TW200307546A - ZIPRASIDONE composition and synthetic controls - Google Patents
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Description
(i) (i)200307546 玖、.發明說明' (發明說明應敘明:發明所屬之技術領域、先前技術、内容、實施方式及圖式簡單說明) 先前技術 目前致力於製備高品質且含最小量雜質之醫藥產物。雜 質控制需要研究各種變數以隨反應條件及必要之測試方 法而決定確保供應至公眾之藥物為純藥物。 法規團體包含美國食品藥物管理局(FDA)所規定之指南 提示藥物中之雜質需鑑定是否存在,是否對藥物物質以2 克/天或更低投藥量投藥之量為0.1% (亦即1000 ppm)或更 高。(需注意ppm為每百萬份數,因此1%=10,000 ppm ; 0.1%=1000 ppm Γ 0.01%=100 ppm ;及 0.001%=10 ppm)。例如, FD A指示對2克/天投藥之藥物物質低於0. 1 %外觀量雜質 之鑑定一般不認為必要(聯邦記錄卷6 5,第14 0期,pp 45085-45090、45086 及 45089 (2000 年 7 月 2 0 曰))。然而,FDA 亦指出對有些雜質需要更嚴格控制,視其特定性質而異 (同上記錄第45086頁)。再者,若提議之雜質量超過0.05% 之合格閥值(對以2克/天或更低投藥之藥物物質為500 ppm),則推薦進行對該雜質提議量獲得安全資訊之研究 (同上記錄45087及45089頁)。 齊拉西酮(5-(2-(4-(1,2-苯并異噻唑-3-基_1_哌畊基)-乙 基)-6-氯-1,3-二氫- 2(1H)-吲哚-2-酮))為強效之抗精神病 藥且可用以治療各種障礙包含精神***症、焦慮及偏頭 痛。齊拉西酮已由FDA認可用於治療精神***症且以品牌 名稱GeodonTM於美國上市。齊拉西酮亦顯示可用於治療杜 莱德氏(Tourette’s)徵候群(美國專利6,127,373 )、青光眼及絕 200307546
(2) 血視網膜病(EP 985414 A2)及精神病況包含阿茲海默型痴 呆、兩極障礙、情緒障礙、驚恐障礙、空室恐怖症、社會 恐怖症、驚恐障礙、外傷後壓力障礙、急性壓力障礙、物 質謗發之焦慮障礙、其他不明之焦慮障礙、運動困難及精 神阻礙之行為顯示、傳導障礙及孤僻障礙(美國專利 6,245,706)。前述美國專利及歐洲專利申請案均併入本文供 參考。 美國專利4,831,031描述包括齊拉西酮之化合物類及此 化合物之合成。合成齊拉西酮之其他方法述於美國專利 5,206,366。特定/令成齊拉西酮鹽酸鹽單水合物之方法揭示 於美國專利5,3 12,925。合成齊拉西酮甲烷磺酸鹽二水合物 之方法述於美國專利6,245,765 ;及合成齊拉西酮甲燒續酸 鹽三水合物之方法述於美國專利6,11〇,918。美國專利 5,338,846 ; 5,359,068及6,111,105亦描述合成齊拉西g同及/或 其中間物之方法。前述美國專利案均併於本文供參考。 齊拉西酮結構可表示為:
(H· Howard等人’’齊拉西酮鹽酸鹽’’,未來藥物1 994· 19(6) ·· 560-563)。如上述結構所見,該化合物齊拉西酮包括氯原 子0 200307546
Ο) 於有機化合物中導入齒素之方法概述於許多有機化學 參考書。例如J. March,高等有機化學第4版,第587-591頁 及其引證之參考文獻,已討論鹵化化學。更詳言之,氯-芳族化合物之形成經常藉本領域悉知之各種方法形成且 又概述於J. March,高等有機化學第4版,第1 1章”芳族親 塾子性取代”。於芳族基中加入自素或更詳言之加入氯之 化學法因此為熟知本領域者眾所週知。亦已知此化學法一 般產生某些分子之混合物,其中之一普遍為不含氯原子之 未反應起始物。再者,過度氯化為熟知本領域所週知之問 題;當需要單氯=啤合物時普遍形成有些二氯化合物雜質及 當需要二氯化合物時形成有些三氯化合物。過度氯化一般 藉限制所用氯化劑之量而控制。不幸地,於芳族氯取代基 導入中藉限制所用氯化劑之量控制藥物物質中之過度氯 化類似物預期可產生脫氯雜質(不含氯原子之未反應起始 物)。 發明内容 齊拉西酮之脫氯類似物為5·[2-[4-(1,2)-苯并異嘧唑- 3-基]-1·哌畊基]乙基;|-1,3-二氫_2Η-啕哚-2-酮(後文稱脫氯 齊拉西酮)。基於合成卣化芳族化合物之上述已知方法, 任何合成批次之齊拉西酮藥物物質漿包括些許量之脫氯 齊拉西酮雜質。於芳族氯取代基導入中藉限制所用氯化劑 之量控制藥物物質中之過度氯化類似物預期可產生脫氯 雜質。 本發明之目的係有關一種控制齊拉西自同藥物物質之合 200307546
(4) 成以確使脫氯齊拉西酮量在低程度之技術。本文之用於醫 藥組合物中之特定藥物物質中,符合不超過約100 ppm脫 氯齊拉西_ 一致性之量。然而,本發明有關一種齊拉西酮 組合物,包括脫氯齊拉西酮之量高達但不大於約1000 ppm,及有關一種在齊拉西酮組合物中控制脫氯齊拉西酮 量高達但不大於約1000 ppm之方法。 本發明又有關一種齊拉西酮組合物,包括低量之脫氯齊 拉西酮,較好不大於約1000 ppm脫氯齊拉西酮,更好不大 於約500 ppm之脫氯齊拉西酮,且甚至更好不大於約100 ppm脫氯齊拉趣/酮。 本文所用且除非另有說明,該”齊拉西酮” 一詞包含齊拉 西酮游離鹼及齊拉西酮之醫藥可接受性鹽。製備包含齊拉 西酮類化合物之醫藥可接受性鹽之一般教示見於美國專 利4,831,031 (例如參見其第3欄),其併入本文供參考。一 具體例中,本發明組合物中齊拉西酮為齊拉西酮游離鹼。 另一具體例中,齊拉西酮為齊拉西酮鹽酸鹽單水合物。另 一具體例中,該齊拉西酮為齊拉西酮甲烷磺酸鹽二水合 物,及另一具體例中,該齊拉西酮為齊拉西酮甲烷磺酸鹽 三水合物。 本文所用且除非另有說明之”齊拉西酮藥物物質”代表 上述定義之齊拉西酮組合物,其用於調配醫藥組合物。此 醫藥組合物可含有醫藥載體、賦型劑、矯味劑及其他醫藥 組合物所用之已知成分且詳述於後。 本發明亦提供一種治療哺乳類包含人類之選自下列障 200307546
(5) 礙或病況之醫藥組合物:精神***症、焦慮、偏頭痛、杜 萊德氏(Tourette’s)徵候群、青光眼、絕血視網膜病、阿茲 海默型痴呆、兩極障礙、情緒障礙、空室恐怖症、社會恐 怖症、驚恐障礙、外傷後壓力障礙、急性壓力障礙、物質 謗發之焦慮障礙、其他不明之焦慮障礙(N0S)、運動困難、 精神阻礙之行為顯示、傳導障礙及孤僻障礙,該組合物包 括某量之齊拉西酮藥物物質,其為包括齊拉西酮及量不大 於約1000 ppm之脫氯齊拉西酮之組合物,該齊拉西酮藥物 物質量為可有效治療該障礙或病況之量,及包括醫藥可接 受性載體。 … 一具體例中,齊拉西酮藥物物質中脫氯齊拉西酮量不大 於約500 ppm。較佳具體例中,齊拉西酮藥物物質中脫氯 齊拉西_量不大於約100 ppm脫氯齊拉西酮。 本發明又提供一種對需要之哺乳類包含人類治療選自 下列之障礙或病況之方法:精神***症、焦慮、偏頭痛、 杜萊德氏(Tourettds)徵候群、青光眼、絕血視網膜病、阿 茲海默型痴呆、兩極障礙、情緒障礙、空室恐怖症、社會 恐怖症、驚恐障礙、外傷後壓力障礙、急性壓力障礙、物 質謗發之焦慮障礙、其他不明之焦慮障礙(N0S )、運動困 難、精神阻礙之行為顯示、傳導障礙及孤僻障礙,該方法 包括對該哺乳類投與某量之齊拉西酮藥物物質,其為包括 齊拉西酮及量不大於約1000 ppm之脫氯齊拉西酮之組合 物,該齊拉西酮藥物物質量為可有效治療該障礙或病況之 量。 -10-
200307546 (6) 一具體例中,齊拉西酮藥物物質中脫氯齊拉西酮量不大 於約500 ppm。較佳具體例中,齊拉西S同藥物物質中脫氯 齊拉西酮量不大於約100 ppm脫氯齊拉西_。 本發明又有關一種合成齊拉西酮組合物之方法,該齊拉 西_組合物包括不大於約1000 ppm之脫氯齊拉西自同,該方 法包括以含充分低量之非氯化雜質之氯化反應物之組合 物起始而合成該齊拉西酮組合物。一具體例中,該氯化反 應物為6-氯氧啕哚(6_氯-1,3·二氫-2H-啕哚-2-酮)之組合 物。 更特定具體f彳中,本發明提供一種合成齊拉西艱1組合物 之方法,該組合物包括不大於約1000 ppm之脫氯齊拉西 酮,該方法包括: a) 獲得一或多個6_氯-1,3-二氫- 2H-吲哚-2·酮批次之一 或多種樣品; b) 於(a)之各樣品中測量氧啕哚雜質量; c) 依據(b)所進行之測量選擇包括氧啕哚量不大於約 0.3%之6-氯-1,3-二氫-2H-吲哚-2-酮批次;及 d) 使用(c)中選擇之批次合成該齊拉西酮組合物。 一具體例中,步騾(c)包括選擇氧啕哚量不大於約0.15% 之6-氯-1,3-二氫-2 H·啕哚-2-酮批次。較佳具體例中,步 騾(c)包括選擇氧吲哚量不大於約0.03%之6-氯· 1,3 -二氫 -2H-巧哚-2-酮批次。 雖然有許多合成6 -氯氧吲嗓之路徑,但其起始物典型上 為經取代之4-氯甲苯或1,4_二氯-硝基苯(參見G.J. Quallich
-11- 200307546
⑺ 及P.M. Morrissey,合成,1993,5 1-53 ;及其引證參考文獻; 及F.R. Busch及R.J. Shine,”合成6-氯氧啕哚之有效率製法 發展”,第208屆ACS華盛頓D.C.國際會議之有機化學技術 成就研討會,1994 ( 口頭提出#126)中提出)。然而,於6-氯 氧啕哚合成中控制氯化異構物、過度氯化或脫氯雜質之理 論並未述於先前技藝G.J. Quallich及P.M. Morrissey同上文獻 中,其併於本文供參考。合成6 -氯氧4丨嗓之其他方法可由 熟知本技藝者決定,且此方法包含於上述本發明方法中獲 得6 -氯氧峭嗓批次之步騾中。再者,6 -氯氧钊嗓批次可購 自有機化學品造商,例如Plaistow有限公司,Little Island, County Cork,Ireland 或 Finorga,Route de Givors,3 8670 Chasse-Sur-Rhone,法國。 本文所用之’’ 6 -氯氧 < 嗓批次”為基本上由6 -氯氧㈣嗓 所組成之組合物,該組合物可含有低量雜質,該雜質之一 可為氧吲嗓。 6-氯氧啕哚批次樣品中氧啕哚之量可使用熟知本技藝 者已知之標準分析技術測定。例如,氧4丨噪雜質之量可藉 正相HPLC、逆相HPLC或氣相層析方法測定。 測定6 _氯氧#丨嗓批次樣品中氧吲嗓量之特定方法在本 文稱為”偵測方法B ”且提供於本發明後述之”發明實施方 式段落”中。 本發明又提供一種合成齊拉西嗣組合物之方法,該組合 物包括不大於約1000 ppm量之脫氯齊拉西酮,該方法包括: a)包括6-氯-1,3-二氫- 2Η-ΘΙ哚-2_酮及氧吲哚雜質之組 -12· 200307546 合物以氯乙& & 包括6_氯I氯藉Fnedel_Craft醯化反應予以醯化而合成 物; %(氯乙醯基)-1,3-二氫丨哚酮之組合 b) 處雙彳^ 原形成之組合物使其内之氯乙醯基之氧代基還 5-(2-氯己基氯5(2氯乙基)-1,3 ——氫_21^十朵_2-酮及 c) 使得自'I3-二氫_2H_吲哚_2·酮雜質之組合物; 目(b)之組合物樣品單離; d) 測量产 于自(c)之單離樣品中之5-0备r甘 -2Η·十乘'2,雜質量; (2-氣乙基)〜_二氫 f; ί(:(ΐ)中'Λ量是否不大於約。·28%;及 現1得之量大於約Q 2 8 0/ 物再結1使得自(b)之組合 4再成漿液而純化,直 二氫-2H-吲唼^ 直至5-(2-氯乙基)4 、,人 2_酮雜質之量不大於约〇28〇/,开占 (組合物合成齊拉西§同;或 。⑽纟自所純化 g) — (d)中測得之量不大於約0.28。/ 合成齊拉西酮組合物。 ° ’則自(b)之組合物 較佳具體例中,依據前段之方法 ' 物包括不大於約500 ppm之量之脫 炙巧拉西_組合 及(f)中所得之〇·28%值據此可調整 才西酮,而步驟(e) 4疋至約〇 14。/。, 中,依據前段方法所製備之齊拉西 .。佳具體例 100 ppm之量之脫氯齊拉西酮,而、且。物包括不大於約 v 驟(6)及 0.28%值具此可調整至約〇 〇28%。 f)中所得之 前段方法中步騾((1)中5_(2_氯乙基)1 3 -2 -酮之測量可藉熟知本技藝者 ,〜氧p朵 者已知之標準分軒技, 錢%測 -13- 200307546
(9) 定,例如逆相HPLC或其他適宜之層析方法。 然而,較佳具體例中,5·(2·氯乙基)-1,3-二氫- 2H_巧哚 _2-酮於步騾(b)中係藉下述偵測方法A測量。 ,具體例中’步驟(f)中包括6·氣- 5- (2-鼠乙基)·1,3 -二氯 -2Η-ΘΙ哚_2_酮之組合物再成漿液。再成漿液為類似再結 晶之製程,但並非所有物質均完全溶解。步騾(f)中包括 6一氯-5-(2-氯乙基)-1,3_二氫-2H-啕哚-2-酮之組合物可藉 再結晶、再成漿液或其組合方法純化。純化6-氯(2-氯 乙基)-1,3-二氫-2H_^哚-2-酮之較佳方法為於水可溶混 之溶劑(較好乙=腈/水)中再結晶及/或再成漿液。 本發明亦提供一種HPLC方法,本文稱為”偵測方法A ’’, 用以測量包括6-氯- 5-(2-氯乙基)-1,3_二氫- 2H_啕哚-2_酮 之組合物中5-(2-氯乙基)_1,3-二氫- 2H_啕哚-2-酮之量。 更特定言之,本發明提供使用HPLC測量包括6-氯- 5-(2-氯乙基)-1,3_二氫-2H -啕哚_2-酮之組合物中5-(2 -氯乙 基)-1,3-二氫- 2H_啕哚-2-酮之量之方法”偵測方法A”,該 方法包括: a) 自包括6 -篆ι-5-(2-鼠乙基)-1,3 -二氮 2Η Θ丨嗓-2-酉同之 該組合物藉溶解部分該組合物於有機溶劑中,接著以有機 溶劑稀釋該溶解部分因而獲得濃度(重量/體積)(基於該部 分之重量及溶劑體積為主)約1毫克/毫升之樣品溶液; b) 使樣品溶液流經穩定键結之氰基HPLC管柱,使用基 本上由(75 : 13-17 : 8-12 v/v/v) 0.05 M KH2P〇4、p H=5.5 至 6.5 : 乙腈:甲醇所構成之移動相;管柱溫度自3 0 °C至4 0 T:;藉 -14-
200307546 (ίο) UV光在254 nmUV偵測; c) 對得自(b)之層析偵測約8至i〇分於 刀贛出現之學 d) 測量(c)中偵測之峰面積(稱為A。); e)使該組合物部分溶解並稀釋於有機溶劑中因而5_(2_ 氯乙基)-1,3-二氫-2H-吲哚-2-酮之濃度(重量/體積)(基於 該部分之重量及溶劑體積為主)約等於包括6_氯_5_(2_氯 乙基)-1,3-二氫-2H-^嗓-2-嗣之組合物中期望偵測到之 5_(2_氯乙基)-1,3-二氫_2H_吲哚_2_酮之值或高於該值之 經選擇溶離份,而自基本上由5-(2-氯乙基)β1,夂二氫_2Η· 啕哚-2-酮所構爲之組合物製備一標準物; f)使該標準物流經穩定鍵結之氰基HPLC管柱,使用基 本上由(75 : 13-17 : 8-12 ν/ν/ν) 0·05 M KH2P〇4、ρ Η=5·5 至 6 5 : 乙腈:甲醇所構成之移動相;管柱溫度自3 〇它至4 〇 ^ ;藉 UV光在254 nm UV偵測; g) 對得自(f)之層析測量峰面積(稱為Apurl);及 h) 藉下列計算包括6-氯-5-(2-氯乙基)_1,3_二氣2JJ < 嗓-2__之組合物中5_(2_氯乙基)“,>二氲_2Η^嗓_2_酉同 之量:
i)依據下列程式計算5-(2_氯乙基)-1,3_二 哚_ 2 -酮之反應因數: 氫-2H-吲
RPun = (Apurl)(DF)/(Wpuri)(PF) 其中:Apurl如上述定義;
Wpurl =標準物中組合物重量; PF = 5_(2·氯乙基)-1,3·二氫·2Η_,略 、 η木-2-酮< -15 - 200307546
(11) 潛在因數;及 DF =標準物之稀釋因數;及 ii)依據下列程式計算5_(2_氯乙基-二氫丨 嗓-2-酮之%w/w : %w/w=(Ac)(DF)(100)/(Rpurl)(Ws2) 其中:A。如上述定義;
Rpuri=上述(h)(i)計算之反應因數;
Ws2 =步驟(a)中所用組合物部分之重量;及 D F =樣品溶液之稀釋因數。 步騾(a)及(e)寸可用之有機溶劑包含(但不限於)THF(四 氫吱喃)、甲醇、乙腈或步騾(a)所述之移動相。其他有機 溶劑亦可用於本發明。前段所述之HPLC方法之較佳具體 例中5樣品溶液溶於T HF及隨後使用移動相稀釋。另一較 佳具體例中,藉由使基本上由5-(2-氯乙基)_1,3·二氫- 2H-吲嗓-2-酮構成之組合物稀釋於thF中而製備。 另一較佳具體例中,HPLC方法中使用流速約1 · 0毫升/ 分鐘。另一較佳具體例中,標準物及樣品溶液之注入體積 至少約2 0微升,更好使用約2 〇微升。 上述HPLC方法之另一較佳具體例中,管柱溫度為35它。 另一較佳具體例中,KH2p〇4 :乙腈:甲醇之比例為75 ·· 15 : 1〇。 另一較佳具體例中,KH2P04之pH為6·0。 本文所用 < 穩定键結之氰基管柱”意指HPLc管柱包括 基本上由氰基键結之相所構成之固定相。穩定鍵結之氰基 賞柱為熟知本技藝者悉知者。此hplc管柱已為熟知本技 -16- 200307546(12)
藝者已知可商業獲得者,例如HPLC管柱ZorbaxTM (Mac-Mod 分析公司,郵政信箱2600,美國賓州193 17—般出口區127)。 上述方法中步騾(h)計算中所用之”潛在因數”代表基本 上由5-(2-氯乙基)-l53_二氫_2H•啕哚_2-酮構成之組合物 相對於其中之5 - ( 2 -氯乙基)· i,3 -二氫_ 2 Η - Θ丨哚-2 -酮之純 度。該潛在因數可由熟知本技藝者在分析有機組合物之純 度時,扣除熟知本技藝者一般所進行之偵測物質之量(若 存在)所/則足者。此物質包含例如水、溶劑或多種溶劑及 ’’點火時之殘留物”(如無機物,例如鈉或鉀)。此物質之偵 測及定量可由廣L知本技藝者測定。因此,考慮此物質,基 本上由5-(2-氯乙基hi,3·二氫_2Η•峭哚-八酮構成之組厶 物之潛在因數可為例如9δ% 5· (2·氯乙基)-1,3-二 哚-2-酮。 上述方法中步騾(h)計算中所用之,,稀釋因數 、、 、對樣品玄 液及標準物而言)代表欲分析之組合物量 卷本上由 5·(2-氯乙基)-1,3-二氫·2Η_吲哚-2-酮構成之組八 3物分別 氳_2Η-啕 在步騾(a)及(e)中稀釋。因此,樣品溶液之稀釋 製備方法步驟(a)所用之溶劑體積。例如, =〈組合物,且據此溶劑為80毫升,則該稀釋?丨P木-2-$卞物A之稀釋因數隨步騾(e)中所選擇之值而边為8〇 因數將為 選擇偵測約100 ppm或以 上之5_(2·氯乙基)4,3- 一 巧丨嗓,則標準物中由5-(2_氯乙基)-1,3_二 之濃度將約為0.0001。例如若步騾(e)中 例如若 氫-2H· 氫 使用2〇 毫克基 -17- 200307546 (13) 本上由5-(2-氯乙基)-1,3-二氫-2H-啕哚·2-酮構成之組合 物,則標準物之稀釋因數為20/0.0001或2 X 105。另一實例 中,若選擇偵測約500 ppm或以上之5-(2-氯乙基)_1,3_二氫 -2H-嘀哚-2_酮,則標準物中5-(2_氯乙基)·1,3-二氫-2H-啕哚_2_酮之濃度將約為0.0005。例如若步騾(e)中使用20 毫克基本上由5-(2-氯乙基)_1,3_二氫- 2H-啕哚-2-酮構成 之組合物,則標準物之稀釋因數為20/0.0005或4 X 104。另 一實例中,若選擇偵測1000 ppm或以上之5-(2-氯乙基)-1,3-二氫_2Η·啕哚_2·酮,則標準物中5-(2-氯乙基)-1,3-二氫 -2Η-嘀哚-2-酮濃度將約為0.001。例如若步騾(e)中使用 20毫克基本上由5-(2-氯乙基)-1,3-二氫-2H-吲哚-2_酮構 成之組合物,則標準物之稀釋因數為20/0.001且標準物之 稀釋因數將為2 X 104。 本發明又提供一種合成包括脫氯齊拉西酮之量不大於 約1000 ppm之齊拉西艱1組合物之方法,該方法包括: a) 使包括6_氣-5- (2_鼠乙酿基)-1,3 -二氯·2Η_ 嗓-2-酉同 及5-(2-氯乙醯基)-1,3-二氫-2 H-吲哚-2-酮雜質之組合物 在強酸存在下以三乙基矽烷處理而還原,獲得包括6 -氯 -5-(2-氯乙基)-1,3-二氫_2H-巧哚·2·酮及5-(2-氯乙 基)-1,3-二氫-2Η-吲哚-2-酮雜質之組合物;及 b) 自(a)所得之組合物合成含齊拉西_之組合物。較佳 具體例中,步騾(a)之強酸包括三氟乙酸或甲烷磺酸。 另一較佳具體例中,該方法又包括: i)在步騾(b)之前自(a)單離出組合物之樣品,並測量該 -18- 200307546
(14) 樣品中5-(2-氯乙基)-1,3-二氫- 2H-啕哚-2-酮雜質之量; ii) 決定(i)之量是否不大於約0·28% ;及 iii) 若(i)中測得之量大於約0.28%,則使得自(a)之組合 物再結晶及/或再成漿液而純化,直至5-(2-氯乙基)-1,3-二氫- 2H·㈣哚-2-酮雜質之量不大於約0.28%,接著使用自 所純化之(a)所得之組合物進行步騾(b);或 iv) 若(i)中測得之量不大於約0.28%,則進行步騾(b)。 另一具體例中,該方法係用以合成包括不大於約500 ppm之脫氯齊拉西_之齊拉西酮組合物。分析步驟(a)中樣 品所用之0.28%=值_據此可調整至約0.14%。另一具體例中, 前述方法係用以合成包括不大於約100 ppm之脫氯齊拉西 酮之齊拉西酮組合物。分析該方法所用之0.28%值同樣地 可調整至280 ppm。 此方法另一具體例中,包括6-氯·5-(2_氯乙基)-1,3-二氫 -2Η-啕哚-2 -酮之組合物樣品中5-(2·氯乙基)-1,3·二氫 -2Η-吲哚·2-酮之量係藉包括偵測方法Α之方法測量。 上述方法步騾(a)(ii)中包括6-氯- 5-(2-氯乙基)_1,3_二 氫-2H-吲哚-2-酮之組合物係藉再成漿液及/或再結晶純 化。再結晶及/或再成漿液係於適宜溶劑混合物較好於水 可溶混之溶劑中進行,且更好為乙腈/水之混合物。 本發明又提供一種合成包括脫氯齊拉西酮之量不大於 約1000 ppm之齊拉西_組合物之方法,該方法包括: a)使包括6-氯-1,3-二氫·2Η-吲哚-2-酮及氧吲哚雜質之 組合物純化,直至獲得包括不大於約0.3 %該氧啕哚雜質 -19- 200307546
(15) 之組合物;及 b)自(a)所得之組合物合成齊拉西11¾組合物。 一具體例中,(a)之組合物係純化至獲得包括不大於約 0.15%該氧峭哚雜質之組合物,且合成包括脫氯齊拉西酮 量不大於約500 ppm之組合物。 另一具體例中,(a)中之組合物係純化至獲得包括不大 於約0.03%該氧咤哚雜質之組合物,且合成包括脫氯齊拉 西酮量不大於約100 ppm之組合物。 可用於本發明之使包括6-氯·1,3-二氫- 2H-嘀哚-2-酮及 氧吲嗓雜質之合物純化之方法包含萃取及/或再結晶及 /或再成漿液。一具體例中,該純化係自有機溶劑再結晶 及/或再成浆液。例如參見G.J. Quallich及P.M. Morrissey,同 上文獻及其引證之參考文獻;及F.R. Busch及R.J. Shine,同 上文獻。 本發明又提供一種合成包括脫氯齊拉西酮之量不大於 約1000 ppm之齊拉西酮組合物之方法,該方法包括: 冱)使包括6-氯-5-(2-氯乙基)-1,3-二氫-211-吲哚-2-酮及 5-(2-氯乙基)-1,3-二氫-211-吲哚-2-酮雜質之組合物再結 晶及/或再成漿液,直至獲得包括不大於約0.3 %該5-(2-氯 乙基)-1,3-二氫-2H-啕哚_2_酮雜質之組合物;及 b )自(a)所得之组合物合成齊拉西酮組合物。 一具體例中,(a)之組合物係再結晶及/或再成漿液直至 獲得包括不大於約〇.15%該5-(2-氯乙基)-1,3-二氫-211-啕 哚-2-酮雜質之組合物,且合成包括脫氯齊拉西酮量不大 •20- 200307546
(16) 於約500 ppm之組合物。 另一具體例中,(a)之組合物係再結晶及/或再成漿液直 至獲得包括不大於約0.03 %該5-(2-氯乙基)-1,3·二氫-2H-巧哚-2 -酮雜質之組合物,且合成包括脫氯齊拉西酮量不 大於約100 ppm之組合物。 較佳具體例中,此方法步騾(a)中再結晶/再成漿液條件 包括使用極性溶劑及/或極性有機溶劑與少量水混合。較 好,該再結晶及/或再成漿液係以水可混溶之溶劑進行例 如乙赌/水。 ”治療”等詞武--表使該詞所應用之障礙或病況獲此障礙 或病況之一或多種病徵之過程逆轉、舒緩或抑制。本文所 用之該等名詞,視病患病況而定,亦包含預防障礙或病況 之發病.或與該障礙或病況有關之病徵發病,包含罹患該障 礙或病況之前,降低障礙或病況或其相關病徵之嚴重度。 因此本文所用之”治療”可代表對在投藥時尚未罹患該障 礙或病況之個體投予本發明化合物。因此’’治療’’亦包含預 防障礙或病況或其相關病徵之復發。 本文所用之π哺乳類”除非另有說明,否則意指任何哺乳 類。”哺乳類”亦詞包含例如(但不限於)狗、貓及人類。 本文中當使用”約”字,例如”小於’約’ 1000 ppm”時,意指 該詞所應用之數值加減1 0%之範圍。 實施方式 合成上述齊拉西酮之一方法教示於美國專利5,206,366, 其併於本文供參考。此專利案教示齊拉西酮可依據下列反
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(17) 應圖1之方法合成。下列反應圖2說明若依據反應圖1合成 時,自起始反應物中任何氧啕哚雜質形成脫氯齊拉西酮之 機制。下列反應途中’fIPO”代表異丙醇: 反應圖1 步騾1
〇 CICH2COCl, AlC^ NH CH2CI2
MW = 244.08 MW = 167.59 步♦ 2 二- 〇
1) Et3SiH, TFA 或 CH3S〇3H Cl 2) THF MW = 244.08
3 MW = 230.09 步驟3
MW = 230.09 +
4 MW = 255.76
NH
MW = 41 2.94 22- 200307546 (18)
步騾4
齊拉西酮鹽酸鹽 單水合物 MW = 467.42 反應圖2
本案所鑑定之一控制策略為測定齊拉西酮化學合成期 間脫氯雜質之淨化,接著對用以合成齊拉西酮之起始反應 物之量設定充分限制。合成齊拉西嗣期間,一或多種中間 物在反應操作期間經歷萃取及再結晶。雖然各中間物及其 對應脫氯雜質結構類似且具有類似溶解度,但其物化性質 -23 - 200307546
略有不同。因此,發明人進行淨化實驗以測定藉萃取及再 結晶加工操作移除之脫氯雜質量。 參見反應圖1及2,化合物6(氧⑷哚)(起始物批次中潛在 之雜質)、化合物1 (6 -氯氧嘀哚)可在反應條件下處理獲得 化合物9 (脫氯齊拉西酮)。意外地發現在合成方法之反應 及單離條件期間化合物6及其隨後之類似物之淨化性大於 3倍。因此’含有高達〇〇3 %化合物6之化合物1之商業供應 物將可製得含有小於〇 〇1% (1〇〇 ppm)化合物9之齊拉西酮 藥物物質。 基於化合物i:朱前批次中偵測到之化合物6量、合成發展 期間所獲得之淨化資訊及該等中間物加工期間所得之測 量’講貝之化合物1中控制化合物6之最大限制約〇 〇3〇/0 (3 00 ppm)為恰好。 如上述’氧吲嗓可藉標準分析技術偵測。發明人發現之 用以測定包括6 -氯氧吲哚之組合物中之氧啕哚之一特定 方法如下且本文中稱為”偵測方法B,,: ϋ測方法B : 理論: 使用正相液體層析儀(LC)使化合物1與其潛在雜質分 離。比較化合物1樣品及加工標準物之峰面積及駐留時間 獲得化合物1之定量分析及鑑定測試。比較特定雜質(若存 在)與雜質之稀溶液,獲得其充足量之定量測量。 1 ·標準實驗設備。 -24- 200307546
2 .適宜液體層析儀 a. 栗-怪定流動輸送 b. UV偵測器-254 nm c. 可進行50微升注射之注射器 d. 數據收集系統 3.管柱:
Waters Associates Nova-Pak石夕膠管柱,4微米顆粒,150 X 3.9亳米(内徑) (2管柱串聯放置或為3 0 0毫米之相對長度)或其相等 裝置 4. 可稱重50亳克±0.1毫克之天平,如Mettler AE240 試劑: 1. 己烷-HPLC:等級 2. 四氫呋喃(THF) 3. 異丙醇(IPO)-HPLC等級 4· 15-冠狀醚一5(1,4,7,10,13·五氧環十五烷) 5·化合物6之操作標準物(氧峭哚) 層析儀條件: 1. 流速:1.5毫升/分鐘 2. 注射體積:50微升 3 .偵測波長:254 nm 4. 移動相:己烷/異丙醇/四氫呋喃/15-冠狀醚-5 1000/9/9/0.5 (v/v/v/v) 5. 管柱溫度:周圍溫度(約23 °C ) -25 - (21) 200307546
在上述條件下,化人鉍 。物6在15-19分鐘之間溶離出。化合 物1之溶離時間為17_21分鐘。
於2开瓶T ^ 序添力σ下列:1000亳升己燒、9毫升異丙 醇9¾升四氫呋喃及〇·5毫升冠狀醚充分混合及 以聲振或攪拌在真空中除氣約2〇秒。 樣品及#準品 1.化合物1樣品及操作標準品製備: 稱重約20毛克 < 化合物丨操作標準物及樣品(精確至〇 ^ 毫克)並添加至^個別1 〇 〇暮i、,, 0笔升开瓦中。操作標準物及各樣品批 /人而製備兩/入重1。於各瓶中量取加入1〇毫升THF,聲振 約1分鐘,添加足1 <移動相使各瓶約8 〇 %滿,搖晃及平 衡至室'溫。以移動相稀釋至某體積(適量)(參見操作者注 意事項#1)。操作標準溶液稱為P0T1。樣品溶液稱為A1。 2·製備化合物6之操作標準物 瓶 100亳升 足量之移動 動相稀釋至 复舍物 H 樣品重量 化*合物6 Ox 10毫克 於瓶中量入10毫升THF,聲振1分鐘,添加 相使瓶約8 0 %滿,搖晃及溫至室溫。以额外移 某體積並標記為P U R 1。 B ·如下進一步稀釋PuRi溶液獲得puR2 : 該瓶標記為溶液PUR2。 ϋ號 轉換體複^ 瓶
化合物6 Οχ 2亳升PURI 1〇〇毫升 -26- 200307546
(22) 以移動相稀釋溶液(PUR2)瓶至某體積。 C.稀釋PUR2溶液製備終濃度之氧啕哚雜質獲得PUR3溶 液: 化合物 編號 轉換體積 瓶 化合物6 Ox 2毫升PUR2 100毫升 於瓶中 量入所指 定體積之PUR2溶液並 添加1 0毫升 THF。以移動相使各瓶約80%滿,搖晃及溫至室溫。以移 動相稀釋至某體積。標記該瓶為PUR3。 系統適宜性 : 最初分析前異。對系統之任何改變之後均需測定完全之 系統適宜性。就該等標準而言,參見此程序之後之系統適 宜性段落。 各分析前之系統適宜性 · 每次分析前需使用此程序達到下列標準。 1. 使用系統適宜性段落中所指之製劑計算化合物1與 化合物6間之解析度。 2. 確認達到定量之適宜限度(LOQ)。使用溶液PUR3進行 2次重複注射。化合物6之峰面積需符合2 5 %以内。 如下計算%面積一致性: % 面積一致性=2(A-B)xl00
A + B 其中:A =注射1中氧 < 嗓(化合物6)學面積 B =注射2中氧啕哚(化合物6)峰面積 3 .對化合物1操作標準溶液POT1而言,測量化合物1之 駐留時間。駐留時間需在17-21分鐘内。 -27- 200307546
(23) 程序: 1 ·注射純度標準物PUR3、4種樣品(a)、PUR3、4種樣品 等。標準物之間可注射不超過4種樣品。就純度標準 物(PUR3 )而言,測量各特定雜質之峰面積及駐留時 間。就各樣品注射而言,測量所觀察之各峰駐留時 間及層析儀峰面積(參見操作者注意事項#3)。 鑑定測試: 若化合物1樣品溶液(A)在測試時展現駐留時間(± 2%) 相同於化合物1操作標準物溶液(POT 1)之主要峰,則此 測试為令人滿:意地符合。 計算: 純度 · 1 ·對各樣品而言,依據層析儀條件段落中所見之表中 顯示之相對駐留時間建立氧啕哚(若有)之存在,並 比較個別純度標準物(PUR3)之峰駐留時間。若駐留 時間差異不超過2%(樣品峰相對於指定雜質標準物 之峰)則建JL其相同性。特定雜質以純度標準物 (PUR3)定量。 2 ·計算氧啕哚之標準物反應因數: SRi=(Ai)(DF)/(Wi)(PFi) 其中:SRi==氧^嗓之標準物反應因數 A尸PUR3中指定雜質之面積 Wi=氧吲哚重量(毫克) PFi=氧吲嗓操作標準物之潛在因數(如〇·993) -28- 200307546
(24) D F =氧丨嗓之稀釋因數: = 250,000 3 .依下列方式計算氧啕哚百分比: %氧吲哚=(Α(〇)ΡΡ)(100)/^(平均))(WS) 其中:SRi(平均)=氧啕哚操作標準物之平均標準反應 Ws =氧啕哚樣品重量(毫克) A(s) =樣品中氧巧嗓面積 D F =稀^釋因數=1 0 0 10 0 =轉換成% 系統適宜性: 下述標準建立確使系統以適合進行該程序之方式操作 之層析條件。若其任一者失敗,則在進行前需對系 統進行適當調整。第一次分析前或系統明顯改變之 後(如置換管柱、修理自動取樣器等)需對系統評估 系統適宜性。 1. 再現性 進行化合物1操作標準物溶液5次重複注射。測量化合 物1之峰面積。化合物1之峰面積相對標準偏差(偏差 係數)需不超過2 · 0 %。 進行含化合物6之純度標準物溶液(PUR3)之6次重複 注射。化合物6之峰面積相對標準偏差(偏差係數)需 不超過1 5 %。 2. 效率 使用一次代表性化合物1操作標準物溶液對層析儀管 -29- 200307546
(25) 柱計算理論板數(N)。理論板數須等於或大於6〇〇〇。 N=16(t/W)2 3 ·峰對稱性 使用一代表性操作標準物溶液對化合物丨辛計算導對 稱性(T)。該峰對稱性需不超過2. 〇。 T=(W〇〇5/2f) 4.解析度 如下製備含0.1%(w/w)化合物6之化合物1樣品而卄# 化合物1及化合物6間之解析度(反): ,,Μ欠r/r返股製備 合物1之溶液。稀釋至某體積之 、 44 添加10毫并L、 雜質標準物段落製備中步騾B中製 ^ 办入^ 表備〈PUR2溶液。 化合物1及化合物6間之解析度需 >丨〇。 5 .此段落中所用名詞定義如下·· R==(2(t2-ti))/(W2+W1) 溶離時 基準線 t=自注射時間到最大峰 外插該相對直線侧至 違注意事項: 間所剛量之駐留時間 所剛得之峰寬度 1·平衡正相管柱所需之時間通常比… 管柱最初需以4升移動相洗務=相管柱長。新的 後導配對為化合物6及化合物丨。=期間欲解析之最 考物。 。平衡需注射數次參 2.參考物及樣品操作(稀釋及溫至&㉛ 確保體積相同。 至)需同時進行以 -30 - 200307546
(26) 3.可進行THF空白組(10毫升THF以移動相加至某體積) 以確保不干擾有關之任何峰。
如上所述,本發明又提供確保步騾2脫氯中間物量低 (反應圖2之化合物8,5-(2-氯乙基)-氧吲哚)之控制低量 脫氯齊拉西酮之方法。此為重要之控制點,因為有責 任追蹤羰基還原後之製程之故。還原性條件亦產生氫 脫鹵化作用且因此於反應圖1所示之合成中在C-6位置 如所需損失氯。 發展分析方法(上述之HPLC方法)以評估6-氯-5-(2-氯乙基)-l,r3:-二氫- 2H-吲哚_2_酮(反應圖1之化合物3) 供分析及純度。此方法之一重要功能為偵測ppm量之 化合物8;為單離物質中之脫氯雜質。後述之程序”偵 測方法A”例舉分析物如何特定地應用此HPLC偵測方 法以定量該低量之化合物8而不受其他製程相關雜值 之干擾。此實例不用以且須不限制本發明後述詳述及 申請專利範圍之範圍: 摘測方法A : 系統適宜性之後,可使用下列分析層析HPLC方法以 定量化合物3中之脫氯(化合物8)之量。 裝置: 1.適宜HPLC,配備有標準設備 2 .管柱加熱器,可在3 5 °C操作,如B A S溫度控制器型號
LC22A 3 .移動相預熱區塊:如Bioanalytical系統公司(BAS),目 -31 - 200307546
(27) 錄編號EW8 146 註:此為改善管註效率所需者 4.管柱-Zorbax_SB-CN (目錄編號 883975.905) 15 公分長 X 4.6毫米内徑(得自 Mac Mod分析,Chadds Ford,PA) 試劑: 1. 0·05 Μ單鹼式磷酸鉀(KH2P〇4),ρΗ=6·0緩衝溶液 6.8克KH2P04溶於l升純水中。溶液pH以5N氫氧化鉀 溶液調整至6.0±0.1。若需要可使用較大體積。 2. 移動相:(75 : 15 : 10 ν/ν/ν) 0.05 Μ ΚΗ2Ρ〇4, ρΗ = 6·0 :乙腈: 甲醇 二二―- 過濾及減壓攪拌或超音波攪動約5分鐘而除氣。使用 適當量之成分可製備較大體積之移動相。 層析條件: 參數 - 設定點 變4匕 移動相 - 如上述 ±2% ACN及 MeOH 管柱溫度 - 3 5〇C 土 5X: 偵測 - UV,254 nm ± 5 % 流速 - 1.0毫升/分鐘 ±0.1毫升/分鐘 注射體積 - 20微升 可允許程度 定量方法 面積 進行時間 - 6 0分鐘 大約 在上述條件下 ,化合物8約在8 - 1 0分鐘溶離。特定雜 質之相對駐留時間表列如下。 -32- 200307546
化合物 Rr 化合物1 0.36 化合物2 0.45 化合物8 0.49 化合物3 1.00 註:相對駐留時間(Rr) =特定雜質峰之駐留時間相對化 合物3駐留時間 參考標準物溶液之製備: 化合物8標準物:化合物8標準物於200毫升三角瓶 中。添加約2J)毫升THF並聲振直至樣品完全溶解(約1分 鐘)。以甲醇稀釋至某體積。以額外搖晃及倒轉而充分 混合。此稱為化合物8溶液F 1。溶液F 1中化合物8濃度 約0.1毫克/毫升。 2毫升F1以甲醇稀釋至100毫升並充分混合。此稱為 化合物8溶液F 2。 溶液2中化合物8濃度約0.002毫克/毫升。 樣品溶液之製備 · 化合物3樣品Γ用於化合物8測定): 每樣品製備一測試溶液。稱取約5 0毫克(記錄精確至 0.1毫克)化合物3樣品至50毫升三角瓶中。添加約20毫 升THF並聲振直至樣品完全溶解(约2分鐘)。以移動相稀 釋至某體積。以额外搖晃及倒轉而充分混合。此稱為化 合物3溶液I (樣品溶液I)。溶液I中濃度約1.0毫克/毫升。 註:溶液I在正常實驗室條件下穩定高達24小時。 系統適宜性: -33- 200307546
最初分析前級系統任何明顯變化之後,需測定完全之系 統適宜性。就該等標準而言,可參見此程序末之系統適宜 性段落。 各分析前確認系統適宜性: 每次分析前需使用此程序達到下列標準。 1. 使用PUR1標準物計算化合物2與化合物8間之解析度 (R)。此配對峰之間之解析度需-1 · 0。 2. 確認達到定量之適宜限度(LOQ)。使用溶液PUR1進行2 次重複注射。化合物8之峰面積需符合± 2 0 %以内。如 下計算%面| 一致性: %面積一致性=2(A-B)xl00
A + B 其中:A=第一次注射中化合物8峰面積 ’ 第二物注射中化合物8峰面積 3. 對化合物3之標準溶液A 1而言,測量化合物3之駐留時 間。駐留時間需在16-24分鐘内。 程序: 使用進行系統適宜性之指南及程序測定HPLC系統適宜 性在此測試程序後提出。各分析前確認系統適宜性段落中 所述之LOQ、解析度及駐留時間需在使用系統之各時間進 行。系統適宜性之其餘標準需在系統第一次分析前及任何 明顯改變之後分析。 化合物3後品中化合物8含量許估: (溶物(I)) 注射20微升份數之樣品溶液(I)。自各注射測 -34- 200307546
(30) 量化合物8之層析峰面積。如計算段落中所述般測 定測試樣品(I)中存在之化合物8之量。 計算: 計算化合物8含量: 1.如下測定化合物8之反應因數:
A pur 1 ^ D F
Ppurl =
wpurl x PF 其中
A pur 1 = PUR1中雜質(化合物8)之峰面積 Wpurl = PURl中雜質(化合物8)重量 :EF =化合物8或化合物2之潛在因數(如0.993) DF =稀釋因數-化合物8:r>2xl05 2 .如下測定化合物8含量:
Ac x50xl00 % w/w= —--
Rpurl X 其中 Ac=樣品I中化合物8辛面積
Rpurl =標準物中化合物8之反應因數* WS2=樣品I中化合物3重量,毫克 50 =稀釋因數 1〇〇 =轉換成百分比 *整個分析中使用所進行之所有PUR 1注射之平均反應 因數 系統適宜性: 下列標準建立確保系統以適於進行該程序之方式操作 之層析條件。若其任一者失敗,則則在進行前需對系統進 -35- 200307546
(31) 行適當調整。第一次分析前或系統明顯改變之後(如置換 管柱、修理自動取樣器等)需對系統評估系統適宜性。: 1.注***確性 分析:進行化合物3標準物A 1之5次重複注射。測量各 化合物3之峰面積。該峰面積相對標準偏差需不超過1.0%。 純度評估:進行PUR1標準物溶液之6次重複注射。測量 各化合物8之峰面積。該峰面積相對標準偏差需不超過 10%。 2.效率 使用標準物中化合物3之峰計算層析管柱之理論板 數(N)。理論板數須不小於5,000。
自注射時間到最大峰溶離時間所測量之駐留時間 W=外插該相對直線侧至基準線所測得之峰寬度 3 .駐留時間 測量標準物A 1中化合物3之峰駐留時間。化合物3之峰 駐留時間需在16-24分鐘之範圍内。 4.峰對稱性 使用標準物A 1對化合物1峰計算峰對稱性(T)。該峰對稱 性需不超過2.0。 W〇〇5 拖尾係數 W〇 〇5=在5%高度之峰寬度 -36- 200307546 (32) f=最大峰至峰引導邊緣之距離,在5%峰高度測量 5 .解析度 計算PUR1中化合物2及化合物8間之解析度(R)。此配對 峰間之解析度需^ 1.0。 2 (Ϊ2-t ι) R-- W2+Wi t =峰駐留時間 在基準線之峰寬度(對各成分外插至相切之基準 線至轉折點所測得) 作為此化學__發展之一部分,分析上述反應圖1中化合 物2還原成化合物3之多種另外合成方法。例如,使用5 % 4巴/碳、4巴/氧化館、舶/碳或舶/氧化館測試化合物2之羰 基催化性氫化反應。鈀實驗以1 0%負載重複進行,且各 例中脫鹵化成為問題。發現三乙基矽烷(TES)在強酸存 在下可使羰基還原而不污染氫脫#化反應。因此,對製 造化合物3而言此類還原較佳。再者,三氟乙酸或甲燒 橫酸已發現為此化學品之較加強酸,由於可避免脫氯雜 質如化合物8產生之故。 純化係發展至再加工,發明人認為其脫氯類似物量 高。發展再操作化合物1或3之製程。申請人設計並進行 起始物、各中間物及最終藥物之實驗程式測試純化作 用,以決定合成齊拉西酮中移除脫氯化合物(若存在) 之最有效率之點。發現使化合物1或3再結晶及/或再成 漿液可最有效率地移除雜質。化合物2、4或最終藥物之 -37- 200307546
再結晶作用非常無效率,在脫氯雜質程度上產生極少還 原反應。 特定言之,測試許多條件以純化化合物3,包含乙腈、 二氯甲烷/甲苯、乙酸乙酯/己烷、異丙醇、甲苯、THF、 異丙醇/DMAC(二甲基乙醯胺)、甲醇、異丙醇/乙酸、及 乙腈/水。探究化合物3之較佳再結晶及再成漿液之純化 實驗概述於下表1。所有測試溶劑對自化合物3移除化合 物6大部分無效率。自乙腈/水再結晶/再成漿液對所測 試之其他程序優異,獲得雜質還原量自約1300 ppm至約 3 00 ppm。因,此再結晶及/或再成梁液對控制脫氯雜 質5-(2·氯乙基)-1,3_二氫-2H·吲哚-2-酮為較佳。 表1 :化合物3之純化 條件 產率 顏色 化合物8(ppm) 乙腈10v 92.0% 灰白色 870 CH2C12/甲苯5 : 5 94.5% 灰白色 1200 EtOAc蒸餾物添加己烷 98.0% 白色 1100 異丙醇20 vol 89.3% 灰白色 770 甲苯20vol 96.7% 灰白色 930 CH3CN/H20 9 : 1,3/4 小時 92.7% 灰白色 500 CH3 CN 112 vol? 5% Darco 90.5% 灰白色 430 THF? Darco KB-B 76.6% 白色 780 THF 81.2% 白色 720 38- (34) 200307546
--—-- CH3CN/H20 9 : 1,4 小時 1 -----------_______ 94.5% 白色 440 IPO/DMAC 7 : 3 78.5% 白色 480 lOvol CH3OH 94.8% 白色 840 IPO/HOAc 4 : 2 92.5% 粉lx色 540 CH3CN/H20 8:2,18 小時 95.8% 白色 240 Oi3CN/H20 9: 1,18 小時 94.3% 白色 230 本發月之4拉西酮藥物物質可作為本文所述之安定鎮 痛^投藥例如美國專利4,83 1,03 1所述者。對哺乳類個體 包含人類<投秦可單獨或較好依據標準醫藥實務與醫藥 可接丨生載心或稀釋劑組合成醫藥組合物投藥。該醫藥組合 物可經口投藥或非經腸遒投藥包含靜脈内或肌肉内投 藥適·且之页藥載體包含固體稀釋劑或填充劑,及殺菌水 ♦履及各種有機溶劑。醫藥組合物接著以各種劑型投藥, 如叙劑、粉劑、錠片、糖漿、及可注射溶液。該等醫藥組 合物若需要可含有其他成分如矯味劑、黏合劑及赋型劑。 因此,畎口服投藥目的,可單獨使用含各種赋犁劑如檸檬 酸鈉、碳酸鈣及磷酸鈣之錠劑與各種崩解劑如澱粉、褐藻 酸及木些錯合矽酸鹽一起,並與黏合劑如聚乙烯比咯烷 酮蔗糖、明膠及***膠混合。此外,潤滑劑如硬脂酸 ,月桂基&酸鈉及滑石經常用於製鍵目的。類似類型之 固體物質亦可做為軟及硬填充明膠膠囊之填充劑。其較佳 :質包含乳糖或牛奶糖及高分子量聚乙二醇。當口服投藥 而要水性懸浮液或甘草劑時,本文之齊拉西酮藥物物質可 -39- 200307546 (35) 與各種甜味劑或矯味劑、著色劑或染料以及若需要之乳化 劑或懸浮劑組合,並與稀釋劑如水、乙醇、丙二醇、甘油 及其組合一起使用。 就非經腸道投藥而言,可使用齊拉西酮藥物物質於芝麻 油或花生油、含水丙二醇或於殺菌水溶液中之溶液或懸浮 液。此水溶液若需要宜經緩衝及液體稀釋劑先以足量食鹽 水或葡萄糖賦予等張。該等特定水溶液尤其適用於靜脈 内、肌肉内、皮下及腹膜内投藥。所用之殺菌水性介質易 藉本技藝悉知之標準技術獲得。 齊拉西酮之有效劑量隨投藥路徑及其他因素而異,包含 一般悉知之欲治療適應症及個體年齡及體重。通常,曰劑 量在約0.5毫克齊拉西酮至約5 0 0毫克之間(單次或多次劑 量),較好每天約10亳克至約200毫克。目前,GeodonTMC 於美國任可以膠囊劑型經口服投藥治療精神***症,其包 括齊拉西酮之齊拉西酮鹽酸鹽單水合物。該膠囊以20、 40、60及8 0毫克齊拉西酮藥物物質劑型提供。精神***症 治療之典型日劑量以病患體重約70公斤計,較好每天2次 約20毫克至每天2次約100毫克齊拉西酮樣物物質,更好每 天2次約2 0毫克至約8 0毫克。然而,需了解齊拉西酮藥物 物質之劑量及投藥療程可由本技藝之醫師自前述範圍及 療程間變化。 下列實例說明本發明。然而需了解本發明(如本文完全 描述且如申請專利範圍所載)並不限於下列實例之細節。 -40- 200307546 m (36) 實例 實例1 ·齋拉西嗣之合成 步驟 1:6·氯- i,3_ 二·, - 2Η-Θ1 嗓·2__ 之 Friedel-Craft 酿化反應 混合二氯甲烷(3 10升)及氯化鋁(172.3公斤)。添加草醯 氯(66.7公斤)及所得混合物擴:拌45分鐘。添加6 -氯_1,3 -二 氫-2H-啕哚-2-酮(61.8公斤)。反應混合物在28至32°C攪拌 1 9 · 5小時接著冷卻至1 5至2 0 °C。水(8 0 5升)冷卻至5至1 〇 t:。反應藉緩慢添加反應混合物至冷水中而終止反應。終 止完全後,混合物加熱回流,及在大氣壓下在4 3至5 7 °C蒸 餾移除二氯甲樣。所得混合物冷卻至1 5至2 0 °C及攪捽1小 時。過濾單離固體及以水(1 1 4升)洗滌接著以甲醇(1 1 4升) 洗滌。固體於適當乾燥器中乾燥。 6-氯- 5_(2-氯乙醯基)-1,3-二氫_2H_吲哚-2-酮,產量:91.3 公斤(101.4%)。註:由於少量殘留鹽(在下列步騾中移除) 因此重量產率超過1 0 0 %。 所得6-氯- 5-(2-氯乙醯基)-1,3·二氫·2Η-吲哚·2-酮分數 次進行下列步騾,其之一詳述如下。 步騾6-氯- 5_(2-氪乙醯基V1.3-二氤-2Η-Θ丨哚-2_-酮之 三氟乙酸/矽烷澴眉 混合三氟乙酸(278公斤)及(74.2公斤)並在24至28。(:缓慢 攪拌。於攪拌混合物中饋入三乙基矽烷(77.9公斤)。反應 溫度在此添加期間略放熱且反應期間維持在5 0至6 2 t: 間。反應混合物攪拌8小時,冷卻至3 8。<3及反應完全後取 樣。反應混合物在50至54。(:再攪拌3小時。測定反應完全
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後,反應混合物冷卻至1 8 °C,及以水(5 94升)終止反應。 所得漿液在1 〇至1 5 °c攪拌3 〇分鐘及過滤單離固體。產物自 槽中清洗出且產物餅以水(8 3升)洗滌接著以甲醇(7 6升) 洗滌。 於等量之兩批次各批次中,四氫呋喃(742升)、Darco KB-B (1.9公斤)及濕產物餅混合並回流加熱。所得混合物回流攪 拌3 0分鐘並經發泡濾紙(預塗覆以助滤劑)在5 0至6 〇它過 濾移除碳。槽及發泡物以熱四氫呋喃(3 8升)清洗。過濾後 混合兩批次。溶液真空濃縮及在4至5 °C攪拌1小時。過濾 單離固體並以參卻四氫咬喃(3 8升)洗滌。固體在4 5至7 3 °C真空乾燥直至達到0.45%之乾燥損失’獲得6_氯-5-(2-氯乙基)-1,3_二氫- 哚-2-酮,產量:⑼·1公斤(85.9%)。 所得6_氯氯乙基)_1,3_二氫-2H-吲哚_2_酮與相當 品質之物質混合並進行下列步騾。 步驟3 : 6-氳K2-氣乙基)·1,3二㈤嗓-2-酿 g -哌畊基m _茉掉異嘧峻單鹽 混合水(780升)及碳酸鈉(126·0公斤)及混合物攪拌溶 解。添加3-(1-嘁畊基苯并異嘧唑單鹽酸鹽(155·0公 斤)及6-氯-5-(2-氯乙基)-1,3_二氫-2^^哚_2-酮(15〇.4公 斤),及反應混合物回流加熱(約100°C )。24及28小時後, 反應漿液取樣供反應完全分析。第二次取樣分析後,反應 測定為完全。添加水(1251升)及漿液冷卻至18至22 °C間。 過濾單離固體及以水(3 02升)洗滌。水濕潤之固體與異丙 醇(9 4 0升)混合及所得混合物在周圍溫度攪拌約2小時。過 -42 - 200307546
濾單離固體,以異丙醇(89升)洗滌及在低於43 °C真空乾 燥,獲得5-[2-[4-(2,3-苯并異嘧唑-3-基)-1-哌畊基]乙 基]-6-氯-1,3·二氫- 2H_ 啕哚-2-酮,產量:202.8 公斤(80.8%)。 所得5_[2-[4_(2,3-苯并異嘧唑-3·基)_1_哌畊基]乙基]_6_ 氯-1,3-二氫-2H-喇哚-2-酮分成兩部分。該等批次分別進 行下列额外醇化及獲得相當品質之物質。該等批次之一加 工詳述如下。 步騾3R: 5-「2-『4-Γ2,3-笨并異嘧唑-3-基)-1-哌畊基1乙
1" 6 - ~1,3- ^— ML ~ 2 Η - 口朱 2 — 酉同系屯 VG 混合5_[2_[4-【2,3-苯并異嘧唑·3·基)-1-哌畊基]乙基]-6_ 氯-1,3-二氫-2Η-吲哚-2-酮(5 1公斤)、助濾劑(4公斤)及四 氫呋喃(2678升)。混合物回流加熱(約6 5 °C )約1小時,過濾 同時溫度維持高於55°C及以四氫呋喃(5 70升)清洗。富含 產物之濾液真空中部分濃縮。混合5-[2-[4-(2,3-苯并異嘧唑 -3-基)-1-哌畊基]乙基]_6·氯-1,3-二氫-2H-啕哚_2_酮(51 公斤)、助濾劑(4公斤)及四氫呋喃(2675升)。混合物回流 加熱(約6 5 ΐ:)約1小時,過濾同時溫度維持高於5 5 °C及以 四氫呋喃(5 60升)清洗。富含產物之濾液與上述部分濃縮 之混合物混合並真空濃縮。所得混合物冷卻至0至5 °C。過 濾單離固體,以過濾之四氫呋喃(1 1 3升)洗滌,及在低於 41 °C真空乾燥,獲得游離鹼之齊拉西酮,產量:79.3公斤 (77.7%)。 部分該批次與已分別再結晶之相當品質之物質混合且 該批次進行下列步驟。 -43 · 200307546 (39) 實例2 :齋拉西酮鹽酸鹽單水合物之結晶鹽形成 四氫呋喃(2715升)、水(3 07升)及5-[2-[4-(2,3-苯并異嘧唑 -3 -基)-1-哌畊基]乙基]-6 -氯-1,3_二氫-2H-吲哚·2 -酮 (100.0公斤)混合,加熱回流(約64 °C )並攪拌約30分鐘。溶 液過滤及以四氫味喃(3 5 8升)清洗。 混合水(203升)及濃鹽酸(29升)及在周圍溫度攪捽。所得 鹽酸水溶液以27分鐘内饋入5-[2-[4-(2,3·苯并異噻唑-3-基)-1•哌畊基]乙基]-6 -氯-1,3 -二氫·2Η -嘀哚-2_酮溶液 中。反應混合物以約2小時時間冷卻至1至5 t:間。混合物 在1至5 °C攪拌釣__1 0小時。過濾單離固體,以冷卻四氫呋喃 (3 5 8升)洗滌及乾燥直至獲得水含量4.1 %。 齊拉西酮鹽酸鹽單水合物,產量:108.6公斤(96.0%重量 產率)。 固體在Bauermeister研磨器上研磨。 實例3 : 6-氣-5-〔2_氯乙基VI, 3-二氫- 2H-㈣哚-2-酮之純化 以移除5 - (2 -氣乙基)_ 1,3 览 2 Η 卩? 1 口朵麵2 _酉同 配備磁攪拌器及回流冷凝管之1 00毫升圓底瓶中饋入 4.0克(17.4毫莫耳)6 -氯-5-(2-氯乙基)_1,3-二氫-211-啕哚 -2-酮(化合物3)並添加36毫升乙腈及4.0毫升水。漿液溫和 加熱並攪拌隔夜(在約78 °C約1 8小時)。接著移除加熱且將 液冷卻至0至5 °C,並再攪捽1小時。過濾收集產物,以小 量乙腈洗滌及產物在50°C真空乾燥,獲得3.77克(94.3%產 率)6-氯-5_(2_氯乙基)-1,3-二氫-2H-吲哚-2-酮。脫氯雜質 之量以自1280 ppm降低至230 ppm。 -44- 200307546
(40) 氳_ m兔二2_酮、之里數之實 驗測定 選擇含極高含量之I%二氫-2H_吲哚_2_酮之6•氯-丨,% 一氫-2 Η -- 2 - g同批次。此為故意選擇因此較易測量較 高量之雜質’並決定此雜質之淨化因數。就決定雜質淨化 因數目的而言,以具有極高雜質之.物質起始之策略之另一 理由為避免物質在合成期間淨化至小於分析偵測極限;因 此終產物中出現零值。由於淨化因數為一比例,因此無法 除以零 < 結果(此實驗使用具有大量雜質之物質但以人類 個體之任何研旁_ φ 土 ^ ^ ττ . ^ J不使用)。含4000 ppm 13 -二氫- 2Η_吲嗓 -2 -嗣之6 -畜 1 〇 _ 氣一1,二氫-2Η-啕哚-2-酮批次經上述實例1及2 之標準合成製程加工。 合成最先兩步驟後,使用所述方法測量對應之脫氯雜質 1。發現氯-5_(2-氯乙基)·1,3·二氫_2H-W哚-2-酮(上述 反XI、固1化&物3)中存在有17〇〇5-(2-氯乙基)-1,3_二 氮-2H-巧噪-2-酮(上述反應圖2化合物8)。繼續處理至 5_[2_[4·(2,3-苯并異噻唑-3·基)_^哌α井基]乙基]_6-氯」,3-二氫-2Η-哨哚-2-酮鹽酸鹽單水合物,其中測定出存在600 ppm之5_[2_[4_(2,夂苯并異噻唑_3_基)-1-哌畊基]乙基]-I,3-二氫-2H-叫1哚_2-酮(上述反應圖2之化合物9)。 因此脫氯類似物之整個合成中淨化因數自4000 ppm至 600 ppm,或約降低6倍。加工中進行之微小變數可引起產 量及所產生物質品質小差異。雜質形成之再現性中有20% 誤差,亦即若其他實驗中一次進行預期在400及600 ppm之 -45- 200307546
間, 次加 異。 用時 得產 基]· 決定 二氫 (41) 則500 ppm為允許者。實例1及2所述合成之例中,以5 工步騾,增加之實驗誤差可產生雜質量多如2倍之差 因此,就設定上限目的而言,當藥物欲對人類個體使 ,則利用保守之3 -倍淨化因數。因此,為了確使所製 物不含有超過100 ppm之5-[2-[4-(1,2)-苯并異ρ塞峻-3-1-哌畊基]乙基]-1,3-二氫- 2H-啕哚-2·酮(化合物9),需 6-氣-1,3 -二鼠 2Η 嗓-2-酉同(化合物 1)中 300 ppm 1,3- -2H-啕哚-2-酮(化合物6)之極限。 -46-
Claims (1)
- 200307546 拾、申請專利範園... 1. 種組a物’包括齊拉西酮(ziprasidone)及不大於約1〇〇〇 Ppm、不大於約5〇〇 ppm及不大於約100 ppm之脫氯齊拉西 酮。 2·如申請專利範園第1項之組合物,其中齊拉西酮為齊拉 西鋼游離驗、齊拉西酮鹽酸鹽單水合物、齊拉西酮甲 fe續酸鹽二水合物或齊拉西酮甲烷磺酸鹽三水合物。 3. —種治療哺乳類之障礙或病況之醫藥組合物,該障礙 或病況係選自精神***症、焦慮、偏頭痛、杜萊德氏 (Tourette’s)‘候群、青光眼、絕血視網膜病、阿茲海默 型痴呆、兩極障礙、情緒障礙、空室恐怖症、社會恐 怖症、驚恐障礙、外傷後壓力障礙、急性壓力障礙、 物質謗發之焦慮障礙、其他不明之焦慮障礙(N〇s)、運 動困難、精神阻礙之行為顯示、傳導障礙及孤僻障礙, 遠組合物包括有效治療該障礙或病況之量之如申請專 利範圍第1項之組合物及醫藥可接受性載體。 4. 一種合成齊拉西酮組合物之方法,該組合物包括選自 不大於下列之量之脫氯齊拉西酮: A) 1000 ppm, B) 不大於約500 ppm,及 C) 不大於約100 ppm, 該方法包括: a)獲得一或多個6 _氯· j,3 _二氫_ 2 H -吲哚—2 _酮批次 之一或多種樣品; 200307546b) 於(a)之各樣品中測量氧啕哚雜質量; c) 選擇6-氯-1,3-二氫-2H-啕哚-2-酮批次,其包括之 氧吲嗓量為 對(A)而言,依據(b)所進行之測量不大於約0.3%, 對(B)而言,依據(b)所進行之測量不大於約0.15%,及 對(C)而言,依據(b)所進行之測量不大於約0.03% ;及 d) 使用(c)中選擇之批次合成該齊拉西酮組合物。 5. —種合成齊拉西酮組合物之方法,該組合物包括不大 於約1000 ppm量之脫氯齊拉西_,該方法包括: a) 包括氯-1,3-二氫-2H_峭哚-2-酮及氧啕哚雜質 之組合物以氯乙酿氯藉Friedel_CraftSi化反應予以醯化 而合成包括6-氯- 5-(氯乙醯基)-1,3-二氫-2H-啕哚-2_酮 之辑合物; b) 處理得自(a)之組合物使其内之氯乙醯基之氧代 基還原形成包括6-氯·5-(2-氯乙基)-1,3-二氫-2H_吲哚 -2-酮及5-(2-氯乙基)-1,3-二氫-211-喇哚-2-酮雜質之組 合物; c) 使得自(b)之組合物樣品單離; d) 測f得自(c )之早離樣品中之5-(2-氯乙基)-1,3 -二 氫-2H-㈣哚-2-酮雜質量; e) 決定(d)中之量是否不大於約0.28% ;及 f) 若(d)中測得之量大於約0.28%,則使得自(b)之組 合物再結晶及/或再成漿液而純化,直至5-(2-氯乙 基)-1,3-二氫- 2H-啕哚-2-酮雜質之量不大於約0.28%, 200307546並自所純化之組合物合成齊拉西酮;或 g) 若(d)中測得之量不大於約0.28%,則自(b)之組合 物合成齊拉西0¾組合物。 6. —種使用HPLC測量包括6_氯-5-(2 -氯乙基)-1,3 -二氫 -2H-吲哚_2_酮之組合物中5_(2_氯乙基)-1,3-二氫-211-啕嗓-2 -酿I之量之方法,該方法包括: a ) 自包括6-篆ι_5·(2_氣乙基)_1,3·二氯 2 Η - 丨嗓-2 -嗣 之該組合物藉溶解部分該組合物於有機溶劑中,接著 以有機溶劑稀釋該溶解部分因而獲得濃度(重量/體 積)(基於該分之重量及溶劑體積為主)約1毫克/毫升 之樣品落液, b) 使樣品溶液流經穩定键結之氰基HPLC管柱,使用 基牟上由(75 : 13-17 : 8-12 ν/ν/ν) 0·05 M KH2P〇4、pH=5.5 至 6.5 :乙腈:甲醇所構成之移動相;管柱溫度自3 0 °C至4 0 t:;藉UV光在254 nmUV偵測; c) 對得自(b)之層析偵測約8至10分鐘出現之峰; d) 測量(〇中偵測之峰面積(稱為Ac); e) 使該組合物部分溶解並稀釋於有機溶劑中因而 5-(2-氯乙基)-1,3-二氫-211-吲哚-2-酮之濃度(重量/體 積)(基於該部分之重量及溶劑體積為主)約等於包括6-氯·5-(2-氯乙基)-1,3-二氫·2Η-啕哚-2-酮之組合物中期 望偵測到之5-(2·氯乙基)-1,3-二氫-2Η-吲哚_2_酮之值 或高於該值之經選擇溶離份,而自基本上由5-(2-氯乙 基)-1,3-二氫-2Η-啕哚-2_酮所構成之組合物製備一標 200307546準物; f) 使該標準物流經穩定键結之氰基HPLC管柱,使用 基本上由(75 : 13-17 : 8-12 ν/ν/ν) 0·05 M KH2P〇4、ρΗ=5·5 至 6.5 :乙腈:甲醇所構成之移動相;管柱溫度自3 0 °C至 40°C ;藉UV光在254 nmUV偵測; g) 對得自(f)之層析測量峰面積(稱為Apurl);及 h) 精下列計鼻包括6_氯·5_(2-氯乙基)-1,3 -二氯_2H_ 吲哚-2-酮之組合物中5-(2-氯乙基)-l,3-二氫-2H-,哚 -2-酮之量: i) 依據二下列程式計算5-(2_氯乙基)·1,3-二氫- 2H-吲哚-2-酮之反應因數: Rpun=(Apurl)(DF)/(Wpurl)(PF) -其中·· Apurl如上述定義; Wpurl =標準物中組合物重量; PF = 5-(2-氯乙基)觸1,3麵二氫-2H麵沔1嗓一 2-酮之 潛在因數;及 DF =標準物之稀釋因數;及 ii) 依據下列程式計鼻5_(2_鼠乙基)-1,3 -二鼠_2Η_ < 嗓- 2-11¾ 之 %w/w : %w/w = (Ac)(DF)(100)/(Rpurl)(WS2) 其中:Ac如上述定義; Rpurl=上述(h)(i)計算之反應因數; WS2=步騾(a)中所用組合物部分之重量;及 DF =樣品溶液之稀釋因數。 2003075467. —種合成包括脫氯齊拉西酮之量不大於約1000 ppm之 齊拉西酮組合物之方法,該方法包括: a) 使包括6·氯- 5_(2-氯乙醯基)-1,3-二氫·2Η-啕哚- 2-酮及5-(2-氯乙醯基)-1,3-二氫-2 Η-啕哚-2·酮雜質之組 合物在強酸存在下以三乙基矽烷處理而還原,獲得包 括6·鼠- 5- (2-鼠乙基)_1,3_二鼠-2Η·βΙ嗓-2 酬及5 - (2 -鼠 乙基)-1,3-二氫_2Η_啕哚_2-酮雜質之組合物;及 b) 自(a)所得之組合物合成含齊拉西艱I之組合物。 8. 如申請專利範圍第7項之方法,進一步包括: i) 在步騾彳b)之前自(a)單離出組合物之樣品,並測量 該樣品中5-(2-氯乙基)_1,3_二氫-2H·吲哚-2-酮雜質之 量; ii) 決定(i)之量是否不大於約0.28% ;及 iii) 若(i)中測得之量大於約0.28%,則使得自(a)之組 合物再結晶及/或再成漿液而純化,直至5 - (2 -氯乙 基)-1,3-二氫-2H-啕哚-2-酮雜質之量不大於約0.28%, 接著使用自所純化之(a)所得之組合物進行步騾(b);或 iv) 若(i)中測得之量不大於約0.28%,則進行步騾(b)。 9. 一種合成齊拉西嗣組合物之方法,該組合物包括不大 於下列量之脫氯齊拉西酮, A) 約 1000 ppm, B) 約 500 ppm,及 C) 約 100 ppm, 該方法包括: 200307546a) 使包括6 -氯_ 1,3 -二氫-2H_,哚_2·酮及氧啕哚雜 質之組合物純化,直至獲得包括下列量之該氧嘀哚雜 質之組合物: 對(Α)而言,約0.3%, 對(Β)而言,約0.15%, 及對(C)而言,約0.03% ;及 b ) 使用(a)所得之組合物合成齊拉西酮組合物。 10. —種合成齊拉西酮組合物之方法,該組合物包括不大 於下列量之脫氯齊拉西酮, A) 約 lOOCFppm, B) 約 5 00 ppm,或 C) 約 100 ppm, 該方法包括: a) 使包括6 -氯- 5- (2 -氯乙基)-1,3 -二氫- 2H -吲哚-2-酮 及5-(2-氯乙基)-1,3-二氰-211-吲哚-2-酮雜質之組合物 再結晶及/或再成漿液,直至獲得包括不大於約下列量 之该5 - ( 2 ·氣乙基)-1,3 ·-一氣-2 Η - Θ丨p朵-2 _嗣雜質之組合 物: 對(Α)而言,約0.3%, 對(Β)而言,約0· 15%, 及對(C)而言,約0.03% ;及 b ) 使用(a)所得之組合物合成齊拉西酿1組合物。 200307546 陸、(一)、本案指定代表圖為·:第 麗 (二)、本代表圖之元件代表符號簡單說明: 柒、本案若有化學式時,讀揭示最能顯示發明特徵的化學式:-k
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