TW200307546A

TW200307546A - ZIPRASIDONE composition and synthetic controls

Info

Publication number: TW200307546A
Application number: TW092103292A
Authority: TW
Inventors: Frank Robert Busch; Adam Worth Grobin; Harry Ralph Howard Jr; Kyle Robert Leeman
Original assignee: Pfizer Prod Inc
Priority date: 2002-02-20
Filing date: 2003-02-18
Publication date: 2003-12-16
Also published as: PA8567001A1; NO20043902L; EA200400815A1; SV2004001485A; CA2475302A1; JP2005525347A; ECSP045239A; MY139523A; ES2283745T3; JP4554938B2; GT200300040A; OA12774A; KR20040086417A; DK1476162T3; DE60313289D1; MA27177A1; AU2009202008A1; UA77057C2; TNSN04159A1; UY27668A1

Description

(i) (i)200307546 玖、.發明說明' (發明說明應敘明：發明所屬之技術領域、先前技術、内容、實施方式及圖式簡單說明) 先前技術目前致力於製備高品質且含最小量雜質之醫藥產物。雜質控制需要研究各種變數以隨反應條件及必要之測試方法而決定確保供應至公眾之藥物為純藥物。法規團體包含美國食品藥物管理局（FDA)所規定之指南提示藥物中之雜質需鑑定是否存在，是否對藥物物質以2 克/天或更低投藥量投藥之量為0.1% (亦即1000 ppm)或更高。（需注意ppm為每百萬份數，因此1%=10,000 ppm ; 0.1%=1000 ppm Γ 0.01%=100 ppm ；及 0.001%=10 ppm)。例如， FD A指示對2克/天投藥之藥物物質低於0. 1 %外觀量雜質之鑑定一般不認為必要（聯邦記錄卷6 5，第14 0期，pp 45085-45090、45086 及 45089 (2000 年 7 月 2 0 曰））。然而，FDA 亦指出對有些雜質需要更嚴格控制，視其特定性質而異 (同上記錄第45086頁）。再者，若提議之雜質量超過0.05% 之合格閥值（對以2克/天或更低投藥之藥物物質為500 ppm)，則推薦進行對該雜質提議量獲得安全資訊之研究 (同上記錄45087及45089頁）。齊拉西酮（5-(2-(4-(1，2-苯并異噻唑-3-基_1_哌畊基）-乙基）-6-氯-1,3-二氫- 2(1H)-吲哚-2-酮））為強效之抗精神病藥且可用以治療各種障礙包含精神***症、焦慮及偏頭痛。齊拉西酮已由FDA認可用於治療精神***症且以品牌名稱GeodonTM於美國上市。齊拉西酮亦顯示可用於治療杜莱德氏（Tourette’s)徵候群（美國專利6，127,373 )、青光眼及絕 200307546

(2) 血視網膜病（EP 985414 A2)及精神病況包含阿茲海默型痴呆、兩極障礙、情緒障礙、驚恐障礙、空室恐怖症、社會恐怖症、驚恐障礙、外傷後壓力障礙、急性壓力障礙、物質謗發之焦慮障礙、其他不明之焦慮障礙、運動困難及精神阻礙之行為顯示、傳導障礙及孤僻障礙（美國專利 6,245,706)。前述美國專利及歐洲專利申請案均併入本文供參考。美國專利4,831，031描述包括齊拉西酮之化合物類及此化合物之合成。合成齊拉西酮之其他方法述於美國專利 5,206,366。特定/令成齊拉西酮鹽酸鹽單水合物之方法揭示於美國專利5,3 12,925。合成齊拉西酮甲烷磺酸鹽二水合物之方法述於美國專利6,245,765 ;及合成齊拉西酮甲燒續酸鹽三水合物之方法述於美國專利6,11〇,918。美國專利 5,338,846 ; 5,359,068及6,111，105亦描述合成齊拉西g同及/或其中間物之方法。前述美國專利案均併於本文供參考。齊拉西酮結構可表示為：

(H· Howard等人’’齊拉西酮鹽酸鹽’’，未來藥物1 994· 19(6) ·· 560-563)。如上述結構所見，該化合物齊拉西酮包括氯原子0 200307546

Ο) 於有機化合物中導入齒素之方法概述於許多有機化學參考書。例如J. March，高等有機化學第4版，第587-591頁及其引證之參考文獻，已討論鹵化化學。更詳言之，氯-芳族化合物之形成經常藉本領域悉知之各種方法形成且又概述於J. March，高等有機化學第4版，第1 1章”芳族親塾子性取代”。於芳族基中加入自素或更詳言之加入氯之化學法因此為熟知本領域者眾所週知。亦已知此化學法一般產生某些分子之混合物，其中之一普遍為不含氯原子之未反應起始物。再者，過度氯化為熟知本領域所週知之問題；當需要單氯=啤合物時普遍形成有些二氯化合物雜質及當需要二氯化合物時形成有些三氯化合物。過度氯化一般藉限制所用氯化劑之量而控制。不幸地，於芳族氯取代基導入中藉限制所用氯化劑之量控制藥物物質中之過度氯化類似物預期可產生脫氯雜質（不含氯原子之未反應起始物）。發明内容齊拉西酮之脫氯類似物為5·[2-[4-(1，2)-苯并異嘧唑- 3-基]-1·哌畊基]乙基；|-1，3-二氫_2Η-啕哚-2-酮（後文稱脫氯齊拉西酮）。基於合成卣化芳族化合物之上述已知方法，任何合成批次之齊拉西酮藥物物質漿包括些許量之脫氯齊拉西酮雜質。於芳族氯取代基導入中藉限制所用氯化劑之量控制藥物物質中之過度氯化類似物預期可產生脫氯雜質。本發明之目的係有關一種控制齊拉西自同藥物物質之合 200307546

(4) 成以確使脫氯齊拉西酮量在低程度之技術。本文之用於醫藥組合物中之特定藥物物質中，符合不超過約100 ppm脫氯齊拉西_ 一致性之量。然而，本發明有關一種齊拉西酮組合物，包括脫氯齊拉西酮之量高達但不大於約1000 ppm，及有關一種在齊拉西酮組合物中控制脫氯齊拉西酮量高達但不大於約1000 ppm之方法。本發明又有關一種齊拉西酮組合物，包括低量之脫氯齊拉西酮，較好不大於約1000 ppm脫氯齊拉西酮，更好不大於約500 ppm之脫氯齊拉西酮，且甚至更好不大於約100 ppm脫氯齊拉趣/酮。本文所用且除非另有說明，該”齊拉西酮” 一詞包含齊拉西酮游離鹼及齊拉西酮之醫藥可接受性鹽。製備包含齊拉西酮類化合物之醫藥可接受性鹽之一般教示見於美國專利4,831，031 (例如參見其第3欄），其併入本文供參考。一具體例中，本發明組合物中齊拉西酮為齊拉西酮游離鹼。另一具體例中，齊拉西酮為齊拉西酮鹽酸鹽單水合物。另一具體例中，該齊拉西酮為齊拉西酮甲烷磺酸鹽二水合物，及另一具體例中，該齊拉西酮為齊拉西酮甲烷磺酸鹽三水合物。本文所用且除非另有說明之”齊拉西酮藥物物質”代表上述定義之齊拉西酮組合物，其用於調配醫藥組合物。此醫藥組合物可含有醫藥載體、賦型劑、矯味劑及其他醫藥組合物所用之已知成分且詳述於後。本發明亦提供一種治療哺乳類包含人類之選自下列障 200307546

(5) 礙或病況之醫藥組合物：精神***症、焦慮、偏頭痛、杜萊德氏（Tourette’s)徵候群、青光眼、絕血視網膜病、阿茲海默型痴呆、兩極障礙、情緒障礙、空室恐怖症、社會恐怖症、驚恐障礙、外傷後壓力障礙、急性壓力障礙、物質謗發之焦慮障礙、其他不明之焦慮障礙（N0S)、運動困難、精神阻礙之行為顯示、傳導障礙及孤僻障礙，該組合物包括某量之齊拉西酮藥物物質，其為包括齊拉西酮及量不大於約1000 ppm之脫氯齊拉西酮之組合物，該齊拉西酮藥物物質量為可有效治療該障礙或病況之量，及包括醫藥可接受性載體。 … 一具體例中，齊拉西酮藥物物質中脫氯齊拉西酮量不大於約500 ppm。較佳具體例中，齊拉西酮藥物物質中脫氯齊拉西_量不大於約100 ppm脫氯齊拉西酮。本發明又提供一種對需要之哺乳類包含人類治療選自下列之障礙或病況之方法：精神***症、焦慮、偏頭痛、杜萊德氏（Tourettds)徵候群、青光眼、絕血視網膜病、阿茲海默型痴呆、兩極障礙、情緒障礙、空室恐怖症、社會恐怖症、驚恐障礙、外傷後壓力障礙、急性壓力障礙、物質謗發之焦慮障礙、其他不明之焦慮障礙（N0S )、運動困難、精神阻礙之行為顯示、傳導障礙及孤僻障礙，該方法包括對該哺乳類投與某量之齊拉西酮藥物物質，其為包括齊拉西酮及量不大於約1000 ppm之脫氯齊拉西酮之組合物，該齊拉西酮藥物物質量為可有效治療該障礙或病況之量。 -10-

200307546 (6) 一具體例中，齊拉西酮藥物物質中脫氯齊拉西酮量不大於約500 ppm。較佳具體例中，齊拉西S同藥物物質中脫氯齊拉西酮量不大於約100 ppm脫氯齊拉西_。本發明又有關一種合成齊拉西酮組合物之方法，該齊拉西_組合物包括不大於約1000 ppm之脫氯齊拉西自同，該方法包括以含充分低量之非氯化雜質之氯化反應物之組合物起始而合成該齊拉西酮組合物。一具體例中，該氯化反應物為6-氯氧啕哚（6_氯-1，3·二氫-2H-啕哚-2-酮）之組合物。更特定具體f彳中，本發明提供一種合成齊拉西艱1組合物之方法，該組合物包括不大於約1000 ppm之脫氯齊拉西酮，該方法包括： a) 獲得一或多個6_氯-1，3-二氫- 2H-吲哚-2·酮批次之一或多種樣品； b) 於（a)之各樣品中測量氧啕哚雜質量； c) 依據（b)所進行之測量選擇包括氧啕哚量不大於約 0.3%之6-氯-1，3-二氫-2H-吲哚-2-酮批次；及 d) 使用（c)中選擇之批次合成該齊拉西酮組合物。一具體例中，步騾（c)包括選擇氧啕哚量不大於約0.15% 之6-氯-1，3-二氫-2 H·啕哚-2-酮批次。較佳具體例中，步騾（c)包括選擇氧吲哚量不大於約0.03%之6-氯· 1，3 -二氫 -2H-巧哚-2-酮批次。雖然有許多合成6 -氯氧吲嗓之路徑，但其起始物典型上為經取代之4-氯甲苯或1，4_二氯-硝基苯（參見G.J. Quallich

-11- 200307546

⑺ 及P.M. Morrissey，合成，1993，5 1-53 ;及其引證參考文獻；及F.R. Busch及R.J. Shine，”合成6-氯氧啕哚之有效率製法發展”，第208屆ACS華盛頓D.C.國際會議之有機化學技術成就研討會，1994 ( 口頭提出#126)中提出）。然而，於6-氯氧啕哚合成中控制氯化異構物、過度氯化或脫氯雜質之理論並未述於先前技藝G.J. Quallich及P.M. Morrissey同上文獻中，其併於本文供參考。合成6 -氯氧4丨嗓之其他方法可由熟知本技藝者決定，且此方法包含於上述本發明方法中獲得6 -氯氧峭嗓批次之步騾中。再者，6 -氯氧钊嗓批次可購自有機化學品造商，例如Plaistow有限公司，Little Island， County Cork，Ireland 或 Finorga，Route de Givors，3 8670 Chasse-Sur-Rhone，法國。本文所用之’’ 6 -氯氧 < 嗓批次”為基本上由6 -氯氧㈣嗓所組成之組合物，該組合物可含有低量雜質，該雜質之一可為氧吲嗓。 6-氯氧啕哚批次樣品中氧啕哚之量可使用熟知本技藝者已知之標準分析技術測定。例如，氧4丨噪雜質之量可藉正相HPLC、逆相HPLC或氣相層析方法測定。測定6 _氯氧#丨嗓批次樣品中氧吲嗓量之特定方法在本文稱為”偵測方法B ”且提供於本發明後述之”發明實施方式段落”中。本發明又提供一種合成齊拉西嗣組合物之方法，該組合物包括不大於約1000 ppm量之脫氯齊拉西酮，該方法包括： a)包括6-氯-1，3-二氫- 2Η-ΘΙ哚-2_酮及氧吲哚雜質之組 -12· 200307546 合物以氯乙& & 包括6_氯I氯藉Fnedel_Craft醯化反應予以醯化而合成物；％(氯乙醯基）-1，3-二氫丨哚酮之組合 b) 處雙彳^ 原形成之組合物使其内之氯乙醯基之氧代基還 5-(2-氯己基氯5(2氯乙基）-1，3 ——氫_21^十朵_2-酮及 c) 使得自'I3-二氫_2H_吲哚_2·酮雜質之組合物；目（b)之組合物樣品單離； d) 測量产于自（c)之單離樣品中之5-0备r甘 -2Η·十乘'2,雜質量；（2-氣乙基）〜_二氫 f; ί(:(ΐ)中'Λ量是否不大於約。·28%;及現1得之量大於約Q 2 8 0/ 物再結1使得自（b)之組合 4再成漿液而純化，直二氫-2H-吲唼^ 直至5-(2-氯乙基）4 、，人 2_酮雜質之量不大於约〇28〇/，开占 (組合物合成齊拉西§同；或。⑽纟自所純化 g) — (d)中測得之量不大於約0.28。/ 合成齊拉西酮組合物。 ° ’則自（b)之組合物較佳具體例中，依據前段之方法 ' 物包括不大於約500 ppm之量之脫炙巧拉西_組合及（f)中所得之〇·28%值據此可調整才西酮，而步驟（e) 4疋至約〇 14。/。, 中，依據前段方法所製備之齊拉西 .。佳具體例 100 ppm之量之脫氯齊拉西酮，而、且。物包括不大於約 v 驟（6)及 0.28%值具此可調整至約〇〇28%。 f)中所得之前段方法中步騾（(1)中5_(2_氯乙基）1 3 -2 -酮之測量可藉熟知本技藝者，〜氧p朵者已知之標準分軒技，錢％測 -13- 200307546

(9) 定，例如逆相HPLC或其他適宜之層析方法。然而，較佳具體例中，5·(2·氯乙基）-1，3-二氫- 2H_巧哚 _2-酮於步騾（b)中係藉下述偵測方法A測量。，具體例中’步驟（f)中包括6·氣- 5- (2-鼠乙基）·1，3 -二氯 -2Η-ΘΙ哚_2_酮之組合物再成漿液。再成漿液為類似再結晶之製程，但並非所有物質均完全溶解。步騾（f)中包括 6一氯-5-(2-氯乙基）-1，3_二氫-2H-啕哚-2-酮之組合物可藉再結晶、再成漿液或其組合方法純化。純化6-氯(2-氯乙基）-1，3-二氫-2H_^哚-2-酮之較佳方法為於水可溶混之溶劑（較好乙=腈/水）中再結晶及/或再成漿液。本發明亦提供一種HPLC方法，本文稱為”偵測方法A ’’，用以測量包括6-氯- 5-(2-氯乙基）-1，3_二氫- 2H_啕哚-2_酮之組合物中5-(2-氯乙基）_1，3-二氫- 2H_啕哚-2-酮之量。更特定言之，本發明提供使用HPLC測量包括6-氯- 5-(2-氯乙基）-1，3_二氫-2H -啕哚_2-酮之組合物中5-(2 -氯乙基）-1，3-二氫- 2H_啕哚-2-酮之量之方法”偵測方法A”，該方法包括： a) 自包括6 -篆ι-5-(2-鼠乙基）-1，3 -二氮 2Η Θ丨嗓-2-酉同之該組合物藉溶解部分該組合物於有機溶劑中，接著以有機溶劑稀釋該溶解部分因而獲得濃度（重量/體積）（基於該部分之重量及溶劑體積為主）約1毫克/毫升之樣品溶液； b) 使樣品溶液流經穩定键結之氰基HPLC管柱，使用基本上由（75 : 13-17 : 8-12 v/v/v) 0.05 M KH2P〇4、p H=5.5 至 6.5 : 乙腈：甲醇所構成之移動相；管柱溫度自3 0 °C至4 0 T：;藉 -14-

200307546 (ίο) UV光在254 nmUV偵測； c) 對得自（b)之層析偵測約8至i〇分於刀贛出現之學 d) 測量（c)中偵測之峰面積（稱為A。）； e)使該組合物部分溶解並稀釋於有機溶劑中因而5_(2_ 氯乙基）-1，3-二氫-2H-吲哚-2-酮之濃度（重量/體積）（基於該部分之重量及溶劑體積為主）約等於包括6_氯_5_(2_氯乙基）-1,3-二氫-2H-^嗓-2-嗣之組合物中期望偵測到之 5_(2_氯乙基）-1，3-二氫_2H_吲哚_2_酮之值或高於該值之經選擇溶離份，而自基本上由5-(2-氯乙基）β1，夂二氫_2Η· 啕哚-2-酮所構爲之組合物製備一標準物； f)使該標準物流經穩定鍵結之氰基HPLC管柱，使用基本上由（75 : 13-17 : 8-12 ν/ν/ν) 0·05 M KH2P〇4、ρ Η=5·5 至 6 5 : 乙腈：甲醇所構成之移動相；管柱溫度自3 〇它至4 〇 ^ ;藉 UV光在254 nm UV偵測； g) 對得自（f)之層析測量峰面積（稱為Apurl);及 h) 藉下列計算包括6-氯-5-(2-氯乙基）_1，3_二氣2JJ < 嗓-2__之組合物中5_(2_氯乙基）“，>二氲_2Η^嗓_2_酉同之量：

i)依據下列程式計算5-(2_氯乙基）-1，3_二哚_ 2 -酮之反應因數：氫-2H-吲

RPun = (Apurl)(DF)/(Wpuri)(PF) 其中：Apurl如上述定義；

Wpurl =標準物中組合物重量； PF = 5_(2·氯乙基）-1，3·二氫·2Η_,略、 η木-2-酮< -15 - 200307546

(11) 潛在因數；及 DF =標準物之稀釋因數；及 ii)依據下列程式計算5_(2_氯乙基-二氫丨嗓-2-酮之％w/w : %w/w=(Ac)(DF)(100)/(Rpurl)(Ws2) 其中：A。如上述定義；

Rpuri=上述（h)(i)計算之反應因數；

Ws2 =步驟（a)中所用組合物部分之重量；及 D F =樣品溶液之稀釋因數。步騾（a)及（e)寸可用之有機溶劑包含（但不限於）THF(四氫吱喃）、甲醇、乙腈或步騾（a)所述之移動相。其他有機溶劑亦可用於本發明。前段所述之HPLC方法之較佳具體例中5樣品溶液溶於T HF及隨後使用移動相稀釋。另一較佳具體例中，藉由使基本上由5-(2-氯乙基）_1，3·二氫- 2H-吲嗓-2-酮構成之組合物稀釋於thF中而製備。另一較佳具體例中，HPLC方法中使用流速約1 · 0毫升/ 分鐘。另一較佳具體例中，標準物及樣品溶液之注入體積至少約2 0微升，更好使用約2 〇微升。上述HPLC方法之另一較佳具體例中，管柱溫度為35它。另一較佳具體例中，KH2p〇4 :乙腈：甲醇之比例為75 ·· 15 : 1〇。另一較佳具體例中，KH2P04之pH為6·0。本文所用 < 穩定键結之氰基管柱”意指HPLc管柱包括基本上由氰基键結之相所構成之固定相。穩定鍵結之氰基賞柱為熟知本技藝者悉知者。此hplc管柱已為熟知本技 -16- 200307546(12)

藝者已知可商業獲得者，例如HPLC管柱ZorbaxTM (Mac-Mod 分析公司，郵政信箱2600,美國賓州193 17—般出口區127)。上述方法中步騾（h)計算中所用之”潛在因數”代表基本上由5-(2-氯乙基）-l53_二氫_2H•啕哚_2-酮構成之組合物相對於其中之5 - ( 2 -氯乙基）· i，3 -二氫_ 2 Η - Θ丨哚-2 -酮之純度。該潛在因數可由熟知本技藝者在分析有機組合物之純度時，扣除熟知本技藝者一般所進行之偵測物質之量（若存在）所/則足者。此物質包含例如水、溶劑或多種溶劑及 ’’點火時之殘留物”（如無機物，例如鈉或鉀）。此物質之偵測及定量可由廣L知本技藝者測定。因此，考慮此物質，基本上由5-(2-氯乙基hi，3·二氫_2Η•峭哚-八酮構成之組厶物之潛在因數可為例如9δ% 5· (2·氯乙基）-1，3-二哚-2-酮。上述方法中步騾（h)計算中所用之，，稀釋因數、、、對樣品玄液及標準物而言）代表欲分析之組合物量卷本上由 5·(2-氯乙基）-1，3-二氫·2Η_吲哚-2-酮構成之組八 3物分別氳_2Η-啕在步騾（a)及（e)中稀釋。因此，樣品溶液之稀釋製備方法步驟（a)所用之溶劑體積。例如， =〈組合物，且據此溶劑為80毫升，則該稀釋？丨P木-2-$卞物A之稀釋因數隨步騾（e)中所選擇之值而边為8〇因數將為選擇偵測約100 ppm或以上之5_(2·氯乙基）4,3- 一巧丨嗓，則標準物中由5-(2_氯乙基）-1，3_二之濃度將約為0.0001。例如若步騾（e)中例如若氫-2H· 氫使用2〇毫克基 -17- 200307546 (13) 本上由5-(2-氯乙基）-1，3-二氫-2H-啕哚·2-酮構成之組合物，則標準物之稀釋因數為20/0.0001或2 X 105。另一實例中，若選擇偵測約500 ppm或以上之5-(2-氯乙基）_1，3_二氫 -2H-嘀哚-2_酮，則標準物中5-(2_氯乙基）·1，3-二氫-2H-啕哚_2_酮之濃度將約為0.0005。例如若步騾（e)中使用20 毫克基本上由5-(2-氯乙基）_1，3_二氫- 2H-啕哚-2-酮構成之組合物，則標準物之稀釋因數為20/0.0005或4 X 104。另一實例中，若選擇偵測1000 ppm或以上之5-(2-氯乙基）-1，3-二氫_2Η·啕哚_2·酮，則標準物中5-(2-氯乙基）-1，3-二氫 -2Η-嘀哚-2-酮濃度將約為0.001。例如若步騾（e)中使用 20毫克基本上由5-(2-氯乙基）-1，3-二氫-2H-吲哚-2_酮構成之組合物，則標準物之稀釋因數為20/0.001且標準物之稀釋因數將為2 X 104。本發明又提供一種合成包括脫氯齊拉西酮之量不大於約1000 ppm之齊拉西艱1組合物之方法，該方法包括： a) 使包括6_氣-5- (2_鼠乙酿基）-1，3 -二氯·2Η_ 嗓-2-酉同及5-(2-氯乙醯基）-1，3-二氫-2 H-吲哚-2-酮雜質之組合物在強酸存在下以三乙基矽烷處理而還原，獲得包括6 -氯 -5-(2-氯乙基）-1，3-二氫_2H-巧哚·2·酮及5-(2-氯乙基）-1，3-二氫-2Η-吲哚-2-酮雜質之組合物；及 b) 自（a)所得之組合物合成含齊拉西_之組合物。較佳具體例中，步騾（a)之強酸包括三氟乙酸或甲烷磺酸。另一較佳具體例中，該方法又包括： i)在步騾（b)之前自（a)單離出組合物之樣品，並測量該 -18- 200307546

(14) 樣品中5-(2-氯乙基）-1，3-二氫- 2H-啕哚-2-酮雜質之量； ii) 決定（i)之量是否不大於約0·28% ;及 iii) 若（i)中測得之量大於約0.28%，則使得自（a)之組合物再結晶及/或再成漿液而純化，直至5-(2-氯乙基）-1，3-二氫- 2H·㈣哚-2-酮雜質之量不大於約0.28%，接著使用自所純化之（a)所得之組合物進行步騾（b);或 iv) 若（i)中測得之量不大於約0.28%，則進行步騾（b)。另一具體例中，該方法係用以合成包括不大於約500 ppm之脫氯齊拉西_之齊拉西酮組合物。分析步驟（a)中樣品所用之0.28%=值_據此可調整至約0.14%。另一具體例中，前述方法係用以合成包括不大於約100 ppm之脫氯齊拉西酮之齊拉西酮組合物。分析該方法所用之0.28%值同樣地可調整至280 ppm。此方法另一具體例中，包括6-氯·5-(2_氯乙基）-1，3-二氫 -2Η-啕哚-2 -酮之組合物樣品中5-(2·氯乙基）-1，3·二氫 -2Η-吲哚·2-酮之量係藉包括偵測方法Α之方法測量。上述方法步騾（a)(ii)中包括6-氯- 5-(2-氯乙基）_1，3_二氫-2H-吲哚-2-酮之組合物係藉再成漿液及/或再結晶純化。再結晶及/或再成漿液係於適宜溶劑混合物較好於水可溶混之溶劑中進行，且更好為乙腈/水之混合物。本發明又提供一種合成包括脫氯齊拉西酮之量不大於約1000 ppm之齊拉西_組合物之方法，該方法包括： a)使包括6-氯-1，3-二氫·2Η-吲哚-2-酮及氧吲哚雜質之組合物純化，直至獲得包括不大於約0.3 %該氧啕哚雜質 -19- 200307546

(15) 之組合物；及 b)自（a)所得之組合物合成齊拉西11¾組合物。一具體例中，（a)之組合物係純化至獲得包括不大於約 0.15%該氧峭哚雜質之組合物，且合成包括脫氯齊拉西酮量不大於約500 ppm之組合物。另一具體例中，（a)中之組合物係純化至獲得包括不大於約0.03%該氧咤哚雜質之組合物，且合成包括脫氯齊拉西酮量不大於約100 ppm之組合物。可用於本發明之使包括6-氯·1，3-二氫- 2H-嘀哚-2-酮及氧吲嗓雜質之合物純化之方法包含萃取及/或再結晶及 /或再成漿液。一具體例中，該純化係自有機溶劑再結晶及/或再成浆液。例如參見G.J. Quallich及P.M. Morrissey，同上文獻及其引證之參考文獻；及F.R. Busch及R.J. Shine，同上文獻。本發明又提供一種合成包括脫氯齊拉西酮之量不大於約1000 ppm之齊拉西酮組合物之方法，該方法包括：冱）使包括6-氯-5-(2-氯乙基）-1，3-二氫-211-吲哚-2-酮及 5-(2-氯乙基）-1，3-二氫-211-吲哚-2-酮雜質之組合物再結晶及/或再成漿液，直至獲得包括不大於約0.3 %該5-(2-氯乙基）-1，3-二氫-2H-啕哚_2_酮雜質之組合物；及 b )自（a)所得之组合物合成齊拉西酮組合物。一具體例中，（a)之組合物係再結晶及/或再成漿液直至獲得包括不大於約〇.15%該5-(2-氯乙基）-1，3-二氫-211-啕哚-2-酮雜質之組合物，且合成包括脫氯齊拉西酮量不大 •20- 200307546

(16) 於約500 ppm之組合物。另一具體例中，（a)之組合物係再結晶及/或再成漿液直至獲得包括不大於約0.03 %該5-(2-氯乙基）-1，3·二氫-2H-巧哚-2 -酮雜質之組合物，且合成包括脫氯齊拉西酮量不大於約100 ppm之組合物。較佳具體例中，此方法步騾（a)中再結晶/再成漿液條件包括使用極性溶劑及/或極性有機溶劑與少量水混合。較好，該再結晶及/或再成漿液係以水可混溶之溶劑進行例如乙赌/水。 ”治療”等詞武--表使該詞所應用之障礙或病況獲此障礙或病況之一或多種病徵之過程逆轉、舒緩或抑制。本文所用之該等名詞，視病患病況而定，亦包含預防障礙或病況之發病.或與該障礙或病況有關之病徵發病，包含罹患該障礙或病況之前，降低障礙或病況或其相關病徵之嚴重度。因此本文所用之”治療”可代表對在投藥時尚未罹患該障礙或病況之個體投予本發明化合物。因此’’治療’’亦包含預防障礙或病況或其相關病徵之復發。本文所用之π哺乳類”除非另有說明，否則意指任何哺乳類。”哺乳類”亦詞包含例如（但不限於）狗、貓及人類。本文中當使用”約”字，例如”小於’約’ 1000 ppm”時，意指該詞所應用之數值加減1 0%之範圍。實施方式合成上述齊拉西酮之一方法教示於美國專利5,206,366，其併於本文供參考。此專利案教示齊拉西酮可依據下列反

-21- 200307546

(17) 應圖1之方法合成。下列反應圖2說明若依據反應圖1合成時，自起始反應物中任何氧啕哚雜質形成脫氯齊拉西酮之機制。下列反應途中’fIPO”代表異丙醇：反應圖1 步騾1

〇 CICH2COCl, AlC^ NH CH2CI2

MW = 244.08 MW = 167.59 步♦ 2 二- 〇

1) Et3SiH, TFA 或 CH3S〇3H Cl 2) THF MW = 244.08

3 MW = 230.09 步驟3

MW = 230.09 +

4 MW = 255.76

NH

MW = 41 2.94 22- 200307546 (18)

步騾4

齊拉西酮鹽酸鹽單水合物 MW = 467.42 反應圖2

本案所鑑定之一控制策略為測定齊拉西酮化學合成期間脫氯雜質之淨化，接著對用以合成齊拉西酮之起始反應物之量設定充分限制。合成齊拉西嗣期間，一或多種中間物在反應操作期間經歷萃取及再結晶。雖然各中間物及其對應脫氯雜質結構類似且具有類似溶解度，但其物化性質 -23 - 200307546

略有不同。因此，發明人進行淨化實驗以測定藉萃取及再結晶加工操作移除之脫氯雜質量。參見反應圖1及2，化合物6(氧⑷哚）（起始物批次中潛在之雜質）、化合物1 (6 -氯氧嘀哚）可在反應條件下處理獲得化合物9 (脫氯齊拉西酮）。意外地發現在合成方法之反應及單離條件期間化合物6及其隨後之類似物之淨化性大於 3倍。因此’含有高達〇〇3 %化合物6之化合物1之商業供應物將可製得含有小於〇〇1% (1〇〇 ppm)化合物9之齊拉西酮藥物物質。基於化合物i:朱前批次中偵測到之化合物6量、合成發展期間所獲得之淨化資訊及該等中間物加工期間所得之測量’講貝之化合物1中控制化合物6之最大限制約〇〇3〇/0 (3 00 ppm)為恰好。如上述’氧吲嗓可藉標準分析技術偵測。發明人發現之用以測定包括6 -氯氧吲哚之組合物中之氧啕哚之一特定方法如下且本文中稱為”偵測方法B，，： ϋ測方法B : 理論：使用正相液體層析儀（LC)使化合物1與其潛在雜質分離。比較化合物1樣品及加工標準物之峰面積及駐留時間獲得化合物1之定量分析及鑑定測試。比較特定雜質（若存在）與雜質之稀溶液，獲得其充足量之定量測量。 1 ·標準實驗設備。 -24- 200307546

2 .適宜液體層析儀 a. 栗-怪定流動輸送 b. UV偵測器-254 nm c. 可進行50微升注射之注射器 d. 數據收集系統 3.管柱：

Waters Associates Nova-Pak石夕膠管柱，4微米顆粒，150 X 3.9亳米（内徑） (2管柱串聯放置或為3 0 0毫米之相對長度）或其相等裝置 4. 可稱重50亳克±0.1毫克之天平，如Mettler AE240 試劑： 1. 己烷-HPLC:等級 2. 四氫呋喃（THF) 3. 異丙醇（IPO)-HPLC等級 4· 15-冠狀醚一5(1，4,7，10，13·五氧環十五烷） 5·化合物6之操作標準物（氧峭哚）層析儀條件： 1. 流速：1.5毫升/分鐘 2. 注射體積：50微升 3 .偵測波長：254 nm 4. 移動相：己烷/異丙醇/四氫呋喃/15-冠狀醚-5 1000/9/9/0.5 (v/v/v/v) 5. 管柱溫度：周圍溫度（約23 °C ) -25 - (21) 200307546

在上述條件下，化人鉍。物6在15-19分鐘之間溶離出。化合物1之溶離時間為17_21分鐘。

於2开瓶T ^ 序添力σ下列：1000亳升己燒、9毫升異丙醇9¾升四氫呋喃及〇·5毫升冠狀醚充分混合及以聲振或攪拌在真空中除氣約2〇秒。樣品及#準品 1.化合物1樣品及操作標準品製備：稱重約20毛克 < 化合物丨操作標準物及樣品（精確至〇 ^ 毫克）並添加至^個別1 〇〇暮i、，, 0笔升开瓦中。操作標準物及各樣品批 /人而製備兩/入重1。於各瓶中量取加入1〇毫升THF，聲振約1分鐘，添加足1 <移動相使各瓶約8 〇 %滿，搖晃及平衡至室'溫。以移動相稀釋至某體積（適量）（參見操作者注意事項#1)。操作標準溶液稱為P0T1。樣品溶液稱為A1。 2·製備化合物6之操作標準物瓶 100亳升足量之移動動相稀釋至复舍物 H 樣品重量化*合物6 Ox 10毫克於瓶中量入10毫升THF，聲振1分鐘，添加相使瓶約8 0 %滿，搖晃及溫至室溫。以额外移某體積並標記為P U R 1。 B ·如下進一步稀釋PuRi溶液獲得puR2 : 該瓶標記為溶液PUR2。 ϋ號轉換體複^ 瓶

化合物6 Οχ 2亳升PURI 1〇〇毫升 -26- 200307546

(22) 以移動相稀釋溶液（PUR2)瓶至某體積。 C.稀釋PUR2溶液製備終濃度之氧啕哚雜質獲得PUR3溶液：化合物編號轉換體積瓶化合物6 Ox 2毫升PUR2 100毫升於瓶中量入所指定體積之PUR2溶液並添加1 0毫升 THF。以移動相使各瓶約80%滿，搖晃及溫至室溫。以移動相稀釋至某體積。標記該瓶為PUR3。系統適宜性：最初分析前異。對系統之任何改變之後均需測定完全之系統適宜性。就該等標準而言，參見此程序之後之系統適宜性段落。各分析前之系統適宜性 · 每次分析前需使用此程序達到下列標準。 1. 使用系統適宜性段落中所指之製劑計算化合物1與化合物6間之解析度。 2. 確認達到定量之適宜限度（LOQ)。使用溶液PUR3進行 2次重複注射。化合物6之峰面積需符合2 5 %以内。如下計算％面積一致性： % 面積一致性=2(A-B)xl00

A + B 其中：A =注射1中氧 < 嗓（化合物6)學面積 B =注射2中氧啕哚（化合物6)峰面積 3 .對化合物1操作標準溶液POT1而言，測量化合物1之駐留時間。駐留時間需在17-21分鐘内。 -27- 200307546

(23) 程序： 1 ·注射純度標準物PUR3、4種樣品（a)、PUR3、4種樣品等。標準物之間可注射不超過4種樣品。就純度標準物（PUR3 )而言，測量各特定雜質之峰面積及駐留時間。就各樣品注射而言，測量所觀察之各峰駐留時間及層析儀峰面積（參見操作者注意事項#3)。鑑定測試：若化合物1樣品溶液（A)在測試時展現駐留時間（± 2%) 相同於化合物1操作標準物溶液（POT 1)之主要峰，則此測试為令人滿:意地符合。計算：純度 · 1 ·對各樣品而言，依據層析儀條件段落中所見之表中顯示之相對駐留時間建立氧啕哚（若有）之存在，並比較個別純度標準物（PUR3)之峰駐留時間。若駐留時間差異不超過2%(樣品峰相對於指定雜質標準物之峰）則建JL其相同性。特定雜質以純度標準物 (PUR3)定量。 2 ·計算氧啕哚之標準物反應因數： SRi=(Ai)(DF)/(Wi)(PFi) 其中：SRi==氧^嗓之標準物反應因數 A尸PUR3中指定雜質之面積 Wi=氧吲哚重量（毫克） PFi=氧吲嗓操作標準物之潛在因數（如〇·993) -28- 200307546

(24) D F =氧丨嗓之稀釋因數： = 250,000 3 .依下列方式計算氧啕哚百分比： %氧吲哚=(Α(〇)ΡΡ)(100)/^(平均）)(WS) 其中：SRi(平均）=氧啕哚操作標準物之平均標準反應 Ws =氧啕哚樣品重量（毫克） A(s) =樣品中氧巧嗓面積 D F =稀^釋因數=1 0 0 10 0 =轉換成％系統適宜性：下述標準建立確使系統以適合進行該程序之方式操作之層析條件。若其任一者失敗，則在進行前需對系統進行適當調整。第一次分析前或系統明顯改變之後（如置換管柱、修理自動取樣器等）需對系統評估系統適宜性。 1. 再現性進行化合物1操作標準物溶液5次重複注射。測量化合物1之峰面積。化合物1之峰面積相對標準偏差（偏差係數）需不超過2 · 0 %。進行含化合物6之純度標準物溶液（PUR3)之6次重複注射。化合物6之峰面積相對標準偏差（偏差係數）需不超過1 5 %。 2. 效率使用一次代表性化合物1操作標準物溶液對層析儀管 -29- 200307546

(25) 柱計算理論板數（N)。理論板數須等於或大於6〇〇〇。 N=16(t/W)2 3 ·峰對稱性使用一代表性操作標準物溶液對化合物丨辛計算導對稱性（T)。該峰對稱性需不超過2. 〇。 T=(W〇〇5/2f) 4.解析度如下製備含0.1%(w/w)化合物6之化合物1樣品而卄# 化合物1及化合物6間之解析度（反）：，，Μ欠r/r返股製備合物1之溶液。稀釋至某體積之、 44 添加10毫并L、雜質標準物段落製備中步騾B中製 ^ 办入^ 表備〈PUR2溶液。化合物1及化合物6間之解析度需 >丨〇。 5 .此段落中所用名詞定義如下·· R==(2(t2-ti))/(W2+W1) 溶離時基準線 t=自注射時間到最大峰外插該相對直線侧至違注意事項：間所剛量之駐留時間所剛得之峰寬度 1·平衡正相管柱所需之時間通常比… 管柱最初需以4升移動相洗務=相管柱長。新的後導配對為化合物6及化合物丨。=期間欲解析之最考物。。平衡需注射數次參 2.參考物及樣品操作（稀釋及溫至&㉛確保體積相同。至)需同時進行以 -30 - 200307546

(26) 3.可進行THF空白組（10毫升THF以移動相加至某體積）以確保不干擾有關之任何峰。

如上所述，本發明又提供確保步騾2脫氯中間物量低 (反應圖2之化合物8，5-(2-氯乙基）-氧吲哚）之控制低量脫氯齊拉西酮之方法。此為重要之控制點，因為有責任追蹤羰基還原後之製程之故。還原性條件亦產生氫脫鹵化作用且因此於反應圖1所示之合成中在C-6位置如所需損失氯。發展分析方法（上述之HPLC方法）以評估6-氯-5-(2-氯乙基）-l，r3:-二氫- 2H-吲哚_2_酮（反應圖1之化合物3) 供分析及純度。此方法之一重要功能為偵測ppm量之化合物8;為單離物質中之脫氯雜質。後述之程序”偵測方法A”例舉分析物如何特定地應用此HPLC偵測方法以定量該低量之化合物8而不受其他製程相關雜值之干擾。此實例不用以且須不限制本發明後述詳述及申請專利範圍之範圍：摘測方法A : 系統適宜性之後，可使用下列分析層析HPLC方法以定量化合物3中之脫氯（化合物8)之量。裝置： 1.適宜HPLC，配備有標準設備 2 .管柱加熱器，可在3 5 °C操作，如B A S溫度控制器型號

LC22A 3 .移動相預熱區塊：如Bioanalytical系統公司（BAS)，目 -31 - 200307546

(27) 錄編號EW8 146 註：此為改善管註效率所需者 4.管柱-Zorbax_SB-CN (目錄編號 883975.905) 15 公分長 X 4.6毫米内徑（得自 Mac Mod分析，Chadds Ford，PA) 試劑： 1. 0·05 Μ單鹼式磷酸鉀（KH2P〇4)，ρΗ=6·0緩衝溶液 6.8克KH2P04溶於l升純水中。溶液pH以5N氫氧化鉀溶液調整至6.0±0.1。若需要可使用較大體積。 2. 移動相：（75 : 15 : 10 ν/ν/ν) 0.05 Μ ΚΗ2Ρ〇4, ρΗ = 6·0 :乙腈：甲醇二二―- 過濾及減壓攪拌或超音波攪動約5分鐘而除氣。使用適當量之成分可製備較大體積之移動相。層析條件：參數 - 設定點變4匕移動相 - 如上述 ±2% ACN及 MeOH 管柱溫度 - 3 5〇C 土 5X：偵測 - UV，254 nm ± 5 % 流速 - 1.0毫升/分鐘 ±0.1毫升/分鐘注射體積 - 20微升可允許程度定量方法面積進行時間 - 6 0分鐘大約在上述條件下，化合物8約在8 - 1 0分鐘溶離。特定雜質之相對駐留時間表列如下。 -32- 200307546

化合物 Rr 化合物1 0.36 化合物2 0.45 化合物8 0.49 化合物3 1.00 註：相對駐留時間（Rr) =特定雜質峰之駐留時間相對化合物3駐留時間參考標準物溶液之製備：化合物8標準物：化合物8標準物於200毫升三角瓶中。添加約2J)毫升THF並聲振直至樣品完全溶解（約1分鐘）。以甲醇稀釋至某體積。以額外搖晃及倒轉而充分混合。此稱為化合物8溶液F 1。溶液F 1中化合物8濃度約0.1毫克/毫升。 2毫升F1以甲醇稀釋至100毫升並充分混合。此稱為化合物8溶液F 2。溶液2中化合物8濃度約0.002毫克/毫升。樣品溶液之製備 · 化合物3樣品Γ用於化合物8測定）：每樣品製備一測試溶液。稱取約5 0毫克（記錄精確至 0.1毫克）化合物3樣品至50毫升三角瓶中。添加約20毫升THF並聲振直至樣品完全溶解（约2分鐘）。以移動相稀釋至某體積。以额外搖晃及倒轉而充分混合。此稱為化合物3溶液I (樣品溶液I)。溶液I中濃度約1.0毫克/毫升。註：溶液I在正常實驗室條件下穩定高達24小時。系統適宜性： -33- 200307546

最初分析前級系統任何明顯變化之後，需測定完全之系統適宜性。就該等標準而言，可參見此程序末之系統適宜性段落。各分析前確認系統適宜性：每次分析前需使用此程序達到下列標準。 1. 使用PUR1標準物計算化合物2與化合物8間之解析度 (R)。此配對峰之間之解析度需-1 · 0。 2. 確認達到定量之適宜限度（LOQ)。使用溶液PUR1進行2 次重複注射。化合物8之峰面積需符合± 2 0 %以内。如下計算％面| 一致性： %面積一致性=2(A-B)xl00

A + B 其中：A=第一次注射中化合物8峰面積 ’ 第二物注射中化合物8峰面積 3. 對化合物3之標準溶液A 1而言，測量化合物3之駐留時間。駐留時間需在16-24分鐘内。程序：使用進行系統適宜性之指南及程序測定HPLC系統適宜性在此測試程序後提出。各分析前確認系統適宜性段落中所述之LOQ、解析度及駐留時間需在使用系統之各時間進行。系統適宜性之其餘標準需在系統第一次分析前及任何明顯改變之後分析。化合物3後品中化合物8含量許估： (溶物（I)) 注射20微升份數之樣品溶液（I)。自各注射測 -34- 200307546

(30) 量化合物8之層析峰面積。如計算段落中所述般測定測試樣品（I)中存在之化合物8之量。計算：計算化合物8含量： 1.如下測定化合物8之反應因數：

A pur 1 ^ D F

Ppurl =

wpurl x PF 其中

A pur 1 = PUR1中雜質（化合物8)之峰面積 Wpurl = PURl中雜質（化合物8)重量 :EF =化合物8或化合物2之潛在因數（如0.993) DF =稀釋因數-化合物8：r>2xl05 2 .如下測定化合物8含量：

Ac x50xl00 % w/w= —--

Rpurl X 其中 Ac=樣品I中化合物8辛面積

Rpurl =標準物中化合物8之反應因數* WS2=樣品I中化合物3重量，毫克 50 =稀釋因數 1〇〇 =轉換成百分比 *整個分析中使用所進行之所有PUR 1注射之平均反應因數系統適宜性：下列標準建立確保系統以適於進行該程序之方式操作之層析條件。若其任一者失敗，則則在進行前需對系統進 -35- 200307546

(31) 行適當調整。第一次分析前或系統明顯改變之後（如置換管柱、修理自動取樣器等）需對系統評估系統適宜性。： 1.注***確性分析：進行化合物3標準物A 1之5次重複注射。測量各化合物3之峰面積。該峰面積相對標準偏差需不超過1.0%。純度評估：進行PUR1標準物溶液之6次重複注射。測量各化合物8之峰面積。該峰面積相對標準偏差需不超過 10%。 2.效率使用標準物中化合物3之峰計算層析管柱之理論板數（N)。理論板數須不小於5,000。

自注射時間到最大峰溶離時間所測量之駐留時間 W=外插該相對直線侧至基準線所測得之峰寬度 3 .駐留時間測量標準物A 1中化合物3之峰駐留時間。化合物3之峰駐留時間需在16-24分鐘之範圍内。 4.峰對稱性使用標準物A 1對化合物1峰計算峰對稱性（T)。該峰對稱性需不超過2.0。 W〇〇5 拖尾係數 W〇〇5=在5%高度之峰寬度 -36- 200307546 (32) f=最大峰至峰引導邊緣之距離，在5%峰高度測量 5 .解析度計算PUR1中化合物2及化合物8間之解析度（R)。此配對峰間之解析度需^ 1.0。 2 (Ϊ2-t ι) R-- W2+Wi t =峰駐留時間在基準線之峰寬度（對各成分外插至相切之基準線至轉折點所測得）作為此化學__發展之一部分，分析上述反應圖1中化合物2還原成化合物3之多種另外合成方法。例如，使用5 % 4巴/碳、4巴/氧化館、舶/碳或舶/氧化館測試化合物2之羰基催化性氫化反應。鈀實驗以1 0%負載重複進行，且各例中脫鹵化成為問題。發現三乙基矽烷（TES)在強酸存在下可使羰基還原而不污染氫脫#化反應。因此，對製造化合物3而言此類還原較佳。再者，三氟乙酸或甲燒橫酸已發現為此化學品之較加強酸，由於可避免脫氯雜質如化合物8產生之故。純化係發展至再加工，發明人認為其脫氯類似物量高。發展再操作化合物1或3之製程。申請人設計並進行起始物、各中間物及最終藥物之實驗程式測試純化作用，以決定合成齊拉西酮中移除脫氯化合物（若存在）之最有效率之點。發現使化合物1或3再結晶及/或再成漿液可最有效率地移除雜質。化合物2、4或最終藥物之 -37- 200307546

再結晶作用非常無效率，在脫氯雜質程度上產生極少還原反應。特定言之，測試許多條件以純化化合物3，包含乙腈、二氯甲烷/甲苯、乙酸乙酯/己烷、異丙醇、甲苯、THF、異丙醇/DMAC(二甲基乙醯胺）、甲醇、異丙醇/乙酸、及乙腈/水。探究化合物3之較佳再結晶及再成漿液之純化實驗概述於下表1。所有測試溶劑對自化合物3移除化合物6大部分無效率。自乙腈/水再結晶/再成漿液對所測試之其他程序優異，獲得雜質還原量自約1300 ppm至約 3 00 ppm。因，此再結晶及/或再成梁液對控制脫氯雜質5-(2·氯乙基）-1，3_二氫-2H·吲哚-2-酮為較佳。表1 :化合物3之純化條件產率顏色化合物8(ppm) 乙腈10v 92.0% 灰白色 870 CH2C12/甲苯5 : 5 94.5% 灰白色 1200 EtOAc蒸餾物添加己烷 98.0% 白色 1100 異丙醇20 vol 89.3% 灰白色 770 甲苯20vol 96.7% 灰白色 930 CH3CN/H20 9 : 1，3/4 小時 92.7% 灰白色 500 CH3 CN 112 vol? 5% Darco 90.5% 灰白色 430 THF? Darco KB-B 76.6% 白色 780 THF 81.2% 白色 720 38- (34) 200307546

--—-- CH3CN/H20 9 : 1，4 小時 1 -----------_______ 94.5% 白色 440 IPO/DMAC 7 ： 3 78.5% 白色 480 lOvol CH3OH 94.8% 白色 840 IPO/HOAc 4 ： 2 92.5% 粉lx色 540 CH3CN/H20 8:2，18 小時 95.8% 白色 240 Oi3CN/H20 9: 1，18 小時 94.3% 白色 230 本發月之4拉西酮藥物物質可作為本文所述之安定鎮痛^投藥例如美國專利4,83 1，03 1所述者。對哺乳類個體包含人類<投秦可單獨或較好依據標準醫藥實務與醫藥可接丨生載心或稀釋劑組合成醫藥組合物投藥。該醫藥組合物可經口投藥或非經腸遒投藥包含靜脈内或肌肉内投藥適·且之页藥載體包含固體稀釋劑或填充劑，及殺菌水 ♦履及各種有機溶劑。醫藥組合物接著以各種劑型投藥，如叙劑、粉劑、錠片、糖漿、及可注射溶液。該等醫藥組合物若需要可含有其他成分如矯味劑、黏合劑及赋型劑。因此，畎口服投藥目的，可單獨使用含各種赋犁劑如檸檬酸鈉、碳酸鈣及磷酸鈣之錠劑與各種崩解劑如澱粉、褐藻酸及木些錯合矽酸鹽一起，並與黏合劑如聚乙烯比咯烷酮蔗糖、明膠及***膠混合。此外，潤滑劑如硬脂酸，月桂基&酸鈉及滑石經常用於製鍵目的。類似類型之固體物質亦可做為軟及硬填充明膠膠囊之填充劑。其較佳 :質包含乳糖或牛奶糖及高分子量聚乙二醇。當口服投藥而要水性懸浮液或甘草劑時，本文之齊拉西酮藥物物質可 -39- 200307546 (35) 與各種甜味劑或矯味劑、著色劑或染料以及若需要之乳化劑或懸浮劑組合，並與稀釋劑如水、乙醇、丙二醇、甘油及其組合一起使用。就非經腸道投藥而言，可使用齊拉西酮藥物物質於芝麻油或花生油、含水丙二醇或於殺菌水溶液中之溶液或懸浮液。此水溶液若需要宜經緩衝及液體稀釋劑先以足量食鹽水或葡萄糖賦予等張。該等特定水溶液尤其適用於靜脈内、肌肉内、皮下及腹膜内投藥。所用之殺菌水性介質易藉本技藝悉知之標準技術獲得。齊拉西酮之有效劑量隨投藥路徑及其他因素而異，包含一般悉知之欲治療適應症及個體年齡及體重。通常，曰劑量在約0.5毫克齊拉西酮至約5 0 0毫克之間（單次或多次劑量），較好每天約10亳克至約200毫克。目前，GeodonTMC 於美國任可以膠囊劑型經口服投藥治療精神***症，其包括齊拉西酮之齊拉西酮鹽酸鹽單水合物。該膠囊以20、 40、60及8 0毫克齊拉西酮藥物物質劑型提供。精神***症治療之典型日劑量以病患體重約70公斤計，較好每天2次約20毫克至每天2次約100毫克齊拉西酮樣物物質，更好每天2次約2 0毫克至約8 0毫克。然而，需了解齊拉西酮藥物物質之劑量及投藥療程可由本技藝之醫師自前述範圍及療程間變化。下列實例說明本發明。然而需了解本發明（如本文完全描述且如申請專利範圍所載）並不限於下列實例之細節。 -40- 200307546 m (36) 實例實例1 ·齋拉西嗣之合成步驟 1:6·氯- i,3_ 二·, - 2Η-Θ1 嗓·2__ 之 Friedel-Craft 酿化反應混合二氯甲烷（3 10升）及氯化鋁（172.3公斤）。添加草醯氯（66.7公斤）及所得混合物擴:拌45分鐘。添加6 -氯_1，3 -二氫-2H-啕哚-2-酮（61.8公斤）。反應混合物在28至32°C攪拌 1 9 · 5小時接著冷卻至1 5至2 0 °C。水（8 0 5升）冷卻至5至1 〇 t：。反應藉緩慢添加反應混合物至冷水中而終止反應。終止完全後，混合物加熱回流，及在大氣壓下在4 3至5 7 °C蒸餾移除二氯甲樣。所得混合物冷卻至1 5至2 0 °C及攪捽1小時。過濾單離固體及以水（1 1 4升）洗滌接著以甲醇（1 1 4升）洗滌。固體於適當乾燥器中乾燥。 6-氯- 5_(2-氯乙醯基）-1，3-二氫_2H_吲哚-2-酮，產量：91.3 公斤（101.4%)。註：由於少量殘留鹽（在下列步騾中移除）因此重量產率超過1 0 0 %。所得6-氯- 5-(2-氯乙醯基）-1，3·二氫·2Η-吲哚·2-酮分數次進行下列步騾，其之一詳述如下。步騾6-氯- 5_(2-氪乙醯基V1.3-二氤-2Η-Θ丨哚-2_-酮之三氟乙酸/矽烷澴眉混合三氟乙酸（278公斤）及（74.2公斤）並在24至28。(：缓慢攪拌。於攪拌混合物中饋入三乙基矽烷（77.9公斤）。反應溫度在此添加期間略放熱且反應期間維持在5 0至6 2 t：間。反應混合物攪拌8小時，冷卻至3 8。<3及反應完全後取樣。反應混合物在50至54。(：再攪拌3小時。測定反應完全

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後，反應混合物冷卻至1 8 °C，及以水（5 94升）終止反應。所得漿液在1 〇至1 5 °c攪拌3 〇分鐘及過滤單離固體。產物自槽中清洗出且產物餅以水（8 3升）洗滌接著以甲醇（7 6升）洗滌。於等量之兩批次各批次中，四氫呋喃（742升）、Darco KB-B (1.9公斤）及濕產物餅混合並回流加熱。所得混合物回流攪拌3 0分鐘並經發泡濾紙（預塗覆以助滤劑）在5 0至6 〇它過濾移除碳。槽及發泡物以熱四氫呋喃（3 8升）清洗。過濾後混合兩批次。溶液真空濃縮及在4至5 °C攪拌1小時。過濾單離固體並以參卻四氫咬喃（3 8升）洗滌。固體在4 5至7 3 °C真空乾燥直至達到0.45%之乾燥損失’獲得6_氯-5-(2-氯乙基）-1，3_二氫- 哚-2-酮，產量：⑼·1公斤（85.9%)。所得6_氯氯乙基）_1，3_二氫-2H-吲哚_2_酮與相當品質之物質混合並進行下列步騾。步驟3 : 6-氳K2-氣乙基）·1,3二㈤嗓-2-酿 g -哌畊基m _茉掉異嘧峻單鹽混合水（780升）及碳酸鈉（126·0公斤）及混合物攪拌溶解。添加3-(1-嘁畊基苯并異嘧唑單鹽酸鹽（155·0公斤）及6-氯-5-(2-氯乙基）-1，3_二氫-2^^哚_2-酮（15〇.4公斤），及反應混合物回流加熱（約100°C )。24及28小時後，反應漿液取樣供反應完全分析。第二次取樣分析後，反應測定為完全。添加水（1251升）及漿液冷卻至18至22 °C間。過濾單離固體及以水（3 02升）洗滌。水濕潤之固體與異丙醇（9 4 0升）混合及所得混合物在周圍溫度攪拌約2小時。過 -42 - 200307546

濾單離固體，以異丙醇（89升）洗滌及在低於43 °C真空乾燥，獲得5-[2-[4-(2,3-苯并異嘧唑-3-基）-1-哌畊基]乙基]-6-氯-1，3·二氫- 2H_ 啕哚-2-酮，產量：202.8 公斤（80.8%)。所得5_[2-[4_(2,3-苯并異嘧唑-3·基）_1_哌畊基]乙基]_6_ 氯-1，3-二氫-2H-喇哚-2-酮分成兩部分。該等批次分別進行下列额外醇化及獲得相當品質之物質。該等批次之一加工詳述如下。步騾3R: 5-「2-『4-Γ2,3-笨并異嘧唑-3-基）-1-哌畊基1乙

1" 6 - ~1,3- ^— ML ~ 2 Η - 口朱 2 — 酉同系屯 VG 混合5_[2_[4-【2,3-苯并異嘧唑·3·基）-1-哌畊基]乙基]-6_ 氯-1，3-二氫-2Η-吲哚-2-酮（5 1公斤）、助濾劑（4公斤）及四氫呋喃（2678升）。混合物回流加熱（約6 5 °C )約1小時，過濾同時溫度維持高於55°C及以四氫呋喃（5 70升）清洗。富含產物之濾液真空中部分濃縮。混合5-[2-[4-(2,3-苯并異嘧唑 -3-基）-1-哌畊基]乙基]_6·氯-1，3-二氫-2H-啕哚_2_酮（51 公斤）、助濾劑（4公斤）及四氫呋喃（2675升）。混合物回流加熱（約6 5 ΐ：)約1小時，過濾同時溫度維持高於5 5 °C及以四氫呋喃（5 60升）清洗。富含產物之濾液與上述部分濃縮之混合物混合並真空濃縮。所得混合物冷卻至0至5 °C。過濾單離固體，以過濾之四氫呋喃（1 1 3升）洗滌，及在低於 41 °C真空乾燥，獲得游離鹼之齊拉西酮，產量：79.3公斤 (77.7%)。部分該批次與已分別再結晶之相當品質之物質混合且該批次進行下列步驟。 -43 · 200307546 (39) 實例2 :齋拉西酮鹽酸鹽單水合物之結晶鹽形成四氫呋喃（2715升）、水（3 07升）及5-[2-[4-(2,3-苯并異嘧唑 -3 -基）-1-哌畊基]乙基]-6 -氯-1，3_二氫-2H-吲哚·2 -酮 (100.0公斤）混合，加熱回流（約64 °C )並攪拌約30分鐘。溶液過滤及以四氫味喃（3 5 8升）清洗。混合水（203升）及濃鹽酸（29升）及在周圍溫度攪捽。所得鹽酸水溶液以27分鐘内饋入5-[2-[4-(2,3·苯并異噻唑-3-基）-1•哌畊基]乙基]-6 -氯-1，3 -二氫·2Η -嘀哚-2_酮溶液中。反應混合物以約2小時時間冷卻至1至5 t：間。混合物在1至5 °C攪拌釣__1 0小時。過濾單離固體，以冷卻四氫呋喃 (3 5 8升）洗滌及乾燥直至獲得水含量4.1 %。齊拉西酮鹽酸鹽單水合物，產量：108.6公斤（96.0%重量產率）。固體在Bauermeister研磨器上研磨。實例3 : 6-氣-5-〔2_氯乙基VI, 3-二氫- 2H-㈣哚-2-酮之純化以移除5 - (2 -氣乙基）_ 1，3 览 2 Η 卩? 1 口朵麵2 _酉同配備磁攪拌器及回流冷凝管之1 00毫升圓底瓶中饋入 4.0克（17.4毫莫耳）6 -氯-5-(2-氯乙基）_1,3-二氫-211-啕哚 -2-酮（化合物3)並添加36毫升乙腈及4.0毫升水。漿液溫和加熱並攪拌隔夜（在約78 °C約1 8小時）。接著移除加熱且將液冷卻至0至5 °C，並再攪捽1小時。過濾收集產物，以小量乙腈洗滌及產物在50°C真空乾燥，獲得3.77克（94.3%產率）6-氯-5_(2_氯乙基）-1，3-二氫-2H-吲哚-2-酮。脫氯雜質之量以自1280 ppm降低至230 ppm。 -44- 200307546

(40) 氳_ m兔二2_酮、之里數之實驗測定選擇含極高含量之I%二氫-2H_吲哚_2_酮之6•氯-丨，％一氫-2 Η -- 2 - g同批次。此為故意選擇因此較易測量較高量之雜質’並決定此雜質之淨化因數。就決定雜質淨化因數目的而言，以具有極高雜質之.物質起始之策略之另一理由為避免物質在合成期間淨化至小於分析偵測極限；因此終產物中出現零值。由於淨化因數為一比例，因此無法除以零 < 結果（此實驗使用具有大量雜質之物質但以人類個體之任何研旁_ φ 土 ^ ^ ττ . ^ J不使用）。含4000 ppm 13 -二氫- 2Η_吲嗓 -2 -嗣之6 -畜 1 〇 _ 氣一1，二氫-2Η-啕哚-2-酮批次經上述實例1及2 之標準合成製程加工。合成最先兩步驟後，使用所述方法測量對應之脫氯雜質 1。發現氯-5_(2-氯乙基）·1，3·二氫_2H-W哚-2-酮（上述反XI、固1化&物3)中存在有17〇〇5-(2-氯乙基）-1，3_二氮-2H-巧噪-2-酮（上述反應圖2化合物8)。繼續處理至 5_[2_[4·(2,3-苯并異噻唑-3·基）_^哌α井基]乙基]_6-氯」，3-二氫-2Η-哨哚-2-酮鹽酸鹽單水合物，其中測定出存在600 ppm之5_[2_[4_(2，夂苯并異噻唑_3_基）-1-哌畊基]乙基]-I，3-二氫-2H-叫1哚_2-酮（上述反應圖2之化合物9)。因此脫氯類似物之整個合成中淨化因數自4000 ppm至 600 ppm，或約降低6倍。加工中進行之微小變數可引起產量及所產生物質品質小差異。雜質形成之再現性中有20% 誤差，亦即若其他實驗中一次進行預期在400及600 ppm之 -45- 200307546

間，次加異。用時得產基]· 決定二氫 (41) 則500 ppm為允許者。實例1及2所述合成之例中，以5 工步騾，增加之實驗誤差可產生雜質量多如2倍之差因此，就設定上限目的而言，當藥物欲對人類個體使，則利用保守之3 -倍淨化因數。因此，為了確使所製物不含有超過100 ppm之5-[2-[4-(1，2)-苯并異ρ塞峻-3-1-哌畊基]乙基]-1,3-二氫- 2H-啕哚-2·酮（化合物9)，需 6-氣-1，3 -二鼠 2Η 嗓-2-酉同（化合物 1)中 300 ppm 1，3- -2H-啕哚-2-酮（化合物6)之極限。 -46-

Claims

200307546 拾、申請專利範園... 1. 種組a物’包括齊拉西酮（ziprasidone)及不大於約1〇〇〇 Ppm、不大於約5〇〇 ppm及不大於約100 ppm之脫氯齊拉西酮。 2·如申請專利範園第1項之組合物，其中齊拉西酮為齊拉西鋼游離驗、齊拉西酮鹽酸鹽單水合物、齊拉西酮甲 fe續酸鹽二水合物或齊拉西酮甲烷磺酸鹽三水合物。 3. —種治療哺乳類之障礙或病況之醫藥組合物，該障礙或病況係選自精神***症、焦慮、偏頭痛、杜萊德氏 (Tourette’s)‘候群、青光眼、絕血視網膜病、阿茲海默型痴呆、兩極障礙、情緒障礙、空室恐怖症、社會恐怖症、驚恐障礙、外傷後壓力障礙、急性壓力障礙、物質謗發之焦慮障礙、其他不明之焦慮障礙（N〇s)、運動困難、精神阻礙之行為顯示、傳導障礙及孤僻障礙，遠組合物包括有效治療該障礙或病況之量之如申請專利範圍第1項之組合物及醫藥可接受性載體。 4. 一種合成齊拉西酮組合物之方法，該組合物包括選自不大於下列之量之脫氯齊拉西酮： A) 1000 ppm， B) 不大於約500 ppm，及 C) 不大於約100 ppm，該方法包括： a)獲得一或多個6 _氯· j，3 _二氫_ 2 H -吲哚—2 _酮批次之一或多種樣品； 200307546

b) 於（a)之各樣品中測量氧啕哚雜質量； c) 選擇6-氯-1，3-二氫-2H-啕哚-2-酮批次，其包括之氧吲嗓量為對（A)而言，依據（b)所進行之測量不大於約0.3%，對（B)而言，依據（b)所進行之測量不大於約0.15%，及對（C)而言，依據（b)所進行之測量不大於約0.03% ;及 d) 使用（c)中選擇之批次合成該齊拉西酮組合物。 5. —種合成齊拉西酮組合物之方法，該組合物包括不大於約1000 ppm量之脫氯齊拉西_，該方法包括： a) 包括氯-1，3-二氫-2H_峭哚-2-酮及氧啕哚雜質之組合物以氯乙酿氯藉Friedel_CraftSi化反應予以醯化而合成包括6-氯- 5-(氯乙醯基）-1，3-二氫-2H-啕哚-2_酮之辑合物； b) 處理得自（a)之組合物使其内之氯乙醯基之氧代基還原形成包括6-氯·5-(2-氯乙基）-1，3-二氫-2H_吲哚 -2-酮及5-(2-氯乙基）-1，3-二氫-211-喇哚-2-酮雜質之組合物； c) 使得自（b)之組合物樣品單離； d) 測f得自（c )之早離樣品中之5-(2-氯乙基）-1，3 -二氫-2H-㈣哚-2-酮雜質量； e) 決定（d)中之量是否不大於約0.28% ;及 f) 若（d)中測得之量大於約0.28%，則使得自（b)之組合物再結晶及/或再成漿液而純化，直至5-(2-氯乙基）-1，3-二氫- 2H-啕哚-2-酮雜質之量不大於約0.28%， 200307546

並自所純化之組合物合成齊拉西酮；或 g) 若（d)中測得之量不大於約0.28%，則自（b)之組合物合成齊拉西0¾組合物。 6. —種使用HPLC測量包括6_氯-5-(2 -氯乙基）-1，3 -二氫 -2H-吲哚_2_酮之組合物中5_(2_氯乙基）-1，3-二氫-211-啕嗓-2 -酿I之量之方法，該方法包括： a ) 自包括6-篆ι_5·(2_氣乙基）_1，3·二氯 2 Η - 丨嗓-2 -嗣之該組合物藉溶解部分該組合物於有機溶劑中，接著以有機溶劑稀釋該溶解部分因而獲得濃度（重量/體積）（基於該分之重量及溶劑體積為主）約1毫克/毫升之樣品落液， b) 使樣品溶液流經穩定键結之氰基HPLC管柱，使用基牟上由（75 : 13-17 : 8-12 ν/ν/ν) 0·05 M KH2P〇4、pH=5.5 至 6.5 :乙腈：甲醇所構成之移動相；管柱溫度自3 0 °C至4 0 t：;藉UV光在254 nmUV偵測； c) 對得自（b)之層析偵測約8至10分鐘出現之峰； d) 測量（〇中偵測之峰面積（稱為Ac); e) 使該組合物部分溶解並稀釋於有機溶劑中因而 5-(2-氯乙基）-1，3-二氫-211-吲哚-2-酮之濃度（重量/體積）（基於該部分之重量及溶劑體積為主）約等於包括6-氯·5-(2-氯乙基）-1，3-二氫·2Η-啕哚-2-酮之組合物中期望偵測到之5-(2·氯乙基）-1，3-二氫-2Η-吲哚_2_酮之值或高於該值之經選擇溶離份，而自基本上由5-(2-氯乙基）-1，3-二氫-2Η-啕哚-2_酮所構成之組合物製備一標 200307546

準物； f) 使該標準物流經穩定键結之氰基HPLC管柱，使用基本上由（75 : 13-17 : 8-12 ν/ν/ν) 0·05 M KH2P〇4、ρΗ=5·5 至 6.5 :乙腈：甲醇所構成之移動相；管柱溫度自3 0 °C至 40°C ;藉UV光在254 nmUV偵測； g) 對得自（f)之層析測量峰面積（稱為Apurl);及 h) 精下列計鼻包括6_氯·5_(2-氯乙基）-1，3 -二氯_2H_ 吲哚-2-酮之組合物中5-(2-氯乙基）-l，3-二氫-2H-，哚 -2-酮之量： i) 依據二下列程式計算5-(2_氯乙基）·1，3-二氫- 2H-吲哚-2-酮之反應因數： Rpun=(Apurl)(DF)/(Wpurl)(PF) -其中·· Apurl如上述定義； Wpurl =標準物中組合物重量； PF = 5-(2-氯乙基)觸1，3麵二氫-2H麵沔1嗓一 2-酮之潛在因數；及 DF =標準物之稀釋因數；及 ii) 依據下列程式計鼻5_(2_鼠乙基）-1，3 -二鼠_2Η_ < 嗓- 2-11¾ 之％w/w : %w/w = (Ac)(DF)(100)/(Rpurl)(WS2) 其中：Ac如上述定義； Rpurl=上述（h)(i)計算之反應因數； WS2=步騾（a)中所用組合物部分之重量；及 DF =樣品溶液之稀釋因數。 200307546

7. —種合成包括脫氯齊拉西酮之量不大於約1000 ppm之齊拉西酮組合物之方法，該方法包括： a) 使包括6·氯- 5_(2-氯乙醯基）-1，3-二氫·2Η-啕哚- 2-酮及5-(2-氯乙醯基）-1，3-二氫-2 Η-啕哚-2·酮雜質之組合物在強酸存在下以三乙基矽烷處理而還原，獲得包括6·鼠- 5- (2-鼠乙基）_1，3_二鼠-2Η·βΙ嗓-2 酬及5 - (2 -鼠乙基）-1，3-二氫_2Η_啕哚_2-酮雜質之組合物；及 b) 自（a)所得之組合物合成含齊拉西艱I之組合物。 8. 如申請專利範圍第7項之方法，進一步包括： i) 在步騾彳b)之前自（a)單離出組合物之樣品，並測量該樣品中5-(2-氯乙基）_1，3_二氫-2H·吲哚-2-酮雜質之量； ii) 決定（i)之量是否不大於約0.28% ;及 iii) 若（i)中測得之量大於約0.28%，則使得自（a)之組合物再結晶及/或再成漿液而純化，直至5 - (2 -氯乙基）-1，3-二氫-2H-啕哚-2-酮雜質之量不大於約0.28%，接著使用自所純化之（a)所得之組合物進行步騾（b);或 iv) 若（i)中測得之量不大於約0.28%，則進行步騾（b)。 9. 一種合成齊拉西嗣組合物之方法，該組合物包括不大於下列量之脫氯齊拉西酮， A) 約 1000 ppm， B) 約 500 ppm，及 C) 約 100 ppm，該方法包括： 200307546

a) 使包括6 -氯_ 1，3 -二氫-2H_，哚_2·酮及氧啕哚雜質之組合物純化，直至獲得包括下列量之該氧嘀哚雜質之組合物：對（Α)而言，約0.3%，對（Β)而言，約0.15%，及對（C)而言，約0.03% ;及 b ) 使用（a)所得之組合物合成齊拉西酮組合物。 10. —種合成齊拉西酮組合物之方法，該組合物包括不大於下列量之脫氯齊拉西酮， A) 約 lOOCFppm， B) 約 5 00 ppm，或 C) 約 100 ppm，該方法包括： a) 使包括6 -氯- 5- (2 -氯乙基）-1，3 -二氫- 2H -吲哚-2-酮及5-(2-氯乙基）-1，3-二氰-211-吲哚-2-酮雜質之組合物再結晶及/或再成漿液，直至獲得包括不大於約下列量之该5 - ( 2 ·氣乙基）-1，3 ·-一氣-2 Η - Θ丨p朵-2 _嗣雜質之組合物：對（Α)而言，約0.3%，對（Β)而言，約0· 15%，及對（C)而言，約0.03% ;及 b ) 使用（a)所得之組合物合成齊拉西酿1組合物。 200307546 陸、（一）、本案指定代表圖為·：第麗 (二）、本代表圖之元件代表符號簡單說明：柒、本案若有化學式時，讀揭示最能顯示發明特徵的化學式：-

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