MXPA03005152A - Antogonista de cxcr3. - Google Patents

Antogonista de cxcr3.

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MXPA03005152A
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MX
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unsubstituted
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Zhu Liusheng
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Abstract

Se proporcionan compuestos, composiciones y metodos que son utiles para el tratamiento de condiciones y enfermedades inflamatorias e inmunologicas. En particular, la invencion ofrece compuestos que modulan la expresion y/o funcion de un receptor de quimiocina. Los metodos de la presente invencion son utiles para el tratamiento de enfermedades y trastornos inflamatorios y de la inmunoregulacion tales como esclerosis multiple, artritis reumatoide y diabetes de tipo I.

Description

i ANTAGONISTAS DE CXCR3 REFERENCIAS CRUZADAS A SOLICITUDES RELACIONADAS Esta solicitud reclama el beneficio de las solicitudes provisionales norteamericanas Nos. de serie 60/255,241, presentada el día 11 de Diciembre de 2000 y 60/296,499, presentada el dia 6 de Junio de 2001 cuyas divulgaciones se incorporan aquí por referencia. ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN Las quimiocinas son citocinas quimiotácticas liberadas por una amplia gama de células para atraer los macrófagos, células T, eosinófilos, basófilos y neutrófilos hacia sitios de inflamación (reseñado en Schall, Cytokine, 3:165-183 (1991), Schall, y colaboradores, Curr. Opin. Immunol., 6:865-873 (1994) y Murphy, Rev. Immun. , 12:593-633 (1994)). Además de estimular la quimiotaxis, otros cambios pueden ser inducidos selectivamente por las quimiocinas en las células que responden a ellas, incluyendo cambios en cuanto a la forma de la células, elevaciones pasajeras de la concentración de iones calcio libres intracelulares ([Caz+])i, exocitosis de gránulos, regulación ascendente de integrina, formación de lipidos bioactivos (por ejemplo, leucotrienos) y espasmos respiratorios, asociados con la activación de los leucocitos. Asimismo, las quimiocinas son desencadenadores tempranos de la respuesta inflamatoria, provocando una liberación de mediadores inflamatorios, quimiotaxis y extravasación hacia sitios de infección o inflamación. Existen cuatro clases de quimiocinas, CXC (ex) , CC(3), C (?) , y CX3C(5), según si las primeras dos cisternas están separadas por un solo aminoácido (C-X-C) , están adyacentes (C-C) , tienen un par de cisterna faltante (C) / o bien están separadas por tres aminoácidos (CXC3) . las a-quimiocinas, por ejemplo interleucinas-8 (IL-8), proteínas de actividad estimuladora del crecimiento de melanoma (MGSA) , y factor 1 derivado de células estromales (SDF-1) son quimiotácticas primariamente para neutrófilos y linfocitos, mientras que las ß-quimiocinas, por ejemplo RA TES, ???-?a, ???-?ß, proteína quimiotáctica de monocito-1 (MCP-1), MCP-2, MCP-3 y eotaxina son quimiotácticas para macrófagos, células T, eosinófilos y basófilos (Deng, y colaboradores, Nature, 381:661-666 (1996) ) . La C quimiocina linfotactina muestra especificidad para los linfocitos (Kelner, y colaboradores, Science, 266:1395-1399 (1994)) mientras que la quimiocina CX3C fractalcina muestra especificidad para linfocitos y monocitos (Bazan, y colaboradores, Nature, 385:640-644 (1997)). Las quimiocinas se unen a receptores específicos de la superficie de las células que pertenecen a la familia de proteínas de siete dominios de trans-membrana acopladas a proteína G (reseñado en Horuk, Trends Pharm. Sci., 15:159-165 (1994)) que se conocen como "receptores de quimiocinas". Al unir sus ligandos correspondientes, los receptores de quimiocina transducen una señal intracelular a través de la proteina G heterotriméricas asociada, lo que resulta en un incremento rápido de la concentración intracelular de calcio . Existen por lo menos doce receptores humanos de quimiocina que se unen o responden a las ß-quimiocinas con el siguiente patrón característico: CCRl (o "CKR-l" o bien "CC-CKR-1") ???-?a, ???-?ß, MCP-3, RANTES (Ben-Barruch, y colaboradores, J. Biol. Chem., 270:22123-22128 (1995); Neote, y colaboradores, Cell, 72:415-425 (1993)); CCR2A y CCR2B (o bien "CKR-2A"/"CKR-2A" o bien "CC-CKR-2A"/"CC-CKR2A") MCP-1, MCP-3, MCP-4; CCR3 (o bien wCKR-3" o bien MCC-CKR-3") eotaxina, RANTES, MCP; (Ponath, y colaboradores, J.Exp. Med. , 183:2437-2448 (1996)); CCR4 (o bien "CKR-4" o bien "CC-CKR-4") TARC, MDC (Imai, y colaboradores, J. Biol. Chem., 273:1764-1768 (1998)); CCR5 (o bien "CKR-5" o bien "CC-CKR-5") MIP-la, RANTES, MIP-?ß (Sansón, y colaboradores, Biochemistry, 35:3362-3367 (1996)); CCR6 MIP-3 alfa (Greaves, y colaboradores, J. Exp. Med. , 186:837-844 (1997)); CCR7 MIP-3 beta y 6-Cquina (Campbell, y colaboradores, J. Cell. Biol., 141:1053-1059 (1998)); CCR8 1-39, HHV8 vMIP-I, HHV-8 vMIP-II, MCV vMCC-I (Dairaghi, y colaboradores, J. Biol. Chem., 274: 21569-21574 (1999)); CCR9 TECK (Zaballos, y colaboradores, J. Immunol., 162:5671-5675 (1999)), D6 MIP-1 beta, RANTES, y MCP-3 (Nibbs, y colaboradores, J. Biol. Chem. 272.32078-32083 (1997)), y el antigeno de grupo sanguíneo Duffy RANTES (Chaudhun, y colaboradores, J. Biol. Chem. , 269:7835-7838 (1994) ) . Los receptores de quimiocina tales como CCR1, CCR2, CCR2A, CCR2B, CCR3, CCR4, CCR5, CCR6, CCR7, CCR8, CCR9, CXCRl, CXCR2, CXCR3, CXCR4, CXCR5, CX3CR1 y XCR1 han sido implicados como mediadores importantes de trastornos y enfermedades de inflamación e inmunoregulación, incluyendo asma y enfermedades alérgicas, asi como patologías auto-inmunes tales como artritis reumatoide y aterosclerosis . El receptor de quimiocina CXCR3 es expresado primariamente en linfocitos T, y su actividad funcional puede ser medida por la elevación citosólica de calcio o quimiotaxis. El receptor fue previamente conocido como GRPR9 o CKR-L2. Su ubicación cromosómica es inhabitual entre los receptores de quimiocinas porque se localiza en Xql3. Ligandos que han sido identificados que son selectivos y de alta afinidad son las quimiocinas de CXC, IP10, MIG e ITAC. La expresión altamente selectiva de CXCR3 hace que sea un objetivo ideal para intervención con el objeto de interrumpir un tráfico inapropiado de células T. Las indicaciones clínicas para dicha intervención se encuentran en enfermedades auto-inmunes mediadas por las células T tales como esclerosis múltiple, artritis reumatoide y diabetes de tipo 1. Una infiltración inapropiada de células T ocurre también en psoriasis y otras condiciones patogénicas de inflamación de la piel, aún cuando las enfermedades pueden no ser verdaderos trastornos auto-inmunes. En cuanto a este aspecto, la regulación ascendente de la expresión IP-10 en queratinocitos es una característica común en las inmunopatologias cutáneas. La inhibición de CXCR3 puede ser benéfica para reducir el rechazo en transplante de órganos. Una expresión ectópica de CXCR3 en ciertos tumores, especialmente subconjuntos de malignidades de células B indica que inhibidores selectivos de CXCR3 serán valiosos en inmunoterapia tumoral, particularmente para atenuar las metástasis . Tomando en cuenta la importancia clínica de CXCR3, la identificación de compuestos que modulan la función de CXCR3 representa una perspectiva atractiva en el desarrollo de nuevos agentes terapéuticos. Tales compuestos se proporcionan aquí . COMPENDIO DE LA INVENCIÓN La presente invención ofrece compuestos que son útiles en el tratamiento o prevención de ciertos trastornos y enfermedades de tipo inflamatorio y de la inmunoregulación, incluyendo asma y enfermedades alérgicas, así como patologías auto-inmunes, tales como artritis reumatoide y aterosclerosis. Los compuestos proporcionados aquí tienen la fórmula general (I): I en donde X representa un enlace, -C(0)-, -C (R5) (R6) -, -C(R5)=, -S(0)-, -S(0)2~ o bien -N=; Z representa un enlace -N=, -0-, -S-, -N (R1 ' ) - o bien -C(R')=, a condición que X y Z no sean ambos un enlace; L representa un enlace, C (O) -alquileno (Ci_-C8) , alquileno (Ci-C8) o bien heteroalquileno (C2-C8) ; Q representa un enlace, alquileno (Ci-Cs) i heteroalquileno (C2-C8), -C(0)-, -0C(0)-, N(Rs)C(0)-, -CH2C0-, -CH2S0- o bien CHZS02-/ y opcionalmente L y Q pueden estar unidos juntos para formar un grupo heterociclico de 5 ó 6 miembros que tiene de 1 a 3 heteroátomos . Los símbolos R1 y R~, independientemente, representan H, alquilo (Ci-C8) / eteroalquilo (C2-C8) , arilo o heteroarilo, o bien opcionalmente se combina para formar un anillo de 3 a 8 miembros que tiene de 0 a 2 heteroátomos como vértices de anillo, y opcionalmente R2 y L pueden estar unidos juntos para formar un grupo heterociclico de 5 ó 6 miembros que tiene de 1 a 4 heteroátomos. El símbolo R3 representa hidroxi, alcoxi (Ci-C8) , amino, álquilamino {CL-CS) , dialquilamino (Cx-Cs) / heteroalquilo (C2-C8 ) , heterociclilo (C3-Cg) , acilamino (C1-C9) , amidino, guanidino, ureido, ciano, heteroarilo, -CO RR10 o bien -CO2R11- El símbolo R4 representa alquilo (CL-C20) , heteroalquilo (C2-C20) / heteroarilo, arilo, heteroarilalquilo (Ci-Ce) , heteroarilheteroalquilo (C2-C6) y arilalquilo (d-Ce) o bien arilheteroalquilo (C2-C6) . Los símbolos R5 y R6, independientemente entre ellos, representan H, alquilo (Ci-Ce) , heteroalquilo (C2-Cs) / heteroarilo o arilo o bien opcionalmente R5 y R6 se combinan para formar un anillo de 3 a 7 miembros. Los símbolos R7 y RB, independientemente entre ellos, representan H, alquilo (Cx-C8) , heteroalquilo (C2-C8) ¡ heteroarilo o arilo. Los símbolos R9, R10 y R11, cada uno independientemente, representan H, alquilo (Ci-C8) , heteroalquilo (C2-Ce) , heteroarilo, arilo, heteroarilalquilo (QL-C6) , heteroarilheteroalquilo (C2-C8) , arilalquilo (Ca-C8) o bien arilheteroalquilo (C2-C8) - Pasando ahora a los vértices de anillo, Y1, Y2, Y3 y Y4, los símbolos Y1 y Y2, independientemente entre ellos, representan -C(R12)=, -N=, -O-, -S-, o bien -N(R13)-. El símbolo Y3 representa N o C en donde el átomo de carbono comparte un doble enlace ya sea con Z o bien con Y4; y Y4 representa -N(R14)-, -C(R1 }=, -N= o bien -N (R14) -C (R15) (R16) - . En los grupos antes mencionados, el símbolo R12 representa H, halógeno, hidroxi, amino, alquilamino, dialquilamino, alquilo (Ci-CB) heteroalquilo (C2-C8} , heteroarilo y arilo, o bien opcionalmente, cuando Y1 y Y2 son ambos -C(R12)=, los dos grupos R12 pueden ser combinado para formar un anillo cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo o heteroarilo de 5 a 6 miembros sustituido o insustituido; o bien, opcionalmente, cuando Y1 es -C(R12)= y X es -C(R5)= o bien -C(R5) (R6)-, R12 y R5 pueden combinarse para formar un anillo cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo o heteroarilo de 5 a 6 miembros sustituido o insustituido. Además, el símbolo R13 representa H, alquilo (Ci-Cs) , heteroalquilo (C2-C8) / heteroarilo, arilo, heteroarilalquilo (Ci-Ce) / heteroarilheteroalquilo (C2_C8) , arilalquilo (Ci-C8) o bien heteroarilalquilo (C2-C8) - El símbolo R14 representa alquilo (Ci-Ce) , heteroalquilo (C2-C8) , arilalquilo (Ci-C8) , arilheteroalquilo (C2-C8) , heteroarilalquilo (Ci-C8) , heteroarilheteroalquilo (C2-C8) , heteroarilo y arilo; R15 y R16 son, independientemente entre ellos, seleccionados H, alquilo (Ca-C8) , y heteroalquilo (C2-C8) ; y R17 se selecciona entre H, alquilo (Ci-C8) , heteroalquilo (C2-C8) , heteroarilo, arilo, heteroarilalquilo (Ci-C6) , heteroarilheteroalquilo (C2-C8) , arilalquilo (Ci-C8) y arilheteroalquilo (C2-C8) , o bien, opcionalmente cuando Y2 es -C(R12)= o bien -N(R13)-, R17 puede combinarse con R12 o R13 para formar un anillo cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo o heteroarilo de 5 a 6 miembros, sustituido o insustituido; a condición que cuando el sistema de anillo que contiene Y3 es un sistema de anillo de quinazolinona o quinolinona, y R-Q- es alquilo {C5-C15) , sustituido o insustituido, entonces R3-L- es otro que alquileno (C2-C8) sustituido o insustituido o un heteroalquileno (C2-C8) sustituido o insustituido unido a -NR'R", en donde R' y R" se seleccionan, independientemente entre ellos dentro del grupo que consiste de hidrógeno y alquilo (Ci-Cs) , o bien opcionalmente se combinan con el átomo de nitrógeno al cual están unidos para formar un anillo de 5, 6 o 7 miembros. A menos que se indique lo contrario, los compuestos proporcionados en la fórmula anterior incluyen sales farmacéuticamente aceptables y profármacos farmacéuticamente aceptables de los mismos. La presente invención proporciona también composiciones farmacéuticas que comprenden un compuesto de la fórmula I y un excipiente o vehículo farmacéuticamente aceptable. La presente invención proporciona además métodos para el tratamiento o la prevención de una condición o de un trastorno inflamatorio o inmunológico, que comprende la administración a un sujeto que requiere de dicho tratamiento o de dicha prevención de una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de la fórmula I . La presente invención proporción también métodos para el tratamiento o la prevención de una condición o trastorno mediado por el receptor de quimiocina CXCR3, que comprende la administración a un sujeto que requiere de dicho tratamiento o prevención de una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de la fórmula I. La presente invención proporciona también métodos para la modulación de CXCR3, que comprende la puesta en contacto de una célula con un compuesto de la fórmula I. La presente invención proporciona además métodos para la modulación de CXCR3, que comprende la puesta en contacto de una proteina de CXCR3 con un compuesto de la fórmula I . BREVE DESCRIPCIÓN DE LOS DIBUJOS La figura 1 ilustra un esquema general de síntesis para quinazolinonas sustituidas racémicas de la presente invención. La figura 2 ilustra la síntesis genérica de quinolinas sustituidas de la invención. La figura 3 ilustra la síntesis genérica de naftálenos sustituidos de la invención. La figura 4 ilustra la síntesis genérica de quinazolinonas sustituidas enantioméricamente enriquecidas y 8-aza-quinolinonas de la invención. La figura 5 ilustra la síntesis genérica de bencimidazoles sustituidos de la invención. La figura 6 ilustra la síntesis de dos tlazoles sustituidos regioisoméricos de la invención. La figura 7 ilustra la síntesis genérica de benzotiofenos sustituidos de la invención.
La figura 8 ilustra la síntesis genérica de imidazoles sustituidos de la invención. La figura 9 ilustra la síntesis genérica de triazolinonas sustituidas de la invención. La figura 10 ilustra la síntesis genérica de purina-6-onas sustituidas de la invención. La figura 11 ilustra la síntesis genérica de quinazolinonas sustituidas regioisoméricas de la invención (véase figura 1) . La figura 12 ilustra estructuras ejemplares para ciertos compuestos de la invención. La figura 13 ilustra una síntesis representativa de 8-aza-quinolinonas de la invención. Las figuras 14-18 ilustran vías sintéticas para compuestos ejemplares de la invención. La figura 19 proporciona una tabla que muestra la actividad antagonista de CXCR3 para compuestos ejemplares de la invención. DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN Definiciones El término "alquilo" en sí o bien como parte de otro sustituyente se refiere, a menos que se indique lo contrario, a un radical hidrocarburo cíclico, recto o de cadena ramificada, o bien combinación de los mismos, que puede estar totalmente saturado, monoinsaturado o poliinsaturado y puede incluir radicales divalentes y multivalentes que tienen el número de átomos de carbono designados (es decir, CI-QLO significa de 1 a 10 átomos de carbono) . Ejemplos de radicales hidrocarburo saturados incluyen grupos tales como metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, t-butilo, isobutilo, sec-butilo, ciclohexilo, (ciclohexil) metilo, ciclopropilmetilo, homólogos e isómeros por ejemplo de n-pentilo, n-hexilo, n-heptilo, n-octilo y similares. Un grupo alquilo insaturado es un grupo que tiene uno o varios enlaces dobles o enlaces triples. Ejemplos de grupos alquilo insaturados incluyen vinilo, 2-propenilo, crotilo, 2-isopentilo, ' 2- (butadienilo) , 2, 4-pentadienilo, 3- (1,4-pentadienilo) , etinilo, 1- y 3-propinilo, 3-butinilo y los homólogos superiores e isómeros. El término "alquileno" en si o bien como parte de otro sustituyente se refiere a un radical divalente derivado de un alcano, de conformidad con lo ejemplificado por -CH2CH2CH2CH2-, e incluye además los grupos descritos abajo como "heteroalquileno". Típicamente, un grupo alquilo (o bien alquileno) tendrá de 1 a 24 átomos de carbono, prefiriéndose n la presente invención los grupos que tienen 10 o menos átomos de carbono. Un "alquilo inferior" o alquileno inferior" es un grupo alquilo o alquileno de cadena más corta, que tiene generalmente ocho o menos átomos de carbono o más . Los términos "alcoxi", "alquilamino" y "alquiltio" (o bien tioalcoxi) se utilizan en su sentido convencional y se refieren a los grupos alquilo unidos al resto de la molécula a través de un átomo de oxigeno, un grupo amino o un átomo de azufre, respectivamente. De manera similar, el término dialquilamino se refiere a un grupo amino que tiene dos grupos alquilo unidos, que pueden ser iguales o diferentes. El término "heteroalquilo" en si o en combinación con otro término, a menos que se indique lo contrario, se refiere a un radical hidrocarburo recto estable o de cadena ramificada o cíclico o combinación de los mismos, que consiste del número indicado de átomos de carbono y de uno a 3 heteroátomos seleccionados dentro del grupo que consiste de 0, N, Si y S, y en donde los átomos de nitrógeno y azufre pueden opcionalmente estar oxidados y el heteroátomo de nitrógeno puede opcionalmente ser cuaternizado. El (los) heteroátomo (s) O, N y S pueden colocarse en cualquier posición interna del grupo heteroalquilo. El heteroátomo Si puede estar colocado en cualquier posición del grupo heteroalquilo, incluyendo la posición en la cual el grupo alquilo está unido al resto de la molécula. Ejemplos incluyen -CH2-CH2-0-CH3-, -CH2-CH2-NH-CH3, -CH2-CH2-N(CH3) -CH3, -CH2-S-CH2-CH3, -CH2-CH2-S (O) -CH3, -CH2-CH2-S (O) 2-CH3, -CH=CH-0-CH3, -Si (CH3) 3, -C¾-CH=N-OCH3, y -CH=CH-N (CH3) -CH3. Hasta dos heteroátomos pueden ser consecutivos, por ejemplo, -CH2-NH-0CH3 y -C¾-0-Si (CH3) 3. Cuando se utiliza un sufijo como por ejemplo (C2-C8) para referirse a un grupo heteroalquilo, el número de átomos de carbono (2-8, en este ejemplo) incluye también los heteroátomos . Por ejemplo, un grupo heteroalquilo C2 incluye, por ejemplo, -CH2OH (un átomo de carbono y un heteroátomo reemplazando a un átomo de carbono) y -CH2SH. El término, "heteroalquileno" per se o bien como parte de otro sustituyente se refiere a un radical divalente derivado de heteroalquilo, de conformidad con lo ejemplificado por -CH2- CH2-S-CH2CH2- y -CH2-S-CH2-CH2-NH-CH2- . Para grupos heteroalquileno, los heteroátomos pueden ocupar también cualquier extremo de cadena o ambos extremos de cadena (por ejemplo, alquilenoxi, alquilendioxi, alquilenamino, alquilendiamino y similares) . Además, en el caso de grupos de enlace alquileno y heteroalquileno, no se implica ninguna orientación del grupo de enlace. ' Los términos cicloalquilo" y '"heterocicloalquilo", en sí o en combinación con otros términos, representa, a menos que se indique lo contrario, versiones cíclicas de "alquilo" y "heteroalquilo", respectivamente. Además, en el caso de heterocicloalquilo, un heteroátomo puede ocupar la posición en la cual el heterociclo está unido al resto de la molécula. Ejemplos de cicloalquilo incluye ciclopentilo, ciclohexilo, 1-ciclohexenilo, 3-ciclohexenilo, cicloheptilo y similares. Ejemplos de heterocicloalquilo incluyen 1- (1,2, 5,6- tetrahidropiridilo) , 1-piperidinilo, 2-piperidinilo, 3-piperidinilo, 4-morfolinilo, 3-morfolinilo, tetrahidrofuran- 2-ilo, tetrahidrofuran-3-ilo, tetrahidrotien-2-ilo, tetrahidrotien-3-ilo, l-piperazinilo, 2-piperazinilo y similares . Los términos "halo" o "halógeno", en si o bien como parte de otro sustituyente, significa, a menos que se indique lo contrario, un átomo de flúor, cloro, bromo o yodo. Además, términos tales como "haloalquilo", incluyen monohaloalquilo y polihaloalquilo. Por ejemplo, el término "haloalquilo (C1-C4) " incluye trifluorometilo, 2, 2, 2-trifluoroetilo, 4-clorobutilo, 3-bromopropilo, y similares. El término "arilo" significa a menos que se indique lo contrario, un sustituyente de hidrocarburo poliinsaturado, típicamente aromático, que puede ser un anillo único o múltiples anillos (hasta tres anillos) fusionados juntos o unidos covalentemente. El término "heteroarilo" se refiere a grupos arilo (o bien anillos) que contienen de cero a cuatro heteroátomos seleccionados dentro del grupo que consiste de N, O y S, en donde los átomos de nitrógeno y azufre están opcionalmente oxidados, y el (los) átomo (s) de nitrógeno están opcionalmente cuaternxzados. Un grupo heteroarxlo puede estar unido al resto de la molécula a través de un heteroátomo. Ejemplos no limitativos de grupos arilo y heteroarxlo incluyen fenilo, 1-naftilo, 2-naftilo, 4-bifenilo, 1-pirrolilo, 2-pirrolilo, 3-pirrolilo, 3-pirazolilo, 2-imidazolilo, 4-imidazolilO/ pirazinilo, 2-oxazolilo, 4-oxazolilo, 2-fenil-4-oxazolilo, 5-oxazolilo, 3-isoxazolilo, 4-isoxazolilo, 5-isoxazolilo, 2-tiazolilo, 4-tiazolilo, 5-tiazolilo, 2-furilo, 3-furilo, 2-tienilo, 3-tienilo, 2-piridilo, 3-piridilo, 4-piridilo, 2-pirimidilo, 4-pirimidilo, 5-benzotiazolilo, purinilo, 2-bencinmidazolilo, 5-indolilo, 1-isoquinolilo, 5-isoquinolilo, 2-quinoxalinilo, 5-quinoxalinilo, 3-quinolilo, y 6-quinolilo. Sustituyentes para cada uno de los sistemas de anillo arilo y heteroarilo mencionados arriba se seleccionan dentro del grupo de sustituyentes aceptables descritos abajo. Para mayor brevedad, el término "arilo" cuando se utiliza en combinación con otros términos (por ejemplo, ariloxi, ariltioxi, arilalquilo) incluye tanto anillos arilo como heteroarilo de conformidad con lo definido arriba. Asi, el término "arilalquilo" incluye los radicales en los cuales un grupo arilo está unido a un grupo alquilo (por ejemplo, bencilo, fenetilo, piridilmetilo y similares) incluyendo los grupos alquilo en donde un átomo de carbono (por ejemplo un grupo metileno) ha sido reemplazado por ejemplo por un átomo de oxigeno (por ejemplo, fenoximetilo, 2-piridiloximetilo, 3- (1-naftiloxi) propilo, y similares. Cada uno de los términos antes mencionados (por ejemplo, ""alquilo", "heteroalquilo", "arilo" y "heteroarilo") incluyen tanto las formas sustituidas como las formas no sustituidas del radical indicado. Sustituyentes preferidos para cada tipo de radicales se proporcionan abajo. Sustituyentes para los radicales alquilo y heteroalquilo (incluyendo los grupos frecuentemente referidos como alquileno, alquenilo, heteroalquilenO/ heteroalquenilo, alquinilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, cicloalquenilo, y heterocicloalquenilo) pueden ser varios grupos seleccionados entre: -OR' , =0, =NRf , =N-0R , -NR'R", -SR' , -halógeno, -SiR'R"R"', -0C(0)R', -C(0)R', -C02Rf , -CONR'R", -0C(0)NR'R", -MRffC(0)R', -NR' -C (0)NR"R"' , -NR"C(0)2R', -NH- , -S(0)R' , -S(0)2R', -S (0) 2 ' R", -CN y -NO2 en un número dentro de un rango de cero a (2 m'+l) , en donde mf es el número total de átomos de carbono en dicho radical. R' , R" y R"' , cada uno independientemente, se refieren a H, alquilo (Ci-C8) insustituido y heteroalquilo, arilo insustituido, arilo sustituido con 1-halógenos, grupos alcoxi o tioalcoxi, o bien grupos arilalquilo (C1-C4) . Cuando R' y R" están unidos al mismo átomo de nitrógeno, pueden combinarse con el átomo de nitrógeno para formar un anillo de 5, 6 ó 7 miembros. Por ejemplo, -NR'R" incluye 1-pirrolidinilo y 4-morfolinilo . A partir de los comentarios anteriores, en cuanto a los sustituyentes, un experto en la materia entenderá que el término "alquilo" en su sentido más amplio incluye grupos tales como haloalquilo (por ejemplo, -CF3 y -CH2CF3) y acilo (por ejemplo, -C(0)CH3, -C(Q)CF3, -C (O) CH2OCH3/ y similares). De preferencia, los grupos alquilo tendrán de 0 a 3 sustituyentes, con mayor preferencia 0, 1 ó 2 sustituyentes, a menos que se especifique lo contrario. De manera similar, sustituyentes para los grupos arilo y heteroarilo son variados y se seleccionan entre: -halógeno, -OR', -0C(0)R', -NR'R", -SR' , -R' , -CN, -N02, -C02R' , -CO R'R", -C(0)R', -OC(0)NR'R", -NR"C (O) R' , -NR"C(0)2R', -NR' -C(0)NR"R'", -NH-C(NH2)=NH, -NR' C (NH2)=NH, - H-C (NH2) = R' , -S(0)R', -S(0)2R', -S (0)2NR'R", -N3, -CH(Ph)2, perfluoroalcoxi (C1-C4) y perfluoroalquilo (C1-C4) , en un número entre un rango de cero hasta el número total de valencias abiertas en el sistema de anillo aromático; y en donde Rr , R" y R"r se seleccionan, independientemente entre ellos, entre H, alquilo (Ci-Cs) y heteroarilo, arilo insustituido y heteroarilo insustituido, (arilo insustituido) -alquilo (C1-C4) y (arilo insustituido) oxi-alquilo (C1-C4) . Dos de los sustituyentes de átomos adyacentes del anillo de arilo o heteroarilo pueden opcionalmente estar reemplazados por un sustituyente de la fórmula -T-C (O) - (CH2) q-ü, en donde T y U son, independientemente -NH-, -O-, -C¾- o bien un enlace simple y q es un número entero de 0 a 2. Alternativamente, dos de los sustituyentes en átomos adyacentes del anillo de arilo o heteroarilo pueden ser reemplazados opcionalmente por un sustituyente de la fórmula -A- (CH2) r-B-, en donde A y B, independientemente entre ellos, representan -CH2-, -O-, -NH-, -S-, -S(0)-, -S(0)2-/ -S(0)2 R'- o bien un enlace simple y r es un número entero de 1 a 3. Uno de los enlaces simples del nuevo anillo formado de esta manera puede estar reemplazado opcionalmente por un enlace doble. Alternativamente, dos de los sustituyentes en átomos adyacentes del anillo de arilo o heteroarilo puede opcionalmente estar reemplazado por un sustituyente de la fórmula - (CH2) S-X- (C¾) t , en donde s y t son, independientemente entre ellos, números enteros de 0 a 3, y X es -0-, -NR'-, -S-, -S(0)-, -S(0)2-, o bien -S(0)2 R'-. El sustituyente R' en -NR' - y S (O) 2NR' - se selecciona entre hidrógeno o alquilo (Ci-C6) insustituido . Como se emplea aquí, el término "heteroátomo" se refiere a oxígeno (0) , nitrógeno (N) , azufre (S) y silicio (Si) . El término "sales farmacéuticamente aceptables se refiere a sales de los compuestos activos que se preparan con ácidos o bases relativamente no tóxicos, según los sustituyentes particulares encontrados en los compuestos descritos aquí . Cuando compuestos de la presente invención contienen funcionalidades relativamente ácidas, sales de adición de base pueden obtenerse mediante la puesta en contacto de la forma neutral de tales compuestos con una cantidad suficiente de la base deseada, ya sea pura o en un solvente inerte adecuado. Ejemplos de sales de adición de bases armacéuticamente aceptables incluyen sales de sodio, potasio, calcio, amonio, amino orgánico o magnesio, o una sal similar. Cuando compuestos de la presente invención contienen funcionalidades relativamente básicas, sales de adición de ácido pueden ser obtenidas mediante la puesta en contacto de la forma neutral de tales compuestos con la cantidad suficiente de ácido deseado, ya sea puro o bien en un solvente inerte adecuado. Ejemplos de sales de adición de ácido farmacéuticamente aceptables incluyen la sales derivadas de ácidos inorgánicos, por e emplo ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido nítrico, ácido carbónico, ácido monohidrogencarbónico, ácido fosfórico, ácido monohidrogenfosfórico, ácido dihidrogenfosfórico, ácido sulfúrico, ácido monohidrogensulfúrico, ácido hidriódico, o ácido fosforoso y similares, así como las sales derivadas de ácidos orgánicos relativamente no tóxicos como por ejemplo ácido acético, ácido propiónico, ácido isobutírico, ácido maleico, ácido malónico, ácido benzoico, ácido succínico, ácido subérico, ácido fumárico, ácido mandélico, ácido ftálico, ácido bencensulfónico, ácido p-tolilsulfónico, ácido cítrico, ácido tartárico, ácido metansulfónico y similares. Se incluye también sales de aminoácidos tales como arginato y similares, y sales de ácidos orgánicos tales como ácido glucurónico o ácido galacturónico y similares (véase, por ejemplo, Berge, y colaboradores (1977), J. Pharm. Sci. 66:1-19) . Algunos compuestos específicos de la presente invención contienen funcionalidades tanto básicas como acidas que permiten que los compuestos sean convertidos en sales de adición de bases o sales de adición de ácidos. (1) Los términos "tratar", "tratamiento" o "tratando" como se emplea aquí, se refiere a un método para mitigar o eliminar una enfermedad y/o sus síntomas correspondientes . Los términos "prevenir", "prevención" o "previniendo" como se emplean aquí se refieren a un método para evitar que un sujeto adquiera una enfermedad. Las formas neutrales de los compuestos pueden ser regenerados por la puesta en contacto de la sal con una base o ácido y aislando el compuesto de origen de manera convencional, la forma de origen del compuesto difiere de las varias formas de sales en ciertas propiedades físicas, como por ejemplo solubilidad en solvente polares, pero por otra parte las sales son equivalentes a la forma de origen del compuesto para los propósitos de la presente invención. Además de formas de sales, la presente invención ofrece compuestos que se utilizan en forma de profárma os . Profármacos de los compuestos descritos aquí son los compuestos que son sometidos fácilmente a cambios químicos bajo condiciones fisiológicas para proporcionar los compuestos de la invención, además, profármacos pueden ser convertidos en los compuestos de la presente invención a través de métodos químicos o bioquímicos en un entorno ex vivo, por ejemplo profármacos pueden ser convertidos lentamente en los compuestos de la presente invención cuando se colocan en un depósito de parche transdérmico con una enzima adecuada o un reactivo químico adecuado. Profármacos son frecuentemente útiles puesto que, en algunas ocasiones, puede ser más fácil administrar un profármaco que el fármaco de origen. Pueden, por ejemplo, estar biodisponibles por administración oral mientras que el fármaco de origen no presenta dicha biodisponibilidad oral. El profármaco puede tener también una solubilidad mejorada en composiciones farmacológicas en comparación con el fármaco de origen. Una amplia gama de derivados de profármacos se conocen en la técnica, como por ejemplo los que se basan en la disociación hidrolítica o activación oxidante del profármaco. Un ejemplo, sin pretender limitar la invención, de un profármaco es un compuesto de la presente invención que se administra en forma de un éster (el profármaco) , pero es hidrolizado metabólicamente en el ácido carboxilico, la entidad activa. Ejemplos adicionales incluyen derivados de peptidilo de un compuesto de la invención. Algunos compuestos de la presente invención pueden existir en formas no solvatadas así como en formas solvatadas, incluyendo formas hidratadas. En general, las formas solvatadas son equivalentes a las formas no solvatadas y están abarcadas dentro del alcance de la presente invención.
Algunos compuestos de la presente invención pueden existir en varias formas cristalinas o amorfas. En general, todas las formas físicas son equivalentes para los usos contemplados por la presente invención y están dentro del alcance de la presente invención. Algunos compuestos de la presente invención poseen átomos de carbono asimétricos (centros ópticos) o bien enlaces dobles; los racematos, diastereómeros, isómeros geométricos e isómeros individuales están todos dentro del alcance de la presente invención. Los compuestos de la presente invención pueden también contener proporciones no naturales de isótopos atómicos en uno o varios de los átomos que constituyen tales compuestos . Por ejemplo, los compuestos pueden ser radiomarcados con isótopos radioactivos, como por ejemplo tritio (¾) , yodo-125 (125I) o bien carbono-14 (14C) . Compuestos radiomarcados son útiles como agentes terapéuticos, por ejemplo, agentes terapéuticos contra el cáncer, reactivos de investigación, por ejemplo, reactivos de ensayo de enlace, asi como agentes de diagnóstico, por ejemplo agentes de formación de imágenes in vivo. Todas las variaciones isotópicas de los compuestos de la presente invención, radioactivas o no, se contemplan dentro del alcance de la presente invención. Modalidades de la Invención. La presente invención se enfoca hacia compuestos, composiciones y métodos útiles en la modulación de la actividad de receptores de quimiocina, especialmente CXCR3. Por consiguiente, los compuestos de la presente invención son los compuestos que presenta por lo menos una función o característica de una proteina CXCR3 de mamífero, por ejemplo, una proteína CXCR3 de ser humano. La capacidad de un compuesto para inhibir dicha función puede ser demostrada en un ensayo de enlace (por ejemplo, enlace de ligando o enlace agonista) , un ensayo de señalización (por ejemplo, activación de una proteína G de mamífero, inducción de un incremento rápido y pasajero de la concentración de calcio citosólico libre) , y/o función de respuesta celular (por ejemplo, estimulación de quimiotaxis, exocitosis o liberación de mediadores inflamatorios por leucocitos) . Compuestos La presente invención ofrece compuestos que son útiles como antagonistas de CXCR3, que tienen utilidad particular para el tratamiento o prevención de inflamación. Los compuestos proporcionados aguí tienen la fórmula general (I) : en donde X representa un enlace, -C(0)-, -C(R5) (R5)-, -C(R5)=, -S(0)-, -S(0)2 o bien -N=; Z representa un enlace -M=, -0-, -S-, -N (R1 ' ) - o bien -C(R')=, a condición que X y Z no sean ambos un enlace; L representa un enlace, C (0) -alquileno (Ci-C3) , alquileno (Ci-C8) o bien heteroalquileno (C2-CB) ; Q representa un enlace, alquileno (Ci-Cs) , heteroalquileno (C?-Ce)/ -C(0)-, -0C(0)-, N(Rs)C(0)-, -CH2C0-, -CH2S0- o bien CH2S02-; y opcionalmente L y Q pueden estar unidos juntos para formar un grupo heterocíclico de 5 ó 6 miembros que tiene de 1 a 3 heteroátomos . Los símbolos R y R¿, independientemente, representan H, alquilo (Ci-C3) , heteroalquilo (C2-C8) , arilo o heteroarilo, o bien opcionalmente se combinan para formar un anillo de 3 a 8 miembros que tiene de 0 a 2 heteroátomos como vértices de anillo, y opcionalmente R¿ puede estar unido junto con L para formar un grupo heterocíclico de 5 ó 6 miembros que tiene de 1 a 4 heteroátomos. El símbolo RJ representa hidroxi, alcoxi (Ci-C8) , amino, alquilamino (Ci-C8) / dialquilamino (CL-C8) , heteroalquilo (C2-C3) , heterociclilo (C3-Ce,), acilamino (Ci-Ce) , amidino, guanidino, ureido, ciano, heteroarilo, -CONR9R10 o bien -CO2R11. El símbolo R4 representa alquilo (C1-C20) heteroalquilo (C2-C2o) , heteroarilo, arilo, heteroarilalquilo (Ci-C6) , heteroarilheteroalquilo (C2-C6 ) , arilalquilo (Ci-C6) o bien arilheteroalquilo (C2-C6) · Los símbolos R5 y R6, independientemente entre ellos, representan H, alquilo (Ci-C8 ) , heteroalquilo (C2-C8) , heteroarilo o arilo o bien opcionalmente R5 y R6 se combinan para formar un anillo de 3 a 7 miembros. Los símbolos R7 y R8, independientemente entre ellos, representan H, alquilo (Ci-C8 ) , heteroalquilo (C2-C8) , heteroarilo o arilo. Los símbolos R3, R10 y R11, cada uno independientemente entre ellos, representan H, alquilo (Ci-Ce ) , heteroalquilo (C2-C8) , heteroarilo, arilo, heteroarilalquilo (Ci-C6) , heteroarilheteroalquilo (C2-C8 ) , arilalquilo (Ci-C8) o bien arilheteroalquilo (C2-C8 ) . Pasando ahora a los vértices de anillo, Y , Y2, ?3 y Y4, los símbolos Y1 y Y2, independientemente entre ellos, representan -C(R1 )=, -N=, -O-, -S-, o bien -N(R13)-. El símbolo Y3 representa N o C en donde el átomo de carbono comparte un doble enlace ya sea con Z o bien con Y4; y Y4 representa -N(R14)-, -C(R14}=, -N= o bien -N (R14) -C (R15) (R16) - . En los grupos antes mencionados, el símbolo R12 representa H, halógeno, hidroxi, amino, alquilamino, dialquilamino, alquilo (Ci-C8 ) , heteroalquilo (C2-Ca) , heteroarilo y arilo, o bien opcionalmente, cuando Y1 y Y2 son ambos -C(R12)=, los dos grupos R12 pueden estar combinados para formar un anillo cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo o heteroarilo de 5 a 6 miembros sustituido o insustituido; o bien, opcionalmente, cuando Y1 es -C(R1Z)= y X es -C(R5)= o bien -C(R5) (R6) -, R12 y R5 pueden combinarse para formar un anillo cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo o heteroarilo de 5 a 6 miembros sustituido o insustituido. Además, el símbolo R13 representa H, alquilo (CI-CB) / heteroalquilo (C2-C8) , heteroarilo, arilo, heteroarilalquilo (Ci-C6) , heteroarilheteroalquilo (C2-C8) , arilalquilo (Ci-C8) o bien arilheteroalquilo (C2-C8) · El símbolo R14 representa alquilo (QL-C8) , heteroalquilo (C2-C8) , arilalquilo (Ci~C8) , arilheteroalquilo (C2-C8) , heteroarilalquilo (GL-C8) , heteroarilheteroalquilo (C2-C8) , heteroarilo y arilo; R15 y R15 se selecciona, independientemente entre ellos, entre H, alquilo (Ci~C8) , y heteroalquilo (C2-C8) ; y R7 se selecciona entre H, alquilo (Ci-C8) , heteroalquilo (C2-C8) , heteroarilo, arilo, heteroarilalquilo (Ci-C6) , heteroarilheteroalquilo (C2-C8) , arilalquilo (Ci-Ca) y arilheteroalquilo (C2-C8) , o bien, opcionalmente cuando Y2 es -C(R12)= o bien —N (R13) -, R17 puede combinarse con R12 o R13 para formar un anillo cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo o heteroarilo de 5 a 6 miembros, sustituido o insustituido; a condición que cuando el sistema de anillo que contiene Y3 es un sistema de anillo de quinazolinona o quinolinona, y R-Q- es alquilo (C5-C15) , sustituido o insustituido, entonces R3-L- es otro que alquileno (C2-C8) sustituido o insustituido o bien un heteroalquileno (C2-C8) sustituido "o insustituido unido a -NR'R", en donde R' y R" se seleccionan, independientemente entre ellos dentro del grupo que consiste de hidrógeno y alquilo (Ci-C8) , o bien están combinados opcionalmente con el átomo de nitrógeno al cual cada uno está unido para formar un anillo de 5, 6 ó 7 miembros. Modalidades representadas por la fórmula anterior pueden observarse mediante el reemplazo del sistema de anillo que tiene vértices X, Z, Y1, Y2, Y3 y Y4 con un andamio en donde los puntos de unión representan la unión de un grupo R14 y el átomo de carbono que lleva los grupos R1 y R2: Por ejemplo, el sistema de anillo o "andamio" incluye los siguientes (incluyendo versiones sustituidas de los mismos) en donde el anillo "A" se selecciona entre las modalidades mostradas como: Otros andamios de anillo A son anillos de seis miembros (sin anillos fusionados adicionales) e incluyen: En otras modalidades, los andamios de anillo A son anillos cinco miembros (sin anillos fusionados adicionales) incluyen, por ejemplo: Típicamente,, los sustituyentes de anillo (mostrados como grupos R y R' en los anillos de cinco miembros antes mencionados, pero no mostrados en los conjuntos de anillos fusionados o anillos de seis miembros arriba) son designados para proporcionar un carácter electrónico y/o hidrofóbico o hidrofílico adicional a la molécula para que los caracteres físicos globales se adecúen a los caracteres físicos de los compuestos más preferidos en la serie (véase Ejemplos) . Dentro de cada uno de los grupos de modalidades anteriores, R14 es de preferencia un grupo arilo sustituido o insustituido o un grupo heteroarilo sustituido o insustituido. Con mayor preferencia, los grupos arilo o heteroarilo tendrán de 0 a 3 sustituyentes. Con mayor preferencia, de 1 ó 2 sustituyentes. Los grupos arilo y heteroarilo se seleccionan de preferencia entre fenilo, fenilo sustituido, piridilo, piridilo sustituido, tiazolilo, tiazolilo sustituido, pirimidinilo, pirimidinilo sustituido, tienilo y tienilo sustituido. Para las modalidades que tienen un sustituyente, el sustituyente estará de preferencia en una posición para con relación al punto de unión con el andamio heterocíclico . En las modalidades más preferidas, los sustituyentes se seleccionan entre ciano, halógeno, alcoxi (Ca-C8) / alquilo (Ci-C8) , heteroalquilo (C2-C8) , CONH2í metilendioxi y etilendioxi. Regresando a la fórmula I, en un grupo de modalidades preferidas, X es -C(O)-. En otro grupo, Z es -N=. En otro grupo de modalidades preferidas, Y1 e Yz son cada uno -C(R12)=, en donde los dos grupos R12 se combinan para formar un anillo arilo o heteroarilo de 6 miembros fusionado. Se prefieren particularmente las modalidades que combinan cada uno de estos grupos preferidos. Por consiguiente, en un grupo de modalidades particularmente preferidas, X es -C(0)-; Z es -N=; Y3 es C; e Y1 e Y2 son cada uno -C{RZ}= en donde los dos grupos R12 se combinan para formar un anillo arilo o heteroarilo sustituido o insustituido de 6 miembros fusionado. En otras modalidades separadas pero preferidas, L es alquileno (Ci-C8) ; Q es -C(0}-, R4 es alquilo (C5-C15) , fenilo sustituido o insustituido, o bifenilo; R3 es alcoxi (Ci-C8) , alquilamino (Ci-C8) , dialquilamino (Ci-C8) , heteroalquilo (C2-C8) , heterociclilo (C3-C9) , acilamino (Ci-Ca) , ciano, heteroarilo, -CO HR9R10 o bien -CO2R11; R1 y Rz son cada uno, independientemente H o bien alquilo (C1-C4) ; Y3 es C y el átomo de carbono comparte un doble enlace con Z; y el sistema de anillo que contiene Y3 se selecciona entre quinolina, quinazolina, naftaleno, quinolinona, quinazolinona, triazolinona, pirimidin-4-ona, bencimidazol, triazol, imidazol, piridina, pirazina y benzodiazepina. Otras modalidades preferidas pueden definirse de conformidad con el andamio de anillos A. Por ejemplo, un grupo de modalidades preferidas se refiere a las modalidades en las cuales X es -C(0)~; Z es -N= Y3 es C; y Y1 e Y2 son cada uno -C(R12)=. Con mayor preferencia, los dos grupos R12 se combinan para formar un anillo arilo o heteroarilo sustituido o insustituido de 6 miembros fusionado. Se prefieren particularmente las modalidades en las cuales Y¾ es —N (R14) o bien -C(R14)= en donde el grupo R14 es un arilo o heteroarilo sustituido o insustituido. El otro grupo de modalidades preferidas, X es -C(R5)(R6)-; Y4 es -N(R14)-, en donde R14 es arilo o heteroarilo sustituido o insustituido; Y3 es C; Z es -N=; y Y1 e Y2 son, cada uno, -C(R12)=. En otro grupo de modalidades preferidas, X es -C(R5)=; Y4 es -C(R14)=, en donde R14 es arilo o heteroarilo sustituido o insustituido; Y3 es C; Z es -N=; e Y1 e Y2 son, cada uno, -C(R12)=. En otro grupo de modalidades preferidas, X es un enlace; Y4 es -N(R14)-, en. donde R14 es arilo o heteroarilo sustituido o insustituido; Y3 es C; Z es -N=; y Y1 e Y2 son cada uno —C(R12) =. En otro grupo de modalidades preferidas, X es -C(R5)=; Y4 es -C(R1 )=, en donde R14 es arilo o heteroarilo sustituido o insustituido; Y3 es C; Z es -C(R7)=; y Y1 e Y2 son cada uno -C(R12) =. En otro grupo de modalidades preferidas, X es un enlace; Z es -N= o bien -N(R17)-; Y4 es -C(R14)=, en donde R14 es arilo o heteroarilo sustituido o insustituido; Y1 se selecciona dentro del grupo que consiste de -O-, -S- y -N(R13)-; e Y2 es -C(R12) =. En este grupo de modalidades se prefieren además compuestos en los cuales Y1 es -O-, y Z es -N=; compuestos en los cuales ?1 es -S- y Z es -N=; y compuestos en los cuales Y1 es -N(R13)- y Z es -N=. En otro grupo de modalidades preferidas, X es -S02-; Y4 es -N(R14)=, en donde R14 es arilo o heteroarilo sustituido o insustituido; Y3 es C; Z es -N= o bien -C(R7)=; e Y1 e Y2 son cada uno -C(R12)=. En otro grupo de modalidades preferidas, X es un enlace; Z es -O-, -S- o bien -N(R17)-; Y1 es -N= o bien — (R13) -; Y2 es -C(R12)=; e Y4 es -C(R1 )= en donde R14 es arilo o heteroarilo sustituido o insustituido. Modalidades particularmente preferidas de este grupo son las modalidades en la cuales Y1 es -N= y Z es -O-; las modalidades en la cuales Y1 es -N= y Z es -S-; y las modalidades en las cuales Z es -N(R17)-. En otro grupo de modalidades preferidas, X es un enlace; Y1 es -N(R13)- o =N-; Y2 es -C(R12)=; Y3 es C; Y4 es -C(R14)= en donde R14 es arilo o heteroarilo sustituido o insustituido; y Z es — (R17) - o =N-, a condición que Y1 y Z no sean ambos =N-. En otro grupo de modalidades preferidas, X es un enlace; Y1 e Y2 son, cada uno independientemente, -C(R12)=; Y3 es C; Y4 es -C(R14)= en donde R14 es arilo o heteroarilo sustituido o insustituido; y Z es -N(R17)-, O o bien S. Con mayor preferencia, los dos grupos R12 se combinan para formar un anillo arilo o heteroarilo sustituido o insustituido fusionado de 5 ó 6 miembros. En otro grupo de modalidades preferidas, X es -C(0)-; Y1 es -N(R13)-; Y2 es -N=; Y3 es C; Y4 es -N (R14) - en donde R14 es arilo o heteroarilo sustituido o insustituido; y Z es un enlace- En otro grupo de modalidades preferidas, X es -C(0)-; Z es -N(R17)- en donde R17 es arilo o heteroarilo sustituido o insustituido; Y1 e Y2 son cada uno, independientemente, C(R12)=; Y3 es C; y Y4 es -N=. En otro grupo de modalidades preferidas, X y Z con -N=, Y1 e Y¿ son, cada uno, independientemente -C(R12)=; Y3 es C; e Y4 es -C(R14) = en donde R14 es un grupo arilo o heteroarilo sustituido o insustituido. En otro grupo de modalidades preferidas, en donde X es -C(0)-; Y4 es -N (R14) -C (R5) (R6) - en donde R14 es arilo o heteroarilo sustituido o insustituido; Y1 e Y2 son cada uno, independientemente, -C(R12)=; Y3 es C; y Z es -N=. En cada uno de los grupos antes mencionados de modalidades preferidas, R1 es con mayor preferencia H. En un grupo particularmente preferido de modalidades, el anillo A es un sistema de anillo fusionado de 6,6 ó 6,5 miembros que tiene los vértices de nitrógeno indicados (véase fórmula II) . il En la fórmula II, cada uno de A1, A2, A3 y A4, es, independientemente C o N. De preferencia, no más que dos de A^A4 son N. Además, X es -CO-, -CH2- o bien un enlace; R1 y R2 so cada uno, independientemente, H o bien alquilo (C1-C4) ; R1"* es un grupo fenilo, piridilo, tiazolilo, tienilo o pirimidinilo sustituido o insustituido; Q es -C0-; L es alquileno (Ci-C8) ; el subíndice n es un número entero de 0 a 4; y cada Ra se selecciona independientemente entre halógeno, -0R', -OC(0)R' , -NR'R", -SR' , -R' , ~CN, -N02, -C02R' , -CONR'R", -C(0)R', -OC(0)NR'R", -NR"C(0)R', -NR"C (0) -R' , -NR'-C(0)NR"R"' , - H-C (NH2) — H, -NR' C (NH2) =NH, -NHC (NH2) =NR' , -S(0)R', -S(0)2R' , - S(0)2NR'R", -S(0)2NR'R", -N3, - CH(Ph)2, perfluoroalcoxi (C1-C4) , y perfluoroalquilo (C1-C4) , en donde R' , R" y R"r se seleccionan cada uno, independientemente, entre H, alquilo (Ci-C8) , heteroalquilo (C2-C8) , arilo insustituido, heteroarilo insustituido, (arilo insustituido) -alquilo (C1-C4) , y (arilo insustituido) oxi-alquilo (C1-C4) . Los símbolos restantes, RJ y R4, tienen los significados (y agrupamientos preferidos) proporcionados arriba. Con mayor preferencia, el compuesto tiene la fórmula (III) : III en donde A4 es C o bien N; X es -C0-, -CH2- o bien un enlace; R1 y R2 son cada uno, independientemente, H o bien alquilo (Ci-C4) ; R14 es un grupo fenilo, piridilo, tiazolilo, tienilo o pirimidinilo sustituido o insustituido; Q es -C0-; L es alquileno (Ci-C8) ; el subíndice n es un número entero de 0 a 4; y cada Ra se selecciona independientemente dentro del grupo que consiste de halógeno, -0R' , -OC(0)R', -NR'R", -SR' , -R' / -C , -N02, -C02R', -CONR'R", -C(0)R', -OC(0)NR'R", -NR"C(0)R', -NR"C(0)2R', -NR^-CiOj R^R"' , -NH-C (NH2)=NH, -NR' C (NH2) =NH, -NHC(NH2)=NR', -S(0)R', -S (0) 2R' , -S (0) 2 R' R", -N¾, -CH(Ph)2, perfluoroalcoxi (Ci-C4) / y perfluoroalquilo (C1-C4) , en donde R' , R" y R'" se seleccionan, cada uno independientemente, entre H, alquilo (QL-C8} , heteroalquilo (C2-C8) , arilo insustituido, heteroarilo insustituido, (arilo insustituido) -alquilo (C1-C4) , y (arilo insustituido) oxi-alquilo ( C3-C4) . Los símbolos restantes RJ y R4, tienen los significados (y agrupamientos preferidos) proporcionados arriba. En un grupo de modalidades preferidas, X es -C0- . En otro grupo de modalidades preferidas, X es -CH2-. En otro grupo de modalidades preferidas, X es un enlace. Compuestos preferidos adicionales de la fórmula III son los compuestos en los cuales R1 s metilo, etilo o propilo y R2 es hidrógeno o metilo. Con mayor preferencia, R1 y R2 son cada uno metilo. Otros compuestos preferidos de la fórmula III son los compuestos en los cuales R3 se selecciona entre piridilo sustituido o insustituido o imidazolilo sustituido o insustituido. Se prefieren también compuestos de la fórmula III en donde R4 es un grupo bencilo sustituido o insustituido, en donde los sustituyentes se seleccionan entre halógeno, haloalquilo (C1-C4) , haloalcoxi (C1-C4) , ciano, nitro y fenilo. Un grupo preferido para L es alquileno ( C1-C4) . Se prefieren también los compuestos de la fórmula III en donde R14 se selecciona entre fenilo sustituido, piridilo sustituido, tiazolilo sustituido, y tienilo sustituido, en donde los sustituyentes se seleccionan entre ciano, halógeno, alcoxi ( Ci-C8 ) , alquilo (Ci-C8 ) , heteroalquilo ( C2-C8 ) , CONH2 , metilendioxi y etilendioxi. Se prefieren adicionalmente los compuestos que combinan dos o más de los grupos preferidos listados arriba. En modalidades particularmente preferidas para compuestos de la fórmula III, X es -C0-; R1 y R2 se selecciona, cada uno independientemente, dentro del grupo que consiste de H, metilo y etilo; R14 se selecciona dentro del grupo que consiste de fenilo sustituido o insustituido; Q es -CO-; L es metileno, etileno o propileno, R3 se selecciona dentro del grupo que consiste de piridilo sustituido o insustituido asi como imidazolilo sustituido o insustituido; R4 es bencilo sustituido o insustituido, en donde dichos sustituyentes se seleccionan dentro del grupo que consiste de halógeno, haloalquilo ( C1-C4) , haloalcoxi (C1-C4) , ciano, nitro y fenilo; y cada Ra se selecciona dentro del grupo que consiste de halógeno, -OR' , -OC(0)R'-, -NR'R", -SR' , -Rr , -CN, -N02, -C02R', -CONR'R", -C(0)R', -NR"C (O) ' , -NR' -C (O) R"R"' , perfluoroalcoxi (Ci-C4) , y perfluoroalquilo (CL-C^ ) , en donde R' , R" y R"' se seleccionan cada uno independientemente dentro del grupo que consiste de H, alquilo (CL-C?) , heteroalquilo (C2-C8) , arilo insustituido, heteroarilo insustituido, (arilo insustituido) -alquilo (C1-C4) , y (arilo insustituido) oxi-alquilo (C1-C4) - Estructuras ejemplares dentro de este grupo preferido de modalidades son: 3.02 3.17a Preparación de los Compuestos Las figuras 1-18 ofrecen varias rutas de síntesis hacia los compuestos proporcionados aquí. Un experto en la materia observará que los sustituyentes (por ejemplo, R' , R", R"' , R1V, etc.) pueden ser alterados antes, durante o después de la preparación del andamio heterocíclico y que ajustes adecuados en las condiciones ejemplares (por ejemplo, temperaturas, solvente, etc.) pueden llevarse a cabo. Además, un experto en la materia reconocerá que grupos de protección pueden ser necesarios para la preparación de ciertos compuestos y tendrán conciencia de las condiciones compatibles con un grupo de protección seleccionado. Los métodos ejemplares y los ejemplos descritos aquí son ilustrativos de la presente invención y no pretenden limitar su alcance. Composiciones En otro aspecto, la presente invención ofrece composiciones farmacéuticas para modular la actividad de receptor de quimiocinas en seres humanos y animales. Las composiciones comprenden un compuesto de la presente invención con un vehículo o diluyente farmacológicamente aceptable. La "modulación"' de la actividad de receptor de quimiocina, como se emplea aquí en sus varias formas, tiene el propósito de abarcar el antagonismo, agonismo, agonismo parcial y/o antagonismo parcial de la actividad asociada con un receptor de quimiocina particular, de preferencia el receptor CXCR3. El término "composición" como se emplea aquí, abarca un producto que comprende los ingredientes especificados (y en las cantidades especificadas, si se indica) , así como cualquier producto que resulte directa o indirectamente de la combinación de los ingredientes especificados en las cantidades especificadas. Por "farmacéuticamente aceptables" nos referimos al hecho que el vehículo, diluyente o excipiente debe ser compatible con los demás ingredientes de la formulación y no ser prejudicial para el receptor de dicha formulación. Las composiciones farmacéuticas para la administración de los compuestos de la presente invención pueden ser presentadas convenientemente en forma de dosificación unitaria y puede prepararse a través de cualquier método bien conocido en la técnica de la farmacia. Todos los métodos incluyen el paso de asociar el ingrediente activo con el vehículo que constituye uno o varios ingredientes accesorios. En general, las composiciones farmacéuticas se preparan mediante el hecho de asociar de manera uniforme e íntima el ingrediente activo con un vehículo líquido o un vehículo sólido finamente dividido o ambos vehículos y después, en caso necesario, formar el producto en la formulación deseada. En la composición farmacéutica, el compuesto activo objeto está incluido en una cantidad suficiente para producir el efecto deseado para el proceso o la condición de enfermedades. Las composiciones farmacéuticas que contienen el ingrediente activo pueden estar en una forma adecuada para uso oral, por ejemplo, en forma de tabletas, grageas, pildoras, suspensiones acuosas o aceitosas, polvos que pueden ser dispersados o granulos, emulsiones, cápsulas de gelatina blanda o dura, o bien jarabes o elixires. Las composiciones contempladas para uso oral pueden prepararse de conformidad con cualquier método conocido en la técnica de la fabricación de composiciones farmacéuticas y tales composiciones pueden contener uno o varios agentes seleccionados dentro del grupo que consiste de endulzantes, saborizantes, colorantes y conservadores con el objeto de proporcionar preparaciones farmacéuticamente elegantes y agradables al paladar. Las tabletas contienen el ingrediente activo en mezcla con excipientes farmacéuticamente aceptables no tóxicos que son adecuados para la fabricación de tabletas. Estos excipientes pueden ser, por ejemplo, diluyentes inertes, como por ejemplo carbonato de calcio, carbonato de sodio, lactosa, fosfato de calcio o bien fosfato de sodio; agentes de granulación y desintegración, por ejemplo, almidón de maíz o bien ácido alginico; aglomerantes, por ejemplo almidón, gelatina o acacia, y lubricantes, por ejemplo estearato de magnesio, ácido esteárico o talco. Las tabletas pueden no estar revestidas o bien pueden estar revestidas a través de técnicas conocidas para retardar la desintegración y absorción en el tracto gastrointestinal y proporcionar por consiguiente una acción prolongada durante un mayor periodo de tiempo. Por ejemplo, un material que permite retardar la absorción como por ejemplo, monoestearato de glicerilo o bien diestearato de glicerilo puede emplearse. Las tabletas pueden también ser revestidas a través de las técnicas descritas en las patentes Norteamericanas Nos. 4,256,108; 4,166,452 y 4,265,874 para formar tabletas terapéuticas osmóticas para controlar la liberación. Formulaciones para uso oral pueden también estar presentadas en forma de cápsulas de gelatina dura en donde el ingrediente activo se mezcla con un diluyente sólido inerte, por ejemplo, carbonato de calcio, fosfato de calcio o caolín, o bien como cápsulas de gelatina blanda en donde el ingrediente activo se mezcla con agua o bien un medio aceitoso, por ejemplo aceite de cacahuate, parafina líquida, o bien aceite de oliva. Suspensiones acuosas que contienen los materiales activos en mezcla con excipientes adecuados para la fabricación de las suspensiones acuosas. Tales excipientes son agentes de suspensión, por ejemplo, carboximetilcelulosa sódica, metilcelulosa, hidroxipropilmetilcelulosa, alginato de sodio, polivinilpirrolidona, goma tragacanto y goma de acacia; agentes de dispersión o humectantes pueden ser un fosfátido que ocurre naturalmente, por ejemplo lecitina o bien productos de condensación de un óxido de alquileno con ácidos grasos, por ejemplo estearato de polioxietileno, o bien productos de condensación de óxido de etileno con alcoholes alifáticos de cadena larga, por ejemplo heptadecaetilenoxiacetanol, o bien productos de condensación de óxido de etileno con ésteres parciales derivados de ácidos grasos y un. hexitol, por ejemplo monooleato de polioxietilen sorbitol o bien productos de condensación de óxido de etileno con ásteres parciales derivados de ácidos grados y anhídridos de hexitol, por ejemplo monooleato de polietilen sorbitano. Las suspensiones acuosas pueden también contener uno o varios conservadores, por ejemplo etilo, o bien n-propilo, p-hidroxibenzoato, uno o varios agentes colorantes, uno o varios saborizantes, y uno o varios endulzantes, como por ejemplo sucrosa o sacarina. Suspensiones aceitosas pueden ser formuladas mediante la suspensión del ingrediente activo en un aceite vegetal, por ejemplo aceite de cacahuate, aceite de oliva, aceite de ajonjolí o bien aceite de coco, o bien en un aceite mineral, por ejemplo parafina líquida. Las suspensiones aceitosas pueden contener un espesador, por ejemplo cera de abeja, parafina dura o bien alcohol cetílico. Endulzantes tales como los indicados arriba, y saborizantes pueden ser agregados para proporcionar una preparación oral agradable al paladar. Estas composiciones pueden ser preservadas por la adición de un antioxidante, por ejemplo ácido ascórbico. Polvos que pueden ser dispersados y granulos adecuados para la preparación de una suspensión acuosa mediante adición de agua ofrecen el ingrediente activo en mezcla con un agente de dispersión o agente humectante, agente de suspensión y uno o varios conservadores. Agentes de dispersión o humectantes adecuados y agente de suspensión apropiados se presentan a titulo de ejemplo a través de los ya mencionados arriba. Excipientes adicionales, por ejemplo, endulzantes, saborizantes y colorantes pueden estar presentes. Las composiciones farmacéuticas de la presente invención pueden también encontrarse en forma de emulsiones de aceite en agua. La fase aceitosa puede ser un aceite vegetal/ por ejemplo, aceite de oliva o bien aceite de cacahuate o bien un aceite mineral, por ejemplo, parafina liquida o mezclas de ellos. Agentes emulsificantes adecuados pueden ser gomas que ocurren naturalmente, por ejemplo goma acacia o goma tragacanto, fosfátidos que ocurren naturalmente, por ejemplo soya, lecitina y ésteres o estere parciales derivados de ácidos grasos y anhídridos de hexitol, por ejemplo monooleato de sorbitano y productos de condensación de dichos ésteres parciales con óxido de etileno, por ejemplo,, monooleato de polioxietilen sorbitano. Las emulsiones pueden contener también endulzantes y saborizantes. Jarabes y elixires pueden ser formulados con endulzantes, por ejemplo glicerol, propilenglicol, sorbitol o sucrosa. Tales formulaciones pueden también contener un demulcente, conservador, saborizante y colorantes. Las composiciones farmacéuticas pueden estar en forma de una suspensión acuosa u oleaginosa inyectable estéril . Esta suspensión puede ser formulada según técnicas conocidas empleando los agentes de dispersión o humectantes adecuados asi como agentes de suspensión apropiados ya mencionados. La preparación inyectable estéril puede también ser una solución inyectable estéril o suspensión inyectable estéril en un diluyente o solvente no tóxico parenteralmente aceptable, por ejemplo una solución en 1, 3-butandiol . Entre los vehículos y solventes aceptables que pueden emplearse podemos mencionar agua, solución de Ringer asi como solución isotónica de cloruro de sodio. Además, aceites estériles, fijados se emplean convencionalmente como solvente o medio de suspensión. Para este propósito cualquier aceite fijado blanco puede ser empleado incluyendo monoglicéridos sintéticos o diglicéridos sintéticos. Además ácidos grasos tales como ácido oleico se utilizan en la preparación de inyectables. Los compuestos de la presente invención pueden también ser administrados en forma de supositorios para administración rectal del fármaco. Estas composiciones pueden prepararse mediante la mezcla del fármaco con un excipiente no irritante adecuado que se encuentra en estado sólido a temperaturas ordinarias pero en estado líquido a temperatura rectal y por consiguiente se derretirá en el recto para liberar el fármaco. Tales materiales con manteca de cocoa y polietilenglicoles . Para uso tópico, cremas, ungüentos, gelatinas, soluciones o suspensiones etc., que contienen los compuestos de la presente invención se emplean. Como se utiliza aquí, una aplicación tópica se refiere también al uso de enjuagues y gárgaras bucales. La composición farmacéutica y método de la presente invención puede comprender además otros compuestos terapéuticamente activos de conformidad con lo indicado aquí que se aplican habitualmente en el tratamiento o la prevención de las condiciones patológicas mencionadas arriba. Métodos de Uso En otro aspecto, la presente invención proporciona métodos para el tratamiento de condiciones mediadas por CXCR3 o enfermedades mediadas por CXCR3 mediante la administración a un sujeto que tiene dicha enfermedad o condición de una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto o composición de la invención. El "sujeto" se define aqui como incluyendo animales tales como mamíferos, incluyendo, pero sin limitarse a estos ejemplos, primates (por ejemplo, seres humanos) , vacas, ovejas, cabras, caballos, perros, gatos, conejos, ratas, ratones y similares. Como se emplea aquí, la expresión "condición o enfermedad mediada por CXCR3" y expresiones relacionadas asi como términos parecidos se refieren a una condición caracterizada por una actividad inapropiada, por ejemplo, una actividad mayor o menor que una actividad normal de CXCR3. Una actividad CXCR3 inapropiada puede surgir como resultado de la expresión de CXCR3 en células que normalmente no expresan CXCR3, una expresión incrementada de CXCR3 (lo que lleva por ejemplo a enfermedades o trastornos inflamatorios o de inmuno-regulación) o bien una expresión disminuida de CXCR3 (provocando, por ejemplo, ciertos cánceres y trastornos angiogénicos y padecimientos vasculogénicos) . Una actividad funcional inapropiada de CXCR3 puede surgir como resultado de la expresión de CXCR3 en células que normalmente no expresan CXCR3, una expresión incrementada de CXCR3 (provocando, por ejemplo, enfermedades y trastornos inflamatorios y de inmuno-regulación) o bien una expresión disminuida de CXCR3. Una actividad funcional inapropiada de CXCR3 puede surgir también como resultado de la secreción de quimiocina por células que normalmente no secretan una quimiocina CXC, una expresión incrementada de quimiocina (provocando, por ejemplo, enfermedades y trastornos inflamatorios y de inmuno-regulación) o bien una expresión disminuida de quimiocina. Una condición o enfermedad mediada por CXCR3 puede ser total o parcialmente mediada por una actividad funcional inapropiada de CXCR3. Sin embargo, una condición o enfermedad mediada por CXCR3 es una condición o enfermedad en la cual la modulación de CXCR3 resulta en algún efecto sobre la condición o enfermedad subyacente (por ejemplo, un antagonista de CXCR3 resulta en una cierta mejora en el bienestar de los pacientes por lo menos en algunos pacientes) - La expresión "cantidad terapéuticamente efectiva" se refiere a la cantidad del compuesto sujeto que provocará la respuesta biológica o médica de un tejido, sistema, animal o ser humano que es buscada por el investigador, veterinario, médico u otro especialista de la salud o que es suficiente para prevenir el desarrollo o mitigar hasta cierto punto uno o varios de los síntomas de la enfermedad que se está tratando. Enfermedades y condiciones asociadas con inflamación, infección y cáncer pueden ser tratadas con los presentes compuestos y composiciones. En un grupo de modalidades, enfermedades o condición, incluyendo enfermedades crónicas, de seres humanos u otras especies pueden ser tratadas con inhibidores de la función de CXCR3. Estas enfermedades o condiciones incluyen: (1) enfermedades inflamatorias o alérgicas como por ejemplo anafilaxis sistémica o bien respuestas de hipersensibilidad, alergias a fármacos, alergias a picaduras de insectos y alergias a alimentos; enfermedades intestinales inflamatorias, por ejemplo enfermedad de Crohn, colitis ulcerativa, ileitis y enteritis; vaginitis; psoriasis asi como dermatosis inflamatorias tales como dermatitis, eczema, dermatitis atópica, dermatitis alérgica de contacto, urticaria; vasculitis; espondiloartropatias; escleroderma; asma y enfermedades alérgicas respiratorias tales como rinitis alérgica, enfermedades de hipersensibilidad pulmonar y similares, (2) enfermedades auto-inmunes, por ejemplo artritis (reumatoide y psoriática) , esclerosis múltiple, lupus eritematoso sistémico, diabetes de tipo I, glomerulonefritis, y similares, (3) rechazo de injerto (incluyendo rechazo de aloinjerto asi como enfermedad de injerto versus huésped) y condiciones asociadas con estas enfermedades, y (4) otras enfermedades en las cuales se debe inhibir respuestas inflamatorias indeseadas, por ejemplo, aterosclerosis, miositis, enfermedades neurodegenerativas (por ejemplo enfermedad de Alzheimer) , encefalitis, meningitis, hepatitis, nefritis, sepsis, sarcoidosis, con untivitis, otitis, enfermedad pulmonar obstructiva crónica, sinusitis y síndrome de síndrome de Behcet. En otro grupo de modalidades, enfermedades o condiciones son tratadas con agonistas de la función CXCR3. Ejemplos de enfermedades a tratar con agonista de CXCR3 incluyen cánceres, enfermedades en las cuales la angiogénesis o la neovascularización desempeña una función (enfermedades neoplásicas, retinopatía y degeneración macular) , enfermedades infecciosas así como enfermedades inmuno-supresivas . De preferencia, los métodos de la presente invención se enfocan al tratamiento o la prevención de enfermedades o condiciones seleccionadas entre enfermedades neurodegenerativas (por ejemplo, enfermedad de Alzheimer) , esclerosis múltiple, lupus eritematoso sistémico, artritis reumatoide, aterosclerosis, encefalitis, meningitis, hepatitis, nefritis, sepsis, sarcoidosis, psoriasis, eczema, urticaria, diabetes de tipo I, asma, conjuntivitis, otitis, rinitis alérgica, enfermedad pulmonar obstructiva crónica, sinusitis, dermatitis, enfermedad intestinal inflamatoria, colitis ulcerativa, enfermedad de Crohn, síndrome de Behcet, gota, cáncer, infecciones virales (por ejemplo, VIH), infecciones bacterianas asi como condiciones de transplantes de órganos o bien condiciones de transplante de piel. El término "condiciones de transplante de órganos" incluye condiciones de transplante de médula ósea y condición de transplante de órgano sólidos (por ejemplo, riñon, hígado, pulmón, corazón, páncreas o combinaciones de los mismos) . Enfermedades o condiciones que pueden ser tratadas con los presentes compuestos y composiciones incluyen enfermedades comúnmente asociadas con (1) enfermedades inflamatorias o alérgicas, (2) enfermedades auto-inmunes, (3) rechazo de injerto y (4) otras enfermedades en las cuales enfermedades inflamatorias indeseadas deben ser inhibidas, de conformidad con lo descrito arriba. Por ejemplo, una restenosis después de un procedimiento, por ejemplo angioplastia con globo, se relaciona frecuentemente con aterosclerosis y puede ser tratada con los presentes compuestos y composiciones.
Según la enfermedad a tratar y según la condición del paciente, los compuestos de la presente invención pueden ser administrados a través de via oral, parenteral (por ejemplo, inyección o infusión intramuscular, intraperitoneal, intravenosa, ICV, intracisternal, inyección subcutánea, o implante) , inhalación de roció, administración nasal, vaginal, rectal, sublingual, o tópica y pueden ser formulados, solos o juntos, en formulaciones de unidad de dosificación adecuadas que contienen vehículos y adyuvantes convencionales no tóxicos farmacéuticamente aceptables apropiados para cada vía de administración. En el tratamiento o la prevención de condiciones que requieren de una modulación de receptor de quimiocina, un nivel de dosificación apropiado será generalmente de aproximadamente 0.001 a 100 mg por kg de peso corporal del paciente por día que puede administrarse en dosis individuales o dosis múltiples. De preferencia, el nivel de dosificación será de aproximadamente 0.01 a aproximadamente 25 mg/kg por día; con mayor preferencia, de aproximadamente 0.05 a aproximadamente 10 mg/kg por día. Un nivel de dosificación adecuado puede ser de aproximadamente 0.01 a aproximadamente 25 mg/kg por día, de aproximadamente 0.05 a 10 mg/kg por día, o bien de aproximadamente 0.1 a 5 mg/kg por día. Dentro de este rango, la dosificación puede ser de 0.005 a 0.05, de 0.05 a 0.5 o de 0.5 a 5.0 mg/kg por día. En el caso de administración oral, las composiciones se proporcionan de preferencia en forma de tabletas que contienen de 1.0 a 1000 miligramos del ingrediente activo, particularmente 1.0, 5.0, 10.0, 15.0, 20.0, 25.0, 50.0, 75.0, 100.0, 150.0, 200.0, 250.0, 300.0, 400.0, 500.0, 600.0, 750.0, 800.0, 900.0 y 1000.0 miligramos del ingrediente activo para el ajuste sintomático de la dosificación al paciente a tratar. Los compuestos pueden ser administrados en un régimen de 1 a 4 veces al dia, de preferencia 1 ó 2 veces al día. Se entenderá sin embargo, que el nivel específico de dosis y la frecuencia de dosificación para cualquier paciente particular pueden variar y dependerán de varios factores incluyendo la actividad del compuesto específico empleado, la estabilidad metabólica y duración de acción de este compuesto, la edad, peso corporal, estado general de salud, sexo, dieta, modo y hora de administración, régimen de expresión, combinación farmacológica, severidad de la condición particular y del huésped sometido a la terapia. Los compuestos de la presente invención pueden ser combinados con otros compuestos que tienen utilidades relacionadas para tratar o prevenir enfermedades y trastornos inflamatorios e inmunológicos, incluyendo asma y enfermedades alérgicas, así como patologías auto-inmunes tales como artritis reumatoide y aterosclerosis, y las patologías mencionadas arriba. En muchos casos, composiciones que incluyen un compuesto de la invención y un segundo agente terapéutico o agente alterativo tienen efectos aditivos o sinérgicos cuando se administran. Por ejemplo, en el tratamiento o la prevención de inflamación, los presentes compuestos pueden ser utilizados en combinación o conjunción con un agente anti-inflamatorio o analgésico, por ejemplo un agonista de opiato, un inhibidor de lipoxigenasa, como por ejemplo el inhibidor de 5-lipoxigenasa, un inhibidor de ciclooxigenasa como por ejemplo un inhibidor de ciclooxigenasa-2, un inhibidor de interleucina, como por ejemplo un inhibidor de interleucina-1, un antagonista de NMDA, un inhibidor de óxido nítrico o un inhibidor de la síntesis de óxido nítrico, un agente antiinflamatorio no esferoide, o bien un agente inflamatorio supresor de citosinas, por ejemplo, a través de un compuesto, por ejemplo acetaminofeno, aspirina, codieno, fentanilo, ibuprofeno, indometacina, ketorolac, morfina, naproxeno, fenacetina, piroxicam, un analgésico esferoide, sufentanilo, sunlindac, tenidap, y similares. De manera similar, los compuestos de la presente invención pueden ser administrados con un mitigador del dolor; un potenciador como por ejemplo cafeína, un antagonista de H2, simeticona, hidróxido de aluminio o magnesio, un descongestionante como por ejemplo fenilefrina, fenilpropanolamina, pseudofedrina, oximetazolina, epinefrina, nafazolina, xilometazolina, propilhexedrina, o levo-desoxi~efedrina; un antitusivo como por ejemplo codeina, hidrocodona, caramifeno, carbetapentano, o bien dextrometrofano; un diurético; y un anti- istamínico sedante o no sedante. De la misma manera, compuestos de la presente invención pueden ser utilizados en combinación con otros fármacos que son utilizados en el tratamiento/prevención/supresión o mejora de enfermedades o condiciones para las cuales compuestos de la presente invención son útiles. Tales otros fármacos pueden ser administrados a través de una vía y en una cantidad comúnmente utilizada para este propósito, de manera contemporánea o secuencial con un compuesto de la presente invención. Cuando un compuesto de la presente invención se utiliza de manera contemporánea con uno o varios otros fármacos, una composición farmacéutica que contiene tales otros fármacos, además del compuesto de la presente invención, se prefiere. Por consiguiente, las composiciones farmacéuticas de la presente invención incluyen las composiciones que contienen también uno o varios otros ingredientes activos, además de un compuesto de la presente invención. Ejemplos de otros ingredientes activos que pueden ser combinados con un compuesto de la presente invención, ya sea administrados separadamente o bien en las mismas proporciones farmacéuticas incluyen, sin limitarse a estos ejemplos: (a) antagonistas de VIr¾.-4, (b) esteroides, como por ejemplo beclometasona, metilprednisolona, betametasona, predialsona, dexametasona, e idrocortlsona; (c) inmuno-supresores como por ejemplo ciclosporina (ciclosporina A, Sandimmune®, Neoral®) , tacrolimus (FK-506, Prograft®) , rapamicina (sirolimus, Rapamune®) , y otros inmunosupresores de tipo FK-506, y micofenolato, por ejemplo, micofenolato mofetil (CellCept®) ; (d) anti-histaminas (antagonistas de Hl- istaminas) tales como bromofeniramina, clorfeniramina, dexclorfeniramina, triprolidina, cemastina, difenhidramina, difenilpiralina, tripelenamina, hidroxizina, metdilazina, prometazina, trimeprazina, azatadina, ciproheptadina, antazolina, feniramina pirilamina, astemizol, terfenadina, loratadina, cetirizina, fexofenadina, descarboetoxiloratadina, y similares; (e) anti-asmáticos no esteroides como por ejemplo agonistas de beta.2 (terbutalina, metaproterenol, fenoterol, isoetarina, albuterol, bitolterol, y pirbuterol) , teofilina, cromolina sódica, atropina, bromuro de ipratropio, angatonistas de leucotrienos (zafirlukast, montelukast, pralukast, iralukast, pobilukast, SKB-106, 203) , inhibidores de biosintesis de leucotrienos (zileutron, BY-1005) ; (f) agentes anti-inflamatorios no esteroides (NSIDs) como derivados de ácido propiónico (alminoprofeno, benoxaprofeno, ácido buclóxico, carprofeno, fenbufeno, fenoprofeno, fluprofeno, flurbiprofeno, ibuprofeno, indoprofeno, quetoprofeno, miroprofeno, naproxeno, oxaprozina, pirprofeno, pranoprofeno, suprofeno, ácido tiaprofénico y tioxaprofeno) , derivados de ácido acético (indometacina, acemetacina, alclofenaco, clidanac, diclofenac, fenclofenac, ácido felclozico, fentiazac, furofenac, ibufenac, isoxepac, oxpinac, sulinda, tiopinac, tolmetina, zidometacina y zomepirac) , derivados de ácido fenamico (ácido fl fenamico, ácido meclofenamico, ácido mefenamico, ácido niflumico y ácido tolfenamico) , derivados de ácido bifenilcarboxilico (diflunisal y flufenisal) , oxicams (isoxicam, piroxicam, sudoxicam- y tenoxicam) , salicilatos (ácido acetil salicilico, sulfasalazina) y las pirazolonas (apazona, bezpiperilona, febrazona, mofebutazona, oxifenbutazona, fenilbutazona) ; (g] inhibidores de cicloxigenasa-2 (COX-2) tales como celecoxib (Celbrex®) y rofecoxib (Vioxx®) ; (h) inhibidores de fosfodiesterasa tipo IV (PDE-IV) ; (i) compuestos de oro como por ejemplo auranofina y aurotioglucosa, (j ) inhibidores de fosfodiesterasa tipo IV (PDE-IV) ; (k) otros antagonistas de los receptores de quimiocina, especialmente CCR1, CCR2, CCR3, CCR5, CCR6, CCR8 y CCR10; (1) agentes que disminuyen el colesterol como por ejemplo inhibidores de HMG-CoA reductasa (lovastatina, simvastatina y pravastatina, fluvastatina, atorvastatina y otras estatinas), agentes de secuestro (colestiramina y colestipol) , ácido nicotínico, derivados de ácido fenofibrico (gemfibrozilo, clofibrato, fenofibrato y bénzafibrato) , y probucol; (m) agentes antidiabéticos tales como insulina, sulfonilureas, biguanidas (metformina) , inhibidores de a-glucosidasa (acarbosa) y glitazonas (troglitazona y pioglitazona) ; (n) preparaciones de interferon beta (interferon ß-l , interferon ß-1 ß) ; (o) etanercept (Enbrel®) , (p) terapias de anticuerpos tales como ortoclona (0KT3) , daclizumab (Zenapax®) , infliximab (Remicade®) , basiliximab (simulect®) y anticuerpos de ligando anti-CD40 (por ejemplo MRP-1) ; y (q) otros compuestos tales como ácido 5-aminosalicilico y profármacos de los mismos, hidroxicloroquina, D-penicilamina, antimetabolitos como por ejemplo azatiopreno y 6-mercaptopurina y agentes quimioterapéuticos citotóxicos contra cáncer. La proporción en peso del compuesto de la presente invención, con relación al segundo ingrediente activo puede variar y dependerá de la dosis efectiva de cada ingrediente. En general, una dosis efectiva de cada ingrediente se empleará. Asi, por ejemplo, cuando un compuesto de la presente invención se combina con un NSAID, la proporción en peso del compuesto de la presente invención con relación al NSAID se ubicará generalmente dentro de un rango de aproximadamente 1000:1 a aproximadamente 1:1000, de preferencia de aproximadamente 200:1 a aproximadamente 1:200. Combinaciones de un compuesto de la presente invención y otros ingredientes activos se encontrarán generalmente dentro del rango antes mencionado, pero en cada caso se debe emplear una dosis efectiva de cada ingrediente activo. Los inmunosupresores dentro del marco de la presente invención incluyen además sin limitarse a estos ejemplos, leflunomida, RAD001, ERL080, FTY720, CTLA-4, terapias de anticuerpo tales como ortoclona (0KT3) , daclizumab (Zenapax®) y basiliximab (Simulect®) , asi como globulinas antitimocitos tales como timoglobulinas . En modalidades particularmente preferidas, los métodos de la presente invención son enfocados al tratamiento o a la prevención de la esclerosis múltiple empleando un compuesto de la invención ya sea solo o en combinación con un segundo agente terapéutico seleccionado entre betaseron, avonex, azatriopreno (Imurek®, Imuran®) , capoxona, prednisolona y ciclofosfamida. Cuando se utilizan en combinación, el médico puede administrar una combinación de los agentes terapéuticos o la administración puede ser secuencial. En otras modalidades particularmente preferidas, los métodos de la presente invención son enfocados al tratamiento o a la prevención de la artritis reumatoide, en donde el compuesto de la invención se administra ya sea solo o bien en combinación con un segundo agente terapéutico seleccionado dentro del grupo que consiste metotrexato, sulfasalazina, hidroxicloroquina, ciclosporina A, D-penicilamina, infliximab (Remicade®) , etanercept (Enbrel®) , auranofin y aurotioglucosa. En otras modalidades particularmente preferidas, los métodos de la presente invención se enfocan al tratamiento o a la prevención de una condición de transplante de órgano en donde el compuesto de la presente invención es utilizado solo o en combinación con un segundo agente terapéutico seleccionado dentro del grupo que consiste de ciclosporina A, FK-506, rapamicina, micofenolato, prednisolona, azatiopreno, ciclofosfamida y un anti-linfocito globulina. En otro aspecto, la presente invención incluye métodos para evaluar agonistas o antagonistas específicos putativos de la función CXCR3. Por consiguiente, la presente invención se enfoca al uso de estos compuestos en la preparación y ejecución de ensayos de tamizado para compuestos que modulan la actividad del receptor de quimiocina CXCR3. Por ejemplo los compuestos de esta invención son útiles para aislar imitantes de receptores que son herramientas de tamizado excelentes para compuestos más potentes. Además, los compuestos de esta invención son útiles para establecer o determinar el sitio de enlace de otros compuestos con el receptor de quimiocina CXCR3, por ejemplo, por inhibición competitiva. Los compuestos de la presente invención son también útiles para la evaluación de moduladores específicos putativos del receptor de quimiocina CXCR3, con relación a otros receptores de quimiocina incluyendo CCR1, CCR2, CCR2A, CCR2B, CCR3, CCR4, CCR5, CCR6, CCR8 , CCR10, CXCR3 y CXCR . Un experto en la materia observará que una evaluación completa de agonistas y antagonistas específicos de los receptores de quimiocina antes mencionados ha sido impedida por la falta de disponibilidad de compuestos no-peptidilo (metabólicamente resistente) con una alta afinidad de enlace para estos receptores. Así, los compuestos proporcionados aquí son especialmente útiles en este contexto. Bibliotecas de combinación de agonistas o antagonistas putativos de CXCR3 pueden ser tamizadas para actividad farmacológica en ensayos in vitro o in vivo. Convencionalmente, nuevas entidades químicas con propiedades útiles son generadas mediante la identificación de un compuesto químico (se conoce como un "-compuesto candidato potencial para fármaco") con ciertas propiedades o actividades deseables, por ejemplo, actividad de modulación de receptor de quimiocina CXCR3, creación de variantes del compuesto candidato potencial para fármaco, y evaluación de la propiedad y actividad de estos compuestos variantes. Sin embargo, la tendencia actual es acortar la escala de tiempo para todos los aspectos del descubrimiento de fármacos. Debido a la capacidad de probar grandes número de manera rápida y eficiente, métodos de tamizado de alto rendimiento (HTS) están reemplazando los métodos convencionales de identificación de compuestos candidatos potenciales para fármaco. En una modalidad preferida, métodos de tamizado de alto rendimiento incluyen el suministro de una biblioteca que contienen un gran número de compuestos terapéuticos potenciales (compuestos candidatos) . Tales "bibliotecas químicas combinatorias'' son después tamizadas en uno o varios ensayos para identificar los miembros de biblioteca (especialmente especies químicas o sub-clases) que presentan una actividad característica deseada. Los compuestos identificados de esta forma pueden servir como "compuestos candidatos potenciales para fármaco" convencionales o bien pueden ser utilizados ellos mismos como agentes terapéuticos potenciales o reales. Una biblioteca química de combinación es una colección de varios compuestos químicos generados ya sea por síntesis química o bien por síntesis biológica mediante la combinación de varios "bloques de construcción" químicos tales como reactivos. Por ejemplo, una biblioteca química de combinación lineal, como por ejemplo una biblioteca de polipéptido (por ejemplo, muteina) , es formada combinando un conjunto de bloques de construcción químicos que se conocen como aminoácidos en todas las formas posibles para una longitud de compuesto dada (es decir, el número de aminoácidos en un compuesto de polipéptido) . Millones de compuestos químicos pueden ser sintetizados a través de dicha mezcla en combinación de bloques de construcción químicos (Gallop y colaboradores (1994) J. Med. Chem. 37 (9) .1233-1251) . La preparación y el tamizado de las bibliotecas químicas de combinación son bien conocidas por parte de los expertos en la materia. Tales bibliotecas químicas de combinación incluyen, sin limitarse a estos ejemplos, bibliotecas de péptidos (véase, por ejemplo, Patente Norteamericana No. 5,010,175, Furka (1991) Int. J. Pept. Prot. Res. 37:487-493, Houghton y colaboradores (1991) Nature 354:84-88), bibliotecas de peptoides (Publicación PCT No. WO 91/19735), bibliotecas de péptidos codificadas (Publicación PCT No. WO 93/20242), bibliotecas de bio-oligómeros aleatorios (publicación PCT No. WO 92/00091), bibliotecas de benzodiazepinas (Patente Norteamericana No. 5,288,514), bibliotecas de diversómeros, tales como hidantoinas, benzodiazepinas y dipéptidos (Hobbs y colaboradores (1993) Proc. Nat. Acad Sci, . USA 90:6909-6913), bibliotecas de polipéptidos vinílogos (Hagihara y colaboradores (1992) . Amer. Chem. Soc. 114:6568), bibliotecas de peptidomiméticos nopeptidilo con un andamio de Beta-D-Glucosa (Hirschmann y colaboradores (1992) J. Amer. Chem. Soc. 114:6217-9218), síntesis orgánicas análogas de bibliotecas de pequeños compuestos (Chen y colaboradores (1994) J. Amer. Chem. Soc. 116:2661), bibliotecas de oligocarbamatos (Cho y colaboradores (1993) Science 261:1303) y/o bibliotecas de peptidil fosfonatos (Campbell y colaboradores (1994) J. Org. Chem. 59:658). Véase, en términos generales, Gordon y colaboradores (1994) J. Med. Chem. 37:1385-1401, bibliotecas de ácidos nucleicos (véase, por ejemplo, Stratagene Corp.), bibliotecas de ácidos nucleicos de péptidos (véase, por ejemplo, Patente Norteamericana No. 5,539,083), bibliotecas de anticuerpos (véase, por ejemplo, Vaughn y colaboradores (1996) Nature Biotechnology 14 (3) : 309.314) , y PCT/US96/10287) , bibliotecas de carbohidratos (véase, por ejemplo, Liang y colaboradores (1996) Science 274:1520-1522, y Patente Norteamericana No. 5,593,853), y bibliotecas de pequeñas moléculas orgánicas (véase, por ejemplo, benzodiazepines [benzodiazepinas], Baum (1993) C&EN Jan 18, página 33; isoprenoids [isoprenoides] , Patente Norteamericana No. 5,549,974; pyrrolidines [pirrolidinas] , Patentes Norteamericanas Nos. 5,525,735 y 5,519,134; compuestos morfolino, Patente Norteamericana No. 5,506, 337; benzodiazepines [benzodiazepinas], Patente Norteamericana No. 5,288,514; y similares) . Dispositivos para la preparación de bibliotecas de combinación están comercialmente disponibles (véase, por ejemplo, 357 MPS, 390 MPS, Advanced Chem Tech, Louisville KY; Symphony, Rainin, Woburn ??; 433A Applied Biosystems, Foster City, CA; 9050 Plus, Millipore, Bedford, ??) . Numerosos sistemas robóticos bien conocidos han sido desarrollados para químicas de fase en solución. Estos sistemas incluyen estaciones de trabajo automatizadas como por ejemplo el aparato de síntesis automatizado desarrollado por Takeda Chemical Industries, LTD. (Osaka, Japón) y muchos sistemas robóticos que utilizan brazos robóticos (Zymate II, Zymark Corporation, Hopkinton MA; Orea, Hewlett-Packard, Palo Alto CA) , que imitan las operaciones sintéticas manuales efectuadas por un químico. Cualquiera de los dispositivos antes mencionados es adecuado para su uso con la presente invención. La naturaleza e implementación de modificaciones a estos dispositivos (eventualmente) , de tal manera que puedan operar de conformidad con lo comentado aquí será aparente a los expertos en la técnica relevante. Además, numerosas bibliotecas de combinación están ellas mismas comercialmente disponibles (véase, por ejemplo, ComGenex, Princeton NJ; Asinex, Moscú, Rusia; Tripos, Inc., St. Louis MO; ChemStar, Ltd, Moscú, Rusia; 3D Pharmaceuticals, Exton PA; Martek Biosciences, Columbia MD; etc.). Ensayos de alto rendimientos para la presencia, ausencia, cuantificación u otras propiedades de compuestos particulares pueden emplearse para probar una biblioteca de combinación que contiene una gran cantidad de compuestos terapéuticos potenciales (compuestos moduladores potenciales) . Los ensayos son típicamente diseñados para tamizar grandes bibliotecas químicas mediante la automatización de los pasos de ensayo y suministrando compuestos a partir de cualquier fuente conveniente para ensayos, que son típicamente efectuados en paralelo (por ejemplo, en formatos de microtitulación en placas de microtitulación en ensayos robotizados) - Los ensayos preferidos detectan un incremento o una inhibición de la función de receptor CXCR3. Sistemas de tamizado de alto rendimiento están comercialmente disponibles (véase, por ejemplo, Zymark Corp., Hopkinton MA; Air Technical Industries, Mentor OH; Beckman Instruments, Inc., Fullerton CA; Precisión Systems, Inc., Natick MA; etc.). Estos sistemas automatizan típicamente procedimientos enteros, incluyendo el manejo con pipetas de todas las muestras y reactivos, el surtido de líquidos, las incubaciones cronometradas, y lecturas finales de la microplaca en detector (es) apropiado (s) para el ensayo. Estos sistemas configurables proporcionan un alto rendimiento y un arranque rápido así como un alto grado de flexibilidad y adecuación a las necesidades . Los fabricantes de tales sistemas proporcionan protocolos detallados para varios sistemas de alto rendimiento. Así, por ejemplo, Zymark Corp. proporciona boletines técnicos que describen sistemas de tamizado para detectar la modulación de transcripción de gen, enlace de ligando, y similares. EJEMPLOS Reactivos y solventes utilizados abajo pueden ser obtenidos a partir de fuentes comerciales tales como Aldrich Chemical Co . (Milwaukee, Wisconsin, EUA) . Espectros de "H-NMR fueron registrados en un espectrómetro de NMR Varían Gemini 400 MHz. Picos significativos son tabulados en el orden siguiente: número de protones, multiplicidad (s, singlete; d, doblete; t, triplete; q, cuartete; m, multiplete; br s, inglete ancho) constante (s) de acoplamiento en Hertz (Hz) . Espectros de masa de ionización de electrón (El) fueron registrados en un espectrómetro de masa Hewlett Packard 5989A. Los resultados de espectrometría de masa son reportados como la proporción de masa entre carga, seguido por la abundancia relativa de cada ion (entre paréntesis) . En las tablas, un valor m/e simple es reportado para el ion M+H (o bien, como se indica, M-H) que contiene los isótopos atómicos más comunes. Los patrones de isótopos corresponden en todos sus casos a la fórmula esperada. Un análisis de espectrometría de masa de ionización por electronebulización (ESI) fue efectuado en un espectrómetro de masa de electronebulización Hewlett-Packard 1100 MSD utilizando el HPl 100 HPLC para entrega de muestras. Normalmente, el analito fue disuelto en metanol a 0.1 mg/mL y se infusó 1 microlitro con un solvente de suministro en el espectrómetro de masa, que efectuó una exploración de 100 a 1500 daltones. Todos los compuestos pudieron ser analizados en el modo ESI positivo, empleando 1:1 acetonitrilo/agua con ácido acético al 1% como el solvente de suministro. Los compuestos proporcionados abajo pudieron también ser analizados en el modo ESI negativo, utilizando 2 mM de NH^OAc en acetonitrilo/agua como solvente de suministro. EJEMPLO 1 SÍNTESIS DE COMPUESTO 1.01 La síntesis del compuesto 1.01 en seis pasos a partir de ácido antranílico comercialmente disponible proporciona un ejemplo de síntesis de 3H-quinazolin-4-ona a través del Método 1. El Esquema 1 proporciona panorámica general de la vía sintética, para la cual siguen los detalles experimentales . ESQUEMA 1 (a) . cloruro de propionilo, DMF, temperatura ambiente; (b) Ac02, 118° C (c) i. 4-fluoroanilina, CHC13, 80°C; ii. cat NaOH, etilenglicol, 130° C (d) Br2 NaOAc, HOAc, 40° C (e) 1-amino-2-etoxietano, .EtOH, 80° C (f) cloruro de decanoilo, NEt3, cat. DMAP, 1, 4-dioxano Ácido antranilico (I) ácido 2- propionilamino -benzoico (II) Ácido 2-Propionilamino-benzoico (II) . A una solución a temperatura ambiente de 50.22 g de ácido antranilico (I) (370 mmol, 1.00 equiv.) disuelta en 200 mi de DMF seca, se agregó 35.0 mL de cloruro de propionilo (400 mmol, 1.10 equiv.), gota a gota, a través de un embudo de adición durante un periodo de 1.5 horas. El régimen de adición fue suficientemente lento para mantener la temperatura interna de la reacción por debajo de 38 °C. Al terminal la adición del cloruro de ácido, la mezcla de la reacción heterogénea fue agitada durante 2.5 horas a temperatura ambiente y después vaciada en 1600 mL de agua. La mezcla resultante agua/DMF, con un precipitado blanco, fue agitado vigorosamente a temperatura ambiente durante una hora, después de lo cual el sólido fue recogido por filtración en vacio, enjuagando el sólido con agua fria (2 x 100 mL) . El producto fue secado en vacio en pentóxido de fósforo durante la noche proporcionando 48.04 g de un sólido de color blanco. Punto de fusión 120.1°C. ¾ MR (CDC13) d 1.30 (t, 3H, J = 7.4 Hz) , 2.52 (q, 2H, J= 7.4 Hz), 7.12 (t, 1H, J = 7.23 Hz) , 7.60 (t, 1H, J= 7.1 Hz), 8.13 (d, 1H, J = 6.3 Hz) , 8.76 (d, 1H, J = 7.8 Hz) ppm. MS (ESI") 192.1 [M-H] . Ácido 2-Propionilamino 2-Etil-benzo [d] [1,3] benzoico (II) oxazin-4-ona (III) 2-Etil-benzo [d] [1, 3] oxacin-4-ona (III). Una mezcla de 46.66 g de. ácido 2-propionilamino-benzoico (II) (240 mmol, 1.00 equiv.) suspendida en 180 mL de anhídrido acético fue calentada a reflujo (temperatura externa de 170°C a 180°C, baño de aceite) en un recipiente de reacción equipado con una cabeza de destilación. Se destiló ácido acético a partir de la reacción (punto de ebullición: 116 a 118°C) durante un período de 1.5 a 2 horas, después de lo cual el anhídrido acético empezó a destilarse (punto de ebullición: 136 a 138 °C) . La reacción fue equilibrada a temperatura ambiente y se removió el anhídrido acético por destilación en vacío; un sólido de color amarillo claro resultó de la concentración de la solución de reacción. El sólido fue triturado con hexano, recogido por filtración (3- x 100 mL volúmenes de hexano) , y después secado en vacío en pentóxido de fósforo para proporcionar 33.26 g de un sólido de color amarillo claro. Punto de fusión 83.9°C. LE MR (CDC13) d 1.37 (t, 3H, J = 7.6 Hz), 2.73 (q, 2H, J = 7.6 Hz) , 7.49 (t, 1H, J, = 1.1 Hz, J? = 7.6 Hz), 7.56 (d, 1H, J = 8.4 Hz), 7.78 (t, 1H, J¿ = 1.5 Hz), 8.18 (d, 1H, J = 7.0 Hz) ppm. MS (ESIT) 176.1 [MH]T. i. - 4-Fluoroanilina, ii. - Etilenglicol, cat. NaOH, calor 2-Etil-benzo[d] [1,3] 2-Etil-3- ( 4-fluoro- ' oxazin-4-ona (III) fenil) -3-ü"- quinazolin- 4-ona (IV) 2-Etil-3- (4-fluorofenil)-3H-quinazolin-4-ona (IV). Una solución de 8.50 de 2-etil-benzo [d] 1, 3] oxacin-4-ona (III) (48.5 mmol, 1.00 equiv.) y 6.27 g de 4-fluoroanilina (50.9 mmol, 1.05 equiv.) disuelta en 35 mL de cloroformo fue calentada a reflujo durante 12 horas. Después de este tiempo, un análisis TLC indicó que no permanecía ningún compuesto III (Rf=0.51 m acetona al 20% en hexano) . El cloroformo fue removido en vacío y el sólido resultante fue suspendido en 18 mL de etilenglicol. Una cantidad catalítica de hidróxido de sodio (86 mg, 2.2 mmol, 0.045 equiv.) fue agregada a la mezcla la cual fue calentada a una temperatura de 140 a 150°C (temperatura externa, baño de aceite) . Después de 10 horas, la reacción fue removida del calor y equilibrada ambiente; al enfriarse se formó un precipitado. La mezcla del producto de la reacción enfriada fue acidificada con 2 mL de una solución acuosa de ácido clorhídrico al 5% y suspendida en 20 mL de agua fría. El sólido fue recogido por filtración en vacío, enjuagando con agua fría (2 x 50 mL) y alcohol isopropílico frío (2 x 50 mi) . El sólido secado en aire fue recristalizado a partir de alcohol isopropílico proporcionando 10.62 g de agujas de color canela-blanco. Punto de fusión: 178.3°C. 1H N R (CDCI3) d 1.25 (t, 3H, J = 7.4 Hz) , 2.46 (q, 2H, J = 7.4 Hz), 7.26 (d, 2H, J = 6.4 Hz) , 7.27 (d, 2H, J = 6.4 Hz), 7.48 (t, 1H, J = 6.8 Hz) 7.73-7.81 (m, 2H) , 8.27 (d, 1H, J = 7.96 Hz) ppm. MS (ESI") 269.1 [MH]÷. 2-Etil-3- (4-fluoro-fenil) 2- (1-Bromo-etil) -3- (4- -3í/-quinazolin-4-ona (IV) fluoro-fenil) -3íf-quinazolin -4-ona (V) 2- (1-Bromometil) -3- (4-fluorofenil) -3H-quinazolin-4-ona (V). A una solución de 7.084 g de 2-etil-3- (4-fluorofenil) -3H-quinazolin-4-ona (IV) (26.40 mmol, 1.000 equiv.) y 2.60 g de acetato de sodio (31.7 mmol, 1.20 equiv.) disuelta en 30 mL de ácido acético glacial a 40 °C (temperatura externa; baño de aceite) se agregó gota a gota a través de un embudo de adición una solución de 1.36 mL de bromo (26.4 mmol, 1.00 equiv.) en 5 mL de ácido acético glacial durante 60 minutos. Al terminar la adición de la solución de bromo, la reacción fue agitada durante 60 minutos adicionales, después de este tiempo, un análisis TLC indicó que no permanecía IV (Rf = 0.44 m acetato de etilo al 40% en hexano) y la mezcla heterogénea fue vaciada en 500 mL de agua. La mezcla ácida acuosa resultante, con precipitado, fue agitada vigorosamente a temperatura ambiente durante dos horas. El precipitado fue recogido por filtración en vacío, enjuagando con agua caliente (aproximadamente 40°C) (2 x 50 mL) y alcohol isopropílico frío (50 mL) . El sólido fue secado en vacío en pentóxido de fósforo durante la noche, proporcionando 8.81 g de un sólido de color blanco. Punto de fusión: 179.8 °C. ¾ MR (CDC13) d 2.06 (d, J = 0.016p, 3H) , 4.55 (q, 0.016p, 3H) , 4.55 (q, 0.016p, 2H) , 7.16 (ddd, 1H, Jj = 2.4 Hz, J2 = 4.8 Hz, J3 = 8-4 Hz) , 7.24 (dt, 1H, J¿ = 2.8 Hz, J2 = 8.0 Hz) , 7.28 (dt, 1H, J".¡ = 2.8 Hz, J2 = 8.4 Hz) , 7.51-7.58 (m, 2H ), 7.80-7.81 (m, 2H) , 8.28 (dt, 1H, JL = 0.8 Hz, J2 = 8.0 Hz) ppm. MS 2- (1-Bromo-etil) -3- (4- 3- (4-Fluoro-fenil) -2-fluoro-fenil) -3JT-quinazolin [1- (2-metoxi-etilamino) -4-ona (V) -etil] -3H-quinazolin-4- ona (VI) 3-' (4-Fluorofenil) -2- [1- (2-metoxi-etilamino) -etil] 3H-quinazolin-4-ona (VI). Una solución de 242 mg de 2-(l-bromoetil) -3- (4-fluorofenil) -3H-quinazolin-4-ona (V) (0.697 mmol, 1.00 equiv.) y 160 pL de l-amino-2-metoxietano (1.81 mmol, 2.60 equiv. ) en 5 mL de etanol absoluto fue calentado a reflujo durante 26 horas y después concentrado en vacio para remover el etanol. la espuma resultante de color amarillo fue dividida entre diclorometano y una solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio (25 mL cada uno) . La capa acuosa separada fue extraída otra vez con diclorometano (20 mL) . Los extractos orgánicos combinados fueron secados en sulfato de sodio, filtrados y concentrados en vacío para proporcionar una espuma de color amarillo. El producto crudo fue purificado por cromatografía en gel de sílice (3.5 cm o.d. x 12 cm h) eluyendo con metanol al 5% en cloroformo. Fracciones que contenían el producto a Rf = 0.31, metanol al 5% en cloroformo, fueron combinadas y concentradas en vacío para proporcionar 220 mg de producto en forma de una espuma de color amarillo claro. ¾ NMR (CDC13) d 1.26 (d, 3H, J = 6.4 Hz), 2.54 (ddd, 1H, J2 = 4.4 Hz, J2 = 6.0 Hz, J3 = 10.4 Hz) , 2.71 (ddd, 1H, Jt = 4.0 Hz, J2 = 7.2 Hz, J3 = 11.2 Hz) , 3.27 (s, 3H ), 3.36-3.45 (m, 2H) , 3.47 (q, 1H, J = 6.4 Hz, 722-7.26 ím, .4H) , 7.46 (ddd, 1H, J1 = 1.6 Hz, J3 = 8.0 Hz) , 7 7.78 (m, 2H) , 8.25 (dd, 1H, JL = 1.2 Hz, J? = 8.0 Hz) ppm (ESI+) 342.2 [MH] + . empera ura am en e 3- (4-Fluoro-fenü) -2- {1- [3- (4-fluoro-fenil) [1-metoxi-etilamino) -etil] -4-???-3, 4-dihidro-qui_ -3íT-quinazolin-4-ona (VI) nazolin-2-il] -etil}- (2-metoxi-etil) -amida de ácido decanoico (1.01) Compuesto 1.01. a una solución de 130 mg de 3- (4-fluorofenil ) -2- [1- (2-metoxi-etilamino) -etil] -3H-quinazolin-4-ona (VI) (0.381 mmol, 1.00 equiv.), a 59 L de trietilamina (0.419 mmol, 1.10 equiv.), y 2 mg de DMAP (16 umol, 0.04 equiv.) disuelta en 3 mL de 1, 4-dioxano a temperatura ambiente se agregaron 7 µ? de cloruro de decanoilo puro (0.381 mmol, 1.00 equiv.); se desarrolló un precipitado incoloro. La mezcla de la reacción fue agitada durante la noche a temperatura ambiente y después concentrada en vacio para remover el dioxano. El concentrado resultante fue dividido entre diclorometano y una solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio (20 mL cada uno) . La capa acuosa separada fue extraída otra vez con diclorometano (15 mL) y los extractos orgánicos combinados fueron secados en sulfato de sodio, filtrados y concentrados en vacio para proporcionar un aceite vitreo de color amarillo. El producto crudo fue purificado por cromatografía en gel de sílice (2.5 cm o.d. x 10 cm h) eluyendo con un gradiente de 20 a 25% de acetato de etilo en hexano . Fracciones que contenían el producto a Rf = 0.84, metanol al 5% en cloroformo, fueron combinadas y concentradas en vacío para proporcionar 120 mg de un sólido incoloro. Punto de fusión 71.4°C. XH NMR (ck-DMSO; T = 140°C) d 0.90 (t, 3H, J = 7.2 Hz), 2.541.18-1.44 (m, 14H) , 1.44 (d, 3H, J = 7.2 Hz, 1.18-1.44 (m, 14H) , 1.44 (d, 3H, J = 7.2 Hz), 1.98-2.08 (m, 2H, 3.11 (s, 3H) , 3.33-3.52 (m, 4H) , 5.11 (br q, 1H, J = 6.0 Hz, 7.32 (br m, 3H) , 7.49 (br m, 1H ) , 7.55 (ddd, 1H, Ji = 1.2 Hz, J2 = 7.6 Hz, J3 = 8.0 Hz) , 7.73 (d, 1H, J = 8.0 Hz) 7.85 (ddd, 1H, J¿ = 1.2 Hz, J2 = 7.2 Hz, J3 = 8.4 Hz), 8.15 (dd, 1H, Jj = 1-6 hz, J2 = 8.0 Hz) ppm. A temperatura ambiente, el compuesto existe en forma de una mezcla de rotámeros de amida cis/trans, aproximadamente 1:1 de conformidad con lo determinado por integración de picos característicos según XH NMR (CDC13, T = 25°C) en 5menor 4.78 (q, 1H, J = 7.2 Hz) y "-'mayor 5.33 (q, 1.2H, J = 7.2 Hz) ppm. MS (ESI+) 496.4 [MH] + . Síntesis del Compuesto 1.02 {1- [3- (4-fluoro-fenil) -4-oxo-3, 4-dihidro-quinazolin-2- -etil}- (2-pirrolidin-l-il-etil ) amida de ácido decanoico 1.02 El compuesto 1.02 fue preparado siguiendo la síntesis del compuesto 1.01 que se describió arriba. El método 1 fue seguido para la secuencia sintética, en donde se utilizo 1-(2-aminoetil)pirrolidina en el paso e en lugar de 2-(dimetilamino) -1-aminoetano . Los datos de caracterización para el compuesto 1.02 se presentan a continuación: aceite viscoso, incoloro. XH NMR similar al espectro para el compuesto 1.01: una mezcla de rotámeros de amida cis/trans en aproximadamente 2:1 (CDC13; T = 25°C) picos de resonancia característicos a 5raenor 4.78 (q, 1. OH, J = 6.8 Hz) y 5may0r 5.33 (q, 1.8H, J = 7.6 Hz) ppm. MS (ESI+) 535.4 [MH]*. Síntesis del Compuesto 1.03 { 1- [3- (4-fluoro-fenil) -4-oxo-3, 4-dihidro-quinazolin-2-il] - etil}- (2-morfolin-4-il-etil) - amida de ácido decanoico 1.03 El compuesto 1.03 fue preparado siguiendo la síntesis del compuesto 1.01 que se describió arriba. El método 1 fue seguido para la secuencia sintética, en donde se utilizo 1-(2-aminoetil)morfolina en el paso e en lugar de 2- (dimetilamino) -1-aminoetano . Los datos de caracterización para el compuesto 1.02 se presentan a continuación: aceite viscoso, incoloro. ¾ NMR (d6-DMSO; T = 140°C) d 0.89 (t, 3H, J = 6.8 Hz), 1.18-1.46 (m, 14H) , 1.46 (d, 3H, J = 6.4 Hz) , 1.98-2.08 (m, 2H) , 2.23-2.34 (m, 5H) , 2.47 (ddd, 1H, Jx = 6.0 Hz, J2 = 8.8 Hz, J3 = 14.4 Hz) , 3.31 (ddd, 1H, Ji = 5.6 Hz, J2= 8.4 Hz, J3 = 14.4 Hz) , 3.39-3.49 (m, 5H) , 5.10 (br q, 1H) , 7.32 (br m, 3H) , 7.51 (br m, 1H) , 7.56 (ddd, 1H, Jx = 0.8 Hz, J2 = J3 = 8.0 Hz) , 7.72 (d, 1H, J = 7.6 Hz) , 7.86 (ddd, 1H, JL = 1.6 Hz, J2 = 7.2 Hz, J3 = 8.4 Hz), 8.15 (dd, 1H, J2 = .08 Hz, J2 = 7.2 Hz) ppm. A temperatura ambiente el compuesto existe en forma de una mezcla de rotámeros de amida cis/trans, aproximadamente 4:3 (CDCI3; T = 25°C) , picos de resonancia característicos en 5menor .4.77 (q, 1.0H, J = 6.4 Hz) y 5mayor 5.33 (q, 1.3H, J = 6.8 Hz) ppm. MS (ESI+) 551.5 [MH]+. Síntesis del Compuesto 1.04 {1- [3- (4-fluoro-fenil) -4-oxo-3, 4-dihidro-quinazolin-2- il]-etil}- [2- (l-H-imidazol-4-il-etil] ~ amida de ácido decanoico 1.04 El compuesto 1.04 fue preparado siguiendo la síntesis del compuesto 1.01 que se describió arriba. El método 1 fue seguido para la secuencia sintética, en donde se utilizo 5- (2-Aminoetil) imidazol en el paso e en lugar de 2-(dimetilamino) -1-aminoetano . Los datos de caracterización para el compuesto 1.04 se presentan abajo: aceite incoloro, viscoso. XH NMR similar al espectro para el compuesto 1.01: una mezcla de rotámeros de amida cis/trans en aproximadamente 3:1 (CDCI3; T = 25°C) , picos de resonancia característicos en 5menor 4.81 (q, 1. OH, J = 6.8 Hz) y 6mayor 5.05 (q, 2.7H, J = 7.2 Hz) ppm. MS (ESI+) 532.3 [MH] +. Síntesis del Compuesto 1.05 2-Bifenil-4-il-N- (2-dimetilamino-etil) -N-{1- [3- (4-fluoro-fenil) -4-oxo-3, 4-dihidro-quinazolin -2-il ] -etil } -acetamida 1.05 El compuesto 1.05 fue preparado siguiendo la síntesis del compuesto 1.01 descrito arriba. El método 1 fue seguido para la secuencia sintética, en donde se utilizo cloruro de bifenil acetilo en el paso f en lugar de cloruro de decanoilo. Los datos de caracterización para el compuesto 1.05 se presentan a continuación: aceite viscoso, amarillo. 1H NMR similar al espectro para el compuesto 1.01: una mezcla de rotámeros de amida cis/trans en aproximadamente 2:1 (CDC13 T = 25°C) picos de resonancia característicos en 5raenor 4.89 (q, 1-.0H, J = 6.8 Hz) y 5may0r 5.32 (q, 1.8H, J = 6.8 Hz) ppm. MS (ES1+) 549.2 [MH] + . Síntesis del Compuesto 1.06 (2-dimetilamino-etil) -{1- [3- (4-fluoro-fenil) -4-oxo-3, 4- dihidro-quinazolin-2-il] -etil}- amida de ácido bifenil-4-carboxílico 1.06 El compuesto 1.06 fue preparado siguiendo la síntesis del compuesto 1.01 que se describió arriba. El método 1 fue seguido para la secuencia sintética, en donde se utilizo cloruro de difenilcarbonilo en el paso f en lugar de cloruro de decanoilo. Los datos de caracterización para el compuesto 1.06 se presentan abajo: sólido blanco. Punto de fusión = 147.3°C. 1H NMR similar al espectro para el compuesto 1.01: una mezcla de rotámeros de amida cis/trans en aproximadamente 3:1 (CDC13; T = 25°C) , de conformidad con lo determinado por la integración de picos de resonancia característicos en 5raenor 5.02 (br q, 1. OH) y 5mayor 5.43 (br q, 3. OH) ppm. MS (ESI+) 535.2 [MH]+. Síntesis del Compuesto 1.07 { 1- [3- (4-fluoro-fenil) -4-oxo-3, 4-dihidro-quinazolin-2-il] - etil}- (3-imidazol-l-il-propil) amida de ácido decanoico 1.07 El compuesto 1.07 fue preparado siguiendo la síntesis del compuesto 1.01 de conformidad con lo descrito arriba. El método 1 fue seguido para la secuencia sintética, en donde se utilizo 3- (3-7Aminopropil) - (3H) -imidazol en el paso e en lugar de 2- (Dimetalamino) -1-aminoetano . Los datos de caracterización para el compuesto 1.07 se presentan a continuación: aceite incoloro, viscoso. LR NMR similar al espectro para el compuesto 1.01: un rotamero de amida cis/trans en aproximadamente 1:1 (CDC13; T = 25°C) , de conformidad con lo determinado por la integración de picos de resonancia característicos en 5menor 4.77 (q, 1. OH, J = 6.8 Hz) Y 5may0r 5.28 (q, 1.1H, J = 7.6) ppm. MS (ESI+) 546.3 [MH] + . Síntesis del Compuesto 1.08 { 1- [3- (4-fluoro-fenil) -4-oxo-3, -dihidro-quinazolin-2-il] - etil }- (3-morfolin-4-il-propil) amida de ácido decanoico 1.08 El compuesto 1.08 fue preparado siguiendo la síntesis del compuesto 1.01 descrito arriba. El método 1 fue seguido para la secuencia sintética, en donde se utilizo 1- (3-Aminopropil) morfolina en el paso e en lugar de 2- (Dimetilamino) -1-aminoetano. Los datos de caracterización para el compuesto 1.08 se presentan a continuación: vidrio amarillo pálido. ~H NMR similar al espectro para el compuesto 1.01: una mezcla rotémero de amida cis/trans en aproximadamente 2:1 (CBCI3; T = 25 °C) , de conformidad con lo determinado por la integración de picos de resonancia característicos en menor 4.77 (q, 1.0H, J = 6.4 Hz) y 5.38 (q, 1.8H, J = 7.2) ppm. MS (ESIf) 565.4 [MH] 1. Síntesis del Compuesto 1.09 N- (2-dimetilamino-etil) -N-{1 [3- (4-fluoro-fenil) -4- oxo-3, 4-dihidro-quinazolin-2-il] -etil}-2- fenil-acetamida 1.09 El compuesto 1.09 fue preparado siguiendo la síntesis de 1.01 que se describió arriba. El método 1 fue seguido para la secuencia sintética, en donde se utilizo cloruro de bifenil carbonilo en el paso f en lugar de cloruro de decanoilo. Los datos de caracterización para el compuesto 1.09 se presentan a continuación: sólido blanco. Punto de fusión = 153.0°C . ±H NMR (de-DMSO; T = 140°C) d? .42 (d, 3H, J = 7.2 Hz) , 2.07 (s, 6H) , 2.26 (ddd, 1H Jx = 5.6 Hz, J2 = 9.2 Hz, J3 = 12.4 Hz) , 2.46 (ddd, 1H Ji = 5.2 Hz, J2 = 9.2 Hz, J3 = 14.4 Hz) , 3.36 (d, 1H, J = 15.2 Hz), 3.38 (ddd, 1H Jx = 5.2 Hz, J2 = 8.8 Hz, J3.= 14.8 Hz), 3.49 (ddd, 1H Jx = 6.0 Hz, J2 = 9.2 Hz, J3 = 15.2 Hz), 3.50 (d, 1H, J = 15.2 Hz), 5.15 (q, 1H, J = 6.8 Hz) , 7.12 (d, 2H, J = 7.6 Hz) , 7.20 (t, 1H, J = 7.2 Hz) , 7.26 (dd, 2H Jt = 7.2 Hz, J2 = 7.6 Hz) , 7.36 (br m, 3H) , 7.53 (br m, 1H) , 7.56 (ddd, 1H Ji = 1.2 Hz, J2 = 7.2 Hz, J3= 8.0 Hz), 7.72 (d, 1H, J = 7.2 Hz), 7.87 (ddd, 1H Ji = 1.6 Hz, J2 = 7.2 Hz, J3 = 8.4 Hz), 8.16 (dd, 1H Ji = 1.6 Hz, J2 = 8.0 Hz) ppm. R temperatura ambiente, el compuesto existe en forma de una mezcla de rotámeros de amida cis/trans, de aproximadamente 2:1 (CDC13; T = 25°C) , de conformidad con lo determinado por la integración de picos de resonancia característicos en 5menor 4.84 (q, 1.0H, J = 6.8 Hz) y 5mayor 5.30 {q, 2.1H, J = 6.8 Hz) ppm. MS (ESI+) 473.3 [MH] + . Síntesis del Compuesto 1.10 { 1- [3- ( -fluoro-fenil) -4-oxo-3, 4-dihidro-quinazolin-2-il] - etil }- [3- (2-metil-piperidin-l-il) -propil] -amida de ácido decanoico 1.10 El compuesto 1.10 fue preparado siguiendo la síntesis de 1.01 de conformidad con lo descrito arriba. El método 1 fue seguido para la secuencia sintética, en donde se utilizo 5-(2-Am.inoetil) -imidazol en el paso e en lugar de 2-(Dimetilamino) -1-aminoetano . Los datos de caracterización para el compuesto 1.10 se presentan a continuación: aceite viscoso, amarillo. LE NMR similar al espectro para el compuesto 1.01: una mezcla de rotámeros de amida cis/trans en aproximadamente 3:2 (CDC13 T = 25°C) , de conformidad con lo determinado por la integración de picos de resonancia característicos en 5menor 4.77 (q, 1. OH, J = 6.8 Hz) y 5mayor 5.37 (q, 1.6H, J = 6.8) ppm. MS (ESI+) 577.4 [MH]+. Síntesis del Compuesto 1.11 N- (2-dimetilamino-etil) -N-{1 [3- (4-fluoro-fenil ) -4- oxo-3, 4-dihidro-quinazolin-2-il] -etil } -2- p-tolil-acetamida 1.11 El compuesto 1.11 fue preparado siguiendo la síntesis del compuesto 1.01· que se describió arriba. El método 1 fue seguido para la secuencia sintética, en donde s'e utilizo cloruro de (4-metilfenil) acetilo en el paso f en lugar de cloruro de decanoilo. Los datos de caracterización para el compuesto 1.11 se presentan a continuación: sólido blanco. Punto de fusión = 188.3°C. ¾ NMR similar al espectro para el compuesto 1.09: una mezcla de rotámeros de amida cis/trans en aproximadamente 2:1 (CDCl3; T = 25°C) , de conformidad con lo determinado por la integración de picos de resonancia característicos en 5me nor 5.02 (q, 1.0H, J = 6.8 Hz) y 5mayoL-5.47 (q, 1.9H, J = 7.2 Hz) ppm. MS (ESI+) 487.3 [MH] + . Síntesis del Compuesto 1.12 2- (4-Bromo-fenil) -N- (2-dimetilamino-etil) - N-U- [3- (4-fluoro-fenil) -4-???-3, 4-dihidro- quinazolin-2-il] -etil }-acetamida 1.12 El compuesto 1.12 fue preparado siguiendo la síntesis del compuesto 1.01 que se describió arriba. El método 1 fue seguido para la secuencia sintética, en donde se utilizo cloruro de (4-bromofenil) acetilo en el paso f en lugar de cloruro de decanoilo. Los datos de caracterización para el compuesto 1.12 se presentan a continuación: vidrio incoloro. 1H NMR similar al espectro para el compuesto 1.09: una mezcla de rotámeros de amida cis/trans en aproximadamente 2:1 (CDC13; T = 25°C) , de conformidad con lo determinado por la integración de picos de resonancia característicos en 5menor 4.82 (q, 1. OH, J = 7.2 Hz) y 5mayor 5.27 (q, 2.3H, J = 6.8 Hz) ppm. MS (ESI ) 551.2 [MH] + . Síntesis del Compuesto 1.13 ' 2- (4-bromo-fenil) -N- (2- N- (2-dim.etilamino-dimetilamino-etil) -N- etil) -N-{1- [3- (4- (1- [3- (4-fluoro-fenil) - fluoro-fenil) -4-oxo-4-OXO-3, 4-dihidro- 3, 4-dihidro-quinazolin-2-il] - quinazolin-2-il] -etil}-acetamida (1.12) etil) -2- (4-Z- propenil-fenil) - acetamida (1.13) A una solución de 112 mg de bromuro de zinc (II) (500 mmol, 10 equiv.) a una temperatura de 0°C se agrego 10.0 mL de una solución de bromuro 1-propenil magnesio en 0.5 mL THF(0.5 M; 500 mmol, 10 equiv.). La mezcla nublada, blanca, resultante fue agidata a una temperatura de 0°C durante 60 minutos antes de agregar una solución de 27 mg de 1.12 (49 mmol, 1.0 equiv.) y 4 mg de dicloruro de bis-dppf paladio(II) (5 mmol, 0.1 equiv. ) disuelta en 0.5 mL THF de una sola vez por canulación. La mezcla de la reacción fue agitada a temperatura ambiente durante 14 horas, y después calentada a una temperatura de 60°C (temperatura externa baño de aceite) para llevar la reacción hasta su culminación. Después de dos horas a una temperatura de 60°C, se agregaron 5 mL de una solución acuosa saturada de cloruro de amonio a la mezcla de la reacción enfriada (0°C) . La capa acuosa fue extraída con acetato de etilo (3 x 15 mL) y las separaciones orgánicas combinadas fueron secadas en sulfato de magnesio, filtradas, y concentradas en vacio para proporcionar una película de color amarillo. El producto crudo fue purificado por cromatografía en columna instantánea en gel de sílice (3.5 cm o.d. x 10 cm h) eluyendo con metanol al 5% en cloroformo para proporcionar 8 mg de olefina en forma de una película incolora. El producto fue aislado como una mezcla de isómeros de olefina que fueron- después separados por HPLC de preparación (fase reversa, (CH3CN:¾0) . El compuesto 1.13 se eluyó antes que el isómero olefina trans 1.14. H NMR similar al espectro para el compuesto 1.09: una mezcla de rotámeros de amida cis/trans en aproximadamente 2:1 (CDC13; T = 25°C) , de conformidad con lo determinado por la integración de picos de resonancia característicos en 5mayor 4.85 (q, 1.9H, -J = 6.8 Hz) y 6men0r 5.13 (q, 1.0H, J = 7.2) ppm. MS (ESI+) 513.2 [MH]+. Síntesis del Compuesto 1.14 N- (2-Dimetilamino-etil)-N-{l- [3- (4-fluoro-fenil) - 4--OXO-3, 4-dihidro-quinazolin-2-il] -etil }-2- (4-E-propenil-fenil) -acetamida 1.14 El compuesto 1.14 fue preparado de manera coincidente con el compuesto 1.12 y aislado por HPLC de preparación como el segundo producto a eluir. 1H NMR similar al espectro para el compuesto 1.09: una mezcla de rotámeros de amida cis/trans en aproximadamente 2:1 (CDC13; T = 25°C) , de conformidad con lo determinado por la integración de picos de resonancia característicos en 6raayor 4.83 (q, 1.8H, J = 7.2 Hz) y 5menor 5.12 (q, 1.0H, J = 7.6) ppm. MS (ESI+) 513.2 [MH]+. Síntesis del compuesto 1.15 N- (2-dimetilamino-etil) - N- (2-dimetilamino-etil) -N-{1- [3- (4-fluoro-fenil) - N-{1- [3- (4-fluoro-fenil) -4-OXO-3, -dihidro- 4-oxo-374-dihidro-quinazolin-2-il] -etil }-2- quinazolin-2-il] -etil}-2-(4-E/Z-propenil-fenil) - (4-propil-fenil) -acetamida acetamida 1.13 y 1.14 1.15 Se introdujo gas Hidrógeno a través de un globo a un frasco evacuado, purgado con nitrógeno cargado con 4.8 mg de 1.13 y 1.14 (9.4 mmol, 1.0 equiv. ) y 5.0 mg de paladio en carbón activado (10% de paladio en peso; 4.7 mmol, 0.5 equiv.) suspendido en 2.0 mL de metanol a temperatura ambiente. La reacción fue agitada a temperatura ambiente durante 18 horas y después filtrada a través de un cojin de Celite. El filtrado fue concentrado en vacio y después purificado por cromatografía en columna en gel de sílice (2.0 cm o.d. x 8 cm h) eluyendo con metanol al 5% en cloroformo. Las fracciones que contenían el producto fueron concentradas en vacío para proporcionar 4.5 mg de una película incolora. ? EMR similar al espectro para el compuesto 1.09: una mezcla de rotámeros de amida cis/trans en aproximadamente 3:2 (CDC13; T = 25°C) , de conformidad con lo determinado por la integración de picos de resonancia característicos en 5may0r 4.83 (q, 1.4H, J Hz) y 6menor 5.20 (q, 1.0H, J = 7.2) ppm. MS (ESI+) [MH] + . Síntesis del Compuesto 1.16 tolueno acuoso Na2C03 100°C 2- (4-Bromo-fenil) -N- (2- N- (2-dimetilamino-etil) -2-dimetilamino-etil) -N- { 1- [3 (4' -fluoro-bifenil-4-il ) -N (4-fluoro-fenil) -4-oxo-3, 4 -{1- [3- (4-fluoro-fenil) -4-dihidro-quinazolin-2-il] - oxo-3, 4-dihidro-quinazolin etil } -acetamida -2-il] -etil } -acetamida 1.12 1.16 Una mezcla bifásica desgasificada (3 ciclos de congelación-evacuación-descongelación) de 27.0 mg de 1.12 (49.0 mmol, 1.00 equiv.) 34.0 mg de ácido 4-fluorofenilborónico (245 mmol, 5.00 equiv.) y 3.0 mg de tretrakistrifenilfosfina paladio (0) (2.5 umol, 0.05 equiv.) en 3.0 mL de tolueno y 3.0 mL de carbonato de sodio acuoso 2 M se calentada a una temperatura de 100°C (temperatura externa, baño de aceite) . Después de 4 horas, MS indico que no quedaba ningún compuesto 1.12 y la capa acuosa separada fue extraída con acetato de etilo al 50% en hexano (2 x 15 mL) . Los extractores orgánicos combinados fueron secados en sulfato de magnesio, filtrados y concentrados en vacío para proporcionar un aceite de color amarillo. El material crudo fue purificado por cromatografía en gel de sílice (3.5 citi o.d. x 12 cm h) eluyendo con metanol al 5% en cloroformo. Fracciones que contenían producto fueron combinadas y concentradas en vacío para proporcionar 27.mg de producto en forma de un aceite viscoso, incoloro. E NMR similar al espectro para el compuesto 1.09: una mezcla de rotámeros de amida cis/trans en aproximadamente 3:2 (CDCl T = 25°C) , de conformidad con lo determinado por la integración de picos de resonancia característicos en 6may L-4.90 (q, 1.3H, J = 7.2 Hz) y 5raenor 5.30 (q, 1.0H, J = 7.2) ppm. MS (ESI+) 567.2 [MH]+. Síntesis del Compuesto 1.17 2-Bifenil-4-il-N-{l- [3- (4-fluoro-fenil) 4-oxo-3, 4- dihidro-quinazolin-2-il] -etil}-N- (2-metoxi -etil) -acetamida 1.17 El compuesto 1.17 fue preparado siguiendo la síntesis de 1.01 que se describió arriba. El método 1 fue seguido para la secuencia sintética, en donde se utilizo 2-metoxi-l-aminoetano en el paso e en lugar de 2- (N, N-dimetilamino) -1-aminoetano, y se utilizo cloruro de bifenilacetilo en el paso f en lugar de cloruro de decanoilo. Los datos de caracterización para el compuesto 1.17 se presentan a continuación: sólido de color beige. Punto de fusión = 153.8 °C. ¦¾ NMR similar al espectro para el compuesto 1.09: una mezcla de rotámeros de amida cis/trans en aproximadamente 2:1 (CDC13; T = 25°C) , de conformidad con lo determinado por la integración de picos de resonancia característicos en 5menoi-4.89 (q, 1.0H, J = 6.4 Hz) y 5raayor 5.33 (q, 1.8H, J = 6.8 Hz) ppm. MS (ESI+) 536.2 [MH] + . Síntesis del Compuesto 1.18 2-Bifenil-4-il-N-{l- [3- (4-fluoro-fenil) -4-OXO-3, 4- dihidro-quinazolin-2-il] -etil}- - (2-morfolin -4-il-etil) -acetamida 1.18 El compuesto 1.18 fue preparado siguiendo la síntesis del compuesto 1.01 descrito arriba. El método 1 fue seguido para la secuencia sintética, en donde se utilizo 1- (2-aminoetil) morfolina en el paso e en lugar de 2- (N, N-dimetilamino) -1-aminoetano, y se utilizo cloruro de bifenilacetilo en el paso f en lugar de cloruro de decanoilo. Los datos de caracterización para el compuesto 1.18 se presentan a continuación: aceite viscoso, incoloro. 1H NMR similar al espectro para el compuesto 1.09: una mezcla de rotámeros de amida cis/trans en aproximadamente 2:1 (CDC13 T = 25°C) , de conformidad con lo determinado por la integración de picos de resonancia característicos en 5,nen0r 4.88 (q, 1.0H, J = 6.8 Hz) y 3raav r 5.32 (q, 1.7H, J = 6.2 Hz) ppm. MS (ESI ' ) 591.3 [MH] ' . Síntesis del Compuesto 1.19 2-Bifenil-4-il-N- (2-etoxi-etil) -N-{1- [3- (4-fluoro- fenil) -4-oxo-3, 4-dihidro-quinazolin-2-il] - etil } -acetamida 1.19 El compuesto 1.19 fue preparado siguiendo la síntesis del compuesto .1.01 que se describió arriba. El método 1 fue seguido para la secuencia sintética, en donde se utilizo 2-etoxi-l-aminoetano en el paso e en lugar de 2-(N,N-dimetilamino) -1-aminoetano, y se utilizo cloruro de bifenilacetílo en el paso f en lugar de cloruro de decanoilo. Los datos de caracterización para el compuesto 1.19 se presentan a continuación: sólido vidrio, de color amarillo claro. Punto de fusión = 150.6°C. iH NMR (ds-DMSO; T = 140°C) 5 0.98 (t, 3H J = 6.8 Hz), 1.43 (d, 3H, J = 6.8 Hz) , 3.29-3.63 (m, 8H), 5.18 (q, 1H, J = 6.0 Hz) , 7.20 (d, 2H, J = 7.6 Hz), 7.27-7.36 (m, 3H) , 7.41-7.47 (m, 3H) , 7.49-7.64 (m, 6H) , 7.72 (d, 1H, J = 8.0 Hz) , 7.85 (ddd, 1H, Ji = 1.6 Hz J2 = 8.2 Hz, J.3 = 8.6 Hz), 8.15 (d,...1H, J = 8.0 Hz) ppm. A temperatura ambiente, el compuesto existe en una mezcla de rotámeros de amida cis/trans, aproximadamente 2:1 (CDCI3; T = 25°C) , de conformidad con lo determinado por la integración de picos de resonancia característicos en 5menor 4.87 (q, 1.0H, J = 6.8 Hz) y 5mayor 5.33 (q, 2.1H, J = 7.2 Hz) ppm. MS (ESI+) 550.2 [MH] + . Síntesis del Compuesto 1.20 2-Bifenil-4-il-N- (2-ciano-etil) -N-{1- [3- (4-fluoro- fenil) 4-???-3, 4-dihidro-quinazolin-2-il] - etil } -acetamida 1.20 El compuesto 1.20 fue preparado siguiendo la síntesis del compuesto 1.01 que se describió arriba. El método 1 fue seguido para la secuencia sintética, en donde se utilizo 3-aminopropionitrilo en el paso e en lugar de 2-(N,N-dimetilamino) -1-aminoetano, y se utilizo cloruro de bifenilacetilo en el paso f en lugar de cloruro de decanoilo. Los datos de caracterización para el compuesto 1.20 se presentan a continuación: vidrio incoloro. ¾ NMR similar al espectro para el compuesto 1.19: una mezcla de rotámeros de amida cis/trans en aproximadamente 1:1 (CDC13; T = 25°C) , de conformidad con lo determinado por la integración de picos de resonancia característicos en 5A 4.94 (q, 1. OH, J = 6.8 Hz) y 5B 5.14 (q, 1.0H, J = 7.6 Hz) ppm. MS (ESI+) 530.2 [MH] + . Síntesis del Compuesto 1.21 2-Bifenil-4-il-N-{l- [3- (4-fluoro-fenil) -4-oxo-3,4- dihidro-quinazolin-2-il] -etil}-N- (2-isopropoxi-etil) - acetamida 1.21 El compuesto 1.21 fue preparado siguiendo la síntesis del compuesto 1.01 descrito arriba. El método 1 fue seguido para la secuencia sintética, en donde se utilizo 2-isopropoxi-l-aminoetano en el paso e en lugar de 2- (?,?-dimetilamino) -1-aminoetano, y se utilizo cloruro de bifenilacetilo en el paso f en lugar de cloruro de decanoilo. Los datos de caracterización para el compuesto 1.21 se presentan a continuación: vidrio de color amarillo pálido. H NMR similar al espectro para el compuesto 1.19: una mezcla de rotámeros de amida cis/trans en aproximadamente 3:1 (CDC13; T = 25°C) , de conformidad con lo determinado por la integración de picos de resonancia característicos en 5men0r 4.88 (q, 1.0H, J = 6.7 Hz) y 5mayor 5.30 (q, 2.9H, J = 7.0 Hz) ppm. MS (ESI 1 ) 564.2 [MH]\ Síntesis del Compuesto 2~Bifenil-4-il-N-{l-[3- (4-fluoro-fenil) -4-oxo-3, 4- dihidro-quinazolin-2-il] -etil }-N-piridin-2- ilmetil-ace amida 1.22 El compuesto 1.22 fue preparado siguiendo la síntesis del compuesto 1.01 que se describió arriba. El método 1 fue seguido para la secuencia sintética, en donde se utilizo 2-aminometil piridina en el paso e en lugar de 2- (N,N-dimetilamino) -1-aminoetano, y se utilizo cloruro de bifenilacetilo en el paso f en lugar de cloruro de decanoilo. Los datos de caracterización para el compuesto 1.22 se presentan a continuación: vidrio incoloro. XE NMR similar al espectro para el compuesto 1.19: una mezcla de rotámeros de amida cis/trans en aproximadamente 1:1 (CDCI3; T = 25°C) , de conformidad con lo determinado integración de picos de resonancia característicos en d? 5.13 (q, 1. OH, J = 6.4 Hz) y d? 5.46 (q, l.OH, J = 8.0 Hz) ppm. MS (ESI1) 569.3 [MH] \ Síntesis del Compuesto 1.23 2-Bifenil-4-il-N-{l- [3- (4-fluoro-fenil) 4-oxo-3, 4- dihidro-quinazolin-2-il] -etil }-N-piridin-3- ilmetil-acetamida 1.23 El compuesto 1.23 fue preparado siguiendo la síntesis del compuesto 1.01 que se describió arriba. El método 1 fue seguido para la secuencia sintética, en donde se utilizo 2-aminometil piridina en el paso e en lugar de 2-(N, N-dimetilamino) -1-airiinoetano, y se utilizo cloruro de bifenilacetilo en el paso f en lugar de cloruro de decanoilo. Los datos de caracterización para el compuesto 1.23 se presentan a continuación: vidrio incoloro. 1H NMR similar al espectro para el compuesto 1.19: una mezcla de rotámeros de amida cis/trans en aproximadamente 1:1 (CDC13; T = 25°C) , de conformidad con lo determinado integración de picos de resonancia característicos en d? 5.13 (q, l.OH, J = 6.4 Hz) y d?5.46 (q, l.OH, J = 8.0 Hz) ppm. MS (ESI+) 569.3 [MH] + . Síntesis del Compuesto 1.24 2-Bifenil-4-il-N-{l-[3- (4-fluoro-fenil) -4-oxo-3, 4- dihidro-quinazolin-2-il] -etil}-N- (3-imidazol-l-il- propil) -acetaraida 1.24 El compuesto 1.24 fue preparado siguiendo la síntesis del compuesto 1.01 que se describió arriba. El método 1 fue seguido para la secuencia sintética, en donde se utilizo 3- (3-aminopropil) imidazol en el paso e en lugar de · 2- (N, N-dimetilamino) -1-aminoetano, y se utilizo cloruro de bifenilacetilo en el paso f en lugar de cloruro de decanoilo. Los datos de caracterización para el compuesto 1.24 se presentan a continuación: aceite incoloro. ¾ NMR similar al espectro para el compuesto 1.19: una · mezcla de rotámeros de amida cis/trans en aproximadamente 1:1 (CDC13; T = 25°C) , de conformidad con lo determinado integración de picos de resonancia característicos en d? 4.89 (q, 1. OH, J = 6.6 Hz) y d? 5.29 (q, 1.1H, J = 7.1 Hz) ppm. MS (ESI+) 569.3 [ H]+ . Síntesis del Compuesto 1.25 2-Bifenil-4-il-N- (2-etoxi 2-Bifenil-4-il-N- (2-etoxi- -etil) -N- {1- [3- (4-fluoro- etil) -N-{1- [3- (4-fluoro-fenil) -4-OXO-3, 4-dihidro- fenil) -3, 4-dihidro-quinazolin-2-il] -etil- quinazolin-2-il] -etil}-acetamida 1.19 acetamida 1.25 A una mezcla de 175 mg de 1.19 (318 µ?a??, 1.00 equiv.) y 500 mg de polvo de zinc (7.65 µp???, 24.0 equiv.) suspendida en 3.0 inL de ácido acético glacial a una temperatura de 40°C (temperatura externa, baño de aceite) se agregaron aproximadamente 200 µL de ácido clorhídrico acuoso concentrado (5 gotas a través de una pipeta, 18 M; 3.6 mmol) . La mezcla de la reacción nublada, de color beige, resultante emitió gas y fue agitada a una temperatura de 40°C durante 15 minutos y después decantada a partir de los sólidos suspendidos/zinc y neutralizada con hidróxido de sodio acuoso concentrado a pH > 12. La solución acuosa alcalina fue extraída con diclorometano (3 x 20 mL) . Los extractos orgánicos combinados fueron secados en sulfato de magnesio, filtrados y concentrados en vacío para proporcionar un aceite incoloro. El material crudo fue purificado por cromatografía en gel de sílice (3.2 cm o„d. x 10 cm h) eluyendo con metanol al 10% en cloroformo. Las fracciones que contienen el producto en Rf = 0.52, metanol al 10% en cloroformo, fueron combinadas y concentradas en vacío para proporcionar 83 mg de un aceite incoloro. XH NMR similar al espectro para el compuesto 1.19: una mezcla de rotámeros de amida cis/trans en aproximadamente 2:1 (CDC13 T = 25°C) , de conformidad con lo determinado por integración de picos de resonancia característicos en 6menor 4.62 (q, 1.0H, J = 7.1 Hz) y 6mayor 5.31 (q, 2.1H, J = 7.0 Hz) ppm. MS (ESI+) 536.3 [MH]+. Síntesis del Compuesto 1.26 N- (2-Etoxi-etil) -N-{1- [3- (4-fluoro-fenil) -4-oxo-3, 4-dihidro-quinazolin~2-il] -etil }-2- (4-trifluoro metil-fenil) -acetamida 1.26 El Compuesto 1.26 fue preparado siguiendo la síntesis del compuesto 1.01 descrita arriba. El método 1 fue seguido para la secuencia sintética, en donde se utilizo 2-etoxi-l-aminoetano en el paso e en lugar de 2- (?,?-dimetilamino) -1-aminoetano, y se utilizo ácido (4-trifluorometifenil) acético con EDC y HOBT catalítico, en el paso f en lugar de cloruro de decanoilo. Datos de caracterización para el compuesto 1.26 se presentan a continuación: aceite incoloro. ¾ NMR similar al espectro para el compuesto 1.19: una mezcla de rotámeros de amida cis/trans en aproximadamente 5:2 (CDC13 T = 25°C) de conformidad con lo determinado por la integración de picos de resonancia característicos a 5menor 4.85 (q, 1. OH, J = 6.8 Hz) y 5mayor 5.33 (q, 2.6H, J = 6.8 Hz) ppm. MS (ESI+) 542.2 [MH] + Síntesis del Compuesto 1.27 N-{1- [3- (4-Fluoro-fenil) -4-oxo-3, 4-dihidro-quinazolin- 2-il] -etil}-N~piridin-3-ilmetil-2- (4-trifluoro metil-fenil) -acetamida 1.27 El Compuesto 1.27 fue preparado siguiendo la síntesis del compuesto 1.01 descrita arriba. El método 1 fue seguido para la secuencia sintética, en donde 3-metilaminopiridina se utilizo en el paso e en lugar de 2- (N, N-dimetilamino) -1-aminoetano, y se utilizo ácido (4-trifluorometifenil) acético, con EDC y HOBT catalítico, en el paso f en lugar de cloruro de decanoilo. Los datos de caracterización para los compuestos 1.27 se presentan a continuación: aceite incoloro. 1H MR similar al espectro para el compuesto 1.19: una mezcla de rotámeros de amida cis/trans en aproximadamente 6:5 (CDC13 T = 25°C) de conformidad con lo determinado por la integración de picos de resonancia característicos a 5menor 4.99 (q, 1.0H, J = 6.6 Hz) y 5mayor 5.37 (q, 1.2H, J = 7.2 Hz) ppm. MS (ESI+) 561.2 [MH] + Síntesis del Compuesto 1.28 [3- (4-metoxi-fenil) -4-oxo-3, 4-dihidro-quinazolin -2-ilmetil] - (2-pirrolidin-l-il-etil) -amida de ácido decanoico 1.28 El compuesto 1.28 fue preparado siguiendo la síntesis del compuesto 1.01." MS (ESI+) 5.33, 534.3. ¾ NMR (DMSO, T = 140°C) 0.87 (t, 3H, J = 7.0 Hz) , 1.26 (m, 14H) , 1.66 (m, 4H) , 2.22 (m, 2H) , 2.49-2.76 (m, 6H) , 3.51 (t, 2H, J = 3.3 Hz) , 3.87 (s, 3H), 4.24 (s, 2H) , 7.11 (m, 2H) , 7.31 (m, 2H) , 7.51 (m, 1H) , 7.60 (m, 1H) , 7.80 (m, 1H) , 8.13 (m, 1H) . MS (ESIT) 533.8 [MH]+.
Síntesis del Compuesto 1.29 {1- [3- (4-metoxi-fenil) -4-OXO-3, 4-dihidro-quinazolin -2-il]-etil}- (2-pirrolidin-l-il- etil) -amida de ácido decanoico 1.29 El compuesto 1.29 fue preparado siguiendo la síntesis del compuesto 1.01. Aceite viscoso incoloro; mezcla de rotámeros de amida cis/trans (1/1) / de conformidad con lo determinado por ?? NMR (CDCI3) 4.82 (q, 1H, J = 7.5 Hz) , 5.37 (q, 1H, J = 7.5 Hz) . MS (ESI+) 547.2 (MH+) . Análisis (C23H28NO2) calculado C 72.49, H 8.48, N 10.25. Encontrado C 72.62, H 8.44, N 10.12. Síntesis del Compuesto 1.30 2-Bifenil-4-il-N- (2-dimetilami.no -etil) -N- {1- [3- (4-metoxi-fenil) -4-OXO-3, 4-dihidro-quinazolin -2-il] -etil }-acetamida 1.30 El compuesto 1.30 fue preparado siguiendo la síntesis de 1.01. Sólido de color amarillo. Mezcla de rotámeros de amida cis/trans (1/1) , de conformidad con lo determinado por ¾ NMR (CDC13) 1.40 (d, 3H, J = 6.8 Hz) , 1.46 (d, 3H, J = 6.8 Hz) . MS (ESI+) 561.2 (MH+) . Síntesis del Compuesto 1.31 {1- [3- (4-isopropoxi-fenil) -4-oxo-3, -dihidro- quinazolin-2-il] -etil } - (2-pirrolidin-l- il-etil ) -amida de ácido decanoico 1.31 El compuesto 1.31 fue preparado siguiendo la síntesis del compuesto 1.01. Aceite viscoso incoloro; mezcla de rotámeros de amida cis/trans (1/1), de conformidad con lo determinado por XH NMR (CDC13) 4.88 (q, 1H, J = 7.2 Hz) , 5.38 (q, 1H, J = 7.2 Hz) . MS (ESI+) 575.5 (MH+) . Análisis (C35H50N4O3) calculado C 73.14, H 8.77, N 9.75. Encontrado C 72.45, H 8.75, N 9.08.
Síntesis del Compuesto 1.32 {1- [3- (4-etoxi-fenil) -4-OXO-3, 4-di idro- quinazolin-2-il] -etil}- (2-metoxi-etil) - amida de ácido decanoico 1.32 El compuesto 1.32 fue preparado siguiendo la síntesis del compuesto 1.01. Aceite viscoso incoloro; mezcla de rotámeros de amida cis/trans (2/3), de conformidad con lo determinado por lE NMR (CDC13) 4.87 (q, 1H, J = 7.2 Hz) , 5.38 (q, 1H, J = 7.2 Hz) . MS (ESI+) 522.3 (MH+) . Análisis (C31H43N3O4) calculado C 71.37, H 8.31, N 8.05. Encontrado C 71.13, H 8.42, N 8.02. Síntesis del Compuesto 1.33 2-Bifenil-4-il-N-{l-[3- (3-fluoro-4- metoxi-fenil) -4-oxo-3, 4-dihidro- quinazolin-2-11 ] -etil }-N- (2-pirrolidin-l-il-etil) -acetamida 1.33 El compuesto 1.33 fue preparado siguiendo la síntesis de 1.01. Sólido de color amarillo. Punto de fusión 96.9°C. Mezcla de rotámeros de amida cis/trans (1/1), de conformidad con lo determinado por XH NMR (CDC13) 4.87 (q, 1H, J = 7.2 Hz), 5.38 (q, 1H, J = 7.2 Hz) . MS (ESI+) 605.3 (MH+) . Análisis (C37H37FN304C4H802) calculado C 71.08, H 6.55, N 8.09. Encontrado C 71.96, H 6.19, N 8.47. Síntesis del Compuesto 1.34 2-Bifenil-4-il-N-{l-[3- (4-metoxi-fenil) -4-oxo-3, 4- dihidro-quinazolin-2-il] -etil}-N- (2-pirrolidin -1-il-etil) -acetamida 1.34 El compuesto 1.34 fue preparado siguiendo la síntesis de 1.01. Sólido de color blanco. Punto de fusión 116.3°C. Mezcla de rotámeros de amida cis/trans (1/1), de conformidad con lo determinado por LR NMR (CDCI3) 4.96 (q, 1H, J = 7.2 Hz), 5.38 (q, ??,. , J = 7.2 ??) . MS (ESI+) 587.3 (MH+) . Análisis (C3-7H38N4O3) calculado C 75.74, H 6.53, N 9.55. Encontrado C 75.05, H 6.56, N 9.35. Síntesis del Corapuesto 1.35 2-Bifenil-4-il-N-{l- [3- (3-fluoro-fenil-4-oxo-3, 4-dihidro-quinazolin-2-il) -etil }—N- (2-pirrolidin -1-il-etil) -acetamida 1.35 El compuesto 1.35 fue preparado siguiendo la síntesis de 1.01. Sólido de color amarillo. Mezcla de rotámeros de amida cis/trans (3/8), de conformidad con lo determinado por H MR (CDCI3) 4.89 (m, 1H) , 5.38 (m, 1H) . MS (ESI+) 575.3 (MH+) . Análisis calculado C 72.49, H 6.54, N 8.45. Encontrado C 72.77, H 6.10, N 8.89. Síntesis del Compuesto 1.36 2- (4-Benziloxi-fenil) -N- (2-dimetilamino-etil) - M-{1- [3- (4-metoxi-fenil) -4-OXO-3, 4-dihidro- quinazolin-2-il] -etil }-acetamida 1.36 El compuesto 1.36 fue preparado siguiendo la síntesis de 1.01. Sólido de color blanco; punto de fusión 61.3°C. Mezcla de rotámeros de amida cis/trans (1/1) , de conformidad con lo determinado por XE NMR (CDC13) 4.92 (q, 1H, J = 7.2 Hz) , 5.32 (q, 1H, J = 7.2 Hz) . MS (ESI+) 591.3 (MH+) . Análisis (C36H38N4O4) calculado C 73.20, H 6.48, N 9.48. Encontrado C 72.92, H 6.46, N 9.29. Síntesis del Compuesto 1.37 N- (2-Dimetilamino-etil) -N-{1- [3- (4-fluoro-fenil) -4-0x0-3, 4-dihidro-quinazolin-2-il] -etil}~2- (4-isopropil-fenil) -acetamida 1.37 El compuesto 1.37 fue preparado siguiendo la síntesis .de 1.01. Sólido de color blanco; mezcla de rotámeros de amida cis/trans (1/1), de conformidad con lo determinado por ¾ NMR (CDC13) 4.86 (q, 1H, J = 7.2 Hz) , 5.32 (q, 1H, J = 7.2 Hz). MS (ESI+) 515.3 (MH+) . Análisis ( C31H35FN4 O2 ) calculado C 72.35, H 6.85, N 10.89. Encontrado C 72.11, H 6.92, N 10.71. Síntesis del Compuesto 1.38 2- (4-Butoxi-fenil) -N- (2-dimetilamino-etil) -N-{1- [ 3- (4-fluoro-fenil) -4-oxo-3, 4-di idro-quinazolin -2-il] -etil}-acetamida 1.38 El compuesto 1.38 fue preparado siguiendo la síntesis de 1.01. Sólido de color blanco; mezcla de rotámeros de amida cis/trans (1/1.7), de conformidad con lo determinado por H NMR (CDCI3) 4.85 (q, 1H, J = 7.2 Hz) , 5.30 (q, 1H, J = 7.2 Hz) . MS (ESI+) 545.3 (MH+) . Análisis (C32H37FN403) calculado C 70.57, H 6.85, N 10.29. Encontrado C 70.33, H 6.90, N 10.13. Síntesis del Compuesto 1.39 2-Bifenil-4-N-{l- [3- (4-etoxi-fenil) -4-oxo-3, 4-dihidro -quinazolin-2-il] -N- (2- -etil ) -acetamida 1.39 El compuesto 1.39 fue preparado siguiendo la síntesis de 1.01. Sólido de color blanco; mezcla de rotámeros de amida cis/trans (1/1), de conformidad con lo determinado por ?? NMR (CDC13) 4.95 (q, 1H, J = 7.2 Hz) , 5.32 (q, 1H, J = 7.2 Hz) . MS (ESI+) 562.3 (MíT) . Análisis (C35H35N3O4} calculado C 74.84, H 6.28, N 7.48. Encontrado C 74.56, H 6.26, N 7.30. Síntesis del Compuesto 1.40 2-Bifenil-4-il-N-{l- [3- (4-butoxi- fenil) -4-???-3, 4-dihidro-quinazolin -2-il] -propil}-N- (2-metoxi -etil) -acetamida 1.40 El compuesto 1.40 fue preparado siguiendo la síntesis de 1.01. Sólido de color blanco; mezcla de rotámeros de amida cis/trans (2/1), de conformidad con lo determinado por XH NMR (CDC13) 4.70 (m, 1H] , 5.38 (t, 1H, J = 7.0 Hz) . MS (ESI+) 604.3 (MH*) . Análisis (C38H41N3O4) calculado C 75.60, H 6.84, N 6.96. Encontrado C 74.98, H 6.82, N 6.72. Síntesis del Compuesto 1.42 2-Bifenil-4-il-N-{l- [3- (4-iodo-fenil) -4-oxo-3, 4-dihidro- quinazolin-2-il] -etil}-N- (2-metoxi- etil) -acetamida 1.42 El compuesto 1.42 fue preparado siguiendo la síntesis de 1.01. Sólido de color blanco; mezcla de rotámeros de amida cis/trans (1/2) , de conformidad con lo determinado por XE NMR (CDCI3) 4.86 (q, 1H, J = 7.3 Hz), 5.30 (t, 1H, J = 7.3 Hz).
MS (ESI+) 644.2 (MH+) . Análisis (C33H30IN3O3) calculado C 61.59, H 4.70, N 6.53. Encontrado C 61.63, H 4.73, N 6.36. Síntesis del Compuesto 1.43 2-Bifenil-4-il-N- { 1- [-3- (4-ciano-fenil ) -4-oxo-3, 4-dihidro- quinazolin-2-il] -etil }-N- (2-metoxi- etil) -acetamida 1.43 La mezcla de 1.42 (1 mmol, 0.643 g) y CuCN (3 mmol, 0.27 g) en .10 mi de DMF fue calentada a una temperatura de 130°C durante 10 horas. Después de la evaporación del solvente, el residuo fue disuelto en C¾Cl2/ la capa orgánica fue lavada con agua, salmuera, secada en NaS04 y removida en vació para proporcional un aceite pegajoso que fue purificado por cromatografía para proporcionar un sólido blanco; mezcla de rotámeros de amida cis/trans (1/2) , de conformidad con lo determinado por XH MR (CDC13) 4.75 (q, 1H, J = 7.3 Hz) , 5.28 (q, 1H, J = 7.3 Hz) . MS (ESI+) 543.2 (MH+) . JAnálisis (C34H30N4O3) calculado C 75.26, H 5.57, N 10.32. Encontrado C 75.00, H 5.59, N 10.19. Síntesis del Compuesto 1.44 2-Bifenil-4-il-N- (2-metoxi-etil) -N- [1- (4-oxo- 3-piridin-4-ilmetil-3, 4-dihidro-quinazolin-2-il) -etil] -acetamida 1.44 El compuesto 1.44 fue preparado siguiendo la síntesis de 1.01. Sólido blanco. 1H NMR (CDCl3) 1.40 (d, 3B, J = 7.3 Hz) , 3.05 (m, 1H) , 3.12 (s, 3H) , 3.25 (m, 1H) , 3.55-3.70 (m, 2H) , 3.77 (d, 1H, J = 15 Hz) , 3.9 (d, 1H, J = 15 Hz) , 5.08 (d, H, J = 12 Hz), 5.88 (m , 2H) , 7.28-7.35 (m, 5H) , 7.42 (m, 2H) , 7.57 (m, 5H) , 7.72 (ra, 1H) , 7.80 (m, 1H) , 8.32 (ra, 1H) , 8.55 (ra, 2H) . MS (ESI"") 533.3 (MH+) . Síntesis del Compuesto 1.45 4- (2-{l- [Bifenil-4-il-acetil) - (2-metoxi-etil) - amino] -etil } -4-oxo-4H-quinazolin-3-il ) -benzamida 1.45 La mezcla de 1.43 (0.1 mmol, 0.054 g) y 30% H202 (0.6 mmol) en 1 mL de DMF y 1 mi de dioxano fue agitado a temperatura ambiente durante 1 hora. Un tratamiento habitual proporciono 1 sólido de color blanco; mezcla de rotámeros de amida cis/trans (1/2), de conformidad con lo determinado por ? NMR (CDC13) 4.95 (q, 1H, J = 7.3 Hz), 5.15 (q, 1H, J = 7.3 Hz) , MS (ESI+) 561.3 (MH+) . Análisis (C34H32N4O4. c„H80) calculado C 70.35, H 6.21, N 6.64. Encontrado C 70.98, H 5.99, N 9.14. Síntesis del Compuesto 1.47 2-Bifenil-4-il-N- (2-hidroxi-etil) -N-{1- [3- (4-metoxi- fenil) -4-0x0-3, 4-dihidro-quinazolin-2-il] - etil } -acetamida 1.47 El compuesto 1.47 fue preparado siguiendo la síntesis de 1.01, mezcla de rotámeros de amida cis/trans (1/17), de conformidad con lo determinado por XH NMR (CDCI3) 1.35 (d, 3H, J = 7.3 Hz), 1.42 (d, 3H, J = 7.3 Hz). MS (ESI+) 534.2 (MH+) .
Análisis (C33H31N3O4) calculado C 74.28, H 5.86, N 7.87.
Encontrado C 73.83, H 5.93, N 7.73. Síntesis del Compuesto 1.48 2-Bifenil-4-il-N{l-[3- (4-ciano-fenil) -4-oxo-3, 4 -dihidro-quinazolin-2-il] -etil }-N- (2-etoxi-etil) -acetamida 1.48 El compuesto 1.48 fue preparado siguiendo la síntesis de 21. Sólido blanco, mezcla de rotámeros de amida cis/trans (1/5), de conformidad con lo determinado por XH NMR (CDC13) 4.72 (q, 1H, J = 7.0 Hz), 5.25 (q, 1H, J = 7.0 Hz) , MS (ESI+) 557.3 (MH+) . Análisis (C35H32N4O3) calculado C 75.52, H 5.79, N 10.06. Encontrado C 75.03, H 5.92, N 9.96. Síntesis del Compuesto 1.49 2-Bifenil-4-il-N- (2-etoxi-etil) -N- { 1- [3- (4-etoxi- fenil ) -4-OXO-3 , 4-dihidro-quinazolin-2-il] - etil } -acetamida 1.49 El compuesto 1.49 fue preparado siguiendo la síntesis de 1.01. Sólido blanco, punto de fusión 98.1°C mezcla de rotámeros de amida cis/trans (1/1) , de conformidad con lo determinado por iH NMR (CDC13) 4.72 (q, 1H, J = 7.0 Hz) , 5.25 (q, 1H, J = 7.0 Hz), MS (ESI+ ) 576.3 (MH+) . Análisis (C36H37N3C ) calculado C 75.11, H 6.48, N 7.30. Encontrado C 75.08, H 6.59, N 7.27. Síntesis del Compuesto 1.50 2-Bifenil-4-il-N-{l- [3- (4-etoxi-fenil) -4-oxo- 3, 4-dihidro-quinazolin-2-il] -etil}~acetamida 1.50 El compuesto 1.50 fue preparado siguiendo la síntesis de 1.01. Sólido de color blanco, AH NMR (CDCI3) 1.24 (d, 3H, J = 6.8 Hz), 1.46 (t, 3H, J = 6.9 Hz) , 3.64 (s, 2H) , 4.09 (q, 2H, J = 6.9 Hz), 4.83 (m, 1H) , 6.90 (m, 1H) , 7.05 (m, 2H) , 7.17 (m, 1H) , 7.35-7.61 (m, 7H) , 7.63 (m, 5H) , 8.25 (m, 1H) . MS (ESI+) 504.2 (MH+) . Análisis (CaaHzg^Os) calculado C 76.32, H 5.80, N 8.34. Encontrado C 75.85, H 5.88, N 8.14. Síntesis del Compuesto 1.51 2-Bifenil-4-il-N- (2-etoxi-etil) -N~ { [3- (4-etoxi -fenil) -4-OXO-3, 4-di idro-quinazolin-2-il] -fenil -metil }-acetamida 1.51 El compuesto 1.51 fue preparado siguiendo la síntesis de 1.01. Sólido blanco, XH NMR (CDC13) 1-05 (t, 3H, J = 7.0 Hz) , 1.40 (t, 3H, J = 6.92 Hz) , 2.81 (m, 2H) , 3.18 (m, 2H) , 3.80 (m, 2H) , 3.91 (d, 1H, J = 15 Hz) , 4.0 (?a, 2H) , 4.03 (d, 1H, J = 15 Hz), 6.11 (m , 2H) , 6.42 (m, 1H) , 6.47 (m, 1H) , 7.01 (m, 3H) , 7.22-7.58 (m, 14H) , 7.64 (m, 1H) , 7.75 (m, 1H) , 8.27 (d, 1H, J = 8 Hz) . MS (ESI+) 638.3 (MH+) . Análisis (C4iH39N304) calculado C 77.21, H 6.16, N 6.59. Encontrado C 77.28, H 6.15, N 6.58. Síntesis del Compuesto 1.52 2- (4-Bromo-fenil) -N- (2- N- (2-Etoxi-etil)-N-{l-[3- ( etoxi-etil)-N-{l- [3- (4- 4-etoxi-fenil) -4-oxo-3, 4-etoxi-fenil) -4-oxo-3, 4 dihidro-quinazolin-2-il] -dihidro-quinazolin-2-il] etil}-2- (4-piridin-4-il-etil } -acetamida fenil) -acetamida 1.52 1.53 El compuesto 1.53 fue sintetizado de una manera similar a la forma utilizada para la síntesis de 1.01. Bajo una atmósfera de N2, la mezcla de ácido piridin-4-borónico (0.053 g, 0.43 mmol) , 1.52 (0.050 g, 0.087 mmol) y PD(PPh3) 4 (0.010 g, 0.009 mmol) en tolueno (4 mL) y Na2C03 3 M (4 mL) fue calentada a una temperatura de 110°C durante 3 horas. La capa orgánica fue lavada con agua, secada en NaS04 y evaporada para proporcional un aceite que fue purificado por cromatografía para proporcionar el compuesto 1.53 en forma de un sólido de color blanco (15 mg) . MS (ESI+) 577.3 (MH+) . Síntesis del Compuesto 1.54 2- (3' , 4' -Difluoro-bifenil-4-il) -N- { 1- [3- (4-etoxi-fenil) -4- oxo-3, 4-dihidro-quinazolin-2-il] -etil } -N-(2 (-metoxi-etil) -acetamida Bajo una atmósfera de N2/ la mezcla de ácido 3,4-difluorofenil borónico (0.131 g, 0.83 mmol), compuesto 1.52 (0.050 g, 0.087 mmol) y Pd(OAc) 2 (0.016 g, 0.071 mmol) en DME (3 mL) y 3 M Na2C03 (2 mL) fue calentada a 90° durante 3 horas. La capa acuosa fue extraída con CH2C12, los extractor orgánicos combinados fueron secados en Na2SO<i, filtrados y concentrados. El residuo fue purificado -por cromatografía para proporcionar un sólido blanco (71 mg, ) . iH NMR (DMSO-d6/ T = 140°C) 096 (d, 3H, J = 6.8 Hz), 1.36 (t, 3H, J = 7.2 Hz), 1.42 (d, 3H, J = 6.8 Hz), 3.31-3.56 (m, 8H) , 4.13 (q, 2H, J = 6.8 Hz), 5.16 (q, 1H, J = 6.4 Hz) , 7.05 (br, 2H) , 7.18-7.61 (m 10H) , 7.70 (d, 1H, J = 8 Hz), 7.84 (t, 1H, J = 6.8 Hz) , 8.13 (d, 1H, J = 8.4 Hz) . A temperatura ambiente, la mezcla de rotámeros de amida cis/trans (1/1) , determinado por "¾ NMR (CDC13) 4.95 (q, 1H, J = 6.8 Hz) , 5.35 (q, 1H, J = 6.8 Hz) . MS (ESI+) 612.2 (MH+) . Análisis ( C36H35 2N3O4 ) calculado C 70.69, H 5.77, N 6.87. Encontrado 70.22, H 5.71, N 6.81. Síntesis del Compuesto 1.55 2- [1- (2-Etoxi-etilamino) - N- (2-Etoxi-etil) -N-{1- [3- etil] -3- (4-etoxi-fenil) -3H (4-etoxi-fenil) -4-oxo-3, 4 -quinazolin-4-ona dihidro-quinazolin-2-il] - etil}-2, 2, 2-trifluoro- acetamida 1.55 Se agrego anhídrido trifluoroacético (0.024 g, 0.113 mmol)gota a gota a una mezcla de amina (0.036 g, 0.094 mmol) y Et3N (0.014 g, 0.142 mmol) en CH2C12 a temperatura ambiente. Después de agitar durante 1 hora, la capa orgánica fue lavada con agua, salmuera, secada en Na2S04 y removida en vacio para proporcionar un aceite que fue purificado por cromatografía para proporcionar un aceite incoloro, compuesto 1.55. ¾ NMR (CDC13) 1.06 (t, 3H, J = 7.04 Hz), 1.45 (t, 3H, J = 7.0 Hz) , 1.54 (d, 3H, J = 7 Hz), 3.38 (m, 2H) , 3.58 (t, 2H, J = 6.2 Hz), 3.70 (t, 2H, J = 6.2 Hz) , 1.08 (m, 2H) , 5.19 (q, 1H, J = 7 Hz), 7.01 (m, 2H) , 7.14 (m, 1H) , 7.51 (m,lH), 7,77 (m, 2H) , 8.27 (d, 1H, J = 7.3 Hz) MS (ESI+) 478.3 (MH+) . EJEMPLO 2 Síntesis del Compuesto 2.01 La síntesis de 2.01 en 5 etapas a partir de ácido 2-amino-6-metil-benzoico comercialmente disponible es un ejemplo de síntesis de 3H-quinazolin-4-ona por el método 2 (véase esquema 2 abajo) . Esquema 2 (a) cloruro de propionilo, DMF, RT; (b) PC13, 4- fluoroanilina, tolueno, 110°C; (c) Br2 NaOAc, HOAC, 40°C; 1- (3-aminoetil)morfolina, EtOH, 80°C; (e) cloruro de bifenilacetilo, NEt3, cat. DMAP, 1,4-dioxano Ácido 2-amino-6-metil- ácido 2-metil-6-benzoico (VII) propionilamino-benzoico (VIII) Ácido 2-metil-6-propionilaiaino-benzoico (VIII) . A una solución a temperatura ambiente de 4.35 g de ácido 2-amino~6-metil-benzoico (VII) (28.8 mirtol, 1.00 equiv. ) disuelta en 25 mL de DMF seca se -agregó 2.75 mL de cloruro de propionilo (31.7 mmol, 1.10 equiv.) a través de un embudo de admisión durante 30 minutos. Al terminar la adición de cloruro de ácido, la mezcla de la reacción heterogénea fue agitada durante 3 horas a temperatura ambiente y después vaciada en 200 mL de agua. La mezcla resultante agua/DMF con precipitado blanco, fue agitada vigorosamente a temperatura ambiente durante 1 hora después de lo cual el sólido fue recogido por filtración en vacio, enjuagando el sólido con agua fría (2 x 50 mL) . El sólido blanco fue secado en vacio en pentóxido de fósforo durante la noche para proporcionar 4.65 g de un sólido blanco. Punto de fusión 152.5°C. 2H NMR (d6-DMS0) 51.06 (t, 3H, J = 7.6 Hz), 2.29 (q, 2H, J = 7.6 Hz) , 2.35 (s, 3H) , 7.04 (d, 1H, J = 7.6 Hz), 2.35 (s, 3H) , 7.04 (d, 1H, J = 7.6 Hz) , 7.30 (dd, 1H, Ji = 7.6 Hz, J2 = 8.0 Hz) , 7.47 (d, 1H, J = 8.0 Hz), 9.57 (s, 1H) , 13.18 (br s, 1H) ppm MS (ESI-) 206.1 [M-H] " Ácido 2-metil-6- 2-etil-3- (4-fluoro- Propionilamino- fenil) -5-metil-3H-benzoico (VIII) guinazolin-4-ona (IX) 2-Etil-3- (4-fluoro-fenil) -5-metil-3H-quinazolin-4-ona (IX) ) A una mezcla de 4.266 g de ácido 2-metil-6-propionilamino benzoico (VIII) (20.58 mmol, 1.00 equiv.) y 2.14 mL de 4-fluoroanilina (22.6 mmol, 1.10 equiv.) suspendida en 35 mL de tolueno se agregó una solución de 1.8 mL de tricloruro de fósforo (12.3 mmol, 0.598 equiv.) disuelta en 10 mL de tolueno, gota a gota a través de un embudo de medición durante 30 minutos. La mezcla heterogénea resultante fue calentada a reflujo durante 20 horas y después enfriada a temperatura ambiente diluida con 100 mL de tolueno. A la mezcla de la reacción a temperatura ambiente se le agregó 100 mL de una solución acuosa de carbonato de sodio al 10% y la difase resultante fue agitada vigorosamente hasta la disolución de todos los sólidos. El tolueno fue removido en vacio y se desarrollo un precipitado. El sólido fue recogido por filtración, enjuagando con agua (2 x 75 mL) . El sólido secado al aire fue purificado por recristalización a partir alcohol isopropilico para proporcional 3.31 g de hojuelas incoloras, secado en vacio en pentóxido de fósforo, Punto de fusión 170.0°C. XH MR (CDC13) d?.24 (t, 3H, J = 7.6 Hz) , 2.44 {q, 2H, J = 7.6 Hz), 2.84 (s, 3H) , 7.25 (dd, 1H, Ji = 1.6 Hz, J2 = 6.4 Hz), 7.27 (2 x d, 2 x 2H, J = 6.4 Hz) , 7.58 (dd, 1H, Ji = 1.2 Hz, J2 = 8.0 Hz), 7.63 (dd, 1H, Jx = J2 = 8.0 Hz) ppm MS (ESI+) 283.2 [MH] + . 2-Etil-3- (4-fluoro-fenil) 2- (1-Bromo-etil) -3- (4- -5^metil-3H-quinazolin-4- fluoro-fenil) -5-metil-ona (IX) 3H-quinazolin-4-ona (X) 2- (1-Bromo-etil) -3- (4-fluoro-fenil) -5-metil-3H-quinazolin-ona (X) . A la mezcla de 1.969 g de 2-etil-3- (4-fluoro-fenil-5-metil-3H-quinazolin-4-ona (IX) (6.974 mmol, 1.000 equiv.) y 0.687 g de acetato de sodio (8.37 mmol, 1.20 equiv. ) en 28 mL de ácido acético glacial a 40 °C (temperatura externa, baño de aceite) se agregó una solución 0.372 mL de bromo (7.32 mmol, 1.05 equiv.) disuelta en 5 mL de ácido acético glacial gota a gota a través de un embudo de adición durante 30 minutos. Después de 2 horas, la solución de la reacción fue vaciada en 250 mL de agua. La mezcla resultante fue agitada vigorosamente a temperatura ambiente durante 1 hora, después de lo cual el precipitado fue recogido por filtración en vacio, enjuagando con agua caliente (a una temperatura de aproximadamente 40°C) (3 x 50 mL) . El sólido fue secado en vacio en pentoxido de fósforo durante la noche, proporcionando 2.19 g de un sólido blanco. Descomposición con aplicación de calor. ¾ NMR (CDC13) 62.04 (d, 3H, J = 6.8 Hz), 2.82 (s, 3H), 4.51 (q, 1H, J = 6.8 Hz) , 7.15 (ddd, 1H, Jx = 2.4 Hz, J2 = 4.4 Hz, J3 = 8.4 Hz) , 7.23 (dd, 1H, Jx = 2.8 Hz, J2 = 1.08 Hz), 7.25-7.31 (m, 2H) , 7.56 (ddd, Ji = 2.8 Hz, J2 = 4.8 Hz, J3 = 8.8 Hz), 7.64 (2 x d, 2 x 1H, J = 5.2 Hz) ppm. MS (ESI÷) 361.1 [ME ] . 2- (1-Bromo-etil) -3- (4 2- (4-Fluoro-fenil) -5-fluoro-fenil) -5-metil metil-2- [1- (2-morfolin 3H-quinazolin-4-ona -4-il-etilamino) -etil] -3H-quinazolin-4-ona X XI 3- (4-Fluoro-fenil) -5-metil-2- [1- (2-morfolin-4-il-etilamino) -etil-3H-quinazolin-4-ona (XI). Una mezcla de 0.283 g de 2-(l-bromo-etil) -3- (4-fluoro-fenil ) -5-metil-3H-quinazolin-4-ona (X) (0.784 mmol, 1.00 equiv.) y 0.165 mL de 1- (2-aminoetil) morfolina (1.25 mmol, 1.60 equiv. ) en 5 mL de etanol fue calentada a reflujo. Después de 20 horas, el etanol fue removido en vacio y el concentrado fue dividido entre diclorometano y una solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio (20 mL cada uno) . La capa acuosa separada fue extraída otra vez con diclorometano (15 mL) y los extractores orgánicos combinados fueron secados en sulfato de magnesio, filtrados y concentrados en vacio para proporcionar uña espuma de color amarillo. El material crudo fue purificado por cromatografía en gel de sílice (3.5 cm o.d. x 12 cm h) eluyendo por 5% de metanol en cloroformo. Las fracciones que contenían el producto fueron combinadas y concentradas en vacio para proporcionar 257 mg de un sólido de color amarillo. Punto de fusión 192.9°C. ½ NMR (CDC13) 61.27 (d, 3H, J = 6.4 Hz), 2.26-2.34 (m, 3H) , 2.38-2.44 (m, 1H) , 2.46-2.52 (m, 2H) , 2.56-2.70 (m, 2H) , 2.82 (s, 3H) , 3.39 (q, 1H, J - 6.4 Hz), 3.70-3,80 (m, 4H) , 7.18-7.29 (m, 5H) , 7.46 (dd, 1H, Ji = 0.8 Hz, J2 = 8.0 Hz) , 7.61 (dd, 1H, Ji = 7.6 Hz, J2 = 7.8 Hz), ppm MS (ESI+) 411.2 [MH] + . 3- (4-Fluoro-fenil) -5-metil 2-Bifenil-4-il-iV- { 1- [3 -2- [1- (2-morfolin-4-il- - (4-fluoro-fenil) -5- etilamino) -etil] -3H- metil-4-oxo-3, 4- quinazolin-4-ona (XI) dihidro-quinazolin-2- il]-etil}-W- (2- morfolin-4-il-etil ) - acetamida (2.01) Compuesto 2.01. A una solución a temperatura ambiente de 127 mg de 3- (4-fluoro-fenil) -5-metil-2- [1- (2-morfolina-4-il- etilamino) -etil] -3H-quinazolin-4-ona (XI) (0.309 mmol, 1.00 equiv. ) , 0.084 mL trietilamin ( 0.618 mmol, 2.00 equiv. ) , y 2.0 mg de DMAP (0.016 mmol, 0.052 equiv.) disuelta en 3 mL de diclorometano se agregó 107 mg de cloruro de bifenil acetilo (0.463 mmol, 1.50 equiv.) . La mezcla de la reacción clara, de color amarillo pálido, agitado durante 12 horas a temperatura ambiente después vaciada en 10 mL de una solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio. La capa acuosa separada fue extraída con segundo volumen de diclorometano (20 mL) . Los extractos orgánicos combinados fueron secados en sulfato de magnesio, filtrados y concentrados al vacío para proporcionar un aceite de color anaranjado. El producto crudo fue purificado por cromatografía en gel de sílice (3.5 cm o. d. x 10 cm h) eluyendo con metanol al 2% en cloroformo. Fracciones que contenían el producto a Rf=0.48, metanol al 5% en cloroformo, fueron combinadas y concentradas en vacío para proporcionar 115 mg de producto en forma de un aceite viscoso de color amarillo pálido. XH NMR (d6-DMS0; T = 140°C) d 1.44 (d, 3H, J - 6.4 Hz), 2.28-2.42 (m, 5H) , 2.50-2.60 (m, 1H) , 2.77 (s, 3H), 3.38-3.64 (m, 8H) , 5.12 (q, 1H, J = 6.8 Hz), 7.2 (m, 2H) , 7.27-7.38 (m, 5H) , 7.40-7.47 (m, 3H) , 7.51-7.56 (m, 3H) , 7.58-7.64 (m, 2H) , 7.68 (dd, 1H, Ji = J2 = 7.6 Hz) ppm. A temperatura ambiente, el compuesto existe como una mezcla de rotámeros de amida cis/trans, aproximadamente 3:2 por 1?? NMR (CDC13; T = 25°C) d 4.84 (q, 1. OH, J = 6.8 Hz) & 5.28 (q, 1. H, J = 6.8 Hz) ppm. MS (ESI+) 605.3 [MH]+. Síntesis del Compuesto 2.02 2-Bifenil-4-il-N- (2-dimetilamino-etil) -N- { 1- [3- (4- fluoro-fenil) -8~rietoxi-4-oxo-3, 4-di idro- quinazolin-2-il] -etil }-acetamida 2.02 El compuesto 2.02 fue preparado siguiendo la síntesis de 2.01 descrita arriba. El método 2 fue seguido para la secuencia sintética, en donde se utilizó ácido 2-aitiino-3-metoxi-benzoico... ~ en el paso a en lugar de ácido 2-amino-6-metilbenzoico . Datos de caracterización para el compuesto 2.02 se presentan a continuación: aceite viscoso, incoloro. XH NMR similar al espectro para el compuesto 2.01: una mezcla de rotámeros de amida cis/trans en aproximadamente 3:2 (CDC13; T = 25°C) picos de resonancia característicos a 6menor 4.89 (q, 1.0H, J = 6.8 Hz) y 6mayor 5.28 (q, 2.8H, J = 7.6 Hz) ppm. MS (ESI+) 579.3 [MH] + .
Síntesis del Compuesto 2.03 2-Bifenil-4-il-N-{l-[8-cloro-3- (4-fluoro-fenil) - 4-oxo-3,4 díhidro-quinazolin-2-il] -etil}-N- ( 2-morfolin-4-il-etil) -acetamida (2.03) El compuesto 2.03 fue preparado siguiendo la síntesis del compuesto 2.01 descrito arriba. El método 2 fue seguido para la secuencia sintética, en donde se utilizó ácido 2-amino-3-cloro-benzoico en el paso a en lugar de ácido 2-amino-6-metilbenzoico . A continuación presentamos los datos de caracterización para el compuesto 2.03: aceite viscoso, incoloro. H NMR similar al espectro para el compuesto 2.01: una mezcla de rotámeros de amida cis/trans en aproximadamente 3:1 (CDC13; T = 25°C) picos de resonancia característicos a 5menor 4.89 (q, 1. OH, J = 6.4 Hz) y 5mayor 5.28 (q, 2.4H, J = 6.8 Hz) ppm. MS (ESI+) 625.3 [MH] + . Síntesis del Compuesto 2.04 2.04 El compuesto 2.04 fue preparado siguiendo la síntesis del compuesto 2.01 descrito arriba. El método 2 fue seguido para la secuencia sintética, en donde se utilizó ácido 2-amino-3- metil-benzoico en el paso a en lugar de ácido 2-amino-6- metilbenzoico. A continuación se presentan datos de caracterización para el compuesto 2.04: aceite viscoso, incoloro. ¾ NMR similar al espectro para el compuesto 2.01: una mezcla de rotámeros de amida cis/trans en aproximadamente 3:2 (CDC13; T = 25°C) picos de resonancia característicos a 5menor 4.92 (q, 1. OH, J = 6.7 Hz) y 5may0r 5.35 (q, 1.7H, J = 7.3 Hz) ppm. MS (ESI+) 605.3 [MH]+ . Síntesis del compuesto 2.05 2.05 El compuesto 2.05 fue preparado siguiendo la síntesis del compuesto 2.01 descrito arriba. El método 2 fue seguido para la secuencia sintética, en donde se utilizó ácido 2-amino-6-cloro-benzoico en el paso a en lugar de ácido 2-amino-6-metilbenzoico . Los datos de caracterización para el compuesto 2.05 se presentan a continuación: aceite viscoso, incoloro. ¾ NMR similar al espectro para el compuesto 2.01: una mezcla de rotámeros de amida cis/trans en aproximadamente 2:1 (CDC13; T = 25°C) picos de resonancia característicos a 6menor 4.84 (q, 1.0H, J = 6.8 Hz) y 5mayor 5.21 (q, 2. OH, J = 6.8 Hz) ppm. MS (ESI+) 625.3 [MH] +. Síntesis del Compuesto 2.06 2-bifenil-4-il-N- (-2etoxi-etil) -N- { 1- [ 5-fluoro- 3- (4- luoro-fen.il) -4-oxo-3, 4-dihidro-quinazolin- 2-il ] -etil } -acetamida 2.06 El compuesto 2.06 fue. preparado siguiendo la síntesis del compuesto 2.01 descrita arriba. Se siguió el método 2 para la secuencia sintética, en donde se utilizó ácido 2-amino-6- fluoro-benzoico en el paso a en lugar de ácido 2-amino-6- metil-benzoico y se utilizó 2-etoxi y-l-aniinoetano en el paso b en lugar de 1- (2-aminoetil)morfolina. Los datos de caracterización para el compuesto 2.06 se presentan a continuación: aceite viscoso incoloro. 1II NMR similar al espectro para el compuesto 2.01: una mezcla de rotámeros de amida cis/trans en aproximadamente 5:2 (CDC13; T = 25°C) picos de resonancia característicos en 6menor 4.87 (q, 1.0H, J = 6.7 Hz) y 5mayor 5.27 (q, 2.5H, J = 7.0 Hz) ppm. MS (ESI+) 568.2 [MH]+ Síntesis del compuesto 2.07 2-bifenil-4-il-N- (-2-etoxi-etil) -N- { 1- [5-metil- 3- (4-fluoro-fenil) -4-oxo-3, 4-dihidro-quinazolin- 2-il ] -etil } -acetamida 2.07 El compuesto 2.07 fue preparado siguiendo la síntesis del compuesto 2.01 que se describió arriba. Se siguió el método 2 para la secuencia sintética, en donde se utilizó 2-etoxi y 1- aminoetano en el paso d en lugar de 1- (2-aminoetil)morfolina.
Los datos de caracterización para el compuesto 2.07 se presentan a continuación: aceite viscoso incoloro. ? NMR similar al espectro para el compuesto 2.01: una mezcla de rotámeros de amida cis/trans en aproximadamente 2:1 (CDC13; T = 25°C) picos de resonancia característicos en 5menor 4.85 (q, 1.0H, J = 6.8 Hz) y 6mayor 5.29 (q, 1.8H, J = 6.6 Hz) ppm. MS (ESI+) 564.3 [MH] + . Síntesis del compuesto 2.08 2-bifenil-4-il-N- (-2-etoxi-etil) -N-{1- [3- (4-etoxi- fenil) -5-metil-4-oxo-3, 4-dihidro-quinazolin- 2-il] ~etil}-acetamida 2.08 El compuesto 2.08 fue preparado siguiendo la síntesis del compuesto 2.01 que se describió arriba. Se siguió el método 2 para la secuencia sintética, en donde se utilizó 4-etoxianilina en el paso b en lugar de 4-fluoroanilina y se utilizó 2-etoxi-l-aminoetano en el paso d en lugar de l-(2-aminoetil)morfolina. Los datos de caracterización para el compuesto 2.08 se presentan a continuación: aceite viscoso incoloro. lH NMR similar al espectro para el compuesto 2.01: una mezcla de rotámeros de amida cis/trans en aproximadamente 1:1 (CDC13; T = 25°C) picos de resonancia característicos en d? 4.95 (q, 1.1H, J = 6.8 Hz) y 5B 5.35 (q, 1. OH, J = 6.8 Hz) ppm. MS (ESI+) 590.3 [MH] + . Síntesis del Compuesto 2.09 2-bifenil-4-il-N-{l- [3- (4-ciano-fenil) -5-metil- 4-???-3, 4-dihidro-quinazolin-2-il] -propil }~N- (2- etoxi-etil } -acetamida 2.09 El compuesto 2.09 fue preparado siguiendo la síntesis del compuesto 2.01 que se describió arriba. Se siguió el método 2 para la secuencia sintética, en donde se utilizó cloruro de butirilo en el paso a en lugar de cloruro de propionilo, 4-cianoanilina en el paso b en lugar de 4-fluoroanilina, y se utilizó 2-etoxi-l-aminoetano en el paso b en lugar de 1- (2-aminoetil) morfolina. Los datos de caracterización para el compuesto 2.09 se presentan a continuación: aceite viscoso incoloro. 1H NMR similar al espectro para el compuesto 2.01: una mezcla de rotámeros de amida cis/trans en aproximadamente 4:1 {CDCI3; T = 25°C) picos de resonancia característicos en 5menor 4.39 (dd, 1.0H, J1 = 4.4 Hz, J2 = 10.0 Hz) y mayor (dd, 3.9H, Ji = J2 = 7.2 Hz) ppm. MS (ESI+) 585.3 [MH] + Síntesis del Compuesto 2.10 2-bifenil-4-il-IV- (2-etoxi-etil) -N-{1- [3- (4- etoxi-fenil) -4-oxo-3, 4-dihidro-pirido [2, 3-d] pirimidin-2-il] -acetamida 2.10 El compuesto 2.10 fue preparado siguiendo la síntesis del compuesto 2.01 que se describió arriba. Se siguió el método 2 para la secuencia sintética, en donde se utilizó ácido 2-aminonicotínico en el paso a en lugar de ácido 2-amino-6-metil benzoico, 4-etoxianilina en el paso b en lugar de 4-fluoroanilina, y se utilizó 2-etoxi-l-aminoetano en el paso b en lugar de 1- (2-aminoetil) morfolina . Los datos de caracterización para el compuesto 2.10 se presentan a continuación: aceite viscoso de color amarillo claro. ^?. NMR similar al espectro para el compuesto 2.01: una mezcla de rotámeros de amida cis/trans en aproximadamente 1:1 (CDC13; T = 25°C) picos de resonancia característicos en 8,nenoc 5.04 (q, 1.0H, J = 6.4 Hz) y 6mayor 5.41 (q, 1.0H, J = 7.2 Hz) ppm. MS (ESI+) 577.3 [MH] + Síntesis del Compuesto 2.11 2-bifenil-4-il-W- (2-etoxi-etil ) -N- { 1- [3- (4-etoxi- fenil) -5-metil-4-oxo-3, 4-dihidro-q inazolin-2-il] - propil] -acetamida 2.11 El compuesto 2.11 fue preparado siguiendo la síntesis del compuesto 2.01 que se describió arriba. Se siguió el método 2 para la secuencia sintética, en donde se utilizó cloruro de butirilo en el paso a en lugar de cloruro de propionilo, 4-etoxianilina en el paso b en lugar de 4-fluoroanilina, y se utilizó 2-etoxi-l-aminoetanp en el paso d en lugar de l-(2-aminoetil) morfolina. Los datos de caracterización para el compuesto 2.11 se presentan a continuación: aceite viscoso incoloro. ½ NMR (ds-DMSO; T = 140°C) d 0.80 (t, 3H, J = 7.6 Hz), 0.94 (t, 3H, J *= 6.8 Hz) , 1.35 (t, 3H, J = 6.8 Hz) , 1.59-1.70 (m, 1H) , 2.20-2.30 (m, 1H) , 2.77 (s, 1H) , 3.22-3.42 (m, 4H) , 3.47-3.65 (m, H) , 4.10 (q, H, J = 6.8 Hz), 5.01 (brq, 1H), 6.98-7.12 (m, 2H) , 7.15-7.27 (m, 4H) , 7.29-7.36 (m, 2H) , 7.41-7.47 (m, 2H) , 7.51-7.56 (m, 3H) , 7.59-7.63 (m, 2H), 7.67 (dd, 1H, Ji = 7.6 Hz, J2 = 7.8 Hz) ppm. A temperatura ambiente, el compuesto existe en forma de una mezcla de rotámeros de amida cis/trans, aproximadamente 5:3 por ¦¾ NMR (CDCi3; T = 25°C) 5raayor .65 (dd, 1.7H, Ji = 4.8 Hz, J2 = 10.0 Hz)y 5menor 5.39 (dd, 1.0H, 3? = J2 = 7.2 Hz) ppm. MS (ESI+) 604.2 [MH] + . Síntesis de Compuesto 2.12 N- (2-Etoxi-etil) -N-{1- [3- (4-etoxi-fenil) -4-oxo-3, 4- di idro-pirido [2, 3-d]pirimidin-2-il] -etil }-2- (4-trifluoro metil-fenil) -acetamida 2.12 El compuesto 2.12 fue preparado siguiendo la síntesis del compuesto 2.01 que se describió arriba. Se siguió el método 2 para la secuencia sintética, en donde se utilizó ácido 2-aminonicotínico en el paso a en lugar de ácido 2-amino-6-metilbenzoico, 4-etoxianilina en el paso b en lugar de 4-fluoroanilina, y se utilizó 2-etoxi-l-aminoetano en el paso d e lugar, de 1- (2-aminoetil)morfolina y se utilizó ácido 4-trifluorometilfenilacético en el paso e en lugar de cloruro de bifenilacetilo. Los datos de caracterización para el compuesto 2.12 se presentan a continuación: aceite viscoso incoloro. XH MR (ds-DMSO; T = 140°C) d 0.96 (t, 3H, J = 7.2 Hz), 1.36 (t, 3H, J = 7.2 Hz) , 1.47 (d, 3H, J = 6.4 Hz) , 3.29-3.400 (m, 2H) , 3.42-3.51 (m, 2H) , 3.54-3.64 (m, 2H) , 4.11 (q, 2H, J = 6.8 Hz) , 5.20 (q, 1H, J = 7.2 Hz) , 7.00-7.10 (m, 2H), 7.23-7.41 (m, 4H) , 7.53-7.60 (m, 3H) , 8.50 (dd, 1H, Ji = 2.4 Hz, J2 = 8.4 Hz), 9.00 (dd, 1H, Ji = 2.0 Hz, J2 = 4.4 Hz) ppm. ? temperatura ambiente, el compuesto existe en forma de una mezcla de rotámeros de amida cis/trans, aproximadamente 3:2 por XE NMR (CDC13;T = 25°C) 5men0r 5.00 (q, 1.0H, J = 6.0 Hz) y 6mayor 5.38 (q, 1.4H, J = 7.2 Hz) ppm. MS (ESI+) 569.3 [MH] + . Ejemplo 3 Síntesis de 3.01 La síntesis del compuesto 3.01 en cinco etapas a partir de materiales iniciales comercialmente disponibles ofrecen un ejemplo de la síntesis de 3H-quinazolin-4-una en forma enantioméricamenté enriquecida. El esquema 3 proporciona una presentación general de la vía sintética para la cual siguen los detalles experimentales.
Esquema 3 a. P(0Ph)3, piridina, 55°C, 14 h; b. p-fenetidina, 55°C/ 1 h; c. TMSI, MeCN, 25°C, 1 h; d. 3-hidrocloruro de 3-picolilo, KIr K2C03, DMPU e. ácido 4- trifluorometilfenilacético, EDC, HOBT, CH2C12; f. HC1, (R) -2- (1-N-BOC-aminoetil) -3- (4-etoxifenil) -3H-quinazolin-4- ona (XII). A una solución de -ácido antranilico (411 mg, 3.0 mmol, 1.0 equiv.) y N-BOC-D-alanina (568 mg, 3.0 mmol, 1.0 equiv.) en 3.0 mL de piridina anhidra se agregó 0.96 mL de trifenilfosfito (1.14 g, 3.6 mmol, 1.2 equiv.) a temperatura ambiente. La solución de color amarillo resultante fue agitada a una temperatura de 50°C durante 20 horas. Se agregó a través de una jeringa p-fenetidina (453 mg, 3.3 mmol, 1.1 equiv. ) . La mezcla de la reacción fue agitada durante 2 horas adicionales a una temperatura de 50°C, fue enfriada a temperatura ambiente, y fue evaporada en vacio para remover la mayoría de la piridina. El residuo en 15 mL de éter dietílico fue lavado sucesivamente 2 veces con 9 mL de ácido fosfórico acuoso al 5%, dos veces con 9 mL de NaOH 1 M, una vez con 5 mL de un amortiguador de fosfato pH 7. (KH2P04 0.5 y MK2HPO4) , y una vez con 9 mL de salmuera. La capa orgánica fue secada en Na2S04, y evaporada en vacío para proporcionar un residuo de color café que fue recristalizado a partir de una mezcla de 3 mL de EtOAc y 132 mL de heptano para proporcionar 0.51 g del compuesto XII en forma de un sólido blanco. El licor madre fue concentrado en vacío para proporcionar un residuo de color café el cual fue recristalizado a partir de una mezcla de 1 mL de EtOAc y 4 mL de heptano para proporcionar una segunda cosecha de 0.13 g de XII en forma de un sólido de amarillo claro. Punto de fusión 143.7 °C. 1H NMR (DMSO-ds) 8 1.19 (d, J = 6.4 Hz, 3H) , 1.32 (s, 9H) , 1.37 (t, J = 6.8 Hz, 3H) , 4.10 (q, J = 6.9 Hz, 2H) , 4.24 (m, 1H) , 7.09 (m, 2H) , 7.28 (d, J = 8.0 Hz, 2H) , 7.39 (dd, J = 8.4, 2.0 Hz, 3H) , 7.54 (t, J = 7.6 Hz, 1H) , 7.69 (d, J = 8.0 Hz, 1H) , 7.85 (t, J = 8.0 Hz, 1H) , 8.11 (d, J = 8.0 Hz, 1H) ppm. MS (ESI+) m/z 410.2 (M+H+) . (R) -2- (l-Aminoetil) -3- (4-etoxifenil) -3i-"-quinazolin-4-ona (XIII) . A una suspensión de XII (9.39 g, 22.9 mmol, 1.0 equiv.) en 45 mL de acetonitrilo anhidro se agregaron 3.43 mL de yodotrimetilsilano (4.82 g, 24.1 mmol, 1.05 equiv.) gota a gota, a través de una jeringa, durante un periodo de 15 minutos. Después de agitar durante 15 minutos adicionales a temperatura ambiente, todo el material inicial XII se habla consumido. La mezcla resultante fue dividida entre 50 mL de NHOH 1 M y 90 mL de éter. La capa acuosa fue extraída 2 veces más con 30 mL de éter. El extracto de éter, combinado fue lavado una vez con 40 mL de salmuera. La capa orgánica fue secada en a2S04 y evaporada en vacío para proporcionar un sólido de color gris claro. La recristalización de este producto crudo a partir de 25 mL de dioxano proporcionó 4.2 g de XIII en forma de un sólido blanco. El licor madre fue concentrado en vacío para proporcionar un sólido de color gris claro que fue triturado con 15 mL de éter para proporcionar 1.8 g de producto adicional en forma de un sólido blancuzco. El rendimiento total fue de 6.0 g, punto de fusión 179°C. ½ NMR (DMS0-d6) d 1.16 (d, J = 6.4 Hz, 3H) , 1.38 (t, J = 7.0 Hz, 3H) , 2.25 (br s, 2H) , 3.51 (q, J = 6.4 Hz, 1H) , 4.11 (q, J = 6.9 Hz, 2H) , 7.08/m, 2H) , 7.36 (m, 2H) , 7.52 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.70 (d, J = 8.0 Hz, 1H) , 7.85 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 8.11 (d, J = 8.0 Hz, 1H) , ppm. MS (ESI+) m/z 310.1 (M+H+) .
(R) -2- ( (?-3-Picolil) -N- (4-trifluorometilfenxlacetil ) -1-aminoetil) -3- (4-etoxifenil) -3ii-guinazolin-4-~ona (3.01). Se mezclaron hidrocloruro de cloruro de 3-picolilo (4.27 g, 26 mmol, 1.15 equiv.), KI (4.32 g, 26.0 mmol, 1.15 equiv.), y 60 mL de DMPU en un frasco de 200 mL. La mezcla fue agitada vigorosamente durante 1 hora a temperatura ambiente. A la mezcla resultante de color amarillo se le agregó el compuesto XIII (7.0 g, 22.6 mmol, 1.0 equiv.) y K2C03 (9.38 g, 67.9 mmol, 3.0 equiv.). La mezcla fue agitada a temperatura ambiente durante 14 horas. Se agregó hidrocloruro de cloruro de 3-picolilo adicional 740 mg, 451 mmol, 0.2 equiv.) y la mezcla fue agitada durante 8 horas adicionales a temperatura ambiente . A la mezcla de la reacción antes mencionada se agregó ácido 4-trifluorometilfenilacético (5.08 g, 24.9 mmol, 1.1 equiv.), HOBT (4.58 g, 33.9 mmol, 1.5 equiv.), y 20 mL de diclorometano a temperatura ambiente. Se agregó después, en porciones, EDC (13.0 g, 67.8 mmol, 3.0 equiv.), en un lapso de 15 minutos. Después de la desaparición de la emisión de gas inicial, la mezcla fue agitada vigorosamente a temperatura ambiente durante 14 horas adicionales. La mezcla de la reacción fue vaciada en una mezcla de 180 mL de ácido cítrico al 10% y 150 mL de éter. La capa acuosa fue extraída dos veces con 10 mL de éter. El extracto de éter combinado fue lavado 2 veces con 60 mL de ácido cítrico al 2%, 2 veces con 50 mL de NaHCC>3 saturado, y una vez con 100 mL de salmuera. La capa orgánica fue secada en Na2SC> y evaporada en vacio para proporcionar una espuma anaranjada que fue recristalizada a partir de 20 mL de 1:1 heptano/i-PrOH para proporcional 6.50 g del compuesto 3.01 en forma de un sólido amarillo claro. Punto de fusión 176.3°C. ¾ NMR (DMSO-d5, T = 140°C) d 1.36 (t, J = 6.9 Hz, 3H) , 1.41 (d, J = 6.9 Hz, 3H) , 1.53 (d, J = 19.6 Hz, 1H) , (br, 1H) , 3.18 (br, 1H) , 4.12 (q, J = 6.9 Hz, 2H), 4.70 (d, J = 16.7 Hz, 1H) , 4.76 (d, J = 16.6 Hz, 1H) , 5.28 (q, J= 6.6 Hz, 1H) , 7.08 (br, 3H) , 7.15 (dd, J = 7.7, 4.8 Hz, 1H) , 7.27 (d, J = 8.0 Hz, 2H) , 7.37 (br, 1H) , 7.48-7.58 (m, 4H) , 7.68 (d, J = 7.7 Hz, 1H) , 7.85 (m, 1H) , 8.10 (m, 1H),8.34 (d, J = 4.5 Hz, 1H) , 8.37 (s, 1H) ppm. A temperatura ambiente, este compuesto existe en forma de una mezcla de rotámeros de amida cis/trans, aproximadamente 1.83:1 por ½ NMR (DMSO-d6, T = 25°C) 55.11 (q, J = 6.8 Hz, 1H) , &5.28 (q, J = 6.8 Hz, 1H) , ppm. MS (ESI+) m/z 587.3 [M+H] + . Hidrocloruro de (R) -2- ( (?-3-Picolil) -N- (4-trifluorometilfenilacetil) -1-aminoetil) -3- (4-etoxifenil) -3fí-quinazolin-4-ona (3.01»HC1). A una solución de compuesto 3.01 (3.55 g, 6.05 mmol, 1.0 equiv.) en 25 mL éter y 25 mL de diclorometano, se agregó una solución 1.0 M de HCl en éter (12.1 mL, 12.1 mmol, 2.0 equiv.), gota a gota por medio de una jeringa, seguido por 50 mL adicionales de éter. La suspensión resultante, fue agitada a temperatura ambiente durante 1 hora. Los precipitados fueron recogidos por substracción. Los sólidos fueron lavados 2 veces con 30 mL de éter y secados en aire en la oscuridad para proporcional 3.74 g del producto en forma de polvo blanco. Punto de fusión: 186.2°C. A temperatura ambiente, esta compuesto existe en forma de una mezcla de rotámeros de amidas cis/trans, aproximadamente 1.78:1 por X NMR (DMSO-d6, T = 25°C) d 1.48 (d, J = 6.4 Hz, 3H) & 1.22 (d, J = 7.2 Hz, 3H) ppm. A 140°C, el espectro XH NMR de 3.01-HC1 fue idéntico al espectro de 3.01. MS (ESI+) m/z 587.3 [M+H] + .HPLC quiral mostró que la proporción enantioiaérica del producto ere 98:2 R/S. Síntesis del Compuesto 3.02 La síntesis del compuesto 3.02 en 5 etapas a partir de materiales iniciales disponibles en el comercio proporciona un ejemplo de síntesis 3H-quinazolin-4-ona en forma racémica.
El esquema 4 proporciona una presentación general de la vía sintética a partir de la cual se desprendes detalles experimentales . Esquema 4 XIV XV Y 100°C, 3 horas; c. HC1, dioxano, EtOAc, 25°C, 1.5 horas; d. hidrocloruro de cloruro de 3-picolilo, KI, K2C03, DMF; e. ácido 4-trifluorometilfenilacético, EDC, HOBT, MM, CH2C12; f. HC1, CH2C12, Et20. 2- (1-N-BOC-aminoetil) -3- (4-fluorofenil ) -3H-quinazolin-4-ona (XIV). A una solución ácido antranilico (2.74 g, 20 mmol, 1.0 equiv.) y -N-BOC-D-alaniña (3.78 g, 20 mmol, 1.0 equiv.) en 20 mL de piridina anhidra, se agregaron 5.24 mL de trifenil fosfito (6.21 g, 20 mmol, 1.0 equiv.) a temperatura ambiente. La solución resultante de color amarillo fue agitada a una temperatura de 100°C durante 4 horas. Por medio de una jeringa se agregó 4-fluoro anilina (2.22 g, 20 mmol, 1.0 equiv.) . La mezcla de la reacción fue agitada durante 3 horas adicionales a una temperatura de 100°C, enfriada a temperatura ambiente, y evaporada en vacio para proporcionar un residuo de color café. Este residuo fue disuelto en 50 mL de EtOAc. La mezcla fue lavada sucesivamente 2 veces con 40 mL de ácido fosfórico acuoso al 5 %, una vez con 20 mL de NaHC03 saturado y una vez con 40 mL de salmuera. La capa orgánica fue secada en Na2S0 y evaporada en vacio para proporcionar un residuo de color café, que fue purificado por cromatografía en gel de sílice para proporcionar 2.40 g del compuesto XIV en forma de un sólido de color amarillo claro. ¾ NMR (DMSO-d6) d 1.22 (d, J = 6.8 Hz, 3H) , 1.31 (s, H9) , 4.21 (m, 1H) , 7.42 (m, 3H) , 7.585 (m, 2H) , 7.71 (d, J = 8.0 Hz, 1H) , 7.88 (t, J = 7.8 Hz, 1H) , 8.11 (d, J = 8.0 Hz, 1H) ppm. MS (ESI+) m/z 384.0 [?+?G. •Hidrocloruro de 2- (1-aminoetil) -3- (4-fluorofenil) -3H-quinazolin-4-ona (XV). A una solución de compuesto XIV (2.30 g, 60 mmol, 1.0 equiv.) en 6.0 mL de EtOAc, se agregaron 6.0 mL de una solución 4.0 M de HC1 en dioxano (24 mmol, 4.0 equiv.), a temperatura ambiente. Después de la agitación de la solución resultante a temperatura ambiente durante 1.5 horas se evaporo en vacío para proporcionar un sólido color gris claro. Este producto crudo fue disuelto en 9 mL de diclorometano . A esta solución de agitación se agregó un total de 36 mL de éter a través de un embudo adicional. Los precipitados fueron recogidos por filtración en vacío lavan dos veces con 10 mL de éter, secados con aire para proporcionar 1.1 g del compuesto de XV en forma de un sólido ligeramente blancuzco. ¾ NMR (DMSO-d6) d 1.31 (d, J = 6.8 Hz, 3H) , 3.89 (m, 1H), 7.20 .(t, J = 4.8 Hz, 1H) , 7.48 (m, 2H) , 7.67 (m, 2H) , 7.77 (d, J = 8.0 Hz, 1H) , 7.95 (t, J = 7.6 Hz, 1H) , 8.18 (d, J = 8.0 Hz, 1H) , 8.53 br(, 3H) ppm. MS (ESI+) m/z 284.0 [M+H]+. 2- ( (?-3-Picolil) -N~ (4-trifluorometilfenilacetil) -1-aminoetil) -3- (4-fluorofenil) -3JJ-quinazolin-4-ona (3.02). Se agregaron hidrocloruro de cloruro de 3-picolilo (333 mg, 2.03 mmol, 1.15 equiv.), KI (59 mg, 0.35 mmol, 0.20 equiv.), compuesto XV (0.56 g, 1.77 mmol, 1.0 equiv.) y K2C03 (513 mg, 3.71 mmol, 2.1 equiv.) a 2.5 mL de DMF. La mezcla fue agitada vigorosamente durante 14 horas a temperatura ambiente. La mezcla fue vaciada en 20 mL de Na2C03 al 10% y extraída 4 veces con 10 mL de EtOAc. El extracto combinado de EtOAc fue lavado una vez con 20 mL de salmuera, secado en Na2S04 y evaporado en vacío para proporcionar una espuma anaranjada utilizada sin purificación adicional. Al producto crudo antes seleccionado se agregó ácido 4-trifluorometilfenilacético (542 g, 2.66 mmol, 1.5 equiv.), EDC (594 mg, 3.10 mmol, 1.75 equiv.) HOBT (419 mg, 3.00 mmol, 1.7 equiv.), N-metilmorfonila (304 mg, 3.00 mmol, 1.7 equiv.) y 6.0 mL de diclorometano a temperatura ambiente. La mezcla fue agitada a temperatura ambiente durante 14 horas. La mezcla de la reacción fue vaciada en 20 mL de ácido cítrico al 10%, extraída 2 veces con 15 mL de EtOAc. El extracto de EtOAc combinado fue lavado una vez con 20 mL de NaHC03 saturado, y una vez con 20 mL de salmuera. La capa orgánica fue secada en Na2S04 y evaporada en vacío para proporcionar un residuo de color café que fue purificado por cromatografía en gel de sílice para proporcionar 169 mg del Compuesto 3.02 en forma de un sólido blanco. Punto de fusión: 167.0°C. H HMR (DMS0-d6, T = 140°C) d 1.40 (d, J - 6.7 Hz, 3H) , 3.32 (br, 1H), 3.59 (d, J = 15.8 Hz, 1H) , 4.73 (d, J = 17.6 Hz, 1H) , 4.81 (d, J = 17.2 Hz, 1H), 5.26 (q, J = 6.5 Hz, 1H) , 7.18 (dd, J = 7.7 Hz, 4.8 Hz, 1H) , 7.29 (d, J = 8.1 Hz, H) , 7.34 (m, 3H), 7.55 (m, 5H) , 7.67 (d, J = 8.0 Hz, 1H) , 7.86 (dd, J = 7.6, 1.6 Hz, 1H), 8.11 (d, J = 8.0 Hz, 1H) , 8.36 (d, J = 4.8 Hz, 1H) , 8.40 (s, 1H) ppm. ? temperatura ambiente, este compuesto existe en forma de una mezcla de rotámeros de amida cis/trans, aproximadamente 0.96:1 relación molar (DMSO-d6, T = 25°C) d5.10 (q, J = 6.8 Hz, 1H) , & 5.31 (q, J = c 6.8Hz, 1H) , ppm. MS (ESI+) m/z 561.2 [M+H]+. HPLC quiral mostró que la proporción enantiomérica de este producto era de 1:1 R/S. Hidrocloruro de 2- ( (-?-3-Picolil) -N- (4-trifluorometilfenilacetil) -1-aminoetil) -3- (4-fluorofenil) -3H-quinazolin-4-ona (3.02»HC1) . A la solución del compuesto 3.02 (50 mg, 89 mol, 1.0 equiv.) en 2 mL de diclorometano se agregó una solución 1.0 M de HC1 en éter (180 mL, 0.18 mmol, 2.0 equiv.), gota a gota a través de una jeringa, seguido por 5 mL adicionales de éter. La suspensión resultante fue agitada a temperatura ambiente durante 1 hora. Los precipitados fueron recogidos por filtración. Los sólidos ? e^? lavados 2 veces con 30 mL de éter y secados con aire en oscuridad para que sean 47 mg del producto joven polvo blanco. Punto de fusión: 127.7°C. ? temperatura ambiente, este compuesto existe en forma de una mezcla de rotámeros de amida cis/trans, aproximadamente 0.93:1 por XH MR (DMS0-d6, = 25°C) d 5.05 (q, J = 6.8 Hz, 1H) & 5.18 (d, J = 6.8 H 1H) , ppm. MS (ESI+) m/z 561.2 [M+H] 1. Síntesis del Compuesto 3.03 y del Compuesto 3.03«HC1 3.03»HC1 La síntesis del compuesto 3.03 se llevo acabo siguiendo el método descrito en el caso del compuesto 3.02. Se utilizó hidrocloruro de cloruro de 2-picolilo en lugar de idrocloruro de cloruro de 3-picolilo en el paso 3 de la secuencia sintética. La caracterización de los productos se presenta a continuación. 2- ( (N- (Picolil) -N- (4-trifluorometilfenilacetil) -1-aminoetil ) - 3- ( -fluorofenil) -3H-quinazolin-4-ona (3.03) se obtuvo en forma de un sólido blanco a partir del compuesto XV. Punto de fusión 159.2°C. A temperatura ambiente,, ese compuesto existe en forma de una mezcla de rotámeros de amida cis/trans, aproximadamente 0.23:1 por XK NMR (DMS0-d6, T = 25°C) 55.05 (q, J = 6.8 Hz, 1H) , &5.36 (q, J = 6.8 Hz, 1H) , ppm. MS (ESI†) m/z 561.2 [M+H] + .
Hidrocloruro de 2- ( (?-2-Picolil) -N- (4-trifluorometilfenilacetil) -1-aminoetil) -3- ( 4-fluorofenil) -3H-quinazolin-4-ona (3.03*HC1) se obtuvo en forma de un sólido blanco a partir del compuesto 3.03. A temperatura ambiente, este compuesto existe en forma de una mezcla de rotámeros de amida cis/trans aproximadamente 0.64:1 por "?? NMR (DMSO-d6/ T = 25°C)55.04 (q, J = 6.8 Hz, 1H) &5.35 (q, J = 6.8 Hz, 1H) ppm. MS (ESI+) m/z 561.2 [M+H]+ . Síntesis del Compuesto 3.04 y 3.04»HC1 3.04»HC1 La síntesis del Compuesto 3.04 se llevo a cabo siguiendo el método descrito para el compuesto 3.02. Se utilizó p-fenetidina en lugar de 4-fluoroanilina en el paso de la secuencia sintética. Se utilizó hidrocloruro de cloruro de 2-picolilo en lugar de hidrocloruro de cloruro de 3-picolilo en el paso 3 de la secuencia sintética. La caracterización de los productos se presenta a continuación. 2- ( (?-2-Picolil) -N- (4-trifluorometilfenilacetil) -1-aminoetil) -3- (4-etoxifenil) -3H-quinazolin-4-ona (3.04) se obtuvo en forma de un sólido blanco a partir de la sal de hidrocloruro del compuesto racémico XIII. Punto de fusión: 167.5°C. XE NMR (DMSO-d6, T = 140°C) d 1.35 (d, J = 6.9 Hz, 3H), 1.37 (t, J = 7.4 Hz, 3H) , 3.49 (br, 1H) , 3.64 (m, 1H) , 4.10 (q, J = 9.1 Hz, 2H) , 4.78 (d, J = 17.2 Hz, 1H) , 4.84 (d, J = 17.2 Hz, 1H), 5.38 (q, J = 6.2 Hz, 1H) , 7.02 (br, 2H) , 7.09 (dd, J.= 6.7, 4.8 Hz, 1H) , 7.18 (d, J = 7.9 Hz, 1H) , 7.30 (m, 4H), 7.46-7.58 (m,4H), 7.61 (d, J = 8.3 Hz, 1H) , 7.79 (m, 1H) , 8.07 (ddf J = 8.0, 1.4 Hz, 1H) , 8.36 (m, 1H) ppm. A temperatura ambiente, este compuesto existe en forma de una mezcla de rotámeros de amida cis/trans, aproximadamente 0.42:1 reacción molar (DMSO-d5, T = 25°C)d 5.12 (q, J = 6.8 Hz, 1H) , & 5.34 (q, J = 6.8 Hz, 1H) ppm. MS (ESI+) m/z 587.2 [M+H]+ . Hidrocloruro de 2- ( (?-2-Picolil) -N- (4-trifluorometilfenilacetil) -1-aminoetil) -3- (4-etoxifenil) -3H-quinazolin-4-ona (3.04*HC1) se obtuvo a en forma de un sólido blanco a partir del compuesto 3.04. Punto de fusión: 162.6°C. A temperatura ambiente, este compuesto existe en forma de una mezcla de rotámeros de amidas cis/trans, aproximadamente 1.45:1 relación molar (DMSO-d6, T = 25°C) d 1.51 (d, J = 6.4 Hz, 1H) & 1.24 (d, J = 7.2 Hz, 1H) , ppm. MS (ESI+) m/z 587.2 [M+H] + . Síntesis del Compuesto 3.05 La síntesis del compuesto 3.05 se relaciona de manera estrecha con la síntesis del compuesto 3.02 que se describió arriba. El esquema 5 proporciona una presentación general de la vía sintética. El compuesto 3.05 sirvió también como precursor común para una serie de compuestos estrechamente relacionados. Esquema 5 a. P(OPh)3, piridina, 100°C, 4 horas; b. 4-yodoanilina, 100°C, 3 horas; c. HC1, dioxano, EtOAc, 25°C, 1.5 horas; d. 2-bromoetil etil éter, KI, K2C03, DMF; e. ácido 4- trifluorometilfenilacético, EDC, HOBT, NMM, CH2C12. hidrocloruro de 2- (1-Aminoetil) -3- ( 4-yodofenil) -3H-quinazolin-4-ona (XVI) . El producto fue un sólido de color blanco. ¾ NMR (DMS0-d6) d 1.31 (d, J = 6.8 Hz, 3H) , 3.89 (m, 1H), 7.31 (d, J = 7.6 Hz, 1H) , 7.42 (d, J = 7.2 Hz, 1H) , 7.63 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.76 (d, J = 8.0 Hz, 1H) , 7.97 (m, 3H) , 8.14 (d, J = 8.0 Hz, 1H) , 8.51 (br, 3H) ppm. MS (ESI1) m/z 392.0 [M+H] f . 2- ( (?-2-Etoxietil) ~N- ( 4-trifluorometilfenilacetil) -1-aminoetil) -3- (4-yodofenil) -3H-quinazolin-4-ona (3.05) se obtuvo en forma de un sólido blanco a partir del compuesto XVI. Punto de fusión: 181.8°C. A temperatura ambiente, ese compuesto existe en forma de una mezcla de rotámeros de amida cis/trans aproximadamente 0.64:1 por H NMR (DMSO-d6, T = 25°C) d 4.89 (q, J = 6.0 Hz, 1H) & 5.22 (q, J = 6.4 Hz, 1H) ppm. MS (ESI+) m/z 650.2 [M+H] + . Esquema 6 2- ( (?-2-etoxietil) -N- (4-trifluorometilfenilacetil) -1-aminoetil) -3- (4-cianofenil) -3H-quinazolin-4-ona (3.06). 3.05 (150 mg, 0.23 mmol, 1.0 equivalente) fue disuelto en 0.2 mL de DMF anhidra. Se agregó CuCN (31 mg, 0.35 mmol, 1.5 equivalente) . La mezcla resultante fue calentada a una temperatura de 130° C durante 165 horas. La mezcla resultante fue calentada a una temperatura de 130° C durante 16 horas. La mezcla fue enfriada a temperatura ambiente y diluida con 15 mL de EtOAc. La mezcla fue filtrada a través de una columna corta de gel de silice que fue eluida adicionalmente con 50 mL de EtOAc. El eluyente fue concentrado en vacio para proporcionar un residuo de color amarillo que fue purificado por TLC de preparación para proporcionar 95 mg del compuesto 3.06 en forma de un sólido de color blanco. Punto de fusión = 197.0° C. ¾ MR (DMSO-dff, T = 140° C) d 0.98 (t, J = 6.9 Hz, 3H) , 1.44 (d, J = 6.8 Hz, 3H) , 3.30 - 3.65 m, 8H) , 5.16 (q, J = 6.2 Hz, 1H) , 7.33 (d, J = 8.0 Hz, 2H) , 7.50 - 7.77 (m, 6H) , 7.72 - 7.95 (m, 3H) , 8.15 (dd, J = 7.91, 1.5 Hz, 1H) ppm. A temperatura ambiente, este compuesto existe en forma de una mezcla de rotámeros de amida cis/trans, aproximadamente 0.641:1 proporción molar en DMSO. ?? NMR (DMSO-ds, T = 25° C) d 4.84 (q, J = 6.4 Hz, 1H) & 5.22 (q, J = 6.4 Hz, 1H) ppm. MS (ESI+) m/z 650.2 [M+H] + . Esquema 7 3.05 3.07 3.08 2- ( (?-2-etoxietil) -N- (4-trifluorometilfenilacetil) -1-aminoetil) -3- (4-trimetilsililetinilfenil) -3H-quinazolin-4-ona (3.07) . El compuesto 3.05 (150 mg, 0.23 mmol) , 1.0 equivalente) fue disuelto en 1.0 iaL de THF anhidro. Se agregaron, secuencialmente, trimetilsililacetileno (45 mg, 0.46 mmol, 2.0 equivalente), Cul (87 mg, 0.46 mmol), 2.0 equivalente), Pd(PPh3) 2C12 (32 mg, 0.046 mmol, 0.20 equivalente), y trietilamina (92 mg, 0.91 mmol, 4.0 equivalente). La mezcla resultante fue calentada a una temperatura de 50° C durante 3 horas. La mezcla fue enfriada a temperatura ambiente y diluida con 15 mL de EtOAc. La mezcla fue filtrada a través de una columna corta de gel de silice, que fue eluida adicionalmente con 50 mL de EtOAc. El eluyente fue concentrado en vacio para proporcionar un residuo de color amarillo que purificado por TLC de preparación para proporcionar 105 mg de 3.07 en forma de un sólido de color blanco. Punto de fusión = 185.3° C. ? temperatura ambiente, este compuesto existe en forma de una mezcla de rotámeros de amida cis/trans, aproximadamente 0.54:1, proporción molar en DMSO. ½ NMR (DMSO-dff, T = 25° C) d 4.88 (q, J = 6.8 Hz, 1H) , & 5.25 (q, J = 6.8 Hz, 1H) ppm. MS (ESI+) m/z 620.2 [M+H]+. 2- ( (?-2-etoxietil) -N- (4-trifluorometilfenilacetil) -1-aminoetil) -3- (4-etilfenil) -3H-quinazolin-4-ona (3.08). El compuesto 3.07 (57 mg, 92 ¡jmol, 1.0 equivalente) fue disuelto en 1.0 mL de THF anhidro. Una solución 1.0 M de fluoruro de tetrametilamonio en THF (101 L, 0.101 romol, 1.1 equivalente) fue agregada a temperatura ambiente. La mezcla resultante fue agitada a temperatura ambiente durante 15 minutos. ? la mezcla de la reacción se agregaron 100 L de NH4C1 acuoso y 15 mL de EtOAc. Después de agitar a temperatura ambiente durante 15 minutos adicionales, la mezcla fue secada en Na2So , y filtrada a través de una columna corta de un gel de sílice que fue eluida adicionalmente con 50 mi de EtOAc. El eluyente fue concentrado en vacío para proporcionar un residuo de color amarillo que fue purificado por TLC de preparación para proporcionar 39 mg de un compuesto 3.08 e forma de un sólido blanco. Punto de fusión == 186.7° C. ? temperatura ambiente, este compuesto existe en forma de una mezcla de rotámeros de amida cis/trans, aproximadamente 0.54:1, proporción molar en DMSO. XE NMR (DMSO-ds, T = 25° C) d 4.87 (q, J = 6.0 Hz, 1H) , & 5.20 (q, J = 6.8 Hz, 1H) ppm. MS (ESI+) m/z 548.2 [M+H] + . Síntesis de compuestos 3.09 y 3.10 3.09 3.10 Los compuestos 3.09 y 3.10 fueron sintetizados de la misma manera que el compuesto 3.07 (ver esquema 7). Se utilizaron, respectivamente, 3, 3-dimetil-l-butina, y 2-metil-3-butin-2-ol, respectivamente, en lugar de trimetilsililacetileno . La caracterización de los productos se presenta a continuación. 2- ( (?-2-etoxietil) -N- (4-trifluorometilfenilacetil) -1-aminoetil) -3- (4- (t-butiletinil) fenil) -3H-quinazolin-4-ona (3.09) se obtuvo a partir del compuesto 3.05 en forma de un sólido blanco. Punto de fusión = 189.9° C. A temperatura ambiente, este compuesto existe en forma de una mezcla de rotámeros de amida cis/trans, aproximadamente 0.69:1, proporción molar en DMSO. xtt NMR (DMSO-dg, T = 25° C) d 4.89 (q, J = 6.4 Hz, 1H) , & 5.25 (q, J = 6.4 Hz, 1H) ppm. MS (ESI*) m/z 604.2 [M+H]+. 2- ( (?-2-etoxietil) -N- (4-trifluorometilfenilacetil) -1-aminoetil) -3- (4- (3- idroxi-3-metil~l-butinil) fenil) -3H-quinazolin-4-ona (3.10) se obtuvo a partir del compuesto 3.05 en forma de un sólido blanco. Punto de fusión = 162.2° C. A temperatura ambiente, este compuesto existe en forma de una mezcla de rotámeros de amida cis/trans, aproximadamente 0.69:1, proporción molar en DMSO. lE NMR (DMSO-d5/ T = 25° C) d 4.89 (q, J = 6.8 Hz, 1H) , & 5.24 (q, J = 6.4 Hz, 1H) ppm. MS (ESI+) m/z 606.3 [M+H] + . Síntesis de compuestos 3.11 y 3.12 3.11 3.12 Los compuestos 3.11 y 3.12 fueron sintetizados de la misma manera que los compuestos 3.07 y 3.08 (esquema 7). El compuesto 1.42 fue utilizado como material inicial en ambos casos, en lugar del compuesto 3.05. La caracterización de los productos se presenta a continuación. Se obtuvo 2- ( (?-2-metoxietil) -N- (4-fenilfenilacetil) -1-aminoetil) -3- (4-trimetilsililetinil) fenil) -3H-quinazolin-4-ona (3.11) a partir del compuesto 1.42 en forma de un sólido de color blanco. A temperatura ambiente, este compuesto existe en forma de una mezcla de rotámeros de amida cis/trans, proporción molar aproximadamente 0.61:1 en DMSO. -¾ NMR (DMSO-de T = 25° C) d 4.91 (q, J = 6'.4. Hz, 1H) , & 5.21 (q, J = 6.4 Hz, 1H) ppm. MS (ES1+) m/z 614.3 [ +H]+. Se obtuvo 2- ( (?-2-metoxietil) -N- (4-fenilfenilacetil) -1-aminoetil) -3- (4-etinilfenil) -3H-quinazolin-4-ona (3.12) a partir del compuesto 1.42 en forma de un sólido blanco. Punto de fusión = 73.3° C. A temperatura ambiente, este compuesto existe en forma de una mezcla de rotámeros de amida cis/trans, aproximadamente 0.67:1, proporción molar en DMSO. lE MR (DMSO-de, T = 25° C) d 4.92 (q, J = 6.4 Hz, 1H) , & 5.17 (q, J = 6.8 Hz, 1H) ppm. MS (ESI+) m/z 542.2 [M+H] + . Síntesis de los compuestos 3.13 y 3.14. Los compuestos 3.13 y 3.14 fueron sintetizados en la misma reacción a partir del compuesto 3.05. A continuación se presentan detalles experimentales . Esquema 8 2- ( (?-2-etoxietil) -N- (4-trifluorometilfenilacetil) -1-aminoetil) -3-fenil-3H-quinazolin-4-ona (3.13) y 2- ( (N-2-etoxietil) -N- (4-trifluorometilfenilacetil) -1-aminoetil) -3- (4-etilfenil) -3H-quinazolin-4-ona (3.14). A una solución del compuesto 3.05 (98 mg, 0.15 mmol, 1.0 equivalente) y Pd(PPh3) 4 (35 mg, 30 pinol, 0.20 equivalente) en 1.0 mL de. THF se agregó Et2Zn (37 mg, 0.30 mmol, 2.0 equivalente) a través de una jeringa. La mezcla de la reacción oscurecida fue agitada a una temperatura de 50° C durante 3 horas. Después de enfriamiento a temperatura ambiente, la mezcla de la reacción fue diluida con 20 mL de EtOAc, y lavada sucesivamente con 10 mL de HC1 1 M, 10 mL de NaHC03 saturado y 10 mL de salmuera. La capa orgánica fue secada en NaS04 y evaporada en vacio para proporcionar un residuo de color café que fue purificado por TLC de preparación para proporcionar 18 mg de compuesto 3.13 y 27 mg de un compuesto 3.14. Ambos en forma de sólidos de color blanco. La caracterización de estos dos productos se presenta a continuación. Compuesto 3.13. A temperatura ambiente, este compuesto existe en forma de una mezcla de rotámeros de amida cis/trans, proporción molar aproximadamente 0.69:1 en CDCI3. ¾ NMR (CDCI3 T = 25°C) d 0.71 (d, J = 7.0 Hz, 3H) , & 1.15 (d, J = 7.0 Hz, 1H) ppm. MS (ESI+) m/z 524.3 [M+H]+. Compuesto 3.14. A temperatura ambiente, este compuesto existe en forma de una mezcla de rotámeros de amida cis-trans, proporción molar aproximadamente 0.69:1 en CDCI3. ¾ NMR (CDCI3, T = 25° C) d 4.88 (q, J = 6.8 Hz, 1H) , & 5.34 (q, J = 6.8 Hz, 1H) ppm. MS (ESI*) m/z 552.2 [M+H]+. Síntesis de compuesto 3.15 3.15 El compuesto 3.15 fue sintetizado a partir del compuesto 1.42 empleando hidrogenación catalizada por Pd- Los detalles experimentales se presentan abajo. 2- ( (?-2-metoxietil) -N- (4-fenilfenilacetil) -1-aminoetil) -3-fenil-3H-quinazolin-4-ona (3.15). A una solución del compuesto 1.42 (25 mg, 39 umol, 1.0 equivalente) en una mezcla de 1.0 mL de MeOH y 1.0 mL de diclorometano, se agregó un 10% Pd en carbono (83 mg, 78 µp???, 2.0 equivalente). Se introdujo hidrógeno en exceso utilizando un globo. Después de agitar a temperatura ambiente durante 2 horas, la mezcla de la reacción fue diluida con 5 mL de diclorometano y filtrada a través de un cojín de Celite. El filtrado fue concentrado en vacío para proporcionar un aceite de color amarillo que fue pasado a través de una columna corta de gel de sílice, eluida con EtOAc. El eluyente fue concentrado en vacío para proporcionar 17 mg del compuesto 3.15 en forma de un aceite incoloro. A temperatura ambiente, este compuesto existe en forma de una mezcla de rotámeros de amida cis/trans, proporción molar aproximadamente 1.06:1 en DMSO. ?? NMR (DMSO-de, T = 25° C) d 4.94 (q, J = 6.4 Hz, 1H) , & 5.08 (q, J = 6.8 Hz, 1H) ppm. MS (ESI+) m/z 518.3 [M+H]+. Síntesis de compuesto 3.16 El compuesto 3.16 fue sintetizado a partir de la forma racémica del compuesto XII según lo descrito en los detalles experimentales presentados abajo. 2- ( (?-3-picolil) -N- (butoxicarbonil) -1-aminoetil) -3- (4-etoxifenil) -3H-quinazolin-4-ona (3.16). A una solución del compuesto racémico XII (124 mg, 0.30 mmol, 1.0 equivalente) en 0.60 mL de DMF, se agregó hidrocloruro de cloruro de 3-picolilo (55 mg, 0.33 mmol, 1.1 equivalente), KI (50 mg, 0.30 mmol, 1.0 equivalente), y NaH (suspensión al 60% de aceite mineral, 25 mg, 0.62 mmol, 2.05 equivalente). Después de agitar a temperatura ambiente durante 16 horas, la mezcla de la reacción fue vaciada en 10 mL de H3PO4 acuoso al 5%. La mezcla resultante fue extraída dos veces con 10 mL de EtOAc. La capa orgánica fue lavada con 10 mL de NaHCÜ3 y 10 mL de salmuera, secada en Na2S04 y concentrada en vacío para proporcionar un aceite de color amarillo que fue purificado por TLC de preparación para proporcionar 33 mg de compuesto 3.16 en forma de un sólido blanco. Punto de fusión = 67.5° C. A temperatura ambiente, este compuesto existe en forma de una mezcla de rotámeros de amida cis/trans, aproximadamente 1.11:1, proporción molar en DMSO. LE NMR (DMSO-ds, T = 25° C) d 5.03 (m, 1H) , & 5.12 (m, 1H) ppm. MS (ESI+) m/z 510.3 [M+H] + . Síntesis de compuesto 3.16a Esquema 9 ambiente Dicloroetano, temperatura temperatura ambiente ambiente XVIII 3. i 6a (i-N-BOC-aminoetil) -3- (4-etoxifenil) -2-{ (1R)-1- [ (piridin-3-ilmetii) -amino] -etil } -3H-pirido [2, 3-d] pirimidin-4-ona (precursor de XVII) . A un frasco de fondo redondo de 3 litros equipado con un embudo de adición, agitador mecánico y sonda de temperatura se agregaron 102.60 g (542.26 mmol) de N- (terc-butoxicarbonil) -D-alanina en 1.2 L de diclorometano (DCM) bajo una atmósfera de nitrógeno. La solución fue enfriada a -20° C y se agregaron 150.00 mi (1364.31 mmoL) de N-metil-morfolina seguido por adición de una solución que contenía 140.1 mi (1084 mmol) de iso-butilcloroformato en 360 mi de DCM durante un lapso de 40 minutos mientras se mantenía la temperatura de la reacción por debajo de -20° C. Después de una adición completa, se permitió la agitación de la reacción durante 45 minutos y se agregaron 75.00 g (542.97 mmol) de ácido 2-aminonicotínico . Se dejó calentar la reacción a temperatura ambiente durante la noche. La reacción fue diluida con 1.5 L de DCM y lavada con ácido clorhídrico 1.0 N (2 x 750 mi) y salmuera (1 x 500 mi). La fase orgánica fue secada en sulfato de magnesio, filtrada y concentrada en vacío para proporcionar 175.0 g de un aceite de color amarillo-anaranjado. El material fue utilizado sin purificación adicional en la etapa siguiente. La solución que contenía el material crudo a partir del anterior disuelto en 2 L de DCM fue enfriada a una temperatura de -20° C bajo una atmósfera de nitrógeno y se agregaron 69.00 mi (535.68 mmol) de p-fenetidina durante 5 minutos. Después de agitar con calentamiento gradual a 0o C, la mezcla de la reacción fue transferida a un embudo de separación y lavada con ácido clorhídrico 1.0 N (2 x 500 mi), solución saturada de bicarbonato de sodio (2 x 1 L) , y salmuera (1 x 1 L) . La fase orgánica fue secada en sulfato de magnesio, filtrada, y concentrada en vacío para proporcionar 175.2 g de bis-amida cruda. El material fue utilizado sin purificación adicional en el paso siguiente. Una solución que contenia la bis-amida cruda preparada arriba en 2.3 L de DCM y 50.0 mi (454.7 mmol) de N-metil morfolina fue enfriada a una temperatura de -20° C bajo una atmósfera de nitrógeno y agregaron 53.0 mi (408.6 mmol) de iso-butilcloroformato, gota a gota, en un periodo de 5 minutos. Al terminar la adición del cloroformato un análisis de HPLC indicó que no quedaba bis-amida. La mezcla de la reacción fue transferida a un embudo de separación y lavada con ácido clorhídrico 1.0 N (2 x 1 L) , una solución saturada de bicarbonato (1 x 1 L) , y salmuera (1 x 1 L) . La fase orgánica fue secada en sulfato de magnesio, filtrada y concentrada en vacio para proporcionar 205 g de un aceite viscoso de color café. Este producto fue disuelto en 500 mi de éter terc-butilico de metilo y se dejó agitar hasta que el producto empezará a precipitarse de la solución. Se agregó después heptano (1000 mi) y la agitación prosiguió. El precipitado resultante fue recogido por filtración, lavado con heptano y secado para proporcionar 78.9 g de producto en forma de un sólido blancuzco. ¾ NMR (CDC13) d 8.99 (dd, ¾ = 2.0 Hz, J2 = 8.0 Hz, 1H), 7.44 (dd, Jx = 4.4 Hz, J2 = 8.0 Hz, 1H) , 7.33 (dd, Ji = 1.6 Hz, J2 = 8.8 Hz, 1H) , 7.16 (dd, Ji = 2.8 Hz, J2 = 8.8 Hz, 1H) , 7.20 (dd, Ji = 2.4 Hz, J2 = 8.8 Hz, 1H) , 7.04 (dd, Ji = 2.8 Hz, ¾ = 8.8 Hz, 1H) , 5.80 (d, J = 8.8 Hz, 1H) , 4.63 - 4.70 (m, 1H) , 4.06 - 4.13 (q, J = 7.2 Hz, 2H) , 1.46 (t, J = 7.2 Hz, 3H) , 1.40 (s, 9H) , 1.31 (d, J = 6.8 Hz, 3H) ppm. Producto Intermedio XVTT. A una solución que contenia 77.00 g (187.59 mmol) del compuesto preparado arriba en 2.1 L de DCM se agregaron 290 mL de ácido trifluoroacético. Se permitió la agitación de la reacción durante 3.5 horas a temperatura ambiente y después se concentró en vacio. El concentrado fue disuelto en 1.4 L de DCM y lavado con ácido clorhídrico 1.0 N (3 x 500 mi) . Los lavados acuosos combinados fueron hechos alcalinos por adición de hidróxido de amonio concentrado hasta alcanzar un pH = 10. La solución nublada resultante fue extraída con DCM (2 x 700 mi) y los extractos orgánicos combinados fueron secados en sulfato de magnesio, filtrados, y concentrados en vacío para proporcionar 58.40 g de producto en forma de un sólido de color canela. XH NMR (DMSO-de, d 8.94 (dd, Ji = 2.0 Hz, J2 = 4.8 Hz, 1H) , 8.44 (dd, Jx = 2.0 Hz, J2 = 8.0 Hz, 1H) , 7.49 (dd, Ji = 4.8 Hz, J2 = 8.0 Hz, 1H) , 7.34 -7.39 (m, 2H), 7.04 - 7.10 (m, 2H) , 4.08 (q, J = 6.8 Hz, 2H) , 3.52 (q, J = 6.4 Hz, 1H) , 1.94 (br s, 2H) , 1.34 (t, J = 6.8 Hz, 3H) , 1.15 (d, J = 6.4 Hz, 3H) ppm. Producto intermedio XVII. A una solución que contenía 57.70 g (185.92 mmol) de producto intermedio XVII preparado arriba disuelto en 1.7 L de diclorometano se agregaron 18.5 mi (196.04 mmol) piridin de carboxalde ído seguido por 55.20 g (260.45 mmol) de triacetoxi borohidruro de sodio. La reacción se dejó agitar a temperatura ambiente durante la noche. La reacción fue diluida con 1 L de DCM y lavada con hidróxido de amonio 1.0 M ((2 x 500 mi). La fase orgánica fue secada en sulfato de magnesio/ filtrada y concentrada en vacio para proporcionar 79.20 g de un producto en forma de un sólido de color amarillo pálido. ½ NMR (D SO-cfe) d 8.96 - 8.98 (m, 1H) , 8.42 - 8.48 (m, 1H) , 8.45 (br s, 1H) , 8.37 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 7.64 (d, J - 8.0 Hz, 1H) , 7.52 (dd, ¾ = 4.8 Hz, J2 = 8.0 Hz, 1H) , 7.33 (dd, Ji = 2.4 Hz, J2 = 8.4 Hz, 1H) , 7.24 (dd, x = 4.8 Hz, J2 = 8.0 Hz, 1H) , 7.14 (dd, Ji = 2.4 Hz, J2 = 8. Hz, 1H) , 6.99 (dd, Ji = 2.8 Hz, J2 = 8.4 Hz, 1H) , 6.83 (dd, Jx = 2.8 Hz, J2 = 8.8 Hz, 1H) , 3.97 - 4.10 (m, 1H) , 3.87 (s, 1H) , 3.72 (d, J = 14.0 Hz, 1H) , 3.52 (d, J = 13.6 Hz, 1H) , 3.28 (q, J = 6.4 Hz, 1H) , 1.31 (t, J = 7.2 Hz, 3H) , 1.17 (d, J = 6.4 Hz, 3H) ppm. Compuesto 3.16a. A una solución que contenia 54.00 g (245.29 mmol) de ácido 4- (trifluorometoxi) -fenilacético en 1.1 L de DMF se agregaron 61.30 g (319.77 mmol) de EDC1, 43.20 g' (319.69 mmol) de HOBT y 42.00 mi (382.01 mmol) de N-metil morfolina. Después de agitar durante 30 minutos, se agregaron 74.60 g (185.82 mmol) de producto intermedio XVIII. La reacción se dejó agitar a temperatura ambiente durante la noche. La reacción fue diluida con 3 L de DCM y lavada con agua (2 x 3 L) , una solución saturada de bicarbonato de sodio (2 x 2 L) , y salmuera (1 x 2 L) . El extracto orgánico fue secado en sulfato de magnesio, filtrado y concentrado en vacio para proporcionar 121.7 g de un sólido de color amarillo. Los sólidos fueron triturados con 700 mi de éter terc-butilico de metilo, recogidos por filtración, enjuagados, y secados para proporcionar 88.46 g de producto en forma de un sólido blancuzco. El producto fue recristalizado a partir de acetato de etilo al 10% en heptano para proporcionar un sólido microcristalino (pequeñas agujas) incoloro, con un punto de fusión de 161.2° C. ¾ NMR (T = 120° C; DMSO-d6) d 9.01 (dd, JL = 1.6 Hz, J2 = 4.4 Hz, 1H) , 8.46 (dd, Jj. = 2.0 Hz, J2 = 7.6 Hz, 1H) , 8.35 (m, 2H) , 7.57 (dd, ¾ = 4.8 Hz, J2 = 8.4 Hz, 1H) , 7.55 (d, J = 8.0 Hz, 1H) , 7.43 (d, J = 8.0 Hz, 1H) , 7.06 - 7.22 (m, 7H) , 5.28 (q, J = 6.0 Hz, 1H) , 4.76 (br s, 2H) , 4.13 (q, J = 6.8 Hz, 2H) , 3.48 (br s, 0.5-1H [H20] ) , 2.91 (br s, 2H) , 1.42 (d, J = 6.8 Hz, 3H) , 1.36 (t, J = 6.8 Hz, 3H).ppm. HPLC mayor que 99%, HPLC quiral mayor que el 96% ee) . MS (ESI, modo positivo) : 626 (MH+) . Síntesis del compuesto 3.16b 3.16b El compuesto 3.16b fue preparado siguiendo el procedimiento sintético para el compuesto 3.16a, en donde se utilizó 3-trifluorometil-4-fluorofenilacético en lugar de ácido 4-(trifluorometoxi) -fenilacético . Síntesis del compuesto 3.17 N-Í1R- [3- (4-etoxi-fenil) -4-oxo-3, 4-dihidro-pirido [2, 3- d] pirimidin-2-il] -etil }-IV-piridin-3-ilmetil-2- ( 4- trifluorometil-fenil) -acetamida 3.17 Compuesto el 3.17 fue preparado siguiendo la síntesis del compuesto 3.01 que se describió arriba. El ejemplo 3.02 fue seguido para la secuencia sintética, en donde se utilizó ácido 2-aminonicotínico en el paso a en lugar de ácido 2-aminobenzoico . Los datos de caracterización para el compuesto 3.17 se presentan a continuación: aceite viscoso, incoloro. 1H NMR similar el espectro para el compuesto 3.01: una mezcla de rotámero de amida cis/trans en aproximadamente 2:1 (CDC13; T = 25° C) picos de resonancia característicos en 6menor 5.16 (q, 1.0H, J = 6.8 Hz) y 6may0r 5.40 (q, 2. OH, J = 7.2 Hz) ppm. MS (ESI+) 588.2 [MH] + Síntesis del compuesto 3.17a 3.17a El compuesto 3.17a fue preparado siguiendo el procedimiento sintético para el compuesto 3.17, en donde se utilizó 4- trifluorometilbencenamina en lugar de p-fenetidina . Síntesis del Compuesto 3.18 N- (2-Etoxi-etil) -W-{1R- [3- (4-etoxi-fenil) -4-oxo-3, 4- Dihidro-pirido [2, 3-d] pirimidin-2-il] -etil } -2- (4-trifluorometil-fenil) -acetamida 3.18 El compuesto 3.18 fue preparado siguiendo la síntesis del compuesto 3.01 descrito arriba. El ejemplo 3.02 fue seguido para la secuencia sintética, en donde se utilizó ácido 2- aminonicotínico en el paso a en lugar de ácido 2-aminobenzoico y se utilizó 2-broraoetil etil éter en el paso c en lugar de cloruro de 3-picolilo. Los datos de caracterización para el compuesto 3.18 se presentan a continuación: aceite viscoso, incoloro. XE MR similar al espectro para el compuesto 3.1: una mezcla de rotámeros de amida cis/trans en aproximadamente 3:2 (CDC13; T = 25°C) picos de resonancia característicos a 5menor 5.00 (q, 1. OH, J = 6.4 Hz) and 6mayor 5.00 (q, 1.5H, J = 6.8 Hz) ppm. MS (ESI+) 569.3 [MH]+ Síntesis del Compuesto 3.19 N-{1R- [3- (4-Ciano-fenil) -4-OXO-3, 4-dihidro-pirido- pirimidin-2-il] -etil-N- (lH-imidazol-2-ilmetxl) -2- (4-trifluorometil-fenil ) -acetamida 3.19 El compuesto 3.19 fue preparado siguiendo la síntesis del compuesto 3.01 descrito arriba. El ejemplo 3.02 fue seguido para la secuencia sintética, en donde ácido 2-aminonicotínico y 4-cianoanilina se emplearon en el paso a en lugar de ácido 2-aminobenzoico y 4-etoxianilina, y se utilizó imidazol-2-carboxaldehído en el paso c a través de una aminación reductora en vez de cloruro de 3-picolilo a través de alquilación de amina. Los datos de caracterización para el compuesto 3.19 se presentan a continuación: aceite viscoso, incoloro. AH MR rotámero de amida único (CDC13; T = 25°C) d 1.45 (d, 3H, J = 7.6 Hz) , 3.69 (d, 1H, J = 15.2 Hz) , 3.79 (d, 1H, J = 15.2 Hz), 4.74 (q, 1H, J = 7.2 Hz) , 4.76 (d, 1H, J = 19.6 Hz), 5.39 (d, 1H, J = 19.6 Hz) , 7.02 (t, 1H, J = 1.6 Hz), 7.07 (d, 1H, J = 2.0 Hz) , 7.14 (d, 2H, J = 8.0 Hz) , 7.40 (d, 2H, J = 8.0 Hz), 7.47 (dd, 1H, Jx = 2.0 Hz, J2 = 8.4 Hz),7.60 (dd, 1H, ¾= 4.8 Hz, J2 = 8.0 Hz) , 7.95 (dd, 1H, Jx = 2.0 Hz, J2 = 6.8 Hz), 8.00 (dd, 1H, ¾ = 2.0 Hz, J2 = 8.4 Hz) , 8.11 (dd, 1H, 2.0 Hz, J2= 8.4 Hz), 8.66 (dd, 1H, Ji = 1.6 Hz, J2 = 7.6 Hz), 9.04 (dd, 1H, Jx = 1.6 Hz, J2 = 4.4 Hz) ppm. MS (ESI"*") 569.3 [MH] Síntesis del Compuesto 3.20 N-{1R- [3- (4-Ciano-fenil)-4-oxo-3, 4-di idro-pirido [2, 3-d] pirimidin-2-il] -etil } -W-piridin-3-ilmeti1-2- (4-trifluorometil-fenil) -acetamida 3.20 El compuesto 3.20 fue preparado siguiendo la síntesis del compuesto 3.01 descrito arriba. El ejemplo 3.02 fue seguido para la secuencia sintética, en donde ácido 2-aminonicotinico y 4-cianoanilina en el paso a en lugar de ácido 2-aminobenzoico y 4-etoxianilina, y se utilizó 3-piridincarboxaldehido en el paso c a través de una aminación reductora en vez de cloruro de 3-picolilo a través de alquilación de amina. Los datos de caracterización para el compuesto 3.20 se presentan a continuación: aceite viscoso, incoloro. XH NMR rotámero de amida único (CDC13; T = 25°C) d 1.33 (d, 3H, J = 7.2 Hz) , 3.66 (d, 1H, J = 15.6 Hz) , 3.79 (d, 1H, J = 15.6 Hz), 5.16 (d, 1H, J - 18.0 Hz) , 5.19 (q, 1H, J = 7.2 Hz), 5.24 (d, 1H, J = 18.0 Hz) , 7.23-7.32 (m, 3H) , 7.45 (dd, 1H, Ji = 1.6 Hz, J2 = 8.0 Hz) , 7.49-7.55 (m, 4H) , 7.89 (dd, 1H, Jx = 1.6 Hz, J2 = 8.4 Hz) , 7.95 (dd, 1H, Jx = 1.2 Hz, J2 = 8.0 Hz), 8.02 (dd, 1H, Ji = 2.0 Hz, J2 = 8.4 Hz) , 8.52-8.58 (m, 2H) , 8.62 (dd, 1H, Jx = 2.0 Hz, J2 = 8.0 Hz), 9.07 (dd, 1H, ¾ - 2.0 Hz, J2= 4.8 Hz) ppm. MS (ESI+) 569.2 [MH] + Síntesis del Compuesto 3.21 -{IR- [3- (4-Ciano-fenil) -4-OXO-3, 4-dihidro-pirido [2, 3- d] irimidin-2-il ] -etil } N{ 1-metil-l H-imidazol-2-ilmetil) - 2- (4-trifluorometil-fenil ) -acetaiida 3.21 El compuesto 3.21 fue preparado siguiendo la síntesis del compuesto 3.01 descrito arriba. El ejemplo 3.02 fue seguido para la secuencia sintética, en donde se utilizaron ácido 2-aminonicotinico y 4-cianoanilina en el paso a en lugar de ácido 2-aminobenzoico y 4-etoxianilina, y se utilizó 3-metil-4-carboxaldehído- (3H) imidazol en el paso c a través aminación reductora en lugar de cloruro de 3-picolilo a través de alquilación de amina. Los datos de caracterización para el compuesto 3.21 se presentan a continuación: aceite viscoso, incoloro. lE NMR rotámero de amida único (CDCI3; T = 25°C) d 1.41 (d,3H, J = 7.2 Hz) , 3.66 (s, 3H) , 3.75 (d, 1H, J = 16.0 Hz), 3.84 ((d, H, J = 16.0 Hz) , 4.98 (s, 2H) , 5.17 (q, 1H, J = 7.2 Hz), 6.86 (s, 1H) , 7.30 (s, 1H) , 7.40-7.50 (m, 3H) , 7.50-7.58 (m, 3H) , 7.80-8.05 (m, 3H) , 7.80-8.05 (m, 3H) , 8.63 (dd, 1H, üi = 2.0 Hz, J2 = 8.0 Hz) , 9.06 (dd, 1H, Jx = 2.0 Hz, J2 = 4.4 Hz) ppm. MS (ESJ†) 572.2 [MH] † Síntesis del Compuesto 3.22 3.22 El compuesto 3.22 fue preparado siguiendo el procedimiento sintético para el compuesto 3.02, descrito arriba. LH MR (d¡,-DMSO, T = 140°C) d 8.13 (d, J = 8.1 Hz, 1H) , 7.85 (t, J = 8.0 Hz, 1H) , 7.70 (d, J = 8.1 Hz, 1H) , 7.65-7.45 (m 5H) , 7.40-7.20 (m, 4H) , 5.30 (bs, 1H) , 4.40 (bs, 2H) , 3.40 (bs, 2H) , 1.99 (s, H) , 1.34 (d, J = 6.6 Hz, 3H) . Punto de fusión: 220-221°C. MS (ESI+) 526.2 [MH]+ Síntesis del Compuesto 3.23 3.23 Una mezcla de compuesto 3.22 (11 mg, 0.021 mmol) e hidrocloruro de metoxilamina (0.08 mL, solución acuosa al 25-30%) en metanol (4 mL) y piridina (0.1 mL) fue agitada a temperatura ambiente durante tres días. Los solventes fueron evaporados y el residuo fue purificado por columna (EtOAc al 30% en Hexano) para proporcionar 12 mg de 3.23 en forma de un sólido blanco. MS (ESI+) 555.2 [MH]+. Síntesis del Compuesto 3.24 3.24 El compuesto 3.24 fue reparado siguiendo el procedimiento sintético para el compuesto 3.23 descrito arriba. MS (ESI†) 541.3 [MH]+. Síntesis del Compuesto 3.25 El compuesto 3.25 fue preparado siguiendo el procedimiento sintético para el compuesto 3.02, descrito arriba, H NMR (d6-DMSO, T = 140°C) d 8.14 (d, J = 8.1 Hz, 1H) , 7.84 (m, 2H) , 7.74 (m, 3H) , 7.55 (t, J = 8.2 Hz, 1H) , 7.30 (m, 2H) , 7.00 (m, 2H) , 5.20 (q, J = 6.9 Hz, 1H) , 4.05 (dd, J = 6.9 Hz, 2H) , 3.80-3.25 (m, 8H) , 1.49 (d, J = 6.9 Hz, 3H) , 1.31 (t, J = 7.0 Hz, 3H) , 0.95 (t, J = 7.0 Hz, 3H) . Punto de fusión: 57-60°C. MS (ES1+) 636.2 [MH] + . Análisis: calculado para C32H3iF6 304 : C, 60.47; H, 4.92; N, 6.61. Encontrado: C, 60.36;. H, 4.99; N, 6.51. Síntesis del Compuesto 3.26 3.26 17? El compuesto 3.26 fue preparado siguiendo el procedimiento sintético para el compuesto 3.02 descrito arriba IH NMR (ds-DMSO, T = 140°C) 53.13 (d, J = 8.0 Hz, 1H) , 7.84 (t, J = 8.1 Hz, 1H) , 7.70 (d, J = 8.0 Hz, 1H) , 7.54 (t, J - 8.2 Hz, 1H) , 7.42 (m, 2H) , 7.28-7.19 (m, 3H) , 7.15 (m, 2H) , 5.15 (q, J -6.8 Hz, 2H) , 4.08 (q, J = 7.0 Hz, 2H) , 3.65-3.20 (m, 8H) , 1.46 (d, J = 6.8 Hz, 3H) , 1.34 (t, J = 7.0 Hz, 3H) , 0.96 (t, J - 7.0 Hz, 3H) . Punto de fusión: 137-138°C. MS (ESI+) 586.2 [MH] + . TAnálisis: calculado para C3iH3iF4N30 : C, 63.58; H, 5.34; N, 7.18. Encontrado: C, 63.47; H, 5.45; N, 7.40. Síntesis del Compuesto 3.27 El compuesto 3.27 fue preparado siguiendo el procedimiento sintético para el compuesto 3.02 descrito arriba H NMR (d6-DMSO, T = 140°C) d 8.13 (d, J = 8.0 Hz, 1H) , 7.84 (t, J = 8.1 Hz, 1H) , 7.70 (d, J = 8.0 Hz, 1H) , 7.57 (m, 2H) , 7.40-7.20 (m, 2H) , 7.13 (m, 1H) , 7.05 (m, 2H) , 6.84 (d, J = 8.8 Hz, 1H) , 5.17 (q, J = 6.9 Hz, 2H) , 4.09 (q, J = 7.0 Hz, 2H),3.65-3.20 (m, 8H), 1.46 (d, J = 6.8 Hz, 3H) , 1.35 (t, J = 7.0 Hz, 3H) , 0.96 (t, J = 7.0 Hz, 3H) . Punto de fusión: 146-148°C. MS (ESIf) 586.2 [MH] * . Análisis: calculado para C 1H31 F4N3O.1 : C, 63.58; H, 5.34; N, 7.18. Encontrado: C, 63.47; H, 5.43; N, 7.19. Síntesis del Compuesto 3.28 3.28 El compuesto 3.28 fue preparado siguiendo el procedimiento sintético para el compuesto 3.02 descrito arriba LE NMR {de~ DMSO, T = 140°C) d 8.33 (m, 2H) , 8.09 (d, J = 8.1 Hz, 1H) , 7.84 (t, J = 8.0 Hz, 1H) , 7.67 (d, J = 8.0 Hz, 1H) , 7.54 (t, J = 8.1 Hz, 1H) , 7.48 (m, 1H) , 7.36 (m, 1H) , 7.18-7.04 (m, 4H) , 7.01 (d, J = 8.7 Hz, 2H) , 6.92 (d, J = 8.7 Hz, 2H) , 5.25 (q, J = 6.8 Hz, 2H) , 4.70 (s, 2H) , 4.60 (q, J = 8.9 Hz, 2H) , 4.14 (q, J = 7.0 Hz, 2H) , 3.35-3.00 (bm, 2H) , 1.37 (m, 6H) . Punto de fusión: 103-104°C. MS (ESI+) 617.3 [MR]*. Análisis: calculado para 2H) , 4.70 (s, 2H) , 4.60 (q, J = 8.9 Hz, 2H) , 4.14 (q, J = 7.0 Hz, 2H) , 3.35-3.00 (bm, 2H) , 1.37 (m, 6H) . Punto de fusión: 103-104°C. MS (ESI+) 617.3 [MH]+. Análisis: calculado para C34H3iF3N404»l/2H20: C, 65.27; H, 5.16; N, 8.96. Encontrado: C, 65.01; H, 5.12; N, 8.96.
Síntesis del Compuesto El compuesto 3.29 fue preparado de manera similar a la forma utilizada para preparar el compuesto 3.02. Se obtuvo un sólido amarillo claro. H NMR (DMSO, T = 1.40°C) 1.35 (t,3H, J = 6.8 Hz), 1.50 (d, 3H, J = 6.8 Hz) , 3.58 (m, 2H) , 4.10 (q, 2H, J = 6.8 Hz), 4.50 (m, 2H) , 5.23 (q, 1H, J = 6.8 Hz) , 7.11 (m, 2H) , 7.29-7.62 (m, 6H) , 7.78 (m, 2H) , 7.88 (t, 1H, J = 8 Hz) , 8.15 (dd, 1H, Jx = 1.2 Hz, J2 = 8.0 Hz) . A temperatura ambiente, mezcla de rotámeros de amida cis/trans (2/1) de conformidad con lo determinado por lE NMR (CDC13) 5.02 (q, 1H, J. = 6.8 Hz), 5.51 (q, 1H, J = 6.8 Hz) , 5.51 (q, 1H, J = 6.8 Hz) . MS (ESI†) 535.2 (MH+) . Síntesis del Compuesto 3.30 3.30 El compuesto 3.30 fue preparado de manera similar a la forma utilizada para obtener el compuesto 3.02, Se obtuvo un sólido amarillo claro, punto de fusión 153°C E NMR (DMSO, T = 140°C) 0.97 (t,3H, J = 6.8 Hz) , 1.37 (t, 3H, J = 6.8 Hz) , 1.44 (d, 3H, J = 6.8 Hz), 3.31-3.59 (m, 8H) , 4.10 (q, 2H, J = 6.8 Hz), 5.17 (q, 1H, J = 6.8 Hz) , 7.05-7.33 (m, 8H) , 7.55 (t, 1H, J = 8 Hz), 7.71 (d, 1H, J = 8 Hz) , 7.85 (t, 1H, J = 8 Hz) , 8.15 (dd, 1H, Ji = 1.2 Hz, J2 = 8.0 Hz) . A temperatura ambiente, mezcla de rotámeros de amida cis/trans (1/1) de conformidad con lo determinado por XH MR (CDC13) 4.92 (q, 1H, J = 6.9 Hz), 5.35 (q, 1H, J = 6.9 Hz) . MS (ESI+) 584.3 (MH+) . Análisis: (C31H32F3N3O5) calculado: C, 63.80; H, 5.53; N, 7.20. Encontrado: C 63.92, H 5.61, N 7.20. Síntesis del Compuesto 3.31 N- (2-Etoxi-etil) -N-{1- [3- (4-etoxi-fenil) -4- oxo-3, 4-dihidro-quinazolin-2-il] -etil } -2-piridin -4-il-acetamida 3.31 El compuesto 3.31 fue preparado de manera similar a la forma utilizada para preparar el compuesto 3.02. Se obtiene un aceite incoloro, XH NMR (CD3OD) 1.18 (t, 3H, J = 7.0 Hz) , 1.37 (t, 3H, J = 7.0 Hz), 1.41 (d, 3H, J = 6.6 Hz) , 3.30 (s, 2H) , 3.36 (m, 1H) , 3.52 (q, 2H, J = 7.0 Hz) , 3.62 (m, 2H) , 3.91 (m, 1H) , 4.02 (q, 2H, J = 7.0 Hz) , 4.75 (q, 1H, J = 6.6 Hz), 6.85 (m, 1H, 6.90 (d, 2H, J = 9 Hz) , 7.06 (m, 1H) , 7.13 (m, 1H) r 7.34 (d, 2H, J = 4.8 Hz),7.53 (d, 2H, J = 9 Hz) , 7.70 (m, 1H) , 8.28 (d, 2H, J = 4.8 Hz) MS (ESIT) 501.02 (MHT) . Sintesis del Compuesto 3.32 ]V~Etoximetil-N-{l- [3- (4-etoxi-fenil) -4-oxo -3, 4-di idro-quinazolin-2-il] -etil}-2- (2, 3, 4-trifluoro- fenil) -acetamida 3.32 El compuesto 3.32 fue preparado de manera similar a la forma utilizada para el compuesto 3.02. Se obtuvo un sólido amarillo claro, punto de fusión 146.3°C -¾ NMR (DMSO, T = 140°C) 0.97 (t,3H, J = 6.8 Hz) , 1.36 (t, 3H, J = 6.8 Hz) , 1.46 (d, 3H, J = 6.8 Hz) , 3.32-3.59 (m, 8H) , 4.09 (q, 2H, J = 6.8 Hz), 5.17 (q, 1H, J = 6.4 Hz) , 6.95-7.11 (m, 4H) , 7.26 (m, 2H) , 7.54 (t, 1H, J = 8 Hz) , 7.71 (d, 1H, J2 = 7.6 Hz) , 7.85 (dt, 1H, Ji = 1.6 Hz, J2 - 8.2 Hz) , 8.15 (dd, 1H, x = 1.2 Hz, J2 = 7.6 Hz) . A temperatura ambiente, mezcla de rotámeros de amida cis/trans (1/1) de conformidad con lo determinado por XK NMR (CDC13) 4.92 (q, 1H, J = 6.8 Hz) , 5.38 (q, 1H, J = 6.8 Hz) . MS (ESI+) 554.3 (MH+) . Análisis: (C3oH3oF3N304) calculado: C 65.09, H 5.46, N 7.59. Encontrado: C 64.93, H 5.55, N 7.62. Síntesis del Compuesto 3.33 N-{1~ [3- (4-Etoxi-fenil) -4-oxo-3, 4-dihidro-quinazolin- 2-il] -etil }-W-piridin-3-ilmetil-2- (4-trifluorometoxi-fenil) - acetamida 3.33 ¦ El compuesto 3.33 fue preparado de manera similar a la forma utilizada para el compuesto 3.02. Se obtuvo un sólido amarillo claro, punto de fusión 77.7°C XH NMR (DMSO, T = 140°C) 1.38 (m, 6H), 3.05 (br, 1H) , 3.42 (m, 1H) , 4.12 (q, 2H, J = 7.2 Hz), 4.71 (m, 2H) , 5.26 (q, 1H, J = 6.4 Hz) , 7.09- 7.51 (m,9H), 7.39 (m, 1H) , 7.51-7.56 (m, 2H) , 7.67 (d, 1H, J2 = 8.4 Hz), 7.85 (t, 1H, J = 8 Hz) , 8.09 (d, 1H, J = 8.0 Hz, 8.34 (m, 1H). A temperatura ambiente, mezcla de rotámeros de amida cis/trans (2/1) de conformidad con lo determinado por lE NMR (CDC13) 5.09 (m, 1H) , 5.40 (m, 1H) . MS (ESI+) 604.2 (MH+) . Análisis: (C33H29F3 40 ) calculado: C 65.77, H 4.85, N 9.30. Encontrado: C 65.32, H 4.87, N 9.12. Síntesis del Compuesto 3.34 2- (3, 4-Difluoro-fenil) -N-{1- [3- (4-etoxi-fenil) -4-oxo- 3, 4-dihidro-quinazolin-2-il] -etil }-N-piridin- 3-ilmetil-acetamida 3.34 El compuesto 3.34 fue preparado de manera similar a la forma utilizada para la preparación del compuesto 3.02. Se obtuvo un sólido de color amarillo claro, punto de fusión 75.5°C. mezcla de rotámeros de amida cis/trans (2/1), de conformidad con lo determinado por XH NMR (CD30D) 5.20 (m, 1H) , 5.45 (m, 1H) . MS (ESI+) 556.3 (MH+) . Análisis: ( C32H28F2N4O3 ) calculado: C 69.30, H 5.09, N 10.10. Encontrado: C 68.83, H 5.15, N 9.99.
Síntesis del Compuesto 3.35 N-{1- [3- (4-Etoxi-fenil) -4-???-3, 4-dihidro-quinazolin- 2-il] -etil }-N-piridin-3-ilmetil-2- (3-trifluorometoxi- fenil) -acetamida (3.35) El compuesto 3.35 fue preparado de manera similar a la forma utilizada para el compuesto 3.02. Se obtuvo un sólido de color blanco. XH NMR (DMSO, T = 140°C) 1.38 (m, 6H) , 1.36 (t, 3H, J = 6.8 Hz), 1.42 (d, 3H, J = 6.4 Hz), 3.05 (m, 1H) , 3.53 (m, 1H) , 4.11 (m, 2H) , 4.73 (m, 2H) , 5.27 (q, 1H, J = 6.4 Hz), 7.11 (m, 4H) , 7.33-7.51 (m, 8H) , 7.68 (d, 1H, J = 8 Hz) , 7.83 (t,lH, J = 7.2 Hz), 8.10 (m, 1H) , 8.34 (m, 1H) . A temperatura ambiente, mezcla de. rotámeros de amida cis/trans (7/1) de conformidad con lo determinado por ?? NMR (CDCI3) 5.11 (q, 1H, J = 6.4 Hz) , 5.42 (m, 1H) . MS (ESI+) 587.3 (MH+) . Análisis: ( C33H29F3N4O3 ) calculado: C 67.57, H 4.98, N 9.55. Encontrado: C 67.15, H 5.12, N 9.81. Síntesis del Compuesto 3.36 N~{1- [3- (4-Etoxi-fenil) -4-oxo-3, 4-dihidro-quinazolin- 2-il] -etil }~N-piridin~3-ilmetil-2- (3-trifluorometoxi- fenil)- acetamida 3.36 El compuesto 3.36 fue preparado de manera similar a lo utilizado para el compuesto 3.02. Se obtuvo un sólido de color amarillo claro. XH NMR (DMSO, T = 140°C) 1.39 (m, 6H) , 3.05 (br, 1H), 3.45 (m, 1H) , 4.13 (q, 2H, J = 6.8 Hz) , 4,71 (m, 2H) , 5.26 (q,lH, J = 6.4 Hz), 7.00-7.16 (m, 8H) , 7.35 (m, 2H) , 7.37-7.60 ( , 2H) , 7.68 (d, 1H, J2 = 8.4 Hz) , 7.84 (t, 1H, J = 8 Hz), 8.09 (d,lH, J - 8.0 Hz) , 8.34 (m, 1H) . A temperatura ambiente, mezcla de rotámeros de amida cis/trans (1/2) de conformidad con lo determinado por XH NMR (CDC13) 1.25 (d, lHf J = 6.4 Hz) , 1.32 (d, 1H, J = 6.4 Hz) . MS (ESI+) 603.2 (MH+) . Análisis: (C33H29 3N,i04) calculado: C 65.77, H 4.85, N 9.30. Encontrado: C 65.48, H 4.98, N 9.39. Sintesis del Compuesto 3.37 (s) -N-{1- [3- (4-Etoxi-fenil) -4-???-3, 4-dihidro~quinazolin-2- il] -etil}-2- (4-fluoro-3-trifluorometil- fenil) -N- [2- (2-hidroximetil-pirrolidin-l-il) -etilj -acetamida 3.37 El compuesto 3.37 fue preparado siguiendo el procedimiento de sintesis utilizado para el compuesto 3.02. Se obtuvo un sólido blanco. AH NMR (DMSO, T = 120°C) 1.32 (t, 3H, J = 7.07 Hz), 1.49-1.55 (m, 6H) , 1.70 (m, 1H) , 2.26 (m, 1H) , 2.58 (m, 1H), 2.78-2.88 (m, 4H) , 3.12-3.15 (m, 1H) , 3.20 (m, 1H) , 3.40 (m, 1H) , 3.49 (m, 1H) , 3.50-3.85 (m, 2H) , 4.07 (q, 2H, J = 7.07 Hz), 5.16 (q, 1H, J = 6.67 Hz) , 7.02 (m, 2H) , 7.24 (m, 1H) , 7.29-7.44 (m, 4H) , 7.56 (t, 1H, J = 7.33 Hz) , 7.72 (d, 1H, J = 8 Hz), 7.86 (t, 1H, J = 7.6 Hz), 8.14 (d, 1H, J = 7.60 Hz) . MS (ESI"") 641.2 (MH+) . Sintesis del Compuesto 3.38 N- {1- [3- (4-Etoxi-fenil) -4-oxo-3, 4-dibidro-quinazolin- 2-il] -etil}-2- (4-fluoro-3-trifluorometil- fenil) -iV- (2-piridin-2-il-etil) -acetamida 3.38 El compuesto 3.38 fue preparado siguiendo la síntesis del compuesto 3.02. Se obtuvo un sólido de color amarillo pálido. AH NMR (DMSO, T - 120°C) 1.33 (t, 3H, J = 6.67 Hz) , 1.51 (d, 3H, J = 6.67 Hz) , 2.95 (m, 1H) , 3.19 (m, 1H) , 3.69 (m, 1H) , 3.83 (m, 1H), 4.09 (q, 2H, J = 6.67 Hz), 5.11-5.23 (m, 3H) , 7.06 (m, 2H), 7.27-7.45 (m, 7H) , 7.56 (t, 1H, J = 7.33 Hz) , 7.70 (d, 1H, J = 8 Hz), 7.85 (m, 2H) , 8.13 (d, 1H, J = 7.60 Hz), 8.48 (s, 1H) . MS (ESI+) 619.30 (MH+) . Síntesis del Compuesto 3.39»HC1 N- (2-Dimetilamino-piridin-3-ilmetil) -N-{1- [3- (4-etoxi -fenil) -4-OXO-3, 4-di idro-quinazolin-2- il] -etil}-2- ( 4-fluoro-3-trifluorometil-fenil) -acetamida 3.39 El compuesto 3.39 fue preparado siguiendo la síntesis del compuesto 3.02. Sólido de color blanco. ¾ NMR (DMSO, T = 120°C) 1.36 (m, 6H) , 2.88 (s, 6H) , 3.61 (d, 1H, J= 14.67 Hz) , 4.12 (q. 2H, J = 6.93 Hz), 4.78 (m, 3H) , 5.26 (m, 1H) , 6.93 (m,lH), 7.10 (m, 2H) , 7.28-7.43 (m, 5H) , 7.51-7.59 (m, 3H) , 7.83 (t, 1H, J = 7.33 Hz) , 7.97 (m, 1H) , 8.08 (d, 1H, J = Hz) . MS (ESI+) 648.2 (MH) . ESQUEMA 10 a) p-fenetidina, K2C03, DMF, 125°C, 16 . b) H2, Pd/C, temperatura ambiente, c) D- Boc-Ala-OH, EDC, HOBt, NMM, DMF. d) BOAc, 90 °C. N- (4-Etoxi-fenil) -benceno-1, 2-diamina (XIX). En presencia de K2C03 (13 g, 94.2 mmol) , se calentó la mezcla de l-fluoro-2- nitrobenceno (8.46 g, 60 mmol) y fenilamina (8.22 g, 60 mmol) en DMF (40 mi) a una temperatura de 125°C durante 16 horas y después se vació en agua, la capa acuosa fue extraída con EtOAc tres veces, la capa orgánica combinada fue después lavada con agua, salmuera y secada en Na2S . El solvente fue evaporado y el producto crudo fue recristalizado a partir de EtOH para proporcionar un sólido de color café (4-etoxi- fenil) - (2-nitro-fenil) -amina (10 g) . En presencia de 10% de Pd-C (2.1 g, 2 mmol), bajo una atmósfera de hidrógeno, se agitó durante la noche una solución de (4-etoxi-fenil) - (2-nitro-fenil) -amina (5.16 g, 20 mmol) en MeOH/Et20 (30 ml/30 mi) . El sólido fue filtrado, el filtrado fue evaporado hasta proporcionar un sólido de color anaranjado, N- (4-etoxi-fenil) -benceno-1, 2-diamina (3.6 g) (XIX). H NMR (CDC13) 1.39 (t, 3H, J = 6.93 Hz) , 3.98 (q, 2H, J = 6.93 Hz), 6.78 (m, 6H) , 6.94 (m, 1H) , 7-03 (m, 1H) . MS (ESI+) 229.2 (MH+) . Ester te c-butilico de ácido { 1- [2- (4-Etoxi-fenilamino) -fenilcarbamoil] -etil } -carbámico (XX). A una solución que contiene (R) - Boc-Ala-OH (4.92 g, 26 mmol) y diamina arriba (5.4 g, 23.68 mmol) en 50 mi de DMF, se agregó EDCI (9.08 g, 47.3 mmol), HOBt (3.62 g, 23.68 mmol) y NMM (3.59 g, 35.52 mmol) . La mezcla fue agitada a temperatura ambiente durante la noche. La reacción fue diluida con diclorometano y lavada con agua (tres veces), salmuera y secada en Na2SÜ . La remoción del solvente proporcionó un aceite que fue sometido a columna instantánea. Se obtuvo un sólido de color amarillo .(7.55 g) . ¾ NMR (CDC13) 1.37 (m, 15H) , 3.98 (q, 2H, J = 5.2 Hz), 4.21 (m, 1H) , 5.65 (br, 1H),6.81 (m, 4H) , 6.97 (mm 1H) , 7.08 (m, 2H) , 7.68 (d, 1H, J = 8 Hz) , 8.16 (s, 1H) . MS (ESI+) 400.2 (MH+) . Ester terc-butilico de ácido { 1- [1- (4-Etoxi-fenil) -1H-benzoimidazol-2-il] -etil} -carbámico (XXI) . Una solución de sólido antes mencionado (6 g, 15.03 mmol) en HOAc (60 mi) fue calentada a una temperatura de 80°C durante 4 horas. El solvente fue evaporado, el residuo fue disuelto en EtOAc y lavado por NaHC03 saturado, agua, salmuera y secado en Na2SC>4. El solvente fue removido y el residuo crudo fue sometido a una columna instantánea para proporcionar un sólido de color blanco (4.1 g) . lE NMR (CDC13) 1.36 (s, 9H) , 1.43 (m, 6H, 4.10 (q, 2H, J = 6.93 Hz) , 4.84 (m, 1H),7.03 (m, 1H) , 7.06 (m, 2H) , 7.21 (m, 2H) , 7.38 (m, 2H) 7.66 (d, 1H, J = 7.73 Hz), MS (ESI+) 382.3 (MH+) . SÍNTESIS DE COMPUESTO 3.40»HC1 2- (3, 5-Bis-trifluorometil-fenil) -N-{1- [1- (4-etoxi-fenil) -lff-benzoimidazol-2-il } -N-piridin-3-ilmetil-acetamida 3.40 Empezando a partir de éster terc-butilico de ácido {l-[l-(4-etoxi-fenil) -líf-benzoimidazol-2-il}-carbámico/ se preparó el compuesto 3.40 siguiendo la síntesis del compuesto 0.02.
Sólido de color amarillo. LH NMR (DMSO, T = 120°C) 1.35 (t, 3H, J = 6.93 Hz), 1.66 (m, 3H),3.29 (br, 1H) , 3.93 (d, 1H, J = 16 Hz), 4.11 (q, 2H, J = 6.93 Hz) , 4.65 (m, 1H) 4.75 (m, 1H) , 5.70 (m, 1H) , 7.03 (d, 1H, J = 7.73 Hz) , 7.14 (d, 2H, J = 8.27 Hz), 7.26-7.44 (m, 5H) , 7.70-7.84 (m, 5H) , 8.45 (s, • 2H) . MS (ESIT) 627.2 (MHT) . SÍNTESIS DE COMPUESTO 3.41 N-{1- [5-Ciano-l- (4-etoxi-fenil) -líf-benzoimidazol-2-il] -etil}- 2- (3-fluoro-4-trifluorometil-ph-enil) -jV-piridin-3-ilmetil- acetamida 3.41 El compuesto 3.4 fue preparado siguiendo la síntesis del compuesto 3.40. Sólido de color blanco. ¾ NMR (DMSO, T = 120°C) 1.41 (t, 3H, J = 6.93 Hz) , 1.59 (m, 3H),3.30 (br, 1H) , 3.69 (d, 1H, J = 16 Hz) , 4.15 (q, 2H, J = 6.93 Hz) , 4.49-4.63 (m, 2H) 5.74 (m, 1H) , 7.02-7.15 (m, 6H) , 7.30-7.41 (m, 3H) , 7.58 (m, 2H, 8.18-8.32 (?a, 3H) . MS (ESI+) 602.3 (MEf ) . SÍNTESIS DE COMPUESTO 3.42«HCl N-{1- [3-Etoxi-fenil) -4-oxo-3, 4-dihidro-quinazolin-2-il] - etil}-2- (4-fluoro-3-trifluorometil-fenil) -N- (3-pirrolidin-l- il-propil) -acetamida 3.42 El compuesto 3.42 fue preparado siguiendo la síntesis del compuesto 3.02. Sólido de color blanco. 1H NMR (DMSO, T = 120°C) 1.35 (t, 3H, J = 6.93 Hz) , 1.52 (m, 3H) , 1.9 (m, 6H) , 2.85-3.05 (m, 3H) , 3.36-3.57 (m, 4H, 3.95 (m, 3H) 4.08 (q, 2H, J = 6.93 Hz), 5.17 (m, 1H) , 7.02-7.10 (m, 2H) , 7.24-7.58 (t, 1H, J = 7.6 Hz), 7.75 (d, 1H, J = 7.73 Hz), 7.88 (t, 1H, J= 7.73 Hz), 8.15 (d, 1H, J = 8 Hz) . MS (ESI") 625.3 (MH+) . SÍNTESIS DE COMPUESTO I T0913409 3.43 Ester terc-butílico de ácido 4- { 1- [3- (4-Etoxi-fenil ) -4-oxo-3, 4-dihidro-quinazolin-2-il-etilamino ) -piperidin-1-carboxllico (I) . Se agregó éster tere-butilo de ácido 4-0xo-Piperidin-l-carboxílico (0.468 g, 2.35 mmol) a una solución de amina (0.6 g, 1.96 mmol) en dicloroetano (10 mi) a una temperatura de -10°C, seguido por Na(OAC) 3BH (0.602 g, 2.84 mmol). La mezcla fue mantenida a esa temperatura durante 1.5 horas, y después calentada lentamente a temperatura ambiente y agitada durante noche. La solución fue diluida con DCM, lavada con NaHC03 saturado, agua, salmuera y secada en Na2S0 .
El solvente fue evaporado y se obtuvo un sólido de color blanco (1.1 g) , que fue utilizado en el paso MS (ESI+) 493.3 (MH+) . Ester de ácido 4-{ {1- [3- (4-Etoxi-fenil) -4-oxo-3, 4-dihidro-quinazolin-2-il] -etil }- t (4-fluoro-3-trifluorometil-fenil) -acetil] amino}-piperidin-1-carboxilico (II). Se agregó piridina (0-289 g, 3.66 mmol) a una mezcla de I (0.6 g, 1.22 mmol) y cloruro de fenilacetilo (0.44 g, 1.83 mmol) en tolueno (15 mi) . La fue calentada a una temperatura de 60 °C durante 3 horas, y después vaciada en HCl 1N. La capa acuosa fue extraída con EtOAc tres veces, la capa orgánica combinada fue después lavada por NaHC03 saturado, agua, salmuera y secada en a2S04. El solvente fue evaporado y el aceite crudo fue sometido a columna instantánea para proporcionar un sólido de color amarillo (540 mg) . MS (ESI+) 697.3 (MH+) . { 1- [3- (4-Etoxi-fenil) -4-oxo-3, 4-dihidro-quinazolin-2-il] -etil}-2- (4-fluoro-3-trifluorometil-fenil) -piperidin-4-il-acetamida (3.43). Se agregó ácido trifluoroacético (1.77 g, 15.5 mmol) a una solución de II (0.54 g, 0.77 mmol) en diclorometano . La mezcla fue agitada a temperatura ambiente durante 3 horas. El solvente fue evaporado, el residuo fue disuelto en EtOAc y lavado con NaHCCb saturado, agua, salmuera y secado en Na2S0 . El solvente fue evaporado y el aceite crudo fue sometido a columna instantánea para proporcionar un sólido de color blanco (440 mg) . iH MR (DMSO, T = 120°C) 1.21 (m, 1H) , 1.34 (m, 4H) , 1.48 (d, 3H, J = 6.8 Hz), 2.16 (m, 3H) , 2.70-2.97 (m, 4H) , 3.28 (d, 1H, J = 16 Hz), 3.64 (m, 1H) , 4.09 (q, 2H) , 4.09 (q, 2H, J = 6.8 Hz) , 5.04 (m, 1H) 7.07-7.20 (m, 3H) , 7.30-7.44 (m, 4H) , 7.58 (t, 1H, J = 7.33 Hz), 7.76 (d, 1H, J = 8 Hz) , 7.88 (d, 1H, J -7.07 Hz), 8.14 (d, 1H, J= 7.73 Hz) , MS (ESI+) 597.3 (MH+) . SÍNTESIS DE COMPUESTO 3.44 N-{1~ [3- (4-Etoxi-fenil }-4-oxo-3, 4-dihidro-quinazolin-2-il] - etil }-2- (4-fluoro-3-trifluorometil-fenil) -N- (1-metil- piperidin-4-il) -acetamida Se agregó forraaldehido (37% en agua) (0.016 g, 0.20 mmol) a una solución de T0913409 (0.06 g, 0.1 mmol) en dicloroetano (5 mi), seguido por Na (OAC3BH (0.127 g, 0.60 mmol) a temperatura ambiente. La mezcla fue agitada durante la noche. La solución fue diluida con DCM, lavada con NaHC03 saturado, agua, salmuera y secada en Na2S04. El solvente fue evaporado y el residuo fue purificado por columna instantánea para proporcionar un sólido de color blanco (58 mg) . XH NMR (DMSO, T = 120°C) 1.18 (m, 1H) , 1.33 (t, 3H, J = 6.8 Hz) , 1.48 (d, 3H) , 6.67 Hz) , 1.61 (m, 1H) , 1.95 (m, 1H) , 2.10 (s, 3H) , 2.38 (m, 2H) , 2.64 (m, 1H) , 2.76 (m, 1H) 288 (s, 2H) , 3.26 (d, 1H, J = 16 Hz), 3.58 (m, 1H) , 4.09 (d, 2H, J = 6.8 Hz), 5.04 (m, 1H) , 7.08-7.45 (m, 7H) , 7.58 (m, 1H) , 7.76 (d, 1H, J - 8 Hz) , 7.89 (m, 1H) , 8.14 (d, 1H, J = 7.73 Hz) . MS (ESI+) 611.3 (MH+) . SÍNTESIS DE COMPUESTO 3.45 3- (4-Etoxifenil) -2-etil-quinolina . Se agregó hidróxido de potasio al 33% (1.3 mi) a una mezcla de o-amino aldehido (0.31 g, 2.6 mmol) y cetona (0.5 g, 2.6 mmol) en EtOH al 95%. La solución fue calentada a reflujo durante 2 horas y después vaciada en agua. La capa acuosa fue extraída con EtOAc tres veces, la capa orgánica combinada fue después lavada con agua, salmuera y secada en Na2S04. El solvente fue evaporado y el aceite crudo fue sometido a columna instantánea para proporcionar un sólido de color blanco (170 mg) . 1H NMR (CDC13) 1-23 (t,3H, J = 7.5 Hz), 1.47 (t, 3H, J = 6.93 Hz) , 2.98 (q, 2H, J = 4.47 Hz), 4.11 (q, 2H, J = 6.93 Hz) , 6.98 (m, 2H, J= 6.8 Hz) , 7.31 (m, 2H) , 7.49 (m, 1H),7.68 (m, 1H) , 7.77 (d, 1H, J = 8 Hz), 7.92, 8S, lh) , 8.08 (D, lh, J = 8 Hz) . MS (ESI1") 278.3 (MH+) .
N-{1- [3- (4-Etoxi-fenil}-quinolin-2-il]-etil}-2- (4-fluoro-3- trifluorometil-fenil) -N- (3-piridin-3-ilmetil-acetamida Empezando a partir.de 3- ( -etoxi-fenil) -2-etil-quinolina, se preparó el compuesto 3.45 siguiendo la síntesis del compuesto 1.01 (IV.1.01). Sólido de color amarillo. ¾ NMR (DMSO, T = 120°C) 1.35 (t, 3H, J = 6.80 Hz) , 1.57 (m, 3H) , 2.94 (br, 1H) , 3.63 (d, 1H, J = 16 Hz), 4.11 (q, 2H, J = 6.80 Hz) , 4.63 (m, 2H) , 5.88 (m, 1H) , 7.07 (m, 5H) , 7.22-7.33 (m, 3H) , 7.58 (m, 2H) , 7.76 (t, 1H, J = 7.6 Hz) , 7.90 (d, 1H, J = 8 Hz) , 7.80-8.12 (m, 3H) , 8.24 (m, 1H) . MS (ESI") 588.3 (MH") . SÍNTESIS DE COMPUESTO 3.46 3.46 (R) -2- ( (?-3-Picolil) -N- ( 4-trifluorometilfenilacetil) -1-aminoetil) -3- (4-trifluoroetil) -3H-quinazolin-4-ona (3.46). El compuesto I fue sintetizado empleando el método descrito en la Figura 4, excepto que se utilizó 4-trifluorometilanilina en lugar de p-fenetidina . ¾ NMR (DMSO-d6,T = 120°C) 1.40 (m, ' 3H) , 2.89 (m, 1H) , 3.58 (m, 1H) , 4.78 (m, 2H) , 5.24 (m, 1H) , 7.21 (d, J = 4.0 Hz, 1H) , 7.26, (m, 2H) , 7.55 (m, 5H),7-71 (m, 1H), 7.80 (br s. 1H) , 7.90 (m, 3H) , 8.12 (d, J = 7.8 Hz, 1H) , 8.38 (t, J = 5.1 Hz, 2H) ppm. MS (ESI+) m/z 611.3 [M+H]†. SÍNTESIS DEL COMPUESTO 3.47 3.47 (R) -2- ( (?-3-Picolil) -N- ( 4-trifluorometilfenilacetil) -1-aminoetil) -3- (4-propinil) ) -3H-quinazolin-4-ona (3.47). El compuesto 3.47 fue sintetizado empleando el método descrito para la síntesis del compuesto 3-07, excepto que se utilizó una cantidad en exceso de gas propina en lugar de trimetilsililacetileno. LR NMR (DMSO-ds, T = 120°C) 1.41 (m, 3H) , 2.09 (s, 3H), 2.89 (m, 1H) , 3.55 (m, 1H) , 4.72 (m, 2H) , 5.23 (m, 1H) , 7.18, (m, 1H) , 7.28 (m, 2H),7.55 (m, 8H) , 7.71 (m, 1H) , 8.11 (d, J = 7.8 Hz, 1H) , 8.37 (m, 2H) ppm. MS (ESIh) m/z 581.2 [M+H] 1. SÍNTESIS DEL COMPUESTO 3.48 (R) -2- ( (?-3-Picolil) -N- (4-trifluorometilfenilacetil) -1-aminoetil) -3- (4-carboetoximetoxi) -3H-quinazolin-4-ona (3.48) . El compuesto 3.48 fue sintetizado empleando el método descrito en la Figura 4, excepto que se utilizó 4- (carboetoximetoxi) anilina en lugar de p-fenetidina. LE NMR (DMSO-c¾,T = 120°C) 1.24 (r, J = 7.1 Hz, 3H) , 1.39 (d, J = 5.4 Hz, 3H) , 3.51 (br s, 1H) , 4.21 (q, J = 7.1 Hz, 2H) , 7.44 (m, 1H) , 7.54 (m, 4H) , 7.68, (m, 2H) , 7.86 (t, J = 7.0 Hz, 1H),8.10 (d, J = 7.0 Hz, 1H) , 8.36 (br s, 2H) ppm. MS (ESIT) m/z 645.2 [M+H]+. SÍNTESIS DEL COMPUESTO 3.49 .OCH2C F3 H 2N' 4- (2, 2, 2-trifluoroetoxi) anilina. A una mezcla de 4-nitrofenol (1.39 g, 10 mmol, 1.0 equiv.), y K2C03 (1.8 g, ' 13 mmol) , 1.3 equiv.) en 10 mL de DMF seca se agregó l-yodo-2 , 2 , 2-trifluoroetano (2.31 g, 11 mmol, 1.1 equiv.). La mezcla fue calentada en un baño de aceite a una temperatura de 100°C durante 24 horas. La mitad de la cantidad inicial de K2CO3 y l-yodo-2, 2, 2-trifluoroetano se agregaron. La mezcla fue agitada durante 24 horas adicionales a una temperatura de 100°C. Esto se repitió una vez más el tercer día. Al final de esta reacción de 72 horas, la mezcla fue enfriada a temperatura ambiente y vaciada en 40 mi de agua. La mezcla fue extraída dos veces con 20 mL de éter dietílico. El extracto de éter combinado fue lavado una vez con 40 mL de salmuera, secado en Na2S04 anhidro, filtrado para remover el agente secante, y evaporado en vacío para proporcionar 1.6 g de un producto crudo en forma de un sólido de color amarillo claro. ¾ NMR (DMSO-c ) 4.98 (q, J = 8.8 Hz, 2H) , 7.30 (d, J = 9.2 Hz, 2H) , 8.26 ( (d, J= 9.2 Hz, 2H) ppm. ? una solución de 4- (2, 2, 2-trifluoroetoxi) nitrobenceno crudo (1.6 g, 7.2 mmol, 1.0 equiv.) en 40 mL de diclorometano se agregó 0.4 g de paladio al 5% en carbón activado (0.19 mmol, 0.026 equiv.). Se introdujo gas hidrógeno utilizando un globo mientras la mezcla era agitada vigorosamente durante 48 horas a temperatura ambiente. Después del consumo de todo el material inicial, la mezcla fue filtrada a través de un cojín de Celite para remover el catalizador de paladio. El filtrado fue evaporado en vacío para proporcionar un producto crudo en forma de un líquido de color café. Este producto crudo fue purificado por destilación a presión reducida para proporcionar 1.3 g de 4- (2, 2, 2-trifluoroetoxi) anilina en forma de un líquido incoloro que se solidificó al enfriarse a una temperatura de 0°C. Punto de ebullición 81-83°C a 0.5 torr.; LE NMR (DMSO-dff) 64.53 (q, J = 9.1 Hz, 2H) , 4.76 (br s, 2H) , 6.52 (d, J = 7.6 Hz, 2H) , 6.76 (d, J = 7.6 Hz, 2H) ppm. 3.49 Trifluoroacetato de (R) -2- ( (?-3-Picolil) -N- (3, 4- diclorofenilacetil) -1-amin-oetil) -3- (4- (2,2,2- trifluoroetoxi) fenil) -3H-quinazolin-4-ona (3.49»CF3COOH) . La sal de ácido trifluoroacético del compuesto 3.49 fue sintetizada empleando el método descrito en la Figura 4, excepto que se utilizó 4- (2,2,2- trifluoroetoxi) anilina en lugar de p-fenetidina, y que se utilizó ácido 3, 4-diclorofenilacético en lugar de ácido 4-trifluorometilfenilacético. lE NMR (DMSO-d6 T = 120°C) 51.42 (br s, 3H) , 3.50 (m, 5H) , 5.22 (m, 1H) , 7.03 (d, J = 7.9 Hz, 1H) , 7.27 (m, 5H) , 7.43 (d, J = 8.2 Hz, 1H) , 7.50 (m, 1H) , 7.56 (t, J = 7.4 Hz, 1H), 7.67 (t, J = 8.4 Hz, 2H) , 7.87 (t, 1H) , 8.11 (d, J = 7.6 Hz, 1H) , 8.42 (br s, 2H) ppm. MS (ESI+) m/z 641.2 [M+H]+. SÍNTESIS DEL COMPUESTO 3.50 (R) -2- ( (?-3-Picolil) -N- (3, 4-trifluorometoxifenilacetil ) -1-aminoetil) -3- (4- (2, 2, 2-trifluoroetoxi) fenil) -3H-8-azaquinazoiin-4-ona (5) . El compuesto 3.50 fue sintetizado empleando el método descrito en la Figura 13, excepto que se utilizó 4- (2,2, 2-trifluoroetoxi) anilina en lugar de p-fenetidina. ¾ NMR (DMSO-d& T = 120°C) 51.42 (m, 3H) , 3.51 (m, 1H) , 4.17 (q, J = 8.7 Hz, 2H) , 4.89 (ra, 2H) , 5.25 (m, 1H) , 7.18 (m, 4H) , 7.28 (m, 3H) , 7.47 (m, 1H) , 7.59 (m, 2H) , 7.90 (m, 1H) , 8.50 (ra, 3H) , 9.01 (ra, 1H) ppm. MS (ESI+) m/z 658.2 [?+?G.
SÍNTESIS DEL COMPUES O 3.51 3.50 3.51 (R) -2- ( (?-3-Picolil) -N- ( 4-trifluorometoxifenilacetil) -1-aminoetil) -3- (4- (2, 2, 2-trifluoroetoxi) fenil) -3H-5, 6,7,8-tetrahidro-8-azaquinazolin-4-ona (3.51) . A una solución del compuesto 3.50 (10 mg, 1.9 umol, 1.0 equiv.) en 1.0 iuL de MeOH, se agregó Pd al 10% en carbón activado (2 mg, 1.9 umol, 0.13 equiv.) . Se introdujo hidrógeno empleando un globo. La mezcla fue agitada vigorosamente durante 16 horas a temperatura ambiente. La mezcla fue diluida con 5 inL de diclorometano y filtrada para remover el catalizador. El filtrado fue evaporado en vacio para proporcionar 6 crudo que fue purificado por cromatografía en gel de sílice para dar 7.3 mg de 3.51 en forma de un sólido blanco. ¾ NMR (DMS0~c¾ T = 120°C)51.26 (d, J = 6.5 Hz, 3H) , 1.79 (m, 2H) , 2.34 (t, J = 6.1 Hz, 2H) , 2.88 (m, 1H) , 3.29 (m, 3H) , 4.62 (m, 2H) , 4.70 (q, J = 8.8 Hz, 2H) , 5.07 (m, 1H) , 6.43 (s, 1H) , 7.16 (m, 6H),7.29 (m, 2H) 7.51 (d, 1H) , 8.4 (m, 2H) ppm. MS (ESI+) m/z 662.2 [M+H]+.
SÍNTESIS DEL COMPUESTO -\7-{l- [3- (4-Ciano-fenil) -4-oxo-3, 4-dihidro-q inazolin-2-il] - etil } -2- (3-fluoro-4-trifluorometil-fenil) -]\7-piridin-3- ilmetil-acetamida 3.52 Compuesto 3.52, sólido de color blanco. XH NMR (DMSO, T = 120°C) 8.37-8.41 (m, 2H) , 8.12 (d, 1H, J = 7.2 Hz) , 7.99 (m, 2H) , 7.89 (m, 1H) , 7.79 (m, 1H) , 7.69 (d, 1H, J = 7.0 Hz) , 7.53-7.61 (m, 4H) , 7.09-7.23 (m, 3H) , 5.23 (m, 1H) , 4.68-4.81 (m, 2H) , 3.65-3, 70 (m, 1H) , 2.96-3.22 (m, 1H) , 1.40 (m, 3H) . S (ESI1") 586.2 (MH+) . Síntesis del compuesto 3.53 N- (1- { 4-OXO-3- [4- (2-fenoxi-etoxi) -fenil] -3, 4-dihidro- quinazolin-2-il }-etil) -N-piridin-3-ilmetil-2- (4- trifluorometoxi-fenil) -acetamida 3.53 Compuesto 3.53, sólido blanco. XH NMR (DMSO, T = 120°C) 8.35 (m, 2H) , 8.10 (d, 1H, J = 6.9 Hz) , 7.86 (t, 1H, J = 7.0 Hz), 7.70 (m, 1H) , 7.41-7.31 (m, 3H) , 7.29 (m, 2H) , 7.16 (m, 8H) , 6.94-7.00 (m, 3H) , 5.26 (m, 1H) , 4.71 (m, 2H) , 4.36-4.41 (m, 4H) , 3.44 (m, 1H) , 3.05 (m, 1H) , 1.39 (m, 3H) . MS (ESI†) 695.2 (MH+) . Síntesis del Compuesto 3.54 N- (3-ciano-bencil) -N- { 1- [3- ( -etoxi-fenil) -4-oxo-3, 4- dihidro-quinazolin-2-il] -etil}-2- (3-fluoro-4- trifluorometil-fenil) -acetamida 3.54 Compuesto 3.54, sólido blanco. ¾ NMR (DMSO, T = 120°C) 8.10 (d, 1H, J = 7.5 Hz), 7.86 (t, 1H, J = 7.1 Hz) , 7.40-7.71 (m, 9H), 7.10 (m, 4H) , 5.25 (m, 1H) , 4.77 (m, 2H) , 4.12 (q, 2H, J = 7.0 Hz), 3.61 (m, 1H) , 3.05 (m, 1H) , 1.43 (m, 3H) , 1.36 (t, 3H, J = 7.0 Hz) . MS (ESIT) 629.2 (M+H+) . Síntesis del Compuesto 3.55 N- (3, 4-dimetoxi-bencil) -N-{1- [3- (4-etoxi-fenil) -4-oxo-3, 4- dihidro-quinazolin-2-il] etil}-2- (3-fluoro-4- trifluorometil-fenil) -acetamida 3.55 Compuesto 3.55, sólido blanco. H NMR (DMSO, T = 120°C) 8.10 (d, 1H, J = 8.0 Hz), 7.86 (t, 1H, J = 7.2 Hz), 7.71 (m, 1H) , 7.54-7.60 (m, 2H) , 7.37 (m, 1H) , 7.03-7.11 (m, 5H) , 6.76 (m, 1H) , 6.70 (m, 2H) , 5.28 (m, 1H) , 4.61-4.63 (m, 2H) , 4.10 (q, 2H, J - 7.0 Hz), 3.70 (s, 3H) , 3.65 (m, 1H) , 3.59 (s, 3H) , 2.95 (m, 1H) , 1.43 (m, 3H) , 1.36 (q, 3H, J = 7.0). MS (ESI†) 664.2 (MH+) . Síntesis del Compuesto 3.56 N-{1- [3- (4-etoxi-fenil) -4-OXO-3, 4-dihidro-pirido [ 3, - d] pirimidin-2-il] -etil}-2- (4-fluoro-3-tri luorometil-fenil) - N-piridin-3-ilmetil-acetamida 3.56 Compuesto 3.56, sólido blanco. XH NMR (DMSO, T = 120°C) 9.06 (s, 1H) , 8.70 (d> 1H, J = 5.1 Hz) , 8.35-8.37 (m, 2H) , 7.90 (d, 1H, J = 5.1 Hz), 7.55 (m, 1H) , 7.41 (m, 3H) , 7.28-7.33 (m, 1H) , 7.07-7.19 (m, 4H) , 5.28 (m, 1H) , 4.74 (m, 2H) , 4.10 (q, 2H, J = 7.0 Hz), 3.60 (m, 1H) , 2.86 (m, 1H) , 1.45 (m, 3H) , 1.35 (t, 3H, J = 7.0 Hz) , MS (ESI"*") 606.2 (MH+) . Síntesis del Compuesto 3.57 2- (3-fluoro-4-trifluorometil-fenil) -N-{1- [3- (4-metoximetil- fenil) -4-???-3, 4-dihidro-quinazolin-2-il] -etil } - N-piridin-3-ilmetil-acetamida 3.57 Compuesto 3.57, sólido blanco. XH NMR (DMSO, T = 120°C) 8.36 (m, 2H) , 8.10 (s, 1H, J = 8.1 Hz) , 7.87 (t, 1H, J = 7.0 Hz) , 7.71 (m, 1H), 7.47-7.61 (m, 6H) , 7.07-7.19 (m, 4H) , 5.23 (m, 1H), 4.71 (m, 2H) , 4.50 (s, 2H) , 3.58 (m, 1H) , 3.37 (s, 3H) , 2.90 (m, 1H), 1.43 (m, 3H) . MS (ESI ) 605.3 (MH*) . Síntesis del Compuesto N-{1- [3- (4-etoxi-fenil) -4-OXO-3, 4-dihidro-quinazolin-2-il] - etil}-2- (4-fluoro-3-trifluorometil-fenil) -N- (5-metil- piridin-3-ilmetil) -acetamida 3.58 Compuesto 3.58, sólido blanco. ¾ NMR (DMSO, T = 120°C) 8.20 (d, 1H, J = 1.0 Hz), 8.17 (s, 1H) , 8.09 (m, 1H) , 7.87 (m, 1H) , 7.72 (m, 1H) , 7.56 (t, 1H, J = 7.2 Hz) , 7.38-7.40 (m, 3H) , 7.29-7.34 (m, 1H) , 7.17 (m, 1H) , 7.03-7.11 (m, 3H) , 5.27 (m, 1H) , 4.68-4.71 (m, 2H) , 4.09 (q, 2H, J = 7.0 Hz) , 3.52 -3.58 (m, 1H) , 2.90 (m, 1H) , 2.07 (s,. 3H) , 1.44-1.47 (m, 3H) , 1.34 (t, 3H, J = 7.0 Hz) . MS (ESI1") 619.2 (MH+) . Síntesis del Compuesto 3.59 N- (4-dietilaminometil-bencil) -IV- {1- [3- ( -etoxi-fenil) -4-oxo- 3, 4-dihidro-quinazolin-2-il] etil }-2- (4-fluoro-3- trifluorometil-fenil) -acetamida 3.59 Compuesto 3.59, sólido blanco. ¾ NMR (DMSO, T = 120°C) 8.07 (d, 1H, J = 8.0 Hz), 7.85 (t, 1H, J = 6.9 Hz), 7.70 (m, 1H) , 7.54 (m, 1H) , 7.27-7.38 (m, 4H) , 7.-04-7.09 (m, 7H) , 5.28 (m, 1H) , 4.68 (m, 2H) , 4.09 (q, 2H, J = 6.9 Hz) , 3.49-3.58 (m, 3H) , 2.90 (m, 1H) , 2.46.-2.51 (m, 4H) , 1.43 (m, 3H) , 1.35 (t, 3H, J = 6.9 Hz), 0.96 (t, 6H, J = 7.0 Hz) . MS (ESI+) 688.5 (MH+) . Síntesis del Compuesto 3.60 N-{1- [3- (4-etoxi-fenil) -4-???-3, 4-dihidro-pirido [2, 3- d]pirimidin-2-il]-etil}-W- (2-morfolin-4-il-etil ) -2- (4- trifluorometoxi-fenil) -acetamida 3.60 Compuesto 3.60 fue preparado de conformidad con el Esquema 11, abajo. Sólido blanco. LE NMR (DMSO, T = 120°C) 9.00 (m, 1H) , 8.51 (m, 1H), 7.58 (m, 1H) , 7.41 (m, 1H) , 7.18-7.26 (m, 5H) , 7.04-7.10 (m, 2?) , 5.16 (m, 1?) , 4.11 (q, 2H, ,1 = 1 Hz), 3.40-3.50 (m, 7H) , 2.90 (m, 1H) , 2.30-2.40 (m, 6H) , 1. (m, 3H) , 1.36 (t, 3H, J = 7.0 Hz) . MS (ESI+) 626.4 (MH†) . Esquema 11 Síntesis del Compuesto N-{1- [4- (4-etoxi-fenil) -5-oxo-l-fenil-4 , 5-dihidro-lE- [1,2, 4]triazol-3-il]-etil}-N-piridin-3-ilmetil-2- (4- trifluorometil-fenil) -acetamida 3.61 3.61 fue sintetizado siguiente el esquema sintético genérico para la síntesis de triazolinonas (figura 9) para proporcionar un sólido incoloro. XH NMR (dff-DMSO; T = 120°C) d 8.57 (d, J = 14 Hz, 2H) , 7.91 (s, 1H) , 7.90 (d, J = 8.0 Hz, 2H) , 7.58 (s, 1H) , 7.57 (d, J = 8.4 Hz, 2H) , 7.41 (t, J = 7.6 Hz, 2H) , 7.35 (d, J = 8.4 Hz, 2H) , 7.27 (t, J = 7.6 Hz, 1H) , 7.24 (d, J = 7.6 Hz, 2H) , 7.09 (d, J = 8.8 Hz, 2H) , 5.50 (s, 1H) , 4.73 (d, J = 16.8 Hz, 1H) , 4.63 (d, J = 16.8 Hz, 1H) , 4.12 (q, J - 6.8 Hz, 2H) , 3.67 (d, J = 16.0 Hz, 1H) , 3.31 (br s, 1H) , 1.48 (d, J = 6.8 Hz, 3H) , 1.37 (t, J - 6.8 Hz, 3H) ppm. MS (ESI"1") 602.2 (MH+) .
Síntesis del Compuesto 3.62 (R) -N-{1- [3- (4-ciano-fenil) -4~oxo-3, 4-di idro-pirido [2,3- d] pirimidin-2-il] etil }-2- (4-flúor-3-trifluorometil-fenil) -N- piridin-3-ilmetil-acetamida 3.62 3.62 fue sintetizado siguiendo el esquema sintético para 8- azaquinazolinonas (figura 13) para proporcionar un sólido amarillo pálido. 1H MR (d6-DMSO; T = 120°C) 9.02 (dd, Jx = 2.0 Hz, J2 = 4.4 Hz, 1H) , 8.57 (br s, 1H) , 8.51 (br s, 1H) , 8.50 (dd, Ji = 1.6 Hz, J2 = 8.0 Hz, 1H) , 8.02 (m, 2H) , 7.94 (br s, 1H) , 7.83 (br s, 1H) , 7.67 (br s, 1H) , 7.60 (dd, Jx = 4.4 Hz, "j2 = 7.6 Hz, 1H) , 7.50 (br s, 1H) , 7.44 (d, J = 8.4 Hz, 1H) , 7.42 (d, J = 6.8 Hz, 1H) , 7.30 (dd, J = J2 = 8.8 Hz, 1H) , 5.23 (q, J = 6.4 Hz, 1H) , 4.96 (d, J = 18.0 Hz, 1H) , 4.86 (d, J = 18.0 Hz, 1H) , 3.70 (d, J = 16.4 Hz, 1H) , 3.39 (br s, 1H) , 1.42 (d, J = 6.4 Hz, 3H) ppm. MS (ESI") 587.3 (MH+) .
Síntesis del Compuesto 3.63 N- { 1- [3- (4-etoxi-fenil) -4-oxo-3, 4-dihidro-pirido- [2, 3-d]pirimidin-2-il] etil }-2- (4-fluoro-3-trifluorometil-fenil) -N- (lií-indol-3-ilmetil) -acetamida 3.63 El compuesto 3.63 fue sintetizado siguiendo el esquema sintético para 8-azaquinazolinonas (figura 13) para proporcionar un sólido incoloro. 1H NMR (d5-DMSO; T = 120° C) d 9.01 (dd, Ji = 1.6 Hz, J2 = 4.4 Hz, 1H) , 8.44 (dd, Ji = 1.6 Hz, J2 = 7.6 Hz, 1H) , 7.55 (dd, Ji = 4.8 Hz, ¾ = 8.0 Ez, 1H) , 7.48 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.35-7.44 (m, 3H) , 7.32 (d, J = 8.4 Hz, 1H) , 7.27 (d, J = 8.8 Hz, 1H) , 6.93-7.12 (i, 5H) , 6.87 (dd, Ji = J2 = 4.0 Hz, 1H) , 5.25 (q, J = 6.4 Hz, 1H) , 4.82 (d, J = 16.4 Hz, 1H) , 4.71 (d, J = 16.8 Hz, 1H) , 4.09 (q, J = 7.2 Hz, 2H) , 3.64 (d, J = 15.6 Hz, 1H) , 2.98 (br m, 1H) , 1.49 (d, J = 6.8, 3H), 1.35 (t, J = 6.8 Hz, 3H) ppm. MS (ESI") 666.2 (MNa+) .
Síntesis del Compuesto 3.64 (R) -N-{1- [3- (4-etoxi-fenil) -4-OXO-3, 4-dihidro-pirido [2, 3- d]pirimidin-2-il] -etil}-2- (4-fluoro-3-trlfluorometil-fenil) - N- [2- (4-metil-piperazin-l-il) -etil] -acetamida 3.64 El compuesto 3.64 fue sintetizado siguiendo el esquema sintético para 8-azaquinazolinonas (figura 13) para proporcionar un sólido vitreo amarillo. 1H MR (d^-DMSO; T = 120°C) d 9.02 (dd, Jx = 1.6 Hz, J2 = 4.4 Hz, 1H) , 8.52 (dd, 0? = 2.0 Hz, J2 = 8.0 Hz, 1H) , 7.59 (dd, ¾ = 4.4 Hz, J2 = 7.6 Hz, 1H) , 7.38-7.52 (m, 3H) , 7.32 (dd, Ji = J2 = 10.4 Hz, 1H) , 7.28 (d, J = 9.2 Hz, 1H) , 6.90-7.04 (m, 2H) , 5.14 (q, J = 6.4 Hz, 1H) , 4.09 (q, J = 6.8 Hz, 2H) , 3.48-3.72 (br m, 3H) , 3.02-3.17 (br m, 4H) , 2.77-2.98 (br m, 5H) , 2.67 (s, 3H) , 1.51 (d, J = 6.4 Hz, 3H) , 1.35 (t, J = 6.8 Hz, 3H) ppm. MS (ESI†) 641.3 (MH÷) .
Síntesis del Compuesto (R) -N-{1- [3- (4-etoxi-fenil) -4-oxo-3, 4-dihidro-pirido [2,3- d]pirimidin-2-il]-etil}-2- (4-fluoro-3-trifluorometil-fenil) - W-tiofen-2-ilmetil-acetamida 3.65 El compuesto 3.65 fue sintetizado siguiendo el esquema sintético para la síntesis genérica de 8-azaquinazolinonas (figura 13) para proporcionar un sólido incoloro. iH MR (ds-DMSO; T = 120°C) d 9.03 (d, J = 2.8, 1H) , 8.50 (dd, Ji = 1.6 Hz, J2 = 7.6 Hz, 1H), 7.59 (dd, JL = 4.8 Hz, J2 = 7.6 Hz, 1H) , 7.43 (d, J = 8.4 Hz, 1H) , 7.8 (d, J = 6.4 Hz, 1H) , 7.34-7.47 (m, 1H) , 7.09 (d, J = 8.0 Hz, 1H) , 6.99 (d, J = 7.2 Hz, 1H) , 6.66-6.92 (m, 3H) , 5.26 (br s, 1H) , 4.83 (br s, 2H) , 4.08 (q, J = 7.2 Hz, 2H) , 3.56 (br s, 1H) , 2.98 (br s, 1H) , 1.52 (d, J = 6.8 Hz, 3H), 1.33 (t, J = 6.8 Hz, 3H) ppm. MS (ESI+) 611.2 (MH+) , 633.2 (MNa+) .
Síntesis del Compuesto 3.66 (R) -N- [2- (terc-butil-metil-amino) -etil] —N- { 1— [3- (4-etoxi- fenil) -4-OXO-3, 4-dihidro-pirido [2, 3-d] pirimidin-2-il] -etil}- 2- (4-fluoro-3-trifluorometil-fenil) -acetamida 3.66 El compuesto 3.66 fue sintetizado siguiendo el esquema sintético para la síntesis genérica de 8-azaquinazolinonas (figura 13) para proporcionar un sólido vidrioso amarillo. XH NMR (dff-DMSO; T = 120°C) d 9.00 (d, J = 2.4 Hz, 1H) , 8.52 (d, J = 7.6 Hz, 1H) , 7.90 (dd, J = 4.4 Hz, J2 = 7.6 Hz, 1H) , 7.41-7.54 (m, 3H) , 7.37 (d, J = 11.6 Hz, 1H) , 7.32 (dd, Ji = J2 = 9.2 Hz, 1H) , 7.04-7.18 (m, 2H) , 5.10 (br s, 1H) , 4.12 (q, J = 7.2 Hz, 2H) , 3.90-4.06 (m, 1H) , 3.62-3.84 (m, 1H) , 3.40-3.60 (m, ÍH) , 2.96-3.14 (m, 1H) , 2.74 (s, 3H) , 1.52 (d, J = 6.4 Hz, 3H) , 1.36 (s, 9H) , 1.34 (t, J = 7.2 Hz, 3H) ppm. MS (ESI+) 628.4 (MH+) .
Síntesis del Compuesto 3.67 (R) -W-{1- [3- (4-etoxi-fenil) -4-OXO-3, 4-dihidro-pirido [2, 3- d]pirimidin-2-il] -etil }-2- (4-fluoro-3-trifluorometil-fenil) - N- (l-metil-lJT-pirazol-4-ilmetil) -acetamida 3.67 El compuesto 3.67 fue sintetizado siguiendo el esquema sintético para la síntesis genérica de 8-azaquinazolinonas (figura 13) para proporcionar un sólido incoloro. LE NMR {dg-DMSO; T = 120°C) d 9.04 (dd, J i = 1.6 Hz, J2 = 4.4 Hz, 1H) , 8.50 (dd, Ji = 2.0 Hz, J, = 7.6 Hz, 1H) , 7.58 (dd, Jx = 4.4 Hz, J2 = 8.0 Hz, 1H) , 7.40 (d,-J = 6.8 Hz, 2H) , 7.36-7.45 (m, 1H) , 7.30 (dd, Ji = J2 = 10.4 Hz, 1H) , 7.27-7.34 (m, 1H) , 7.08 (d, J = 8.4 Hz, 2H) , 7.02 (d, J = 6.8 Hz, 1H) , 5.23 (br s, 1H) , 4.50 (d, J = 15.6 Hz, 1H) , 4.43 (d, J = 15.6 Hz, 1H) , 4.09 (q, J = 6.8 Hz, 1H) , 3.67 (s, 3H) , 2.93 (br s, 2H) , 1.49 (d, J = 6.4 Hz, 3H) , 1.35 (t, J = 6.8 Hz, 3H) ppm. MS (ESI") 609.3 (MH+) , 631.2 (MNa+) .
Síntesis del Compuesto 3.68 (R) -N- (4-dimetilamino-bencil) -N-{1~ [3- (4-etoxi-fe il) -4-oxo-3, 4-dihidro-pirido [2, 3-d]pirimidin-2-il]-etil}-2- (4-fluoro-3- trifluorometil-fenil) -acetamida 3.68 El compuesto 3.68 fue sintetizado siguiendo el esquema' sintético para la síntesis genérica de 8-azaquinazolinonas (figura 13) para proporcionar un sólido vidrioso amarillo. ¾ NMR (d5-DMS0; T = 120°C) d 9.00 (dd, Jx = 2.0 Hz, J2 = 4.4 Hz, 1H) , 8.44 (dd, ¾ = 2.4 Hz, J2 = 8.4 Hz, 1H) , 7.56 (dd, Ji = 4.8 Hz, J2 = 8.0 Hz, 1H) , 7.33-7.44 (m, 3H) , 7.28 (dd, Ji = J2 = 10.4 Hz, 1H) , 7.06 (dd, Jx = J2 = 8.8 Hz, 1H) , 7.05 (d, J = 5.2 Hz, 2H) , 6.95 (d, J = 8.4 Hz, 2H) , 6.52 (d, J = 7.2 Hz, 2H) , 5.27 (q, J = 6.4 Hz, 1H) , 4.65 (d, J = 16.4 Hz, 1H) , 4.48 (d, J = 16.4 Hz, 1H) , 4.10 (q, J = 6.8 Hz, 2H) , 3.58 (d, J - 15.2 Hz, 1H) , 2.90 (br s, 1H) , 2.82 (s, 3H) , 1.45 (d, J = 6.4 Hz, 3H) , 1.35 (t, J = 6.8 Hz, 3H) ppm. MS (ESI1") 670.3 (M a+) .
Síntesis del Compuesto 3-69 (R) -N- (2-ciclopropil-pirimidin-5-ilmetil)-2^-{l- [3- (4-etoxi- fenil) -4-???-3, 4-dihidro-pirido [2, 3-d]pirimidin-2-il] -etil }- 2- (4-trifluorometoxi-fenil) -acetamida 3.69 El compuesto 3.69 fue sintetizado siguiendo el esquema sintético para la síntesis genérica de 8-azaquinazolinonas (figura 13) para proporcionar un sólido incoloro. ¾ NMR {d6-DMSO; T = 120°C) d 9.01 (dd, ¾ = 2.0 Hz, J2 = 4.4 Hz, 1H) , 8.47 (dd, Jj. = 2.0 Hz, J2 = 8.0 Hz, 1H) , 8.36 (s, 2H) , 7.58 (dd, Ji = 4.4 Hz, J2 = 8.0 Hz, 1H) , 7.44 (d, J = 7.2 Hz, 1H) , 7.08-7.22 (m, 7H) , 5.26 (q, J = 6.8 Hz, 1H) , 4.68 (br s, 2H) , 4.13 (q, J = 7.2 Hz, 2H) , 2.89 (br s, 2H) , 2.11 (tt, ¾ = J2 = 4.4 Hz, 1H) , 1-43 (d, J = 6.8 Hz, 3H) , 1.36 (t, J = 7.2 Hz, 3H) , 0.84-1.00 (m, 4H) ppm. MS (ESI+) 645.3 (??+) . Síntesis del Compuesto 3.70 (R) -N-{1- [3- (4-etoxi-fenil) -4-OXO-3, 4-dihidro-pirido [2, 3- d]pirimidin-2-il] -etil }-2- ( 4-fluoro-3-trifluorometii-fenil ) - N- ( 6-pirrolidin-l-il-piridin-3-ilmetil) -acetamida 3.70 El compuesto 3.70 fue sintetizado siguiendo el esquema sintético para la síntesis genérica de 8-azaquinazolinonas (figura 13) para proporcionar un sólido incoloro. XE NMR (d6-DMSO; T = 120°C) d 8.09 (d, J = 7.6 Hz, 1H) , 7.87 (dd, Ji = J2 = 6.8 Hz, 1H) , 7.82 (s, 1H) , 7.73 (d, J = 8.4 Hz, 1H) , 7.56 (dd, jj_ = j2 = 7.2 Hz, 1H) , 7.38 (d, J = 6.8 Hz, 2H) , 7.30 (dd, Ji = J2 = 10.4 Hz, 1H) , 7.22 (d, J = 8.0 Hz, 1H) , 7.22 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.08 (d, J = 7.6 Hz, 1H) , 7.03 (d, J = 7.6 Hz, 1H) , 6.21 (d, J = 8.4 Hz, 1H) , 5.23 (q, J = 6.4 Hz, 1H) , 4.48 (br s, 2H) , 4.09 (q, J = 6.8 Hz, 2H) , 3.54 (d, J = 15.2 Hz, 1H) , 3.30 (br s, 1H) , 2.88 (br s, 4H) , 1.91-1.94 (m, 4H), 1.44 (d, J = 6.4 Hz, 3H) , 1.34 (t, J = 6.8 Hz, 3H) ppm. MS (ESI+) 674.3 (MH+) . Síntesis del Compuesto 3.71 (-) - (R) -N- ( 6-dimetilamino-piridin-3-ilmetil) -N- { 1- [3- (4- etoxi-fenil) -4-oxo-3, 4-dihidro-quinazolin-2-il ] etil}-2- (4- fluoro-3-trifluorometil-fenil ) -acetamida 3.71 El compuesto 3.71 fue preparado de forma similar al compuesto 3.16a, con la cadena de lado piridil preparada de 2.5-dibromopiridina. ¾ NMR (DMSO, 120°C) d 8.10 (d, 1H, J = 8.0 Hz), 7.86 (m, 2H) , 7.73 (d, 1H, J = 8.0 Hz) , 7.56 (dd, 1H, Jx = Jz = 8.0 Hz), 7.38 (d, 3H, J = 6.8 Hz) , 7.31 (dd, 1H, J = 10.4 Hz), 7.25 (d, 1H, J = 8.4 Hz) , 7.18 (s, 1H) , 7.08 (m, 2H) , 7.04 (m, 1H) , 6.41 (d, 1H, J = 8.4 Hz) , 5.23 (ancho s, 1H) , 4.49 (s, 2H) , 4.12 (q, 1H, J= 8.0 Hz) , 4.09 (q, 2H, J= 7.5 Hz), 3.54 (d, 1H, J" = 13.2 Hz), 2.95 (s, 6H) , 1.44 (d, 3H, J = 6.4 Hz) , 1.36 (t, 3H, J = 8.0 Hz), 1.28 (s, 1H) ppm. MS (ESI"1") : esperado 648.26 (MH+) , encontrado 648.3. Síntesis del Compuesto 3.72 (-) -N-{ (IR) -l-[3- (4-etoxi-fenil) -4-oxo-3, 4-di idro-quinazolin-2-il] -etil }-2- (4-fluoro-3-trifluorometil-fenil) - [ (2S ) -2- (l-isopropil-3-propil-ureido) -propil] -acetamida 3.72 Sólido blanco. lE NMR (DMSO, 120°C) d 8.13 (d, 1H, J = 8.0 Hz), 7.85 (dd, 1H, J¡ = J2 = ? .6 Hz) , 7.67 (d, 1H, J = 8.0 Hz), 7.55 (dd, 1H, Ji = J2 = 7.6 Hz) , 7.44 (m, 2H) , 7.34 (d, 1H, J = 12.4 Hz), 7.30 (dd, 1H, Jx = J2 = 9.6 Hz) , 7.23 (d, 1H, J" = 8.0 Hz), 7.05 (m, 2H) , 5.66 (ancho s, 1H) , 5.19 (ancho s, 1H) , 4.08 (q, 2H, J = 6.6 Hz) , 3.77 (hept, 1H, J = 6.6 Hz), 3.66 (m, 2H) , 3.31 (m, 1H) , 3.01 (m, 2H) , 2.94 (m, 1H) , 1.49 (d, 3H, J = 6.8 Hz) , 1.43 (tq, 2H, J = 7.2 Hz) , 1.35 (t, 3H, J = 6.8 Hz), 1.21 (t, 3H, J = 7.0 Hz) , 1.17 (s, 1H) , 1.09 (d, 3H, J= 6.8 Hz) , 0.99 (d, 3H, J= 5.2 Hz) , 0.83 (t, 3H, J = 7.4 Hz) ppm. MS (ESI+) : esperado 698.34 (MH†) , encontrado 698.3. Síntesis del Compuesto 3.73 (-) - (R) -N-{1- [3- (4-etoxi-fenil) -4-oxo-3, 4-dihidro-quinazolin- 2-il]etil}-2- (4-fluoro-3-trifluorometil-fenil) -N- (6- iaetilamino~piridin-2-ilmetil ) -acetamida 3.73 El compuesto 3.73 fue sintetizado del modo usual, con el fragmento piridilo proveniente de 2, 6-dibromopiridina . Sólido blanco. ?? NMR (DMSO, 120°C) d 8.09 (d, 1H, J = 8.0 Hz) , 7.83 (d, 1H, Ji = J¿- = 1.8 Hz) , 7.68 (d, 1H, J = 8.0 Hz) , 7.53 (dd, 1H, J¡ = J2 = 7.6 Hz], 7.40 (d, 2H, J = 6.4 Hz), 7.27 (m, 3H) , 7.15 (d, 1H, Ji = J2 = 7.6 Hz) , 7.03 (m, 1H) , 6.98 (m, 1H) , 6.24 (d, 2H, J" = 7.6 Hz) , 5.91 (ancho s, 1H) , 5.35 (s, 1H) , 4.56 (q, 2H, J= 16.4 Hz) , 4.08 (d, 2H, J = 6.8 Hz) , 3.80 (s, 2H) , 2.94 (s, 3H) , 2.72 (s, 3H) , 1.35 (t, 3H, J = 6.8 Hz) ppm. MS (ESI+) : esperado 634.25 (MHT) , encontrado 634.2. Síntesis del Compuesto 3.74 (+ ) - (S) -N-{1- [3- (4-etoxi-fenil) -4-???-3, 4-dihidro-pirido [2, 3- d] pirimidin-2-il] etil}-W-piridin-3-il-metil-2- (4- trifluorometoxi-fenil) -acetamida 3.74 El compuesto 3.74 fue sintetizado como se muestra en la figura 13, empezando con el derivado de L-alanina en lugar de D-Ala. Sólido blanco. XE NMR (DMSO, 120°C) d 9.02 (d, 1H, J = 3.6 Hz), 8.46 (dd, 1H, Jx = 7.8 Hz, J2 = 1.8 Hz) , 8.35 (s, 2H), 7.57 (dd, 1H, J¡ = 8.0 Hz, J2 = 4.4 Hz), 7.53 (d, 1H, J = 6.8 Hz) , 7.43 (d, 1H, J = 6.8 Hz), 7.14 (ancho m, 8H) , 5.29 (d, 1H, J = 6.0 Hz), 4.76 (s, 2H), 4.13 (q, 2H, J= 6.8 Hz) , 3.46 (ancho s, 1H) , 2.91 (s, 4H) , 1.42 (d, 3H, J = 6.8 Hz) , 1.36 (t, 3H, J = 7.0 Hz) ppm. MS (ESI+) : esperado 604.22 (MH+) , encontrado 604.3. Ejemplo 4 Síntesis del Compuesto 4.01 La síntesis del compuesto 4.01 en cuatro etapas a partir de materiales iniciales disponibles comercialmente proporciona otro ejemplo de síntesis de 3H-quinazolin-4-ona en forma racémica. El esquema 12 proporciona una panorámica general de las vía sintética para la cual los detalles experimentales se presentan más adelante. 4.01 XXIV a.) I, 2C03, DMF; b.) ácido 4-fenilfenilacético, EDC, HOBT, NMM, CH2C12; C.) CF3C00H, Et3SiH, CH2C12; d.) ácido antranilico, P (OPh) 3, piridina; e.) 6-aminobenzotiazol 2- (?-2-Etoxietil) aminopropionato de (R) -t-Butilo (XXII) . A una solución de hidrocloruro de éster t-butílico de D-alanina (3.15 g, 17.3 rnmol, 1.0 equiv.), y éter etilico de 2-bromoetilo (2.79 g, 18.2 rnmol, 1.05 equiv. ) 14 mL de DMF, se agregó KI (1.44 g, 8.7 rnmol, 0.50 equiv.}, seguido por K2C03 (2.40 g, 17.3 rnmol, 1.0 equiv.). Después de agitar a una temperatura de 55°C durante 16 horas, la mezcla de la reacción fue vaciada en una mezcla de 70 mL de agua y 10 mL de Na2C03 al 10%. La mezcla resultante fue extraída tres veces con 50 mL de EtOAc. La capa orgánica fue lavada con 50 mL de salmuera, secada en Na2S04 y concentrada en vacío para proporcionar un aceite de color amarillo que fue pasado a través de una columna de gel de silice corta, eluyendo con EtOAc. El eluyente fue concentrado en vacío para proporcionar 3.13 g de XXII crudo en forma de un aceite de color café que fue utilizado en un vaso subsecuente sin purificación adicional. ¾ NMR (CDC13) 51.20 (t, J = 8.0 Hz, 3H) , 1.27 (d, J = 7.2 Hz, 3H) , 1.46 (s, 9H) , 1.95 (br, 1H) , 2.65 (m, 1H) , 2.83 (m, 1H) , 3.23 (q, J = 7.2 Hz, 1H) , 3.40-3.56 (m, 4H) ppm. MS (ESI+) m/z 218.1 [m+H] +. 2- (?-2-Etoxietil) - (?-4-fenilfenilacetil) aminopropionato de (R)-t-butilo (XXIII) A una solución de XXII cruda (5.0 g, 23 mmol, 1.0 equiv.) y ácido. 4-fenilfenilacético (4.88 g, 23 mmol, 1.0 equiv.) en 40 mL de diclorometano se agregó EDC (5.51 g, 29 mmol, 1.25 equiv.), HOBT (3.89 g, 29 mmol, 1.25 equiv.), y N-morfolina a temperatura ambiente. La mezcla fue agitada a temperatura ambiente durante 4 horas. La mezcla de la reacción fue vaciada en 30 mL de H3P04 acuosa al 5%, extraída dos veces con 20 mL de EtOAc. El extracto combinado de EtOAc fue lavado 2 veces con 30 mL de NaHC03 acuosa al 10% y una vez con 30 mL de salmuera. La capa orgánica fue secada en Na2S04 y evaporada en vacío para proporcionar un aceite de color café, que fue purificado por cromatografía en gel de sílice para proporcionar 5.05 g de compuesto XXIII en forma de un aceite de color amarillo claro. H NMR (CDC13) 61.20 (t, J = 8.0 Hz, 3H) , 1.27 (d, J = 7.2 Hz, 3H) , 1.46 (s, 9H) , 1.95 (br, 1H) , 2.65 (m, 1H) , 2.83 (m, 1H) , 3.23 (q, J = 7.2 Hz, 1H) , 3.40-3.56 (m, 4H) ppm. MS (ESI"*") m/z 218.1 [M+H] + . Ácido (R) -2- (?-2-Etoxietil) - (?-4-fenilfenilacetil ) aminopropiónico (XXIV) A una solución de compuesto XXIII (5.05 g, 12.3 mmol, 1.0 equiv.) en 25 mL de diclorometano, se agregó trietilsilano (3.57 g, 30.7 mmol, 2.5 equiv.), y ácido fluoroacético (18 g, 160 mmol, 13 equiv.), a temperatura ambiente. La mezcla fue agitada a temperatura ambiente durante 8 horas . La mezcla de la reacción fue evaporada en vacío para proporcionar un residuo de café que fue disuelto en 60 mL de EtOAc y lavado una vez con 50 mL de KH2P04 acuosa 0.5 M, seguido por 40 mL de salmuera. La capa orgánica fue secada en Na2S04 y evaporada en vacío para proporcionar un aceite de color café que fue purificado por cromatografía en gel de sílice para proporcionar 3.69 g de compuesto XXIV en forma de un aceite incoloro que se solidifico en un sólido de color crema al reposar a temperatura ambiente. A temperatura ambiente, el producto existe en forma de una mezcla de rotámeros de amida cis/trans, proporción molar aproximadamente 4.4:1 en DMSO. Para el rotámero mayor, . 2H NMR (DMSO-de) d?.12 (t, J = 7.0 Hz, 3H) , 1.34 (d, J = 6.8' Hz, 3H) , 3.40-3.60 (m, 6H) , 3.87 (s, 2H) , 4.16 (q, J = 6.8 Hz, 1H) , 7.29 (d, J = 8.0 Hz, 2H) , 7.35 (t, J = 7.2 Hz, 1H) , 7.46 (t, J = 7.4 Hz, 2H), 7.59 (d, J = 8.0 Hz, 2H) , 7.65 (d, J = 7.8 Hz, 2H) ppm. Para el rotámero menor, ¾ NMR (DMSO-d6) 64.77 (q, J= 6.8 Hz, 1H) , ppm MS (ESI") m/z 3.54.2 [m-H]". 2- ( (?-2-Etoxietil) -N- (4-fenilfenilacetil) -1-aminoetil) -3- ( 6-benzotiazolil) -3H-quinazolin-4-ona (4.01). A una solución de ácido antranílico (69 mg, 0.500 mmol, 1.0 equiv.) y compuesto XXIV (178 mg, 0.50 mmol, 1.0 equiv.) en 1.0 mL de piridina anhidra se agregó 127 L de trifenilfosfito (155 mg, 0.50 mmol, 1.0 equiv.) a temperatura ambiente. La solución de color amarillo resultante fue agitada a reflujo durante 2 horas. Se agregó 6-Aminobenzotiazol (75 mg, 0.50 mmol, 1.0 equiv.) a través de una jeringa. La mezcla de la reacción fue agitada durante tres horas adicionales a una temperatura de 100°C, enfriada a temperatura ambiente, y evaporada en vacio para proporcionar un residuo de color café. Este residuo fue disuelto en 20 mL de éter. La mezcla fue lavada sucesivamente 2 veces con 5 mL de ácido fosfórico acuoso al 5%, 2 veces con 5 mL de NaOH 1 m, una vez con 5 mL de amortiguador de fosfato pH 7 (KH2P04) 0.5 M y K2HPO4 0.5 M), y una vez con 10 mL de salmuera. La capa orgánica fue secada en Na2SÜ y evaporada en vacio para proporcionar un residuo de color café que fue purificado por TLC de preparación para proporcionar 19 mg de Compuesto 4.01 en forma de un sólido de color amarillo claro. A temperatura ambiente, este compuesto existe en forma de una mezcla de rotámeros de amida cis/trans, y diastereómeros, aproximadamente 0.33:0.30:1 en DMSO. ?. MR (DMSO-d5) 54.92 (q, J = 6.8 Hz, 1H) , 5.05 (q, J = 6.8 Hz, 1H) , &5.27 (q, J = 6.8, 1H) ppm. MS (ESI") m/z 589.3 [M+H] + . Síntesis del Compuesto 4.03 N- [1- (3-benzol [1, 3] dioxol-5-il-4-oxo-3, 4-dihidro- quinazolin-2-il) -etil] -2-bifenil-4-il-N- (2-metoxi -etil) -acetamida 4.03 El compuesto 4.03 fue preparado siguiendo la síntesis del compuesto 4.01. Sólido de color amarillo, mezcla de rotámeros de amida cis/trans (1.5/1), de conformidad con lo determinado por ??. NMR (CDC13) 1-20 (t, 3H, J = 7.0 Hz) , 1.26 (t, 3H, J = 7.0 Hz) .MS (ESI+) 577.3 (MH+) . Ejemplo 5 Síntesis del Compuesto La síntesis del compuesto de bifenilo 5.01 se logro a través de una secuencia de reacción en cuatro etapas, empezando con un acoplamiento Suzuki de l-etil-2-iodo-benceno y ácido 4-etoxifenilborónico para formar la unidad de bifenilo. Las transformaciones restantes instalan los grupos amino alquilo y acetilo. Esquema 13 l-etil-2-yodo 4'-Etoxi-2- 2- (1-Bromo-etil -benceno etil-bifenilo )-4'-etoxi- bifenilo [1- (4'-Etoxi-bifenil-2-il)- N- [1- ( ' -Etoxi-bifenil-2-etil] - (2-etoxi-etil) -amina il) -etil] -N- (2-etoxi-etil) -2- (4-tri luorometil-fenil ) -acetamida (5.01) (a) ácido 4-etoxifenilborónico, cat. Pd(PPh3) 4, tolueno-2 m Na2C03 acuoso, 100°C. (b) NBS, cat. AIBN, hv, CC1 , reflujo, (c) 2-etoxi-l-aminoetano, etanol, reflujo. (d) ácido 4r - (trifluorometil) -fenilacético, EDC, cat. HOBT, CH2C12, temperatura ambiente.
Pd(PPfr3) 4 - h tolueno: acuoso 2 M NaaCC" l-Etil-2-yodo-benceno 4' -Etoxi-2-etil-bifenilo 4' -Etoxi-2-etil-bifenilo . Una mezcla desgasificada (3 ciclo de congelamiento-descongelamiento) de 1.0 mL de l-etil-2-yodo benceno (6. 7 mmol, 1.00 equiv.)/ 3-4 g de ácido 4-etoxifenilborónico (20.9 mmol, 3.00 equiv.}, y 402 mg de tetrakis (trifenilfosfin) paladio (0) (0.349 mmol, 0.051 equiv.) fue disuelta en 8.0 mL de tolueno y 8.0 mL de una solución acuosa de carbonato de sodio 2 m y la mezcla difásica fue calentada a temperatura de 100°C (temperatura externa baño de aceite) . Después de 16 horas, la reacción fue enfriada a temperatura ambiente y la fase orgánica separada. La capa acuosa fue extraída con acetato de metil al 50% en hexano (2 x 25 mL) y las separaciones orgánicas combinadas fueron secadas en sulfato de magnesio, filtradas, y concentradas en vacio para proporcionar un aceite de color amarillo. El material crudo fue purificado por cromatografía en columna en gel de sílice (3.5 cm o.d. x 20 cm h) eluyendo con acetato de etilo al 5% en hexano. Fracciones que contenían el producto a Rf = 0.68, acetato de etil al 10% en hexano, fueron combinadas y concentradas en vacío para proporcionar 1.54 g de producto, incluyendo impurezas en forma de un aceite incoloro; aproximadamente 1.23 g de producto puro. Una impureza de aproximadamente 20%, identificada como el producto de homoacoplamiento de 4,4'-dietoxibifenilo y cuantificado por proporción relativa de señales de resonancia de XH NMR integradas fue llevado con el producto hacía el paso siguiente. -"? NMR (CDC13) 51.15 (t, 3H, J = 7.6 Hz), 1.49 (t, 3H, J = 7.2 Hz) , 2.65 (q, 2Hr J = 7.6 Hz), 4.12 (q, 2H, J = 7.2 Hz) , 6.98 (d, 2H, J = 8.4 Hz) , 7.22-7.28 (m, 2H) , 7.27 (d, 2H, J = 8.4 Hz) , 7.31-7.34 (m, 2H) ppm. 4' -Etoxi-2-etil-bifenilo 2- (1-Bromo-etil) -4' - etoxi-bifenilo 2- (1-Bromo-etil) -4' -etoxi-befenilo a partir de 4'-etoxi-2-etil-bifenilo . Una mezcla de 673 mg de 4'-etoxi-2-bifenil (2.98, mmol, 1.00 equiv.), 556 · mg de N-bromosuccinimida (3.13 mmol, 1.05 equiv. ) , y 49 mg de 2,2'-azobisisobutironitrilo (0.30 mmol, 1.10 equiv.) disuelta en 15 iriL de tetracloruro de carbono fue calentada a reflujo en presencia de una luz incandescente de alto intensidad durante 1.5 horas. La reacción fue enfriada a una temperatura de 0°C y el precipitado resultante fue removido por filtración. El filtrado concentrado fue sometido a trituraciones repetidas con hexano frío (3 x 50 mL) para proporcionar 890 mg de producto en forma de un aceite incoloro. La impureza de 4,4'-dietoxibifenilo, aproximadamente 20% cuantificado por proporción reactiva de señales de resonancia de 1H NMR integradas fue llevado con el producto hacia el paso siguiente. lE NMR (CDC13) 51.48 (t, 3H, J = 6.8 Hz) , 1.99 (d, 3H, J = 7.2 Hz), 4.12 (q, 2H, J = 6.8 Hz) , 5.33 (q, 1H, J = 6.8 Hz), 7.00 (d, 2H, J - 8.8 Hz), 7.21 (d, 1H, J = 7.6 Hz) , 7.30-7.34 (m, 3H) , 7.42 (dd, 1H, Ji = J2 = 7.6 Hz) , 7.77 (d, 1H, J= 8.0 Hz) ppm. 2- (1-Bromo-etil) -4'-etoxi- [1- (4'-Etoxi-bifenil-2-il) bifenilo -etil] - (2-etoxi-etil) - amina [1- (4' -Etoxi-bifenil-2-il) -etil] - (2-etoxi-etil) -amina a partir de 2- (1-bromo-etil) -4' -etoxi-bifenilo. Una mezcla de 135 mg de 2- (l-broiuo-etil-4' -etoxi-bifenilo (0.442 mmol, 1.00 equiv.) y 115 xL de 2-etoxi-l-aminoetano (1.10 mmol, 2.50 equiv. ) disuelta en 3.0 mL de etanol fue calentada a reflujo durante 20 horas y después concentrada en vacio para remover el solvente. El producto concentrado de la reacción fue adsorbido directamente en una columna de gel de sílice (3.5 cía o.d. x 12 cm h) y eluido con metanol al 3% en cloroformo. Fracciones que contengan el producto a Rf = 0.30, metanol al 10% en cloroformo, fueron combinadas y concentradas en vacio para proporcionar 13.5 mg de producto purificado en forma de un aceite de color amarillo. LH NMR (CDC13) 51.17 (t, 3H, J = 7.2 Hz), 1.34 (d, 3H, J = 6.8 Hz) , 1.47 (t, 3H, J = 7.2 Hz) , 2.55 (t, 2H, J = 5.6 Hz) , 3.37-3.50 (m, 2H) , 4.01 (q, 1H, J = 6.4 Hz), 4.10 (q, 2H, J = 6.8 Hz) , 6.94 (d, 2H, J = 8.8 Hz) , 7.15-7.22 (m, 3H) , 7.27 (dd, 1H, Jx = J2 = 7.6 Hz) , 7.39 (dd, 1H, Ji = J2 = 7.6 Hz), 7.63 (d, 1H, J = 7.6 Hz) ppm. MS (ESI, modo positivo) 314.1 [MH]+. [1- (4' -Etoxi-bifenil-2-il) - N- [1-4' -Etoxi-bifenil-2-etil] - (2-etoxi-etil) -amina il) -etil] -N- (2-etoxi- etil) -2- (4-trifluorometil- fenil) -acetamida 5.01 Una mezcla de 13.5 mg de [1- (4' -etoxi-bifenil-2-il) -etil] - (2-etoxi-etil) -amina (43.1 umol, 1.00 equiv.), 10.5 mg de ácido 4'- (trifluorometil) fenilacético (51.7 µ????, 1.20 equiv.), 9.9 mg de EDC (51.7 umol, 1.20 equiv.), y 1.0 mg de HOBT (7.4 umol, 0.18 equiv.) disuelta en 2.0 mL de diclorometano fue agitada a temperatura ambiente durante 2 horas . A la solución de la reacción se agregaron 5 mL de una solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio. La capa acuosa fue diluida con agua a 15 mL y extraída con dielorómetaño (2 x 20 mL) . Las separaciones orgánicas combinadas fueron secadas en sulfato de magnesio, filtradas y concentradas en vacío para proporcionar un aceite de color amarillo. El producto puro fue adsorbido en una columna de gel de sílice (3.5 cm o.d. x 10 cm h) y eluido con un gradiente de 17% a 25% de acetato de metilo en hexano. Las fracciones que contengan el producto fueron combinadas y concentradas en vacío para proporcionar 12.8 mg de un producto purificado en forma de un aceite incoloro. XH NMR (d6-DMS0; T = 140°C) d?.04 (t, 3H, J = 6.8 Hz), 1.34 (t, 3H, J = 6.8 Hz) , 1.44 (d, 3H, J = 7.2 Hz) , 3.00-3.06 (m, 1H) , 3.17-3.36 (m, 6H) , 3.49 (d, 1H, J = 16.0 Hz), 4.07 (q, 2H, J - 6.8 Hz) , 5.43 (q, 1H, J = 7.2 Hz) , 6.92-6.96 (m, 2H) , 7.13-7.18 (m, 3H) , 7.22-7.26 (m, 2H) , 7.34 (ddd, 1H, Ji = 1.2 Hz, J2 = 7.6 Hz, J3 = 8.4 Hz) , 7.39 (ddd, 1H, Ji = 2.0 Hz, J2 = 7.6 Hz, J3 = 9.2 Hz) , 7.53-7.59 (m, 3H) ppm. A temperatura ambiente, el compuesto existe en forma de una mezcla de rotámeros de amida cis/trans en una proporción de aproximadamente 2:1 de conformidad con lo determinado por integración de señales características según XR NMR (CDC13; T = 25°C) 5mayor 5.19 (q, 2.1H, J = 7.2 Hz) y 5menor 5.89 (q, 1.0H, J = 7.6 Hz) ppm. MS (ESI, modo positivo) 500.1 [MH]+. Ej emplo 6 Síntesis del Compuesto 6.01 6.01 Una mezcla del Compuesto 3.22 (13 mg) y acetato de amonio (500 mg) en ácido acético (2 mL) fue agitada a una temperatura de 80° durante 14 horas y después a una temperatura de 100°C durante 10 horas. El ácido acético fue evaporado, y el residuo fue tomado por EtOAc. Se lavó con bicarbonato de sodio y salmuera, se seco y se concentro. El residuo fue purificado por columna (EtOAc al 70% en hexano) para proporcionar 10 mg del Compuesto 6.01. XH MR (CDC13) 58.26 (d, J - 8.0 Hz, 1H) , 7.84 (m, 2H) , 7.56 (m, 1H) , 7.46 (m, 2H) , 7.32 (m, 2H) , 7.18 (m, 1H) , 7.05 (m, 1H) , 7.05 (m, 2H) , 6.60 (s, 1H),6.53 (m, 1H) , 4.90 (q, 1H) , 3.76 (d, 1H) , 2.62 (d,lH), 2.16 (s, 3H) , 1.27 (d, 3H) . MS (ESI+) 507.2 [MH] + . Síntesis del compuesto 2- (1-Bromo-etil) -3- (4-hidroxi 3- (4-Metoxi-fenil) -2- -fenil) -3í¡"-quinazolin-4-ona [1- (2-undecil- imidazol-l-il ) -etil ] - 3£r-quinazolin-4~ona 6.02 En una mezcla de bromuro (0.557 mmol, 0.20 g) y K2C03 (0.89 mmol, 0.123 g) en 3 mL de DMF se agregó 2-undecil-l-H-imidazol (0.557 mmol, 0.124 g) . La mezcla de la reacción fue calentada a una temperatura de 90°C durante 10 horas. Después de evaporar el solvente, el residuo fue disuelto en CH2C12, la capa orgánica fue lavada con agua, salmuera, secada en NaS0 y removida en vacio para proporcionar un aceite pegajoso que fue purificado por cromatografía papa proporcionar un sólido de color amarillo (0.16 g) . H NMR (CDC13) 0.89 (t, 3H, J = 7.0 Hz), 1.25 (m, 16H) , 1.60 (br m, 3H) , 1.73 (d, 3H, J = 6.7 Hz), 1.83 (m, 1H) , 3.84 (s, 3H) , 5.09 (q, 1H, J = 6.7 Hz) , 6.35 (m, 1H] , 6.84-6.90 (m, 3H) , 7.05 (m, 1H) , 7.20 (m, 1H) , 7.55 (m, 1H)_, 7.82 (m, 2H) , 8.28 (dd, 1H, Ji = 1.1 Hz, J2 = 7.9 Hz) . MS (ESI1") 501.2 (MH+) . Análisis (C3iH4o 402) calculado C 74.22 H 8.05, N 11.19. Encontrado C 74.22, H 8.14, N 11.03. Preparación del Compuesto 6.03 La síntesis del Compuesto 6.03 se muestra en la figura 16. lH NMR (CDC13) 8.27 (d, J = 8.0 Hz, 1H) , 7.80 (m, 2H) , 7.74 (s, 1H) , 7.57 (m, 1H) , 7.48 (m, 2H) , 7.21 (m, 2H) , 7.02 (ra, 3H) , 6.64 (m, 1H), 5.10 (q, J = 6.8 Hz, 1H) , 7.12 (q, 2H) , 3.38 (d, J = 16.4 Hz, 1H) , 2.95 (d, J = 16.2 Hz, 1H) , 1.49 (t, 3H) , 1.32 (d, J = 6.7 Hz, 3H) . MS (ESI+) 544.2 [MH†] . Preparación del Compuesto 6.04 6.04 La síntesis del compuesto 6.04 se muestra en la figura 16. 1H NMR (CDCI3) 58.26 (d, J = 8.0 Hz, 1H) , 7.80 (m, 2H) , 7.54 (m, 1H) , 7.47 (m, 2H) , 7.18 (m, 2H) , 7.03 (m, 2H) , 6.96 (m, 1H) , 6.87 (s, 1H) , 6.56 (m, 1H) , 5.01 (q, J - 6.8 Hz, 1H) , 4.11 (q, 2H) , 3.71 (d, J = 16.4 Hz, 1H) , 2.83 (m ,2H), 2.76 (d, J = 16.2 Hz, 1H), 2.69 (m, 2H) , 1.47 (t, 3H) , 1.27 (d, J = 6.7 Hz, 3H) . MS (ESI") 572.3 [MH]\ Preparación del Compuesto 6.05 6.05 La síntesis del compuesto 6.05 se muestra en la figura 16. LH NMR (CDC13) d 8.26 (d, J = 8.0 Hz, 1H) , 7.80 (m, 2H) , 7.54 (m, 1H) , 7.47 (m, 2H) , 7.18 (m, 2H) , 7.06 (m, 2H) , 6.96 (m, 1H) , 6.78 (s, 1H) , 6.52 (m, 1H) , 5.01 (q, J = 6.8 Hz, 1H) , 4.11 (m, 3H) , 3.64 (m, 2H) , 3.34 ( (s, 3H) , 2.81 (m, 2H) , 2.68 (d, J = 16.2 Hz, 1H) , 1.74 (t, 3H) , 1.24 ' (d, J = 6.7 Hz, 3H) . S (ESI+) 577.1 [MH]÷. Preparación del Compuesto 6.06 6.06 La síntesis del compuesto 6.06 se muestra en la figura 16. 1E NMR (CDC13) 58.36 (m, 1H) , 8.27 (d, J = 8.0 Hz, 1H) , 7.80 (m, 2H) , 7.56 (m, 1H) , 7.47 (m, 2H) , 7.16 (m, 2H) , 7.04 (m, 3H) , 6.92 (m, 2H), 6.50 {s, 1H) , 6.29 (m, 1H) , 4.92 (q, J = 6.8 Hz, 1H) , 4.11 (q, 2H) , 3.74 (d, J = 16.4 Hz, 1H) , 3.08 (m ,2H), 2.98 (m, 2H) , 2.59 (d, J = 16.2 Hz, 1H) , 1.47 (t, 3H) , 1.17 (d, J = 6.7 Hz, 3H) . S (ESI+) 6.24.2 [MH] + . Preparación del Compuesto 6.07 6.07 La síntesis del compuesto 6.07 se muestra en la figura 16. 1H NMR (CDCI3) d 8.26 (d, J = 8.0 Hz, 1H) , 7.80 (m, 2H) , 7.54 (m, 1H) , 7.47 (m, 2H) , 7.18 (m, 2H) , 7.05 (m, 2H) , 6.96 (m, 1H) , 6.72 (s, 1H) , 6.48 (m, 1H) , 5.00 (q, J = 6.8 Hz, 1H) , 4.11 (q, 3H) , 4.04 (q, 2H) , 3.80 (d, J = 16.4 Hz, 1H) , 2.85 (m, 2H) , 2.65 (m, 3H) , 1.47 (t, 3H) , 1.23 (d, J = 6.7 Hz, 3H) , 1.14 (t, 3H) . MS (ESI+) 619.1 [MH]†.
Preparación del Compuesto 6.08 6.08 La síntesis del compuesto 6.08 se muestra en la figura NMR (CDC13) 68.53 (m, 1H) , 8.26 (d, J = 8.0 Hz, 1H) , 7.80 (m, 2H), 7.50 (m, 5H) , 7.26 (m, 5H) , 7.07 (m, 3H) , 7.00 (m, 1H) 6.61 (m, 1H) , 5.03 (q, J = 6.8 Hz, 1H) , 4.11 (q, 2H) , 3.89 (d, J = 16.4 Hz, 1H) , 2.81 (d, J = 16.2 Hz, 1H) , 1.47 (t, 3H) , 1.27 (d, J = 6.7 Hz, 3H) . MS (ESI+) 622.1 [MH]T. Preparación del Compuesto 6.09 6.09 La síntesis del compuesto 6.09 se muestra en la figura 16. 1H NMR (CDCI3) d 8.27 (d, J = 8.0 Hz, 1H) , 7.80 (m, 2H) , 7.53 (m, 1H) , 7.48 (m, 3H) , 7.25 (s, 1H) , 7.20 (m, 2H) , 7.05 (m, 2H) , 7.00 (ra, 1?) , 6.58 (m, 1H) , 6.50 (d, J = 15.8 Hz, 1H) , 5.04 (q, J = 6.8 Hz, 1H) , 4.21 (q, 2H) , 4. 12 (q, 2H) , 3.83 (d, J = 16.4 Hz, 1H) , 2.80 (d, J = 16.2 Hz, 1H) , 1.48 (t, 3H) , 1.28 (d, J = 6.7 Hz, 3H) . MS (ESI") 617.2 [MH]T. Preparación del Compuesto 6.10 6.10 La síntesis del compuesto 6.10 se muestra en la figura 16. 1H MR (CDCls) d 8.26 (d, J = 8.0 Hz, 1H) , 7.80 (m, 2H) , 7.54 (m, 1H) , 7.47 (m, 2H) , 7.19 (m, 2H) , 7.06 (m, 3H) , 6.96 (m, 1H) , 6.59 (ra, 1H) , 5.04 (q, J = 6.8 Hz, 1H) , 4.44 (s, 2H) , 4.11 (ra, 3H) , 3.60 (m, 2H) , 2.70 (d, J = 16.2 Hz, 1H) , 1.47 (t ,3H), 1.24 (d, J..= 6.7 Hz, 3H) . MS (ESI+) 577.5 [?? . Preparación del Compuesto 6.11 La síntesis del compuesto 6.11 se muestra en la figura 16. lE NMR (CDC13) 58.27 (d, J = 8.0 Hz, 1H) , 7.8D- (m, 2H) , 7.54 (m, 1H) , 7.46 (m, 2H) , 7.19 (m, 2H) , 7.04 (m, 2H) , 6.97 (m, 2H) , 6.54 (m, 1H) , 5.03 (q, J = 6.8 Hz, 1H) , 4.53 (s, 2H) , 4.11 (q, 2H) , 3.75 (d, J = 16.4 Hz, 1H) , 2.73 (d, J = 16.2 Hz, 1H), 1.47 (t ,3H), 1.27 (d, J = 6.7 Hz, 3H) . MS (ESI1") 549.5 [MH] + . Ej emplo 7 2- [1- (2-Dimetilamino- 2- (dimetilamino-etil) -{1- [ etilamino) -etil] -3- (4-metoxi 3- (4-metoxi-fenil) -4-oxo-3 -fenil) -3Jí-quinazolin-4-ona , 4-dihidro-quinazolin-2- il] -etil }-amida de ácido octan-l-sulfónico 7.01 Compuesto 7.01. A una solución de la amina (1 mmol, 0.37 g) y diisopropiletilamina (1.2 mmol, 0.16 g) en acetonitrilo (3 mL) y cloruro de metileno (3 mL) se agregó cloruro de octansulfonilo (1.2 mmol, 0.26 g) . La mezcla de la reacción fue agitada a temperatura ambiente durante la noche. Se agregó carbonato de sodio (15%) y la capa acuosa fue extraída con cloruro de metileno. La capa orgánica fue lavada con agua, salmuera, secada en NaS04 y concentrada en vacio para proporcionar un aceite de color amarillo que fue purificado por cromatografía en gel de sílice (eluyente: CHCÍ3/MeOH = 10/1.5) para proporcionar un aceite vitreo de color amarillo claro. ?? NMR (CDCl3) 0.86 (t, 3H, J = 7.2 Hz) , 1.17-1.25 (m, 10H), 1.46 (d, 3H, J = 6.9 Hz) , 1.70 (m, 2H) , 2.19 (s, 6H) , 2.45 (m, 2H), 2.73-2.90 (m, 2H) , 3.62-3.78 (m, 2H) , 3.87 (s, 3H) , 4.88 (q, 1H, J = 6.9 Hz) , 7.04-7.14 (m, 3H) , 7,31-7.34 (m, 1H) , 7.49 (dt, 1H, Ji = 1.3 Hz, J28 Hz) , 7.68 (d, 1H, J = 8.0 Hz),7.77 (dd, 1H, Jx = 2.1Hz, J2 = 8Hz), 8.27 (dd, 1H, Jx = 1.2 Hz, J2 = 8 Hz) . MS (ESI+) 544.2 (MH+) . Análisis (C29H42N4O4S) calculado C 64.18 H 7.80, N 10.32, S 5.91. Encontrado C 64.36, H 7.81, N 10.08, S 5.78. Ej emplo 8 Compuesto 8.01. El compuesto 8.01 fue preparado utilizando la condición similar para la síntesis del compuesto 4.01. Aceite. Mezcla de rotámeros de amida cis/trans (1/6), de conformidad con lo determinado LE MR (CDC13) 4.18 (q, 1H, J = 7.0 Hz), 4.69 (q, 1H, J = 7.0 Hz) . MS (ESI+) 533.2 (MH+) . Ejemplo 9 2-Amino-N- (4-etoxi-fenil) benzamida (XX)· Una mezcla de anhídrido isotoico (16.3 g, 100 mmol) y p-fenetidina (13.7 g, 100 mmol) fue calentada a una temperatura de 120°C durante 4 horas, la mezcla de la reacción, depuse de enfriamiento, fue triturada con éter el sólido resultante fue recogido por succión para proporcionar un compuesto XX, AH NMR (CD3OD) 1.37 (t, 3H, J = 7.0 Hz), 4.01 (q, 2H, J = 7.0 Hz) 6.67 (t, 1H, J = 7.0 Hz), 6.78 (dd, 1H, Jx = 1.2 Hz, J2 = 8.2 Hz) , 6.89 (m, 2H) , 7.20 (dt, 1H, Ji = 1.4 Hz, J2 = 8.2 Hz) , 7.47 (m, 2H) , 7.56 (dd, 1H, Jx = 1.4 Hz, J2 = 9.3 Hz) . MS (ESI1") 257.3 (MH†) . Síntesis de o-diamida XXI. A una mezcla de compuesto XX (7.68 g, 30 mmol) y N- (9-fluorenilmetiloxicarbonil) -D-alanina (10.26 g, 33 mmol) en CH2C12 (150 mL) , se agregó EDAC (8.63 g, 45 mmol) y HOBt (1.38 g, 9 mmol) . Después de agitar a temperatura ambiente durante la noche, el sólido resultante fue filtrado y lavado con éter de etil para proporcionar el compuesto XXI (14.50 g) . H KMR (CDC13) 1.37 (t, 3H, J = 7.0 Hz), 1.48 (d, 3H, J = 7.2 Hz) 3.89 (m, 2H) , 4.26 (m, 2H) , 4.45 (m, 2H) , 5.50 (m, 1H) , 6.76 (m, 2H) , 7.17 (t, 1H, J = 7.3 Hz), 7.25-7.76 (m, 2H) , 8.62 (d, IR, J = 8.8 Hz) , 11.43 (s, 1H) . MS (ESI+) 550.3 (MH+) . 4-oxoquinazolina XXII. A una solución de diamida XXI (7.27 g, 13.27 mmol) en CH2C12, se agregó PPh3 (17.40 g, 66.39 mmol), I2 (16.52 g, 65.02 mmol) y N, -diisopropiletilamina (17.12 g, 132.7 mmol). La mezcla de la reacción fue agitada a temperatura ambiente durante la noche. El sólido resultante fue filtrado y lavado con éter de etílico para proporcionar el compuesto XXII (4.83 g) . AH NMR (CDC13) 1.43 (t, 3H, J = 7.0 Hz), 1.52 (d, 3H, J = 7.2 Hz) 4.03 (m, 2H) , 4.23 (m, 1H), 4.43 (m, 2H) , 4.66 (m, 1H) , 5.58 (m, 2H) , 6.88 (m, 2H), 7.23-7.78 (m, 13H) , 8.46 (d, 1H, J = 8.8 Hz) . MS (ESI+) 532.3 (MH*-) . Compuesto XXIII. Se agregó piperidina (165 mL) a una solución de compuesto XXII (2.68 g, 5.05 mmol) en DMF(10 mL) . Después de agitar a temperatura ambiente durante 1 hora, la mezcla fue vaciada en 150 mi de agua, la capa acuosa fue extraído con CH2CI2 los extractos orgánicos combinados fueron secados en NaíSC , filtrados y concentrados. El residuo fue purificado por cromatografía para proporcionar un sólido blanco (0.80 g) . AH NMR (CDC13) 1.30 (d, 3H, J = 6.6 Hz), 1.46 (t, 3H, J = 6.3 Hz), 3.82 (m, 1H) , 4.10 (q, 2H, J = 6.6 Hz) , 7.03 (dd, 2H, Jx = 1.9 Hz, J2 = 7.0 Hz) , 7.18 (m, 2H) , 7.47 (m, 1H), 7.75 (m, 2H) , 8.26 (d, 1H, J = 8 Hz) . MS (ESI†) 310.1 (MH*) . Compuesto XXIV. A una mezcla del compuesto XXIII (0.06 g, 0.19 mmol) y bromo acetamida (0.32 g, 0.23 mmol) en DMF ( 3 mL) , se agregó 2C03 (0.79 g, 0.057 mmol) y Nal (0.086 g, 0.57 mmol) . Después de agitar a temperatura ambiente durante la noche, se evaporo el solvente, el residuo fue disuelto en CH2CI2, la capa orgánica fue lavada con agua, salmuera, secada en Na2S04 y removida en vacio para proporcionar un sólido de color amarillo que fue purificado por cromatografía para proporcionar un sólido de color amarillo que fue purificado por cromatografía para proporcionar un sólido de color blanco. NMR (CDC13) 1.26 (t, 3H, J = 7.2 Hz) , 1.38 (d, 3H, J = 6.6 Hz) 3.46 (br, 1H) , 3.58 (br, 1H) , 3.82 (m, 1H) , 4.11 (m, 2H), 5.68 (br, 1H) , 7.04 (m, 2H) , 7.14 (m, 2H) , 7.50 (m, H) , 7.75 (m, 2H) , 8.30 (d, 1H, J = 8 Hz) . MS (ESIT) 367.3 (MH+) . Síntesis del Compuesto 9.01 El compuesto 9.01 fue preparado empleando la misma condición que para la síntesis del compuesto 3.02, sólido de color blanco, mezcla de rotámeros de amida cis/trans (1/5), de conformidad con lo determinado por a? NMR (CDCI3) 4.85 (q, 1H, J = 7.3 Hz), 5.35 (q, 1H, J = 7.3 Hz) MS (ESI+) 561. 2 (MH+) . Síntesis del Compuesto 9.02 2-Bifenil-4-il-N- {1- [3- (4-etoxi-fenil) -4-oxo- 3, 4-dihidro-quinazolin-2-il] -etil }-N- [2- (2,2,2- trifluoro-etoxi) -etil] -acetamida 9.02 El compuesto 9.02 fue preparado siguiendo la síntesis del compuesto 9.01, aceite, mezcla de rotámeros de amida cis/trans (1/1) de conformidad con lo determinado por XK NMR (CDC13) 4.95 (m, 1H) , 5.35 (m, 1H) . MS (ESI+) 630.2 (MH+) . Síntesis del compuesto 9.03 2-Bífenil-4-il-N-{l- [3- (4-fluoro-fenil) -4-oxo- 3, 4-dihidro-quinazolin-2-il] -etil}-N- [2- (2 , 2, 2- trifluoro-etoxi-etil ) -etil ] -acetamida 9.03 El compuesto 9.03 fue preparado siguiendo la síntesis del compuesto 9.01. Sólido de color amarillo, punto de fusión 167.9°C, mezcla de rotámeros de amida cis/trans (1/2) determinado por ¾ NMR (CDC13) 4.85 (q, 1H, J = 7.0 Hz), 5.26 (q, 1H, J = 7.0 Hz) . MS (ESI+) 604.2 (MH+) . Análisis (C34H29F4N303) calculado C 67.65 H 4.84 N 6.96. Encontrado C 67.80, H 4.98, N 6.97. Síntesis del Compuesto 9.04 [3- (4-Fluoro-fenil) -4-OXO-3, 4-dihidro-quinazolin -2-il] -etil}-N- [2- (2, 2, 2-trifluoro-etoxi) - etil] -2- ( 4-trifluorometil-fenil) -acetamida 9.04 El compuesto 9.04 fue preparado siguiendo la síntesis del compuesto 9.01. Sólido de color blanco, punto de fusión 156.2°C. ¾ N R (DMSO, T = 140°C) 1.45 (d, 3H, J = 6.8 Hz), 3.59-3.73 (m, 6H) , 3.92 ,_(m, 2H) , 5.14 (q, 1H, J = 6.8 Hz) 7.33 (m, 5H),, .7.69 (m, 4H) , 7.72 (d, 1H, J = 8 Hz), 7.86 (m, 1H) , 8.14 (dd, 1H, Ji = 1.2 Hz, Jx = 8.4), A temperatura ambiente, mezcla de rotámeros de amida cis/trans (1/2) , de conformidad con lo determinado por AH NMR (CDC13) 4.88 (q, 1H, J = 6.8 Hz) , 5.27 (q, 1H, J = 6.8 Hz) . MS (ESI+) 604.2 (MH+) . Análisis (C^^F^sOs) calculado C 58.49 H 4.06 N 7.06. Encontrado C 58.53, H 4.18, N 7.05.
Síntesis del Compuesto 9.05 N- (2-Etoxi-etil) -N-{1- [3- (4-etoxi-fenil) -4-oxo-3, 4 dihldro-quinazolin-2-il] -etil}-2- (4-fluoro- fenil) -acetamida 9.05 El compuesto 9.05 fue preparado siguiendo la síntesis del compuesto 9.01. Sólido de color amarillo, mezcla de rotámeros de amida cis/trans (1/1) determinado por 'LE NMR (CDC13) 4.88 (q, 1H, J = 7.0 Hz), 5.35 (q, 1H, J = 7.0 Hz) . MS (ESI+) 518.3 (MH+) . Análisis ( C30H32FN3O4 ) calculado C 69.62 H 6.23 N 8.12. Encontrado C 69.40, H 6.26, N 7.98. Síntesis del Compuesto 9.06 N- (2-Etoxi-etil) ~N-{1- [3- (4-etoxi-fenil) -4-OXO-3, 4- dihidro-quinazolin-2-il] -etil }-2- (3-fluoro- fenil) -acetamida 9.06 El compuesto 9.06 fue preparado siguiendo la síntesis del compuesto 9.01. Sólido de color amarillo, mezcla de rotámeros de amida cis/trans (1/1) determinado por XH NMR (CDC13) 4.90 (q, 1H, J = 7.0 Hz) , 5.35 (q, 1H, J = 7.0 Hz) . MS (ESI+) 518.3 (MH+) . Análisis (C30H32FN3O,,) calculado C 69.62 H 6.23 N 8.12. Encontrado C 69.33, H 6.20, N 8.06. Síntesis del Compuesto 9.07 2- (3, 5-Difluoro-fenil) -N- (2-etoxi-etil) -N- { 1- [3- ( -etoxi-fenil) -4-oxo-3, 4-dihidro-quinazolin -2-il] -etil}-acetamida 9.07 El compuesto 9.07 fue preparado siguiendo la síntesis del compuesto 9.01. Sólido de color amarillo, mezcla de rotámeros de amida cis/trans (1/1) determinado por 1H NMR (CDC13) 4.88 (q, 1H, J = 7.0 Hz), 5.37 (q, 1H, J = 7.0 Hz) . MS (ESI+) 536.3 (MH+) . Análisis (C30H31F2N3O4 ) calculado C 67.28 H 5.83 N 7.85. Encontrado C 67.28, H 5.80, N 7.78.
Síntesis del Compuesto 9.08 El compuesto 9.08 fue preparado siguiendo la síntesis del compuesto 9.01. Sólido de color amarillo, punto de fusión 157.9°C. ½ NMR (DMSO, T = 140°C) 0.95 (t, 3H, J = 6.4 Hz) , 1.34 (t, 3H, J = 6.8 Hz), 1.44 (d, 3H, J = 6.8 Hz) , 3.31-3.59 (m, 8H), 4.08 (q, 2H, J = 6.8 Hz) , 5.17 (q, 1H, J = 6.8 Hz) , 7.02 (m, 2H) , 7.24-7.56 (m, 7H) , 7.70 (d, 1H, J = 8 Hz), 7.84 (dt, 1H, Jx = 1.6 Hz, J2 = 7.2 Hz), 8.13 (d, 1H, J = 8 Hz) . A temperatura ambiente, mezcla de rotámeros de amida cis /trans (1/1) , de conformidad con lo determinado por lE NMR (CDCI3) 4.92 (q, 1H, J = 7.0 Hz) , 5.38 (q, 1H, J - 7.0 Hz) . MS (ESI+) 568.3 (MH+) . TAnálisis (C3iH32 3 304 ) calculado C 65.60 H 5.68 N 7.40. Encontrado C 65.38, H 5.61, N 7.34. Síntesis del Compuesto 9.09 N- (2-Etoxi-etil) -N-{1- [3- ( -etoxi-fenil ) -4-oxo- 3, 4-dihidro-quinazolin-2-il] -etil }-2, 2-difluoro- -2-fenil-acetamida 9.09 El compuesto 9.09 fue preparado siguiendo la síntesis del compuesto 9.01. Aceite incoloro XH MR (CDC13) 1.04 (t, 3H, J = 6.9 Hz), 1.46 (m, 6H) , 3.30 (m, 2H) , 3.42 (m, 2H) , 3.62 [m, 2H) , 4.08 (q, 2H; J = 7.0 Hz) , 5.15 (q, 1H, J = 7.0 Hz) , 7.02 (m, 2H) , 7.18 (m, 1H) , 7.42-7.54 (m, 8H) , 7.75 (m, 1H) , 8.28 (d, 1H, J = 7.8 Hz) . MS (ESI+) 536.3 (MH+) . Ejemplo 10 Síntesis del compuesto 10.01 10.01 Una mezcla de compuesto XV (160 mg, 0.5 mmol) y 2-imidazolcarboxaldehido (58 mg, 0.6 mmol) en metanol (10 mL) fue agitada a temperatura ambiente durante 20 minutos. Después, se agregó ciano borohidruro de sodio (38 mg, 0.6 mmol) . La mezcla fue agitada a temperatura ambiente durante 6 horas. La mezcla de la reacción fue tratada con EtOAc, y fue lavado con bicarbonato de sodio y salmuera, secada y concentrada. El residuo fue purificado por columna (metanol al 5% y H4OH concentrado al 1% entre 3:7 EtOAc/DCM) para proporcionar 120 mg del compuesto XXV. ¾ NMR (CDC13) d 8.25 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.78 (t, J = 8.0 Hz, 1H) , 7.70 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.49 (t, J = 8.0 Hz, 1H),7.70 (d, J = 7.7 Hz, 1H) , 7.49 (t, J = 8.0 Hz, 1H) , 7.20-7.05 (m, 4H) , 6.93 (s, 2H), 3.94 (d, J = 14.8 Hz, 1H) , 3.77 (d, J = 14.8 Hz, 1H) , 3.38 (q, J = 6.6 Hz, 1H) , 1.25 (d, J = 6.6 Hz, 3H) . Se agregó EDC (123 mg, 0.64 mmol) a una mezcla de compuesto XXV (115 mg, 0.32 mmol), ácido 4-trifluorometilfenil acético (65 mg, 0.32 mmol), HOBT (43 mg, 0.32 mmol), y MMM(0.07 mL, 0.64 mmol) en DMF(3 mL) . La mezcla fue agitada a temperatura ambiente durante 14 horas. La mezcla de la reacción fue tratada con EtOAc, y fue lavada con bicarbonato de sodio y salmuera, secada, y concentrada. El residuo fue purificado por columna (metanol al 5% y NH4OH al 1% en 3:7 EtOAc/DCM) para proporcionar 100 mg del compuesto 10.01. MS (ESI+) 550.2 [MH+] .
Síntesis del compuesto 10.02 Se agregó carbonato de potasio (97 mg, 0.7 mmol) a una mezcla del compuesto 10.01 (38 mg, 0.7 mmol) y yodometano (0.44 mL, 0.7 mmol) en DMF(2 mL) . La mezcla fue agitada a temperatura ambiente durante dos días. Se evaporo DMF bajo alto vacio y el residuo fue recogido en EtOAc. Se lavó con salmuera, se seco, y se concentro. El residuo fue purificado en columna (metanol al 2% y NH4OH concentrado al 0.5% en 3:7 EtOAc/DCM) para proporcionar 15 mg del compuesto 10.02. MS (ESI+) 564.2 [MH+] . Síntesis de 10.03 10.03 El compuesto 10.03 fue preparado siguiendo el procedimiento sintético para el compuesto 10.01, descrito arriba. MS (ESI1") 550.2 [MH+] . Síntesis del compuesto 10.04 El compuesto 10.04 fue preparado siguiendo el procedimiento sintético para el compuesto 10.0, descrito arriba. MS (ESI+) 564.2 [MH+] . Síntesis del compuesto 10.05 I 10.05 El compuesto 10.05 fue preparado siguiendo el procedimiento sintético del compuesto 10.01, descrito arriba. iH NMR (d6- DMSO, T = 140°C) d 8.11 (d, J = 8.0 Hz, 1H) , 7.82 (t, J = 8.1 Hz, 1H) , 7.68 (d, J = 8.1 Hz, 1H) , 7.60-7.40 (m, 6H) , 7.38-7.15 (m, 5H) , 5.33 (bs, 1H) , 5.02 (dd, J = 11.4 Hz, 2H) , 3.60 (bm, 2H) , 1.45 (d, J = 7.0 Hz, 3H) . Punto de ' fusión 173-174°C. MS (ESI1") 567.2 (MH+) . Análisis calculado para C29H22 4N4 O2S : C, 61.48; H, 3.91; N, 9.89. Encontrado C, 61.36; H, 4.08; N, 9.75. Ejemplo 11 Preparación del Compuesto 11.01 La síntesis del compuesto 11.01 se muestra en la figura 14 XH NMR (d6- DMSO, T = 120°C) d 8.8-7.0 (m, 17H) , 6.35 (s, 1H) 5.00 (m, 1H) , 4.35 (m, 1H) , 425-4.00 (m, 4H) , 3.65 (m, 1H) 1.40 (t, 3H) . MS (ES1†) 619.1 [??G. Preparación del Compuesto 11.02 La síntesis del compuesto 11.02 se muestra en la figura 11. LH NM (dG- DMSO, T = 150°C) d 8.38 (m, 2H) , 8.09 (m, 1H) , 7.84 (m, 2H) , 7.68 (m, 1H) , 7.54 (m, 2H) , 7.40-7.00 (m, 6H) , 5.25 (m, 1H) , 4.74 (m, 2H) , 4.25 (m, 1H) , 4.14 (m, 3H) , 3.62 (m, 1H) , 3.31 (m, 1H) , 2.78 (m, 2H) , 1.37 (m, 6H) . MS (ESI+) 605.3 [MH]+. Preparación del Compuesto 11.03 11.03 La síntesis del compuesto 11.03 se muestra en la figura 18. lE NMR (d6- DMSO, T = 150°C) d 9.02 (s, 1H) , 8.85 (s, 1H) , 8.40 (s, 1H), 8.68 (m, 1H) , 7.57 (m, 1H) , 7.41 (m, 3H) , 7.33-7.15 (m, 5H) , 5.30 (q, 1H) , 4.80 (dd, 2H) , 4.13 (q, 2H) , 3.64 (d, 1H), 3.21 (bs, 1H) , 1.46 (d, 3H) , 1.37 (t, 3H) . MS (ESI+) 607.2 [MH]+. Preparación del Compuesto 11.04 La síntesis del compuesto 11.04 se muestra en la figura 18. AH NMR (ds- DMSO, T = 150°C) 58.81 (d, 1H) , 8.38 (s, 1H) , 8.35 (m, 1H) , 8.03 (m, 1H) , 7.81 (m, 1H) , 7.54 (m, 1H) , 7.40 (m, 3H) , 7.33-7.05 (m, 5H) , 5.28 (q, 1H) , 4.75 (dd, 2H) , 4.13 (q, 2H) , 3.60 (d, 1H) , 3.19 (bs, 1H) , 1.44 (d, 3H) , 1.37 (t, 3H) . MS (ESI") 606.2 [MH]T. Preparación del Compuesto 11.05 11.05 La síntesis del compuesto 11.05 se muestra en la figura 11. XE NMR (d6- DMSO, T = 150°C) 68.47 (s, 1H) , 8.37 (d, 1H) , 8.13 (d, 1H) , 7.66-7.25 (m, 7H) , 7.25-7.10 (m, 6H) , 6.59 (d, 1H) , 5.25 (q, 1H) , 4.86 (dd, 2H) , 4.18 (q, 2H) , 3.70 (d, 1H) , 33.1 (bd, 1H) , 1.41 (m, 6H) . MS (ESI†) 605.2 [MH]T. Preparación del Compuesto 11.06 11.06 La síntesis del compuesto 11.06 se muestra en la figura 3. 1H MR (de- DMSO, T = 150°C) 58.30 (m, 1H) , 8.22 (s, 1H) , 7.95 (m, 2H) , 7.83 (m, 1H) , 7.57 (m, 1H) , 7.48 (m, VA) , 7.36 (m, 2H) , 7.24 (m, 2H) , 7.15-6.95 (m, 6H) , 5.45 (q, 1H) , 4.50 (dd, 2H) , 4.14 (q, 2H) , 3.57 (d, 1H) , 3.05 (bd, 1H) , 1.54 (d, 3H) , 1.38 (t, 3H) . MS (ESI+) 587.3 [MH]+. Preparación del Compuesto 11.07 11.07 La síntesis del compuesto 11.07 se muestra en la figura 1. """H NMR (CDCI3) d 8.30 (m, 3H) , 7.85 (m, 2H) , 7.52 (m, 3H) , 7.23 (m, 1H) , 7.11 (m, 1H) , 7.03 (m, 2H) , 6.82 (d, 1H) , 6.75 (d, 1H) , 6.54 (m, 1H) , 5.07 (q, 1H) , 4.60 (dd, 2H) , 4.05 (m, 3H) , 3.82 (m, 2H) , 1.85 (d, 1H) , 1.45 (t, 3H) , 1.17 (s, 9H) , MS (ESI+) 677.3 [M+H] + . Ejemplo 12 Este ejemplo ilustra un ensayo de enlace de CXCR3 que puede ser utilizado para evaluar los compuestos de la invención. A menos que se indique lo contrario, todos los reactivos utilizados están disponibles a partir de fuentes comerciales (por ejemplo, Sigma) . Compuestos de prueba son diluidos en DMSO a una concentración que es 40 veces la concentración contemplada final del ensayo; se transfieren 5 µ? a cada pozo de una placa de polipropileno de fondo plano de 96 pozos (por ejemplo, de Greiner, Inc.). Células que expresan CXCR3 obtenidas a partir de ChemoCentryx fueron utilizadas en los ensayos para generar los datos presentados en Tabla proporcionada en la figura 12. Las células fueron resuspendidas en un amortiguador de ensayo (25 mM Hepes, 80 mM NaCl, 1 mM CaCl2, 5 mM MgCl2, 0.2% de albúmina bovina sérica, pH 7.1, almacenamiento a 4°C) a razón de 5 millones de células por mL; Se transfirieron 10 µ?, de esta suspensión de células a cada pozo de una placa de 96 pozos que contenia los compuestos de prueba diluidos. Se diluyó quimiocina marcada con (compradas en fuentes comerciales como por ejemplo, Amersham, PE Life Sciences) en un amortiguador de ensayo a una concentración de aproximadamente 60 pM; 100 µ? de esta solución de quimiocina se transfieren a cada pozo de una placa de 96 pozos que contiene compuestos y suspensión de células. Las placas son selladas con sellos de placa de tipo hoja comercialmente disponibles (por ejemplo, en E&K Scientific) , y almacenadas a una temperatura de 4°C durante un periodo de 2 a 4 horas, con agitación suave. Al final de este periodo de incubación, los contenidos de las placas de ensayo son transferidos a placas de filtros GF/B (Packard) que han sido pre-cubiertas por inmersión en una solución que contenia polietilenimina (Sigma) al 0.3%, utilizando un cosechador de células (Packard) , y lavando tres veces con un amortiguador de lavado (25 mM Hepes, 500 inM NaCl, 1 mM CaCl2, 5 mM MgCl2, pH 7.1, almacenado a temperatura ambiente). Las placas de filtro son selladas en el fondo con sellos para placas (Packard) , se agregan 50 µ? de fluido de centelleo Microscint-20 (Packard) a cada pozo también, y la parte superior de las placas es sellada con un plástico claro (TopSeal A, Packard) . Las placas son contadas en un contador de centelleo como por ejemplo un Packard TopCount. Para medir el enlace no especifico, se incluyeron 4 pozos que contenían quimiocina "fría" no marcada en cada placa de 96 pozos. Para medir el enlace máximo, 4 pozos que contenían 5 µ? de DMSO, 100 µ? de una suspensión de células y 100 µ? de una solución de quimiocina marcada con ? 3? fueron incluidas en cada placa de 96 pozos. Los datos fueron analizados empleando una programática comercialmente disponible (por ejemplo Excel de Microsoft, Prism de GraphPad Software Inc.). Otros ensayos pueden ser utilizados para identificar compuestos que modulan la actividad de receptor de quimiocina CXCR3, como por ejemplo, ensayos de enlace (véase por ejemplo, Weng y colaboradores, (1998) J. Blol. Chem. 273:18288-18291, Campbell y colaboradores (1998) J. Cell Blol. 141:1053-1059, Endres y colaboradores (1999) J. Exp.
Med. 189: 1993-1998 y Ng y colaboradores (1999) J. Med. Chem. 42:4680-4694), ensayos de flujo de calcio (véase por ejemplo, Wang y colaboradores (2000) Mol. Pharm. 57:1190-1198 y Rabin y colaboradores (1999) J. Imunol. 162:3840-3850) y ensayos de quimiotaxis (véase por ejemplo, Albanesi y colaboradores (2000) J. Immunol. 165:1395-1402 y Loetscher y colaboradores (1998) Eur. J. Immunol. 28:3696-3705). Todas las publicaciones y solicitudes de patente mencionadas en esta especificación se incorporan aqui por referencia como si cada publicación individual o cada solicitud de patente estuviera especificada e individualmente indicada como incorporada por referencia. Aún cuando la invención antes mencionada ha sido descrita con ciertos detalles a titulo de ilustración y a través de ejemplo para propósitos de claridad y comprensión, será fácilmente aparente a los expertos en la materia tomando en cuenta las enseñanzas de esta invención que ciertos cambios y modificaciones pueden efectuarse sin salirse del espíritu o alcance de las reivindicaciones adjuntas.

Claims (1)

  1. REIVINDICACIONES compuesto que tiene la fórmula. I en donde X es un miembro seleccionado dentro del grupo que consiste de un enlace -C(0)-, -C(R5)(R6)-, -C(R5)=, -S(0)-, -S(0)2- y -N=; Z es un miembro seleccionado dentro del grupo que consiste de un enlace -N=, -0-, -S-, -N (R17 ) - y -C(R7)=, a condición que X y Z no sean ambos un enlace; L es un miembro seleccionado dentro del grupo que consiste de un enlace, C (0) -alquileno (Ci-C8) r alquileno (Ci-C8) y heteroalquileno (C2-C8) ; Q es un miembro seleccionado dentro del grupo que consiste de un enlace, alquileno (Ci-C8) , heteroalquileno (C2-C8) , -C(0)--, -0C (0) -, -N(R8)C(0)-, -CH2CO-, -CH2SO- y -CH2SO2-; opcionalmente L y Q pueden estar unidos juntos para formar un grupo heterociclico de 5 ó 6 miembros que tiene de 1 a 3 heteroátomos; R1 y R2 son miembros seleccionados independientemente dentro del grupo que consiste de H, alquilo ( Ci-Cg ) , heteroalquilo (C2-Cs) arilo y heteroarilo, o bien, opcionalmente se combinan para formar un anillo de 3 a 8 miembros que tiene de 0 a 2 heteroátomos como vértices de anillo; opcionalmente R2 y L pueden estar unidos juntos para formar un grupo heterociclico de 5 ó 6 miembros que tiene de 1 a 4 heteroátomos; R3 es un miembro seleccionado dentro del grupo que consiste de hidroxi, alcoxi (Ci-C8 ) , amino, alquilamino (Ci-Cs ) r dialquilamino ( Ci-C8 ) / heteroalquilo (C2-C8) , heterociclilo (C3-C9) , acilamino ( Ci-C8 ) , amidino, guanidino, ureido, ciano, heteroarilo, -CONR9R10 y -CO2R11 ; R4 es un miembro seleccionado dentro del grupo que consiste de alquilo (C1-C20) / heteroalquilo ( C2-C2o ) , heteroarilo, arilo, heteroarilalquilo ( Ci-C6 ) , heteroarxlheteroalquilo (C2-C6) , arilalquilo ( Ci-C6) y arilheteroalquilo ( C2-C6) ; R5 y R6 son cada uno miembros seleccionados independientemente dentro del grupo que consiste de H, alquilo ( Ci-Ce ) / heteroalquilo ( C2-C8 ) , heteroarilo y arilo o bien opcionalmente R5 y R6 se combinan para formar un anillo de 3 a 7 miembros; R7 y R8 son cada uno miembros seleccionados independientemente dentro del grupo que consiste de H, alquilo (Ci-Ce) eteroalquilo (C2-C8) , heteroarilo y arilo, R9, R10 y R11 se seleccionan, independientemente, dentro del grupo que consiste de H, alquilo (Ci-C8) , heteroalquilo (C2-C8) , heteroarilo, arilo, heteroarilalguilo (Ci-Ce) , heteroarilheteroalquilo (C2-C8) , arilalquilo (Ci-C8) y arilheteroalquilo (C2-C8) ; Y1 e Y2 son cada uno miembros seleccionados independientemente dentro del grupo que consiste de -C(R12)=, -N=, -0-, -S- y -N(R13)-; Y3 es un miembro seleccionado dentro del grupo que consiste de N y C en donde el átomo de carbono comparte un enlace doble ya sea con Z o bien con Y4; y Y4 es un miembro seleccionado dentro del grupo que consiste de -N(R14)-, -C(R1)=, -N= y -N (R14) -C (R15) (R16) -, en donde cada R12 es un miembro seleccionado independientemente dentro del grupo que consiste de H, halógeno, hidroxi, amino, alquilamino, dialquilamino, alquilo (Ci-C8) , heteroalquilo (C2-Cs) , heteroarilo y arilo, o bien, opcionalmente cuando Y1 y Y2 son ambos -C(R12)=, los dos grupos R12 pueden estar combinados para formar un anillo cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo o heteroarilo de 5 a 6 miembros sustituido o insustituido; o bien opcionalmente cuando Y1 es -C(R12)= y X es -C(R5)= o bien -C(R5) (R6)-, R12 y R5 pueden combinarse para formar un anillo cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo o heteroarilo de 5 a 6 miembros sustituido o insustituido; R13 es un miembro seleccionado dentro del grupo que consiste de H, alquilo (Ci-C8) , heteroalquilo (C2-C8) , heteroarilo, arilo, heteroarilalquilo (Ci-C6) , heteroarilheteroalquilo (C2-C8) , arilalquilo (Ci-C8) y arilheteroalquilo (C2-C8) ; R14 es un miembro seleccionado dentro del grupo que consiste de alquilo ( L-C8) , heteroalquilo (C2-C8) , arilalquilo (Ci-C8) , arilheteroalquilo (C2~C8) , heteroarilalquilo (Ot-Ce) , heteroarilheteroalquilo (C2-C8) , heteroarilo y arilo; R15 y R16 son cada uno miembros seleccionados independientemente dentro del grupo que consiste de H, alquilo (Ci-Ce) y heteroalquilo (C2-C8) ; y R17 es un miembro seleccionado dentro del grupo que consiste de H, alquilo [Ca-C8) , heteroalquilo (C2-C8) , heteroarilo, arilo, heteroarilalquilo (Ci-C6) , heteroarilheteroalquilo (C2-C8) , arilalquilo (Cj-Ca) y arilheteroalquilo EC2-C8} o bien, opcionalmente cuando Y2 es -C(R12)= o bien -N(R13)-, R17 puede combinarse con R12 o R13 para formar un anillo cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo o heteroarilo de 5 a 6 miembros sustituido o insustituido; a condición que cuando el sistema de anillo que contiene Y3 sea un sistema de anillo de quinazolinona o quinolinona, y R4-Q- sea alquilo (C5-C15) sustituido o insustituido, entonces R3-L- es otro que alquileno (C2-C8) sustituido o insustituido o un heteroalquileno (C2-C8) sustituido o insustituido unido a -NR'R", en donde R' y R" se seleccionan independientemente dentro del grupo que consiste de hidrógeno y alquilo (Ci-Cs) o bien opcionalmente se combinan con el átomo de nitrógeno al cual cada uno está unido para formar un anillo de 5, 6 ó 7 miembros. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 1, en donde Y es -N(R14)- en donde R14 se selecciona dentro del grupo que consiste de arilo y heteroarilo. Un compuesto de la reivindicación 1, en donde X es - C(0)-. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 1, en donde Z es -N=. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 1, en donde Y1 e Y2 son cada uno -C(R12}= en donde los dos grupos R12 están combinados para formar un anillo arilo o heteroarilo de 6 miembros fusionado. 6. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 1, en donde X es -C(0)-; Z es -N=; Y3 es C; y Y1 e Y2 son cada uno -C(R12)=. 7. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 6, en donde los dos grupos R12 están combinados para formar un anillo arilo o heteroarilo fusionado sustituido o insustituido de 6 miembros. 8. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 6, en donde Y4 es — (R14) - . 9. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 6, en donde Y4 es -C(R1 ) =. 10. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 7, en donde Y4 es — (R14) - . 11. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 7, en donde Y4 es -C(R14) =. 12. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 1, en donde L es alquileno (Ci-Cs) . 13. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 1, en donde Q es -C(O)-. 14. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 1, en donde R4 se selecciona dentro del grupo que consiste de alquilo (C5-C15) , fenilo y bifenilo sustituidos o insustituidos . 15. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 1, en donde R3 se selecciona dentro del grupo que consiste de alcoxi (Ci-Cs) r alquilamino (Ci-C8) , dialquilamino (Ci-Cs) , eteroalquilo (C2-C8) / heterociclilo (C3-C9) , acilamino (Ci- C8) / ciano, heteroarilo, -C0NR9R10 y -CO2R11. 16. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 1, en donde R1 y R2 se seleccionan, independientemente, dentro del grupo que consiste de H y alquilo (Ca-C4) · 17. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 1, en donde Y3 es C y el átomo de carbono comparte un enlace doble con Z . 18. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 1, en donde X es -C (R5) (R5)-; ?4 es —N (R14) —, en donde R14 es arilo o heteroarilo sustituido o insustituido; Y3 es C; Z es -N=; e Y1 e Y2 son cada uno -C(R12) =. 19. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 18, en donde X es -C¾- y los grupos R12 se combinan para formar un anillo arilo o heteroarilo sustituido o insustituido . 20. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 1, en donde X es -C(R5)=; Y4 es -C(R14)=, en donde R14 es arilo o heteroarilo sustituido o insustituido; Y3 es C; Z es -N=; e Y1 e Y2 son cada uno -C(R12) =. 21. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 20, en donde R1 es H. 22. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 1, en donde X es un enlace; Y4 es -N(R14}-, en donde R14 es arilo o heteroarilo sustituido o insustituido; Y3 es C; Z es -N=; e Y1 e Y2 son cada uno -C(R12) =. 23. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 22, en donde los grupos R12 están combinados para formar un anillo arilo o heteroarilo sustituido o insustituido. 24. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 22, en donde R1 es H. 25. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 1, en donde X es -C(R5)=; Y4 es -C(R1)=, en donde R14 es arilo o heteroarilo sustituido o insustituido; Y3 es C; Z es -C(R7)=; e Y1 e Y2 son cada uno -C(R12) =. 26. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 25, en donde R5 y R12 se combinan para formar un anillo arilo o heteroarilo sustituido o insustituido de 5 ó 6 miembros . 27. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 25, en donde R1 es H. 28. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 1, en donde X es un enlace; Z es —N= o bien -N(R17)-; Y4 es -C(R14)=, en donde R14 es arilo o heteroarilo sustituido o insustituido; Y1 se selecciona dentro del grupo que consiste de -O-, -S- y -N(R13)-; e Y2 es -C(R12)=. 29. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 28, en donde Y1 es -0- y Z es -N=. 30. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 28, en donde Y1 es -S- y Z es -N=. 31. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 28, en donde Y1 es -N(R13)- y Z es -N=. 32. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 1, en donde X es -S02-; Y4 es -N(R14)=, en donde R14 es arilo o heteroarilo sustituido o insustituido; Y3 es C; Z es -N= o bien -C(R7)=; e Y1 e Y2 son cada uno -C(R12) =. 33. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 32, en donde R1 es H. 34. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 1, en donde X es un enlace; Z es -0-, -S- o bien -N(R17)-; Y1 es -N= o bien -N(R13)-; Y2 es -C(R1}=; e Y4 es -C(R14) = en donde R14 es arilo o heteroarilo sustituido o insustituido. 35. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 34, en donde Y1 es -N= y Z es -0-. 36. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 34, en donde Y1 es -N= y Z es -S-. 37. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 34, en donde Z es — (R17) - . 38. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 34, en donde R1 es H. 39. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 1, en donde X es un enlace; Y1 es -N(R13)- o =N-; Y2 es -C(R12)=; Y3 es C; Y4 es -C(R14)= en donde R14 es arilo o heteroarilo sustituido o insustituido; y Z es - N(R17)- o bien =N-, a condición que Y1 y Z no sean ambos =N-. 40. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 1, en donde X es un enlace; Y1 e Y2 son cada uno, independientemente, -C(R12)=; Y3 es C; Y4 es -C(R14) = en donde R14 es arilo o heteroarilo sustituido o insustituido; y Z es -N(R17)-, O o bien S. 41. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 40, en donde los dos grupos R12 están combinados para formar un anillo arilo o heteroarilo fusionado sustituido o insustituido de 5 ó 6 miembros. 42. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 1, en donde X es -C{0)-; Y1 es -N(R13)-; Y2 es -N=; Y3 es C; Y4 es —N (R14) - en donde R14 es arilo o heteroarilo sustituido o insustituido y Z es un enlace. 43. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 42, en donde R1 es H. 44. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 1, en donde X es -C(O)-; Z es -N(R17)- en donde R17 es arilo o heteroarilo sustituido o insustituido; Y1 e Y2 son cada uno, independientemente, -C(R12)=; Y3 es C; e Y4 es -N=. 45. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 44, en donde 1 es H. 46. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 1, en donde X y Z son -N=7 Y1 e Y2 son cada uno, independientemente -C(R12)=; Y3 es C; e Y4 es -C(R1)= en donde R14 es un grupo arilo o heteroarilo sustituido o insustituido- 47. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 46, en donde R1 es H. 48. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 1, en donde X es -C(O)-; Y4 es —N (R14) -C (R5) (R6) - en donde R14 es arilo o heteroarilo sustituido o insustituido; Y1 es Y2 son cada uno, independientemente -C(R12)=; Y3 es C; y Z es - N=. 49. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 48, en donde R1 es H. 50. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 1, en donde el sistema de anillo que contiene Y3 se selecciona dentro del grupo que consiste de quinolina, quinazolina, naftaleno, quinolinona, quinazolinona, triazolinona, pirimidin-4-ona, bencimidazol, tiazol, imidazol, piridina, pirazina y benzodiazepina. 51. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 1, que tiene la fórmula (III) : en donde A4 es C o bien N; X es -C0-, -CH2- o bien un enlace; R1 y R2 son cada uno, miembros seleccionados independientemente dentro del grupo que consiste de H y alquilo (C1-C4) ; R14 es un miembro sustituido o insustituido seleccionado dentro del grupo que consiste de fenilo, piridilo, tiazolilo, tienxlo y pirimidinilo; Q es -C0-; L es alquileno (Ci-C8) ; el subíndice 1 es un número entero de 0 a 4/ y cada Ra se selecciona independientemente dentro del grupo que consiste de halógeno, -0Rf , -OC(0)R', -NR'R", -SR', -R' , -CN, -NO2, -C02R', -CONR'R", -C(0)R', -OC(0)NR'R", -NR"C(0)R', -NR"C (0) 2R' , ~NR' -C (0) NR"R'" , -NH-C(NH2)-NH, -NR'C(NH2)= H, - H-C ( H2 ) =UR' , -S(0)R', -S(0)2R', -S (O) 2 R'R", -N3, -CH(Ph)2, perfluoroalcoxi (Ci-C ) , y perfluoroalquilo (C1-C4) , en donde R' , R" y R'" se seleccionan cada uno, independientemente, dentro del grupo que consiste de H, alquilo (Ci-Cs) ¡ heteroalquilo (C2-C8) , arilo insustituidO/ heteroarilo insustituido, (arilo insustituido) -alquilo (C1-C4). , y (arilo insustituido) oxi-alquilo {C1-C4) . 52. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 51, en donde X es -C(0)-. 53. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 51, en donde X es -CH2- . 54. Un compuesto de conformidad ' con la reivindicación 51, en donde X es un enlace. 55. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 51, en donde R4 es bencilo sustituido o insustituido en donde dichos sustituyentes se seleccionan dentro del grupo que consiste de halógeno, haloalquilo (C1-C4) , haloalcoxi (C1-C4) , ciano, nitro y fenilo. 56. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 51, en donde R14 se selecciona dentro del grupo que consiste de fenilo, piridilo sustituido, tiazolilo sustituido y tienilo sustituido, en donde los sustituyentes se seleccionan dentro del grupo que consiste de ciano, halógeno, alcoxi (Ci-C8) , alquilo (Ci-Cs) , heteroalquilo (C2-C8) , CON¾/ metilendioxi y etilendioxi. 57. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 51, en donde R14 es fenilo sustituido en ¦ donde los sustituyentes son seleccionados dentro del grupo que consiste de ciano, halógeno, alcoxi (Cj-Cs) / alquilo (QL- C8) , heteroalquilo (C2-C8} / CONH2, metilendioxi y etilendioxi. 58. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 51, en donde R4 es bencilo sustituido o insustituido, en donde dichos sustituyentes se seleccionan dentro del grupo que consiste de halógeno, haloalquilo (C1-C4) haloalcoxi (C1-C4) , ciano, nitro y fenilo y R14 es fenilo sustituido, en donde los sustituyentes se seleccionan dentro del grupo que consiste de ciano, halógeno, alcoxi (Ci-C8) , alquilo (Ci-C8) , heteroalquilo (C2-C8) , C0NH2, metilendioxi y etilendioxi. 59. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 51, en donde R se selecciona dentro del grupo que consiste de metilo, etilo y propilo y R2 es hidrógeno. 60. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 51, en donde R1 y R2 son cada uno metilo. 61. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 51, en donde R3 se selecciona dentro del grupo que consiste de alcoxi (Ci-Cs) , amino, alquilamino (Ci-Cs) , dialquilamino (Ci-Cs) , heteroalquilo (C2-C8) / heterociclilo (C3-C9) y heteroarilo. 62. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 51, en donde R3 se selecciona dentro del grupo que consiste de piridilo sustituido o insustituido e imidazolilo sustituido o insustituido. 63. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 51, en donde L es alquileno (Ci-C4) . 64. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 51, en donde X es -C0-; R1 y R2 se seleccionan cada uno independientemente dentro del grupo que consiste H, metilo y etilo; R14 es fenilo; L es metileno, etilo o propileno, R3 se selecciona dentro del grupo que consiste de piridilo sustituido o insustituido asi como imidazolilo sustituido o insustituido; R4 es bencilo sustituido o insustituido, en donde dicho sustituyente se selecciona dentro del grupo que consiste de halógeno, haloalquilo (C1-C4) , haloalcoxi (C1-C4) , ciano, nitro y fenilo; y cada Ra se selecciona dentro del grupo que consiste de halógeno, -OR' , -OC(0)R'-, -NR'R", -SR', -R' , -CN, -NO2, -CO2R', -CONR'R", -C(0)R', -NR"C(0)R', -NR'-C(0)NR"R"' , perfluoroalcoxi (C1-C4) , y perfluoroalquilo (C1-C4) , en donde Rr , R" y R"f se seleccionan, cada uno independientemente dentro del grupo que consiste de H, alquilo {Ci-C8) , heteroalquilo (C2-C8) , arilo insustituido, heteroarilo insustituido, (arilo insustituido) -alquilo (C1-C4) y (arilo insustituido) oxi-alquilo (C1-C4 ) . 65. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 51, en donde dicho compuesto se selecciona dentro del grupo que consiste de: 66. Una composición farmacéutica que comprende un vehículo o excipiente farmacéuticamente aceptable y un compuesto que tiene la fórmula (I) : I en donde X es un miembro seleccionado dentro del grupo que consiste de un enlace -C(0)-, -C(R5) (R6)-, -C(R)=, -S(0)~, -S(0)2- y -N=; Z es un miembro seleccionado dentro del grupo que consiste de un enlace -N=, -0-, -S-, -N(R17)- y -C(R7)=, a condición que X y Z no sean ambos un enlace; L es un miembro seleccionado dentro del grupo que consiste de un enlace, C (O) -alquileno (Ci-C8) , alquileno (Ci-C8) y heteroalquileno (C2-C8) ; Q es un miembro seleccionado dentro del grupo que consiste de un enlace, alquileno (Ci-C8) , heteroalquileno (C2-C8) , -C(0)-, -0C(0)-, -N(R8)C(0)-, -CH2C0-, -CH2SO- y -CH2SO2-; opcionalmente L y Q pueden estar unidos juntos para formar un grupo heterociclico de 5 ó 6 miembros que tiene de 1 a 3 heteroátomos; R1 y R2 son miembros seleccionados independientemente dentro del grupo que consiste de H, alquilo (Cx-Cg) , heteroalquilo (C2-C8) , arilo y heteroarilo, o bien, opcionalmente se combinan para formar un anillo de 3 a 8 miembros que tiene de 0 a 2 heteroátomos como vértices de anillo; opcionalmente R2 y L pueden estar unidos juntos para formar un grupo heterociclico de 5 ó 6 miembros que tiene de 1 a 4 heteroátomos ; R3 es un miembro seleccionado dentro del grupo que consiste de hidroxi, alcoxi (Ci-C8) / amino, alquilamino (Ci-Ca) dialquilamino (Ci-C8) eteroalquilo (C2-C8) , heterociclilo (C3-C8) , acilamino (Ci-C8) amidino, guanidino, ureido, ciano, heteroarilo, -CONR9R10 y -CO2R11; R4 es un miembro seleccionado dentro del grupo que consiste de alquilo (Ci-C20) , heteroalquilo (C2-C2o) heteroarilo/ arilo, heteroarilalquilo (Ci-C6) , heteroarilheteroalquilo (C2-C6) , arilalquilo (Ci-C6) y arilheteroalquilo (C2-C6) ; R5 y R6 son cada uno miembros seleccionados independientemente dentro del grupo que consiste de H, alquilo (Ci-C8) heteroalquilo (C2-C8) heteroarilo y arilo o bien opcionalmente Rs y R6 se combinan para formar un anillo de 3 a 7 miembros; R7 y R8 son cada uno miembros seleccionados independientemente dentro del grupo que consiste de H, alquilo (Ci-C8) 7 heteroalquilo (C2-C8) , heteroarilo y arilo, R9, R10 y R11 se seleccionan, independientemente, dentro del grupo que consiste de H, alquilo (Ci-C8) , heteroalquilo (C2-C8) , heteroarilo, arilo, heteroarilalquilo (Ci-C6j , heteroarilheteroalquilo (C2-C8) / arilalquilo (Ci-Cg) y arilheteroalquilo (C2-C8) ; Y1 e Y2 son cada uno miembros seleccionados independientemente dentro del grupo que consiste de -C(R12)=, -N=, -0-, -S- y -N(R13)-; Y3 es un miembro seleccionado dentro del grupo que consiste de N y C en donde el átomo de carbono comparte un enlace doble ya sea con Z o bien con Y4; y Y4 es un- miembro seleccionado dentro del grupo que consiste de — (R14) -C(R14)=, -N= y -N (R14) -C (R15) (R16) -, en donde cada R12 es un miembro seleccionado independientemente dentro del grupo que consiste de H, halógeno, hidroxi, amino, alquilamino, dialquilamino, alquilo (Ci-C8) , heteroalquilo (C2-C8) , heteroarilo y arilo, o bien, opcionalmente cuando Y1 y Y2 son ambos -C(R12)=, los dos grupos R12 pueden estar combinados para formar un anillo cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo o heteroarilo de 5 a 6 miembros sustituido o insustituido; o bien opcionalmente cuando Y1 es -CCR1)^ y X es -C(R5)= o bien -C(R5) (R6)-, R12 y R5 pueden combinarse para formar un anillo cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo o heteroarilo de . 5 a 6 miembros sustituido o insustituido; R13 es un miembro seleccionado dentro del grupo que consiste de H, alquilo (Ci-C8) , heteroalquilo (C2-C8) , heteroarilo, arilo, heteroarilalquilo (Ci-C6) , heteroarilheteroalquilo (C2-C8) , arilalquilo (Ci-C8) y arilheteroalquilo (C2-Cs) ; R14 es un miembro seleccionado dentro del grupo que consiste de alquilo (¾-08) , eteroalquilo (C2-Cg) , arilalquilo (CL-C8) , arilheteroalquilo (C2-C8) , heteroarilalquilo (Ci-C8) , heteroarilheteroalquilo (C2-C8) , heteroarilo y arilo; R15 y R16 son cada uno miembros seleccionados independientemente dentro del grupo que consiste de H, alquilo (Ca-C8) y heteroalquilo (C2-C8) ; y R17 es un miembro seleccionado dentro del grupo que consiste de H, alquilo (QL-CS) , heteroalquilo (C2~C8) , heteroarilo,. arilo, heteroarilalquilo (Ci-Ce) , heteroarilheteroalquilo (C2-C8) / arilalquilo (Ci-C8) y arilheteroalquilo (C2-Cs) o bien, opcionalmente cuando Yz es -C(R12)= o bien -N(R13)-, R17 puede combinarse con R12 o R13 para formar un anillo cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo o heteroarilo de 5 a 6 miembros sustituido o insustituido; a condición que cuando el sistema de anillo que contiene Y3 sea un sistema de anillo de quinazolinona o quinolinona, y R4-Q- sea alquilo (C5-C15) sustituido o insustituido, entonces R3-L- es otro que alquileno (C2-C8) sustituido o insustituido o un heteroalquileno (C2- C8) sustituido o insustituido unido a -NR'R", en donde R' y R" se seleccionan independientemente dentro del grupo que consiste de hidrógeno y alquilo (Ci-C8) o bien opcionalmente se combinan con el átomo de nitrógeno al cual cada uno está unido para formar un anillo de 5, 6 ó 7 miembros . 67. Una composición de conformidad con la reivindicación 66, en donde Y4 es -N(R14)-, en donde R14 se selecciona dentro del grupo que consiste de arilo y heteroarilo. 68. Una composición de conformidad con la reivindicación 66, en donde X es -C(0)-. 69. Una composición de conformidad con la reivindicación 66, en donde Z es -N=. 70. Una composición de conformidad con la reivindicación 66, en donde Y e Y2 son cada uno -C(R12)=, en donde los dos grupos R12 se combinan para formar un anillo arilo o heteroarilo fusionado de 6 miembros. 71. Una composición de conformidad con la reivindicación 66, en donde X es -C(O)-; Z es -N=; Y3 es C; e Y1 e Y2 son cada uno -C(R12=, en donde los dos grupos R12 se combinan para formar un anillo arilo o heteroarilo fusionado sustituido o insustituido de 6 miembros. 72. Una composición de conformidad con la reivindicación 66, en donde L es alquileno (Cj.-C8) . 73. Una composición de conformidad con la reivindicación 66, en donde Q es -C(0)-. 74. Una composición de conformidad con la reivindicación 66, en donde R4 se selecciona dentro del grupo que consiste de alquilo (C5-C15) , fenilo y bifenilo sustituido o insustituido. 75. Una composición de conformidad con la reivindicación 66, en donde R3 se selecciona dentro del grupo que consiste de ' alcoxi (Ci-Ce) / alquilamino (Ci-C8) , dialquilamino (CL-C8) , heteroalquilo (C2-C8) , heterociclilo (C3-Cg) , acilamino (QL-C8) , ciano, heteroarilo, -C0NR9R10 y -C02R1. 76. Una composición de conformidad con la reivindicación 66, en donde R1 y R2 se seleccionan independientemente entre ellos, dentro del grupo que consiste de H, y alquilo (C1-C4) . 77. Una composición de conformidad con la reivindicación 66, en donde Y3 es C y el átomo de carbono comparte un enlace doble con Z. . 78. Una composición de conformidad con la reivindicación 66, en donde el sistema de anillo que contiene Y3 se selecciona dentro del grupo que consiste de quinolina, quinazolina, naftaleno, quinolinona, quinazolinona, triazolinona, pirimidin-4-ona, becimidazol, tiazol, imidazol, piridina, pirazina y benzodiazepina . 79. Una composición de conformidad con la reivindicación 66, en donde el compuesto tiene la fórmula (III) en donde A4 es C o bien N; X es -C0-, -CH2- o bien un enlace; R1 y R2 son cada uno, miembros seleccionados independientemente dentro del grupo que consiste de H y alquilo (C1-C4) ; R14 es un miembro sustituido o insustituido seleccionado dentro del grupo que consiste de fenilo, piridilo, tiazolilo, tienilo y pirimidinilo; Q es -C0-; L es alquileno (C1-C3) ; el subíndice 1 es un número entero de 0 a 4; y cada Ra se selecciona independientemente dentro del grupo que consiste de halógeno, -0R' , -OC(0)R', -NR'R",--SR' , -R', -CN, -NO2, -C02R', -CONR'R", -C(0)R', -OC(0)NR'R", -NR"C(0)R', ~NR"C (0) 2R' , -NR' -C (0)NR"R'" , -NH-C (NH2) -NH, -NR C (N¾) = H, - H-C (NH2) =NR' , -S(0)R'f -S(0)2R', -S(0)2NR'R", -N3, -CH(Ph)2, perfluoroalcoxi (Ci-C4), y perfluoroalquilo (C1-C4) , en donde R' , R" y R'" se seleccionan cada uno, independientemente, dentro del grupo que consiste de alquilo (Ci-C8) , heteroalquilo (C2- C8) , arilo insustituido, heteroarilo insustituido, (arilo insustituido) -alquilo (CÍ-CÍ) , y (arilo insustituido) oxi-alquilo (C1-C4) . 80. Una composición de conformidad con la reivindicación 79, en donde X es -C(0)-. 81. Una composición de conformidad con la reivindicación 79, en donde X es -CH2~. 82. Una composición de conformidad con la reivindicación 79, en donde X es un enlace. 83. Una composición de conformidad con la reivindicación 79, en donde R4 es bencilo sustituido o insustituido, en- donde dichos sustituyentes se seleccionan dentro del grupo que consiste de halógeno, haloalquilo (C1-C4) , haloalcoxi (Cx-C4) , ciano, nitro, y fenilo. 84. Una composición de conformidad con la reivindicación 79, en donde R14 se selecciona dentro del grupo que consiste de fenilo sustituido, piridilo sustituido, tiazolilo sustituido y tienilo sustituido, en donde los sustituyentes se seleccionan entre el grupo que consiste de ciano, halógeno, alcoxi (Ci-Cs) , alquilo (Ci- C8) , heteroalquilo (C2-C8) , CO H2, metilendioxi y etilendioxi . 85. Una composición de conformidad con la reivindicación 79, en donde R1 se selecciona dentro del grupo que consiste de metilo, etilo y propilo y R2 es hidrógeno. 86. Una composición de conformidad con la reivindicación 79, en donde R1 y R2 son cada uno metilo. 87. Una composición de conformidad con la reivindicación 79, en donde R3 se selecciona dentro del grupo que consiste de piridilo sustituido o insustituido e imidazolilo sustituido o insustituido. 88. Una composición de conformidad con la reivindicación 79, en donde L es alquileno (C1-C4) . 89. Una composición de conformidad con la reivindicación 79, en donde X es -C0-; R1 y R2 se seleccionan, cada uno independientemente, dentro del grupo que consiste de metilo y etilo; R14 se selecciona dentro del grupo que consiste de dentro del grupo que consiste de fenilo sustituido o insustituido; L es metileno, etileno o propileno, R3 se selecciona dentro del grupo que consiste de piridilo sustituido o insustituido e imidazolilo sustituido o insustituido; R4 es bencilo sustituido o insustituido, en donde dichos sustituyentes se seleccionan dentro del grupo que consiste de halógeno, haloalquilo (C1-C4) , haloalcoxi (Ci- C4) , ciano, nitro y fenilo; y cada Ra se selecciona dentro del grupo que consiste de halógeno, -0R' , OC(0)R', NR'R", -SR', -R' , -CN, -N02, -C02R' , -CONR'R", -C(0)R', -MR"C(0)R', -WR'-C(0)NR"R'" , perfluoroalcoxi (Ci~C4) , y perfluoroalquilo (C1-C1 ) , en donde R' , ,R" y R'" se seleccionan, cada uno independientemente, dentro del grupo que consiste de alquilo (Ci-Cs) , heteroalquilo (C2-C8) , arilo insustituido, heteroarilo insustituido, (arilo insustituido) - alquilo (C1-C4) , y (arilo insustituido) oxi-alquilo (C1-C5 ) . O.Una composición de conformidad con la reivindicación 79, en donde dicho compuesto es: 1. Un método para el tratamiento de una condición o enfermedad inflamatoria o inmunológica en un sujeto, dicho método comprende la administración a un sujeto que requiere de dicho tratamiento de una cantidad terapéuticamente efectiva . de un compuesto que tiene la fórmula ( I ) : en donde X es un miembro seleccionado dentro del grupo que consiste de un enlace -C(0)-, -C(RS) (R5)-, -C(R5)=, -S (0)-, -S (0)2- y -N=; Z es un miembro seleccionado dentro del grupo que consiste de un enlace -N=, -0-, -S-, -N(R17)- y -C(R7)=, a condición que X y Z no sean ambos un enlace; L es un miembro seleccionado dentro del grupo que consiste de un enlace, C (0) -alquileno (Ci-C3) , alquileno (Ci-C8) y heteroalquileno (C2-C8) ; Q es un miembro seleccionado dentro del grupo que consiste de un enlace, alquileno (Ci-Cs) , heteroalquileno (C2-C8) , -C(0)-, -0C(0)-, -N(Rs)C(0)-, -CH2C0-, -CH2S0- y -CH2S02-; opcionalmente L y Q pueden estar unidos juntos para formar un grupo heterociclico de 5 ó 6 miembros que tiene de 1 a 3 heteroátomos; R1 y E2 son miembros seleccionados independientemente dentro del grupo que consiste de H, alquilo (Ci-Cs) , heteroalquilo (C2-C8) / arilo y heteroarilo, o bien, opcionalmente se combinan para formar un anillo de 3 a 8 miembros que tiene de 0 a 2 heteroátomos como vértices de anillo; opcionalmente R¿ y L pueden estar unidos juntos para formar un grupo heterociclico de 5 ó 6 miembros que tiene de 1 a 4 heteroátomos; R3 es un miembro seleccionado dentro del grupo que consiste de hidroxi, alcoxi (QL-CS) , amino, alquilamino (Ci-C9) , dialquilamino (Ci-Cs) , heteroalquilo (C2_C8) , heterociclilo (C3-C9) , acilamino (Ci-C8) , amidino, guanidino, ureido, ciano, heteroarilo, -CONR9R10 y -CO2R11; R4 es un miembro seleccionado dentro del grupo que consiste de alquilo (C1-C20) , heteroalquilo (C2-C20) , heteroarilo, arilo, heteroarilalquilo (C1-C6) , heteroarilheteroalquilo (C2-C6) , arilalquilo (Ci-C6) y arilheteroalquilo (C2-C6) ; Rs y R6 son cada uno miembros seleccionados independientemente dentro del grupo que consiste de H, alquilo (Ci-C8) , heteroalquilo (C2-Cs) , heteroarilo y arilo o bien opcionalmente R5 y R6 se combinan para formar un anillo de 3 a 7 miembros; R7 y R8 son cada uno miembros seleccionados independientemente dentro del grupo que consiste de H, alquilo (Ci-C8) , heteroalquilo (C2-C8) , heteroarilo y arilo, R9, R10 y se seleccionan, independientemente-, dentro del grupo que consiste de H, alquilo (Cj-Cs) , heteroalquilo (C2-C8) , heteroarilo, arilo, heteroarilalquilo (Ci-Cs) , heteroarilheteroalquilo (C2-C8) , arilalquilo (Ci-C8) y arilheteroalquilo (C2-C8) ; Y1 e Y2 son cada uno miembros seleccionados independientemente dentro del grupo que consiste de -C(R12)=, -N=, -0-, -S- y -N(R13)-; Y3 es un miembro seleccionado dentro del grupo que consiste de N y C en donde el átomo de carbono comparte un enlace doble ya sea con Z o bien con Y4; y Y4 es un miembro seleccionado dentro del grupo que consiste de -N(R14)-, -C(R14)=, -N= y — (R14) -C (R15) (R16) en donde cada R12 es un miembro seleccionado independientemente dentro del grupo que consiste de H, halógeno, hidroxi, amino, alquilamino, dialquilamino, alquilo (Ca-Cs) / heteroalquilo (C2-C8) , heteroarilo y arilo, o bien, opcionalmente cuando Y1 y Y2 son ambos -C(Ri2)=, los dos grupos R12 pueden estar combinados para formar un anillo cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo o heteroarilo de 5 a 6 miembros sustituido o insustituido; o bien opcionalmente cuando Y1 es -C(R12)= y X es -C(R5)= o bien -C(R5) (R6)-, R12 y R5 pueden combinarse para formar un anillo cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo o heteroarilo de 5 a 6 miembros sustituido o insustituido; R13 es un miembro seleccionado dentro del grupo que consiste de H, alquilo (Ci-C8) , heteroalquilo (C2-C8) , heteroarilo, arilo, heteroarilalquilo ( i- 6) , heteroarilheteroalquilo (C2-C8) / arilalquilo (Ci-Ce) y arilheteroalquilo (C2-C8) ; R14 es un miembro seleccionado dentro del grupo que consiste de alquilo (Ci-C8) heteroalquilo (C2-C8) , arilalquilo (Ci-C8) , arilheteroalquilo (C2-CB) , heteroarilalquilo (Ci-C8) / heteroarilheteroalquilo (C2-C8) , heteroarilo y arilo; R15 y R16 son cada uno miembros seleccionados independientemente dentro del grupo que consiste de H, alquilo (Ci-C8) y heteroalquilo (C2-C8) ; y R17 es un miembro seleccionado dentro del grupo que consiste de H, alquilo (Ci-Ce) / heteroalquilo (C2-C8) , heteroarilo, arilo, heteroarilalquilo (Ci-C6) , heteroarilheteroalquilo (C2-C8) , arilalquilo (Ci-C8) y arilheteroalquilo (C2-Ce) o bien, opcionalmente cuando Y2 es -C(R12)= o bien -N(R13}-, R17 puede combinarse con R12 o R13 para formar un anillo cicloalquilo, heterocicloalguilo, arilo o heteroarilo de 5 a 6 miembros sustituido o insustituido; a condición que cuando el sistema de anillo que contiene Y" sea un sistema de anillo de quinazolinona o quinolinona, y R4-Q- sea alquilo (C5-C15) sustituido o insustituido, entonces R3-L- es otro que alquileno (C2- C8) sustituido o insustituido o un heteroalquileno (C2- Cs) sustituido o insustituido unido a -NR'R", en donde R' y R" se seleccionan independientemente dentro del grupo que consiste de hidrógeno y alquilo (Ci-C8) o bien opcionalmente se combinan con el átomo de nitrógeno al cual cada uno está unido para formar un anillo de 5, 6 ó 7 miembros. 92. El método de conformidad con la reivindicación 91, en donde dicho compuesto es administrado en forma oral, parenteral o tópica. 93. El método de conformidad con la reivindicación 91, en donde dicho compuesto modula CXCR3. 94. El método de conformidad con la reivindicación 91, en donde dicho compuesto es un antagonista de CXCR3. 95. El método de conformidad con la reivindicación 91, en donde dicha condición o enfermedad inflamatoria o inmunológica se selecciona dentro del grupo que consiste de enfermedades neurodegenerativas, esclerosis múltiple, lupus eritematoso sistémico, artritis reumatoide, aterosclerosis, encefalitis, meningitis, hepatitis, nefritis, sepsis, sarcoidosis, psoriasis, eczema, urticaria, diabetes de tipo I, asma, conjuntivitis, otitis, rinitis alérgica, enfermedad pulmonar obstructiva crónica, sinusitis, dermatitis, enfermedad intestinal inflamatoria, colitis ulcerativa, enfermedad de Crohn, síndrome de Behcet, gota, cáncer, infecciones viales, infecciones bacterianas, condiciones de transplante de órganos así como condiciones de transplante de piel. El método de conformidad con la reivindicación 91, en donde dicho compuesto se administra en combinación con un segundo agente terapéutico, en donde dicho segundo agente terapéutico es útil para el tratamiento o la prevención de enfermedades neurodegenerativas, esclerosis múltiple, lupus eritematoso sistémico, artritis reumatoide, aterosclerosis, encefalitis, meningitis, hepatitis, nefritis, sepsis, sarcoidosis, psoriasis, eczema, urticaria, diabetes tipo I, asma, con untivitis, otitis, rinitis alérgica, enfermedad pulmonar obstructiva crónica, sinusitis, dermatitis, enfermedad intestinal inflamatoria, colitis ulcerativa, enfermedad de Crohn, síndrome de Behcet, gota, cáncer, infecciones virales, infecciones bacterianas, condiciones de transplante de órganos o bien condiciones de transplante de piel. Un método para el tratamiento de una condición mediada por CXCR3 en un sujeto, dicho compuesto comprende la administración a un sujeto que requiere de dicho tratamiento de una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto que tiene la fórmula (I) : en donde X es un miembro seleccionado dentro del grupo que consiste de un enlace -0(0)-, -C (R5) (R6) -, -C(R5)=, -S(0)-, -S(0)2- y -N=; Z es un miembro seleccionado dentro del grupo que consiste de un enlace -N=, -O-, -S-, -N(R17)- y -C(R')=, a condición que X y Z no sean ambos un enlace; L es un miembro seleccionado dentro del grupo que consiste de un enlace, C (0) -alquileno (Ci~C8) , alquileno (Cx-Cs) y heteroalquileno (C2-C8) ; Q es un miembro seleccionado dentro del grupo que consiste de un enlace, alquileno ( Ci-C3 ) , heteroalquileno (C2-C8) , -C(0)-, -0C(0)-, -N(R8)C(0)-, -CH2CO-, -CH2SO- y -CH2SO2- ; opcionalmente L y Q pueden estar unidos juntos para formar un grupo heterociclico de 5 ó 6 miembros que tiene de 1 a 3 heteroátomos; R1 y R2 son miembros seleccionados independientemente dentro del grupo que consiste de H, alquilo ( Ci-Ca ) / heteroalquilo (C2-C8) , arilo y heteroarilo, o bien, opcionalmente se combinan para formar un anillo de 3 a 8 miembros que tiene de 0 a 2 heteroátomos como vértices de anillo; opcionalmente R2 y I» pueden estar unidos juntos para formar un grupo heterociclico de 5 ó 6 miembros que tiene de 1 a 4 heteroátomos; R3 es un miembro seleccionado dentro del grupo que consiste de hidroxi, alcoxi ( Ci-Ca ) , amino, alquilamino ( Ci-C8 ) , dialquilamino ( Ci-C8 ) , heteroalquilo (C2-C8 ) , heterociclilo (C3-Cg ) , acilamino ( Ci-C8) , amidino, guanidino, ureido, ciano, heteroarilo, -CONR9R10 y -CO2R11 ; R4 es un miembro seleccionado dentro del grupo que consiste de alquilo (C1-C20 ) heteroalquilo ( C2-C20 ) , heteroarilo, arilo, heteroarxlalquilo ( Ci-C6 ) , eteroarilheteroalquilo (C2-C6) , arilalquilo (Ci-C6) y arilheteroalquilo (Cz-Ce) R5 y R6 son cada uno miembros seleccionados independientemente dentro del grupo que consiste de H, alquilo (Ci-C8) , heteroalquilo (C2-C8) , heteroarilo y arilo o bien opcionalmente B5 y R6 se combinan para formar un anillo de 3 a 7 miembros; R7 y R8 son cada uno miembros seleccionados independientemente dentro del grupo que consiste de H, alquilo (Ci-C8) , heteroalquilo (C2-C8) , heteroarilo y arilo, R9, R10 y R11 se seleccionan, independientemente, dentro del grupo que consiste de H, alquilo (Ci-C8) , heteroalquilo (C2-C8) , heteroarilo, arilo, heteroarilalquilo (Cj-C5) , heteroarilheteroalquilo (C2-C8) , arilalquilo (Ci-C8) y arilheteroalquilo (C2-C8) ; Y1 e Y2 son cada uno miembros seleccionados independientemente dentro del grupo que consiste de -C(R12)=, -M=, -O-, -S- y -N(R13)-; Y3 es un miembro seleccionado dentro del grupo que consiste de N y C en donde el átomo de carbono comparte un enlace doble ya sea con Z o bien con Y4; y Y4 es un miembro seleccionado dentro del grupo que consiste de -N(R14)-, -C(R14)=, -N= y —N (R14) -C (R15) (R16) -, en donde cada R12 es un miembro seleccionado independientemente dentro del grupo que consiste de H, halógeno, hidroxi, amino, alquilamino, dialquilamino/ alquilo (Ci-C8) / heteroalquilo (C2-C8) / heteroarilo y arilo, o bien, opcionalmente cuando Y1 y Y2 son ambos -C(Rl )=, los dos grupos R12 pueden estar combinados para formar un anillo cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo o heteroarilo de 5 a 6 miembros sustituido o insustituido; o bien opcionalmente cuando Y1 es -C(R1Z)= y X es -C(R3) = o bien -C (R5) (R6) -, R12 y R5 pueden combinarse para formar un anillo cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo o heteroarilo de 5 a 6 miembros sustituido o insustituido; R13 es un miembro seleccionado dentro del grupo que consiste de H, alquilo (Ci-Cs) , heteroalquilo (C2-C8) , heteroarilo, arilo, heteroarilalquilo (C1-C5) , heteroarilheteroalqualo (C2-C8) , arilalquilo (Ci~C8) y arilheteroalquilo {Cz-Ca) ; R14 es un miembro seleccionado dentro del grupo que consiste de alquilo (Ci-C8) , heteroalquilo (C2-C8) , arilalquilo (Ci-C8) , arilheteroalquilo (C2-C8) , heteroarilalquilo (Ci-Ca) , heteroarilheteroalquilo (C2-C8) , heteroarilo y arilo; R15 y R16 son cada uno miembros seleccionados independientemente dentro del grupo que consiste de H, alquilo (Ci-C8) y heteroalquilo (C2-C8) ; y R' es un miembro seleccionado dentro del grupo que consiste de H, alquilo (Ca-C8) / heteroalquilo (C2-C8) , heteroarilo, arilo, heteroarilalquilo (Ci-C6) , heteroarilheteroalquilo (C2-C8) , arilalquilo (Ci-C8) y arilheteroalquilo (C2-C8) o bien, opcionalmente cuando Y2 es -C(R12)= o bien -N (R13) -, R17 puede combinarse con R12 o R13 para formar un anillo cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo o heteroarilo de 5 a 6 miembros sustituido o insustituido; a condición que cuando el sistema de anillo que contiene YJ sea un sistema de anillo de quinazolinona o quinolinona, y R4-Q- sea alquilo (C5-C3.5) sustituido o insustituido, entonces R3-L- es otro que alquileno (C2-C8) sustituido o insustituido o un heteroalquileno (C2-C8) sustituido o insustituido unido a —NR'R", en donde R' y R" se seleccionan independientemente dentro del grupo que consiste de hidrógeno y alquilo (Cr-Ce) o bien opcionalmente se combinan con el átomo de nitrógeno al cual cada uno está unido para formar un anillo de 5, 6 ó 7 miembros. Un método de conformidad con la reivindicación 97, en donde Y4 es -N(R14)-, en donde R14 se selecciona dentro del grupo que consiste de arilo y heteroarilo . Un método de conformidad con la reivindicación 97, en donde X es -C(O)-. 100. Un método de conformidad con la reivindicación 97, . en donde Z es -N=. 101. Un método de conformidad con la reivindicación 97, en donde Y1 e Y2 son cada uno -C(R12)=, en donde los dos grupos R12 están combinados para formar un anillo arilo o heteroarilo fusionado de 6 miembros. 102. Un método de conformidad con la reivindicación 97, en donde X es -C(O)-; Z es -N=; Y3 es C; e Y1 e Y2 son cada uno -C(R12)= en donde los dos grupos R12 están combinados para formar un anillo arilo o heteroarilo sustituido o insustituido fusionado de 6 miembros. 103. Un método de conformidad con la reivindicación 97, en donde L es alquileno (Ci-C8) . 104. Un método de conformidad con la reivindicación 97, en donde Q es -C(0)~. 105. Un método de conformidad con la reivindicación 97, en donde R4 se selecciona dentro del grupo que consiste de alquilo (C5-C15) , fenilo y bifenilo sustituido o insustituido. 106. Un método de conformidad con la reivindicación 97, en donde RJ se selecciona dentro del grupo que consiste de alcoxi (QL-C8) , alquilamino (Ci-C8) , dialquilamino (Ci- Ce ) r heteroalquilo (C2-C8) , heterociclil (C3-C9) , acilamino (Ci-Cs) / ciano, heteroarilo, -CONR9R10 y -CO2R11. 107. Un método de conformidad con la reivindicación 97, en donde R1 y R2 se seleccionan, independientemente entre ellos, dentro del grupo que consiste de H y alquilo (C1-C4 ) . 108. Un método de conformidad con la reivindicación 97, en donde YJ es C y el átomo de carbono comparte un doble enlace Z. 109. Un método de conformidad con la reivindicación 97, en donde el sistema de anillo que contiene Y3 se selecciona dentro del grupo que consiste de quinolina, quinazolina, naftaleno, quinolinona, quinazolinona, triazolinona, pirimidin-4-ona, bencimidazol, tiazol, imidazol, piridina, pirazina y benzodiazepina. 110. Un método de conformidad con la reivindicación 97, en donde dicho compuesto tiene la fórmula (III) : en donde A4 es C o bien N; X es -CO-, -CH2- o bien un enlace; R1 y R2 son cada uno, miembros seleccionado independientemente dentro del grupo que consiste de H y alquilo (C1-C4) ; R14 es un miembro sustituido o insustituido seleccionado dentro del grupo que consiste de fenilo, piridilo, tiazolilo, tienilo y pirimidinilo; Q es -C0-; L es alquileno (QL-C8} ; el subíndice 1 es un número entero de 0 a 4; y cada Ra se selecciona independientemente dentro del grupo que consiste de halógeno, -OR' , -0C(0)R', -NR'R", -SR', -R' , -CN, -NO2, -CO2R', -CONR'R", -C(0)R', -0C(0)NR'R", -NR"C(0)R' , -NR"C (0) 2R' , -NR' -C (0) NR"R"' , -NH-C( H2)- H, -NR'C(N¾)=NH, - H-C (NH2) =NR' , -S(0)R', -S(0)2R', -S [0)2NR'R", -N3, -CH(Ph)2, perfluoroalcoxi ((¼.- C4) , y perfluoroalquilo (C3-C4) , en donde R' , R" y R"r se seleccionan cada uno, independientemente, dentro del grupo que consiste de H, alquilo (Ci-C8) , heteroalquilo (C2-C8) , arilo insustituido, heteroarilo insustituido, (arilo insustituido) -alquilo (Ca-C^) , y (arilo insustituido) oxi-alquilo (C1-C4) . 11. Un método de conformidad con la reivindicación 110, en donde X es —C(O)-. 12. Un método de conformidad con la reivindicación 110, en donde X es -CH2-. 13. Un método de conformidad con la reivindicación 110, en donde X es un enlace. 114. Un método de conformidad con la reivindicación 110, en donde R4 es bencilo sustituido o insustituido, en donde dichos sustituyentes se seleccionan dentro del grupo que consiste de halógeno, haloalquilo (C1-C4) , haloalcoxi (C1-C4) , ciano, nitro y fenilo. 115. Un método de conformidad con la reivindicación 110, en donde R4 se selecciona dentro del grupo que consiste de fenilo sustituido, piridilo sustituido, tiazolilo sustituido y tienilo sustituido, en donde los sustituyentes se seleccionan dentro del grupo que consiste de ciano, halógeno, alcoxi (Ci-Cs) , alquilo (QL- Ce), heteroalquilo (C2-C8) , CONH2, metilendioxi y etilendioxi. 116. Un método de conformidad con la reivindicación 110, en donde R se selecciona dentro del grupo que consiste de metilo, etilo y propilo y R2 es hidrógeno. 117. Un método de conformidad con la reivindicación 110, en donde en donde R1 y R son cada uno metilo. 118. Un método de conformidad con la reivindicación 110, en donde R5 se selecciona dentro del grupo que consiste de piridilo sustituido o insustituido e imidazolilo sustituido o insustituido. 119. Un método de conformidad con la reivindicación 110, en donde L es alquileno (C1-C4) . 0. Un método de conformidad con la reivindicación 110, en donde X es -CO-; y R2 se seleccionan cada uno de manera independiente dentro del grupo que consiste de H, metilo y etilo; R4 se selecciona dentro del grupo que consiste de fenilo sustituido o insustituido; Q es -CO-; L es metileno, etileno o propileno, R3 se selecciona dentro del grupo que consiste de piridilo sustituido o insustituido e imidazolilo sustituido o insustituido; R4 es bencilo sustituido o insustituido, en donde dichos sustituyentes se seleccionan dentro del grupo que consiste de halógeno, haloalquilo (Cj.-C4) , haloalcoxi (C1-C4) , ciano, nitro y fenilo; y cada Ra se selecciona dentro del grupo que consiste de halógeno, -OR', -OC(0)R' , -NR'R", -SR' , -R' , -CN, -N02, -C02R' , - CONR'R", -C(0)R', - R"C (O) R' , -NR' -C (O) NR"R"' , perfluoroalcoxi (C1-C4) , y perfluoroalquilo (C1-C4) , en donde R' , R" y R'" se seleccionan cada uno independientemente dentro del grupo que consiste de H, alquilo (Ci-Ce) , heteroalquilo (C2-C8) , arilo insustituido, heteroarilo insustituido, (arilo insustituido) -alquilo (C1-C4) , y (arilo insustituido) oxi- alquilo (C1-C4) . 1. Un método de conformidad con la reivindicación 110, en donde dicho compuesto se selecciona dentro del grupo que consiste de: 2. Un método de conformidad con la reivindicación 97, en donde dicha condición mediada por CXCR3 se selecciona dentro del grupo que consiste de enfermedades neurodegenerativas, ~ esclerosis múltiple, lupus eritematoso sistémico, artritis reumatoide, aterosclerosis, encefalitis, meningitis, hepatitis, nefritis, sepsis, sarcoidosis, psoriasis, eczema, urticaria, diabetes de tipo I, asma, conj ntivitis, otitis, rinitis alérgica, enfermedad pulmonar obstructiva crónica, sinusitis, dermatitis, enfermedad intestinal inflamatoria, colitis ulcerativa, enfermedad de Crohn, síndrome de Behcet, gota, cáncer, infecciones viales, infecciones bacterianas, condiciones de transplante de órganos y condiciones de transplante de piel . 3. El método de conformidad con la reivindicación 97, en donde dicho compuesto modula CXCR3. 4. El método de conformidad con la reivindicación 110, en donde dicho compuesto es administrado en combinación con un segundo agente terapéutico, en donde dicho segundo agente terapéutico es útil para tratar enfermedades neurodegenerativas, esclerosis múltiple, lupus eritematoso sistémico, artritis reumatoide, aterosclerosis, encefalitis, meningitis, hepatitis, nefritis, sepsis, sarcoidosis, psoriasis, eczema, urticaria, diabetes de tipo I, asma, con untivitis, otitis, rinitis alérgica, enfermedad pulmonar obstructiva crónica, sinusitis, dermatitis, enfermedad intestinal inflamatoria, colitis ulcerativa, enfermedad de Crohn, síndrome de Behcet, gota, cáncer, infecciones viales, infecciones bacterianas, condiciones de transplante de órganos o condiciones de transplante de piel . 5. Un método de conformidad con la reivindicación 124, en donde dicha condición de transplante de órgano es una condición de transplante de médula ósea o una condición de transplante de órgano sólido. 126. Un método de conformidad con la reivindicación 125, en donde dicha condición de transplante de órgano sólido es una condición de transplante de riñon, una condición de transplante de hígado, una condición de transplante de pulmón, una condición de transplante de corazón o una condición de transplante de páncreas . 127. Un método de conformidad con la reivindicación 97, en donde dicho condición mediada por CXCR3 es restenosis . 128. Un método de conformidad con la reivindicación 97, en donde dicha condición mediada por CXCR3 se selecciona dentro del grupo que consiste de esclerosis múltiple, artritis reumatoide y condiciones de transplante de órganos. 129. Un método de conformidad con la reivindicación 110, en donde dicho compuesto se utiliza en combinación con otro agente terapéutico seleccionado dentro del grupo que consiste de Remicade®, Enbrel®, un inhibidor de COX-2, un glucorticoide, un inmunosupresor, metotrexato, prednisolona, azatioprina, ciclofosfamida, tacrolimus, microfenolato, hidroxicloroquina, sulfasalazina, ciclosporina A, D-penicilamina, un compuesto de oro, una globulina anti-linfocito o antitimocito, betaseron, avonex o copaxona. 130. Un método de conformidad con la reivindicación 110, en donde dicha condición mediada por CXCR3 es una condición de transplante de órganos y dicho compuesto es utilizado solo o en combinación con un segundo agente terapéutico seleccionado dentro del grupo que consiste de ciclosporina ?, FK-506, rapamicina, micofenolato, prednisolona, azatiopreno, ciclofosfamida y una globulina antilinfocito . 131. Un método de conformidad con la reivindicación 110, en donde dicha condición mediada por CXCR3 es artritis reumatoide y dicho compuesto se utiliza solo o en combinación con un segundo agente terapéutico seleccionado dentro del grupo que consiste de metotrexato, sulfasalazina, hidroxicloroquina, ciclosporina ?, D-penicilamina, Remicade®, Enbrel®, auranofina y aurotioglucosa. 132. Un método de conformidad con la reivindicación 110, en donde dicha condición mediada por CXCR3 es esclerosis múltiple y dicho compuesto se utiliza solo o en combinación con un segundo agente terapéutico seleccionado dentro del grupo que consiste de betaseron, avonex, azatiopreno, capoxona, prednisolona y ciclofosfamida. 133. Un método de conformidad con la reivindicación 110, en donde dicho sujeto es un ser humano. 134. Un método para la modulación de la función de CXCR3 en una célula, que comprende la puesta en contacto de dicha célula con un compuesto de la reivindicación 1. 135. Un método para la modulación de la función de CXCR3, que comprende la puesta en contacto de una proteina de CXCR3 con un compuesto de la reivindicación 1.
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