MXPA04006993A - Composiciones de ziprasidona y controles sinteticos. - Google Patents
Composiciones de ziprasidona y controles sinteticos.Info
- Publication number
- MXPA04006993A MXPA04006993A MXPA04006993A MXPA04006993A MXPA04006993A MX PA04006993 A MXPA04006993 A MX PA04006993A MX PA04006993 A MXPA04006993 A MX PA04006993A MX PA04006993 A MXPA04006993 A MX PA04006993A MX PA04006993 A MXPA04006993 A MX PA04006993A
- Authority
- MX
- Mexico
- Prior art keywords
- composition
- dihydro
- ziprasidone
- indol
- chloroethyl
- Prior art date
Links
- 239000000203 mixture Substances 0.000 title claims abstract description 152
- MVWVFYHBGMAFLY-UHFFFAOYSA-N ziprasidone Chemical compound C1=CC=C2C(N3CCN(CC3)CCC3=CC=4CC(=O)NC=4C=C3Cl)=NSC2=C1 MVWVFYHBGMAFLY-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims abstract description 124
- 229960000607 ziprasidone Drugs 0.000 title claims abstract description 89
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 title description 18
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 title description 15
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 97
- 230000002194 synthesizing effect Effects 0.000 claims abstract description 27
- 239000012535 impurity Substances 0.000 claims description 78
- JYGFTBXVXVMTGB-UHFFFAOYSA-N indolin-2-one Chemical compound C1=CC=C2NC(=O)CC2=C1 JYGFTBXVXVMTGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 51
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 50
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 40
- 239000000523 sample Substances 0.000 claims description 35
- 125000001340 2-chloroethyl group Chemical group [H]C([H])(Cl)C([H])([H])* 0.000 claims description 34
- HPXJIGZLXHQSGU-UHFFFAOYSA-N 5-(2-chloroethyl)-1,3-dihydroindol-2-one Chemical compound ClCCC1=CC=C2NC(=O)CC2=C1 HPXJIGZLXHQSGU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 31
- PCKPVGOLPKLUHR-UHFFFAOYSA-N OH-Indolxyl Natural products C1=CC=C2C(O)=CNC2=C1 PCKPVGOLPKLUHR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 31
- 238000001514 detection method Methods 0.000 claims description 24
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims description 22
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 claims description 21
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 claims description 20
- CENVPIZOTHULGJ-UHFFFAOYSA-N 6-chloro-1,3-dihydroindol-2-one Chemical compound ClC1=CC=C2CC(=O)NC2=C1 CENVPIZOTHULGJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 19
- 230000008569 process Effects 0.000 claims description 19
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 claims description 19
- 238000010790 dilution Methods 0.000 claims description 18
- 239000012895 dilution Substances 0.000 claims description 18
- 239000012488 sample solution Substances 0.000 claims description 17
- ZTQQXEPZEYIVDK-UHFFFAOYSA-N 6-chloro-5-(2-chloroethyl)-1,3-dihydroindol-2-one Chemical compound C1=C(Cl)C(CCCl)=CC2=C1NC(=O)C2 ZTQQXEPZEYIVDK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 13
- 230000001575 pathological effect Effects 0.000 claims description 13
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 13
- 208000019901 Anxiety disease Diseases 0.000 claims description 12
- 238000011282 treatment Methods 0.000 claims description 11
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 claims description 10
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 10
- 230000004044 response Effects 0.000 claims description 10
- 238000005259 measurement Methods 0.000 claims description 9
- 229910000402 monopotassium phosphate Inorganic materials 0.000 claims description 9
- 239000000126 substance Substances 0.000 claims description 9
- ZCBZSCBNOOIHFP-UHFFFAOYSA-N ziprasidone hydrochloride hydrate Chemical compound [H+].O.[Cl-].C1=CC=C2C(N3CCN(CC3)CCC3=CC=4CC(=O)NC=4C=C3Cl)=NSC2=C1 ZCBZSCBNOOIHFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- 125000002668 chloroacetyl group Chemical group ClCC(=O)* 0.000 claims description 8
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 claims description 7
- 201000000980 schizophrenia Diseases 0.000 claims description 7
- 238000007865 diluting Methods 0.000 claims description 6
- AQRLNPVMDITEJU-UHFFFAOYSA-N triethylsilane Chemical compound CC[SiH](CC)CC AQRLNPVMDITEJU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- WLQZEFFFIUHSJB-UHFFFAOYSA-N ziprasidone mesylate trihydrate Chemical compound O.O.O.CS(O)(=O)=O.C1=CC=C2C(N3CCN(CC3)CCC3=CC=4CC(=O)NC=4C=C3Cl)=NSC2=C1 WLQZEFFFIUHSJB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 5
- 230000003542 behavioural effect Effects 0.000 claims description 5
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims description 5
- 208000019906 panic disease Diseases 0.000 claims description 5
- DANCGJRODAZBFZ-UHFFFAOYSA-N 1-(2-chloroethyl)-3h-indol-2-one Chemical compound C1=CC=C2N(CCCl)C(=O)CC2=C1 DANCGJRODAZBFZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 208000008811 Agoraphobia Diseases 0.000 claims description 4
- 208000024827 Alzheimer disease Diseases 0.000 claims description 4
- 208000020925 Bipolar disease Diseases 0.000 claims description 4
- 208000012661 Dyskinesia Diseases 0.000 claims description 4
- 208000010412 Glaucoma Diseases 0.000 claims description 4
- 208000019695 Migraine disease Diseases 0.000 claims description 4
- 208000019022 Mood disease Diseases 0.000 claims description 4
- 208000002193 Pain Diseases 0.000 claims description 4
- 208000017442 Retinal disease Diseases 0.000 claims description 4
- 206010038923 Retinopathy Diseases 0.000 claims description 4
- 208000000323 Tourette Syndrome Diseases 0.000 claims description 4
- 208000016620 Tourette disease Diseases 0.000 claims description 4
- 208000031674 Traumatic Acute Stress disease Diseases 0.000 claims description 4
- 230000036506 anxiety Effects 0.000 claims description 4
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 claims description 4
- 239000012458 free base Substances 0.000 claims description 4
- 230000000302 ischemic effect Effects 0.000 claims description 4
- 206010027599 migraine Diseases 0.000 claims description 4
- VGCXGMAHQTYDJK-UHFFFAOYSA-N Chloroacetyl chloride Chemical compound ClCC(Cl)=O VGCXGMAHQTYDJK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 238000005863 Friedel-Crafts acylation reaction Methods 0.000 claims description 3
- 208000036626 Mental retardation Diseases 0.000 claims description 3
- 208000026345 acute stress disease Diseases 0.000 claims description 3
- 208000028173 post-traumatic stress disease Diseases 0.000 claims description 3
- 229960004487 ziprasidone mesylate Drugs 0.000 claims description 3
- 125000002603 chloroethyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])Cl 0.000 claims description 2
- 125000004043 oxo group Chemical group O=* 0.000 claims description 2
- 206010034912 Phobia Diseases 0.000 claims 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 claims 1
- 208000019899 phobic disease Diseases 0.000 claims 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 78
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 52
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 33
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 29
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 26
- 229940126214 compound 3 Drugs 0.000 description 24
- 229940088679 drug related substance Drugs 0.000 description 24
- 239000008186 active pharmaceutical agent Substances 0.000 description 23
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 23
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 23
- 230000014759 maintenance of location Effects 0.000 description 22
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 22
- 229940125904 compound 1 Drugs 0.000 description 21
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 15
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 14
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 13
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 11
- 239000000463 material Substances 0.000 description 11
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 238000010926 purge Methods 0.000 description 11
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 11
- 101001137337 Homo sapiens Transcriptional activator protein Pur-alpha Proteins 0.000 description 10
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 102100035715 Transcriptional activator protein Pur-alpha Human genes 0.000 description 10
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 10
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 9
- 239000012086 standard solution Substances 0.000 description 9
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 9
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 8
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 8
- 238000012545 processing Methods 0.000 description 8
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 8
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 8
- 101150073823 PUR2 gene Proteins 0.000 description 7
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 7
- 239000000047 product Substances 0.000 description 7
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 7
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 229940125782 compound 2 Drugs 0.000 description 6
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 6
- AICOOMRHRUFYCM-ZRRPKQBOSA-N oxazine, 1 Chemical compound C([C@@H]1[C@H](C(C[C@]2(C)[C@@H]([C@H](C)N(C)C)[C@H](O)C[C@]21C)=O)CC1=CC2)C[C@H]1[C@@]1(C)[C@H]2N=C(C(C)C)OC1 AICOOMRHRUFYCM-ZRRPKQBOSA-N 0.000 description 6
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 6
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 230000008859 change Effects 0.000 description 5
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 5
- 235000019796 monopotassium phosphate Nutrition 0.000 description 5
- GNSKLFRGEWLPPA-UHFFFAOYSA-M potassium dihydrogen phosphate Chemical compound [K+].OP(O)([O-])=O GNSKLFRGEWLPPA-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 5
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 5
- -1 ziprasidone compound Chemical class 0.000 description 5
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000007836 KH2PO4 Substances 0.000 description 4
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000013019 agitation Methods 0.000 description 4
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 4
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 4
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 description 4
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 4
- 238000011002 quantification Methods 0.000 description 4
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 4
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 4
- VFTFKUDGYRBSAL-UHFFFAOYSA-N 15-crown-5 Chemical compound C1COCCOCCOCCOCCO1 VFTFKUDGYRBSAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 208000020706 Autistic disease Diseases 0.000 description 3
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 101000741885 Homo sapiens Protection of telomeres protein 1 Proteins 0.000 description 3
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 3
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 102100038745 Protection of telomeres protein 1 Human genes 0.000 description 3
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 206010041250 Social phobia Diseases 0.000 description 3
- 238000004364 calculation method Methods 0.000 description 3
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 description 3
- 238000005660 chlorination reaction Methods 0.000 description 3
- 230000001276 controlling effect Effects 0.000 description 3
- 238000011161 development Methods 0.000 description 3
- 238000010828 elution Methods 0.000 description 3
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 3
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 3
- BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N platinum Chemical compound [Pt] BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- DOQLJTKEUIJSKK-UHFFFAOYSA-N 3-piperazin-1-yl-1,2-benzothiazole;hydrochloride Chemical compound Cl.C1CNCCN1C1=NSC2=CC=CC=C12 DOQLJTKEUIJSKK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NPDACUSDTOMAMK-UHFFFAOYSA-N 4-Chlorotoluene Chemical compound CC1=CC=C(Cl)C=C1 NPDACUSDTOMAMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FUMREGYTKNNZGM-UHFFFAOYSA-N 6-chloro-5-(2-chloro-1-hydroxyethyl)-1,3-dihydroindol-2-one Chemical class C1=C(Cl)C(C(CCl)O)=CC2=C1NC(=O)C2 FUMREGYTKNNZGM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LWWVMDRRHHCTMZ-UHFFFAOYSA-N 6-chloro-5-(2-chloroacetyl)-1,3-dihydroindol-2-one Chemical compound C1=C(Cl)C(C(=O)CCl)=CC2=C1NC(=O)C2 LWWVMDRRHHCTMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NPEJFBUPPBOECB-UHFFFAOYSA-N C(Cl)Cl.ClC1=CC=C2CC(NC2=C1)=O Chemical compound C(Cl)Cl.ClC1=CC=C2CC(NC2=C1)=O NPEJFBUPPBOECB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L Calcium carbonate Chemical compound [Ca+2].[O-]C([O-])=O VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- VSCWAEJMTAWNJL-UHFFFAOYSA-K aluminium trichloride Chemical compound Cl[Al](Cl)Cl VSCWAEJMTAWNJL-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 2
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 2
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 2
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 2
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 2
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 2
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 description 2
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 2
- 239000002131 composite material Substances 0.000 description 2
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 2
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 2
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 2
- 235000019439 ethyl acetate Nutrition 0.000 description 2
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 2
- 238000013213 extrapolation Methods 0.000 description 2
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 2
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 2
- 230000006870 function Effects 0.000 description 2
- 229940003380 geodon Drugs 0.000 description 2
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 description 2
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 description 2
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 2
- 238000013101 initial test Methods 0.000 description 2
- 238000004811 liquid chromatography Methods 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 2
- 239000003495 polar organic solvent Substances 0.000 description 2
- 208000020016 psychiatric disease Diseases 0.000 description 2
- 230000008439 repair process Effects 0.000 description 2
- 238000004007 reversed phase HPLC Methods 0.000 description 2
- 238000000527 sonication Methods 0.000 description 2
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 2
- FGRBYDKOBBBPOI-UHFFFAOYSA-N 10,10-dioxo-2-[4-(N-phenylanilino)phenyl]thioxanthen-9-one Chemical compound O=C1c2ccccc2S(=O)(=O)c2ccc(cc12)-c1ccc(cc1)N(c1ccccc1)c1ccccc1 FGRBYDKOBBBPOI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WXJWBEAGVWVEDM-UHFFFAOYSA-N 5-(2-chloroacetyl)-1,3-dihydroindol-2-one Chemical compound ClCC(=O)C1=CC=C2NC(=O)CC2=C1 WXJWBEAGVWVEDM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MBGTXUUBRUFMQJ-UHFFFAOYSA-N 5-[2-[4-(2,1-benzothiazol-3-yl)piperazin-1-yl]ethyl]-6-chloro-1,3-dihydroindol-2-one Chemical compound S1N=C2C=CC=CC2=C1N(CC1)CCN1CCC1=CC(CC(=O)N2)=C2C=C1Cl MBGTXUUBRUFMQJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MGLVFTNFKWIUES-UHFFFAOYSA-N 6-chloryl-1h-indole Chemical compound O=Cl(=O)C1=CC=C2C=CNC2=C1 MGLVFTNFKWIUES-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 244000215068 Acacia senegal Species 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- 241000282472 Canis lupus familiaris Species 0.000 description 1
- 241000282326 Felis catus Species 0.000 description 1
- 230000005526 G1 to G0 transition Effects 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- 229920000084 Gum arabic Polymers 0.000 description 1
- 229910004373 HOAc Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000004705 High-molecular-weight polyethylene Substances 0.000 description 1
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- 102100038750 Myc-associated zinc finger protein Human genes 0.000 description 1
- 101710146400 Myc-associated zinc finger protein Proteins 0.000 description 1
- FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylacetamide Chemical compound CN(C)C(C)=O FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NGOLAABAPNBVCN-UHFFFAOYSA-N N=1SC(=C2C1C=CC=C2)N2CCN(CC2)CCC=2C=C1CCNC1=CC2Cl Chemical compound N=1SC(=C2C1C=CC=C2)N2CCN(CC2)CCC=2C=C1CCNC1=CC2Cl NGOLAABAPNBVCN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MHABMANUFPZXEB-UHFFFAOYSA-N O-demethyl-aloesaponarin I Natural products O=C1C2=CC=CC(O)=C2C(=O)C2=C1C=C(O)C(C(O)=O)=C2C MHABMANUFPZXEB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019483 Peanut oil Nutrition 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000220317 Rosa Species 0.000 description 1
- 244000000231 Sesamum indicum Species 0.000 description 1
- BLRPTPMANUNPDV-UHFFFAOYSA-N Silane Chemical compound [SiH4] BLRPTPMANUNPDV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M Sodium laurylsulphate Chemical compound [Na+].CCCCCCCCCCCCOS([O-])(=O)=O DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 1
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 1
- 239000000205 acacia gum Substances 0.000 description 1
- 235000010489 acacia gum Nutrition 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 1
- 230000000996 additive effect Effects 0.000 description 1
- 239000000783 alginic acid Substances 0.000 description 1
- 235000010443 alginic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229920000615 alginic acid Polymers 0.000 description 1
- 229960001126 alginic acid Drugs 0.000 description 1
- 150000004781 alginic acids Chemical class 0.000 description 1
- PNEYBMLMFCGWSK-UHFFFAOYSA-N aluminium oxide Inorganic materials [O-2].[O-2].[O-2].[Al+3].[Al+3] PNEYBMLMFCGWSK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000164 antipsychotic agent Substances 0.000 description 1
- 239000012736 aqueous medium Substances 0.000 description 1
- 239000007900 aqueous suspension Substances 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 1
- 239000007853 buffer solution Substances 0.000 description 1
- 238000001354 calcination Methods 0.000 description 1
- 229910000019 calcium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001506 calcium phosphate Substances 0.000 description 1
- 229910000389 calcium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011010 calcium phosphates Nutrition 0.000 description 1
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 1
- 238000009903 catalytic hydrogenation reaction Methods 0.000 description 1
- 238000009614 chemical analysis method Methods 0.000 description 1
- 239000007910 chewable tablet Substances 0.000 description 1
- 238000004040 coloring Methods 0.000 description 1
- 238000011217 control strategy Methods 0.000 description 1
- 239000007799 cork Substances 0.000 description 1
- 230000008878 coupling Effects 0.000 description 1
- 238000010168 coupling process Methods 0.000 description 1
- 238000005859 coupling reaction Methods 0.000 description 1
- 238000005695 dehalogenation reaction Methods 0.000 description 1
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 description 1
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- 239000000975 dye Substances 0.000 description 1
- 238000007336 electrophilic substitution reaction Methods 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 230000001804 emulsifying effect Effects 0.000 description 1
- VJYFKVYYMZPMAB-UHFFFAOYSA-N ethoprophos Chemical compound CCCSP(=O)(OCC)SCCC VJYFKVYYMZPMAB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 1
- 239000012467 final product Substances 0.000 description 1
- 235000019634 flavors Nutrition 0.000 description 1
- 235000013355 food flavoring agent Nutrition 0.000 description 1
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 1
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 1
- 238000004817 gas chromatography Methods 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 1
- 235000011187 glycerol Nutrition 0.000 description 1
- 230000026030 halogenation Effects 0.000 description 1
- 238000005658 halogenation reaction Methods 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- DKAGJZJALZXOOV-UHFFFAOYSA-N hydrate;hydrochloride Chemical compound O.Cl DKAGJZJALZXOOV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000013095 identification testing Methods 0.000 description 1
- 230000002779 inactivation Effects 0.000 description 1
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 1
- 238000007912 intraperitoneal administration Methods 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 1
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 1
- VNWKTOKETHGBQD-UHFFFAOYSA-N methane Natural products C VNWKTOKETHGBQD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000004682 monohydrates Chemical class 0.000 description 1
- 239000003176 neuroleptic agent Substances 0.000 description 1
- 238000004305 normal phase HPLC Methods 0.000 description 1
- 238000003953 normal phase liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- 150000002894 organic compounds Chemical class 0.000 description 1
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 1
- 239000000312 peanut oil Substances 0.000 description 1
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 1
- 229940127557 pharmaceutical product Drugs 0.000 description 1
- 229910052697 platinum Inorganic materials 0.000 description 1
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 1
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 1
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 239000008213 purified water Substances 0.000 description 1
- 238000012797 qualification Methods 0.000 description 1
- 238000012113 quantitative test Methods 0.000 description 1
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 description 1
- 238000012958 reprocessing Methods 0.000 description 1
- 238000005464 sample preparation method Methods 0.000 description 1
- 239000008159 sesame oil Substances 0.000 description 1
- 235000011803 sesame oil Nutrition 0.000 description 1
- 229910000077 silane Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000004760 silicates Chemical class 0.000 description 1
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- 239000001509 sodium citrate Substances 0.000 description 1
- NLJMYIDDQXHKNR-UHFFFAOYSA-K sodium citrate Chemical compound O.O.[Na+].[Na+].[Na+].[O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O NLJMYIDDQXHKNR-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 235000019333 sodium laurylsulphate Nutrition 0.000 description 1
- 239000011343 solid material Substances 0.000 description 1
- 238000010561 standard procedure Methods 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 239000012258 stirred mixture Substances 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- 230000035882 stress Effects 0.000 description 1
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 1
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 1
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 description 1
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 1
- 208000011580 syndromic disease Diseases 0.000 description 1
- 238000001308 synthesis method Methods 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 1
- 238000010998 test method Methods 0.000 description 1
- 239000012085 test solution Substances 0.000 description 1
- QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H tricalcium bis(phosphate) Chemical compound [Ca+2].[Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O.[O-]P([O-])([O-])=O QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H 0.000 description 1
- QXTIBZLKQPJVII-UHFFFAOYSA-N triethylsilicon Chemical compound CC[Si](CC)CC QXTIBZLKQPJVII-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000010792 warming Methods 0.000 description 1
- 239000003643 water by type Substances 0.000 description 1
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 1
- 229960003474 ziprasidone hydrochloride Drugs 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
- A61K31/496—Non-condensed piperazines containing further heterocyclic rings, e.g. rifampin, thiothixene or sparfloxacin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/06—Antimigraine agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/22—Anxiolytics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
- A61P27/02—Ophthalmic agents
- A61P27/06—Antiglaucoma agents or miotics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Neurology (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Ophthalmology & Optometry (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Vascular Medicine (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Hospice & Palliative Care (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Psychology (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Liquid Crystal Substances (AREA)
- Indole Compounds (AREA)
- Agricultural Chemicals And Associated Chemicals (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Pyridine Compounds (AREA)
- Medical Preparation Storing Or Oral Administration Devices (AREA)
Abstract
El objeto de la invencion proporciona una composicion de ziprasidona que comprende no mas que aproximadamente 1000 ppm de ziprasidona desclorada, preferiblemente no mas que aproximadamente 500 ppm de ziprasidona desclorada, y mas preferiblemente no mas que aproximadamente 100 ppm de ziprasidona desclorada. Se proporcionan tambien procedimientos para sintetizar y utilizar dichas composiciones de ziprasidona.
Description
COMPOSICIÓN DE Z1PRASIDONA Y CONTROLES SINTÉTICOS Antecedentes de la invención Se realizan esfuerzos por preparar productos farmacéuticos de alta pureza y con una cantidad mínima de impurezas presentes. El control de las impurezas requiere un estudio de diversas opciones para decidir sobre las condiciones de reacción y los protocolos de ensayo necesarios para asegurar que los fármacos que se administran al público son puros. Las directrices dadas por los organismos reguladores, incluyendo la "Food and Drug Administration" de Estados Unidos (FDA), sugieren identificar las impurezas en los fármacos, si están presentes, si están a un nivel de un 0,1 % (es decir 1000 ppm) o mayor para sustancias fármaco dosificadas a 2g/día o menos. (Obsérvese que ppm es partes por millón, luego 1 %= 10.000 ppm; 0,1 %= 1000 ppm; 0,01 %= 100 ppm y 0,001 %= 10 ppm). Por ejemplo, la FDA ha indicado que la identificación de impurezas por debajo de niveles aparentes de un 0,1 % para una sustancia fármaco dosificada a 2 g/día no es considerada generalmente necesaria (Federal Register Vol. 65, n° 140, pág. 45.085-45.090, 45.086 y 45.089 (20 de julio de 2000)). Sin embargo, la FDA destaca también que pueden ser necesarios controles más estrictos para algunas impurezas, dependiendo de sus propiedades específicas {Id. en 45.086). Además, se recomiendan estudios para obtener la información de seguridad para una cantidad propuesta de una impureza si la cantidad propuesta supera un umbral de cualificacíón de un 0,05% (500 ppm para una sustancia fármaco dosificada a 2 g/día o menos (Id. en 45.087 y 45.089)). La ziprasidona (5-(2-(4-(1 ,2-benzoisotiazol-3-il-1-piperazinil)etil)-6-cloro- 1 ,3-dihidro-2-(1 /- )-indol-2-ona) es un potente agente antipsicótico y es útil para tratar diversos trastornos, incluyendo esquizofrenia, ansiedad y dolor de tipo migraña. La ziprasidona se ha aprobado por la FDA para el tratamiento de la esquizofrenia y existe con el nombre comercial Geodon™ en los Estados Unidos. La ziprasidona se ha indicado también como útil para tratar el síndrome de Tourette (patente de Estados Unidos 6.127.373), glaucoma y retinopatía isquémica (documento EP 985414 A2) y trastornos psiquiátricos, incluyendo demencia de tipo Alzheimer, trastornos bipolares, trastornos del ánimo, trastornos de pánico, agorafobia, fobia social, trastorno del pánico, síndrome del estrés postraumático, trastornos de estrés agudo, trastorno de ansiedad inducida por sustancias, trastornos de ansiedad no especificados de otra manera, disquinesias y manifestaciones de comportamiento de retardo mental, trastornos conductuales y trastorno autístico (patente de Estados Unidos 6.245.766). Las patentes de Estados Unidos y la solicitud de patente europea anteriormente citadas se incorporan todas como referencia a la presente memoria en sus totalidades. La patente de Estados Unidos 4.831.031 describe un género de compuestos que comprende ziprasidona y la síntesis de dichos compuestos. Se describe otro procedimiento para sintetizar ziprasidona en la patente de Estados Unidos 5.206.366. Se describe un procedimiento para sintetizar específicamente el clorhidrato de ziprasidona monohidratado en la patente de Estados Unidos 5.312.925. Se describe un procedimiento para sintetizar el mesilato de ziprasidona dihidratado en la patente de Estados Unidos 6.245.765; y se describe un procedimiento para sintetizar el mesilato de ziprasidona trihidratado en la patente de Estados Unidos 6.1 10.918. Las patentes de Estados Unidos 5.338.846, 5.359.068 y 6.1 1 1.105 describen también procedimientos para sintetizar ziprasidona y/o intermedios de la misma. Las patentes de Estados Unidos anteriormente citadas están todas incorporadas como referencia a la presente memoria en sus totalidades. La estructura de la ziprasidona puede describirse como:
(H. Howard, et a/.,"Ziprasidone Hydrochloride", Drugs of trie Future, 1994, 19 (6): 560-563. Como puede observarse en la estructura anterior, el compuesto ziprasidona comprende un átomo de cloro. Los procedimientos de introducción de halógenos en compuestos orgánicos se resumen en muchos libros de texto de química orgánica. Por ejemplo, J. March, "Advanced Organic Chemistry", 4a edición, pág. 587-591 , y las referencias citadas en el mismo, tiene una discusión de la química de la halogenación. Más específicamente, la formación de compuestos cloroaromáticos se realiza frecuentemente mediante una variedad de procedimientos también bien conocidos por los expertos en la técnica, que de nuevo se resumen en J. March, "Advanced Organic Chemistry", 4a edición, capítulo 11 , "Aromatic Electrophilic Substitution". La química para añadir un halógeno, o más específicamente un cloro, a un grupo aromático es por tanto bien conocida por los expertos en la técnica. También es conocido que dicha química da como resultado habitualmente algunas mezclas de moléculas, una de las cuales es normalmente el material de partida no reaccionado que no eontiene-el átomo-de-GloFO.-Además,Ja~sobrecloraciór -es_un_problem conocido por los expertos en la técnica; es normal que se formen ciertas impurezas de compuestos diclorados cuando se desea el monoclorado, y ciertas impurezas de compuestos triclorados cuando se desea el diclorado. La sobrecloración se controla típicamente limitando la cantidad del reactivo de cloración utilizado. Desgraciadamente, el control de los análogos sobredorados en la sustancia fármaco limitando la cantidad de reactivo de cloración utilizado en la introducción del sustituyente cloro aromático se esperaría que diera como resultado más impureza desclorada (material de partida no reaccionado que no contiene el átomo de cloro).
Sumario de la invención El análogo desclorado de la ziprasidona es la 5-[2-[4-(1 ,2)-benzoisotiazol-3-il)-1 -piperazinil]etil]-1 ,3-dihidro-2H-indol-2-ona (en adelante ziprasidona desclorada). Basándose en los procedimientos conocidos para sintetizar compuestos aromáticos halogenados designados anteriormente, cualquier lote sintetizado de la sustancia fármaco ziprasidona comprenderá cierta cantidad de impureza de ziprasidona desclorada. El control de los análogos sobredorados en la sustancia fármaco limitando la cantidad de reactivo de cloración utilizado en la introducción del sustituyente cloro aromático se esperaría que diera como resultado más impureza de ziprasidona desclorada. El objeto de la invención está relacionado con las técnicas que los inventores han desarrollado para controlar la síntesis de la sustancia fármaco ziprasidona para asegurar que los niveles de ziprasidona desclorada son niveles bajos. En esta sustancia fármaco particular para uso en composiciones farmacéuticas, se satisface consistentemente un nivel no mayor de aproximadamente 100 ppm de ziprasidona desclorada. Sin embargo, esta invención está relacionada con composiciones de ziprasidona que comprenden niveles de ziprasidona desclorada de hasta, pero no mayor que, aproximadamente 1000 ppm y con procedimientos para controlar los niveles de ziprasidona desclorada hasta, pero no mayor que, aproximadamente 1000 ppm en una composición de ziprasidona. Esta invención se refiere también a una composición de ziprasidona que comprende bajos niveles de ziprasidona desclorada, preferiblemente no mayores que aproximadamente 1000 ppm de ziprasidona desclorada, más preferiblemente no mayores que aproximadamente 500 ppm de ziprasidona desclorada, y aún más preferiblemente no mayores que aproximadamente 100 ppm de ziprasidona desclorada. Como se utiliza en la presente memoria, y a menos que se indique otra cosa, el término "ziprasidona" incluye la base libre de ziprasidona y las sales farmacéuticamente aceptables de la ziprasidona. Se proporciona una explicación genérica de la preparación de sales farmacéuticamente aceptables de un género de compuestos, incluyendo la ziprasidona, en la patente de Estados Unidos 4.831 .031 (véase, por ejemplo, la columna 3 de la misma), incorporada a la presente memoria como referencia. En una realización, la ziprasidona en la composición de la presente invención es la base libre de ziprasidona. En otra realización, la ziprasidona en la composición de la presente invención es el clorhidrato de ziprasidona monohidratado. En otra realización, la ziprasidona es el mesilato de ziprasidona dihidratado y en otra realización la ziprasidona es el mesilato de ziprasidona trihidratado. La expresión "sustancia fármaco ziprasidona", como se utiliza en la presente memoria y a menos que se indique lo contrario, designa una composición de ziprasidona, como se ha definido anteriormente, que se utiliza en la formulación de una composición farmacéutica. Dicha composición farmacéutica puede contener vehículos farmacéuticos, excipientes, aromatizantes y otros ingredientes que son conocidos por utilizarse en composiciones farmacéuticas y como se describen con más detalle a continuación. Esta invención proporciona también una composición farmacéutica para tratar en un mamífero, incluyendo un ser humano, un trastorno o estado patológico seleccionado de esquizofrenia, ansiedad, dolor de tipo migraña, síndrome de Tourette, glaucoma, retinopatía isquémica, demencia de tipo Alzheimer, un trastorno bipolar, un trastorno del ánimo, agorafobia, fobia social, trastorno de pánico, trastorno del estrés postra umático, trastorno de estrés agudo, trastorno de ansiedad inducida por sustancias, trastornos de ansiedad no especificados de otra manera (NOS), disquinesias, una manifestación de comportamiento de retardo mental, trastorno conductual y trastorno autístico que comprende una cantidad de una sustancia fármaco ziprasidona que es una composición que comprende ziprasidona y una cantidad de ziprasidona desclorada no mayor que aproximadamente 1000 ppm, siendo dicha cantidad de sustancia fármaco ziprasidona eficaz en el tratamiento del citado trastorno o estado patológico, y un vehículo farmacéuticamente aceptable. En una realización, la cantidad de ziprasidona desclorada en la sustancia fármaco ziprasidona no es mayor que aproximadamente 500 ppm. En una realización preferida, la cantidad de ziprasidona desclorada en la sustancia fármaco ziprasidona no es mayor que aproximadamente 100 ppm de ziprasidona desclorada. Esta invención proporciona también un procedimiento para tratar mamífero, incluyendo un ser humano, necesitado del mismo, un trastorno o estado patológico seleccionado de esquizofrenia, ansiedad, dolor de tipo migraña, síndrome de Tourette, glaucoma, retinopatía isquémica, demencia de tipo Alzheimer, un trastorno bipolar, un trastorno del ánimo, agorafobia, fobia social, trastorno de pánico, trastorno del estrés postraumático, trastorno de estrés agudo, trastorno de ansiedad inducida por sustancias, trastornos de ansiedad no especificados de otra manera (NOS), disquinesias, una manifestación de comportamiento de retardo mental, trastorno conductual y trastorno autístico, comprendiendo dicho procedimiento administrar al citado mamífero una cantidad de una sustancia fármaco ziprasidona que es una composición que comprende ziprasidona y una cantidad de ziprasidona desclorada no mayor que aproximadamente 1000 ppm, siendo dicha cantidad de sustancia fármaco ziprasidona eficaz en el tratamiento del citado trastorno o estado patológico. En una realización, la cantidad de ziprasidona desclorada en la sustancia fármaco ziprasidona no es mayor que aproximadamente 500 ppm. En una realización preferida, la cantidad de ziprasidona desclorada en la sustancia fármaco ziprasidona no es mayor que aproximadamente 100 ppm de ziprasidona desclorada. Esta invención proporciona también un procedimiento de síntesis de una composición de ziprasidona que comprende una cantidad de ziprasidona desclorada no mayor que aproximadamente 1000 ppm, comprendiendo dicho procedimiento empezar con una composición de un reactivo clorado que comprende un nivel suficientemente bajo de impureza no clorada para sintetizar la citada composición de ziprasidona. En una realización, el reactivo clorado es una composición de 6-clorooxindol (6-cloro-1 ,3-dihidro-2/-/-indol-2- ona). En una realización más específica, esta invención proporciona un procedimiento de síntesis de una composición de ziprasidona que comprende una cantidad de ziprasidona desclorada no mayor que aproximadamente 1000 ppm, comprendiendo dicho procedimiento: a) obtener una o más muestras de uno o más lotes de 6-cloro-1 ,3-dihidro-2 7-indol-2-ona; b) medir el nivel de impurezas de oxindol en cada una de las muestras de (a); c) seleccionar un lote de 6-cloro-1 ,3-dihidro-2H-indol-2-ona que comprende un nivel de oxindol no mayor que aproximadamente un 0,3% basado en la medida o medidas realizadas en (b); y d) utilizar el lote seleccionado en (c) para sintetizar la citada composición de ziprasidona. En una realización, la etapa (c) comprende seleccionar un lote de 6-cloro-1 ,3-dihidro-2H-indol-2-ona que comprende un nivel de oxindol no mayor que aproximadamente un 0,15%. En una realización preferida, la etapa (c) comprende seleccionar un lote de 6-cloro-1 ,3-dihidro-2H-indol-2-ona que comprende un nivel de oxindol no mayor que aproximadamente un 0,03%. Aunque existen muchas rutas conocidas para el 6-clorooxindol, los materiales de partida son por tanto típicamente un 4-clorotolueno o 1 ,4-dicloropitrobenceno sustituidos (véase G. J. Quallich y P.M. Morrissey, Svnthesis, 1993, 51-53; y las referencias citadas en el mismo; y F.R. Busch y R.J. Shine, "Development of an Efficient Process to 6-Chlorooxindole", presentado en la 208a ACS National Meeting en Washington DC en el
"Symposium on Technical Achievements in Organic Chemistry", 1994 (conferencia n° 126). Sin embargo, el concepto de controlar los isómeros clorados, la sobrecloración o las impurezas descloradas para la síntesis del 6-clorooxindol no se describe en la técnica anterior. GJ. Quallich y P.M. orrissey, supra, se incorpora a la presente memoria como referencia en su totalidad. Pueden determinarse otros procedimientos de síntesis del 6-clorooxindol por un experto en la técnica, y dichos procedimientos están incluidos en la etapa de obtención de un lote de 6-clorooxindol por el procedimiento anteriormente descrito de esta invención. Además, puede obtenerse un lote de 6-clorooxindol adquiriéndolo a partir de los fabricantes de compuestos químicos orgánicos, por ejemplo Plaistow, Ltd., Little Island, County Cork, Irlanda o Finorga, Route de Givors, 38670 Chasse-sur-Rhone, Francia. Como se utiliza en la presente memoria, un "lote de 6-clorooxindol" es una composición constituida esencialmente por 6-clorooxindol, pudiendo contener dicha composición niveles bajos de impurezas, una de las cuales puede ser oxindol. El nivel de impureza de oxindol en una muestra de un lote de 6-clorooxindol puede determinarse utilizando técnicas analíticas estándar conocidas por los expertos en la técnica. Por ejemplo, el nivel de impureza de oxindol puede determinarse mediante procedimientos HPLC en fase normal, HPLC en fase inversa o cromatografía de gases. Un procedimiento específico para determinar el nivel de oxindol en una muestra de un lote de 6-clorooxindol se designa en la presente memoria como "procedimiento de detección B", y se proporciona a continuación en la sección "descripción detallada de la invención" de esta solicitud. Esta invención proporciona también un procedimiento de síntesis de una -i n¬
composición de ziprasidona que comprende una cantidad de ziprasidona desclorada no mayor que aproximadamente 1000 ppm, comprendiendo dicho procedimiento: a) acilar una composición que comprende 6-cloro-1 ,3-dihidro-2H-indol-2-ona y una impureza de oxindol con cloruro de cloroacetilo mediante acilación de Friedel-Crafts, sintetizando una composición que comprende 6-cloro-5-(cloroacetil)-1 ,3-dihidro-2H-¡ndol-2-ona; b) tratar la composición resultante de (a) para reducir el grupo oxo del grupo cloroacetilo en el mismo, formando una composición que comprende 6-cloro-5-(2-cloroetil)-1 ,3-dih¡dro-2H-indol-2-ona y una impureza de 5-(2-cloroetil)-1 ,3-dihidro-2H-indol-2-ona: c) aislar una muestra de la composición resultante de (b); d) medir la cantidad de la impureza de 5-(2-cloroetil)-1 ,3-dihidro-2H-¡ndol-2-ona en la muestra aislada de (c); e) determinar si la cantidad en (d) es mayor o no que aproximadamente un 0,28%; y f) purificar mediante recristalización y/o resuspensión la composición resultante de (b) si la cantidad medida en (d) es mayor que aproximadamente un 0,28% hasta que la cantidad de impureza de 5-(2-cloroetil)-1 ,3-dihidro-2/-/-indol-2-ona no sea mayor que aproximadamente un 0,28%, y sintetizar una composición de ziprasidona a partir de la composición así purificada; o g) si la cantidad en (d) no es mayor que aproximadamente un 0,28%, sintetizar una composición de ziprasidona a partir de la composición en (b). En una realización preferida, la composición de ziprasidona preparada según el procedimiento del párrafo precedente comprende una cantidad de ziprasidona desclorada no mayor que aproximadamente 500 ppm, estarido ajustado en consecuencia el valor de 0,28% proporcionado en las etapas (e) y (f) aproximadamente a un 0,14%. En una realización más preferida, la composición de ziprasidona preparada según el procedimiento del párrafo anterior comprende una cantidad de ziprasidona desclorada no mayor que 100 ppm, estando ajustado en consecuencia el valor de 0,28% en las etapas (e) y (f) aproximadamente a 0,028%. La medida de 5-(2-cloroetil)-1 ,3-dihidro-2H-¡ndol-2-ona, como en la etapa (d) del procedimiento descrito en los párrafos anteriores, puede realizarse mediante técnicas de química analítica estándar, por ejemplo HPLC en fase inversa u otros procedimientos cromatográficos adecuados. Sin embargo, en una realización preferida, la 5-(2-cloroetil)-1 ,3-dihidro-2H-indol-2-ona se mide en la etapa (b) mediante el procedimiento de detección A, descrito a continuación. En una realización, la purificación de una composición que comprende 6-cloro-5-(2-cloroet¡l)-1 ,3-dihidro-2H-indol-2-ona en la etapa (f) es mediante resuspensión. La resuspensión es un proceso similar a la recristalización, pero en el que no todo el material está completamente disuelto. La composición que comprende 6-cloro-5-(2-cloroetil)-1 ,3-dihidro-2H-indol-2-ona en la etapa (f) puede purificarse sin embargo mediante recristalización, resuspensión o una combinación de las mismas. Un procedimiento preferido de purificación de 6-cloro-5-(2-cloroetil)-1 ,3-dihidro-2H-indol-2-ona es mediante recristalización y/o resuspensión en un disolvente miscible acuoso, preferiblemente acetonitrilo/agua. Esta invención proporciona también un procedimiento de HPLC, denominado "procedimiento de detección A" en la presente memoria, para medir la cantidad de 5-(2-cloroetil)-1 ,3-dihidro-2H-indol-2-ona en una composición que comprende 6-cloro-5-(2-cloroetil)-1 ,3-dihidro-2/-/-indol-2-ona. Más específicamente, esta invención proporciona un procedimiento, "procedimiento de detección A", que utiliza HPLC para medir la cantidad de 5-(2-cloroetil)-1 ,3-dihidro-2 -/-indol-2-ona en una composición que comprende 6-cloro-5-(2-cloroetil)-1 ,3-dihidro 2 -/-indol-2-ona, comprendiendo dicho procedimiento: a) preparar una solución de muestra de la citada composición que comprende 6-cloro-5-(2-cloroetil)-1 ,3-dihidro-2H-¡ndol-2-ona disolviendo una porción de la citada composición en un disolvente orgánico, seguido de dilución con un disolvente orgánico de la porción disuelta de modo que se obtiene una concentración (peso/volumen), basada en el peso de la citada porción y el volumen de disolvente, de aproximadamente 1 mg/ml; b) correr la solución de muestra a través de una columna HPLC ciano de enlace estable utilizando una fase móvil constituida esencialmente por
KH2P0 0.05M, pH de 5,5-6,5:acetonitrilo:metanol (75:13-17:8- 2 v/v/v); a una temperatura de columna de 30°C a 40°C; con detección por luz UV a 254 nm; c) detectar un pico que aparece entre los 8 y 10 minutos en un cromatograma resultante de (b); d) medir el área de pico (denominada Ac) del pico detectado en (c); e) preparar un patrón de una composición constituida esencialmente por 5-(2-cloroetil)-1 ,3-dihidro-2H-indol-2-ona disolviendo y diluyendo una porción de la citada composición en un disolvente orgánico de tal modo que la concentración (peso/volumen) de 5-(2-cloroetil)-1 ,3-dihidro-2H-indol-2-ona, basada en el peso de la porción y en el volumen del disolvente, es aproximadamente igual al valor de la fracción seleccionada al que, o por encima del cual, se desea la detección de 5-(2-cloroetil)-1 ,3-dihidro-2H-indol-2-ona en la composición que comprende 6-cloro-5-(2-cloroetil)-1 ,3-dih¡dro-2H-indol-2-ona; f) correr el patrón a través de una columna HPLC ciano de enlace estable utilizando una fase móvil constituida esencialmente por KH2PO4 0.05M, pH de 5,5-6,5:acetonitr¡lo:metanol (75: 3-17:8-12, v/v/v); a una temperatura de columna de 30°C a 40°C; con detección por luz UV a 254 nm; g) medir el área de pico (denominada Apuri) del pico en un cromatograma resultante de (f); y h) calcular la cantidad de 5-(2-cloroet¡l)-1 ,3-dihidro-2H-indol-2-ona en la composición que comprende 6-cIoro-5-(2-cloroetil)-1 ,3-dihidro-2W-¡ndol-2-ona i) calculando el factor de respuesta para 5-(2-cloroetil)-1 ,3- dihidro-2H-indol-2-ona según la siguiente fórmula:
r\pur1 — (APun)(DF)/(WpUr1)(PF)
en la que: Apuri es como se ha definido anteriormente;
peso de la composición en el patrón; PF= factor de potencia para 5-(2-cloroetil)-1 ,3- dihidro-2/-/-indol-2-ona; y DF= factor de dilución para el patrón; y
calculando el % p/p de 5-(2-cloroetil)-1 ,3-dihidro-2H-indol-2- ona según la siguiente fórmula:
% p/p= (Ac)(DF)(100)/(Rpur1)(WS2) en la que: Ac es como se ha definido anteriormente: Rpun= factor de respuesta calculado en (h), (i) anteriormente; Ws2= peso de la porción de la composición utilizada en la etapa (a); y DF= factor de dilución para la solución de muestra. Los disolventes orgánicos que son útiles en las etapas (a) y (e) incluyen, pero sin limitación, THF (tetrahidrofurano), metanol, acetonitrilo o la fase móvil descrita en la etapa (a). Otros disolventes orgánicos pueden ser también útiles en este procedimiento. En una realización preferida del procedimiento HPLC descrito en el párrafo precedente, la solución de muestra se disuelve en THF y se diluye posteriormente utilizando la fase móvil. En otra realización preferida, el patrón se prepara diluyendo la composición constituida esencialmente por 5-(2-cloroetil)-1 ,3-dihidro-2H-indol-2-ona en THF. En otra realización preferida, se utiliza un caudal de aproximadamente 1 ,0 ml/min en el procedimiento HPLC. En otra realización preferida, se utilizan volúmenes de inyección del patrón y de la solución de muestra al menos de aproximadamente 20 µ?, más preferiblemente de aproximadamente 20 µ?. En otra realización preferida del procedimiento HPLC anteriormente descrito, la temperatura de la columna es de 35°C. En otra realización preferida, la relación de KH2PO4:acetonitrilo:metanol es 75:15:10. En otra realización preferida, el pH del KH2PO4 es de 6,0. Una "columna ciano de enlace estable", como se utiliza en la presente memoria, significa una columna de HPLC que comprende una fase estacionaria constituida esencialmente por una fase unida por ciano. Las columnas ciano de enlace estable son conocidas por los expertos en la técnica. Dichas columnas de HPLC están fácilmente disponibles para los expertos en la técnica en fuentes comerciales, por ejemplo la columna HPLC Zorbax™ (Mac-Mod Analytical, PO Box 2600, 127 Commons Court, Pennsylvania 19 317, EE.UU.). El "factor de potencia" utilizado en el cálculo de la etapa (h) en el procedimiento anteriormente descrito designa la pureza de la composición constituida esencialmente por 5-(2-cloroetil)-1 ,3-dihidro-2H-indol-2-ona con respecto de la 5-(2-cloroetil)-1 ,3-dihidro-2H-indol-2-ona en la misma. El factor de potencia puede determinarse por un experto en la técnica deduciendo las cantidades, si las hay, de sustancias para las que se realiza típicamente la detección por un experto en la técnica cuando se analiza la pureza de una composición orgánica. Dichas sustancias incluyen, por ejemplo, agua, disolvente o disolventes, y "residuo de calcinación" (concretamente materia inorgánica, por ejemplo sodio o potasio). La detección y cuantificación de dicha sustancia puede determinarse por un experto en la técnica. Por tante teniendo en cuenta dichas sustancias, un factor de potencia para una composición constituida esencialmente por 5-(2-cloroetil)-1 ,3-dihidro-2H-¡ndol-2-ona puede ser, por ejemplo, un 98% de 5-(2-cloroetil)-1 ,3-dihidro-2H-indol-2-ona. Los "factores de dilución" (para la solución de muestra y para el patrón) utilizados en el cálculo de la etapa (h) en el procedimiento anteriormente descrito designan la cantidad por la que se diluyó la composición que se está analizando y la composición constituida esencialmente por 5-(2-cloroetil)-1 ,3-dihidro-2/V-indol-2-ona en las etapas (a) y (e), respectivamente. Por tanto, el factor de dilución para la solución de muestra será el volumen de disolvente utilizado para preparar la solución de muestra en la etapa (a) del procedimiento. Por ejemplo, si se utilizan 80 mg de una composición que comprende 6-cloro-5-(2-cloroetil)-1 ,2-dihidro-2/-/-indol-2-ona en la etapa (a), y en consecuencia 80 mi de disolvente, el factor de dilución será 80. El factor de dilución para el patrón A dependerá del valor seleccionado en la etapa (e). Por ejemplo, si se selecciona la detección de 5-(2-cloroetil)-1 ,3-dihidro-2/-/-indol-2-ona a o por encima de aproximadamente 100 ppm, la concentración de 5-(2-cloroetil)-1 ,3-dihidro-2H-indol-2-ona en el patrón será de aproximadamente 0,0001 . Si se utilizan por ejemplo 20 mg de la composición constituida esencialmente por 5-(2-cloroetil)-1 ,3-dihidro-2/-/-indol-2-ona en la etapa (e), el factor de dilución para el patrón es 20/0,0001 o 2 x 105. Como otro ejemplo, si se selecciona la detección de 5-(2-cloroetil)-1 ,3-dihidro-2H-indol-2-ona a o por encima de aproximadamente 500 ppm, la concentración de 5-(2-cloroetil)-1 ,3-dihidro-2/-/-indol-2-ona en el patrón será de aproximadamente 0,0005. Si se utilizan por ejemplo 20 mg de la composición constituida esencialmente por 5-(2-cloroetil)-1 ,3-dihidro-2H-indol-2-ona en la etapa (e), el factor de dilución para el patrón será 20/0,0005 o 4 x 104. Como otro ejemplo, si se selecciona la detección de 5-(2-cloroetil)-1 ,3-dihidro-2/-/-indol-2-ona a o por encima de aproximadamente 1000 ppm, la concentración de 5-(2-cloroetil)-1 ,3-dihidro-2H-indol-2-ona en el patrón será de aproximadamente 0,001 . Si se utilizan de nuevo en la etapa (e) por ejemplo 20 mg de la composición constituida esencialmente por 5-(2-cloroetil)-1 ,3-dihidro-2H-indol-2-ona, el factor de dilución para el patrón será 20/0,001 , y el factor de dilución para el patrón será de 2 x 104. Esta invención proporciona también un procedimiento de síntesis de una composición de ziprasidona que comprende una cantidad de ziprasidona desclorada no mayor que aproximadamente 1000 ppm, comprendiendo dicho procedimiento: a) reducir una composición que comprende 6-cloro-5-(cloroacetil)-1 ,3-dihidro-2H-indol-2-ona y una impureza de 5-(cloroacetil)-1 ,3-dihidro-2H-¡ndol-2-ona mediante tratamiento con trietilsilano en presencia de un ácido fuerte, obteniéndose una composición que comprende 6-cloro-5-(2-cloroetil-1 ,3-dihidro-2H-indol-2-ona y una impureza de 5-(2-cloroetil-1 ,3-dihidro-2H-indol-2-ona; y b) sintetizar una composición que comprende ziprasidona a partir de la composición resultante de (a). En una realización preferida, el ácido fuerte de la etapa (a) comprende ácido trifluoroacético o ácido metansulfónico. En otra realización preferida, el procedimiento comprende adicionalmente: i) aislar antes de la etapa (b) una muestra de la composición de (a), y medir la cantidad de impureza de 5-(2-cloroetil)-1 ,3-dihidro-2H-indol-2-ona en la citada muestra; ¡i) determinar si la cantidad en (i) es mayor que aproximadamente un
0,28%; y iii) purificar mediante recristalización y/o resuspensión la composición de (a) si la cantidad en (i) es mayor que aproximadamente un 0,28% hasta que la cantidad de impureza de 5-(2-cloroetil)-1 ,3-dihidro-2H-indol-2-ona no sea mayor que aproximadamente un 0,28%, y proceder después a la etapa (b) utilizando la composición de (a) así purificada; o ¡v) si la cantidad en (i) no es mayor que aproximadamente un 0,28%, proceder a la etapa (b). En otra realización, el procedimiento es para sintetizar una composición de ziprasidona que comprende no más que 500 ppm de ziprasidona desclorada. El valor de 0,28% utilizado para analizar la muestra de la etapa (a) puede ajustarse en consecuencia a 0,14%. En otra realización, el procedimiento anteriormente citado es para sintetizar una composición de ziprasidona que comprende no más que 100 ppm. El valor de 0,28% utilizado para analizar el procedimiento puede ajustarse igualmente en consecuencia a 280 ppm. En otra realización de este procedimiento, la cantidad de 5-(2-cloroetil)- 1 ,3-dihidro-2H-indol-2-ona en la muestra de la composición que comprende 6-cloro-5-(2-cloroetil)-1 ,3-dihidro-2H-indol-2-ona se mide mediante un procedimiento que comprende el procedimiento de detección A. La purificación de la composición que comprende 6-cloro-5-(2-cloroetil- 1 ,3-dihidro-2 -/-indol-2-ona en la etapa (a) (ii) del procedimiento anterior es mediante resuspensión y/o recristalización. La recristalización y/o resuspensión se realizan en una mezcla de disolventes adecuados, preferiblemente un disolvente miscible acuoso, y más preferiblemente una mezcla de acetonitrilo/agua. Esta invención proporciona también un procedimiento de síntesis de una composición de ziprasidona que comprende una cantidad de ziprasidona desclorada no mayor que aproximadamente 1000 ppm, comprendiendo dicho procedimiento: a) purificar una composición que comprende 6-cloro-1 ,3-dihidro-2H- indol-2-ona y una impureza de oxindol hasta obtener una composición que comprende no más que aproximadamente un 0,3% de la citada impureza de oxindol; y b) utilizar la composición resultante de (a) para sintetizar la composición de ziprasidona. En una realización, la composición en (a) se purifica hasta obtener una composición que comprende no más que aproximadamente un 0,15% de impureza de oxindol, y se sintetiza una composición que comprende una cantidad de ziprasidona desclorada no mayor que aproximadamente 500 ppm.
En otra realización, la composición en (a) se purifica hasta obtener una composición que comprende no más que aproximadamente un 0,03% de impureza de oxindol, y se sintetiza una composición que comprende una cantidad de ziprasidona desclorada no mayor que aproximadamente 100 ppm.
Los procedimientos de purificación de la composición que comprende 6-cloro-1 ,3-dihidro-2H-indol-2-ona y una impureza de oxindol que pueden utilizarse en esta invención incluyen la extracción y/o recristalización y/o resuspensión. En una realización, la purificación es mediante recristalización y/o resuspensión con disolventes orgánicos. Véase por ejemplo G.J. Quallich y P.M. Morrissey, supra, y las referencias citadas en el mismo; y F.R. Busch y R.J. Shine, supra. Esta invención proporciona también un procedimiento de síntesis de una composición de ziprasidona que comprende una cantidad de ziprasidona desclorada no mayor que aproximadamente 1000 ppm, comprendiendo dicho procedimiento: a) recristalizar y/o resuspender una composición que comprende 6-cloro-5-(2-cloroetil)-1 ,3-d¡hidro-2H-indol-2-ona y una impureza de 5-(2-cloroetil)- 1 ,3-dihidro-2H-indol-2-ona hasta obtener una composición que comprende no más que aproximadamente un 0,3% de la citada impureza de 5-(2-cloroetil)- 1 ,3-dihidro-2A -indol-2-ona; y b) utilizar la composición resultante de (a) para sintetizar una composición de ziprasidona. En una realización, la composición en (a) se recristaliza y/o resuspende hasta obtener una composición que comprende no más que aproximadamente un 0,15% de la citada impureza de 5-(2-cloroetil)-1 ,3-dihidro-2/-/-indol-2-ona, y se sintetiza una composición que comprende una cantidad de ziprasidona desclorada no mayor que aproximadamente 500 ppm. En otra realización, la composición en (a) se recristaliza y/o resuspende hasta obtener una composición que comprende no más que aproximadamente un 0,03% de impureza de 5-(2-cloroetil)-1 ,3-dihidro-2/-/-indol-2-ona, y se sintetiza una composición que comprende una cantidad de ziprasidona desclorada no mayor que aproximadamente 100 ppm. En una realización preferida, las condiciones de recristalización/resuspensión en la etapa (a) de este procedimiento comprenden el uso de disolventes orgánicos polares y/o disolventes orgánicos polares mezclados con un pequeño volumen de agua. Preferiblemente, la recristalización y/o resuspensión se ralizan con un disolvente miscible acuoso, por ejemplo acetonitrilo/agua. Los términos "tratamiento", "tratar" y similares designan revertir, aliviar o inhibir el progreso del trastorno o estado patológico al que se aplica dicho término, o uno o más síntomas de dicho trastorno o estado patológico. Como se utilizan en la presente memoria, estos términos comprenden también, dependiendo del estado del paciente, prevenir el inicio de un trastorno o estado patológico, o de síntomas asociados a un trastorno o estado patológico, incluyendo reducir la gravedad de un trastorno o estado patológico o de síntomas asociados con el mismo antes de padecer el citado trastorno o estado patológico. Por tanto, "tratamiento", como se utiliza en la presente memoria, puede designar la administración de un compuesto de la invención a un sujeto que no padece en el momento de la administración el trastorno o estado patológico. "Tratar" comprende por tanto prevenir la recurrencia de un trastorno o estado patológico o de síntomas asociados con el mismo. "Mamífero", como se utiliza en la presente memoria, y a menos que se indique lo contrario, significa cualquier mamífero. El término "mamífero" incluye, por ejemplo y sin limitación, perros, gatos y seres humanos. El término "aproximadamente", cuando se utiliza en la presente memoria por ejemplo en "menos de aproximadamente 1000 ppm", significa dentro de un intervalo de más o menos un 10% del valor al que se aplica el término.
Descripción detallada de la invención Se explica un procedimiento para sintetizar ziprasidona, como se observa anteriormente, en la patente de Estados Unidos 5.206.366, que se ha incorporado a la presente memoria como referencia. Esta patente explica que la ziprasidona puede sintetizarse según el procedimiento descrito en el esquema 1 a continuación. El esquema 2, a continuación, ilustra el mecanismo mediante el cual se forma ziprasidona desclorada a partir de cualquier impureza de oxindol en el reactivo de partida si se realiza una síntesis según el esquema 1. "IPO" en los siguientes esquemas indica alcohol isopropílico:
Esquema 1 Etapa 1 PM = 244,08 PM = 230,09
PM = 412,94
Etapa 4
clorhidrato de zlprasldona mono hidratado
Esquema 2
9
Una estrategia de control que han identificado los inventores era determinar el purgado de las impurezas descloradas durante la síntesis química de la ziprasidona, y fijar después límites suficientes a la calidad del reactivo de partida utilizado para sintetizar la ziprasidona. Durante la síntesis de la ziprasidona, uno o más de los intermedios experimentan extracción y cristalización durante los tratamientos de la reacción. Aunque cada intermedio y su correspondiente impureza desclorada son estructuralmente similares y tienen similar solubilidad, existen ligeras diferencias en las propiedades fisicoquímicas. Por tanto, los inventores realizaron experimentos de purgado para determinar la cantidad de impureza desclorada que se elimina mediante las operaciones de procesamiento de extracción y recristalización. Con referencia a los esquemas 1 y 2, el compuesto 6, oxindol, una impureza potencial en un lote de material de partida, y el compuesto 1 , 6-clorooxindol, pueden procesarse en condiciones de reacción dando como resultado el compuesto 9, zjprasidona desclorada. Sorprendentemente, , los inventores encontraron un purgado de más de tres veces del compuesto 6 y sus análogos posteriores durante las condiciones de reacción y aislamiento del proceso sintético. Por lo tanto, los suministros comerciales del compuesto 1 que contienen hasta un 0,03% de compuesto 6 darán como resultado sustancia fármaco ziprasidona que contiene menos de un 0,01% (100 ppm) del compuesto 9. El control de un límite máximo de aproximadamente un 0,03% (300 ppm) de compuesto 6 en el compuesto 1 adquirido se justifica basándose en los niveles de compuesto 6 detectados en los lotes anteriores de compuesto 1 , en la información de purgado obtenida durante el desarrollo de la síntesis y en las medidas obtenidas durante el procesamiento de estos intermedios. Como se observó anteriormente, el oxindol puede detectarse mediante técnicas analíticas estándar. Un procedimiento específico que han encontrado los inventores para determinar el oxindol en una composición que comprende 6-clorooxindol es el siguiente, y se designará en la presente memoria como "procedimiento de detección B":
PROCEDIMIENTO DE DETECCIÓN B: PRINCIPIO: Se utiliza cromatografía líquida en fase normal (CL) para separar el compuesto 1 de sus impurezas potenciales. La comparación de las áreas de pico y los tiempos de retención para las muestras y el patrón de trabajo del compuesto 1 proporciona un ensayo cuantitativo y un ensayo de identificación para el compuesto 1. La comparación de las áreas de pico de las impurezas especificadas, si están presentes, frente a soluciones diluidas de las impurezas proporciona una medida cuantitativa de sus abundancias. DISPOSITIVOS: 1. Equipo de laboratorio estándar 2. Cromatografía líquida adecuada a. Bomba- liberación de flujo constante b. Detector UV- 254 nm c. Inyector capaz de preparar inyecciones de 50 µ? d. Sistema de adquisición de datos 3. Columna: Columna de sílice Nova-Pak de Waters Associates, partículas de 4 micrómetros, 150 x 3,9 mm (d.i.) (2 columnas dispuestas en serie o longitud equivalente de 300 mm) o equivalente. 4. Balanza capaz de pesar 50 mg ± 0,1 mg, por ejemplo Mettler AE240. REACTIVOS: 1. Hexano- pureza HPLC 2. Tetrahidrofurano (THF) 3. Isopropanol (IPO)- pureza HPLC 4. 15-corona-5(1 ,4,7,10,13-pentoxaciclopentadecano) 5. Patrón de trabajo del compuesto 6 (oxindol). CONDICIONES CROMATOGRAFIAS: 1. Caudal: 1 ,5 ml/min 2. Volumen de inyección: 50 µ? 3. Longitud de onda de detección: 254 nm 4. Fase móvil: hexano/isopropanol/tetrahidrofurano/15-corona-5
1000/9/9/0,5 (v/v/v/v). 5. Temperatura de columna: ambiente (aproximadamente 23°C). En las condiciones anteriormente citadas, el compuesto 6 eluirá aproximadamente entre 15-19 minutos. El tiempo de elución para el compuesto 1 es de entre 17-21 minutos. PREPARACIÓN DE FASE MÓVIL: Se añaden, en un matraz de 2 I, en el siguiente orden: 1000 mi de hexano, 9 mi de isopropanol, 9 mi de tetra h id rotura no y 0,5 mi de 15-corona-5. Se mezcla bien y se desgasifica a vacío con sonicación o agitación durante aproximadamente 20 segundos. PREPARACIÓN DE MUESTRA Y PATRONES: 1 . Preparación de muestra y patrón de trabajo del compuesto 1 Se pesan (por duplicado) a la décima de miligramo más cercana aproximadamente 20 mg de patrón de trabajo y muestras del compuesto 1 y se añaden a matraces individuales de 100 mi. Deben prepararse pesos por duplicado para el patrón de trabajo y para cada lote de muestra. Se pipetean 10 mi de THF a cada matraz, se someten a sonicación durante aproximadamente 1 minuto, se añade fase móvil suficiente para rellenar cada matraz aproximadamente a un 80% de capacidad, se agitan y se permiten equilibrar a temperatura ambiente. Se diluye al volumen (C.S.) con fase móvil. (Véase la nota del operador n° 1 ). Se designa la solución patrón de trabajo como POT1.
Se designa la solución de muestra como A1.
2. Preparación del patrón de trabajo del compuesto 6.
COMPUESTO CÓDIGO PESO DE MUESTRA MATRAZ
5 Compuesto 6 Ox 10 mg 100 ml
A. Se pipetean 10 ml de THF al matraz, se someten a sonicación durante 1 minuto, se añade fase móvil suficiente para rellenar el matraz aproximadamente al 80% de capacidad, se agitan y se permiten calentar hasta
10 temperatura ambiente. Se diluye al volumen con fase móvil adicional y se marcan como PUR1. B. Se diluye adicionalmente la solución PUR1 proporcionando soluciones PUR2 de la siguiente manera: Marcar el matraz como solución PUR2. 15 COMPUESTO CÓDIGO VOL. DE TRANSF. TAMAÑO DE MATRAZ
Compuesto 6 Ox 2 ml de PUR1 100 ml
20 Diluir el matraz de solución (PUR2) al volumen con fase móvil. C. Preparar la concentración final de la impureza de oxindol diluyendo la solución PUR2, proporcionando una solución PUR3.
COMPUESTO CÓDIGO VOL. DE TRANSF. TAMAÑO DE MATRAZ
_25 Compuesto 6 Ox 2 ml de PUR2 100 ml Pipetear el volumen indicado de solución PUR2 en el matraz y añadir 10 mi de THF. Rellenar cada matraz aproximadamente al 80% de capacidad con fase móvil, y permitir calentar hasta temperatura ambiente. Diluir hasta el volumen con fase móvil. Marcar el matraz como solución PUR3. APTITUD DEL SISTEMA: Debe determinarse la aptitud total del sistema antes del ensayo inicial y después de cualquier cambio significativo del sistema. Para estos criterios, véase la sección de APTITUD DEL SISTEMA siguiente en este procedimiento.
APTITUD DEL SISTEMA ANTES DE CADA ANÁLISIS Deben satisfacerse los siguientes criterios antes de cada análisis realizado con este procedimiento. 1. Calcular la resolución entre el compuesto 1 y el compuesto 6 utilizando la preparación especificada en la sección de APTITUD
DEL SISTEMA. 2. Verificar que se alcanza un límite de cuantificación (LOQ) adecuado. Utilizando la solución PUR3, realizar 2 inyecciones repetidas. Las áreas de los picos del compuesto 6 deben coincidir en un 25%. Calcular el % de coincidencia de área de la siguiente manera:
2(A - B) x 100 % de coincidencia del área = A + B
en la que: A= área del pico de oxindol (compuesto 6) en la inyección 1 B= área del pico de oxindol (compuesto 6) en la inyección 2 3. Para la solución de patrón de trabajo del compuesto 1 , POT1 , medir el tiempo de retención para el compuesto 1. El tiempo de retención debe estar dentro del intervalo de 17-21 minutos. PROCEDIMIENTO: 1. Inyectar el patrón de pureza PUR3, cuatro muestras (A), PUR3, cuatro muestras, etc. No pueden inyectarse más de cuatro muestras entre patrones. Para el patrón de pureza (PUR3), medir el área de pico y el tiempo de retención de cada impureza especificada. Para cada inyección de muestra, medir el tiempo de retención y el área de pico cromatográfico de cada pico observado (véase la nota 3 del operador).
ENSAYO DE IDENTIDAD: Este ensayo se cumple satisfactoriamente si la solución de muestra del compuesto 1 (A) bajo ensayo exhibe un pico principal cuyo tiempo de retención es idéntico (± 2%) al de la solución patrón de trabajo del compuesto 1 (POT1 ). CÁLCULOS: PUREZA: 1 . Para cada muestra establecer la presencia de oxindol, si lo hay, según el tiempo de retención relativo indicado en la tabla encontrada en la sección de CONDICIONES CROMATOGRÁFICAS, y por comparación con el tiempo de retención de los picos en el respectivo patrón de pureza (PUR3).
Sus identidades se establecen si el tiempo de retención no difiere en más de un 2% (pico de muestra frente a pico en el patrón de impureza especificada). Las impurezas especificadas se cuantifican con el patrón de pureza (PUR3). 2. Calcular el factor de respuesta estándar para el oxindol: SR¡= (A¡)(DF)/(W¡)(PF¡)
en la que SR¡= factor de respuesta estándar del oxindol A¡= área de la impureza especificada en PUR3 W¡= peso (mg) del oxindol PF¡= factor de potencia del patrón de trabajo de oxindol (por ejemplo 0,993) DF= factores de dilución para el oxindol= 250.000 3. Calcular el porcentaje de oxindol de la siguiente manera:
% de oxindol= (A(s))(DF)(100)/(SR¡(media))(Ws)
en la que: SR¡(media)= respuesta media estándar para el patrón de trabajo de oxindol Ws= peso de la muestra de oxindol en mg A(s)= área del oxindol en la muestra DF= factor de dilución= 00 100= conversión a % Aptitud del sistema: Los criterios indicados a continuación establecen las condiciones cromatográficas que aseguran que el sistema funciona de manera adecuada para llevar a cabo el procedimiento. Si alguno de estos no se satisface, deben realizarse los ajustes apropiados al sistema antes del procesamiento. La aptitud del sistema debe evaluarse antes del primer análisis en el sistema o después de cualquier cambio significativo (por ejemplo sustitución de columna, reparación del automuestreador, etc.).
Reproducibilidad Realizar cinco inyecciones repetidas de la solución patrón de trabajo del compuesto 1. Medir el área de pico del compuesto 1. La desviación estándar relativa (coeficiente de variación) de las áreas del pico del compuesto 1 no debe superar el 2,0%.
Realizar seis inyecciones repetidas de la solución de patrón de pureza (PUR3) que contiene el compuesto 6. Medir el área de pico del compuesto 6. La desviación estándar relativa (coeficiente de variación) de las áreas del pico del compuesto 6 no debe superar el 15%.
Eficacia Calcular el número de platos teóricos (N) para la columna cromatográfica utilizando una inyección representativa de la solución patrón de trabajo del compuesto 1. El número de platos teóricos debe ser igual o mayor que 6.000.
N= 16(t/W)2
Asimetr a e pico Calcular la asimetría de pico (T) para el pico del compuesto 1 utilizando una inyección representativa de la solución patrón de trabajo. La asimetría de pico no debe ser mayor que 2,0.
T= (W0,o5/2f)
Resolución Calcular la resolución (R) entre el compuesto 1 y el compuesto 6 preparando una muestra del compuesto 1 contaminada con 0,1 % (p/p) del compuesto 6 de la siguiente manera:
Preparar una solución del compuesto 1 como se ha dirigido anteriormente en la etapa n° 1 de la PREPARACIÓN DE MUESTRA Y PATRONES. Antes de diluir al volumen, añadir 10 mi de solución PUR2 preparada en la etapa B en la sección de preparación de patrones de impurezas anterior. La resolución entre el compuesto 1 y el compuesto 6 debe ser > 1 ,0.
R= (2 (t^ Wa+W
Las definiciones de los términos utilizados en esta sección son:
t= tiempo de retención medido desde el momento de inyección al momento de elución del máximo del pico W= anchura de pico medida mediante la extrapolación de los lados relativamente rectos hasta la línea base.
NOTAS DEL OPERADOR: 1. El tiempo requerido para equilibrar columnas en fase normal es generalmente más largo que para columnas en fase inversa. Una nueva columna debe lavarse ¡nicialmente con 4 I de fase móvil. El último par de picos a resolver durante el equilibrado son el compuesto 6 y el compuesto 1. Hacer varias inyecciones de la referencia para el equilibrado. 2. Las preparaciones de referencia y muestra (diluyendo y calentando a temperatura ambiente) deben realizarse al mismo tiempo para asegurar que los volúmenes son los mismos. 3. Puede realizarse un blanco de THF (10 mi de THF hasta el volumen con fase móvil) para asegurar que no hay interferencia con ningún pico de interés.
Como se ha descrito anteriormente, esta invención proporciona también un procedimiento adicional para controlar un bajo nivel de ziprasidona desclorada asegurando un bajo nivel de intermedio en la etapa 2 desclorado (el compuesto 8 del esquema 2, 5-(2-cloroetil)oxindol). Este es un punto de control importante, debido a la oportunidad de controlar el proceso siguiendo la reducción del grupo carbonilo. Las condiciones reductoras dan también como resultado una hidrodeshalogenacion, y por tanto en la síntesis descrita en el esquema 1 , la pérdida del cloro deseado en la posición C-6. Se desarrolló una metodología analítica, el procedimiento HPLC descrito anteriormente, para evaluar el ensayo y la purificación de la 6-cloro-5-(2-cloroetil)-1 ,3-dihidro-2/-/-indol-2-ona, el compuesto 3 del esquema 1. Una función importante de la metodología es detectar los niveles en ppm de compuesto 8, la impureza desclorada, en el material aislado. El proceso "Procedimiento de detección A" indicado a continuación ejemplifica cómo un analista podría aplicar específicamente este procedimiento de detección por HPLC para cuantificar bajos niveles del compuesto 8 sin interferencia con otras impurezas relacionadas con el proceso. Este ejemplo no se pretende, ni debe considerarse, que limita la invención descrita con más detalle en la presente memoria y reivindicada a continuación.
Procedimiento de detección A: Después de la aptitud del sistema, puede utilizarse el siguiente procedimiento cromatográfico analítico HPLC para cuantificar los niveles de compuesto desclorado (compuesto 8) en compuesto 3. DISPOSITIVO: 1 . HPLC adecuada, dotada de equipamiento estándar. 2. Calentador de columna, capaz de funcionar a 35°C, por ejemplo controlador de temperatura BAS modelo LC22A. 3. Bloque precalentador de fase móvil, por ejemplo Bioanalytical Systems, Inc. (BAS), n° cat. EW8146. Nota: Éste se requiere para mejorar la eficacia de la columna 4. Columna: Zorbax-SB-CN (n° de catálogo 883975.905) de 15 cm de longitud x 4,6 mm de D.l. (disponible en Mac Mod Analytical, Chadds Ford, PA).
REACTIVOS: 1 . Fosfato de potasio monobásico 0,05M (KH2PO4), pH= 6,0, solución tampón. Disolver 6,8 g de KH2P04 en 1 I de agua purificada. Ajusfar el pH de la solución a 6,0 ± 0,1 con una solución 5N de hidróxido de potasio. Pueden prepararse volúmenes mayores según sean necesarios. 2. Fase móvil: KH2P04 0.05M, pH= 6,0:acetonitrilo:metanol (75:15:10 v/v/v). Filtrar y desgasificar a presión reducida con agitación o agitación ultrasónica durante aproximadamente 5 minutos. Pueden prepararse volúmenes mayores de fase móvil utilizando las cantidades apropiadas de los componentes.
CONDICIONES CROMATOGRÁFICAS:
Parámetro Punto fijo Variación Fase móvil: Como antes ± 2% de ACN y MeOH
Temperatura de columna: 35°C ± 5°C Detección: UV, 254 nm ± 5% Caudal: 1 ,0 ml/min ± 0,1 ml/min Volumen de inyección: 20 µ? Permisible Procedimiento de cuantificación: Área Tiempo de realización: 60 minutos Aproximadamente
En las condiciones anteriores, el compuesto 8 eluirá en aproximadamente 8-10 minutos. Los tiempos de retención relativos de las impurezas especificadas están tabulados a continuación.
Compuesto Rr
Compuesto 1 0,36 Compuesto 2 0,45 Compuesto 8 0,49 Compuesto 3 1 ,00
Nota: Tiempo de retención relativo (Rr)= tiempo de retención del pico de impureza especificado respecto del tiempo de retención del compuesto 3.
PREPARACIÓN DE LAS SOLUCIONES PATRÓN DE REFERENCIA Patrón del compuesto 8: Patrón del compuesto 8 en un matraz de 200 mi de volumen. Añadir aproximadamente 20 mi de THF y someter a sonicación hasta que la muestra se haya disuelto completamente (aproximadamente 1 minuto). Diluir hasta el volumen con metanol. Mezclar bien con agitación e inversiones adicionales. Identificar ésta como la solución F1 del compuesto 8. La concentración del compuesto 8 en la solución F1 es de aproximadamente 0,1 mg/ml. Diluir 2 mi de F1 a 100 mi con metanol y mezclar bien. Identificar ésta como la solución F2 del compuesto 8. La concentración del compuesto 8 en la solución F2 es de aproximadamente 0,002 mg/ml.
PREPARACIÓN DE LA SOLUCIONES DE MUESTRA Muestra del compuesto 3 (para la determinación del compuesto 8):
Preparar una solución de ensayo por muestra. Pesar aproximadamente 50 mg (registrar a la décima de miligramo más cercana) de la muestra del compuesto 3 en un matraz de 50 mi de volumen. Añadir aproximadamente 20 mi de THF y someter a sonicación hasta que la muestra se haya disuelto completamente (aproximadamente 2 minutos). Diluir hasta el volumen con fase móvil. Mezclar bien con agitación e inversiones adicionales. Identificar ésta como la solución I del compuesto 3 (solución de muestra I). La concentración de la solución I (solución de muestra I) es de aproximadamente 1 ,0 mg/ml. Nota: la solución I es estable durante hasta 24 horas en condiciones normales de laboratorio. APTITUD DEL SISTEMA: Debe determinarse la aptitud total del sistema antes del ensayo inicial y después de cualquier cambio significativo en el sistema. Para estos criterios, véase la sección de APTITUD DEL SISTEMA al final de este procedimiento.
COMPROBACIÓN DE LA APTITUD DEL SISTEMA ANTES DE CADA ANÁLISIS
Deben satisfacerse los siguientes criterios antes de cada análisis realizado con este procedimiento.
1. Calcular la resolución (R) entre el compuesto 2 y el compuesto 8 utilizando el patrón PUR1. La resolución entre este par de picos debe ser = 1 ,0. 2. Verificar que se alcanza un límite adecuado de cuantificación (LOQ).
Utilizando la solución PUR1 realizar 2 inyecciones repetidas. Las áreas de pico del compuesto 8 deben coincidir dentro de ± 20%. Calcular el % de coincidencia del área de la manera siguiente:
o/ A 2(A - B) x 100 % de coincidencia del área = — A + B
A= Area del pico del compuesto 8 de la 1a inyección B= Área del pico del compuesto 8 de la 2a inyección.
3. Para la solución patrón del compuesto 3, A1 , medir el tiempo de retención para el compuesto 3. El tiempo de retención debe estar dentro del intervalo de 16-24 minutos. PROCEDIMIENTO: Determinar la aptitud del sistema HPLC utilizando las directrices y procedimientos para ensayar la aptitud del sistema presentados a continuación en este procedimiento de ensayo. Los ensayos LOQ, de tiempo de resolución y de retención como se describen en las secciones de COMPROBACIÓN DE LA APTITUD DEL SISTEMA ANTES DE CADA ANÁLISIS deben realizarse cada vez que se utiliza el sistema. Los criterios restantes para la aptitud del sistema deben evaluarse antes del primer análisis en el sistema y después de cualquier cambio significativo.
EVALUACIÓN DEL CONTENIDO DEL COMPUESTO 8 EN LA MUESTRA DEL COMPUESTO 3: TSolDcTón (1)7 Inyectar alícuotas de 20 µ? de la solución de muestra (I). Medir el área del pico cromatográfico del compuesto 8 de cada inyección. Determinar los niveles del compuesto 8 presentes en la muestra de ensayo (I) como se describe en la sección de CÁLCULOS.
CÁLCULOS: Cálculo del contenido del COMPUESTO 8:
1. Determinar el factor de respuesta para el COMPUESTO 8 de la siguiente manera:
A„„r, x DF WP^ x PF en la que: APU = área de pico de la impureza (compuesto 8) en PUR1 peso de la impureza (compuesto 8) en PUR1 PF= factor de potencia para el compuesto 8 o el compuesto
2 (por ejemplo 0,993). DF= factor de dilución del compuesto 8 2 x 105.
Determinar el contenido del compuesto 8 de la siguiente manera: n/ . A x 50 x 100 %p I p = -£
la que AC= área de pico del compuesto 8 en la muestra I factor de respuesta para el compuesto 8 en e patrón* peso del compuesto 3 en la muestra I en mg 50= factor de dilución 100= conversión a porcentaje. *Ut¡lizar el factor de respuesta medio para todas las inyecciones PUR1 realizadas a lo largo del análisis. APTITUD DEL SISTEMA: Los criterios indicados a continuación establecen las condiciones cromatográficas que aseguran que el sistema está funcionando de manera adecuada para llevar a cabo el procedimiento. Si alguno de estos no se satisface, deben realizarse los ajustes apropiados al sistema antes del procesamiento. La aptitud del sistema debe evaluarse antes del primer análisis en el sistema o después de cualquier cambio significativo (por ejemplo sustitución de la columna, reparación del automuestreador, etc.). 1. Precisión de la inyección Ensayo: Realizar 5 inyecciones repetidas del patrón A1 del compuesto 3. Medir el área de cada pico del compuesto 3. La desviación estándar relativa de las áreas de pico no debe superar el 1 ,0%. Evaluación de la pureza: Realizar 6 inyecciones repetidas de la solución patrón PUR1. Medir el área de cada pico del compuesto 8. La desviación estándar relativa del área de pico no debe superar el 10%. 2. Eficacia Calcular el número platos teóricos (N) para la columna cromatográfica utilizando el pico del compuesto 3 en el patrón A1. El número de platos teóricos no debe ser menor que 5.000 cuando se calcula mediante el procedimiento de la tangente:
N= 16(t/W)2 t= Tiempo de retención medido desde el momento de inyección al momento de elución del máximo de pico W= Anchura del pico medido extrapolando los lados relativamente rectos hasta la línea base.
3. Tiempo de retención Medir el tiempo de retención para el pico del compuesto 3 en el patrón A1. El tiempo de retención para el pico del compuesto 3 debe estar dentro del intervalo de 16-24 minutos.
4. Asimetría de pico Calcular la asimetría de pico (T) para el pico del compuesto 3 en el patrón A1. La asimetría de pico no debe ser mayor que 2,0.
w j, _ n0, 5 2f
T= Factor de cola Wo,o5= Anchura de pico a un 5% de altura f= Distancia desde el máximo del pico hasta el extremo delantero del pico, medido a un 5% de altura del pico.
5. Resolución Calcular la resolución (R) entre el compuesto 2 y el compuesto 8 en PUR1. La resolución entre este par de picos debe ser = 1 ,0.
2(t2 - tt ) R = Wx + W2
t= tiempo de retención del pico anchura del pico en la línea base (medida mediante extrapolación hasta la línea base de las tangentes en los puntos de inflexión para cada componente).
Como parte del desarrollo de esta química, se analizaron múltiples procedimientos sintéticos alternativos para la reducción del compuesto 2 al compuesto 3 en el esquema 1 anterior. Por ejemplo, la hidrogenación catalítica del grupo carbonilo del compuesto 2 se ensayó utilizando paladio sobre carbón, paladio sobre alúmina, platino sobre carbón o platino sobre alúmina al 5%. Los experimentos con paladio se repitieron con una carga de catalizador al 10%, y en cada caso la deshalogenación fue un problema. Los inventores encontraron que el trietilsilano (TES) en presencia de un ácido fuerte proporciona la reducción del grupo carbonilo sin contaminar con hidrodeshalogenación. Por lo tanto, se prefiere este tipo de reducción para la producción del compuesto 3. Además, se ha encontrado que el ácido trifluoroacetico o metansulfónico son ácidos fuertes preferidos para esta química, debido a que evitan la formación de impurezas descloradas tales como el compuesto 8. Se desarrolló una purificación para reprocesar lotes que los inventores consideraron con niveles altos de análogos desclorados. Se desarrollaron los procesos para reprocesar los compuestos 1 ó 3. Los inventores diseñaron y realizaron un programa experimental de ensayo de purificación del material de partida, de cada intermedio y del fármaco final para determinar el punto más eficaz en la síntesis de ziprasidona para eliminar los compuestos desclorados si están presentes. Encontraron que es más eficaz eliminar las impurezas mediante recristalización y/o resuspensión de los compuestos 1 ó 3. La recristalización de los compuestos 2, 4 o del fármaco final eran muy ineficaces, proporcionando reducciones muy pequeñas de los niveles de las impurezas descloradas. Específicamente, se ensayaron muchas condiciones para purificar el compuesto 3, incluyendo acetonitrilo, cloruro de metileno/tolueno, acetato de etilo/hexanos, alcohol isopropílico, tolueno, THF, alcohol isopropílico/D AC (dimetilacetamida), metanol, alcohol isopropílico/ácido acético y acetonitrilo/agua. Los experimentos de purificación para evaluar las condiciones de recristalización y resuspensión preferidas para el compuesto 3 se resumen a continuación en la tabla 1. En general, la mayoría de los disolventes ensayados eran ineficaces para eliminar el compuesto 6 del compuesto 3. La recristalización/resuspensión con acetonitrilo/agua fue superior a los otros procedimientos ensayados, proporcionando una reducción del nivel de impurezas de -1300 ppm a -300 ppm. Por tanto, se prefiere esta recristalización y/o resuspensión para controlar la impureza desclorada 5-(2-cloroetil)-1 ,3-dihidro-2/-/-indol-2-ona.
Tabla 1: Purificación del compuesto 3
Condiciones Rendimiento Color Compuesto 8 (ppm)
Acetonitrilo 10 vol. 92,0% Blanquecino 870 CH2CI2/tolueno 5:5 94,5% Blanquecino 1200 EtOAc destilado añadir hexano 98,0% Blanco 1 100 Alcohol isopropílico 20 vol. 89,3% Blanquecino 770 Tolueno 20 vol. 96,7% Blanquecino 930 CH3CN/H20 9:1 , ¾ hora 92,7% Blanquecino 500 CH3CN 112 vol., 5% de Darco 90,5% Blanquecino 430 THF, Darco KB-B 76,6% Blanco 780 THF 81 ,2% Blanco 720 CH3CN/H20 9:1 , 4 horas 94,5% Blanco 440 IPO/DMAC 7:3 78,5% Blanco 480 10 vol. de CH3OH 94,8% Blanco 840 IPO/HOAc 4:2 92,5% Rosa 540 CH3CN/H20 8:2, 18 horas 95,8% Blanco 240 CH3CN/H20 9:1 , 18 horas 94,3% Blanco 230
La sustancia fármaco ziprasidona de esta invención puede administrarse como agente neuroléptico como se indica en la presente memoria como se describe, por ejemplo, en la patente de Estados Unidos 4.831.031 , supra. La administración a un sujeto mamífero, incluyendo un ser humano, puede ser sola, o preferiblemente, en combinación con vehículos o diluyentes farmacéuticamente aceptables en una composición farmacéutica según la práctica farmacéutica estándar. Las composiciones farmacéuticas pueden administrarse por vía oral o parenteral, incluyendo intravenosa o intramuscular. Los vehículos farmacéuticos adecuados incluyen diluyentes sólidos o cargas, y soluciones acuosas estériles y diversos disolventes orgánicos. Las composiciones farmacéuticas se administran después fácilmente en una variedad de formas de dosificación tales como comprimidos, polvos, pastillas masticables, jarabes y soluciones inyectables. Estas formulaciones farmacéuticas, si se desea, pueden contener ingredientes adicionales tales como aromatizantes, aglutinantes y excipientes. Por tanto, para fines de administración oral, pueden emplearse comprimidos que contienen diversos excipientes tales como citrato de sodio, carbonato de calcio y fosfato de calcio, junto con diversos disgregantes tales como almidón, ácido algínico y ciertos silicatos complejos, junto con agentes aglutinantes tales como polivinilpirrolidona, sacarosa, gelatina y goma arábiga. Adicionalmente, son a menudo útiles agentes lubricantes tales como estearato de magnesio, laurilsulfato de sodio y talco con fines de formación de comprimidos. Pueden emplearse también materiales sólidos de tipo similar como cargas en cápsulas de gelatina blanda y dura rellenas. Los materiales preferidos para esto incluyen lactosa o azúcar de la leche y polietilenglicoles de alto peso molecular. Cuando se desean suspensiones acuosas o elixires para administración oral, la sustancia fármaco ziprasidona en la misma puede combinarse con diversos agentes edulcorantes o aromatizantes, material colorante o tintes, y si se desea, agentes emulsionantes o de suspensión, junto con diluyentes tales como agua, etanol, propilenglicol, glicerina y combinaciones de los mismos. Para administración parenteral puede emplearse una solución o suspensión de la sustancia fármaco ziprasidona en aceite de sésamo o cacahuete, propilenglicol acuoso o en una solución acuosa estéril. Dichas soluciones acuosas deben estar adecuadamente tamponadas si es necesario, y volverse ¡sotónico primero el diluyente líquido con suficiente solución salina o glucosa. Estas soluciones acuosas particulares son especialmente adecuadas para administración intravenosa, intramuscular, subcutánea e intraperitoneal. Los medios acuosos estériles empleados están todos fácilmente disponibles mediante técnicas estándar conocidas por los expertos en la técnica. La dosificación eficaz de ziprasidona depende de la vía prevista de administración y de otros factores tales como la indicación que se esté tratando y la edad y el peso del sujeto, como es generalmente conocido. En general, una dosificación diaria estará en el intervalo de aproximadamente 0,5 mg de sustancia fármaco ziprasidona a aproximadamente 500 mg, en dosis única o dividida, preferiblemente de aproximadamente 10 mg a aproximadamente 200 mg al día. Actualmente, Geodon™ está aprobado en los Estados Unidos para el tratamiento de la esquizofrenia en forma de cápsula para administración oral que comprende la forma clorhidrato de ziprasidona monohidratado de la ziprasidona. Las cápsulas están disponibles en formas de dosificación de sustancia fármaco ziprasidona de 20, 40, 60 y 80 mg. Una dosis diaria típica para el tratamiento de la esquizofrenia basada en un peso de aproximadamente 70 kg para un paciente es preferiblemente de aproximadamente 20 mg dos veces al día a aproximadamente 100 mg de sustancia fármaco ziprasidona dos veces al día, más preferiblemente de aproximadamente 20 mg dos veces al día a aproximadamente 80 mg dos veces al día. Sin embargo, se observa que la dosis y el régimen de dosificación de la sustancia fármaco ziprasidona pueden variarse de los intervalos y regímenes anteriormente citados por un médico experto en la técnica, dependiendo de las circunstancias particulares de cualquier paciente específico. Los siguientes ejemplos ilustran la presente invención. Se comprende sin embargo que la invención, como se describe con detalle en la presente memoria y como se indica en las reivindicaciones, no se pretende que esté limitada por los detalles de los siguientes ejemplos.
EJEMPLOS Ejemplo 1 : Síntesis de ziprasidona Etapa 1 : Acilación de Friedel-Crafts de 6-cloro-1 .3-dihidro-2H-indol-2-ona Se combinaron cloruro de metileno (310 I) y cloruro de aluminio (172,3 kg). Se añadió cloruro de cloroacetilo (66,7 kg), y la mezcla resultante se agitó durante 45 minutos. Se añadió 6-cloro-1 ,3-dihidro-2H-indol-2-ona (61 ,8 kg). La mezcla de reacción se agitó a 28-32°C durante 19,5 horas y después se enfrió a 15-20°C. Se enfrió agua (805 I) a 5-10°C. La reacción se inactivo mediante la lenta adición de la mezcla de reacción al agua fría. Después de completar la inactivación, la mezcla se calentó a reflujo, y el cloruro de metileno se eliminó mediante destilación atmosférica a 43-57°C. La mezcla resultante se enfrió a 15-20°C y se agitó durante 1 hora. Los sólidos se aislaron por filtración y se lavaron con agua (114 I) seguida de metanol (114 I). Los sólidos se secaron en un secador adecuado. Rendimiento de 6-cloro-5-(cloroacetil)-1 ,3-dihidro-2r -indol-2-ona: 91 ,3 kg (101 ,4%). Nota: dio como resultado un rendimiento en peso superior al 100% debido a pequeñas cantidades de sales residuales que se eliminaron en la siguiente etapa. La 6-cloro-5-(cloroacetil)-1 ,3-dihidro-2 - -indol-2-ona resultante se llevó a la siguiente etapa en porciones, una de la cuales se detalla a continuación.
Etapa 2: Reducción con ácido trifluoroacético/silano de 6-cloro-5-(cloroacetil)-1 ,3-dihidro-2/-/-indol-2-ona Se combinaron ácido trifluoroacético (278 kg) y 6-cloro-5-(cloroacetil)- 1 ,3-dihidro-2H-indol-2-ona (74,2 kg) y se agitaron lentamente a 24-28°C. Se cargó trietilsilano (77,9 kg) a la mezcla agitada. Se permitió una ligera exotermia de la temperatura de reacción durante esta adición, y se mantuvo a entre 50-62°C durante el periodo de reacción. La mezcla de reacción se agitó durante 8 horas, se enfrió a 38°C y se tomó una muestra para la comprobar si la reacción se había completado. La mezcla de reacción se agitó a 50-54°C durante 3 horas adicionales. Después de determinar que la reacción se había completado, la mezcla de reacción se enfrió a 18°C y se inactivo con agua (594 g). La suspensión resultante se agitó durante 30 minutos a 10-15°C, y los sólidos se aislaron por filtración. El producto se enjuagó del tanque y la torta de producto se lavó con agua (83 I) seguida de metanol (76 I). En cada uno de dos lotes de igual tamaño se combinaron tetrahidrofurano (742 I), Darco KB-B (1 ,9 kg) y la torta de producto húmeda y se calentaron a reflujo. La mezcla resultante se agitó a reflujo durante 30 minutos y se filtró a través de un filtro Sparkier (prerrecubierto con coadyuvante de filtración) a 50-60°C para eliminar el carbón. Se enjuagaron el tanque y el Sparkier con tetrahidrofurano caliente (38 I). Después de la filtración, se combinaron los dos lotes. La solución se concentró a vacío y se agitó a 4-5°C durante 1 hora. Los sólidos se aislaron por filtración y se lavaron con tetrahidrofurano frío (38 I). Los sólidos se secaron a vacío a 45-73°C hasta que se alcanzó una perdida" por secado de un 0,45%, proporcionando 6-cloro-5-(2- cloroetil)-1 ,3-dihidro-2H-indol-2-ona, rendimiento: 60,1 kg (85,9%). La 6-cloro-5-(2-cloroetil)-1 ,3-dihidro-2 -/-indol-2-ona resultante se combinó con material de calidad comparable y se llevó a la siguiente etapa.
Etapa 3: Acoplamiento de 6-cloro-5-(2-cloroeti0-1 ,3-dihidro-2 -/-indol-2-ona v monoclorhidrato de 3-(1-piperazinil)-1 ,2-benzoisotiazol Se combinaron agua (780 I) y carbonato de sodio (126,0 kg) y la mezcla se agitó para disolverse. Se añadieron monoclorhidrato de 3-(1 -piperazinil)-1 ,2-benzoisotiazol (155,0 kg) y 6-cloro-5-(2-cloroetil)-1 ,3-dihidro-2H-indol-2-ona (150,4 kg) y la mezcla de reacción se calentó a reflujo (~100°C). Después de 24-28 horas, se tomó una muestra de la suspensión de reacción para el ensayo de terminación de la reacción. Se determinó que la reacción se había completado después del ensayo de la segunda muestra. Se añadió agua (1251 I) y la suspensión se enfrió a temperaturas entre 18 y 22°C. Los sólidos se aislaron por filtración y se lavaron con agua (302 I). Los sólidos húmedos de agua se combinaron con isopropanol (940 I) y la mezcla resultante se agitó durante aproximadamente 2 horas a temperatura ambiente. Los sólidos se aislaron por filtración, se lavaron con isopropanol (89 I) y se secaron a vacío a menos de 43°C, proporcionando 5-[2-[4-(2,3-benzoisotiazol-3-il)-1 -piperazinil]etil]-6-cloro-1 ,3-d¡hidro-2/-/-indól-2-ona, rendimiento: 202,8 kg (80,8%). La 5-[2-[4-(2,3-benzolsotiazol-3-il)-1 -piperazinil]etil]-6-cloro-1 ,3-dihidro-2/-/-indol-2-ona se dividió en dos porciones. Estos lotes se llevaron separadamente a la siguiente purificación adicional y dieron como resultado material de calidad comparable. El procesamiento de uno de estos lotes se detalla a continuación.
Etapa 3R: Purificación de 5-r2-i4-(2.3-benzoisotiazol-3-ih-1-piperazinil1etin-6-doro-1 ,3-dihidro-2/-/-indol-2-ona Se combinaron 5-[2-[4-(2,3-benzoisotiazol-3-il)-1 -piperazinil]etil]-6-cloro-1 ,3-dihidro-2H-indol-2-ona (51 kg), coadyuvante de filtración (4 kg) y tetrahidrofurano (2678 I). La mezcla se calentó a reflujo (~65°C) durante ~1 hora, se filtró manteniendo la temperatura por encima de 55°C y se enjuagó con tetrahidrofurano (570 I). El filtrado rico en producto se concentró parcialmente a vacío. Se combinaron 5-[2-[4-(2,3-benzoisotiazol-3-il)-1-piperazinil]etil]-6-cloro-1 ,3-dihidro-2H-indol-2-ona (51 kg), coadyuvante de filtración (4 kg) y tetrahidrofurano (2675 I). La mezcla se calentó a reflujo (~65°C) durante ~1 hora, se filtró manteniendo la temperatura por encima de 55°C y se enjuagó con tetrahidrofurano (560 I). El filtrado rico en producto se combinó con la mezcla parcialmente concentrada anterior y se concentró a vacío. La mezcla resultante se enfrió a 0-5°C. Los sólidos se aislaron por filtración, se lavaron con tetrahidrofurano filtrado (1 13 I) y se secaron a vacío a menos de 41 °C, proporcionando la base libre de ziprasidona, rendimiento: 79,3 kg (77,7%). Se combinó una porción del lote con material de calidad comparable que se había recristalizado separadamente, y el lote se llevó a la siguiente etapa.
Ejemplo 2; Formación de la sal de cristalización del clorhidrato de ziprasidona monohidratado Se combinaron tetrahidrofurano (2715 I), agua (307 I) y 5-[2-[4-(2,3-benzoisotiazol-3-il)-1-piperazinil]etil]-6-cloro-1 ,3-dihidro-2H-indol-2-ona (100,0 kg), se calentaron a reflujo (~64°C) y se agitaron durante -30 minutos. La solución se filtró y se enjuagó con tetrahidrofurano (358 I), Se combinaron agua (203 I) y ácido clorhídrico concentrado (29 I) y se agitaron a temperatura ambiente. La solución de ácido clorhídrico acuoso resultante se cargó en la solución de 5-[2-[4-(2,3-benzoisotiazol-3-il)-1-piperazinil]etil]-6-cloro-1 ,3-dihidro-2/-/-indol-2-ona durante un periodo de 27 minutos. La mezcla de reacción se enfrió a temperaturas entre 1 y 5°C durante un periodo de -2 horas. La mezcla se agitó a entre 1 y 5°C durante -10 horas. Los sólidos se aislaron por filtración, se lavaron con tetrahidrofurano frío (358 I) y se secaron hasta que se obtuvo un contenido de agua del 4,1 %. Rendimiento del clorhidrato de ziprasidona monohidratado: 108,6 kg
(96,0% de rendimiento en peso). Los sólidos se molieron en un molino Bauermeister.
Ejemplo 3: Purificación de 6-cloro-5-(2-cloroetil)-1 ,3-dihidro-2H-indol-2-ona para eliminar la 5-(2-cloroetil)-1 ,3-dihidro-2H-indol-2-ona Se cargó un matraz de fondo redondo de 100 mi dotado de un agitador magnético y un condensador de reflujo con 4,0 g (17,4 mmol) de 6-cloro-5-(2-cloroetil)-1 ,3-dihidro-2H-indol-2-ona (compuesto 3) y 36 mi de acetonitrilo y se añadieron 4,0 mi de agua. La suspensión se calentó suavemente y se agitó durante una noche (-18 horas a ~78°C). Se retiró después el calentamiento, la suspensión se enfrió a 0-5°C y se agitó durante 1 hora adicional. El producto se recogió por filtración, se lavó con una pequeña porción de acetonitrilo y el producto se secó a vacío a 50°C, proporcionando 3,77 g (94,3% de rendimiento) de 6-cloro-5-(2-cloroetil)-1 ,3-d¡hidro-2r -indol-2-ona. El nivel de la impureza desclorada se había reducido de 1280 ppm a 230 ppm.
Eiemplo 4: Determinación experimental del factor de purga para el compuesto 6 (1,3-dih¡dro-2rY-indol-2-ona) Se seleccionó una carga de 6-cloro-1 ,3-dihidro-2H-indol-2-ona que contenía un contenido muy alto de 1 ,3-dihidro-2/-/-indol-2-ona. Se seleccionó ésta intencionadamente para que niveles mayores de la impureza fueran más fáciles de medir, y para determinar el factor de purga para esta impureza. Una razón adicional para esta estrategia de inicio con material con un nivel muy alto de impureza con fines de determinar el factor de purga de la impureza era para evitar llevar el purgado del material a menos que el límite de detección analítica durante la síntesis; dando como resultado por tanto un valor de cero en el producto final. Puesto que el factor de purga es una relación, no tiene sentido dividir entre un resultado de cero. (El material con el alto nivel de impurezas se utilizó para este experimento, pero NO se utilizó posteriormente en ningún estudio con sujetos humanos). Se procesó un lote de 6-cloro-1 ,3-dihidro-2/-/-indol-2-ona que contenía 4000 ppm de 1 ,3-dihidro-2H-indol-2-ona mediante un proceso sintético estándar según los ejemplos 1 y 2 anteriores. Después de las dos primeras etapas de la síntesis, se midió el nivel de la correspondiente impureza desclorada utilizando el procedimiento descrito. Se encontró que estaban presentes 1700 ppm de 5-(2-cloroetil)-1 ,3-dihidro-2H-indol-2-ona (compuesto 8 del esquema 2 anterior) en la 6-cloro-5-(2-cloroetil)-1 ,3-dihidro-2H-indol-2-ona (compuesto 3 del esquema 1 anterior). El procesamiento se continuó hasta el clorhidrato de 5-[2-[4-(1 ,2)-benzoisotiazol-3-il)-1 -piperazinil]etil]-6-cloro-1 ,3-dihidro-2H-indol-2-ona mono hidratad o, en que se determinó que estaban presentes 600 ppm de 5-[2-[4-(1 ,2)-benzoisotiazol-3-il)-1 -piperazinil]etil]-1 ,3-dih¡dro-2/- -indol-2-ona (compuesto 9 del esquema 2 anterior).
Por tanto, el factor de purga a lo largo de toda la síntesis para los análogos desclorados fue de 4000 ppm a 600 ppm, o aproximadamente una reducción de 6 veces. Variaciones menores en el procesamiento de análisis a análisis pueden conducir a pequeñas diferencias en ei rendimiento y en la calidad de los materiales producidos. Se permite entonces un 20% de error en la reproducibilidad de la formación de impureza, es decir 500 ppm en un análisis que se espera entre 400 y 600 ppm por otros experimentos. En el caso de la síntesis descrita en los ejemplos 1 y 2, con 5 etapas de procesamiento, el error experimental aditivo podría dar como resultado una diferencia tan alta como de 2 veces en el nivel de la impureza. Por tanto, para los fines de fijar el límite superior, cuando el fármaco se va a utilizar en sujetos humanos se utilizó un factor de purga conservador de 3 veces. Por lo tanto, para asegurar que el producto producido no contenía más de 100 ppm de 5-[2-[4-(1 ,2)-benzoisotiazol-3-il)-1-piperazinil]etil]-1 ,3-dihidro-2/-/-indol-2-ona (compuesto 9), se determinó un límite de 300 ppm de 1 ,3-dihidro-2H-indol-2-ona (compuesto 6) en la 6-cloro-1 ,3-dihidro-2H-indol-2-ona (compuesto 1 ).
Claims (10)
1. Una composición que comprende ziprasidona y una cantidad de ziprasidona desclorada seleccionada de no mayor que aproximadamente 1000 ppm, no mayor que aproximadamente 500 ppm y no mayor que aproximadamente 100 ppm.
2. Una composición según la reivindicación 1 , en la que la ziprasidona es la base libre de ziprasidona, clorhidrato de ziprasidona monohidratado, mesilato de ziprasidona dihidratado o mesilato de ziprasidona trihidratado.
3. Una composición farmacéutica para tratar en un mamífero un trastorno o estado patológico seleccionado de esquizofrenia, ansiedad, dolor de tipo migraña, síndrome de Tourette, glaucoma, retinopatía isquémica, demencia de tipo Alzheimer, un trastorno bipolar, un trastorno del ánimo, agorafobia, fobia social, trastorno de pánico, trastorno del estrés postra umático, trastorno de estrés agudo, trastorno de ansiedad inducida por sustancias, trastornos de ansiedad no especificados de otra manera (NOS), disquinesias, una manifestación de comportamiento de retardo mental, trastorno conductual y trastorno autístico que comprende una cantidad de la composición de la reivindicación 1 eficaz en el tratamiento del citado trastorno o estado patológico, y un vehículo farmacéuticamente aceptable.
4. Un procedimiento de síntesis de una composición de ziprasidona que comprende una cantidad de ziprasidona desclorada seleccionada de no mayor que aproximadamente A) 1000 ppm B) no mayor que aproximadamente 500 ppm; y C) no mayor que aproximadamente 100 ppm, comprendiendo dicho procedimiento: a) obtener una o más muestras de uno o más lotes de 6-cloro-1 ,3-dihidro-2/-/-indol-2-ona; b) medir el nivel de impureza de oxindol en cada una de las muestras de (a); c) seleccionar un lote de 6-cloro-1 ,3-dihidro-2/-/-indol-2-ona que comprende un nivel de oxindol de para (A), no mayor que aproximadamente un 0,3% basado en la medida o medidas realizadas en (b), para (B), no mayor que aproximadamente un 0,15% basado en la medida o medidas realizadas en (b), y para (C), no mayor que aproximadamente un 0,03% basado en la medida o medidas realizadas en (b); y d) utilizar el lote seleccionado en (c) para sintetizar la citada composición de ziprasidona.
5. Un procedimiento de síntesis de una composición de ziprasidona que comprende una cantidad de ziprasidona desclorada no mayor que aproximadamente 1000 ppm, comprendiendo dicho procedimiento: a) acilar una composición que comprende 6-cloro-1 ,3-dihidro-2/-/- indol-2-ona y una impureza de oxindol con cloruro de cloroacetilo mediante acilación de Friedel-Crafts, sintetizando una composición que comprende 6-cloro-5-(cloroacetil)-1 ,3-dihidro-2/-/-indol-2-ona; b) tratar la composición resultante de (a) para reducir el grupo oxo del grupo cloroacetilo en el mismo, formando una composición que comprende 6-cloro-5-(2-cloroetil)-1 ,3-dihidro-2/-/-indol-2-ona y una impureza de 5-(2-cloroetil)-1 ,3-dihidro-2/-/-indol-2-ona: c) aislar una muestra de la composición resultante de (b); d) medir la cantidad de la impureza de 5-(2-cloroetil)-1 ,3-dihidro-2/-/-indol-2-ona en la muestra aislada de (c); e) determinar si la cantidad en (d) es mayor o no que aproximadamente un 0,28%; y f) purificar mediante recristalización y/o resuspensión la composición resultante de (b) si la cantidad medida en (d) es mayor que aproximadamente un 0,28% hasta que la cantidad de impureza de 5-(2-cloroetil)-1 ,3-dihidro-2H-indol-2-ona no sea mayor que aproximadamente un 0,28%, y sintetizar una composición de ziprasidona a partir de la composición así purificada; o g) si la cantidad en (d) no es mayor que aproximadamente un 0,28%, sintetizar una composición de ziprasidona a partir de la composición en (b).
6. Un procedimiento que utiliza HPLC para medir la cantidad de 5-(2-cloroetil)-1 ,3-dihidro-2/-/-indol-2-ona en una composición que comprende 6-cloro-5-(2-cloroetil)-1 ,3-dihidro-2H-indol-2-ona, comprendiendo dicho procedimiento: a) preparar una solución de muestra de la citada composición que comprende 6-cloro-5-(2-cloroetil)-1 ,3-dih¡dro-2H-indol-2-ona disolviendo una porción de la citada composición en un disolvente orgánico, seguido de dilución con un disolvente orgánico de la porción disuelta de modo que se obtiene una concentración (peso/volumen), basada en el peso de la citada porción y el volumen de disolvente, de aproximadamente 1 mg/ml; b) correr la solución de muestra a través de una columna HPLC ciano de enlace estable utilizando una fase móvil constituida esencialmente por KH2P04 0.05M, pH de 5,5-6,5:acetonit lo:metanol (75:13-17:8-12 v/v/v); a una temperatura de columna de 30°C a 40°C; con detección mediante luz UV a 254 nm; c) detectar un pico que aparece entre los 8 y 10 minutos en un cromatograma resultante dé (b); d) medir el área de pico (denominada Ac) del pico detectado en (c); e) preparar un patrón de una composición constituida esencialmente por 5-(2-cloroetil)-1 ,3-dihidro-2/-/-indol-2-ona disolviendo y diluyendo una porción de la citada composición en un disolvente orgánico de tal modo que la concentración (peso/volumen) de 5-(2-cloroetil)-1 ,3-dihidro-2r7-indol-2-ona, basada en el peso de la porción y en el volumen del disolvente, es aproximadamente igual al valor de la fracción seleccionada al que, o por encima del cual, se desea la detección de 5-(2-cloroetil)-1 ,3-dihidro-2/- -indol-2-ona en la composición que comprende 6-cloro-5-(2-cloroetil)-1 ,3-dihidro-2H-indol-2-ona; f) correr el patrón a través de una columna HPLC ciano de enlace estable utilizando una fase móvil constituida esencialmente por KH2P04 0.05M, pH de 5,5-6,5:aceton¡trilo:metanol (75:13-17:8-12, v/v/v); a una temperatura de columna de 30°C a 40°C; con detección por luz UV a 254 nm; g) medir el área de pico (denominada Apuri) del pico en un cromatograma resultante de (f); y h) calcular la cantidad de 5-(2-cloroetil)-1 ,3-dihidro-2H-indol-2-ona en la composición que comprende 6-cloro-5-(2-cloroetil)-1 ,3-dihidro-2/-/-indol-2-ona i) calculando el factor de respuesta para 5-(2-cloroetil)-1 ,3- dihidro-2H-indol-2-ona según la siguiente fórmula: (APuri)(DF)/(WpUr1)(PF) en la que: Apur1 es como se ha definido anteriormente; Wpuri= peso de la composición en el patrón; PF= factor de potencia para 5-(2-cloroetil)-1 ,3- dihidro-2/-/-indol-2-ona; y DF= factor de dilución para el patrón; y ii) calculando el % p/p de 5-(2-cloroetil)-1 ,3-dihidro-2/-/-¡ndol-2- ona según la siguiente fórmula: % p/p= (Ac)(DF)(100)/(Rpur1)(WS2) en la que: Aces como se ha definido anteriormente: Rpuri= factor de respuesta calculado en (h), (i) anteriormente; peso de la porción de la composición utilizada en la etapa (a); y DF= factor de dilución para la solución de muestra.
7. Un procedimiento de síntesis de una composición de ziprasidona que comprende una cantidad de ziprasidona desclorada no mayor que aproximadamente 1000 ppm, comprendiendo dicho procedimiento: a) reducir una composición que comprende 6-cloro-5-(cloroacetil)-1 ,3-dihidro-2/-/-indol-2-ona y una impureza de 5-(cloroacetil)-1 ,3-dihidro-2 -/-indol-2-ona mediante tratamiento con trietilsilano en presencia de un ácido fuerte, obteniéndose una composición que comprende 6-cloro-5-(2-cloroetil-1 ,3-dihidro-2H-indol-2-ona y una impureza de 5-(2-cloroetil-1 ,3-dihidro-2H-indol-2-ona; y b) sintetizar una composición que comprende ziprasidona a partir de la composición resultante de (a).
8. Un procedimiento según la reivindicación 7, que comprende adicionalmente: i) aislar antes de la etapa (b) una muestra de la composición de (a), y medir la cantidad de impureza de 5-(2-cloroetil)-1 ,3-dihidro-2/-/-indol-2-ona en la citada muestra; ¡i) determinar si la cantidad en (i) es mayor que una cantidad seledcionada de aproximadamente un 0,28% o no; y iii) purificar mediante recristalización y/o resuspensión la composición de (a) si la cantidad en (i) es mayor que aproximadamente un 0,28% hasta que la cantidad de impureza de 5-(2-cloroetil)-1 ,3-dihidro-2H-indol-2-ona no sea mayor que aproximadamente un 0,28%, y proceder después a la etapa (b) utilizando la composición de (a) así purificada; o ¡v) si la cantidad en (i) no es mayor que aproximadamente un 0,28%, proceder a la etapa (b).
9. Un procedimiento de síntesis de una composición de ziprasidona que comprende una cantidad de ziprasidona desclorada no mayor que una cantidad seleccionada de: A) aproximadamente 1000 ppm, B) aproximadamente 500 ppm, y C) aproximadamente 100 ppm, comprendiendo dicho procedimiento: a) purificar una composición que comprende 6-cloro-1 ,3-dihidro-2H-indol-2-ona y una impureza de oxindol hasta obtener una composición que comprende una cantidad de la citada impureza de oxindol para (A) de aproximadamente un 0,3%, para (B) de aproximadamente un 0,15% y para (C) de aproximadamente un 0,03%; y b) utilizar la composición resultante de (a) para sintetizar una composición de ziprasidona.
10. Un procedimiento de síntesis de una composición de ziprasidona que comprende una cantidad de ziprasidona desclorada no mayor que aproximadamente A) 1000 ppm B) 500 ppm, o C) 100 ppm; comprendiendo dicho procedimiento: a) recristalizar y/o resuspender una composición que comprende 6-c ro-5-(2-cloroetil)-1 ,3-dihidro-2W-indol-2-ona y una impureza de 5-(2-cloroetil)-1 ,3-dihidro-2/V-indol-2-ona hasta obtener una composición que comprende no más que aproximadamente para (A) un 0,3% para (B), un 0,15%, y para (C), un 0,03% de la citada impureza de 5-(2-cloroetil)-1,3-dihidro-2/-/-indol-2-ona; y b) utilizar la composición resultante de (a) para sintetizar una composición de ziprasidona.
Applications Claiming Priority (4)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US35880602P | 2002-02-20 | 2002-02-20 | |
US35903802P | 2002-02-21 | 2002-02-21 | |
US36045902P | 2002-02-27 | 2002-02-27 | |
PCT/IB2003/000642 WO2003070246A1 (en) | 2002-02-20 | 2003-02-17 | Controlled synthesis of ziprasidone and compositions thereof |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
MXPA04006993A true MXPA04006993A (es) | 2004-11-10 |
Family
ID=27761437
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
MXPA04006993A MXPA04006993A (es) | 2002-02-20 | 2003-02-17 | Composiciones de ziprasidona y controles sinteticos. |
Country Status (41)
Country | Link |
---|---|
EP (1) | EP1476162B1 (es) |
JP (1) | JP4554938B2 (es) |
KR (1) | KR100773622B1 (es) |
CN (2) | CN101735212A (es) |
AP (1) | AP2004003103A0 (es) |
AR (1) | AR038563A1 (es) |
AT (1) | ATE359787T1 (es) |
AU (2) | AU2003206035A1 (es) |
BR (1) | BR0307833A (es) |
CA (1) | CA2475302C (es) |
CO (1) | CO5611138A2 (es) |
CY (1) | CY1106467T1 (es) |
DE (1) | DE60313289T2 (es) |
DK (1) | DK1476162T3 (es) |
EA (1) | EA007866B1 (es) |
EC (1) | ECSP045239A (es) |
ES (1) | ES2283745T3 (es) |
GE (1) | GEP20074030B (es) |
GT (1) | GT200300040A (es) |
HR (1) | HRP20040711A2 (es) |
IL (1) | IL163277A (es) |
IS (1) | IS7344A (es) |
MA (1) | MA27177A1 (es) |
MX (1) | MXPA04006993A (es) |
MY (1) | MY139523A (es) |
NO (2) | NO20043902L (es) |
NZ (1) | NZ534443A (es) |
OA (1) | OA12774A (es) |
PA (1) | PA8567001A1 (es) |
PE (1) | PE20030942A1 (es) |
PL (1) | PL372238A1 (es) |
PT (1) | PT1476162E (es) |
RS (1) | RS60404A (es) |
SI (1) | SI1476162T1 (es) |
SV (1) | SV2004001485A (es) |
TN (1) | TNSN04159A1 (es) |
TW (1) | TW200307546A (es) |
UA (1) | UA77057C2 (es) |
UY (1) | UY27668A1 (es) |
WO (1) | WO2003070246A1 (es) |
ZA (1) | ZA200406276B (es) |
Families Citing this family (37)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO2001066521A1 (en) | 2000-03-06 | 2001-09-13 | Acadia Pharmaceuticals, Inc. | Azacyclic compounds for use in the treatment of serotonin related diseases |
WO2003057698A2 (en) | 2001-12-28 | 2003-07-17 | Acadia Pharmaceuticals, Inc. | Spiroazacyclic compounds as monoamine receptor modulators |
IL165907A0 (en) | 2002-06-24 | 2006-01-15 | Acadia Pharm Inc | N-substituted piperidine derivatives as serotonin receptor agents |
US7253186B2 (en) | 2002-06-24 | 2007-08-07 | Carl-Magnus Andersson | N-substituted piperidine derivatives as serotonin receptor agents |
US7538222B2 (en) | 2002-06-24 | 2009-05-26 | Acadia Pharmaceuticals, Inc. | N-substituted piperidine derivatives as serotonin receptor agents |
WO2004050655A1 (en) * | 2002-12-04 | 2004-06-17 | Dr. Reddy's Laboratories Limited | Polymorphic forms of ziprasidone and its hydrochloride |
AU2003300814A1 (en) | 2002-12-04 | 2004-06-23 | Dr. Reddy's Laboratories Inc. | Polymorphic forms of ziprasidone and its hydrochloride |
PT1587789E (pt) | 2003-01-16 | 2008-12-16 | Acadia Pharm Inc | Agonistas inversos selectivos para receptores 2a/2c da serotonina como agentes terapêuticos para doenças neurodegenerativas |
WO2004083192A1 (en) | 2003-03-17 | 2004-09-30 | Teva Pharmaceutical Industries Ltd. | Polymorphis of valsartan |
US7199144B2 (en) | 2003-04-21 | 2007-04-03 | Teva Pharmaceuticals Industries, Ltd. | Process for the preparation of valsartan and intermediates thereof |
WO2004094392A1 (en) * | 2003-04-21 | 2004-11-04 | Teva Pharmaceutical Industries Ltd. | Process for the preparation of valsartan |
WO2005016325A2 (en) | 2003-06-03 | 2005-02-24 | Teva Pharmaceutical Industries Ltd. | CRISTALLINE ZIPRASIDONE HCl AND PROCESSES FOR PREPARATION THEREOF |
CA2543805A1 (en) | 2003-10-24 | 2005-05-06 | Gideon Pilarsky | Processes for preparation of ziprasidone |
US20050197347A1 (en) * | 2003-12-18 | 2005-09-08 | Judith Aronhime | Polymorphic form B2 of ziprasidone base |
ATE451367T1 (de) | 2004-02-27 | 2009-12-15 | Ranbaxy Lab Ltd | Verfahren zur herstellung von ziprasidon |
CA2467538C (en) | 2004-05-14 | 2010-08-24 | Apotex Pharmachem Inc. | New amorphous ziprasidone hydrochloride (5-[2-[4-(1,2-benzisothiazol-3-yl)-1-piperazinyl]ethyl]-6-chloro-1,3-dihydro-2h-indol-2-one hydrochloride) and processes to produce the same |
US7820695B2 (en) | 2004-05-21 | 2010-10-26 | Acadia Pharmaceuticals, Inc. | Selective serotonin receptor inverse agonists as therapeutics for disease |
CA2471219A1 (en) | 2004-06-14 | 2005-12-14 | Apotex Pharmachem Inc. | Improved preparation of an anhydrate form of 5-[2-[4-(1,2-benzisothiazol-3-yl)-1-piperazinyl]ethyl]-6-chloro-1,3-dihydro-2h-indol-2-one hydrochloride (ziprasidone hydrochloride) |
CN101035759B (zh) | 2004-09-27 | 2011-06-15 | 阿卡蒂亚药品公司 | N-(4-氟苄基)-n-(1-甲基哌啶-4-基)-n’-(4-(2-甲基丙氧基)苯基甲基)脲及其酒石酸盐的合成和晶形 |
US7790899B2 (en) | 2004-09-27 | 2010-09-07 | Acadia Pharmaceuticals, Inc. | Synthesis of N-(4-fluorobenzyl)-N-(1-methylpiperidin-4-yl)-N′-(4-(2-methylpropyloxy)phenylmethyl)carbamide and its tartrate salt and crystalline forms |
ES2250000B1 (es) * | 2004-09-29 | 2007-06-01 | Medichem, S.A. | Procedimiento para la preparacion de ziprasidona. |
ES2250001B1 (es) * | 2004-09-29 | 2007-06-01 | Medichem, S.A. | Proceso para la purificacion de ziprasidona. |
EP1841764A1 (en) * | 2005-01-27 | 2007-10-10 | Hetero Drugs Limited | Process for ziprasidone using novel intermediates |
ITMI20052216A1 (it) * | 2005-11-18 | 2007-05-19 | Dipharma Spa | Procedimento per la preparazione di ziprasidone |
CN100491375C (zh) * | 2006-07-01 | 2009-05-27 | 浙江美诺华药物化学有限公司 | 一种齐拉西酮的制备方法 |
ES2423485T3 (es) | 2007-03-19 | 2013-09-20 | Acadia Pharmaceuticals Inc. | Asociaciones de agonistas y antagonistas inversos 5-HT2A con antipsicóticos |
CN102234273B (zh) * | 2010-04-21 | 2015-08-05 | 上海医药工业研究院 | 甲磺酸齐拉西酮半水合物及其制备方法 |
CN102234272A (zh) * | 2010-04-21 | 2011-11-09 | 上海医药工业研究院 | 盐酸齐拉西酮半水合物的制备方法 |
SI3325444T1 (sl) | 2015-07-20 | 2021-11-30 | Acadia Pharmaceuticals Inc. | Postopki za pripravo N-(4-fluorobenzil)-N-(1-metilpiperidin-4-il)-N'- (4-(2-metilpropiloksi)fenilmetil)karbamida in njegove tartratne soli in polimorfne oblike C |
US10953000B2 (en) | 2016-03-25 | 2021-03-23 | Acadia Pharmaceuticals Inc. | Combination of pimavanserin and cytochrome P450 modulators |
WO2017165635A1 (en) | 2016-03-25 | 2017-09-28 | Acadia Pharmaceuticals Inc. | Combination of pimavanserin and cytochrome p450 modulators |
EP3558311A1 (en) | 2016-12-20 | 2019-10-30 | Acadia Pharmaceuticals Inc. | Pimavanserin alone or in combination for use in the treatment of alzheimer's disease psychosis |
CN108239085A (zh) * | 2016-12-26 | 2018-07-03 | 四川科瑞德凯华制药有限公司 | 一种甲磺酸齐拉西酮的纯化及制备方法 |
US11135211B2 (en) | 2017-04-28 | 2021-10-05 | Acadia Pharmaceuticals Inc. | Pimavanserin for treating impulse control disorder |
US20210077479A1 (en) | 2017-08-30 | 2021-03-18 | Acadia Pharmaceuticals Inc. | Formulations of pimavanserin |
CN112724066B (zh) * | 2021-02-04 | 2022-10-21 | 海南鑫开源医药科技有限公司 | 一种盐酸齐拉西酮中间体中的二卤杂质及其制备方法 |
CN116046966A (zh) * | 2023-01-17 | 2023-05-02 | 北京协和建昊医药技术开发有限责任公司 | 一种流动相配置装置及其配置方法 |
Family Cites Families (10)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US4831031A (en) | 1988-01-22 | 1989-05-16 | Pfizer Inc. | Aryl piperazinyl-(C2 or C4) alkylene heterocyclic compounds having neuroleptic activity |
US5338846A (en) * | 1992-08-26 | 1994-08-16 | Pfizer Inc. | Process for preparing aryl piperazinyl-heterocyclic compounds with a piperazine salt |
US5206366A (en) * | 1992-08-26 | 1993-04-27 | Pfizer Inc. | Process for preparing aryl piperazinyl-heterocyclic compounds |
US5312925A (en) | 1992-09-01 | 1994-05-17 | Pfizer Inc. | Monohydrate of 5-(2-(4-(1,2-benzisothiazol-3-yl)-1-piperazinyl)-ethyl)-6-chloro-1,3-dihydro-2H-indol-2-one-hydrochloride |
US5359068A (en) * | 1993-06-28 | 1994-10-25 | Pfizer Inc. | Processes and intermediates for the preparation of 5-[2-(4-(benzoisothiazol-3-yl)-piperazin-1-yl)ethyl]-6-chloro-1,3-dihydro-indol-2-one |
CN1071324C (zh) | 1995-11-07 | 2001-09-19 | 辉瑞大药厂 | 制备3-(1-哌嗪基)-1,2-苯并异噻唑的方法和中间体 |
SI0904273T1 (en) * | 1996-05-07 | 2003-08-31 | Pfizer Inc. | Mesylate trihydrate salt of 5-(2-(4-(1,2-benzisothiazol-3-yl)-1-piperazinyl)ethyl)-6-chloro-1,3-dihydro-2(1h)-indol-2-one (=ziprasidone), its preparation and its use as dopamine d2 antagonist |
TW491847B (en) | 1996-05-07 | 2002-06-21 | Pfizer | Mesylate dihydrate salts of 5-(2-(4-(1,2-benzisothiazol-3-yl)-1-piperazinyl)-ethyl)-6-chloro-1,3-dihydro-2h-indol-2-one |
IL127497A (en) * | 1997-12-18 | 2002-07-25 | Pfizer Prod Inc | Medicinal products containing piperazinyl-heterocyclic compounds for the treatment of psychiatric disorders |
US6150366A (en) * | 1998-06-15 | 2000-11-21 | Pfizer Inc. | Ziprasidone formulations |
-
2003
- 2003-02-14 UY UY27668A patent/UY27668A1/es not_active Application Discontinuation
- 2003-02-17 JP JP2003569202A patent/JP4554938B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 2003-02-17 OA OA1200400216A patent/OA12774A/en unknown
- 2003-02-17 EP EP03702918A patent/EP1476162B1/en not_active Revoked
- 2003-02-17 AP APAP/P/2004/003103A patent/AP2004003103A0/en unknown
- 2003-02-17 AT AT03702918T patent/ATE359787T1/de active
- 2003-02-17 CN CN200910261963A patent/CN101735212A/zh active Pending
- 2003-02-17 PL PL03372238A patent/PL372238A1/xx not_active Application Discontinuation
- 2003-02-17 UA UA20040806969A patent/UA77057C2/uk unknown
- 2003-02-17 KR KR1020047012980A patent/KR100773622B1/ko not_active IP Right Cessation
- 2003-02-17 AU AU2003206035A patent/AU2003206035A1/en not_active Abandoned
- 2003-02-17 PT PT03702918T patent/PT1476162E/pt unknown
- 2003-02-17 RS YU60404A patent/RS60404A/sr unknown
- 2003-02-17 WO PCT/IB2003/000642 patent/WO2003070246A1/en active Application Filing
- 2003-02-17 CA CA002475302A patent/CA2475302C/en not_active Expired - Fee Related
- 2003-02-17 DK DK03702918T patent/DK1476162T3/da active
- 2003-02-17 ES ES03702918T patent/ES2283745T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2003-02-17 DE DE60313289T patent/DE60313289T2/de not_active Revoked
- 2003-02-17 MX MXPA04006993A patent/MXPA04006993A/es not_active Application Discontinuation
- 2003-02-17 SI SI200330811T patent/SI1476162T1/sl unknown
- 2003-02-17 EA EA200400815A patent/EA007866B1/ru not_active IP Right Cessation
- 2003-02-17 BR BR0307833-7A patent/BR0307833A/pt not_active IP Right Cessation
- 2003-02-17 CN CNA038042460A patent/CN1635892A/zh active Pending
- 2003-02-17 PE PE2003000168A patent/PE20030942A1/es not_active Application Discontinuation
- 2003-02-17 NZ NZ534443A patent/NZ534443A/en not_active IP Right Cessation
- 2003-02-17 GE GE5684A patent/GEP20074030B/en unknown
- 2003-02-18 TW TW092103292A patent/TW200307546A/zh unknown
- 2003-02-18 AR ARP030100527A patent/AR038563A1/es unknown
- 2003-02-18 GT GT200300040A patent/GT200300040A/es unknown
- 2003-02-18 MY MYPI20030564A patent/MY139523A/en unknown
- 2003-02-19 SV SV2003001485A patent/SV2004001485A/es not_active Application Discontinuation
- 2003-02-20 PA PA20038567001A patent/PA8567001A1/es unknown
-
2004
- 2004-07-05 IS IS7344A patent/IS7344A/is unknown
- 2004-07-29 IL IL163277A patent/IL163277A/en unknown
- 2004-08-04 HR HRP20040711 patent/HRP20040711A2/xx not_active Application Discontinuation
- 2004-08-05 ZA ZA200406276A patent/ZA200406276B/en unknown
- 2004-08-13 CO CO04079019A patent/CO5611138A2/es unknown
- 2004-08-17 MA MA27827A patent/MA27177A1/fr unknown
- 2004-08-19 TN TNP2004000159A patent/TNSN04159A1/fr unknown
- 2004-08-19 EC EC2004005239A patent/ECSP045239A/es unknown
- 2004-09-17 NO NO20043902A patent/NO20043902L/no not_active Application Discontinuation
-
2007
- 2007-05-10 CY CY20071100629T patent/CY1106467T1/el unknown
-
2009
- 2009-05-21 AU AU2009202008A patent/AU2009202008A1/en not_active Ceased
-
2010
- 2010-04-22 NO NO20100584A patent/NO20100584L/no not_active Application Discontinuation
Also Published As
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
MXPA04006993A (es) | Composiciones de ziprasidona y controles sinteticos. | |
US20040048876A1 (en) | Ziprasidone composition and synthetic controls | |
EP0960106B1 (en) | 1-phenyl-4-benzylpiperazines: dopamine receptor subtype specific ligands (d4) | |
JP2019142880A (ja) | 治療薬としてのヒトアンドロゲン受容体dna結合ドメイン(dbd)化合物およびそれらを使用する方法 | |
DE60212836T2 (de) | Pyridylpyrimidin-derivate als wirksame verbindungen gegen prionen-krankheiten | |
AU2019291099A1 (en) | Oga inhibitor compounds | |
IL227736A (en) | Panthiazine salts and their use | |
JP2002536291A (ja) | 2−(4−アリール又はヘテロアリール−ピペラジン−1−イルメチル)−1h−インドール誘導体 | |
JP4940152B2 (ja) | パモ酸オランザピン二水和物 | |
HU190796B (en) | Process for producing n-dihydrothiazolyl-3-quinoline-carboxamide derivatives | |
JPH11508280A (ja) | 三環式アミノアルキルカルボキサミド;新規なドーパミンd▲下3▼受容体サブタイプに特異的なリガンド | |
WO2010068935A2 (en) | Small molecule immunomodulators for alzheimer's disease | |
Xue et al. | Novel cathepsin K inhibitors block osteoclasts in vitro and increase spinal bone density in zebrafish | |
DE69610778T2 (de) | Pyridiniminyl-1,2-benzisoxazole und- benzisothiazole als antipsychotika | |
KR20110019759A (ko) | 항바이러스 염 | |
IL293929A (en) | oga inhibitor compounds | |
NO20042101L (no) | N-Formylderivater av paroksetin | |
JP2019534885A (ja) | 脳アミロイド血管症の治療又は予防における使用のためのオキサジン誘導体 | |
US20210196732A1 (en) | Drug Targets of Delayed Aging and Human Brain Diseases | |
WO2006043691A1 (ja) | 創薬標的タンパク質及び標的遺伝子、並びにスクリーニング方法 | |
KR100420663B1 (ko) | 퀴놀린 유도체, 그의 제조방법 및 그를 포함하는 약학적조성물 | |
KR20240006657A (ko) | 염색체 2, 2:107,510,000-107,540,000 유전자좌에서 단일 뉴클레오티드 다형성을 갖는 대상체를 진단 및 치료하는 방법 | |
WO2021110656A1 (en) | Oga inhibitor compounds | |
CA3103910A1 (en) | Oga inhibitor compounds | |
MXPA99007112A (es) | 1-fenil-4-bencilpiperazinas:ligandos(d4)especificos del subtipo de receptor de dopamina |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
FA | Abandonment or withdrawal |