DE69610778T2

DE69610778T2 - Pyridiniminyl-1,2-benzisoxazole und- benzisothiazole als antipsychotika

Info

Publication number: DE69610778T2
Application number: DE69610778T
Authority: DE
Inventors: M. Fink; E. Kurys; M. Shutske; D. Tomer
Original assignee: Aventis Pharmaceuticals Inc
Current assignee: Aventis Pharmaceuticals Inc
Priority date: 1995-06-06
Filing date: 1996-05-14
Publication date: 2001-06-13
Anticipated expiration: 2016-05-15
Also published as: NZ308831A; NO975682D0; ES2153584T3; AU5867796A; DK0848713T3; MX9709450A; US5668154A; AU708843B2; ATE197153T1; DE69610778D1; NO975682L; GR3035249T3; US5728717A; PT848713E; TW355710B; KR19990022265A; AR002204A1; EP0848713A1; CA2224171A1; EP0848713B1

Description

Die vorliegende Erfindung betrifft 1,2-Benzisoxazole und -Benzisothiazole. Insbesondere betrifft die vorliegende Erfindung Pyridiniminyl-1,2-benzisoxazole und -benzisothiazole der Formel 1
in der R&sub1; ein Wasserstoffatom, einen Niederalkyl-, Niederalkenyl-, Niederalkinyl-, Niedercycloalkyl-, -C(=O)O-Niederalkylrest, eine 1,3-Dioxolan-, Phenyl-, Cinnamyl- oder mit einem Niederalkyl-, Niederalkoxyrest, einem Halogenatom, einer Hydroxyl-, Nitro- oder Trifluormethylgruppe substituierte Phenylgruppe bedeutet; Q ein Wasserstoff-, Halogenatom, einen Niederalkylrest oder eine Nitrogruppe darstellt; X ein Sauerstoff oder Schwefelatom bedeutet; Z ein Wasserstoffatom, einen Niederalkyl-, Niederalkoxyrest, eine Hydroxylgruppe, ein Halogenatom, eine Nitro- oder Trifluormethylgruppe darstellt; n 1 bis 12 ist; die geometrischen Isomere, die optischen Isomere oder die pharmazeutisch verträglichen Salze davon, die zur Linderung von Gedächtnisstörungen verwendbar sind und somit zur Behandlung der Alzheimer-Krankheit sowie zur Behandlung von Depressionen angezeigt sind.
Untergruppen der Verbindungen der Formel 1 sind die, in denen X ein Sauerstoffatom darstellt, und R&sub1; ein Wasserstoffatom oder einen Niederalkylrest- bedeutet; und die, in denen X ein Sauerstoffatom darstellt, und R&sub1; eine Phenyl- oder mit einem Niederalkyl-, Niederalkoxyrest, einem Halogenatom, einer Hydroxyl-, Nitro- oder Trifluormethylgruppe substituierte Phenylgruppe bedeutet.
Die vorliegende Erfindung betrifft ferner Pyridinylamino-1,2-benzisoxazole und -benzisothiazole der Formel 2
in der Q ein Wasserstoff-, Halogenatom, einen Niederalkylrest oder eine Nitrogruppe darstellt; X ein Sauerstoff oder Schwefelatom bedeutet; Z ein Wasserstoffatom, einen Niederalkyl-, Niederalkoxyrest, eine Hydroxylgruppe, ein Halogenatom, eine Nitro- oder Trifluormethylgruppe darstellt; die optischen Isomere oder die pharmazeutisch verträglichen Salze davon, die als Zwischenverbindungen zur Herstellung der Pyridiniminyl-1,2-benzisoxazole und -benzisothiazole der Formel 1 und auch zur Linderung von Gedächtnisstörungen und Behandlung von Depressionen verwendbar sind.
Wenn es nicht anders angemerkt ist, haben die folgenden Begriffe die angegebenen Definitionen. Wie in der gesamten Beschreibung und den angefügten Ansprüchen verwendet, betrifft der Begriff "Alkylrest" einen unverzweigten oder verzweigten, ungesättigten Kohlenwasserstoffrest mit 1 bis 8 Kohlenstoffatomen. Beispiele von Alkylresten sind eine Methyl-, Ethyl-, 1-Propyl-, 2-Propyl-, 1-Butyl-, 1-Hexyl-, 3-Hexyl-, 4-Heptyl-, 2-Octylgruppe und dergleichen. Der Begriff "Alkoxyrest" betrifft einen einwertigen Substituenten, der aus einem Alkylrest besteht, der durch ein Ether-Sauerstoffatom gebunden ist, wobei seine freie Valenzbindung von dem Ether-Sauerstoffatom stammt. Beispiele von Alkoxyresten sind eine Methoxy-, Ethoxy-, Propoxy-, 1-Butoxy-, 1-Pentoxy-, 3-Hexoxy-, 4-Heptoxy-, 2-Octoxygruppe und dergleichen. Der Begriff "Alkenylrest" betrifft einen unverzweigten oder verzweigten Kohlenwasserstoffrest, der in Form einer einzelnen Kohlenstoff-Kohlenstoff-Doppelbindung ungesättigt ist und 3 bis 7 Kohlenstoffatome aufweist, wie eine Propenyl-, 2-Butenyl-, 3-Ethyl-2- pentenylgruppe und dergleichen; der Begriff "Alkinylrest" betrifft einen unverzweigten oder verzweigten Kohlenwasserstoffrest, der in Form einer einzelnen Kohlenstoff-Kohlenstoff- Dreifachbindung ungesättigt ist und 3 bis 7 Kohlenstoffatome aufweist, wie eine 2-Propinyl-, 2-Butinyl-, 1-Methyl-2-butinyl-, 4-Methyl-2-pentinyl-, 4,4-Dimethyl-2-butinylgruppe und dergleichen; der Begriff "Cycloalkylrest" betrifft einen gesättigten Kohlenwasserstoffrest, der mindestens einen carbocyclischen Ring besitzt, wobei der Ring 3 bis 10 Kohlenstoffatome enthält, wie eine Cyclopropyl-, Cyclobutyl-, Cyclopentyl-, Cyclohexyl-, Cycloctyl-, 1-Adamantylgruppe und dergleichen. Der Begriff "Alkanol" betrifft eine Verbindung, die durch eine Kombination aus einem Alkylrest und einer Hydroxylgruppe gebildet wird. Beispiele von Alkanolen sind Methanol, Ethanol, 1- und 2-Propanol, 2,2-Dimethylethanol, Hexanol, Octanol und dergleichen. Die Begriffe "Halogenatom", "Hal" oder "Halo" betreffen einen Vertreter der Familie aus einem Fluor-, Chlor-, Brom- oder Iodatom. Der auf beliebige der vorstehend erwähnten Reste angewendete Begriff "Nieder" betrifft einen Rest mit einem Kohlenstoffgerüst, das bis zu und einschließlich 6 Kohlenstoffatomen enthält.
Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung, denen ein Symmetrieelement fehlt, kommen als optische Antipoden und als die racemischen Formen davon vor. Die optischen Antipoden können aus den entsprechenden racemischen Formen durch Standardverfahren der Antipodentrennung, die zum Beispiel die Trennung von diastereomeren Salze jener vorliegenden Verbindungen umfassen, die durch die Gegenwart einer basischen Aminogruppe und einer optisch aktiven Säure gekennzeichnet sind, oder durch die Synthese aus optisch aktiven Vorstufen hergestellt werden.
Die vorliegende Erfindung umfasst alle optischen Isomere und racemischen Formen davon der hier offenbarten und beanspruchten Verbindungen, und die Formeln der hier gezeigten Verbindungen sollen alle möglichen optischen Isomere der so dargestellten Verbindungen umfassen.
R. C. Effland, et al. offenbaren in EP 0 594 000 A1, veröffentlicht am 27. April 1994, verschiedene substituierte (Pyridinylamino)benzisoxazole und -benzisothiazole, die als Antidepressiva verwendbar sind. EP-A 0 509 402 beschreibt 3-(4-Pyridylamino)indole und Benzothiophene und ihre Verwendung zur Behandlung von Gedächtnisstörungen.
Die neuen Pyridiniminyl-1,2-benzisoxazole können durch die folgenden Schritte A, A' und B, wie in dem Reaktionsschema gezeigt, hergestellt werden. Die Benzisothiazole der vorliegenden Erfindung können durch die folgenden Schritte A und B, wie in dem Reaktionsschema gezeigt, hergestellt werden.
Wie in dem Reaktionsschema, Schritte A und B, beschrieben, wird zur Herstellung eines Pyridiniminyl-1,2-benzisoxazols der Formel 1 in der X ein Sauerstoffatom bedeutet, zum Beispiel eines Pyridiniminyl-1,2-benzisoxazols 1, ein Aminobenzisoxazol 3 mit einem Halogenpyridin der Formel 5
in der Hal ein Chlor- oder Bromatom bedeutet, und Q wie vorstehend ist, kondensiert, wobei sich ein Pyridinylamino-1,2-benzisoxazol 2 ergibt, in dem X, Q und Z wie vorstehend sind, das wiederum mit einem Alkylhalogenid der Formel 6
Hal-(CH&sub2;)nR&sub1;
6
in der Hal ein Chlor- oder Bromatom darstellt, und R&sub1; und n wie vorstehend sind, alkyliert wird, wobei sich letztendlich ein Pyridiniminylbenzisoxazol 1 ergibt, in dem R&sub1;, Q, X, Z und n wie vorstehend sind.
Die Kondensation des Amins 3 mit dem Halogenpyridin 5 wird im allgemeinen in einem polaren, aprotischen Lösungsmittel, zum Beispiel N-Methylpyrrolidinon, Dimethylacetamid, Dimethylformamid, Hexamethylphosphoramid oder Dimethylsulfoxid, durchgeführt. Während die Kondensationstemperatur genaugenommen nicht kritisch ist, können, abhängig von den Reaktionslösungsmitteln, erhöhte Temperaturen im Bereich von etwa 100º bis etwa 150ºC angewendet werden, um die Umsetzung zu erleichtern. Eine Kondensationstemperatur von etwa 130ºC ist bevorzugt.
Die Alkylierung wird geeigneterweise in einem inerten Lösungsmittel, wie Acetonitril, bei der Rückflusstemperatur des Reaktionsmediums durchgeführt. Die Alkylierung kann bei erniedrigten Temperaturen, zum Beispiel innerhalb des Bereiches von etwa Umgebungstemperatur bis zu annähernd etwa der Rückflusstemperatur des Mediums, durchgeführt werden.
In einer anderen Ausführungsform kann die Alkylierung in einem inerten Lösungsmittel, wie einem aprotischen, dipolaren Lösungsmittel (Dimethylacetamid, Dimethylsulfoxid, Hexamethylphosphoramid und dergleichen), in Gegenwart einer Base, wie zum Beispiel einem Alkalimetallhydrid, nämlich Lithium-, Natrium- oder Kaliumhydrid, wobei Natriumhydrid bevorzugt ist, durchgeführt werden. Die Alkylierungstemperatur kann von etwa Umgebungstemperatur bis etwa 80ºC variieren. Eine Alkylierungstemperatur von etwa 60ºC ist bevorzugt.
Die Ausgangsverbindung 3-Amino-1,2-benzisoxazol 3, zum Beispiel ein Aminobenzisoxazol 3, in dem X ein Sauerstoffatom darstellt, und Z wie vorstehend ist, ist im Handel erhältlich oder durch das in G. M. Shutske und K. J. Kapples, Journal of Heterocyclic Chemistry, 26, 1293 (1989), beschriebene Verfahren herstellbar. Ferner werden die 3-Amino-1,2- benzisothiazole als Ausgangsverbindungen von einem Durchschnittsfachmann leicht hergestellt, zum Beispiel indem man den von Rahman und Scrowston, J. Chem. Soc. Perkin Trans. I, 2973 (1983) und 385 (1984), offenbarten Verfahren folgt.
Wie in dem Reaktionsschema, Schritte A' und B, beschrieben, kann das intermediäre 3-Pyridinylamino-1,2-benzisoxazol 2, zum Beispiel ein Pyridinylaminobenzisoxazol 2, in dem X ein Sauerstoffatom darstellt, und Q und Z wie vorstehend sind, alternativ durch Behandeln eines 2-Fluor- oder 2-Nitro-N-4-pyridinylbenzamids 7 mit Thionylchlorid, gefolgt vom Behandeln des so erhaltenen, im allgemeinen nicht gereinigten Imidoylchlorids mit O- Trimethylsilylhydroxylamin, wobei sich ein Amidoxim ergibt, und Behandeln des ebenfalls nicht gereinigten Amidoxims mit einer Base hergestellt werden, wobei sich ein Pyridinyl-1,2- benzisoxazol 2 ergibt. Im besonderen wird 2,5-Difluor-N-pyridinylbenzamid 7, wobei Q ein Wasserstoffatom bedeutet, und Z ein 5-Fluoratom darstellt, in Gegenwart oder Abwesenheit eines Lösungsmittels (1,1-Dichlorethan) bei der Rückflusstemperatur des Reaktionsmediums mit Thionylchlorid behandelt, wobei 2,5-Difluorphenyl-N-(1H)-pyridinimidoylchlorid bereitgestellt wird, das in einem etherischen Lösungsmittel, wie Tetrahydrofuran, bei Umgebungstemperatur wiederum mit O-Trimethylsilylhydroxylamin behandelt wird, wobei sich 2,5-Difluor-4-(pyridinylamino)methanonoxim ergibt, und das letztere wird in einem etherischen oder dipolaren, aprotischen Lösungsmittel, wie Tetrahydrofuran beziehungsweise Dimethylformamid, bei erhöhter Temperatur, mit einem Alkalimetallalkoxid, wie Kalium-t-butoxid, behandelt, wobei sich 5-Fluor-3-[4-(pyridinyl)amino]-1,2-benzisoxazol ergibt.
Ein Durchschnittsfachmann erkennt leicht, dass die entsprechenden 1,2-Benzisothiazole der vorliegenden Erfindung auf eine Art und Weise hergestellt werden, die zu dem in dem Reaktionsschema, Schritte A und B, beschriebenen Verfahren, wie vorstehend zur Herstellung der 1,2-Benzisoxazole 2 und 3 gezeigt, analog ist.
Die Pyridiniminyl-1,2-benzisoxazole und -benzisothiazole und verwandte Verbindungen der vorliegenden Erfindung sind als Mittel zur Linderung von Gedächtnisstörungen, im besonderen Funktionsstörungen, die mit einer verringerten cholinergen Aktivität verbunden sind, wie die bei der Alzheimer-Krankheit gefundenen, verwendbar. Die Linderung der Schwere von Gedächtnisstörungen wird in dem Test zur in vitro Hemmung von Acetylcholinesterase gezeigt, ein Test zur Bestimmung der Fähigkeit eines Arzneistoffes, die Inaktivierung von Acetylcholin, einem an der Ätiologie von Gedächtnisstörungen und Alzheimer-Demenz beteiligten Neurotransmitter, zu hemmen. In diesem Test, eine Modifikation eines von G. L. Ellman, et al., Biochemical Pharmacology, 7,88 (1961), beschriebenen Tests, werden die folgenden Reagenzien hergestellt und verwendet:

1. 0,05 M Phosphatpuffer (pH 7,2)

Eine Lösung von 6,85 g einbasigem Natriumphosphatmonohydrat in 100 ml destilliertem Wasser wird zu einer Lösung von 13,4 g zweibasigem Natriumphosphatheptahydrat in 100 ml destilliertem Wasser gegeben, bis ein pH-Wert von 7,2 erreicht war. Die Lösung wurde mit destilliertem Wasser 1 zu 10 verdünnt.

2. Substrat in Puffer

Der 0,05 M Phosphatpuffer (pH 7,2) wurde bis zu einem Gesamtvolumen von 100 ml, d. h. in einer Menge (g), die für 100 ml ausreicht, zu 198 mg Acetylthiocholin gegeben.

3. 5,5-Dithiobisnitrobenzoesäure in Puffer

Der 0,05 M Phosphatpuffer (pH 7,2) wurde bis zu einem Gesamtvolumen von 100 ml, d. h. in einer Menge (g), die für 100 ml ausreicht, zu 5,5-Dithiobisnitrobenzoesäure gegeben.

4. Stammlösung des Arzneistoffes

Eine 2 millimolare Stammlösung des Testarzneistoffes wird in einer ausreichenden Menge an entweder Essigsäure oder Dimethylsulfoxid hergestellt, wobei mit 5,5-Dithiobisnitrobenzoesäure in Puffer aufgefüllt wird. Die Stammlösung des Arzneistoffes wird in Reihe 1 : 10 verdünnt, so dass die Endkonzentration in der Küvette 10&supmin;&sup4; molar ist.
Männliche Wistar-Ratten werden enthauptet, das Gehirn wird schnell entfernt, die Corpora striata wird frei präpariert, gewogen und in 19 Volumina 0,05 M Phosphatpuffer (pH 7,2) (ungefähr 7 mg Protein/ml) unter Verwendung eines Potter-Elvehjem-Homogenisators homogenisiert. Ein aliquoter Teil von 25 ul dieser Suspension wird zu 1 ml des Trägers oder verschiedener Konzentrationen des Testarzneistoffes gegeben und 10 Minuten bei 37ºC vorinkubiert. Die Enzymaktivität wird mit einem Spektrophotometer DU-50 von Beckman mit der folgenden Software und den folgenden Geräteeinstellungen gemessen:
1. Kinetik-Modul Soft-PacTM Nr. 598273;
2. Programm Nr. 6 Kindata;
3. Quelle - Vis;
4. Wellenlänge - 412 nm;
5. Probennehmer - keiner;
6. Küvetten - 2 ml Küvetten unter Verwendung eines automatischen 6-fach-Wechslers;
7. Leerwert - 1 für jede Substratkonzentration;
8. Zeitabstand - 15 Sekunden (15 oder 30 Sekunden für Kinetiken);
9. Gesamtzeit - 5 Minuten (5 bis 10 Minutten für Kinetiken);
10. Diagramm - ja;
11. Messbereich - automatischer Maßstab;
12. Steigung - zunehmend;
13. Ergebnisse - ja(ergibt Steigung); und
14. Faktor-1.
Die Reagenzien werden zu dem Leerwert und den Probenküvetten wie folgt gegeben:
1. Leerwert: 0,8 ml 5,5-Dithiobisnitrobenzoesäure 0,8 ml Substrat in Puffer
2. Kontrolle: 0,8 ml 5,5-Dithiobisnitrobenzoesäure/Enzym 0,8 ml Substrat in Puffer
3. Arzneistoff: 0,8 ml 5,5-Dithiobisnitrobenzoesäure/Arzneistoff/Enzym 0,8 ml Substrat in Puffer
Die Leerwerte werden für jeden Lauf bestimmt, um die nicht-enzymatische Hydrolyse des Substrats zu kontrollieren, und diese Werte werden durch das Kindata-Programm, das in dem Kinetik-Modul Soft-Pac vorhanden ist, automatisch subtrahiert. Dieses-Programm berechnet auch die Geschwindigkeit der Extinktionsänderung für jede Küvette.

Für IC&sub5;&sub0;-Bestimmungen

Die Substratkonzentration von 10 millimolar wird in dem Test 1 : 2 verdünnt, wobei sich eine Endkonzentration von 5 millimolar ergibt. Die Konzentration von 5,5-Dithiobisnitrobenzoesäure ist 0,5 millimolar, wobei sich eine Endkonzentration von 0,25 millimolar ergibt.
Die IC&sub5;&sub0;-Werte werden aus der 10 g-probit-Analyse berechnet.

TABELLE I

Verbindung Hemmung der Acetylcholinesteraseaktivität IC&sub5;&sub0; (uM)

3-[1-Phenylmethyl-N-4(1H)-pyridiniminyl]-1,2-benzisoxazol 0,28
3-[1-Phenylpropyl-N-4(1H)-pyridiniminyl]-1,2-benzisoxazol 0,65
6-Methoxy-3-[1-phenylmethyl-N-4(1H)-pyridiniminyl]-1,2-benzisoxazol 0,09
3-[1-(4-Fluorphenyl)methyl-N-4(1H)-pyridiniminyl]-1,2-benzisoxazol 0,44
Tacrin 0,32
Eine Linderung von Gedächtnisstörungen wird erreicht, wenn die vorliegenden Pyridiniminyl-1,2-benzisoxazole und -benzisothiazole und verwandte Verbindungen einem Patienten, der eine solche Behandlung benötigt, als wirksame orale, parenterale oder intravenöse Dosis von 0,10 bis 50 mg/kg Körpergewicht pro Tag verabreicht werden. Eine besonders wirksame Menge beträgt etwa 10 mg/kg Körpergewicht pro Tag. Es ist jedoch selbstverständlich, dass jedem speziellen Patienten gemäß dem individuellen Bedarf und dem professionellen Urteil der Person, welche die vorstehende Verbindung verabreicht oder die Verabreichung überwacht, spezifische Dosierungsschemata angepasst werden sollten. Es ist ferner selbstverständlich, dass die hier gezeigten Dosierungen nur exemplarisch sind und dass sie den Umfang oder die Anwendung der Erfindung keineswegs einschränken.
Die Pyridiniminyl-1,2-benzisoxazole und -benzisothiazole der vorliegenden Erfindung sind auch als Mittel zur Behandlung von Depressionen verwendbar. Die Behandlung von Depressionen wird in dem Test der in vitro Hemmung von Monoaminoxidase gezeigt, ein Test zur Bestimmung der Fähigkeit eines Arzneistoffes, das Enzym Monoaminoxidase zu hemmen. In diesem Test wird eine Modifikation eines von M. V. Kindt, et al., Europ. J. Pharmacol. 146: 313-318, 1988, beschriebenen Tests verwendet.
Die folgenden Reagenzien werden hergestellt:
1. Phosphatpuffer (0,5 M), pH 7,4;
134,4 g zweibasiges Natriumphosphatheptahydrat q. s. auf 1 Liter in destilliertem Wasser (A)
17,3 g einbasiges Natriumphosphat q. s. auf 250 ml in destilliertem Wasser (B)
Einstellung des pH-Werts von A auf 7,4 durch langsame Zugabe von B (Volumina wie benötigt)
Verdünnung 1 : 10 in destilliertem Wasser (0,05 M Phosphatpuffer, pH 7,4)
2. 0,25 M Saccharose (phosphatgepuffert):
21,4 g Saccharose q. s. auf 250 ml mit 0,05 M Phosphatpuffer
3. Substrat für Monoaminoxidase A:
a. Serotonincreatinsulfat (5-Hydroxytryptamin) wird von Sigma Chemical Company erhalten. Eine 5 mM Stammlösung wird in 0,01 N Salzsäure hergestellt. Die Lösung wird zur Verdünnung der spezifischen Aktivität des [³H]-Hydroxytryptamins verwendet.
b. [³H]-5-Hydroxytryptamindioxalat (20-30 Ci/mmol) wird von New England Nuclear erhalten.
c. Zugabe von 12 ul [³H]-5-Hydroxytryptamin zu 2 ml der 5 mN 5-Hydroxytryptaminlösung. (Die Endkonzentration des Amins in dem Versuch beträgt 200 uM: siehe nachstehend.)
4. Substrat für Monoaminoxidase B
a. -Phenethylamin wird von Sigma Chemical Company erhalten. Eine 5 mM Stammlösung wird in 0,01 N Salzsäure hergestellt. Die Lösung wird zur Verdünnung der spezifischen Aktivität des [¹&sup4;C]-Phenethylamins verwendet.
b. Ethyl-1-[¹&sup4;C]-phenethylaminhydrochlorid (40-50 mCi/mmol) wird von New England Nuclear erhalten.
c. Zugabe von 12 ul [¹&sup4;C]-Phenethylamin zu 2 ml der 5 mM Phenethylaminlösung. (Die Endkonzentration des Amins in dem Versuch beträgt 200 uM: siehe nachstehend.)
5. Gleiche Mengen an Substraten der Monoaminoxidase A (5-Hydroxytryptamin) und Monoaminoxidase B (Phenethylamin), d. h. eine gemischte Stammlösung aus 2,5 mN 5-Hydroxytryptamin und 2,5 mM Phenethylamin, werden vereinigt, um beide Monoaminoxidasearten gleichzeitig zu untersuchen, wobei 40 ul dieser gemischten Lösung eine Endkonzentration von 200 uM jedes Amins in dem Test ergeben. Wenn nur eine Monoaminoxidaseart untersucht wird, müssen die einzelnen Stammlösungen mit 5 mM vor der Zugabe von 40 ul zu dem Inkubationsgemisch mit destilliertem Wasser 1 : 1 verdünnt werden, d. h. dieselbe Endkonzentration von 200 uM des Amins.
6. Stammlösungen des Testarzneistoffes werden in geeigneten Trägern hergestellt und in Reihe verdünnt, wobei sich in dem Test Endkonzentrationen im Bereich von 10&supmin;&sup7; bis 10&supmin;³ molar ergeben. Für wirksamere Arzneistoffe können niedrigere Konzentrationen hergestellt werden.

Gewebe-Präparation

Männliche Wistar-Ratten mit einem Gewicht von 150-250 g wurden getötet, und das Gehirn wurde schnell entfernt. Das Gesamthirn ohne Kleinhirn wurde in 30 Volumina eiskalter, phosphatgepufferter 0,25 M Saccharose unter Verwendung eines Potter-Elvehjem-Homogenisators homogenisiert. Das Homogenisat wurde 10 Minuten mit 1000 g zentrifugiert, und der Überstand (51) wurde dekantiert und erneut 20 Minuten bei 18.000 g zentrifugiert. Das entstandene Pellet (P2) wurde erneut in frischer 0,25 M Saccharose suspendiert und dient als Gewebequelle für mitochondriale Monoaminoxidase.

C. Test

10 ul 0,5 M Phosphatpuffer, pH 7,4
50 ul Wasser oder geeignete Arzneistoffkonzentration
400 ul Gewebesuspension
Die Röhrchen werden 15 Minuten bei 37ºC vorinkubiert, und der Test wird durch Zugabe von 40 ul des vereinigten Substrats ([³H]-5-Hydroxytryptamin und [¹&sup4;C]-Phenethylamin) in Abständen von 15 Sekunden eingeleitet. Die Röhrchen werden 30 Minuten bei 37ºC inkubiert, und die Umsetzung wird durch Zugabe von 0,3 ml 2 N Salzsäure beendet. Die Leerwerte des Gewebes werden bestimmt, indem die Säure vor dem radioaktiven Substrat zugegeben wird. Die Oxidationsprodukte der Umsetzung werden mit Essigsäureethylester/Toluol (1 : 1) extrahiert. 5 ml dieses Gemisches werden zu den Röhrchen gegeben, es wird 15 Sekunden verwirbelt, um die desaminierten Metaboliten in die organische Phase zu extrahieren, und man lässt sie von der wässrigen Phase abtrennen. Die Röhrchen werden in ein Aceton/- Trockeneis-Bad gegeben, um die wässrige Schicht einzufrieren. Wenn diese Schicht gefroren ist, wird die obere organische Schicht in eine Szintillationsphiole gegossen. Es werden 10 ml Liquiscint zugegeben, und die Proben werden unter Verwendung von Fenstereinstellungen für ¹&sup4;C in einem Kanal und ³H in dem zweiten Kanal gezählt. Die IC&sub5;&sub0;-Werte werden durch die log-probit-Analyse bestimmt. Ergebnisse TABELLE II
Eine Behandlung von Depressionen wird erreicht, wenn die vorliegenden Pyridiniminyl-1,2-benzisoxazole oder -benzisothiazole und verwandte Verbindungen einem Patienten, der eine solche Behandlung benötigt, als wirksame orale, parenterale oder intravenöse Dosis von 0,10 bis 50 mg/kg Körpergewicht pro Tag verabreicht werden. Eine besonders wirksame Menge beträgt etwa 10 mg/kg Körpergewicht pro Tag. Es ist jedoch selbstverständlich, dass jedem speziellen Patienten gemäß dem individuellen Bedarf und dem professionellen Urteil der Person, welche die vorstehende Verbindung verabreicht oder die Verabreichung überwacht, spezifische Dosierungsschemata angepasst werden sollten. Es ist ferner selbstverständlich, dass die hier gezeigten Dosierungen nur exemplarisch sind und dass sie den Umfang oder die Anwendung der Erfindung keineswegs einschränken.
Von Acetylcholinesteraseinhibitoren und Monoaminoxidaseinhibitoren ist in dem Fachgebiet bekannt, dass sie als Mittel zur Linderung von Gedächtnisstörungen beziehungsweise Antidepressiva verwendbar sind. (Siehe V. Kumar in Alzheimer's Disease: Therapeutic Strategies, E. Giacobini und R. Becker Hrsg.; Birkhauser, Boston 1994 for memory dysfunction utility und K. F. Tipton in Biochemical and Pharmacological Aspects of Depression, K. F. Tipton und U. B. H. Youdin, Hrsg., Taylor und Francis, London 1989 for antidepressant utility.) Für einen Durchschnittsfachmann ist es selbstverständlich, dass Menschen, Mäuse, Ratten und dergleichen vom Umfang des Begriffes "Säuger" umfasst werden.
Wirksame Mengen der Verbindungen der Erfindung können durch ein beliebiges der verschiedenen Verfahren, zum Beispiel oral, wie in Kapseln oder Tabletten, parenteral in Form von sterilen Lösungen oder Suspensionen, und in einigen Fällen intravenös in Form von sterilen Lösungen, einem Patienten verabreicht werden. Die Endprodukte in Form der freien Base können, während sie selbst wirksam sind, zum Zweck der Stabilität, der geeigneten Kristallisation, der erhöhten Löslichkeit und dergleichen in Form ihrer pharmazeutisch verträglichen Additionssalze formuliert und verabreicht werden.
Bevorzugte pharmazeutisch verträgliche Additionssalze umfassen Salze von Mineralsäuren, zum Beispiel Salzsäure, Schwefelsäure, Salpetersäure und dergleichen, Salze von einbasigen Carbonsäuren, wie zum Beispiel Essigsäure, Propionsäure und dergleichen, Salze von zweibasigen Carbonsäuren, wie zum Beispiel Maleinsäure, Fumarsäure, Oxalsäure und dergleichen, und Salze von dreibasigen Carbonsäuren, wie zum Beispiel Carboxybernsteinsäure, Citronensäure und dergleichen.
Die wirksamen Verbindungen der vorliegenden Erfindung können oral, zum Beispiel mit einem inerten Verdünnungsmittel oder mit einem essbaren Träger, verabreicht werden. Sie können in Gelatinekapseln eingeschlossen oder zu Tabletten gepresst sein. Zum Zweck der oralen therapeutischen Verabreichung können die vorstehend erwähnten Verbindungen mit Excipienten vereinigt werden, und in Form von Tabletten, Pastillen, Kapseln, Elixieren, Suspensionen, Sirupen, Oblaten, Kaugummis und dergleichen verwendet werden. Diese Zubereitungen sollten mindestens 0,5% der Wirkstoffe enthalten, die jedoch abhängig von der speziellen Form variiert werden können und geeigneterweise von 4% bis etwa 75% des Gewichts der Einheit betragen können. Die Menge der vorliegenden Verbindung in dieser Zusammensetzung ist derart, dass eine geeignete Dosierung erhalten wird. Bevorzugte Zusammensetzungen und Zubereitungen gemäß der vorliegenden Erfindung werden so hergestellt, dass eine orale Dosierungseinheitsform von 1,0-300 mg des Wirkstoffs enthält.
Die Tabletten, Pillen, Kapseln, Pastillen und dergleichen können auch die folgenden Bestandteile enthalten: ein Bindemittel, wie mikrokristalline Cellulose, Tragantgummi oder Gelatine; einen Excipienten, wie Stärke oder Lactose; ein Sprengmittel, wie Alginsäure, Primogel, Maisstärke und dergleichen; ein Gleitmittel, wie Magnesiumstearat oder Sterotes; ein Fließregulierungsmittel, wie kolloidales Siliciumdioxid; und ein Süßstoff, wie Saccharose oder Saccharin, oder ein Geschmackstoff, wie Pfefferminze, Salicylsäuremethylester oder Orangenaroma, können zugegeben werden. Wenn die Dosierungseinheit eine Kapsel ist, kann sie zusätzlich zu den Materialien der vorstehenden Art einen flüssigen Träger, wie ein fettes Öl, enthalten. Weitere Dosierungseinheitsformen können andere verschiedene Materialien enthalten, welche zum Beispiel als Überzüge die physikalische Form der Dosierungseinheit modifizieren. So können die Tabletten oder Pillen mit Zucker, Schellack oder anderen darmlöslichen Überzugsmitteln überzogen werden. Ein Sirup kann zusätzlich zu den Wirkstoffen Saccharose als Süßstoff und bestimmte Konservierungsmittel, Farbstoffe und farbgebende Stoffe und Geschmackstoffe enthalten. Materialien, die zur Herstellung dieser verschiedenen Zusammensetzungen verwendet werden, sollten pharmazeutisch rein und in den verwendeten Mengen nicht-toxisch sein.
Zum Zweck der parenteralen therapeutischen Verabreichung können die Wirkstoffe der Erfindung in eine Lösung oder Suspension eingebracht werden. Diese Zubereitungen sollten mindestens 0,1% der vorstehend erwähnten Verbindung enthalten, die jedoch zwischen 0,5 und etwa 50% des Gewichts davon variiert werden können. Die Menge des Wirkstoffs in diesen Zusammensetzungen ist derart, dass eine geeignete Dosierung erhalten wird. Bevorzuge Zusammensetzungen und Zubereitungen gemäß der vorliegenden Erfindung werden so hergestellt, dass eine parenterale Dosierungseinheit von 0,5 bis 100 mg des Wirkstoffs enthält.
Die Lösungen oder Suspensionen können auch die folgenden Komponenten umfassen: ein steriles Verdünnungsmittel, wie Wasser zur Injektion, Salzlösung, nichtflüchtige Öle, Polyethylenglycole, Glycerin, Propylenglycol oder andere synthetische Lösungsmittel; antibakterielle Mittel, wie Benzylalkohol oder Methylparabene; Antioxidationsmittel, wie Ascorbinsäure oder Natriumhydrogensulfit; Chelatbildner, wie Ethylendiamintetraessigsäure; Puffer, wie Acetate, Citrate oder Phosphate, und Mittel zur Einstellung der Tonizität, wie Natriumchlorid oder Dextrose. Die parenteralen Zubereitungen können in Ampullen, Einmalspritzen oder Mehrfachphiolen aus Glas oder Kunststoff eingeschlossen werden.

Verbindungen der Erfindung umfassen:

a. 6-Methyl-3-[1-propyl-N-4(1H)-pyridiniminyl]-1,2-benzisoxazol;
b. 5-Hydroxy-3-[1-methyl-N-4(1H)-pyridiniminyl]-1,2-benzisoxazol;
c. 3-[1-Ethyl-N-4(1H)-pyridiniminyl]-5-trifluormethyl-1,2-benzisoxazol;
d. 3-[1-(2-Propenyl)-N-4(1H)-pyridiniminyl]-1,2-benzisoxazol;
e. 3-[1-(2-Propinyl)-N-4(1H)-pyridiniminyl]-1,2-benzisoxazol;
f. 3-[1-Cyclohexyl-N-4(1H)-pyridiniminyl]-1,2-benzisoxazol;
g. 3-[1-(4-Hydroxyphenylmethyl)-N-4(1H)-pyridiniminyl]-1,2-benzisoxazol;
h. 3-[1-Propyl-N-4(1H)-pyridiniminyl]-1,2-benzisothiazol;
i. 3-[1-Propyl-N-[2-chlor-4(1H)-pyridiniminyl]]-1,2-benzisoxazol;
j. 3-[1-Propyl-N-[2-methyl-4(1H)-pyridiniminyl]]-1,2-benzisoxazol;
k. 3-[1-Propyl-N-[2-nitro-4(1H)-pyridiniminyl]]-1,2-benzisoxazol;
l. 3-[1-Decyl-N-4(1H)-pyridiniminyl]-1,2-benzisoxazol;
m. 5-Methyl-3-(4-pyridinylamino)-1,2-benzisoxazol;
n. 6-Hydroxy-3-(4-pyridinylamino)-1,2-benzisoxazol;
o. 7-Nitro-3-(4-pyridinylamino)-1,2-benzisoxazol;
p. 3-(4-Pyridinylamino-3-trifluormethyl)-1,2-benzisoxazol;
q. 3-(2-Chlor-4-pyridinylamino)-1,2-benzisoxazol;
r. 3-(2-Methyl-4-pyridinylamino)-1,2-benzisoxazol;
s. 3-(2-Nitro-4-pyridinylamino)-1,2-benzisoxazol; und
t. 3-(4-Pyridinylamino)-1,2-benzisothiazol.
Die folgenden Beispiele stellen typische Synthesen, wie in dem Reaktionsschema beschrieben, dar. Die Reagenzien und Ausgangsmaterialien sind im Handel erhältlich oder werden von einem Durchschnittsfachmann leicht hergestellt. Wie hier verwendet, haben die folgenden Begriffe die gezeigten Bedeutungen: "kg" betrifft Kilogramm; "g" betrifft Gramm; "mg" betrifft Milligramm; "ug" betrifft to Mikrogramm; "ppm" betrifft Teile pro Million; "mmol" betrifft Millimol; "ml" betrifft Milliliter; "cm" betrifft Zentimeter; "l" betrifft Liter; "ºC" betrifft Grad Celsius; "mmHg" betrifft Millimeter Quecksilber; "UpM" betrifft Umdrehungen pro Minute; "Rf' betrifft den Retentionsfaktor; "Sdp." betrifft den Siedepunkt; "Smp." betrifft den Schmelzpunkt; "Zers." betrifft die Zersetzung; " [α] " betrifft die in einer Zelle mit 1 Dezimeter erhaltene spezifische Drehung der D-Linie von Natrium bei 20ºC; "c" betrifft die Konzentration in g/ml; "TFA" betrifft Trifluoressigsäure; "THF" betrifft Tetrahydrofuran; "DMF" betrifft Dimethylformamid; "M" betrifft molar; "mM" betrifft millimolar; "uM" betrifft mikromolar; "nM" betrifft nanomolar; "ul" betrifft Mikroliter; "HPLC" betrifft Hochdruckflüssigkeitschromatographie; "Äq." betrifft Äquivalente; "h" betrifft Stunden; "N" betrifft normal; und "uCi" betrifft Mikrocurie. BEISPIEL 1

6-Chlor-3-[1-propyl-N-4(1H)pyridiniminyl]-1,2-benzisoxazolhydrochlorid

0,862 ml 1-Brompropan wurden zu einer Suspension von 380 mg mit Pentan gewaschenem Natriumhydrid in 5 ml Dimethylformamid gegeben, gefolgt von der tropfenweisen Zugabe von 2,33 g 6-Chlor-3-(4-pyridyl)amino-1,2-benzisoxazol in 10 ml Dimethylformamid. Nach 1,5-stündigem Rühren wurden weitere 0,3 ml 1-Brompropan zugegeben, und das Reaktionsgemisch wurde 1/2 h auf 60ºC erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde abgekühlt und zwischen Diethylether und Wasser verteilt. Der Niederschlag wurde aufgenommen und mit Wasser und Diethylether gewaschen, wobei sich 1,21 g des Produkts in Form der freien Base ergaben. Die freie Base wurde in Methanol/etherischer Salzsäure aufgenommen, und die Lösung wurde konzentriert. Der Rückstand wurde mit Diethylether verrieben und dann aus Methanol/Diethylether umkristallisiert, wobei sich nach dem Trocknen unter Hochvakuum, über Phosphorpentoxid und refluxierenden Xylolen 992 mg (32%) des Produkts aus zwei Ausbeuten, Smp. 278ºC (Zers.), ergaben.

Analyse:

Berechnet für C&sub1;&sub5;H&sub1;&sub4;N&sub3;OCl-HCl: 55,57% C 4,66% H 12,96% N
Gefunden: 55,39% C 4,55% H 12,97% N BEISPIEL 2

3-[1-(4,4-Dimethyl)pentyl-N-4(1H)-pyridiniminyl]-1,2-benzisoxazolhydrobromid

Ein Gemisch aus 1,2 g 3-[(4-Pyridinyl)amino]-1,2-benzisoxazol und 3,1 g 1-Brom- 4-dimethylpentan in 25 ml Acetonitril wurde 24 h unter Rückfluss erhitzt. Man ließ das Reaktionsgemisch auf Raumtemperatur abkühlen, und der Niederschlag wurde aufgenommen. Der Niederschlag wurde mit Diethylether gewaschen und im Vakuum getrocknet, wobei sich 0,60 g (27%) des Produkts ergaben. 2 Kristallisationen aus Isopropanol ergaben die analytisch reine Probe, Smp. 236-237ºC.

Analyse:

Berechnet für C&sub1;&sub9;H&sub2;&sub4;BrN&sub3;O : 58,46% C 6,21% H 10,77% N
Gefunden: 58,18% C 5,91%H 10,70% N BEISPIEL 3

3-[1-Phenylmethyl-N-4(1H)-pyridiniminyl]-1,2-benzisoxazolhydrobromid

Ein Gemisch aus 0,84 g 3-[(4-Pyridinyl)amino]-1,2-benzisoxazol und 0,68 g Benzylbromid in 20 ml Acetonitril wurde 1,5 h unter Rückfluss erhitzt. Man ließ das Reaktionsgemisch auf Raumtemperatur abkühlen, und der Niederschlag wurde aufgenommen. Der Niederschlag wurde mit Diethylether gewaschen und im Vakuum getrocknet, wobei sich 1,4 g (92%) des Produkts, Smp. 285-287ºC, ergaben.

Analyse:

Berechnet für C&sub1;&sub9;H&sub1;&sub6;BrN&sub3;O: 59,70% C 4,22% H 10,99% N
Gefunden: 59,64% C 4,34% H 11,15% N BEISPIEL 4

3-[1-(2-Phenylethyl-N-4(1H)-pyridiniminyl]-1,2-benzisoxazolhydrobromid

Ein Gemisch aus 1,0 g 3-[(4-Pyridinyl)amino]-1,2-benzisoxazol und 0,87 g Phenethylbromid in 19 ml Acetonitril wurde 10 h unter Rückfluss erhitzt. Man ließ das Reaktionsgemisch auf Raumtemperatur abkühlen, und der Niederschlag wurde aufgenommen. Der Niederschlag wurde mit Diethylether gewaschen und im Vakuum getrocknet, wobei sich 1,0 g (54%) des Produkts, Smp. 259-261ºC, ergaben.

Analyse:

Berechnet für C&sub2;&sub0;H&sub1;&sub8;BrN&sub3;O: 60,62% C 4,58% H 10,60% N
Gefunden: 60,41% C 4,61% H 10,61% N BEISPIEL 5

3-[1-(3-Phenylpropyl)-N-4(1H)-pyridiniminyl]-1,2-benzisoxazolhydrobromid

Ein Gemisch aus 1,07 g 3-[(4-Pyridinyl)amino]-1,2-benzisoxazol und 1,51 g 3-Phenylpropylbromid in 25 ml Acetonitril wurde 24 h unter Rückfluss erhitzt. Man ließ das Gemisch auf Raumtemperatur abkühlen, und der Niederschlag wurde aufgenommen. Der Niederschlag wurde mit Diethylether gewaschen und im Vakuum getrocknet, wobei sich 1,27 g (61%) des Produkts, Smp. 226-227ºC, ergaben.

Analyse:

Berechnet für C&sub2;&sub1;H&sub2;&sub0;BrN&sub3;O: 61,47% C 4,91% H 10,24% N
Gefunden: 61,37% C 5,11% H 10,15% N BEISPIEL 6

3-[1-(4-Phenylbutyl)-N-4(1H)-pyridiniminyl]-1,2-benzisoxazolhydrobromid

Ein Gemisch aus 1,0 g 3-[(4-Pyridinyl)amino]-1,2-benzisoxazol und 1,0 g 1-Brom- 4-phenylbutan in 25 ml Acetonitril wurde 24 h unter Rückfluss erhitzt. Man ließ das Gemisch auf Raumtemperatur abkühlen, und der Niederschlag wurde aufgenommen. Der Niederschlag wurde mit Diethylether gewaschen und im Vakuum getrocknet, wobei sich 1,30 g (65%) des Produkts, Smp. 207-208ºC, ergaben.

Analyse:

Berechnet für C&sub2;&sub2;H&sub2;&sub2;BrN&sub3;O: 62,27% C 5,23% % H 9,90% N
Gefunden: 62,26% C 5,18% H 9,90% N BEISPIEL 7

3-[1-(5-Phenylpentyl)-N-4(1H)-pyridiniminyl]-1,2-benzisoxazolhydrobromid

Ein Gemisch aus 1,0 g 3-[(4-Pyridinyl)amino]-1,2-benzisoxazol und 1,13 g 1- Brom-5-phenylpentan in 25 ml Acetonitril wurde 24 h unter Rückfluss erhitzt. Man ließ das Gemisch auf Raumtemperatur abkühlen, und der Niederschlag wurde aufgenommen. Der Niederschlag wurde mit Diethylether gewaschen und im Vakuum getrocknet, wobei sich 0,85 g (41%) des Produkts, Smp. 213-214ºC, ergaben.

Analyse:

Berechnet für C&sub2;&sub3;H&sub2;&sub4;BrN&sub3;O: 63,02% C 5,52% H 9,59% N
Gefunden: 63,02% C 5,47% H 9,62% N BEISPIEL 8

3-[1-(2-Methylphenyhmethyl-N-4(1H)-pyridiniminyl]-1,2-benzisoxazolhydrobromid

Ein Gemisch aus 1,0 g 3-[(4-Pyridinyl)amino]-1,2-benzisoxazol und 0,63 ml α- Brom-2-xylol in 25 ml Acetonitril wurde 24 h unter Rückfluss erhitzt. Man ließ das Gemisch auf Raumtemperatur abkühlen, und der Niederschlag wurde aufgenommen. Der Niederschlag wurde mit Diethylether gewaschen und im Vakuum getrocknet, wobei sich 1,47 g (78%) des Produkts, Smp. 261-262ºC, ergaben.

Analyse:

Berechnet für C&sub2;&sub0;H&sub1;&sub8;BrN&sub3;O: 60,62% C 4,58% H 10,60% N
Gefunden: 60,35% C 4,45% H 10,63% N BEISPIEL 9

3-[1-(4-Methylphenyl)methyl-N-4(1H)-pyridiniminyl]-1,2-benzisoxazolhydrobromid

Ein Gemisch aus 1,0 g 3-[(4-Pyridinyl)amino]-1,2-benzisoxazol und 0,63 ml α- Brom-4-xylol in 25 ml Acetonitril wurde 24 h unter Rückfluss erhitzt. Man ließ das Gemisch auf Raumtemperatur abkühlen, und der Niederschlag wurde aufgenommen. Der Niederschlag wurde mit Diethylether gewaschen und im Vakuum getrocknet, wobei sich 1,43 g (76%) des Produkts, Smp. 240-242ºC, ergaben.

Analyse:

Berechnet für C&sub2;&sub0;H&sub1;&sub8;BrN&sub3;O: 60,62% C 4,58% H 10,60% N
Gefunden: 60,46% C 4,38% H 10,60% N BEISPIEL 10

3-[1-(3-Methylphenyl)methyl-N-4(1H)-pyridiniminyl]-1,2-benzisoxazolhydrobromid

Ein Gemisch aus 1,0 g 3-[(4-Pyridinyl)amino]-1,2-benzisoxazol und 0,64 ml α- Brom-3-xylol in 25 ml Acetonitril wurde 24 h unter Rückfluss erhitzt. Man ließ das Gemisch auf Raumtemperatur abkühlen, und der Niederschlag wurde aufgenommen. Der Niederschlag wurde mit Diethylether gewaschen und im Vakuum getrocknet, wobei sich 1,43 g (76%) des Produkts, Smp. 232-233ºC, ergaben.

Analyse:

Berechnet für C&sub2;&sub0;H&sub1;&sub8;BrN&sub3;O: 60,62% C 4,58% H 10,60% N
Gefunden: 60,70% C 4,63% H 10,41% N BEISPIEL 11

3-[1-(3-Methoxyphenyl)methyl-N-(1H)-pyridiniminyl)-1,2-benzisoxazolhydrochlorid

Ein Gemisch aus 1,0 g 3-[(4-Pyridinyl)amino]-1,2-benzisoxazol und 0,68 ml 3- Methoxybenzylchlorid in 25 ml Acetonitril wurde 1 h unter Rückfluss erhitzt. Man ließ das Gemisch auf Raumtemperatur abkühlen, und der Niederschlag wurde aufgenommen. Der Niederschlag wurde mit Diethylether gewaschen und im Vakuum getrocknet, wobei sich 0,90 g (52%) des Produkts, Smp. 244-245ºC, ergaben.

Analyse:

Berechnet für C&sub2;&sub0;H&sub1;&sub8;ClN&sub3;O&sub2;: 65,31% C 4,93% H 11,42% N
Gefunden: 65,12% C 4,61% H 11,36% N BEISPIEL 12

3-[1-(3-Fluorphenyl)methyl-N-4(1H)-pyridiniminyl]-1,2-benzisoxazolhydrobromid

Ein Gemisch aus 1,0 g 3-[(4-Pyridinyl)amino]-1,2-benzisoxazol und 0,58 ml 3- Fluorhenzylbromid in 25 ml Acetonitril wurde 1 h unter Rückfluss erhitzt. Man ließ das Gemisch auf Raumtemperatur abkühlen, und der Niederschlag wurde aufgenommen. Der Niederschlag wurde mit Diethylether gewaschen und im Vakuum getrocknet, wobei sich 1,40 g (73%) des Produkts, Smp. 248-249ºC, ergaben.

Analyse:

Berechnet für C&sub1;&sub9;H&sub1;&sub5;BrFN&sub3;O: 57,02% C 3,78% H 10,50% N
Gefunden: 56,85% C 3,48% H 10,42% N BEISPIEL 13

3-[1-(2-Fluorphenyl)methyl-N-4(1H)-pyridiniminyl]-1,2-benzisoxazolhydrobromid

Ein Gemisch aus 1,0 g 3-[(4-Pyridinyl)amino]-1,2-benzisoxazol und 0,56 ml 2- Fluorbenzylbromid in 25 ml Acetonitril wurde 1 h unter Rückfluss erhitzt. Man ließ das Gemisch auf Raumtemperatur abkühlen, und der Niederschlag wurde aufgenommen. Der Niederschlag wurde mit Diethylether gewaschen und im Vakuum getrocknet, wobei sich 1,43 g (74%) des Produkts, Smp. 260-261ºC, ergaben.

Analyse:

Berechnet für C&sub1;&sub9;H&sub1;&sub5;BrFN&sub3;O: 57,02% C 3,78% H 10,50% N
Gefunden: 56,77% C 3,87% H 10,53% N BEISPIEL 14

3-[1-(4-Fluorphenyl)methyl-N-4(1H)-pyridiniminyl]-1,2-benzisoxazolhydrobromid

Ein Gemisch aus 1,0 g 3-[(4-Pyridinyl)amino]-1,2-benzisoxazol und 0,59 ml 4- Fluorbenzylbromid in 25 ml Acetonitril wurde 1 h unter Rückfluss erhitzt. Man ließ das Gemisch auf Raumtemperatur abkühlen, und der Niederschlag wurde aufgenommen. Der Niederschlag wurde mit Diethylether gewaschen und im Vakuum getrocknet, wobei sich 1,38 g (73%) des Produkts, Smp. 259-260ºC, ergaben.

Analyse:

Berechnet für C&sub1;&sub9;H&sub1;&sub5;BrFN&sub3;O: 57,02% C 3,78% H 10,50% N
Gefunden: 56,79% C 3,85% H 10,54% N BEISPIEL 15

3-[1-(3-Nitrophenyl)methyl-N-4(1H)-pyridiniminyl]-1,2-benzisoxazolhydrochlorid

Ein Gemisch aus 1,0 g 3-[(4-Pyridinyl)amino]-1,2-benzisoxazol und 0,81 g 3-Nitrobenzylchlorid in 25 ml Acetonitril wurde 24 h unter Rückfluss erhitzt. Man ließ das Gemisch auf Raumtemperatur abkühlen, und der Niederschlag wurde aufgenommen. Der Niederschlag wurde mit Diethylether gewaschen und im Vakuum getrocknet, wobei sich 0,63 g (35%) des Produkts, Smp. 292-293ºC, ergaben.

Analyse:

Berechnet für C&sub1;&sub9;H&sub1;&sub5;ClN&sub4;O&sub3;: 59,62% C 3,95% H 14,64% N
Gefunden: 59,45% C 3,91% H 14,77% N BEISPIEL 16

3-[1-(2-Nitrophenyl)methyl-N-4(1H)-pyridiniminyl]-1,2-benzisoxazolhydrobromid

Ein Gemisch aus 1,0 g 3-[(4-Pyridinyl)amino]-1,2-benzisoxazol und 1,02 g 2-Nitrobenzylbromid in 25 ml Acetonitril wurde 1 h unter Rückfluss erhitzt. Man ließ das Gemisch auf Raumtemperatur abkühlen, und der Niederschlag wurde aufgenommen. Der Niederschlag wurde mit Diethylether gewaschen und im Vakuum getrocknet, wobei sich 1,51 g (75%) des Produkts, Smp. 221-222ºC, ergaben.

Analyse:

Berechnet für C&sub1;&sub9;H&sub1;&sub5;BrN&sub4;O&sub3;: 53,41% C 3,54% H 13,11% N
Gefunden: 53,34% C 3,29% H 13,09% N BEISPIEL 17

3-[1-(4-Trifluormethylphenyl)methyl-N-4(1H)-pyridiniminyl]-1,2-benzisoxazolhydrobromid

Ein Gemisch aus 1,0 g 3-[(4-Pyridinyl)amino]-1,2-benzisoxazol und 1,13 g 4-Trifluormethylbenzylbromid in 25 ml Acetonitril wurde 1 h unter Rückfluss erhitzt. Man ließ das Gemisch auf Raumtemperatur abkühlen, und der Niederschlag wurde aufgenommen. Der Niederschlag wurde mit Diethylether gewaschen und im Vakuum getrocknet, wobei sich 1,67 g (78%) des Produkts, Smp. 245-246ºC, ergaben.

Analyse:

Berechnet für C&sub2;&sub0;H&sub1;&sub5;BrF&sub3;N&sub3;O: 53,35% C 3,36% H 9,33% N
Gefunden: 53,17% C 3,39% H 9,24% N BEISPIEL 18

3-[1-(3-Trifluormethylphenyl)methyl-N-4(1H)-pyridiniminyl]-1,2-benzisoxazolhydrochlorid

Ein Gemisch aus 1,0 g 3-[(4-Pyridinyl)amino]-1,2-benzisoxazol und 0,73 ml 3-Trifluormethylbenzylchlorid in 25 ml Acetonitril wurde 1 h unter Rückfluss erhitzt. Man ließ das Gemisch auf Raumtemperatur abkühlen, und der Niederschlag wurde aufgenommen. Der Niederschlag wurde mit Diethylether gewaschen und im Vakuum getrocknet, wobei sich 0,52 g (27%) des Produkts, Smp. 254-255ºC, ergaben.

Analyse:

Berechnet für C&sub2;&sub0;H&sub1;&sub5;ClF&sub3;N&sub3;O: 59,20% C 3,73% H 10,35% N
Gefunden: 59,02% C 3,64% H 10,35% N BEISPIEL 19

5-Fluor-3-[1-phenylmethyl-N-4(1H)-pyridiniminyl]-1,2-benzisoxazolhydrobromid

Ein Gemisch aus 0,70 g 5-Fluor-3-[4-pyridinylamino]-1,2-benzisoxazol und 0,52 g Benzylbromid in 15 ml Acetonitril wurde 1,5 h unter Rückfluss erhitzt. Man ließ das Gemisch auf Raumtemperatur abkühlen, und der Niederschlag wurde aufgenommen. Der Niederschlag wurde mit Diethylether gewaschen und im Vakuum getrocknet, wobei sich 1,16 g (95%) des Produkts, Smp. 276-277ºC, ergäben.

Analyse:

Berechnet für C&sub1;&sub9;H&sub1;&sub5;BrFN&sub3;O: 57,02% C 3,78% H 10,50% N
Gefunden: 57,04% C 3,74% H 10,42% N BEISPIEL 20

6-Methoxy-3-[1-phenylmethyl-N-4(1H)-pyridiniminyl]-1,2-benzisoxazolhydrobromid

Ein Gemisch aus 0,85 g 6-Methoxy-3-[4-pyridinyl)amino]-1,2-benzisoxazol und 0,60 g Benzylbromid in 18 ml Acetonitril wurde 1,5 h unter Rückfluss erhitzt. Man ließ das Gemisch auf Raumtemperatur abkühlen, und der Niederschlag wurde aufgenommen. Der Niederschlag wurde mit Diethylether gewaschen und im Vakuum getrocknet, wobei sich 1,26 g (87%) des Produkts, Smp. 264-265ºC, ergaben.

Analyse:

Berechnet für C&sub2;&sub0;H&sub1;&sub8;BrN&sub3;O&sub2;: 58,26% C 4,40% H 10,19% N
Gefunden: 57,89% C 4,44% H 10,11% N BEISPIEL 21

6-Nitro-3-[1-phenylmethyl-N-4(1H)-pyridiniminyl]-1,2-benzisoxazolhydrobromid

Ein Gemisch aus 0,80 g 6-Nitro-3-[(4-pyridinyl)amino]-1,2-benzisoxazol und 0,53 g Benzylbromid in 15 ml Acetonitril wurde 1,5 h unter Rückfluss erhitzt. Man ließ das Gemisch auf Raumtemperatur abkühlen, und der Niederschlag wurde aufgenommen. Der Niederschlag wurde mit Diethylether gewaschen und im Vakuum getrocknet, wobei sich 1,23 g (92%) des Produkts, Smp. 270-272ºC, ergaben.

Analyse:

Berechnet für C&sub1;&sub9;H&sub1;&sub5;BrN&sub4;O&sub3;: 53,41% C 3,54% H 13,11% N
Gefunden: 53,31% C 3,32% H 13,12% N BEISPIEL 22

5-Fluor-3-[4-(pyridinyl)amino]-1,2-benzisoxazol

Ein Gemisch aus 10 g 2,5-Difluor-N-4-pyridinylbenzamid und 45 ml Thionylchlorid wurde 3 h unter Rückfluss erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde im Vakuum eingedampft, und das verbliebene Imidoylchlorid wurde ohne Reinigung verwendet.
10,3 g O-Trimethylsilylhydroxylamin wurden schnell zu einer Suspension des Imidoylchlorids in 215 ml Tetrahydrofuran gegeben, und das Gemisch wurde 18 h bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde filtriert, die Feststoffe wurden mit gesättigter Natriumhydrogencarbonatlösung behandelt, und das Gemisch wurde mit Essigsäureethylester extrahiert. Das Filtrat wurde tropfenweise mit 42,7 ml einer 1 M Lösung von Tetra-n-butylammoniumfluorid in Tetrahydrofuran behandelt. Die Lösung wurde 10 Minuten bei Raumtemperatur gerührt, mit Wasser verdünnt und mit Essigsäureethylester extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte wurden mit Wasser und gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert, und das Filtrat wurde konzentriert. Der Rückstand wurde mit Methanol gewaschen. Das Filtrat wurde mit der wässrigen Phase vereinigt und mit gesättigter Natriumhydrogencarbonatlösung basisch eingestellt. Die Schichten wurden getrennt, und die wässrige Phase wurde mit Essigsäureethylester extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte wurden mit Wasser und gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert, und das Filtrat wurde konzentriert. Der Rückstand wurde mit Essigsäureethylester gewaschen, wobei sich das Amidoxim ergab; die Gesamtmenge an Amidoxim betrug 6,2 g (58%), und es wurde nachstehend ohne weitere Reinigung verwendet.
1,97 g Kalium-t-butoxid wurden zu einem Teil von 4,0 g des in 80 ml Tetrahydrofuran suspendierten Amidoxims gegeben, und das Gemisch wurde 12 h unter Rückfluss erhitzt. Man ließ das Reaktionsgemisch auf Raumtemperatur abkühlen, und es wurde mit Wasser und Essigsäureethylester verdünnt. Die Schichten wurden getrennt, und die wässrige Schicht wurde mit Essigsäureethylester extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte wurden mit Wasser und gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert, und das Filtrat wurde konzentriert. Die Umkristallisation des Rückstandes aus Acetonitril stellte 2,55 g (69%) des Produkts, Smp. 248-249ºC, bereit.

Analyse:

Berechnet für C&sub1;&sub2;H&sub8;FN&sub3;O: 62,88% C 3,52% H 18,33% N
Gefunden: 62,74% C 3,51% H 18,35% N BEISPIEL 23

6-Chlor-3-[(4-pyridyl)amino]-1,2-benzisoxazolmaleinsäureester

9,1 g 4-Chlorpyridinhydrochlorid wurden zu einer Lösung von 5,0 g 3-Amino-6- chlor-1,2-benzisoxazol in 60 ml N-Methylpyrrolidon gegeben. Das Gemisch wurde 1,5 h bei 130ºC kräftig gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde abgekühlt, und gesättigte Natriumhydrogencarbonatlösung und Wasser wurden zugegeben. Der Niederschlag wurde aufgenommen, mit Wasser gewaschen, an der Luft getrocknet und auf Silica (Säule mit 7 · 15 cm) flashchromatographiert, wobei zuerst mit Essigsäureethylester und dann mit 10% Methanol/Essigsäureethylester eluiert wurde. Die geeigneten Fraktionen wurden aufgenommen und konzentriert. Der Maleinsäureester wurde durch Behandlung des Rückstandes mit Maleinsäure in Methanol gebildet. Die Umkristallisation aus Ethanol ergab nach dem Trocknen unter Hochvakuum und über refluxierenden Xylolen 1,17 g (10,9%) des Produkts, Smp. 203ºC (Zers.).

Analyse:

Berechnet für C&sub1;&sub6;H&sub1;&sub2;ClN&sub3;O&sub5;: 53,13% C 3,34% H 11,62% N
Gefunden: 53,02% C 3,14% H 11,44% N BEISPIEL 24

6-Methoxy-3-[4-(pyridinyl)amino]-1,2-benzisoxazolhemifumarsäureestermonohydrat

Ein Gemisch aus 11,0 g 2-Fluor-4-methoxy-N-4-pyridinylbenzamid und 16 g Thionylchlorid in 10 ml Dichlorethan wurde 1 h unter Rückfluss erhitzt, und man ließ das Reaktionsgemisch auf Raumtemperatur abkühlen. Diethylether wurde zugegeben, und das Imidoylchlorid wurde durch Filtration aufgenommen.
10,6 g O-Trimethylsilylhydroxylamin wurden schnell zu einer Suspension des Imidoylchlorids in 220 ml Tetrahydrofuran gegeben, und das entstandene Gemisch wurde 20 h bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde mit Essigsäureethylester verdünnt und mit gesättigter Natriumhydrogencarbonatlösung basisch eingestellt. Die Schichten wurden getrennt, und die wässrige Phase wurde mit Essigsäureethylester extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte wurden mit Wasser und gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert, und das Filtrat wurde konzentriert. Verreiben des Rückstandes mit Essigsäureethylester stellte 9,3 g Amidoxim bereit, das nachstehend ohne weitere Reinigung verwendet wurde.
0,54 g Kalium-t-butoxid wurden zu einem Teil von 1,2 g des Amidoxims in 23 ml Dimethylformamid gegeben, und das Gemisch wurde 1 h auf 60ºC erhitzt. Man ließ das Reaktionsgemisch auf Raumtemperatur abkühlen und verdünnte es mit gesättigter Ammoniumchloridlösung und Essigsäureethylester. Die Schichten wurden getrennt, und die wässrige Schicht wurde mit Essigsäureethylester extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte wurden mit Wasser und gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert, und das Filtrat wurde konzentriert. Der Rückstand wurde auf einer RAPTLC (ChromatotronTM, Platte mit 4 mm) chromatographiert, wobei mit Methanol/Essigsäureethylester eluiert wurde. Die geeigneten Fraktionen wurden aufgenommen und konzentriert, wobei 0,55 g (50%) des Produkts in Form der freien Base bereitgestellt wurden. Das Produkt in Form der freien Base wurde in heißem Methanol gelöst und mit einer äquivalenten Menge an Fumarsäure behandelt. Der Niederschlag wurde aufgenommen, wobei sich 0,51 g analytisch reines Produkt, Smp. 261-263ºC, ergaben.

Analyse:

Berechnet für C&sub1;&sub3;H&sub1;&sub3;N&sub3;O&sub3; · 0,5 C&sub4;O&sub4;H&sub4;: 56,78% C 4,77% H 13,24% N
Gefunden: 56,65% C 4,74% H 12,98%N BEISPIEL 25

6-Fluor-3-[4-(pyridinyl)amino]-1,2-benzisoxazolhydrochlorid

Ein Gemisch aus 10 g 2,4-Difluor-N-4-pyridinylbenzamid und 15 g Thionylchlorid wurde 1 h unter Rückfluss erhitzt, und man ließ das Reaktionsgemisch auf Raumtemperatur abkühlen. Diethylether wurde zugegeben, und das Imidoylchlorid wurde aufgenommen.
10,3 g O-Trimethylsilylhydroxylamin wurden schnell zu einer Suspension des vorstehend gebildeten Imidoylchlorids in 210 ml Tetrahydrofuran gegeben, und das Gemisch wurde 18 h bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde mit Essigsäureethylester verdünnt und mit gesättigter Natriumhydrogencarbonatlösung basisch eingestellt. Die Schichten wurden getrennt, und die wässrige Phase wurde mit Essigsäureethylester extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte wurden mit Wasser und gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert, und das Filtrat wurde konzentriert. Verreiben des Rückstandes mit Essigsäureethylester stellte 5,74 g Amidoxim bereit, das nachstehend ohne weitere Reinigung verwendet wurde.
2,3 g Kalium-t-butoxid wurden zu einem Teil von 4,7 g des in 100 ml Tetrahydrofuran suspendierten Amidoxims gegeben, und das Gemisch wurde 0,75 h unter Rückfluss erhitzt. Man ließ das Reaktionsgemisch auf Raumtemperatur abkühlen und verdünnte es mit Wasser und Essigsäureethylester. Die Schichten wurden getrennt, und die wässrige Schicht wurde mit Essigsäureethylester extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte wurden mit Wasser und gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert, und das Filtrat wurde konzentriert. Die Umkristallisation des Rückstandes aus Essigsäureethylester/Methanol stellte 2,47 g (54%) des Produkts in Form der freien Base in zwei Ausbeuten bereit. Die Filtrate wurden konzentriert, und der Rückstand wurde umkristallisiert. Die Umkristallisation des nach dem Konzentrieren der Mutterlaugen verbliebenen Rückstandes aus Acetonitril stellte weitere 1,12 g (26%) des Produkts in Form der freien Base bereit. Ein Teil von 1 g des Produkts in Form der freien Base wurde in heißem Methanol gelöst und mit methanolischer Salzsäure behandelt. Der Niederschlag wurde durch Filtration aufgenommen, wobei sich 0,67 g analytisch reines Produkt, Smp. > 300ºC, ergaben.

Analyse:

Berechnet für C&sub1;&sub2;H&sub9;ClFN&sub3;O: 54,25% C 3,41% H 15,82% N
Gefunden: 54,07% C 3,64% H 15,80% N BEISPIEL 26

7-Fluor-3-(4-pyridinylamino)-1,2-benzisoxazol

Ein Gemisch aus 10 g 2,3-Difluor-N-4-pyridinylbenzamid und 45 ml Thionylchlorid wurde 4 h unter Rückfluss erhitzt, und man ließ das Reaktionsgemisch auf Raumtemperatur abkühlen und konzentrierte es im Vakuum. Dichlorethan und Diethylether wurden zugegeben. 10,0 g des gefällten Imidoylchlorids wurden aufgenommen.
10,3 g O-Trimethylsilylhydroxylamin wurden schnell zu einer Suspension des vorstehend gebildeten Imidoylchlorids in 210 ml Tetrahydrofuran gegeben, und das Gemisch wurde 18 h bei Raumtemperatur gerührt. 50 ml 10%ige Salzsäure wurden zugegeben, und das Reaktionsgemisch wurde 1 h bei Raumtemperatur gerührt. Die Lösung wurde mit gesättigter Natriumhydrogencarbonatlösung basisch eingestellt und mit Essigsäureethylester extrahiert. Die Schichten wurden getrennt, und die wässrige Schicht wurde mit Essigsäureethylester extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte wurden mit Wasser und gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert, und das Filtrat wurde konzentriert. Verreiben des Rückstandes mit Essigsäureethylester stellte 5,9 g Amidoxim bereit, das nachstehend ohne weitere Reinigung verwendet wurde.
1,1 g Kalium-t-butoxid wurden zu einem Teil von 2,25 g des in 45 ml Tetrahydrofuran suspendierten Amidoxims gegeben, und das Gemisch wurde 4 h unter Rückfluss erhitzt. Man ließ das Reaktionsgemisch auf Raumtemperatur abkühlen und verdünnte es mit Wasser und Essigsäureethylester. Die Schichten wurden getrennt, und die wässrige Schicht wurde mit Essigsäureethylester extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte wurden mit Wasser und gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert, und das Filtrat wurde konzentriert. Die Umkristallisation des Rückstandes aus Acetonitril stellte 1,25 g (61%) des Produkts, Smp. 234-236ºC, bereit.

Analyse:

Berechnet für C&sub1;&sub2;H&sub9;FN&sub3;O: 62,88% C 3,52% H 18,33% N
Gefunden: 62,63% C 3,35% H 18,47% N BEISPIEL 27

6-Nitro-3-(4-pyridinylamino)-1,2-benzisoxazol

Ein Gemisch aus 14,4 g 2,4-Dinitro-N-4-pyridinylbenzamid und 12,5 g Phosphorpentachlorid in 100 ml Dichlorethan wurde 4 h unter Rückfluss erhitzt. Man ließ das Reaktionsgemisch auf Raumtemperatur abkühlen und 13,2 g des gefällten Imidoylchlorids wurden aufgenommen.
12,1 g O-Trimethylsilylhydroxylamin wurden schnell zu einer Suspension des Imidoylchlorids in 200 ml Tetrahydrofuran gegeben, und das Gemisch wurde 18 h bei Raumtemperatur gerührt. Die nachfolgende Zugabe von Wasser fällte 4,06 g eines Feststoffes, der durch Filtration aufgenommen wurde. Das Filtrat wurde mit gesättigter Natriumhydrogencarbonatlösung basisch eingestellt und mit Essigsäureethylester extrahiert. Die Schichten wurden getrennt, und die wässrige Schicht wurde mit Essigsäureethylester extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte wurden mit Wasser und Salzlösung gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert, und das Filtrat wurde konzentriert. Verreiben des Rückstandes mit Essigsäureethylester und dann heißem Methanol ergab 1,81 g des Produkts. Vereinigen der zwei Ansätze stellte 5,86 g (39%) Amidoxim bereit, das nachstehend ohne weitere Reinigung verwendet wurde.
2,1 g Kalium-t-butoxid wurden zu einem Teil von 5,3 g des in 80 ml Tetrahydrofuran suspendierten Amidoxims gegeben, und das Gemisch wurde 2 h unter Rückfluss erhitzt. Man ließ das Reaktionsgemisch auf Raumtemperatur abkühlen und verdünnte es mit Wasser und Essigsäureethylester. Die Schichten wurden getrennt, und die wässrige Schicht wurde mit Essigsäureethylester extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte wurden mit Wasser und Salzlösung gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert, und das Filtrat wurde konzentriert. Die Umkristallisation des Rückstandes aus Acetonitril stellte 3,32 g (74%) des Produkts, Smp. 296-300ºC, bereit.

Analyse:

Berechnet für C&sub1;&sub2;H&sub8;N&sub4;O&sub3;: 62,88% C 3,52% H 18,33% N
Gefunden: 62,63% C 3,35% H 18,47% N BEISPIEL 28

3-[1-(2-Butinyl)-N-4(1H)-pyridiniminyl]-1,2-benzisoxazolhydrobromid

Ein Gemisch aus 0,9 g 3-(4-Pyridinylamino)-1,2-benzisoxazol und 0,86 g 4-Brom- 2-butin in 25 ml Acetonitril wurde 1 h unter Rückfluss erhitzt. Man ließ das Reaktionsgemisch auf Raumtemperatur abkühlen, und der Niederschlag wurde aufgenommen. Der Niederschlag wurde mit Diethylether gewaschen und aus Ethanol umkristallisiert, wobei sich das Produkt, Smp. 229-230ºC, ergab.

Analyse:

Berechnet für C&sub1;&sub6;H&sub1;&sub4;BrN&sub3;O: 55,83% C 4,10% H 12,21% N
Gefunden: 55,54% C 3,99% H 12,36% N BEISPIEL 29

3-[1-(3-Brom-2-butenyl)-4(1H)-pyridiniminyl]-1,2-benzisoxazolhydrobromid

Ein Gemisch aus 1 g 3-(4-Pyridinylamino)-1,2-benzisoxazol und 1,51 g 2,4-Dibrom-2-buten in 25 ml Acetonitril wurde 1 h unter Rückfluss erhitzt. Man ließ das Reaktionsgemisch auf Raumtemperatur abkühlen, und der Niederschlag wurde aufgenommen. Der Niederschlag wurde mit Diethylether gewaschen und im Vakuum getrocknet, wobei sich 1,3 g (65%) des Produkts, Smp. 217-218ºC, ergaben.

Analyse:

Berechnet für C&sub1;&sub6;H&sub1;&sub5;Br&sub2;N&sub3;O: 45,20% C 3,56% H 9,88% N
Gefunden: 45,36% C 3,74% H 9,94% N BEISPIEL 30

6-Trifluormethyl-3-(4-pyridinylamino)-1,2-henzisoxazol

Ein Gemisch aus 29 g (101,8 mmol) 2-Fluor-4-trifluormethyl-N-4-pyridinylbenzamid und 15,9 g (1,2 Äq.) Phosphorpentachlorid in 750 ml Dichlorethan wurde 1 h unter Rückfluss erhitzt. Man ließ das Reaktionsgemisch auf Raumtemperatur abkühlen, und Diethylether wurde nachfolgend zugegeben. 25 g des gefällten Imidoylchlorids wurden durch Filtration aufgenommen. 19,0 g (2,2 Äq.) O-Trimethylsilylhydroxylamin wurden schnell zu einer Suspension des vorstehend gebildeten Imidoylchlorids in 750 ml Tetrahydrofuran gegeben, und das entstandene Gemisch wurde 20 h bei Raumtemperatur gerührt. Verdünnte Salzsäure wurde zugegeben, und das Gemisch wurde 10 Minuten bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde mit Essigsäureethylester verdünnt, und vorsichtig mit gesättigter Natriumhydrogencarbonatlösung basisch eingestellt. Die Schichten wurden getrennt, und die organische Phase wurde über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und unter Vakuum konzentriert. 14,7 g des Rohprodukts wurden mit Essigsäureethylester verrieben, wobei 12,7 g Amidoxim bereitgestellt wurden. Das Amidoxim wurde in THF gelöst und 5,2 g (1,1 Äq.) Kaliumbutoxid wurden in einer Portion zugegeben. Das Reaktionsgemisch wurde 2 h bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde mit Wasser und Essigsäureethylester verdünnt. Die organische Schicht wurde aufgenommen und mit Wasser und Salzlösung gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und unter Vakuum konzentriert. Der Rückstand wurde mit Essigsäureethylester verrieben, wobei 7,5 g (63%) der Titelverbindung bereitgestellt wurden. Die Titelverbindung wird aus Methanol umkristallisiert, Smp. 249-250ºC.

Analyse:

Berechnet für C&sub1;&sub3;H&sub8;F&sub3;N&sub3;O: 55,92% C 2,89% H 15,05% N
Gefunden: 55,76% C 2,73% H 15,13% N BEISPIEL 31

5-Trifluormethyl-3-[4-(3-pyridinylamino)-1,2-benzisoxazol

10,7 g (35,8 mmol) syn,anti-2-Fluor-5-trifluormethylphenyl-4-pyridinylaminomethanonoxim wurden in 400 ml THF gelöst, und 4,4 g (1,1 Äq.) Kaliumbutoxid wurden in einer Portion zugegeben. Das Reaktionsgemisch wurde 6 h bei Raumtemperatur unter Stickstoff gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde mit Wasser und Essigsäureethylester verdünnt. Die organische Schicht wurde aufgenommen und mit Wasser und Salzlösung gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und unter Vakuum konzentriert. Verreiben mit Essigsäureethylester stellte 7,0 g (70%) der Titelverbindung bereit. Die Titelverbindung wird aus Methanol umkristallisiert, Smp. > 280ºC.

Analyse:

Berechnet für C&sub1;&sub3;H&sub8;F&sub3;N&sub3;O: 55,92% C 2,89% H 15,05% N
Gefunden: 55,88% C 2,69% H 15,01% N BEISPIEL 32

6-Methoxy-3-14-(3-brompyridinyl)amino]-1,2-benzisoxazol

1,8 g (1,1 Äq.) N-Bromsuccinimid wurde in einer Portion zu einer Aufschlämmung von 2,2 g (9,1 mmol) 6-Methoxy-3-[4-pyridinylamino]-1,2-benzisoxazol und 3,0 g Silicagel 60 in 50 ml Tetrachlorkohlenstoff gegeben. Das Gemisch wurde 1 h unter Rückfluss erhitzt und nachfolgend über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde filtriert, und das Filtrat wurde mit wässrigem Natriumthiosulfat gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, filtriert und unter Vakuum konzentriert. Der Rückstand wurde auf einem Chromatographen Prep 500 (Silicagel, 2% Methanol/Essigsäureethylester) gereinigt, wobei 0,97 g (33%) der Titelverbindung bereitgestellt wurden. Die Titelverbindung wird aus Methanol umkristallisiert, Smp. 152-153ºC.

Analyse:

Berechnet für C&sub1;&sub3;H&sub1;&sub0;BrN&sub3;O&sub2;: 48,77% C 3,15% H 13, 13% N
Gefunden: 48,60% C 3,24% H 13, 13% N BEISPIEL 33

6-Methoxy-3-[4-(3,5-dibrompyridinyl)amino]-1,2-benzisoxazol

0,95 g (26%) der Titelverbindung werden auf eine Art und Weise, die dem in Beispiel 32 beschriebenen Verfahren entspricht, aus 2,2 g (9,1 mmol) 6-Methoxy-3-[4-pyridinylamino]-1,2-benzisoxazol hergestellt. Die Titelverbindung wird aus Methanol umkristallisiert, Smp. 180-181ºC. BEISPIEL 34

5-Methoxy-3-(4-pyridinylamino)-1,2-benzisoxazol

1,2 g (20%) der Titelverbindung (nach der Umkristallisation aus Acetonitril, Smp. 248-251ºC) werden auf eine Art und Weise, die dem in Beispiel 25 beschriebenen Verfahren entspricht, aus 9,39 g (38,2 mmol) 2-Fluor-5-methoxy-N-4-pyridinylbenzamid hergestellt. Im letzten Schritt wird die Zwischenverbindung in N-Methylpyrrolidinon auf ungefähr 100ºC erhitzt, wobei die Titelverbindung bereitgestellt wird. BEISPIEL 35

3-(4-Pyridinylamino)-7-trifluormethyl-1,2-benzisoxazol

4,35 g (76%) der Titelverbindung (nach der Umkristallisation aus Acetonitril, 248- 249ºC (Zers.)) werden auf eine Art und Weise, die dem in Beispiel 30 beschriebenen Verfahren entspricht, aus 10 g (35,2 mmol) 2-Fluor-N-(4-pyridinyl)-3-trifluormethylbenzamid hergestellt. BEISPIEL 36

7-Methoxy-3-(4-pvridinylamino)-1,2-benzisoxazol

3,0 g (65%) der Titelverbindung (nach der Umkristallisation aus Acetonitril, 226- 227ºC) werden auf eine Art und Weise, die dem in Beispiel 30 beschriebenen Verfahren entspricht, aus 25 g (102 mmol) 2-Fluor-3-methoxy-N-4-pyridinylbenzamid hergestellt. Im letzten Schritt wird die Zwischenverbindung in N-Methylpyrrolidinon auf ungefähr 100ºC erhitzt, wobei die Titelverbindung bereitgestellt wird. BEISPIEL 37

3-(4-Pyridinylamino)-1,2-benzisoxazol-7-olhydrobromidmonohydrat

Eine Lösung von 3 g (12,4 mmol) 7-Methoxy-3-[(4-pyridinyl)amino]-1,2-benzisoxazol in 124 ml eines Gemisches aus 48%iger HBr und Essigsäure, 1 : 1, wurde 24 h unter Rückfluss erhitzt. Nachfolgend ließ man das Gemisch auf Raumtemperatur abkühlen, und das gefällte Produkt wurde durch Filtration aufgenommen. Der weiße Feststoff wurde mit Diethylether gewaschen und unter Vakuum getrocknet, wobei 3,1 g (78%) der Titelverbindung, Smp. 270-273ºC, bereitgestellt wurden.

Analyse:

Berechnet für C&sub1;&sub2;H&sub1;&sub2;BrN&sub3;O&sub3;: 44,19% C 3,71% H 12,88% N
Gefunden: 43,79% C 3,79% H 12,84% N BEISPIEL 38

4-Fluor-3-(4-pyridinylamino)-1,2-benzisoxazol

2,1 g (43%) der Titelverbindung werden auf eine Art und Weise, die dem in Beispiel 25 beschriebenen Verfahren entspricht, aus 5 g (21,4 mmol) 2,6-Difluor-N-4-pyridinylbenzamid hergestellt. Die Titelverbindung wird aus heißem Essigsäureethylester umkristallisiert, Smp. 160-161ºC.

Analyse:

Berechnet für C&sub1;&sub2;H&sub8;FN&sub3;O: 62,88% C 3,52% H 18,33% N
Gefunden: 62,72% C 3,71% H 18,21% N BEISPIEL 39

7-Fluor-3-[1-phenylmethyl-N-4(1H)-pyridiniminyl]-1,2-benzisoxazolhydrobromid

Ein Gemisch aus 0,70 g (3,05 mmol) 7-Fluor-3-[(4-pyridinyl)amino]-1,2-benzisoxazol und 0,52 g (3,05 mmol) Benzylbromid in 15 ml Acetonitril wurde 1,5 h unter Rückfluss erhitzt. Nachfolgend ließ man das Gemisch auf Raumtemperatur abkühlen, und das gefällte Produkt wurde durch Filtration aufgenommen. Der weiße Feststoff wurde mit Diethylether gewaschen und unter Vakuum getrocknet, wobei 1,16 g (95%) der Titelverbindung, Smp. > 300ºC, bereitgestellt wurden.

Analyse:

Berechnet für C&sub1;&sub9;H&sub1;&sub5;BrFN&sub3;O: 57,02% C 3,78% H 10,50% N
Gefunden: 56,78% C 3,67% H 10,73% N BEISPIEL 40

3-[1-(2-Pronenyl)-N-4(1H)-pyridiniminyl]-1,2-benzisoxazolhydrobromid

Ein Gemisch aus 1,0 g (4,73 mmol) 3-[(4-Pyridinyl)amino]-1,2-benzisoxazol und 0,45 ml (1 Äq.) Allylbromid in 25 ml Acetonitril wurde 1 h unter Rückfluss erhitzt. Dann ließ man das Gemisch auf Raumtemperatur abkühlen, und das gefällte Produkt wurde durch Filtration aufgenommen. Der weiße Feststoff wurde mit Diethylether gewaschen und unter Vakuum getrocknet, wobei 1,15 g (73%) der Titelverbindung, Smp. 250-251ºC, bereitgestellt wurden.

Analyse:

Berechnet für C&sub1;&sub5;H&sub1;&sub4;BrN&sub3;O: 54,23% C 4,25% H 12,65% N
Gefunden: 54,05% C 4,21% H 12,58% N BEISPIEL 41

3-[1-(Phenylmethyl)-N-4(1H)-pyridiniminyl]-6-trifluormethyl-1,2-benzisoxazolhydrobromid

Ein Gemisch aus 1 g (3,58 mmol) 6-Trifluormethyl-3-(4-pyridinylamino)-1,2-benzisoxazol und 0,51 ml (1,2 Äq.) Benzylbromid in 25 ml Acetonitril wurde 1 h unter Rückfluss erhitzt. Dann ließ man das Gemisch auf Raumtemperatur abkühlen, und das gefällte Produkt wurde durch Filtration aufgenommen. Der weiße Feststoff wurde mit Diethylether gewaschen und unter Vakuum getrocknet, wobei 1,2 g (74%) der Titelverbindung, Smp. 244-245ºC, bereitgestellt wurden.

Analyse:

Berechnet für C&sub2;&sub0;H&sub1;&sub5;BrF&sub3;N&sub3;O: 53,35% C 3,36% H 9,33% N
Gefunden: 53,23% C 3,28% H 9,22% N BEISPIEL 42

3-[1-(Phenylmethyl)-N-4(1H)-pyridiniminyl]-5-trifluormethyl-1,2-benzisoxazolhydrobromid

Ein Gemisch aus 1 g (3,58 mmol) 5-Trifluormethyl-3-(4-pyridinylamino)-1,2-benzisoxazol und 0,51 ml (1,2 Äq.) Benzylbromid in 25 ml Acetonitril wurde 1 h unter Rückfluss erhitzt. Dann ließ man das Gemisch auf Raumtemperatur abkühlen, und das gefällte Produkt wurde durch Filtration aufgenommen. Der weiße Feststoff wurde mit Diethylether gewaschen und unter Vakuum getrocknet, wobei 1,3 g (81%) der Titelverbindung, Smp. 274-275ºC, bereitgestellt wurden.

Analyse:

Berechnet für C&sub2;&sub0;H&sub1;&sub5;BrF&sub3;N&sub3;O: 53,35% C 3,36% H 9,33% N
Gefunden: 53,16% C 3,34% H 9,38% N BEISPIEL 43

6-Methoxy-3-[1-phenylmethyl-N-4(1H)-3-brompyridiniminyl]-1,2-benzisoxazolhydrobromid

Ein Gemisch aus 0,7 g (2,2 mmol) 6-Methoxy-3-[4-(3-brompyridinyl)amino]-1,2- benzisoxazol und 0,31 ml (1,2 Äq.) Benzylbromid in 25 ml Acetonitril wurde 1 h unter Rückfluss erhitzt. Dann ließ man das Gemisch auf Raumtemperatur abkühlen, und das gefällte Produkt wurde durch Filtration aufgenommen. Der weiße Feststoff wurde mit Diethylether gewaschen und unter Vakuum getrocknet, wobei 0,48 g (45%) der Titelverbindung, Smp. 241-242ºC, bereitgestellt wurden.

Analyse:

Berechnet für C&sub2;&sub0;H&sub1;&sub7;Br&sub2;N&sub3;O&sub2;: 48,91% C 3,49% H 8,55% N
Gefunden: 48,75% C 3,48% H 8,52% N BEISPIEL 44

6-Fluor-3-[1-phenylmethyl-N-4(1H)-pyridiniminyl]-1,2-benzisoxazolhydrochlorid

Ein Gemisch aus 0,70 g (3,05 mmol) 6-Fluor-3-[(4-pyridinyl)amino-1,2-benzisoxazol und 0,52 g (3,05 mmol) Benzylbromid in 15 ml Acetonitril wurde 1,5 h unter Rückfluss erhitzt. Man ließ das Gemisch auf Raumtemperatur abkühlen, und das gefällte Produkt wurde durch Filtration aufgenommen. Der weiße Feststoff wurde mit Diethylether gewaschen und unter Vakuum getrocknet, wobei 1,1 g eines weißen Pulvers bereitgestellt wurden. Das weiße Pulver wurde mit gesättigtem Natriumhydrogencarbonat behandelt, um es basisch einzustellen, und die wässrige Lösung wurde mit Essigsäureethylester extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte wurden unter Vakuum konzentriert, wobei 0,65 g der Titelverbindung in Form der freien Base bereitgestellt wurden. Die freie Base wurde in heißem Isopropanol gelöst und mit einer Lösung von HCl (g) in Isopropanol behandelt. Nach dem Abkühlen wurden 0,39 g (36%) der Titelverbindung, Smp. 267-269ºC (Zers.), durch Filtration aufgenommen.

Analyse:

Berechnet für C&sub1;&sub9;H&sub1;&sub5;ClFN&sub3;O: 64,14% C 4,25% H 11,81% N
Gefunden: 63,79% C 4,31% H 11,47% N BEISPIEL 45

3-[1-Phenylmethyl-N-4(1H)-pyridiniminyl]-7-trifluormethyl-1,2-benzisoxazolhydrobromid

Ein Gemisch aus 0,80 g (2,87 mmol) 3-[(4-Pyridinyl)amino]-7-trifluormethyl-1,2- benzisoxazol und 0,49 g (2,87 mmol) Benzylbromid in 15 ml Acetonitril wurde 1,5 h unter Rückfluss erhitzt. Man ließ das Gemisch auf Raumtemperatur abkühlen, und das gefällte Produkt wurde durch Filtration aufgenommen. Der weiße Feststoff wurde mit Diethylether gewaschen und unter Vakuum getrocknet, wobei 0,99 g (77%) der Titelverbindung, Smp. 275- 277ºC (Zers.), bereitgestellt wurden.

Analyse:

Berechnet für C&sub2;&sub0;H&sub1;&sub5;BrF&sub3;N&sub3;O: 53,35% C 3,36% H 9,33% N
Gefunden: 53,14% C 3,33% H 9,55% N BEISPIEL 46

5-Methoxy-3-[1-phenylmethyl-N-4(1H)-pyridiniminyl]-1,2-benzisoxazolhydrobromid

Ein Gemisch aus 0,70 g (2,9 mmol) 5-Methoxy-3-[(4-pyridinyl)amino]-1,2-benzisoxazol und 0,5 g (2,9 mmol) Benzylbromid in. 15 ml Acetonitril wurde 1,5 h unter Rückfluss erhitzt. Man ließ das Gemisch auf Raumtemperatur abkühlen, und das gefällte Produkt wurde durch Filtration aufgenommen. Der weiße Feststoff wurde mit Diethylether gewaschen und unter Vakuum getrocknet, wobei 1,09 g (91%) der Titelverbindung, Smp. 277-278º (Zers.), bereitgestellt wurden.

Analyse:

Berechnet für C&sub2;&sub0;H&sub1;&sub3;BrN&sub3;O&sub2;: 58,26% C 4,40% H 10,19% N
Gefunden: 58,11%C 4,30% H 10,32% N BEISPIEL 47

[4-(3-Benzo[d]isoxazolylimino)-1-(4H)-pyridinyl]essigsäuremethylesterhydrobromid

Ein Gemisch aus 0,9 g (4,3 mmol) 3-(4-Pyridinylamino)-1,2-benzisoxazol und 0,44 ml (1,1 Äq.) Bromessigsäuremethylester in 25 ml Acetonitril wurde 1 h unter Rückfluss erhitzt. Dann ließ man das Gemisch auf Raumtemperatur abkühlen, und das gefällte Produkt wurde durch Filtration aufgenommen. Der weiße Feststoff wurde mit Diethylether gewaschen und unter Vakuum getrocknet, wobei 1,1 g (70%) der Titelverbindung, Smp. 235-236ºC, bereitgestellt wurden.

Analyse:

Berechnet für C&sub1;&sub5;H&sub1;&sub4;BrN&sub3;O&sub3;: 49,47% C 3,87% H 11,54% N
Gefunden: 49,48% C 3,90% H 11,67% N BEISPIEL 48

7-Methoxy-3-[1-phenylmethyl-N-4(1H)-pyridiniminyl]-1,2-benzisoxazolhydrobromid

Ein Gemisch aus 0,70 g (2,9 mmol) 7-Methoxy-3-[(4-pyridinyl)amino]-1,2-benzisoxazol und 0,5 g (2,9 mmol) Benzylbromid in 15 ml Acetonitril wurde 1,5 h unter Rückfluss erhitzt. Dann ließ man das Gemisch auf Raumtemperatur abkühlen, und das gefällte Produkt wurde durch Filtration aufgenommen. Der weiße Feststoff wurde mit Diethylether gewaschen und unter Vakuum getrocknet, wobei 0,99 g (83%) der Titelverbindung, Smp. 253-254ºC (Zers.), bereitgestellt wurden.

Analyse:

Berechnet für C&sub2;&sub0;H&sub1;&sub8;BrN&sub3;O&sub2;: 58,26% C 4,40% H 10,19% N
Gefunden: 57,99% C 4,56% H 10,26% N BEISPIEL 49

4-Fluor-3-[1-phenylmethyl-N-4(1H)-pyridiniminyl]-1,2-benzisoxazolhydrobromidhemihydrat

Ein Gemisch aus 0,8 g (3,5 mmol) 4-Fluor-3-[(4-pyridinyl)amino]-1,2-benzisoxazol und 0,42 g (1 Äq.) Benzylbromid in 50 ml Acetonitril wurde 1 h unter Rückfluss erhitzt. Dann ließ man das Gemisch auf Raumtemperatur abkühlen, und das gefällte Produkt wurde durch Filtration aufgenommen. Der weiße Feststoff wurde mit Diethylether gewaschen, wobei 0,8 g (57%) der Titelverbindung bereitgestellt wurden. Die Titelverbindung wird aus Methanol/Isopropanol umkristallisiert, Smp. 200-201ºC.

Analyse:

Berechnet für C&sub1;&sub9;H&sub1;&sub5;BrFN&sub3;O · 0,5 H&sub2;O: 55,75% C 3,95% H 10,27% N
Gefunden: 56,11%C 4,03% H 10,51% N BEISPIEL 50

6-Fluor-3-[1-methyl-N-4(1H)-pyridiniminyl]-1,2-benzisoxazolhydroiodid

Ein Gemisch aus 1,43 g (6,24 mmol) 6-Fluor-3-[(4-pyridinyl)amino]-1,2-benzisoxazol und 0,89 g (6,24 mmol) Methyliodid in 30 ml Acetonitril wurde 1,5 h unter Rückfluss erhitzt. Dann ließ man das Gemisch auf Raumtemperatur abkühlen, und das gefällte Produkt wurde durch Filtration aufgenommen. Der schwach gelbe Feststoff wurde mit Diethylether gewaschen und unter Vakuum getrocknet, wobei 1,93 g (83%) der Titelverbindung, Smp. 272-275ºC (Zers.), bereitgestellt wurden.

Analyse:

Berechnet für C&sub1;&sub3;H&sub1;&sub1;FIN&sub3;O: 42,07% C 2,99% H 11,32% N
Gefunden: 42,07% C 2,92% H 11,31% N BEISPIEL 51

6-Methoxy-3-[1-methyl-N-4(1H)-pyridiniminyl]-1,2-benzisoxazolhydroiodid

Ein Gemisch aus 1,1 g (4,56 mmol) 6-Methoxy-3-[(4-pyridinyl)amino]-1,2-benzisoxazol und 0,65 g (4,56 mmol) Methyliodid in 20 ml Acetonitril wurde 1,5 h unter Rückfluss erhitzt. Dann ließ man das Gemisch abkühlen, und das gefällte Produkt wurde durch Filtration aufgenommen. Der schwach gelbe Feststoff wurde mit Diethylether gewaschen und unter Vakuum getrocknet, wobei 1,5 g (86%) der Titelverbindung, Smp. 262-264ºC (Zers.), bereitgestellt wurden.

Analyse:

Berechnet für C&sub1;&sub4;H&sub1;&sub4;IN&sub3;O&sub2;: 43,88% C 3,68% H 10,97% N
Gefunden: 43,77% C 3,58% H 10,96% N BEISPIEL 52

3-[1-(trans-3-Phenyl-2-propenyl)-N-4(1H)-pyridiniminyl]-1,2-benzisoxazolhydrobromid

Ein Gemisch aus 1,0 g (4,73 mmol) 3-[(4-Pyridinyl)amino]-1,2-benzisoxazol und 0,93 g (1 Äq.) Cinnamylbromid in 25 ml Acetonitril wurde 1 h unter Rückfluss erhitzt. Dann ließ man das Gemisch abkühlen, und das gefällte Produkt wurde durch Filtration aufgenommen. Der weiße Feststoff wurde mit Diethylether gewaschen und unter Vakuum getrocknet, wobei 1,8 g (93%) der Titelverbindung, Smp. 243-244ºC, bereitgestellt wurden.

Analyse:

Berechnet für C&sub2;&sub1;H&sub1;&sub8;BrN&sub3;O: 61,78% C 4,44% H 10,29% N
Gefunden: 61,67% C 4,27% H 10,34% N BEISPIEL 53

3-[1-[2-(1,3-Dioxalan)ethyl]-N-4(1H)-pyridiniminyl]-1,2-benzisoxazolhydrobromid

Ein Gemisch aus 1,2 g (5,7 mmol) 3-(4-Pyridinylamino)-1,2-benzisoxazol und 0,73 ml (1,1 Äq.) 2-(2-Bromethyl)-1,3-dioxolan in 25 ml Acetonitril wurde 1 h unter Rückfluss erhitzt. Dann ließ man das Gemisch abkühlen, und das gefällte Produkt wurde durch Filtration aufgenommen. Der weiße Feststoff wurde mit Diethylether gewaschen und unter Vakuum getrocknet, wobei 0,95 g (42%) der Titelverbindung bereitgestellt wurden. Die Titelverbindung wurde aus Ethanol umkristallisiert, Smp. 220-221ºC.

Analyse:

Berechnet für C&sub1;&sub7;H&sub1;&sub8;BrN&sub3;O&sub3;: 52,05% C 4,63% H 10,71% N
Gefunden: 51,86% C 4,51% H 10,52% N BEISPIEL 54

7-Chlor-3-[4-(pyridinyl)amino]-1,2-benzisothiazol

2,2 Äq. 4-Chlorpyridinhydrochlorid werden zu 1 Äq. 3-Amino-7-chlor-1,2-benzisothiazol in N-Methylpyrrolidon gegeben. Das Gemisch wird 1,5 h bei 130ºC gerührt. Das entstandene Gemisch wird abgekühlt, und dann werden gesättigte Natriumhydrogencarbonatlösung und Wasser zugegeben. Die Titelverbindung wird in Essigsäureethylester extrahiert, und die vereinigten organischen Extrakte werden mit Wasser und Salzlösung gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und unter Vakuum konzentriert. Der Rückstand wird durch Säulenchromatographie auf Silicagel gereinigt, wobei die Titelverbindung bereitgestellt wird. BEISPIEL 55

7-Chlor-3-[1-phenylmethyl-N-4(1H)-pyridiniminyl]-1,2-benzisothiazolhydrobromid

1 Äq. 7-Chlor-3-[4-(pyridinyl)amino]-1,2-benzisothiazol und 1 Äq. Benzylbromid werden in Acetonitril vereinigt und 1,5 h unter Rückfluss erhitzt. Dann läßt man das Gemisch auf Raumtemperatur abkühlen, und das gefällte Produkt wird durch Filtration aufgenommen und unter Vakuum getrocknet, wobei die Titelverbindung bereitgestellt wird. REAKTIONSSCHEMA

Claims

1. Verbindung der Formel

in der R&sub1; ein Wasserstoffatom, einen C&sub1;-C&sub8;-Alkyl-, C&sub3;-C&sub7;-Alkenyl-, C&sub3;-C&sub7;-Alkinyl-, C&sub3;-C&sub1;&sub0;- Cycloalkyl-, -C(=O)O-C&sub1;-C&sub8;-Alkylrest, eine 1,3-Dioxolan-, Phenyl-, Cinnamyl- oder mit einem C&sub1;-C&sub8;-Alkyl-, C&sub1;-C&sub8;-Alkoxyrest, einem Halogenatom, einer Hydroxyl-, Nitro- oder Trifluormethylgruppe substituierte Phenylgruppe bedeutet; Q ein Wasserstoff-, Halogenatom, einen C&sub1;-C&sub8;-Alkylrest oder eine Nitrogruppe darstellt; X ein Sauerstoff oder Schwefelatom bedeutet; Z ein Wasserstoffatom, einen C&sub1;-C&sub8;-Alkyl-, C&sub1;-C&sub8;-Alkoxyrest, eine Hydroxylgruppe, ein Halogenatom, eine Nitro- oder Trifluormethylgruppe darstellt; n 1 bis 12 ist; die geometrischen Isomere, die optischen Isomere oder die pharmazeutisch verträglichen Salze davon.

2. Verbindung nach Anspruch 1, wobei R&sub1; ein Wasserstoffatom, einen C&sub1;-C&sub8;-Alkyl-, C&sub3;-C&sub7;-Alkenyl-, C&sub3;-C&sub7;-Alkinyl-, C&sub3;-C&sub1;&sub0;-Cycloalkylrest, eine Phenyl- oder mit einem C&sub1;-C&sub8;- Alkyl-, Niederalkoxyrest, einem Halogenatom, einer Hydroxyl-, Nitro- oder Trifluormethylgruppe substituierte Phenylgruppe bedeutet.

3. Verbindung nach Anspruch 2, wobei X ein Sauerstoffatom darstellt, und R&sub1; ein Wasserstoffatom oder einen C&sub1;-C&sub8;-Alkylrest bedeutet.

4. Verbindung nach Anspruch 2, wobei X ein Sauerstoffatom darstellt, und R&sub1; eine Phenyl- oder mit einem Niederalkyl-, Niederalkoxyrest, einem Halogenatom, einer Hydroxyl-, Nitro- oder Trifluormethylgruppe substituierte Phenylgruppe bedeutet.

5. Verbindung nach Anspruch 2, die

6-Chlor-3-[1-propyl-N-4(1H)-pyridiniminyl]-1,2-benzisoxazol,

3-[1-(4,4-Dimethylpentyl)-N-4(1H)-pyridiniminyl]-1,2-benzisoxazol,

3-[1-(Phenylmethyl)-N-4(1H)-pyridiniminyl]-1,2-benzisoxazol,

3-[1-(2-Phenylethyl)-N-4(1H)-pyridiniminyl]-1,2-benzisoxazol,

3-[1-(3-Phenylpropyl)-N-4(1H)-pyridiniminyl]-1,2-benzisoxazol oder

3-[1-(4-Phenylbutyl)-N-4(1H)-pyridiniminyl]-1,2-benzisoxazol ist.

6. Verbindung nach Anspruch 1, die

[4-(3-Benzo [d]isoxazolylimino)-1-(4H)-pyridinyl]essigsäuremethylester, 3-[1-(trans-3-Phenyl-2-propenyl)-N-4(1H)-pyridiniminyl]-1,2-benzisoxazol oder 3-[1-[2-(1,3-Dioxalan)ethyl]-N-4(1H)-pyridiniminyl]-1,2-benzisoxazol ist.

7. Verwendung einer Verbindung nach Anspruch 1 zur Herstellung eines Arzneimittels zur Linderung von Gedächtnisstörungen oder Depressionen.

8. Verwendung einer Verbindung der Formel:

in der Q ein Wasserstoff-, Halogenatom, einen Niederalkylrest oder eine Nitrogruppe darstellt; X ein Sauerstoff oder Schwefelatom bedeutet; Z ein Wasserstoffatom, einen C&sub1;-C&sub8;-Alkyl-, C&sub3;-C&sub7;-Alkoxyrest, eine Hydroxylgruppe, ein Halogenatom, eine Nitro- oder Trifluormethylgruppe darstellt; der optischen Isomere oder pharmazeutisch verträglichen Salze davon zur Herstellung eines Arzneimittels zur Linderung von Gedächtnisstörungen.

9. Arzneimittel, umfassend ein Adjuvans und eine wirksame Menge einer Verbindung nach Anspruch 1 als Wirkstoff.

10. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel:

in der R&sub1; ein Wasserstoffatom, einen C&sub1;-C&sub8;-Alkyl-, C&sub3;-C&sub7;-Alkenyl-, C&sub3;-C&sub7;-Alkinyl-, C&sub3;-C&sub1;&sub0;- Cycloalkyl-, -C(=O)O-C&sub1;-C&sub8;-Alkylrest, eine 1,3-Dioxolan-, Phenyl-, Cinnamyl- oder mit einem C&sub1;-C&sub8;-Alkyl-, C&sub1;-C&sub8;-Alkoxyrest, einem Halogenatom, einer Hydroxyl-, Nitro- oder Trifluormethylgruppe substituierte Phenylgruppe bedeutet; Q ein Wasserstoff-, Halogenatom, einen C&sub1;-Cg-Alkylrest oder eine Nitrogruppe darstellt; X ein Sauerstoff oder Schwefelatom bedeutet; Z ein Wasserstoffatom, einen C&sub1;-C&sub8;-Alkyl-, C&sub1;-C&sub8;-Alkoxyrest, eine Hydroxylgruppe, ein Halogenatom, eine Nitro- oder Trifluormethylgruppe darstellt; n 1 bis 12 ist; der geometrischen Isomere, der optischen Isomere oder der pharmazeutisch verträglichen Salze davon, umfassend das Alkylieren einer Verbindung der Formel:

in der Q, X und Z wie vorstehend definiert sind, mit einer Verbindung der Formel:

Hal-(CH&sub2;)nR&sub1;

in der Hal ein Chlor- oder Bromatom bedeutet, und n und R&sub1; wie vorstehend definiert sind.