KR20110019759A - 항바이러스 염 - Google Patents

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마가렛 앤 버트
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비오타 사이언티픽 매니지먼트 피티와이 엘티디
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Abstract

본 발명은 항바이러스 물질들, 특히 인간 코감기바이러스(HRV)와 같은 피코르나바이러스에 의해 유발된 감염들의 치료에 유용한 염들 및 이들의 제조 방법에 관한 것이다. 본 발명은 또한 피코르나바이러스 감염의 치료에서 이런 염들의 용도에 관한 것이다. 본 발명의 염들은 HRV의 치료에 사용하는데 특히 적합하나, 본 발명은 피코르나바이러스 과의 다른 바이러스들에도 적용할 수 있다고 생각된다.

Description

항바이러스 염{Antiviral salts}
본 발명은 항바이러스 물질들, 특히 인간 코감기바이러스(HRV)와 같은 피코르나바이러스에 의해 유발된 감염들의 치료에 유용한 염들 및 이들의 제조 방법에 관한 것이다. 본 발명은 또한 피코르나바이러스 감염의 치료에서 이런 염들의 용도에 관한 것이다. 본 발명의 염들은 HRV의 치료에 사용하는데 특히 적합하나, 본 발명은 피코르나바이러스 과의 다른 바이러스들에도 적용할 수 있다고 생각된다.
인간 코감기바이러스(HRV)는 특정 피코르나바이러스이고 호흡계의 가장 일반적인 감염성 바이러스 물질이다. 또한, 이는 "일반적인 감기"의 주요 원인이다. 바이러스 입자들은 RNA의 짧은 단일 가닥을 포함하는 모듈 단백질 껍질(캡시드)로 구성된다.
캡시드-결합 억제제로 기능하고 최근 인간 임상 실험의 주제가 되어온 한 특정 항-피코르나바이러스 화합물은 4-[2-[1-(6-메틸-3-파이리다진일)-4-파이퍼리딘일]-에톡시]벤조산염이다 - 달리 "피로다비르(Pirodavir)"로 알려짐. 친유성인 피로다비르는 나쁜 수용해성을 나타내고 사이클로덱스트린 호스트로 주로 제제화된다. 결과로 얻은 착물은 수성 매질에 더욱 잘 용해되고 비강 스프레이와 같은 수단을 통한 약물의 전달을 가능하게 한다. 그러나, 피로다비르에서 에스터 모이어티의 용이한 내인성 분열은 선택된 부형제와 무관하게 분자의 생체이용가능성을 나쁘게 유도한다는 것으로 입증되었다. 또한, 비용 이외에, 사이클로덱스트린 호스트 분자들은 약물의 제제화에서 불리한 것으로 입증되었다(Int . J. Pharm ., 2002, 246, 25-35). 다른 유망한 항-피코르나바이러스 화합물, "플레코나릴(Pleconaril)"은 경구 피임 제제를 사용하는 환자들에게 악영향을 주는 것으로 입증되었다.
바람직한 수용해성을 나타내고, 생리학적 상태하에서 안정하고 적은 부작용을 갖는 항-피코르나바이러스 화합물에 대한 요구가 분명히 존재한다. 또한, 이런 화합물은 비교적 제조하기 쉽고 고체 및 용액 형태로 저장할 때 안정한 것이 바람직하다.
WO2002/50045는 특히 유리한 항-피코르나바이러스 특성을 나타내는 것으로 발견된 새로운 종류의 항바이러스 화합물들을 개시한다. 2개의 특정 산 첨가 염, 즉, WO2002/50045의 표 3의 화합물 35의 인산염 및 황산염은 피코르나바이러스의 치료를 위해 현재 제안된 다른 화합물들에 대해 특정 장점을 제공한다는 것을 놀랍게 발견되었다. 화합물 35(‘유리 염기’- 아래 화학식 I로 나타냄)는 HRV2(IC50　0.001㎍/mL) 및 HRV14(IC50 0.005㎍/mL) 모두에 대해 유효한 활성을 나타내는 것으로 입증되었다. 이런 검사들은 담체 용매로서 다이메틸설폭사이드(DMSO)를 사용하여 수행하였다. 화학식 I의 화합물에 대한 화학명은 6-{2-[1-(6-메틸-3-파이라진일)-4-파이퍼리딘일]에톡시}-3-에톡시-1,2-벤즈아이소옥사졸이다.
Figure pct00001
본 발명에 따른 유리 염기(화학식 I)의 산 첨가 염들의 특히 바람직한 화학양론적 형태들은
a) 인산(2 당량)과 유리 염기의 산 첨가 염; 및
b) 황산(1 당량)과 유리 염기의 산 첨가 염이다.
따라서 한 태양에서 본 발명은 화학식 I의 화합물의 유리 염기의 인산(2 당량) 첨가 염을 제공한다.
다른 태양에서 본 발명은 화학식 I의 화합물의 유리 염기의 황산(1 당량) 첨가 염을 제공한다.
이런 염들은 다음 특성들을 갖는 것이 유리하다:
a) 이들은 유리 염기에 대해 유사한 유효 생물학적 활성을 나타낸다(예를 들어, EC50 vs 인간 코감기바이러스는 화학식 I의 화합물의 유리 염기에 대해 14.4nM이고 화학식 I의 화합물의 유리 염기의 인산(2 당량) 첨가 염에 대해 17.7nM이다);
b) 이들은 유리 염기의 다른 염들뿐만 아니라 유리 염기 자체에 대해 실질적으로 더 큰 수용해성을 가진다;
c) 이들은 쉽게 제조되고 분리하기 쉽다;
d) 이들은 쉽게 결정화되고, 이런 결정 염들은 모액과 분리된 형태 모두에서 안정하다.
이런 특성들은 처리, 제제화 등을 지원하기 위해, 생물학적으로 활성인 분자의 유리 염기의 염이 갖는 것이 특히 바람직하게 생각된다.
다른 태양에서 본 발명은 염들 또는 하나 이상의 담체 및 둘 다를 포함하는 약학적 조성물을 제공한다.
다른 태양에서 본 발명은 유리 염기를 인산과 반응시키는 단계를 포함하는 인산 첨가 염을 형성하는 방법을 제공한다. 바람직하게는 유리 염기는 대략 2 몰 당량의 인산, 더욱 바람직하게는 약 1.8 내지 2.2 몰 당량의 인산과 접촉된다.
다른 태양에서 본 발명은 유리 염기를 황산과 반응시키는 단계를 포함하는 인산 첨가 염을 형성하는 방법을 제공한다. 바람직하게는 유리 염기는 대략 1 몰 당량의 황산, 더욱 바람직하게는 약 0.8 내지 1.2 몰 당량의 황산과 접촉된다.
다른 태양에서 본 발명은 인산 또는 황산 및 둘 다를 투여하는 것을 포함하여 필요한 피험자의 피코르나바이러스 감염을 치료하는 방법을 제공한다.
다른 태양에서 본 발명은 인산 또는 황산 및 둘 다를 투여하는 것을 포함하여 필요한 피험자의 피코르나바이러스 감염을 예방하는 방법을 제공한다.
다른 태양에서 본 발명은 필요한 피험자의 피코르나바이러스 감염의 치료를 위한 약물의 제조에서 인산 또는 황산 및 둘 다의 용도를 제공한다.
다른 태양에서 본 발명은 필요한 피험자의 피코르나바이러스 감염의 예방을 위한 약물의 제조에서 인산 또는 황산 및 둘 다의 용도를 제공한다.
본 발명의 내용 중에 포함되어 있다.
도 1은 본 발명의 한 바람직한 실시예에 따른 화학식 I의 화합물의 인산(2 당량) 첨가 염의 결정들의 축소 비율로 주사전자현미경(SEM)을 사용하여 얻은 이미지이다.
도 2는 본 발명의 한 바람직한 실시예에 따른 화학식 I의 화합물의 인산(2 당량) 첨가 염의 X-레이 분말 회절 스펙트럼이다. 계산된 2θ 피크 값(±0.2°)은 3.3°, 6.7°, 12.8°, 13.3°, 14.1°, 19.2°, 20.2°, 21.1° 및 22.4°이다.
도 3은 본 발명의 한 바람직한 실시예에 따른 화학식 I의 화합물의 황산(1 당량) 첨가 염의 X-레이 분말 회절 스펙트럼이다. 계산된 2θ 피크 값(±0.2°)은 3.3°, 6.7°, 13.2°, 15.5°, 15.9°, 18.9°및 22.9°이다.
도 4는 본 발명의 바람직한 실시예에 따른 비스-다이하이드로겐인산염에 대해 표 3 및 4에 기술된 대로 실험 1 및 실험 2에 대해 얻은 물 함량 결과들을 도시한다.
도 5는 본 발명의 바람직한 실시예에 따른 비스-다이하이드로겐인산염에 대해 표 3 및 4에 기술된 대로 실험 1 및 실험 2에 대해 얻은 무수 분석법 결과들을 도시한다.
도 6은 본 발명의 바람직한 실시예에 따른 비스-다이하이드로겐인산염에 대해 표 3 및 4에 기술된 대로 실험 1 및 실험 2에 대해 얻은 전체 관련 물질 결과들을 도시한다.
도 7은 본 발명의 바람직한 실시예에 따른 비스-다이하이드로겐인산염의 x-레이 결정 구조이며 (a)는 비대칭 단위(30% 확률의 타원체를 나타내는 ORTEP 도면)를 도시하고 (b)는 b-축 패킹 다운을 도시한다.
도 8은 본 발명의 바람직한 실시예에 따른 비스-다이하이드로겐인산염의 x-레이 결정 구조이며 (a)는 H2PO4 및 H2O 무질서를 나타내는 비대칭 단위(30% 확률의 타원체를 나타내는 ORTEP 도면)를 도시하고 (b)는 H2O 분자 및 H2PO4 무질서를 제거한 비대칭 단위(30% 확률의 타원체를 나타내는 ORTEP 도면)를 도시하고 (c)는 b-축 패킹 다운을 도시한다.
도 9는 본 발명의 바람직한 실시예에 따른 비스-다이하이드로겐인산염에 대한 전형적인 HPLC 크로마토그램을 도시한다. 염은 이런 조건하에서 분석하는 동안 적어도 어느 정도 분해할 것이라고 추측할 수 있다.
이론에 한정되지 않길 바라며, 화학식 I의 화합물 내에 존재하는 질소 원자들 중에서, 단지 피페리딘일 질소 원자만 산에 의해 쉽게 양성자 첨가된다.
Figure pct00002
분자 내에 모이어티들을 함유하는 다른 두 염기성 질소 원자(벤즈아이소옥사졸 및 파이리다진일)는 비교적 약 염기들이고, 이런 그룹들의 하나와 강산과의 반응만이 안정한 산 첨가 염을 생산하는 것으로 생각되었다. 반면에, 유리 염기 화합물은 강산들의 작용에 민감하며, 유리 염기의 수용해성을 증가시키는 것에 대한 다른 문제를 제공하는 것으로 생각되었다 - 안정한 염 형성과 분자의 분해 사이에 균형을 얻는 것.
유리 염기(화학식 I)와 대략 1 몰 당량의 황산의 반응은 분자의 어떠한 분해도 없이 현저하게 비스-양성자 첨가된 유리 염기(화학식 II)의 모노설페이트 염을 생산한다는 것이 놀랍게 발견되었다. 본 발명에서 사용된 대로 이 첨가 염은 6-{2-[1-(6-메틸-3-파이리다진일)-4-피페리딘일]에톡시}-3-에톡시-1,2-벤즈아이소옥사졸 설페이트 염(1:1)으로 불린다. "(1:1)"은 화학식 I의 유리 염기의 비스-양성자 첨가된 짝산 대 설페이트 2가 음이온의 몰 비를 나타낸다.
Figure pct00003
또한, 유리 염기(화학식 I)와 대략 2 몰 당량의 인산의 반응은 어떠한 분해 없이 비스-양성자 첨가된 유리 염기(화학식 III)의 비스-인산이수소 염을 생산한다는 것이 놀랍게 발견되었다. 본 명세서에서 사용된 대로 첨가 염은 6-{2-[1-(6-메틸-3-파이리다진일)-4-피페리딘일]에톡시}-3-에톡시-1,2-벤즈아이소옥사졸 비스-인산이수소 염(1:2)로 불린다. "(1:2)"은 화학식 I의 유리 염기의 비스-양성자 첨가된 짝산 대 인산이수소 음이온의 몰 비를 나타낸다.
Figure pct00004
소정의 활성 화합물의 소정의 염이 약물로서 사용하기에 적합하게 하는 하나 이상의 특성을 나타내는 경우에, 특히 놀라운 것은 이런 두 염의 발견된 특성들은 화학식 I의 화합물의 다른 염들보다 실질적으로 뛰어나다는 것이다.
화학식 I의 유리 염기와 다음 산들: 아세트산; 시트르산; 벤조산; 푸마르산; D-글루콘산; 브롬화수소산; 염산; 말레산; 질산; 옥살산; 인산; 황산; L-(+)-타르타르산; 톨루엔설폰산; 및 메테인설폰산과의 반응으로부터 형성된 반응 생성물들 중에서, 질산; 인산; 황산; 염산; 옥살산; L-(+)-타르타르산으로부터 형성된 염들만이 효과적으로 약물 용도에 적합할 수 있는 유리 염기의 염 또는 공동-결정을 생산하는 것으로 입증되었다.
질산과 화학식 I의 유리 염기와의 반응으로부터 형성된 산 첨가 염은 준 최적 수용해성을 나타내었다. 화학식 I의 유리 염기와 타르타르산의 접촉으로부터 형성된 생성물은 나중에 실질적으로 공동 결정 화합물인 것으로 입증되었고 원하는 산 첨가 염은 아니었다.
다음 기술들은 산 첨가 염들의 특징을 파악하고 이들의 용해도와 안정도를 측정하는데 사용되었다:
a) 시각 검사;
b) (염/공동-결정 형성을 측정하기 위한) 라만 분광분석법;
c) (생성물의 결정성을 측정하기 위한) X-레이 분말 회절 분광학;
d) 고성능 액체 크로마토그래피(HPLC) 분석(역상; 부산물 형성을 측정하기 위함);
e) (용융점/분해 온도를 측정하기 위한) 시차주사열량계;
f) (순도/흡습성을 측정하기 위한) 원소 분석;
g) 용해도 측정(10mg의 염이 제한된 양의 물과 소정의 시간 동안과 조건하에서 접촉하여, 고체는 필수적으로 잔존하고 HPLC를 사용하여 포화 용액의 농도를 측정하기 전에 여과될 수 있다);
h) 검사 동안뿐만 아니라 검사의 완료시에 HPLC 분석 동안 근적외선 분광분석법 및 라만 분광분석법에 의한 비침습적 특성 파악(non-invasive characterisation)을 포함하는 다른 응력 조건(25℃ 건조, 75% 상대 습도(rh)를 rwkls 25℃, 90% rh를 가진 25℃, 40℃ 건조, 75% rh를 가진 40℃, 90% rh를 가진 40℃)하에서 4주 저장.
특징 파악 방법들과 매개변수들의 추가 상세내용은 실시예 5에 제공된다. 표 1은 화학식 I의 유리 염기의 산 첨가 염들에 대해 얻은 비교 결과들을 도시한다. 어두운 셀들은 약물로서 이 염의 사용을 불리하게 하는 결과들을 나타낸다. 알 수 있듯이, 염 2 및 4는 수용해성 및 저장 안정성에 대해 다른 염들보다 현저하게 뛰어나다. 2:1 옥살산:유리 염기 염의 원소 분석의 결과들은 예상 결과와 일치하지 않았으며 따라서 1873mg/mL의 약간 더 높은 용해도는 의미 있는 결과로 고려하지 않았다.
염 산(화학양론적 염기:산) 부산물?
(HPLC)		 원소 분석
(계산된 조성물과 일치)		 용해도 안정성
1 HCl(1:1) 없음 네 835㎍/mL(pH 1.93) 분리된 염: 25℃/90% rh에서 느린 형태 변화
분리된 염: 40℃/90% rh에서 빠른 형태 변화
2 H2SO4(1:1) 없음 네 1348㎍/mL(pH 1.93) 모든 조건하에서 분해/변화 없음
흡습성 없음
3 H3PO4(1:1) 없음 네 462㎍/mL(pH 2.12) 모든 조건하에서 분해/변화 없음
흡습성 없음
4 H3PO4(1:2) 없음 네 1384㎍/mL(pH 1.78) 모든 조건하에서 분해/변화 없음
흡습성 없음
5 HO2CCO2H(1:1) 있음 네 625㎍/mL(pH 2.00) 분리된 염: 25℃/90% rh에서 느린 형태 변화
흡습성 없음
6 HO2CCO2H(1:2) 있음 아니오 1873㎍/mL(pH 1.94) 75% rh 및 90% rh의 조건하에서 흡습성
이론에 한정되지 않기를 바라며, 화학식 I의 화합물 상에 모이어티들을 함유하는 세 염기성 질소는 비교적 약한 반면에 염 형성에서 이들의 참여는 필수적으로 강한의 사용을 예측하지 않는다는 것을 나타낼 수 있다. 인산은 황산, 염산 및 질산과 같은 다른 무기산들보다 더 약한 산이다. 그럼에도 불구하고, 매우 놀랍게도, 인산 첨가 염(표 1의 염 4)은 결정성일 뿐만 아니라 여러 조건하에서 안정한 것으로 입증되었다. 사실, 표 1에서 볼 수 있듯이, 염산(표 1의 염 1)으로 형성된 염의 안정성은 인산(표 1의 염 4)으로 형성된 염보다 더 떨어졌다.
다른 놀라운 결과는 유리 염기의 이중 양성자 첨가는 염산에 의한 유리 염기의 단일 양성자 첨가의 생성물보다 더 큰 안정성을 나타내는 생성물(화학식 II 및 III의 염)을 생산한다는 것이다.
또한, 화학식 III의 비스-인산이수소 염의 용해도는 모노-인산이수소 염(표 1의 염 3)의 용해도의 외삽에 의해 예측된 것보다 더 큰 것으로 나타났다.
비스-인산이수소 염의 용해도는
i) 외형
ii) 물 함량
iii) 분석법(무수물 기초)
iv) 관련 화합물들(최대 개개로 보고)
v) 관련 화합물들(전체)의 검사 매개변수들을 사용하여 검사하였다.
비스-인산이수소 염에 대한 세부사항은 표 2에 도시된다. 특징 파악 방법, 매개변수 및 예시적 HPLC 분석법 데이터는 실시예 5에 제공된다.
비스-인산이수소 염 세부사항
검사 세부사항
1. 외관 노란색 자유 유동 분말
2. 동정
(적외선 스펙트럼)		 샘플의 적외선 스펙트럼은 참조 표준의 유사한 제제의 파장과 동일한 파장에서 최대를 나타낸다.
3. HPLC 분석법 95.0% 내지 105.0%(무수, 용매 제거)
4. 관련 물질들(HPLC) i. 단일 최대 순도는 0.5%를 초과하지 않는다.
ii. 전체 불순물들은 1.0%를 초과하지 않는다.
5. 물 함량
(칼 피셔)		 많아야 5.0%
6. GC에 의한 잔류 용매 아이소프로판올: 많아야 0.5%
아세톤: 많아야 0.5%
비스-인산이수소 염의 2개 배치 샘플을 각각 12개월(실험 1, 배치 1) 및 36개월(실험 2, 배치 2) 동안 25℃/60% 상대습도로 어두운 곳에 보관하였다. 두 배치 샘플을 6개월 동안 40℃/75% 상대습도로 가속 조건하에서 어두운 곳에 보관하였다. 샘플들을 적절한 간격으로 검사하였다. 실험은 전체 용량 제 1 패키징 유닛과 동일한 호박색 유리병들에서 수행하였다.
결과는 표 3(실험 1) 및 표 4(실험 2) 및 도 4 내지 6에 도시된 대로 비스-인산이수소 염의 장기간 안정성을 나타낸다.
비스-인산이수소 염에 대한 12개월 안정성 데이터(실험 1, 배치 1)
저장조건 저장시간
(월)		 외관1 물 함량(%) 분석법(HPLC)
(무수물 기초로 한 %)		 관련 물질들(HPLC에 의한 큰 것)
(면적 %)		 관련 물질들(HPLC에 의한 전체)
(면적 %)
최초 0 조건 일치 0.1 99.2 0.02
(RRT1.45)		 0.05


25℃
60%RH

 1 조건 일치 0.2 99.9 0.01
(RRT 0.20,0.25, 0.34,0.53, 1.45,1.95)		 0.06
3 조건 일치 0.1 99.7 0.02
(RRT 0.35,1.46)		 0.07
6 조건 일치 0.1 99.9 0.02
(RRT 1.43,2.02)		 0.06
9 조건 일치 0.1 99.9 0.02 (RRT0.34) 0.07
12 조건 일치 0.1 99.6 0.02
(RRT 1.46,1.97)		 0.07

40℃
75%RH
 1 조건 일치 0.1 100.2 0.02
(RRT 1.46)		 0.06
3 조건 일치 0.1 99.7 0.03
(RRT 1.45)		 0.10
6 조건 일치 0.1 99.8 0.02
(RRT1.46)		 0.06
1 조건 일치 = 노란색 자유 유동 분말. 패키징 통합.
비스-인산이수소 염에 대한 36개월 안정성 데이터(실험 2, 배치 2)
저장조건 저장시간
(월)		 외관1 물 함량(%) 분석법
(HPLC)
(무수물 기초로 한 %)		 관련 물질들(HPLC에 의한 큰 것)
(면적 %)		 관련 물질들(HPLC에 의한 전체)
(면적 %)
최초 0 조건 일치 0.3 99.8 0.02
(RRT1.45)		 0.02


25℃
60%RH

 1 조건 일치 0.2 99.6 0.03
(RRT1.45)		 0.03
3 조건 일치 0.1 99.9 0.02
(RRT1.46)		 0.02
6 조건 일치 0.1 99.6 0.03
(RRT1.46)		 0.03
9 조건 일치 0.2 99.8 0.02
(RRT1.45)		 0.02
12 조건 일치 0.3 100.0 0.01
(RRT1.47)		 0.02
18 조건 일치 0.1 99.5 0.03
(RRT1.45)		 0.03
24 조건 일치 0.2 99.4 0.03
(RRT1.44)		 0.03
36 0.0 99.9 0.03
(RRT1.45)		 0.03

40℃
75%RH
 1 조건 일치 0.1 100.4 0.03
(RRT1.45)		 0.03
3 조건 일치 0.1 99.8 0.02
(RRT1.46)		 0.02
6 조건 일치 0.1 99.9 0.03
(RRT1.46)		 0.03
1 조건 일치 = 노란색 자유 유동 분말. 패키징 통합.
본 발명의 산 첨가 염들은 음이온 대 양이온의 겉보기에 정확한 몰 비를 참조하여 기술하였으나, 본 발명의 산 첨가 염들은 염, 유리 염기 및 염을 형성하는데 사용된 반응 조건에 따라 적절한 과량의 산의 혼합물을 포함할 수 있다고 생각된다. 예를 들어, 1 몰 당량 미만의 황산(예를 들어 0.7 당량)이 화학식 I의 유리 염기와 반응하는 경우, 반응의 분리된 생성물은 소정량의 화학식 I의 유리 염기와 함께 소정량의 화학식 II의 염을 함유한다. 그러나, 혼합물은 1 몰 당량의 산을 사용하여 형성된 염의 여러 유리한 특성을 여전히 나타낼 수 있다. 마찬가지로, 2 몰 당량 초과의 인산(예를 들어 2.6 당량)이 화학식 II의 유리 염기와 반응하는 경우, 분리된 생성물은 소정량의 과량의 인산과 함께 소정량의 화학식 III의 염을 함유한다. 그러나, 혼합물은 2 몰 당량의 산을 사용하여 형성된 염의 여러 유리한 특성을 여전히 나타낸다. 이런 혼합물들은 본 발명의 범위 내에 해당한다고 생각된다. 따라서 본 발명의 한 바람직한 실시예에서, 화학식 I의 화합물의 산 첨가 염을 포함하는, 더욱 바람직하게는 필수적으로 화학식 I의 화합물의 산 첨가 염으로 구성되는 혼합물이 제공된다.
본 발명은 또한 화학식 I의 유리 염기와 황산의 접촉 단계를 포함하여 화학식 II의 염을 형성하는 방법을 제공한다. 본 발명은 화학식 I의 유리 염기와 인산의 접촉 단계를 포함하여 화학식 II의 염을 형성하는 방법을 제공한다. 염의 형성에서, 최종 생성물은 화학식 II 및 III의 염의 화학양론과 다른 화학양론의 염으로 오염될 수 있다고 생각된다. 일부 실시예들에서, 화학식 II의 염은 유리 염기와 0.5 내지 1.5 몰 당량(바람직하게는 0.9 내지 1.1 몰 당량)의 황산과 접촉하여 형성된다. 일부 실시예들에서, 화학식 III의 염은 유리 염기와 1.5 내지 2.5 몰 당량(바람직하게는 1.8 내지 2.2 몰 당량)의 인산과 접촉하여 형성된다. 각각의 경우에, 유리 염기 및 황산/인산을 완전히 용해하나 화학식 II/III의 생성물 염에 대해서는 나쁜 용매인 반응 용매 또는 용매들을 사용하는 것이 바람직하다. 아이소프로판올은 비스-인산이수소 염의 형성에 바람직한 반면, 에탄올과 메탄올은 다른 대안의 예이다. 인산과 황산 모두는 일정량의 물을 종종 함유한다고 생각된다. 반응 용매의 신중한 선택이 모액으로부터 염의 손쉬운 분리를 가능하게 하고 당업계에 주지된 기술이다. 또한, 적절한 황산 또는 적절한 인산의 사용을 통해 용매의 사용을 피하는 것도 가능할 수 있다. 어떤 경우에도, 숙련된 화학자는 염의 형성을 최적화 및/또는 염 형성 이후 반응 혼합물로부터 염의 회수를 최적화하기 위해 반응하는 동안 및/또는 반응 후 반응 혼합물의 온도를 쉽게 조절할 수 있다고 생각된다. 예를 들어 유리 염기 및 산은 최초로 가열되어 용해를 일으키고 반응 혼합물이 냉각되어 용액에 잔존하는 염의 양을 감소시키기 전에 완전한 혼합을 촉진할 수 있다.
본 발명의 산 첨가 염들은 필수적으로 결정 형태로 존재하는 것이 바람직한 반면, 이런 화합물들은 고체 생성물이 형성되는 조건들에 따라 부분적으로 결정 형태 또는 비결정 형태로 존재할 수 있다고 생각된다. 이런 형태는 본 발명에 의해 고려된다. 특정 결정 화합물들은 다른 결정 형태로 존재할 수 있다 - 동질 이상으로 공지된 현상. 이런 개개의 결정 형태와 이의 혼합물은 본 발명에 의해 고려된다. 당업자는 화학식 I의 유리 염기에 대한 산의 작용을 통해 생산된 고체의 특성에 영향을 주기 위해 변형될 수 있는 여러 다른 매개변수들을 알 것이라고 생각된다.
본 발명은 화학식 II 및 III의 산 첨가 염의 용매화물(수화물 포함)에 관한 것이다. 결정화에 사용된 용매들은 알콜(예를 들어, 메탄올, 에탄올, i-PrOH), 알데하이드, 케톤(예를 들어, 아세톤), 에스터(예를 들어, 에틸 아세테이트) 및 물을 포함할 수 있고, 각각은 염 생성물에 어느 정도로 반드시 포함될 수 있다. 염 생성물 내 용매 분자(들)의 양과 위치는 결정화 용매(들), 결정화가 일어나는 온도, 결정화가 일어나는 압력, 결정화의 속도, 분자내력 및 분자간력, 분리 후 저장 및 건조 조건 등과 같은 인자들에 의존한다. 염 생성물을 형성하는데 사용된 용매는 약학적으로 허용가능한 것이 바람직하다.
본 발명은 하나 이상의 약학적으로 허용가능한 고체 및/또는 액체 담체와 함께, 바람직하게는 치료적 유효량으로, 본 발명의 염들의 하나 또는 둘 다를 포함하는 고체 및 액체 약학적 조성물을 제공한다. 본 명세서에서 사용된 대로, "약학적으로 허용가능한 담체"는 충전제, 희석제, 부형제, 첨가제 또는 캡슐화 물질과 같은 용어를 포함하며 국소, 국부 또는 전신 투여에 안전하게 사용될 수 있다. 본 발명의 약학적으로 허용가능한 유도체들은 향료, 용해제, 윤활제, 현탁제, 접합제, 방부제, 정제 분해제 및 캡슐화 재료와 같이 당업계에 주지된 약학적으로 허용가능한 담체로 쉽게 제제화될 수 있다. 이런 담체는 본 발명의 화합물들이 정제, 분말, 카셰, 약용 박하 드롭스, 알약, 캡슐, 액체, 겔, 시럽, 슬러리, 현탁액 등과 같은 제형으로 제제화되게 한다. 이런 담체는 당업계에 주지되어 있고 당, 전분, 셀룰로오스 및 이의 유도체, 맥아, 젤라틴, 탄산마그네슘, 스테아르산마그네슘, 활석, 황산칼슘, 식물유, 합성유, 폴리올, 알긴산, 인산 버퍼 용액, 유화제, 펙틴, 트라가캔트, 저 용융 왁스, 코코아 버터, 등장 식염수 및 발열원-제거 수를 포함할 수 있다.
본 발명의 염들의 놀라운 특성들은 이 염들이 고체 약학적 조성물에 사용하는데 특히 적합하게 한다. 예를 들어, 본 발명의 염들의 흡습성의 결여가 처리(계량, 운반 등)의 용이함을 촉진하는 반면, 이들의 안정성은 합성과 분리 후 저장수명의 연장을 촉진한다. 특히, 경구용 약학적 조성물은 활성 화합물들과 고체 부형제를 혼합하고, 선택적으로 결과로 얻은 혼합물을 분쇄하고 적절한 보조제들을 첨가한 후, 정제 또는 당의정 코어를 얻기 원하는 경우, 과립의 혼합물을 가공하여 얻을 수 있다. 적절한 부형제는 당(락토오스, 글루코오스, 수크로오스, 만니톨 또는 소르비톨)과 같은 충전제 및 옥수수 전분, 밀 전분, 쌀 전분, 감자 전분, 젤라틴, 검 트라가캔트, 메틸 셀룰로오스, 하이드록시프로필메틸-셀룰로오스, 소듐 카복시메틸셀룰로오스뿐만 아니라 폴리바이닐파이롤리돈(PVP)과 같은 셀룰로오스 제제를 포함한다. 원하는 경우, 가교 폴리바이닐파이롤리돈, 한천 또는 알긴산 또는 이의 염(알긴산 나트륨)과 같은 분해제가 첨가될 수 있다. 본 발명은 적절한 코팅제를 포함하는 당의정 코어를 제공한다. 이를 위해서, 농축 당 용액들이 사용될 수 있고, 선택적으로 아라비아 검, 활석, 폴리바이닐파이롤리돈, 카보폴 겔, 폴리에틸렌 글리콜 및/또는 이산화티타늄, 래커 용액 및 적절한 유기 용매 또는 용매 혼합물을 함유할 수 있다. 염료 또는 안료가 확인을 위해 또는 활성 화합물 복용량의 다른 조합들의 특징을 파악하기 위해 정제 또는 당의정 코팅에 첨가될 수 있다.
한 바람직한 실시예에 따라 본 발명에 따른 화학식 I의 화합물의 산 첨가 염을 포함하는 약학적 조성물은 경구 전달용으로 제제화된다.
경구로 사용될 수 있는 약물들은 젤라틴으로 만든 푸시-핏 캡슐뿐만 아니라 젤라틴으로 만든 소프트 씰 캡슐 및 글리세롤 또는 소르비톨과 같은 가소제를 포함할 수 있다. 푸시-핏 캡슐들은 락토오스와 같은 충전제, 전분과 같은 접합제 및/또는 활석 또는 전분 마그네슘과 같은 윤활제 및 선택적으로 안정제와 미리 혼합된 활성 성분들을 함유할 수 있다. 소프트 캡슐에서, 활성 화합물들은 지방유, 지질 파라핀 또는 액체 폴리에틸렌 글리콜과 같은 적절한 액체에 용해되거나 현탁될 수 있다. 또한, 안정제들이 첨가될 수 있다.
본 발명의 염들의 각각의 비교적 높은 수용해성은 염들이 극성(특히 수성) 용매(들)를 포함하는 약학적 조성물에 사용하는데 적합하게 한다. 특히, 본 발명에 의해 제공된 액체 약학적 조성물들은 당업자에게 친숙하고 식염수, 살균수, 에톡실화된 계면활성제 및 에톡실화되지 않은 계면활성제, 폴리(에틸렌글리콜), 폴리(프로필렌글리콜), 지방 알콜, 지방산, 탄화수소 오일(팜오일, 코코넛 오일 및 미네랄 오일), 코코아 버터 왁스, 실리콘 오일, pH 조절제, 셀룰로오스 유도체, 비 이온성 유기 및 무기 염기와 같은 유화제, 합성 검, 수지, 방부제, 왁스 에스터, 스테로이드 알콜, 트라이글리세리드 에스터, 레시틴 및 세팔린과 같은 인지질, 다가알콜 에스터, 지방 알콜 에스터, 친수성 라놀린 유도체, 친수성 밀납 유도체 및 게스트 분자(예를 들어 본 발명의 염들)의 일부들의 용매에 대한 노출을 조절할 수 있는 사이클로덱스트린(예를 들어, α-, β- 및/또는 γ-사이클로덱스트린)과 같은 호스트 분자를 포함하나 이에 제한되지 않는 허용가능한 희석제 및 담체를 포함할 수 있다.
본 발명의 조성물들은 단독으로 또는 락토오스와 같은 불활성 담체와 조합으로 또는 다른 약학적으로 허용가능한 부형제와 함께 분무기용 비강 또는 폐 흡입 에어로졸 또는 용액 또는 흡입용 극미세 분말(바람직하게는 약 1 내지 10 마이크론 미만의 크기의 입자들을 가짐)로서 기도에 투여될 수 있다. 에어로졸 제제는 염이 다이클로로다이플루오로메테인, 트라이클로로플루오로메테인, 다이클로로테트라플루오로에테인과 같은 클로로플루오로탄소(CFC), 이산화탄소, 또는 다른 적절한 기체와 같은 적절한 추진체를 가진 가압 용기에 제공된 것들을 포함한다. 에어로졸은 레시틴과 같은 계면활성제를 편리하게 함유할 수 있다. 약물의 복용량은 계량된 밸브를 제공함으로써 제어될 수 있다. 염은 비강에 겔을 형성하는 약학적 제제에 제공될 수 있다. 분말 조성물은 젤라틴의 캡슐 또는 카트리지 또는 분말이 흡입자에 의해 투여될 수 있는 블리스터 팩에 단위 제형으로 제공될 수 있다.
따라서, 또 다른 바람직한 실시예에서, 본 발명에 따른 화학식 I의 화합물의 염의 산 첨가 염을 포함하는 약학적 조성물은 비강 전달을 위해 제제화된다.
본 발명의 약학적 조성물은 활성 화합물의 지연 방출을 위해 제공될 수 있다.
바람직하게는 본 발명의 약학적 조성물은 단위 제형으로 제공된다.
본 발명의 약학적 조성물은 하나 이상의 다른 치료 성분 및/또는 예방 성분을 포함한다. 본 발명의 염들은 공지된 항-바이러스 또는 항-레트로바이러스 물질 또는 바이러스 감염의 치료에 유용한 다른 약물과 조합하여 유용할 수 있다. 이런 다른 약물들의 대표적인 예들은 면역조절제, 면역자극제, 항생제 및 항염증제를 포함한다. 예시적 항-바이러스제는 자나미비르, 리만티딘, 아만티딘, 리바비린, AZT, 3TC, (-) FTC, 아사이클로비르, 팜시클로비르, 펜시클로비르, ddI, ddC, 간시크로비르, 사쿠아니비르, 로비리드, 다른 비-뉴클레오티드 역전사효소(RT) 억제제 및 프로테아제 억제제, 항바이러스 및 항수용체 항체 및 ICAM-1과 같은 수용체 유사체를 포함한다. 예시적 면역조절제 및 면역자극제는 다양한 인터루킨, 사이토카인 및 항체 제제를 포함한다. 예시적 항생제는 항진균제 및 항균제를 포함한다. 예시적 항-염증제는 글루코르티코이드 및 비-스테로이드 항염증 화합물을 포함한다.
본 명세서에서 사용된 대로, "유효량"이란 용어는 1회 복용 또는 연속 복용의 일부로서 치료 또는 예방이 필요한 환자에서 원하는 결과를 일으키는데 효과적인 하나 이상의 활성 물질의 양을 의미한다. 이런 효과는, 예를 들어, 특정 바이러스 또는 바이러스들의 숫자의 감소를 통해, 또는 피험자 내의 증상들의 완화에 의해 측정될 수 있다. 유효량은 치료될 개개인의 건강과 신체적 상태, 치료될 피험자의 분류 그룹, 조성물의 제제, 의료 상황의 평가 및 다른 관련 인자들에 따라 변할 것이다. 투여될 약학적으로 활성인 화합물(들)의 양은 피험자의 나이, 성별, 체중 및 일반적인 건강 상태에 의존할 것이다. 유효량은 일상적인 실험들을 통해 측정할 수 있는 비교적 넓은 범위에 해당할 것으로 예상된다. 일부 경우들에서, 활성 물질의 "유효량"의 투여는 피험자의 증상 및/또는 관련 바이러스 입자들의 숫자의 50% 감소를 일으킬 수 있다. 피험자에게 투여될 활성 화합물들의 양은 시간이 지남에 따라 피험자에서 유익한 반응, 예를 들어, 바이러스 감염의 증상의 감소 또는 완화를 얻는데 충분해야 한다. 이와 관련하여, 투여를 위한 활성 화합물(들)의 정확한 양은 주치의의 판단에 의존할 것이다. 투여될 활성 화합물(들)의 유효량을 결정하는데, 의사는 바이러스 감염과 관련된 증상들의 심각성 및/또는 바이러스 감염의 정도를 측정하는 일부 다른 수단을 평가할 것이다. 정제 당 100 밀리그램의 활성 성분 또는 더욱 넓게 0.1 내지 400 밀리그램을 함유하는 제제들이 적절한 대표적인 단위 제형들이다.
본 명세서에 사용된 대로, "피험자" 또는 "개인" 또는 "환자"라는 용어는 교환해서 사용할 수 있고 치료 또는 예방이 필요한 임의의 피험자, 바람직하게는 척추동물 피험자, 및 더욱더 바람직하게는 포유류 피험자를 의미한다. 가장 바람직하게는 피험자는 바이러스, 바람직하게는 피코르나바이러스 과, 특히 HRV의 치료 또는 예방이 필요한 인간이다.
따라서 본 발명의 다른 태양은 화학식 II 및/또는 화학식 III의 염을 투여하는 단계를 포함하여 필요한 피험자의 피코르나바이러스 감염을 치료하는 방법을 제공한다.
다른 태양에서 본 발명은 화학식 II 및/또는 화학식 III의 염을 투여하는 단계를 포함하여 필요한 피험자의 피코르나바이러스 감염을 예방하는 방법을 제공한다.
다른 태양에서 본 발명은 필요한 피험자의 피코르나바이러스 감염의 치료를 위한 약물의 제조에서 화학식 II 및/또는 화학식 III의 염의 용도를 제공한다.
다른 태양에서 본 발명은 필요한 피험자의 피코르나바이러스 감염의 예방을 위한 약물의 제조에서 화학식 II 및/또는 화학식 III의 염의 용도를 제공한다.
피코르나바이러스 감염은 피코르나바이러스 과의 임의의 바이러스에 의해 유발될 수 있다. 대표적인 과 일원은 인간 코감기바이러스, 폴리오바이러스, 콕사키에바이러스 및 에코바이러스를 포함하는 엔테로바이러스, 헤파토바이러스, 카디오바이러스, 아프토바이러스, 헤파티티스 A 및 이런 바이러스의 혈청형의 하나 이상을 포함하는 특정 종류에 아직 속하지 않은 다른 피코르나바이러스를 포함한다. 바람직하게는 본 발명은 코감기바이러스의 하나 이상의 혈청형에 의해 유발된 감염의 예방 또는 치료에 사용된다.
본 명세서에 사용된 대로 "치료" 및 "치료하는"이란 용어는 피험자, 바람직하게는 (비-인간 포유류 또는 비인간), 더욱 바람직하게는 인간의 이상 또는 질환의 임의의 치료를 포함하며 (i) 바이러스 감염을 억제하는 것, 즉, 이의 확산을 저지하는 것; (ii) 감염을 완화하는 것, 즉, 감염의 심각성을 감소시키는 것; 또는 (iii) 감염에 의해 유발된 이상을 완화하는 것, 즉, 감염의 증상들을 완화하는 것을 포함한다. 본 명세서에 사용된 대로 "예방" 및 "예방하는"이란 용어는 피험자, 바람직하게는 (비-인간 포유류 또는 비인간), 더욱 바람직하게는 인간의 이상 또는 질환의 예방 또는 저지를 포함하며 감염에 대한 예후가 있으나 아직 감염된 것으로 진단되지 않은 피험자에서 바이러스 감염이 발생하는 것을 예방하는 것을 포함한다.
본 발명은 일부 실시예들을 참조하여 기술될 것이다. 다음 설명의 상세함은 본 발명의 이전 설명의 일반성을 대체하지 않는 것으로 이해된다.
실시예 1:
6-{2-[1-(6- 메틸 -3- 파이리다진일 )-4-피페리딘일] 에톡시 }-3- 에톡시 -1,2- 벤즈 아이소옥사졸 포스페이트 염[화학식 III ]
Figure pct00005
화학식 I의 유리 염기(1kg)를 아이소프로판올(24L)에 첨가하였다. 현탁액을 가열하여 환류하고, 염기를 용해시켰다. 아이소프로판올(2.3L) 속 인산의 수용액(81% w/w, 0.63kg, 2.1eq)을 유리 염기의 환류 용액에 교반하면서 빠르게 첨가하기 전에 80℃로 가열하였다. 침전물이 즉시 형성되었다. 슬러리를 실온으로 냉각하기 전에 5분 동안 78℃ 내지 82℃로 가열하였다. 일정량으로 진공하에서 40℃에서 건조하기 전에 고체 생성물을 아이소프로판올(3x10L)로 세척하고 아세톤(3x10L)으로 세척하였고, 밝은 노란색 결정 고체로 화합물을 얻었다(1.5kg, 97%).
실시예 2:
6-{2-[1-(6- 메틸 -3- 파이리다진일 )-4-피페리딘일] 에톡시 }-3- 에톡시 -1,2- 벤즈 아이소옥사졸 설페이트 염[화학식 II ]
Figure pct00006
테트라하이드로퓨란(52mL) 속 화학식 I(1g)의 유리 염기의 용액을 황산의 수용액(0.05M; 52mL; 1eq)에 첨가하였다. 혼합물은 즉시 흐리게 변했다. 염을 실온에서 다음 압력 감소 프로그램에 따라 용매를 천천히 제거하여 분리하였다.
시간(h) 압력
00:00:00 600mbar
00:30:00 600mbar
01:30:00 500mbar
02:30:00 400mbar
05:30:00 300mbar
08:30:00 200mbar
11:30:00 100mbar
14:30:00 1mbar
18:00:00 1mbar
실시예 3
화학식 III의 염을 포함하는 약학적 조성물을 갈색 크기 0 경질 젤라틴 캡슐에 염을 채워서 제조하였고 무수 글루코오스로 중량이 나가게 하였다. 캡슐의 조성물은 표 5에 도시된다.
성분 Qty/캡슐(mg) 기능
화학식 II의 염 10 25 50 100 200 활성 약물
글루코오스(무수물) QS QS QS QS QS 희석제
갈색 크기 0 경질 젤라틴 캡슐 1 1 1 1 1 캡슐
QS = 소정의 충전물 중량을 맞추는데 충분한 양
실시예 4: X- 레이 결정학
메탄올로부터 재결정 후 X-레이 결정 구조를 모노설페이트 및 비스-인산이수소 염에 대해 얻었다.
(i) 모노설페이트 염(분자식[ C 21 H 28 N 4 O 3 ]( SO 4 ))
6개 다른 용매(에탄올, 메탄올, 아세톤, 테트라하이드로퓨란, 아세토나이트릴 및 2-프로판올)를 모노설페이트 염의 재결정에 대해 평가하였다. 메탄올이 고온에서 염의 최고 용해도를 나타내었기 때문에 메탄올을 선택하였다. 20mg의 모노설페이트 염을 40℃에서 따뜻한 메탄올에 용해하였고 그 후 실온으로 천천히 냉각하여 노란색 결정을 얻었다. 노란색 결정을 흑연-단색화장치가 장착된 Stoe Mark II-이미징 플레이트 회절계 시스템(Stoe & Cie, 2002) 위에 올렸다.
데이터 수집은 Mo-Kα 복사에너지(λ=0.71073 Å)를 사용하여 -100℃에서 수행하였다. 노출 당 10분에 180 노출은 135mm의 이미지 플레이트 거리, φ= 0°및 < ω<180°에서 얻었고 ω에서 1°를 통해 진동하는 결정을 가졌다. 해상도는 Dmin - Dmax 0.82 - 24.00Å이었다.
모노설페이트 염은 중심대칭 단사정계 셀, 스페이스 그룹 P 21/c에서 결정화되었다. 이 화합물의 구조는 프로그램 SHELXS-97(Sheldrick, G.M., Acta Cryst.(2008) A64, 112-122)을 사용하는 직접 방법들에 의해 해석하였고 SHELXS-97에 의해 F에 대해 풀 매트릭스 리스트 스퀘어(full matrix least squares on F)에 의해 정밀화하였다(Spek A. L. J. Appl. Cryst.(2003) 3, 7-13). N-H 수소 원자들은 푸리에 차분 맵(Fourier difference maps)으로부터 유추되었고 라이딩 원자들(riding atoms)로서 처리한 반면 잔존하는 수소 원자들은 계산된 위치에 직접 포함되었고 SHELXS-97 디펄트 매개변수를 사용하여 라이딩 원자들로서 처리하였다. 모든 비-수소 원자들은 비등방성으로 정밀화하였다. 흡수 보정을 사용하지 않았다. 결정은 이의 크기(0.50 x 0.45 x 0.03mm)와 관련되어 단지 약하게 회절되었다. 결정들은 매우 얇은 판으로 얻었다. 구조를 결합 거리와 각도에서 허용가능한 표준 측정불확도(standard uncertainties)로 정밀화하였다.
모노설페이트 염에 대한 X- 레이 결정 데이터
결정 데이터
결정 모양: 판; 결정색: 노란색; 결정 크기: 0.50 x 0.45 x 0.03 mm; 실험식: C21H28N4O7S; 화학식량: 480.53; 결정계: 단사정계; 스페이스 그룹: P 21/c; 단위 셀 치수: a = 22.578(4) A 알파 = 90 deg.; b = 12.175(2) A 베타 = 94.746(15) deg.; c = 7.4843(13) A 감마 = 90 deg.; 부피: 2218.7(7) A^3; 셀 정밀화 매개변수: 반사 1873; 각 범위 2.38<θ<21.30; Z는 4; 밀도(계산) 1.439g/cm^3; MoK＼a 사용 복사에너지; 파장 0.71073 A; 선형흡수계수 0.198mm-1; 온도 173(2)°K
데이터 수집 세부사항
회절기 STOE IPDS 2; 스캔 방법 회전 방법; 측정된 반사의 수 12038; 독립 반사의 수 2889; 관찰된 반사의 수 1060; 인식에 대한 기준 > 2 시그마(I); (R)(int) = 0.2485; 데이터 수집을 위한 θ 범위 1.79 내지 22.50 deg; 인덱스 범위 24<=h<=24, -14<=k<=14, -8<=l<=8; F(000)1016
정밀화 세부사항
정밀화 방법 F2에 대한 풀-매트릭스 리스트-스퀘어; 최종 R 인덱스 [I>2 시그마(I)] R1 = 0.1022, wR2 = 0.2222; R 인덱스(모든 데이터) R1 = 0.2264, wR2 = 0.2816; R1 [=SUM(||Fo|-|Fc||)/SUM|Fo|]; wR^2 {=[SUM(w(Fo^2-Fc^2)^2)/SUM(wFo^4)]^1/2}; H-로케이팅 및 정밀화 방법 해석; 사용된 반사의 수 2889; L.S. 억제의 수 4; 정밀화 매개변수의 수 298; F^2에 대한 적합도(Goodness-of-fit) 0.892; S {=[SUM w(Fo^2-Fc^2)^2]/(n-p)^1/2} n= 반사의 수; p= 사용된 매개변수; calc w=1/[＼s^2^(Fo^2^)+(0.1225P)^2^]; P=(Fo^2^+2Fc^2^)/3; 최대 델타/시그마 0.000; 최대 e-밀도 0.374 e.A^-3; 최소 e-밀도 -0.538 e.A^-3
사용된 컴퓨터 프로그램
데이터 수집 프로그램 STOE X-AREA; 셀 정밀화 프로그램 STOE X-AREA; 데이터 환산 프로그램 STOE X-RED; 구조 해석 프로그램 SHELXS-97(Sheldrick, 1990); 구조 정밀화 프로그램SHELXS-97(Sheldrick, 1997)
( ii ) 비스 -인산이수소 염 모노수화물(분자식{[ C 21 H 28 N 4 O 3 ]( H 2 PO 4 ) 2 ( H 2 O )}).
6개 다른 용매(에탄올, 메탄올, 아세톤, 테트라하이드로퓨란, 아세토나이트릴 및 2-프로판올)를 비스-인산이수소 염의 재결정에 대해 평가하였다. 메탄올이 고온에서 염의 최고 용해도를 나타내었기 때문에 메탄올을 선택하였다. 20mg의 모노설페이트 염을 40℃에서 따뜻한 메탄올에 용해하였고 그 후 실온으로 천천히 냉각하여 노란색 결정을 얻었다. 노란색 결정을 흑연-단색화장치가 장착된 Stoe Mark II-이미징 플레이트 회절계 시스템(Stoe & Cie, 2002) 위에 올렸다.
데이터 수집은 Mo-Kα 복사에너지(λ=0.71073 Å)를 사용하여 -100℃에서 수행하였다. 노출 당 10분에 180 노출은 135mm의 이미지 플레이트 거리, φ= 0°및 < ω<180°에서 얻었고 ω에서 1°를 통해 진동하는 결정을 가졌다. 해상도는 Dmin - Dmax 0.82 - 24.00Å이었다.
비스-인산이수소 염은 중심대칭 단사정계 셀, 스페이스 그룹 C2/c에서 결정화되었다. 화합물은 2개의 H2PO4 - 음이온을 가진 2가 양이온과 강하게 무질서화된 한 물 분자로 결정화되었다.무질서는 원자 O9, O10, O11, O9a, O10a 및 O11a (점유 0.5)에 대한 국부 점유를 나타내는 두 음이온 중 하나에 대해 발견되었다. 수소원자들은 H2PO4 - 음이온에 대해 발견되지 않았으나 계산에는 포함되었다. 무질서화되고 부분적으로 점유된 물 분자들을 등방성으로 정밀화하였다. 수소원자들은 물 분자들에 대해 발견되지 않았으나 계산에는 포함되었다.
이 화합물의 구조는 프로그램 SHELXS-97(Sheldrick, G.M., Acta Cryst.(2008) A64, 112-122)을 사용하는 직접 방법들에 의해 해석하였고 SHELXS-97에 의해 F에 대한 풀 매트릭스 리스트 스퀘어(full matrix least squares on F)에 의해 정밀화하였다(Spek A. L. J. Appl. Cryst.(2003) 3, 7-13). N-H 수소 원자들은 푸리에 차분 맵(Fourier difference maps)으로부터 유추되었고 라이딩 원자들(riding atoms)로서 처리한 반면 잔존하는 수소 원자들은 계산된 위치에 직접 포함되었고 SHELXS-97 디펄트 매개변수를 사용하여 라이딩 원자들로서 처리하였다. 모든 비-수소 원자들은 비등방성으로 정밀화하였다. 흡수 보정을 사용하지 않았다. 결정은 이의 크기(0.45 x 0.45 x 0.05mm)와 관련되어 단지 약하게 회절되었다. 결정들은 매우 얇은 판으로 얻었다. 구조를 결합 거리와 각도에서 허용가능한 표준 측정불확도(standard uncertainties)로 정밀화하였다.
비스 -인산이수소 염에 대한 X- 레이 결정 데이터
결정 데이터
결정 모양: 판; 결정색: 노란색; 결정 크기: 0.45 x 0.45 x 0.05 mm; 실험식: C21H34N4O12P; 화학식량: 596.46; 결정계: 단사정계; 스페이스 그룹: C 2/c; 단위 셀 치수: a = 54.964(14) A 알파 = 90 deg.; b = 12.692(2) A 베타 = 91.931(18) deg.; c = 7.8918(15) A 감마 = 90 deg.; 부피: 5502(2) A^3; 셀 정밀화 매개변수: 반사 4485; 각 범위 1.48<θ<21.98; Z는 8; 밀도(계산) 1.440g/cm^3; MoK＼a 사용 복사에너지; 파장 0.71073 A; 선형흡수계수 0.226mm-1; 온도 173(2)°K
데이터 수집 세부사항
회절기 STOE IPDS 2; 스캔 방법 회전 방법; 측정된 반사의 수 19426; 독립 반사의 수 3608; 관찰된 반사의 수 1416; 인식에 대한 기준 > 2 시그마(I); (R)(int) = 0.2505; 데이터 수집을 위한 θ 범위 1.48 내지 22.50 deg; 인덱스 범위 -58<=h<=58, -13<=k<=13, -8<=l<=8; F(000)1016
정밀화 세부사항
정밀화 방법 F2에 대한 풀-매트릭스 리스트-스퀘어; 최종 R 인덱스 [I>2 시그그마(I)] R1 = 0.0995, wR2 = 0.2330; R 인덱스(모든 데이터) R1 = 0.2114, wR2 = 0.2823; R1 [=SUM(||Fo|-|Fc||)/SUM|Fo|]; wR^2 {=[SUM(w(Fo^2-Fc^2)^2)/SUM(wFo^4)]^1/2}; H-로케이팅 및 정밀화 방법 해석; 사용된 반사의 수 3608; L.S. 억제의 수7; 정밀화 매개변수의 수 342; F^2에 대한 적합도(Goodness-of-fit) 0.928; S {=[SUM w(Fo^2-Fc^2)^2]/(n-p)^1/2} n= 반사의 수; p= 사용된 매개변수; calc w=1/[＼s^2^(Fo^2^)+(0.1225P)^2^]; P=(Fo^2^+2Fc^2^)/3; 최대 델타/시그마 0.000; 최대 e-밀도 0.610 e.A^-3; 최소 e-밀도 -0.417 e.A^-3
사용된 컴퓨터 프로그램
데이터 수집 프로그램 STOE X-AREA; 셀 정밀화 프로그램 STOE X-AREA; 데이터 환산 프로그램 STOE X-RED; 구조 해석 프로그램 SHELXS-97(Sheldrick, 1990); 구조 정밀화 프로그램SHELXS-97(Sheldrick, 1997)
실시예 5: 염 특징 파악 방법과 매개변수
본 발명의 염은 다음 방법들과 매개변수들을 사용하여 특징을 파악하였다.
라만 측정을 위한 매개변수
분광계: Bruker RFS 100/S 라만 분광계
여기 레이저 파워: 400mW
해상도: 2cm-1
스캔 수: 128
포착 범위: 3300-0cm-1
구멍: 5.0mm
병의 형태: RPD 96웰 플레이트 포맷 유리병 또는 FEP 안감을 가진 RPD 96웰 플레이트 포맷 유리병
샘플 위치: 최대 신호 강도에 최적화
스펙트럼 전처리: 선형 기준선 수정, 정상화
NIR 측정을 위한 매개변수
분광계: Brucker Vector 22 NIR 분광계
해상도: 2cm-1
스캔 수: 64
포착 범위: 833-2500nm
구멍: 5.0mm
병의 형태: RPD 96웰 플레이트 포맷 유리병
스펙트럼 전처리: 선형 기준선 수정
CCD -사진 포착
카메라: 소니 XCD-C710CR
대물렌즈: Navitar Precision Eye(Body tube art. no. 1-61449 with attachments 1.33 X (art. no. 1-41448) and 0.5 X (art. no.; 1-60110).
X- 레이 분말 회절
분광계: Stoe Stadip 회절계
디텍터/기하학: 위치 민감 디텍터/Debye-Scherrer 기하학(Debye-Scherrer geometry)
X-레이 소스: Cu K 알파; 측정 모드: 0.5mm 모세관에서 전송
원소 분석
다음 방법들은 원소 조성의 측정을 위해 사용하였다:
C, H, N: 송풍 기체 흐름의 열분해 및 정량 측정(Instrument Leco-900)
Cl; 쇄니거 분해(Schoniger digestion) 후 이온 크로마토그래피 측정
S: IR 디텍터를 사용하여 송풍 기체 흐름의 열분해 및 정량 측정(Instrument LECO-CHN-932)
P: 마이크로파 분해(microwave digestion) 후 광도계 측정
DSC 분석
DSC 분석은 분당 5℃의 가열 속도로 Mettler Toledo 시차주사열량계에서 수행하였다.
용해도 측정
대략 10mg의 산 첨가 염을 탈이온수로 25℃에서 24시간 동안 평형이 되게 하였다. 현탁액을 여과하였고, 유리 염기의 양을 HPLC로 측정하였고 포화 용액의 pH를 측정하였다.
HPLC 분석
산 첨가 염의 검사 용액을 아세토나이트릴:에탄올 = 1:1에 10.0mg의 염을 용해하고 1.0mg/mL의 농도로 희석하여 제조하였다.
크로마토그래피: TSP-
디텍터: 스펙트라-피직스 SP877 XR
층 두께: 8mm
탐지 파장: 230nnm(UV 탐지)
출력 전압: 1V
컬럼: 뉴클리오실 C18
입자 크기: 5㎛
컬럼 길이: 250mm
컬럼 내부 지름: 4.0mm
컬럼 온도: 실온
샘플 크기: 10㎕의 기준/ 검사 용액
유속: 1.0ml/분
기울기 프로그램(Gradient program) 1: 시간 0.1% 수성 아세토나이트릴
[분] 인산[%] [%]
0 70 30
35 1 99
36 70 30
41 70 30
평가: 면적의 계산 - %
비스 -인산이수소 염에 대한 예시적 HPLC 분석 데이터
크로마토그래피 조건
장치: UV 디텍터가 장착된 HPLC 시스템
컬럼: 워터스 시메트리, C8, 5㎛, 150mm x 3.9mm
컬럼 온도: 25℃
디텍터 파장: 265mm
유속: 1.0mL/min
주사 부피: 10㎕
유동상: 0.1M KH2PO4(pH 3.0): 메탄올(45:55)
런타임: 30분
희석제: 유동상
니들 세척: 메탄올(100%)
이런 조건들 하에서, 비스-인산이수소 염에 대한 체류 시간은 대략 9-11분이다.
예시적 HPLC 크로마토그램은 다음 피크 결과를 가진 도 9에 도시된다:
이름 Int 형태 RT 높이 면적 % 면적
BB 2.623 180 1311 0.02
BB 5.489 135 1697 0.02
비스-인산이수소 염 BB 10.641 366923 7581975 99.93
bb 15.555 113 2575 0.03
용해도
대략 30mg의 염을 다음 조건하에서 4주 동안 96웰 유리병에 저장하였다:
● 25℃/건조
● 25℃/75% 상대 습도
● 40℃/건조
● 40℃/75% 상대 습도
검사 샘플들의 저장 동안, NIR 및 라만 스펙트럼을 미리 선택된 시간 지점에서 (비 침습적으로) 얻었다. 라만 및 NIR 스펙트럼 데이터를 검사 물질의 흡습성(NIR), 형태적 변화 (IR 및 라만) 및 화학적 변화에 대해 분석하였다. 검사 물질들의 HPLC 분석은 저장 기간의 마지막에 수행하였다.
본 명세서와 다음 청구항 전체에서, 내용이 달리 필요로 하지 않는 한, "포함한다" 및 이의 변형은 상기한 정수 또는 단계 또는 정수들 또는 단계들의 그룹을 포함하나 임의의 다른 정수 또는 단계 또는 정수들 또는 단계들의 그룹을 배제하지 않는 것으로 이해될 것이다.
임의의 선행 공개공보(또는 이로부터 유추된 정보) 또는 공지된 임의의 내용에 대한 본 명세서에서의 참조는 선행 공개공보(또는 이로부터 유추된 정보) 또는 공지된 내용의 본 명세서와 관련된 시도의 분야에서 공통된 일반적인 지식의 일부를 형성하지 않으며, 이에 대한 인정 또는 승인 또는 임의의 형태의 제안으로 해석해서는 안 된다.

Claims (21)

  1. 화합물: 6-{2-[1-(6-메틸-3-파이리다진일)-4-피페리딘일]에톡시}-3-에톡시-1,2-벤즈아이소옥사졸 비스-인산이수소 염(1:2).
  2. 제 1 항에 있어서,
    3.3°, 6.7°, 12.8°, 13.3°, 14.1°, 19.2°, 20.0°, 21.1°및 22.4°의 2θ 피크를 가진 X-레이 분말 회절 패턴을 가진 화합물: 6-{2-[1-(6-메틸-3-파이리다진일)-4-피페리딘일]에톡시}-3-에톡시-1,2-벤즈아이소옥사졸 비스-인산이수소 염(1:2).
  3. 화합물: 6-{2-[1-(6-메틸-3-파이리다진일)-4-피페리딘일]에톡시}-3-에톡시-1,2-벤즈아이소옥사졸 설페이트 염(1:1).
  4. 제 3 항에 있어서,
    3.3°, 6.7°, 13.2°, 15.5°, 15.9°, 18.9°및 22.9°의 2θ 피크를 가진 X-레이 분말 회절 패턴을 가진 화합물: 화합물: 6-{2-[1-(6-메틸-3-파이리다진일)-4-피페리딘일]에톡시}-3-에톡시-1,2-벤즈아이소옥사졸 설페이트 염(1:1).
  5. 제 1 항 내지 제 4 항 중 어느 한 항에 있어서,
    화합물은 필수적으로 결정인 화합물.
  6. 제 1 항 내지 제 5 항 중 어느 한 항에 있어서,
    화합물은 생리학적으로 허용가능한 용매화물 또는 이의 수화물 형태인 화합물.
  7. 제 1 항 내지 제 6 항 중 어느 한 항에 따른 화합물로 필수적으로 구성된 혼합물.
  8. 하나 이상의 약학적으로 허용가능한 담체와 함께 제 1 항 내지 제 6 항 중 어느 한 항에 따른 화합물을 포함하는 약학적 조성물.
  9. 제 8 항에 있어서,
    글루코오스를 더 포함하는 약학적 조성물.
  10. 제 8 항 또는 제 9 항에 있어서,
    조성물은 경구 전달용으로 제제화되는 약학적 조성물.
  11. 제 8 항에 있어서,
    조성물은 비강 전달용으로 제제화되는 약학적 조성물.
  12. 제 1 항 내지 제 6 항 중 어느 한 항에 따른 화합물 또는 제 8 항 내지 제 11 항 중 어느 한 항에 따른 약학적 조성물을 필요한 환자에게 투여하는 단계를 포함하는 피코르나바이러스 감염 치료 방법.
  13. 제 1 항 내지 제 6 항 중 어느 한 항에 따른 화합물 또는 제 8 항 내지 제 11 항 중 어느 한 항에 따른 약학적 조성물을 필요한 환자에게 투여하는 단계를 포함하는 피코르나바이러스 감염 예방 방법.
  14. 제 12 항 또는 제 13 항에 있어서,
    피코르나바이러스 감염은 인간 코감기바이러스(HRV), 폴리오바이러스, 콕사키에바이러스 및 에코바이러스를 포함하는 엔테로바이러스, 헤파토바이러스, 카디오바이러스, 아프토바이러스 및 헤파티티스 A로부터 선택되는 방법.
  15. 제 14 항에 있어서,
    피코르나바이러스 감염은 인간 코감기바이러스(HRV)인 방법.
  16. 피코르나바이러스 감염의 치료를 위한 약물의 제조에서 제 1 항 내지 제 6 항 중 어느 한 항에 따른 화합물의 용도.
  17. 피코르나바이러스 감염의 예방을 위한 약물의 제조에서 제 1 항 내지 제 6 항 중 어느 한 항에 따른 화합물의 용도.
  18. 제 16 항 또는 제 17 항에 있어서,
    피코르나바이러스 감염은 인간 코감기바이러스(HRV), 폴리오바이러스, 콕사키에바이러스 및 에코바이러스를 포함하는 엔테로바이러스, 헤파토바이러스, 카디오바이러스, 아프토바이러스 및 헤파티티스 A로부터 선택되는 용도.
  19. 제 16 항 또는 제 17 항에 있어서,
    피코르나바이러스 감염은 인간 코감기바이러스(HRV)인 용도.
  20. 6-{2-[1-(6-메틸-3-파이리다진일)-4-피페리딘일]에톡시}-3-에톡시-1,2-벤즈아이소옥사졸과 대략 2 몰 당량의 인산을 접촉시키는 단계를 포함하는 제 1 항 또는 제 2 항에 따른 화합물의 제조 방법.
  21. 6-{2-[1-(6-메틸-3-파이리다진일)-4-피페리딘일]에톡시}-3-에톡시-1,2-벤즈아이소옥사졸과 대략 1 몰 당량의 황산을 접촉시키는 단계를 포함하는 제 3 항 또는 제 4 항에 따른 화합물의 제조 방법.
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