CN1071324C - 制备3-(1-哌嗪基)-1,2-苯并异噻唑的方法和中间体 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及制备3-(1-哌嗪基)-1,2-苯并异噻唑或其药物可接受的盐的方法和在此方法中使用的新的中间体。3-(1-哌嗪基)-1,2-苯并异噻唑是制备Ziprasidone的一个关键中间体。
Description
发明背景
本发明涉及制备3-(1-哌嗪基)-1,2-苯并异噻唑或一种它的药物可接受的盐的方法以及用于所述方法的新的中间体。3-(1-哌嗪基)-1,2-苯并异噻唑是用于制备5-(2-(4-(1,2-苯并异噻唑-3-基)-1-哌嗪基)乙基)-6-氯-1,3-二氢-2H-吲哚-2-酮(Ziprasidone)的关键中间体。这种化合物具有精神安定活性。
这里通过文献将公布于1989.5.16的美国专利号4,831,031的全部内容并入本发明,该美国专利公开了5-(2-(4-1,2-苯并异噻唑-3-基)-哌嗪基)乙基)-6-氯-1,3-二氢-2H-吲哚-2-酮盐酸盐,它具有式其中Ar是苯并异噻唑-3-基,为半水合物形式(此后称作“半水合物”)。
这里通过文献并入本发明的公布于1994.5.17的美国专利5,312,925涉及Ziprasidone的一水合物的盐酸盐,它的制备方法,以及药物组合物和治疗精神障碍的方法。
这里通过文献以其全部并入本发明的公布于1994.10.25的美国专利5,359,068涉及制备Ziprasidone的方法和中间体。
这里通过文献以其全部并入本发明的公布于1993.4.27的美国专利5,206,366涉及制备Ziprasidone的一种基于水的方法。
公布于1986.5.20的美国专利4,590,196涉及1-(1,2-苯并异噻唑-3-基)哌嗪,它是通过本发明的方法制备的倒数第二个的中间体。
公开于1994.8.9的日本专利公开号6,220,030涉及从二(2-氰基苯基)二硫化物衍生物与金属酰胺的反应、随后用一种氧化剂处理的3-氨基-1,2-苯并异噻唑衍生物的制备。
本发明概述
本发明还涉及制备式Ⅰ的化合物的方法,包括将式Ⅱ的化合物其中R1是与哌嗪在从约80℃到约170℃的温度反应。优选R1是一种式“c”基团。优选哌嗪的量是相对于式Ⅱ化合物量的约2摩尔当量到约15摩尔当量。最优选哌嗪的量是相对于式Ⅱ化合物的量的约10摩尔当量。
本发明的一个优选的具体实施方案涉及在一哌嗪澄清剂存在下把一种式Ⅱ的化合物转化成一种式Ⅰ化合物的方法。合适的哌嗪澄清剂是异丙醇、吡啶或叔丁醇,优选异丙醇。优选使用约1.2体积(相对于式Ⅱ化合物重量的比例(ml/gm))的哌嗪澄清剂。
本发明的一个优选的具体实施方案还涉及将一种式Ⅱ的化合物,其中R1是转化成式Ⅰ的化合物的方法,还包括在一种硫醇氧化剂存在下使所述式Ⅱ的化合物与哌嗪反应。合适的硫醇氧化剂是二甲亚砜、空气、铜(Ⅱ)盐、亚硫酸氢盐、焦亚硫酸盐或过氧化氢,优选二甲亚砜。优选的所述硫醇氧化剂二甲亚砜的量是相对于式Ⅱ化合物2-4摩尔当量。
本发明最优选的实施方案涉及把一种式Ⅱ的化合物,其中R1是基团“c”,转化成式Ⅰ的化合物的方法,包括所述式Ⅱ的化合物与哌嗪、一种哌嗪澄清剂(最优选异丙醇)、和一种硫醇氧化剂(最优选二甲亚砜)反应。
“哌嗪澄清剂”,当在这里使用时,是指一种回流时能溶解已在反应容器液面上部的空间和蒸汽空间固化的哌嗪的溶剂。本领域的普通技术人员懂得哌嗪在约108℃固化,并且会在等于或低于这一温度时在反应容器的任何区域固化。本领域普通技术人员还懂得最可能促使哌嗪固化的反应容器的区域是那些反应溶液上方的区域。
在反应容器液面上方但限制在反应器壁内的区域包括在反应域中并称为反应容器的液面上部的空间。蒸汽空间是指各种进出反应容器的加料器管线之中或周围的空间。
当在这里使用铜(Ⅱ)盐时,是指氯化铜(CuCl2)、溴化铜(CuBr2)或硫酸酮(CuSO4)。
当在这里使用亚硫酸氢盐时,是指亚硫酸氢钠(NaHSO3)或亚硫酸氢钾(KHSO3)。
当在这里使用焦亚硫酸盐时,是指焦亚硫酸钠(Na2S2O5)或焦亚硫酸钾(K2S2O5)。
本发明的详细描述
式Ⅰ的化合物和Ziprasidone可如在下面反应流程图和讨论中所描述的制备。除非另外指明,在反应流程图和讨论中的式Ⅰ、Ⅱ和Ⅱa的化合物以及基团R1是如上所定义的。
流程图1涉及式Ⅰ或Ⅰa中间体的制备,它可通过流程图2的方法转化成最终产物、Ziprasidone。
关于流程图1,一种式Ⅱ的化合物,其中R1是是可以买到的或可根据公开于1994.8.9的日本专利公开号6,220,030的方法制备。
一种式Ⅱ的化合物,其中R1是可通过一种式的化合物与约1到约10当量的哌嗪反应制备,优选使用约2到约5当量的哌嗪。前述反应的温度在约25℃到约105℃,优选约65℃。反应时间从约1小时到约20小时变化,优选从约2到约6小时。
式Ⅴ的化合物是从一种式的酰胺,通过与约1到约3当量的氯化剂例如磷酰氯(POCl3)、三氯化磷(PCl3)、或五氯化磷(PCl5)在惰性反应溶液中反应制备的。优选用约1.2当量的磷酰氯作氯化剂。合适的溶剂包括二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺、或吡啶,优选二甲基甲酰胺。前述反应的反应时间是从约1到约5小时,优选约3.5小时。反应在从约30℃到约100℃的温度下进行,优选约70℃。
式Ⅵ的化合物是可以买到的。
式Ⅱ的化合物,其中R1是可通过二(2-氰基苯基)二硫化物与式的化合物在惰性反应溶剂中反应制备。合适的惰性反应溶剂包括异丙醇、乙醇、或四氢呋喃,优选异丙醇。前述反应的温度是约50℃到约120℃。前述反应的反应时间是约1小时到约3小时,优选约2小时。
一种式Ⅱ的化合物,其中R1是可通过与从约2到约20当量的哌嗪(优选无水的)反应转化成一种式的化合物。优选哌嗪的量是最小限度降低式Ⅰ化合物哌嗪基游离胺的双取代的哌嗪的量。优选的R1是当R1是一如上所画的式“c”的基团时,优选的哌嗪的量是约5到10当量,最优选约10当量。前述反应的温度是在约76℃到200℃之间,优选约120℃。反应时间依据反应进行的温度而变。当反应温度增加时,反应时间减少。当反应在约80℃进行时,经过2天只形成少量产物。当反应在约200℃进行时,容器必须加压以防止哌嗪和澄清剂的损失,随之反应时间是约1小时。当反应在高温下进行时,反应容器内部压力在约50到60psi,因而对市售反应容器要完全在其标准压力容量范围之内。当反应在理想的约120℃的温度下进行时,反应时间是约24小时。
一个优选的反应实施方案包括就地氧化式Ⅶ的化合物成一种式Ⅱ的化合物,其中R1是这种就地的氧化是通过加入从约1到约10当量,优选4当量的氧化剂至反应容器中而轻易进行的。合适的氧化剂包括二甲亚砜、空气、铜(Ⅱ)盐、亚硫酸氢盐、焦亚硫酸盐或过氧化氢,优选二甲亚砜。当二甲亚砜是氧化剂时,在反应中优选使用约2到5当量。
在另一个优选的反应实施方案中将约0.5到约5体积的哌嗪澄清剂加到反应容器中,以防止哌嗪在反应容器的液面上空间和蒸汽管线的固化。合适的哌嗪澄清剂的沸点范围在约70℃到约130℃之间,例如异丙醇或叔丁醇,吡啶、甲苯或二甘醇二甲醚,优选异丙醇。优选使用约1.2体积(一种对式Ⅱ化合物的重量的相对比例(ml/mg))的哌嗪澄清剂。
一种式Ⅰ的化合物可转化成更稳定的式Ⅰa的药物可接受的盐,其中R是一种药物可接受的酸的药物可接受的阴离子的结合物,通过在极性溶剂中用一种式RH的药物可接受的酸处理式Ⅰ的游离碱。合适的式RH的酸是那些形成无毒的酸加成盐的酸,例如,含药物可接受阴离子的盐,例如氯化物、溴化物、碘化物、硝酸盐、硫酸盐或硫酸氢盐、磷酸盐或酸式磷酸盐、乙酸盐、乳酸盐、柠檬酸盐或酸式柠檬酸盐、酒石酸盐或酒石酸氢盐、琥珀酸盐、马来酸盐、延胡索酸盐、葡糖酸盐、糖二酸盐、苯甲酸盐、甲磺酸盐和双羟萘甲酸盐[即,1,1′-亚甲基-二-(2-羟基-3-萘甲酸盐)]的盐。优选的酸是盐酸。合适的溶剂包括低级醇,例如甲醇、乙醇、异丙醇或叔丁醇、甲苯、醚如***或四氢呋喃、或上面溶剂的混合物。优选的溶剂是异丙醇和甲苯的混合物。
式Ⅰ或Ⅰa化合物到Ziprasidone的转化是按照在美国专利4,831,031、5,206,366或5,359,068中叙述的方法,它们分别公布于1989.5.16、1993.4.27和1994.10.25。
图式2涉及根据公布于1989.5.16的美国专利4,831,031中叙述的方法从式Ⅰ或Ⅰa的化合物制备Ziprasidone。特别地,一种式Ⅰ或Ⅰa的化合物与一种式Ⅲ(其中Hal是氟、氯、溴或碘)的化合物的反应。这一偶合反应通常在极性溶剂如低级醇,例如乙醇、二甲基甲酰胺或甲基异丁基酮并在弱碱如叔胺碱,例如三乙胺或二异丙基乙胺的存在下进行。优选反应进一步在催化量的碘化钠和一种氢氯化物中和剂如碳酸钠的存在下进行。反应优选在所用溶剂的回流温度下进行。
另一方面,流程图2还涉及通过公布于1993.4.27的美国专利5,206,366中的方法从式Ⅰ或Ⅰa化合物到Ziprasidone的转化。特别地,一种式Ⅰ或Ⅰa的化合物与一种式Ⅲ(其中Hal是氟、氯、溴或碘)的化合物反应。这种偶合反应在回流的水中有氢卤酸中和剂下进行。
另一方面,式Ⅰ的化合物可通过公布于1994.10.25的美国专利5,359,068中叙述的方法转化成Ziprasidone。
特别地,式Ⅰ的化合物可与一式的化合物在(C1-C6)的链烷酸存在下反应形成式Ⅸ的化合物。然后式Ⅸ的化合物可用一还原剂处理形成式Ⅹ的化合物。然后式Ⅹ的化合物用式R2-CH2-CO2R3(其中R2是CO2R3或CN而R3是(C1-C6)的烷基)处理形成一式Ⅺ的化合物,其中R2是CN或CO2R3而R3是(C1-C6)的烷基。
然后式Ⅺ的化合物可用一酸在升高了的温度下处理形成其中R2和R3都是氢的式Ⅺ的化合物。
然后式Ⅺ的化合物可用(C1-C6)的链烷醇在一酸性的酯化催化剂存在下处理形成其中R2是氢而R3是(C1-C6)的烷基的式Ⅺ的化合物。
然后该式Ⅺ的化合物,其中R2是氢、CN或CO2R3而R3是氢或(C1-C6)的烷基,可用一还原剂处理,但须当R2是CN或CO2R3而R3是(C1-C6)的烷基时,还原产物用一酸加热形成Ziprasidone。
将式Ⅰ的化合物转化成Zipriasidone的反应步骤的具体细节可在公布于1994.10.25的美国专利5,359,068中找到。
Ziprasidone(半水合物或一水合物)可如在上述的美国专利号4,831,031或5,312,925(分别为半水合物和一水合物)中叙述的作为神经安定剂给药。对一受治疗的人的给药可单独或优选与药物可接受的载体或稀释剂组合成一药物组合物,按照标准的药物操作规程给药。Ziprasidone(半水合物或一水合物)可口服或不经胃肠包括静脉内或肌内给药。合适的药物载体包括固体稀释剂或填充物,以及无菌水溶液和各种有机溶剂。然后药物组合物可容易地以各种剂型。例如片剂、粉剂、锭剂、糖浆、和注射液给药。这些药物组合物,如果需要,可含另外的成分如调味剂、粘合剂和赋形剂。因此,对口服给药来说,含各种赋形剂(如柠檬酸钠、碳酸钙和磷酸钙)的片剂可与各种崩解剂(如淀粉、藻酸和某些复杂的硅酸盐)连同粘合剂(如聚乙烯吡咯烷酮、蔗糖、明胶和***胶属)一起使用。另外,润滑剂如硬脂酸镁、月桂基硫酸钠和滑石经常是对制片目的有用的。相似类型的固体组合物还可用作在软或硬的填充的明胶胶囊中的填充物。对此优选的原料包括乳糖或奶糖以及高分子量的聚乙二醇。当想用水悬浮液或酏剂口服给药时,其中基本的活性成分可与各种调味用甜料或调味剂、着色剂和染料以及,如果需要,乳化或悬浮剂、连同稀释剂如水、乙醇、丙二醇、甘油或其组合联合使用。
对不经胃肠给药,可使用一种在芝麻或花生油、含水丙二醇、或在无菌水溶液中的Ziprasidone(半水合物或一水合物)的溶液或悬浮液。这种水溶液如果需要应是适当缓冲的,而且液体稀释剂首先对充足的盐水或葡萄糖是等渗的。这些特别的水溶液尤其适合于静脉内的、肌肉的、皮下的和腹膜内的给药。所用的无菌水介质都是通过对那些在本领域中的技术人员熟知的标准技术易得的。
Ziprasidone(半水合物或一水合物)的有效剂量取决于预期的给药途径和其它因素如通常熟知的受治疗者的年龄和重量。
下面的实施例阐述本发明的中间体的制备和方法。市售试剂可不经进一步纯化而使用。熔点未校正。NMR数据以百万分之一出示(δ)并以样品溶剂的氘锁信号(deuterium lock signal)做参比。除非另外说明,所有质谱使用电子碰撞(EI,70ev)条件测定。除非另外指明,色谱是指用32-63μm硅胶进行并在氮气压(闪式色谱)条件下实行的柱色谱。高压液相色谱(HPLC)是在一LDC分析用constaMetric3200HPLC(Thermo Seperation Products Co.)上进行的。HPLC分析使用一ZorbaxC8,60,3.9×150mm的柱(Mac-ModAnalytical,Inc.,Chadds Ford,PA 19317),流动相:40%乙腈,45%0.05M的一碱价的磷酸钾(KH2PO4)用氢氧化钾(KOH)调至pH=6.0,15%甲醇;流速1ml/分钟;检测器:UV229nm;注射器:10μl;样品在流动相中制备(0.05mg/ml)。室温是指20~25℃。
实施例1
3-(1-哌嗪基)-1,2-苯并异噻唑盐酸盐
方法A将二(2-氰基苯基)二硫化物(20.0g,74.5mmol)、无水哌嗪(64.2g,745mmol)、二甲亚砜(12.8g,164mmol)和异丙醇(24ml)加入一装有机械搅拌器、温度计,顶端装有氮气入口的冷凝管和一导至漂白涤气器连接管的500ml的圆底烧瓶中。在烧瓶用氮气驱气后,使反应剂熔解(在大约80℃时),然后加热至回流(110-126℃)。回流24小时后,对淡红色溶液取样进行薄层色谱检验(用二氯甲烷/异丙醇/三乙胺洗脱,15∶5∶1),显示反应完成。溶液冷至85-90℃,此时加水(130ml)。产生的淤浆冷至30-35℃。然后反应混合物在减压下浓缩(bp=50-60℃,在110mm时)以除出大约30ml馏出液。馏出液漂白处理以破坏甲硫醚(DMS)。对检测ppm水平的甲硫醚有选择性的Drager试管(Dragerweck Ag Lubeck,Germany)显示反应的液面上空间的蒸汽含低于1ppm的残余DMS。一粗反应混合物的样品经HPLC分析。粗反应混合物含3-(1-哌嗪基)-1,2-苯并异噻唑(80%)、3.3′-(1,4-哌嗪基)-二-1,2-苯并异噻唑(4.6%)、和2-(1-哌嗪基)吡嗪(4%)。在加入异丙醇(28ml)和水(71ml)后,将淤浆冷至30℃,粒化0.5小时,然后经硅藻土,例如Celite过滤以除去3,3′-(1,4-哌嗪基)-二-1,2-苯并异噻唑。滤饼用56ml的异丙醇/水(1∶1)溶液洗涤。加甲苯(170ml)至温的(32℃)滤液中,然后用新鲜的甲苯(100ml)洗涤分离了的水层。合并的甲苯层用水(100ml)洗涤,然后用脱色碳、例如DARKO KB-B(2g)处理。Celite饼用甲苯(60ml)漂洗,合并的洗涤液和滤液在减压下浓缩至90ml。向浓缩物中加入异丙醇(220ml)并使淡黄色的溶液冷至20℃。溶液的pH用9.8ml浓盐酸慢慢调至3.5-4.0。产生的淤浆冷至0-5℃,粒化1小时,然后过滤。产物饼用冷的异丙醇(80ml)洗涤,然后于40℃真空干燥24小时。以77.6%产率(98.5%HPLC纯度)分离得到一淡黄色固体的标题化合物(43.2g)。固体的光谱与物理性质与一标准样的完全相同(当心:化合物是强刺激物)。1HNMR(D2O):δ7.80(m,2H),7.49(m,1H),7.35(m,1H),3.58(m,4H)和3.42(m,4H)。
13CNMR(二甲亚砜):δ162.72,152.10,128.15,127.09,124.63,124.12,121.21,48.48和42.49。
实施例2
3-(1-哌嗪基)-1,2-苯并异噻唑·盐酸盐
二(2-氰基苯基)二硫化物(5.00g,18.6mmol)、无水哌嗪(8.02g,93.2mmol)、和异丙醇(5ml)一起在氮气下加热至回流(115℃)。黄色溶液回流(110-115℃)加热23小时,然后冷至95℃。加水(30ml),产生的悬浮液冷至25℃并过滤。滤饼用12ml水/异丙醇溶液(2∶1)洗涤。然后加甲苯(50ml)至合并的洗涤液和滤液中。甲苯层分离并用另外的甲苯(25ml)萃取水层。合并的甲苯层用水(20ml)洗涤,用活性碳(DARCO KB-B)(0.5g)处理,过滤,然后在减压下浓缩(42℃,在700mmHg)至12ml。向浓缩物中加异丙醇(30ml),然后用浓盐酸调pH至4.4。产生的淤浆冷至0~5℃,粒化1小时,然后过滤。产物饼用冷的异丙醇(10ml)洗涤并用于42℃真空干燥得3.22g(34%的总产率)的3-(1-哌嗪基)-1,2-苯并异噻唑。在薄层色谱上产物是单一点。
将水层pH用浓盐酸调至4.0,然后用二氯甲烷(40ml)萃取。二氯甲烷溶液在减压下浓缩至一油状物,然后将其溶于甲醇(19ml)中。溶液在冰浴中冷却并在搅拌下加10%过氧化氢水溶液(7ml)。搅拌10分钟后,薄层色谱显示反应完全。加水(12ml)并使淤浆粒化1.5小时。产物过滤并在40℃真空干燥回收1.64g(33%回收率)的二(2-氰基苯基)二硫化物用于循环。
实施例3
3-(1-哌嗪基)-1,2-苯并异噻唑·盐酸盐
无水哌嗪(49.4g,0.57mol)和叔丁醇(10ml)加至一干燥的装有一机械搅拌器、温度计、顶端装一氮气入口的冷凝管、和恒压滴液漏斗的300ml的圆底烧瓶中。在烧瓶用氮气驱气后,在油浴中加热至100℃。将3-氮-1,2-苯并异噻唑(19.45g,0.11mol)在叔丁醇(10ml)中的溶液加至滴液漏斗中,然后历时20分钟慢慢加至反应烧瓶中以调节放热反应(112-118℃)。在刚滴加完后,将黄色溶液加热至回流(121℃),然后保持回流24小时。薄层色谱显示反应完全。反应混合物冷至85℃并加水120ml。过滤不清晰的溶液并用60ml叔丁醇/水(1∶1)的溶液漂洗滤饼。用50%的苛性水溶液将合并的滤液和洗涤液的pH调至12.2。水溶液用甲苯(200ml)萃取,分离各层,并用新鲜的甲苯(100ml)萃取水层。合并的甲苯层用水(75ml)洗涤,然后甲苯溶液在48℃真空浓缩至90ml。向浓缩物中加异丙醇(210ml),然后用7.6ml浓盐酸慢慢调pH至3.8。产生的淤浆冷至0℃,粒化45分钟,然后过滤。滤饼用冷的异丙醇(50ml)洗涤,然后在40℃真空干燥得23.59g(80%产率)的3-(1-哌嗪基)-1,2-苯并异噻唑盐酸盐的灰白色固体。
实施例4
3-(1-哌嗪基)-1,2-苯并异噻唑
3(2-氰基苯硫基)-1,2-苯并异噻唑(0.25g,0.93mmol)、无水哌嗪(0.80,9.32mmol)、和异丙醇(0.25ml)加入一装有磁搅拌子、顶端装氮气入口的回流冷凝管、和温度计的6ml的圆底烧瓶中。烧瓶用氮气驱气,然后浸入120℃的油浴中得一黄色的回流的溶液。在116-120℃加热25小时后,将淡红色的溶液冷至25℃并加5ml甲醇。薄层色谱(二氯甲烷/异丙醇/三乙胺,15∶5∶1)显示反应基本完全。粗反应溶液经高压液相色谱分析显示生成70%产率的3-(1-哌嗪基)-1,2-苯并异噻唑。
实施例5
3-(1-哌嗪基)-1,2-苯并异噻唑
无水哌嗪(17.2g,0.20ml)和异丙醇(3.0ml)装入一装有一机械搅拌器、温度计、顶端装有一氮气入口的冷凝管、和一滴液漏斗的圆底烧瓶中。烧瓶在驱气后保持在氮气氛下,混合物加热至90℃得一溶液。在1小时内慢慢将1-(2-氰基苯硫基)哌嗪(4.38g,20.0mmol)在异丙醇(2.0ml)中的溶液加至温的哌嗪溶液中。在滴加完后,将溶液加热至回流(118℃)24小时。淡红色的溶液冷至室温,然后经HPLC分析。经HPLC分析生成55%产率的3-(1-哌嗪基)-1,2-苯并异噻唑。
实施例6
3-(2-氰基苯硫基)-1,2-苯并异噻唑
方法A
将二(2-氰基苯基)二硫化物(1.25g,4.66mmol)、无水哌嗪(4.01g,46.6mmol)、和二甲亚砜(0.80g,10.3mmol)在15ml的四氢呋喃中的溶液,加入一装有磁搅拌子、温度计、和顶端装有一氮气入口的冷凝管的50ml的圆底烧瓶中。在烧瓶用氮气驱气后、混合物回流(75℃)加热25小时。反应混合物冷至25℃,并在减压下除去四氢呋喃。产生的固体溶入40ml的二氯甲烷/水(1∶1)的混合物中,分离各层,并用水(20ml)洗涤有机层。蒸发二氯甲烷溶液得一粗的固体(0.85g),它从异丙醇(17ml)中结晶得淡黄色晶体。经过滤,产物在40℃真空干燥得0.39g(31%产率)的3-(2-氰基苯硫基)-1,2-苯并异噻唑。熔点115.5-117℃。1HNMR(CDCl3):δ8.03(m,1H),7.92(m,1H),7.77(m,1H),7.70(m,1H),7.57(m,2H),and7.48(m,2H).13C NMR(CDCl3):δ154.99,152.30,134.83,134.56,134.06,133.24,129.07,128.51,125.33,123.29,120.13,117.13,和116.95.对C14H8N2S2的分析计算值:C,62.66;H,3.00;N,10.44;S,23.90.
测定值:C,62.43;H,3.01;N,10.68;S,24.05.为了进一步证实结构还获得了一种X-射线晶体结构。
实施例7
3-(2-氰基苯硫基)-1,2-苯并异噻唑
方法B
二(2-氰基苯基)二硫化物(0.40g,1.48mmol)和2-巯基苄腈(0.20g,1.48mmol)合并于2ml的异丙醇中,并在氮气氛(N2)下回流(90℃)加热25小时。经HPLC分析生成69%产率的3-(2-氰基苯硫基)-1,2-苯并异噻唑。
实施例8
1-(2-氰基苯硫基)哌嗪
无水哌嗪(22.5g,261mmol)和四氢呋喃(100ml)在氮气氛下合并,然后加热至60-65℃。将3-氯-1,2-苯并异噻唑(10.0g,59.0mmol)历时1小时慢慢加至温的哌嗪溶液中,然后将产生的淡红色溶液在65℃加热17小时。薄层色谱(乙酸乙酯/己烷/三乙胺,10∶10∶1)显示反应完全。混合物冷至室温然后过滤。在加入甲苯(100ml)后,溶液在减压下(40℃)浓缩至一半体积。用水(100ml)洗涤甲苯溶液,水层用新鲜甲苯(25ml)萃取。合并的甲苯层在减压下浓缩至约30ml。在冷却溶液至0-5℃之后,慢慢加己烷(50ml)。产生的晶体在0到5℃粒化1小时,过滤,滤饼用新鲜己烷(15ml)洗涤。在23℃干燥固体18小时后,分离到11.51g(89%产率)的黄色结晶固体(m.p=67-71℃)。粗的亚磺酰胺经NMR分析含大约5%的1,4-二(2-氰基苯硫基)哌嗪。标题亚磺酰胺在0到10℃贮存,以防止由于受热或在室温贮存慢慢转化成1,4-二(2-氰基苯硫基)哌嗪。1H NMR(CDCl3):δ7.63(m,1H),7.56(m,3H),7.21(m,1H),2.96(m,4H)和2.87(m,4H).13C NMR(CDCl3):δ142.69,133.55,132.67,128.14,126.69,116.80,110.24,57,34,和47.06.HRMS测定值:220.0878;C11H13N3S要求(FAB P+1):220.0908。
Claims (16)
1.一种式Ⅱa的化合物,其中R1是
4.根据权利要求3的一种方法,其中所述的哌嗪是以相对于式Ⅱ化合物的量的约2摩尔当量到约15摩尔当量存在。
5.根据权利要求4的一种方法,其中所述的哌嗪是以相对于式Ⅱ化合物的量约10摩尔当量存在。
6.根据权利要求5的一种方法,其中式Ⅱ化合物与哌嗪的反应是在一种哌嗪澄清剂存在下进行的。
7.根据权利要求6的一种方法,其中所述的哌嗪澄清剂是异丙醇、吡啶或叔丁醇。
8.根据权利要求7的一种方法,基中所述的哌嗪澄清剂是异丙醇。
10.根据权利要求9的一种方法,其中所述式Ⅱ化合物与哌嗪和一种硫醇氧化剂的反应是在一哌嗪澄清剂存在下进行的。
12.根据权利要求11的一种方法,其中所述的硫醇氧化剂是二甲亚砜、空气、铜(Ⅱ)盐、亚硫酸氢盐、焦亚硫酸盐或过氧化氢。
13.根据权利要求12的一种方法,其中所述的哌嗪澄清剂是异丙醇、吡啶或叔丁醇。
14.根据权利要求13的一种方法,其中所述的哌嗪澄清剂是异丙醇。
15.根据权利要求14的一种方法,其中所述的硫醇氧化剂是二甲亚砜。
16.根据权利要求15的一种方法,其中所述的硫醇氧化剂二甲亚砜的量是相对于式Ⅱ化合物2-4摩尔当量。
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