DE60313289T2

DE60313289T2 - Kontrollierte synthese von ziprasidon

Info

Publication number: DE60313289T2
Application number: DE60313289T
Authority: DE
Inventors: Frank Robert Busch; Adam Worth Grobin; Harry Ralph Howard Jr.; Kyle Robert Leeman
Original assignee: Pfizer Products Inc
Current assignee: Pfizer Products Inc
Priority date: 2002-02-20
Filing date: 2003-02-17
Publication date: 2007-12-27
Anticipated expiration: 2023-02-18
Also published as: PA8567001A1; NO20043902L; EA200400815A1; SV2004001485A; CA2475302A1; JP2005525347A; ECSP045239A; TW200307546A; MY139523A; ES2283745T3; JP4554938B2; GT200300040A; OA12774A; KR20040086417A; DK1476162T3; DE60313289D1; MA27177A1; AU2009202008A1; UA77057C2; TNSN04159A1

Description

Hintergrund der Erfindung
Anstrengungen zur Herstellung pharmazeutischer Produkte hoher Qualität und mit einer minimalen Menge vorhandener Verunreinigungen wurden gemacht. Die Kontrolle von Verunreinigungen erfordert die Untersuchung verschiedener Optionen zur Festlegung der Reaktionsbedingungen und Testprotokolle, die notwendig sind, um sicherzustellen, dass Arzneistoffe, die der Öffentlichkeit verabreicht werden, rein sind.
Richtlinien, die von Regulierungsbehörden, die die United States Food and Drug Administration (FDA) umfassen, gegeben wurden, schlagen vor, dass Verunreinigungen in Arzneistoffen, wenn sie vorhanden sind, identifiziert werden, wenn sie in einer Konzentrationsmenge von 0,1 % (d.h. 1000 ppm) oder mehr für Arzneistoffsubstanzen, die mit 2 g/Tag oder weniger dosiert werden, vorhanden sind.
(Es ist anzumerken, dass ppm parts per million bedeutet, so dass 1 % = 10000 ppm, 0,1 % = 1000 ppm, 0,01 % = 100 ppm und 0,001 % = 10 ppm). Beispielsweise gibt die FDA an, dass die Identifizierung von Verunreinigungen unter scheinbaren Konzentrationen von 0,1 % für eine mit 2 g/Tag dosierte Arzneistoffsubstanz allgemein nicht als notwendig erachtet wird (Federal Register Band 65, Nr. 140, S. 45085–45090, 45086 und 45089 (20. Juli 2000)). Jedoch weist die FDA auch darauf hin, dass strengere Kontrollen für einige Verunreinigungen in Abhängigkeit von deren speziellen Eigenschaften notwendig sein können (id. 45086). Ferner werden Untersuchungen, um Sicherheitsinformationen für eine vorgeschlagene Menge einer Verunreinigung zu erhalten, empfohlen, wenn die vorgeschlagene Menge eine Qualifizierungsschwelle von 0,05 % (500 ppm für eine mit 2 g/Tag oder niedriger dosierte Arzneistoffsubstanz) übersteigt (id. 45087 und 45089).
Ziprasidon (5-(2-(4-(1,2-Benzisothiazol-3-yl-1-piperazinyl)-ethyl)-6-chlor-1,3-dihydro-2-(1H)-indol-2-on) ist ein wirksames Antipsychotikum und zur Behandlung verschiedener Störungen, die Schizophrenie, Angst und Migräneschmerz umfassen, verwendbar. Ziprasidon wurde von der FDA zur Behandlung von Schizophrenie zugelassen und läuft in den Vereinigten Staaten unter dem Markennamen Geodon^TM. Ziprasidon wurde auch als zur Behandlung von Tourette-Syndrom (US-Patent 6 127 373), Glaukom und ischämischer Retinopathie ( EP 985414 A2 ) und psychiatrischen Zuständen, die Demenz des Alzheimer-Typs, manisch-depressive Psychosen, affektive Psychosen, Panikstörungen, Agoraphobie, Sozialphobie, Panikstörung, posttraumatische Belastungsreaktion, akute Belastungsreaktion, substanzinduzierte Angststörung, nicht weiter spezifizierte Angststörungen, Dyskinesien und Verhaltensmanifestationen von Geistesschwäche, Anpassungsstörung im Sozialverhalten und Kanner-Syndrom umfassen (US-Patent 6 245 766) verwendbar angegeben.
Das US-Patent 4 831 031 beschreibt eine Gattung von Verbindungen, die Ziprasidon umfassen und die Synthese derartiger Verbindungen. Ein weiteres Verfahren zur Synthese von Ziprasidon ist in US-Patent 5 206 366 beschrieben. Ein Verfahren zur speziellen Synthese von Ziprasidonhydrochloridmonohydrat ist in US-Patent 5 312 925 beschrieben. Ein Verfahren zur Synthese von Ziprasidonmesylatdihydrat ist in US-Patent 6 245 765 beschrieben; und ein Verfahren zur Synthese von Ziprasidonmesylattrihydrat ist in US-Patent 6 110 918 beschrieben. Die US-Patente 5 338 846, 5 359 068 und 6 111 105 beschreiben ferner Verfahren zur Synthese von Ziprasidon und/oder Zwischenprodukten hierfür.
Die Struktur von Ziprasidon kann als
angegeben werden (H. Howard et al., "Ziprasidone Hydrochloride", Drugs of the Future 1994, 19 (6): 560–563). Wie aus der obigen Struktur ersichtlich ist, umfasst die Verbindung Ziprasidon ein Chloratom.
Verfahren zur Einführung von Halogenen in organische Verbindungen sind in vielen organischen Handbüchern zusammengefasst. Beispielsweise weist J. March, Advanced Organic Chemistry, 4. Auflage, S. 587–591, und die darin angegebenen Literaturstellen eine Diskussion der Halogenierungschemie auf. Genauer gesagt erfolgt die Bildung von aromatischen Chlorverbindungen häufig durch eine Vielzahl von Verfahren, die dem Fachmann ebenfalls bekannt sind und wiederum in J. March, Advanced Organic Chemistry, 4. Auflage, Kapitel 11, "Aromatic Electrophilic Substitution", zusammengefasst sind. Die Chemie des Zufügens eines Halogens oder genauer eines Chlors zu einer aromatischen Gruppe ist dem Fachmann daher bekannt. Es ist auch bekannt, dass eine derartige Chemie üblicherweise zu Gemischen von Molekülen führt, von denen eines häufig das nicht-umgesetzte Ausgangsmaterial ist, das kein Chloratom enthält. Ferner ist eine Überchlorierung ein dem Fachmann geläufiges Problem; häufig werden Verunreinigungen einer Dichlorverbindung gebildet, wenn die Monochlorverbindung gewünscht wird, und Verunreinigungen einer Trichlorverbindung gebildet, wenn die Dichlorverbindung gewünscht wird. Eine Überchlorierung wird typischerweise durch eine Beschränkung der verwendeten Menge des Chlorierungsmittels kontrolliert. Ungünstigerweise ist zu erwarten, dass die Kontrolle von überchlorierten Analoga in der Arzneistoffsubstanz durch Beschränkung der Menge eines Chlorierungsmittels, das bei der Einführung des aromatischen Chlorsubstituenten verwendet wird, zu einer größeren Menge einer Des-chlor-Verunreinigung (nichtumgesetztes Ausgangsmaterial, das kein Chloratom enthält) führt.
Zusammenfassung der Erfindung
Das Des-chlor-Analogon von Ziprasidon ist 5-[2-(4-(1,2)-Benzisothiazol-3-yl)-1-piperazinyl]ethyl]-1,3-dihydro-2H-indol-2-on (im folgenden Des-chlor-ziprasidon). Auf der Basis der bekannten Verfahren zur Synthese von halogenierten aromatischen Verbindungen, die oben angegeben sind, umfasst jede synthetisierte Charge einer Ziprasidon-Arzneistoffsubstanz eine gewisse Menge einer Des-chlor-ziprasidon-Verunreinigung. Es wird angenommen, dass die Kontrolle von überchlorierten Analoga in der Arzneistoffsubstanz durch Beschränkung der Menge eines Chlorierungsreagens, das bei der Einführung des aromatischen Chlorsubstituenten verwendet wird, zu einer größeren Menge der Des-chlor-ziprasidon-Verunreinigung führt.
Die vorliegende Erfindung betrifft Techniken, die wir zur Kontrolle der Synthese einer Ziprasidon-Arzneistoffsubstanz, um sicherzustellen, dass die Konzentrationsmengen an Des-chlor-ziprasidon auf niedriger Höhe sind, entwickelten. In unserer speziellen Arzneistoffsubstanz zur Verwendung in pharmazeutischen Zusammensetzungen wird eine Konzentrationsmenge von nicht größer als etwa 100 ppm Des-chlorziprasidon durchgängig erfüllt. Jedoch betrifft unsere Er findung ein Verfahren zur Gewinnung von Ziprasidonzusammensetzungen, die Konzentrationsmengen an Des-chlor-ziprasidon von bis zu, jedoch nicht größer als etwa 1000 ppm umfassen, und Verfahren zur Steuerung der Konzentrationsmengen an Des-chlor-ziprasidon auf bis zu, jedoch nicht größer als etwa 1000 ppm in einer Ziprasidonzusammensetzung.
Daher erfolgt durch die Erfindung die Bereitstellung von einem Verfahren zur Synthese einer Ziprasidonzusammensetzung, die eine Menge an Des-chlor-ziprasidon umfasst, die aus einer Menge von nicht größer als etwa

A) 1000 ppm,
B) nicht größer als etwa 500 ppm und
C) nicht größer als etwa 100 ppm ausgewählt ist,

a) das Gewinnen von einer oder mehreren Proben von einer oder mehreren Chargen von 6-Chlor-1,3-dihydro-2H-indol-2-on,
b) das Ermitteln der Konzentrationsmenge einer Oxindolverunreinigung in jeder der Proben von (a),
c) das Wählen einer Charge von 6-Chlor-1,3-dihydro-2H-indol-2-on, die eine Konzentrationsmenge von Oxindol für (A) von nicht größer als etwa 0,3 % auf der Basis der Messung oder der Messungen, die in (b) durchgeführt wurden, für (B) von nicht größer als etwa 0,15 % auf der Basis der Messung oder der Messungen, die in (b) durchgeführt wurden, und für (C) von nicht größer als etwa 0,03 % auf der Basis der Messung oder der Messungen, die in (b) durchgeführt wurden, umfasst, und
d) die Verwendung der in (c) gewählten Charge zur Synthese der Ziprasidonzusammensetzung umfasst.

Der hierin verwendete Ausdruck "Ziprasidon" umfasst, falls nicht anders angegeben, die freie Base von Ziprasidon und pharmazeutisch akzeptable Salze von Ziprasidon. Eine allgemeine Lehre der Herstellung pharmazeutisch akzeptabler Salze einer Gattung von Verbindungen, die Ziprasidon umfasst, ist in US-Patent 4 831 031 angegeben (siehe beispielsweise die Spalte 3 derselben). In einer Ausführungsform ist das Ziprasidon in der Zusammensetzung der vorliegenden Erfindung die freie Base von Ziprasidon. In einer weiteren Ausführungsform ist das Ziprasidon in der Zusammensetzung der vorliegenden Erfindung Ziprasidonhydrochloridmonohydrat. In einer weiteren Ausführungsform ist das Ziprasidon Ziprasidonmesylatdihydrat und in einer weiteren Ausführungsform ist das Ziprasidon Ziprasidonmesylattrihydrat.
Der hier verwendete Ausdruck "Ziprasidon-Arzneistoffsubstanz" bezeichnet, falls nicht anders angegeben, eine Ziprasidonzusammensetzung gemäß der obigen Definition, die bei der Formulierung einer pharmazeutischen Zusammensetzung verwendet wird. Eine derartige pharmazeutische Zusammensetzung kann pharmazeutische Träger, Streckmittel, Aromatisierungsmittel und andere Bestandteile, deren Verwendung in pharmazeutischen Zusammensetzungen bekannt ist und die im folgenden detaillierter beschrieben sind, enthalten.
Die pharmazeutische Zusammensetzung, die durch das Verfahren der Erfindung erhalten wurde, dient zur Behandlung einer Störung oder eines Zustands, die aus Schizophrenie, Angst, Migräneschmerz, Tourette-Syndrom, Glaukom, ischämischer Retinopathie, Demenz des Alzheimer-Typs, einer manisch-depressiven Psychose, einer affektiven Psychose, Agoraphobie, Sozialphobie, Panikstörung, posttraumatischer Belastungsreaktion, akuter Belastungsreaktion, substanzinduzierter Angststörung, nicht weiter spezifizierten (NOS) Angststörungen, Dyskinesien, einer Verhaltensmanifestation von Geistesschwäche, Anpassungsstörung im Sozialverhalten und Kanner-Syndrom ausgewählt sind, bei einem Säuger einschließlich einem Menschen, wobei die pharmazeutische Zusammensetzung eine Menge einer Ziprasidon-Arzneistoffsubstanz, die eine Zusammensetzung ist, die Ziprasidon und eine Menge an Des-chlor-ziprasidon von nicht größer als etwa 1000 ppm umfasst, wobei die Menge der Ziprasidon-Arzneistoffsubstanz bei der Behandlung der Störung oder des Zustands wirksam ist, und einen pharmazeutisch akzeptablen Träger umfasst.
In einer Ausführungsform ist die Menge an Des-chlor-ziprasidon in der Ziprasidon-Arzneistoffsubstanz nicht größer als etwa 500 ppm. In einer bevorzugten Ausführungsform ist die Menge an Des-chlor-ziprasidon in der Ziprasidon-Arzneistoffsubstanz nicht größer als etwa 100 ppm Des-chlorziprasidon.
In einer Ausführungsform ist die Menge an Des-chlor-ziprasidon in der Ziprasidon-Arzneistoffsubstanz nicht größer als etwa 500 ppm. In einer bevorzugten Ausführungsform ist die Menge an Des-chlor-ziprasidon in der Ziprasidon-Arzneistoffsubstanz nicht größer als etwa 100 ppm Des-chlorziprasidon.
Die Erfindung stellt ferner ein Verfahren zur Synthese einer Ziprasidonzusammensetzung, die eine Menge an Des-chlorziprasidon von nicht größer als etwa 1000 ppm umfasst, bereit, wobei das Verfahren mit einer Zusammensetzung eines chlorierten Reaktionsteilnehmers, der eine ausreichend niedrige Konzentrationsmenge einer nichtchlorierten Verunreinigung zur Synthese der Ziprasidonzusammensetzung umfasst, startet. In einer Ausführungsform ist der chlorierte Reaktionsteilnehmer eine Zusammensetzung von 6-Chloroxindol (6-Chlor-1,3-dihydro-2H-indol-2-on).
Obwohl viele bekannte Wege zu 6-Chloroxindol bekannt sind, sind Ausgangsmaterialien hierfür typischerweise ein substituiertes 4-Chlortoluol oder 1,4-Dichlor-nitrobenzol (siehe G. J. Quallich und P. M. Morrissey, Synthesis, 1993, 51–53; und darin angegebene Literaturstellen; und F. R. Busch und R. J. Shine, "Development of an Efficient Process to 6-Chlorooxindol", präsentiert bei 208th ACES National Meeting in Washington D.C. in Symposium on Technical Achievements in Organic Chemistry, 1994 (Gespräch 126)). Jedoch ist das Konzept der Steuerung bzw. Kontrolle von chlorierten Isomeren, Überchlorierung oder Des-chlor-Verunreinigungen für die Synthese von 6-Chloroxindol im Stand der Technik nicht beschrieben. Weitere Verfahren zur Synthese von 6-Chloroxindol können durch den Fachmann üblicher Erfahrung bestimmt werden und derartige Verfahren sind in der Stufe der Gewinnung einer Charge von 6-Chloroxindol für das oben beschriebene Verfahren dieser Erfindung enthalten. Ferner kann eine Charge von 6-Chloroxindol durch einen Kauf von Herstellern organischer Chemikalien, beispielsweise Plaistow, Ltd., Little Island, County Cork, Irland, oder Finorga, Route de Givors, 38670 Chasse-Sur-Rhone, Frankreich, erhalten werden.
Der hier verwendete Ausdruck "6-Chloroxindol-Charge" ist eine Zusammensetzung, die im wesentlichen aus 6-Chloroxindol besteht, wobei die Zusammensetzung niedrige Mengen an Verunreinigungen, von denen eine Oxindol sein kann, enthalten kann.
Die Konzentrationsmenge einer Oxindolverunreinigung in einer Probe einer Charge von 6-Chloroxindol kann unter Verwendung von dem Fachmann üblicher Erfahrung bekannten Standardanalysetechniken bestimmt werden. Beispielsweise kann die Konzentrationsmenge einer Oxindolverunreinigung durch Normalphasen-HPLC, Umkehrphasen-HPLC oder Gaschromatographieverfahren bestimmt werden.
Ein spezielles Verfahren zur Bestimmung der Konzentrationsmenge von Oxindol in einer Probe einer 6-Chloroxindol-Charge wird hierin als "Detektionsverfahren B" bezeichnet und es ist in dem folgenden Abschnitt dieser Anmeldung "Detaillierte Beschreibung der Erfindung" angegeben.
Durch diese Erfindung erfolgt ferner die Bereitstellung eines Verfahrens zur Synthese einer Ziprasidonzusammensetzung, die eine Menge an Des-chlor-ziprasidon von nicht größer als etwa 1000 ppm umfasst, wobei das Verfahren

a) das Acylieren einer Zusammensetzung, die 6-Chlor-1,3-dihydro-2H-indol-2-on und eine Oxindolverunreinigung umfasst, mit Chloracetylchlorid durch eine Friedel-Crafts-Acylierung zur Synthese einer Zusammensetzung, die 6-Chlor-5-(chloracetyl)-1,3-dihydro-2H-indol-2-on umfasst;
b) das Behandeln der von (a) erhaltenen Zusammensetzung zur Reduktion der Oxogruppe der Chloracetylgruppe darin unter Bildung einer Zusammensetzung, die 6-Chlor-5-(2-chlorethyl)-1,3-dihydro-2H-indol-2-on und eine 5-(2-Chlorethyl)-1,3-dihydro-2H-indol-2-on-Verunreinigung umfasst;
c) das Isolieren einer Probe der von (b) erhaltenen Zusammensetzung;
d) das Ermitteln der Menge einer 5-(2-Chlorethyl)-1,3-dihydro-2H-indol-2-on-Verunreinigung in der isolierten Probe von (c);
e) das Bestimmen, ob die Menge in (d) nicht mehr als etwa 0,28 % beträgt oder nicht; und
f) das Reinigen der von (b) erhaltenen Zusammensetzung durch Umkristallisieren und/oder Wiederaufschlämmen, wenn die in (d) ermittelte Menge mehr als etwa 0,28 % beträgt, bis die Menge der 5-(2-Chlorethyl)-1,3-dihydro-2H-indol-2- on-Verunreinigung nicht mehr als etwa 0,28 % beträgt, und die Synthese einer Ziprasidonzusammensetzung aus der so gereinigten Zusammensetzung; oder
g) wenn die Menge in (d) nicht mehr als etwa 0,28 % beträgt, die Synthese einer Ziprasidonzusammensetzung aus der Zusammensetzung von (b) umfasst.

In einer bevorzugten Ausführungsform umfasst die Ziprasidonzusammensetzung, die nach dem Verfahren in dem vorhergehenden Absatz hergestellt wurde, eine Menge an Des-chlorziprasidon von nicht größer als etwa 500 ppm, wobei der in den Stufen (e) und (f) erhaltene Wert von 0,28 % entsprechend auf etwa 0,14 % angepasst wird. In einer stärker bevorzugten Ausführungsform umfasst die Ziprasidonzusammensetzung, die nach dem Verfahren im vorhergehenden Absatz hergestellt wurde, eine Menge an Des-chlor-ziprasidon von nicht größer als etwa 100 ppm, wobei der Wert von 0,28 % in den Stufen (e) und (f) entsprechend auf etwa 0,028 % eingestellt wird.
Die Messung von 5-(2-Chlorethyl)-1,3-dihydro-2H-indol-2-on wie in Stufe (d) in den in den vorhergehenden Absätzen beschriebenen Verfahren kann durch Standardtechniken der analytischen Chemie, beispielsweise Umkehrphasen-HPLC oder andere geeignete chromatographische Verfahren durchgeführt werden.
Jedoch wird in einer bevorzugten Ausführungsform das 5-(2-Chlorethyl)-1,3-dihydro-2H-indol-2-on in Stufe (b) durch das im folgenden beschriebene Detektionsverfahren A ermittelt.
In einer Ausführungsform erfolgt die Reinigung einer Zusammensetzung, die 6-Chlor-5-(2-chlorethyl)-1,3-dihydro-2H-indol-2-on umfasst, in Stufe (f) durch Wiederaufschlämmen.
Wiederaufschlämmen ist ein Umkristallisieren ähnliches Verfahren, wobei jedoch das gesamte Material nicht vollständig gelöst wird. Die Zusammensetzung, die 6-Chlor-5-(2-chlorethyl)-1,3-dihydro-2H-indol-2-on umfasst, in Stufe (f) kann jedoch durch Umkristallisieren, Wiederaufschlämmen oder eine Kombination derselben gereinigt werden. Ein bevorzugtes Verfahren der Reinigung von 6-Chlor-5-(2-chlorethyl)-1,3-dihydro-2H-indol-2-on erfolgt durch Umkristallisieren und/oder Wiederaufschlämmen in einem wassermischbaren Lösemittel, vorzugsweise Acetonitril/Wasser.
Diese Erfindung stellt ferner ein HPLC-Verfahren, das hierin als "Detektionsverfahren A" bezeichnet wird, zur Ermittlung der Menge von 5-(2-Chlorethyl)-1,3-dihydro-2H-indol-2-on in einer Zusammensetzung, die 6-Chlor-5-(2-chlorethyl)-1,3-dihydro-2H-indol-2-on umfasst, bereit.
Genauer gesagt erfolgt durch diese Erfindung die Bereitstellung eines Verfahrens "Detektionsverfahren A" unter Verwendung von HPLC zur Ermittlung der Menge an 5-(2-Chlorethyl)-1,3-dihydro-2H-indol-2-on in einer Zusammensetzung, die 6-Chlor-5-(2-chlorethyl)-1,3-dihydro-2H-indol-2-on umfasst, wobei das Verfahren die folgenden Stufen umfasst:

a) Herstellen einer Probenlösung aus der Zusammensetzung, die 6-Chlor-5-(2-chlorethyl)-1,3-dihydro-2H-indol-2-on umfasst, durch Auflösen eines Teils der Zusammensetzung in einem organischen Lösemittel und anschließendes Verdünnen des gelösten Teils mit einem organischen Lösemittel so, dass eine Konzentration (Gewicht/Volumen), bezogen auf das Gewicht des Teils und das Volumen des Lösemittels, von etwa 1 mg/ml erhalten wird;
b) Laufenlassen der Probenlösung über eine HPLC-Säule, die eine im wesentlichen aus einer cyano-modifizierten gebundenen Phase bestehende stationäre Phase umfasst, unter Verwendung einer mobilen Phase, die im wesentlichen aus (75:13 – 17:8–12 V/V/V) 0,05 M KH₂PO₄, pH-Wert von 5,5–6,5,: Acetonitril:Methanol besteht, bei einer Säulentemperatur von 30°C bis 40°C mit Detektion durch UV-Licht bei 254 nm UV;
c) Detektieren eines Peaks, der bei zwischen 8 und 10 Minuten auf einem von (b) erhaltenen Chromatogramm erscheint;
d) Ermitteln der Peakfläche (mit der Bezeichnung A_c) des in (c) detektierten Peaks;
e) Herstellen eines Standards aus einer Zusammensetzung, die im wesentlichen aus 5-(2-Chlorethyl)-1,3-dihydro-2H-indol-2-on besteht, durch Auflösen und Verdünnen eines Teils der Zusammensetzung in einem organischen Lösemittel derart, dass die Konzentration (Gewicht/Volumen) von 5-(2-Chlorethyl)-1,3-dihydro-2H-indol-2-on, bezogen auf das Gewicht des Teils und das Volumen des Lösemittels, etwa gleich einem gewählten Fraktionswert, bei dem oder über dem die Detektion von 5-(2-Chlorethyl)-1,3-dihydro-2H-indol-2-on in der 6-Chlor-5-(2-chlorethyl)-1,3-dihydro-2H-indol-2-on umfassenden Zusammensetzung gewünscht wird, ist;
f) Laufenlassen des Standards über eine HPLC-Säule mit stabil gebundenem Cyano unter Verwendung einer mobilen Phase, die im wesentlichen aus (75:13 – 17:8 – 12 V/V/V) 0,05 M KH₂PO₄, pH-Wert von 5,5–6,5,: Acetonitril:Methanol besteht, bei einer Säulentemperatur von 30°C bis 40°C mit Detektion durch UV-Licht bei 254 nm UV;
g) Ermitteln der Peakfläche (mit der Bezeichnung A_pur1) des Peaks auf einem von (f) erhaltenen Chromatogramm und
h) Berechnen der Menge von 5-(2-Chlorethyl)-1,3-dihydro-2H-indol-2-on in der 6-Chlor-5-(2-chlorethyl)-1,3-dihydro-2H-indol-2-on umfassenden Zusammensetzung durch i) Berechnen des Response Factor für 5-(2-Chlorethyl)-1,3-dihydro-2H-indol-2-on gemäß der folgenden Formel: Rpur1 = (Apur1) (DF)/(Wpur1) (PF)worin: A_pur1 wie oben definiert ist, W_pur1 = Gewicht der Zusammensetzung im Standard, PF = Potenzfaktor für 5-(2-Chlorethyl)-1,3-dihydro-2H-indol-2-on und DF = Verdünnungsfaktor für den Standard und ii) Berechnen der % (Gew/Gew) von 5-(2-Chlorethyl)q-1,3-dihydro-2H-indol-2-on gemäß der folgenden Formel: (Gew/Gew) = (Ac) (DF) (100)/(Rpur1) (WS2)worin: A_c wie oben definiert ist; R_pur1 = Response Factor, der in obigem (h) (i) berechnet wurde; W_S2 = Gewicht des in Stufe (a) verwendeten Teils der Zusammensetzung und DF = Verdünnungsfaktor für die Probenlösung.

Organische Lösemittel, die in den Stufen (a) und (e) verwendbar sind, umfassen, ohne hierauf beschränkt zu sein, THF (Tetrahydrofuran), Methanol, Acetonitril oder die in Stufe (a) beschriebene mobile Phase. Andere organische Lösemittel sind ebenfalls in diesem Verfahren verwendbar. In einer bevorzugten Ausführungsform des HPLC-Verfahrens, das im vorhergehenden Absatz beschrieben ist, wird die Probenlösung in THF gelöst und anschließend unter Verwendung der mobilen Phase verdünnt. In einer weiteren bevorzugten Ausführungsform wird der Standard durch Verdünnen der Zusammensetzung, die im wesentlichen aus 5-(2-Chlorethyl)-1,3-dihydro-2H-indol-2-on besteht, in THF hergestellt.
In einer weiteren bevorzugten Ausführungsform wird eine Durchflussrate von etwa 1,0 ml/min in dem HPLC-Verfahren verwendet. In einer weiteren bevorzugten Ausführungsform werden Injektionsvolumina des Standards und der Probenlösung von mindestens etwa 20 μl, noch besser etwa 20 μ1 verwendet.
In einer weiteren bevorzugten Ausführungsform des oben beschriebenen HPLC-Verfahrens beträgt die Säulentemperatur 35 °C. In einer weiteren bevorzugten Ausführungsform beträgt das Verhältnis KH₂PO₄:Acetonitril:Methanol 75:15:10. In einer weiteren bevorzugten Ausführungsform beträgt der pH-Wert des KH₂PO₄ 6,0.
Die hierin verwendete "Säule mit stabil gebundenem Cyano" ist eine HPLC-Säule, die eine stationäre Phase umfasst, die im wesentlichen aus einer Phase mit gebundenem Cyano besteht. Säulen mit stabil gebundenem Cyano sind dem Fachmann üblicher Erfahrung bekannt. Derartige HPLC-Säulen sind dem Fachmann üblicher Erfahrung von Handelsquellen ohne weiteres erhältlich, beispielsweise die HPLC-Säule Zorbax^TM (Mac-Mod Analytical, PO Box 2600, 127, Commons Court, Pennsylvania 19317, USA).
Der in der Berechnung in Stufe (h) in dem oben beschriebenen Verfahren verwendete "Potenzfaktor" bezieht sich auf die Reinheit der Zusammensetzung, die im wesentlichen aus 5-(2-Chlorethyl)-1,3-dihydro-2H-indol-2-on besteht, in Bezug auf das 5-(2-Chlorethyl)-1,3-dihydro-2H-indol-2-on in dieser. Der Potenzfaktor kann durch einen Fachmann üblicher Erfahrung durch Abziehen von ggf. Mengen von Substanzen, für die eine Detektion typischerweise durch den Fachmann bei Analyse der Reinheit einer organischen Zusammensetzung durchgeführt wird, bestimmt werden. Derartige Substanzen umfassen beispielsweise Wasser, ein Lösemittel oder Lösemittel und "Verbrennungsrückstand" (d.h. anorganisches Material, beispielsweise Natrium oder Kalium). Die Detektion und quantitative Bestimmung einer derartigen Substanz kann durch den Fachmann üblicher Erfahrung bestimmt werden. Daher kann bei Berücksichtigung derartiger Substanzen ein Potenzfaktor für eine Zusammensetzung, die im wesentlichen aus 5-(2-Chlorethyl)-1,3-dihydro-2H-indol-2-on besteht, beispielsweise 98 % 5-(2-Chlorethyl)-1,3-dihydro-2H-indol-2-on betragen.
Die "Verdünnungsfaktoren" (für die Probenlösung und für den Standard), die in der Berechnung in Stufe (h) in dem oben beschriebenen Verfahren verwendet wurden, beziehen sich auf die Menge, mit der die zu analysierende Zusammensetzung und die Zusammensetzung, die im wesentlichen aus 5-(2-Chlorethyl)-1,3-dihydro-2H-indol-2-on besteht, in den Stufen (a) bzw. (e) verdünnt wurden. Daher ist der Verdünnungsfaktor für die Probenlösung das Volumen eines Lösemittels, das zur Herstellung der Probenlösung in Stufe (a) des Verfahrens verwendet wurde. Beispielsweise beträgt, wenn 80 mg einer Zusammensetzung, die 6-Chlor-5-(2-chlorethyl)-1,3-dihydro-2H-indol-2-on umfasst, in Stufe (a) und entsprechend 80 ml Lösemittel verwendet werden, der Verdünnungsfaktor dann 80. Der Verdünnungsfaktor für Standard A hängt von dem in Stufe (e) gewählten Wert ab. Beispielsweise beträgt, wenn die Detektion von 5-(2-Chlorethyl)-1,3-dihydro-2H-indol-2-on bei oder über etwa 100 ppm gewählt wird, dann die Konzentration des 5-(2-Chlorethyl)-1,3-dihydro-2H-indol-2-on im Standard etwa 0,0001. Wenn beispielsweise 20 mg der Zusammensetzung, die im wesentlichen aus 5-(2-Chlorethyl)-1,3-dihydro-2H-indol-2-on besteht, in Stufe (e) verwendet werden, beträgt dann der Verdünnungsfaktor für den Standard 20/0,0001 oder 2 × 10⁵. Als weiteres Beispiel beträgt, wenn die Detektion von 5-(2-Chlorethyl)-1,3-dihydro-2H-indol-2-on bei oder über etwa 500 ppm gewählt wird, dann die Konzentration des 5-(2-Chlorethyl)-1,3-dihydro-2H-indol-2-on im Standard etwa 0,0005. Wenn beispielsweise 20 mg der Zusammensetzung, die im wesentlichen aus 5-(2-Chlorethyl)-1,3-dihydro-2H-indol-2-on besteht, in Stufe (e) verwendet werden, dann beträgt der Verdünnungsfaktor für den Standard 20/0,0005 oder 4 × 10⁴. Als weiteres Beispiel beträgt, wenn die Detektion von 5-(2-Chlorethyl)-1,3-dihydro-2H-indol-2-on bei oder über etwa 1000 ppm gewählt wird, dann die Konzentration des 5-(2-Chlorethyl)-1,3-dihydro-2H-indol-2-on im Standard etwa 0,001. Wenn beispielsweise 20 mg der Zusammensetzung, die im wesentlichen aus 5-(2-Chlorethyl)-1,3-dihydro-2H-indol-2-on, erneut in Stufe (e) verwendet werden, dann beträgt der Verdünnungsfaktor für den Standard 20/0,001 und der Verdünnungsfaktor für den Standard 2 × 10⁴.
Durch diese Erfindung erfolgt ferner die Bereitstellung eines Verfahrens zur Synthese einer Ziprasidonzusammensetzung, die eine Menge an Des-chlor-ziprasidon, die nicht größer als etwa 1000 ppm ist, umfasst, wobei das Verfahren

a) das Reduzieren einer Zusammensetzung, die 6-Chlor-5-(chloracetyl)-1,3-dihydro-2H-indol-2-on und eine 5-(Chloracetyl)-1,3-dihydro-2H-indol-2-on-Verunreinigung umfasst, durch eine Behandlung mit Triethylsilan in Gegenwart einer starken Säure, wobei eine Zusammensetzung erhalten wird, die 6-Chlor-5-(2-chlorethyl)-1,3-dihydro-2H-indol-2-on und eine 5-(2-Chlorethyl)-1,3-dihydro-2H-indol-2-on-Verunreinigung umfasst; und
b) die Synthese einer Zusammensetzung die Ziprasidon umfasst, aus der von (a) erhaltenen Zusammensetzung umfasst. In einer bevorzugten Ausführungsform umfasst die starke Säure in Stufe (a) Trifluoressigsäure oder Methansulfonsäure.

In einer weiteren bevorzugten Ausführungsform umfasst das Verfahren ferner

i) vor der Stufe (b) das Isolieren einer Probe der Zusam mensetzung von (a) und das Ermitteln der Menge an 5-(2-Chlorethyl)-1,3-dihydro-2H-indol-2-on-Verunreinigung in der Probe;
ii) das Bestimmen, ob die Menge in (i) nicht größer als eine gewählte Menge von etwa 0,28 % ist oder nicht; und
iii) das Reinigen der Zusammensetzung von (a) durch Umkristallisieren und/oder Wiederaufschlämmen, wenn die Menge in (i) mehr als etwa 0,28 % beträgt, bis die Menge an der 5-(2-Chlorethyl)-1,3-dihydro-2H-indol-2-on-Verunreinigung nicht größer als etwa 0,28 % ist, und dann das Weitergehen zu Stufe (b) unter Verwendung der so gereinigten Zusammensetzung von (a); oder
iv) wenn die Menge in (i) nicht mehr als etwa 0,28 % beträgt, dann das Weitergehen zu Stufe (b).

In einer weiteren Ausführungsform dient das Verfahren zur Synthese einer Ziprasidonzusammensetzung, die nicht mehr als 500 ppm Des-chlor-ziprasidon umfasst. Der Wert von 0,28 %, der zur Analyse der Probe von Stufe (a) verwendet wurde, kann entsprechend auf 0,14 % eingestellt werden. In einer weiteren Ausführungsform dient das im vorhergehenden genannte Verfahren zur Synthese einer Ziprasidonzusammesetzung, die nicht mehr als 100 ppm umfasst. Der Wert von 0,28 %, der zur Analyse des Verfahrens verwendet wurde, kann in ähnlicher Weise entsprechend auf 280 ppm eingestellt werden.
In einer weiteren Ausführungsform dieses Verfahrens wird die Menge von 5-(2-Chlorethyl)-1,3-dihydro-2H-indol-2-on in der Probe der Zusammensetzung, die 6-Chlor-5-(2-chlorethyl)-1,3-dihydro-2H-indol-2-on umfasst, durch ein Verfahren ermittelt, das das Detektionsverfahren A umfasst.
Die Reinigung der Zusammensetzung, die 6-Chlor-5-(2-chlorethyl)-1,3-dihydro-2H-indol-2-on umfasst, in Stufe (a) (ii) des obigen Verfahrens erfolgt durch Wiederaufschlämmen und/oder Umkristallisieren. Das Umkristallisieren und/oder Wiederaufschlämmen erfolgen in einem geeigneten Lösemittelgemisch, vorzugsweise einem wassermischbaren Lösemittel und noch besser einem Gemisch von Acetonitril/Wasser.
Durch diese Erfindung erfolgt ferner die Bereitstellung eines Verfahrens zur Synthese einer Ziprasidonzusammensetzung, die eine Menge an Des-chlor-ziprasidon umfasst, die nicht größer als etwa 1000 ppm ist, wobei das Verfahren

a) das Reinigen einer Zusammensetzung, die 6-Chlor-1,3-dihydro-2H-indol-2-on und eine Oxindol-Verunreinigung umfasst, bis eine Zusammensetzung erhalten wird, die nicht mehr als etwa 0,3 % der Oxindol-Verunreinigung umfasst; und
b) die Verwendung der von (a) erhaltenen Zusammensetzung zur Synthese einer Ziprasidonzusammensetzung umfasst.

In einer Ausführungsform wird die Zusammensetzung in (a) gereinigt, bis eine Zusammensetzung erhalten wird, die nicht mehr als etwa 0,15 % Oxindol-Verunreinigung umfasst, und eine Zusammensetzung, die eine Menge an Des-chlorziprasidon umfasst, die nicht größer als etwa 500 ppm ist, synthetisiert.
In einer Ausführungsform wird die Zusammensetzung in (a) gereinigt, bis eine Zusammensetzung erhalten wird, die nicht mehr als etwa 0,03 % Oxindolverunreinigung umfasst, und eine Zusammensetzung, die eine Menge an Des-chlorziprasidon umfasst, die nicht größer als etwa 100 ppm ist, synthetisiert.
Verfahren zur Reinigung der Zusammensetzung, die 6-Chlor-1,3-dihydro-2H-indol-2-on und eine Oxindolverunreinigung umfasst, die in dieser Erfindung verwendet werden können, umfassen Extraktion und/oder Umkristallisieren und/oder Wiederaufschlämmen. In einer Ausführungsform erfolgt die Reinigung durch Umkristallisieren und/oder Wiederaufschlämmen ausgehend von organischen Lösemitteln. Siehe beispielsweise G. J. Quallich und P. M. Morrissey, aaO, und darin angegebene Literaturstellen, und F. R. Busch und R. J. Shine, aaO.
Durch dieses Verfahren erfolgt ferner die Bereitstellung eines Verfahrens zur Synthese einer Ziprasidonzusammensetzung die eine Menge an Des-chlor-ziprasidon umfasst, die nicht größer als etwa 1000 ppm ist; wobei das Verfahren

a) das Umkristallisieren und/oder Wiederaufschlämmen einer Zusammensetzung, die 6-Chlor-5-(2-chlorethyl)-1,3-dihydro-2H-indol-2-on und eine 5-(2-Chlorethyl)-1,3-dihydro-2H-indol-2-on-Verunreinigung umfasst, bis eine Zusammensetzung erhalten wird, die nicht mehr als etwa 0,3 an der 5-(2-Chlorethyl)-1,3-dihydro-2H-indol-2-on-Verunreinigung umfasst; und
b) die Verwendung der von (a) erhaltenen Zusammensetzung zur Synthese einer Ziprasidonzusammensetzung umfasst.

In einer Ausführungsform wird die Zusammensetzung in (a) umkristallisiert und/oder wiederaufgeschlämmt, bis eine Zusammensetzung, die nicht mehr als etwa 0,15 % an der 5-(2-Chlorethyl)-1,3-dihydro-2H-indol-2-on-Verunreinigung umfasst, erhalten wird, und es wird eine Zusammensetzung, die eine Menge an Des-chlor-ziprasidon, die nicht größer als etwa 500 ppm ist, umfasst, synthetisiert.
In einer weiteren Ausführungsform wird die Zusammensetzung in (a) umkristallisiert und/oder wiederaufgeschlämmt, bis eine Zusammensetzung, die nicht mehr als etwa 0,03 % an der 5-(2-Chlorethyl)-1,3-dihydro-2H-indol-2-on-Verunreinigung umfasst, erhalten wird, und es wird eine Zusammensetzung, die eine Menge an Des-chlor-ziprasidon, die nicht größer als etwa 100 ppm ist, umfasst, synthetisiert.
In einer bevorzugten Ausführungsform umfassen die Umkristallisations/Wiederaufschlämmungsbedingungen in Stufe (a) dieses Verfahrens die Verwendung von polaren organischen Lösemitteln und/oder polaren organischen Lösemitteln, die mit einem kleinen Volumen Wasser gemischt sind. Vorzugsweise erfolgt das Umkristallisieren und/oder Wiederaufschlämmen mit einem wassermischbaren Lösemittel, beispielsweise Acetonitril/Wasser.
Die Ausdrücke "Behandlung", "Behandeln" und dgl. bezeichnen die Aufhebung, Linderung oder Hemmung des Fortschreitens der Störung oder des Zustands, für die dieser Ausdruck gilt, oder von einem oder mehreren Symptomen einer derartigen Störung oder eines derartigen Zustands. Diese hierin verwendeten Ausdrücke umfassen auch, in Abhängigkeit vom Zustand des Patienten, die Verhinderung des Einsetzens einer Störung oder eines Zustands oder von Symptomen, die mit einer Störung oder einem Zustand verbunden sind, wobei dies das Verringern der Schwere einer Störung oder eines Zustands oder von damit verbundenen Symptomen vor einem Auftreten der Störung oder des Zustands umfasst. Daher kann die hierin verwendete "Behandlung" die Verabreichung einer Verbindung der Erfindung an ein Subjekt, das zum Zeitpunkt der Verabreichung von der Störung oder dem Zustand nicht betroffen ist, bezeichnen. "Behandeln" umfasst daher auch die Verhinderung des Wiederauftretens einer Störung oder eines Zustands oder von damit verbundenen Symptomen.
Der hier verwendete Ausdruck "Säuger" bedeutet, wenn dies nicht anders angegeben ist, einen beliebigen Säuger. Der Ausdruck "Säuger" umfasst beispielsweise und ohne Beschränkung Hunde, Katzen und Menschen.
Der Ausdruck "etwa", beispielsweise "weniger als "etwa" 1000 ppm" bedeutet, wenn er hierin verwendet wird, in einem Bereich von plus oder minus 10 % des Wertes, für den der Ausdruck verwendet wird.
Detaillierte Beschreibung der Erfindung
Ein Verfahren zur Synthese von Ziprasidon, das oben angegeben ist, wird in US-Patent 5 206 366, das hierin als Bezug aufgenommen ist, gelehrt. Dieses Patent lehrt, dass Ziprasidon nach dem im folgenden Reaktionsschema 1 angegebenen Verfahren synthetisiert werden kann. Das folgende Reaktionsschema 2 erläutert den Mechanismus, durch den Deschlor-ziprasidon aus einer Oxindolverunreinigung im Ausgangsreagens gebildet wird, wenn eine Synthese nach Reaktionsschema 1 durchgeführt wird. "IPO" in den folgenden Reaktionsschemata bezeichnet Isopropylalkohol:
Reaktionsschema 1
Reaktionsschema 2
Eine Kontrollstrategie bzw. Steuerungsstrategie, die wir identifizierten, war die Bestimmung der Entfernung der Deschlor-Verunreinigungen während der chemischen Synthese von Ziprasidon und dann das Festlegen ausreichender Grenzen für die Qualität des zur Synthese von Ziprasidon verwendeten Ausgangsreagens. Während einer Ziprasidonsynthese durchlaufen ein oder mehrere der Zwischenprodukte eine Extraktion und Kristallisation während der Aufarbeitungen des Reaktionsgemischs. Obwohl die einzelnen Zwischenprodukte und deren entsprechende Des-chlor-Verunreinigung strukturell ähnlich sind und ähnliche Löslichkeit aufweisen, bestehen leichte Unterschiede im Hinblick auf die physikochemischen Eigenschaften. Wir führten daher Entfernungsexperimente durch, um die Menge der Des-chlor-Verunreinigung, die durch die Extraktions- und Umkristallisationsbehandlungsoperationen entfernt wird, zu bestimmen.
Bezugnehmend auf die Reaktionsschemata 1 und 2 kann die Verbindung 6, Oxindol, eine potentielle Verunreinigung in einer Charge des Ausgangsmaterials, Verbindung 1,6-Chloroxindol, unter Reaktionsbedingungen zu der Verbindung 9, Des-chlor-ziprasidon, führen. Überraschenderweise ermittelten wir eine mehr als dreifache Entfernung von Verbindung 6 und deren folgenden Analoga während der Reaktions- und Isolierungsbedingungen des Syntheseverfahrens. Daher führen kommerzielle Lieferungen der Verbindung 1, die bis zu 0,03 % an Verbindung 6 enthalten, zu einer Ziprasidon-Arzneistoffsubstanz, die weniger als 0,01 % (100 ppm) an Verbindung 9 enthält.
Die Steuerung auf eine Maximalgrenze von etwa 0,03 % (300 ppm) Verbindung 6 in der gekauften Verbindung 1 ist auf der Basis der Konzentrationsmengen von Verbindung 6, die in früheren Losen von Verbindungen 1 detektiert wurden, der Entfernungsinformation, die während der Entwicklung der Synthese erhalten wurde, und Messungen, die während der Behandlung dieser Zwischenprodukte erhalten wurden, gerechtfertigt.
Wie oben angegeben, kann Oxindol durch Standardanalysetechniken detektiert werden. Ein spezielles Verfahren, das wir zur Bestimmung von Oxindol in einer 6-Chloroxindol umfassenden Zusammensetzung ermittelten, ist das folgende und es wird hierin als "Detektionsverfahren B" bezeichnet:
DETEKTIONSVERFAHREN B
PRINZIP
Normalphasen-Flüssigchromatographie (LC) wird zur Trennung von Verbindung 1 von deren potentiellen Verunreinigungen verwendet. Der Vergleich der Peakflächen und Retentionszeiten für Proben und den Arbeitsstandard von Verbindung 1 ergibt einen quantitativen Ansatz und Identifizierungstest für die Verbindung 1. Ein Vergleich der Peakflächen der spezifizierten Verunreinigungen, wenn diese vorhanden sind, mit verdünnten Lösungen der Verunreinigungen ergibt ein quantitatives Maß für deren Auftreten.
VORRICHTUNG

1. Standardlaboreinrichtung
2. Geeigneter Flüssigchromatograph a. Pumpe-Lieferung von konstantem Durchfluss b. UV-Detektor – 254 nm c. Injektor, der 50-μl-Injektionen durchführen kann d. Datenaufnahmesystem
3. Säule: Waters Associates Nova-Pak-Siliciumdioxidsäule, 4-μm-Teilchen, 150 × 3,9 mm (ID) (zwei in Reihe platzierte Säulen oder äquivalente Länge von 300 mm) oder Äquivalent
4. Waage, die 50 mg ± 0,1 mg wiegen kann – beispielsweise Mettler AE240

REAGENTIEN

1. Hexan-HPLC-Qualität
2. Tetrahydrofuran (THF)
3. Isopropanol (IPO)-HPLC-Qualität
4. 15-Krone-5 (1,4,7,10,13-Pentaoxacyclopentadecan)
5. Arbeitsstandard von Verbindung 6 (Oxindol)

CHROMATOGRAPHISCHE BEDINGUNGEN

1. Durchflussrate: 1,5 ml/min
2. Injektionsvolumen: 50 μl
3. Detektionswellenlänge: 254 nm
4. Mobile Phase: Hexan/Isopropanol/Tetrahydrofuran/15-Krone-5 1000/9/9/0,5 (V/V/V/V)
5. Säulentemperatur: Umgebungstemperatur (etwa 23°C) Unter den oben angegebenen Bedingungen eluiert die Verbin dung 6 zwischen 15 und 19 min. Die Elutionszeit für die Verbindung 1 beträgt zwischen 17 und 21 min.

HERSTELLUNG VON MOBILER PHASE
In der im folgenden angegebenen Reihenfolge in einen 2-1-Kolben geben: 1000 ml Hexan, 9 ml Isopropanol, 9 ml Tetrahydrofuran und 0,5 ml 15-Krone-5. Gut vermischen und entgasen unter Vakuum mit Ultraschallbehandlung oder Rühren während etwa 20 s.
HERSTELLUNG VON PROBE UND STANDARDS
1. Herstellung von Probe und Arbeitsstandard von Verbindung 1
Abwiegen (zweifach) von etwa 20 mg von Arbeitsstandard und Proben von Verbindung 1 auf die nächsten 0,1 mg und Geben in individuelle 100-ml-Kolben. Zweifache Gewichte sollten für den Arbeitsstandard und jedes Probenlos hergestellt werden. Pipettieren von 10 ml THF in jeden Kolben, Ultraschallbehandlung während etwa 1 min, Zugabe von genügend mobiler Phase, um jeden Kolben bis etwa 80 % von dessen Kapazität zu füllen, Schütteln und Equilibrieren auf Raumtemperatur. Verdünnen auf das Volumen (QS) mit mobiler Phase. (Siehe Operatoranmerkung 1). Bezeichnen der Arbeitsstandardlösung als POT1. Bezeichnen der Probenlösung als A1.
2. Herstellung von Arbeitsstandard für die Verbindung 6
Pipettieren von 10 ml THF in den Kolben, Ultraschallbehandlung während 1 min, Zugabe von ausreichend mobiler Phase, um den Kolben auf etwa 80 % der Kapazität zu füllen, Schüt teln und Erwärmen auf Raumtemperatur. Verdünnen auf das Volumen mit zusätzlicher mobiler Phase und Bezeichnung als PUR1.
B. Weiteres Verdünnen der PUR1-Lösung zur Bildung von PUR2-Lösungen wie im folgenden: Markieren des Kolbens mit als Lösung PUR2.

Verdünnen der Lösung des PUR2-Kolbens auf das Volumen mit mobiler Phase.

C. Herstellung der Endkonzentration der Oxindolverunreinigung durch Verdünnen der PUR2-Lösung zur Bildung einer PUR3-Lösung:

Pipettieren des angegebenen Volumens der PUR2-Lösung in den Kolben und Zugabe von 10 ml THF. Füllen von jedem Kolben auf etwa 80 % der Kapazität mit mobiler Phase und Erwärmen auf Raumtemperatur. Verdünnen auf das Volumen mit mobiler Phase. Markieren des Kolbens als Lösung PUR3.

SYSTEMEIGNUNG
Eine vollständige Systemeignung sollte vor dem Anfangstest und nach jeder signifikanten Änderung des Systems bestimmt werden. Für diese Kriterien siehe den Abschnitt "Systemeignung", der in diesem Verfahren folgt.
SYSTEMEIGNUNG VOR JEDER ANALYSE
Die folgenden Kriterien müssen erreicht werden, bevor jede Analyse mit diesem Verfahren durchgeführt wird.

1. Berechnen der Auflösung zwischen Verbindung 1 und Verbindung 6 durch Verwendung der Vorbereitung, die in dem Abschnitt "Systemeignung" spezifiziert ist.
2. Verifizieren, dass eine adäquate Quantitätsgrenze (LOQ) erreicht ist. Verwendung der Lösung PUR3, Durchführen von 2 wiederholten Injektionen. Die Flächen der Peaks von Verbindung 6 sollten innerhalb von 25 übereinstimmen. Berechnen der % Flächenübereinstimmung wie im folgenden:
worin: A = Fläche des Oxindol(Verbindung 6)peaks in Injektion 1 B = Fläche des Oxindol(Verbindung 6)peaks in Injektion 2
3. Für die Arbeitsstandardlösung von Verbindung 1 POT1 Ermitteln der Retentionszeit für die Verbindung 1. Die Retentionszeit sollte im Bereich von 17 bis 21 min liegen.

VERFAHREN

1. Injizieren von Reinheitsstandard PUR3, vier Proben (A), PUR3, vier Proben und dgl. Nicht mehr als vier Proben können zwischen Standards injiziert werden. Für den Reinheitsstandard (PUR3) Ermitteln der Peakfläche und der Retentionszeit für jede spezifizierte Verunreinigung. Für jede Probeninjektion Ermitteln der Retentionszeit und der chromatographischen Peakfläche von jedem beobachteten Peak (siehe Operatoranmerkung 3).

IDENTITÄTSTEST
Dieser Test wird zufriedenstellend erfüllt, wenn die Probenlösung von Verbindung 1 (A) im Test einen Hauptpeak zeigt, dessen Retentionszeit identisch (± 2 %) zu der der Arbeitsstandardlösung von Verbindung 1 (POT1) ist.
BERECHNUNGEN
REINHEIT

1. Für jede Probe Feststellen des ggf. Vorhandenseins von Oxindol entsprechend der relativen Retentionszeit, die in der Tabelle angegeben ist, die im Abschnitt "chromatographische Bedingungen" angegeben ist, und durch Vergleich mit der Retentionszeit der Peaks im jeweiligen Reinheitsstandard (PUR3). Deren Identitäten werden festgestellt, wenn sich die Retentionszeit nicht um mehr als 2 % unterscheidet (Probenpeak gegenüber Peak in dem Standard einer spezifizierten Verunreinigung). Spezifizierte Verunreinigungen sollen mit dem Reinheitsstandard (PUR3) quantitativ bestimmt werden.
2. Berechnen des Standard-Response Factor für Oxindol: SR_i = (A_i) (DF)/(W_i) (PF_i) worin: SR_i = Standard-Response Factor von Oxindol A_i = Fläche der spezifizierten Verunreinigung in PUR3 W_i = Gewicht (mg) des Oxindol PF_i = Potenzfaktor für den Arbeitsstandard von Oxindol (beispielsweise 0,993) DF = Verdünnungsfaktor für Oxindol = 250 000
3. Berechnen der Prozent von Oxindol auf die folgende Weise: Oxindol = (A(s)) (DF) (100)/(SR_i(avg)) (W_s) worin:SR_i(avg) = Mittlere Standardresponse für den Arbeitsstandard von Oxindol W_s = Gewicht der Oxindolprobe in mg A(s) = Fläche des Oxindol in der Probe DF = Verdünnungsfaktor = 100 100 = Umwandlung in

Systemeignung
Die im folgenden angegebenen Kriterien legen chromatographische Bedingungen fest, die sicherstellen, dass das System in einer zur Durchführung des Verfahrens geeigneten Weise arbeitet. Wenn beliebige dieser nicht zutreffen, sollten passende Einstellungen des Systems vor einer Durchführung gemacht werden. Die Systemeignung sollte vor der ersten Analyse des Systems oder nach jeder signifikanten Änderung (beispielsweise Austausch der Säule, Reparatur des Autosamplers und dgl.) festgestellt werden.
1. Reproduzierbarkeit
Durchführen von fünf wiederholten Injektionen der Arbeitsstandardlösung von Verbindung 1. Ermitteln der Peakfläche für die Verbindung 1. Die relative Standardabweichung (der Variationskoeffizient) der Peakflächen für die Verbindung 1 sollte 2,0 % nicht übersteigen.
Durchführen von sechs wiederholten Injektionen der Reinheitsstandardlösung (PUR3), die die Verbindung 6 enthält. Ermitteln der Peakfläche für die Verbindung 6. Die relative Standardabweichung (der Variationskoeffizient) der Peakflächen für die Verbindung 6 sollte 15 % nicht übersteigen.
2. Effizienz
Berechnen der Zahl theoretischer Böden (N) für die chromatographische Säule unter Verwendung einer repräsentativen Injektion der Arbeitsstandardlösung von Verbindung 1. Die Zahl der theoretischen Böden sollte gleich oder größer als 6000 sein. N = 16 (t/W)2
3. Peakasymmetrie
Berechnen der Peakasymmetrie (T) für den Peak von Verbindung 1 unter Verwendung von einer repräsentativen Injektion der Arbeitsstandardlösung. Die Peakasymmetrie sollte nicht mehr als 2,0 betragen. T = (W0,05/2f)
4. Auflösung
Berechnen der Auflösung (R) zwischen Verbindung 1 und Verbindung 6 durch Herstellen einer Probe von Verbindung 1, die mit 0,1 % (Gew/Gew) der Verbindung 6 versetzt ist, wie im folgenden:
Herstellen einer Lösung von Verbindung 1 wie oben unter Stufe 1 von "Herstellung von Probe und Standards" angegeben. Vor Verdünnen auf das Volumen Zugabe von 10 ml der PUR2-Lösung, die in Stufe B in dem obigen Abschnitt "Herstellung von Verunreinigungenstandards" hergestellt wurde. Die Auflösung zwischen Verbindung 1 und Verbindung 6 sollte > 1,0 betragen. R = (2(t2 – t1))/(W2 + W1)
5. Die Definitionen der in diesem Abschnitt verwendeten Ausdrücke sind:

t

= Retentionszeit, die vom Zeitpunkt der Injektion bis zum Zeitpunkt der Elution des Peakmaximums ermittelt wurde

W

= Breite eines Peaks, die durch Extrapolation der relativ geraden Seiten zur Grundlinie ermittelt wurde

OPERATORANMERKUNGEN

1. Die Zeit, die zur Equilibrierung von Normalphasensäulen erforderlich ist, ist allgemein länger als für Umkehrphasensäulen. Eine neue Säule sollte am Anfang mit 4 l mobiler Phase gewaschen werden. Das letzte Peakpaar, das während der Equilibrierung aufzulösen ist, ist Verbindung 6 und Verbindung 1. Durchführen mehrerer Injektionen der Referenz zur Equilibrierung.
2. Die Vorbereitung von Referenz und Probe (Verdünnen und Erwärmen auf Raumtemperatur) sollte gleichzeitig durchgeführt werden, um sicherzustellen, dass die Volumina die gleichen sind.
3. Ein THF-Blindwert (10 ml THF bis zum Volumen mit mobiler Phase) kann laufengelassen werden, um sicherzustellen, dass keine Störung mit einem interessierenden Peak erfolgt.

Wie oben beschrieben liefert diese Erfindung auch ein weiteres Verfahren zur Steuerung auf einen niedrigen Gehalt von Des-chlor-ziprasidon durch Sicherstellen eines niedrigen Gehalts des Des-chlor-Zwischenprodukts von Stufe 2 (Verbindung 8 von Reaktionsschema 2, 5-(2-Chlorethyl)oxindol). Dies ist ein wichtiger Steuerpunkt aufgrund der Möglichkeit, das Verfahren nach der Reduktion des Carbonyl zu überwachen. Reduzierende Bedingungen führen auch zu Dehydrohalogenierung und daher in der in Reaktionsschema 1 angegebenen Synthese zu einem Verlust des an der C-6-Posi tion gewünschten Chlors.
Ein analytisches Verfahren, das oben beschriebene HPLC-Verfahren, wurde zur Beurteilung von 6-Chlor-5-(2-chlorethyl)-1,3-dihydro-2H-indol-2-on, der Verbindung 3 von Reaktionsschema 1, in Bezug auf Test und Reinheit entwickelt. Eine wichtige Funktion dieses Verfahrens ist die Detektion von ppm-Mengen der Verbindung 8, der Des-chlor-Verunreinigung, in dem isolierten Material. Das im folgenden angegebene Verfahren "Detektionsverfahren A" gibt als Beispiel an, wie ein Analyst dieses HPLC-Detektionsverfahren spezifisch zur quantitativen Bestimmung niedriger Konzentrationsmengen der Verbindung 8 ohne Störung durch andere verfahrensbedingte Verunreinigungen anwenden kann. Dieses Beispiel soll die Erfindung nicht beschränken und nicht als diese beschränkend betrachtet werden, wobei die Erfindung hierin vollständiger beschrieben und im folgenden beansprucht ist:
Detektionsverfahren A
Nach der Systemeignung kann das folgende analytische chromatographische HPLC-Verfahren zur quantitativen Bestimmung der Konzentrationsmengen von Des-chlor (Verbindung 8) in Verbindung 3 verwendet werden.
VORRICHTUNG

1. Geeignete HPLC, ausgestattet mit Standardeinrichtung
2. Säulenheizvorrichtung, die bei 35°C arbeiten kann, beispielsweise BAS Temperature Controller Modell LC22A
3. Vorheizblock der mobilen Phase: beispielsweise Bioanalytical Systems, Inc. (BAS), Katalognr. EWB146 Anmerkung: Dies ist zur Verbesserung der Säuleneffizienz erforderlich.
4. Säule-Zorbax-SB-CN (Katalognr. 883975.905) 15 cm Länge × 4,6 mm ID (erhältlich von Mac Mod Analytical, Chadds Ford, PA)

REAGENTIEN

1. 0,05 M monobasisches Kaliumphosphat (KH₂PO₄), pH = 6,0, Pufferlösung Auflösen von 6,8 g KH₂PO₄ in 1 l gereinigtem Wasser. Einstellen des pH-Werts der Lösung auf 6,0 ± 0,1 mit 5 N Kaliumhydroxidlösung. Größere Volumina können nach Bedarf hergestellt werden.
2. Mobile Phase: (75:15:10 V/V/V) 0,05 M KH₂PO₄, pH = 6,0: Acetontril:Methanol

Filtrieren und Entgasen unter vermindertem Druck unter Rühren oder Ultraschallrühren während etwa 5 min. Größere Volumina mobile Phase können unter Verwendung der entsprechenden Mengen der Komponenten hergestellt werden.
CHROMATOGRAPHISCHE BEDINGUNGEN
Unter den oben angegebenen Bedingungen eluiert die Verbindung 8 in etwa 8–10 min. Relative Retentionszeiten spezifizierter Verunreinigungen sind im folgenden als Tabelle an gegeben.

Verbindung Rr

Verbindung 1 0,36

Verbindung 2 0,45

Verbindung 8 0,49

Verbindung 3 1,00

Anmerkung: Relative Retentionszeit (Rr) = Retentionszeit von spezifiziertem Verunreinigungspeak in Bezug auf die Retentionszeit von Verbindung 3
HERSTELLUNG VON REFERENZSTANDARDLÖSUNGEN
Standard von Verbindung 8
Standard von Verbindung 8 in einem 200-ml-Eichkolben. Zugabe von etwa 20 ml THF und Ultraschallbehandlung, bis die Probe vollständig gelöst ist (etwa 1 min). Verdünnen auf das Volumen mit Methanol. Gut mischen unter zusätzlichem Schütteln und Umdrehen. Identifizieren desselben als Lösung F1 von Verbindung 8. Die Konzentration der Verbindung 8 in Lösung F1 beträgt etwa 0,1 mg/ml.
Verdünnen von 2 ml von F1 auf 100 ml mit Methanol und gutes Vermischen. Identifizieren desselben als Lösung F2 von Verbindung 8.
Die Konzentration von Verbindung 8 in Lösung F2 beträgt etwa 0,002 mg/ml.
HERSTELLUNG VON PROBENLÖSUNGEN
Probe von Verbindung 3 (für die Bestimmung von Verbindung 8)
Herstellen einer Testlösung pro Probe. Einwiegen von etwa 50 mg (Aufzeichnen auf die nächsten 0,1 mg) der Probe von Verbindung 3 in einen 50-ml-Eichkolben. Zugeben von etwa 20 ml THF und Ultraschallbehandlung, bis die Probe vollständig gelöst ist (etwa 2 min). Verdünnen auf das Volumen mit mobiler Phase. Gutes Mischen unter zusätzlichem Schütteln und Umdrehen. Identifizieren desselben als Lösung I von Verbindung 3 (Probenlösung I). Die Konzentration der Lösung I (Probenlösung I) beträgt etwa 1,0 mg/ml.
Anmerkung: Die Lösung I ist unter normalen Laborbedingungen bis zu 24 h stabil.
SYSTEMEIGNUNG
Eine vollständige Systemeignung sollte vor dem Anfangstest und nach einer signifikanten Änderung des Systems bestimmt werden. Für diese Kriterien siehe den Abschnitt "Systemeignung" am Ende dieses Verfahrens.
SYSTEMEIGNUNGSPRÜFUNG VOR JEDER ANALYSE
Die folgenden Kriterien müssen vor jeder Analyse, die mit diesem Verfahren durchgeführt wird, erreicht sein.

1. Berechnen der Auflösung (R) zwischen der Verbindung 2 und der Verbindung 8 unter Verwendung des PUR1-Standards. Die Auflösung zwischen diesem Peakpaar sollte ≥ 1,0 betragen.
2. Verifizieren, dass eine adäquate Quantifizierungsgrenze (LOQ) erreicht ist. Durchführen von 2 wiederholten Injektionen unter Verwendung der Lösung PUR1. Die Peakflächen von Verbindung 8 sollten innerhalb von ± 20 % übereinstimmen. Berechnen der % Flächenübereinstimmung wie im folgenden:
A = Peakfläche von Verbindung 8 von der 1. Injektion B = Peakfläche von Verbindung 8 von der 2. Injektion
3. Für die Standardlösung der Verbindung 3 Al Ermitteln der Retentionszeit für die Verbindung 3. Die Retentionszeit sollte im Bereich von 16 bis 24 min liegen.

VERFAHREN
Bestimmen der HPLC-Systemeignung unter Verwendung der Richtlinien und Verfahren zur Durchführung der Systemeignung, die später in diesem Testverfahren angegeben sind. LOQ, Auflösungs- und Retentionszeittests gemäß der Beschreibung in den Abschnitten "Systemeignungsprüfung vor jeder Analyse" müssen jedes Mal, wenn das System verwendet wird, durchgeführt werden. Die übrigen Kriterien für die Systemeignung sollten vor der ersten Analyse am System und nach jeder signifikanten Änderung festgestellt werden.
BEURTEILUNG DES GEHALTS AN VERBINDUNG 8 IN DER PROBE VON VERBINDUNG 3
Lösung (I)
Injizieren von 20-μl-Aliquots der Probenlösung (I). Ermitteln der Fläche des chromatographischen Peaks von Verbindung 8 von jeder Injektion. Bestimmen der in der Testprobe (I) vorhandenen Konzentrationsmengen von Verbindung 8 gemäß der Beschreibung im Abschnitt "Berechnungen".
BERECHNUNGEN
Berechnung des Gehalts an Verbindung 8

1. Bestimmen des Response Factor für die Verbindung 8 wie im folgenden:

worin: A_pur1 = Peakfläche der Verunreinigung (Verbindung 8) in PUR1 W_pur1 = Gewicht der Verunreinigung (Verbindung 8) in PUR1 PF = Potenzfaktor für Verbindung 8 oder Verbindung 2 (beispielsweise 0,993) DF = Verdünnungsfaktor- Verbindung 8 ⇒ 2 × 10⁵
2. Bestimmen des Gehalts an Verbindung 8 wie im folgenden:
worin: Ac = Peakfläche von Verbindung 8 in Probe I R_pur1 = Response Factor für Verbindung 8 im Standard W_s2 = Gewicht der Verbindung 3 in Probe I in mg 50 = Verdünnungsfaktor 100 = Umwandlung in Prozent

SYSTEMEIGNUNG
Die im folgenden angegebenen Kriterien legen chromatographische Bedingungen fest, die sicherstellen, dass das System in einer zur Durchführung des Verfahrens geeigneten Weise arbeitet. Wenn beliebige dieser nicht zutreffen, kön nen entsprechende Anpassungen des Systems vor der Durchführung gemacht werden. Die Systemeignung sollte vor der ersten Analyse am System oder nach einer signifikanten Änderung (beispielsweise Austausch einer Säule, Reparatur des Autosamplers und dgl.) festgestellt werden.
1. Präzision der Injektion
Test: Durchführen von 5 wiederholten Injektionen des Standards von Verbindung 3 A1. Ermitteln der Fläche von jedem Peak der Verbindung 3. Die relative Standardabweichung der Peakflächen sollte 1,0 % nicht übersteigen.
Reinheitsbeurteilung: Durchführen von 6 wiederholten Injektionen der Standardlösung von PUR1. Ermitteln der Fläche von jedem Peak von Verbindung 8. Die relative Standardabweichung der Peakfläche sollte 10 % nicht übersteigen.
2. Effizienz
Berechnen der Zahl theoretischer Böden (N) für die chromatographische Säule unter Verwendung des Peaks von Verbindung 3 im Standard A1. Die Zahl der theoretischen Böden sollte nicht weniger als 5000 bei Berechnung nach dem Tangentenverfahren betragen.

t: = Retentionszeit, die vom Zeitpunkt der Injektion bis zum Zeitpunkt der Elution des Peakmaximums ermittelt wurde.
W: = Breite des Peaks, die durch Extrapolation der relativ geraden Seiten zur Grundlinie ermittelt wurde.

3. Retentionszeit
Ermitteln der Retentionszeit für den Peak von Verbindung 3 im Standard A1. Die Retentionszeit für den Peak von Verbindung 3 sollte im Bereich von 16 bis 24 min liegen.
4. Peakasymmetrie
Berechnen der Peakasymmetrie (T) für den Peak von Verbindung 3 im Standard A1. Die Peakasymmetrie sollte nicht mehr als 2,0 betragen.

T: = Schwanzbildungsfaktor
W_0,05: = Peakbreite bei 5 % Höhe
f: = Abstand vom Peakmaximum zum vorlaufenden Ende des Peaks, ermittelt bei 5 % Peakhöhe

5. Auflösung
Berechnen der Auflösung (R) zwischen Verbindung 2 und Verbindung 8 in PUR1. Die Auflösung zwischen diesem Peakpaar sollte ≥ 1,0 betragen.

t: = Peakretentionszeit
W: = Peakbreite an der Grundlinie (ermittelt durch Extrapolation von Tangenten an den Wendepunkten zur Grundlinie für jede Komponente)

Als Teil der Entwicklung dieser Chemie wurden mehrere alternative Syntheseverfahren für die Reduktion von Verbindung 2 zu Verbindung 3 im obigen Reaktionsschema 1 analysiert. Beispielsweise wurde eine katalytische Hydrierung des Carbonyls von Verbindung 2 unter Verwendung von 5 Palladium auf Kohle, Palladium auf Aluminiumoxid, Platin auf Kohle oder Platin auf Aluminiumoxid getestet. Die Pal-ladiumexperimente wurden mit einer Katalysatorbeladung von 10 % wiederholt und in jedem Fall war die Dehalogenierung ein Problem. Wir ermittelten, dass Triethylsilan (TES) in Gegenwart einer starken Säure eine Reduktion des Carbonyls ohne eine kontaminierende Hydrodehalogenierung ergibt. Daher ist diese Reduktionsart für die Herstellung der Verbindung 3 bevorzugt. Ferner wurden Trifluoressigsäure oder Methansulfonsäure als bevorzugte starke Säuren für diese Chemie aufgrund der Vermeidung der Bildung von Des-chlor-Verunreinigungen, wie Verbindung 8, ermittelt.
Eine Reinigung wurde zur erneuten Behandlung von Losen, die wir als hohe Mengen an Des-chlor-Analoga enthaltend betrachteten, entwickelt. Verfahren zur Wiederaufbereitung von Verbindungen 1 oder 3 wurden entwickelt. Wir gestalteten und führten ein Versuchsprogramm durch, das die Reinigung von dem Ausgangsmaterial, jedem Zwischenprodukt und dem letztendlichen Arzneistoff testet, um den wirksamsten Punkt in der Synthese von Ziprasidon zur Entfernung von Des-chlor-Verbindungen, wenn diese vorhanden sind, zu bestimmen. Wir ermittelten, dass es äußerst wirksam ist, die Verunreinigungen durch Umkristallisieren und/oder Wiederaufschlämmen der Verbindungen 1 oder 3 zu entfernen. Das Umkristallisieren der Verbindungen 2, 4 oder des letztendlichen Arzneistoffs waren sehr ineffizient, wobei sie sehr kleine Verringerungen der Konzentrationsmengen der Deschlor-Verunreinigungen ergaben.
Insbesondere wurden viele Bedingungen zur Reinigung von Verbindung 3 getestet, die Acetonitril, Methylenchlorid/To-luol, Ethylacetat/Hexane, Isopropylalkohol, Toluol, THF, Isopropylalkohol/DMAC (Dimethylacetamid), Methanol, Iso propylalkohol/Essigsäure und Acetonitril/Wasser umfassen. Die Reinigungsexperimente zur Feststellung der bevorzugten Umkristallisations- und Wiederaufschlämmungsbedingungen für die Verbindung 3 sind in der folgenden Tabelle 1 zusammengefasst. Insgesamt waren die meisten der getesteten Lösemittel bei der Entfernung der Verbindung 6 von der Verbindung 3 ineffizient. Das Umkristallisieren/Wiederaufschlämmen ausgehend von Acetonitril/Wasser war den anderen getesteten Verfahren überlegen, wobei es eine Verringerung der Konzentrationsmenge der Verunreinigung von 1300 ppm auf -300 ppm ergab. Daher ist dieses Umkristallisieren und/oder Wiederaufschlämmen zur Steuerung der Des-chlor-Verunreinigung 5-(2-Chlorethyl)-1,3-dihydro-2H-indol-2-on bevorzugt.
Tabelle 1: Reinigung von Verbindung 3
Die Ziprasidon-Arzneistoffsubstanz dieser Erfindung kann als Neuroleptikum, wie hierin angegeben, gemäß der Beschreibung in beispielsweise US-Patent 4 831 031, aaO, verabreicht werden. Die Verabreichung an ein Säugersubjekt einschließlich einen Menschen kann allein oder vorzugsweise in Kombination mit pharmazeutisch akzeptablen Trägern oder Verdünnungsmitteln in einer pharmazeutischen Zusammensetzung gemäß pharmazeutischer Standardpraxis erfolgen. Die pharmazeutischen Zusammensetzungen können oral oder parenteral, was intravenös oder intramuskulär umfasst, verabreicht werden. Geeignete pharmazeutische Träger umfassen feste Verdünnungsmittel oder Füllstoffe und sterile wässrige Lösungen und verschiedene organische Lösemittel. Die pharmazeutischen Zusammensetzungen werden dann in einer Vielzahl von Dosierungsformen, wie Tabletten, Pulver, Pastillen, Sirupe und injizierbare Lösungen, leicht verabreicht. Diese pharmazeutischen Zusammensetzungen können, falls gewünscht, weitere Bestandteile, wie Aromatisierungsmittel, Bindemittel und Streckmittel, enthalten. Daher können für Zwecke oraler Verabreichung Tabletten, die verschiedene Streckmittel, wie Natriumcitrat, Calciumcarbonat und Calciumphosphat, enthalten, zusammen mit verschiedenen Desintegrationsmitteln, wie Stärke Alginsäure und bestimmte komplexe Silicate, zusammen mit Bindemitteln, wie Polyvinylpyrrolidon, Saccharose, Gelatine und Akaziengummi, verwendet werden. Ferner sind Gleitmittel, wie Magnesiumstearat, Natriumlaurylsulfat und Talkum, für Tablettierungszwecke häufig günstig. Feste Materialien einer ähnlichen Art können ebenfalls als Füllstoffe in festen und harten gefüllten Gelatinekapseln verwendet werden. Hierfür bevorzugte Materialien umfassen Lactose oder Milchzucker und Polyethylenglykole mit hohem Molekulargewicht. Wenn wässrige Suspensionen oder Elixiere zur oralen Verabreichung gewünscht werden, kann die Ziprasidon-Arzneistoffsubstanz darin mit verschiedenen Süßungs- oder Aromatisierungsmitteln, Farbmitteln oder Farbstoffen und, falls gewünscht, Emulgatoren oder Suspendiermitteln, zusammen mit Verdünnungsmitteln, wie Wasser, Ethanol, Propylenglykol, Glycerin und Kombinationen derselben, kombiniert werden.
Zur parenteralen Verabreichung kann eine Lösung oder Suspension der Ziprasidon-Arzneistoffsubstanz in Sesam- oder Erdnussöl, wässrigem Propylenglykol oder in steriler wässriger Lösung verwendet werden. Derartige wässrige Lösungen können, falls nötig, in geeigneter Weise gepuffert werden und das flüssige Verdünnungsmittel kann zunächst mit ausreichend Kochsalzlösung oder Glucose isotonisch gemacht werden. Diese speziellen wässrigen Lösungen sind zur intravenösen, intramuskulären, subkutanen und intraperitonealen Verabreichung besonders geeignet. Die verwendeten sterilen wässrigen Medien sind alle durch dem Fachmann geläufige Standardtechniken ohne weiteres verfügbar.
Die wirksame Dosierung von Ziprasidon hängt von dem geplanten Verabreichungsweg und anderen Faktoren, beispielsweise der zu behandelnden Indikation und dem Alter und Gewicht des Subjekts, wie allgemein bekannt ist, ab. Allgemein liegt eine Tagesdosierung im Bereich von etwa 0,5 mg der Ziprasidon-Arzneistoffsubstanz bis etwa 500 mg in Einzel- oder geteilten Dosen, vorzugsweise von etwa 10 mg bis etwa 200 mg pro Tag. Derzeit ist Geodon^TM in den Vereinigten Staaten für eine Schizophreniebehandlung in Kapselform zur oralen Verabreichung, die die Ziprasidonhydrochloridmonohydratform von Ziprasidon umfasst, zugelassen. Die Kapseln sind in Dosierungsformen von 20, 40, 60 und 80 mg Ziprasidon-Arzneistoffsubstanz erhältlich. Eine typische Tagesdosis für eine Schizophreniebehandlung auf der Basis eines Gewichts von etwa 70 kg für einen Patienten liegt vorzugsweise bei etwa 20 mg zweimal pro Tag bis etwa 100 mg Ziprasidon-Arzneistoffsubstanz zweimal pro Tag, noch besser etwa 20 mg zweimal pro Tag bis etwa 80 mg zweimal pro Tag. Jedoch ist klar, dass die Dosis und das Dosierungsprotokoll einer Ziprasidon-Arzneistoffsubstanz durch einen Arzt üblicher Erfahrung in Abhängigkeit von den speziellen Umständen eines speziellen Patienten gegenüber den im vorhergehenden genannten Bereichen und Protokollen variiert werden können.
Die folgenden Beispiele erläutern die vorliegende Erfindung. Es ist jedoch klar, dass die Erfindung, die hierin vollständig beschrieben und wie in den Ansprüchen angegeben ist, nicht durch die Einzelheiten der im folgenden angegebenen Beispiele beschränkt sein soll.
BEISPIELE
Beispiel 1: Synthese von Ziprasidon
Stufe 1: Friedel-Crafts-Acylierung von 6-Chlor-1,3-dihydro-2H-indol-2-on
Methylenchlorid (310 l) und Aluminiumchlorid (172,3 kg) wurden kombiniert. Chloracetylchlorid (66,7 kg) wurde zugegeben und das gebildete Gemisch wurde 45 min gerührt. 6-Chlor-1,3-dihydro-2H-indol-2-on (61,8 kg) wurde zugegeben. Das Reaktionsgemisch wurde 19,5 h bei 28 bis 32°C gerührt und dann auf 15 bis 20°C gekühlt. Wasser (805 l) wurde auf 5 bis 10°C gekühlt. Das Reaktionsgemisch wurde durch die langsame Zugabe des Reaktionsgemischs zu kaltem Wasser gequencht. Nachdem das Quenchen vollständig war, wurde das Gemisch auf Rückflusstemperatur erhitzt und das Methylenchlorid durch atmosphärische Destillation bei 43 bis 57°C entfernt. Das gebildete Gemisch wurde auf 15 bis 20°C gekühlt und 1 h gerührt. Die Feststoffe wurden durch Filtration isoliert und mit Wasser (114 l) und anschließend Me thanol (114 l) gewaschen. Die Feststoffe wurden in einem geeigneten Trockner getrocknet.
6-Chlor-5-(chloracetyl)-1,3-dihydro-2H-indol-2-on, Ausbeute: 91,3 kg (101,4 %).
Anmerkung: Eine Gewichtsausbeute von mehr als 100 % ergab sich aufgrund kleiner Mengen verbliebener Salze, die in der folgenden Stufe entfernt wurden.
Das erhaltene 6-Chlor-5-(chloracetyl)-1,3-dihydro-2H-indol-2-on wurde in Portionen durch die folgende Stufe geführt, wovon eine detailliert angegeben ist.
Stufe 2: Trifluoressigsäure/Silan-Reduktion von 6-Chlor-5-(chloracetyl)-1,3-dihydro-2H-indol-2-on
Trifluoressigsäure (278 kg) und (74,2 kg) wurden kombiniert und bei 24 bis 28°C langsam gerührt. Triethylsilan (77,9 kg) wurde in das gerührte Gemisch eingetragen. Die Reaktionstemperatur wurde während dieser Zugabe leicht exotherm reagieren gelassen und während des Reaktionszeitraums zwischen 50 und 62°C gehalten. Das Reaktionsgemisch wurde 8 h gerührt, auf 38°C gekühlt und Proben wurden für eine voll-ständige Reaktion entnommen. Das Reaktionsgemisch wurde weitere 3 h bei 50 bis 54°C gerührt. Nachdem die Vollständigkeit der Reaktion bestimmt wurde, wurde das Reaktionsgemisch auf 18°C gekühlt und mit Wasser (594 l) gequencht. Die gebildete Aufschlämmung wurde 30 min bei 10 bis 15°C gerührt und die Feststoffe wurden durch Filtration isoliert. Das Produkt wurde aus dem Tank gespült und der Produktkuchen wurde mit Wasser (83 l) und anschließend Methanol (76 l) gewaschen.
In jeder von zwei Chargen gleicher Größe wurden Tetrahydrofuran (742 l), Darco KB-B (1,9 kg) und der feuchte Produkt kuchen kombiniert und auf Rückflusstemperatur erhitzt. Das gebildete Gemisch wurde unter Refluxieren 30 min gerührt und durch einen (mit Filterhilfsstoff vorbeschichteten) Sparkler-Filter bei 50 bis 60°C zur Entfernung des Kohlenstoffs filtriert. Der Tank und der Sparkler wurden mit heißem Tetrahydrofuran (38 l) gespült. Nach der Filtration wurden die zwei Chargen kombiniert. Die Lösung wurde unter Vakuum eingeengt und bei 4 bis 5°C 1 h gerührt. Die Feststoffe wurden durch Filtration isoliert und mit kaltem Tetrahydrofuran (38 l) gewaschen. Die Feststoffe wurden unter Vakuum bei 45 bis 73°C getrocknet, bis ein Verlust beim Trocknen von 0,45 % erreicht wurde, wobei 6-Chlor-5-(2-chlorethyl)-1,3-dihydro-2H-indol-2-on erhalten wurde, Ausbeute: 60,1 kg (85,9 %).
Das erhaltene 6-Chlor-5-(2-chlorethyl)-1,3-dihydro-2H-indol-2-on wurde mit Material vergleichbarer Qualität kombiniert und durch die folgende Stufe geführt.
Stufe 3: Kopplung von 6-Chlor-5-(2-chlorethyl)-1,3-dihydro-2H-indol-2-on und 3-(1-Piperazinyl)-1,2-benzisothiazolmonohydrochlorid
Wasser (780 l) und Natriumcarbonat (126,0 kg) wurden kombiniert und das Gemisch wurde zum Lösen gerührt. 3-(1-Piperazinyl)-1,2-benzisothiazolmonohydrochlorid (155,0 kg) und 6-Chlor-5-(2-chlorethyl)-1,3-dihydro-2H-indol-2-on (150,4 kg) wurden zugegeben und das Gemisch wurde auf Rückflusstemperatur (100°C) erhitzt. Nach 24 und 28 h wurde der Reaktionsaufschlämmung eine Probe zum Test der Vollständigkeit der Reaktion entnommen. Die Reaktion wurde nach dem Test der zweiten Probe als vollständig bestimmt. Wasser (1251 l) wurde zugegeben und die Aufschlämmung wurde auf Temperaturen zwischen 18 und 22°C gekühlt. Die Feststoffe wurden durch Filtration isoliert und mit Wasser (302 l) gewaschen. Die wasserfeuchten Feststoffe wurden mit Isopropanol (940 l) kombiniert und das erhaltene Gemisch wurde etwa 2 h bei Umgebungstemperatur gerührt. Die Feststoffe wurden durch Filtration isoliert, mit Isopropanol (89 l) gewaschen und unter Vakuum bei weniger als 43°C getrocknet, wobei 5-[2-[4-(2,3-Benzisothiazol-3-yl)-1-piperazinyl]ethyl]-6-chlor-1,3-dihydro-2H-indol-2-on erhalten wurde, Ausbeute: 202,8 kg (80,8 %).
Das erhaltene 5-[2-[4-(2,3-Benzisothiazol-3-yl)-1-piperazinyl]ethyl]-6-chlor-1,3-dihydro-2H-indol-2-on wurde in zwei Portionen geteilt. Diese Chargen wurden getrennt durch die im folgende zusätzliche Reinigung geführt und sie führten zu einem Material vergleichbarer Qualität. Die Behandlung von einer dieser Chargen wird im folgenden detailliert angegeben.
Stufe 3R: Reinigung von 5-[2-[4-(2,3-Benzisothiazol-3-yl)-1-piperazinyl]ethyl]-6-chlor-1,3-dihydro-2H-indol-2-on
5-[2-(4-(2,3-Benzisothiazol-3-yl)-1-piperazinyl]ethyl]-6-chlor-1,3-dihydro-2H-indol-2-on (51 kg), Filterhilfsstoff (4 kg) und Tetrahydrofuran (2678 l) wurden kombiniert. Das Gemisch wurde ∼1 h auf Rückflusstemperatur (∼65°C) erhitzt, unter Halten der Temperatur über 55°C filtriert und mit Tetrahydrofuran (570 l) gespült. Das produktreiche Filtrat wurde unter Vakuum partiell eingeengt. 5-[2-[4-(2,3-Benzisothiazol-3-yl)-1-piperazinyl]ethyl]-6-chlor-1,3-dihydro-2H-indol-2-on (51 kg), Filterhilfsstoff (4 kg) und Tetrahydrofuran (2675 l) wurden kombiniert. Das Gemisch wurde ∼1 h auf Rückflusstemperatur (∼65°C) erhitzt, unter Halten der Temperatur über 55°C filtriert und mit Tetrahydrofuran (560 l) gespült. Das produktreiche Filtrat wurde mit dem obigen partiell konzentrierten Gemisch kombiniert und unter Vakuum eingeengt. Das gebildete Gemisch wurde auf 0 bis 5°C gekühlt. Die Feststoffe wurden durch Filtration isoliert, mit filtriertem Tetrahydrofuran (113 l) gewaschen und unter Vakuum bei weniger als 41°C getrocknet, wobei die freie Base von Ziprasidon erhalten wurde, Ausbeute: 79,3 kg (77,7 %).
Eine Portion der Charge wurde mit Material vergleichbarer Qualität, das getrennt umkristallisiert wurde, kombiniert und die Charge wurde durch die folgende Stufe geführt.
Beispiel 2: Kristallisationssalzbildung von Ziprasidonhydrochloridmonohydrat
Tetrahydrofuran (2715 l), Wasser (307 l) und 5-[2-[4-(2,3-Benzisothiazol-3-yl)-1-piperazinyl]ethyl]-6-chlor-1,3-dihydro-2H-indol-2-on (100,0 kg) wurden kombiniert, auf Rückflusstemperatur (~64°C) erhitzt und ∼30 min gerührt. Die Lösung wurde filtriert und mit Tetrahydrofuran (358 l) gespült.
Wasser (203 l) und konzentrierte Salzsäure (29 l) wurden kombiniert und bei Umgebungstemperatur gerührt. Die gebildete wässrige Salzsäurelösung wurde zu der Lösung von 5-[2-[4-(2,3-Benzisothiazol-3-yl)-1-piperazinyl]ethyl]-6-chlor-1,3-dihydro-2H-indol-2-on über einen Zeitraum von 27 min gegeben. Das Reaktionsgemisch wurde über einen Zeitraum von ~2 h auf Temperaturen zwischen 1 und 5°C gekühlt. Das Gemisch wurde ~10 h zwischen 1 und 5°C gerührt. Die Feststoffe wurden durch Filtration isoliert, mit kaltem Tetrahydrofuran (358 l) gewaschen und getrocknet, bis ein Wassergehalt von 4,1 % erhalten wurde.
Ziprasidonhydrochloridmonohydrat, Ausbeute: 108,6 kg (96,0 Gewichtsausbeute)
Die Feststoffe wurden auf einer Baumeister-Mühle gemahlen.
Beispiel 3: Reinigung von 6-Chlor-5-(2-chlorethyl)-1,3-dihydro-2H-indol-2-on zur Entfernung von 5-(2-Chlorethyl)-1,3-dihydro-2H-indol-2-on
Ein mit einem Magnetrührer und Rückflusskühler ausgestatteter 100-ml-Rundkolben wurde mit 4,0 g (17,5 mmol) 6-Chlor-5-(2-chlorethyl)-1,3-dihydro-2H-indol-2-on (Verbindung 3) beschickt und 36 ml Acetonitril und 4,0 ml Wasser wurden zugegeben. Die Lösung wurde sanft erhitzt und über Nacht gerührt (~18 h bei ~78°C). Die Heizung wurde dann entfernt und die Aufschlämmung wurde auf 0 bis 5°C gekühlt und eine weitere Stunde gerührt. Das Produkt wurde durch Filtration gewonnen, mit einer kleinen Portion Acetonitril gewaschen und das Produkt wurde unter Vakuum bei 50°C getrocknet, wobei 3,77 g (Ausbeute 94,3 %) 6-Chlor-5-(2-chlorethyl)-1,3-dihydro-2H-indol-2-on erhalten wurden. Die Konzentrationsmenge der Des-chlor-Verunreinigung war von 1280 ppm auf 230 ppm verringert worden.
Beispiel 4: Experimentelle Bestimmung des Entfernungsfaktors für die Verbindung 6 (1,3-Dihydro-2H-indol-2-on)
Eine Charge von 6-Chlor-1,3-dihydro-2H-indol-2-on, die einen sehr hohen Gehalt an 1,3-Dihydro-2H-indol-2-on enthielt, wurde ausgewählt. Diese wurde absichtlich ausgewählt, so dass höhere Konzentrationsmengen der Verunreinigung leichter zu ermitteln waren und der Entfernungsfaktor für diese Verunreinigung leichter zu bestimmen war. Ein weiterer Grund für diese Strategie, mit Material zu beginnen, das einen sehr hohen Gehalt an der Verunreinigung aufwies, für die Zwecke einer Bestimmung des Entfernungsfaktors der Verunreinigung bestand darin, zu vermeiden, dass das Material während der Synthese bis zu weniger als der analytischen Nachweisgrenze entfernt wurde; was daher zu einem Wert von null im Endprodukt führte. Da der Entfernungsfaktor ein Verhältnis ist, ist es nicht sinnvoll, durch ein Ergebnis von null zu dividieren. (Das Material mit dem höchsten Verunreinigungsgrad wurde für dieses Experiment verwendet, jedoch NICHT anschließend bei irgendwelchen Untersuchungen mit humanen Subjekten verwendet.) Eine Charge von 6-Chlor-1,3-dihydro-2H-indol-2-on, die 4000 ppm 1,3-Dihydro-2H-indol-2-on enthielt, wurde durch das Standardsyntheseverfahren nach den obigen Beispielen 1 und 2 behandelt.
Nach den ersten zwei Stufen der Synthese wurde die Konzentrationsmenge der entsprechenden Des-chlor-Verunreinigung unter Verwendung des beschriebenen Verfahrens ermittelt. Es wurde ermittelt, dass 1700 ppm 5-(2-Chlorethyl)-1,3-dihydro-2H-indol-2-on (Verbindung 8 von Reaktionsschema 2 oben) in 6-Chlor-5-(2-chlorethyl)-1,3-dihydro-2H-indol-2-on (Verbindung 3 von Reaktionsschema 1 oben) vorhanden waren. Die Behandlung wurde zu 5-[2-[4-(1,2)-Benzisothiazol-3-yl)-1-piperazinyl]ethyl]-6-chlor-1,3-dihydro-2H-indol-2-onhydrochloridmonohyrat fortgesetzt, wobei bestimmt wurde, dass 600 ppm 5-[2-[4-(1,2)-Benzisothiazol-3-yl)-1-piperazinyl]ethyl]-1,3-dihydro-2H-indol-2-on (Verbindung 9 von Reaktionsschema 2 oben) vorhanden waren.
Daher betrug der Entfernungsfaktor über die gesamte Synthese für die Des-chlor-Analoga 4000 ppm auf 600 ppm oder eine näherungsweise 6-fache Verringerung. Geringe Variationen von Versuch zu Versuch bei der Behandlung können zu kleinen Unterschieden im Hinblick auf die Ausbeute und Qualität der produzierten Materialien führen. Ein Fehler von 20 % bezüglich der Reproduzierbarkeit der Verunreinigungsbildung, d.h. bei 500 ppm in einem Versuch werden zwischen 400 und 600 ppm in anderen Experimenten erwartet, ist dann zulässig. Im Falle der in den Beispielen 1 und 2 be schriebenen Synthese mit 5 Behandlungsstufen kann der additive experimentelle Fehler bis zu einem Unterschied des 2-fachen im Hinblick auf die Konzentrationsmenge der Verunreinigung führen. Daher wurde für den Zweck der Festlegung der Obergrenze, wenn der Arzneistoff für humane Subjekte verwendet werden soll, ein konservativer Entfernungsfaktor des 3-fachen verwendet. Daher wurde, um sicherzustellen, dass das produzierte Produkt nicht über 100 ppm 5-[2-[4-(1,2)-Benzisothiazol-3-yl)-1-piperazinyl]ethyl]-1,3-dihydro-2H-indol-2-on (Verbindung 9) enthält, eine Grenze von 300 ppm von 1,3-Dihydro-2H-indol-2-on (Verbindung 6) in 6-Chlor-1,3-dihydro-2H-indol-2-on (Verbindung 1) bestimmt.

Claims

Verfahren zur Synthese einer Ziprasidonzusammensetzung, die eine Menge an Des-chlor-ziprasidon umfasst, die aus einer Menge von nicht größer als etwa A) 1000 ppm, B) nicht größer als etwa 500 ppm und C) nicht größer als etwa 100 ppm ausgewählt ist, wobei das Verfahren a) das Gewinnen von einer oder mehreren Proben von einer oder mehreren Chargen von 6-Chlor-1,3-dihydro-2H-indol-2-on, b) das Ermitteln der Konzentrationsmenge einer Oxindolverunreinigung in jeder der Proben von (a), c) das Wählen einer Charge von 6-Chlor-1,3-dihydro-2H-indol-2-on, die eine Konzentrationsmenge von Oxindol für (A) von nicht größer als etwa 0,3 % auf der Basis der Messung oder der Messungen, die in (b) durchgeführt wurden, für (B) von nicht größer als etwa 0,15 % auf der Basis der Messung oder der Messungen, die in (b) durchgeführt wurden, und für (C) von nicht größer als etwa 0,03 % auf der Basis der Messung oder der Messungen, die in (b) durchgeführt wurden, umfasst, und d) die Verwendung der in (c) gewählten Charge zur Synthese der Ziprasidonzusammensetzung umfasst.
Verfahren zur Synthese einer Ziprasidonzusammensetzung, die eine Menge an Des-chlor-ziprasidon von nicht größer als etwa 1000 ppm umfasst, wobei das Ver fahren a) das Acylieren einer Zusammensetzung, die 6-Chlor-1,3-dihydro-2H-indol-2-on und eine Oxindolverunreinigung umfasst, mit Chloracetylchlorid durch eine Friedel-Crafts-Acylierung zur Synthese einer Zusammensetzung, die 6-Chlor-5-(chloracetyl)-1,3-dihydro-2H-indol-2-on umfasst; b) das Behandeln der von (a) erhaltenen Zusammensetzung zur Reduktion der Oxogruppe der Chloracetylgruppe darin unter Bildung einer Zusammensetzung, die 6-Chlor-5-(2-chlorethyl)-1,3-dihydro-2H-indol-2-on und eine 5-(2-Chlorethyl)-1,3-dihydro-2H-indol-2-on-Verunreinigung umfasst; c) das Isolieren einer Probe der von (b) erhaltenen Zusammensetzung; d) das Ermitteln der Menge einer 5-(2-Chlorethyl)-1,3-dihydro-2H-indol-2-on-Verunreinigung in der isolierten Probe von (c); e) das Bestimmen, ob die Menge in (d) nicht mehr als etwa 0,28 % beträgt oder nicht; und f) das Reinigen der von (b) erhaltenen Zusammensetzung durch Umkristallisieren und/oder Wiederaufschlämmen, wenn die in (d) ermittelte Menge mehr als etwa 0,28 % beträgt, bis die Menge der 5-(2-Chlorethyl)-1,3-dihydro-2H-indol-2-on-Verunreinigung nicht mehr als etwa 0,28 % beträgt, und die Synthese einer Ziprasidonzusammensetzung aus der so gereinigten Zusammensetzung; oder g) wenn die Menge in (d) nicht mehr als etwa 0,28 beträgt, die Synthese einer Ziprasidonzusammensetzung aus der Zusammensetzung von (b) umfasst.
Verfahren unter Verwendung von HPLC zur Ermittlung der Menge an 5-(2-Chlorethyl)-1,3-dihydro-2H-indol-2-on in einer Zusammensetzung, die 6-Chlor-5-(2-chlorethyl)- 1,3-dihydro-2H-indol-2-on umfasst, wobei das Verfahren die folgenden Stufen umfasst: a) Herstellen einer Probenlösung aus der Zusammensetzung, die 6-Chlor-5-(2-chlorethyl)-1,3-dihydro-2H-indol-2-on umfasst, durch Auflösen eines Teils der Zusammensetzung in einem organischen Lösemittel und anschließendes Verdünnen des gelösten Teils mit einem organischen Lösemittel so, dass eine Konzentration (Gewicht/Volumen), bezogen auf das Gewicht des Teils und das Volumen des Lösemittels, von etwa 1 mg/ml erhalten wird; b) Laufenlassen der Probenlösung über eine HPLC-Säule, die eine im wesentlichen aus einer cyanomodifizierten gebundenen Phase bestehende stationäre Phase umfasst, unter Verwendung einer mobilen Phase, die im wesentlichen aus (75:13 – 17:8 – 12 V/V/V) 0,05 M KH₂PO₄, pH-Wert von 5,5–6,5,: Acetonitril:Methanol besteht, bei einer Säulentemperatur von 30°C bis 40 °C mit Detektion durch UV-Licht bei 254 nm UV; c) Detektieren eines Peaks, der bei zwischen 8 und 10 Minuten auf einem von (b) erhaltenen Chromatogramm erscheint; d) Ermitteln der Peakfläche (mit der Bezeichnung A_c) des in (c) detektierten Peaks; e) Herstellen eines Standards aus einer Zusammensetzung, die im wesentlichen aus 5-(2-Chlorethyl)-1,3-dihydro-2H-indol-2-on besteht, durch Auflösen und Verdünnen eines Teils der Zusammensetzung in einem organischen Lösemittel derart, dass die Konzentration (Gewicht/Volumen) von 5-(2-Chlorethyl)-1,3-dihydro-2H-indol-2-on, bezogen auf das Gewicht des Teils und das Volumen des Lösemittels, etwa gleich einem gewählten Fraktionswert, bei dem oder über dem die Detektion von 5-(2-Chlorethyl)-1,3-dihydro-2H-indol-2-on in der 6-Chlor-5-(2-chlorethyl)-1,3-dihydro-2H- indol-2-on umfassenden Zusammensetzung gewünscht wird, ist; f) Laufenlassen des Standards über eine HPLC-Säule mit stabil gebundenem Cyano unter Verwendung einer mobilen Phase, die im wesentlichen aus (75:13 – 17:8 – 12 V/V/V) 0,05 M KH₂PO₄, pH-Wert von 5,5–6,5,: Acetonitril:Methanol besteht, bei einer Säulentemperatur von 30°C bis 40°C mit Detektion durch UV-Licht bei 254 nm UV; g) Ermitteln der Peakfläche (mit der Bezeichnung A_pur1) des Peaks auf einem von (f) erhaltenen Chromatogramm und h) Berechnen der Menge von 5-(2-Chlorethyl)-1,3-dihydro-2H-indol-2-on in der 6-Chlor-5-(2-chlorethyl)-1,3-dihydro-2H-indol-2-on umfassenden Zusammensetzung durch i) Berechnen des Response Factor für 5-(2-Chlorethyl)-1,3-dihydro-2H-indol-2-on gemäß der folgenden Formel: Rpur1 = (Apur1) (DF)/(Wpur1) (PF)worin: A_pur1 wie oben definiert ist, W_pur1 = Gewicht der Zusammensetzung im Standard, PF = Potenzfaktor für 5-(2-Chlorethyl)-1,3-dihydro-2H-indol-2-on und DF = Verdünnungsfaktor für den Standard und ii) Berechnen der % (Gew/Gew) von 5-(2-Chlorethyl)-1,3-dihydro-2H-indol-2-on gemäß der folgenden Formel: % (Gew/Gew) = (Ac) (DF) (100)/(Rpur1) (WS2)worin: A_c wie oben definiert ist; R_pur1 = Response Factor, der in obigem (h) (i) berechnet wurde; W_s2 = Gewicht des in Stufe (a) verwendeten Teils der Zusammensetzung und DF = Verdünnungsfaktor für die Probenlösung.
Verfahren zur Synthese einer Ziprasidonzusammensetzung, die eine Menge an Des-chlor-ziprasidon, die nicht größer als etwa 1000 ppm ist, umfasst, wobei das Verfahren a) das Reduzieren einer Zusammensetzung, die 6-Chlor-5-(chloracetyl)-1,3-dihydro-2H-indol-2-on und eine 5-(Chloracetyl)-1,3-dihydro-2H-indol-2-on-Verunreinigung umfasst, durch eine Behandlung mit Triethylsilan in Gegenwart einer starken Säure, wobei eine Zusammensetzung erhalten wird, die 6-Chlor-5-(2-chlorethyl)-1,3-dihydro-2H-indol-2-on und eine 5-(2-Chlorethyl)-1,3-dihydro-2H-indol-2-on-Verunreinigung umfasst; und b) die Synthese einer Zusammensetzung die Ziprasidon umfasst, aus der von (a) erhaltenen Zusammensetzung umfasst.
Verfahren nach Anspruch 4, das ferner i) vor der Stufe (b) das Isolieren einer Probe der Zusammensetzung von (a) und das Ermitteln der Menge an 5-(2-Chlorethyl)-1,3-dihydro-2H-indol-2-on-Verunreinigung in der Probe; ii) das Bestimmen, ob die Menge in (i) nicht größer als eine gewählte Menge von etwa 0,28 % ist oder nicht; und iii) das Reinigen der Zusammensetzung von (a) durch Umkristallisieren und/oder Wiederaufschlämmen, wenn die Menge in (i) mehr als etwa 0,28 % beträgt, bis die Menge an der 5-(2-Chlorethyl)-1,3-dihydro-2H-indol-2- on-Verunreinigung nicht größer als etwa 0,28 % ist, und dann das Weitergehen zu Stufe (b) unter Verwendung der so gereinigten Zusammensetzung von (a); oder iv) wenn die Menge in (i) nicht mehr als etwa 0,28 beträgt, dann das Weitergehen zu Stufe (b) umfasst.
Verfahren zur Synthese einer Ziprasidonzusammensetzung, die eine Menge an Des-chlor-ziprasidon umfasst, die nicht größer als eine aus A) etwa 1000 ppm, B) etwa 500 ppm und C) etwa 100 ppm ausgewählte Menge ist, wobei das Verfahren a) das Reinigen einer Zusammensetzung, die 6-Chlor-1,3-dihydro-2H-indol-2-on und eine Oxindol-Verunreinigung umfasst, bis eine Zusammensetzung erhalten wird, die eine Menge der Oxindol-Verunreinigung von für (A) etwa 0, 3 %, für (B) etwa 0,15 % und für (C) etwa 0,03 % umfasst; und b) die Verwendung der von (a) erhaltenen Zusammensetzung zur Synthese einer Ziprasidonzusammensetzung umfasst.
Verfahren zur Synthese einer Ziprasidonzusammensetzung, die eine Menge an Des-chlor-ziprasidon umfasst, die nicht größer als etwa A) 1000 ppm, B) 500 ppm oder C) 100 ppm ist; wobei das Verfahren a) das Umkristalliseren und/oder Wiederaufschlämmen einer Zusammensetzung, die 6-Chlor-5-(2-chlorethyl)-1,3-dihydro-2H-indol-2-on und eine 5-(2-Chlorethyl)-1,3-dihydro-2H-indol-2-on-Verunreinigung umfasst, bis eine Zusammensetzung erhalten wird, die nicht mehr als etwa für (A) 0,3 %, für (B) 0,15 % und für (C) 0,03 % an der 5-(2-Chlorethyl)-1,3-dihydro-2H-indol-2-on-Verunreinigung umfasst; und b) die Verwendung der von (a) erhaltenen Zusammensetzung zur Synthese einer Ziprasidonzusammensetzung umfasst.