JP2002536291A - ２−（４−アリール又はヘテロアリール−ピペラジン−１−イルメチル）−１ｈ−インドール誘導体 - Google Patents

２−（４−アリール又はヘテロアリール−ピペラジン−１−イルメチル）−１ｈ−インドール誘導体

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マイフシャク，マーク・ジェローム
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ゾーン，ステヴィン・ハワード
ロルレマ，ハンス
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Abstract

(57)【要約】 本発明は、a、Ｔ、Ｖ、Ｘ、Ｙ、Ｚ、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7、Ｒ 8及びＲ9が次式のように定義されている式（Ｉ）の化合物、その製剤的に許容される塩、及びそのような化合物又はその塩を含有する医薬組成物に関する。 【化１】

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】
【発明の属する技術分野】
発明の背景 本発明は、中枢性ドパミン作用活性を有する2−（4−アリール又はヘテロアリ
ール−ピペラジン−1−イルメチル）−1Ｈ−インドール誘導体に関する。このよ
うな化合物は中枢神経系（Central Nervous Systems、ＣＮＳ）障害の治療に
有用である。本発明はまた哺乳類、特にヒトの上記障害の治療においてそのよう
な化合物を使用する方法、及びそのために有用な医薬組成物に関する。
【０００２】
【従来の技術及び発明が解決しようとする課題】
ドパミン受容体が動物体内の多くの機能にとって重要であるらしいことが一般
に知られている。例えば、これら受容体の機能変化は、精神病、薬物嗜癖、強迫
異常、双極性異常、視覚、嘔吐、睡眠、摂食、学習、記憶、性行動、免疫応答及
び血圧の調節の発生に関係する。これら受容体は非常に多くの薬理学的現象を制
御するので、そのすべてが現在知られているわけではないが、Ｄ4ドパミン受容
体に選好的に作用する化合物には、ヒトにおいて広範囲の治療効果を発揮し得る
可能性がある。
【０００３】
【課題を解決するための手段】
互変異性体、鏡像異性体及び許容される酸付加塩の形態を包含する、本発明の
2−（4−アリール又はヘテロアリール−ピペラジン−1−イルメチル）−1Ｈ−イ
ンドール誘導体は、中枢に作用するＤ4−ドパミン受容体作動薬であり、故に認
知強化剤及びパーキンソン病、アルツハイマー病、学習及び記憶異常のようなＣ
ＮＳ疾患の治療薬として有用である。本発明のもう1つの特徴は、パーキンソン
病、アルツハイマー病、注意不足障害及び学習・記憶異常のようなＣＮＳ疾患の
治療において、Ｌ−ドーパのようなＤ1、Ｄ2、Ｄ3又はＤ5ドパミン受容体作動薬
及びＤ2作動薬とともに本発明の化合物を組み合わせたものの使用を考慮する。
【０００４】 発明の要約 本発明は以下の式の化合物、又はその製剤的に許容される塩に関する。
【０００５】
【化３】
【０００６】 式中、破線は所望により形成してもよい二重結合を表し、 aは0又は1であり、aが0であるとき、ＸはＶの隣の炭素と所望により二重結合
を形成してもよく； ＶはＣＨＲ10であり、ここでＲ10は水素又は（Ｃ1〜Ｃ6）アルキルであり； Ｔは窒素又はＣＨであり； Ｘは窒素又はＣＲ11であり、ここでＲ11は水素、（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、（Ｃ 1 〜Ｃ6）アルコキシ、ヒドロキシ又はシアノであり； Ｙ及びＺはそれぞれ独立して窒素又はＣＲ12であり、ここでＲ12は水素、クロ
ロ、ブロモ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、シアノ、（Ｃ1〜Ｃ6 ）アルコキシ又は（Ｃ1〜Ｃ6）アルキルであり； Ｒ1は水素、フルオロ、クロロ、ブロモ、トリフルオロメチル、トリフルオロ
メトキシ、シアノ又は（Ｃ1〜Ｃ6）アルキルであり； Ｒ2、Ｒ6、Ｒ7、Ｒ8及びＲ9は水素、フルオロ、クロロ、ブロモ、トリフルオ
ロメチル、トリフルオロメトキシ、シアノ、（Ｃ1〜Ｃ6）アルコキシ及び（Ｃ1
〜Ｃ6）アルキルからそれぞれ独立して選択され； Ｒ3及びＲ4はそれぞれ独立して水素又は（Ｃ1〜Ｃ6）アルキルであり； Ｒ5は水素、（Ｃ1〜Ｃ6）アルコキシ、トリフルオロメチル、シアノ、（Ｃ1〜
Ｃ6）アルキル又はＲ13ＣＯ−であり、ここでＲ13はアミノ、（Ｃ1〜Ｃ6）アル
キルアミノ、（（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル）2アミノ、（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、（Ｃ6 〜Ｃ10）アリールであり； 又は、aが1であるとき、Ｒ1及びＲ10はそれらが結合している炭素と一緒にな
って式：
【０００７】
【化４】
【０００８】 ｛式中、破線は所望により形成してもよい結合を表し； Ｔ、Ｘ、Ｙ、Ｚ、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7、Ｒ8及びＲ9は上記のように
定義され； bは0又は1であり； Ａ及びＢはそれぞれ独立してＣＨ、ＣＨ2、酸素、イオウ、ＮＨ又は窒素であ
り； 但し、Ｘが窒素であるとき、ＸＶ間の所望の二重結合は存在せず； 但し、bが0であるとき、ＡＢ間の所望の二重結合は存在せず；及び bが1であるとき、Ａ及びＢはともに酸素又はイオウになり得ない。
【０００９】 本明細書で使用されるように、「アルキル」という用語は、他に断らなければ
、直鎖、分岐鎖又は環状の成分又はそれらの組み合わせを有する一価の飽和炭化
水素基を包含する。
【００１０】 本明細書で使用されるように、「アルコキシ」という用語は、「アルキル」が
上記に定義されているＯ−アルキル基を包含する。
【００１１】 本明細書で使用されるように、「治療する」という用語は、そのような用語が
適用される障害又は病態、又はそのような障害又は病態の1種又はそれ以上の症
状を逆転、軽減、（その進行を）阻害又は予防することに言及する。本明細書で
使用されるように、「治療」という用語は、「治療する」がすぐ上で定義されて
いるように、治療する行為に言及する。
【００１２】 本明細書で言及されるように、「ドパミン系の障害」という用語は、ドパミン
介在性の神経伝達を変化させる（即ち、増加又は減少させる）ことによってその
治療が実効化又は促進され得る障害に言及する。
【００１３】 従って、体内のドパミン受容体サブタイプ、特にドパミンＤ4受容体に対する
リガンドである、本発明に準拠した化合物は、ドパミン系の障害の治療に有用で
ある。
【００１４】 式Ｉの化合物はキラル中心を有し、それ故異なる鏡像異性の形態で存在し得る
。本発明は、式Ｉの化合物のあらゆる光学異性体及び立体異性体、及びそれらの
混合物に関する。
【００１５】 式Ｉの好ましい化合物は、Ｘが窒素であるものを包含する。 他の好ましい式Ｉの化合物は、Ｙ及びＺがそれぞれＣＲ12であるもの（ここで
Ｒ12は水素又はフルオロである）を包含する。
【００１６】 他の好ましい式Ｉの化合物は、Ｒ2が水素、フルオロ又はクロロであるものを
包含する。
【００１７】 他の好ましい式Ｉの化合物は、Ｒ3、Ｒ4及びＲ5が水素であるものを包含する
。
【００１８】 他の好ましい式Ｉの化合物は、Ｒ7がフルオロ又はクロロであるものを包含す
る。
【００１９】 他の好ましい式Ｉの化合物は、Ｒ9がフルオロ、クロロ、ブロモ又はアルコキ
シであるものを包含する。
【００２０】 より好ましい式Ｉの化合物は、Ｘが窒素であり；Ｙ及びＺがそれぞれＣＲ13で
あり（ここでＲ13は水素又はフルオロである）；Ｒ2が水素、フルオロ又はクロ
ロであり；Ｒ3、Ｒ4及びＲ5が水素であり；Ｒ7がフルオロ又はクロロであり；及
びＲ9がフルオロ、クロロ、ブロモ又はアルコキシであるものを包含する。
【００２１】 式Ｉの特定の好ましい化合物は以下を包含する： 2−［4−（3−トリフルオロメチル−フェニル）−ピペラジン−1−イルメチル
］−1Ｈ−インドール； 5−フルオロ−2−［4−（3−トリフルオロメチル−フェニル）−ピペラジン−
1−イルメチル］−1Ｈ−インドール； 5−フルオロ−2−［4−（4−フルオロ−フェニル）−ピペラジン−1−イルメ
チル］−1Ｈ−インドール； 5−フルオロ−2−［4−（4−フルオロ−フェニル）−ピペラジン−1−イルメ
チル］−1Ｈ−インドール； 5−フルオロ−2−（4−ピリジン−2−イル−ピペラジン−1−イルメチル）−1
Ｈ−インドール； 2−［4−（6−クロロ−ピペラジン−3−イル）−ピペラジン−1−イルメチル
］−5−フルオロ−1Ｈ−インドール； 5−フルオロ−2−（4−［5’−フルオロ］ピリジン−2−イル−ピペラジン−1
−イルメチル）−1Ｈ−インドール； 2−（4−ピリジン−2−イル−ピペラジン−1−イルメチル）−1Ｈ−アザイン
ドール； 5−フルオロ−2−（4−ピリジン−2−イル−ピペラジン−1−イルメチル）−1
Ｈ−アザインドール；及び 2−［4−（4−フルオロ−フェニル）−ピペラジン−1−イルメチル］−1Ｈ−
アザインドール。
【００２２】 本発明はまた、障害の治療に有効である式Ｉに記載のＤ4ドパミン受容体選択
的化合物又はその製剤的に許容される塩のある量を哺乳動物へ投与することを含
んでなる、哺乳動物の精神障害（情動精神病、精神***病及び***情緒的異常症
）、運動障害（神経遮断薬による錐体外路系の副作用、神経弛緩性悪性症候群、
遅発性異常運動症、ジル・ド・ラ・トゥレット症候群、パーキンソン病又はハン
チントン病）、胃腸障害（胃酸分泌又は嘔吐）、化学薬品乱用、化学薬品依存、
物質乱用、血管及び心臓血管系の障害（鬱血性心不全及び高血圧）、眼の障害及
び睡眠障害を包含するドパミン系の障害を治療する方法に関する。
【００２３】 本発明はまた、障害の治療に有効である式Ｉに記載のＤ4ドパミン受容体選択
的化合物又はその製剤的に許容される塩のある量を、1種又はそれ以上のＤ1、Ｄ
2、Ｄ3又はＤ5ドパミン受容体作動薬とともに哺乳動物へ投与することを含んで
なる、哺乳動物の精神障害（情動精神病、精神***病及び***情緒的異常症）、
運動障害（神経遮断薬による錐体外路系の副作用、神経弛緩性悪性症候群、遅発
性異常運動症、ジル・ド・ラ・トゥレット症候群、パーキンソン病又はハンチン
トン病）、胃腸障害（胃酸分泌又は嘔吐）、化学薬品乱用、化学薬品依存、物質
乱用、血管及び心臓血管系の障害（鬱血性心不全及び高血圧）、眼の障害及び睡
眠障害を包含するドパミン系の障害を治療する方法に関する。
【００２４】 本発明はまた、障害の治療に有効である式Ｉに記載のＤ4ドパミン受容体選択
的化合物又はその製剤的に許容される塩のある量を哺乳動物へ投与することを含
んでなる、哺乳動物の精神障害（情動精神病、精神***病及び***情緒的異常症
）、運動障害（神経遮断薬による錐体外路系の副作用、神経弛緩性悪性症候群、
遅発性異常運動症、ジル・ド・ラ・トゥレット症候群、パーキンソン病又はハン
チントン病）、胃腸障害（胃酸分泌又は嘔吐）、化学薬品乱用、化学薬品依存、
物質乱用、血管及び心臓血管系の障害（鬱血性心不全及び高血圧）、眼の障害及
び睡眠障害を包含するドパミン系の障害を治療する医薬組成物に関する。
【００２５】 本発明はまた、障害の治療に有効である式Ｉに記載のＤ4ドパミン受容体選択
的化合物又はその製剤的に許容される塩をのある量を、1種又はそれ以上のＤ1、
Ｄ2、Ｄ3又はＤ5ドパミン受容体作動薬とともに哺乳動物へ投与することを含ん
でなる、哺乳動物の精神障害（情動精神病、精神***病及び***情緒的異常症）
、運動障害（神経遮断薬による錐体外路系の副作用、神経弛緩性悪性症候群、遅
発性異常運動症、ジル・ド・ラ・トゥレット症候群、パーキンソン病又はハンチ
ントン病）、胃腸障害（胃酸分泌又は嘔吐）、化学薬品乱用、化学薬品依存、物
質乱用、血管及び心臓血管系の障害（鬱血性心不全及び高血圧）、眼の障害及び
睡眠障害を包含するドパミン系の障害を治療する医薬組成物に関する。
【００２６】 発明の詳細な説明 以下の反応スキームは、本発明の化合物の製造を示す。特に断らなければ、以
下に続く反応スキーム及び考察におけるa、Ｔ、Ｖ、Ｘ、Ｙ、Ｚ、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3 、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7、Ｒ8及びＲ9は上記のように定義される。
【００２７】
【化５】
【００２８】
【化６】
【００２９】 反応スキーム1の反応1において、式ＩＩＩ及びＩＶの化合物は結合して対応す
る式Ｉの化合物を形成する。まず、塩化メチレンのような極性の非プロトン性溶
媒において、塩酸Ｏ−，Ｎ−ジメチルヒドロキシルアミン、ジシクロヘキシルカ
ルボジイミド及びトリエチルアミンのような塩基でＩＩＩを処置する。こうして
形成されるヒドロキサミドの中間体を、テトラヒドロフランのような極性の非プ
ロトン性溶媒において、水素化アルミニウムリチウムのような還元剤を使用して
還元する。こうして形成されるアルデヒド中間体の還元アミノ化は、トリアセト
キシボロヒドリドナトリウム及びジクロロエタンのような極性非プロトン性溶媒
の存在下で、このアルデヒドを式ＩＶの化合物と反応させることによって達成さ
れる。この反応混合物を、不活性気体の下で、室温で約40時間〜約56時間、好ま
しくは約48時間撹拌する。
【００３０】 反応スキーム2の反応1では、ジイソプロピルエチルアミン、カルボジイミド又
は脱水剤、及び塩化メチレンのような極性非プロトン性溶媒の存在下で、又は環
状及び非環状モノ及びジアルキルアミド、（Ｃ1〜Ｃ4）アルコール、ハロゲン化
溶媒又は非環状及び環状アルキルエーテルの組み合わせ物のような有機溶媒又は
水の組み合わせ物を所望により含有する混合物の形態で、約0℃〜約150℃、好ま
しくは約0℃又はこの溶媒混合物の沸点において、式ＶＩの化合物（ここでＬは
クロロ、ブロモ、メトキシ、又はパラニトロフェニルエステル、ヒドロキシベン
ゾトリアゾールエステル、Ｎ−ヒドロキシスクシンイミドエステルのような任意
の活性化エステル誘導体又はヒドロキシのような脱離基である）及びＩＶを反応
させることにより、ＶＩとＩＶを結合して対応する式Ｖのメタノン化合物を形成
する。アルカリ炭酸塩、三級アミン又は類似の試薬のような酸受容体の追加は有
用であり得る。
【００３１】 反応スキーム2の反応2では、テトラヒドロフランのような極性非プロトン性溶
媒の存在下で、約10時間〜約14時間、好ましくは約12時間の間、水素化アルミニ
ウムリチウム又はボラン誘導体のような還元剤で式Ｖのメタノン化合物を還元す
ることによって、Ｖは対応する式Ｉ（ここでＲ3及びＲ4は水素である）の化合物
へ変換される。
【００３２】 上記反応のいずれでも気圧は重要ではない。0．5気圧〜3気圧の範囲の気圧が
適していて、簡便性から周囲気圧（一般に、約1気圧）が好ましい。また、反応
する特定の化合物に応じて好ましい温度が変化するそれらの反応については、好
ましい温度を明記しない。そのような反応については、特定の反応物質に好まし
い温度が、薄層クロマトグラフィーを使用して反応をモニターすることによって
決定され得る。
【００３３】 式Ｉの新規化合物及びその製剤的に許容される塩（本明細書の「本発明の治療
化合物」）は、ドパミン作用薬として有用である、即ち、それらはヒトを包含す
る哺乳動物においてドパミン介在性の神経伝達を変化させる能力を有する。故に
それらは、ドパミン介在性の神経伝達の増加又は減少によって治療又は予防が実
効化又は促進され得る哺乳動物の多様な病態の治療における治療薬として機能し
得る。
【００３４】 本来塩基性である式Ｉの化合物は、様々な無機酸及び有機酸とともに多種多様
な塩を形成し得る。このような塩は動物への投与について製剤的に許容されなけ
ればならないが、実際は、先ず式Ｉの化合物を反応混合物から製剤的に許容され
ない塩として単離し、次いで後者をアルカリ試薬で処置してフリーの塩基化合物
へ単に変換し、次いで後者のフリー塩基を製剤的に許容される酸付加塩へ変換す
ることがしばしば望ましい。本発明の塩基化合物の酸付加塩は、水性溶媒又はメ
タノールやエタノールのような適切な有機溶媒に溶けた選択される鉱酸又は有機
酸の実質的に同等な量で塩基化合物を処置することによって容易に製造される。
溶媒を注意深く蒸発させると、所望される固体の塩がすぐに得られる。所望され
る酸塩はまた、有機溶媒に溶けたフリー塩基の溶液へ適切な鉱酸又は有機酸を加
えることにより、析出され得る。
【００３５】 本発明の治療化合物は、経口的、経皮的（例えば、パッチの使用を介して）、
腸管外的又は局所的に投与され得る。経口投与が好ましい。一般に、上記化合物
は、最も望ましくは1日あたり約0．1mg〜約1000mgまで、又は症例によっては1日
あたり1mg〜1000mgの範囲の投与量で投与されるが、治療される人間の体重及び
状態、及び選択される特定の投与ルートに依存して投与量は変化し得る。上記範
囲の下限以下の投与レベルが十分以上である症例もあれば、有害な副作用を起こ
すことなくさらに多くの投与量が使用され得る症例もある。ただし、そのような
より多くの投与量は、初めは1日数回分の少ない用量に分けて投与される。
【００３６】 本発明の治療化合物は、単独でか又は製剤的に許容される担体又は希釈剤と組
み合わせて上記2種のルートのいずれかにより投与され得て、そのような投与は
単回又は複数回の投与量で実施され得る。より特定すると、本発明の新規治療化
合物は、多種多様な剤形で投与され得る、即ち、それらは、錠剤、カプセル、飴
剤、トローチ、硬キャンディ、粉末、噴霧剤、クリーム、塗剤、坐剤、ゼリー、
ゲル、ペースト、ローション、軟膏、エリキシル剤、シロップ等の形態で、様々
な製剤的に許容される不活性担体と複合され得る。そのような担体は、例えば、
固体の希釈剤又は充填剤、滅菌した水性媒体及び様々な無毒の有機溶媒を包含す
る。さらに、経口の医薬組成物は適切にも甘味及び／又は香りをつけられ得る。
【００３７】 経口投与には、微結晶セルロース、クエン酸ナトリウム、炭酸カルシウム、リ
ン酸二カルシウム及びグリシンのような様々な賦形剤を含有する錠剤が、デンプ
ン（好ましくはコーン、ポテト又はタピオカのデンプン）、アルギン酸及びある
種の複合ケイ酸塩のような様々な崩壊剤、並びにポリビニルピロリドン、スクロ
ース、ゼラチン及びアカシアのような造粒結合剤とともに利用され得る。さらに
、ステアリン酸マグネシウム、ラウリル硫酸ナトリウム及びタルクのような潤滑
剤が錠剤化の目的のためにしばしば非常に有用である。同様のタイプの固体組成
物はまたゼラチンカプセルの充填剤として利用され得るが、これに関連した好ま
しい材料はまたラクトース又は乳糖、並びに高分子量のポリエチレングリコール
を包含する。水性懸濁液及び／又はエリキシル剤が経口投与に所望される場合、
活性成分は様々な甘味剤又は芳香剤、着色物質又は色素、及び所望ならば、乳化
剤及び／又は懸濁剤、並びに水、エタノール、プロピレングリコール、グリセリ
ン及びそれらの様々な組み合わせのような希釈剤とともに複合され得る。
【００３８】 腸管外投与のためには、ごま油又は落花生油のいずれか又は水性プロピレング
リコールに溶けた本発明の化合物の溶液が利用され得る。水性溶液は適切にも必
要ならば緩衝化されるべきであり、液体希釈液は先ず等張化されるべきである。
これら水性溶液は静脈注射の目的に適している。油状の溶液は、関節内、筋肉内
及び皮下注射の目的に適している。これらすべての溶液を無菌条件下で調製する
ことは、当業者に知られている標準的な製剤技術によって容易に達成される。
【００３９】 さらに、皮膚の炎症状態を治療する時には本発明の化合物を局所的に投与する
ことも可能であり、このことは、好ましくはクリーム、ゼリー、ゲル、ペースト
、軟膏等を介して、標準的な薬物治療に準拠してなされ得る。
【００４０】 哺乳類のドパミン受容体に結合する化合物の能力、及びクローン細胞系で発現
されるヒトドパミンＤ4受容体サブタイプに［3Ｈ］−スピペロンが結合するのを
阻害する本発明の化合物の相対的な能力を、以下の方法を使用して測定した。
【００４１】 Ｄ4受容体に結合する能力 Ｄ4受容体結合能の定量は、Van Tolら（Nature，1991，350，610）によって
記載された。ヒトドパミンＤ4受容体を発現するクローン細胞系を採取し、5mＭ
ＥＤＴＡ、1．5mＭ塩化カルシウム（ＣaＣl2）、5mＭ 塩化マグネシウム（mg
Ｃl2）、5mＭ 塩化カリウム（ＫＣl）及び120mＭ 塩化ナトリウム（ＮaＣl）
を含有する50mＭ トリス：ＨＣl緩衝液（pＨ7．4，4℃）にて均質化（ポリトロ
ン）する。このホモジネートを10〜15分間48，000gで遠心分離し、得られるペレ
ットを150〜250mg／mlの濃度で緩衝液に再懸濁する。飽和実験では、組織ホモジ
ネートのアリコート0．75mlを、全量1mlで、22℃、30〜120分間、増加濃度の［3 Ｈ］−スピペロン（70．3Ｃi／mmol；最終濃度10〜3000pＭ）とともに、同一3検
体でインキュベートする。競合的結合実験では、膜0．75mlを加えてアッセイを
開始し、指定濃度の競合リガンド（10-14〜10-3Ｍ）及び／又は［3Ｈ］−スピペ
ロン（100〜300pＭ）とともに22℃で60〜120分間、同一2検体でインキュベート
する。Brandel細胞採取器を通す高速濾過によってアッセイを停止させ、Sunahar
a，R．K．ら（Nature，1990，346，76）に記載されるようにして、フィルターを
トリチウムについてモニターする。すべての実験について、特異的な［3Ｈ］−
スピペロン結合とは1〜10mＭ（＋）−ブタクラモールによって阻害されるものと
して定義される。結合データは非線形最小2乗曲線適合法によって分析する。実
施例の化合物をこのアッセイで試験し、いずれも［3Ｈ］−スピペロン置換につ
いて2マイクロモルより少ない結合親和性（Ｋi）を有することが見出された。
【００４２】 cＡＭＰ形成のヒトＤ4受容体モジュレーション ヒトＤ4．4ドパミン受容体を発現するチャイニーズハムスター卵巣細胞をDr．
H．Van Tol（Clarke Institute of Psychiatry，トロント）より入手し、2
．5％ウシ胎仔血清（熱不活性化していない）、2．5％ウマ血清（熱不活性化し
ている）及びGeneticin 500μg／mlを補充した最少必須アルファ培地（ギブコ
）において集密状態になるまで増殖させた。単層を破砕し、細胞を5mＭエチレン
ジアミンテトラ酢酸（ＥＤＴＡ）で取り除き、5mＭ塩化マグネシウム、30mＭヒ
ドロキシエチルピペラジン−Ｎ−エタンスルホン酸（ＨＥＰＥＳ）、300μＭ 3
−イソブチル−1−メチル−キサンチン（ＩＢＭＸ、ホスホジエステラーゼ阻害
剤）及び5．6mＭデキストロースを含有するリン酸緩衝化生理食塩水に再懸濁し
た。5μＭフォルスコリン（アデニル酸シクラーゼ活性化物質）、フォルスコリ
ン＋試験化合物又はキンピロール（Ｄ4受容体作動薬）又はフォルスコリン＋キ
ンピロール＋拮抗薬のいずれかへ細胞（約200，000個／管）を11分間さらした。
拮抗薬を用いる実験では、作動薬チャレンジに先立つ11分間、細胞を拮抗薬にさ
らした。作動薬活性を判定するために、作動薬キンピロールの不在下で試験化合
物の効力が使用された。Ｄ4作動薬は、Ｄ4受容体拮抗薬によって逆転され得るc
ＡＭＰ蓄積の阻害をもたらす。6Ｎ過塩素酸を追加して反応を止め、5Ｎ水酸化カ
リウム及び2Ｍトリス緩衝液でサンプルを中和した。市販の競合的結合キット（
アマシャム）を使用してサイクリックＡＭＰのレベルを測定した。濃度−反応曲
線の直線回帰分析によってＩＣ50値を計算した。Ｋi＝ＩＣ50／（1＋［作動薬］
／［作動薬のＥＣ50］）の等式（MinnemanとJohnson，1984）を使用してＫi値を
算定した。
【００４３】 本発明は以下の実施例によって具体的に示されるが、その詳細に限定されるこ
とはない。
【００４４】
【実施例】
実施例1 2−［4−（6−クロロ−ピペラジン−3−イル）−ピペラジン−1−イルメチル］
−5−フルオロ−1Ｈ−インドール 塩化メチレン35mlに溶けた5−フルオロ−2−インドールカルボン酸5gm、塩酸
Ｏ−，Ｎ−ジメチルヒドロキシルアミン2．74gm、トリエチルアミン3．89ml及び
ジクロロヘキシルカルボジイミド5．76gmの混合物を、褐色の沈殿物が形成され
るまで、周囲温度で撹拌する。この固体を濾過して除き、残渣を濃縮してＳiＯ2
（25％）ＥtＯＡc／ヘキサンにて精製し、Ｎ−Ｏ−ジメチル−2−インドールヒ
ドロキサミド3．6gm（64％）を得る。
【００４５】 Ｎ−Ｏ−ジメチル−2−インドールヒドロキサミド3．9gmを、5分間かけてＬi
ＡlＨ40．67gm／テトラヒドロフラン30mlの冷懸濁液（−40℃）へ加える。この
混合液を1時間（−40℃〜−30℃）撹拌し、硫酸ナトリウムの飽和水溶液で処置
した後、周囲温度まで温める。固体の硫酸ナトリウムを加えた後、溶媒を分離し
、固形の沈殿物が形成されるまで濃縮する（5−フルオロ−2−インドールカルボ
キシアルデヒド2．94gm）。
【００４６】 ジクロロエタン50mlに溶けた4−（5−クロロ−フェニル）−ピペラジン0．96g
m、5−フルオロ−2−インドールカルボキシアルデヒド1．0gm及びトリアセトキ
シボロヒドリド1．2gmの混合物を、窒素下周囲温度で、48時間撹拌する。溶媒を
除去し、残渣をＥtＯＡc100mlとＮaＯＨ（1Ｎ）20mlの間に分画する。有機層を
水（2x20ml）及び鹹水（1x10ml）で洗浄し、濃縮する。残渣をＳiＯ2（溶出液：
5％メタノール／塩化メチレン）にて精製し、mp（融点）204〜205℃を有するク
リーム色の固形物質1．02gmを得る。
【００４７】 実施例2 5−フルオロ−（1Ｈ−インドール−2−イル）−［4−（3−トリフルオロメチル
−フェニル）−ピペラジン−1−イル］−メタノン 塩化メチレン10mlに溶けた5−フルオロ−2−インドールカルボン酸クロリド1
．0mmol、メタ−トリフルオロメチルフェニルピペラジン230mg及びジイソプロピ
ルエチルアミン129mgの混合物を12時間周囲温度に保つ。水を加え、有機層を分
離し、水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮して表題化合物296mgを得る
。ＭＰ：198℃。
【００４８】 実施例3 5−フルオロ−2−［4−（3−トリフルオロメチル−フェニル）−ピペラジン−1
−イルメチル］−1Ｈ−インドール塩酸塩 5−フルオロ−（1Ｈ−インドール−2−イル）−［4−（3−トリフルオロメチ
ル−フェニル）−ピペラジン−1−イル］−メタノン275mgの無水テトラヒドロフ
ラン5ml溶液を不活性気体環境下に保ち、周囲温度において1Ｍ水素化リチウムア
ルミニウム／テトラヒドロフラン溶液2．11mlで処置する。12時間後，この混合
液を15％水酸化ナトリウム溶液78μlで処置し、さらに水234μlで処置する。硫
酸マグネシウムを加えた後、有機層を分離し、黄色の油（240mg）になるまで濃
縮する。この油をエーテルに溶かし、塩酸のエーテル溶液で処置すると、沈殿物
が形成される。沈殿物を回収し、真空乾燥する。
【００４９】 実施例4以降の表題化合物は、実施例1〜3に記載の方法と同じ方法によって製
造された。
【００５０】 実施例4 2−［4−（3−トリフルオロメチル−フェニル）−ピペラジン−1−イルメチル］ −1Ｈ−インドール−5−オール ＭＰ：188〜190℃；ＨＲＳＭＳ 375．15。
【００５１】 実施例5 2−［4−（3−トリフルオロメチル−フェニル）−ピペラジン−1−イルメチル］ −1Ｈ−インドール ＭＰ：192〜194℃；ＨＲＳＭＳ 359．15。
【００５２】 実施例6 （1Ｈ−インドール−2−イル）−［4−（2−ニトロ−フェニル）−ピペラジン− 1−イル］−メタノン ＭＰ：186〜189℃。
【００５３】 実施例7 （5−フルオロ−1Ｈ−インドール−2−イル）−［4−（2−ニトロ−フェニル）
−ピペラジン−1−イル］−メタノン ＭＰ：184〜188℃。
【００５４】 実施例8 （5−フルオロ−1Ｈ−インドール−2−イル）−［4−（3−トリフルオロメチル
−フェニル）−ピペラジン−1−イル］−メタノン ＭＰ：198℃。
【００５５】 実施例9 3−［4−（1Ｈ−インドール−2−イルメチル）−ピペラジン−1−イル］−ベン
ゾ［d］イソチアゾール ＭＰ：150〜152℃；ＨＲＳＭＳ 348．12。
【００５６】 実施例10 5−フルオロ−2−［4−（3−トリフルオロメチル−フェニル）−ピペラジン−1
−イルメチル］−1Ｈ−インドール ＭＰ：196〜197℃；ＨＲＳＭＳ 377．148。
【００５７】 実施例11 2−（4−ナフタレン−1−イル−ピペラジン−1−イルメチル）−1Ｈ−インドー
ル ＭＰ：238〜239℃；ＨＲＳＭＳ 341．19。
【００５８】 実施例12 2−［4−（2−ニトロ−フェニル）−ピペラジン−1−イルメチル］−1Ｈ−イン
ドール ＭＰ：210〜211℃；ＨＲＳＭＳ 336．16。
【００５９】 実施例13 5−フルオロ−2−［4−（2−ニトロ−フェニル）−ピペラジン−1−イルメチル
］−1Ｈ−インドール ＭＰ：236℃；ＨＲＳＭＳ 354．14。
【００６０】 実施例14 5−フルオロ−2−（4−ナフタレン−1−イル−ピペラジン−1−イルメチル）−1 Ｈ−インドール ＭＰ：249〜250℃；ＨＲＳＭＳ 359．18。
【００６１】 実施例15 5−フルオロ−2−（4−ピリジン−2−イル−ピペラジン−1−イルメチル）−1Ｈ −インドール ＭＰ：242℃；ＨＲＳＭＳ 310．15。
【００６２】 実施例16 5−フルオロ−2−［4−（4−フルオロ−フェニル）−ピペラジン−1−イルメチ
ル］−1Ｈ−インドール ＭＰ：。
【００６３】 実施例17 5−フルオロ−2−（4−ピリミジン−2−イル−ピペラジン−1−イルメチル）−1 Ｈ−インドール ＭＰ：199℃；ＨＲＳＭＳ 311．16。
【００６４】 実施例18 （5−フルオロ−1Ｈ−インドール−2−イル）−（4−ピリジン−2−イル−ピペ
ラジン−1−イル）−メタノン ＭＰ：214〜218℃。
【００６５】 実施例19 2−（4−ピリジン−2−イル−ピペラジン−1−イルメチル）−1Ｈ−インドール
ＭＰ： 実施例20 （1Ｈ−インドール−2−イル）−（4−ピリジン−2−イル−ピペラジン−1−イ
ル）−メタノン ＭＰ：198〜200℃。
【００６６】 実施例21 2−（4−ピリジン−2−イル−ピペラジン−1−イルメチル）−1Ｈ−インドール 13Ｃ ＮＭＲ（ＣＤＣl3，75ＭＨz）d 45．29，53．03，55．96，77．44，10
1．94，107．29，110．91，113．52，119．70，120．28，121．69，128．40，13
5．53，136．37，137．61，148．00，159．55。
【００６７】 1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣl3，250ＭＨz）d 2．6（m，4Ｈ），3．6（m，4Ｈ），3
．7（s，2Ｈ），6．4（s，1Ｈ），6．7（m，2Ｈ），7．1−7．6（m，4Ｈ），8．
2（m，1Ｈ），8．7（br．s，1Ｈ）。
【００６８】 ＧＣ−ＭＳ，tR＝4．468min．，Ｍ+＝292，（Ｍ−162）＝130 実施例22 （2’α，3’aβ，6’aβ）−1−（4−フルオロ−フェニル）−4−（5’−フェ
ニル−1’，2’，3’，3’a，4’，6’a−ヘキサヒドロ−ペンタレン−2’−イ
ル）−ピペラジン・二塩酸塩 ＭＰ：250〜253℃。Ｃ24Ｈ27ＦＮ2・2ＨＣl・0．75Ｈ2Ｏの計算値：Ｃ，66．28
；Ｈ，7．07；Ｎ，6．44。実測値：Ｃ，66．18；Ｈ，6．76；Ｎ，6．56。
【００６９】 実施例23 （2’α，3’aβ，5’α，6’aβ）−5’−［4−（4−フルオロ−フェニル）−
ピペラジン−1−イル］−2’−フェニル−オクタヒドロ−ペンタレン−2’−オ
ール・マレイン酸塩 ＭＰ：206〜207．5℃。Ｃ24Ｈ29ＦＮ2Ｏ・0．75Ｃ4Ｈ4Ｏ4・0．75Ｈ2Ｏの計算値
：Ｃ，67．41；Ｈ，7．02；Ｎ，5．82。実測値：Ｃ，67．24；Ｈ，6．77；Ｎ，5
．68。
【００７０】 実施例24 （2’α，3’aβ，5’α，6’aβ）−1−（4−フルオロ−フェニル）−4−（5’ −フェニル−オクタヒドロ−ペンタレン−2’−イル）−ピペラジン・二塩酸塩 ＭＰ：255〜256．5℃。Ｃ24Ｈ29ＦＮ2・2ＨＣl・0．25Ｈ2Ｏの計算値：Ｃ，65．
23；Ｈ，7．18；Ｎ，6．34。実測値：Ｃ，65．40；Ｈ，7．02；Ｎ，6．38。
【００７１】 実施例25 （2’α，3’aβ，5’α，6’aβ）−2−フルオロ−4−［4−（5’−ヒドロキシ −5’−フェニル−オクタヒドロ−ペンタレン−2’−イル）−ピペラジン−1−
イル］−ベンゾニトリル・マレイン酸塩 ＭＰ：207〜207．5℃。Ｃ25Ｈ28ＦＮ3Ｏ・Ｃ4Ｈ4Ｏ4の計算値：Ｃ，66．78；Ｈ
，6．18；Ｎ，8．06。実測値：Ｃ，66．64；Ｈ，6．06；Ｎ，8．14。
【００７２】 実施例26 （2’α，3’aβ，5’α，6’aβ）−2−フルオロ−4−［4−（3’，3’a，4’
，5’，6’，6’a−ヘキサヒドロスピロ［イソベンゾフラン−1（3Ｈ），2’（1 ’Ｈ）−ペンタレン］−5’−イル）−1−ピペラジニル］−ベンゾニトリル・マ レイン酸塩 ＭＰ：221〜221．5℃。Ｃ26Ｈ28ＦＮ3Ｏ・Ｃ4Ｈ4Ｏ4・0．5Ｈ2Ｏの計算値：Ｃ，
66．41；Ｈ，6．13；Ｎ，7．74。実測値：Ｃ，66．33；Ｈ，6．26；Ｎ，7．61。
【００７３】 実施例27 （2’α，3’aβ，5’α，6’aβ）−5’−［4−（2−メトキシ−フェニル）−
ピぺラジン−1−イル］−2’−フェニル−オクタヒドロ−ペンタレン−2’−オ
ール・マレイン酸塩 ＭＰ：188〜189℃。Ｃ25Ｈ32Ｎ2Ｏ2・Ｃ4Ｈ4Ｏ4の計算値：Ｃ，68．48；Ｈ，7．
13；Ｎ，5．51。実測値：Ｃ，68．64；Ｈ，7．10；Ｎ，5．81。
【００７４】 実施例28 （2’α，3’aβ，5’α，6’aβ）−2−（4−フルオロ−フェニル）−5’−［4 −（5−フルオロ−ピリミジン−2−イル］−ピペラジン−1−イル］−オクタヒ
ドロ−ペンタレン−2’−オール・マレイン酸塩 ＭＰ：219．5〜220℃。Ｃ22Ｈ26Ｆ2Ｎ4Ｏ・Ｃ4Ｈ4Ｏ4・0．5Ｈ2Ｏの計算値：Ｃ
，59．41；Ｈ，5．94；Ｎ，10．66。実測値：Ｃ，59．76；Ｈ，5．89；Ｎ，10．
65。
【００７５】 実施例29 （2’α，3’aβ，5’α，6’aβ）−2−フルオロ−4−｛4−［5’−（4−フル
オロ−フェニル）−5’−ヒドロキシ−オクタヒドロ−ペンタレン−2’−イル］ −ピペラジン−1−イル｝−ベンゾニトリル・マレイン酸塩 ＭＰ：204〜204．5℃。Ｃ25Ｈ27Ｆ2Ｎ3Ｏ・Ｃ4Ｈ4Ｏ4・Ｈ2Ｏの計算値：Ｃ，62
．47；Ｈ，5．97；Ｎ，7．54。実測値：Ｃ，62．77；Ｈ，5．74；Ｎ，7．58。
【００７６】 実施例30 （2’α，3’aβ，5’α，6’aβ）−2’−（4−フルオロ−フェニル）−5’−
［4−（4−フルオロ−フェニル）−ピペラジン−1−イル］−オクタヒドロ−ペ
ンタレン−2’−オール・マレイン酸塩 ＭＰ：209〜209．5℃。Ｃ24Ｈ28Ｆ2Ｎ2Ｏ・Ｃ4Ｈ4Ｏ4の計算値：Ｃ，65．36；Ｈ
，6．27；Ｎ，5．54。実測値：Ｃ，65．65；Ｈ，6．25；Ｎ，5．34。
【００７７】 実施例31 （2’α，3’aβ，6’aβ）−5−フルオロ−2−［4−（5’−フェニル−1’，2
’，3’，3’a，4’，6’a−ヘキサヒドロ−ペンタレン−2’−イル）−ピペラ
ジン−1−イル］−ピリミジン・マレイン酸塩 ＭＰ：202〜203℃。Ｃ22Ｈ25ＦＮ4・Ｃ4Ｈ4Ｏ4の計算値：Ｃ，64．99；Ｈ，6．0
8；Ｎ，11．66。実測値：Ｃ，64．67；Ｈ，6．00；Ｎ，11．79。
【００７８】 実施例32 （2’α，3’aβ，6’aβ）−2−フルオロ−4−［4−（5’−フェニル−1’，2
’，3’，3’a，4’，6’a−ヘキサヒドロ−ペンタレン−2’−イル）−ピペラ
ジン−1−イル］−ベンゾニトリル・マレイン酸塩 ＭＰ：172〜173℃。Ｃ25Ｈ26ＦＮ3・Ｃ4Ｈ4Ｏ4の計算値：Ｃ，69．17；Ｈ，6．0
0；Ｎ，8．34。実測値：Ｃ，69．06；Ｈ，5．88；Ｎ，8．57。
【００７９】 実施例33 （2’α，3’aβ，5’α，6’aβ）−5−フルオロ−2−［4−（5’−フェニル− オクタヒドロ−ペンタレン−2’−イル）−ピぺラジン−1−イル］−ピリミジン ・マレイン酸塩 ＭＰ：211．5〜212℃。Ｃ22Ｈ27ＦＮ4・Ｃ4Ｈ4Ｏ4の計算値：Ｃ，64．72；Ｈ，6
．48；Ｎ，11．61。実測値：Ｃ，64．67；Ｈ，6．43；Ｎ，11．82。
【００８０】 実施例34 （2’α，3’aβ，5’α，6’aβ）−2−フルオロ−4−［4−（5’−フェニル− オクタヒドロ−ペンタレン−2’−イル）−ピぺラジン−1−イル］−ベンゾニト リル・マレイン酸塩 ＭＰ：195〜196℃。Ｃ25Ｈ28ＦＮ3・Ｃ4Ｈ4Ｏ4の計算値：Ｃ，68．89；Ｈ，6．3
8；Ｎ，8．31。実測値：Ｃ，68．99；Ｈ，6．47；Ｎ，8．30。
【００８１】 実施例35 （2’α，3’aβ，5’α，6’aβ）−2−フルオロ−4−｛4−［5’−（2−トリ
フルオロメチル−フェニル）−オクタヒドロ−ペンタレン−2’−イル］−ピぺ
ラジン−1−イル｝−ベンゾニトリル・マレイン酸塩 ＭＰ：192〜193℃。Ｃ26Ｈ27Ｆ4Ｎ3・Ｃ4Ｈ4Ｏ4の計算値：Ｃ，62．82；Ｈ，5．
45；Ｎ，7．33。実測値：Ｃ，62．87；Ｈ，5．22；Ｎ，7．27。
【００８２】 実施例36 （2’α，3’aβ，6’aβ）−2−フルオロ−4−｛4−［5−（2−メトキシ−フェ ニル）−1’，2’，3’，3’a，4’，6’a−ヘキサヒドロ−ペンタレン−2’−
イル］−ピペラジン−1−イル｝−ベンゾニトリル・マレイン酸塩 ＭＰ：155〜156℃。Ｃ26Ｈ28ＦＮ3Ｏ・Ｃ4Ｈ4Ｏ4・0．25Ｈ2Ｏの計算値：Ｃ，66
．96；Ｈ，6．09；Ｎ，7．81。実測値：Ｃ，67．00；Ｈ，6．05；Ｎ，7．82。
【００８３】 実施例37 （2’α，3’aβ，5’α，6’aβ）−2−フルオロ−4−｛4−［5’−（2−メト
キシ−フェニル）−オクタヒドロ−ペンタレン−2’−イル］−ピぺラジン−1− イル｝−ベンゾニトリル・マレイン酸塩 ＭＰ：176〜177℃。Ｃ26Ｈ30ＦＮ3Ｏ・Ｃ4Ｈ4Ｏ4・0．50Ｈ2Ｏの計算値：Ｃ，66
．16；Ｈ，6．48；Ｎ，7．71。実測値：Ｃ，66．20；Ｈ，6．31；Ｎ，7．69。
【００８４】 実施例38 （2’α，3’aβ，5’α，6’aβ）−2−フルオロ−4−｛4−［5’−（1Ｈ−イ
ンドール−3−イル）−オクタヒドロ−ペンタレン−2’−イル］−ピぺラジン− 1−イル｝−ベンゾニトリル・マレイン酸塩 ＭＰ：226〜227℃。Ｃ27Ｈ29ＦＮ4・Ｃ4Ｈ4Ｏ4の計算値：Ｃ，68．37；Ｈ，6．1
1；Ｎ，10．29。実測値：Ｃ，68．17；Ｈ，6．24；Ｎ，10．20。
【００８５】 実施例39 （2’α，3’aβ，5’α，6’aβ）−2−フルオロ−4−｛4−［5’−（2−メタ
ンスルホニル−フェニル）−オクタヒドロ−ペンタレン−2’−イル］−ピぺラ
ジン−1−イル｝−ベンゾニトリル・マレイン酸塩 ＭＰ：179〜180℃。Ｃ26Ｈ30ＦＮ3Ｏ2Ｓ・Ｃ4Ｈ4Ｏ4・0．25Ｈ2Ｏの計算値：Ｃ
，61．25；Ｈ，5．91；Ｎ，7．14。実測値：Ｃ，61．26；Ｈ，6．32；Ｎ，6．76
。
【００８６】 実施例40 （2’α，3’aβ，5’β，6’aβ）−2−フルオロ−4−［4−（3’，3’a，4’
，5’，6’，6’a−ヘキサヒドロスピロ［イソベンゾフラン−1（3Ｈ），2’（1 ’Ｈ）−ペンタレン］−5’−イル）−1−ピペラジニル］−ベンゾニトリル・マ レイン酸塩 ＭＰ＞260℃。Ｃ26Ｈ28ＦＮ3Ｏ・Ｃ4Ｈ4Ｏ3Ｓの計算値：Ｃ，63．14；Ｈ，6．27
；Ｎ，8．18。実測値：Ｃ，63．12；Ｈ，6．66；Ｎ，8．00。
【００８７】 実施例41 （2’α，3’aβ，5’α，6’aβ）−2−フルオロ−4−［4−（3，3’，3’a，4 ，4’，5’，6’，6’a−ヘキサヒドロスピロ［2Ｈ−1−ベンゾピラン−2，2’
（1’Ｈ）−ペンタレン］−5’−イル）−1−ピペラジニル］−ベンゾニトリル
・マレイン酸塩 ＭＰ：176〜177℃。Ｃ27Ｈ28ＦＮ3Ｏ2・Ｃ4Ｈ4Ｏ4・0．50Ｈ2Ｏの計算値：Ｃ，6
5．25；Ｈ，5．82；Ｎ，7．36。実測値：Ｃ，65．52；Ｈ，6．06；Ｎ，7．19。
【００８８】 実施例42 （2’α，3’aβ，5’β，6’aβ）−2−フルオロ−4−［4−（3，3’，3’a，4 ，4’，5’，6’，6’a−ヘキサヒドロスピロ［2Ｈ−1−ベンゾピラン−2，2’
（1’Ｈ）−ペンタレン］−5’−イル）−1−ピペラジニル］−ベンゾニトリル
・マレイン酸塩 ＭＰ：179〜180℃。Ｃ27Ｈ28ＦＮ3Ｏ2・Ｃ4Ｈ4Ｏ4の計算値：Ｃ，66．30；Ｈ，5
．74；Ｎ，7．48。実測値：Ｃ，66．17；Ｈ，6．07；Ｎ，7．34。
【００８９】 実施例43 （2’α，3’aβ，5’α，6’aβ）−2−フルオロ−4−｛4−［5’−（2−トリ
フルオロメトキシ−フェニル）−オクタヒドロ−ペンタレン−2’−イル］−ピ
ぺラジン−1−イル｝−ベンゾニトリル・マレイン酸塩 ＭＰ：126〜129℃。ＮＭＲ ＤＭＳＯ d6 δ7．70（t，Ｊ＝8．5Ｈz，1Ｈ），
7．52（d，Ｊ＝7．1Ｈz，1Ｈ），7．40−7．25（m，3Ｈ），7．09（d，Ｊ＝13．
6Ｈz，1Ｈ），6．96（d，Ｊ＝9．0Ｈz，1Ｈ），6．06（s，2Ｈ），3．73〜2．90
（br m，10Ｈ），2．65〜2．54（m，一部ＤＭＳＯの下、1Ｈ），2．46〜2．18
（m，4Ｈ），1．63〜1．42（m，4Ｈ）。
【００９０】 実施例44 （2’α，3’aβ，5’α，6’aβ）−2−フルオロ−4−｛4−［5’−（2−フル
オロ−フェニル）−オクタヒドロ−ペンタレン−2’−イル］−ピぺラジン−1− イル｝−ベンゾニトリル・マレイン酸塩 ＭＰ：179〜180．5℃。Ｃ25Ｈ27Ｆ2Ｎ3・Ｃ4Ｈ4Ｏ4の計算値：Ｃ，66．53；Ｈ，
5．97；Ｎ，8．03。実測値：Ｃ，66．62；Ｈ，6．24；Ｎ，7．98。
【００９１】 実施例45 （2’α，3’aβ，5’α，6’aβ）−2−シアノ−4−｛4−［5’−（2−フルオ
ロ−フェニル）−オクタヒドロ−ペンタレン−2’−イル］−ピぺラジン−1−イ ル｝−ベンゾニトリル・マレイン酸塩 ＭＰ：193〜194℃。Ｃ26Ｈ27ＦＮ4・Ｃ4Ｈ4Ｏ4・0．50Ｈ2Ｏの計算値：Ｃ，66．
78；Ｈ，5．98；Ｎ，10．38。実測値：Ｃ，66．99；Ｈ，6．05；Ｎ，10．34。
【００９２】 実施例46 （2’α，3’aβ，5’α，6’aβ）−2−フルオロ−4−［4−（5’−ピリジン− 2−イル−オクタヒドロ−ペンタレン−2’−イル）−ピぺラジン−1−イル］−
ベンゾニトリル・二塩酸塩 ＭＰ：203〜206℃。Ｃ24Ｈ27ＦＮ4・2ＨＣl・Ｈ2Ｏの計算値：Ｃ，59．88；Ｈ，
6．49；Ｎ，11．63。実測値：Ｃ，59．55；Ｈ，6．42；Ｎ，11．47。
【００９３】 実施例47 （2’α，3’aβ，5’α，6’aβ）−5−フルオロ−2−｛4−［5’−（2−メト
キシ−フェニル）−オクタヒドロ−ペンタレン−2’−イル］−ピぺラジン−1− イル｝−ピリミジン・マレイン酸塩 ＭＰ：183．5〜184．5℃。Ｃ23Ｈ29ＦＮ4Ｏ・Ｃ4Ｈ4Ｏ4の計算値：Ｃ，63．26；
Ｈ，6．49；Ｎ，10．93。実測値：Ｃ，63．21；Ｈ，6．71；Ｎ，10．82。
【００９４】 実施例48 （2’α，3’aβ，5’α，6’aβ）−2−フルオロ−4−｛4−［5’−（6−フル
オロ−2−オキソ−2，3−ジヒドロ−ベンゾイミダゾール−1−イル）−オクタヒ ドロ−ペンタレン−2’−イル］−ピぺラジン−1−イル｝−ベンゾニトリル・二 メシル酸塩 ＭＰ：219〜222℃。Ｃ26Ｈ27ＦＮ5Ｏ・2ＣＨ4Ｏ3Ｓの計算値：Ｃ，51．29；Ｈ，
5．38；Ｎ，10．68。実測値：Ｃ，51．84；Ｈ，5．57；Ｎ，10．64。
【００９５】 実施例49 （2’α，3’aβ，5’α，6’aβ）−2−フルオロ−4−｛4−［5’−（6−フル
オロ−2−メチルベンゾイミダゾール−1−イル）−オクタヒドロ−ペンタレン− 2’−イル］−ピぺラジン−1−イル｝−ベンゾニトリル・二メシル酸塩 ＭＰ＞260℃。Ｃ27Ｈ29Ｆ2Ｎ5・2ＣＨ4Ｏ3Ｓ・0．50Ｈ2Ｏの計算値：Ｃ，52．56
；Ｈ，5．48；Ｎ，10．57。実測値：Ｃ，52．64；Ｈ，5．71；Ｎ，10．57。
【００９６】 実施例50 （2’α，3’aβ，5’α，6’aβ）−5−フルオロ−2−［4−（3’，3’a，4’
，5’，6’，6’a−ヘキサヒドロスピロ［イソベンゾフラン−1（3Ｈ），2’（1 ’Ｈ）−ペンタレン］−5’−イル）−ピぺラジン−1−イル］−ピリミジン ＭＰ＝186℃。ＮＭＲ ＣＤＣl3，δ8．20（s，2Ｈ），7．25〜7．17（m，4Ｈ）
，7．12〜7．09（m，1Ｈ），5．00（s，2Ｈ），3．79〜3．71（m，4Ｈ），2．72
〜2．44（m，7Ｈ），2．20〜2．13（m，2Ｈ），2．17〜1．93（m，2Ｈ），1．69
〜1．67（s，2Ｈ）。
【００９７】 実施例51 （2’β，3’aβ，5’α，6’aβ）−5−フルオロ−2−［4−（3’，3’a，4’
，5’，6’，6’a−ヘキサヒドロスピロ［イソベンゾフラン−1（3Ｈ），2’（1 ’Ｈ）−ペンタレン］−5’−イル）−ピぺラジン−1−イル］−ピリミジン ＭＰ：186〜187℃。ＮＭＲ ＣＤＣl3，δ8．18（s，2Ｈ），7．26〜7．10（m，
3Ｈ），7．08〜7．06（m，1Ｈ），5．00（s，2Ｈ），3．78〜3．76（br s，4Ｈ
），2．78〜2．73（m，2Ｈ），2．66〜2．54（m，5Ｈ），2．32〜2．22（m，4Ｈ
），1．74〜1．69（m，2Ｈ），1．38〜1．29（m，2Ｈ）。
【００９８】 実施例52 （2’α，3’aβ，5’α，6’aβ）−1−フェニル−4−（3，3’，3’a，4，4’ ，5’，6’，6’a−ヘキサヒドロスピロ［2Ｈ−1−ベンゾピラン−2，2’（1’
Ｈ）−ペンタレン］−5’−イル）−ピペラジン・マレイン酸塩 ＭＰ：200〜201℃。Ｃ26Ｈ30Ｎ2Ｏ2・Ｃ4Ｈ4Ｏ4の計算値：Ｃ，69．48；Ｈ，6．
61；Ｎ，5．40。実測値：Ｃ，69．48；Ｈ，6．80；Ｎ，5．44。
【００９９】 実施例53 （2’β，3’aβ，5’α，6’aβ）−1−フェニル−4−（3，3’，3’a，4，4’ ，5’，6’，6’a−ヘキサヒドロスピロ［2Ｈ−1−ベンゾピラン−2，2’（1’
Ｈ）−ペンタレン］−5’−イル］−5’−イル）−ピペラジン・マレイン酸塩 ＭＰ：220〜221℃。Ｃ26Ｈ30Ｎ2Ｏ2・Ｃ4Ｈ4Ｏ4の計算値：Ｃ，69．48；Ｈ，6．
61；Ｎ，5．40。実測値：Ｃ，69．28；Ｈ，6．84；Ｎ，5．33。
【０１００】 実施例54 （2’α，3’aβ，5’α，6’aβ）−3−［5’−（4−フェニル−ピぺラジン−1 −イル）−オクタヒドロ−ペンタレン−2’−イル］−1Ｈ−インドール・マレイ ン酸塩 ＭＰ：232〜232．5℃。Ｃ26Ｈ31Ｎ3・Ｃ4Ｈ4Ｏ4の計算値：Ｃ，71．83；Ｈ，7．
03；Ｎ，8．38。実測値：Ｃ，71．57；Ｈ，7．38；Ｎ，8．31。
【０１０１】 実施例55 （2’α，3’aβ，6’aβ）−1−フェニル−4−（5’−フェニル−1’，2’，3
’，3’a，4’，6’a−ヘキサヒドロ−ペンタレン−2’−イル）−ピペラジン・ 二マレイン酸塩 ＭＰ：156〜157℃。Ｃ26Ｈ30Ｎ2Ｏ2・2Ｃ4Ｈ4Ｏ4の計算値：Ｃ，66．65；Ｈ，6
．29；Ｎ，4．86。実測値：Ｃ，66．27；Ｈ，6．57；Ｎ，5．00。
【０１０２】 実施例56 （2’α，3’aβ，5’α，6’aβ）−1−フェニル−4−（5’−フェニル−オク
タヒドロ−ペンタレン−2’−イル）−ピぺラジン・マレイン酸塩 ＭＰ：217〜218℃。Ｃ24Ｈ30Ｎ2・Ｃ4Ｈ4Ｏ4の計算値：Ｃ，72．70；Ｈ，7．41
；Ｎ，6．06。実測値：Ｃ，72．28；Ｈ，7．46；Ｎ，6．01。
【０１０３】 実施例57 （2’α，3’aβ，5’α，6’aβ）−6−フルオロ−2−メチル−1−［5’−（4
−フェニル−ピぺラジン−1−イル）−オクタヒドロ−ペンタレン−2’−イル］ −1Ｈ−ベンゾイミダゾール・二マレイン酸塩 ＭＰ：203〜205℃。Ｃ26Ｈ31ＦＮ4・2Ｃ4Ｈ4Ｏ4・0．50Ｈ2Ｏの計算値：Ｃ，61
．90；Ｈ，6．11；Ｎ，8．49。実測値：Ｃ，61．96；Ｈ，6．01；Ｎ，8．58。
【０１０４】 実施例58 （2’α，3’aβ，5’β，6’aβ）−1−［5’−（4−フルオロ−フェノキシ）
−オクタヒドロ−ペンタレン−2’−イル］−4−フェニル−ピぺラジン・マレイ ン酸塩 ＭＰ：177〜178℃。Ｃ24Ｈ29ＦＮ2Ｏ・Ｃ4Ｈ4Ｏ4の計算値：Ｃ，67．72；Ｈ，6
．70；Ｎ，5．64。実測値：Ｃ，67．33；Ｈ，6．82；Ｎ，5．62。
【０１０５】 実施例59 （2’α，3’aβ，5’β，6’aβ）−2−［5’−（4−フェニル−ピぺラジン−1 −イル）−オクタヒドロ−ペンタレン−2’−イル］−イソインドール−1，3−
ジオン・マレイン酸塩 ＭＰ：235．5〜236℃。Ｃ26Ｈ29Ｎ3Ｏ2・Ｃ4Ｈ4Ｏ4の計算値：Ｃ，67．78；Ｈ，
6．26；Ｎ，7．90。実測値：Ｃ，67．71；Ｈ，6．37；Ｎ，7．94。
【０１０６】 実施例60 （2’α，3’aβ，5’α，6’aβ）−Ｎ−（2−｛5’−［4−（5−フルオロ−ピ リミジン−2−イル）−ピぺラジン−1−イル］−オクタヒドロ−ペンタレン−2
’−イル｝−フェニル）−アセトアミド・マレイン酸塩 ＭＰ：211．5〜212℃。Ｃ24Ｈ30ＦＮ5Ｏ・Ｃ4Ｈ4Ｏ4の計算値：Ｃ，62．33；Ｈ
，6．35；Ｎ，12．98。実測値：Ｃ，62．07；Ｈ，6．32；Ｎ，12．87。
【０１０７】 実施例61 （2’α，3’aβ，5’α，6’aβ）−Ｎ−（2−｛5’−［4−（4−シアノ−3−
フルオロ−フェニル）−ピぺラジン−1−イル］−オクタヒドロ−ペンタレン−2 ’−イル｝−フェニル）−アセトアミド・マレイン酸塩 ＭＰ：197〜199℃。Ｃ27Ｈ31ＦＮ4Ｏ・Ｃ4Ｈ4Ｏ4の計算値：Ｃ，66．18；Ｈ，6
．27；Ｎ，9．96。実測値：Ｃ，66．06；Ｈ，6．20；Ｎ，9．89。
【０１０８】 実施例62 （2’α，3’aβ，5’α，6’aβ）−2−フルオロ−4−｛4−［5’−（2−オキ
ソ−2，3−ジヒドロ−ベンゾイミダゾール−1−イル）−オクタヒドロ−ペンタ
レン−2’−イル］−ピぺラジン−1−イル｝−ベンゾニトリル・メシル酸塩 ＭＰ＞260℃。Ｃ26Ｈ28ＦＮ5Ｏ・ＣＨ4Ｏ3Ｓ・0．50Ｈ2Ｏの計算値：Ｃ，58．89
；Ｈ，6．04；Ｎ，12．72。実測値：Ｃ，59．01；Ｈ，6．06；Ｎ，12．71。
【０１０９】 実施例63 （2’α，3’aβ，5’α，6’aβ）−1−｛5’−［4−（5−フルオロ−ピリミジ ン−2−イル）−ピぺラジン−1−イル］−オクタヒドロ−ペンタレン−2’−イ
ル｝−1，3−ジヒドロ−ベンゾイミダゾール−2−オン・メシル酸塩 ＭＰ＞260℃。Ｃ23Ｈ27ＦＮ6Ｏ・ＣＨ4Ｏ3Ｓの計算値：Ｃ，55．58；Ｈ，6．04
；Ｎ，16．20。実測値：Ｃ，55．48；Ｈ，5．87；Ｎ，16．41。
【０１１０】 実施例64 （2’α，3’aβ，5’α，6’aβ）−2−｛5’−［4−（4− シアノ−3−フルオ ロ−フェニル）−ピぺラジン−1−イル］−オクタヒドロ−ペンタレン−2’−イ ル｝−ベンズアミド・マレイン酸塩 ＭＰ：198．5〜200℃。Ｃ26Ｈ29ＦＮ4Ｏ・Ｃ4Ｈ4Ｏ4・0．50Ｈ2Ｏの計算値：Ｃ
，64．62；Ｈ，6．15；Ｎ，10．05。実測値：Ｃ，64．84；Ｈ，6．01；Ｎ，10．
03。
【０１１１】 実施例65 （2’α，3’aβ，5’α，6’aβ）−Ｎ−［5’−（4−フェニル−ピぺラジン− 1−イル）−オクタヒドロ−ペンタレン−2’−イル］−ベンズアミド・マレイン 酸塩 ＭＰ：211〜212．5℃。Ｃ25Ｈ31Ｎ3Ｏ・Ｃ4Ｈ4Ｏ4・0．25Ｈ2Ｏの計算値：Ｃ，6
8．28；Ｈ，7．01；Ｎ，8．23。実測値：Ｃ，68．17；Ｈ，6．94；Ｎ，8．18。
【０１１２】 実施例66 （2’α，3’aβ，5’β，6’aβ）−2−フルオロ−4−｛4−［5’−（4−フル
オロ−フェノキシ）−オクタヒドロ−ペンタレン−2’−イル］−ピぺラジン−1 −イル｝−ベンゾニトリル・マレイン酸塩 ＭＰ：192〜193℃。Ｃ25Ｈ27Ｆ2Ｎ3Ｏ・Ｃ4Ｈ4Ｏ4の計算値：Ｃ，64．55；Ｈ，5
．79；Ｎ，7．79。実測値：Ｃ，64．50；Ｈ，5．80；Ｎ，7．71。
【０１１３】 実施例67 （2’α，3’aβ，5’β，6’aβ）−5−フルオロ−2−｛4−［5’−（4−フル
オロ−フェノキシ）−オクタヒドロ−ペンタレン−2’−イル］−ピぺラジン−1 −イル｝−ピリミジン・マレイン酸塩 ＭＰ：192〜194℃。Ｃ22Ｈ26Ｆ2Ｎ4Ｏ・Ｃ4Ｈ4Ｏ4の計算値：Ｃ，60．46；Ｈ，5
．85；Ｎ，10．85。実測値：Ｃ，60．30；Ｈ，5．82；Ｎ，10．78。
【０１１４】 実施例68 （2’α，3’aβ，5’β，6’aβ）−2−フルオロ−4−｛4−［5’−（2−オキ
ソ−2，3−ジヒドロ−ベンゾイミダゾール−1−イル）−オクタヒドロ−ペンタ
レン−2’−イル］−ピぺラジン−1−イル｝−ベンゾニトリル・マレイン酸塩 ＭＰ：170〜177℃。ＮＭＲ ＤＭＳＯ d6 δ10．89（s，1Ｈ），7．70（t，Ｊ
＝8．4Ｈz，1Ｈ），7．30−7．23（m，1Ｈ），7．11（d，Ｊ＝13．9Ｈz，1Ｈ）
，7．04〜6．94（m，4Ｈ），6．06（s，2Ｈ），4．97〜4．82（m，1Ｈ），3．62
〜2．80（br m，10Ｈ），2．75〜2．63（m，2Ｈ），2．60〜2．50（m，一部Ｄ
ＭＳＯピークの下、1Ｈ），2．48〜2．36（m，2Ｈ），1．60（dd，Ｊ1＝12．4Ｈ
z，Ｊ2＝6．6Ｈz，2Ｈ），1．58〜1．34（m，2Ｈ）。
【０１１５】 実施例69 （2’α，3’aβ，5’α，6’aβ）−2−フルオロ−4−｛4−［5’−（3−メト
キシ−フェニル）−オクタヒドロ−ペンタレン−2’−イル］−ピぺラジン−1− イル｝−ベンゾニトリル・マレイン酸塩 ＭＰ：169〜170℃。Ｃ26Ｈ30ＦＮ3Ｏ・Ｃ4Ｈ4Ｏ4の計算値：Ｃ，67．27；Ｈ，6
．40；Ｎ，7．85。実測値：Ｃ，67．18；Ｈ，6．52；Ｎ，7．87。
【０１１６】 実施例70 （2’α，3’aβ，5’α，6’aβ）−2−フルオロ−4−｛4−［5’−（4−メト
キシ−フェニル）−オクタヒドロ−ペンタレン−2’−イル］−ピぺラジン−1− イル｝−ベンゾニトリル・マレイン酸塩 ＭＰ：186〜186．5℃。Ｃ26Ｈ30ＦＮ3Ｏ・Ｃ4Ｈ4Ｏ4・0．25Ｈ2Ｏの計算値：Ｃ
，66．71；Ｈ，6．44；Ｎ，7．78。実測値：Ｃ，66．70；Ｈ，6．60；Ｎ，7．60
。
【０１１７】 実施例71 （2’α，3’aβ，5’α，6’aβ）−2−フルオロ−4−［4−（5’−m−トルイ
ル−オクタヒドロ−ペンタレン−2’−イル）−ピぺラジン−1−イル］−ベンゾ ニトリル・マレイン酸塩 ＭＰ：198〜198．5℃。Ｃ26Ｈ30ＦＮ3・Ｃ4Ｈ4Ｏ4の計算値：Ｃ，69．35；Ｈ，6
．60；Ｎ，8．09。実測値：Ｃ，69．48；Ｈ，6．74；Ｎ，8．14。
【０１１８】 実施例72 （2’α，3’aβ，5’α，6’aβ）−2−フルオロ−4−［4−（5’−p−トルイ
ル−オクタヒドロ−ペンタレン−2’−イル）−ピぺラジン−1−イル］−ベンゾ ニトリル・マレイン酸塩 ＭＰ：194〜195℃。ＮＭＲ ＤＭＳＯ d6 δ7．70（t，Ｊ＝8．5Ｈz，1Ｈ），
7．16〜7．09（m，5Ｈ），6．96（d，Ｊ＝8．7Ｈz，1Ｈ），6．06（s，2Ｈ），3
．75〜2．85（m，11Ｈ），2．55〜2．43（m，一部ＤＭＳＯピークの下、1Ｈ），
2．40〜2．23（2．26での一重項つきm，全7Ｈ），1．63〜1．32（m，4Ｈ）。
【０１１９】 実施例73 （2’β，3’aβ，5’β，6’aβ）−1−［5’−（4−フルオロ−フェノキシ）
−オクタヒドロ−ペンタレン−2’−イル］−4−フェニル−ピぺラジン・マレイ ン酸塩 ＭＰ：174〜175℃。Ｃ24Ｈ29ＦＮ2Ｏ・Ｃ4Ｈ4Ｏ4の計算値：Ｃ，67．72；Ｈ，6
．70；Ｎ，5．64。実測値：Ｃ，67．82；Ｈ，6．83；Ｎ，5．59。
【０１２０】 実施例74 （2’α，3’aβ，5’α，6’aβ）−2−フルオロ−4−［4−（5’−o−トルイ
ル−オクタヒドロ−ペンタレン−2’−イル）−ピぺラジン−1−イル］−ベンゾ ニトリル・マレイン酸塩 ＭＰ：198〜199℃。Ｃ26Ｈ30ＦＮ3・Ｃ4Ｈ4Ｏ4の計算値：Ｃ，69．35；Ｈ，6．6
0；Ｎ，8．09。実測値：Ｃ，69．13；Ｈ，6．69；Ｎ，8．12。
【０１２１】 実施例75 （2’α，3’aβ，5’α，6’aβ）−1−フェニル−4−［5’−（3−ピロリジン −1−イルメチル−フェニル）−オクタヒドロ−ペンタレン−2’−イル］−ピペ ラジン・二マレイン酸塩 ＭＰ：163．5〜164℃。Ｃ29Ｈ39Ｎ3・2Ｃ4Ｈ4Ｏ4の計算値：Ｃ，67．15；Ｈ，7
．16；Ｎ，6．35。実測値：Ｃ，66．81；Ｈ，7．22；Ｎ，6．27。
【０１２２】 実施例76 （2’α，3’aβ，5’α，6’aβ）−5−フルオロ−2−［4−（3’，3’a，4’
，5’，6’，6’a−ヘキサヒドロ−3’a，6’a−ジメチルスピロ［イソベンゾフ ラン−1（3Ｈ），2’（1’Ｈ）−ペンタレン］−5’−イル）−1−ピペラジニル ］−ピリミジン・マレイン酸塩 ＭＰ：224．5〜225℃。Ｃ25Ｈ31ＦＮ4Ｏ・Ｃ4Ｈ4Ｏ4・0．25Ｈ2Ｏの計算値：Ｃ
，64．13；Ｈ，6．59；Ｎ，10．32。実測値：Ｃ，64．25；Ｈ，6．68；Ｎ，10．
14。
【０１２３】 実施例77 （2’β，3’aβ，5’α，6’aβ）−5−フルオロ−2−［4−（3’，3’a，4’
，5’，6’，6’a−ヘキサヒドロ−3’a，6’a−ジメチルスピロ［イソベンゾフ ラン−1（3Ｈ），2’（1’Ｈ）−ペンタレン］−5’−イル）−1−ピペラジニル ］−ピリミジン・マレイン酸塩 ＭＰ：222〜223℃。ＮＭＲ ＤＭＳＯ d6 δ8．58（s，2Ｈ），7．34〜7．30
（m，1Ｈ），7．28〜7．25（m，3Ｈ），6．04（s，2Ｈ），4．94（s，2Ｈ），3
．65〜2．75（br m，9Ｈ），2．20〜2．12（m，2Ｈ），1．94（ＡＢ四重項，Δ
ν＝37．8Ｈz，Ｊ＝13．2Ｈz，4Ｈ），1．54（br t，Ｊ＝11．7Ｈz，2Ｈ），1
．21（s，6Ｈ）。
【０１２４】 実施例78 （2’α，3’aβ，5’β，6’aβ）−4−｛4−［5’−（1，3−ジオキソ−1，3
−ジヒドロ−イソインドール−2−イル）−オクタヒドロ−ペンタレン−2’−イ ル］−ピぺラジン−1−イル｝−2−フルオロ−ベンゾニトリル・マレイン酸塩 ＭＰ：224〜224．5℃。Ｃ27Ｈ27ＦＮ4Ｏ2・Ｃ4Ｈ4Ｏ4の計算値：Ｃ，64．80；Ｈ
，5．44；Ｎ，9．75。実測値：Ｃ，64．85；Ｈ，5．56；Ｎ，9．74。
【０１２５】 実施例79 （2’α，3’aβ，5’β，6’aβ）−2−｛5’−［4−（5−フルオロ−ピリミジ ン−2−イル）−ピぺラジン−1−イル］−オクタヒドロ−ペンタレン−2’−イ
ル｝−イソインドール−1，3−ジオン・マレイン酸塩 ＭＰ：241．5〜242℃。Ｃ24Ｈ26ＦＮ5Ｏ2・Ｃ4Ｈ4Ｏ4の計算値：Ｃ，60．97；Ｈ
，5．48；Ｎ，12．70。実測値：Ｃ，60．66；Ｈ，5．55；Ｎ，12．44。
【０１２６】 実施例80 （2’α，3’aβ，5’α，6’aβ）−2−フルオロ−4−［4−（3，3’，3’a，4 ，4’，5’，6’，6’a−ヘキサヒドロスピロ［2Ｈ−6−フルオロ−1−ベンゾピ ラン−2，2’（1’Ｈ）−ペンタレン］−5’−イル］−5’−イル）−1−ピペラ ジニル］−ベンゾニトリル・マレイン酸塩 ＭＰ：219〜220℃。Ｃ24Ｈ26Ｆ2Ｎ4Ｏ2・Ｃ4Ｈ4Ｏ4・0．50Ｈ2Ｏの計算値：Ｃ，
59．46；Ｈ，5．55；Ｎ，9．90。実測値：Ｃ，59．86；Ｈ，5．70；Ｎ，9．40。
【０１２７】 実施例81 （2’β，3’aβ，5’α，6’aβ）−2−フルオロ−4−［4−（3，3’，3’a，4 ，4’，5’，6’，6’a−ヘキサヒドロスピロ［2Ｈ−6−フルオロ−1−ベンゾピ ラン−2，2’（1’Ｈ）−ペンタレン］−5’−イル］−5’−イル）−1−ピペラ ジニル］−ベンゾニトリル・マレイン酸塩 ＭＰ：216．5〜217℃。Ｃ24Ｈ26Ｆ2Ｎ4Ｏ2・Ｃ4Ｈ4Ｏ4の計算値：Ｃ，60．43；
Ｈ，5．43；Ｎ，10．07。実測値：Ｃ，60．39；Ｈ，5．47；Ｎ，9．90。
【０１２８】 実施例82 （2’α，3’aβ，5’α，6’aβ）−5−フルオロ−2−［4−（5’−o−トルイ
ル−オクタヒドロ−ペンタレン−2’−イル）−ピぺラジン−1−イル］−ピリミ ジン・マレイン酸塩 ＭＰ：204〜205℃。Ｃ23Ｈ29ＦＮ4・Ｃ4Ｈ4Ｏ4の計算値：Ｃ，65．31；Ｈ，6．7
0；Ｎ，11．28。実測値：Ｃ，65．38；Ｈ，6．77；Ｎ，11．32。
【０１２９】 実施例83 （2’β，3’aβ，5’α，6’aβ）−1−｛5’−［4−（4−フルオロ−フェニル ）−ピぺラジン−1−イル］−オクタヒドロ−ペンタレン−2’−イル｝−1，3− ジヒドロ−ベンゾイミダゾール−2−オン・マレイン酸塩 ＭＰ：217〜218℃。Ｃ25Ｈ29ＦＮ4Ｏ・Ｃ4Ｈ4Ｏ4の計算値：Ｃ，64．91；Ｈ，6
．20；Ｎ，10．44。実測値：Ｃ，64．57；Ｈ，6．28；Ｎ，10．18。
【０１３０】 実施例84 （2’β，3’aβ，5’α，6’aβ）−2−［5’−（4−フェニル−ピぺラジン−1 −イル）−オクタヒドロ−ペンタレン−2’−イルオキシ］−1Ｈ−ベンゾイミダ ゾール・マレイン酸塩 ＭＰ：161〜162℃。Ｃ25Ｈ30Ｎ4Ｏ・Ｃ4Ｈ4Ｏ4の計算値：Ｃ，67．16；Ｈ，6．6
1；Ｎ，10．80。実測値：Ｃ，67．05；Ｈ，6．66；Ｎ，10．59。
【０１３１】 実施例85 （2’α，3’aβ，5’α，6’aβ）−5−クロロ−2−｛4−［5’−（2−メトキ
シ−フェニル）−オクタヒドロ−ペンタレン−2’−イル］−ピぺラジン−1−イ ル｝−ピリミジン・マレイン酸塩 ＭＰ：199．5〜200℃。Ｃ23Ｈ29ＣlＮ4Ｏ・Ｃ4Ｈ4Ｏ4の計算値：Ｃ，61．30；Ｈ
，6．29；Ｎ，10．59。実測値：Ｃ，61．05；Ｈ，6．31；Ｎ，10．83。
【０１３２】 実施例86 （2’α，3’aβ，5’α，6’aβ）−5−クロロ−2−［4−（5’−o−トルイル
−オクタヒドロ−ペンタレン−2’−イル）−ピぺラジン−1−イル］−ピリミジ ン・マレイン酸塩 ＭＰ：200〜200．5℃。Ｃ23Ｈ29ＣlＮ4・Ｃ4Ｈ4Ｏ4の計算値：Ｃ，63．21；Ｈ，
6．48；Ｎ，10．92。実測値：Ｃ，62．97；Ｈ，6．33；Ｎ，11．29。
【０１３３】 実施例87 （2’β，3’aβ，5’α，6’aβ）−2−｛5’−［4−（3，4−ジフルオロ−フ
ェニル）−ピぺラジン−1−イル］−オクタヒドロ−ペンタレン−2’−イル｝− イソインドール−1，3−ジオン・マレイン酸塩 ＭＰ：221．5〜222℃。Ｃ26Ｈ27Ｆ2Ｎ3Ｏ2・Ｃ4Ｈ4Ｏ4の計算値：Ｃ，63．48；
Ｈ，5．51；Ｎ，7．46。実測値：Ｃ，63．28；Ｈ，5．51；Ｎ，7．64。
【０１３４】 実施例88 （2’β，3’aβ，5’α，6’aβ）−2−｛5’−［4−（4−フルオロ−フェニル ）−ピぺラジン−1−イル］−オクタヒドロ−ペンタレン−2’−イル｝−イソイ ンドール−1，3−ジオン・マレイン酸塩 ＭＰ：209〜210℃。Ｃ26Ｈ28ＦＮ3Ｏ2・Ｃ4Ｈ4Ｏ4・0．50Ｈ2Ｏの計算値：Ｃ，6
4．51；Ｈ，5．95；Ｎ，7．52。実測値：Ｃ，64．47；Ｈ，5．91；Ｎ，7．66。
【０１３５】 実施例89 （2’β，3’aβ，5’α，6’aβ）−1−｛5’−［4−（3，4−ジフルオロ−フ
ェニル）−ピぺラジン−1−イル］−オクタヒドロ−ペンタレン−2’−イル｝− 1，3−ジヒドロ−ベンゾイミダゾール−2−オン・マレイン酸塩 ＭＰ：201〜202℃。Ｃ25Ｈ28Ｆ2Ｎ4Ｏ・Ｃ4Ｈ4Ｏ4・0．50Ｈ2Ｏの計算値：Ｃ，6
1．80；Ｈ，5．90；Ｎ，9．94。実測値：Ｃ，62．10；Ｈ，5．80；Ｎ，9．56。
【手続補正書】
【提出日】平成１２年２月１５日（２０００．２．１５）
【手続補正１】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】特許請求の範囲
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【化１】 ［式中、破線は所望により形成してもよい二重結合を表し、 aは0又は1であり、aが0であるとき、ＸはＶの隣の炭素と所望により二重結合
を形成してもよく； ＶはＣＨＲ10であり、ここでＲ10は水素又は（Ｃ1〜Ｃ6）アルキルであり； Ｔは窒素又はＣＨであり； Ｘは窒素又はＣＲ11であり、ここでＲ11は水素、（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、（Ｃ 1 〜Ｃ6）アルコキシ、ヒドロキシ又はシアノであり； Ｙ及びＺはそれぞれ独立して窒素又はＣＲ12であり、ここでＲ12は水素、クロ
ロ、ブロモ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、シアノ、（Ｃ1〜Ｃ6 ）アルコキシ又は（Ｃ1〜Ｃ6）アルキルであり； Ｒ1は水素、フルオロ、クロロ、ブロモ、トリフルオロメチル、トリフルオロ
メトキシ、シアノ又は（Ｃ1〜Ｃ6）アルキルであり； Ｒ2、Ｒ6、Ｒ7、Ｒ8及びＲ9は水素、フルオロ、クロロ、ブロモ、トリフルオ
ロメチル、トリフルオロメトキシ、シアノ、（Ｃ1〜Ｃ6）アルコキシ及び（Ｃ1
〜Ｃ6）アルキルからそれぞれ独立して選択され； Ｒ3及びＲ4はそれぞれ独立して水素又は（Ｃ1〜Ｃ6）アルキルであり； Ｒ5は水素、（Ｃ1〜Ｃ6）アルコキシ、トリフルオロメチル、シアノ、（Ｃ1〜
Ｃ6）アルキル又はＲ13ＣＯ−であり、ここでＲ13はアミノ、（Ｃ1〜Ｃ6）アル
キルアミノ、（（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル）2アミノ、（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、（Ｃ6 〜Ｃ10）アリールであり； 又は、aが1であるとき、Ｒ1及びＲ10はそれらが結合している炭素と一緒にな
って式：
【化２】 ｛式中、破線は所望により形成してもよい結合を表し； Ｔ、Ｘ、Ｙ、Ｚ、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7、Ｒ8及びＲ9は上記のように
定義され； bは0又は1であり； Ａ及びＢはそれぞれ独立してＣＨ、ＣＨ2、酸素、イオウ、ＮＨ又は窒素であ
り； 但し、Ｘが窒素であるとき、ＸＶ間の所望の二重結合は存在せず； 但し、bが0であるとき、ＡＢ間の所望の二重結合は存在せず；及び bが1であるとき、Ａ及びＢはともに酸素又はイオウになり得ない｝ の化合物を形成しうる］である化合物、又はその製剤的に許容される塩。
【請求項２１】 ドパミン系の障害が精神障害、運動障害、胃腸障害、化学
薬品乱用、化学薬品依存、物質乱用、血管及び心臓血管系の障害、眼の障害及び
睡眠障害を包含する、請求項20に記載の医薬組成物。
【手続補正書】
【提出日】平成１３年１１月９日（２００１．１１．９）
【手続補正１】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】特許請求の範囲
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【化１】 ［式中、破線は所望により形成してもよい二重結合を表し、 aは0又は1であり、aが0であるとき、ＸはＶの隣の炭素と所望により二重結合
を形成してもよく； ＶはＣＨＲ10であり、ここでＲ10は水素又は（Ｃ1〜Ｃ6）アルキルであり； Ｔは窒素又はＣＨであり； Ｘは窒素又はＣＲ11であり、ここでＲ11は水素、（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、（Ｃ 1 〜Ｃ6）アルコキシ、ヒドロキシ又はシアノであり； Ｙ及びＺはそれぞれ独立して窒素又はＣＲ12であり、ここでＲ12は水素、クロ
ロ、ブロモ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、シアノ、（Ｃ1〜Ｃ6 ）アルコキシ又は（Ｃ1〜Ｃ6）アルキルであり； Ｒ1は水素、フルオロ、クロロ、ブロモ、トリフルオロメチル、トリフルオロ
メトキシ、シアノ又は（Ｃ1〜Ｃ6）アルキルであり； Ｒ2、Ｒ6、Ｒ7、Ｒ8及びＲ9は水素、フルオロ、クロロ、ブロモ、トリフルオ
ロメチル、トリフルオロメトキシ、シアノ、（Ｃ1〜Ｃ6）アルコキシ及び（Ｃ1
〜Ｃ6）アルキルからそれぞれ独立して選択され； Ｒ3及びＲ4はそれぞれ独立して水素又は（Ｃ1〜Ｃ6）アルキルであり； Ｒ5は水素、（Ｃ1〜Ｃ6）アルコキシ、トリフルオロメチル、シアノ、（Ｃ1〜
Ｃ6）アルキル又はＲ13ＣＯ−であり、ここでＲ13はアミノ、（Ｃ1〜Ｃ6）アル
キルアミノ、（（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル）2アミノ、（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、（Ｃ6 〜Ｃ10）アリールであり； 又は、aが1であるとき、Ｒ1及びＲ10はそれらが結合している炭素と一緒にな
って式：
【化２】 ｛式中、破線は所望により形成してもよい結合を表し； Ｔ、Ｘ、Ｙ、Ｚ、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7、Ｒ8及びＲ9は上記のように
定義され； bは0又は1であり； Ａ及びＢはそれぞれ独立してＣＨ、ＣＨ2、酸素、イオウ、ＮＨ又は窒素であ
り； 但し、Ｘが窒素であるとき、ＸＶ間の所望の二重結合は存在せず； 但し、bが0であるとき、ＡＢ間の所望の二重結合は存在せず；及び bが1であるとき、Ａ及びＢはともに酸素又はイオウになり得ない｝ の化合物を形成しうる］である化合物、又はその製剤的に許容される塩。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.7 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ａ６１Ｐ 25/18 Ａ６１Ｐ 25/18 25/20 25/20 25/30 25/30 27/02 27/02 43/00 １１１ 43/00 １１１ Ｃ０７Ｄ 403/12 Ｃ０７Ｄ 403/12 403/14 403/14 (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ， ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，Ｉ Ｔ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＧＷ，ＭＬ， ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＧＭ，Ｋ Ｅ，ＬＳ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＺ，ＵＧ，ＺＷ)，ＥＡ(ＡＭ ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ) ，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ，ＡＵ，ＡＺ，ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ， ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，ＣＵ，ＣＺ，ＤＥ，Ｄ Ｋ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＥ，ＧＨ，ＧＭ，ＨＲ ，ＨＵ，ＩＤ，ＩＬ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ， ＫＲ，ＫＺ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ，Ｌ Ｖ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ， ＳＫ，ＳＬ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ，ＵＡ，ＵＧ，Ｕ Ｓ，ＵＺ，ＶＮ，ＹＵ，ＺＷ (72)発明者 シーモア，パトリシア・アン アメリカ合衆国コネチカット州06382，ア ンカスヴィル，ブロードビュー・アベニュ ー 23 (72)発明者 ゾーン，ステヴィン・ハワード アメリカ合衆国コネチカット州06359，ノ ース・ストニントン，ピー・オー・ボック ス 421 (72)発明者 ロルレマ，ハンス アメリカ合衆国コネチカット州06355，ミ スティク，ホールドリッジ・コート 20 Ｆターム(参考） 4C063 AA01 AA03 BB09 CC12 CC34 DD06 DD12 EE01 4C086 AA01 AA02 AA03 BC13 GA07 GA08 GA12 MA04 NA14 ZA02 ZA05 ZA18 ZA33 ZA36 ZA66 4C204 BB01 CB03 DB13 FB01 GB01 GB02

Claims (21)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 式： 【化１】 ［式中、破線は所望により形成してもよい二重結合を表し、 aは0又は1であり、aが0であるとき、ＸはＶの隣の炭素と所望により二重結合
    を形成してもよく； ＶはＣＨＲ10であり、ここでＲ10は水素又は（Ｃ1〜Ｃ6）アルキルであり； Ｔは窒素又はＣＨであり； Ｘは窒素又はＣＲ11であり、ここでＲ11は水素、（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、（Ｃ 1 〜Ｃ6）アルコキシ、ヒドロキシ又はシアノであり； Ｙ及びＺはそれぞれ独立して窒素又はＣＲ12であり、ここでＲ12は水素、クロ
    ロ、ブロモ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、シアノ、（Ｃ1〜Ｃ6 ）アルコキシ又は（Ｃ1〜Ｃ6）アルキルであり； Ｒ1は水素、フルオロ、クロロ、ブロモ、トリフルオロメチル、トリフルオロ
    メトキシ、シアノ又は（Ｃ1〜Ｃ6）アルキルであり； Ｒ2、Ｒ6、Ｒ7、Ｒ8及びＲ9は水素、フルオロ、クロロ、ブロモ、トリフルオ
    ロメチル、トリフルオロメトキシ、シアノ、（Ｃ1〜Ｃ6）アルコキシ及び（Ｃ1
    〜Ｃ6）アルキルからそれぞれ独立して選択され； Ｒ3及びＲ4はそれぞれ独立して水素又は（Ｃ1〜Ｃ6）アルキルであり； Ｒ5は水素、（Ｃ1〜Ｃ6）アルコキシ、トリフルオロメチル、シアノ、（Ｃ1〜
    Ｃ6）アルキル又はＲ13ＣＯ−であり、ここでＲ13はアミノ、（Ｃ1〜Ｃ6）アル
    キルアミノ、（（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル）2アミノ、（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、（Ｃ6 〜Ｃ10）アリールであり； 又は、aが1であるとき、Ｒ1及びＲ10はそれらが結合している炭素と一緒にな
    って式： 【化２】 ｛式中、破線は所望により形成してもよい結合を表し； Ｔ、Ｘ、Ｙ、Ｚ、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7、Ｒ8及びＲ9は上記のように
    定義され； bは0又は1であり； Ａ及びＢはそれぞれ独立してＣＨ、ＣＨ2、酸素、イオウ、ＮＨ又は窒素であ
    り； 但し、Ｘが窒素であるとき、ＸＶ間の所望の二重結合は存在せず； 但し、bが0であるとき、ＡＢ間の所望の二重結合は存在せず；及び bが1であるとき、Ａ及びＢはともに酸素又はイオウになり得ない｝ の化合物を形成しうる］である化合物、又はその製剤的に許容される塩。
  2. 【請求項２】 Ｘが窒素である、請求項1に記載の化合物。
  3. 【請求項３】 Ｙ及びＺがそれぞれＣＲ12であり、Ｒ12が水素又はフルオロ
    である、請求項1に記載の化合物。
  4. 【請求項４】 Ｒ2が水素、フルオロ又はクロロである、請求項1に記載の化
    合物。
  5. 【請求項５】 Ｒ3、Ｒ4及びＲ5が水素である、請求項1に記載の化合物。
  6. 【請求項６】 Ｒ7がフルオロ又はクロロである、請求項1に記載の化合物。
  7. 【請求項７】 Ｒ9がフルオロ、クロロ、ブロモ又はアルコキシである、請
    求項1に記載の化合物。
  8. 【請求項８】 Ｘが窒素であり；Ｙ及びＺがそれぞれＣＲ12であり（ここで
    Ｒ12は水素又はフルオロである）；Ｒ2が水素、フルオロ又はクロロであり；Ｒ3 、Ｒ4及びＲ5が水素であり；Ｒ7がフルオロ又はクロロであり；及びＲ9がフルオ
    ロ、クロロ、ブロモ又はアルコキシである、請求項1に記載の化合物。
  9. 【請求項９】 前記化合物が以下からなる群から選択される、請求項1に記
    載の化合物： 2−［4−（3−トリフルオロメチル−フェニル）−ピペラジン−1−イルメチル
    ］−1Ｈ−インドール； 5−フルオロ−2−［4−（3−トリフルオロメチル−フェニル）−ピペラジン−
    1−イルメチル］−1Ｈ−インドール； 5−フルオロ−2−［4−（4−フルオロ−フェニル）−ピペラジン−1−イルメ
    チル］−1Ｈ−インドール； 5−フルオロ−2−［4−（4−フルオロ−フェニル）−ピペラジン−1−イルメ
    チル］−1Ｈ−インドール； 5−フルオロ−2−（4−ピリジン−2−イル−ピペラジン−1−イルメチル）−1
    Ｈ−インドール； 2−［4−（6−クロロ−ピペラジン−3−イル）−ピペラジン−1−イルメチル
    ］−5−フルオロ−1Ｈ−インドール； 5−フルオロ−2−（4−［5’−フルオロ］ピリジン−2−イル−ピペラジン−1
    −イルメチル）−1Ｈ−インドール； 2−（4−ピリジン−2−イル−ピペラジン−1−イルメチル）−1Ｈ−アザイン
    ドール； 5−フルオロ−2−（4−ピリジン−2−イル−ピペラジン−1−イルメチル）−1
    Ｈ−アザインドール；及び 2−［4−（4−フルオロ−フェニル）−ピペラジン−1−イルメチル］−1Ｈ−
    アザインドール。
  10. 【請求項１０】 ドパミン系の障害の治療に有効である量の、請求項１に記
    載のＤ4ドパミン受容体選択的化合物又はその製剤的に許容される塩を哺乳動物
    へ投与することを含む、哺乳動物のドパミン系の障害を治療する方法。
  11. 【請求項１１】 ドパミン系の障害が精神障害、運動障害、胃腸障害、化学
    薬品乱用、化学薬品依存、物質乱用、血管及び心臓血管系の障害、眼の障害並び
    に睡眠障害を包含する、請求項10に記載の方法。
  12. 【請求項１２】 ドパミン系の障害の治療に有効である量の、請求項１に記
    載のＤ4ドパミン受容体選択的化合物又はその製剤的に許容される塩を、1種又は
    それ以上のＤ1、Ｄ2、Ｄ3又はＤ5ドパミン受容体作動薬とともに哺乳動物へ投与
    することを含む、哺乳動物のドパミン系の障害を治療する方法。
  13. 【請求項１３】 ドパミン系の障害が精神障害、運動障害、胃腸障害、化学
    薬品乱用、化学薬品依存、物質乱用、血管及び心臓血管系の障害、眼の障害並び
    に睡眠障害を包含する、請求項12に記載の方法。
  14. 【請求項１４】 精神障害が情動精神病、精神***病及び***情緒的異常症
    を包含する、請求項11に記載の方法。
  15. 【請求項１５】 運動障害が神経遮断薬による錐体外路系の副作用、神経弛
    緩性悪性症候群、遅発性異常運動症、ジル・ド・ラ・トゥレット症候群、パーキ
    ンソン病又はハンチントン病を包含する、請求項11に記載の方法。
  16. 【請求項１６】 胃腸障害が胃酸分泌又は嘔吐を包含する、請求項11に記載
    の方法。
  17. 【請求項１７】 血管及び心臓血管系の障害が鬱血性心不全及び高血圧を包
    含する、請求項11に記載の方法。
  18. 【請求項１８】 ドパミン系の障害の治療に有効である量の、請求項１に記
    載のＤ4ドパミン受容体選択的化合物又はその製剤的に許容される塩を含む、哺
    乳動物のドパミン系の障害を治療する医薬組成物。
  19. 【請求項１９】 ドパミン系の障害が精神障害、運動障害、胃腸障害、化学
    薬品乱用、化学薬品依存、物質乱用、血管及び心臓血管系の障害、眼の障害並び
    に睡眠障害を包含する、請求項18に記載の医薬組成物。
  20. 【請求項２０】 ドパミン系の障害の治療に有効である量の、式Ｉに記載の
    Ｄ4ドパミン受容体選択的化合物又はその製剤的に許容される塩、及び1種又はそ
    れ以上のＤ1、Ｄ2、Ｄ3又はＤ5ドパミン受容体作動薬を含む、哺乳動物のドパミ
    ン系の障害を治療する医薬組成物。
  21. 【請求項２１】 ドパミン系の障害が精神障害、運動障害、胃腸障害、化学
    薬品乱用、化学薬品依存、物質乱用、血管及び心臓血管系の障害、眼の障害及び
    睡眠障害を包含する、請求項20に記載の医薬組成物。
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