KR101176721B1 - 벤즈이미다졸 유도체 및 파르네소이드-ｘ-수용체 작용제로서 이의 용도 - Google Patents

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Abstract

본 발명은 신규한 화학식 I의 치환된 벤즈이미다졸 유도체, 및 이의 생리학적으로 허용가능한 염 및 에스터에 관한 것이다. 이러한 화합물은 약제로서 사용될 수 있다:
화학식 I
Figure 112010030712503-pct00023

상기 식에서,
R1 내지 R10은 명세서 및 특허청구범위에 정의된 바와 같다.

Description

벤즈이미다졸 유도체 및 파르네소이드-Ｘ-수용체 작용제로서 이의 용도{BENZIMIDAZOLE DERIVATIVES AND THEIR USE AS FXR AGONISTS}
본 발명은 신규한 하기 화학식 I의 메틸-벤즈이미다졸 유도체, 및 이의 약학적으로 허용가능한 염 및 에스터에 관한 것이다:
[화학식 I]
Figure 112010030712503-pct00001
상기 식에서,
R1은 사이클로알킬, 저급-알킬, 사이클로알킬-저급-알킬, 아릴, 아릴-저급-알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴-저급-알킬, 헤테로사이클릴 또는 헤테로사이클릴-저급-알킬이고, 이때 사이클로알킬, 아릴, 헤테로아릴 또는 헤테로사이클릴은 하이드록시, 할로겐, 저급-알킬, 저급-알콕시, 플루오로-저급-알킬 및 플루오로-저급-알콕시로 이루어진 군 중에서 독립적으로 선택된 1 내지 4개의 치환기로 선택적으로 치환될 수 있고;
R2는 수소 또는 저급-알킬이고;
R3은 사이클로알킬, 저급-알킬, 사이클로알킬-저급-알킬, 아릴, 헤테로아릴-저급-알킬, 헤테로사이클릴 또는 헤테로사이클릴-저급-알킬이고, 이때 사이클로알킬, 아릴, 헤테로아릴 또는 헤테로사이클릴은 하이드록시, 할로겐, 저급-알킬, 저급-알콕시, 플루오로-저급-알킬, 플루오로-저급-알콕시 및 저급-알콕시-카본일로 이루어진 군 중에서 독립적으로 선택된 1 내지 4개의 치환기로 선택적으로 치환될 수 있고;
R4는 아릴, 사이클로알킬, 헤테로아릴 또는 헤테로사이클릴이고, 이때 아릴, 사이클로알킬, 헤테로아릴 또는 헤테로사이클릴은 할로겐, 저급-알킬, 저급-알콕시, 하이드록시, 다이옥소-저급-알킬렌, 플루오로-저급-알킬 및 플루오로-저급-알콕시로 이루어진 군 중에서 독립적으로 선택된 1 내지 4개의 치환기로 선택적으로 치환될 수 있고;
R5 및 R6은 서로 독립적으로 수소, 하이드록시, 하이드록시-저급-알킬, 저급-알콕시, 저급-알킬, 플루오로-저급-알킬 또는 플루오로-저급-알콕시이고;
R7, R8, R9 및 R10은 서로 독립적으로 수소, 할로겐, 하이드록시, 저급-알킬, 저급-알콕시, 플루오로-저급-알킬 또는 플루오로-저급-알콕시이다.
또한, 본 발명은 상기 화합물의 제조 방법, 상기 화합물을 함유하는 약학 제제, 및 약학 제제의 제조를 위한 상기 화합물의 용도에 관한 것이다.
파르네소이드-X-수용체(Farnesoid-X-receptor; FXR)는 전사 인자의 핵 호르몬 수용체 초과(superfamily)의 한 종이다. FXR은 원래 파르네솔에 의해 활성화되는 수용체로서 확인되었고, 후속 연구를 통해 FXR의 주된 역할이 담즙 산 수용체라는 것이 드러났다(문헌[Makishima, M., Okamoto, A. Y., Repa, J. J., Tu, H., Learned, R. M., Luk, A., Hull, M. V., Lustig, K. D., Mangelsdorf, D. J. and Shan, B. Identification of a nuclear receptor for bile acids. Science (1999) 284, 1362-1365]). FXR은 간, 장, 신장 및 부신에서 발현된다. 4개의 스플라이스 동형체가 인간에서 클로닝되어 왔다.
주요 담즙 산 가운데, 케노데옥시콜산이 가장 유력한 FXR 작용제이다. FXR에 담즙 산 또는 합성 리간드가 결합되면 작은 헤테로이량체 파트너(SHP)의 전사성 발현, 즉 몇 개의 다른 핵 호르몬 수용체에 결합하는 비정형 핵 수용체 과의 종(LRH-1 및 LXR알파를 포함)을 유도하고 이들의 전사 기능을 차단한다(문헌[Lu, T. T., Makishima, M., Repa, J. J., Schoonjans, K., Kerr, T. A., Auwerx, J. and Mangelsdorf, D. J. Molecular basis for feedback regulation of bile acid synthesis by nuclear receptors. Mol. Cell (2000) 6, 507-515]). CYP7A1 및 CYP8B는 간의 담즙 산 합성에 관계된 효소이다. FXR은 SHP 경로의 활성화를 통한 이들의 발현을 억제한다. FXR은 간세포에서 ABC 과를 위한 담즙 산-방출 전달체의 발현을 직접 유도한다(예컨대 담즙 염 방출 펌프(ABCB 11) 및 다중약물 내성과 관련된 단백질 2(ABCC2))(문헌[Kast, H. R., Goodwin, B., Tarr, P. T., Jones, S. A., Anisfeld, A. M., Stoltz, C. M., Tontonoz, P., Kliewer, S., Willson, T. M. and Edwards, P. A. Regulation of multidrug resistance-associated protein 2(ABCC2) by the nuclear receptors pregnane X receptor, farnesoid X-activated receptor, and constitutive androstane receptor. J. Biol. Chem. (2002) 277, 2908-2915; Ananthanarayanan, M., Balasubramanian, N., Makishima, M., Mangelsdorf, D. J. and Suchy, F. J. Human bile salt export pump promoter is transactivated by the farnesoid X receptor/bile acid receptor. J. Biol. Chem. (2001), 276, 28857-28865]). FXR 녹아웃 마우스(knockout mice)는 담즙 산-유도된 간독성에 대해 손상된 내성을 갖고, 합성 FXR 작용제는 담즙 정체의 동물 모델에서 간보호성인 것으로 나타났다(문헌[Liu, Y., Binz, J., Numerick, M. J., Dennis, S., Luo, G., Desai, B., MacKenzie, K. I., Mansfield, T. A., Kliewer, S. A., Goodwin, B. and Jones, S. A. Hepatoprotection by the farnesoid X receptor agonist GW4064 in rat models of intra- and extrahepatic cholestasis. J. Clin. Invest. (2003), 112, 1678-1687; Sinal, C. J., Tohkin, M., Miyata, M., Ward, J. M., Lambert, G. and Gonzalez, F. J. Targeted disruption of the nuclear receptor FXR/BAR impairs bile acid and lipid homeostasis. Cell (2000), 102, 731-744]). 이러한 데이터는, FXR이 세포 합성 및 담즙 산의 유입 모두를 억제하고 그 담즙 분비를 자극함으로써 간세포를 담즙 산 독성으로부터 보호한다는 것을 나타낸다.
담즙 산의 창자간 순환 방법은 또한 혈청 콜레스테롤 항상성의 주된 조절자이다. 간에서 콜레스테롤로부터 생합성된 후, 담즙 산은 담즙과 함께 소장의 관내강으로 분비되어 지방 및 지용성 비타민의 소화 및 흡수를 돕는다. 상이한 담즙 산의 비율은 콜레스테롤을 용해시키는 이의 능력을 결정한다. FXR 활성화는 크기를 감소시키고, 담즙 산 풀(pool)의 조성을 변화시키고, 콜레스테롤의 장 가용화를 감소시키고, 이의 흡수를 효과적으로 차단한다. 감소된 흡수는 보다 낮은 혈장 콜레스테롤 수준을 야기할 것으로 기대된다. 실제로 에제티마이브와 같은 콜레스테롤 흡수의 직접 억제자는 혈장 콜레스테롤을 감소시키고, 이러한 가설을 지지하는 몇 가지 증거를 제공한다. 그러나, 에제티마이브는 콜레스테롤의 고갈을 보충하고자 하는 세포에서의 콜레스테롤 합성의 피드백 상향 조절에 기인하는 것으로 나타나는 제한된 효능을 갖는다. 최근 데이터는, FXR이 SHP 및 LRHl과 관련된 경로에 의해 HMGCoA 환원효소의 발현을 직접 억제함으로써 부분적으로 이러한 효과를 방해한다는 것을 나타냈다(문헌[Datta, S., Wang, L., Moore, D. D. and Osborne, T. F. Regulation of 3-hydroxy-3-methylglutaryl coenzyme A reductase promoter by nuclear receptors liver receptor homologue-1 and small heterodimer partner: a mechanism for differential regulation of cholesterol synthesis and uptake. J. Biol. Chem. (2006), 281, 807-812]). FXR은 또한 SHP 및 LXR알파와 관련된 다른 경로에 의해 SREBP1-c 발현을 억제함으로써 트라이글리세라이드의 간 합성을 감소시킨다. 따라서, FXR을 활성화시키는 화합물은 혈장 콜레스테롤 및 트라이글리세라이드를 현재 요법보다 저하시키는 우수한 치료 효능을 나타낼 수 있다.
관상 동맥 질병을 갖는 대부분의 환자는 높은 혈장 수준의 죽상형성 LDL을 갖는다. HMGCoA 환원효소 억제제(스타틴)는 LDL-C 수준을 정상화하는데 효과적이지만 뇌졸중 및 심근경색과 같은 심혈관계 발병에 대한 위험을 단지 약 30% 감소시킨다. 죽상형성 LDL, 및 고 혈장 트라이글리세라이드 수준 및 저 HDL-C 수준과 같은 다른 지질 위험 인자를 더욱 저하시키는 것을 목표로 하는 부가적인 치료가 요구된다.
미국에서 높은 비율의 II형 당뇨 환자는 비정상적인 농도의 혈장 지질단백질을 갖는다. 240mg/dl 초과의 총 콜레스테롤의 유병률은 당뇨 남성에서 37%이고, 당뇨 여성에서 44%이며 160mg/dl 초과의 LDL-C에 대한 유병률은 이러한 집단에서 각각 31% 및 44%이다. 당뇨병은 혈액내의 글루코스 수준을 조절하는 환자의 능력이 인슐린에 대한 반응에서의 부분적인 손상에 기인하여 감소되는 질병이다. II형 당뇨병(T2D)은 또한 비-인슐린 의존성 진성 당뇨병(NIDDM)으로도 불리는데, 선진국에서 모든 당뇨병 경우의 80 내지 90%를 차지한다. T2D에서, 랑게르한스 췌장 섬은 인슐린을 생성하지만, 1차 표적 조직(근육, 간 및 지방 조직)은 그 효과에 대한 심한 저항을 발병시킨다. 신체는 더 많은 인슐린을 생성함으로써 보충하여 궁극적으로 췌장의 인슐린-생성 능력의 파괴를 야기한다. 따라서, T2D는 이상지질혈증 및 인슐린 내성을 비롯한 복합적 동반 질환뿐만 아니라, 고혈압, 내피 기능이상 및 염증성 죽상경화증과 관련된 심혈관-대사 증후군이다.
이상지질혈증 및 당뇨병을 위한 1차적인 치료법은 저지방 및 저당 식이 요법, 운동 및 체중 감량이다. 순응도는 중간이고, 발병하는 다양한 대사성 결핍의 치료는, 예를 들어 스타틴 및 파이브레이트와 같은 지질-조절제, 설폰일우레아 및 메트포민과 같은 저혈당 약물, 또는 PPAR감마-작용제의 티아졸리딘다이온(TZD) 부류의 인슐린 감응제의 사용을 필요로 하게 된다. 최근 연구는, FXR의 조절자가 LDL-C 및 트라이글리세라이드 수준 모두의 우수한 정상화를 제공함으로써 치료 가능성을 증가시킬 수 있고, 현존하는 약물의 조합으로만 현재 달성될 수 있고, 또한 세포 콜레스테롤 항상성에 대한 피드백 효과를 피할 수 있다는 증거를 제공한다.
본 발명의 신규한 화합물은, FXR에 매우 효율적으로 결합하고, FXR을 선택적으로 조절하므로, 당해 분야에 공지된 화합물을 앞서간다. 결과적으로, 콜레스테롤 흡수가 감소되고, LDL 콜레스테롤 및 트라이글리세라이드가 저하되고, 염증성 죽상경화증이 감소한다. 조합된 이상지질혈증 및 콜레스테롤 항상성의 다각적인 국면이 FXR 조절자에 의해 처리되므로, 당해 분야에 이미 공지된 화합물과 비교하여 향상된 치료 가능성을 갖는 것으로 기대된다.
달리 지시되지 않는 한, 본원에서 본 발명을 기술하기 위해 사용된 다양한 용어의 의미 및 범위를 설명하고 정의하기 위해 하기 정의가 설명된다.
본원에서, 용어 "저급"은 1 내지 7개, 바람직하게는 1 내지 4개의 탄소 원자로 이루어진 기를 의미하도록 사용된다.
용어 "할로겐"은 플루오르, 염소, 브롬 및 요오드를 의미하고, 플루오르, 염소 및 브롬이 바람직하다.
용어 "알킬"은 단독으로 또는 다른 기와 조합되어 1 내지 20개의 탄소 원자, 바람직하게는 1 내지 16개의 탄소 원자, 더욱 바람직하게는 1 내지 10개의 탄소 원자로 이루어진 분지쇄 또는 직쇄 1가 포화 지방족 탄화수소 라디칼을 지칭한다. 하기 저급-알킬 기가 또한 바람직한 알킬 기이다.
용어 "저급-알킬"은 단독으로 또는 다른 기와 조합되어 1 내지 7개의 탄소 원자, 바람직하게는 1 내지 4개의 탄소 원자로 이루어진 분지쇄 또는 직쇄 1가 알킬 라디칼을 지칭한다. 이러한 용어는 메틸, 에틸, n-프로필, 아이소프로필, n-뷰틸, s-뷰틸, t-뷰틸 등과 같은 라디칼에 의해 추가로 예시된다. 저급-알킬 기는, 예를 들어 하이드록시에 의해 선택적으로 치환될 수 있다. 이와 같이 치환된 저급-알킬 기는 "하이드록시-저급-알킬"로서 지칭된다. 달리 지시되지 않는다면, 치환되지 않은 저급-알킬 기가 바람직하다.
용어 "플루오로-저급-알킬"은 플루오르로 단일 또는 다중 치환된 저급-알킬 기를 지칭한다. 플루오로-저급-알킬 기의 예는, 예를 들어 CFH2, CF2H, CF3, CF3CH2, CF3(CH2)2, (CF3)2CH 및 CF2H-CF2이다.
용어 "아미노"는 단독으로 또는 조합되어 질소 원자를 통해 결합된 1차, 2차 또는 3차 아미노 기(이때, 2차 아미노 기는 알킬 또는 사이클로알킬 치환기를 수반하고, 3차 아미노 기는 2개의 유사하거나 상이한 알킬 또는 사이클로알킬 치환기를 수반하거나, 또는 2개의 질소 치환기가 함께 고리를 형성함), 예를 들어 -NH2, 메틸아미노, 에틸아미노, 다이메틸아미노, 다이에틸아미노, 메틸-에틸아미노, 피롤리딘-1-일 또는 피페리디노 등을 나타내고, 바람직하게는 1차 아미노, 다이메틸아미노 및 다이에틸아미노, 특히 다이메틸아미노를 나타낸다. 용어 "포르밀아미노"는 기 HC(O)-N(H)-를 지칭한다.
용어 "사이클로알킬"은 3 내지 10개, 바람직하게는 3 내지 6개의 탄소 원자로 이루어진 1가 탄소환식 라디칼, 예를 들어 사이클로프로필, 사이클로뷰틸, 사이클로펜틸 또는 사이클로헥실을 지칭한다. 사이클로알킬 기는 명세서 및 특허청구범위에 기술된 바와 같이 선택적으로 치환될 수 있다.
용어 "알콕시"는 기 R'-O-를 지칭하고, 이때 R'는 알킬이다. 용어 "저급-알콕시"는 기 R'-O-를 지칭하고, 이때 R'는 저급-알킬이다.
용어 "플루오로-저급-알콕시"는 기 R"-O-를 지칭하고, 이때 R"는 플루오로-저급-알킬이다. 플루오로-저급-알콕시 기의 예는, 예를 들어 CFH2-O, CF2H-O, CF3-O, CF3CH2-O, CF3(CH2)2-O, (CF3)2CH-O 및 CF2H-CF2-O이다.
용어 "알킬렌"은 1 내지 20개의 탄소 원자, 바람직하게는 1 내지 16개의 탄소 원자, 더욱 바람직하게는 10개 이하의 탄소 원자로 이루어진 직쇄 또는 분지쇄 2가 포화 지방족 탄화수소 기를 지칭한다. 하기 저급-알킬렌 기가 또한 바람직한 알킬렌 기이다. 용어 "저급-알킬렌"은 1 내지 7개, 바람직하게는 1 내지 6개, 또는 3 내지 6개의 탄소 원자로 이루어진 직쇄 또는 분지쇄 2가 포화 지방족 탄화수소 기를 지칭한다. 직쇄 알킬렌 또는 저급-알킬렌 기가 바람직하다. 용어 "다이옥소-저급-알킬렌"은 기 -O-저급-알킬렌-O-를 지칭한다.
용어 "아릴"은 단독으로 또는 조합되어 페닐 또는 나프틸 기, 바람직하게는 페닐 기이고, 저급-알킬, 저급-알콕시, 다이옥소-저급-알킬렌(예컨대, 벤조다이옥솔릴 기 형성), 할로겐, 하이드록시, CN, CF3, 아미노, 아미노카본일, 카복시, NO2, 저급-알킬설폰일, 아미노설폰일, 저급-알킬카본일, 저급-알킬카본일옥시, 저급-알킬카본일-N(H), 저급-알킬-카본일-N(저급-알킬), 저급-알콕시카본일, 플루오로-저급-알킬, 플루오로-저급-알콕시, 사이클로알킬, 페닐옥시, 메틸-옥사다이아졸릴, 모폴린일 및 포르밀아미노로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 5개, 바람직하게는 1 내지 3개의 치환기로 선택적으로 치환될 수 있다. 바람직한 치환기는 할로겐, 저급-알킬, 플루오로-저급-알킬 및 CN이다. 또한, 아릴 기는 바람직하게는 하기 명세서 및 특허청구범위에 기술된 바와 같이 치환될 수 있다.
용어 "헤테로아릴"은 질소, 산소 및/또는 황으로부터 선택된 1, 2 또는 3개의 원자를 포함할 수 있는 방향족 5 또는 6원 단일환식 고리 또는 9 또는 10원 이환식 고리, 예컨대 퓨릴, 피리딘일, 2-옥소-1,2-다이하이드로-피리딘일, 피리다진일, 피리미딘일, 피라진일, 티오페닐, 아이속사졸릴, 옥사졸릴, 옥사다이아졸릴, 이미다졸릴, 피롤릴, 피라졸릴, 트라이아졸릴, 테트라졸릴, 티아졸릴, 아이소티아졸릴, 1,2,3-티아다이아졸릴, 벤조다이옥솔릴, 벤조이미다졸릴, 인돌릴, 아이소인돌릴, 1,3-다이옥소-아이소인돌릴, 퀴놀린일, 인다졸릴, 벤조아이소티아졸릴, 벤즈옥사졸릴 및 벤조아이속사졸릴을 지칭한다. 바람직한 헤테로아릴 기는, 예컨대 피리딘일이다. 헤테로아릴 기는 용어 "아릴"과 관련하여 상기한 바와 같은 치환 패턴을 가질 수 있다. 또한, 헤테로아릴 기는 바람직하게는 하기 명세서 및 특허청구범위에 기술된 바와 같이 치환될 수 있다.
용어 "헤테로사이클릴"은 질소, 산소 및/또는 황으로부터 선택된 1, 2 또는 3개의 원자를 포함할 수 있는 5 또는 6원 단일환식 고리 또는 8 내지 10원 이환식 또는 3환식 고리, 예를 들어 모폴린일, 티오모폴린일, 테트라하이드로피란일, 1,1-다이옥소-티오모폴린일, 피페리딘일, 2-옥소-피페리딘일, 피롤리딘일, 2-옥소-피롤리딘일, 피페라진-2-온, 8-옥사-3-아자-바이사이클로[3.2.1]옥틸 및 피페라진일을 지칭한다. 헤테로사이클릴은 선택적으로 용어 "아릴"과 관련하여 상기한 바와 같은 치환 패턴을 가질 수 있다. 또한, 헤테로사이클릴 기는 바람직하게는 하기 명세서 및 특허청구범위에 기술된 바와 같이 치환될 수 있다.
용어 "보호기"는 작용기, 특히 하이드록시 기를 일시적으로 보호하기 위해 사용되는 기를 지칭한다. 보호기의 예는 벤질, p-메톡시벤질, t-뷰틸-다이메틸실릴, t-뷰틸-다이페닐실릴 및 (아미노 기의 보호를 위한) Boc 및 벤질옥시카본일이다.
화학식 I의 화합물은 약학적으로 허용가능한 산 부가 염을 형성할 수 있다. 이러한 약학적으로 허용가능한 염의 예는 화학식 I의 화합물과 생리학적으로 상용되는 무기 산, 예컨대 염산, 황산, 아황산 또는 인산; 또는 유기 산, 예컨대 메테인설폰산, p-톨루엔설폰산, 아세트산, 락트산, 트라이플루오로아세트산, 시트르산, 퓨마르산, 말레산, 타르타르산, 석신산 또는 살리실산의 염이다. 용어 "약학적으로 허용가능한 염"은 이러한 염을 지칭한다. 산성 기가 존재하는 화학식 I의 화합물은 또한 염기와 함께 염을 형성할 수 있다. 이러한 염의 예는 알칼리, 알칼리 토 및 암모늄 염, 예컨대 Na-, K-, Ca- 및 트라이메틸암모늄 염이다. 용어 "약학적으로 허용가능한 염"은 또한 이러한 염을 지칭한다. 산의 부가에 의해 수득되는 염이 바람직하다.
용어 "약학적으로 허용가능한 에스터"는 카복시 기가 에스터로 전환된 화학식 I의 화합물의 유도체를 포함한다. 저급-알킬, 하이드록시-저급-알킬, 저급-알콕시-저급-알킬, 아미노-저급-알킬, 모노- 또는 다이-저급-알킬-아미노-저급-알킬, 모폴리노-저급-알킬, 피롤리디노-저급-알킬, 피페리디노-저급-알킬, 피페라지노-저급-알킬, 저급-알킬-피페라지노-저급-알킬 및 아르알킬 에스터는 적절한 에스터의 예이다. 메틸, 에틸, 프로필, 뷰틸 및 벤질 에스터가 바람직한 에스터이다. 메틸 및 에틸 에스터가 특히 바람직하다. 용어 "약학적으로 허용가능한 에스터"는 또한 하이드록시 기가 무기 또는 유기 산, 예컨대 질산, 황산, 인산, 시트르산, 포름산, 말레산, 아세트산, 석신산, 타르타르산, 메테인설폰산, p-톨루엔설폰산 등에 의해 상응하는 에스터로 전환된 화학식 I의 화합물을 추가로 포함하고, 이는 살아있는 유기체에 무독성이다.
상세하게, 본 발명은 하기 화학식 I의 화합물, 및 이의 약학적으로 허용가능한 염 및 에스터에 관한 것이다:
화학식 I
Figure 112010030712503-pct00002
상기 식에서,
R1은 사이클로알킬, 저급-알킬, 사이클로알킬-저급-알킬, 아릴, 아릴-저급-알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴-저급-알킬, 헤테로사이클릴 또는 헤테로사이클릴-저급-알킬이고, 이때 사이클로알킬, 아릴, 헤테로아릴 또는 헤테로사이클릴은 하이드록시, 할로겐, 저급-알킬, 저급-알콕시, 플루오로-저급-알킬 및 플루오로-저급-알콕시로 이루어진 군 중에서 독립적으로 선택된 1 내지 4개의 치환기로 선택적으로 치환될 수 있고;
R2는 수소 또는 저급-알킬이고;
R3은 사이클로알킬, 저급-알킬, 사이클로알킬-저급-알킬, 아릴, 헤테로아릴-저급-알킬, 헤테로사이클릴 또는 헤테로사이클릴-저급-알킬이고, 이때 사이클로알킬, 아릴, 헤테로아릴 또는 헤테로사이클릴은 하이드록시, 할로겐, 저급-알킬, 저급-알콕시, 플루오로-저급-알킬, 플루오로-저급-알콕시 및 저급-알콕시-카본일로 이루어진 군 중에서 독립적으로 선택된 1 내지 4개의 치환기로 선택적으로 치환될 수 있고;
R4는 아릴, 사이클로알킬, 헤테로아릴 또는 헤테로사이클릴이고, 이때 아릴, 사이클로알킬, 헤테로아릴 또는 헤테로사이클릴은 할로겐, 저급-알킬, 저급-알콕시, 하이드록시, 다이옥소-저급-알킬렌, 플루오로-저급-알킬 및 플루오로-저급-알콕시로 이루어진 군 중에서 독립적으로 선택된 1 내지 4개의 치환기로 선택적으로 치환될 수 있고;
R5 및 R6은 서로 독립적으로 수소, 하이드록시, 하이드록시-저급-알킬, 저급-알콕시, 저급-알킬, 플루오로-저급-알킬 또는 플루오로-저급-알콕시이고;
R7, R8, R9 및 R10은 서로 독립적으로 수소, 할로겐, 하이드록시, 저급-알킬, 저급-알콕시, 플루오로-저급-알킬 또는 플루오로-저급-알콕시이다.
화학식 I의 화합물이 개별적으로 바람직하고, 이의 생리학적으로 허용가능한 염이 개별적으로 바람직하고, 이의 약학적으로 허용가능한 에스터가 개별적으로 바람직하고, 화학식 I의 화합물이 특히 바람직하다.
화학식 I의 화합물은 하나 이상의 비대칭 C 원자를 가질 수 있고, 따라서 거울상 이성질체 혼합물, 부분입체 이성질체 혼합물 또는 광학적으로 순수한 화합물로서 존재할 수 있다.
R3이 사이클로알킬, 저급-알킬, 사이클로알킬-저급-알킬, 아릴, 헤테로아릴-저급-알킬, 헤테로사이클릴 또는 헤테로사이클릴-저급-알킬이고, 이때 사이클로알킬, 아릴, 헤테로아릴 또는 헤테로사이클릴이 하이드록시, 할로겐, 저급-알킬, 저급-알콕시, 플루오로-저급-알킬 및 플루오로-저급-알콕시로 이루어진 군 중에서 독립적으로 선택된 1 내지 4개의 치환기로 선택적으로 치환될 수 있는 화학식 I의 화합물이 바람직하다.
상기 기재한 화학식 I의 바람직한 화합물은 R1이 사이클로알킬 또는 아릴이고, 이때 아릴이 하이드록시로 선택적으로 치환될 수 있는 것들이다. 보다 바람직하게, R1은 사이클로펜틸, 사이클로헥실 또는 4-하이드록시-페닐이다.
다른 바람직한 화합물은 R2가 수소인 것들이다. 또한, R3이 사이클로알킬, 특히 R3이 사이클로헥실인 것이 바람직하다.
또한, 화학식 I의 바람직한 화합물은 R3이 사이클로헥실, 에톡시-페닐, 클로로-페닐, 벤조다이옥솔릴, 클로로-벤조다이옥솔릴, 테트라하이드로-티오피란일, 테트라하이드로-티오피란일-메틸, 다이옥소-헥사하이드로-티오피란일, 다이옥소-헥사하이드로-티오피란일-메틸, 클로로페닐 또는 에톡시-카복시-사이클로프로필인 것들이다.
본 발명의 또 다른 바람직한 실시양태는 R4가 아릴 또는 피리딘일이고, 이때 아릴이 할로겐, 저급-알킬, 저급-알콕시, 하이드록시 및 다이옥소-저급-알킬렌으로 이루어진 군 중에서 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환기로 선택적으로 치환될 수 있는 상기 정의된 바와 같은 화학식 I의 화합물에 관한 것이다. 다이옥소-저급-알킬렌으로 치환된 페닐의 예는, 예를 들면 벤조다이옥솔릴 기, 특히 벤조[1,3]다이옥솔-5-일이다. 바람직하게는, R4는 할로겐, 저급-알콕시 및 다이옥소-저급-알킬렌으로 이루어진 군 중에서 독립적으로 선택된 1 내지 2개의 치환기로 선택적으로 치환될 수 있는 페닐이다. 보다 바람직하게는, R4는 3-클로로-페닐, 3-메톡시-페닐, 2,4-다이플루오로-페닐, 페닐, 벤조[1,3]다이옥솔-5-일 또는 3,5-다이플루오로-페닐이다.
또한, 화학식 I의 바람직한 화합물은 R5 및 R6이 서로 독립적으로 수소, 하이드록시, 하이드록시-저급-알킬, 저급-알콕시 또는 저급-알킬인 것들이다. 바람직하게는, R5는 수소 또는 저급-알콕시이다. 보다 바람직하게는, R5는 수소 또는 메톡시이다. 바람직하게는, R6은 수소 또는 저급-알킬이다. 보다 바람직하게는, R6은 수소이다.
본 발명의 또 다른 바람직한 실시양태는 R7, R8, R9 및 R10이 서로 독립적으로 수소 또는 할로겐인 상기 기재된 바와 같은 화학식 I의 화합물에 관한 것이다. 바람직하게는, R7은 수소이다. 바람직하게는 R8은 할로겐이고, 보다 바람직하게는 R8은 플루오로이다. 바람직하게는 R9는 수소 또는 할로겐이고, 보다 바람직하게는 R9는 수소 또는 플루오로이다. 바람직하게는, R10은 수소이다.
특히, 바람직한 화합물은 개별적인 화합물로서 실시예에 기술된 화학식 I의 화합물, 및 이의 약학적으로 허용가능한 염 및 약학적으로 허용가능한 에스터이다.
화학식 I의 바람직한 화합물은 하기 화합물로 이루어진 군으로부터 선택된 것들이다:
2-[2-(3-클로로-벤질)-5,6-다이플루오로-벤조이미다졸-1-일]-2,N-다이사이클로헥실-아세트아마이드,
2,N-다이사이클로헥실-2-[5,6-다이플루오로-2-(4-아이소프로필-벤질)-벤조이미다졸-1-일]-아세트아마이드,
2,N-다이사이클로헥실-2-[2-(4-에톡시-벤질)-5,6-다이플루오로-벤조이미다졸-1-일]-아세트아마이드,
2,N-다이사이클로헥실-2-[5,6-다이플루오로-2-(3-메톡시-벤질)-벤조이미다졸-1-일]-아세트아마이드,
2,N-다이사이클로헥실-2-[2-(3,4-다이메톡시-벤질)-5,6-다이플루오로-벤조이미다졸-1-일]-아세트아마이드,
2,N-다이사이클로헥실-2-[5,6-다이플루오로-2-(2-하이드록시-벤질)-벤조이미다졸-1-일]-아세트아마이드,
2,N-다이사이클로헥실-2-[2-(2,4-다이플루오로-벤질)-5,6-다이플루오로-벤조이미다졸-1-일]-아세트아마이드,
2-{2-[(4-클로로-페닐)-하이드록시-메틸]-5,6-다이플루오로-벤조이미다졸-1-일}-2,N-다이사이클로헥실-아세트아마이드,
2-{2-[(R)-(4-클로로-페닐)-하이드록시-메틸]-5,6-다이플루오로-벤조이미다졸-1-일}-2,N-다이사이클로헥실-아세트아마이드,
2,N-다이사이클로헥실-2-[5,6-다이플루오로-2-((S)-하이드록시-페닐-메틸)-벤조이미다졸-1-일]-아세트아마이드,
(+)-2,N-다이사이클로헥실-2-[5,6-다이플루오로-2-((R)-하이드록시-페닐-메틸)-벤조이미다졸-1-일]-아세트아마이드,
2,N-다이사이클로헥실-2-[5,6-다이플루오로-2-((S)-하이드록시-페닐-메틸)-벤조이미다졸-1-일]-아세트아마이드,
2-{2-[(R)-(3-클로로-페닐)-하이드록시-메틸]-5,6-다이플루오로-벤조이미다졸-1-일}-2,N-다이사이클로헥실-아세트아마이드,
2-{2-[(S)-(3-클로로-페닐)-하이드록시-메틸]-5,6-다이플루오로-벤조이미다졸-1-일}-2,N-다이사이클로헥실-아세트아마이드,
2,N-다이사이클로헥실-2-{2-[(R)-(3,4-다이클로로-페닐)-하이드록시-메틸]-5,6-다이플루오로-벤조이미다졸-1-일}-아세트아마이드,
2,N-다이사이클로헥실-2-{2-[(2,3-다이클로로-페닐)-하이드록시-메틸]-5,6-다이플루오로-벤조이미다졸-1-일}-아세트아마이드,
2,N-다이사이클로헥실-2-[5,6-다이플루오로-2-(하이드록시-피리딘-2-일-메틸)-벤조이미다졸-1-일]-아세트아마이드,
2,N-다이사이클로헥실-2-[5,6-다이플루오로-2-(하이드록시-피리딘-3-일-메틸)-벤조이미다졸-1-일]-아세트아마이드,
2,N-다이사이클로헥실-2-{2-[1-(3,4-다이클로로-페닐)-1-하이드록시-에틸]-5,6-다이플루오로-벤조이미다졸-1-일}-아세트아마이드,
2,N-다이사이클로헥실-2-[5,6-다이플루오로-2-(1-하이드록시-1-피리딘-2-일-에틸)-벤조이미다졸-1-일]-아세트아마이드,
2,N-다이사이클로헥실-2-[5,6-다이플루오로-2-(메톡시-페닐-메틸)-벤조이미다졸-1-일]-아세트아마이드,
2,N-다이사이클로헥실-2-[5,6-다이플루오로-2-((R)-메톡시-페닐-메틸)-벤조이미다졸-1-일]-아세트아마이드,
(-)-2,N-다이사이클로헥실-2-[5,6-다이플루오로-2-((R)-메톡시-페닐-메틸)-벤조이미다졸-1-일]-아세트아마이드,
(+)-2-사이클로헥실-N-사이클로펜틸-2-[5,6-다이플루오로-2-((R)-메톡시-페닐-메틸)-벤조이미다졸-1-일]-아세트아마이드,
(-)-(S)-2,N-다이사이클로헥실-2-[5,6-다이플루오로-2-((S)-메톡시-페닐-메틸)-벤조이미다졸-1-일]-아세트아마이드,
(-)-(R)-2,N-다이사이클로헥실-2-[5,6-다이플루오로-2-((S)-메톡시-페닐-메틸)-벤조이미다졸-1-일]-아세트아마이드,
(-)-(S)-2-사이클로헥실-N-사이클로펜틸-2-[5,6-다이플루오로-2-((S)-메톡시-페닐-메틸)-벤조이미다졸-1-일]-아세트아마이드,
(+)-(R)-2-사이클로헥실-N-사이클로펜틸-2-[5,6-다이플루오로-2-((S)-메톡시-페닐-메틸)-벤조이미다졸-1-일]-아세트아마이드,
2-[2-(벤조[1,3]다이옥솔-5-일-메톡시-메틸)-5,6-다이플루오로-벤조이미다졸-1-일]-2,N-다이사이클로헥실-아세트아마이드,
(-)-2-[2-(벤조[1,3]다이옥솔-5-일-메톡시-메틸)-5,6-다이플루오로-벤조이미다졸-1-일]-2,N-다이사이클로헥실-아세트아마이드,
(+)-2-[2-(벤조[1,3]다이옥솔-5-일-메톡시-메틸)-5,6-다이플루오로-벤조이미다졸-1-일]-2,N-다이사이클로헥실-아세트아마이드,
2,N-다이사이클로헥실-2-{5,6-다이플루오로-2-[(2-플루오로-5-메톡시-페닐)-메톡시-메틸]-벤조이미다졸-1-일}-아세트아마이드,
2,N-다이사이클로헥실-2-{5,6-다이플루오로-2-[(2-플루오로-4-메톡시-페닐)-메톡시-메틸]-벤조이미다졸-1-일}-아세트아마이드,
2,N-다이사이클로헥실-2-{2-[(3,5-다이플루오로-페닐)-메톡시-메틸]-5,6-다이플루오로-벤조이미다졸-1-일}-아세트아마이드,
2,N-다이사이클로헥실-2-{2-[(4-에톡시-2,6-다이플루오로-페닐)-메톡시-메틸]-5,6-다이플루오로-벤조이미다졸-1-일}-아세트아마이드,
2,N-다이사이클로헥실-2-{2-[(2,6-다이플루오로-페닐)-메톡시-메틸]-5,6-다이플루오로-벤조이미다졸-1-일}-아세트아마이드,
2,N-다이사이클로헥실-2-{2-[(2,3-다이플루오로-페닐)-메톡시-메틸]-5,6-다이플루오로-벤조이미다졸-1-일}-아세트아마이드,
2,N-다이사이클로헥실-2-[5,6-다이플루오로-2-(2-하이드록시-1-페닐-에틸)-벤조이미다졸-1-일]-아세트아마이드,
2-[2-(3-클로로-벤질)-5-플루오로-벤조이미다졸-1-일]-2,N-다이사이클로헥실-아세트아마이드,
2,N-다이사이클로헥실-2-[5-플루오로-2-(4-아이소프로필-벤질)-벤조이미다졸-1-일]-아세트아마이드,
2,N-다이사이클로헥실-2-[2-(4-에톡시-벤질)-5-플루오로-벤조이미다졸-1-일]-아세트아마이드,
2,N-다이사이클로헥실-2-[5-플루오로-2-(3-메톡시-벤질)-벤조이미다졸-1-일]-아세트아마이드,
2,N-다이사이클로헥실-2-[2-(3,4-다이메톡시-벤질)-5-플루오로-벤조이미다졸-1-일]-아세트아마이드,
2,N-다이사이클로헥실-2-[2-(2,4-다이플루오로-벤질)-5-플루오로-벤조이미다졸-1-일]-아세트아마이드,
2-{2-[(4-클로로-페닐)-하이드록시-메틸]-5-플루오로-벤조이미다졸-1-일}-2,N-다이사이클로헥실-아세트아마이드,
2,N-다이사이클로헥실-2-[5-플루오로-2-(메톡시-페닐-메틸)-벤조이미다졸-1-일]-아세트아마이드,
2-(2-벤질-6-클로로-5-플루오로-벤조이미다졸-1-일)-2,N-다이사이클로헥실-아세트아마이드,
2-[6-클로로-5-플루오로-2-(하이드록시-페닐-메틸)-벤조이미다졸-1-일]-2,N-다이사이클로헥실-아세트아마이드,
2-(2-벤질-벤조이미다졸-1-일)-2,N-다이사이클로헥실-아세트아마이드,
2-사이클로헥실-2-[5-플루오로-2-((R)-메톡시-페닐-메틸)-벤조이미다졸-1-일]-N-(4-하이드록시-사이클로헥실)-아세트아마이드,
2-사이클로헥실-2-[5-플루오로-2-((R)-메톡시-페닐-메틸)-벤조이미다졸-1-일]-N-(4-하이드록시-사이클로헥실)-아세트아마이드, 및
2-사이클로헥실-N-사이클로펜틸-2-[5-플루오로-2-((R)-메톡시-페닐-메틸)-벤조이미다졸-1-일]-아세트아마이드.
화학식 I의 추가의 바람직한 화합물은 하기 화합물로 이루어진 군으로부터 선택된 것들이다:
2-사이클로헥실-2-[5,6-다이플루오로-2-((R)-메톡시-페닐-메틸)-벤조이미다졸-1-일]-N-(4-하이드록시-사이클로헥실)-아세트아마이드,
N-사이클로헥실-2-[5,6-다이플루오로-2-(메톡시-페닐-메틸)-벤조이미다졸-1-일]-2-(4-메톡시-페닐)-아세트아마이드,
2-벤조[1,3]다이옥솔-5-일-N-사이클로헥실-2-[5,6-다이플루오로-2-(메톡시-페닐-메틸)-벤조이미다졸-1-일]-아세트아마이드,
N-사이클로헥실-2-[5,6-다이플루오로-2-(메톡시-페닐-메틸)-벤조이미다졸-1-일]-3-(테트라하이드로-티오피란-4-일)-프로피온아마이드,
2-(3-클로로-페닐)-N-사이클로헥실-2-[5,6-다이플루오로-2-(메톡시-페닐-메틸)-벤조이미다졸-1-일]-아세트아마이드,
N-사이클로헥실-2-[2-(사이클로헥실-메톡시-메틸)-5,6-다이플루오로-벤조이미다졸-1-일]-2-(4-메톡시-페닐)-아세트아마이드,
2-벤조[1,3]다이옥솔-5-일-N-사이클로헥실-2-[2-(사이클로헥실-메톡시-메틸)-5,6-다이플루오로-벤조이미다졸-1-일]-아세트아마이드,
N-사이클로헥실-2-[2-(사이클로헥실-메톡시-메틸)-5,6-다이플루오로-벤조이미다졸-1-일]-3-(테트라하이드로-티오피란-4-일)-프로피온아마이드,
2-(3-클로로-페닐)-N-사이클로헥실-2-[2-(사이클로헥실-메톡시-메틸)-5,6-다이플루오로-벤조이미다졸-1-일]-아세트아마이드,
N-사이클로펜틸-2-[5,6-다이플루오로-2-(메톡시-페닐-메틸)-벤조이미다졸-1-일]-2-(4-메톡시-페닐)-아세트아마이드,
2-벤조[1,3]다이옥솔-5-일-N-사이클로펜틸-2-[5,6-다이플루오로-2-(메톡시-페닐-메틸)-벤조이미다졸-1-일]-아세트아마이드,
N-사이클로펜틸-2-[5,6-다이플루오로-2-(메톡시-페닐-메틸)-벤조이미다졸-1-일]-3-(테트라하이드로-티오피란-4-일)-프로피온아마이드,
2-(3-클로로-페닐)-N-사이클로펜틸-2-[5,6-다이플루오로-2-(메톡시-페닐-메틸)-벤조이미다졸-1-일]-아세트아마이드,
2-[2-(사이클로헥실-메톡시-메틸)-5,6-다이플루오로-벤조이미다졸-1-일]-N-사이클로펜틸-2-(4-메톡시-페닐)-아세트아마이드,
2-벤조[1,3]다이옥솔-5-일-2-[2-(사이클로헥실-메톡시-메틸)-5,6-다이플루오로-벤조이미다졸-1-일]-N-사이클로펜틸-아세트아마이드,
2-[2-(사이클로헥실-메톡시-메틸)-5,6-다이플루오로-벤조이미다졸-1-일]-N-사이클로펜틸-3-(테트라하이드로-티오피란-4-일)-프로피온아마이드,
2-(3-클로로-페닐)-2-[2-(사이클로헥실-메톡시-메틸)-5,6-다이플루오로-벤조이미다졸-1-일]-N-사이클로펜틸-아세트아마이드,
2-[6-클로로-5-플루오로-2-(메톡시-페닐-메틸)-벤조이미다졸-1-일]-N-사이클로헥실-2-(4-메톡시-페닐)-아세트아마이드,
2-(6-클로로-벤조[1,3]다이옥솔-5-일)-2-[6-클로로-5-플루오로-2-(메톡시-페닐-메틸)-벤조이미다졸-1-일]-N-사이클로헥실-아세트아마이드,
2-[6-클로로-5-플루오로-2-(메톡시-페닐-메틸)-벤조이미다졸-1-일]-N-사이클로헥실-3-(테트라하이드로-티오피란-4-일)-프로피온아마이드,
2-[6-클로로-5-플루오로-2-(메톡시-페닐-메틸)-벤조이미다졸-1-일]-2-(3-클로로-페닐)-N-사이클로헥실-아세트아마이드,
2-[6-클로로-2-(사이클로헥실-메톡시-메틸)-5-플루오로-벤조이미다졸-1-일]-N-사이클로헥실-2-(4-메톡시-페닐)-아세트아마이드,
2-벤조[1,3]다이옥솔-5-일-2-[6-클로로-2-(사이클로헥실-메톡시-메틸)-5-플루오로-벤조이미다졸-1-일]-N-사이클로헥실-아세트아마이드,
2-(6-클로로-벤조[1,3]다이옥솔-5-일)-2-[6-클로로-2-(사이클로헥실-메톡시-메틸)-5-플루오로-벤조이미다졸-1-일]-N-사이클로헥실-아세트아마이드,
2-[6-클로로-2-(사이클로헥실-메톡시-메틸)-5-플루오로-벤조이미다졸-1-일]-2-(3-클로로-페닐)-N-사이클로헥실-아세트아마이드,
2-[6-클로로-5-플루오로-2-(메톡시-페닐-메틸)-벤조이미다졸-1-일]-N-사이클로펜틸-2-(4-메톡시-페닐)-아세트아마이드,
2-(6-클로로-벤조[1,3]다이옥솔-5-일)-2-[6-클로로-5-플루오로-2-(메톡시-페닐-메틸)-벤조이미다졸-1-일]-N-사이클로펜틸-아세트아마이드,
2-[6-클로로-5-플루오로-2-(메톡시-페닐-메틸)-벤조이미다졸-1-일]-N-사이클로펜틸-3-(테트라하이드로-티오피란-4-일)-프로피온아마이드,
2-[6-클로로-5-플루오로-2-(메톡시-페닐-메틸)-벤조이미다졸-1-일]-2-(3-클로로-페닐)-N-사이클로펜틸-아세트아마이드,
2-[6-클로로-2-(사이클로헥실-메톡시-메틸)-5-플루오로-벤조이미다졸-1-일]-N-사이클로펜틸-2-(4-메톡시-페닐)-아세트아마이드,
2-벤조[1,3]다이옥솔-5-일-2-[6-클로로-2-(사이클로헥실-메톡시-메틸)-5-플루오로-벤조이미다졸-1-일]-N-사이클로펜틸-아세트아마이드,
2-[6-클로로-2-(사이클로헥실-메톡시-메틸)-5-플루오로-벤조이미다졸-1-일]-N-사이클로펜틸-3-(테트라하이드로-티오피란-4-일)-프로피온아마이드,
2-[6-클로로-2-(사이클로헥실-메톡시-메틸)-5-플루오로-벤조이미다졸-1-일]-2-(3-클로로-페닐)-N-사이클로펜틸-아세트아마이드,
2,N-다이사이클로헥실-2-[2-(사이클로헥실-메톡시-메틸)-5,6-다이플루오로-벤조이미다졸-1-일]-아세트아마이드,
N-사이클로헥실-2-[5,6-다이플루오로-2-((R)-2,2,2-트라이플루오로-1-메톡시-1-페닐-에틸)-벤조이미다졸-1-일]-2-(4-메톡시-페닐)-아세트아마이드,
N-사이클로헥실-2-[5,6-다이플루오로-2-((S)-2,2,2-트라이플루오로-1-메톡시-1-페닐-에틸)-벤조이미다졸-1-일]-2-(4-메톡시-페닐)-아세트아마이드,
2-[2-(벤조[1,3]다이옥솔-5-일-메톡시-메틸)-5,6-다이플루오로-벤조이미다졸-1-일]-N-사이클로헥실-2-(4-메톡시-페닐)-아세트아마이드,
2-사이클로헥실-2-[2-(사이클로헥실-메톡시-메틸)-5,6-다이플루오로-벤조이미다졸-1-일]-N-사이클로펜틸-아세트아마이드,
N-사이클로펜틸-2-[5,6-다이플루오로-2-((S)-2,2,2-트라이플루오로-1-메톡시-1-페닐-에틸)-벤조이미다졸-1-일]-2-(4-메톡시-페닐)-아세트아마이드,
2-[2-(벤조[1,3]다이옥솔-5-일-메톡시-메틸)-5,6-다이플루오로-벤조이미다졸-1-일]-N-사이클로펜틸-2-(4-메톡시-페닐)-아세트아마이드,
N-사이클로헥실-2-[5,6-다이플루오로-2-((S)-메톡시-페닐-메틸)-벤조이미다졸-1-일]-2-(테트라하이드로-티오피란-4-일)-아세트아마이드,
N-사이클로헥실-2-[5,6-다이플루오로-2-((S)-메톡시-페닐-메틸)-벤조이미다졸-1-일]-3-(테트라하이드로-티오피란-4-일)-프로피온아마이드,
2-{사이클로헥실카바모일-[5,6-다이플루오로-2-((S)-메톡시-페닐-메틸)-벤조이미다졸-1-일]-메틸}-사이클로프로페인카복실산 에틸 에스터,
N-사이클로헥실-2-[5,6-다이플루오로-2-((R)-메톡시-페닐-메틸)-벤조이미다졸-1-일]-2-(테트라하이드로-티오피란-4-일)-아세트아마이드,
N-사이클로헥실-2-[5,6-다이플루오로-2-((R)-메톡시-페닐-메틸)-벤조이미다졸-1-일]-3-(테트라하이드로-티오피란-4-일)-프로피온아마이드,
2-{사이클로헥실카바모일-[5,6-다이플루오로-2-((R)-메톡시-페닐-메틸)-벤조이미다졸-1-일]-메틸}-사이클로프로페인카복실산 에틸 에스터,
N-사이클로헥실-2-[5,6-다이플루오로-2-((S)-메톡시-페닐-메틸)-벤조이미다졸-1-일]-2-(1,1-다이옥소-헥사하이드로-1l6-티오피란-4-일)-아세트아마이드,
N-사이클로헥실-2-[5,6-다이플루오로-2-((R)-메톡시-페닐-메틸)-벤조이미다졸-1-일]-2-(1,1-다이옥소-헥사하이드로-1l6-티오피란-4-일)-아세트아마이드,
N-사이클로헥실-2-[5,6-다이플루오로-2-((R)-메톡시-페닐-메틸)-벤조이미다졸-1-일]-3-(1,1-다이옥소-헥사하이드로-1l6-티오피란-4-일)-프로피온아마이드, 및
이들의 약학적으로 허용가능한 염 및 에스터.
특히 바람직한 화학식 I의 화합물은 하기 화합물로 이루어진 군으로부터 선택된 것들이다:
2,N-다이사이클로헥실-2-[5,6-다이플루오로-2-(3-메톡시-벤질)-벤조이미다졸-1-일]-아세트아마이드,
2,N-다이사이클로헥실-2-[2-(2,4-다이플루오로-벤질)-5,6-다이플루오로-벤조이미다졸-1-일]-아세트아마이드,
2,N-다이사이클로헥실-2-[5,6-다이플루오로-2-(메톡시-페닐-메틸)-벤조이미다졸-1-일]-아세트아마이드,
(-)-2,N-다이사이클로헥실-2-[5,6-다이플루오로-2-((R)-메톡시-페닐-메틸)-벤조이미다졸-1-일]-아세트아마이드,
(-)-(S)-2-사이클로헥실-N-사이클로펜틸-2-[5,6-다이플루오로-2-((S)-메톡시-페닐-메틸)-벤조이미다졸-1-일]-아세트아마이드,
(-)-2-[2-(벤조[1,3]다이옥솔-5-일-메톡시-메틸)-5,6-다이플루오로-벤조이미다졸-1-일]-2,N-다이사이클로헥실-아세트아마이드,
2,N-다이사이클로헥실-2-{2-[(3,5-다이플루오로-페닐)-메톡시-메틸]-5,6-다이플루오로-벤조이미다졸-1-일}-아세트아마이드,
2-[2-(3-클로로-벤질)-5-플루오로-벤조이미다졸-1-일]-2,N-다이사이클로헥실-아세트아마이드,
2,N-다이사이클로헥실-2-[5-플루오로-2-(메톡시-페닐-메틸)-벤조이미다졸-1-일]-아세트아마이드,
2-사이클로헥실-2-[5-플루오로-2-((R)-메톡시-페닐-메틸)-벤조이미다졸-1-일]-N-(4-하이드록시-사이클로헥실)-아세트아마이드,
2-사이클로헥실-N-사이클로펜틸-2-[5-플루오로-2-((R)-메톡시-페닐-메틸)-벤조이미다졸-1-일]-아세트아마이드, 및
이의 약학적으로 허용가능한 염 및 에스터.
또한, 화학식 I의 특히 바람직한 화합물은 하기 화합물로 이루어진 군 중에서 선택된다:
2-사이클로헥실-2-[5,6-다이플루오로-2-((R)-메톡시-페닐-메틸)-벤조이미다졸-1-일]-N-(4-하이드록시-사이클로헥실)-아세트아마이드,
2-(3-클로로-페닐)-N-사이클로헥실-2-[5,6-다이플루오로-2-(메톡시-페닐-메틸)-벤조이미다졸-1-일]-아세트아마이드,
2-(3-클로로-페닐)-N-사이클로펜틸-2-[5,6-다이플루오로-2-(메톡시-페닐-메틸)-벤조이미다졸-1-일]-아세트아마이드,
2-(3-클로로-페닐)-2-[2-(사이클로헥실-메톡시-메틸)-5,6-다이플루오로-벤조이미다졸-1-일]-N-사이클로펜틸-아세트아마이드,
2-[6-클로로-5-플루오로-2-(메톡시-페닐-메틸)-벤조이미다졸-1-일]-2-(3-클로로-페닐)-N-사이클로헥실-아세트아마이드,
2,N-다이사이클로헥실-2-[2-(사이클로헥실-메톡시-메틸)-5,6-다이플루오로-벤조이미다졸-1-일]-아세트아마이드,
N-사이클로헥실-2-[5,6-다이플루오로-2-((R)-메톡시-페닐-메틸)-벤조이미다졸-1-일]-2-(테트라하이드로-티오피란-4-일)-아세트아마이드, 및
이의 약학적으로 허용가능한 염 및 에스터.
본 발명의 화학식 I의 화합물이 생체내에서 모 화합물로 역전환될 수 있는 유도체를 제공하도록 작용기에서 유도체화될 수 있음이 인정된다.
본 발명은 또한 (a) 하기 화학식 II의 화합물의 환화, 또는 (b) 하기 화학식 III의 화합물의 환화를 포함하는, 상기 정의된 바와 같은 화학식 I의 화합물의 제조 방법에 관한 것이다:
[화학식 II]
Figure 112010030712503-pct00003
[화학식 III]
Figure 112010030712503-pct00004
상기 식에서,
R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9 및 R10은 상기 정의된 바와 같고;
PG는 보호기이다.
화학식 II 또는 III의 화합물의 환화는 당업자에게 널리 공지된 반응 조건하에, 예를 들어 하기 기술된 방법에 의해 하기 실시예와 유사하게 수행될 수 있다. 화학식 III의 화합물에서 적합한 보호기는, 예를 들어 3급-뷰틸옥시카본일(3급-BOC) 및 벤질옥시카본일이다.
본 발명은 또한 상기 정의된 바와 같은 방법에 의해 제조된, 상기 정의된 바와 같은 화학식 I의 화합물에 관한 것이다.
화학식 I의 화합물, 및 화학식 II 및 III의 출발 물질은 당해 분야에 공지된 방법에 의해, 또는 하기한 바와 같이 제조될 수 있다. 달리 지시되지 않는 한, 치환기 R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9 및 R10은 상기 정의된 바와 같다.
본 발명에 따른 화학식 I의 화합물은, 예를 들어 하기 제공된 방법 및 과정에 의해 제조될 수 있다. 화학식 I의 화합물의 전형적인 제조 방법은 반응식 1에 예시된다.
반응식 1
Figure 112010030712503-pct00005
예컨대 메탄올과 같은 적합한 유기 용매 중에, 2-아지도아릴아민(1), 카복실산(2), 아이소나이트릴(3) 및 알데하이드(4)를 다중-성분 반응(MCR), 소위 유기(Ugi)형 반응으로 화합물(5)로 축합한다(반응식 1, 단계 a; 전형적인 과정은 문헌["The Peptides" by Gross & Meienhofer Vol. 2, Academic Press, N.Y., 1980, pp 365-381]에서 찾을 수 있음). 이어서, 적절한 시약, 예컨대 PPh3을 사용하는 분자내 스타우딩거(Staudinger)형 반응에서, 아지도 비스아마이드(5)를 벤즈이미다졸(I)로 전환시키고(반응식 1, 단계 b), 이를 강한 염기(예를 들어, NaH 또는 LiHMDA)를 사용하는 탈양성자화, 및 알킬화제 R2-X(이때, X는 전형적인 이탈기, 예컨대 Cl, Br, I, SO2알킬, SO2플루오로알킬 또는 SO2아릴임)를 사용하는 후속 처리에 의해 선택적으로 N-알킬화할 수 있다(반응식 1, 단계 c). 많은 빌딩 블록 2 내지 4, 특히 카복실산(2)은 시판중이다. 시판중이지 않은 경우, 이들은 공개문헌에 기술되고 당업자에게 전형적으로 공지된 과정을 사용하여 시판중인 출발 물질로부터 제조될 수 있다. 예를 들어, α-알콕시아릴 아세트산(2)은 문헌[W. Reeve, C. W. Woods, J. Am. Chem. Soc. 1960, 82, 4062-4066 및 A. Carlsson, H. Corrodi, B. Waldeck Helv. Chim. Acta 1963, 46, 2271-2285]에 기재된 바와 같이 알데하이드(6)를 할로폼(예컨대, 클로로폼) 및 알콜(예컨대, 메탄올)로 염-촉매화된 축합시킴으로써 합성될 수 있다(반응식 2, 단계 2).
반응식 2
Figure 112010030712503-pct00006
α-알콕시아릴 아세트산(2)의 합성의 또 다른 방법은 저온(예컨대, -100℃)에서 질소 또는 아르곤과 같은 대기하에 무수 THF 또는 에터와 같은 불활성 용매 중 n-BuLi와 같은 강한 염기에 의한 적절한 화합물(7)의 리튬화로 이루어진다. 글리옥실산 에틸 에스터의 상기 발생된 리튬 친핵체로의 느린 첨가는 일반적인 구조식(8)의 α-하이드록시아릴 아세트산을 발생시킨다(반응식 3, 단계 a). 하이드록시산(8)의 알킬화는 적절한 3급 아민 염기(예컨대, 트라이에틸아민, N-에틸다이아이소프로필아민) 또는 무기 염기(예컨대, Cs2CO3, K2CO3) 또는 산화은(I)(Ag2O)의 첨가와 함께 통상적인 가열 또는 마이크로파 조사에 의한 가열을 사용하여 주변 온도 또는 승온에서 용매, 예컨대 DMF, 다이클로로메테인, 다이클로로에테인 또는 아세톤 중 적절한 할라이드, 메실레이트, 토실레이트(또는 임의의 다른 적합한 이탈기 X로 변형된 알콜)에 의해 또는 유사한 알킬화 반응(반응식 3, 단계 b)에 의해 수행될 수 있다. 다르게는, 화학식 9의 표적 구조는 THF, 톨루엔, 다이클로로메테인 등과 같은 상기 변형에 통상적으로 사용되는 용매에 트라이알킬포스핀과 같은 포스핀, 예컨대 트라이뷰틸포스핀((n-Bu)3P), 트라이페닐포스핀(Ph3P) 등과 다이에틸 아조다이카복실레이트(DEAD), 다이아이소프로필 아조다이카복실레이트(DIAD) 또는 다이-3급-뷰틸 아조다이카복실레이트 등의 혼합물에 의해 활성화된 알콜을 적용하는 미쓰노부(Mitsunobu) 반응(문헌[D. L. Hughes, The Mitsunobu Reaction, in Organic Reactions, Volume 42, 1992, John Wiley & Sons, New York; pp. 335-656])에 의해 입수될 수도 있다. 사용될 용매는 관련된 시약 또는 반응에 부정적 영향을 주지 않고 시약을 적어도 어느 정도 용해시킬 수 있는 한, 그 특성에 특별한 제한은 없다. 반응은 주변 온도 내지 사용된 용매의 환류 온도에 이르는 폭넓은 온도 범위에 걸쳐 일어날 수 있다. 표적 구조(2)를 제공하는 화합물(9)의 에스터 가수분해는 당업자에게 공지된 상기 전환 유형에 사용되는 표준 반응 조건을 적용하여, 예컨대 통상적인 가열 또는 마이크로파 조사에 의한 가열이 적용될 수도 있는 실온 또는 승온에서 전형적으로 THF 및 물로 구성된 용매 혼합물 중 알칼리 수산화물(예컨대, LiOH, NaOH, KOH)과 함께 교반함으로써 달성될 수 있다.
반응식 3
Figure 112010030712503-pct00007
아이소나이트릴(3)은, 예컨대 상응하는 포름아마이드 R1-NH-CHO를 적합한 시약, 예컨대 포스겐, POCl3 또는 Me2N=CH+ClCl-로 탈수시키거나, 적합한 용매, 예컨대 메탄올에서 상응하는 아민 R1-NH2과 CHCl3 및 NaOH를 반응시킴으로써 수득될 수 있다.
알데하이드(4)는 시판되거나 당업자에게 공지된 수많은 방법에 의해 제조될 수 있다. 적절한 합성 방법은, 예컨대 용매에서 적합한 환원제(예컨대, 저온에서 다이아이소뷰틸알루미늄 하이드라이드 또는 승온 또는 주변 온도에서 LiAlH4)에 의한 상응하는 카복실산 에스터의 환원 후 1차 알콜(예컨대, 테트라프로필암모늄 과루테늄산염(VII), 활성화된 MnO2 또는 데스-마틴(Dess-Martin) 페리오디네인)의 산화에 의한 알데하이드(4)의 생성을 포함한다. 2-아지도아릴아민(1)은 일반적으로 적절한 용매(예컨대, 메탄올) 중에서 NaNO2를 사용하는 다이아조화 및 적절한 아자이드 염, 예컨대 NaN3 또는 TMSN3을 사용하는 후속 처리에 의해 2-아지도아릴카복실산으로 전환되는 상응하는 2-아미노아릴카복실산으로부터 3개의 단계로 제조될 수 있다. 이어서, 생성된 2-아지도아릴카복실산은 적절한 시약(예를 들어, 트라이에틸아민과 같은 염기의 존재하의 클로로에틸포르미에이트)에 의한 그의 활성화, 및 아자이드 음이온(예를 들어, NaN3)의 적절한 공급원에 의한 후속 처리에 의해 2-아지도아릴카복실산으로부터 수득된 2-아지도아릴카복실산 아자이드의 커티어스(Curtius) 재배열을 통해 화합물(1)로 전환된다. 선택적으로, 2-아지도아릴 아민(1)은 적절한 시약(예를 들어, 트라이에틸아민과 같은 염기의 존재하의 클로로에틸포르미에이트)을 사용하는 2-아지도아릴카복실산의 활성화, 및 암모니아를 사용하는 후속 처리에 의해 수득된 2-아지도아릴카복스아마이드를 통해 제조될 수 있다. 이러한 아마이드는 NaOBr과 같은 적절한 시약을 사용하는 처리에 의해 소위 호프만(Hofmann)-재배열시에 화합물(1)로 전환된다.
하나의 출발 물질 또는 화학식 I의 화합물이 하나 이상의 반응 단계의 반응 조건하에 안정하지 않거나 반응성인 하나 이상의 작용기를 함유하는 경우, 적절한 보호기(예를 들어, 문헌["Protective Groups in Organic Chemistry" by T.W. Greene and P.G.M. Wutts, 2nd Ed., 1991, Wiley N.Y.]에 기술됨)가 당해 분야에 널리 공지된 방법을 적용하는 중요한 단계 전에 도입될 수 있다. 이러한 보호기는 공개문헌에 기술된 표준 방법을 사용하는 합성의 후반 단계에서 제거될 수 있다.
화합물 1, 2, 3 또는 4가 입체 중심을 갖는 경우, 화합물 I은 당해 분야에 널리 공지된 방법, 예를 들어 (키랄) HPLC 또는 결정화에 의해 분리될 수 있는 부분입체 이성질체 또는 거울상 이성질체의 혼합물로서 수득될 수 있다. 라세미 화합물은, 예를 들어 광학적으로 순수한 산을 사용하는 결정화, 또는 키랄 흡착제 또는 키랄 용리제를 사용하는 특정 크로마토그래피 방법에 의한 거울상체의 분리에 의해 부분입체 이성질체 염을 통해 이의 거울상체로 분리될 수 있다.
화학식 I의 화합물의 제조를 위한 대안적인 접근법은 하기 반응식 4에 예시된다.
반응식 4
Figure 112010030712503-pct00008
본 접근법에서, 모노 BOC-보호된 오르쏘 아릴렌 다이아민(10), 카복실산(2), 아이소나이트릴(3) 및 알데하이드(4)를, 예를 들어 메탄올과 같은 유기 용매 중에서 축합하여 다시 유기형 축합에 의해 비스아마이드(11)를 수득한다(반응식 4, 단계 a). 이어서, 비스아마이드(11)를 TFA 또는 HCl로 탈보호하고, 자발적으로 환화하여 목적 벤즈이미다졸(I)을 수득하고(반응식 4, 단계 b), 이는 강한 염기(예를 들어, NaH 또는 LiHMDA)를 사용하는 탈양성자, 및 알킬화제 R2-X(이때, X는 전형적인 이탈기, 예컨대 Cl, Br, I, SO2알킬, SO2플루오로알킬 또는 SO2아릴임)를 사용하는 후속 처리에 의해 선택적으로 N-알킬화될 수 있다(반응식 4, 단계 c). 본 접근법에 적용가능한 전형적인 과정은, 예를 들어 문헌[P. Tempest, V. Ma, S. Thomas, Z. Hua, M. G. Kelly, C. Hulme Tetrahedron Lett. 2001, 42, 4959-4962 and P. Tempest, V. Ma, M. G. Kelly, W. Jones, C. Hulme Tetrahedron Lett. 2001, 42, 4963-4968, or by W. Zhang, P. Tempest Tetrahedron Lett. 2004, 45, 6757-6760]에 기술되어 있다. 모노 BOC-보호된 오르쏘 아릴렌 다이아민(10)은 시판중이거나, 다이아이소프로필에틸아민과 같은 염기의 존재하에, 예를 들어 THF와 같은 유기 용매 중에서 다이-3급-뷰틸 다이카보네이트를 사용하는 처리에 의해 상응하는 보호되지 않은 다이아민으로부터 제조될 수 있다.
필요에 따라, 화합물 I에 존재하는 작용기(예컨대, -CO2알킬, 아미노 기, 사이아노 기 등)는 당업자에게 공지된 전형적인 표준 과정(예를 들어, LiAlH4를 사용하는 -CH2OH로의 -CO2알킬의 환원, -CO2H로의 -CO2알킬의 가수분해, 및 이어서 아마이드로의 선택적인 전환, 아미노 기의 아실화)을 사용하여 다른 작용기로 유도체화될 수 있다.
하나의 출발 물질 또는 화학식 I의 화합물이 하나 이상의 반응 단계로 이루어진 반응 조건하에 반응성이거나 안정하지 않은 하나 이상의 작용기를 함유하는 경우, 적절한 보호기(예를 들어, 문헌["Protective Groups in Organic Chemistry" by T.W. Greene and P.G.M. Wutts, 2nd Ed., 1991, Wiley N.Y.]에 기술됨)가 당해 분야에 널리 공지된 방법을 적용하는 중요한 단계 전에 도입될 수 있다. 이러한 보호기는 공개문헌에 기술된 표준 방법을 사용하여 합성의 후반 단계에서 제거될 수 있다.
화합물 2, 3, 4 또는 10이 입체 중심을 갖는 경우, 화합물 I은 당해 분야에 널리 공지된 방법, 예를 들어 (키랄) HPLC 또는 결정화에 의해 분리될 수 있는 부분입체 이성질체 또는 거울상 이성질체의 혼합물로서 수득될 수 있다. 라세미 화합물은, 예를 들어 광학적으로 순수한 산을 사용하는 결정화, 또는 키랄 흡착제 또는 키랄 용리제를 사용하는 특정 크로마토그래피 방법에 의한 거울상체의 분리에 의해 부분입체 이성질체 염을 통해 이의 거울상체로 분리될 수 있다.
상기 제시된 반응식에서 단계 a 및 b, 또는 단계 a, b 및 c 후 화합물 I에 존재하는 R1은 하나 또는 일련의 반응 단계를 사용하여 다른 R1로 변형되거나 다른 R1에 의해 대체될 수 있다. 2개의 가능한 예는 다음과 같다:
(a) R1(CH2Ph)이, 예를 들어 탈벤질화 조건(예를 들어, 차콜 분말상 Pd(0)와 같은 촉매의 존재하에 메탄올과 같은 용매 중에서의 수소화분해)을 사용하여 제거될 수 있고, 새로운 R1이, 예를 들어 강한 염기(예를 들어, LiHMDA)를 사용하는 생성된 CONHR2의 탈양성자화, 및 알킬화제 R1-X(이때, X는, 예를 들어 Cl, Br, I, SO2알킬, SO2플루오로알킬 또는 SO2아릴과 같은 전형적인 이탈기이고, R1은 C1-10-알킬, 저급-알콕시-저급-알킬, 저급-알콕시-카본일-저급-알킬, 사이클로알킬, 사이클로알킬-저급-알킬, 아릴-저급-알킬, 다이-아릴-저급-알킬, 헤테로아릴-저급-알킬 또는 헤테로사이클릴-저급-알킬임)를 사용하는 처리에 의하거나, 다르게는 R1-X(이때, R1은 아릴 또는 헤테로아릴이고, X는 Cl, Br, I 또는 OSO2CF3임)를 사용하는 Pd(II)-촉진된 커플링에 의해 도입될 수 있다.
(b) -CR3COOH로의 화합물 I의 -CR3CONR1R2-잔기의 아마이도리시스(amidolysis)는 적절한 조건, 예컨대 NaOH 또는 LiOH의 존재하의 아이소프로판올 중 가열과 같은 적절한 조건을 사용하여 수행될 수 있다. 이때, 새로운 아마이드 결합이 아민 HNR1R2 및 전형적인 펩타이드 커플링제, 예컨대 N,N'-카본일다이이미다졸(CDI), N,N'-다이사이클로헥실카보다이이미드(DCC), 1-(3-다이메틸-아미노프로필)-3-에틸카보다이이미드 하이드로클로라이드(EDCI), 1-[비스(다이메틸아미노) 메틸렌]-1H-1,2,3-트라이아졸로[4,5-b]피리디늄-3-옥사이드 헥사플루오로포스페이트(HATU), 1-하이드록시-1,2,3-벤조트라이아졸(HOBT), O-벤조트라이아졸-1-일-N,N,N',N'-테트라메틸-우로늄 테트라플루오로보레이트(TBTU) 등을 사용하여 형성될 수 있다. 바람직한 커플링제는 1-(3-다이메틸아미노프로필)-3-에틸카보다이이미드 하이드로클로라이드(EDCI) 또는 N,N'-카본일다이이미다졸(CDI)이다.
하나 이상의 반응 단계로 이루어진 반응 조건하에 반응성이거나 안정하지 않은, 화합물 I에 존재하는 작용기는 당해 분야에 널리 공지된 방법을 적용하는 중요한 단계 전에 적절한 보호기(예를 들어, 문헌["Protective Groups in Organic Chemistry" by T.W. Greene and P.G.M. Wutts, 2nd Ed., 1991, Wiley N.Y.]에 기술됨)에 의해 보호될 수 있다. 이러한 보호기는 공개문헌에 기술된 표준 방법을 사용하여 합성의 후반 단계에서 제거될 수 있다.
유기형 반응 생성물의 아마이도리시스의 또 다른 방법은 아세트산과 아세트산 무수물의 혼합물 중 아질산나트륨을 사용하여 화합물(12)과 같은 벤즈이미다졸을 처리하여 중간체 다이아조타티온 반응 생성물을 제공하고, 이는 재정렬 후에 알칼리성 수산화물(예컨대, LiOH, NaOH, KOH)과 과산화수소의 혼합물과의 반응시 상응하는 유리 카복실산(13)으로 분열될 수 있다(반응식 5, 단계 a; 문헌[E. H. White J. Am. Chem. Soc. 1955, 77, 6011-6014, D. A: Evans, P. H. Carter, C. J. Dinsmore, J. C. Barrow, J. L. Katz, D. W. Kung Tetrahedron Lett. 1997, 38, 4535-4538] 참고). 아마이드 분열 반응은 사용될 수 있는 아마이드의 특성에 관하여 광범위하며 단지 벤질아마이드로 제한된 의미를 갖지 않는다. 유기형 반응 단계에서 키랄 산의 적용은 부분입체 이성질체의 형성을 야기시키며, 이는 아마이드(12) 또는 유리 산(13)의 단계 중 어느 하나를 정상 실리카 상의 표준 크로마토그래피에 의해 분리시킬 수도 있다. 다르게는, 키랄 산(13)은 당업자에게 공지된 표준 방법, 예컨대 키랄 아민과의 결정화 또는 키랄 크로마토그래피에 의해 분할될 수 있다.
반응식 5
Figure 112010030712503-pct00009
화학식 I의 화합물의 약학적으로 허용가능한 염으로의 전환은, 이러한 화합물을 무기 산, 예를 들어 할로겐화수소산, 예를 들어 염화수소산 또는 브롬화수소산, 또는 다른 무기 산, 예를 들어 황산, 질산, 인산 등, 또는 유기 산, 예를 들어 아세트산, 시트르산, 말레산, 퓨마르산, 타르타르산, 메테인설폰산 또는 p-톨루엔설폰산으로 처리함으로써 수행될 수 있다. 무기 또는 유기 산과의 염은 당업자에게 공지된 표준 방법에 의해, 예를 들어 적절한 용매, 예컨대 다이옥산 또는 THF에 화학식 I의 화합물을 용해시키고 적절한 양의 상응하는 산을 첨가함으로써 수득될 수 있다. 생성물은 편리하게는 여과 또는 크로마토그래피에 의해 단리될 수 있다. 산성 기가 존재하는 경우, 상응하는 염을 생리학적으로 상용가능한 염기를 사용하는 처리에 의해 화학식 I의 화합물로부터 제조할 수 있다. 이러한 염을 형성하기 위한 하나의 가능한 방법은, 예를 들어 1/n 당량의 염기성 염, 예를 들어 M(OH)n(이때, M은 금속 또는 암모늄 양이온이고, n은 하이드록사이드 음이온의 수임)을 적절한 용매(예를 들어, 에탄올, 에탄올-물 혼합물, 테트라하이드로퓨란-물 혼합물)중 화합물의 용액에 첨가하고, 증발 또는 동결건조에 의해 용매를 제거하는 것이다.
화학식 I의 화합물의 약학적으로 허용가능한 에스터로의 전환은, 예를 들어 축합제, 예컨대 벤조트라이아졸-1-일옥시트리스(다이메틸아미노)포스포늄 헥사플루오로포스페이트(BOP), N,N-다이사이클로헥실카보다이이미드(DCC), N-(3-다이메틸아미노프로필)-N'-에틸카보다이이미드 하이드로클로라이드(EDCI) 또는 O-(1,2-다이하이드로-2-옥소-1-피리딜)-N,N,N,N-테트라-메틸우로늄-테트라플루오로보레이트(TPTU)와 함께 카복실산, 예컨대 아세트산을 사용하여 분자 중에 존재하는 하이드록시 기를 처리하여 카복실산 에스터를 생성함으로써 수행될 수 있다. 또한, 화학식 I의 화합물에 존재하는 카복시 기를 상기한 바와 유사한 조건하에 적절한 알콜과 반응시킬 수 있다.
제조 방법이 실시예에서 기술되지 않는 한, 화학식 I의 화합물, 및 모든 중간체 생성물을 상기한 방법 또는 유사한 방법에 따라 제조할 수 있다. 출발 물질은 시판중이고 당해 분야에 공지되어 있거나, 또는 본원에 기술된 바와 유사한 방법에 의해 제조될 수 있다.
상기한 바와 같이, 본 발명의 신규한 화합물은 FXR에 결합하고 선택적으로 이를 활성화시키는 것으로 밝혀졌다. 따라서, 이들은 FXR 조절제, 바람직하게는 FXR 작용제에 의해 영향을 받는 질병의 치료 및 예방에 사용될 수 있다. 이러한 질병은 증가된 지질 및 콜레스테롤 수준, 특히 고 LDL-콜레스테롤, 고 트라이글리세라이드, 저 HDL-콜레스테롤, 이상지질혈증, 콜레스테롤 흡수 질병, 죽상경화증, 말초 폐쇄증, 허혈성 뇌졸중, 당뇨병, 특히 비-인슐린 의존성 진성 당뇨병, 대사 증후군, 당뇨병성 신질환, 비만, 콜레스테롤 담석증, 간의 담즙 정체/섬유증, 비알콜성 지방간염(NASH), 비알콜성 지방간 질환(NAFLD), 건선, 암, 특히 위장암, 골다공증, 파킨슨병, 알츠하이머병을 포함한다.
따라서, 본 발명은 또한 상기 정의된 바와 같은 화합물, 및 약학적으로 허용가능한 담체 및/또는 보조제를 포함하는 약학 조성물에 관한 것이다.
마찬가지로 본 발명은 치료 활성 물질, 특히 FXR 조절제, 바람직하게는 FXR 작용제에 의해 영향을 받는 질병의 치료 및/또는 예방을 위한 치료 활성 물질로서 사용되는 상기 기재된 화합물을 포함한다. 이러한 질병은 증가된 지질 및 콜레스테롤 수준, 특히 고 LDL-콜레스테롤, 고 트라이글리세라이드, 저 HDL-콜레스테롤, 이상지질혈증, 콜레스테롤 흡수 질병, 죽상경화증, 말초 폐쇄증, 허혈성 뇌졸중, 당뇨병, 특히 비-인슐린 의존성 진성 당뇨병, 대사 증후군, 당뇨병성 신질환, 비만, 콜레스테롤 담석증, 간의 담즙 정체/섬유증, 비알콜성 지방간염(NASH), 비알콜성 지방간 질환(NAFLD), 건선, 암, 특히 위장암, 골다공증, 파킨슨병, 알츠하이머병을 포함한다.
또 다른 바람직한 실시양태에서, 본 발명은 FXR 조절제, 바람직하게는 FXR 작용제에 의해 영향을 받는 질병의 치료 및/또는 예방 방법에 관한 것이다. 이러한 질병은 증가된 지질 및 콜레스테롤 수준, 특히 고 LDL-콜레스테롤, 고 트라이글리세라이드, 저 HDL-콜레스테롤, 이상지질혈증, 콜레스테롤 흡수 질병, 죽상경화증, 말초 폐쇄증, 허혈성 뇌졸중, 당뇨병, 특히 비-인슐린 의존성 진성 당뇨병, 대사 증후군, 당뇨병성 신질환, 비만, 콜레스테롤 담석증, 간의 담즙 정체/섬유증, 비알콜성 지방간염(NASH), 비알콜성 지방간 질환(NAFLD), 건선, 암, 특히 위장암, 골다공증, 파킨슨병, 알츠하이머병을 포함하며, 상기 방법은 상기 정의된 화합물을 인간 또는 동물에게 투여함을 포함한다.
또한, 본 발명은 FXR 조절제, 바람직하게는 FXR 작용제에 의해 영향을 받는 질병의 치료 및/또는 예방에 있어서 상기 정의된 화합물의 용도에 관한 것이다. 이러한 질병은 증가된 지질 및 콜레스테롤 수준, 특히 고 LDL-콜레스테롤, 고 트라이글리세라이드, 저 HDL-콜레스테롤, 이상지질혈증, 콜레스테롤 흡수 질병, 죽상경화증, 말초 폐쇄증, 허혈성 뇌졸중, 당뇨병, 특히 비-인슐린 의존성 진성 당뇨병, 대사 증후군, 당뇨병성 신질환, 비만, 콜레스테롤 담석증, 간의 담즙 정체/섬유증, 비알콜성 지방간염(NASH), 비알콜성 지방간 질환(NAFLD), 건선, 암, 특히 위장암, 골다공증, 파킨슨병, 알츠하이머병을 포함한다.
또한, 본 발명은 FXR 작용제에 의해 조절되는 질병의 치료적 및/또는 예방적 치료, 특히 증가된 지질 및 콜레스테롤 수준, 고 LDL-콜레스테롤, 고 트라이글리세라이드, 저 HDL-콜레스테롤, 이상지질혈증, 죽상경화증, 당뇨병, 비-인슐린 의존성 진성 당뇨병, 대사 증후군, 비만, 콜레스테롤 담석증, 간의 담즙 정체/섬유증, 비알콜성 지방간염(NASH), 비알콜성 지방간 질환(NAFLD), 건선, 콜레스테롤 흡수 질병, 암, 위장암, 골다공증, 말초 폐쇄증, 허혈성 뇌졸중, 파킨슨병 및/또는 알츠하이머병의 치료적 및/또는 예방적 치료를 위한 약제의 제조에 있어서 상기 기재된 화합물의 용도에 관한 것이다. 이러한 약제는 상기 기재된 화합물을 포함한다.
고 LDL-콜레스테롤 수준, 고 트라이글리세라이드, 이상지질혈증, 콜레스테롤 담석증, 암, 비-인슐린 의존성 진성 당뇨병 및 대사 증후군, 특히 고 LDL 콜레스테롤, 고 트라이글리세라이드 수준 및 이상지질혈증의 예방 및/또는 치료가 바람직하다.
하기 시험을 화학식 I의 화합물의 활성을 측정하기 위해 수행하였다. 결합 분석에 대한 배경 정보는 문헌[Nichols J S et al., "Development of a scintillation proximity assay for peroxisome proliferator-activated receptor gamma ligand binding domain", (1998) Anal. Biochem. 257: 112-119]에서 찾을 수 있다.
박테리아성 및 포유류 발현 벡터를 구성하여 인간 FXR(aa 193-473)의 리간드 결합 도메인(LBD)에 융합된 글루타티온-s-전이효소(GST) 및 Gal4 DNA 결합 도메인(GAL) 단백질을 생성하였다. 이를 달성하기 위하여, FXR LBD를 코딩하는 서열의 부분을 폴리머라제 쇄 반응(PCR)에 의한 전장 클론으로부터 PCR에 의해 증폭시키고 이어서 플라스미드 벡터로 서브클로닝하였다. 최종 클론을 DNA 서열 분석에 의해 확인하였다.
GST-LBD 융합 단백질의 유도, 발현 및 후속적인 정제는 표준 방법(문헌[Current Protocols in Molecular Biology, Wiley Press, ed. Ausubel et al.])에 의해 대장균(E. coli) 균주 BL21(pLysS) 세포에서 수행되었다.
방사리간드 결합 분석
FXR 리간드 결합 도메인에 대한 시험 물질의 결합을 방사리간드 치환 분석에서 평가하였다. 분석을 50mM Hepes, pH 7.4, 10mM NaCl, 5mM MgCl2, 0.01% CHAPS로 이루어진 완충제에서 수행하였다. 96-웰 플레이트내의 각각의 반응 웰에 대해, 4OnM의 GST-FXR LBD 융합 단백질을 10㎍ 글루타티온 이트륨 실리케이트 SPA 비드(파마시아아머샴(PharmaciaAmersham))에 50㎕의 최종 부피로 진탕에 의해 결합하였다. 방사리간드(예를 들어, 2OnM의 2,N-다이사이클로헥실-2-[2-(2,4-다이메톡시-페닐)-벤조이미다졸-1-일]-아세트아마이드) 및 시험 화합물을 첨가하고, 섬광 근접 계수를 수행하였다. 모든 결합 분석을 96-웰 플레이트에서 수행하고, 결합된 리간드의 양을 옵티플레이트스(OptiPlates)(팩카드(Packard))를 사용하여 팩카드 탑카운트(Packard TopCount)상에서 측정하였다. 투여량 반응 곡선을 6 x 10-9M 내지 2.5 x 10-5M의 시험 화합물 농도 범위내에서 작성하고, IC50을 계산하였다.
루시퍼라제 전사성 리포터 유전자 분석
신생아 햄스터 신장 세포(BHK21 ATCC CCLlO)를 95% O2:5% CO2 대기하에 37℃에서 10% FBS를 함유하는 DMEM 배지안에서 성장시켰다. 세포를 105세포/웰의 밀도에서 6-웰 플레이트에 시딩하고, 이어서 pFA-FXR-LBD 또는 발현 플라스미드와 리포터 플라스미드로 형질감염시켰다. 형질감염을 제안된 프로토콜에 따라 푸젠 6(Fugene 6) 시약(로슈 몰리쿨러 바이오케미칼스(Roche Molecular Biochemicals))을 사용하여 달성하였다. 형질감염한 후 6시간 후, 세포를 트립신처리에 의해 수확하고, 2 x 105세포/웰의 밀도로 96-웰 플레이트에 시딩하였다. 세포를 부착한 후 24시간 후, 배지를 제거하고, 시험 물질 또는 대조 리간드를 함유하는 페놀 레드-비함유 배지 100㎕로 대체하였다(최종 DMSO 농도: 0.4%). 시험 물질로 세포를 24시간 동안 배양한 후, 50㎕의 상청액을 경사분리하고, 이어서 50㎕의 루시퍼라제 컨스탄트-라이트 레전트(Luciferase Constant-Light Reagent; 로슈 몰리쿨러 바이오케미칼스)를 첨가하여 세포를 분해하고, 루시퍼라제 반응을 개시하였다. 루시퍼라제 활성의 척도로서 발광을 팩카드 탑카운트에서 검출하였다. 시험 물질의 존재하의 전사성 활성화가, 시험 물질의 부재하에 배양된 세포와 비교하여 발광의 폴드-체인지(fold-change)로서 표현되었다. EC50 값을 XLfit 프로그램(영국 소재 아이디 비즈니스 솔루션스 리미티드(ID Business Solutions Ltd))을 사용하여 계산하였다.
화학식 I에 따른 화합물은 상기 분석(EC50 또는 IC50)중 하나 이상에서 바람직하게는 0.1nM 내지 10μM, 더욱 바람직하게는 0.1 내지 100nM의 활성을 갖는다.
예를 들어, 하기 화합물은 상기 기재된 분석에서 하기 EC50 및 IC50 값을 나타냈다:
Figure 112010030712503-pct00010
Figure 112010030712503-pct00011
Figure 112010030712503-pct00012
Figure 112010030712503-pct00013
Figure 112010030712503-pct00014
화학식 I의 화합물 및/또는 이의 약학적으로 허용가능한 염은, 약제로서, 예를 들어 장관, 비경구 또는 국소 투여를 위한 약학 제제의 형태로 사용될 수 있다. 이는, 예를 들어 경구적으로, 예를 들어 정제, 코팅된 정제, 당의정, 경질 및 연질 젤라틴 캡슐, 용액, 에멀젼 또는 현탁액의 형태로, 직장으로, 예를 들어 좌제의 형태로, 비경구적으로, 예를 들어 주사 용액 또는 현탁액 또는 주입 용액의 형태로, 또는 국소적으로, 예를 들어 연고, 크림 또는 오일의 형태로 투여될 수 있다. 경구 투여가 바람직하다.
약학 제제의 제조는, 설명된 화학식 I의 화합물 및/또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을, 선택적으로 다른 치료학적으로 가치 있는 물질과 조합하여 적절한 무독성 불활성의 치료학적으로 상용가능한 고체 또는 액체 담체 물질, 및 필요에 따라 통상적인 약학 보조제와 함께 생약 투여 형태로 만듦으로써 당업자에게 익숙한 방식으로 수행될 수 있다.
적절한 담체 물질은 무기 담체 물질뿐만 아니라 유기 담체 물질이다. 따라서, 예를 들어 락토스, 옥수수 전분 또는 이의 유도체, 활석, 스테아르산 또는 이의 염이 정제, 코팅된 정제, 당의정 및 경질 젤라틴 캡슐을 위한 담체 물질로서 사용될 수 있다. 연질 젤라틴 캡슐을 위한 적절한 담체 물질은, 예를 들어 식물성 오일, 왁스, 지방 및 반-고체 및 액체 폴리올(그러나, 활성 성분의 성질에 따라, 연질 젤라틴 캡슐의 경우 어떠한 담체도 필요하지 않을 수 있음)이다. 용액 및 시럽의 제조를 위한 적절한 담체 물질은, 예를 들어 물, 폴리올, 수크로스, 전화당 등이다. 주사 용액을 위한 적절한 담체 물질은, 예를 들어 물, 알콜, 폴리올, 글리세롤 및 식물성 오일이다. 좌제를 위한 적절한 담체 물질은, 예를 들어 천연 또는 경화된 오일, 왁스, 지방 및 반-액체 또는 액체 폴리올이다. 국소 제제를 위한 적절한 담체 물질은 글리세라이드, 반-합성 및 합성 글리세라이드, 수소화된 오일, 액체 왁스, 액체 파라핀, 액체 지방 알콜, 스테롤, 폴리에틸렌 글리콜 및 셀룰로스 유도체이다.
유용한 안정화제, 보존제, 습윤제 및 에멀젼화제, 점조도-개선제, 향미-개선제, 삼투압을 변화시키기 위한 염, 완충제 물질, 가용화제, 착색제 및 차폐제 및 산화방지제가 약학 보조제로서 고려된다.
화학식 I의 화합물의 투여량은 조절되는 질병, 환자의 연령 및 개별적인 상태, 및 투여 방식에 따라 광범위한 한계내에서 변할 수 있고, 물론 각각 특정 경우의 개별적인 요건에 맞춰질 것이다. 성인 환자의 경우, 약 1 내지 1,000mg, 특히 약 1 내지 300mg의 일일 투여량이 고려된다. 질병의 중증도 및 정확한 약동학적 프로파일에 따라, 화합물을 하나 또는 수개의 일일 투여 단위로, 예를 들어 1 내지 3개의 투여 단위로 투여할 수 있다.
약학 제제는 통상적으로 약 1 내지 500mg, 바람직하게는 1 내지 100mg의 화학식 I의 화합물을 함유한다.
하기 실시예는 본 발명을 더욱 상세히 설명하는 역할을 한다. 그러나 이는 어떠한 방식으로든 이의 범위를 제한하고자 하는 것이 아니다.
실시예
약어
DMAP = 4-다이메틸아미노피리딘, DMF = N,N-다이메틸포름아마이드, DMSO = 다이메틸 설폭사이드, NaHCO3 = 탄산수소나트륨, Na2SO4 = 황산나트륨, h = 시간, HATU = 1-[비스(다이메틸아미노)메틸렌]-1H-1,2,3-트라이아졸로[4,5-b]피리디늄-3-옥사이드 헥사플루오로포스페이트, HCl = 염화수소, HPLC = 고 성능 액체 크로마토그래피, ISP = 파지티브 이온 분무(방식), ISN = 네가티브 이온 분무(방식), min = 분, LiOH = 수산화리튬, MS = 질량 스펙트럼, NH4Cl = 염화암모늄, NMR = 핵 자기 공명, P = 보호기, R = 임의의 기, rt = 실온, SiO2 = 실리카 겔, THF = 테트라하이드로퓨란, X = 할로겐.
일반적인 언급
반응을, 필요에 따라 질소 또는 아르곤 대기하에 수행하였다. 달리 언급되지 않는 경우, 거울상 이성질체 또는 부분입체 이성질체의 혼합물을 시험관내 프로파일링에 사용하였다.
실시예 1
2-[2-(3-클로로-벤질)-5,6-다이플루오로-벤조이미다졸-1-일]-2, N -다이사이클로헥실-아세트아마이드
단계 1:
(2-아미노-4,5-다이플루오로-페닐)-카밤산 3급 -뷰틸 에스터
THF(100 mL) 중 다이-3급-뷰틸 다이카보네이트(14.8 g, 67.8 mmol, 2.0 당량; [CAS RN 24424-99-5]) 및 4-다이메틸아미노피리딘(0.21 g, 1.7 mmol, 0.05 당량; DMAP; [CAS RN 1122-58-3])의 용액에 4,5-다이플루오로-2-나이트로-페닐아민(5.9 g, 33.9 mmol, 1.0 당량; [CAS RN 78056-39-0])을 첨가하고, 혼합물을 72시간 동안 실온에서 교반하였다. 용매를 감압하에 증발시키고, 조질 반응 생성물을 에틸 아세테이트를 사용하여 포화 NaHCO3 용액으로부터 추출하였다. 유기 상을 Na2SO4 상에서 건조하고, 잔여물을 다이클로로메테인 중에서 취하여 0℃로 냉각시켰다. 트라이플루오로아세트산(7.73 g, 67.8 mmol, 2.0 당량)을 서서히 첨가하고, 48시간 동안 0℃에서 반응 혼합물을 교반하였다. 2N NaOH 용액을 첨가하여 용액의 pH를 7로 조정하였다. 유기 층을 분리하고 감압하에 증발시켰다. 잔여물을 에틸 아세테이트에서 취하고, 포화 NaHCO3 용액으로부터 생성물을 추출하고, 유기 상을 Na2SO4 상에서 건조하고, 중간체를 키에셀겔(Kieselgel) 크로마토그래피를 통해 단리시켰다. 정제된 생성물(4.28 g, 15.6 mmol, 1.0 당량)을 DMF(50 mL)에 용해시키고, 포화 NH4Cl(13 mL) 용액을 첨가하였다. 아연 분말(5.10 g, 78.0 mmol, 5.0 당량)을 첨가하고, 현탁액을 80℃에서 30분 동안 및 실온에서 2시간의 추가의 시간 동안 교반하였다. 남아있는 고체를 여과 제거하고, 유기 층을 증발시켰다. 생성물을 에틸 아세테이트를 사용하여 포화 NaHCO3 용액으로부터 추출하고, 유기 층을 Na2SO4 상에서 건조하고, 조질 반응 생성물을 키에셀겔 크로마토그래피를 통해 정제하였다. 1H NMR(300 MHz, DMSO): δ1.46 (s, 9H), 5.03 (br s, 2H), 6.65 (dd, J = 8.2 Hz, J = 12.9 Hz, 1H), 7.30 (dd, J = 8.9 Hz, J = 12.3 Hz, 1H), 8.38 (br s, 1H). MS (ISN): 243.4 [M-H]-.
단계 2:
메탄올(2.0 mL) 중 (2-아미노-4,5-다이플루오로-페닐)-카밤산 3급-뷰틸 에스터(36.64 mg, 0.15 mmol, 1.0 당량)의 용액에 사이클로헥세인카브알데하이드(25.80 mg, 27.08 μL, 0.23 mmol, 1.5 당량; [2043-61-0])를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 교반하였다. 30분 후에, (3-클로로-페닐)-아세트산(34.12 mg, 0.20 mmol, 1.33 당량; [CAS RN 1878-65-5]) 및 사이클로헥실 아이소사이아나이드(16.38 mg, 18.41 μL, 0.15 mmol, 1.0 당량; [931-53-3])를 첨가하고, 2시간 동안 실온에서 계속 교반하였다. 다이옥산(0.2 mL) 중 4M HCl 용액을 첨가하고, 반응 혼합물을 밤새 실온에서 교반하였다. 감압하에 용매 혼합물을 제거하고, 아세토나이트릴/물의 구배로 용리하는 역상 분취용 HPLC에 의해 정제하여 표제 화합물 15.7 mg(21%)이 제공되었다. MS (ISP): 500.2 [M+H]+.
실시예 2
2, N -다이사이클로헥실-2-[5,6-다이플루오로-2-(4-아이소프로필-벤질)-벤조이미다졸-1-일]-아세트아마이드
(3-클로로-페닐)-아세트산을 (4-아이소프로필-페닐)-아세트산([CAS RN 4476-28-2])으로 대체하여, 실시예 1과 유사하게 표제 화합물을 제조하였다. MS (ISP): 508.4 [M+H]+.
실시예 3
2, N -다이사이클로헥실-2-[2-(4-에톡시-벤질)-5,6-다이플루오로-벤조이미다졸-1-일]-아세트아마이드
(3-클로로-페닐)-아세트산을 (4-에톡시-페닐)-아세트산([CAS RN 4919-33-9])으로 대체하여, 실시예 1과 유사하게 표제 화합물을 제조하였다. MS (ISP): 510.3 [M+H]+.
실시예 4
2, N -다이사이클로헥실-2-[5,6-다이플루오로-2-(3-메톡시-벤질)-벤조이미다졸-1-일]-아세트아마이드
(3-클로로-페닐)-아세트산을 (3-메톡시-페닐)-아세트산([CAS RN 1798-09-0])으로 대체하여, 실시예 1과 유사하게 표제 화합물을 제조하였다. MS (ISP): 496.2 [M+H]+.
실시예 5
2, N -다이사이클로헥실-2-[2-(3,4-다이메톡시-벤질)-5,6-다이플루오로-벤조이미다졸-1-일]-아세트아마이드
(3-클로로-페닐)-아세트산을 (3,4-다이메톡시-페닐)-아세트산([CAS RN 93-40-3])으로 대체하여, 실시예 1과 유사하게 표제 화합물을 제조하였다. MS (ISN): 526.0 [M+H]+.
실시예 6
2, N -다이사이클로헥실-2-[5,6-다이플루오로-2-(2-하이드록시-벤질)-벤조이미다졸-1-일]-아세트아마이드
(3-클로로-페닐)-아세트산을 (3-하이드록시-페닐)-아세트산([CAS RN 621-37-4])으로 대체하여, 실시예 1과 유사하게 표제 화합물을 제조하였다. MS (ISP): 482.5 [M+H]+.
실시예 7
2, N -다이사이클로헥실-2-[2-(2,4-다이플루오로-벤질)-5,6-다이플루오로-벤조이미다졸-1-일]-아세트아마이드
(3-클로로-페닐)-아세트산을 (2,4-다이플루오로-페닐)-아세트산([CAS RN 81228-09-3])으로 대체하여, 실시예 1과 유사하게 표제 화합물을 제조하였다. MS (ISP): 502.1 [M+H]+.
실시예 8
2-{2-[(4-클로로-페닐)-하이드록시-메틸]-5,6-다이플루오로-벤조이미다졸-1-일}-2, N -다이사이클로헥실-아세트아마이드
(3-클로로-페닐)-아세트산을 (4-클로로-페닐)-하이드록시-아세트산([CAS RN 492-86-4])으로 대체하여, 실시예 1과 유사하게 표제 화합물을 제조하였다. MS (ISP): 516.2 [M+H]+.
실시예 9
2-{2-[( R )-(4-클로로-페닐)-하이드록시-메틸]-5,6-다이플루오로-벤조이미다졸-1-일}-2, N -다이사이클로헥실-아세트아마이드
(3-클로로-페닐)-아세트산을 (R)-(4-클로로-페닐)-하이드록시-아세트산([CAS RN 32189-36-9])으로 대체하여, 실시예 1과 유사하게 표제 화합물을 제조하였다. MS (ISP): 516.3 [M+H]+.
실시예 10
2, N -다이사이클로헥실-2-[5,6-다이플루오로-2-(( S )-하이드록시-페닐-메틸)-벤조이미다졸-1-일]-아세트아마이드
(3-클로로-페닐)-아세트산을 (S)-하이드록시-페닐-아세트산([CAS RN 17199-29-0])으로 대체하여, 실시예 1과 유사하게 표제 화합물을 제조하였다. MS (ISP): 482.5 [M+H]+.
실시예 11
(+)-2, N -다이사이클로헥실-2-[5,6-다이플루오로-2-(( R )-하이드록시-페닐-메틸)-벤조이미다졸-1-일]-아세트아마이드
(3-클로로-페닐)-아세트산을 (R)-하이드록시-페닐-아세트산([CAS RN 611-71-2])으로 대체하여, 실시예 1과 유사하게 표제 화합물을 제조하였다. 입체 이성질체의 분리는 아이소프로판올/헵테인의 구배로 용리하는 키랄 분취용 HPLC(키랄셀(Chiralcel) OD)에 의해 수행하였다. MS (ISP): 482.5 [M+H]+.
실시예 12
2, N -다이사이클로헥실-2-[5,6-다이플루오로-2-(( S )-하이드록시-페닐-메틸)-벤조이미다졸-1-일]-아세트아마이드
(3-클로로-페닐)-아세트산을 (S)-하이드록시-페닐-아세트산([CAS RN 17199-29-0])으로 대체하여, 실시예 1과 유사하게 표제 화합물을 제조하였다. MS (ISP): 482.4 [M+H]+.
실시예 13
2-{2-[( R )-(3-클로로-페닐)-하이드록시-메틸]-5,6-다이플루오로-벤조이미다졸-1-일}-2, N -다이사이클로헥실-아세트아마이드
(3-클로로-페닐)-아세트산을 (R)-(3-클로로-페닐)-하이드록시-아세트산([CAS RN 61008-98-8])으로 대체하여, 실시예 1과 유사하게 표제 화합물을 제조하였다. MS (ISP): 516.3 [M+H]+.
실시예 14
2-{2-[( S )-(3-클로로-페닐)-하이드록시-메틸]-5,6-다이플루오로-벤조이미다졸-1-일}-2, N -다이사이클로헥실-아세트아마이드
(3-클로로-페닐)-아세트산을 (S)-(3-클로로-페닐)-하이드록시-아세트산([CAS RN 32222-43-8])으로 대체하여, 실시예 1과 유사하게 표제 화합물을 제조하였다. MS (ISP): 516.3 [M+H]+.
실시예 15
2, N -다이사이클로헥실-2-{2-[( R )-(3,4-다이클로로-페닐)-하이드록시-메틸]-5,6-다이플루오로-벤조이미다졸-1-일}-아세트아마이드
(3-클로로-페닐)-아세트산을 (R)-(3,4-다이클로로-페닐)-하이드록시-아세트산([CAS RN 51359-76-3])으로 대체하여, 실시예 1과 유사하게 표제 화합물을 제조하였다. MS (ISP): 550.3 [M+H]+.
실시예 16
2, N -다이사이클로헥실-2-{2-[(2,3-다이클로로-페닐)-하이드록시-메틸]-5,6-다이플루오로-벤조이미다졸-1-일}-아세트아마이드
(3-클로로-페닐)-아세트산을 (2,3-다이클로로-페닐)-하이드록시-아세트산([CAS RN 35599-91-8])으로 대체하여, 실시예 1과 유사하게 표제 화합물을 제조하였다. MS (ISP): 550.3 [M+H]+.
실시예 17
2, N -다이사이클로헥실-2-[5,6-다이플루오로-2-(하이드록시-피리딘-2-일-메틸)-벤조이미다졸-1-일]-아세트아마이드
(3-클로로-페닐)-아세트산을 하이드록시-피리딘-2-일-아세트산([CAS RN 89791-91-3])으로 대체하여, 실시예 1과 유사하게 표제 화합물을 제조하였다. MS (ISP): 483.5 [M+H]+.
실시예 18
2, N -다이사이클로헥실-2-[5,6-다이플루오로-2-(하이드록시-피리딘-3-일-메틸)-벤조이미다졸-1-일]-아세트아마이드
(3-클로로-페닐)-아세트산을 하이드록시-피리딘-3-일-아세트산([CAS RN 49769-60-0])으로 대체하여, 실시예 1과 유사하게 표제 화합물을 제조하였다. MS (ISP): 483.5 [M+H]+.
실시예 19
2, N -다이사이클로헥실-2-{2-[1-(3,4-다이클로로-페닐)-1-하이드록시-에틸]-5,6-다이플루오로-벤조이미다졸-1-일}-아세트아마이드
(3-클로로-페닐)-아세트산을 2-(3,4-다이클로로-페닐)-2-하이드록시-프로피온산([CAS RN 75122-96-2])으로 대체하여, 실시예 1과 유사하게 표제 화합물을 제조하였다. MS (ISP): 564.3 [M+H]+.
실시예 20
2, N -다이사이클로헥실-2-[5,6-다이플루오로-2-(1-하이드록시-1-피리딘-2-일-에틸)-벤조이미다졸-1-일]-아세트아마이드
(3-클로로-페닐)-아세트산을 2-하이드록시-2-피리딘-2-일-프로피온산([CAS RN 115919-16-9])으로 대체하여, 실시예 1과 유사하게 표제 화합물을 제조하였다. MS (ISP): 497.6 [M+H]+.
실시예 21
2, N -다이사이클로헥실-2-[5,6-다이플루오로-2-(메톡시-페닐-메틸)-벤조이미다졸-1-일]-아세트아마이드
(3-클로로-페닐)-아세트산을 메톡시-페닐-아세트산([CAS RN 7021-09-2])으로 대체하여, 실시예 1과 유사하게 표제 화합물을 제조하였다. MS (ISP): 496.2 [M+H]+.
실시예 22
2, N -다이사이클로헥실-2-[5,6-다이플루오로-2-(( R )-메톡시-페닐-메틸)-벤조이미다졸-1-일]-아세트아마이드
(3-클로로-페닐)-아세트산을 (R)-메톡시-페닐-아세트산([CAS RN 3966-32-3])으로 대체하여, 실시예 1과 유사하게 표제 화합물을 제조하였다. MS (ISP): 496.6 [M+H]+.
실시예 23
(-)-2, N -다이사이클로헥실-2-[5,6-다이플루오로-2-(( R )-메톡시-페닐-메틸)-벤조이미다졸-1-일]-아세트아마이드
(3-클로로-페닐)-아세트산을 (R)-메톡시-페닐-아세트산([CAS RN 3966-32-3])으로 대체하여, 실시예 1과 유사하게 표제 화합물을 제조하였다. 입체 이성질체의 분리는 아이소프로판올/헵테인의 구배로 용리하는 키랄 분취용 HPLC(키랄팩(Chiralpak) AD)에 의해 수행하였다. MS (ISP): 496.5 [M+H]+.
실시예 24
(+)-2-사이클로헥실- N -사이클로펜틸-2-[5,6-다이플루오로-2-(( R )-메톡시-페닐-메틸)-벤조이미다졸-1-일]-아세트아마이드
(3-클로로-페닐)-아세트산을 (R)-메톡시-페닐-아세트산([CAS RN 3966-32-3])으로 대체하고, 사이클로헥실 아이소사이아나이드를 사이클로펜틸 아이소사이아나이드([CAS RN 68498-54-4])로 대체하여, 실시예 1과 유사하게 표제 화합물을 제조하였다. 입체 이성질체의 분리는 아이소프로판올/헵테인의 구배로 용리하는 키랄 분취용 HPLC(키랄팩 AD)에 의해 수행하였다. MS (ISP): 482.5 [M+H]+.
실시예 25
(-)-( S )-2, N -다이사이클로헥실-2-[5,6-다이플루오로-2-(( S )-메톡시-페닐-메틸)-벤조이미다졸-1-일]-아세트아마이드
(3-클로로-페닐)-아세트산을 (S)-메톡시-페닐-아세트산([CAS RN 26164-26-1])으로 대체하여, 실시예 1과 유사하게 표제 화합물을 제조하였다. 입체 이성질체의 분리는 아이소프로판올/헵테인의 구배로 용리하는 키랄 분취용 HPLC(키랄팩 AD)에 의해 수행하였다. MS (ISP): 496.5 [M+H]+.
실시예 26
(-)-( R )-2, N -다이사이클로헥실-2-[5,6-다이플루오로-2-(( S )-메톡시-페닐-메틸)-벤조이미다졸-1-일]-아세트아마이드
(3-클로로-페닐)-아세트산을 (S)-메톡시-페닐-아세트산([CAS RN 26164-26-1])으로 대체하여, 실시예 1과 유사하게 표제 화합물을 제조하였다. 입체 이성질체의 분리는 아이소프로판올/헵테인의 구배로 용리하는 키랄 분취용 HPLC(키랄팩 AD)에 의해 수행하였다. MS (ISP): 496.6 [M+H]+.
실시예 27
(-)-( S )-2-사이클로헥실- N -사이클로펜틸-2-[5,6-다이플루오로-2-(( S )-메톡시-페닐-메틸)-벤조이미다졸-1-일]-아세트아마이드
(3-클로로-페닐)-아세트산을 (S)-메톡시-페닐-아세트산([CAS RN 26164-26-1])으로 대체하고, 사이클로헥실 아이소사이아나이드를 사이클로펜틸 아이소사이아나이드([CAS RN 68498-54-4])로 대체하여, 실시예 1과 유사하게 표제 화합물을 제조하였다. 입체 이성질체의 분리는 아이소프로판올/헵테인의 구배로 용리하는 키랄 분취용 HPLC(키랄팩 AD)에 의해 수행하였다. MS (ISP): 482.4 [M+H]+.
실시예 28
(+)-( R )-2-사이클로헥실- N -사이클로펜틸-2-[5,6-다이플루오로-2-(( S )-메톡시-페닐-메틸)-벤조이미다졸-1-일]-아세트아마이드
(3-클로로-페닐)-아세트산을 (S)-메톡시-페닐-아세트산([CAS RN 26164-26-1])으로 대체하고, 사이클로헥실 아이소사이아나이드를 사이클로펜틸 아이소사이아나이드([CAS RN 68498-54-4])로 대체하여, 실시예 1과 유사하게 표제 화합물을 제조하였다. 입체 이성질체의 분리는 아이소프로판올/헵테인의 구배로 용리하는 키랄 분취용 HPLC(키랄팩 AD)에 의해 수행하였다. MS (ISP): 482.4 [M+H]+.
실시예 29
2-[2-(벤조[1,3]다이옥솔-5-일-메톡시-메틸)-5,6-다이플루오로-벤조이미다졸-1-일]-2, N -다이사이클로헥실-아세트아마이드
(3-클로로-페닐)-아세트산을 벤조[1,3]다이옥솔-5-일-메톡시-아세트산([CAS RN 112579-50-7])으로 대체하여, 실시예 1과 유사하게 표제 화합물을 제조하였다. MS (ISP): 540.5 [M+H]+.
실시예 30
(-)-2-[2-(벤조[1,3]다이옥솔-5-일-메톡시-메틸)-5,6-다이플루오로-벤조이미다졸-1-일]-2, N -다이사이클로헥실-아세트아마이드
(3-클로로-페닐)-아세트산을 벤조[1,3]다이옥솔-5-일-메톡시-아세트산([CAS RN 112579-50-7])으로 대체하여, 실시예 1과 유사하게 표제 화합물을 제조하였다. 입체 이성질체의 분리는 아이소프로판올/헵테인의 구배로 용리하는 키랄 분취용 HPLC(키랄팩 AD)에 의해 수행하였다. MS (ISP): 540.5 [M+H]+.
실시예 31
(+)-2-[2-(벤조[1,3]다이옥솔-5-일-메톡시-메틸)-5,6-다이플루오로-벤조이미다졸-1-일]-2, N -다이사이클로헥실-아세트아마이드
(3-클로로-페닐)-아세트산을 벤조[1,3]다이옥솔-5-일-메톡시-아세트산([CAS RN 112579-50-7])으로 대체하여, 실시예 1과 유사하게 표제 화합물을 제조하였다. 입체 이성질체의 분리는 아이소프로판올/헵테인의 구배로 용리하는 키랄 분취용 HPLC(키랄팩 AD)에 의해 수행하였다. MS (ISP): 540.5 [M+H]+.
실시예 32
2, N -다이사이클로헥실-2-{5,6-다이플루오로-2-[(2-플루오로-5-메톡시-페닐)-메톡시-메틸]-벤조이미다졸-1-일}-아세트아마이드
(3-클로로-페닐)-아세트산을 (2-플루오로-5-메톡시-페닐)-메톡시-아세트산(문헌[A. Carlsson, H. Corrodi, B. Waldeck Helv. Chim. Acta 1963, 46, 2271-2285]에 기재된 일반적인 설명에 따라 2-플루오로-3-메톡시벤즈알데하이드[CAS RN 105728-90-3]로부터 제조함)으로 대체하여, 실시예 1과 유사하게 표제 화합물을 제조하였다. MS (ISP): 544.4 [M+H]+.
실시예 33
2, N -다이사이클로헥실-2-{5,6-다이플루오로-2-[(2-플루오로-4-메톡시-페닐)-메톡시-메틸]-벤조이미다졸-1-일}-아세트아마이드
(3-클로로-페닐)-아세트산을 (2-플루오로-4-메톡시-페닐)-메톡시-아세트산([CAS RN 701263-54-9])으로 대체하여, 실시예 1과 유사하게 표제 화합물을 제조하였다. MS (ISP): 544.4 [M+H]+.
실시예 34
2, N -다이사이클로헥실-2-{2-[(3,5-다이플루오로-페닐)-메톡시-메틸]-5,6-다이플루오로-벤조이미다졸-1-일}-아세트아마이드
(3-클로로-페닐)-아세트산을 (3,5-다이플루오로-페닐)-메톡시-아세트산([CAS RN 253324-72-0])으로 대체하여, 실시예 1과 유사하게 표제 화합물을 제조하였다. MS (ISP): 532.4 [M+H]+.
실시예 35
2, N -다이사이클로헥실-2-{2-[(4-에톡시-2,6-다이플루오로-페닐)-메톡시-메틸]-5,6-다이플루오로-벤조이미다졸-1-일}-아세트아마이드
단계 1:
1-에톡시-3,5-다이플루오로-벤젠[CAS RN 144891-25-8]
아세톤(150 mL) 중 3,5-다이플루오로-페놀(10.0 g, 76.87 mmol, 1.0 당량) 및 아이오도-에테인(28.77 g, 14.91 mL, 184.49 mmol, 2.4 당량)의 용액에 탄산칼륨(31.87 g, 230.6 mmol, 3.0 당량)을 나누어 첨가하고, 반응 혼합물을 6시간 동안 가열하여 환류시켰다. 반응 혼합물을 여과하고, 여과물을 얼음물에 부은 후 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 상을 물로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조하고, 감압하에 증발시켜 농축시킴으로써 표제 화합물 7.60 g(63%)을 수득하였다. 1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ1.41 (t, J = 7.5 Hz, 3H), 3.99 (q, J = 7.5 Hz, 2H), 6.36-6.43 (m, 3H).
단계 2:
(4-에톡시-2,6-다이플루오로-페닐)-하이드록시-아세트산 에틸 에스터
-100℃에서 1시간 이내에 무수 THF(125 mL) 중 1-에톡시-3,5-다이플루오로-벤젠(7.50 g, 47.42 mmol, 1.0 당량) 및 N-(2-다이메틸아미노-에틸)-N,N',N'-트라이메틸-에테인-1,2-다이아민(8.63 g, 10.40 mL, 49.80 mmol, 1.05 당량)의 용액에 n-BuLi(31.13 mL, 49.80 mmol, 1.05 당량; 헥세인 중 1.6 M 용액)를 첨가하였다. 톨루엔(19 mL) 중 글리옥실산 에틸 에스터(9.68 g, 94.85 mmol, 2.0 당량)의 용액을 45분의 기간에 걸쳐 서서히 첨가하고, -100℃에서 2시간 동안 계속 교반하였다. 냉각 욕을 치우고, -30℃에서 2M HCl(105 mL) 용액을 첨가하였다. 용액을 감압하에 증발시켜 농축시키고, 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다(3 × 100 mL). 합한 유기 상을 MgSO4 상에서 건조하고, 감압하에 증발시켜 농축시켰다. 조질 물질을 헵테인/에틸 아세테이트의 구배로 용리하는 MPLC 시스템(캄비플래쉬 캄파니온, 이스코 인코포레이티드(CombiFlash Companion, Isco Inc.))을 사용하는 실리카 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물 8.2 g(66%)을 제조하였다. 1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ1.24 (t, J = 7.5 Hz, 3H), 1.41 (t, J = 7.5 Hz, 3H), 3.47 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 4.00 (q, J = 7.5 Hz, 2H), 4.28 (q, J = 7.5 Hz, 2H), 5.38 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 6.41-6.47 (m, 2H).
단계 3:
(4-에톡시-2,6-다이플루오로-페닐)-메톡시-아세트산 에틸 에스터
톨루엔(50 mL) 중 (4-에톡시-2,6-다이플루오로-페닐)-하이드록시-아세트산 에틸 에스터(4.0 g, 15.37 mmol, 1.0 당량)의 용액에 아이오도-메테인(21.82 g, 9.78 mL, 153.70 mmol, 10.0 당량) 및 산화은(I)(7.12 g, 30.74 mmol, 2.0 당량)을 첨가하고, 반응 혼합물을 18시간 동안 60℃로 가열하였다. 반응 혼합물을 여과하고, 여과물을 얼음물에 부은 후, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 층을 물로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조하고, 감압하에 증발시켜 농축하여 표제 화합물 4.1 g(97%)을 수득하였다. 1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ1.25 (t, J = 7.5 Hz, 3H), 1.41 (t, J = 7.5 Hz, 3H), 3.43 (s, 3H), 4.01 (q, J = 7.5 Hz, 2H), 4.26 (q, J = 7.5 Hz, 2H), 5.05 (s, 1H), 6.43-6.48 (m, 2H). MS (ISP): 292.3 [M+NH4]+.
단계 4:
(4-에톡시-2,6-다이플루오로-페닐)-메톡시-아세트산
THF(75 mL) 및 메탄올(15 mL)에 용해된 (4-에톡시-2,6-다이플루오로-페닐)-메톡시-아세트산 에틸 에스터(4.0 g, 14.58 mmol, 1.0 당량)에 1M LiOH(17.5 mL) 용액을 첨가하고, 반응 혼합물을 4시간 동안 실온에서 교반하였다. 1M HCl(25 mL) 용액을 첨가하고, 유기 용매를 감압하에 증발시켜 제거하고, 잔여물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 층을 물로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조하고, 감압하에 증발시켜 농축시킴으로써 표제 화합물 3.5 g(98%)을 수득하였다. 1H NMR (300 MHz, DMSO): δ1.31 (t, J = 7.5 Hz, 3H), 3.30 (s, 3H), 4.06 (q, J = 7.5 Hz, 2H), 4.97 (s, 1H), 6.73-6.76 (m, 2H). MS (ISP): 245.3 [M-H]-.
단계 5:
(3-클로로-페닐)-아세트산을 (4-에톡시-2,6-다이플루오로-페닐)-메톡시-아세트산으로 대체하여, 실시예 1과 유사하게 표제 화합물을 제조하였다. MS (ISP): 576.5 [M+H]+.
실시예 36
2, N -다이사이클로헥실-2-{2-[(2,6-다이플루오로-페닐)-메톡시-메틸]-5,6-다이플루오로-벤조이미다졸-1-일}-아세트아마이드
(3-클로로-페닐)-아세트산을 (2,6-다이플루오로-페닐)-메톡시-아세트산(문헌[A. Carlsson, H. Corrodi, B. Waldeck Helv. Chim. Acta 1963, 46, 2271-2285]에 기재된 일반적인 설명에 따라 2,6-다이플루오로-벤즈알데하이드[CAS RN 437-81-0]로부터 제조함)으로 대체하여, 실시예 1과 유사하게 표제 화합물을 제조하였다. MS (ISP): 532.3 [M+H]+.
실시예 37
2, N -다이사이클로헥실-2-{2-[(2,3-다이플루오로-페닐)-메톡시-메틸]-5,6-다이플루오로-벤조이미다졸-1-일}-아세트아마이드
(3-클로로-페닐)-아세트산을 (2,3-다이플루오로-페닐)-메톡시-아세트산(문헌[A. Carlsson, H. Corrodi, B. Waldeck Helv. Chim. Acta 1963, 46, 2271-2285]에 기재된 일반적인 설명에 따라 2,3-다이플루오로-벤즈알데하이드[CAS RN 2646-91-5]로부터 제조함)으로 대체하여, 실시예 1과 유사하게 표제 화합물을 제조하였다. MS (ISP): 532.4 [M+H]+.
실시예 38
2, N -다이사이클로헥실-2-[5,6-다이플루오로-2-(2-하이드록시-1-페닐-에틸)-벤조이미다졸-1-일]-아세트아마이드
(3-클로로-페닐)-아세트산을 3-하이드록시-2-페닐-프로피온산([CAS RN 552-63-6])으로 대체하여, 실시예 1과 유사하게 표제 화합물을 제조하였다. MS (ISP): 496.6 [M+H]+.
실시예 39
2-[2-(3-클로로-벤질)-5-플루오로-벤조이미다졸-1-일]-2, N -다이사이클로헥실-아세트아마이드
메탄올(2.0 mL) 중 (2-아미노-5-플루오로-페닐)-카밤산 3급-뷰틸 에스터(33.94 mg, 0.15 mmol, 1.0 당량; 문헌[M. J. Bamford, M. J. Alberti, N. Bailey, S. Davies, D. K. Dean, A. Gaiba, S. Garland, J. D. Harling, D. K. Jung, T. A. Panchal, C. A. Parr, J. G. Steadman, A. K. Takle, J. T. Townsend, D. M. Wilson, J. Witherington Bioorg. Med. Chem. Lett. 2005, 15, 3402-3406]에 기재된 바와 같이 제조함)의 용액에 사이클로헥세인카브알데하이드(25.80 mg, 27.08 μL, 0.23 mmol, 1.5 당량; [2043-61-0])를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 교반하였다. 30분 후에, (3-클로로-페닐)-아세트산(34.12 mg, 0.20 mmol, 1.33 당량; [CAS RN 1878-65-5]) 및 사이클로헥실 아이소사이아나이드(16.38 mg, 18.41 μL, 0.15 mmol, 1.0 당량; [931-53-3])를 첨가하고, 2시간 동안 실온에서 계속 교반하였다. 다이옥산(0.2 mL) 중 4M HCl 용액을 첨가하고, 반응 혼합물을 밤새 실온에서 교반하였다. 감압하에 용매 혼합물을 제거하고, 아세토나이트릴/물의 구배로 용리하는 역상 분취용 HPLC에 의해 정제하여 표제 화합물 2.1 mg(3%)을 제조하였다. MS (ISP): 482.3 [M+H]+.
실시예 40
2, N -다이사이클로헥실-2-[5-플루오로-2-(4-아이소프로필-벤질)-벤조이미다졸-1-일]-아세트아마이드
(3-클로로-페닐)-아세트산을 (4-아이소프로필-페닐)-아세트산([CAS RN 4476-28-2])으로 대체하여, 실시예 39와 유사하게 표제 화합물을 제조하였다. MS (ISP): 490.1 [M+H]+.
실시예 41
2, N -다이사이클로헥실-2-[2-(4-에톡시-벤질)-5-플루오로-벤조이미다졸-1-일]-아세트아마이드
(3-클로로-페닐)-아세트산을 (4-에톡시-페닐)-아세트산([CAS RN 4919-33-9])으로 대체하여, 실시예 39와 유사하게 표제 화합물을 제조하였다. MS (ISP): 492.3 [M+H]+.
실시예 42
2, N -다이사이클로헥실-2-[5-플루오로-2-(3-메톡시-벤질)-벤조이미다졸-1-일]-아세트아마이드
(3-클로로-페닐)-아세트산을 (3-메톡시-페닐)-아세트산([CAS RN 1798-09-0])으로 대체하여, 실시예 39와 유사하게 표제 화합물을 제조하였다. MS (ISP): 478.3 [M+H]+.
실시예 43
2, N -다이사이클로헥실-2-[2-(3,4-다이메톡시-벤질)-5-플루오로-벤조이미다졸-1-일]-아세트아마이드
(3-클로로-페닐)-아세트산을 (3,4-다이메톡시-페닐)-아세트산([CAS RN 93-40-3])으로 대체하여, 실시예 39와 유사하게 표제 화합물을 제조하였다. MS (ISP): 508.3 [M+H]+.
실시예 44
2, N -다이사이클로헥실-2-[2-(2,4-다이플루오로-벤질)-5-플루오로-벤조이미다졸-1-일]-아세트아마이드
(3-클로로-페닐)-아세트산을 (2,4-다이플루오로-페닐)-아세트산([CAS RN 81228-09-3])으로 대체하여, 실시예 39와 유사하게 표제 화합물을 제조하였다. MS (ISP): 484.3 [M+H]+.
실시예 45
2-{2-[(4-클로로-페닐)-하이드록시-메틸]-5-플루오로-벤조이미다졸-1-일}-2, N -다이사이클로헥실-아세트아마이드
(3-클로로-페닐)-아세트산을 (4-클로로-페닐)-하이드록시-아세트산([CAS RN 492-86-4])으로 대체하여, 실시예 39와 유사하게 표제 화합물을 제조하였다. MS (ISP): 498.3 [M+H]+.
실시예 46
2, N -다이사이클로헥실-2-[5-플루오로-2-(메톡시-페닐-메틸)-벤조이미다졸-1-일]-아세트아마이드
(3-클로로-페닐)-아세트산을 메톡시-페닐-아세트산([CAS RN 7021-09-2])으로 대체하여, 실시예 39와 유사하게 표제 화합물을 제조하였다. MS (ISP): 478.3 [M+H]+.
실시예 47
2-(2-벤질-6-클로로-5-플루오로-벤조이미다졸-1-일)-2, N -다이사이클로헥실-아세트아마이드
(2-아미노-4,5-다이플루오로-페닐)-카밤산 3급-뷰틸 에스터(실시예 1, 단계 1)를 (2-아미노-4-클로로-5-플루오로-페닐)-카밤산 3급-뷰틸 에스터([CAS RN 579474-50-3]; 국제 특허 출원 공개 제 WO 03 / 066 623 A1 호(에프, 호프만-라 로슈 아게(F. Hoffmann-La Roche AG)에 기재된 바와 같이 제조함)로 대체하고, (3-클로로-페닐)-아세트산을 페닐-아세트산([CAS RN 103-82-2])으로 대체하여, 실시예 1과 유사하게 표제 화합물을 제조하였다. MS (ISN): 480.3 [M-H]-.
실시예 48
2-[6-클로로-5-플루오로-2-(하이드록시-페닐-메틸)-벤조이미다졸-1-일]-2, N -다이사이클로헥실-아세트아마이드
페닐-아세트산을 하이드록시-페닐-아세트산([CAS RN 90-64-2])으로 대체하여, 실시예 47과 유사하게 표제 화합물을 제조하였다. MS (ISP): 497.6 [M+H]+.
실시예 49
2-(2-벤질-벤조이미다졸-1-일)-2,N-다이사이클로헥실-아세트아마이드
(2-아미노-4,5-다이플루오로-페닐)-카밤산 3급-뷰틸 에스터(실시예 1, 단계 1)를 (2-아미노-페닐)-카밤산 3급-뷰틸 에스터([CAS RN 146651-75-4]; 문헌[C. T. Seto, J. P. Mathias, G. M. Whitesides J. Am. Chem. Soc. 1993, 115, 1321-1329]에 기재된 바와 같이 제조함)로 대체하고, (3-클로로-페닐)-아세트산을 페닐-아세트산([CAS RN 103-82-2])으로 대체하여, 실시예 1과 유사하게 표제 화합물을 제조하였다. MS (ISP): 430.5.
실시예 50
2-사이클로헥실-2-[5-플루오로-2-(( R )-메톡시-페닐-메틸)-벤조이미다졸-1-일]- N -(4-하이드록시-사이클로헥실)-아세트아마이드
단계 1:
N -벤질-2-사이클로헥실-2-[5-플루오로-2-(( R )-메톡시-페닐-메틸)-벤조이미다졸-1-일]-아세트아마이드
메탄올(50 mL) 중 (2-아미노-5-플루오로-페닐)-카밤산 3급-뷰틸 에스터(4.0 g, 17.68 mmol, 1.0 당량; 문헌[M. J. Bamford, M. J. Alberti, N. Bailey, S. Davies, D. K. Dean, A. Gaiba, S. Garland, J. D. Harling, D. K. Jung, T. A. Panchal, C. A. Parr, J. G. Steadman, A. K. Takle, J. T. Townsend, D. M. Wilson, J. Witherington Bioorg. Med. Chem. Lett. 2005, 15, 3402-3406]에 기재된 바와 같이 제조함)의 용액에 사이클로헥세인카브알데하이드(1.98 g, 2.13 mL, 17.68 mmol, 1.0 당량; [2043-61-0])를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 교반하였다. 30분 후에, (R)-메톡시-페닐-아세트산(2.94 g, 17.68 mmol, 1.0 당량; [CAS RN 3966-32-3]) 및 아이소사이아노메틸-벤젠(2.07 g, 2.15 mL, 17.68 mmol, 1.0 당량; [931-53-3])을 첨가하고, 2시간 동안 실온에서 계속 교반하였다. 다이옥산(18 mL) 중 4M HCl 용액을 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 용액을 감압하에 증발시켜 농축시키고, 1M NaHCO3 용액을 첨가하여 pH를 9로 조정하고, 수성 층을 다이클로로메테인으로 추출하였다. 합한 유기 상을 MgSO4 상에서 건조하고, 감압하에 증발시켜 농축시켰다. 조질 물질을 헵테인(+ 1% 트라이에틸아민)/에틸 아세테이트의 구배로 용리하는 MPLC 시스템(캄비플래쉬 캄파니온, 이스코 인코포레이티드)을 사용하는 실리카 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물 5.9g(69%)을 제조하였다. 1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ1.25 (t, J = 7.5 Hz, 3H), 1.41 (t, J = 7.5 Hz, 3H), 3.43 (s, 3H), 4.01 (q, J = 7.5 Hz, 2H), 4.26 (q, J = 7.5 Hz, 2H), 5.05 (s, 1H), 6.43-6.48 (m, 2H). MS (ISP): 486.4 [M+H]+.
단계 2:
사이클로헥실-[5-플루오로-2-(( R )-메톡시-페닐-메틸)-벤조이미다졸-1-일]-아세트산
아세트산(40 mL)과 아세트산 무수물(80 mL)의 혼합물 중 N-벤질-2-사이클로헥실-2-[5-플루오로-2-((R)-메톡시-페닐-메틸)-벤조이미다졸-1-일]-아세트아마이드(5.91 g, 12.17 mmol, 1.0 당량)의 용액에 몇몇 작은 분취량의 아질산나트륨(18.47 g, 267.76 mmol, 22.0 당량)을 0℃에서 1시간 이내에 첨가하였다. 반응 혼합물을 밤새 교반하고 실온으로 가온시켰다. 용액을 감압하에 증발시켜 농축시키고, 1M NaHCO3 용액을 첨가하여 pH를 9로 조정하고, 수성 층을 다이에틸 에터로 추출하였다. 합한 유기 상을 MgSO4 상에서 건조하고, 감압하에 증발시켜 농축시켰다. 조질 물질을 THF:물(3:1, 40 mL) 혼합물에서 취하고, 예비 제조된 과산화수소(2.76 g, 24.84 mL, 243.42 mmol, 20.0 당량; 물 중 30% 용액) 중 LiOH(2.91 g, 121.71 mmol, 10.0 당량) 용액을 첨가하고, 30분 동안 실온에서 교반하였다. 용액을 감압하에 증발시켜 농축시키고, 아세트산을 첨가하여 pH를 4로 조정하고, 다이에틸 에터로 수성 층을 추출하였다. 합한 유기 상을 MgSO4 상에서 건조하고, 감압하에 증발시켜 농축시켰다. 헵테인(+ 1% 아세트산)/에틸 아세테이트의 구배로 용리하는 MPLC 시스템(캄비플래쉬 캄파니온, 이스코 인코포레이티드)을 사용하는 실리카 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 0.90 g(19%)의 혼합 단편과 함께 두 개의 깨끗한 부분입체 이성질체로서 표제 화합물 1.52 g(32%, 이성질체 A) 및 1.50 g(31%, 이성질체 B)을 수득하였다. 이성질체 A: MS (ISP): 397.3 [M+H]+. 이성질체 B: MS (ISP): 397.1 [M+H]+. 혼합 단편: MS (ISP): 397.1 [M+H]+.
단계 3:
DMF(1.5 mL) 중 사이클로헥실-[5-플루오로-2-((R)-메톡시-페닐-메틸)-벤조이미다졸-1-일]-아세트산(100 mg, 0.25 mmol, 1.0 당량)의 용액에 트라이에틸아민(51.1 mg, 70.0 μL, 0.50 mmol, 2.0 당량) 및 HATU(124.7 mg, 0.33 mmol, 1.3 당량)를 첨가하고, 혼합물을 40℃에서 교반하였다. 15분 후에, 트랜스-4-아미노-사이클로헥산올 하이드로클로라이드(50.03 mg, 0.33 mmol, 1.3 당량; [CAS RN 50910-54-8])를 첨가하고, 2시간 동안 50℃에서 계속 교반하였다. 감압하에 용매 혼합물을 제거하고, 아세토나이트릴/물의 구배로 용리하는 역상 분취용 HPLC에 의해 정제하여 표제 화합물 50 mg(40%)을 제조하였다. MS (ISP): 494.5 [M+H]+.
실시예 51
2-사이클로헥실-2-[5-플루오로-2-(( R )-메톡시-페닐-메틸)-벤조이미다졸-1-일]- N -(4-하이드록시-사이클로헥실)-아세트아마이드
트랜스-4-아미노-사이클로헥산올 하이드로클로라이드를 시스-4-아미노-사이클로헥산올([CAS RN 40525-78-8])로 대체하여, 실시예 50과 유사하게 표제 화합물을 제조하였다. MS (ISP): 494.5 [M+H]+.
실시예 52
2-사이클로헥실- N -사이클로펜틸-2-[5-플루오로-2-(( R )-메톡시-페닐-메틸)-벤조이미다졸-1-일]-아세트아마이드
트랜스-4-아미노-사이클로헥산올 하이드로클로라이드를 사이클로펜틸아민([CAS RN 1003-03-8])으로 대체하여, 실시예 50과 유사하게 표제 화합물을 제조하였다. MS (ISP): 464.4 [M+H]+.
실시예 53
2-사이클로헥실-2-[5,6-다이플루오로-2-(( R )-메톡시-페닐-메틸)-벤조이미다졸-1-일]- N -(4-하이드록시-사이클로헥실)-아세트아마이드
단계 1:
N -벤질-2-사이클로헥실-2-[5,6-다이플루오로-2-(( R )-메톡시-페닐-메틸)-벤조이미다졸-1-일]-아세트아마이드
(2-아미노-5-플루오로-페닐)-카밤산 3급-뷰틸 에스터를 (2-아미노-4,5-다이플루오로-페닐)-카밤산 3급-뷰틸 에스터(실시예 1, 단계 1)로 대체하여, 실시예 50, 단계 1과 유사하게 표제 화합물을 제조하였고, 이는 두 개의 깨끗한 부분입체 이성질체를 0.725 g(21%, 이성질체 A, 덜 극성인 이성질체) 및 0.695 g(20%, 이성질체 B, 보다 극성인 이성질체)의 수율로 제공하였다. 이성질체 A: MS (ISP): 504.4 [M+H]+. 이성질체 B: MS (ISP): 504.4 [M+H]+.
단계 2:
사이클로헥실-[5,6-다이플루오로-2-(( R )-메톡시-페닐-메틸)-벤조이미다졸-1-일]-아세트산
실시예 50, 단계 2와 유사하게 표제 화합물을 제조하였다. 이성질체 A로부터의 산: MS (ISP): 415.3 [M+H]+. 이성질체 B로부터의 산: MS (ISP): 415.3 [M+H]+.
단계 3:
이성질체 B로부터 수득된 산을 사용하여, 실시예 50, 단계 3과 유사하게 표제 화합물을 제조하였다. MS (ISP): 512.5 [M+H]+.
실시예 54
N -사이클로헥실-2-[5,6-다이플루오로-2-(메톡시-페닐-메틸)-벤조이미다졸-1-일]-2-(4-메톡시-페닐)-아세트아마이드
단계 1:
(2-아미노-4,5-다이플루오로-페닐)-카밤산 3급 -뷰틸 에스터[CAS RN 1000698-88-3](다른 제법은 또한 실시예 1, 단계 1을 참고한다)
순수 에탄올(150 mL) 중 1,2-다이아미노-4,5-다이플루오로벤젠(10.00 g, 69 mmol, 1.0 당량., [CAS RN 76179-40-3]) 및 다이-3급-뷰틸-다이카보네이트(12.87 g, 59 mmol, 0.85 당량; [CAS RN 24424-99-5])의 얼음욕 냉각된 혼합물에 요오드(0.18g, 0.007 mmol, 0.01 당량; [CAS RN 7553-56-2])를 첨가하였다. 혼합물을 냉장고에서 밤새 유지시켰다. 용매를 감압하에 증발시키고, 잔여물을 용리하기 위해 실리카 겔(500 g, 1:0 → 9:1 다이클로로메테인/에틸 아세테이트 용리액) 상에서 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 오렌지색 고체로서 비스-Boc 유도체(1.58 g, 6.6 %) 및 백색 고체로서 목적하는 화합물(12.58g, 74.2%)을 수득하였다.
단계 2:
사이클로헥세인카브알데하이드를 아니스알데하이드([CAS RN 123-11-5])로 대체하고, (3-클로로-페닐)-아세트산을 DL-α-메톡시페닐아세트산([CAS RN 7021-09-2])로 대체하여, 실시예 1과 유사하게 표제 화합물을 제조하였다. MS (ISP): 520.3 [M+H]+.
실시예 55
2-벤조[1,3]다이옥솔-5-일- N -사이클로헥실-2-[5,6-다이플루오로-2-(메톡시-페닐-메틸)-벤조이미다졸-1-일]-아세트아마이드
사이클로헥세인카브알데하이드를 피페로날([CAS RN 120-57-0])로 대체하고, (3-클로로-페닐)-아세트산을 DL-α-메톡시페닐아세트산([CAS RN 7021-09-2])으로 대체하여, 실시예 1과 유사하게 표제 화합물을 제조하였다. MS (ISP): 534.3 [M+H]+.
실시예 56
N -사이클로헥실-2-[5,6-다이플루오로-2-(메톡시-페닐-메틸)-벤조이미다졸-1-일]-3-(테트라하이드로-티오피란-4-일)-프로피온아마이드
사이클로헥세인카브알데하이드를 테트라하이드로-2H-티오피란-4-아세트알데하이드([CAS RN 372159-78-9])로 대체하고, (3-클로로-페닐)-아세트산을 DL-α-메톡시페닐아세트산([CAS RN 7021-09-2])으로 대체하여, 실시예 1과 유사하게 표제 화합물을 제조하였다. MS (ISP): 528.3 [M+H]+.
실시예 57
2-(3-클로로-페닐)- N -사이클로헥실-2-[5,6-다이플루오로-2-(메톡시-페닐-메틸)-벤조이미다졸-1-일]-아세트아마이드
사이클로헥세인카브알데하이드를 3-클로로벤즈알데하이드([CAS RN 587-04-2])로 대체하고, (3-클로로-페닐)-아세트산을 DL-α-메톡시페닐아세트산([CAS RN 7021-09-2])으로 대체하여, 실시예 1과 유사하게 표제 화합물을 제조하였다. MS (ISP): 524.3 [M+H]+.
실시예 58
N -사이클로헥실-2-[2-(사이클로헥실-메톡시-메틸)-5,6-다이플루오로-벤조이미다졸-1-일]-2-(4-메톡시-페닐)-아세트아마이드
사이클로헥세인카브알데하이드를 아니스알데하이드([CAS RN 123-11-5])로 대체하고, (3-클로로-페닐)-아세트산을 DL-사이클로헥실-메톡시-아세트산([CAS RN 15540-18-8])으로 대체하여, 실시예 1과 유사하게 표제 화합물을 제조하였다. MS (ISP): 526.3 [M+H]+.
실시예 59
2-벤조[1,3]다이옥솔-5-일- N -사이클로헥실-2-[2-(사이클로헥실-메톡시-메틸)-5,6-다이플루오로-벤조이미다졸-1-일]-아세트아마이드
사이클로헥세인카브알데하이드를 피페로날([CAS RN 120-57-0])로 대체하고, (3-클로로-페닐)-아세트산을 DL-사이클로헥실-메톡시-아세트산([CAS RN 15540-18-8])으로 대체하여, 실시예 1과 유사하게 표제 화합물을 제조하였다. MS (ISP): 540.3 [M+H]+.
실시예 60
N -사이클로헥실-2-[2-(사이클로헥실-메톡시-메틸)-5,6-다이플루오로-벤조이미다졸-1-일]-3-(테트라하이드로-티오피란-4-일)-프로피온아마이드
사이클로헥세인카브알데하이드를 테트라하이드로-2H-티오피란-4-아세트알데하이드([CAS RN 372159-78-9])로 대체하고, (3-클로로-페닐)-아세트산을 DL-사이클로헥실-메톡시-아세트산([CAS RN 15540-18-8])으로 대체하여, 실시예 1과 유사하게 표제 화합물을 제조하였다. MS (ISP): 534.4 [M+H]+.
실시예 61
2-(3-클로로-페닐)- N -사이클로헥실-2-[2-(사이클로헥실-메톡시-메틸)-5,6-다이플루오로-벤조이미다졸-1-일]-아세트아마이드
사이클로헥세인카브알데하이드를 3-클로로벤즈알데하이드([CAS RN 587-04-2])로 대체하고, (3-클로로-페닐)-아세트산을 DL-사이클로헥실-메톡시-아세트산([CAS RN 15540-18-8])으로 대체하여, 실시예 1과 유사하게 표제 화합물을 제조하였다. MS (ISP): 530.3 [M+H]+.
실시예 62
N -사이클로펜틸-2-[5,6-다이플루오로-2-(메톡시-페닐-메틸)-벤조이미다졸-1-일]-2-(4-메톡시-페닐)-아세트아마이드
사이클로헥세인카브알데하이드를 아니스알데하이드([CAS RN 123-11-5])로 대체하고, (3-클로로-페닐)-아세트산을 DL-α-메톡시페닐아세트산([CAS RN 7021-09-2])으로 대체하고, 사이클로헥실 아이소사이아나이드를 사이클로펜틸 아이소사이아나이드([CAS RN 68498-54-4])로 대체하여, 실시예 1과 유사하게 표제 화합물을 제조하였다. MS (ISP): 506.3 [M+H]+.
실시예 63
2-벤조[1,3]다이옥솔-5-일- N -사이클로펜틸-2-[5,6-다이플루오로-2-(메톡시-페닐-메틸)-벤조이미다졸-1-일]-아세트아마이드
사이클로헥세인카브알데하이드를 피페로날([CAS RN 120-57-0])로 대체하고, (3-클로로-페닐)-아세트산을 DL-α-메톡시페닐아세트산([CAS RN 7021-09-2])으로 대체하고, 사이클로헥실 아이소사이아나이드를 사이클로펜틸 아이소사이아나이드([CAS RN 68498-54-4])로 대체하여, 실시예 1과 유사하게 표제 화합물을 제조하였다. MS (ISP): 520.3 [M+H]+.
실시예 64
N -사이클로펜틸-2-[5,6-다이플루오로-2-(메톡시-페닐-메틸)-벤조이미다졸-1-일]-3-(테트라하이드로-티오피란-4-일)-프로피온아마이드
사이클로헥세인카브알데하이드를 테트라하이드로-2H-티오피란-4-아세트알데하이드([CAS RN 372159-78-9])로 대체하고, (3-클로로-페닐)-아세트산을 DL-α-메톡시페닐아세트산([CAS RN 7021-09-2])으로 대체하고, 사이클로헥실 아이소사이아나이드를 사이클로펜틸 아이소사이아나이드([CAS RN 68498-54-4])로 대체하여, 실시예 1과 유사하게 표제 화합물을 제조하였다. MS (ISP): 514.3 [M+H]+.
실시예 65
2-(3-클로로-페닐)- N -사이클로펜틸-2-[5,6-다이플루오로-2-(메톡시-페닐-메틸)-벤조이미다졸-1-일]-아세트아마이드
사이클로헥세인카브알데하이드를 3-클로로벤즈알데하이드([CAS RN 587-04-2])로 대체하고, (3-클로로-페닐)-아세트산을 DL-α-메톡시페닐아세트산([CAS RN 7021-09-2])으로 대체하고, 사이클로헥실 아이소사이아나이드를 사이클로펜틸 아이소사이아나이드([CAS RN 68498-54-4])로 대체하여, 실시예 1과 유사하게 표제 화합물을 제조하였다. MS (ISP): 510.2 [M+H]+.
실시예 66
2-[2-(사이클로헥실-메톡시-메틸)-5,6-다이플루오로-벤조이미다졸-1-일]- N -사이클로펜틸-2-(4-메톡시-페닐)-아세트아마이드
사이클로헥세인카브알데하이드를 아니스알데하이드([CAS RN 123-11-5])로 대체하고, (3-클로로-페닐)-아세트산을 DL-사이클로헥실-메톡시-아세트산([CAS RN 15540-18-8])으로 대체하고, 사이클로헥실 아이소사이아나이드를 사이클로펜틸 아이소사이아나이드([CAS RN 68498-54-4])로 대체하여, 실시예 1과 유사하게 표제 화합물을 제조하였다. MS (ISP): 512.3 [M+H]+.
실시예 67
2-벤조[1,3]다이옥솔-5-일-2-[2-(사이클로헥실-메톡시-메틸)-5,6-다이플루오로-벤조이미다졸-1-일]- N -사이클로펜틸-아세트아마이드
사이클로헥세인카브알데하이드를 피페로날([CAS RN 120-57-0])로 대체하고, (3-클로로-페닐)-아세트산을 DL-사이클로헥실-메톡시-아세트산([CAS RN 15540-18-8])으로 대체하고, 사이클로헥실 아이소사이아나이드를 사이클로펜틸 아이소사이아나이드([CAS RN 68498-54-4])로 대체하여, 실시예 1과 유사하게 표제 화합물을 제조하였다. MS (ISP): 526.3 [M+H]+.
실시예 68
2-[2-(사이클로헥실-메톡시-메틸)-5,6-다이플루오로-벤조이미다졸-1-일]- N -사이클로펜틸-3-(테트라하이드로-티오피란-4-일)-프로피온아마이드
사이클로헥세인카브알데하이드를 테트라하이드로-2H-티오피란-4-아세트알데하이드([CAS RN 372159-78-9])로 대체하고, (3-클로로-페닐)-아세트산을 DL-사이클로헥실-메톡시-아세트산([CAS RN 15540-18-8])으로 대체하고, 사이클로헥실 아이소사이아나이드를 사이클로펜틸 아이소사이아나이드([CAS RN 68498-54-4])로 대체하여, 실시예 1과 유사하게 표제 화합물을 제조하였다. MS (ISP): 520.3 [M+H]+.
실시예 69
2-(3-클로로-페닐)-2-[2-(사이클로헥실-메톡시-메틸)-5,6-다이플루오로-벤조이미다졸-1-일]- N -사이클로펜틸-아세트아마이드
사이클로헥세인카브알데하이드를 3-클로로벤즈알데하이드([CAS RN 587-04-2])로 대체하고, (3-클로로-페닐)-아세트산을 DL-사이클로헥실-메톡시-아세트산([CAS RN 15540-18-8])으로 대체하고, 사이클로헥실 아이소사이아나이드를 사이클로펜틸 아이소사이아나이드([CAS RN 68498-54-4])로 대체하여, 실시예 1과 유사하게 표제 화합물을 제조하였다. MS (ISP): 516.3 [M+H]+.
실시예 70
2-[6-클로로-5-플루오로-2-(메톡시-페닐-메틸)-벤조이미다졸-1-일]- N -사이클로헥실-2-(4-메톡시-페닐)-아세트아마이드
(2-아미노-4,5-다이플루오로-페닐)-카밤산 3급-뷰틸 에스터를 (2-아미노-4-클로로-5-플루오로-페닐)-카밤산 3급-뷰틸 에스터(([CAS RN 579474-50-3]), 실시예 47)로 대체하고, 사이클로헥세인카브알데하이드를 아니스알데하이드([CAS RN 123-11-5])로 대체하고, (3-클로로-페닐)-아세트산을 DL-α-메톡시페닐아세트산([CAS RN 7021-09-2])으로 대체하여, 실시예 1과 유사하게 표제 화합물을 제조하였다. MS (ISP): 536.3 [M+H]+.
실시예 71
2-(6-클로로-벤조[1,3]다이옥솔-5-일)-2-[6-클로로-5-플루오로-2-(메톡시-페닐-메틸)-벤조이미다졸-1-일]- N -사이클로헥실-아세트아마이드
(2-아미노-4,5-다이플루오로-페닐)-카밤산 3급-뷰틸 에스터를 (2-아미노-4-클로로-5-플루오로-페닐)-카밤산 3급-뷰틸 에스터(([CAS RN 579474-50-3]), 실시예 47)로 대체하고, 사이클로헥세인카브알데하이드를 피페로날([CAS RN 120-57-0])로 대체하고, (3-클로로-페닐)-아세트산을 DL-α-메톡시페닐아세트산([CAS RN 7021-09-2])으로 대체하여, 실시예 1과 유사하게 표제 화합물을 제조하였다. MS (ISP): 584.2 [M+H]+.
실시예 72
2-[6-클로로-5-플루오로-2-(메톡시-페닐-메틸)-벤조이미다졸-1-일]- N -사이클로헥실-3-(테트라하이드로-티오피란-4-일)-프로피온아마이드
(2-아미노-4,5-다이플루오로-페닐)-카밤산 3급-뷰틸 에스터를 (2-아미노-4-클로로-5-플루오로-페닐)-카밤산 3급-뷰틸 에스터(([CAS RN 579474-50-3]), 실시예 47)로 대체하고, 사이클로헥세인카브알데하이드를 테트라하이드로-2H-티오피란-4-아세트알데하이드([CAS RN 372159-78-9])로 대체하고, (3-클로로-페닐)-아세트산을 DL-α-메톡시페닐아세트산([CAS RN 7021-09-2])으로 대체하여, 실시예 1과 유사하게 표제 화합물을 제조하였다. MS (ISP): 544.3 [M+H]+.
실시예 73
2-[6-클로로-5-플루오로-2-(메톡시-페닐-메틸)-벤조이미다졸-1-일]-2-(3-클로로-페닐)- N -사이클로헥실-아세트아마이드
(2-아미노-4,5-다이플루오로-페닐)-카밤산 3급-뷰틸 에스터를 (2-아미노-4-클로로-5-플루오로-페닐)-카밤산 3급-뷰틸 에스터(([CAS RN 579474-50-3]), 실시예 47)로 대체하고, 사이클로헥세인카브알데하이드를 3-클로로벤즈알데하이드([CAS RN 587-04-2])로 대체하고, (3-클로로-페닐)-아세트산을 DL-α-메톡시페닐아세트산([CAS RN 7021-09-2])으로 대체하여, 실시예 1과 유사하게 표제 화합물을 제조하였다. MS (ISP): 540.2 [M+H]+.
실시예 74
2-[6-클로로-2-(사이클로헥실-메톡시-메틸)-5-플루오로-벤조이미다졸-1-일]- N -사이클로헥실-2-(4-메톡시-페닐)-아세트아마이드
(2-아미노-4,5-다이플루오로-페닐)-카밤산 3급-뷰틸 에스터를 (2-아미노-4-클로로-5-플루오로-페닐)-카밤산 3급-뷰틸 에스터(([CAS RN 579474-50-3]), 실시예 47)로 대체하고, 사이클로헥세인카브알데하이드를 아니스알데하이드([CAS RN 123-11-5])로 대체하고, (3-클로로-페닐)-아세트산을 DL-사이클로헥실-메톡시-아세트산([CAS RN 15540-18-8])으로 대체하여, 실시예 1과 유사하게 표제 화합물을 제조하였다. MS (ISP): 542.3 [M+H]+.
실시예 75
2-벤조[1,3]다이옥솔-5-일-2-[6-클로로-2-(사이클로헥실-메톡시-메틸)-5-플루오로-벤조이미다졸-1-일]- N -사이클로헥실-아세트아마이드
(2-아미노-4,5-다이플루오로-페닐)-카밤산 3급-뷰틸 에스터를 (2-아미노-4-클로로-5-플루오로-페닐)-카밤산 3급-뷰틸 에스터(([CAS RN 579474-50-3]), 실시예 47)로 대체하고, 사이클로헥세인카브알데하이드를 피페로날([CAS RN 120-57-0])로 대체하고, (3-클로로-페닐)-아세트산을 DL-사이클로헥실-메톡시-아세트산([CAS RN 15540-18-8])으로 대체하여, 실시예 1과 유사하게 표제 화합물을 제조하였다. MS (ISP): 556.3 [M+H]+.
실시예 76
2-(6-클로로-벤조[1,3]다이옥솔-5-일)-2-[6-클로로-2-(사이클로헥실-메톡시-메틸)-5-플루오로-벤조이미다졸-1-일]- N -사이클로헥실-아세트아마이드
(2-아미노-4,5-다이플루오로-페닐)-카밤산 3급-뷰틸 에스터를 (2-아미노-4-클로로-5-플루오로-페닐)-카밤산 3급-뷰틸 에스터(([CAS RN 579474-50-3]), 실시예 47)로 대체하고, 사이클로헥세인카브알데하이드를 테트라하이드로-2H-티오피란-4-아세트알데하이드([CAS RN 372159-78-9])로 대체하고, (3-클로로-페닐)-아세트산을 DL-사이클로헥실-메톡시-아세트산([CAS RN 15540-18-8])으로 대체하여, 실시예 1과 유사하게 표제 화합물을 제조하였다. MS (ISP): 590.3 [M+H]+.
실시예 77
2-[6-클로로-2-(사이클로헥실-메톡시-메틸)-5-플루오로-벤조이미다졸-1-일]-2-(3-클로로-페닐)- N -사이클로헥실-아세트아마이드
(2-아미노-4,5-다이플루오로-페닐)-카밤산 3급-뷰틸 에스터를 (2-아미노-4-클로로-5-플루오로-페닐)-카밤산 3급-뷰틸 에스터(([CAS RN 579474-50-3]), 실시예 47)로 대체하고, 사이클로헥세인카브알데하이드를 3-클로로벤즈알데하이드([CAS RN 587-04-2])로 대체하고, (3-클로로-페닐)-아세트산을 DL-사이클로헥실-메톡시-아세트산([CAS RN 15540-18-8])으로 대체하여, 실시예 1과 유사하게 표제 화합물을 제조하였다. MS (ISP): 546.3 [M+H]+.
실시예 78
2-[6-클로로-5-플루오로-2-(메톡시-페닐-메틸)-벤조이미다졸-1-일]- N -사이클로펜틸-2-(4-메톡시-페닐)-아세트아마이드
(2-아미노-4,5-다이플루오로-페닐)-카밤산 3급-뷰틸 에스터를 (2-아미노-4-클로로-5-플루오로-페닐)-카밤산 3급-뷰틸 에스터(([CAS RN 579474-50-3]), 실시예 47)로 대체하고, 사이클로헥세인카브알데하이드를 아니스알데하이드([CAS RN 123-11-5])로 대체하고, (3-클로로-페닐)-아세트산을 DL-α-메톡시페닐아세트산([CAS RN 7021-09-2])으로 대체하고, 사이클로헥실 아이소사이아나이드를 사이클로펜틸 아이소사이아나이드([CAS RN 68498-54-4])로 대체하여, 실시예 1과 유사하게 표제 화합물을 제조하였다. MS (ISP): 522.3 [M+H]+.
실시예 79
2-(6-클로로-벤조[1,3]다이옥솔-5-일)-2-[6-클로로-5-플루오로-2-(메톡시-페닐-메틸)-벤조이미다졸-1-일]- N -사이클로펜틸-아세트아마이드
(2-아미노-4,5-다이플루오로-페닐)-카밤산 3급-뷰틸 에스터를 (2-아미노-4-클로로-5-플루오로-페닐)-카밤산 3급-뷰틸 에스터(([CAS RN 579474-50-3]), 실시예 47)로 대체하고, 사이클로헥세인카브알데하이드를 피페로날([CAS RN 120-57-0])로 대체하고, (3-클로로-페닐)-아세트산을 DL-α-메톡시페닐아세트산([CAS RN 7021-09-2])으로 대체하고, 사이클로헥실 아이소사이아나이드를 사이클로펜틸 아이소사이아나이드([CAS RN 68498-54-4])로 대체하여, 실시예 1과 유사하게 표제 화합물을 제조하였다. MS (ISP): 570.2 [M+H]+.
실시예 80
2-[6-클로로-5-플루오로-2-(메톡시-페닐-메틸)-벤조이미다졸-1-일]- N -사이클로펜틸-3-(테트라하이드로-티오피란-4-일)-프로피온아마이드
(2-아미노-4,5-다이플루오로-페닐)-카밤산 3급-뷰틸 에스터를 (2-아미노-4-클로로-5-플루오로-페닐)-카밤산 3급-뷰틸 에스터(([CAS RN 579474-50-3]), 실시예 47)로 대체하고, 사이클로헥세인카브알데하이드를 테트라하이드로-2H-티오피란-4-아세트알데하이드([CAS RN 372159-78-9])로 대체하고, (3-클로로-페닐)-아세트산을 DL-α-메톡시페닐아세트산([CAS RN 7021-09-2])으로 대체하고, 사이클로헥실 아이소사이아나이드를 사이클로펜틸 아이소사이아나이드([CAS RN 68498-54-4])로 대체하여, 실시예 1과 유사하게 표제 화합물을 제조하였다. MS (ISP): 530.3 [M+H]+.
실시예 81
2-[6-클로로-5-플루오로-2-(메톡시-페닐-메틸)-벤조이미다졸-1-일]-2-(3-클로로-페닐)- N -사이클로펜틸-아세트아마이드
(2-아미노-4,5-다이플루오로-페닐)-카밤산 3급-뷰틸 에스터를 (2-아미노-4-클로로-5-플루오로-페닐)-카밤산 3급-뷰틸 에스터(([CAS RN 579474-50-3]), 실시예 47)로 대체하고, 사이클로헥세인카브알데하이드를 3-클로로벤즈알데하이드([CAS RN 587-04-2])로 대체하고, (3-클로로-페닐)-아세트산을 DL-α-메톡시페닐아세트산([CAS RN 7021-09-2])으로 대체하고, 사이클로헥실 아이소사이아나이드를 사이클로펜틸 아이소사이아나이드([CAS RN 68498-54-4])로 대체하여, 실시예 1과 유사하게 표제 화합물을 제조하였다. MS (ISP): 526.2 [M+H]+.
실시예 82
2-[6-클로로-2-(사이클로헥실-메톡시-메틸)-5-플루오로-벤조이미다졸-1-일]- N -사이클로펜틸-2-(4-메톡시-페닐)-아세트아마이드
(2-아미노-4,5-다이플루오로-페닐)-카밤산 3급-뷰틸 에스터를 (2-아미노-4-클로로-5-플루오로-페닐)-카밤산 3급-뷰틸 에스터(([CAS RN 579474-50-3]), 실시예 47)로 대체하고, 사이클로헥세인카브알데하이드를 아니스알데하이드([CAS RN 123-11-5])로 대체하고, (3-클로로-페닐)-아세트산을 DL-사이클로헥실-메톡시-아세트산([CAS RN 15540-18-8])으로 대체하고, 사이클로헥실 아이소사이아나이드를 사이클로펜틸 아이소사이아나이드([CAS RN 68498-54-4])로 대체하여, 실시예 1과 유사하게 표제 화합물을 제조하였다. MS (ISP): 528.3 [M+H]+.
실시예 83
2-벤조[1,3]다이옥솔-5-일-2-[6-클로로-2-(사이클로헥실-메톡시-메틸)-5-플루오로-벤조이미다졸-1-일]- N -사이클로펜틸-아세트아마이드
(2-아미노-4,5-다이플루오로-페닐)-카밤산 3급-뷰틸 에스터를 (2-아미노-4-클로로-5-플루오로-페닐)-카밤산 3급-뷰틸 에스터(([CAS RN 579474-50-3]), 실시예 47)로 대체하고, 사이클로헥세인카브알데하이드를 피페로날([CAS RN 120-57-0])로 대체하고, (3-클로로-페닐)-아세트산을 DL-사이클로헥실-메톡시-아세트산([CAS RN 15540-18-8])으로 대체하고, 사이클로헥실 아이소사이아나이드를 사이클로펜틸 아이소사이아나이드([CAS RN 68498-54-4])로 대체하여, 실시예 1과 유사하게 표제 화합물을 제조하였다. MS (ISP): 542.3 [M+H]+.
실시예 84
2-[6-클로로-2-(사이클로헥실-메톡시-메틸)-5-플루오로-벤조이미다졸-1-일]- N -사이클로펜틸-3-(테트라하이드로-티오피란-4-일)-프로피온아마이드
(2-아미노-4,5-다이플루오로-페닐)-카밤산 3급-뷰틸 에스터를 (2-아미노-4-클로로-5-플루오로-페닐)-카밤산 3급-뷰틸 에스터(([CAS RN 579474-50-3]), 실시예 47)로 대체하고, 사이클로헥세인카브알데하이드를 테트라하이드로-2H-티오피란-4-아세트알데하이드([CAS RN 372159-78-9])로 대체하고, (3-클로로-페닐)-아세트산을 DL-사이클로헥실-메톡시-아세트산([CAS RN 15540-18-8])으로 대체하고, 사이클로헥실 아이소사이아나이드를 사이클로펜틸 아이소사이아나이드([CAS RN 68498-54-4])로 대체하여, 실시예 1과 유사하게 표제 화합물을 제조하였다. MS (ISP): 536.3 [M+H]+.
실시예 85
2-[6-클로로-2-(사이클로헥실-메톡시-메틸)-5-플루오로-벤조이미다졸-1-일]-2-(3-클로로-페닐)- N -사이클로펜틸-아세트아마이드
(2-아미노-4,5-다이플루오로-페닐)-카밤산 3급-뷰틸 에스터를 (2-아미노-4-클로로-5-플루오로-페닐)-카밤산 3급-뷰틸 에스터(([CAS RN 579474-50-3]), 실시예 47)로 대체하고, 사이클로헥세인카브알데하이드를 3-클로로벤즈알데하이드([CAS RN 587-04-2])로 대체하고, (3-클로로-페닐)-아세트산을 DL-사이클로헥실-메톡시-아세트산([CAS RN 15540-18-8])으로 대체하고, 사이클로헥실 아이소사이아나이드를 사이클로펜틸 아이소사이아나이드([CAS RN 68498-54-4])로 대체하여, 실시예 1과 유사하게 표제 화합물을 제조하였다. MS (ISP): 532.3 [M+H]+.
실시예 86
2, N -다이사이클로헥실-2-[2-(사이클로헥실-메톡시-메틸)-5,6-다이플루오로-벤조이미다졸-1-일]-아세트아마이드
(3-클로로-페닐)-아세트산을 DL-사이클로헥실-메톡시-아세트산([CAS RN 15540-18-8])으로 대체하여, 실시예 1과 유사하게 표제 화합물을 제조하였다. MS (ISP): 502.4 [M+H]+.
실시예 87
N -사이클로헥실-2-[5,6-다이플루오로-2-(( R )-2,2,2-트라이플루오로-1-메톡시-1-페닐-에틸)-벤조이미다졸-1-일]-2-(4-메톡시-페닐)-아세트아마이드
사이클로헥세인카브알데하이드를 아니스알데하이드([CAS RN 123-11-5])로 대체하고, (3-클로로-페닐)-아세트산을 (R)-(+)-α-메톡시-α-(트라이플루오로메틸)페닐아세트산([CAS RN 20445-31-2])으로 대체하여, 실시예 1과 유사하게 표제 화합물을 제조하였다. MS (ISP): 588.3 [M+H]+.
실시예 88
N -사이클로헥실-2-[5,6-다이플루오로-2-(( S )-2,2,2-트라이플루오로-1-메톡시-1-페닐-에틸)-벤조이미다졸-1-일]-2-(4-메톡시-페닐)-아세트아마이드
사이클로헥세인카브알데하이드를 아니스알데하이드([CAS RN 123-11-5])로 대체하고, (3-클로로-페닐)-아세트산을 (S)-(-)-α-메톡시-α-(트라이플루오로메틸)페닐아세트산([CAS RN 17257-71-5])으로 대체하여, 실시예 1과 유사하게 표제 화합물을 제조하였다. MS (ISP): 588.3 [M+H]+.
실시예 89
2-[2-(벤조[1,3]다이옥솔-5-일-메톡시-메틸)-5,6-다이플루오로-벤조이미다졸-1-일]- N -사이클로헥실-2-(4-메톡시-페닐)-아세트아마이드
사이클로헥세인카브알데하이드를 아니스알데하이드([CAS RN 123-11-5])로 대체하고, (3-클로로-페닐)-아세트산을 벤조[1,3]다이옥솔-5-일-메톡시-아세트산([CAS RN 112579-50-7])으로 대체하여, 실시예 1과 유사하게 표제 화합물을 제조하였다. MS (ISP): 564.3 [M+H]+.
실시예 90
2-사이클로헥실-2-[2-(사이클로헥실-메톡시-메틸)-5,6-다이플루오로-벤조이미다졸-1-일]- N -사이클로펜틸-아세트아마이드
(3-클로로-페닐)-아세트산을 DL-사이클로헥실-메톡시-아세트산([CAS RN 15540-18-8])으로 대체하고, 사이클로헥실 아이소사이아나이드를 사이클로펜틸 아이소사이아나이드([CAS RN 68498-54-4])로 대체하여, 실시예 1과 유사하게 표제 화합물을 제조하였다. MS (ISP): 488.4 [M+H]+.
실시예 91
N -사이클로펜틸-2-[5,6-다이플루오로-2-(( S )-2,2,2-트라이플루오로-1-메톡시-1-페닐-에틸)-벤조이미다졸-1-일]-2-(4-메톡시-페닐)-아세트아마이드
사이클로헥세인카브알데하이드를 아니스알데하이드([CAS RN 123-11-5])로 대체하고, (3-클로로-페닐)-아세트산을 (S)-(-)-α-메톡시-α-(트라이플루오로메틸)페닐아세트산([CAS RN 17257-71-5])으로 대체하고, 사이클로헥실 아이소사이아나이드를 사이클로펜틸 아이소사이아나이드([CAS RN 68498-54-4])로 대체하여, 실시예 1과 유사하게 표제 화합물을 제조하였다. MS (ISP): 574.3 [M+H]+.
실시예 92
2-[2-(벤조[1,3]다이옥솔-5-일-메톡시-메틸)-5,6-다이플루오로-벤조이미다졸-1-일]- N -사이클로펜틸-2-(4-메톡시-페닐)-아세트아마이드
사이클로헥세인카브알데하이드를 아니스알데하이드([CAS RN 123-11-5])로 대체하고, (3-클로로-페닐)-아세트산을 벤조[1,3]다이옥솔-5-일-메톡시-아세트산([CAS RN 112579-50-7])으로 대체하고, 사이클로헥실 아이소사이아나이드를 사이클로펜틸 아이소사이아나이드([CAS RN 68498-54-4])로 대체하여, 실시예 1과 유사하게 표제 화합물을 제조하였다. MS (ISP): 550.3 [M+H]+.
실시예 93
N -사이클로헥실-2-[5,6-다이플루오로-2-(( S )-메톡시-페닐-메틸)-벤조이미다졸-1-일]-2-(테트라하이드로-티오피란-4-일)-아세트아마이드
사이클로헥세인카브알데하이드를 테트라하이드로-2H-티오피란-4-카복스알데하이드([CAS RN 50675-19-9])로 대체하고, (3-클로로-페닐)-아세트산을 (S)-메톡시-페닐-아세트산([CAS RN 26164-26-1])으로 대체하여, 실시예 1과 유사하게 표제 화합물을 제조하였다. MS (ISP): 514.3 [M+H]+.
실시예 94
N -사이클로헥실-2-[5,6-다이플루오로-2-(( S )-메톡시-페닐-메틸)-벤조이미다졸-1-일]-3-(테트라하이드로-티오피란-4-일)-프로피온아마이드
사이클로헥세인카브알데하이드를 테트라하이드로-2H-티오피란-4-아세트알데하이드([CAS RN 372159-78-9])로 대체하고, (3-클로로-페닐)-아세트산을 (S)-메톡시-페닐-아세트산([CAS RN 26164-26-1])으로 대체하여, 실시예 1과 유사하게 표제 화합물을 제조하였다. MS (ISP): 528.4 [M+H]+.
실시예 95
2-{사이클로헥실카바모일-[5,6-다이플루오로-2-((S)-메톡시-페닐-메틸)-벤조이미다졸-1-일]-메틸}-사이클로프로페인카복실산 에틸 에스터
사이클로헥세인카브알데하이드를 에틸 2-포르밀-1-사이클로프로페인카복실레이트([CAS RN 20417-61-2])로 대체하고, (3-클로로-페닐)-아세트산을 (S)-메톡시-페닐-아세트산([CAS RN 26164-26-1])으로 대체하여, 실시예 1과 유사하게 표제 화합물을 제조하였다. MS (ISP): 526.4 [M+H]+.
실시예 96
N -사이클로헥실-2-[5,6-다이플루오로-2-(( R )-메톡시-페닐-메틸)-벤조이미다졸-1-일]-2-(테트라하이드로-티오피란-4-일)-아세트아마이드
사이클로헥세인카브알데하이드를 테트라하이드로-2H-티오피란-4-카복스알데하이드([CAS RN 50675-19-9])로 대체하고, (3-클로로-페닐)-아세트산을 (R)-메톡시-페닐-아세트산([CAS RN 3966-32-3])으로 대체하여, 실시예 1과 유사하게 표제 화합물을 제조하였다. MS (ISP): 514.3 [M+H]+.
실시예 97
N -사이클로헥실-2-[5,6-다이플루오로-2-(( R )-메톡시-페닐-메틸)-벤조이미다졸-1-일]-3-(테트라하이드로-티오피란-4-일)-프로피온아마이드
사이클로헥세인카브알데하이드를 테트라하이드로-2H-티오피란-4-아세트알데하이드([CAS RN 372159-78-9])로 대체하고, (3-클로로-페닐)-아세트산을 (R)-메톡시-페닐-아세트산([CAS RN 3966-32-3])으로 대체하여, 실시예 1과 유사하게 표제 화합물을 제조하였다. MS (ISP): 528.4 [M+H]+.
실시예 98
2-{사이클로헥실카바모일-[5,6-다이플루오로-2-(( R )-메톡시-페닐-메틸)-벤조이미다졸-1-일]-메틸}-사이클로프로페인카복실산 에틸 에스터
사이클로헥세인카브알데하이드를 에틸 2-포르밀-1-사이클로프로페인카복실레이트([CAS RN 20417-61-2])로 대체하고, (3-클로로-페닐)-아세트산을 (R)-메톡시-페닐-아세트산([CAS RN 3966-32-3])으로 대체하여, 실시예 1과 유사하게 표제 화합물을 제조하였다. MS (ISP): 526.4 [M+H]+.
실시예 99
N -사이클로헥실-2-[5,6-다이플루오로-2-(( S )-메톡시-페닐-메틸)-벤조이미다졸-1-일]-2-(1,1-다이옥소-헥사하이드로-1λ 6 -티오피란-4-일)-아세트아마이드
에틸 아세테이트(0.5 mL) 중 N-사이클로헥실-2-[5,6-다이플루오로-2-((S)-메톡시-페닐-메틸)-벤조이미다졸-1-일]-2-(테트라하이드로-티오피란-4-일)-아세트아마이드(16 mg, 0.03 mmol, 1 당량; 실시예 93)의 용액에 아세트산(0.12 mL, 20 당량) 중 39% 과산화아세트산 용액을 첨가하였다. 용액을 밤새 실온에서 교반하고, 감압하에 용매를 제거하였다. 톨루엔(0.5 mL)을 첨가하고, 용액을 재증발시켰다. 잔여물을 아세토나이트릴/물의 구배로 용리하는 역상 분취용 HPLC에 의해 정제하여 황색 검으로서 표제 화합물 16 mg (94%)을 제조하였다. MS (ISP): 546.3 [M+H]+.
실시예 100
N -사이클로헥실-2-[5,6-다이플루오로-2-(( R )-메톡시-페닐-메틸)-벤조이미다졸-1-일]-2-(1,1-다이옥소-헥사하이드로-1λ 6 -티오피란-4-일)-아세트아마이드
N-사이클로헥실-2-[5,6-다이플루오로-2-((S)-메톡시-페닐-메틸)-벤조이미다졸-1-일]-2-(테트라하이드로-티오피란-4-일)-아세트아마이드를 N-사이클로헥실-2-[5,6-다이플루오로-2-((R)-메톡시-페닐-메틸)-벤조이미다졸-1-일]-2-(테트라하이드로-티오피란-4-일)-아세트아마이드(실시예 96)로 대체하여, 실시예 99와 유사하게 표제 화합물을 제조하였다. MS (ISP): 546.3 [M+H]+.
실시예 101
N -사이클로헥실-2-[5,6-다이플루오로-2-(( R )-메톡시-페닐-메틸)-벤조이미다졸-1-일]-3-(1,1-다이옥소-헥사하이드로-1λ 6 -티오피란-4-일)-프로피온아마이드
N-사이클로헥실-2-[5,6-다이플루오로-2-((S)-메톡시-페닐-메틸)-벤조이미다졸-1-일]-2-(테트라하이드로-티오피란-4-일)-아세트아마이드를 N-사이클로헥실-2-[5,6-다이플루오로-2-((R)-메톡시-페닐-메틸)-벤조이미다졸-1-일]-3-(테트라하이드로-티오피란-4-일)-프로피온아마이드(실시예 97)로 대체하여, 실시예 99와 유사하게 표제 화합물을 제조하였다. MS (ISP): 560.4 [M+H]+.
실시예 A
하기 성분을 함유하는 필름 코팅된 정제를 통상적인 방식으로 제조할 수 있다:
Figure 112010030712503-pct00015
활성 성분을 체질하고, 미세결정질 셀룰로스와 혼합하고, 혼합물을 물 중 폴리비닐피롤리돈의 용액으로 과립화한다. 과립을 나트륨 전분 글리콜레이트 및 마그네슘 스테아레이트와 혼합하고, 압착하여 각각 120 또는 350mg의 핵을 수득한다. 핵을 상기 필름 코팅 층의 수용액/현탁액으로 래커링한다.
실시예 B
하기 성분을 함유하는 캡슐을 통상적인 방식으로 제조할 수 있다:
Figure 112010030712503-pct00016
성분을 체질하고, 혼합한 후 크기 2의 캡슐에 충전한다.
실시예 C
주사 용액은 하기 조성을 가질 수 있다:
Figure 112010030712503-pct00017
활성 성분을 폴리에틸렌 글리콜 400 및 주사용 물(부)의 혼합물에 용해시킨다. 아세트산으로 pH를 5.0까지 조정한다. 잔여량의 물을 첨가함으로써 부피를 1.0㎖로 조정한다. 용액을 여과하고, 적절한 오버리지를 사용하여 바이알에 충전하고, 멸균처리한다.
실시예 D
하기 성분을 함유하는 연질 젤라틴 캡슐을 통상적인 방식으로 제조할 수 있다:
Figure 112010030712503-pct00018
활성 성분을 가온 용융하는 다른 성분에 용해시키고, 혼합물을 적절한 크기의 연질 젤라틴 캡슐에 충전한다. 충전된 연질 젤라틴 캡슐을 통상적인 과정에 따라 처리한다.
실시예 E
하기 성분을 함유하는 사쉐를 통상적인 방식으로 제조할 수 있다:
Figure 112010030712503-pct00019
활성 성분을 락토스, 미세결정질 셀룰로스 및 나트륨 카복시메틸 셀룰로스와 혼합하고, 물 중 폴리비닐피롤리돈의 혼합물을 사용하여 과립화한다. 과립을 마그네슘 스테아레이트 및 향미 첨가제와 혼합하고, 사쉐에 충전한다.

Claims (30)

  1. 하기 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염:
    화학식 I
    Figure 112011099829317-pct00020

    상기 식에서,
    R1은 비치환되거나, 또는 1 내지 4개의 하이드록시로 치환된 C3-10 사이클로알킬이고;
    R2는 수소이고;
    R3은 C3-10 사이클로알킬, 페닐, 테트라하이드로-티오피란일, 테트라하이드로-티오피란일-C1-7 알킬, 다이옥소-헥사하이드로-티오피란일, 다이옥소-헥사하이드로-티오피란일-C1-7 알킬 또는 벤조다이옥솔릴이고, 이때 상기 C3-10 사이클로알킬, 페닐 또는 벤조다이옥솔릴은 비치환되거나, 또는 할로겐, C1-7 알콕시 및 C1-7 알콕시-카본일로 이루어진 군 중에서 독립적으로 선택된 1 내지 4개의 치환기로 치환되고;
    R4는 페닐, C3-10 사이클로알킬, 피리딘일 또는 벤조다이옥솔릴이고, 이때 페닐은 비치환되거나, 또는 할로겐, C1-7 알킬, C1-7 알콕시 및 하이드록시로 이루어진 군 중에서 독립적으로 선택된 1 내지 4개의 치환기로 치환되고;
    R5 및 R6은 서로 독립적으로 수소, 하이드록시, 하이드록시-C1-7 알킬, C1-7 알콕시, C1-7 알킬 또는 플루오로-C1-7 알킬이고;
    R7, R8, R9 및 R10은 서로 독립적으로 수소 또는 할로겐이다.
  2. 제 1 항에 있어서,
    R3이 C3-10 사이클로알킬, 페닐, 테트라하이드로-티오피란일, 테트라하이드로-티오피란일-C1-7 알킬, 다이옥소-헥사하이드로-티오피란일, 다이옥소-헥사하이드로-티오피란일-C1-7 알킬 또는 벤조다이옥솔릴이고, 이때 상기 C3-10 사이클로알킬, 페닐 또는 벤조다이옥솔릴이 비치환되거나, 또는 할로겐 및 C1-7 알콕시로 이루어진 군 중에서 독립적으로 선택된 1 내지 4개의 치환기로 치환되는 화합물.
  3. 제 1 항에 있어서,
    R1이 C3-10 사이클로알킬인 화합물.
  4. 제 1 항에 있어서,
    R1이 사이클로펜틸 또는 사이클로헥실인 화합물.
  5. 삭제
  6. 제 1 항에 있어서,
    R3이 C3-10 사이클로알킬인 화합물.
  7. 제 1 항에 있어서,
    R3이 사이클로헥실, 에톡시-페닐, 클로로-페닐, 벤조다이옥솔릴, 클로로-벤조다이옥솔릴, 테트라하이드로-티오피란일, 테트라하이드로-티오피란일-메틸, 다이옥소-헥사하이드로-티오피란일, 다이옥소-헥사하이드로-티오피란일-메틸, 클로로페닐 또는 에톡시-카복시-사이클로프로필인 화합물.
  8. 제 1 항에 있어서,
    R4가 페닐 또는 피리딘일이고, 이때 페닐이 비치환되거나, 또는 할로겐, C1-7 알킬, C1-7 알콕시 및 하이드록시로 이루어진 군 중에서 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환기로 치환되는 화합물.
  9. 제 1 항에 있어서,
    R4가 비치환되거나, 또는 할로겐 및 C1-7 알콕시로 이루어진 군 중에서 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 치환기로 치환된 페닐인 화합물.
  10. 제 1 항에 있어서,
    R4가 3-클로로-페닐, 3-메톡시-페닐, 2,4-다이플루오로-페닐, 페닐, 벤조[1,3]다이옥솔-5-일 또는 3,5-다이플루오로-페닐인 화합물.
  11. 제 1 항에 있어서,
    R5 및 R6이 서로 독립적으로 수소, 하이드록시, 하이드록시-C1-7 알킬, C1-7 알콕시 또는 C1-7 알킬인 화합물.
  12. 제 1 항에 있어서,
    R5가 수소 또는 C1-7 알콕시인 화합물.
  13. 제 1 항에 있어서,
    R5가 수소 또는 메톡시인 화합물.
  14. 제 1 항에 있어서,
    R6이 수소 또는 C1-7 알킬인 화합물.
  15. 제 1 항에 있어서,
    R6이 수소인 화합물.
  16. 삭제
  17. 제 1 항에 있어서,
    R7이 수소인 화합물.
  18. 제 1 항에 있어서,
    R8이 플루오로인 화합물.
  19. 제 1 항에 있어서,
    R9가 수소 또는 플루오로인 화합물.
  20. 제 1 항에 있어서,
    R10이 수소인 화합물.
  21. 제 1 항에 있어서,
    2-[2-(3-클로로-벤질)-5,6-다이플루오로-벤조이미다졸-1-일]-2,N-다이사이클로헥실-아세트아마이드,
    2,N-다이사이클로헥실-2-[5,6-다이플루오로-2-(4-아이소프로필-벤질)-벤조이미다졸-1-일]-아세트아마이드,
    2,N-다이사이클로헥실-2-[2-(4-에톡시-벤질)-5,6-다이플루오로-벤조이미다졸-1-일]-아세트아마이드,
    2,N-다이사이클로헥실-2-[5,6-다이플루오로-2-(3-메톡시-벤질)-벤조이미다졸-1-일]-아세트아마이드,
    2,N-다이사이클로헥실-2-[2-(3,4-다이메톡시-벤질)-5,6-다이플루오로-벤조이미다졸-1-일]-아세트아마이드,
    2,N-다이사이클로헥실-2-[5,6-다이플루오로-2-(2-하이드록시-벤질)-벤조이미다졸-1-일]-아세트아마이드,
    2,N-다이사이클로헥실-2-[2-(2,4-다이플루오로-벤질)-5,6-다이플루오로-벤조이미다졸-1-일]-아세트아마이드,
    2-{2-[(4-클로로-페닐)-하이드록시-메틸]-5,6-다이플루오로-벤조이미다졸-1-일}-2,N-다이사이클로헥실-아세트아마이드,
    2-{2-[(R)-(4-클로로-페닐)-하이드록시-메틸]-5,6-다이플루오로-벤조이미다졸-1-일}-2,N-다이사이클로헥실-아세트아마이드,
    2,N-다이사이클로헥실-2-[5,6-다이플루오로-2-((S)-하이드록시-페닐-메틸)-벤조이미다졸-1-일]-아세트아마이드,
    (+)-2,N-다이사이클로헥실-2-[5,6-다이플루오로-2-((R)-하이드록시-페닐-메틸)-벤조이미다졸-1-일]-아세트아마이드,
    2-{2-[(R)-(3-클로로-페닐)-하이드록시-메틸]-5,6-다이플루오로-벤조이미다졸-1-일}-2,N-다이사이클로헥실-아세트아마이드,
    2-{2-[(S)-(3-클로로-페닐)-하이드록시-메틸]-5,6-다이플루오로-벤조이미다졸-1-일}-2,N-다이사이클로헥실-아세트아마이드,
    2,N-다이사이클로헥실-2-{2-[(R)-(3,4-다이클로로-페닐)-하이드록시-메틸]-5,6-다이플루오로-벤조이미다졸-1-일}-아세트아마이드,
    2,N-다이사이클로헥실-2-{2-[(2,3-다이클로로-페닐)-하이드록시-메틸]-5,6-다이플루오로-벤조이미다졸-1-일}-아세트아마이드,
    2,N-다이사이클로헥실-2-[5,6-다이플루오로-2-(하이드록시-피리딘-2-일-메틸)-벤조이미다졸-1-일]-아세트아마이드,
    2,N-다이사이클로헥실-2-[5,6-다이플루오로-2-(하이드록시-피리딘-3-일-메틸)-벤조이미다졸-1-일]-아세트아마이드,
    2,N-다이사이클로헥실-2-{2-[1-(3,4-다이클로로-페닐)-1-하이드록시-에틸]-5,6-다이플루오로-벤조이미다졸-1-일}-아세트아마이드,
    2,N-다이사이클로헥실-2-[5,6-다이플루오로-2-(1-하이드록시-1-피리딘-2-일-에틸)-벤조이미다졸-1-일]-아세트아마이드,
    2,N-다이사이클로헥실-2-[5,6-다이플루오로-2-(메톡시-페닐-메틸)-벤조이미다졸-1-일]-아세트아마이드,
    2,N-다이사이클로헥실-2-[5,6-다이플루오로-2-((R)-메톡시-페닐-메틸)-벤조이미다졸-1-일]-아세트아마이드,
    (-)-2,N-다이사이클로헥실-2-[5,6-다이플루오로-2-((R)-메톡시-페닐-메틸)-벤조이미다졸-1-일]-아세트아마이드,
    (+)-2-사이클로헥실-N-사이클로펜틸-2-[5,6-다이플루오로-2-((R)-메톡시-페닐-메틸)-벤조이미다졸-1-일]-아세트아마이드,
    (-)-(S)-2,N-다이사이클로헥실-2-[5,6-다이플루오로-2-((S)-메톡시-페닐-메틸)-벤조이미다졸-1-일]-아세트아마이드,
    (-)-(R)-2,N-다이사이클로헥실-2-[5,6-다이플루오로-2-((S)-메톡시-페닐-메틸)-벤조이미다졸-1-일]-아세트아마이드,
    (-)-(S)-2-사이클로헥실-N-사이클로펜틸-2-[5,6-다이플루오로-2-((S)-메톡시-페닐-메틸)-벤조이미다졸-1-일]-아세트아마이드,
    (+)-(R)-2-사이클로헥실-N-사이클로펜틸-2-[5,6-다이플루오로-2-((S)-메톡시-페닐-메틸)-벤조이미다졸-1-일]-아세트아마이드,
    2-[2-(벤조[1,3]다이옥솔-5-일-메톡시-메틸)-5,6-다이플루오로-벤조이미다졸-1-일]-2,N-다이사이클로헥실-아세트아마이드,
    (-)-2-[2-(벤조[1,3]다이옥솔-5-일-메톡시-메틸)-5,6-다이플루오로-벤조이미다졸-1-일]-2,N-다이사이클로헥실-아세트아마이드,
    (+)-2-[2-(벤조[1,3]다이옥솔-5-일-메톡시-메틸)-5,6-다이플루오로-벤조이미다졸-1-일]-2,N-다이사이클로헥실-아세트아마이드,
    2,N-다이사이클로헥실-2-{5,6-다이플루오로-2-[(2-플루오로-5-메톡시-페닐)-메톡시-메틸]-벤조이미다졸-1-일}-아세트아마이드,
    2,N-다이사이클로헥실-2-{5,6-다이플루오로-2-[(2-플루오로-4-메톡시-페닐)-메톡시-메틸]-벤조이미다졸-1-일}-아세트아마이드,
    2,N-다이사이클로헥실-2-{2-[(3,5-다이플루오로-페닐)-메톡시-메틸]-5,6-다이플루오로-벤조이미다졸-1-일}-아세트아마이드,
    2,N-다이사이클로헥실-2-{2-[(4-에톡시-2,6-다이플루오로-페닐)-메톡시-메틸]-5,6-다이플루오로-벤조이미다졸-1-일}-아세트아마이드,
    2,N-다이사이클로헥실-2-{2-[(2,6-다이플루오로-페닐)-메톡시-메틸]-5,6-다이플루오로-벤조이미다졸-1-일}-아세트아마이드,
    2,N-다이사이클로헥실-2-{2-[(2,3-다이플루오로-페닐)-메톡시-메틸]-5,6-다이플루오로-벤조이미다졸-1-일}-아세트아마이드,
    2,N-다이사이클로헥실-2-[5,6-다이플루오로-2-(2-하이드록시-1-페닐-에틸)-벤조이미다졸-1-일]-아세트아마이드,
    2-[2-(3-클로로-벤질)-5-플루오로-벤조이미다졸-1-일]-2,N-다이사이클로헥실-아세트아마이드,
    2,N-다이사이클로헥실-2-[5-플루오로-2-(4-아이소프로필-벤질)-벤조이미다졸-1-일]-아세트아마이드,
    2,N-다이사이클로헥실-2-[2-(4-에톡시-벤질)-5-플루오로-벤조이미다졸-1-일]-아세트아마이드,
    2,N-다이사이클로헥실-2-[5-플루오로-2-(3-메톡시-벤질)-벤조이미다졸-1-일]-아세트아마이드,
    2,N-다이사이클로헥실-2-[2-(3,4-다이메톡시-벤질)-5-플루오로-벤조이미다졸-1-일]-아세트아마이드,
    2,N-다이사이클로헥실-2-[2-(2,4-다이플루오로-벤질)-5-플루오로-벤조이미다졸-1-일]-아세트아마이드,
    2-{2-[(4-클로로-페닐)-하이드록시-메틸]-5-플루오로-벤조이미다졸-1-일}-2,N-다이사이클로헥실-아세트아마이드,
    2,N-다이사이클로헥실-2-[5-플루오로-2-(메톡시-페닐-메틸)-벤조이미다졸-1-일]-아세트아마이드,
    2-(2-벤질-6-클로로-5-플루오로-벤조이미다졸-1-일)-2,N-다이사이클로헥실-아세트아마이드,
    2-[6-클로로-5-플루오로-2-(하이드록시-페닐-메틸)-벤조이미다졸-1-일]-2,N-다이사이클로헥실-아세트아마이드,
    2-(2-벤질-벤조이미다졸-1-일)-2,N-다이사이클로헥실-아세트아마이드,
    2-사이클로헥실-2-[5-플루오로-2-((R)-메톡시-페닐-메틸)-벤조이미다졸-1-일]-N-(4-하이드록시-사이클로헥실)-아세트아마이드,
    2-사이클로헥실-2-[5-플루오로-2-((R)-메톡시-페닐-메틸)-벤조이미다졸-1-일]-N-(4-하이드록시-사이클로헥실)-아세트아마이드,
    2-사이클로헥실-N-사이클로펜틸-2-[5-플루오로-2-((R)-메톡시-페닐-메틸)-벤조이미다졸-1-일]-아세트아마이드,
    2-사이클로헥실-2-[5,6-다이플루오로-2-((R)-메톡시-페닐-메틸)-벤조이미다졸-1-일]-N-(4-하이드록시-사이클로헥실)-아세트아마이드,
    N-사이클로헥실-2-[5,6-다이플루오로-2-(메톡시-페닐-메틸)-벤조이미다졸-1-일]-2-(4-메톡시-페닐)-아세트아마이드,
    2-벤조[1,3]다이옥솔-5-일-N-사이클로헥실-2-[5,6-다이플루오로-2-(메톡시-페닐-메틸)-벤조이미다졸-1-일]-아세트아마이드,
    N-사이클로헥실-2-[5,6-다이플루오로-2-(메톡시-페닐-메틸)-벤조이미다졸-1-일]-3-(테트라하이드로-티오피란-4-일)-프로피온아마이드,
    2-(3-클로로-페닐)-N-사이클로헥실-2-[5,6-다이플루오로-2-(메톡시-페닐-메틸)-벤조이미다졸-1-일]-아세트아마이드,
    N-사이클로헥실-2-[2-(사이클로헥실-메톡시-메틸)-5,6-다이플루오로-벤조이미다졸-1-일]-2-(4-메톡시-페닐)-아세트아마이드,
    2-벤조[1,3]다이옥솔-5-일-N-사이클로헥실-2-[2-(사이클로헥실-메톡시-메틸)-5,6-다이플루오로-벤조이미다졸-1-일]-아세트아마이드,
    N-사이클로헥실-2-[2-(사이클로헥실-메톡시-메틸)-5,6-다이플루오로-벤조이미다졸-1-일]-3-(테트라하이드로-티오피란-4-일)-프로피온아마이드,
    2-(3-클로로-페닐)-N-사이클로헥실-2-[2-(사이클로헥실-메톡시-메틸)-5,6-다이플루오로-벤조이미다졸-1-일]-아세트아마이드,
    N-사이클로펜틸-2-[5,6-다이플루오로-2-(메톡시-페닐-메틸)-벤조이미다졸-1-일]-2-(4-메톡시-페닐)-아세트아마이드,
    2-벤조[1,3]다이옥솔-5-일-N-사이클로펜틸-2-[5,6-다이플루오로-2-(메톡시-페닐-메틸)-벤조이미다졸-1-일]-아세트아마이드,
    N-사이클로펜틸-2-[5,6-다이플루오로-2-(메톡시-페닐-메틸)-벤조이미다졸-1-일]-3-(테트라하이드로-티오피란-4-일)-프로피온아마이드,
    2-(3-클로로-페닐)-N-사이클로펜틸-2-[5,6-다이플루오로-2-(메톡시-페닐-메틸)-벤조이미다졸-1-일]-아세트아마이드,
    2-[2-(사이클로헥실-메톡시-메틸)-5,6-다이플루오로-벤조이미다졸-1-일]-N-사이클로펜틸-2-(4-메톡시-페닐)-아세트아마이드,
    2-벤조[1,3]다이옥솔-5-일-2-[2-(사이클로헥실-메톡시-메틸)-5,6-다이플루오로-벤조이미다졸-1-일]-N-사이클로펜틸-아세트아마이드,
    2-[2-(사이클로헥실-메톡시-메틸)-5,6-다이플루오로-벤조이미다졸-1-일]-N-사이클로펜틸-3-(테트라하이드로-티오피란-4-일)-프로피온아마이드,
    2-(3-클로로-페닐)-2-[2-(사이클로헥실-메톡시-메틸)-5,6-다이플루오로-벤조이미다졸-1-일]-N-사이클로펜틸-아세트아마이드,
    2-[6-클로로-5-플루오로-2-(메톡시-페닐-메틸)-벤조이미다졸-1-일]-N-사이클로헥실-2-(4-메톡시-페닐)-아세트아마이드,
    2-(6-클로로-벤조[1,3]다이옥솔-5-일)-2-[6-클로로-5-플루오로-2-(메톡시-페닐-메틸)-벤조이미다졸-1-일]-N-사이클로헥실-아세트아마이드,
    2-[6-클로로-5-플루오로-2-(메톡시-페닐-메틸)-벤조이미다졸-1-일]-N-사이클로헥실-3-(테트라하이드로-티오피란-4-일)-프로피온아마이드,
    2-[6-클로로-5-플루오로-2-(메톡시-페닐-메틸)-벤조이미다졸-1-일]-2-(3-클로로-페닐)-N-사이클로헥실-아세트아마이드,
    2-[6-클로로-2-(사이클로헥실-메톡시-메틸)-5-플루오로-벤조이미다졸-1-일]-N-사이클로헥실-2-(4-메톡시-페닐)-아세트아마이드,
    2-벤조[1,3]다이옥솔-5-일-2-[6-클로로-2-(사이클로헥실-메톡시-메틸)-5-플루오로-벤조이미다졸-1-일]-N-사이클로헥실-아세트아마이드,
    2-(6-클로로-벤조[1,3]다이옥솔-5-일)-2-[6-클로로-2-(사이클로헥실-메톡시-메틸)-5-플루오로-벤조이미다졸-1-일]-N-사이클로헥실-아세트아마이드,
    2-[6-클로로-2-(사이클로헥실-메톡시-메틸)-5-플루오로-벤조이미다졸-1-일]-2-(3-클로로-페닐)-N-사이클로헥실-아세트아마이드,
    2-[6-클로로-5-플루오로-2-(메톡시-페닐-메틸)-벤조이미다졸-1-일]-N-사이클로펜틸-2-(4-메톡시-페닐)-아세트아마이드,
    2-(6-클로로-벤조[1,3]다이옥솔-5-일)-2-[6-클로로-5-플루오로-2-(메톡시-페닐-메틸)-벤조이미다졸-1-일]-N-사이클로펜틸-아세트아마이드,
    2-[6-클로로-5-플루오로-2-(메톡시-페닐-메틸)-벤조이미다졸-1-일]-N-사이클로펜틸-3-(테트라하이드로-티오피란-4-일)-프로피온아마이드,
    2-[6-클로로-5-플루오로-2-(메톡시-페닐-메틸)-벤조이미다졸-1-일]-2-(3-클로로-페닐)-N-사이클로펜틸-아세트아마이드,
    2-[6-클로로-2-(사이클로헥실-메톡시-메틸)-5-플루오로-벤조이미다졸-1-일]-N-사이클로펜틸-2-(4-메톡시-페닐)-아세트아마이드,
    2-벤조[1,3]다이옥솔-5-일-2-[6-클로로-2-(사이클로헥실-메톡시-메틸)-5-플루오로-벤조이미다졸-1-일]-N-사이클로펜틸-아세트아마이드,
    2-[6-클로로-2-(사이클로헥실-메톡시-메틸)-5-플루오로-벤조이미다졸-1-일]-N-사이클로펜틸-3-(테트라하이드로-티오피란-4-일)-프로피온아마이드,
    2-[6-클로로-2-(사이클로헥실-메톡시-메틸)-5-플루오로-벤조이미다졸-1-일]-2-(3-클로로-페닐)-N-사이클로펜틸-아세트아마이드,
    2,N-다이사이클로헥실-2-[2-(사이클로헥실-메톡시-메틸)-5,6-다이플루오로-벤조이미다졸-1-일]-아세트아마이드,
    N-사이클로헥실-2-[5,6-다이플루오로-2-((R)-2,2,2-트라이플루오로-1-메톡시-1-페닐-에틸)-벤조이미다졸-1-일]-2-(4-메톡시-페닐)-아세트아마이드,
    N-사이클로헥실-2-[5,6-다이플루오로-2-((S)-2,2,2-트라이플루오로-1-메톡시-1-페닐-에틸)-벤조이미다졸-1-일]-2-(4-메톡시-페닐)-아세트아마이드,
    2-[2-(벤조[1,3]다이옥솔-5-일-메톡시-메틸)-5,6-다이플루오로-벤조이미다졸-1-일]-N-사이클로헥실-2-(4-메톡시-페닐)-아세트아마이드,
    2-사이클로헥실-2-[2-(사이클로헥실-메톡시-메틸)-5,6-다이플루오로-벤조이미다졸-1-일]-N-사이클로펜틸-아세트아마이드,
    N-사이클로펜틸-2-[5,6-다이플루오로-2-((S)-2,2,2-트라이플루오로-1-메톡시-1-페닐-에틸)-벤조이미다졸-1-일]-2-(4-메톡시-페닐)-아세트아마이드,
    2-[2-(벤조[1,3]다이옥솔-5-일-메톡시-메틸)-5,6-다이플루오로-벤조이미다졸-1-일]-N-사이클로펜틸-2-(4-메톡시-페닐)-아세트아마이드,
    N-사이클로헥실-2-[5,6-다이플루오로-2-((S)-메톡시-페닐-메틸)-벤조이미다졸-1-일]-2-(테트라하이드로-티오피란-4-일)-아세트아마이드,
    N-사이클로헥실-2-[5,6-다이플루오로-2-((S)-메톡시-페닐-메틸)-벤조이미다졸-1-일]-3-(테트라하이드로-티오피란-4-일)-프로피온아마이드,
    2-{사이클로헥실카바모일-[5,6-다이플루오로-2-((S)-메톡시-페닐-메틸)-벤조이미다졸-1-일]-메틸}-사이클로프로페인카복실산 에틸 에스터,
    N-사이클로헥실-2-[5,6-다이플루오로-2-((R)-메톡시-페닐-메틸)-벤조이미다졸-1-일]-2-(테트라하이드로-티오피란-4-일)-아세트아마이드,
    N-사이클로헥실-2-[5,6-다이플루오로-2-((R)-메톡시-페닐-메틸)-벤조이미다졸-1-일]-3-(테트라하이드로-티오피란-4-일)-프로피온아마이드,
    2-{사이클로헥실카바모일-[5,6-다이플루오로-2-((R)-메톡시-페닐-메틸)-벤조이미다졸-1-일]-메틸}-사이클로프로페인카복실산 에틸 에스터,
    N-사이클로헥실-2-[5,6-다이플루오로-2-((S)-메톡시-페닐-메틸)-벤조이미다졸-1-일]-2-(1,1-다이옥소-헥사하이드로-1l6-티오피란-4-일)-아세트아마이드,
    N-사이클로헥실-2-[5,6-다이플루오로-2-((R)-메톡시-페닐-메틸)-벤조이미다졸-1-일]-2-(1,1-다이옥소-헥사하이드로-1l6-티오피란-4-일)-아세트아마이드, 및
    N-사이클로헥실-2-[5,6-다이플루오로-2-((R)-메톡시-페닐-메틸)-벤조이미다졸-1-일]-3-(1,1-다이옥소-헥사하이드로-1l6-티오피란-4-일)-프로피온아마이드
    로 이루어진 군 중에서 선택된 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
  22. 제 1 항에 있어서,
    2,N-다이사이클로헥실-2-[5,6-다이플루오로-2-(3-메톡시-벤질)-벤조이미다졸-1-일]-아세트아마이드,
    2,N-다이사이클로헥실-2-[2-(2,4-다이플루오로-벤질)-5,6-다이플루오로-벤조이미다졸-1-일]-아세트아마이드,
    2,N-다이사이클로헥실-2-[5,6-다이플루오로-2-(메톡시-페닐-메틸)-벤조이미다졸-1-일]-아세트아마이드,
    (-)-2,N-다이사이클로헥실-2-[5,6-다이플루오로-2-((R)-메톡시-페닐-메틸)-벤조이미다졸-1-일]-아세트아마이드,
    (-)-(S)-2-사이클로헥실-N-사이클로펜틸-2-[5,6-다이플루오로-2-((S)-메톡시-페닐-메틸)-벤조이미다졸-1-일]-아세트아마이드,
    (-)-2-[2-(벤조[1,3]다이옥솔-5-일-메톡시-메틸)-5,6-다이플루오로-벤조이미다졸-1-일]-2,N-다이사이클로헥실-아세트아마이드,
    2,N-다이사이클로헥실-2-{2-[(3,5-다이플루오로-페닐)-메톡시-메틸]-5,6-다이플루오로-벤조이미다졸-1-일}-아세트아마이드,
    2-[2-(3-클로로-벤질)-5-플루오로-벤조이미다졸-1-일]-2,N-다이사이클로헥실-아세트아마이드,
    2,N-다이사이클로헥실-2-[5-플루오로-2-(메톡시-페닐-메틸)-벤조이미다졸-1-일]-아세트아마이드,
    2-사이클로헥실-2-[5-플루오로-2-((R)-메톡시-페닐-메틸)-벤조이미다졸-1-일]-N-(4-하이드록시-사이클로헥실)-아세트아마이드,
    2-사이클로헥실-N-사이클로펜틸-2-[5-플루오로-2-((R)-메톡시-페닐-메틸)-벤조이미다졸-1-일]-아세트아마이드,
    2-사이클로헥실-2-[5,6-다이플루오로-2-((R)-메톡시-페닐-메틸)-벤조이미다졸-1-일]-N-(4-하이드록시-사이클로헥실)-아세트아마이드,
    2-(3-클로로-페닐)-N-사이클로헥실-2-[5,6-다이플루오로-2-(메톡시-페닐-메틸)-벤조이미다졸-1-일]-아세트아마이드,
    2-(3-클로로-페닐)-N-사이클로펜틸-2-[5,6-다이플루오로-2-(메톡시-페닐-메틸)-벤조이미다졸-1-일]-아세트아마이드,
    2-(3-클로로-페닐)-2-[2-(사이클로헥실-메톡시-메틸)-5,6-다이플루오로-벤조이미다졸-1-일]-N-사이클로펜틸-아세트아마이드,
    2-[6-클로로-5-플루오로-2-(메톡시-페닐-메틸)-벤조이미다졸-1-일]-2-(3-클로로-페닐)-N-사이클로헥실-아세트아마이드,
    2,N-다이사이클로헥실-2-[2-(사이클로헥실-메톡시-메틸)-5,6-다이플루오로-벤조이미다졸-1-일]-아세트아마이드, 및
    N-사이클로헥실-2-[5,6-다이플루오로-2-((R)-메톡시-페닐-메틸)-벤조이미다졸-1-일]-2-(테트라하이드로-티오피란-4-일)-아세트아마이드
    로 이루어진 군 중에서 선택된 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
  23. (a) 하기 화학식 II의 화합물의 환화, 또는
    (b) 하기 화학식 III의 화합물의 환화
    를 포함하는, 제 1 항 내지 제 4 항, 제 6 항 내지 제 15 항 및 제 17 항 내지 제 22 항 중 어느 한 항에 따른 화학식 I의 화합물의 제조 방법:
    화학식 II
    Figure 112011099829317-pct00021

    화학식 III
    Figure 112011099829317-pct00022

    상기 식에서,
    R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9 및 R10은 제 1 항 내지 제 4 항, 제 6 항 내지 제 15 항 및 제 17 항 내지 제 22 항 중 어느 한 항에 정의된 바와 같고;
    PG는 보호기이다.
  24. 제 23 항에 따른 방법으로 제조되는 화합물.
  25. 제 1 항 내지 제 4 항, 제 6 항 내지 제 15 항 및 제 17 항 내지 제 22 항 중 어느 한 항에 따른 화합물 및 약학적으로 허용가능한 담체, 약학적으로 허용가능한 보조제 또는 이들의 혼합물을 포함하는, 증가된 지질 및 콜레스테롤 수준, 저 HDL-콜레스테롤, 이상지질혈증, 콜레스테롤 흡수 질병, 죽상경화증, 말초 폐쇄증, 허혈성 뇌졸중, 당뇨병, 대사 증후군, 당뇨병성 신질환, 비만, 콜레스테롤 담석증, 간의 담즙 정체/섬유증, 비알콜성 지방간염(NASH), 비알콜성 지방간 질환(NAFLD), 건선, 암, 골다공증, 파킨슨병 또는 알츠하이머병의 치료적 또는 예방적 치료를 위한 약학 조성물.
  26. 제 1 항 내지 제 4 항, 제 6 항 내지 제 15 항 및 제 17 항 내지 제 22 항 중 어느 한 항에 있어서,
    치료 활성 물질로서 사용되는 화합물.
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