续培养2h后，用全自动酶标仪于450nm波长处测定O.D值。用GraphPad Prism 7处理数据，算出IC50。
实验结果见表4：
表4.化合物1～11对各种肿瘤细胞增殖抑制的IC50数据
Figure GDA0004178897630000181
结果显示，对于所测试的5个肿瘤细胞，化合物1～10在体外肿瘤细胞增殖抑制活性都高于参比化合物11。
具体实施例五：
化合物对小鼠半数致死剂量(LD50)的测定
实验目的：通过化合物1～11半数致死剂量(LD50)的测定，评估化合物的毒性。
实验方法：选取SPF级昆明种小鼠,远交封闭系，体重20±2g，雌雄各半。首先通过预实验探索各化合物的剂量范围。随后进行正式试验，在预试验所获得的0％和100％致死剂量量范围内，选用5个剂量按等比级数增减；使半数组的死亡率都在50％以上，另半数组的死亡率都在50％以下。完成动物分组和剂量计算后按组灌胃给药。记录从给药到开始出现毒性反应的时间；中毒现象及出现的先后顺序，开始出现死亡的时间；死亡集中时间；末只死亡时间。逐日记录各组死亡只数。根据试验结果数据，采用Blisss计算法计算LD50。实验结果见表5。
表5.化合物1～11对小鼠的半数致死剂量(LD50)
化合物 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11
LD50(mg/KG) 267 245 239 262 264 254 239 291 305 323 153
结果显示，化合物1～10的半数致死剂量LD50均高于化合物11的LD50，即化合物1～10的毒性低于化合物11。
以上所述实施例仅表达了本发明的实施方式，其描述较为具体和详细，但并不能因此而理解为对本发明专利范围的限制。应当指出的是，对于本领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明构思的前提下，还可以做出若干变形和改进，这些都属于本发明的保护范围。因此，本发明专利的保护范围应以所附权利要求为准。

Claims (4)

1.一种通式(I)所示的具有含氟取代基的苯并咪唑衍生物或其可药用盐，其特征在于：
Figure FDA0004178897620000011
所述苯并咪唑衍生物具有以下的结构类型：
Figure FDA0004178897620000012
Figure FDA0004178897620000021
2.根据权利要求1所述的一种具有含氟取代基的苯并咪唑衍生物或其可药用盐在制备治疗癌症的药物或药物组合物中的应用，其特征在于：一种药物或药物组合物由含有治疗有效量的具有含氟取代基的苯并咪唑衍生物或其可药用盐、以及一种或多种药学上可接受的载体、稀释剂或赋形剂组成。
3.根据权利要求2所述的应用，其特征在于：所述具有含氟取代基的苯并咪唑衍生物或其可药用盐和至少一种另外的抗癌剂联用在制备治疗癌症的药物中的应用。
4.根据权利要求3所述的应用，其特征在于：所述另外的抗癌剂包括阿霉素类、博莱霉素、长春碱类、紫杉烷类、依托泊苷、5-氟尿嘧啶、环磷酰胺、甲氨蝶呤、顺铂、维甲酸、替莫唑胺、放线菌素、伊马替尼、吉非替尼、索拉非尼、厄洛替尼、舒尼替尼、阿法替尼、卡博替尼、奥斯替尼、利妥昔单抗、西妥昔单抗、曲妥珠单抗、尼伏单抗、潘利珠单抗、阿替珠单抗、度伐单抗、和/或阿维单抗。
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