JP4554938B2 - ジプラシドン及びその組成物の制御された合成 - Google Patents
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Description
不純物の存在量が最小限である高等級の製薬製品を調製しようという努力が為されている。不純物を制御するためには、種々の任意の研究を行い、これにより、一般の人々に投与される薬物が純粋であることを保証するのに必要とされる反応条件及び試験プロトコルを決定しなければならない。
ジプラシドンのデス-クロロ類似体は、5-[2-[4-(1,2)-ベンゾイソチアゾール-3-イル)-1-ピペラジニル]エチル]-1,3-ジヒドロ-2H-インドール-2-オン(以下デス-クロロジプラシドン)である。上述の周知のハロゲン化芳香族化合物合成方法に基づいて、ジプラシドン薬物物質の合成されたバッチはいずれも、いくらかの量のデス-クロロジプラシドン不純物を含むことになる。芳香族塩素置換基の導入に利用される塩素化試薬の量を制限することによって、薬物物質中の過剰塩素化類似体を制御すると、デス-クロロ不純物が多くなることが予期される。
a) 1つ又は2つ以上の6-クロロ-1,3-ジヒドロ-2H-インドール-2-オン・バッチの1つ又は2つ以上の試料を獲得し;
b) (a)の試料のそれぞれの中のオキシンドール不純物レベルを測定し;
c) (b)で行われた1つ又は2つ以上の測定を基準として約0.3%以下のオキシンドール・レベルを含む6-クロロ-1,3-ジヒドロ-2H-インドール-2-オン・バッチを選択し;そして、
d)(c)で選択されたバッチを使用して、前記ジプラシドン組成物を合成する
ことを含む、ジプラシドン組成物を合成する方法を提供する。
a) 6-クロロ-1,3-ジヒドロ-2H-インドール-2-オン及びオキシンドール不純物を含む組成物を、フリーデル・クラフツ・アシル化によって、塩化クロロアセチルでアシル化することにより、6-クロロ-5-(クロロアセチル)-1,3-ジヒドロ-2H-インドール-2-オンを含む組成物を合成し;
b) (a)の結果生じた組成物を、該組成物中のクロロアセチル基のオキソを還元するように処理し、これにより、6-クロロ-5-(2-クロロエチル)-1,3-ジヒドロ-2H-インドール-2-オン及び5-(2-クロロエチル)-1,3-ジヒドロ-2H-インドール-2-オン不純物を含む組成物を形成し;
c) (b)の結果生じた組成物の試料を分離し;
d) (c)から生じた分離された試料中の5-(2-クロロエチル)-1,3-ジヒドロ-2H-インドール-2-オン不純物の量を測定し;
e) (d)の量が約0.28%以下であるか否かを見極め;そして
f) (d)で測定された量が約0.28を上回る場合には、5-(2-クロロエチル)-1,3-ジヒドロ-2H-インドール-2-オン不純物の量が約0.28%以下になるまで、(b)の結果生じた組成物を再結晶化及び/又は再スラリー化することにより精製し、そしてこうして精製された組成物から、ジプラシドン組成物を合成するか;又は、
g) (d)の量が約0.28%以下ならば、(b)の組成物からジプラシドン組成物を合成する
ことを含む、ジプラシドン組成物を合成する方法を提供する。
a) 前記組成物の一部を有機溶剤中に溶解し、続いて、該溶解された部分を有機溶剤で希釈して、前記部分の重量及び該溶剤の容積を基準とした濃度(重量/容積)が約1mg/mLとなるようにすることにより、6-クロロ-5-(2-クロロエチル)-1,3-ジヒドロ-2H-インドール-2-オンを含む前記組成物から試料溶液を調製し;
b) カラム温度約30℃〜約40℃;254nm UVのUV光による検出を伴う、事実上(75;13-17;8-12 v/v/v/)の0.05M KH2PO4、pH=5.5〜6.5;アセトニトリル;メタノールから成る移動相を使用して、該試料溶液を、安定的結合シアノHPLCカラムを通して走行させ;
c) (b)の結果生じたクロマトグラム上で8〜10分間目で出現するピークを検出し;
d) (c)で検出されたピークのピーク面積(Acと称する)を測定し;
e) 事実上5-(2-クロロエチル)-1,3-ジヒドロ-2H-インドール-2-オンから成る組成物の一部を有機溶剤中に溶解して希釈することにより、前記組成物から標準を調製し、この際、前記部分の重量及び該溶剤の容積を基準とした5-(2-クロロエチル)-1,3-ジヒドロ-2H-インドール-2-オン濃度(重量/容積)は、選択された画分値にほぼ等しく、該選択された画分値以上の値で、6-クロロ-5-(2-クロロエチル)-1,3-ジヒドロ-2H-インドール-2-オンを含む該組成物中の5-(2-クロロエチル)-1,3-ジヒドロ-2H-インドール-2-オンが検出されることが望ましく;
g) (f)の結果生じたクロマトグラム上のピークのピーク面積(Apur1と称する)を測定し;そして、
i) 5-(2-クロロエチル)-1,3-ジヒドロ-2H-インドール-2-オンの応答係数を下記式:
Rpur1=(Apur1)(DF)/(Wpur1)(PF)
(上記式中:Apur1は上記に定義した通りであり;
Wpur1は標準における組成物の重量であり;
PFは、5-(2-クロロエチル)-1,3-ジヒドロ-2H-インドール-2-オンの効力係数であり;そして、
DFは標準の希釈係数である)
に従って計算し、
ii) 5-(2-クロロエチル)-1,3-ジヒドロ-2H-インドール-2-オンの%w/wを下記式:
%w/w=(Ac)(DF)(100)/(Rpur1)(Ws2)
(上記式中:Acは上記に定義した通りであり;
Rpur1は上記(h)(i)において計算された応答係数であり;
Ws2は工程(a)で使用された該組成物部分の重量であり;そして、
DFは標準溶液の希釈係数である)
に従って計算することにより、
計算する
ことを含む、6-クロロ-5-(2-クロロエチル)-1,3-ジヒドロ-2H-インドール-2-オンを含む組成物中の5-(2-クロロエチル)-1,3-ジヒドロ-2H-インドール-2-オンの量を測定する方法を提供する。
a) 6-クロロ-5-(クロロアセチル)-1,3-ジヒドロ-2H-インドール-2-オン及び5-(クロロアセチル)-1,3-ジヒドロ-2H-インドール-2-オン不純物を含む組成物を、強酸の存在においてトリエチルシランで処理することにより還元して、6-クロロ-5-(2-クロロエチル)-1,3-ジヒドロ-2H-インドール-2-オン及び5-(2-クロロエチル)-1,3-ジヒドロ-2H-インドール-2-オン不純物を含む組成物を獲得し;そして、
b) (a)の結果生じた組成物からジプラシドンを含む組成物を合成する
ことを含む、ジプラシドン組成物の合成方法を提供する。好ましい実施態様の場合、工程(a)における強酸は、トリフルオロ酢酸又はメタンスルホン酸を含む。
別の好ましい実施態様の場合、この方法はさらに、
i)工程(b)の前に、(a)の結果生じた組成物の試料を分離し、そして、前記試料中の5-(2-クロロエチル)-1,3-ジヒドロ-2H-インドール-2-オン不純物の量を測定し;
ii) (i)の量が、約0.28%以下であるか否かを見極め;そして、
iii) (i)の量が約0.28を上回る場合には、5-(2-クロロエチル)-1,3-ジヒドロ-2H-インドール-2-オン不純物の量が約0.28%以下になるまで、(a)の結果生じた組成物を再結晶化及び/又は再スラリー化することにより精製し、次いでこうして精製された(a)の結果生じた組成物を使用して、工程(b)に進むか;又は、
iv) (i)の量が約0.28%以下ならば、次いで工程(b)に進む
ことを含む。
a) 6-クロロ-1,3-ジヒドロ-2H-インドール-2-オン及びオキシンドール不純物を含む組成物を、約0.3%以下の前記オキシンドール不純物を含む組成物が得られるまで精製し;そして、
b) (a)の結果生じた組成物を使用して、ジプラシドン組成物を合成する
ことを含む、ジプラシドン組成物の合成方法を提供する。
該方法が:
a) 6-クロロ-5-(2-クロロエチル)-1,3-ジヒドロ-2H-インドール-2-オン及び5-(2-クロロエチル)-1,3-ジヒドロ-2H-インドール-2-オン不純物を含む組成物を、該組成物が約0.3%以下の前記5-(2-クロロエチル)-1,3-ジヒドロ-2H-インドール-2-オン不純物を含む組成物が得られるまで再結晶化及び/又は再スラリー化し;そして、
b) (a)の結果生じた組成物を使用して、ジプラシドン組成物を合成する
ことを含む、ジプラシドン組成物の合成方法を提供する。
上述のようなジプラシドンの1合成方法は、米国特許第5,206,366号明細書に教示されている。前記明細書を参考のため本明細書中に引用する。前記明細書が教示するように、下記スキーム1に示す方法に従って、ジプラシドンを合成することができる。下記スキーム2は、スキーム1に基づく合成が行われる場合に、出発反応体中の任意のオキシンドール不純物から、デス-クロロジプラシドンが形成されるメカニズムを示している。下記スキームにおける「IPO」はイソプロピルアルコールを意味する:
上述のように、標準的な分析技術によって、オキシンドールを検出することができる。6-クロロオキシンドールを含む組成物中のオキシンドールを検出するのために我々が見出した特定の方法は下記の通りであり、本明細書中では「検出方法B」と呼ぶ。
原理:
順相液体クロマトグラフィ(LC)を用いて、化合物1をその潜在的不純物から分離する。化合物1の試料及び作業用標準に対応するピーク面積及び保持時間を比較することにより、化合物1の定量アッセイ及び同定試験が可能になる。特定された不純物のピーク面積があるならば、これらのピーク面積を不純物の希釈溶液に対して比較することにより、不純物の存在度の定量的尺度が提供される。
1. 標準的な実験室装置
2. 好適な液体クロマトグラフ
a. ポンプ-定流供給
b. UV検出器-254nm
c. 50μL注入を行うことができるインジェクター
d. データ収集システム
Water Associates Nova-Pak シリカ・カラム、4ミクロン粒子、150 x 3.9mm(内径)。(直列又は300mmの相当長さで配置された2つのカラム)、又は同等のもの
1. ヘキサン-HPLC等級
2. テトラヒドロフラン(THF)
3. イソプロパノール(IPO)-HPLC等級
4. 15-クラウン-5(1,4,7,10,13-ペンタオキサシクロペンタデカン)
5. 化合物6(オキシンドール)の作業用標準
1. 流量1.5mL/分
2. 注入容積:50μL
3. 検出波長:254nm
4. 移動相:ヘキサン/イソプロパノール/テトラヒドロフラン/15-クラウン-5
1000/9/9/0.5(v/v/v/v)
5. カラム温度:周囲(約23℃)
2リットル・フラスコ内に、下記順序で添加する:1000mLのヘキサン、9mLのイソプロパノール、9mLのテトラヒドロフラン、及び0.5mLの15-クラウン-5。よく混合し、約20分間にわたって超音波処理又は撹拌しながら真空下で脱ガスする。
1. 化合物1の試料及び作業用標準の調製:
化合物1の試料及び作業用標準約20mgを、0.1gの最小単位まで秤量し(重複して)、個々の100mLフラスコに加える。作業用標準及びそれぞれの試料ロットのために、同じ重さのものを2つ準備するべきである。10mLのTHFを各フラスコにピペットで移し、約1分間にわたって超音波処理し、十分な移動相を添加して、これにより各フラスコに容量の約80%を充填し、震盪し、そして室温まで平衡させておく。移動相で十分な容積(十分量QS)まで希釈する(作業者の注記#1参照)。作業用溶液をPOT1と称する。試料溶液をA1と称する。
化合物6 Ox 10mg 100mL
化合物6 Ox 2mL PUR1 100mL
化合物6 Ox 2mL PUR2 100mL
最初のアッセイの前、及び系に対するいかなる有意な変化の後でも、完成された系の適合性を見極めるべきである。これらの基準に関しては、この手順に続く「系の適合性」を参照されたい。
この手順で行われるどの分析の前にも、下記基準が達成されなければならない。
1. 「系の適合性」の項で特定された調製物を使用して、化合物1と化合物6との分離度を計算する。
B=注入2におけるオキシンドール(化合物6)ピーク面積
1. 純度標準PUR3、4つの試料(A)、PUR3、4つの試料、などを注入する。5つ以上の試料を標準間に注入してはならない。純度標準(PUR3)に関して、特定されたそれぞれの不純物のピーク面積及び保持時間を測定する。それぞれの試料注入に関して、観察されたそれぞれのピークの保持時間、及び、クロマトグラフ・ピーク面積を測定する(作業者の注記#3参照)。
化合物1の試料溶液(A)が試験下で示す主要ピークの保持時間が、化合物1の作業用標準溶液(POT1)のものと同一(±2%)であるならば、この試験は申し分なく満足の行くものとなる。
純度:
1. それぞれの試料に関して、オキシンドールが存在するならば、「クロマトグラフ条件」の項に見出される表に示された相対保持時間に従って、そして、それぞれの純度標準(PUR3)中のピークの保持時間と比較することによって、オキシンドールの存在を確立する。保持時間が2%を超えて異なることがないならば(特定された不純物標準におけるピークに対する試料ピーク)、これらの同一性が確立される。特定された不純物は、純度標準(PUR3)で定量化することができる。
SRi=(Ai)(DF)/(Wi)(PFi)
上記式中:SRi=オキシンドールの標準応答係数
:Ai=PUR3中の特定不純物の面積
:Wi=オキシンドールの重量(mg)
:PFi=オキシンドール作業用標準の効力係数(例えば0.993)
:DF=オキシンドールの希釈係数=250,000
%オキシンドール=(A(s))(DF)(100)/(SRi(avg))(Ws)
上記式中:SRi(avg)=オキシンドール作業用標準の平均標準応答
Ws=オキシンドール試料の重量(mg)
A(s)=試料中のオキシンドールの面積
DF=希釈係数=100
100=%への換算
下記に示した基準は、系が手順を実施するのに適した形式で作業することを保証するクロマトグラフィ条件を確立する。これらのうちのいずれかが欠如している場合には、処置の前に、好適な調節を系に対して行うべきである。系における最初の分析の前又はいかなる有意な変化(例えばカラムの交換、オートサンプラーの修理など)の後にも、系の適合性を評価するべきである。
化合物1作業用標準溶液の注入を5回反復する。化合物1のピーク面積を測定する。化合物1のピーク領域の相対標準偏差(変動係数)は2.0%を超えるべきではない。
化合物6を含有する純度標準溶液(PUR3)の注入を6回反復する。化合物6のピーク面積を測定する。化合物6のピーク領域の相対標準偏差(変動係数)は15%を超えるべきではない。
化合物1作業用標準溶液の代表となる1つの注入物を用いて、クロマトグラフィ・カラムの理論段の数(N)を計算する。理論段の数は6,000以上であるべきである。
N=16(t/W)2
作業用標準溶液の1つの代表となる注入を用いて、化合物1ピークのピーク非対称(T)を計算する。ピーク非対称は2.0以下であるべきである。
T=(W0.05/2f)
下記のように0.1%(w/w)の化合物6でスパイクされた化合物1の試料を調製することによって、化合物1と化合物6と分離度(R)を計算する:「試料及び標準の調製」のステップ#1下で上述のような化合物1の溶液を調製する。十分な容積までの希釈前に、上記不純物標準の調製の項における工程Bで調製された10mLのPUR2溶液を添加する。化合物1と化合物6との間の分離度は>1.0であるべきである。
t = 注入時点からピーク最大の溶離時点まで測定された保持時間
W = 基線に比較的真直ぐな辺を外挿することにより測定されたピーク幅
1. 順相カラムを平衡させるのに必要となる時間は一般に、逆相カラムよりも長い。最初に、4リットルの移動相で新しいカラムを洗浄するべきである。平衡中に分離されるべき最後のピーク対は、化合物6及び化合物1である。平衡の基準となる注入を数回行う。
2. 基準及び試料の形成(希釈及び室温までの加熱)は、容積が同じことを保証するために同時に行われるべきである。
3. THFブランク(移動相で十分な容積まで希釈された10mLのTHF)を走行させて、当該任意のピークを妨害するものがないことを保証することができる。
化合物3中のデス-クロロ(化合物8)のレベルを定量化するために、下記系の適合性、下記分析クロマトグラフィHPLC法を用いることができる。
1. 標準的な設備を備えた好適なHPLC
2. 35℃で作動することができるカラム・ヒーター、例えばBAS温度調節器Model LC22A
3. 移動相プレヒーター・ブロック:例えばBioanalytical Systems, Inc. (BAS), Cat # EW8146
注記:このことはカラム効率を改善するために必要となる。
4. カラム-Zorbax-SB-CN (カタログ番号883975.905)15cm長 x 4.6 mm内径(Mac Mod Analytical, Chadds Ford, PAから入手可能)
1. 0.05Mリン酸2水素カリウム(KH2PO4)、pH=6.0緩衝液
6.8gのKH2PO4を1リットルの精製水中に溶解する。5Nの水酸化カリウム溶液で溶液のpHを6.0±0.1に調節する。必要に応じて、これよりも大きな容積の溶液を調製することができる。
2. 移動相:(75:15:10 v/v/v) 0.05M KH2PO4、pH=6.0:アセトニトリル:メタノール
約5分にわたって撹拌又は超音波撹拌しながら、減圧下で濾過して脱ガスする。適量の上記成分を使用して、これよりも大きな容積の移動相を調製することができる。
パラメータ - 設定点 変化
移動相 - 上記の通り ±2%のACN及びMeOH
カラム温度 - 35℃ ±5℃
検出 - UV, 254nm ±5%
流量 - 1.0mL/分 ±0.1mL/分
注入容積 20μL 許容可能
定量化方法 - 面積 -
走行速度 - 60分間 概算
上記条件下では、化合物8は約8〜10分で溶離する。特定不純物の相対保持時間を下記表に示す。
化合物1 0.36
化合物2 0.45
化合物8 0.49
化合物3 1.00
化合物8標準:化合物8標準を200mL容積フラスコ内に入れる。約20mLのTHFを添加し、試料が完全に溶解するまで(約1分間)超音波処理する。メタノールで十分な容積まで希釈する。さらに震盪し反転させながらよく混合する。これを化合物8溶液F1と称する。溶液F1中の化合物8の濃度は約0.1mg/mLである。
2mLのF1をメタノールで100mLまで希釈し、そしてよく混合する。これを化合物8溶液F2と称する。溶液F2中の化合物8の濃度は約0.002mg/mLである。
化合物3試料(化合物8の検出のため):
1試料当たり1試験溶液を調製する。約50mg(最小単位0.1mgまで記録)の化合物3試料を50mL容積フラスコ内に入れる。約20mLのTHFを添加し、そして、試料が完全に溶解するまで(約2分間)超音波処理する。移動相で十分な容積まで希釈する。さらに震盪し反転させながらよく混合する。これを化合物3溶液I(試料溶液I)と称する。溶液Iの濃度(試料溶液I)は約1.0mg/mLである。
注記:溶液Iは、通常の実験室条件下で最大24時間にわたって安定である。
最初のアッセイの前、及び系に対するいかなる有意な変化の後でも、完成された系の適合性を見極めるべきである。これらの基準に関しては、この手順の末尾の「系の適合性」の項を参照されたい。
この手順で行われるどの分析の前にも、下記基準が達成されなければならない。
1. PUR1標準を使用して、化合物2と化合物8との分離度(R)を計算する。
2. 十分な定量限界(LOQ)が達成されていることを検証する。溶液PUR1を使用して、注入を2回反復して行う。化合物8のピーク面積は20%以内で一致するべきである。面積一致率%を下記のように計算する:
この試験手順において後で示す走行系適合性のためのガイドライン及び手順を用いて、HPLC系の適合性を見極める。「各分析前の系適合性のチェック」の項において記載したように、LOQ、分離及び保持時間の試験を、系が使用されるたびに行わなければならない。系適合性に関する残りの基準は、系における最初の分析の前、及びいかなる有意な変化の後にも評価されるべきである。
(溶液(I))
試料溶液(I)の20μLアリコートを注入する。各注入からの化合物8のクロマトグラフ・ピーク面積を測定する。「計算」項に記載されているような試料(I)中に存在する化合物8のレベルを見極める。
化合物8含有率の計算:
1. 化合物8の応答係数を下記のように見極める:
Wpur1=PUR1中の不純物(化合物8)の重量
PF=化合物8又は化合物2の効力係数(例えば0.993)
DF=希釈係数-
化合物8→2 x 105
R pur1=標準*中の化合物8の応答係数
WS2=試料I中の化合物3の重量(mg)
50=希釈係数
100=パーセントへの換算
*分析全体を通して行われたPUR1注入全ての平均応答係数を用いる。
下記に示した基準は、系が手順を実施するのに適した形式で作業することを保証するクロマトグラフィ条件を確立する。これらのうちのいずれかが欠如している場合には、処置の前に、好適な調節を系に対して行うべきである。系における最初の分析の前又はいかなる有意な変化(例えばカラムの交換、オートサンプラーの修理など)の後にも、系の適合性を評価するべきである。
アッセイ:化合物3標準A1の注入を5回反復する。それぞれの化合物3のピーク面積を測定する。ピーク領域の相対標準偏差は1.0%を超えるべきではない。
純度の評価:PUR1標準溶液の注入を6回反復する。それぞれの化合物8のピーク面積を測定する。ピーク領域の相対標準偏差は10%を超えるべきではない。
標準A1中の化合物3ピークを用いて、クロマトグラフィ・カラムの理論段の数(N)を計算する。理論段の数は、接線法によって測定して5,000未満であるべきではない。
W = 基線に比較的真直ぐな辺を外挿することにより測定されたピーク幅
標準A1中の化合物3のピークの保持時間を測定する。化合物3のピークの保持時間は、16〜24分間の範囲内にあるべきである。
標準A1中の化合物3ピークのピーク非対称(T)を計算する。ピーク非対称は2.0以下であるべきである。
W0.05 = 5%高さにおけるピーク幅
f = 5%ピーク高さで測定された、ピーク最大からピーク前縁への距離
PUR1中の化合物2と化合物8との間の分離度(R)を計算する。ピークのこの対の間の分離度は≧1.0であるべきである。
W = (成分のそれぞれに関して、変曲点に対する接線の基線への外挿によって測定した)基線におけるピーク幅
実施例1:ジプラシドンの合成
ステップ1:6-クロロ-1,3-ジヒドロ-2H-インドール-2-オンのフリーデル-クラフツアシル化
塩化メチレン(310L)および塩化アルミニウム(172.3kg)を合体させた。塩化クロロアセチル(66.7kg)を添加し、その結果生じた混合物を45分間にわたって撹拌した。6-クロロ-1,3-ジヒドロ-2H-インドール-2-オン(61.8kg)を添加した。反応混合物を28〜32℃で19.5時間にわたって撹拌し、次いで15〜20℃まで冷却した。水(805L)を5〜10℃まで冷却した。冷水に反応混合物をゆっくりと添加することにより、反応物を急冷した。急冷が完了した後、混合物を還流温度まで加熱し、そして、塩化メチレンを、43〜57℃で常圧蒸留することにより除去した。その結果生じた混合物を15〜20℃まで冷却し、そして1時間にわたって撹拌した。固形物を濾過により分離し、そして水(114L)で洗浄し、続いてメタノール(114L)で洗浄した。固形物を好適な乾燥器内で乾燥させた。
トリフルオロ酢酸(278kg)及び(74.2kg)を合体させ、24〜28℃でゆっくりと撹拌した。この撹拌中の混合物に、トリエチルシラン(77.9g)を装入した。反応温度を、この添加中に僅かに発熱させておき、そしてその反応時間中、50〜62℃に維持する。反応混合物を8時間にわたって撹拌し、38℃まで冷却し、そして反応完了のためにサンプリングした。反応混合物を50〜54℃でさらに3時間にわたって撹拌した。反応が完了したのを見極めたあと、反応混合物を18℃まで冷却し、そして水(594L)で急冷した。その結果として生じたスラリーを、10〜15℃で30分間にわたって撹拌し、そして固形物を濾過により分離した。生成物をタンクからすすぎ取り、そして生成物ケークを水(83L)で洗浄し、続いてメタノール(76L)で洗浄した。
水(780L)及び炭酸ナトリウム(126.0kg)を合体させ、そして混合物を溶解するように撹拌した。3-(1-ピペラジニル)-1,2-ベンゾイソチアゾール一塩酸塩(155.0kg)及び6-クロロ-5-(2-クロロエチル)-1,3-ジヒドロ-2H-インドール-2-オン(150.4kg)を添加し、そして反応混合物を還流温度(〜100℃)まで加熱した。24時間及び28時間後に、反応スラリーを反応完了アッセイのためにサンプリングした。第2の試料のアッセイ後、反応が完了したことを見極めた。水(1251L)を添加し、そしてスラリーを18〜22℃の温度まで冷却した。濾過により固形物を分離して、水(302L)で洗浄した。水湿潤固形物をイソプロパノール(940L)と組み合わせ、そしてその結果生じた混合物を、周囲温度で約2時間にわたって撹拌した。濾過によって固形物を分離し、イソプロパノール(89L)で洗浄し、そして43℃未満で真空中で乾燥させ、5-[2-[4-(2,3-ベンゾイソチアゾール-3-イル)-1-ピペラジニル]エチル]-6-クロロ-1,3-ジヒドロ-2H-インドール-2-オン、収量:202.8kg(80.8%)を提供する。
5-[2-[4-(2,3-ベンゾイソチアゾール-3-イル)-1-ピペラジニル]エチル]-6-クロロ-1,3-ジヒドロ-2H-インドール-2-オン(51kg)と、濾過助剤(4kg)と、テトラヒドロフラン(2678L)とを合体させた。混合物を〜1時間にわたって還流温度(〜65℃)まで加熱し、55℃を上回る温度を維持しながら濾過し、そしてテトラヒドロフラン(570L)ですすいだ。生成物が豊富な濾液を、真空中で部分濃縮した。5-[2-[4-(2,3-ベンゾイソチアゾール-3-イル)-1-ピペラジニル]エチル]-6-クロロ-1,3-ジヒドロ-2H-インドール-2-オン(51kg)と、濾過助剤(4kg)と、テトラヒドロフラン(2675L)とを合体させた。混合物を〜1時間にわたって還流温度(〜65℃)まで加熱し、55℃を上回る温度を維持しながら濾過し、そしてテトラヒドロフラン(560L)ですすいだ。生成物が豊富な濾液を、上記部分濃縮混合物と合体させ、真空中で部分的に濃縮した。結果として生じた混合物を0〜5℃まで冷却した。固形物を濾過により分離し、濾過されたテトラヒドロフラン(113L)で洗浄し、そして41℃未満で真空乾燥させ、ジプラシドン遊離塩基、収量:79.3kg(77.7%)を提供した。
テトラヒドロフラン(2715L)と、水(307L)と、5-[2-[4-(2,3-ベンゾイソチアゾール-3-イル)-1-ピペラジニル]エチル]-6-クロロ-1,3-ジヒドロ-2H-インドール-2-オン(100.0kg)とを合体させ、還流温度(〜64℃)まで加熱し、そして〜30分間にわたって撹拌した。溶液を濾過し、そしてテトラヒドロフラン(358L)ですすいだ。
塩酸ジプラシドン一水和物、収量:108.6g(96.0重量%収率)
固形物をBauermeisterミル上でミリングした。
磁気撹拌器と還流冷却器とを備えた100mL丸底フラスコに、4.0g(17.4ミリモル)の6-クロロ-5-(2-クロロエチル)-1,3-ジヒドロ-2H-インドール-2-オン(化合物3)と36mLのアセトニトリルとを装入し、4.0mLの水を添加した。スラリーをゆるやかに加熱し、一晩撹拌した(〜78℃〜18時間)。次いで加熱手段を取り外し、そしてスラリーを0〜5℃まで冷却し、そしてさらに1時間にわたって撹拌した。生成物を濾過によって捕集し、アセトニトリルの一部で洗浄し、そして真空下で50℃で生成物を乾燥させ、これにより3.77g(94.3%収率)の6-クロロ-5-(2-クロロエチル)-1,3-ジヒドロ-2H-インドール-2-オンを提供した。デス-クロロ不純物のレベルは1280ppmから230ppmに低減されていた。
1,3-ジヒドロ-2H-インドール-2-オン含有量が極めて高い6-クロロ-1,3-ジヒドロ-2H-インドール-2-オンのバッチを選択した。これを意図的に選択したのは、不純物レベルが高いほど測定しやすく、またこの不純物のパージ係数を見極めやすくなるからである。不純物のパージ係数を見極める目的で、不純物が極めて多い材料で開始するこの戦略を用いる付加的な理由は、合成中の分析検出の限界未満まで材料をパージしてしまい、ひいては、最終生成物中の値がゼロになるのを回避することであった。パージ係数は比であるため、ゼロの結果によって割算することは意味がない(高レベルの不純物を有する材料は、この試験のために使用されるが、しかし、これに続いて、ヒトの患者を伴ういかなる研究にも使用されることはなかった)。4000ppmの1,3-ジヒドロ-2H-インドール-2-オンを含有する6-クロロ-1,3-ジヒドロ-2H-インドール-2-オンのバッチを、上記実施例1及び2に基づく標準合成プロセスによって処理した。
Claims (7)
- A)1000ppm以下、
B)500ppm以下、及び
C)100ppm以下
から選択された量のデス-クロロジプラシドンを含むジプラシドン組成物を合成する方法であって、
該方法が、
a) 1つ又は2つ以上の6-クロロ-1,3-ジヒドロ-2H-インドール-2-オン・バッチの1つ又は2つ以上の試料を獲得し;
b) (a)の試料のそれぞれの中のオキシンドール不純物レベルを測定し;
c) (A)に関しては、(b)で行われた1つ又は2つ以上の測定を基準として0.3%以下、
(B)に関しては、(b)で行われた1つ又は2つ以上の測定を基準として0.15%以下、
及び
(C)に関しては、(b)で行われた1つ又は2つ以上の測定を基準として0.03%以下のオキシンドール・レベルを含む6-クロロ-1,3-ジヒドロ-2H-インドール-2-オン・バッチを選択し;そして、
d)(c)で選択されたバッチを使用して、前記ジプラシドン組成物を合成する
ことを含むことを特徴とする、前記方法。 - 1000ppm以下の量のデス-クロロジプラシドンを含むジプラシドン組成物を合成する方法であって、該方法が:
a) 6-クロロ-1,3-ジヒドロ-2H-インドール-2-オン及びオキシンドール不純物を含む組成物を、フリーデル・クラフツ・アシル化によって、塩化クロロアセチルでアシル化することにより、6-クロロ-5-(クロロアセチル)-1,3-ジヒドロ-2H-インドール-2-オンを含む組成物を合成し;
b) (a)の結果生じた組成物を、該組成物中のクロロアセチル基のオキソを還元するように処理し、これにより、6-クロロ-5-(2-クロロエチル)-1,3-ジヒドロ-2H-インドール-2-オン及び5-(2-クロロエチル)-1,3-ジヒドロ-2H-インドール-2-オン不純物を含む組成物を形成し;
c) (b)の結果生じた組成物の試料を分離し;
d) (c)から生じた分離された試料中の5-(2-クロロエチル)-1,3-ジヒドロ-2H-インドール-2-オン不純物の量を測定し;
e) (d)の量が0.28%以下であるか否かを見極め;そして
f) (d)で測定された量が0.28を上回る場合には、5-(2-クロロエチル)-1,3-ジヒドロ-2H-インドール-2-オン不純物の量が0.28%以下になるまで、(b)の結果生じた組成物を再結晶化及び/又は再スラリー化することにより精製し、そしてこうして精製された組成物から、ジプラシドン組成物を合成するか;又は、
g) (d)の量が0.28%以下ならば、(b)の組成物からジプラシドン組成物を合成することを含むことを特徴とする、前記方法。 - HPLCを用いて、6-クロロ-5-(2-クロロエチル)-1,3-ジヒドロ-2H-インドール-2-オンを含む組成物中の5-(2-クロロエチル)-1,3-ジヒドロ-2H-インドール-2-オンの量を測定する方法であって、該方法が、
a) 前記組成物の一部を有機溶剤中に溶解し、続いて、該溶解された部分を有機溶剤で希釈して、前記部分の重量及び該溶剤の容積を基準とした濃度(重量/容積)が1mg/mLとなるようにすることにより、6-クロロ-5-(2-クロロエチル)-1,3-ジヒドロ-2H-インドール-2-オンを含む前記組成物から試料溶液を調製し;
b) カラム温度30℃〜40℃;254nmUVのUV光による検出を伴う、事実上(75;13-17;8-12
v/v/v/)の0.05M KH2PO4、pH=5.5〜6.5;アセトニトリル;メタノールから成る移動相を使用して、該試料溶液を、シアノと結合された相から成る固定相を含むHPLCカラムを通して走行させ;
c) (b)の結果生じたクロマトグラム上で8〜10分間目で出現するピークを検出し;
d) (c)で検出されたピークのピーク面積(Acと称する)を測定し;
e) 事実上5-(2-クロロエチル)-1,3-ジヒドロ-2H-インドール-2-オンから成る組成物を有機溶剤中に溶解して希釈することにより、標準を調製し、
この際、5-(2-クロロエチル)-1,3-ジヒドロ-2H-インドール-2-オンの重量及び該溶剤の容積を基準とした、5-(2-クロロエチル)-1,3-ジヒドロ-2H-インドール-2-オンの濃度(重量/容積)は、選択された値に等しく、
該選択された値と、6-クロロ-5-(2-クロロエチル)-1,3-ジヒドロ-2H-インドール-2-オンを含む該組成物中から検出されると考えられる5-(2-クロロエチル)-1,3-ジヒドロ-2H-インドール-2-オン含有率とは等しいか、該含有率の方が高く;
f) カラム温度30℃〜40℃;254nm UVのUV光による検出を伴う、事実上(75;13-17;8-12
v/v/v/)の0.05M KH2PO4、pH=5.5〜6.5;アセトニトリル;メタノールから成る移動相を使用して、該標準を、シアノと結合された相から成る固定相を含むHPLCカラムを通して走行させ;
g) (f)の結果生じたクロマトグラム上のピークのピーク面積(Apur1と称する)を測定し
;そして、
h) 6-クロロ-5-(2-クロロエチル)-1,3-ジヒドロ-2H-インドール-2-オンを含む前記組成物中の5-(2-クロロエチル)-1,3-ジヒドロ-2H-インドール-2-オンの量を、
i) 5-(2-クロロエチル)-1,3-ジヒドロ-2H-インドール-2-オンの応答係数を下記式:
Rpur1=(Apur1)(DF)/(Wpur1)(PF)
(上記式中:Apur1は上記に定義した通りであり;
Wpur1は標準における組成物の重量であり;
PFは、5-(2-クロロエチル)-1,3-ジヒドロ-2H-インドール-2-オンの効力係数であり;そして、
DFは標準の希釈係数である)
に従って計算し、
ii) 5-(2-クロロエチル)-1,3-ジヒドロ-2H-インドール-2-オンの%w/wを下記式:
%w/w=(Ac)(DF)(100)/(Rpur1)(Ws2)
(上記式中:Acは上記に定義した通りであり;
Rpur1は上記(h)(i)において計算された応答係数であり;
Ws2は工程(a)で使用された該組成物部分の重量であり;そして、
DFは標準溶液の希釈係数である)
に従って計算することにより、
計算することを含むことを特徴とする、6-クロロ-5-(2-クロロエチル)-1,3-ジヒドロ-2H-インドール-2-オンを含む組成物中の5-(2-クロロエチル)-1,3-ジヒドロ-2H-インドール-2-オンの量を測定する方法。 - 1000ppm以下の量のデス-クロロジプラシドンを含むジプラシドン組成物の合成方法であって、該方法が:
a) 6-クロロ-5-(クロロアセチル)-1,3-ジヒドロ-2H-インドール-2-オン及び5-(クロロアセチル)-1,3-ジヒドロ-2H-インドール-2-オン不純物を含む組成物を、強酸の存在においてトリエチルシランで処理することにより還元して、6-クロロ-5-(2-クロロエチル)-1,3-ジヒドロ-2H-インドール-2-オン及び5-(2-クロロエチル)-1,3-ジヒドロ-2H-インドール-2-オン不純物を含む組成物を獲得し;そして、
b) (a)の結果生じた組成物からジプラシドンを含む組成物を合成する
ことを含むことを特徴とする、前記方法。 - i)工程(b)の前に、(a)の結果生じた組成物の試料を分離し、そして、前記試料中の5-(2-クロロエチル)-1,3-ジヒドロ-2H-インドール-2-オン不純物の量を測定し;
ii) (i)の量が、0.28%から選択された量以下であるか否かを見極め;そして、
iii) (i)の量が0.28%を上回る場合には、5-(2-クロロエチル)-1,3-ジヒドロ-2H-インドール-2-オン不純物の量が0.28%以下になるまで、(a)の結果生じた組成物を再結晶化及び/又は再スラリー化することにより精製し、次いでこうして精製された(a)の結果生じた組成物を使用して、工程(b)に進むか;又は、
iv) (i)の量が0.28%以下ならば、次いで工程(b)に進む、
ことをさらに含む、請求項4に記載の方法。 - A)1000ppm、
B)500ppm、及び
C)100ppm
から選択された量以下のデス-クロロジプラシドンを含むジプラシドン組成物の合成方法であって、
該方法が:
a) 6-クロロ-1,3-ジヒドロ-2H-インドール-2-オン及びオキシンドール不純物を含む組成物を、
(A)に関しては、0.3%以下、
(B)に関しては、0.15%以下、及び
(C)に関しては、0.03%以下
の量の前記オキシンドール不純物を含む組成物が得られるまで精製し;そして、
b) (a)の結果生じた組成物を使用して、ジプラシドン組成物を合成する
ことを含むことを特徴とする、前記方法。 - A)1000ppm以下、
B)500ppm以下、及び
C)100ppm以下
から選択された量のデス-クロロジプラシドンを含むジプラシドン組成物の合成方法であって、
該方法が:
a) 6-クロロ-5-(2-クロロエチル)-1,3-ジヒドロ-2H-インドール-2-オン及び5-(2-クロロエチル)-1,3-ジヒドロ-2H-インドール-2-オン不純物を含む組成物を、該組成物が、
(A)に関しては、0.3%以下、
(B)に関しては、0.15%以下、及び
(C)に関しては、0.03%以下
の前記5-(2-クロロエチル)-1,3-ジヒドロ-2H-インドール-2-オン不純物を含む組成物が得られるまで再結晶化及び/又は再スラリー化し;そして、
b) (a)の結果生じた組成物を使用して、ジプラシドン組成物を合成する
ことを含むことを特徴とする、前記方法。
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